JP3012338B2 - アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体 - Google Patents

アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、アリールおよびヘテロアリールアルコキシ
ナフタレン誘導体、これらの調製方法および中間物質、
これらを含有する医薬組成物ならびに医学的用途に関す
る。本発明の化合物は、セロトニン１（５−HT1）受容
体の選択的作業薬および拮抗薬である。これらは、５−
HT1作動薬または拮抗薬を必要とする偏頭痛、うつ病お
よび他の障害の治療または予防に有用である。
1991年６月26日に公開されたヨーロッパ特許出願434,
561は、７−アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシ
置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−アフタレ
ン類について述べている。これらの化合物は、偏頭痛、
うつ病、不安、精神***病、ストレスおよび疼痛の治療
に有用な５−HT1作動薬および拮抗薬として述べられて
いる。
1989年11月23日に公開されたヨーロッパ特許出願343,
050は、７−未置換、ハロゲン化、およびメトキシ置換
−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレン類
が有用な５−HT1Aリガンド治療薬であると述べている。
Glennon等は、彼らの論文“５−HT1D Serotonin Rece
ptors",Clinical Drug Res.Dev.,22,25−36（1991）の
中で７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタ
レンが有用な５−HT1リガンドであると述べている。
Glennonの論文“Serotonin Receptors:Clinical Impl
ications",Neuroscience and Behavoral Reviews,14,35
−47（1990）は、食欲抑制、体温調節、心臓血管／降圧
作用、睡眠、精神病、不安、うつ病、悪心、嘔吐、アル
ツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を
含むセロトニン受容体と関連した薬理学的影響について
述べている。
５−HT1受容体に高い親和性を有するリガンドは、セ
ロトニン平衡障害により引き起こされるヒトの症状の治
療に治療価値を有することが十分認められている。
発明の概要 本発明は、下記一般式の化合物および薬学的に許容さ
れるその塩に関する （ここで、R1は、 ここで、IIIおよびＶ中の破線は、任意の二重結合で
あり、R5は、破線が二重結合である場合存在せず； ａは、０、１または２であり； ｅは、０、１または２であり； ｍは、０から６までの整数であり； ｎは、１から３までの整数であり； ｐは、１から６までの整数であり； ｔは、０から３までの整数であり； R2は、更なる結合を形成することのできるナフタレン
環のいずれかの炭素原子上の置換基であり、各例のR
2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、−CN、−NO2、１個から７個のフッ素原子（好まし
くは１個から３個のフッ素原子）で任意に置換した（C1
−C6）アルキル、１個から７個のフッ素原子（好ましく
は１個から３個のフッ素原子）で任意に置換した（C1−
C6）アルコキシ、１個から７個のフッ素原子（好ましく
は１個から３個のフッ素原子）で任意に置換した−（C1
−C6）チオアルキル、−OH、−NR20R21、−CONR20R21お
よび−CO2R20から成る群から選ばれ； R3は、水素、１個から７個のフッ素原子（好ましくは
１個から３個のフッ素原子）で任意に置換した（C1−C
10）アルキル、−（CH2）ｍ−アリール、−（CH2）ｍ−
（C5−C7）シクロアルキル、−（CH2）ｎ−R27、−CO2R
20または、１個から７個のフッ素原子（好ましくは１個
から３個のフッ素原子）で任意に置換した（C1−C6）ア
ルコキシであり；ここで、この−（CH2）ｍ−アリール
基のこのアリール部分は、R2のために掲げたいずれかの
置換基から独立に選ばれた１つから３つの置換基で任意
に置換することができ；この−（CH2）ｍ−（C5−C7）
シクロアルキル基のこの（C5−C7）シクロアルキル部分
は、R2のために掲げたいずれかの置換基から独立に選ば
れた１つから３つの置換基で任意に置換することがで
き； R4は、 R5は、水素、１個から７個のフッ素原子（好ましくは１
個から３個のフッ素原子）で任意に置換した（C1−C6）
アルキル、−OHまたは、１個から７個のフッ素原子（好
ましくは１個から３個のフッ素原子）で任意に置換した
（C1−C6）アルコキシであり；ここで、この（C1−C6）
アルキル基も、１個から３個の二重または三重結合を任
意に含有することができ； R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R
16、R17およびR18は、それぞれ独立に、水素、ブロモ、
クロロ、フルオロ、アリール、１個から７個のフッ素原
子（好ましくは１個から３個のフッ素原子）で任意に置
換した（C1−C6）アルキル、１個から７個のフッ素原子
（好ましくは１個から３個のフッ素原子）で任意に置換
した（C1−C5）アルコキシ、１個から７個のフッ素原子
（好ましくは１個から３個のフッ素原子）で任意に置換
した（C1−C5）アルキルチオ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）
R20、−CN、−OR20、−NR20R21、−NR20SO2R22、−NR20
CO2R22、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（CH3）２、−Ｓ（Ｏ）eR20、−S
O2NR20R21、−NO2、アリール、（C1−C6）アルキルアリ
ール、−（Ｃ＝Ｏ）OR20、−（Ｃ＝Ｏ）NR20R21、（C1
−C6）アルキル、（C1−C6）アルケニルおよび（C1−
C6）アルキニルから選ばれ； R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9および
R10、R11およびR12、R12およびR13、R13およびR14、R15
およびR16、R16およびR17、R17およびR18は、共に、５
から７員のアルキル環、６員のアリール環、Ｎ、Ｏもし
くはＳの１個のヘテロ原子を有する５から７員のヘテロ
アルキル環、またはＮ、ＯもしくはＳの１もしくは２個
のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロアリール環を
任意に形成することができ； R19は、水素または（C1−C3）アルキルであり； 各例のR20および各例のR21は、独立に水素、（C1−
C6）アルキル、アリール、または（C1−C6）アルキル−
アリールであるか又は、いずれかの例のR20およびR
21は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合
している窒素と共に（C4−C7）アルキル環を形成するこ
とができ； R22は、（C1−C6）アルキル、アリールまたは（C1−C
6）アルキルアリールであり； Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、それぞれ独立にＣ、Ｎ、
または（Ｃ＝Ｏ）であり； Ｇ、Ｉ、Ｊ、およびＫは、それぞれ独立にＣ、Ｎ、
Ｏ、Ｓ、または（Ｃ＝Ｏ）であるが、但し、環当たり多
くとも１個のＯ、（Ｃ＝Ｏ）、またはＳしか存在せず； ＬおよびＺは、それぞれ独立にＣまたはＮであるが、
ＺがＮである場合、R18は存在せず； Ｍは、Ｃ、Ｎ、または であるが、ＭがＣ＝Ｏである場合、R19は存在せず； R23およびR24は、水素、１個から７個のフッ素原子、
好ましくは１個から３個のフッ素原子で任意に置換され
た−（C1−C6）アルキルから独立に選ばれ、ｐが１より
大きい場合、R23およびR24のそれぞれは、ほかのR23ま
たはR24から独立に選ばれ； R25およびR26は、水素、１個から７個のフッ素原子、
好ましくは１個から３個のフッ素原子で任意に置換され
た−（C1−C6）アルキルから独立に選ばれ、ｔが１より
大きい場合、R25およびR26のそれぞれは、ほかのR25ま
たはR26から独立に選ばれ； R27は、−OR20、−Ｃ（＝０）NR20R21、−Ｃ（＝０）
OR20、CN、−NR20C（＝０）R21、−Ｏ（Ｃ＝０）R20で
あり； 破線は、任意の二重結合の存在を示し； 上記のアリール基および上記のアルキルアリール基の
アリール部分は、フェニル、ナフチル、置換ナフチルお
よび置換フェニルから独立に選ばれるが、この置換ナフ
チルおよび置換フェニルは、１個から３個のフッ素原子
で任意に置換された（C1からC4）アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよび、
１個から３個のフッ素原子で任意に置換された（C1から
C4）アルコキシから独立に選ばれた１個から３個の基で
置換することができる）。
また、本発明は、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容さ
れる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬
学的に許容される酸付加塩を調製するのに用いる酸は、
非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒
石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即
ち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−
ナフトエート］のような薬理的に許容される陰イオンを
含有する塩を形成するものである。
また、本発明は、一般式Ｉの塩基付加塩に関する。事
実上酸性である一般式Ｉの化合物の薬学的に許容される
塩基塩を調製するのに試薬として用いることのできる化
学塩基は、このような化合物と非毒性塩基塩を形成する
ものである。このような非毒性塩基塩としては、アルカ
リ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）
およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウム
およびマグネシウム）のような薬理学的に許容される陽
イオン、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、およ
び低級アルカノールアンモニウムのようなアンモニウム
または水溶性アミン付加塩ならびに薬学的に許容される
有機アミン類の他の塩基塩から誘導されるものが挙げら
れるが、これらに限定されるわけではない。
R4として述べた上記の環系としては、ピロリル、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、1,3,5−オキサジアゾリ
ル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,5−チアジアゾリ
ル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、
1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,5−
チアジアジニル、、1,2,5−オキサチアジニル、1,2,6−
オキサチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナ
フテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロ
メニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、
イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノオキサリ
ニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびベンゾオキサ
ジニルが挙げられるがこれらに制限されるわけではな
い。
好ましくは、置換基R6、R7、R8、R9、R10、R11、
R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18の内たった２
つは、任意に結合して５から７員のアルキル環、６員の
アリール環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳのヘテロ原子１個を有
する５から７員のヘテロアルキル環、またはＮ、Ｏ、も
しくはＳのヘテロ原子１個もしくは２個を有する５から
６員のヘテロアリール環を形成することができる。
本発明の化合物には、一般式Ｉの全ての立体異性体お
よび全ての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性
体）ならびにラセミ体およびジアステレオマー混合物が
含まれる。R1が、一般式III、IVまたはＶの基である場
合、 “R1"が例示する環内の星印により示されたキラル炭
素の位置のＲ鏡像異性体（例えば、III a′、IV a′お
よびV a′）が好ましい。
特に断らない限り、本明細書で述べるアルキルおよび
アルケニル基ならびに本明細書で述べる他の基（例え
ば、アルコキシ）のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖
であってもよく、また、環（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）
であってもまたは直鎖または分枝鎖であってもよく、環
式部分を含有する。特に断らない限り、ハロゲンには、
フッ素、塩素、臭素および沃素が含まれる。
一般式Ｉの好ましい化合物としては、以下のものが挙
げられる： １−｛７−［５−（２−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和
物； １−［７−（５−tert−ブチル−［1,2,4］オキサジ
アゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イ
ル］−４−メチルピペラジン塩酸塩二水和物； １−メチル−４−［７−（３−フェニル−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−ピペラジン二塩酸塩半水和物； １−メチル−４−［７−（５−フェニル−［1,2,4］
オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−ピペラジン； １−｛７−［５−（３−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和
物； １−｛７−［５−（3,5−ジメチルイソオキサゾール
−４−イル）−［1,2,4］オキサジアゾール−３−イル
メトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−４−メチルピペ
ラジン二塩酸塩水和物； １−｛７−［３−（４−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩半水和
物； ２−［８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ナ
フタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン； １−メチル−４−［７−（３−フェニル−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−ピペリジン； および ４−｛７−［５−（3,5−ジメチルイソオキサゾール
−４−イル）−［1,2,4］オキサジアゾール−３−イル
メトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−１−メチルピペ
リジン。
一般式Ｉの他の化合物としては、以下のものが挙げら
れる： ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナ
フタレン−２−イルオキシメチル］−キノリン； １−メチル−４−［７−（ピリジン−２−イルメトキ
シ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン； １−［７−（５−クロロチオフェン−２−イルメトキ
シ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチルピペラジ
ン； １−［７−［２−（４−クロロフェニル）−チアゾー
ル−４−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル］−４
−メチルピペラジン； １−メチル−４−［７−（３−ピリジン−３−イルプ
ロポキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン； ６−クロロ−５−［２−［８−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−エチ
ル］−1,3−ジヒドロインドール−２−オン； １−［７−（６−フルオロ−4H−ベンゾ［1,3−ジオ
キシン−８−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］
−４−メチルピペラジン； １−［７−（5,6−ジクロロピリジン−２−イルメト
キシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチルピペラジ
ン； ７−クロロ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−キノ
リン； １−［７−（２−メトキシ−５−ピリジン−２−イル
−ペンジルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラ
ジン；および １−メチル−４−［７−（１−フェニル−1H−テトラ
ゾール−５−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−
ピペラジン二塩酸塩； １−メチル−４−｛７−［５−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−３−イ
ルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−ピペラジン二
塩酸塩； １−｛７−［５−（４−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和
物； １−｛７−［５−（４−クロロフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩二水和
物； １−｛７−［５−（2,4−ジクロロベンジル）−［1,
2,4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタ
レン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和
物； １−｛７−［３−（４−クロロベンジル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩半水和
物； ５−クロロ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベン
ゾオキサゾール二塩酸塩水和物； ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナ
フタレン−２−イルオキシメチル］−５−トリフルオロ
−メチルベンゾチアゾール二塩酸塩二水和物； １−｛７−［３−（２−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和
物； １−｛７−［３−（４−クロロフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩； １−｛７−［５−（２−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシメチル］−ナ
フタレン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩
水和物； １−（７−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−
［1,3,4］オキサジアゾール−２−イル］エトキシ｝−
ナフタレン−１−イル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
二水和物； １−｛７−［３−（２−フルオロフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩； ５−ブロモ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベン
ゾオキサゾール二塩酸塩； ６−フルオロ−２−［８−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベ
ンゾオキサゾール二塩酸塩； ６−メトキシ−２−［８−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベ
ンゾチアゾール二塩酸塩； ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナ
フタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン； ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナ
フタレン−２−イルオキシ］−５−トリフルオロメチル
−ピリミジン； ５−フルオロ−２−［８−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジ
ン； １−［７−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）
−ナフタレン−１−イル］−４−メチル−ピラジン； ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフ
タレン−２−イルオキシ］−ニコチノニトリル； ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナ
フタレン−２−イルオキシメチル］−キノリン； ３−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナ
フタレン−２−イルオキシ］−６−フェニルピリダジ
ン； １−メチル−４−［７−（４−フェニル−チオフェン
−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペ
ラジン； １−｛７−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフ
ェン−３−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−
４−メチル−ピペラジン； １−［７−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリジン
−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−
メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（２−メチル−６−フェニル
−ピリジン−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イ
ル］−ピペラジン； １−｛７−［２−（2,6−ジメチル−ピペリジン−４
−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−４−
メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（６−フェニル−ピリジン−
２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピラジ
ン； １−メチル−４−［７−（２−ピリジン−２−イル−
エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン； １−メチル−４−｛７−［３−（６−メチル−ピリジ
ン−２−イル）プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝
−ピペラジン； ２−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−４−フェニル−
ピリミジン； ５−フルオロ−２−［８−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−
ピリミジン； 4,6−ジメチル−２−［８−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］
−ピリミジン； ４−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−２−フェニル−
ピリミジン； １−メチル−４−［７−（５−フェニル−チオフェン
−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペ
ラジン； ２−［８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−６−フェニル−
ピラジン； 2,4−ジメチル−６−［８−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］
−ピリミジン； ２−メチル−４−｛２−［８−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−エ
チル｝−ピリミジン； ２−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−６−フェニル−
ピラジン； 2,3−ジメチル−５−［８−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］
−ピラジン； ５−（４−クロロ−フェニル）−３−［８−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−ナフタレン−２−イル
オキシメチル］−ピリダジン； ４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−６−
［８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタ
レン−２−イルオキシメチル］−ピリダジン； ５−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−３−フェニル−
ピリダジン； １−［７−（2,5−ジクロロ−チオフェン−３−イル
メトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル−ピ
ペラジン； ３−メチル−５−［８−（４−メチル−ピペラジン−
１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ピ
リダジン； ２−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベンゾオキサゾ
ール； ５−メトキシ−２−［８−（１−メチル−ピペリジン
−４−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−
ベンゾオキサゾール； ２−｛１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ナフタレン−２−イルオキシ−エチル｝−ベンゾ
オキサゾール； ２−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−６−トリフルオ
ロメチル−ベンゾチアゾール； ６−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−3H−ベンゾオキ
サゾール−２−オン； ７−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベンゾ［ｄ］イ
ソチアゾール； ６−フルオロ−７−［８−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール； １−［７−（５−tert−ブチル−チオフェン−３−イ
ルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル−
ピペラジン； １−メチル−４−［７−（４−メチル−５−フェニル
−チオフェン−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−
イル］−ピペラジン； １−メチル−４−｛７−［５−（２′−メチル−ビフ
ェニル−４−イル）−チオフェン−３−イルメトキシ］
−ナフタレン−１−イル｝−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（５−ｐ−トリル−チオフェ
ン−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピ
ペラジン； １−メチル−４−［７−（５−メチル−チオフェン−
２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラ
ジン； １−［７−（3,5−ジクロロ−チオフェン−２−イル
メトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル−ピ
ペラジン； Ｎ−｛２−［８−（１−メチル−ピペリジン−４−イ
ル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−５−フェ
ニル−チオフェン−３−イル｝−アセトアミド； １−｛７−［４−（４−クロロ−フェニル）−チオフ
ェン−２−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−
４−メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（５−メチル−チオフェン−
２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペリ
ジン； １−メチル−４−［７−（１−メチル−５−フェニル
−1H−ピロール−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（1,4,5−トリメチル−1H−
ピロール−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イ
ル］−ピペラジン； １−［７−（５−イソプロピル−１−メチル−1H−ピ
ロール−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］
−４−メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（１−メチル−５−フェニル
−1H−ピロール−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペリジン； １−｛７−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メ
チル−1H−ピロール−３−イルメトキシ］−ナフタレン
−１−イル｝−４−メチル−ピペラジン； １−｛７−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−
メチル−1H−ピロール−２−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（３−フェニル−イソオキサ
ゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］
−ピペラジン； ４−｛７−［３−（2,4−ジクロロ−フェニル）−イ
ソオキサゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレン−１
−イル｝−１−メチル−ピペリジン； １−メチル−４−［７−（４−メチル−３−フェニル
−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン
−１−イル］−ピペラジン； １−メチル−４−｛７−［４−（３−トリフルオロメ
チル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−
ナフタレン−１−イル｝−ピペラジン； １−［７−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−
５−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メ
チル−ピペラジン； １−｛７−［３−（３−メトキシ−フェニル）−イソ
チアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イ
ル｝−４−メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（３−フェネチル−イソチア
ゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］
−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（５−フェニル−イソチアゾ
ール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−
ピペラジン； ４−｛７−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソチ
アゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イ
ル｝−１−イソプロピル−ピペリジン； １−イソプロピル−４−｛７−［５−（３−トリフル
オロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル
メトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−ピペラジン； １−メチル−４−｛７−［１−（５−フェニル−イソ
オキサゾール−３−イル）−エトキシ］−ナフタレン−
１−イル｝−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（３−メチル−２−フェニル
−3H−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン
−１−イル］−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（１−メチル−５−フェニル
−1H−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ナフタレン
−１−イル］−ピペラジン； １−エチル−４−［７−（１−フェニル−1H−イミダ
ゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］
−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（５−メチル−４−フェニル
−チオフェン−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−
イル］−ピペラジン； １−｛７−［２−（４−クロロ−フェニル）−オキサ
ゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝
−４−メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［４−メチル−７−（２−フェニル
−オキサゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペラジン； ４−｛７−［２−（３−クロロ−フェニル）−オキサ
ゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝
−１−メチル−ピペリジン； １−［７−（２−tert−ブチル−オキサゾール−５−
イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル
−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（２−フェニル−チアゾール
−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペ
ラジン； １−イソブチル−４−［７−（４−メチル−２−フェ
ニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−ピペリジン； ４−｛７−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チア
ゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝
−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル； １−｛７−［５−（3,4−ジクロロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イ
ル｝−４−メチル−ピペラジン； １−［７−（５−ベンジル−チアゾール−２−イルメ
トキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル−ピペ
ラジン； １−メチル−４−［７−（５−ｐ−トリル−オキサゾ
ール−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−
ピペラジン； １−［７−（４−tert−ブチル−チオフェン−２−イ
ルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル−
ピペラジン； １−メチル−４−［７−（４−メチル−５−フェニル
−オキサゾール−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペラジン； １−［７−（５−イソプロピル−オキサゾール−２−
イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル
−ピペラジン； ４−｛７−［５−（２−メトキシ−フェニル）−オキ
サゾール−２−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イ
ル｝−１−メチル−ピペリジン； １−メチル−４−［７−（３−フェニル−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−ピペラジン； １−［４−クロロ−７−（３−フェニル−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−４−メチル−ピペラジン； １−｛７−［３−（４−クロロ−フェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−シクロプロピル−ピペラジン； １−イソプロピル−４−｛７−［３−（２−メトキシ
−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イル
メトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−ピペラジン； １−ベンジル−４−｛７−［３−（４−トリフルオロ
メチル−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５
−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−ピペラジ
ン； ４−［７−（３−フェニル−［1,2,4］オキサジアゾ
ール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−
ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル； １−メチル−４−｛７−［３−（２′−メチル−ビフ
ェニル−４−イル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５
−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−ピペラジ
ン； １−［７−（５−クロロ−3,4−ジメチル−チオフェ
ン−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４
−メチル−ピペラジン； ４−［７−（３−シクロヘキシル−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イ
ル］−１−メチル−ピペリジン； １−メチル−４−｛７−［１−（３−フェニル−［1,
2,4］オキサジアゾール−５−イル）−エトキシ］−ナ
フタレン−１−イル｝−ピペラジン； １−メチル−４−｛７−［２−（３−フェニル−［1,
2,4］オキサジアゾール−５−イル）−エトキシ］−ナ
フタレン−１−イル｝−ピペラジン； １−エチル−４−｛７−［３−（４−フルオロ−フェ
ニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメトキ
シ］−ナフタレン−１−イル｝−４−メチル−ピペリジ
ン； １−メチル−４−［７−（３−フェニル−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−ピペリジン； １−メチル−４−［７−（３−フェニル−［1,2,4］
チアジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペラジン； １−メチル−４−｛７−［１−（３−フェニル−［1,
2,4］チアジアゾール−５−イル）−エトキシ］−ナフ
タレン−１−イル｝−ピペラジン； １−メチル−４−｛７−［３−（４−トリフルオロメ
トキシ−フェニル）−［1,2,4］チアジアゾール−５−
イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−ピペリジ
ン； １−メチル−４−［７−（４−フェニル−チオフェン
−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペ
リジン； １−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［1,
2,4］チアジアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチ
ル−ナフタレン−１−イル｝−４−メチル−ピペラジ
ン； １−メチル−４−［７−（５−フェニル−［1,2,4］
チアジアゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペラジン； １−｛７−［５−（４−クロロ−フェニル）−［1,2,
4］チアジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレン
−１−イル｝−４−メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（５−フェニル−［1,2,4］
チアジアゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペリジン； １−［７−（５−シクロペンチル−［1,2,4］チアジ
アゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イ
ル］−４−メチル−ピペラジン； ２−｛４−［７−（５−フェニル−［1,2,4］チアジ
アゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル
−ピペラジン−１−イル｝−エタノール； １−メチル−４−［７−（５−フェニル−［1,2,4］
オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−ピペラジン； １−｛７−［５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４
−イル）−［1,2,4］オキサジアゾール−３−イルメト
キシ］−ナフタレン−１−イル｝−４−メチル−ピペラ
ジン； １−［７−（５−イソプロピル−［1,2,4］オキサジ
アゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イ
ル］−４−メチル−ピペラジン； １−エチル−４−メチル−４−［７−（５−フェニル
−［1,2,4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−
ナフタレン−１−イル］−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（５−フェニル−チオフェン
−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペ
リジン； １−［７−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メ
チル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イ
ル］−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（4,5,6,7−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−ナフタ
レン−１−イル］−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（１−フェニル−1H−［1,2,
3］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（５−メチル−１−フェニル
−1H−［1,2,3］トリアゾール−４−イルメトキシ）−
ナフタレン−１−イル］−ピペラジン； ４−｛７−［１−（４−クロロ−フェニル）−1H−
［1,2,3］トリアゾール−４−イルメトキシ）−ナフタ
レン−１−イル］−１−メチル−ピペリジン； １−メチル−４−［７−（４−メチル−５−フェニル
−4H−［1,2,4］トリアゾール−３−イルメトキシ）−
ナフタレン−１−イル］−ピペラジン； ４−｛７−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフ
ェン−３−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−
１−メチル−ピペリジン； １−［７−（4,5−ジメチル−4H−［1,2,4］トリアゾ
ール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−
４−メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（４−メチル−５−フェニル
−4H−［1,2,4］トリアゾール−３−イルメトキシ）−
ナフタレン−１−イル］−ピペリジン； １−［７−（５−ベンジル−４−メチル−4H−［1,2,
4］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−
１−イル］−４−メチル−ピペラジン； １−メチル−４−［７−（２−フェニル−2H−テトラ
ゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］
−ピペラジン； ４−｛７−［２−（４−クロロ−フェニル）−2H−テ
トラゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イ
ル｝−１−エチル−ピペリジン； １−メチル−４−［７−（６−メチル−４−フェニル
−ピリジン−２−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イ
ル］−ピペラジン； ４−（４−クロロ−フェニル）−２−［８−（１−メ
チル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル
オキシメチル］−ピリジン；および １−［７−（４−tert−ブチル−ピリジン−２−イル
メトキシ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル−ピ
ペラジン。
本発明の他の態様としては、ｐが１であり、ｔが０で
あり、R2、R23およびR24がそれぞれ水素である一般式Ｉ
の化合物が挙げられる。
本発明の他の態様としては、R4が、ピリジン、トリア
ゾール、イミダゾロ［4,5−ｂ］ピリジン、イミダゾー
ル−２−オン［4,5−ｂ］ピリジンおよびベンズアミダ
ゾールである一般式Ｉの化合物が挙げられる。
本発明の他の態様としては、R4が、1,2,4−オキサジ
アゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,5−オキサジア
ゾリルおよび1,3,5−チアジアゾリルから選ばれる５員
の複素環である一般式Ｉの化合物が挙げられる。
また、本発明は、Ｑが、−（CR25R26）またはＣ＝０
であり、R1、R2、R25、R26およびｔが、上記で定義した
通りである一般式 の中間物質に関する。
また、本発明は、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐
怖症（例えば、臨場恐怖、社会恐怖および単純恐怖）、
外傷後ストレス症候群、回避人格障害、早発***、摂食
障害（例えば、神経性食欲不振および神経性多食症）、
肥満、化学薬品依存症（例えば、アルコール、コカイ
ン、ヘロイン、フェノールバルビツール、ニコチンおよ
びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭
痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック
疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、および年齢が
関係した記憶障害）、パーキンソン病（例えば、パーキ
ンソン病における痴呆、精神安定薬が誘導したパーキン
ソニズムおよび遅発性ジスキネジー）、内分泌疾患（例
えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管に
おける）、胃腸管疾患（運動および分泌における変化が
関連する場合）、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管
障害と関連した頭痛から選ばれる症状を治療または予防
するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含ん
で成る、哺乳類、好ましくはヒトにおけるこのような症
状を治療または予防するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、セロトニン神経伝達疾患（例えば、
高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場
恐怖、社会恐怖および単純恐怖）、外傷後ストレス症候
群、回避人格障害、早発***、摂食障害（例えば、神経
性食欲不振および神経性多食症）、肥満、化学薬品依存
症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノ
ールバルビツール、ニコチンおよびベンゾジアゼヒン類
に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイ
マー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害（例え
ば、痴呆、健忘症、および年齢が関係した記憶障害）、
パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴
呆、精神安定薬が誘導したパーキンソニズムおよび遅発
性ジスキネジー）、内分泌疾患（例えば、高プロテクチ
ン血症）、血管痙攣（特に脳血管における）、胃腸管疾
患（運動および分泌における変化が関連する場合）、な
らびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関連した頭
痛）を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの
化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に
許容される担体を含んで成る、哺乳類、好ましくはヒト
におけるこのような症状を治療または予防するための医
薬組成物に関する。
また、本発明は、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐
怖症（例えば、臨場恐怖、社会恐怖および単純恐怖）、
外傷後ストレス症候群、回避人格障害、早発***、摂食
障害（例えば、神経性食欲不振および神経性多食症）、
肥満、化学薬品依存症（例えば、アルコール、コカイ
ン、ヘロイン、フェノールバルビツール、ニコチンおよ
びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭
痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック
疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、および年齢が
関係した記憶障害）、パーキンソン病（例えば、パーキ
ンソン病における痴呆、精神安定薬が誘導したパーキン
ソニズムおよび遅発性ジスキネジー）、内分泌疾患（例
えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管に
おける）、胃腸管疾患（運動および分泌における変化が
関連する場合）、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管
障害と関連した頭痛から選ばれる症状を治療または予防
するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩を、このような治療または予防を必要
とする哺乳類に投与して成る、哺乳類、好ましくはヒト
におけるこのような症状を治療または予防するための方
法に関する。
また、本発明は、増強されたセトロニン神経伝達によ
りその治療または予防が容易になる疾患（例えば、高血
圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場恐
怖、社会恐怖および単純恐怖）、外傷後ストレス症候
群、回避人格障害、性機能不全（例えば、早発***）、
摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性多食
症）、肥満、化学薬品依存症（例えば、アルコール、コ
カイン、ヘロイン、フェノールバルビツール、ニコチン
およびベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、
偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニ
ック疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、および年
齢が関係した記憶障害）、パーキンソン病（例えば、パ
ーキンソン病における痴呆、精神安定薬が誘導したパー
キンソニズムおよび遅発性ジスキネジー）、内分泌疾患
（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血
管における）、胃腸管疾患（運動および分泌における変
化が関連する場合）、ならびに慢性発作性偏頭痛および
血管障害と関連した頭痛）を治療または予防するのに効
果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容される
その塩を、このような治療または予防を必要とする哺乳
類に投与して成る、哺乳類、好ましくはヒトにおけるこ
のような症状を治療または予防するための方法に関す
る。
また、本発明は、セロトニン受容体を拮抗または作動
するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含ん
で成る、哺乳類、好ましくはヒトにおける、高血圧、う
つ病、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場恐怖、社会
恐怖および単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避人
格障害、早発***、摂食障害（例えば、神経性食欲不振
および神経性多食症）、肥満、化学薬品依存症（例え
ば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバル
ビツール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対する
嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、
強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害（例えば、痴
呆、健忘症、および年齢が関係した記憶障害）、パーキ
ンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、精神
安定薬が誘導したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキ
ネジー）、内分泌疾患（例えば、高プロラクチン血
症）、血管痙攣（特に脳血管における）、胃腸管疾患
（運動および分泌における変化が関連する場合）、なら
びに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関連した頭痛か
ら選ばれる症状を治療または予防するための医薬組成物
に関する。
また、本発明は、セロトニン受容体を拮抗または作動
するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含ん
で成る、哺乳類、好ましくはヒトにおける、増強された
セロトニン神経伝達によりその治療または予防が容易に
なる疾患（例えば、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐
怖症（例えば、臨場恐怖、社会恐怖および単純恐怖）、
外傷後ストレス症候群、回避人格障害、性機能不全（例
えば、早発***）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振
および神経性多食症）、肥満、化学薬品依存症（例え
ば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバル
ビツール、ニコインおよびベンゾジアゼピン類に対する
嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、
強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害（例えば、痴
呆、健忘症、および年齢が関係した記憶障害）、パーキ
ンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、精神
安定薬が誘導したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキ
ネジー）、内分泌疾患（例えば、高プロラクチン血
症）、血管痙攣（特に脳血管における）、胃腸管疾患
（運動および分泌における変化が関連する場合）、なら
びに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関連した頭痛）
を治療または予防するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、セロトニン受容体を拮抗または作動
するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩を、そのような治療または予防を必要
とする哺乳類に投与して成る、哺乳類、好ましくはヒト
における、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症（例
えば、臨場恐怖、社会恐怖および単純恐怖）、外傷後ス
トレス症候群、回避人格障害、性機能不全（例えば、早
発***）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神
経性多食症）、肥満、化学薬品依存症（例えば、アルコ
ール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビツール、
ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群
発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾
患、パニック疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、
および年齢が関係した記憶障害）、パーキンソン病（例
えば、パーキンソン病における痴呆、精神安定薬が誘導
したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー）、内
分泌疾患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣
（特に脳血管における）、胃腸管疾患（運動および分泌
における変化が関連する場合）、ならびに慢性発作性偏
頭痛および血管障害と関連した頭痛から選ばれる症状を
治療または予防するための方法に関する。
また、本発明は、セロトニン受容体を拮抗または作動
するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩を、そのような治療または予防を必要
とする哺乳類に投与して成る、哺乳類、好ましくはヒト
における、増強したセロトニン神経伝達によりその治療
または予防が容易になる疾患（例えば、高血圧、うつ
病、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場恐怖、社会恐
怖および単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避人格
障害、性機能不全（例えば、早発***）、摂食障害（例
えば、神経性食欲不振および神経性多食性）、肥満、化
学薬品依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイ
ン、フェノールバルビツール、ニコチンおよびベンゾジ
アゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、
アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶
障害（例えば、痴呆、健忘症、および年齢が関係した記
憶障害）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病に
おける痴呆、精神安定薬が誘導したパーキンソニズムお
よび遅発性ジスキネジー）、内分泌疾患（例えば、高プ
ロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管における）、
胃腸管疾患（運動および分泌における変化が関連する場
合）、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関連
した頭痛）を治療または予防するための方法に関する。
本発明は、 ａ）薬学的に許容される担体； ｂ）一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその
塩；および ｃ）５−HT再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリン
（sertraline）または薬学的に許容されるその塩； （ここで、それぞれの活性化合物（即ち、一般式Ｉの化
合物および５−HT再取込み阻害物質）の量は、そのよう
な症状を治療または予防するのに効果的である量であ
る）を含んで成る、哺乳類、好ましくはヒトにおける、
増強したセロトニン神経伝達によりその治療または予防
が容易になる疾患を治療または予防するための医薬組成
物に関する。
また、本発明は、そのような治療または予防を必要と
する哺乳類に、 ａ）上記で定義した一般式Ｉの化合物または薬学的に許
容されるその塩；および ｂ）５−HT再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリン
または薬学的に許容されるその塩； （ここで、それぞれの活性化合物（即ち、一般式Ｉの化
合物および５−HT再取込み阻害物質）の量は、そのよう
な症状を治療または予防するのに効果的である量であ
る）を投与して成る、この哺乳類、好ましくはヒトにお
ける、増強したセロトニン神経伝達によりその治療また
は予防が容易になる疾患を治療または予防するための方
法に関する。
“増強したセロトニン神経伝達”とは、本明細書で用
いる場合、興奮によりセロトリンがシナプス前細胞によ
って放出されシナプス後細胞を刺激または抑制するため
にシナプスを交叉する神経作用の増強または改善を指
す。
本明細書で用いた“化学薬品依存症”とは、薬物に対
する異常な熱望または欲求または嗜癖を意味する。この
ような薬物は、一般に、経口、非経口、経鼻または吸入
を含む種々の投与手段のいずれかにより患者に投与され
る。本発明の方法により治療可能な化学薬品依存症の例
は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェ
ノールバルビツール、およびベンゾジアゼピン類（例え
ば、Vallium（商標））に対する依存症である。本明細
書で用いた“化学薬品依存症の治療”とは、このような
依存症を軽減または緩和することを意味する。
本明細書で用いたセルトラリン、即ち（lS−シス）−
４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−Ｎ−１−ナフタレンアミンは、化学式C17H17NCl2お
よび以下の構造式を有する その合成は、ファイザー製薬株式会社に譲渡された米国
特許4,536,518に具体的に述べられている。セルトラリ
ン塩酸塩は、抗うつ薬および食欲低下薬として有用であ
り、また、うつ病、化学薬品依存症、不安、強迫観念疾
患、パニック疾患、外傷後ストレス疾患、および早発射
精の治療に有用である。
発明の詳細な説明 一般式Ｉの化合物は、以下の反応模式図および考察に
より調製することができる以下の反応模式図および考察
中のａ、ｅ、ｍ、ｎ、ｐ、ｔ、R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、
R26、R27、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、
Ｚ、ＭおよびＯならびに構造式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、V
I′、XV、XVIおよびXVIIは、特に断らない限り、上記で
定義した通りである。
模式図１によれば、一般式Ｉの化合物は、一般式 R4−（CR23R24）ｐ−Ｙ の化合物（ここで、Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨード、−
OSO2Ph、−OSO2PhCH3、−OSO2CH3、−OSO2CF3（トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ）またはOHのような脱離
基である）を用いた一般式VIの中間物質のアルキル化に
より調製することができる。
アルキル化反応は、トリエチルアミン、炭酸もしくは
重炭酸ナトリウムもしくはカリウム、水素化ナトリウム
もしくはカリウムまたは４−ジメチルアミノピリジンの
ような塩基の存在下で行うことができる。反応に好適な
溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（TH
F）、1,4−ジオキサン、クロロホルム（CHCl3）、ジク
ロロメタン（CH2Cl2）、N,N−ジメチルホルムアミド（D
MF）、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン類のような
非プロトン性溶媒から選ぶことができる。反応は、約０
℃から用いた溶媒の約沸点（例えば、DMFでは約100℃）
までの温度で、約１から約３気圧の圧力で行うことがで
きる。
好ましくは、反応は、約25−100℃の温度で１気圧の
圧力で塩基として水素化ナトリウムを用いN,N−ジメチ
ルホルムアミド中で行う。
あるいは、一般式Ｉの化合物は、ミツノブ（Mitsunob
u）化学により一般式VIの化合物から調製することがで
きる。この方法に従って、一般式VIの化合物を、トリフ
ェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレ
ート、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレートの存
在下、アルコール類、例えば、２−ピラジンメタノール
または４−ピラゾールメタノールと反応させる。ミツノ
ブ反応は、例えば、Synthesis,1981,1で発表されたよう
に業界で公知である。
模式図２の方法によれば、一般式VIの化合物を、一般
式VIIIの化合物から調製することができる。一般式VIの
化合物は、次いで、模式図１の手法により一般式Ｉの化
合物に変換することができる。
一般式VIIIの化合物を、活性化型のトリフル酸、例え
ば、トリフル酸無水物、酸塩化物またはＮ−フェニルト
リフルオロメタンスルホンイミド、好ましくはトリフル
酸無水物との反応により、ＬがCF3SO3−である一般式VI
Iのトリフラート（CF3SO3）に変換する。代表的には、
この反応は、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下で行う。反応は、テトラヒドロフラン
または塩化メチレンのような不活性溶媒中で、約−78℃
から約25℃の温度で、好ましくは約０℃未満で行うこと
ができる。この手法は、例えば、J.Amer.Chem.Soc.,198
7,109,5478に示されるように、業界で公知である。
一般式VIIの化合物は、次いで、メタノールのような
アルコール溶媒中のパラジウム触媒の存在下、一酸化炭
素との反応により、Ｌが一般式CO2R（ここで、Ｒは、
（C1−C6）アルキルまたはベンジルである）のエステル
である一般式VIIの化合物に変換することができる。触
媒は、いわゆるヘック（Heck）反応に典型的に用いられ
るもの（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビ
ス（アセトニトリル）パラジウムクロリド）から選ぶこ
とができる。反応は、ニートで、またはメタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ブタノールもしくはベン
ジルアルコールのようなアルコール溶媒中で行う。反応
は、便宜上20℃から100℃、好ましくは60℃から100℃で
行う。この型の反応の詳細は、文献（Organic Reaction
s 1982,27,345）に十分述べられている。
Ｌが−CO2Rである一般式VIIのエステルは、次いで、
触媒で還元して、一般式VIのヒドロキシメチル化合物
（こで、ｔは、１であり、R25およびR26は、水素であ
る）を形成することができる。エステル基のヒドロキシ
メチル基への還元は、当業者等に周知である。好ましく
は、エステルは、テトラヒドロフラン（THF）のような
不活性溶媒中のボラン−テトラヒドロフラン複合体を用
いて還元する。
ｔが１である一般式VIのこのアルコールは、当業者等
に周知の方法により一般式VIの他のアルコールに変換す
ることができる。詳しくは、ｔが１である一般式VIのア
ルコールは、塩化メチレン（CH2Cl2）のような不活性溶
媒中でアルコールとトリエチルアミン（TEA）中の塩化
メタンスルホニルのような活性化基とが反応してアルコ
ールがCH3SO3−により置換された活性化脱離基が生じ、
次いで、ジメチルスルホキシドのような溶媒中のシアン
化ナトリウムまたはカリウムのような求核剤で活性化脱
離基を処理して一般式 のシアノ中間物質を形成することにより、ｔが２である
一般式VIの化合物に変換することができる。シアノ基
は、次いで、酸性条件下で加水分解してカルボン酸を生
成することができる。酸は、当業者等によく知られた方
法により順次エステルに変換することができる。例え
ば、酸は、酸触媒の存在下、Ｒが上記で定義した通りで
ある一般式ROHのアルコールと反応させてエステルを生
成することができる。エステルは、エステルの一般式VI
の化合物（ここで、ｔは１である）への還元と同様の方
法で、ｔが２である一般式VIの化合物に還元することが
できる。
模式図３の方法に従い、R1がピペラジンである一般式
VIIIの化合物は、一般式IXのα−テトラロンと一般式Ｘ
の適切なピペラジンとの反応により一般式XIのエナミン
を形成し、次いで、これを一般式VIIIの化合物に酸化す
ることにより調製する。
一般式XIのエナミン類は、通常、例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸または四塩化チタンのような酸触媒の存在
下、一般式IXの化合物と一般式Ｘの化合物との反応によ
り精製する。所望であれば、反応の副産物として形成さ
れる水は、それが形成されるに従い、分子篩もしくは硫
酸カルシウムのような乾燥剤の使用により又は還流溶媒
を用いディーンスタークトラップ（Dean Stark trap）
を用いた共沸除去により反応物から効果的に除去するこ
とができる。反応は、代表的には、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような反
応に不活性な溶媒中で、約−78℃から約150℃の温度で
行う 四塩化チタンを酸触媒として用いる場合、反応に
好ましい温度は、約−78℃から約25℃である。共沸水分
離を採用する場合、好ましい反応温度は、特定の反応溶
媒の沸騰温度である。
通常、一般式IXのα−テトラロン類は、文献で公知で
あるか又は当業者等により容易に調製することができ
る。代表的調製法は、７−ヒドロキシ−α−テトラロン
のために述べられたそれである（Tetrahedron Left.,19
81,22,603）。一般式IXの他のα−テトラロン類は、本
明細書および標準合成テキスト、例えば、Organic Synt
hesis,Wiley,New Yorkに記載のアルキル化、アシル化、
および有機金属反応を用いて容易に調製する。一般式Ｘ
のピペラジン類は、商業的に入手可能であるか又は業界
で公知の方法を用いて製造することができる。
一般式XIのエナミン類は、酸化処理により一般式VIII
の化合物に変換することができる。反応は、業界で公知
の種々の方法を用いて行うことができる。許容される酸
化剤の中には、活性炭素担持パラジウムまたは白金のよ
うな貴金属触媒、所望であればクロルアニル、および硫
黄がある。好ましくは、酸化剤は、活性炭素担持パラジ
ウムである。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、ト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、好ましくはトルエンまたはキシレン中で行うが、し
かしながら、特に元素硫黄を用いて行う酸化には溶媒は
必ずしも必要ではない。好ましい溶媒は、トルエンであ
る。酸化反応は、通常、約０℃から約250℃の温度で進
行する。酸化に好ましい温度は、用いる特定の酸化剤に
依存し、貴金属触媒酸化には約60℃から約150℃、硫黄
酸化には約150℃から約250℃およびクロルアニル酸化に
は約０℃から約100℃である。
R1が、一般式III、IVまたはＶの基（即ち、テトラヒ
ドロピリジン、ピペリジンまたはアザシクロアルキルメ
チル）である一般式VIIIの化合物は、米国特許第4,897,
405の手法により又は模式図４に記載の方法により８−
ブロモ−β−テトラロンから製造することができる。
模式図４によれは、一般式XIXの８−ブロモ−β−テ
トラロンは、まず、例えば、模式図３において一般式XI
のエナミンの酸化のために上述したような元素硫黄のよ
うな酸化剤を用いて酸化（脱水素化）して一般式XVIII
の７−ヒドロキシ−１−ブロモ−ナフタレンを形成す
る。適切な保護基を、次いで、ヒドロキシル基を保護す
るために用いて一般式XIVの化合物を形成する。適切な
保護基の形成および選択は、当業者の知識の範囲内にあ
る（例えば、GreeneおよびWuts,Protective Groups in
Organic Synthesis,2nd Edition,Wiley,New York,199
1）。好ましくは、ヒドロキシ保護基は、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基である。
ヒドロキシ基を保護した後、一般式XIVのブロモナフ
タレン類を、スティル（Stille）反応において、触媒、
好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）ハラ
ジウム（（Ph3P）4Pd）もしくはトリス（ジベンジリデ
ン アセトン）ジハラジウム（Pd2（dba）３）の無リガ
ンド触媒（Tet.Letters,34,4243（1991））の存在下、
単独でまたはホスフィンもしくはアルシンリガンドを加
えてのいずれかで（JACS,113,9585（1991））一般式 のビニルスタナンで処理して、R1が、III b、IV bまた
はV bである一般式XIIIの化合物を形成する この反応を行う手法および条件は、例えば、Angew,Che
m.Int.Ed.ngl.,25,508（1986）で、当業者等に公知であ
る。トリフラートを用いるこの反応の変形も、例えば、
J.Amer.Chem.Soc.,109,5478（1987）で業界で公知であ
る。一酸化素ガスおよびハラジウム触媒の存在下アルキ
ルまたはアリールハロゲン化物を用いるこの型の方法の
更なる変形も、例えば、J.Amer.Chem.Soc.,110,1557（1
988）で公知である。
次いで、一般式XIII中のヒドロキシ保護基を取り除い
て一般式VIIIの化合物を形成する。保護基を取り除く適
切な試薬および条件の選択は、当業者の知識の範囲内に
ある（例えば、GreeneおよびWuts,Protective Groups i
n Organic Synthesis,2nd Edition,Wiley,New York,199
1）。
R1が飽和した複素環（即ち、ピペリジン）である一般
式Ｉの化合物は、業界で公知の標準法を用い、通常、触
媒として炭素担持パラジウムを用い、一般式XIIIの化合
物の接触水素添加により調製することができる。R1が、
発明の概要で上述したような一般式III a、IV aまたはV
aの鏡像異性的に純粋な基である一般式Ｉの化合物は、
一般式XIIIの化合物の立体選択還元により調製すること
ができる 立体選択還元は、Organic Synthesis,72 D.
L.Coffen enditor,74−85,（1993）におけるTakaya等の
方法により、［（Ｒ）−2,21−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）−１−,11−ビナフチル］ルテニウム ジアセテ
ートのようなビナフチル−ルテニウム触媒で一般式XIII
の化合物を処理することにより達成する。
あるいは、模式図４から得た一般式XIVの１−ブロモ
−７−ヒドロキシ−保護−ナフタレン化合物は、下記に
示すように、例えば、ブチルリチウム、sec−ブチルリ
チウムまたはtert−ブチルリチウムのようなアルキルリ
チウム試薬、好ましくは不活性溶媒中のブチルリチウム
で処理することができる 好適な溶媒として、例えば、エーテルまたはテトラヒ
ドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられ
る。反応温度は、約−110℃から約０℃の範囲である。
このように形成した中間物質リチウム陰イオンは、次い
で、その選択がR1およびR2の位置の置換基に依存する適
切な求電子剤と更に反応することができる。ヒドロキシ
保護した一般式XIIIの化合物を調製するのに好適な求電
子剤としては、例えば、１−BOC−４−ピペリドン、１
−BOC−プロリナルまたは１−FMOC−２−クロロメチル
ピロリジンのようなカルボニル誘導体またはアルキル化
剤が挙げられる。BOCは、ブトキシカルボニルを指すと
当業者等に解されている。FMOCは、トリフルオロメトキ
シカルボニルを指すと当業者等に解されている。
ブロモ置換基が機能化した後、ヒドロキシル保護基
は、当業者等に周知の手法を用いて取り除き、R1が、テ
トラヒドロピリジン、ピペリジンまたはアザシクロアル
キルメチルである一般式VIIIの化合物を形成することが
できる。
遊離のヒドロキシル基を、次いで、誘導して模式図２
で述べたような一般式VIの化合物を形成することができ
る。
また、一般式VIIIの化合物は、模式図５の方法によ
り、一般式XXIの保護された又は未保護のヒドロキシ化
合物と一般式 の化合物（ここで、LGは、クロロ、ブロモ、ヨード、−
OSO2Ph、−OSO2PhCH3、−OSO2CH3、−OSO2CF3のようなS
n2脱離基である）との縮合により調製して一般式XXのヒ
ドロキシ保護化合物を形成することができる。反応は、
塩基の存在下、不活性溶媒中で行う。好ましい脱離基
は、ヨードであり、反応混合物中の化学量論量の沃化ナ
トリウムまたはカリウムを用いクロロ誘導体からその場
で調製される。好適な溶媒としては、（C1からC4）アル
コール類、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、
およびアセトンが挙げられる。アセトニトリルが、好ま
しい溶媒である。好適な塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウム、炭酸セシウムおよび炭酸水素ナト
リウムもしくはカリウムが挙げられる。炭酸水素ナトリ
ウムが好ましい塩基である。反応は、通常、約50℃から
約154℃、好ましくは約70−90℃の温度で行う。
ヒドロキシ保護した一般式XXの化合物は、当業者等に
周知の方法により脱保護して一般式VIIIの化合物を形成
することができる（例えば、GreeneおよびWuts,Protect
ive Groups in Organic Synthesis,2nd Edition,Wiley,
New York 1991）一般式VIIIの化合物は、模式図１およ
び２の方法により一般式Ｉの化合物に変換することがで
きる。
R2が水素以外である一般式Ｉの化合物は、R2が臭素で
ある一般式Ｉの他の化合物から当業者等に周知の方法に
より調製することができる。R2が臭素である一般式Ｉの
化合物は、調製例IIで述べたものと類似した方法により
製造することができる。
特に断らない限り、上記反応のそれぞれの圧力は、重
要ではない。通常、反応は、約１から約３気圧の圧力
で、好ましくは常圧（約１気圧）で行う。
事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、種々の無機
および有機酸と種々の異なる塩を形成することができ
る。このような塩は、動物への投与のために薬学的に許
容されねばならないが、初めに、薬学的に許容されない
塩として反応混合物から一般式Ｉの化合物を単離し、次
いで、アルカリ試薬で処理することにより後者を遊離塩
基化合物に単純に変換し、次に、遊離塩基を薬学的に許
容される酸付加塩に変換することが実際上しばしば望ま
しい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体
またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有
機溶媒中の実質的に同量の選択した鉱酸もしくは有機酸
で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。
溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が得られる。
本発明の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を
調製するのに用いる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩も
しくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩
もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メ
タンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、1,1′−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］
塩のような薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩
を形成するものである。
また、事実上酸性である、例えば、R2がカルボキシラ
ートを含有する一般式Ｉの化合物は、種々の薬学的に許
容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。こ
のような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩ならびに特にナトリウムおよびカリウム塩が
挙げられる。これらの塩は、全て従来技法により調製さ
れる。本発明の薬学的に許容される塩基塩を調製するの
に試薬として用いる化学塩基は、本明細書で述べた一般
式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものであ
る。これらの非毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学
的に許容される陽イオンから誘導されるものが挙げられ
る。これらの塩は、所望の薬理学的に許容される陽イオ
ンを含有する水溶液で相当する酸性化合物を処理し、次
いで、その結果できた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾
固することにより容易に調製することができる。あるい
は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカ
リ金属アルコキシドとを共に混合し、次いで、その結果
できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することによっ
ても調製することができる。いずれにしても、反応の完
全性および最大の生成物収率を保証するために、化学量
論量の試薬を、好ましく用いる。
一般式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩
（以後、“活性化合物”とも称する）は、有用な精神治
療薬であり、効力あるセロトニン（５−HT1）作動薬お
よび拮抗薬であり、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐
怖症（例えば、臨場恐怖、社会恐怖および単純恐怖）、
外傷後ストレス症候群、回避人格障害、性機能不全（例
えば、早発***）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振
および神経性多食症）、肥満、化学薬品依存症（例え
ば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバル
ビツール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対する
嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、
強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害（例えば、痴
呆、健忘症、および年齢が関係した記憶障害）、パーキ
ンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、精神
安定薬が誘導したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキ
ネジー）、内分泌疾患（例えば、高プロラクチン血
症）、血管痙攣（特に脳血管における）、胃腸管疾患
（運動および分泌における変化が関連する場合）、なら
びに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関連した頭痛の
治療に用いることができる。これらの化合物は、血管拡
張薬としても有用である。
種々のセロトニン−１受容体に対する本発明の化合物
の親和性は、文献に述べられているような標準放射性リ
ガンド結合アッセイを用いて評価する。５−HT1A親和性
は、Hoyer等（Brain Res.,1986,376,85）の手法を用い
て測定することができる。５−HT1C親和性は、Pazos等
（Eur.J.Pharmacol.,1985,106,539）の手法を用いて測
定することができる。５−HT1D親和性は、Heuring Pero
utka（J.Neurosci.,1987,７,894）の手法を用いて測定
することができる。
５−HT1D結合部位における本発明の化合物のインビト
ロ活性は、以下の手法により測定することができる。ウ
シ尾部組織は、7.7のpHの50mMのトリス・塩酸塩（トリ
ス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）を含有す
る20容量の緩衝液中で均一化し懸濁することができる。
ホモジネートを、次いで、45,000Gで10分間遠心分離す
ることができる。次いで、上澄を捨て、その結果できた
ペレットをpH7.7の約20容量の50mMのトリス・塩酸塩（H
Cl）緩衝液に再懸濁することができる。この懸濁液は、
次いで、37℃で15分間プレーインキュベートし、この
後、懸濁液は再度45,000Gで10分間遠心分離することが
でき、上澄を捨てる。その結果できたペレット（約1g）
は、最終pH7.7の0.01パーセントのアスコルビン酸を含
有し、10μＭのパルジリンおよび4mMの塩化カルシウム
（CaCl2）も含有する15mMのトリス・塩酸塩（HCl）緩衝
液150mlに再懸濁することができる。懸濁液は、使用に
先立ち少なくとも30分氷上に維持すべきである。
阻害物質、対照または担体は、次いで、以下の手法に
よりインキュベートすることができる。20パーセントの
ジメチルスルホキシド（DMSO）/80パーセントの蒸留水
溶液50μｌに、pH7.7の0.01パーセントのアルコルビン
酸を含有し、10μＭのパルジリンおよび4mMの塩化カル
シウムならびに100nMの８−ヒドロキシ−DPAT（ジプロ
ピルアミノテトラリン）および100nMのメスレルギンを
含有する50mMのトリス・塩酸塩緩衝液のトリチウム化５
−ヒドロキシトリプタミン（2nM）200μｌを加えること
ができる。次いで、この混合物に、750μｌのウシ尾部
組織を加え、その結果できた懸濁液を、均一懸濁液を保
証するために攪拌することができる。懸濁液は、次い
で、25℃の振蕩水浴中で30分間インキュベートすること
ができる。インキュベーションが終了した後、懸濁液
を、ガラス繊維フィルター（例えば、ワットマンGF/B−
フィルターTM）を用いて濾過することができる。ペレッ
トは、pH7.7の50mMのトリス・塩酸塩緩衝液4mlで３回洗
浄することができる。次いで、ペレットを、5mlのシン
チレーション液（aquasol 2,TM）が入ったシンチレーシ
ョンバイアルに移し、一晩静置することができる。化合
物のそれぞれの量のパーセント阻害を算定することがで
きる。IC50値は、次いで、パーセント阻害値から算定す
ることができる。
本発明の化合物の５−HT1A結合能力の活性は、以下の
手法により測定することができる。ラットの脳皮質組織
を、均一化し、1gずつの試料に分け、10容量の0.32Mの
蔗糖溶液で希釈することができる。懸濁液を、次いで、
900Gで10分間遠心分離し、上澄を分離し、70,000Gで15
分間再遠心分離することができる。上澄を捨て、ペレッ
トをpH7.5の15mMのトリス・塩酸塩10容量に再懸濁する
ことができる。懸濁液を37℃で15分間インキュベートす
る。プレーインキュベーションが終了した後、懸濁液を
70,000Gで15分間遠心分離し、上澄を捨てる。その結果
できた組織ペレットを、4mMの塩化カルシウムおよび0.0
1パーセントのアスコルビン酸を含有するpH7.7の50mMの
トリス・塩酸塩緩衝液に再懸濁することができる。組織
は、実験の準備ができるまで−70℃で貯蔵する。組織
は、使用直前に解凍し、10μｍのパルジリンで希釈し、
氷上に維持することができる。
組織は、次いで、以下の手法によりインキュベートす
ることができる。50マイクロリットルの対照、阻害物質
または担体（最終濃度１パーセントDMSO）を、種々の量
で調製することができる。この溶液に、4mMの塩化カル
シウム、0.01パーセントのアスコルビン酸およびパルジ
リンを含有する50mMのトリス・塩酸塩pH7.7を含有する
緩衝液中の1.5nM濃度のトリチウム化DPAT200μｌを加え
ることができる。次いで、この溶液に、750μｌの組織
を加え、その結果できた懸濁液を、均一性を保証するた
めに攪拌することができる。懸濁液は、次いで、37℃の
振蕩水浴中で30分間インキュベートすることができる。
溶液を、次いで、濾過し、154mMの塩化ナトリウムを含
有するpH7.5の10mMのトリス・塩酸塩4mlで二回洗浄する
ことができる。化合物、対照または担体のそれぞれの量
のパーセント阻害を算定することができる。IC50値は、
次いで、パーセント阻害値から算定することができる。
以下の実施例で述べた本発明の一般式Ｉの化合物の５
−HT1Aおよび５−HT1D親和性を、前述の手法を用いてア
ッセイした。調べた全ての化合物が、0.60μＭ未満のIC
50を有した。
本発明の化合物は、以下の手法により、モルモットに
おける５−HT1D作動薬が誘導した低体温の拮抗作用に対
するインビボ活性を調べることができる。
Charles Riverから調達した到着時250−275g、調査時
300−600gの体重がある雄性のHartleyモルモットを、供
試検体として実験に役立てる。モルモットは、実験に先
立ち少なくとも７日間午前７時から午後７時の照明スケ
ジュールにより標準研究室条件下で飼育する。食物およ
び水は、調査時まで自由に手に入れることができる。
本発明の化合物は、1ml/kgの容量で液剤として投与す
ることができる。用いる担体は、化合物の可溶性に依存
して変える。試験化合物は、代表的には、皮下的に（s.
c.）5.6mg/kgの投与量で投与する５−HT1D作動薬に先立
ち、60分前に経口的に（p.o.）または０分前に皮下的に
のいずれかで投与する。初めの体温測定を行う前に、各
モルモットを、金属格子の床を有する、木片を入れた透
明なプラスティックの靴箱に移し、30分間環境に馴染ま
せる。次いで、各体温読み取り後、動物を同じ靴箱に戻
す。各体温測定前に、それぞれの動物を、30秒間片手で
しっかり抱く。小さい動物用プローブがついたデジタル
体温計を体温測定に用いる。プローブは、エポキシチッ
プがついた半分フレキシブルなナイロンでできている。
温度プローブを、直腸内に6cm挿入し、安定な記録が得
られるまで30秒間そこに入れておく。次いで、温度を記
録する。
経口投与によるスクリーニング実験において、“薬物
前”基線温度読み取りを、−90分に行い、試験化合物を
−60分に与え、更に30分後読み取りを行う。５−HT1D作
動薬を、次いで、０分に投与し、体温を、30、60、120
および240分後に測定する。
皮下的スクリーニング実験において、薬物前基線温度
読み取りを−30分に行う試験化合物および５−HT1D作動
薬を同時に与え、体温を、30、60、120および240分後に
測定する。
データを、Newman−Keuls post hoc分析で反復測定し
ながら可変因子の２方向分析を用いて分析する。
米国特許4,536,518は、うつ病のためのセルトラリン
の合成、その医薬組成物および使用法を具体的に述べて
おり、参照によりその全体を本明細書に含めるものとす
る。セルトラリン塩酸塩は、化学式C17H17NCl2および以
下の構造式を有する。
その合成は、ファイザー製薬株式会社に譲渡された米
国特許4,536,518に具体的に述べられている。セルトラ
リン塩酸塩は、抗うつ薬または食欲低下薬として有用で
あり、また、うつ病、化学製品依存症、不安が関連した
疾患および早発***の治療に有用である。米国特許4,53
6,518は、参照によりその全体を本明細書に含めるもの
とする。
一般式Ｉの化合物は、一つ以上の他の治療薬、例え
ば、三環抗うつ薬（例えば、アミトリピリン、ドスレピ
ン、ドキセピン、トリミプロミン、ブトリピリン、クロ
ミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、イプリンド
ール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンもしくはプロ
トリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害物質（例
えば、イソカルボキサジド、フェニルジンもしくはトラ
ニルシクロプラミン）または５−HT再取込み阻害物質
（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセ
チンもしくはパロキセチン）のような異なる抗うつ薬、
および／またはドーパミン作動性抗パーキンソン薬（例
えば、レボドパ、好ましくは、抹消デカルボキシラーゼ
阻害物質、例えば、ベンセラジドまたはカルビドパと組
み合わせるか又はドパーミン作動薬、例えば、ブロモク
リプチン、リスリドもしくはペルゴリドと共に）のよう
な抗パーキンソン薬と連結して有利に用いることができ
る。本発明が、一つ以上の他の治療薬と組み合わせた一
般式（Ｉ）の化合物または生理的に許容されるその塩も
しくは溶媒和物の使用を包含するのは当然のことであ
る。
５−HT再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリン
は、セロトニンのシナプトソーム取込みを遮断する能力
のせいもあって、ヒトを含む哺乳類における、うつ病；
化学薬品依存性；パニック疾患、全般不安疾患、臨場恐
怖、単純恐怖、社会恐怖、および外傷後ストレス疾患を
含む不安疾患；強迫観念疾患；回避人格障害ならびに早
発***に対する正の活性を示す。
好ましくは、５−HT再取込み阻害物質（例えば、フル
ボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンもしくはパ
ロキセチン）、好ましくはセルトラリン、または薬学的
に許容されるその塩もしくは多形相と組み合わせた一般
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（本明細
書では、一般式Ｉの化合物と５−HT再取込み阻害物質と
の組み合わせを、集合的に“活性な組み合わせ”と称す
る）は、有用な精神治療薬であり、増強されたセトロニ
ン神経伝達によりその治療または予防が容易になる疾患
（例えば、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症、外
傷後ストレス症候群、回避人格障害、性機能不全、摂食
障害、肥満、化学薬品依存症、群発頭痛、偏頭痛、疼
痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、
記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、および年齢が関係し
た記憶障害）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン
病における痴呆、精神安定薬が誘導したパーキンソニズ
ムおよび遅発性ジスキネジー）、内分泌疾患（例えば、
高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管におけ
る）、胃腸管疾患（運動および分泌における変化が関連
する場合）、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害
と関連した頭痛の治療または予防に用いることができ
る。
本発明の化合物は、イヌから分離した伏在静脈片の収
縮においてスマトリプタンを模倣する範囲を調査するこ
とにより、抗偏頭痛薬として評価することができる［P.
P.A.Humphrey等,Br.J.Pharmacol.,94,1128（1988）］。
この作用は、公知のセロトニン拮抗薬であるメチオテピ
ンにより遮断することができる。スマトリプタンは、偏
頭痛の治療に有用であることが知られており、麻酔した
イヌの頚動脈抵抗の選択的増加を引き起こす。スマトリ
プタンの効能の薬理学的根拠は、W.Fenwick等,Br.J.Pha
rmacol.,96,83（1989）において考察された。
セロトニン５−HT1作動薬活性は、受容体源としてラ
ットの皮質および放射性リガンドとして「3H」−８−OH
−DPAT［D.Hoyer等Eur.J.Pharm.,118,13（1985）］を用
い５−HT1A受容体のために述べたような、並びに受容体
源としてウシ尾部および放射性リガンドとして［3H］セ
ロトニン［R.E.Heuring and S.J.Peroutka,J.Neuoscien
ce,７,894（1987）］を用い５−HT1D受容体のために述
べたようなインビトロ受容体結合アッセイにより測定す
ることができる。試験した活性化合物の全てが、250nM
又はそれ未満のいずれかのアッセイでIC50を示した。
抗うつ薬としての活性な組み合わせの活性および関連
した薬理学的特性は、Koe,B.等,Journal of Pharmacolo
gy and Experimental Therapeutics,226（３）,686−70
0（1983）に述べられている下記の方法（１）−（４）
により測定することができる。詳しくは、活性は、
（１）水泳−タンクから逃れるマウスの努力に影響する
能力（Porsoltマウス“絶望行動”試験）、（２）マウ
スにおけるインビボでの５−ヒドロキシトリプトファン
が誘導した行動症状を相乗する能力、（３）インビボの
ラットの脳内のｐ−クロロアンフェタミン塩酸塩のセロ
トニンを消耗する活性を拮抗する能力、および（４）イ
ンビトロにおけるラットのシナプトソーム脳細胞による
セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの取込
みを遮断する能力を調査することにより測定することが
できる。マウスのインビボにおけるレセルピン低体温症
を打ち消す活性な組み合わせの能力は、米国特許第4,02
9,731に記載の方法により測定することができる。
本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担
体を用い従来の方法で処方することができる。従って、
本発明の活性化合物は、経口、経頬、経鼻、非経口（例
えば、静脈、筋肉内もしくは皮下）または経直腸投与用
に、または吸入もしくは吹入による投与に好適な形態に
処方することができる。
経口投与には、医薬組成物は、結合剤（例えば、予め
ノリ化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリド
ンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦
形剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースもしくは燐酸カ
ルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイ
ショデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウ
ム）；または湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム）のような薬学的に許容される医薬品添加物と共に従
来法により調製した、例えば、錠剤またはカプセル剤の
形態をとることができる。錠剤は、業界で周知の方法に
よりコートすることができる。経口投与用液体製剤は、
例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとる
ことができるか又は、使用前に水もしくは他の適切な担
体と共に構成するための乾燥製品として提供することが
できる。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソ
ルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素添
加した食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンもしくはア
ラビアゴム）；非水性担体（例えば、アーモンド油、油
性エステル類もしくはエチルアルコール）；および保存
料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプ
ロピルまたはソルビン酸）のような薬学的に許容される
添加物と共に従来法により調製することができる。
経頬投与には、組成物は、従来法で処方した錠剤また
はトローチ剤の形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技法または
輸液の使用を含む、注射による非経口投与用に処方する
ことができる。注射用処方物は、保存料を加えた単位剤
形、例えば、アンプル剤または複数回量容器入りで提供
することができる。組成物は、懸濁剤、油性もしくは水
性担体の液剤もしくは乳剤のような形態をとることがで
き、懸濁化剤、安定剤および／または分散化剤のような
配合組成剤を含有することができる。あるいは、有効成
分は、使用前に、適切な担体、例えば、滅菌した発熱物
質非含有水と共に再構成するための粉末形態であっても
よい。
また、本発明の活性化合物は、例えば、ココアバター
または他のグリセライド類のような従来の坐剤基剤を含
有する坐剤または保持浣腸剤のような直腸組成物に処方
することもできる。
経鼻投与または吸入による投与には、本発明の活性化
合物は、患者により圧搾または噴出されるポンプスプレ
ー容器から出る溶液もしくは懸濁液の形態で、または適
切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを用い、加圧容
器もしくは噴霧器から出るエアゾールスプレー提供物と
して容易に供給される。加圧したエアゾールの場合、投
与量単位は、計量した量を供給する弁を提供することに
より測定することができる。加圧容器または噴霧器は、
活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。
吸入または吹入に用いるカプセル剤およびカートリッジ
剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物
と乳糖もしくはデンプンのような適切な散剤基剤との粉
末混合物を含有するように処方することができる。
上記で言及した症状（例えば、偏頭痛）の治療のため
の平均的ヒト成人への経口、非経口または経頬投与のた
めの本発明の活性化合物の提唱される量は、例えば１日
当たり１から４回投与することのできる、１回服用量当
たり有効成分0.1から200mgである。
平均的ヒト成人における上記で言及した症状（例え
ば、偏頭痛）の治療のためのエアゾール処方物は、好ま
しくは、それぞれの計量投与量またはエアゾールの“一
吹き”が、本発明の化合物の20μｇから1000μｇを含有
するように配する。エアゾールを用いた１日全体の投与
量は、100μｇから100mgの範囲内である。投与は、１日
数回、例えば２、３、４または８回であってもよく、そ
の度に例えば１、２または３投与量を与えることができ
る。
上記症状のいずれかを有する患者の治療に、５−HT再
取込み阻害物質、好ましくはセルトラリンと本発明の活
性化合物とを用いることに関して、これらの化合物は、
前述の経路のいずれかにより、単独でまたは薬学的に許
容される担体と組み合わせてのいずれかで投与できるこ
と、及びこのような投与は、１回量および複数回量の両
方で行うことができることを指摘しておく。更には特
に、活性な組み合わせは、種々の異なる剤形で投与する
ことができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、
ハードキャンデー剤、散剤、スプレー剤、水性懸濁剤、
注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々
の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることが
できる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは
賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒等が
挙げられる。更には、このような経口医薬処方物は、こ
のような目的に普通に用いられる型の種々の薬物手段に
より適切に甘味づけ及び／又は着香することができる。
通常、一般式Ｉの化合物は、このような剤形中に全組成
物の約0.5重量％から約90重量％の範囲の濃度水準、即
ち所望の１回服用量を提供するのに十分な量で存在し、
５−HT再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリンは、
このような剤形中に全組成物の約0.5重量％から約90重
量％の範囲の濃度水準、即ち所望の１回服用量を提供す
るのに十分な量で存在する。本発明の化合物は、異なる
多形、即ち異なる結晶形で存在することができる。
上記で言及した症状の治療のための平均的ヒト成人へ
の経口、非経口、経直腸または経頬投与のための組み合
わせ処方物（本発明の活性化合物および５−HT再取込み
阻害物質を含有する処方物）中の本発明の活性化合物の
提唱される毎日の投与量は、例えば１日当たり１から４
回投与することのできる、１回服用量当たり一般式Ｉの
有効成分約0.01mgから2000mg、好ましくは約0.1mgから
約200mgである。
上記で言及した症状の治療のための平均的ヒト成人へ
の経口、非経口または経頬投与のための組み合わせ処方
物中の５−HT再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリ
ンの提唱される毎日の投与量は、例えば１日当たり１か
ら４回投与することのできる、１回服用量当たり５−HT
再取込み阻害物質約0.1mgから2000mg、好ましくは約1mg
から約200mgである。
上記で言及した症状の治療のための平均的ヒト成人へ
の経口、非経口または経頬投与のための組み合わせ処方
物における本発明の活性化合物に対するセルトラリンの
好ましい投与量比率は、約0.00005から約20,000、好ま
しくは約0.25から約2,000である。
平均的ヒト成人における上記で言及した症状の治療の
ためのエアゾール組み合わせ処方物は、好ましくは、そ
れぞれの計量投与量またはエアゾールの“一吹き”が、
本発明の活性化合物約0.01μｇから約1000μｇ、好まし
くはこのような化合物約１μｇから約10mgを含有するよ
うに配する。投与は、１日数回、例えば、２、３、４ま
たは８回であってもよく、その度に例えば１、２または
３投与量を与えることができる。
平均的ヒト成人における上記で言及した症状の治療の
ためのエアゾール処方物は、好ましくは、それぞれの計
量投与量またはエアゾールの“一吹き”が、５−HT再取
込み阻害物質、好ましくはセルトラリン約0.01mgから約
2000mg、好ましくはセルトラリン約1mgから約200mgを含
有するように配する。投与は、１日数回、例えば、２、
３、４または８回であってもよく、その度に例えば１、
２または３投与量を与えることができる。
前述のように、一般式Ｉの化合物と組み合わせた５−
HT再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリンは、抗う
つ薬として治療用途に容易に適用される。通常、５−HT
再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリンおよび一般
式Ｉの化合物を含有するこれらの抗うつ薬組成物は、治
療する患者の症状および選択した特定の投与経路に依存
して必然的に変形が生じるが、普通には、１日当たり体
重kg当たり５−HT再取込み阻害物質、好ましくはセルト
ラリン約0.01mgから約100mg、好ましくは１日当たり体
重kg当たりセルトラリン約0.1mgから約10mg;1日当たり
体重kg当たり一般式Ｉの化合物約0.001mgから約100mg、
好ましくは１日当たり体重kg当たり一般式Ｉの化合物約
0.01mgから約10mgの範囲の投与量で投与する。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を具体的に説
明している。融点は、未補正である。NMRのデータは、
百万分率（δ）で報告しており、試料溶媒（特に断らな
い限りジュウテリオクロロホルム）からのジュウテリウ
ムロックシグナルを調べている。比旋光度は、ナトリウ
ムＤ線を用い（589nm）室温で測定した。市販の試薬
は、更に精製することなく用いた。THFは、テトラヒド
ロフランを指す。DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを
指す。クロマトグラフィーは、32−63μｍシリカゲルを
用いて行い、窒素圧条件下（フラッシュクロマトグラフ
ィー）で行ったカラムクロマトグラフィーを指す。室温
または常温は、20−25℃を指す。全ての非水性反応は、
便宜上および収率を最大にするために窒素雰囲気下で行
った。減圧での濃縮とは、ロータリーエバポレーターの
使用を意味する。
参考例１ １−メチル−４−［７−（５−フェニル−［1,2,4］オ
キサジアゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペラジン二塩酸塩二水和物 2.0mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中の
油を含まない水素化ナトリウム80mg（3.33ミリモル）溶
液に、4.0mlのDMF中の１−（７−ヒドロキシナフチル）
−４−メチルピペラジン400mg（1.65ミリモル）を加え
た。室温で20分間攪拌後、2.0mlのDMF中のリアクタント
５−クロロメチル−３−フェニル−1,2,4−オキサジア
ゾール380mg（1.95ミリモル）溶液を加え、混合物を90
℃で16時間加熱した。反応物を、次いで、室温に冷ま
し、約50mlのH2Oに注ぎ入れた。20分間攪拌後、生成物
をジエチルエーテル中に抽出し、これを、H2Oで洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、赤色油状物質に蒸発させた。エ
タノール／濃水酸化アンモニウム／塩化メチレン（CH3O
H:濃NH4OH:CH2Cl2）（2.5:0.5:97）を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより純粋な遊離塩基を淡黄色
油状物質として得た。油状物質を酢酸エチルに溶解し、
塩化水素ガス（HCl）で飽和した酢酸エチルで処理し、
約30分間静置した後、標記生成物を311mg（47％）融点8
2℃の無色固形物として沈殿させた。
1H−NMR（CDCl3,遊離塩基）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4
H）,3.1（bs,4H）,5.2（s,2H）,6.5（d,1H）,7.1（dd,1
H）,7.2−7.6（m,9H）,7.7（d,1H）． 質量スペクトル（m/e,％）:401（m+1,100）,373
（５）,272,255,243. C24H24N4O2・2HCl・2H2Oから算定した理論置:C,56.5
8;H,5.94;N,11.00. 測定値:C,56.36;H,6.21;N,10.87. リアクタントが異なることを除いては実施例１と同様
の方法により、以下の実施例２−40の化合物を同様に調
製した： 参考例２ １−メチル−４−［７−（１−フェニル−1H−テトラゾ
ール−５−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピ
ペラジン二塩酸塩 融点219℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.4（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,7.2（d,1H）,7.4（m,2H）,7.6（m,4H）,7.9
（m,3H）,8.3（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 387（M+1）． C22H22N6O・2HClから算定した理論値:C,57.52;H,5.2
7;N,18.29. 測定値:C,57.78;H,5.72;N,18.40. 参考例３ １−メチル−４−｛７−［５−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−３−イル
メトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−ピペラジン二塩
酸塩 融点175℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.4（s,3H）,2.8（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,5.5（s,2H）,7.1（d,1H）,7.3（m,2H）,7.5
（d,1H）,7.7（t,2H）,7.8（d,1H）,7.9（d,1H）,8.3
（d,1H）,8.5（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 387（M+1）． C25H23F3N4O2・2HCl・H2Oから算定した理論値:C,53.6
7;H,4.87;N,10.02. 測定値:C,53.64;H,5.27;N,9.86. 参考例４ １−｛７−［５−（３−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和物 融点174℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,4.0（s,3H）,5.5（s,2H）,7.1（m,2H）,7.3
（m,2H）,7.5（m,2H）,7.7（m,2H）,7.9（d,2H）． 質量スペクトル:m/e 432（M+2）． C25H26N4O3・2HCl・H2Oから算定した理論値:C,57.58;
H,5.80;N,10.75. 測定値:C,58.03;H,6.20;N,10.78. 参考例５ １−｛７−［５−（3,5−ジメチルイソオキサゾール−
４−イル）−［1,2,4］オキサジアゾール−３−イルメ
トキシ］−ナフタレン−１−イル｝−４−メチルピペラ
ジン二塩酸塩水和物 融点222−223℃ 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.6（s,3H）,2.7（b
s,4H）,2.8（s,3H）,3.2（bs,4H）,5.5（s,2H）,7.1
（d,1H）,7.4（m,2H）,7.5（d,1H）,7.7（d,1H）,7.8
（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 420（M+1）． C23H25N5O3・2HCl・H2Oから算定した理論値:C,54.12;
H,5.73;N,13.72. 測定値:C,53.75;H,6.02;N,13.66. 参考例６ １−｛７−［５−（２−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和物 融点186℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,4.0（s,3H）,5.5（s,2H）,7.1（m,3H）,7.3
（m,2H）,7.5（m,2H）,7.7（d,1H）,7.8（d,1H）,8.1
（bs,1H）． 質量スペクトル:m/e 432（M+2）． C25H26N4O3・2HCl・H2Oから算定した理論値:C,57.58;
H,5.80;N,10.75. 測定値:C,57.67;H,5.95;N,10.72. 参考例７ １−［７−（５−tert−ブチル−［1,2,4］オキサジア
ゾール−３−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］
−４−メチルピペラジン塩酸塩二水和物 融点85℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ1.5（s,9H）,2.5（s,3H）,2.8（b
s,4H）,3.2（bs,4H）,5.4（s,2H）,7.1（d,1H）,7.3
（m,2H）,7.5（d,1H）,7.7（d,1H）,7.8（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 381（M+1）． C22H28N4O2・HCl・2H2Oから算定した理論値:C,58.33;
H,7.34;N,12.37. 測定値:C,58.52;H,7.18;N,12.39. 参考例８ １−メチル−４−［７−（３−フェニル−［1,2,4］オ
キサジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペラジン二塩酸塩半水和物 融点160℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.4（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,5.6（s,2H）,7.1（d,1H）,7.3（m,2H）,7.5
（m,4H）,7.6（d,1H）,7.8（d,1H）,8.2（m,2H）． 質量スペクトル:m/e 401（M+1）． C24H24N4O2・2HCl・0.5H2Oから算定した理論値:C,59.
75;H,5.64;N,11.61. 測定値:C,59.50;H,5.70;N,11.47. 参考例９ １−｛７−［５−（４−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和物 融点149℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,3.9（s,3H）,5.4（s,2H）,7.0（d,2H）,7.1
（d,1H）,7.25（m,2H）,7.5（d,1H）,7.65（d,1H）,7.7
（d,1H）,8.1（d,2H）． 質量スペクトル:m/e 431（M+1）． C25H26N4O3・2HCl・1.5H2Oから算定した理論値:C,56.
60;H,5.89;N,10.56. 測定値:C,5630;H,5.76;N,10.28. 参考例10 １−｛７−［５−（４−クロロフェニル）−［1,2,4］
オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレン−
１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩二水和物 融点186℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,5.4（s,2H）,7.05（d,1H）,7.25（m,2H）,7.
5（d,3H）,7.65（d,1H）,7.7（d,2H）,8.1（d,2H）． 質量スペクトル:m/e 435（M+1）． C24H23N4O2・2HCl・2H2Oから算定した理論値:C,53.0
0;H,5.37;N,10.30. 測定値:C,52.95;H,5.05;N,10.22. 参考例11 １−｛７−［５−（2,4−ジクロロベンジル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和物 融点90℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.1
（bs,4H）,5.3（s,2H）,5.4（s,2H）,6.8（m,1H）,7.1
（m,2H）,7.3（m,2H）,7.4（d,1H）,7.5（d,1H）,7.6
（d,1H）,7.7（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 499（M+NH 3）． C25H24N4O3Cl2・2HCl・H2Oから算定した理論値:C,50.
86;H,4.78;N,9.49. 測定値:C,51.24;H,4.70;N,9.38. 参考例12 １−｛７−［３−（４−クロロベンジル）−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレン−
１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩半水和物 融点118℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.1
（bs,4H）,4.1（s,2H）,5.4（s,2H）,7.1（d,1H）,7.15
−7.4（m,6H）,7.5（d,1H）,7.6（d,1H）,7.7（d,1
H）． 質量スペクトル:m/e 499（M+1）． C25H25ClN4O2・2HCl・0.5H2Oから算定した理論値:C,5
6.56;H,5.32;N,10.55. 測定値:C,56.89;H,5.24;N,10.56. 参考例13 ５−クロロ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベンゾ
オキサゾール二塩酸塩 融点195℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.1
（bs,4H）,5.5（s,2H）,7.1（d,1H）,7.2−7.4（m,3
H）,7.5（m,2H）,7.6−7.8（m,3H）． 質量スペクトル:m/e 408（M+1）． C23H22ClN3O2・2HClから算定した理論値:C,57.45;H,
5.03;N,8.74. 測定値:C,57.11;H,5.10;N,8.69. 参考例14 ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフ
タレン−２−イルオキシメチル］−５−トリフルオロ−
メチルベンゾチアゾール二塩酸塩二水和物 融点179℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.6（bs,4H）,3.1
（bs,4H）,5.2（s,2H）,7.0（d,1H）,7.2（m,2H）,7.5
（d,1H）,7.6（m,2H）,7.7（d,1H）,8.0（d,1H）,8.3
（s,1H）． 質量スペクトル:m/e 458（M+1）． C24H22F3N3OS・2HCl・2H2Oから算定した理論値:C,46.
10;H,4.64;N,6.45. 測定値:C,46.56;H,4.70;N,6.55. 参考例15 １−｛７−［３−（４−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩半水和
物 融点184℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.4（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.1
（bs,4H）,3.8（s,3H）,5.5（s,2H）,7.0（d,2H）,7.1
（d,1H）,7.2（m,2H）,7.5（d,1H）,7.6（d,1H）,7.7
（d,1H）,8.0（d,2H）． 質量スペクトル:m/e 431（M+1）． C25H26N4O3・2HCl・0.5H2Oから算定した理論値:C,58.
59;H,5.70;N,10.93. 測定値:C,56.68;H,5.43;N,10.72. 参考例16 １−｛７−［３−（２−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水和物 融点206℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.4（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.1
（bs,4H）,3.9（s,3H）,5.5（s,2H）,7.0（m,3H）,7.2
（m,2H）,7.4（m,2H）,7.6（d,1H）,7.7（d,1H）,8.2
（dd,1H）． 質量スペクトル:m/e 431（M+1）． C25H26N4O3・2HCl・H2Oから算定した理論値:C,57.58;
H,5.80;N,10.75. 測定値:C,57.70;H,5.48;N,10.37. 参考例17 １−｛７−［３−（４−クロロフェニル）−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレン−
１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩 融点231−232℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.4（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,5.5（s,2H）,7.1（d,1H）,7.3（m,2H）,7.5
（m,3H）,7.6（d,1H）,7.7（d,1H）,8.0（d,2H）． 質量スペクトル:m/e 435（M+1）． C24H23ClN4O2・2HClから算定した理論値:C,56.76;H,
4.96;N,11.03. 測定値:C,56.36;H,4.88;N,10.78. 実施例 １−｛７−［５−（２−メトキシフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−３−イルメトキシメチル−ナフ
タレン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩水
和物 融点135℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.5（s,3H）,2.7（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,4.0（s,3H）,4.9（s,2H）,5.0（s,2H）,7.1
（m,3H）,7.4（t,1H）,7.5（m,3H）,8.1（dd,1H）,8.2
（s,1H）． 質量スペクトル:m/e 444（M+1）． C26H28N4O3・2HCl・1.5H2Oから算定した理論値:C,57.
35;H,6.11;N,10.29. 測定値:C,57.31;H,6.20;N,10.20. 参考例18 １−（７−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−［1,
3,4］オキサジアゾール−２−イル］エトキシ｝−ナフ
タレン−１−イル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩二水
和物 融点65℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.0（d,3H）,2.5（s,3H）,2.7（b
s,4H）,3.2（m,4H）,5.9（q,1H）,7.1（d,1H）,7.2−7.
4（m,2H）,7.5（m,3H）,7.7（d,1H）,7.75（d,1H）,8.0
（d,2H）． 質量スペクトル:m/e 499（M+1）． C25H25ClN4O2・HCl・2H2Oから算定した理論値:C,57.5
8;H,5.80;N,10.74. 測定値:C,58.15;H,5.99;N,10.52. 参考例19 １−｛７−［３−（２−フルオロフェニル）−［1,2,
4］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］−ナフタレ
ン−１−イル｝−４−メチルピペラジン二塩酸塩 融点144℃ 1H−NMR（CDCl3）δ2.4（s,3H）,2.74（bs,4H）,3.09
（bs,4H）,5.54（s,2H）,7.12（dd,1H）,7.21−7.35
（m,4H）,7.51（m,2H）,7.60（d,1H）,7.79（d,1H）,8.
08（t,1H）． 質量スペクトル:m/e 419（M+1）． C24H23FN4O2・2HCl・1H2Oから算定した理論値:C,56.5
8;H,5.34;N,11.00. 測定値:C,56.71;H,5.40;N,10.86. 参考例20 ５−ブロモ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベンゾ
オキサゾール二塩酸塩 融点182℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.44（s,3H）,2.67（bs,4H）,3.0
7（bs,4H）,5.48（s,2H）,7.11（dd,1H）,7.29（m,2
H）,7.41−7.52（m,3H）,7.66（d,1H）,7.77（d,1H）,
7.89（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 452（M+1）． C23H22BrN3O2・2HCl・0.5H2Oから算定した理論値:C,5
1.70;H,4.72;N,7.86. 測定値:C,52.07;H,4.62;N,7.74. 参考例21 ６−フルオロ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベン
ゾオキサゾール二塩酸塩 融点175℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.44（s,3H）,2.70（bs,4H）,3.0
8（bs,4H）,5.47（s,2H）,7.12（m,2H）,7.25−7.33
（m,3H）,7.51（d,1H）,7.68（m,2H）,7.78（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 392（M+1）． 参考例22 ６−メトキシ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−ベン
ゾチアゾール二塩酸塩 融点191℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.42（s,3H）,2.63（bs,4H）,3.0
3（bs,4H）,3.87（s,3H）,5.61（s,2H）,7.10（m,2H）,
7.25−7.33（m,3H）,7.50（d,1H）,7.63（d,1H）,7.78
（d,1H）,7.93（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 420（M+1）． C24H25N3O2S・3HCl・3H2Oから算定した理論値:C,49.4
5;H,5.88;N,7.21. 測定値:C,49.75;H,5.83;N,7.02. 参考例23 ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフ
タレン−２−イルオキシ］−ピリミジン 融点150−152℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.33（s,3H）,2.61（bs,4H）,3.0
8（bs,4H）,6.95（t,1H）,7.06（d,1H）,7.30（m,2H）,
7.50（d,1H）,7.82（d,1H）,8.00（s,1H）,8.48（d,2
H）． C19H20N4Oから算定したHRMS値:320.1642測定値:320.1
6536 参考例24 ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフ
タレン−２−イルオキシ］−５−トリフルオロメチル−
ピリミジン 融点84−86℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.37（s,3H）,2.65（bs,4H）,3.1
2（bs,4H）,7.03（d,1H）,7.13（d,1H）,7.25（dd,1
H）,7.40（t,1H）,7.56（d,1H）,7.88（d,1H）,7.95
（d,1H）,8.45（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 388（M+）． 参考例25 ５−フルオロ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン 1H−NMR（CDCl3）δ2.45（s,3H）,2.70（bs,4H）,3.1
5（bs,4H）,7.12（d,1H）,7.20（dd,1H）,7.30（dd,1
H）,7.40（t,1H）,7.55（t,1H）,7.80−7.95（m,2H）,
8.00（d,1H）,8.45（s,1H）． 参考例26 ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフ
タレン−２−イルオキシメチル］−キノリン 1H−NMR（CDCl3）δ2.3（s,3H）,2.6（bs,4H）,3.2
（bs,4H）,7.1（m,2H）,7.4（m,3H）,7.6（m,2H）,7.7
（m,2H）,7.8（d,1H）,8.1（d,1H）,8.2（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 370（M+1）． C24H23N3Oから算定したHRMS値:369.1841.測定値:369.
18087. 参考例27 １−［７−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−
ナフタレン−１−イル−４−メチル−ピペラジン 1H−NMR（CDCl3）δ2.38（s,3H）,2.65（bs,4H）,3.1
2（bs,4H）,6.90（d,1H）,7.11（d,1H）,7.23（dd,1
H）,7.37（t,1H）,7.55（d,1H）,7.65（dd,1H）,7.84
（d,1H）,7.90（d,1H）,8.12（d,1H）． C20H20ClN3Oから算定したHRMS値:353.1295.測定値:35
3.11642. 参考例28 １−［７−（５−クロロチオフェン−２−イルメトキ
シ）−ナフタレン−１−イル］−４−メチル−ピペラジ
ン 融点83−85℃ 質量スペクトル:m/e 373（M+1）． 1H−NMR（CDCl3）δ2.43（s,3H）,2.70（bs,4H）,3.1
0（bs,4H）,5.25（s,2H）,6.80（d,1H）,6.90（d,1H）,
7.10（d,1H）,7.16（dd,1H）,7.27（t,1H）,7.50（d,1
H）,7.58（d,1H）,7.75（d,1H）． 参考例29 ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル））−ナ
フタレン−２−イルオキシ］−ニコチノニトリル 1H−NMR（CDCl3）δ2.37（s,3H）,2.65（bs,4H）,3.1
0（bs,4H）,7.05（dd,1H）,7.10（d,1H）,7.25（dd,1
H）,7.37（t,1H）,7.55（d,1H）,7.85（d,1H）,7.98（d
d,2H）,8.25（dd,1H）． C21H20N4Oから算定したHRMS値:344.1637.測定値:344.
16176. 参考例30 ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル））−ナ
フタレン−２−イルオキシメチル］−キノリン 1H−NMR（CDCl3）δ2.25（s,3H）,2.35（bs,4H）,2.8
5（bs,4H）,5.55（s,2H）,7.0（d,1H）,7.2（t,1H）,7.
3（dd,1H）,7.45（m,3H）,7.6（d,1H）,7.7（m,3H）,8.
05（d,1H）,8.15（d,1H）． C25H25N3Oから算定したHRMS値:383.1992.測定値:383.
19964. 参考例31 ２−［８−（１−メチルピペリジン−４−イル））−ナ
フタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン 融点134−135℃． 1H−NMR（CDCl3）δ2.01（m,4H）,2.25（m,2H）,2.41
（s,3H）,3.11（bd,2H）,3.21（m,1H）,7.07（t,1H）,
7.35（dd,1H）,7.44（d,1H）,7.45（s,1H）,7.74（m,1
H）,7.89（d,1H）,7.93（d,1H）,8.59（d,2H）． C20H21N3Oから算定したHRMS値:319.1680.測定m/e:31
9.1676. C20H21N3O・H2Oから算定した理論値:C,73.15;H,6.75;
N,12.79.測定値:C,72.94;H,6.78;N,12.66. 参考例32 １−メチル−４−［７−（３−フェニル−［1,2,4］オ
キサジアゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−１
−イル］−ピペリジン 融点106−108℃． 1H−NMR（CDCl3）δ1.85−2.03（m,4H）,2.22（m,2
H）,2.36（s,3H）,3.02（bd,2H）,3.13（m,1H）,5.50
（s,2H）,7.25−7.42（m,3H）,7.45−7.58（m,4H）,7.6
5（d,1H）,7.82（d,1H）,8.10（dd,2H）． C25H25N3O2から算定したHRMS値:399.4914.測定m/e:39
9.1965. C25H25N3O2・0.25H2Oから算定した理論値:C,73.33;H,
6.36;N,10.40.測定値:C,74.23;H,6.42;N,10.49. 参考例33 １−メチル−４−［７−（ピリジン−２−イルメトキ
シ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン 1H−NMR（CDCl3）δ2.38（s,3H）,2.60（bs,4H）,2.9
9（bs,4H）,5.35（s,2H）,7.03（d,1H）,7.23（m,3H）,
7.43−7.53（m,3H）,7.63（m,1H）,7.71（d,1H）,8.59
（m,1H）． C21H23N3Oから算定したHRMS値:333.1841.測定m/e:33
3.18425. 参考例34 １−メチル−４−［７−（３−ピリジン−３−イルプロ
ポキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン 1H−NMR（CDCl3）δ2.2（q,2H）,2.4（s,3H）,2.75
（bs,4H）,2.9（t,2H）,3.15（bs,4H）,4.1（t,2H）,7.
05−7.30（m,4H）,7.5（m,3H）,7.7（d,1H）,8.45（dd,
1H）,8.52（d,1H）． C23H27N3Oから算定したHRMS値:361.2148.測定m/e:36
1.21118. 参考例35 １−｛７−［２−（４−クロロフェニル）−チアゾール
−４−イルメトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−４−
メチル−ピペラジン 1H−NMR（CDCl3）δ2.25（s,3H）,2.6（bs,4H）,3.05
（bs,4H）,5.4（s,2H）,7.05（d,1H）,7.25（m,3H）,7.
35（m,2H）,7.5（d,1H）,7.55（d,1H）,7.75（d,1H）,
7.85（d,2H）． C25H24ClN3OSから算定したHRMS値:449.1407.測定m/e:
449.13387. 参考例36 ４−｛７−［５−［3,5−ジメチルイソオキサゾール−
４−イル）−［1,2,4］オキサジアゾール−３−イルメ
トキシ］−ナフタレン−１−イル｝−１−メチルピペリ
ジン 融点84−86℃． 1H−NMR（CDCl3）δ1.80−2.00（m,4H）,2.23（dt,2
H）,2.39（s,3H）,2.59（s,3H）,2.81（s,3H）,3.06（b
d,2H）,3.18（m,1H）,5.40（s,2H）,7.26−7.32（m,1
H）,7.35（d,1H）,7.41（dd,1H）,7.56（d,1H）,7.67
（d,1H）,7.82（d,1H）． C24H26N4O3から算定したHRMS値:418.1999.測定m/e:41
8.1996. 参考例37 ７−クロロ−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−ナフタレン−２−イルオキシメチル］−キノリ
ン 融点246−247℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.30（s,3H）,2.40（bs,4H）,2.8
6（bs,4H）,5.52（s,2H）,7.01（d,1H）,7.25（m,2H）,
7.45（m,3H）,7.63（m,2H）,7.73（d,1H）,8.02（d,1
H）,8.13（d,1H）． 13H NMR（CDCl3）ppm:46.1,52.2,55.5,71.1,103.9,11
5.4,118.7,119.1,123.2,123.9,125.8,127.5,128.2,128.
9,129.8,130.2,130.3,135.6,136.6,148.0,148.6,155.9,
159.7. 質量スペクトル:m/e 418（M+1）． 参考例38 ６−クロロ−５−｛２−［８−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−エチ
ル｝−1,3−ジヒドロ−インドール−２−オン 融点93℃（分解） 1H−NMR（CDCl3）δ2.4（s,3H）,2.75（bs,4H）,3.15
（bs,4H）,3.25（t,2H）,3.50（s,2H）,4.35（t,2H）,
6.9（s,1H）,7.1（t,2H）,7.25（t,2H）,7.50（d,1H）,
7.55（m,1H）,7.70（d,1H）,9.40（s,1H）． C25H26ClN3O2から算定したHRMS値:435.1714.測定m/e:
435.17042. 参考例39 ３−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフ
タレン−２−イルオキシ］−６−フェニルピリダジン 融点158−160℃ 1H−NMR（CDCl3）δ2.35（s,3H）,2.64（bs,4H）,3.1
2（bs,4H）,7.11（d,1H）,7.23（t,1H）,7.33−7.46
（m,5H）,7.55（d,1H）,7.85（m,2H）,8.00（m,3H）． 質量スペクトル:m/e 397（M+1）． 放棄された米国特許出願08/032,042およびPCT出願番
号PCT/US94/01206の方法により、以下の実施例を準備し
た。
参考例40 ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフタレン
−２−カルボン酸［１−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−アミド 融点152.5−153℃ 1H−NMR（CDCl3）δ1.65（d,3H）,2.45（s,3H）,2.75
（bs,4H）,3.20（bs,4H）,5.38（m,1H）,6.45（d,1H）,
7.15（dd,1H）,7.27（s,1H）,7.40（m,3H）,7.50（t,1
H）,7.60（d,1H）,7.75（dd,1H）,7.90（d,1H）,8.75
（s,1H）． 質量スペクトル:m/e 407（M+）． 参考例41 ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフタレン
−２−カルボン酸［３−（４−クロロフェニル）プロピ
ル］−アミド 融点121.5−123℃ 1H−NMR（CDCl3）δ2.05（m,2H）,2.45（s,2H）,2.75
（m,6H）,3.20（bs,4H）,3.55（m,2H）,6.35（bs,1H）,
7.10−7.35（m,5H）,7.48（m,1H）,7.55（d,1H）,7.68
（m,1H）,7.85（dd,1H）,8.68（bs,1H）． 質量スペクトル:m/e 421（M+）． 参考例42 ８−（ピペラジン−１−イル）−ナフタレン−２−カル
ボン酸４−クロロベンズアミド 1H−NMR（CDCl3）δ1.78（s,1H）,3.05（m,9H）,4.60
（d,2H）,6.85（t,1H）,7.07（dd,1H）,7.23（m,3H）,
7.45（m,2H）,7.74（m,2H）,8.65（s,1H）． 参考例43 ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフタレン
−２−カルボン酸（４−クロロ−ベンジル）−メチルア
ミノ二塩酸塩 1H−NMR（CDCl3,遊離塩基）δ2.7（s,1H）,2.95−3.8
0（m,13H）,4.07（d,1H）,4.7（d,1H）,7.2−7.65（m,7
H）,7.75（d,1H）,7.95（d,1H）,8.25（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 407（M+）． 参考例44 ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフタレン
−２−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−アミド 融点122−123℃ 1H−NMR（CDCl3）δ2.45（s,3H）,2.77（bs,4H）,2.9
5（t,2H）,3.12（bs,4H）,3.32（m,1H）,3.68（t,2H）,
7.17（dd,1H）,7.30（m,4H）,7.50（t,1H）,7.60（d,1
H）,7.80（dd,1H）,7.90（d,1H）,8.62（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 408（M+）． 参考例45 ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフタレン
−２−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド 1H−NMR（CDCl3）δ2.36（s,3H）,2.70（bs,4H）,3.1
0（bs,4H）,7.15（dd,1H）,7.55（ｑ＋t,2H）,7.91（d,
1H）,8.41（dd,1H）,8.65（d,1H）,8.73（d,1H）,8.82
（s,1H）,9.48（s,1H）． C20H21N5Oから算定したHRMS値:347.1742.測定値:347.
16974. 実施例47−50の化合物は、調製例５の中間物質から調
製した。
参考例46 １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−ナフタ
レンカルボン酸３−フェニルプロピルアミド １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシナフタレン（0.25g、
0.67ミリモル）、トリエチルアミン（0.373ml、2.68ミ
リモル）、３−フェニルプロピルアミン（0.286ml、2.0
1ミリモル）およびビス−（トリフェニルホスフィン）
パラジウムクロリド（0.025g、0.033ミリモル）の混合
物を一酸化炭素雰囲気（バルーン）でおおい、16時間10
5℃に加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライ
トを介して濾過した。濾液を、水および食塩水で洗浄
し、乾燥および濃縮した。残分を、シリカゲル（75％酢
酸エチル／ヘキサンと共に充填した1x3インチ）上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶出は次のよう
に進行した:75％酢酸エチル／ヘキサン、150ml、無し；
酢酸エチル、150ml、無し;2％メタノール/1％トリエチ
ルアミン／酢酸エチル、200mlおよび２％メタノール/1
％トリエチルアミン／酢酸エチル、100ml、0.21gの油状
物質。バルブ間蒸留により不純物を除去した（120℃ま
でのつぼ温度、1mm水銀（Hg））。つぼ残留物は、純粋
な生成物であり、0.190g（73％）の重量があった。この
方法で得た１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−
７−ナフタレンカルボン酸３−フェニルプロピルアミド
を静置により固化したところ融点47−50℃であった。1H
NMR（250MHz,CDCl3）δ8.67（s,1H）,7.86（d,J＝8.5H
z,1H）,7.73（d,J＝6.5Hz,1H）,7.61−7.43（m,3H）,7.
36−7.18（m,5H）,6.33（br s,1H）,3.58（q,J＝6.5Hz,
2H）,3.42（sym m,1H）,3.05（br d,J＝11.5Hz,2H）,2.
77（t,J＝7.5Hz,2H）,2.38（s,3H）,2.27（sym m,2H）,
2.10−1.88（m,6H）． C26H30N2O・0.75H2Oから算定した理論値:C,78.06;H,
7.94;N,7.00. 測定値:C,77.92;H,7.91;N,6.70. 参考例47 １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−ナフタ
レンカルボン酸３−（４−クロロフェニル）プロピルア
ミド １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシナフタレン（0.25g、
0.67ミリモル）、トリエチルアミン（0.373ml、2.68ミ
リモル）、３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン
（0.341ml、2.01ミリモル）およびビス−（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムクロリド（0.025g、0.033ミ
リモル）の混合物を一酸化炭素雰囲気（バルーン）でお
おい、16時間105℃に加熱した。反応物を酢酸エチルで
希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を、水および
食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。残分を、シリカ
ゲル（75％酢酸エチル／ヘキサンと共に充填した1x3イ
ンチ）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶
出は次のように進行した:75％酢酸エチル／ヘキサン、1
50ml、無し；酢酸エチル、150ml、無し;2％メタノール/
1％トリエチルアミン／酢酸エチル、200mlおよび２％メ
タノール/1％トリエチルアミン／酢酸エチル、150ml、
徐々に結晶化した0.196gの黄色油状物質。この物質をク
ロロホルム／エーテルから再結晶化して融点132−133.5
℃を有する白色結晶として0.064g（23％）の１−（１−
メチルピペリジン−４−イル）−７−ナフタレンカルボ
ン酸３−（４−クロロフェニル）プロピルアミドを得
た。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ8.66（s,1H）,7.87（d,J
＝8.5Hz,1H）,7.72（d,J＝7.5Hz,1H）,7.58−7.46（m,3
H）,7.27−7.23（m,NMR溶媒により部分的に不明瞭な2
H）,7.15（長い範囲で結合したd,J＝8.5Hz,2H）,6.23
（br t,1H）,3.55（q,J＝6.5Hz,2H）,3.39（sym m,1
H）,3.02（br d,J＝12Hz,2H）,2.72（t,J＝7.5Hz,2H）,
2.36（s,3H）,2.23（sym m,2H）,2.04−1.89（m,6H）.C
26H29ClN2O・0.25H2Oから算定した理論値:C,73.40;H,6.
99;N,6.58 測定値:C,73.30;H,7.12;N,6.56. 参考例48 １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−（ピリ
ミド−５−イル）−ナフタレン ジメチルホルムアミド（15ml）中の１−（１−メチル
ピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシナフタレン（0.304g、0.819ミリモル）、
５−トリメチルスタニルピリミジン（0.220g、0.905ミ
リモル）、トリエチルアミン（0.55ml、3.95ミリモ
ル）、塩化リチウム（0.107g、2.53ミリモル）、ビス−
（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（0.02
9g、0.041ミリモル）およびブチル化ヒドロキシトルエ
ン（BHT、約0.01g、酸化防止剤）の混合物を１時間115
℃に加熱した。反応物を冷まし、酢酸エチルで希釈し
た。混合物を、1Nの塩化リチウム（25ml）および1Nの水
酸化ナトリウム（3ml）の混合物、1Nの塩化リチウムな
らびに食塩水で抽出した。有機相を硫酸カルシウム上で
乾燥し、濃縮した。残分を、シリカゲル（75％酢酸エチ
ル／ヘキサンと共に充填した1x2.5インチ）上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。溶出は次のように進
行した:75％酢酸エチル／ヘキサン、225ml、無し；酢酸
エチル、200ml、無し;1％メタノール／酢酸エチル、200
ml、無し;5％メタノール／酢酸エチル、300ml、無し；
および７％メタノール/1％トリエチルアミン／酢酸エチ
ル、250ml、0.130g（52％）の黄褐色泡状物質としての
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−ピリミ
ド−５−イル−ナフタレン。試料をエーテルと共にこね
ることにより融点121.5−123℃を有する白色結晶を得
た。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ9.27（s,1H）,9.08（s,2
H）,8.26（s,1H）,8.03（d,J＝8.5Hz,1H）,7.78（dd,J
＝3,6.5Hz,1H）,7.69（dd,J＝1.5,8.5Hz,1H）,7.57−7.
50（m,2H）,3.36（sym m,1H）,3.09（br d,J＝12Hz,2
H）,2.40（s,3H）,2.28（sym m,2H）,2.06−1.90（m,4
H）.C20H21N3から算定した理論値:C,79.17;H,6.98;N,1
3.85.測定値:C,78.46;H,7.14;N,13.89.HRMS m/e 303.17
31.測定したm/e 303.1700. 参考例49 １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−（３−
メトキシフェニル）−ナフタレン ジメチルホルムアミド（12.5ml）中の１−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシナフタレン（0.264g、0.712ミリモ
ル）、３−トリメチルスタニルアニソール（0.212g、0.
783ミリモル）、トリエチルアミン（0.476ml、3.42ミリ
モル）、塩化リチウム（0.093g、2.21ミリモル）、ビス
−（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（0.
025g、0.036ミリモル）およびブチル化ヒドロキシトル
エン（BHT、-0.01g、酸化防止剤）の混合物を２時間115
℃に加熱した。反応物を冷まし、酢酸エチルで希釈し
た。混合物を、1Nの塩化リチウム（25ml）および1Nの水
酸化ナトリウム（3ml）の混合物、1Nの塩化リチウムな
らびに食塩水で抽出した。有機相を硫酸カルシウム上で
乾燥し、濃縮した。残分を、シリカゲル（75％酢酸エチ
ル／ヘキサンと共に充填した1x2.5インチ）上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。溶出は次のように進
行した:75％酢酸エチル／ヘキサン、300ml、無し；酢酸
エチル、200ml、0.104gの黄色油状物質。油状物質を蒸
留して（バルブ間）三つの画分を集めた:25−143℃（1m
mHg）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７
−メチルナフタレンとして同定された0.037g;143−168
℃（1mmHg）、0.008gの混合画分;168−200℃、1H NMR
（250MHz,CDCl3）δ8.26（s,1H）,7.94（d,J＝8.5Hz,1
H）,7.77−7.70（m,2H）,7.47−7.40（m,3H）,7.32（d,
J＝7.5Hz,1H）,7.27−7.25（m,1H NMR溶媒により部分的
に不明瞭な1H）,6.96（dd,J＝2.5,8.5Hz,1H）,3.92（s,
3H）,3.38（sym m,1H）,3.07（br d,J＝11.5Hz,2H）,2.
39（s,3H）,2.25（dt,J＝3.5,11Hz,2H）,2.08−1.89
（m,4H）を有する透明な黄色油状物質としての0.049g
（21％）の１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−
７−（３−メトキシフェニル）−ナフタレン。生成物を
クロロホルムに溶解し、HCl（ガス）を溶液に吹き込ん
だ。溶媒を除去し、残分をエーテルでこねて融点212−2
14℃を有する塩酸塩を得た。C23H25N・HClから算定した
理論値:C,75.09;H,7.12;N,3.81.測定値:C,75.22;H,7.4
4;N,4.19. 参考例50 １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−（ピリ
ジ−３−イル）−ナフタレン ジメチルホルムアミド（12.5ml）中の１−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシナフタレン（0.250g、0.67ミリモル）、
３−トリメチルスタニルピリジン（0.227g、0.94ミリモ
ル）、トリエチルアミン（0.448ml、3.22ミリモル）、
塩化リチウム（0.093g、2.21ミリモル）、ビス−（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムクロリド（0.025g、0.
036ミリモル）およびブチル化ヒドロキシトルエン（BH
T、-0.01g、酸化防止剤）の混合物を2.5時間115℃に加
熱した。反応物を冷まし、酢酸エチルで希釈した。混合
物を、1Nの塩化リチウム（25ml）および1Nの水酸化ナト
リウム（3ml）の混合物、1Nの塩化リチウムならびに食
塩水で抽出した。有機相を硫酸カルシムウ上で乾燥し、
濃縮した。残分を、シリカゲル（75％酢酸エチル／ヘキ
サンと共に充填した1x3インチ）上でフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。溶出は次のように進行した:75
％酢酸エチル／ヘキサン、300ml、無し；酢酸エチル、2
00ml、無し;4％メタノール/1％トリエチルアミン／酢酸
エチル、300ml、褐色油状物質としての0.091g（45％）
の１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−（ピ
リジ−３−イル）−ナフタレン。生成物をバルブ間蒸留
により更に精製して、1H NMR（250MHz,CDCl3）δ8.99
（m,1H）,8.66（dd,J＝1.5,5Hz,1H）,8.26（s,1H）,8.0
6−7.97（m,3H）,7.81−7.76（m,1H）,7.70（dd,J＝1.
5,8.5Hz,1H）,7.52−7.40（m,3H）,3.38（sym m,1H）,
3.10（br d,J＝11.5Hz,2H）,2.41（s,3H）,2.28（sym
m,2H）,2.10−1.93（m,4H）を有するオレンジ色油状物
質としての生成物を220℃で得た。生成物をクロロホル
ムに溶解し、HCl（ガス）を溶液に吹き込んだ。溶媒を
除去し、残分をエーテルでこねて融点範囲130−160℃を
有する無定形固形物として0.08gの塩酸塩を得た。
C21H22N2・2HCl・2.5H2Oから算定した理論値:C,60.0
0;H,6.95;N,6.66.測定値:C,59.49;H,6.85;N,6.35. 参考例51 １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（1,2,
4−オキサジアゾー５−イル）ナフタレンの合成のため
の一般的手法 ０℃の無水メタノール（ナトリウム1g当たり25ml）中
のナトリウム（2.5当量）の攪拌溶液に、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（2.5当量）を固形物として加え、その結
果できた混合物を窒素下室温で30分間攪拌した。次い
で、適切なニトリル（1.0当量）を加え、その結果でき
た反応混合物を一晩（16時間）還流加熱した。反応混合
物を、次いで、冷まし、セライトを介して濾過し、濾
液を減圧下で蒸発させて相当する粗アミドオキシムを
得、これを直ちに次の工程に直接用いた。
無水テトラヒドロフラン（アミドオキシム1g当たり20
ml）中の粗アミドオキシム（2.0当量）の攪拌溶液に、
水素化ナトリウム（2.2当量）を加え、その結果できた
反応溶液を窒素下30分間還流加熱した。反応溶液を冷ま
し、無水テトラヒドロフラン［ベンジル１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキシ
レート1g当たり10ml］中のベンジル１−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキシレー
ト（1.0当量）溶液を加えた。その結果できた反応溶液
を、次いで、窒素下で２時間還流加熱した。その結果で
きた反応溶液を減圧下で蒸発させ、残分を、シリカゲル
（残分1g当たり50g）を用いたクロマトグラフィーにか
け、適切な溶媒システムでの溶出により相当する１−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（1,2,4−
オキサジアゾ−５−イル）ナフタレンを得た。
この一般的手法を用い、以下の化合物を調製した： A. ７−（３−（４−クロロフェニルメチル）−1,2,4
−オキサジアゾ−５−イル）−１−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−ナフタレン ナトリウム（5.6g、0.25モル）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（17.3g、0.25モル）および（４−クロロフェニ
ル）アセトニトリル（15.1g、0.10モル）およびメタノ
ール（150ml）を用いて上記のように（４−クロロフェ
ニル）アセトアミドオキシム（18.5g、0.10モル、100
％）を調製した。
（４−クロロフェニル）アセトアミドオキシム（0.37
4g、2.00ミリモル）、水素化ナトリウム（油中の60％分
散液、0.093g、2.3ミリモル）、ベンジル１−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキ
シレート（0.360g、1.00ミリモル）、および無水テトラ
ヒドロフラン（計12ml）を用いて上記のように標記化合
物を形成した。酢酸エチル中の10％メタノールで溶出す
るクロマトグラフィーによる精製により標記化合物（0.
105g、0.25ミリモル、25％）をオフホワイトの泡状物質
として得た:13C NMR（アセトン−d6）δ176.7,170.8,15
0,0, 137.4,135.8,133.1,131.6,130.6,129.7,129.3,12
8.9,125.2,124.9,124.8,121.9,117.9,55.2,51.3,44.2,3
1.9;LRMS（m/z,相対強度）420（［37ClでのM+］,36）,4
19（46）,418（［35ClでのM+］,100）,403（14）,151
（86）,113（77）;C24H23ClN4Oから算定したHRMS値418.
1555,測定値418.1543. B. １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−
（３−（ピリジ−４−イルメチル）−1,2,4−オキサジ
アゾ−５−イル）ナフタレン ナトリウム（0.253g、11.5ミリモル）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（0.570g、8.20ミリモル）および（４−ピ
リジル）アセトニトリル塩酸塩（0.500g、3.2ミリモ
ル）およびメタノール（5ml）を用いて上記のように
（４−ピリジル）アセトアミドオキシム（0.580g、＞10
0％）を調製した。
（４−ピリジル）アセトアミドオキシム（0.580g、推
定3.2ミリモル）、水素化ナトリウム（油中の60％分散
液、0.160g、4.0ミリモル）、ベンジル１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキシ
レート（0.600g、1.66ミリモル）、および無水テトラヒ
ドロフラン（計16ml）を用いて上記のように標記化合物
を形成した。塩化メチレン中の３％メタノールで溶出す
るクロマトグラフィーによる精製により標記化合物（0.
075g、0.19ミリモル、12％）をオフホワイトの泡状物質
として得た:13C NMR（CD3OD）δ176.4,168.8,150.5,14
9.0,148.9,146.4,136.8,129.4,128.7,128.1,124.7,124.
6,123.2,122.5,120.2,116.1,55.0,52.4,44.8,30.9;FAB
LRMS（m/z,相対強度）387（32）,386（M+,100）.C23H23
N5O・0.33NH2OH［ヒドロキシルアミン］から算定した理
論値:C,69.70;H,6.10;N,18.84.測定値:C,69.89;H,6.00;
N,18.94. C. １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−
（３−（ピリジ−３−イルメチル）−1,2,4−オキサジ
アゾ−５−イル）ナフタレン ナトリウム（0.183g、7.96ミリモル）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（0.570g、8.20ミリモル）および（３−ピ
リジル）アセトニトリル（0.375g、3.17ミリモル）およ
びメタノール（5ml）を用いて上記のように（３−ピリ
ジル）アセトアミドオキシム（0.50g、＞100％）を調製
した。
（３−ピリジル）アセトアミドオキシム（0.50g、推
定3.17ミリモル）、水素化ナトリウム（油中の60％分散
液、0.282g、7.0ミリモル）、ベンジル１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキシ
レート（0.576g、1.60ミリモル）、および無水テトラヒ
ドロフラン（計16ml）を用いて上記したように標記化合
物を形成した。塩化メチレン中の６％メタノールで溶出
するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物
（0.160g、0.42ミリモル、26％）をオフホワイトの泡状
物質として得た:13C NMR（CD3OD）δ176.4,169.5,150.
5,149.2,147.4,137.6,136.8,132.5,129.4,128.7,128.1,
124.5,123.9,123.2,123.2,120.3,116.1,55.0,52.4,44.
7,28.9;LRMS（m/z,相対強度）386（18）,385（M+,61）,
370（63）,342（100）,315（29）,287（22）,71（59）;
C23H23N5Oから算定したHRMS値385.1898,測定値385,190
6.C23H23N5O・0.5H2Oから算定した理論値:C,70.03;H,6.
13;N,17.75.測定値:C,69.76;H,6.12;N,17.71. D. １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−
（３−（ピリジ−２−イルメチル）−1,2,4−オキサジ
アゾ−５−イル）ナフタレン ナトリウム（0.183g、7.96ミリモル）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（0.570g、8.20ミリモル）および（２−ピ
リジル）アセトニトリル（0.375g、3.17ミリモル）およ
びメタノール（5ml）を用いて上記のように（２−ピリ
ジル）アセトアミドオキシム（0.55g、＞100％）を調製
した。
（２−ピリジル）アセトアミドオキシム（0.55g、推
定3.17ミリモル）、水素化ナトリウム（油中の60％分散
液、0.282g、7.0ミリモル）、ベンジル１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキシ
レート（0.576g、1.60ミリモル）、および無水テトラヒ
ドロフラン（計16ml）を用いて上記のように標記化合物
を形成した。塩化メチレン中の６％メタノールで溶出す
るクロマトグラフィーによる精製により標記化合物（0.
122g、0.32ミリモル、20％）をオフホワイトの泡状物質
として得た:LRMS（m/z,相対強度）386（18）,385（M+,1
00）,370（27）,182（59）,154（45）;C23H23N5Oから算
定したHRMS値:385.1898,測定値;385.1910. E. ７−（３−（４−クロロフェニル）−1,2,4−オキ
サジアゾ−５−イル）−１−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ナフタレン ナトリウム（0.24g、10.4ミリモル）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（0.70g、10ミリモル）および４−クロロ
ベンゾニトリル（0.548g、3.98ミリモル）およびメタノ
ール（10ml）を用いて上記のように（４−クロロフェニ
ル）アミドオキシム（0.70g、100％）を調製した。
（４−クロロフェニル）アミドオキシム（0.70g、推
定3.97ミリモル）、水素化ナトリウム（油中の60％分散
液、0.176g、4.4ミリモル）、ベンジル１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキシ
レート（0.720g、2.0ミリモル）、および無水テトラヒ
ドロフラン（計25ml）を用いて上記のように標記化合物
を形成した。塩化メチレン中の６％メタノールで溶出す
るクロマトグラフィーによる精製により標記化合物（0.
164g、0.41ミリモル、20％）をオフホワイトの泡状物質
として得た:13C NMR（CDCl3）δ176.4,168.2,151.0,13
7.5,136.8,129.5,129.2,128.9,128.5,125.8,125.3,124.
0,123.2,120.7,116.1,55.5,53.2,46.2;LRMS（m/z,相対
強度）406（［37ClでのM+］,52）,405（45）,404（［35
ClでのM+］,100）,319（34）,70（75）;C23H21N4Oから
算定したHRMS値:404.1399,測定値404.1386.C23H21N4Oか
ら算定した理論値:C,68.23;H,5.23;N,13.84.測定値:C,6
8.12;H,5.31;N,13.96. F. ７−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ−５−イ
ル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフ
タレン ナトリウム（0.24g、10.4ミリモル）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（0.70g、10ミリモル）およびアセトニト
リル（1.2ml、23.0ミリモル）およびメタノール（10m
l）を用いて上記のようにアセトアミドオキシム（0.80
g、＞100％）を調製した。
アセトアミドオキシム（0.80g、推定10ミリモル）、
水素化ナトリウム（油中の60％分散液、0.174g、4.4ミ
リモル）、ベンジル１−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ナフタレン−７−カルボキシレート（0.760g、2.
1ミリモル）、および無水テトラヒドロフラン（計25m
l）を用いて上記のように標記化合物を形成した。塩化
メチレン中の６％メタノールで溶出するクロマトグラフ
ィーによる精製により標記化合物（0.120g、0.39ミリモ
ル、19％）をオフホワイトの無定形固形物として得た:
13C NMR（CD3OD）δ177.2,169.1,151.9,138.1,130.8,13
0.0,129.5,125.8,124.6,124.5,121.8,117.4,56.4,53.9,
46.2,11.5;LRMS（m/z,相対強度）309（17）,308（M+,10
0）,293（11）,223（20）,71（39）;C18H20N4Oから算定
したHRMS値308.1633,測定値308.1617. C18H20N4O・0.25H2Oから算定した理論値:C,69.10;H,
6.60;N,17.91.測定値:C,69.24;H,6.55;N,17.79. G. ７−（３−（４−クロロフェノキシメチル）−1,2,
4−オキサジアゾ−５−イル）−１−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−ナフタレン ナトリウム（0.24g、10.4ミリモル）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（0.72g、10ミリモル）および（４−クロ
ロフェノキシ）アセトニトリル（0.67g、4.0ミリモル）
およびメタノール（5ml）を用いて上記のように（４−
クロロフェノキシ）アセトアミドオキシム（0.85g、＞1
00％）を調製した。
（４−クロロフェノキシ）アセトアミドオキシム（0.
85g、推定4.0ミリモル）、水素化ナトリウム（油中の60
％分散液、0.190g、4.7ミリモル）、ベンジル１−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カル
ボキシレート（0.720g、2.0ミリモル）、および無水テ
トラヒドロフラン（計25ml）を用いて上記のように標記
化合物を形成した。酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミン［65:1:1］で溶出するクロマトグラフィーによ
る精製により標記化合物（0.238g、0.55ミリモル、27
％）をオフホワイトの泡状物質として得た:31C NMR（CD
Cl3）δ177.0,167.2,156.6,151.0,136.8,129.6,129.5,1
28.9,128.4,126.8,125.5,123.9,123.3,120.3,116.4,11
6.1,61.6,55.4,53.2,46.1;LRMS（m/z,相対強度）436
（［37ClでのM+］,17）,435（12）,434（［35Clでの
M+］,100）,71（97）,70（84）;C24H23ClN4O2から算定
したHRMS値434.1504,測定値434.1490.C24H23ClN4O・0.5
H2Oから算定した理論値:C,64.93;H,5.45;N,12.62.測定
値:C,64.74;H,5.46;N,12.38. H. ７−（３−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,4−オキ
サジアゾ−５−イル）−１−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ナフタレン ナトリウム（0.112g、4.9ミリモル）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（0.35g、５ミリモル）およびトリメチル
アセトニトリル（0.334g、2.0ミリモル）およびメタノ
ール（5ml）を用いて上記のようにトリメチルアセトア
ミドオキシム（0.35g、100％）を調製した。
トリメチルアセトアミドオキシム（0.35g、推定2.0ミ
リモル）、水素化ナトリウム（油中の60％分散液、0.09
0g、2.2ミリモル）、ベンジル１−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキシレート
（0.360g、1.0ミリモル）、および無水テトラヒドロフ
ラン（計15ml）を用いて上記のように標記化合物を形成
した。酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン［4
0:1:1］で溶出するクロマトグラフィーによる精製によ
り標記化合物（0.168g、0.48ミリモル、48％）を淡黄色
の泡状物質として得た:1H NMR（CDCl3）δ9.00（br s,1
H）,8.16（dd,J＝1.6および8.6Hz,1H）,7.94（d,J＝8.6
Hz,1H）,7.59−7.49（m,2H）,7.18（dd,J＝1.1および7.
2Hz,1H）,3.23（br m,4H）,2.84（br m,4H）,2.51（s,3
H）,1.49（s,9H）;LRMS（m/z,相対強度）351（18）,350
（M+,100）,335（10）,293（29）,182（29）,71（50）,
70（46）;C21H26N4Oから算定したHRMS値350.2101,測定
値350.2111.C21H26N4O・H2Oから算定した理論値:C,68.4
5;H,7.66;N,15.20.測定値:C,68.14;H,7.32;N,14.91. I. ７−（３−（３−クロロフェニルメチル）−1,2,4
−オキサジアゾ−５−イル）−１−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−ナフタレン ナトリウム（0.120g、5.2モル）、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（0.35g、5.0ミリモル）および（３−クロロフ
ェニル）アセトニトリル（0.303g、2.0ミリモル）およ
びメタノール（5ml）を用いて上記のように（３−クロ
ロフェニル）アセトアミドオキシム（0.42g、＞100％）
を調製した。
（３−クロロフェニル）アセトアミドオキシム（0.42
g、推定2.0ミリモル）、水素化ナトリウム（油中の60％
分散液、0.093g、2.3ミリモル）、ベンジル１−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボ
キシレート（0.360g、1.00ミリモル）、および無水テト
ラヒドロフラン（計12ml）を用いて上記のように標記化
合物を形成した。酢酸エチル中の10％メタノールで溶出
するクロマトグラフィーによる精製により標記化合物
（0.105g、0.25ミリモル、25％）を淡黄色の粉末として
得た:13C NMR（CDCl3）δ176.4,169.6,150.9,137.5,13
6.6,134.5,129.9,129.5,129.3,128.7,128.3,127.4,127.
3,125.2,123.9,123.2,120.7,116.0,55.5,53.2,46.1,32.
1;LRMS（m/z,相対強度）420（［37ClでのM+］,29）,419
（32）,418（［35ClでのM+］,100）,403（14）,350（5
3）,293（28）,182（39）,154（39）,71（95）,70（6
3）;C24H23ClN4Oから算定したHRMS値418.1555,測定値41
8.1583.C24H23ClN4O・0.5H2Oから算定した理論値:C,67.
36;H,5.65;N,13.09.測定値:C,67.28;H,5.54;N,12.95. J. ７−（３−フェニルプロピル−1,2,4−オキサジア
ゾ−５−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−ナフタレン ナトリウム（0.235g、10.2モル）、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（0.70g、10.1ミリモル）および４−フェニル
ブチロニトリル（0.58g、4.0ミリモル）およびメタノー
ル（6ml）を用いて上記のように４−フェニルブチロア
ミドオキシム（0.79g、＞100％）を調製した。
４−フェニルブチロアセトアミドオキシム（0.79g、
推定4.0ミリモル）、水素化ナトリウム（油中の60％分
散液、0.210g、5.2ミリモル）、ベンジル１−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキ
シレート（0.720g、2.00ミリモル）、および無水テトラ
ヒドロフラン（計20ml）を用いて上記のように標記化合
物を形成した。酢酸エチル中の４−10％メタノール勾配
で溶出するクロマトグラフィーによる精製により標記化
合物（0.363g、0.88ミリモル、44％）を淡黄色の無定形
固形物として得た:1H NMR（アセトン−d6）δ9.01（br
s,1H）,8.11（dd,J＝8.6および1.7Hz,1H）,8.04（d,J＝
8.5Hz,1H）,7.66（d,J＝8.2Hz,1H）,7.56（t,J＝8.2Hz,
1H）,7.32−7.15（m,6H）,3.12（br m,4H）,2.83（t,J
＝7.4Hz,2H）,2.77（t,J＝7.4Hz,2H）,2.70（br m,4
H）,2.35（s,3H）,2.18−2.08（m,2H）;13C NMR（CDC
l3）δ176.3,171.9,151.8,142.4,137.4,130.4,129.6,12
9.3,129.1,129.0,126.6,125.4,124.4,123.9,121.6,116.
8,56.1,53.9,46.2,35.5,25.9;FAB LRMS（m/z,相対強
度）413（MH+,100）． 参考例52 １−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
７−カルボン酸のアミノリシスの一般的手法 室温の無水テトラヒドロフラン（5ml）中の１−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カル
ボン酸（0.270g、1.00ミリモル）の攪拌溶液に、カルボ
ニルジイミダゾール（0.178mg、1.10ミリモル、1.1当
量）を固形物として直接加えた。その結果できた反応溶
液を、窒素下、室温で３時間攪拌した。次いで、適切な
アミン（1.1ミリモル、1.1当量）を加え、その結果でき
た反応溶液を、窒素下、室温で３時間攪拌した。炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液を加え、その結果できた水性混
合物を酢酸エチル（2x25ml）で抽出した。有機抽出物を
合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残分
のシリカゲル（約50g）および適切な溶媒システムを用
いたカラムクロマトグラフィーにより、相当する１−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−
カルボキサミドを得た。
この手法を用い、以下の化合物を調製した： A. Ｎ−（２−（インドール−３−イル）エチル）−１
−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７
−カルボキサミド トリプタミンが用いたアミンである。酢酸エチル中の
20％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより標
記化合物（63％）を白色泡状物質として得た:Rf＝0.20
［酢酸エチル中の20％メタノール］;13C NMR（アセトン
−d6）δ167.9,151.7,137.7,136.8,132.7,129.2,128.9,
128.6,128.3,124.6,124.3,123.6,123.3,122.0,119.3,11
9.3,116.0,113.4,112.1,56.0,53.8,46.3,41.5,26.3;LRM
S（m/z,相対強度）412（M+,100）,269（41）,143（6
0）,130（36）,71（43）,70（30）;C26H28N4Oから算定
したHRMS値412.2229,測定値412.2305. B. １−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレ
ン−７−カルボキサミド アンモニアが用いたアミンである。反応物の抽出は、
標記化合物（35％）を直接、白色泡状物質としてもたら
した:1H NMR（CDCl3）δ8.71（br s,1H）,7.89（d,J＝
8.5Hz,1H）,7.85（dd,J＝1.6および8.5Hz,1H）,7.59（b
r d,J＝8.1Hz,1H）,7.51（t,J＝7.3Hz,1H）,7.17（d,J
＝1.1および7.2Hz,1H）,6.4−5.8（br,2H）,3.17（br
m,4H）,2.76（br m,4H）,2.45（s,3H）;13C NMR（CDC
l3）δ170.0,150.8,136.4,130.1,129.0,128.2,128.0,12
3.8,123.2,115.7,55.5,53.2,46.1;C16H19N3Oから算定し
たHRMS値269.1530,測定値269.1542. C. Ｎ−（４−ピリジルメチル）−１−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキサミド ４−（アミノメチル）ピリジンが用いたアミンであ
る。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
［10:4:0.4］で溶出するクロマトグラフィーにより、標
記化合物をイミダゾイル塩として得た。この物質を塩化
メチレン（25ml）に溶解し、この溶液を、炭酸ナトリウ
ム溶液（1M、2x20ml）で抽出した。酢酸エチル層を乾燥
し（K2CO3）、減圧下で蒸発させて標記化合物（35％）
を淡黄色泡状物質として得た:LRMS（m/z,相対強度）360
（M+,50）,345（46）,317（100）,290（27）,225（2
7）,154（35）,71（66）,70（48）;C22H24N4Oから算定
したHRMS値360.1945,測定値360.1932.C22H24N4O・H2Oか
ら算定した理論値:C,69.82;H,6.92;N,14.80.測定値:C,6
9.82;H,6.91;N,14.53. D. Ｎ−（３−ピリジルメチル）−１−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキサミド ３−（アミノメチル）ピリジンが用いたアミンであ
る。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
［20:1:0.1］で溶出するクロマトグラフィーにより、標
記化合物をイミダゾイル塩として得た。この物質を塩化
メチレン（25ml）に溶解し、この溶液を、炭酸ナトリウ
ム溶液（1M、2x20ml）で抽出した。酢酸エチル層を乾燥
し（K2CO3）、減圧下で蒸発させて標記化合物（17％）
を白色無定形の固定物として得た:13C NMR（CD3OD）δ1
70.7,160.7,151.9,149.2,148.6,137.6,137.2,137.0,13
2.0,130,0,129.5,129.2,125.2,125.2,124.4,116.9,56.
4,53.8,46.2,42.2;LRMS（m/z,相対強度）360（M+,36）,
345（43）,317（100）,290（30）,242（30）,208（3
5）,71（75）;C22H24N4Oから算定したHRMS値360.1945,
測定値360.1946. E. Ｎ−（２−ピリジルメチル）−１−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキサミド ２−（アミノメチル）ピリジンが用いたアミンであ
る。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
［9:1:0.1］で溶出するクロマトグラフィーにより、標
記化合物をイミダゾイル塩として得た。この物質を塩化
メチレン（25ml）に溶解し、この溶液を、炭酸ナトリウ
ム溶液（1M、2x20ml）で抽出した。酢酸エチル層を乾燥
し（K2CO3）、減圧下で蒸発させて標記化合物（19％）
を淡黄色の油状物質として得た:13C NMR（CD3OD）δ17
0.7,159.5,151.9,149.8,149.6,138.9,137.8,132.1,130.
0,129.5,129.1,125.2,124.4,124.0,122.7,116.9,56.4,5
3.8,46.2,46.0;LRMS（m/z,相対強度）360（M+,100）,34
5（71）,317（38）,290（48）,182（64）,71（89）;C22
H24N4Oから算定したHRMS値360.1945,測定値360.1932. F. Ｎ−（４−ピリジルエチル）−１−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキサミド ２−（２−アミノエチル）ピリジンが用いたアミンで
ある。酢酸エチル中の20％メタノールで溶出するクロマ
トグラフィーにより、標記化合物をイミダゾイル塩とし
て得た。この物質を塩化メチレン（25ml）に溶解し、こ
の溶液を、炭酸ナトリウム溶液（1M、2x20ml）で溶出し
た。酢酸エチル層を乾燥し（K2CO3）、減圧下で蒸発さ
せて標記化合物（54％）を透明な淡褐色の油状物質とし
て得た：酢酸エチル中の20％メタノールにおけるRf＝0.
15;LRMS（m/z,相対強度）374（M+,50）,359（100）,331
（34）,304（63）,208（43）,182（73）,149（83）;C23
H26N4Oから算定したHRMS値374.2106,測定値374.2111. 参考例53 Ｎ−（５−（1,1,−ジメチルエチル）−1,2,4−オキサ
ジアゾ−３−イルメチル）−１−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）ナフタレン−７−カルボキサミド −10℃の無水テトラヒドロフラン（5ml）中の１−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−７−
カルボキサミド（0.100g、0.37ミリモル）溶液に、リチ
ウム、ジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中の
1.5M、0.30ml、0.45ミリモル、1.2当量）を加え、その
結果できた反応溶液を室温に温めた。次いで、３−（ク
ロロメチル）−５−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,4−
オキサジアゾール（0.078g、0.45ミリモル、1.2当量）
を加え、その結果できた反応溶液を、窒素下で22時間還
流加熱した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を
加え、その結果できた水性混合物を酢酸エチル（2x20m
l）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（MgS
O4）、減圧下で蒸発させた。残分のシリカゲル（約25
g）を用い酢酸エチル中の５％トリエチルアミンで溶出
するカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（0.
035g、0.09ミリモル、23％）を黄色油状物質として得
た：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン［8:1:
1］におけるRf＝0.40;1H NMR（CDCl3）δ8.88（br s,1
H）,7.84（s,2H）,7.54（d,J＝8.0Hz,1H）,7.46（br t,
J＝8.2Hz,1H）,7.12（dd,J＝1.0および7.3Hz）,6.98（b
r t,NH）,4.83（d,J＝5.4Hz,2H）,3.13（br m,4H）,2.7
3（br m,4H）,2.40（s,3H）,1.43（s,9H）;LRMS（m/z,
相対強度）407（M+,46）,392（20）,182（45）,151（5
7）,113（54）,71（100）,70（34）;C23H29N5O2から算
定したHRMS値407.2315,測定値407.2310. 調製例１ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−オール 100mlのアセトニトリル中の８−アミノ−２−ナフト
ール（3.28g、20ミリモル、Aldrich Chem.Co.）の攪拌
溶液に、重炭酸ナトリウム（7.42g、88ミリモル）、沃
化ナトリウム（6.72g、44ミリモル）および塩酸メクロ
レタミン（4.32g、22ミリモル）を加えた。窒素下、反
応物を還流加熱し更に２時間攪拌した。次いで、反応混
合物を室温に冷まし、一晩攪拌した。塩化メチレン：メ
タノール：濃水酸化アンモニウム（90:10:1）を用いた
薄層クロマトグラフィー（tlc）は、わずか痕跡の出発
ナフトールと共に更に極性の生成物（Rf0.25）を示し
た。シリカゲル（4.5g）を加え、反応混合物を真空で乾
燥紫色固形物に濃縮した。これを、シリカゲル（約400
g）のカラムに加え、2L容量のCH2Cl2、CH2Cl2:CH3OH（4
0:1）、CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH（20:1:0.1）および最後
に4LのCH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH（10:1:0.1）で溶出した。
適切な画分を合わせ、5.26g、融点184−185℃の紫−黒
色固形物を得た。
1H NMR（CD3OD）δ2.40（s,3H）,2.72（bs,4H）,3.05
（bs,4H）,7.05（d,2H）,7.18（t,1H）,7.45（m,2H）,
7.67（d,1H）． 質量スペクトル:m/e 242（M+）． 調製例２ トリフルオロメタンスルホン酸８−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ナフタレン−２−イルエステル −78℃に冷却した、無水塩化メチレン（50ml）中の８
−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２
−オール（5.0g、20ミリモル）の攪拌懸濁液に、トリエ
チルアミン（20ml）続いて無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（3.9ml）を加えた。−78℃で更に１時間後、冷
浴を取り除き、シリカゲル（4.5g）を加え、溶媒を真空
で除去した。その結果できたスラリーを、400gのシリカ
ゲルを充填したカラムに加え、生成物を酢酸エチル：メ
タノール勾配（100:0から80:20）で溶出した。生成物画
分を真空で濃縮して4.32gの標記生成物を得た。
調製例３ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸ベンジルエステル 前述の化合物（34g、90.8ミリモル、1.0当量）、ベン
ジルアルコール（170ml）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリド（6.2g、8.8ミリモ
ル、0.1当量）、塩化リチウム（0.44g、10.5ミリモル、
0.1当量）およびトリエチルアミン（32ml）の混合物
を、一酸化炭素雰囲気下（50psi）、70℃で6.5時間振蕩
した。その結果できた反応溶液を、直接シリカゲル（2k
g、酢酸エチルで予め湿らせた）を介して濾過し、酢酸
エチル（8ml）続いて酢酸エチル中の５％メタノールで
溶出して標記化合物（28.04g、77.8ミリモル、86％）を
淡褐色の泡状物質として得た。1H NMR（アセトン−D6）
δ9.00（d,J＝0.7Hz,1H）,8.04（dd,J＝8.6および1.7H
z,1H）,7.96（d,J＝8.6Hz,1H）,7.66（d,J＝8.2Hz,1
H）,7.59−7.53（m,3H）,7.47−7.36（m,3H）,7.22（d
d,J＝7.3および1.1Hz,1H）,5.43（s,2H）,3.20（br m,4
H）,2.91（br m,4H）,2.54（s,3H）,LRMS（m/e,相対強
度）361（M+,29）.C23H24N2O2から算定したHRMS値:360.
1839.測定値:360.1832. 調製例４ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸 2mlのエタノール中の８−（４−メチルピペラジン−
１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（0.20g、5.55ミリモル）および炭素担持Pd（OH）
（0.11g）の混合物を、50psiで５時間Parrシェーカー装
置により水素化した。エタノールを用いた希釈及びけい
そう土を介した濾過後、溶媒を真空で除去して標記生成
物を138mgの泡状物質として得た。
調製例５ １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシナフタレン ２つの平行する反応において、８−ブロモ−２−テト
ラロン（7.0g、31.25ミリモル）およびＮ−ブロモスク
シンイミド（5.84g、32.8ミリモル）を四塩化炭素中で
合わせ、45分間還流した。反応物を冷まし、けいそう土
（CeliteTM）を介して濾過し、仕上げのために合わせ
た。有機溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび食塩
水で洗浄し、続いて相分離用濾紙（1PS）を介して乾燥
し、濃縮して更なる反応に好適である14.44g（104％ク
ルード）の８−ブロモ−２−ナフトールを褐色固形物と
して得た。試料を塩化メチレンに溶解し、活性炭で処理
し、濃縮し、ヘキサンでこねた：融点96−100℃;1H NMR
（250MHz,CDCl3）δ7.79−7.73（m,3H）,7.56（d,J＝4.
5Hz,1H）,7.22−7.14（m,3H）.C10H7BrOから算定したHR
MS m/e値:221.9680.測定m/e値:221.9664. ２つの平行する反応において、８−ブロモ−２−ナフ
トール（7.22g、32.5ミリモル）をテトラヒドロフラン
（200ml）に溶解し、−78℃に冷却した。ブチルリチウ
ム（31.2ml、74.8ミリモル）をすばやく加え（１〜２
分）、溶液を12分間攪拌した。１−メチル−４−ピペリ
ドン（4.22ml、34.2ミリモル、10mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解）を溶液に滴下し、10mlのテトラヒドロフラン
ですすいだ。反応物を更に30分間−78℃で攪拌し、次い
で、室温に温めた。反応物を合わせ、シリカゲルに直接
のせて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけた
（酢酸エチルと共に充填したシリカゲル3.5x4イン
チ）。溶出は次のように進行した：酢酸エチル、500m
l、無し;2％メタノール/1％トリエチルアミン／酢酸エ
チル、1000ml、無し;4％メタノール/2％トリエチルアミ
ン／酢酸エチル、2000ml、無し;6％メタノール/3％トリ
エチルアミン／酢酸エチル、3000ml、7.64gの純粋な１
−（１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イ
ル）−７−ヒドロキシナフタレン。８％メタノール/4％
トリエチルアミン／酢酸エチル、2000mlで溶出を続け、
不純物、おそらく塩を誘導したトリエチルアミンが著し
く混入した4.32gの更なる生成物。純粋な生成物の試料
を、融点206−208℃（分解）を有する1/3メタノラート
としてジオキサンから再結晶化した。1H NMR（250MHz,D
MSOd6）δ9.63（s,1H）,8.20（d,J＝2Hz,1H）,7.73（d,
J＝9Hz,1H）,7.65（d,J＝8Hz,1H）,7.47（d,J＝6.5Hz,1
H）,7.18（t,J＝7.5Hz,1H）,7.02（dd,J＝2.5,9Hz,1
H）,4.96（s,1H）,2.70−2.46（m,NMR溶媒により部分的
に不明瞭な4H）,2.22（s,3H）,2.21−2.00（m,4H）.1/
メタノラートのために積分されるδ5.76および3.56に２
つの一重もあった。C16H19NO2・0.33CH4Oから算定した
理論値:C,73.29;H,7.53;N,5.23.測定値:C,73.61;H,7.6
2;N,5.32. ジオキサン（250ml）中の１−（１−メチル−４−ヒ
ドロキシピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシナフ
タレン（7.64g、29.7ミリモル）およびｐ−トルエンス
ルホン酸（6.78g、35.7ミリモル）の混合物を一晩還流
した。溶媒を減圧下で除去し、残分を塩化メチレンに溶
解した。この有機層から1Nの水酸化ナトリウム、4Nの水
酸化ナトリウム、次いで1Nの水酸化ナトリウムを用いて
ナフトール生成物を抽出した。合わせた塩基性水性相を
飽和水性重炭酸ナトリウムでpH8に中和し、温クロロホ
ルム（3x、ホットプレートの手段により熱を供する間、
２相混合物を激しく磁気的に攪拌した）で抽出した。合
わせた有機相（まだ温かい）を、食塩水で洗浄し、硫酸
カルシウム上で乾燥し、濃縮して5.01g（この段階で83
％）の１−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジ−４−イル）−７−ヒドロキシナフタレンを黄褐色固
形物として得た。酢酸エチルから再結晶化した試料は、
融点182.5−184℃を有した;1H NMR（250MHz,CDCl3）δ
9.15（s,1H）,7.98（d,J＝2.5Hz,1H）,7.69（d,J＝9Hz,
1H）,7.65（d,J＝8Hz,1H）,7.25−7.12（m,2H）,7.03
（dd,J＝2.5,9Hz,1H）,5.70（sym m,1H）,3.32（sym m,
2H）,2.92（t,J＝6Hz,2H）,2.70−2.60（m,2H）,2.66
（s,3H）.C16H17NO・0.25H2Oから算定した理論値:C,78.
82;H,7.23;N,5.74.測定値:C,78.81;H,7.21;N,5.83. 4.32gの純粋ではない１−（１−メチル−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシナフタレ
ンを、上記と同じ脱水条件に供し、1.13gの粗生成物を
得た。酢酸エチルからの再結晶により0.855gの１−（１
−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ−４−イル）
−７−ヒドロキシナフタレンを白色結晶として得た。従
って、上記２工程により全収率39％、合計5.865gを得
た。
１−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ−
４−イル）−７−ヒドロキシナフタレン（5.865g、24.5
4ミリモル）、炭素担持20％パラジウム（5.9g）、メタ
ノール（210ml）、および酢酸（30ml）の混合物を6.5時
間水素化した（初期圧−40psi）。混合物をセライトを
介して濾過し、パッドをメタノールで十分すすいだ。溶
媒を減圧下で除去し、残分を飽和水性重炭酸ナトリウム
で中和した。この混合物を、熱クロロホルム（3x）およ
び温塩化メチレン（1x）で抽出した。合わせた有機相
（まだ熱い）を食塩水（クロロホルム溶液と同じ温度に
予め温めた、約60℃）で洗浄し、硫酸カルシウム上で乾
燥し、濃縮して2.0gの褐色固形生成物を得た。上記水性
重炭酸塩相を濃縮乾固した。残分を熱クロロホルムで抽
出し、濾過した。熱抽出工程を、塩化メチレン、エタノ
ール及びもう１回クロロホルムを用い連続的に繰り返し
た。合わせた溶液を濃縮して更に3.26gの褐色固形物を
得た。この方法で、5.26g（89％）の１−（１−メチル
ピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシナフタレンを
得た。この材料は、精製することなく次の工程に用いる
のに好適である。メタノールから再結晶化した試料は、
融点196.5−199℃を有した;1H NMR（250MHz,CDCl3）δ
7.76（d,J＝9Hz,1H）,7.62（d,＝8Hz,1H）,7.40（d,J＝
2Hz,1H）,7.26（sym m,NMR溶媒により部分的に不明瞭,2
H）,7.09（dd,J＝2.5,9Hz,1H）,3.26−3.08（m,3H）,2.
42（s,3H）,2.35−2.20（m,2H）,2.16−1.92（m,4H）.C
16H19NOから算定した理論値:C,79.63;H,7.94;N,5.80.測
定値:C,79.22;H,8.18;N,5.83. 塩化メチレン150ml中の１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）−７−ヒドロキシナフタレン（3.47g、14.
4ミリモル）溶液を、トリエチルアミン（9.03ml、64.8
ミリモル）で処理し、−78℃に冷却した。無水トリフル
酸（3.03ml、18.0ミリモル）を反応物に滴下し、10mlの
塩化メチレンですすいだ。反応物を室温に温め一晩攪拌
した。反応物を窒素気流で濃縮し、残分を塩化メチレン
および飽和水性重炭酸ナトリウムに分配した。相を分離
し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥
し、濃縮した。残分をシリカゲル（75％酢酸エチル／ヘ
キサン中に充填した2x3インチ）上でフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。溶出は次のように進行した:75
％酢酸エチル／ヘキサン、500ml、無し；酢酸エチル、6
00ml、無し;2％メタノール/1％トリエチルアミン／酢酸
エチル、600ml、無し;5％メタノール/2％トリエチルア
ミン／酢酸エチル、600ml、更なる反応に適した淡褐色
結晶固形物としての2.74g（51％）の１−（１−メチル
ピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシナフタレン。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶化した試料は、融点144−146℃を有した;1H NMR（2
50MHz,CDCl3）δ7.96−7.91（m,2H）,7.76（dd,J＝2.5,
7Hz,1H）,7.58−7.51（m,2H）,7.36（dd,J＝2.5,9Hz,1
H）,3.25−3.12（m,3H）,2.48（s,3H）,2.37（sym m,2
H）,2.19−1.95（m,4H）.C17H18F3NO3Sから算定したHRM
S m/e値:373.0954.測定m/e値:373.0898. 上記実施例で用いた中間物質の合成を、下記の調製例
で述べる。
調製例６ ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−3,4−ジヒドロナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（1.0g、6.17ミリモ
ル、CoreyおよびEstreicher,Tetrahedron Lett.,1981,2
2,603）および１−メチルピペラジン（2,2ml、19.83ミ
リモル）を乾燥THF（90ml）に溶解し、０℃に冷却し
た。四塩化チタン（0.91ml、8.3ミリモル）を、注射器
を介して反応容器の壁をつたわせて反応物に入れたとこ
ろ、溶液をオレンジ−赤色に変える激しい反応が起き
た。混合物を室温に温め、1.5時間攪拌した。水と濃水
酸化アンモニウムの2:1の混合物（90ml）を加え、混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸カルシウム上
で乾燥し、濃縮して1.48gの粗エナミンを得、これを確
認することなく直ちに用いた。（このエナミンは、クロ
マトグラフィーには安定ではないが、4.7Hzの結合定数
で、5.28ppmでのエナミンビニルプロトンに対する1H NM
Rにおいて特徴的シグナルを示した）。
調製例７ ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン 炭素担持10％パラジウム（1.16g）および７−ヒドロ
キシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−2,3−
ジヒドロナフタレン（1.48g、6.06ミリモル）を、トル
エン（100ml）中でスラリー状にし、16.5時間還流し
た。混合物を冷まし、濾過し、濃縮した。シリカゲル
（1x6インチ）上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り生成物を精製した。50酢酸エチル／ヘキサン続いて10
0％酢酸エチルを用いた溶出により0.51g（34％）の標記
生成物を淡いピンク色の泡状物質として得た。試料をエ
ーテルから再結晶化して融点184−185℃のクリーム色の
固形物を得た。C15H18N2Oから算定した理論値:C,74.35;
H,7.49;N,11.56.測定値:C,74.05;H,7.03;N,11.42. 調製例８ ７−トリメチルスタニル−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（2.0g、5.
34ミリモル）、ヘキサメチル二錫（1.92g、5.86ミリモ
ル）、塩化リチウム（0.68g、16ミリモル）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.24g、0.2
1ミリモル）およびブチル化ヒドロキシトルエン（若干
の結晶、酸化防止剤）を乾燥ジオキサン（50ml）中で合
わせ、45分間還流した。混合物を冷まし、飽和塩化アン
モニウム（50ml）で反応停止した。混合物をエーテル
（2x）で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、褐色油状物質に濃縮した。
50％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（2x4
インチ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、0.
77g（37％）の標記生成物を淡褐色の油状物質として得
たが、これは徐々に固形化した。生成物は、分析的に純
粋ではないが、次の反応に用いるのには好適であった:1
H NMR δ8.36（Snカップリングでのs,1H）,7.80（d,J＝
8Hz,1H）,7.61−7.51（m,2H）,7.40（t,J＝8Hz,1H）,7.
09（dd,J＝1,7.5Hz,1H）,3.2（br s,4H）,2.75（br s,4
H）,2.46（s,3H）,0.39（55.0および52.5HzのSnカップ
リングでのs,9H）． 調製例９ ５−クロロメチル−３−フェニル−1,2,4−オキサジア
ゾール トルエン（10ml）中のベンズアミドオキシム（0.77
g、5.68ミリモル）およびトリエチルアミン（0.95ml、
0.82ミリモル）の溶液を、室温で30分間0.45ml（5.65ミ
リモル）の塩化クロロアセチルで処理し、18時間還流
し、室温に冷まし、真空で濃縮した。残分を水で希釈し
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、次いで、水で洗
浄し、MgSO4で乾燥した。真空での濃縮により油状物質
を得、これを、酢酸エチル、ヘキサン（1.9）を用いシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけて0.24gの標記
化合物を淡黄色の油状物質として得、これを静置により
固形化した。1H NMR（250MHz,CDCl3）、δ8.1（m,2H）,
7.5（m,3H）,4.8（s,2H）． 同様の方法で、以下の類似体を調製した： ５−クロロメチル−３−（２−メトキシフェニル−1,2,
4−オキサジアゾール白色半固形物、1H NMR（250MHz,CD
Cl3）δ8.0（dd,2H）,7.5（m,1H）,7.0（m,2H）,4.8
（s,2H）,4.0（s,3H）． ５−クロロメチル−３−（４−メトキシフェニル）−1,
2,4−オキサジアゾール半固形物、1H NMR（250MHz,CDCl
3）δ8.0（d,2H）,7.0（d,2H）,4.8（s,2H）,4.0（s,3
H）；質量スペクトルm/e 224（M+）． ５−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−1,2,
4−オキサジアゾール半固形物、1H NMR（250MHz,CDC
l3）δ8.0（d,2H）,7.5（d,2H）,4.8（s,2H）；質量ス
ペクトル:m/e 228（M+）． 調製例10 ３−クロロメチル−５−（４−クロロフェニル）−1,2,
4−オキサジアゾール 10mlの無水アセトン中の２−クロロアセトアミドオキ
シム（0.5g）および重炭酸ナトリウム（0.78g）の溶液
を、室温で２時間、塩化４−クロロベンゾイル（0.58m
l）で処理し、真空で濃縮し、水に溶解し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、半固形
物に濃縮した。この物質をトルエン（50ml）に再溶解
し、窒素下で15時間還流し、冷まし、シリカゲルに吸収
させた。酢酸エチル：ヘキサン（1:9）を用いたクロマ
トグラフィーにより、純粋な標記生成物を融点79−80℃
の淡黄色の固形物として得た。質量スペクトルm/e:228
（M+）,1H NMR（250MHz,CDCl3）δ8.1（d,2H）,7.5（d,
2H）,4.7（s,2H）． 調製例11 ５−ブロモ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ナフタレン−２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド 2mlのメタノール中の８−（４−メチルピペラジン−
１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸４−クロロベン
ジルアミド（0.100g、0.256ミリモル）および重炭酸ナ
トリウム（0.106g、1.26ミリモル）の溶液に、0.5mlの
ジクロロメタン中の臭素（26μｌ、0.50ミリモル）を加
えた。室温で30分間攪拌後、反応混合物を真空で蒸発さ
せ、残分を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有
機中抽出物をMgSO4で乾燥し、黄色油状物質に濃縮し
た。メタノール／濃水酸化アンモニウム／ジクロロメタ
ン（2.0/0.2/97.9）を用いたシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより0.040g（33％）の標記生成物を油状物質
として得、これを徐々に固形化した、融点103℃（分
解）。質量スペクトル:m/e 475（Ｍ＋１）,395（Ｍ＋−
Br）,1H NMR（CDCl3）δ8.6（d,1H）,8.3（d,1H）,7.88
（dd,1H）,7.7（d,1H）,7.3（s,4H）,7.0（d,1H）,6.8
（t,1H）,4.7（d,2H）,3.1（bs,4H）,2.7（bs,4H）,2.5
（s,3H）． 同様の方法で、８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−ナフタレン−２−カルボン酸４−クロロ−３−ヨ
ード−ベンジルアミドを、72％の収率で５−ブロモ−８
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ナフタレン−
２−カルボン酸４−クロロ−３−ヨード−ベンジルアミ
ドに変換した。融点131℃（分解）。質量スペクトル:m/
e 808.598.1H NMR（CDCl3）δ8.7（d,1H）,8.2（d,1
H）,7.5（m,2H）,7.7（d,1H）,7.4（d,1H）,7.3（dd,1
H）,7.0（d,1H）,6.7（t,1H）,4.7（d,2H）,3.2（bs,4
H）,2.7（bs,4H）,2.5（s,3H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 215/14 215/14 257/04 257/04 261/08 261/08 261/20 261/20 263/32 263/32 263/56 263/56 263/58 263/58 271/06 271/06 271/10 271/10 275/02 275/02 277/24 277/24 295/14 295/14 401/12 401/12 409/12 409/12 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ １０７Ｅ (31)優先権主張番号 ３０８，３２０ (32)優先日 平成６年９月19日(1994．9．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） 前置審査 (72)発明者 ハワード， ハリー， アール．， ジ ュニア. アメリカ合衆国06010コネチカット州ブ リストル市ウェストウッズ・テラス 272 (72)発明者 マコール， ジョン， イー. アメリカ合衆国14526ニューヨーク州ペ ンフィールド市ブレイロッチ・クロッシ ング 95 (72)発明者 シェンク， ケヴィン， ディー. アメリカ合衆国06340コネチカット州グ ロトン市ミッシェル・レーン 275、ア パートメント ＃201 (56)参考文献 特表 平８−503228（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/00 - 215/60 C07D 257/04 C07D 261/00 - 263/62 C07D 271/00 - 277/84 C07D 295/14 C07D 401/12 C07D 409/12 C07D 413/12 C07D 417/12 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式の化合物および薬学的に許容さ
    れるその塩 （ここで、R1は、 ここで、III中の破線は、任意の二重結合であり、R
    5は、破線が二重結合である場合存在せず； ａは、１であり； ｐは、１から６までの整数であり； ｔは、１から３までの整数であり； R2は、更なる結合を形成することのできるナフタレン環
    のいずれかの炭素原子上の置換基であり、各例のR2は、
    独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−
    CN、−NO2、１個から７個のフッ素原子（好ましくは１
    個から３個のフッ素原子）で任意に置換した（C1−C6）
    アルキル、１個から７個のフッ素原子（好ましくは１個
    から３個のフッ素原子）で任意に置換した（C1−C6）ア
    ルコキシ、１個から７個のフッ素原子（好ましくは１個
    から３個のフッ素原子）で任意に置換した−（C1−C6）
    チオアルキル、−OH、−NR20R21、−CONR20R21および−
    CO2R20から成る群から選ばれ； R3は、メチルであり； R4は、 R5は、水素であり； R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、
    R16、R17およびR18は、それぞれ独立に、水素、ブロ
    モ、クロロ、フルオロ、アリール、１個から７個のフッ
    素原子で任意に置換した（C1−C6）アルキル、１個から
    ７個のフッ素原子で任意に置換した（C1−C5）アルコキ
    シ、１個から７個のフッ素原子で任意に置換した（C1−
    C5）アルキルチオ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）R20、−C
    N、−OR20、−NR20R21、−NR20SO2R22、−NR20CO2R22、
    −Ｎ＝Ｃ−Ｎ（CH3）２、−Ｓ（Ｏ）eR20、−SO2NR20R
    21、−NO2、アリール、（C1−C6）アルキルアリール、
    −（Ｃ＝Ｏ）OR20、−（Ｃ＝Ｏ）NR20R21、（C1−C6）
    アルキル、（C1−C6）アルケニルおよび（C1−C6）アル
    キニルから選ばれ； R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR10、R
    11およびR12、R12およびR13、R13およびR14、R15および
    R16、R16およびR17、R17およびR18は、共に、５から７
    員のアルキル環、６員のアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳ
    の１個のヘテロ原子を有する５から７員のヘテロアルキ
    ル環、またはＮ、ＯもしくはＳの１もしくは２個のヘテ
    ロ原子を有する５から６員のヘテロアリール環を任意に
    形成することができる。 R19は、水素または（C1−C3）アルキルであり； 各例のR20および各例のR21は、独立に水素、（C1−C6）
    アルキル、アリール、または（C1−C6）アルキル−アリ
    ールであるか又は、いずれかの例のR20およびR21は、同
    じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している
    窒素と共に（C4−C7）アルキル環を形成することがで
    き； R22は、（C1−C6）アルキル、アリールまたは（C1−
    C6）アルキルアリールであり； Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、それぞれ独立にＣ、Ｎ、ま
    たは（Ｃ＝Ｏ）であり； Ｇ、Ｉ、Ｊ、およびＫは、それぞれ独立にＣ、Ｎ、Ｏ、
    Ｓ、または（Ｃ＝Ｏ）であるが、但し、環当たり多くと
    も１個のＯ、（Ｃ＝Ｏ）、またはＳしか存在せず； ＬおよびＺは、それぞれ独立にＣまたはＮであるが、Ｚ
    がＮである場合、R18は存在せず； Ｍは、Ｃ、Ｎ、または であるが、ＭがＣ＝Ｏである場合、R19は存在せず； R23およびR24は、水素、１個から７個のフッ素原子で任
    意に置換された−（C1−C6）アルキルから独立に選ば
    れ、ｐが１より大きい場合、R23およびR24のそれぞれ
    は、ほかのR23またはR24から独立に選ばれ； R25およびR26は、水素、１個から７個のフッ素原子で任
    意に置換された−（C1−C6）アルキルから独立に選ば
    れ、ｔが１より大きい場合、R25およびR26のそれぞれ
    は、ほかのR25またはR26から独立に選ばれ； 破線は、任意の二重結合の存在を示し； 上記のアリール基および上記のアルキルアリール基のア
    リール部分は、フェニル、ナフチル、置換ナフチルおよ
    び置換フェニルから独立に選ばれるが、当該置換ナフチ
    ルおよび置換フェニルは、１個から３個のフッ素原子で
    任意に置換された（C1からC4）アルキル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよび、１
    個から３個のフッ素原子で任意に置換された（C1から
    C4）アルコキシから独立に選ばれた１個から３個の基で
    置換することができる）。
  2. 【請求項２】当該化合物が、１−｛７−［５−（２−メ
    トキシフェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−３−
    イルメトキシメチル］−ナフタレン−１−イル｝−４−
    メチルピペラジン二塩酸塩水和物である請求項１に記載
    の化合物。
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