MXPA06004434A - Usos medicos novedosos de compuestos que muestran actividad antagonista cb1 y tratamiento de combinacion que involucra tales compuestos. - Google Patents

Usos medicos novedosos de compuestos que muestran actividad antagonista cb1 y tratamiento de combinacion que involucra tales compuestos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un nuevo uso medico de los compuestos con actividad en el receptor CB1 seleccionados del grupo de derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol, derivados de 1H-imidazol, derivados de tiazol y/o derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, como se ha definido cada uno en la descripcion, o de un profarmaco del mismo, un tautomero del mismo o una sal del mismo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor CB1 en pacientes jovenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por farmacos en pacientes jovenes asi como en pacientes adolescentes. Ademas, la invencion se refiere al uso de dichos compuestos con actividad en el receptor CB1 en combinacion con inhibidores de lipasa. Dichos compuestos son particularmente adecuados en combinacion con inhibidores de lipasa en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes adolescentes o en pacientes jovenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por farmacos en pacientes jovenes asi como en pacientes adolescentes. Los inhibidores de lipasa preferidos son el orlistat, las panclinas, el ATL-92 y/o la lipstatina.

Description

USOS MÉDICOS NOVEDOSOS DE COMPUESTOS QUE MUESTRAN ACTIVIDAD ANTAGONISTICA CBi Y TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN QUE INVOLUCRA TALES COMPUESTOS La presente invención se refiere a usos nuevos terapéuticos y/o profilácticos de compuestos que muestran actividad antagonista CBi y a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como un componente activo para los nuevos usos. Los compuestos a que se dirige esta invención muestran actividad antagonista en el receptor de Cannabis-1 (CBi) y pueden proporcionar utilidad excepcional para nuevos usos médicos proporcionados por la presente invención. Además, según una modalidad de la presente invención tales compuestos con actividad antagonista CBi pueden usarse en combinación con otro principio activo y las composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos compuestos antagonistas de CBi en combinación con dicho principio activo adicional para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad. La combinación proporcionada por la presente invención de dichos compuestos que tienen actividad antagonista en el receptor de Cannabis-1 (CBi) con dicho principio activo adicional son de utilidad particular para el tratamiento de la obesidad. Los cannabinoides están presentes en el cáñamo indio Cannabis Sativa L. y se han usado como medicinas durante siglos (Mechoulam R. ; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159) . Sin embargo ha sido sólo en los últimos diez años que la investigación en el área de los cannabinoides ha revelado información fundamental sobre los receptores de cannabinoides y sus agonistas y antagonistas (endógenos) . El descubrimiento y la clonación posterior de dos subtipos distintos de receptores de cannabinoides (CBi y CB2) estimuló la búsqueda de nuevos antagonistas del receptor cannabinoide (Munro, S . ; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, Londres) . Además las compañías farmacéuticas se interesaron en el desarrollo de fármacos cannabinoides para el tratamiento de enfermedades conectadas con los trastornos del sistema cannabinoide. La amplia distribución de receptores CBi en el cerebro, en combinación con la localización estrictamente periférica del receptor CB2, hace que el receptor CBi sea un objeto molecular muy interesante para la investigación médica dirigida al sistema nervioso central (SNC) en varias indicaciones médicas por ejemplo trastornos psiquiátricos y neurológicos descritos en la técnica como que son de interés (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458). De los documentos de solicitud de las patentes internacionales WO 03/026647, WO 03/027076, WO 03/078413, WO 03/078413, y el documento de solicitud de la patente internacional recientemente presentada que va a ser publicada en Marzo/Abril de 2004 y que está basada en la solicitud previa europea del documento de patente europea EP 02078966.5 con fecha de prioridad 19.09.2002, se conocen compuestos con utilidad para el tratamiento de enfermedades relacionadas con trastornos del sistema cannabinoide . Asi estos compuestos muestran actividad en el receptor CBX de cannabis mostrando por ejemplo actividad antagonista a CBlr y tienen las fórmulas (I) , (II), (III), (IV) o (V) como se define a continuación en este documento. En particular dichos compuestos con actividad en el receptor CB1 de cannabis han sido sugeridos para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adición, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonia, espasticidad muscular, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, accidente cardiovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, accidente cardiovascular, daño de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionadas con la desmilienilización, asi como para el tratamiento de trastornos de dolor, incluyendo trastornos del dolor neuropático, y otras enfermedades que envuelve la neurotransmisión cannabinoide, que incluye el tratamiento del shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares. La solicitud de documento de patente internacional WO 03/026647 describe un grupo de nuevos compuestos que son derivados de 4 , 5-dihidro-lH-pirazol y tienen la fórmula (I) definida más tarde. Estos derivados de 4 , 5-dihidro-lH-pirazol son antagonistas potentes del receptor cannabinoide (CBi) con utilidad en el tratamiento de enfermedades conectadas con trastornos del sistema cannabinoide. Los compuestos tienen la fórmula general (I) en donde los símbolos tienen el significado dado más tarde en la descripción, y muestran en particular actividad antagonista CBi potente. El documento de solicitud de patente internacional WO 03/027076 describe un grupo de nuevos compuestos que son derivados de lH-imidazol y tienen la fórmula (II) definida más tarde. Estos derivados de ??-imidazol son agonistas potentes del receptor cannabinoide (CBi) , agonistas parciales o antagonistas, útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que envuelven la neurotransmisión cannabinoide. Los compuestos tienen la fórmula general (II) en donde los símbolos tienen los significados que se dan más tarde en la descripción. El documento de solicitud de la patente internacional WO 03/026648 describe un grupo de nuevos compuestos que son también derivados de 4, 5-dihidro-lH-pirazol y tienen una de las fórmulas (III) definidas más tarde. Estos derivados de 4,5-dihidro-lH-pirazol son de nuevo antagonistas del receptor cannabinoide (CBi) con utilidad en el tratamiento de enfermedades ' conectadas con trastornos del sistema cannabinoide. En particular, los compuestos tienen la fórmula general (Illa) o (Illb) en donde los símbolos tienen el significado dado más tarde en la descripción. El documento de solicitud de la patente internacional WO 03/078413 describe un grupo de nuevos compuestos que son derivados de tiazol y tienen la fórmula (IV) definida más tarde. Estos derivados de tiazol son antagonistas potentes, agonistas o agonistas parciales del receptor cannabinoide CBi, con utilidad en el tratamiento de enfermedades conectadas con trastornos del sistema cannabinoide. Los compuestos tienen la fórmula general (IV) en donde los símbolos tienen los significados dados más tarde en la descripción. El documento de solicitud de patente internacional recientemente presentado, que va a ser publicado en Marzo/Abril de 2004 y que está basado en la prioridad del documento de solicitud de la patente europea EP 02078966.5 con la fecha de prioridad 19.09 2002, describe un grupo de compuestos nuevos que son derivados de 1, 5-diaril-lH-l, 2 , 4-triazol-3-carboxamida y tienen la fórmula (V) definida más tarde. Estos derivados de 1, 5-diaril-lH-l, 2, 4~triazol-3-carboxamida son antagonistas potentes, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales potentes del receptor cannabinoide CBi, con utilidad en el tratamiento de enfermedades conectadas con trastornos del sistema cannabinoide. Los compuestos tienen la fórmula general (V) en donde los símbolos tienen el significado dado más tarde en la descripción. Es un objetivo de la invención proporcionar métodos mejorados para el tratamiento y/o profilaxis que son particularmente adecuados en grupos de pacientes con mayor necesidad de seguridad y tolerabilidad, por ejemplo en el tratamiento de los pacientes con obesidad, en particular tales como los pacientes jóvenes con obesidad sometidos a tratamientos largos, por ejemplo con obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes o adolescentes. Un objetivo adicional es proporcionar tratamientos de combinación de particular beneficio y medicamentos por lo tanto para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes de cualquier edad, por ejemplo en adolescentes asi como en pacientes jóvenes, en donde los compuestos con actividad antagonista al CBi usados según la presente invención se combinan con un principio activo adicional en el tratamiento de la obesidad. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que debido al extraordinario perfil farmacológico único de los compuestos antagonistas selectivos de CBi que incluye particularmente tolerabilidad y seguridad alta los compuestos son particularmente adecuados para los tratamientos y/o profilaxis de enfermedades conectadas con trastornos del sistema cannabinoide, en particular en grupos de pacientes con mayor necesidad de seguridad y tolerabilidad, en particular tal como pacientes jóvenes y/o pacientes sujetos a tratamientos largos, por ejemplo en la obesidad inducida por fármacos. Por tanto, la invención se refiere a una combinación de un compuesto con actividad en el receptor CBi, que tiene una de las fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) como se define más tarde, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente de un compuesto antagonista del receptor CBi o un profármaco, tautómero o sal del mismo, con al menos un compuesto inhibidor de lipasa. En una variante de la invención, el compuesto con actividad en el receptor CBi que tiene una de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) como se define más tarde, o un profármaco, tautómero o sal del mismo preferiblemente el compuesto antagonista del receptor CBi o un profármaco, tautómero o sal del mismo, está en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa seleccionado del grupo de polímeros inhibidores de lipasa, orlistat, panclicinas, ATL-962 y lipstatina. En particular, sorprendentemente se ha encontrado que los antagonistas de CBi de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y/o (V) , profármacos, tautómeros y sales de los mismos muestran un perfil farmacológico único y por tanto son particularmente adecuados para el uso en la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de pacientes obesos, en particular de la obesidad en pacientes jóvenes y/o obesidad inducida por fármacos en particular en pacientes jóvenes asi como pacientes adolescentes. A este respecto los compuestos antagonistas de CBi de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y/o (V) , profármacos, tautómeros y sales de los mismos, son muy valuables para proporcionar medicamentos para uso pediátrico por una parte, y para el uso general en la obesidad inducida por fármacos . Debido a su actividad en el receptor de cannabis CBi los compuestos usados según la invención son adecuados también para usar en tratamiento pediátrico y/o profilaxis de otros trastornos diferentes de la obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes. Los otros trastornos incluyen aquellos conocidos por la bibliografía para los compuestos concernidos con actividad en el receptor de cannabis CBi, y por ejemplo el tratamiento y/o profilaxis pediátrico puede también referirse a trastornos psiquiátricos tal como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, obesidad, trastornos, adición, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonia, espasticidad muscular, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, accidente cardiovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneoencefálico, accidente cardiovascular, daño de la médula espinal, alteraciones neuroinflamatorias , esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionadas con la desmielinización, así como para el tratamiento pediátrico de los trastornos del dolor, que incluye trastornos del dolor neuropático, y otras enfermedades que envuelven la neurotransmisión cannabinoide, que incluye el tratamiento pediátrico del shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares, en pacientes jóvenes. Todo el contenido de la literatura mencionada en la descripción de la presente invención se incorpora como referencia en la presente solicitud. Los compuestos antagonistas de CBi usados en la presente invención pueden obtenerse según métodos conocidos. Rutas adecuadas de síntesis para los compuestos usados de acuerdo con la presente invención se describen en la técnica por ejemplo en los documentos citados en la solicitud presente, e incorporados para referencia. Además, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos antagonistas de CBi (antagonistas de CBi) , de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y/o (V), asi como profármacos, tautómeros y sales de los mismos, debido a su perfil farmacológico único son particularmente adecuados en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa (inhibidor de lipasa) para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, que incluye en particular el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes. ? este respecto combinaciones de al menos un compuesto antagonista de CBi como se definió aquí con al menos un compuesto inhibidor de lipasa son muy valuables para proporcionar medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también en obesidad pediátrica o juvenil, y también en obesidad inducida por fármacos en pacientes adolescentes y pacientes jóvenes. En particular la invención presente está basada en el hecho sorprendente de que los compuestos antagonistas de CBi de las fórmulas (I) que son derivados de , 5-dihidro-lH-pirazol, (II) que son derivados de lH-imidazol, (III) que son también derivados de 4, 5-dihidro-lH-pirazol, (IV) que son derivados de tiazol o (V) que son derivados de 1H-1, 2, 4-triazol-3- carboxamida, que son antagonistas del receptor de cannabis CBi, profármacos de los mismos, tautómeros de los mismos y sales de los mismos, debido a su perfil farmacológico único son particularmenté adecuados en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa para el uso en la producción de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes y/o obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes. A este respecto cada una de las combinaciones de los compuestos con las fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) , junto con los compuestos inhibidores de lipasa son altamente valuables para proporcionar medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también en obesidad pediátrica o juvenil, y en la obesidad inducida por fármacos. Los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) usados en la presente invención pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos. Una síntesis adecuada para los compuestos de fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) usados de acuerdo con la presente invención se describe en las solicitudes de patente internacional WO 03/026647, WO 03/027076, WO 03/078413 o WO 03/078413, los cuales se incorporan para referencia en esta solicitud. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con un documento de solicitud de patente internacional recientemente presentado, que va a ser publicado en Marzo/Abril del 2004 y está basado en la solicitud de prioridad del documento de patente europea EP 02078966.5 con fecha de prioridad 19.09.2002, que se incorpora también como referencia en la presente solicitud. La preparación de los compuestos de fórmula (V) se describe también al final de este documento . A continuación las modalidades de la invención se describen en más detalle con referencia a los compuestos con las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) e emplarizadas en particular en el contexto de la obesidad.
Compuestos de fórmula (I) En una primera modalidad la presente invención está basada en el descubrimiento sorprendente de que los derivados 4 , 5-dihidro-lH-pirazol de la fórmula (I) que son antagonistas potentes y selectivos del receptor de cannabis CBi, profármacos, tautómeros y sales del mismo: en donde -R y Ri independientemente representan fenil, tienil o piridil cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi Ci-3, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono o dialquil (Ci_2) amino, mono o dialquil (C1-2) amido, alquil (Ci-3)sulfonil, dimetilsulfamido, alcoxi Ci_3 carbonil, carboxil, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil y acetil, o R y/o Ri representa naftil, -R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci_3, acetiloxi o propioniloxi, -R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-8 lineal o ramificado o un grupo cicloalquil C3_7 cuyo grupo alquil o cicloalquil puede estar sustituido con un grupo hidroxi, -R4 representa un grupo heteroalquil C2-10 lineal o ramificado, un grupo no aromático heterocicloalquil C3-s o un grupo no aromático heterocicloalquil C4_i0-alquil cuyo grupos contienen uno o más heteroátomos del grupo (0,N,S) o un grupo - S02-, cuyos grupos heteroalquil C2-10 lineal o ramificado, grupo no aromático heterocicloalquil C3-8 o grupo no aromático heterocicloalquil C4-i0-alquil, pueden estar sustituido con un grupo ceto, trifluorometil, alquil C1-3 , hidroxi, amino, monoalquilamino, o dialquilamino o un átomo de fluoro, o R4 representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi, o R4 representa un alcoxi Ci-e, alquenil C3-8 , cicloalquenil C5-.8 o cicloalquenilalquil C6-g cuyos grupos pueden contener un átomo de azufre, nitrógeno u oxigeno, un grupo ceto o un grupo -SO2-, cuyos grupos alcoxi, alquenil y cicloalquenil pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo trifluorometil, un grupo amino, un grupo monoalquilamino o un grupo dialquilamino, o un átomo de fluoro, o R4 representa un grupo alquil C2-5 cuyo grupo alquil contiene un átomo de fluoro, o R4 representa un grupo imidazolilalquil , bencil, piridilmetil, fenetil o tienil, o R4 representa un fenil, bencil, piridil, tienil, piridilmetil o fenetil sustituidos en donde los anillos aromáticos están sustituidos con 1, 2 ó 3 de los sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado indicado anteriormente, o cuando R3 es H o metil, R4 puede representar un grupo NR6R7 en donde RQ y R7 son los mismos o diferentes y representan alquil C2-4 , trifluoroalquil C2-4 o R6 representa un grupo metil con la condición de que R7 representa un grupo alquil C2- , o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forma un porción heterociclico saturado o insaturado que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo cuyo porción heterociclico puede contener un átomo de oxigeno o azufre o un grupo ceto o un grupo -S02- o un átomo de nitrógeno adicional, cuyo porción heterociclico saturado o insaturado puede estar sustituido con un grupo alquil Ci_4, o - R3 y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un porción heterociclico saturado o insaturado, monociclico o biciclico que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuya porción heterociclica puede contener uno o más átomos del grupo (0, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO2-cuyo porción puede estar sustituido con un grupo alquil Ci_4, hidroxialquil, fenil, tienil, piridil, amino, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil o hexahidro-lH-azepinil, -R5 representa bencil, fenil, tienil o piridil que pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Y en donde Y tiene el significado indicado anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes, o R5 representa alquil Ci_8 lineal o ramificado, alquenil C3-.8, cicloalquil C3-10, bicicloalquil C5-10, tricicloalquil e-10 o cicloalquenil C5-8 o R5 representa naftil. Debido a su perfil farmacológico único son particularmente apropiados en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa para uso en la fabricación . de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes de cualquier edad , y particularmente también para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como pacientes adolescentes. En relación con esto las combinaciones de los compuestos de fórmula (I) junto con los compuestos inhibidores de lipasa son altamente valoradas para proporcionar medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también en la obesidad pediátrica o juvenil, y en la obesidad inducida por fármacos . Al menos está presente un centro de quiralidad (en la posición C4 de la porción de 4 , 5-dihidro-lH-pirazol ) en los compuestos de fórmula (I) . La invención se refiere a racematos, mezclas de diasterómeros y a los esteroisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos particulares de interés de fórmula (I) tienen la estereoconfiguración absoluta en la posición C4 de la porción de 4 , 5-dihidro-lH-pirazol como se representa por la fórmula (Ia) .
La invención también se refiere al isómero E, isómero Z y mezcla E/Z de los compuestos que tienen la fórmula (I) .
Compuestos de fórmula (II) En una segunda modalidad la presente invención está basado en el descubrimiento sorprendente de que los derivados de IH-imidazol de fórmula (II) con actividad antagonista CBi, profármacos de los mismos y sales de los mismos, que son antagonistas potentes de los receptores de cannabinoides CBi R R en donde R representa fenil, tienil, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil o triazinil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi C1-3 , hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono o dialquil (Ci_2) amino, mono o dialquil (Ci_2) amido, alcoxi (Ci_ 3)carbonil, carboxil, ciano, carbamoil y acetil, o R representa naftil, con la condición de que cuando R es 4-piridinil, R4 representa un átomo de halógeno o un ciano, carbamoil, formil, acetil, trifluoroacetil, fluoroacetil, propionil, sulfamoil, metanosulfonil, metilsulfañil o grupo alquil Ci_4 lineal o ramificado, cuyo grupo alquil C1-4 puede estar sustituido con 1- 3 átomos de fluoro o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi . Ri representa fenil o pirimidil, cuyos grupos pueden estar sustituidas con 1-4 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, en donde Y tiene el significado mencionado anteriormente, o Ri representa pirimidinil, pirazinil, piridazinil o triazinil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes o Ri representa un anillo heterociclico aromático de cinco miembros' que tiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, 0, S) , cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo anillo heterociclico aromático de cinco miembros puede estar sustituido con 1-2 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes o Ri representa naftil, - R2 representa H, alquil Ci-s lineal o ramificado, cicloalquil C3-8, alquenil C3_g, cicloalquenil C5-8 cuyos grupos pueden contener un átomo de azufre, oxigeno o nitrógeno, - R3 representa alquil C2-8 lineal o ramificado, alcoxi C]_8, cicloalquiloxi C5-8, cicloalquil C3_8, bicicloalquil C5-.10, tricicloalquil Ce-ic alquenil C3-3, cicloalquenil C5-8, cuyos grupos pueden opcionalmente contener uno o más heteroátomos del grupo (0, N, S) y cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi o 1-2 grupos alquil Ci_3 o 1-3 átomos de fluoro, o R3 representa un grupo bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-5 sustituyentes Z, que pueden ser igual o diferentes, del grupo alquil o alcoxi Ci_ 3, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil (Ci_2) amino, mono- o dialquil (C1-2) amido, alquil (Ci_3) sulfonil, dimetil-sulfamido, alcoxi C1-.3 carbonil, carboxil, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil y acetil, o R3 representa un grupo fenil or piridinil, cuyos grupos están substituidos con 1-4 substituyentes Z, en donde Z tiene el significado indicado anteriormente, o R3 representa un grupo piridinil, o R3 representa un grupo fenil, con la condición de que R representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, carbamoil, formil, acetil, trifluoroacetil, fluoroacetil, propionil, sulfamoil, metanosulfonil, metilsulfa il o el grupo alquil Ci_4, cuyo grupo alquil CJL-4 puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi, o R3 representa un grupo NR5R6 con la condición de que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metil en donde -R5 y R6 son iguales o diferentes y representan alquil C1-4 lineal o ramificado, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico saturado o insaturado, monociclico o biciclico que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo cuyo grupo heterociclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, 0, S) , cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes cuyo grupo heterociclico puede estar sustituido con un grupo alquil Ci_3 o un grupo hidroxi, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclico saturado o insaturado que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo cuyo grupo heterociclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, 0, S) , cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo grupo heterociclico puede estar sustituido con un grupo alquil Ci_3 o un grupo hidroxi, - R representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo ciano, carbamoil, formil, acetil, trifluoroacetil, fluoroacetil , propionil, sulfamoil, metanosulfonil, metilsulfañil o un grupo alquil Ci_4 lineal o ramificado, cuyo grupo alquil C1-4 puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi, debido a su perfil farmacológico único son particularmente adecuados en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad y particularmente también para el tratamiento o profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes y/o obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes. ? este respecto combinaciones de los compuestos de fórmula (II) junto con compuestos inhibidores de lipasa son altamente valuables para proporcionar medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad en general por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también de la obesidad pediátrica o juvenil, y de la obesidad inducida por fármacos . Compuestos de fórmula (III) En una tercera modalidad la presente invención está basada en el hecho sorprendente de que un antagonismo potente y selectivo a los receptores cannabinoides-CBi está presente en los derivados 4 , 5-dihidro-lH-pirazol de la fórmula (Illa) o (Illb), profármacos, tautómeros y sales de los mismos.
(Illa) (illb) en donde R y Ri independientemente representan fenil, tienil o piridil cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que puede ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi C1-3, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o diaquil (Ci_2) amino, mono- o dialquil (Ci_2) amido, alquil (Ci-3)sulfonil, dimetilsulfamido, alkoxi C1-3 carbonil, carboxil, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil y acetil, o R y/o Ri representa naftil, R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-3, acetiloxi o propioniloxi, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil Ci_s lineal o ramificado o un grupo cicloalquil C3_7 cuyo grupo alquil o cicloalquil puede estar sustituido con un grupo hidroxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o una porción alquil Ci_8 lineal o ramificado, cicloalquil C3-8, heteroalquil C2-ior heterocicloalquil C3-.8 no aromático o heterocicloalquil C4-10- alquil no aromático cuyas porciones pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (0, N, S) , cuyas porciones pueden estar sustituidas con un grupo ceto, grupo trifluorometil, alquil Cx-3/ hidroxi, amino, monoalquilamino, o dialquilamino o un átomo de fluoro o R4 representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o R4 representa un grupo alcoxi Ci-g lineal o ramificado alquenil C3_8, cicloalquenil C5_8 o cicloalquenilalquil C6-9, cuyos grupos pueden contener un átomo de azufre, nitrógeno u oxigeno, un grupo ceto o -S02- cuyos grupos alcoxi Ci_8, alquenil C3_8, cicloalquenil C5_8, o cicloalquenilalquil C6_g pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, trifluorometil, amino, monoalquilamino o dialquilamino o un átomo de fluoro, o R4 representa un grupo fenil, bencil, piridil, tienil, piridilmetil o fenetil en donde los anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 de los sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado como se indica en lo anterior, o R4 representa un grupo NR8R9 con la condición de que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metil y en donde R8 y R9 son iguales o diferentes y representan alquil C1-4, o trifluoroalquil C2-, o R8 y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una porción heterocíclica saturada o insaturada que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo cuya porción heterocíclica puede contener un átomo de oxígeno o azufre o un grupo ceto o un grupo -SO2- o un átomo de nitrógeno adicional cuya porción heterocíclica saturado o insaturado puede estar sustituido con un grupo alquil Ci_4 o ¾ y ¾ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una porción heterocíclica saturada o insaturada monocíclica o bicíclica que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuya porción heterocíclica puede contener uno o mas átomos del grupo (0, N, S) o un grupo ceto o un grupo -S02-, cuya porción puede estar sustituida con un grupo alquil Ci_4, hidroxialguil, fenil, tienil, piridil, amino, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil o hexahidro-lH-azepinil, R5 y Re independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquil o alquenil Ci_8 lineal o ramificado cuyos grupos pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (0, N, S) , un grupo ceto o un grupo -SC½- y cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi o amino, o R5 y R6 independientemente uno de otro representan un grupo cicloalquil C3-a o cicloalquenil C3_8 que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del grupo (0, N, S) o el grupo -SO2- y cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, alquil (Ci_3) , el grupo -SO2-, el grupo ceto amino monoalquil (Ci_3) amino o dialquil (C1-3 ) amino, o R5 representa un grupo naftil o un grupo fenil cuyo grupo fenil puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y en donde Y tiene el significado descrito anteriormente con la condición de que R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquil (C1-.5 ) lineal o ramificado cuyo grupo alquil puede contener uno o más heteroátomos del grupo (0, N, S) o el grupo -SO2- y cuyo grupo alquil puede estar substituido con un grupo hidroxi, ceto o amino, o Rs y R6A junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo alquil o alquenil monocíclico, biciclico o triciclico o el grupo alquenil que puede contener heteroátomos en el anillo del grupo (O, N, S) , ceto o S02 y cuyo grupo alquil o alquenil monocíclico, biciclico , triciclico puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alquil (C1-3) , S02, ceto, amino, monoalquil (Ci_3) amino, dialquil (Ci_ 3)amino, pirrolidinil o piperidinil, cuyo grupo alquil o alquenil monocíclico, biciclico o triciclico puede contener un grupo fenil en el anillo cuyo grupo fenil del anillo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado como se describió anteriormente, R7 representa alquil Ci_3, lineal o ramificado, debido a su perfil farmacológico único son particularmente apropiados en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes así como pacientes adolescentes. A este respecto las combinaciones de los compuestos de fórmula (Illa) y/o (Illb) junto con los compuestos inhibidores de lipasa son altamente valoradas para proporcionar medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también en la obesidad pediátrica o juvenil, y en la obesidad inducida por fármacos. Al menos está presente un centro de quiralidad (en la posición C4 de la porción 4, 5-dihidro-lH-pirazol) en los compuestos de fórmula (Illa) y (Illb) . La invención se refiere a racematos, mezclas de diasterómeros y a los estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (Illa) o (Illb) . Los compuestos particulares de interés de fórmula (Illa) o (Illb) tienen la estereoconfiguración absoluta en la posición C de la porción 4, 5-dihidro-lH-pirazol como se representa en las fórmulas (Illa*) y (Illb*) : (Illa*) (Illb*) La invención se refiere también al isómero E, el isómero Z y las mezclas E/Z de los compuestos que tienen la fórmula (Illa) o (Illb) .
Compuestos de fórmula (IV) En una cuarta modalidad la presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que los derivados de 4,5- diariltiazol con actividad antagonista de CBi de fórmula (IV) , los profármacos del mismo y sales del mismo en donde R representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente X del grupo alquil o alcoxi C1-3 lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil (C1-2) amino, mono- o dialquil (Ci- 2) amido, alcoxi (C^) carbonil lineal o ramificado, trifluorometilsulfonil, sulfamoil, alquil (C1-3) sulfonil lineal o ramificado, carboxil, ciano, carbamoil, dialquil (Ci_ 3) aminosulfonil lineal o ramificado, aminosulfonil, monoalquil (Ci_3) aminosulfonil lineal o ramificado y acetil, Ri es un átomo de hidrógeno o representa 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado mencionado ante iormente, R2 representa un grupo fenil, tienil, piridil o pirimidinil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado mencionado anteriormente o R2 representa un naftil, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil o cicloalquil Ci-io lineal o ramificado o un grupo fenil, bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-5 sustituyentes Z, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi Ci_3 lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil (Ci_2) amino, mono- o dialquil (Ca-2)amidor alquil (C1-3) sulfonil lineal o ramificado, dimetilsulfamido, alcoxi (C1-3) carbonil lineal o ramificado, carboxi, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil y acetil, o R3 representa un grupo piridil o tienil, R4 representa un grupo alquil o cicloalquil-alquil Ci_ :o lineal o ramificado, un alcoxi Ci_i0 lineal o ramificado, cicloalquil C3-8, bicicloalquil C5-10, tricicloalquil C6-iof alquenil C3-10 lineal o ramificado, cicloalquenil C5-8, cuyos grupos pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metil, un grupo etil o 1-3 átomos de fluoro, o R4 representa un grupo fenil, bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-5 sustituyentes Z, en donde Z tiene el significado mencionado anteriormente, o R4 representa un grupo piridil o tienil, o R4 representa un grupo R5R6 en donde ¾ Y 6r junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterociclico contiene uno o más heteroátomos del grupo (0, N, S) y cuyo grupo heterociclico puede estar sustituido con un grupo alquil Ci_3 lineal o ramificado, hidroxi o trifluorometil o un átomo de fluoro o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un porción heterociclica saturada o insaturada monocíclica o biciclica que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterociclico contiene uno o mas heteroátomos del grupo (0, N, S) y cuyo grupo heterociclico puede estar sustituido con un grupo alquil C%-3 , lineal o ramificado, hidroxi o trifluorometil o un átomo de flúor, debido a su único perfil farmacológico son particularmente apropiados en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como pacientes adolescentes. A este respecto las combinaciones de los compuestos de fórmula (IV) junto con los compuestos inhibidores de lipasa son altamente valoradas para proporcionar medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también en la obesidad pediátrica o juvenil, y en la obesidad inducida por fármacos .
Compuestos de fórmula (V) En una quinta modalidad la presente invención se basa en el hecho sorprendente de que los derivados de 1, 5-diaril-lH-1 , 2 , 4-triazol-3-carboxamida de fórmula (V) con actividad antagonista de CBi, asi como los profármacos, sales, y estereoisómeros de los mismos, son antagonistas potentes, agonistas potentes, agonistas inversos potentes o agonistas parciales potentes del receptor CBi cannabinoide : (V) en donde R y Ri representan independientemente un grupo fenil naftil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil triazinil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1-sustituyentes X, que pueden ser iguales o diferentes de lo grupos alquil o alcoxi (Ci_3) lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil ( C 1.-2) amino, mono- o dialquil (Ci_ 2)amido, alcoxi (C1-3) carbonil, trifluorometilsulfonil, sulfamoil, alquil (C1-3) sulfonil, carboxil, ciano, carbamoil, dialquil (C1-3) aminosulfonil, monoalquil (Ci_3) aminosulfonil y acetil, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil Ci_8 o cicloalquil Ci_8-alquil lineal o ramificado o un grupo fenil, bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado que se indicó anteriormente, o R2 representa un grupo piridil o tienil, R3 representa alquil Ci-s lineal o ramificado, alcoxi Ci_8, cicloalquil C3-.8, bicicloalquil C5-10, tricicloalquil C6-io , alquenil C3-8, cicloalquenil C5-.8, cuyos grupos pueden opcionalmente contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) , cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo etinil o 1-3 átomos de fluoro, o R3 representa un grupo fenil, bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado que se indicó anteriormente, o R3 representa un grupo piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazinil o tienil cuyos anillos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes X, en donde X tiene el significado que se indicó anteriormente, o R3 representa un grupo NR4R5 en donde R4 y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una porción heterociclica saturada o insaturada, monocíclica o bicíclica que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterociclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, 0 o S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuya porción heterociclica puede estar sustituida con un grupo alquil 0?_3 lineal o ramificado, hidroxi o trifluorometil o un átomo de fluoro, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una porción heterociclica saturada o insaturada, monocíclica o bicíclica que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterociclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, 0 o S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuya porción heterociclica puede estar sustituida con un grupo alquil Ci_3 lineal o ramificado, hidroxi, piperidinil o trifluorometil o un átomo de fluoro, debido a su perfil farmacológico único son particularmente apropiados en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como pacientes adolescentes. A este respecto las combinaciones de los compuestos de fórmula (V) junto con los compuestos inhibidores de lipasa son altamente valoradas para proporcionar medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también en la obesidad pediátrica o juvenil, y en la obesidad inducida por fármacos . A continuación se describen en más detalle las modalidades de la invención con referencia a la utilidad médica y farmacéutica de los compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) .
Utilidad médica y farmacéutica Debido a su actividad beneficiosa sobre el receptor CBi de cannabis los compuestos de fórmula (I) , (II) , (III) , [IV) y/o- (V) usados de acuerdo con la invención son adecuados también para uso general en el tratamiento pediátrico y/o profilaxis de otros trastornos además de la obesidad juvenil y la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes. Los otros trastornos incluyen aquellos conocidos por la bibliografía para los compuestos concernidos con actividad en el receptor de cannabis CBi, y por ejemplo el tratamiento pediátrico y/o profilaxis puede también referirse a los trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, daño cerebral traumático, accidente cardiovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, acídente cardiovascular, daño a la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con la desmielinización, así como para el tratamiento pediátrico de trastornos del dolor, incluyendo trastornos del dolor neuropático y otras enfermedades que envuelven neurotransmisión cannabinoide que incluye el tratamiento pediátrico del shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, émesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares, en pacientes jóvenes. La afinidad de los compuestos de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) por los receptores cannabinoides CBi puede determinarse como se describe en los documentos de patente internacional WO 03/026647, O 03/027076, WO 03/02648 o WO 03/078413, por ejemplo pude determinarse usando células de preparaciones de membrana del ovario de hámster chino (CHO) a las que se transfecta el receptor humano de cannabis CBi de forma estable junto con [3H] CP-55.940 como radioligando . Después de incubar una preparación reciente preparada de células de membrana con el ligando [3H] , con o sin adición de los compuestos de la invención se realizó la separación del ligando libre y unido por filtración en filtros de fibra de vidrio. Se midió la radioactividad del filtro por contaje de centelleo del líquido. La actividad antagonista de cannabinoide CBX de los compuestos de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) se describe también en los documentos de patente internacional WO 03/026647, WO 03/027076, WO 03/026648 o WO 03/078413, y se determinó en estudios de funcionalidad usando células CHO en las que los receptores humanos cannabinoides CBi se han expresado de forma estable. Se estimuló la adenililciclasa usando la forskolina y se midió cuantificando la cantidad de AMP cíclico acumulada. La activación concomitante de los receptores de CBi por los agonistas del receptor CBi (por ejemplo CP-55.940 o (R) -WIN-55.212-2 ) puede atenuar la acumulación de AMP cíclico inducida por la forskolina en forma dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor CBi puede antagonizarse por los antagonistas del receptor CBi tales como los compuestos usados en la presente invención.
La actividad de cannabinoide CBi antagonista, agonista o parcialmente agonista de los compuestos por ejemplo de fórmula (V) de la invención puede también determinarse por estudios de funcionalidad usando el receptor CBi humano clonado en células del ovario de hámster chino (CHO) de acuerdo con el siguiente protocolo. Se cultivaron las células CHO en un medio de cultivo de DMEM, suplementado con 10% de suero fetal de ternera inactivado por el calor. Se aspiró el medio y se reemplazó con DMEM, sin suero fetal de ternera, pero que contiene ácido [3H] -araquidónico y se incubó durante la noche en una cámara de cultivo celular (5% C02/95% aire; 37° C; atmósfera saturada de agua) . Durante este periodo se incorporó el ácido [3H] -araquidónico a los fosfolipidos de las membranas. En el dia de la prueba, se aspiró el medio y se lavaron las células tres veces usando 0.5 mi de solución salina tamponada con fosfato, que contiene 0.2% de albúmina sérica bovina. La estimulación del receptor con WIN 55.212-2 causó la activación de PLA2 seguido de la liberación de ácido [3H] -araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55.212-2 fue antagonizada por los antagonistas del receptor CBi en una forma dependiente de la concentración. La actividad agonista o parcialmente agonista al receptor cannabinoide de los compuestos de la invención puede determinarse de acuerdo con métodos publicados, tales como la evaluación de los efectos cannabimiméticos in vivo (Wiley, J.
L. Jefferson et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. 2001, 296, 1013). Los antagonistas del receptor cannabinoide pueden comportarse como agonistas inversos (Landsman, R. S. et al., Eur. J. Pharmacol.1997 , 334, R1-R2). El contenido entero de las solicitudes de patente internacional O 03/026647, WO 03/027076, WO 03/026648 y WO 03/078413 se incorpora como referencia en la presente solicitud en relación a la descripción de compuestos antagonistas de CBi de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) usados de acuerdo con la presente invención en combinación con inhibidores de lipasa. El único y sobresaliente perfil farmacológico de los compuestos con actividad antagonista de CBi de fórmula (I) , (II), (III), (IV) o (V) que son antagonistas del receptor de cannabis CBi, asi como los profármacos, tautómeros y sales de los mismos incluye una seguridad y tolerabilidad particularmente altas también en combinación con otros fármacos, en particular en combinación con los compuestos inhibidores de lipasa de acuerdo con la presente invención. Asi los compuestos antagonistas de CBi de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) en combinación con los compuestos inhibidores de lipasa son particularmente adecuados también en grupos de pacientes con una necesidad mayor de seguridad y tolerabilidad, tal como en particular pacientes jóvenes y/o pacientes sujetos a tratamiento a largo plazo, por ejemplo en la obesidad inducida por fármacos .
Esta seguridad y tolerabilidad de los compuestos antagonistas de CBX de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) en combinación con los compuestos inhibidores de lipasa es ventajosa- en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en aquellas poblaciones de pacientes donde un tratamiento único no es suficientemente eficaz y se desea o se requiere para conseguir y estabilizar un grado definido de pérdida de peso un tratamiento y/o profilaxis de combinación que envuelve distintos mecanismos médicos o metabólicos . De aqui que se espere que la combinación de los compuestos antagonistas de CBi de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) en combinación con los compuestos inhibidores de lipasa de acuerdo con la presente invención sea muy ventajosa en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en general, por ejemplo de la obesidad en pacientes adolescentes de cualquier edad, y particularmente también de la obesidad pediátrica o juvenil, y de la obesidad inducida por fármacos. La actividad moduladora del receptor CBi de los compuestos de fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) de la invención los hace particularmente útiles en el tratamiento de la obesidad, la obesidad juvenil y la obesidad inducida por fármacos, cuando se usan en combinación con los inhibidores de lipasa. Ejemplos específicos de compuestos inhibidores de lipasa que pueden usarse en dichas preparaciones de combinación son (pero no están restringidos a) el inhibidor de lipasa sintético orlistat, las panclicinas, inhibidores de lipasa aislados de microorganismos tales como la lipstatina (del Streptomyces toxytricini) , ebelactona B (de Streptomyces aburaviensis) , derivados sintéticos de estos compuestos, derivados de la 2-oxi-4H-3, l-benzoxacin-4-ona tales como el ATL-962 y compuestos relacionados estructuralmente, derivados de la 2-amino-4H-3, l-benzoxacin-4-ona, asi como extractos de plantas que se sabe poseen actividad inhibidora de lipasa, por ejemplo extractos de Alpinia officinazum Hance o compuestos aislados de dichos extractos tales como la 3-metilétergalangina (de A. officinarum) . Los compuestos inhibidores de lipasa pueden ser también un polímero inhibidor de lipasa. Estos compuestos inhibidores de lipasa y su fabricación son bien conocidos en el estado de la técnica. Los compuestos inhibidores de lipasa usados en las combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser cualquier compuesto inhibidor de lipasa adecuado para uso farmacéutico, por ejemplo en particular inhibidores de las lipasas pancreáticas. Las lipasas son enzimas claves en el aparato digestivo que rompen los tri- y di-glicéridos, que son demasiado grandes para ser absorbidos por el intestino delgado a ácidos grasos que pueden absorberse. Puesto que las lipasas son responsables de la hidrólisis de las grasas, una consecuencia de su inhibición es una reducción de la hidrólisis de las grasas y su absorción. Por lo tanto, la inhibición de las lipasas causa una reducción en la absorción de la grasa. El compuesto inhibidor de lipasa es preferiblemente el inhibidor sintético de lipasa orlistat y los compuestos estructuralmente relacionados derivados de la 2-oxi-4H-3, l-benzoxacin-4-ona como el ATL-962 y compuestos relacionados estructuralmente, derivados de la 2-amino-4H-3, l-benzoxacin-4-ona inhibidores de lipasa aislados de microorganismos tales como la lipstatina, ebelactona B, o derivados sintéticos de estos compuestos, sin embargo pueden ser también un polímero inhibidor de lipasa. Los más preferidos son el orlistat, las panclicinas, el ATL-962 y la lipstatina. El orlistat (tetrahidrolipstatina) y la lipstatina se describen en el documento de patente de Estados Unidos ÜS 4, 598, 089 y en su equivalente europeo EP 0 129 748 Bl en más detalle. Los compuestos son derivados de la lactona del ácido 2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico con los nombres químicos de lactona del ácido (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z) -5- ( (S) -2-formamido-4-metilvaleriloxi) -2-hexil-3-hidroxi-7, 10-hexade-cadienoico (lipstatina) y lactona del ácido (2S, 3S, 5S) -5- ( (S) -2-4-metilvaleriloxi) -2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico (tetrahidrolipstatina) . Se sabe que los compuestos son inhibidores de la lipasa pancreática que pueden usarse en la prevención o tratamiento de la obesidad y la hiperlipidemia para cuyo propósito pueden formularse como medicamentos o incorporarse en productos alimentarios preparados industrialmente . La inhibición de la lipasa pancreática previene la hidrólisis de las grasas de la dieta para producir ácidos grasos libres que se absorban, y monoglicéridos, de manera que las grasas se excretan como tales. La IC50 de la lipstatina y la tetrahidrolipstatina para la inhibición de la hidrólisis de la trioleina por la lipasa pancreática porcina es 0.07 y 0.18 µg/ml, respectivamente. Además, hay inhibidores de lipasa adecuados que están estructuralmente relacionados con el orlistat y/o la lipstatina y que se conocen como las panclicinas. Estas panclicinas se derivan del orlistat y contienen un anillo lactónico de 4 miembros (Mutoh M; Nakada N Matsukima S; Ohshima S; Yoshinari K; Watanabe J Lugar: Kanaga a, Japón Fecha de publicación: 19 de Enero de 1995 Journal: J. Antibiot., 47, N° 12, 1369-75, 1994) . Los datos biológicos de estas panclicinas pueden resumirse como sigue: las panclicinas A, B, C, D y E, análogos estructurales de la tetrahidrolipstatina (THL) , inhiben en forma dependiente de la dosis la hidrólisis de la trioleina de los ácidos grasos por la lipasa pancreática porcina, con valores de IC50 de 2.9, 2.6, 0.62, 0.66 y 0.89 µ?, respectivamente. La actividad inhibitoria de las panclicinas A y B (porción de alanina en vez de leucina en THL) fue 2-3 veces más débil que la de THL; por el contrario, la actividad inhibitoria de las panclicinas C, D y E (porción de glicina en vez de leucina en THL) fue 2 veces mayor que la de THL. Las panclicinas A, B, C, D y E inhibieron también potentemente las lipasas plasmáticas con valores de IC50 de 1.0, 1.2, 0.29, 0.25 y 0.15 µ?, respectivamente. Las panclicinas A y B inhibieron las lipasas plasmáticas con la misma potencia que THL, mientras que las panclicinas C, D y E tuvieron una actividad inhibitoria de 3-6 veces mayor que THL. Las panclicinas A, B, C, D y E inhibieron las lipasas bacterianas y fúngica con perfiles similares a la lipasa pancreática porcina. Las panclicinas inhibieron la lipasa pancreática irreversiblemente, pero menos irreversiblemente que la THL. Las panclicinas A, B, C, D y E inhiben irreversiblemente la lipasa pancreática. La ebelactona B se describe en el documento de patente de Estados Unidos US 4.358.602 y su equivalente alemán DE 3 109 335 Cl . La ebelactona A y la ebelactona B pertenecen a un grupo de compuestos que muestran actividad para aumentar la respuesta inmune mediada por las células en animales vivos y también inhiben la inflamación en animales vivos. De esta forma pueden usarse en el tratamiento inmunológico de los tumores y para mejorar los agentes antitumorales tales como las bleomicinas . Los compuestos poseen actividad antiesterasa y actividad antiformilmetioninaaminopeptidasa . La administración de estos compuestos a ratones a una dosis de 0.781-50 mg/kg (i.p.) o 0.5 mg/kg por vía oral (per os) aumenta el desarrollo de la respuesta DTH y los compuestos muestran un efecto potenciante de la inmunidad mediada por las células. La ebelactona B reduce en los ratones la inflamación inducida por la carragenina. En el contexto de la presente invención los inhibidores de lipasa administrados a un paciente en combinación con los compuestos antagonistas de CBi para tratar la obesidad pueden ser también un polímero que se ha sustituido con o comprende uno o más grupos que pueden inhibir una lipasa. Dichos polímeros inhibidores de lipasa se describen en los documentos de patente de Estados Unidos US 6572850, US 6558657, US 6352692, US 6267952 y en el documento de patente internacional WO 99/34786. En una modalidad, el grupo inhibidor de lipasa puede ser un "sustrato suicida" que inhibe la actividad de lipasa formando un enlace covalente con la enzima o en el lugar activo o en otro lugar. En una modalidad, el grupo inhibidor de lipasa puede ser un "Sustrato suicida" que inhibe la actividad de la lipasa medianta la formación de un enlace covalente con la enzima ya sea en el lugar activo o en algún otro sitio. En otra modalidad, el grupo inhibidor de lipasa es un inhibidor isostérico de la enzima. En un primer aspecto de la presente invención cuando se usan polímeros inhibidores de lipasa además de los compuestos antagonistas de CBi, el grupo inhibidor de lipasas inactiva una lipasa tal como las lipasas gástricas, pancreáticas y linguales. La desactivación puede hacerse por formación de un enlace covalente de manera que la enzima se inactiva. El enlace covalente puede formarse con un residuo de aminoácido en o cerca del lugar activo de la enzima, o en un residuo que está distante del lugar activo siempre que la formación del enlace covalente ocasione la inhibición de la actividad enzimática. Las lipasas contienen una triada catalítica que es la responsable de la hidrólisis de los lípidos a ácidos grasos. La triada catalítica consiste en residuos de aminoácidos de una serina, aspartato e histidina. Esta triada es también responsable de la hidrólisis de los enlaces amido de las proteasas de serina, y se espera que los compuestos que son inhibidores de las proteasas de serina inhibirán también las lipasas. Por lo tanto, los inhibidores de las proteasas de serina que pueden unirse covalentemente a un polímero son grupos inhibidores de lipasa preferidos. Por ejemplo, puede formarse un enlace covalente entre el grupo inhibidor de lipasa y un hidroxil en el lugar catalítico de la enzima. Por ejemplo, puede formarse un enlace covalente con la serina. La inactivación puede también realizarse a través de la formación de un enlace covalente. de un grupo inhibidor de lipasa con un aminoácido, por ejemplo cisteína, que está a cierta distancia del lugar activo. En un segundo aspecto de la presente invención cuando se usan polímeros inhibidores de la lipasa además de los compuestos antagonistas de CBi, la interacción no covalente entre el grupo inhibidor de lipasa y la enzima puede también ocasionar la inactivación de la enzima.
Por ejemplo, el grupo inhibidor de lipasa puede ser un isóstero de un ácido graso, que puede interaccionar en forma no covalente con el lugar catalítico de la lipasa. Además, el grupo inhibidor de la lipasa puede competir con triglicéridos naturales con la hidrólisis de la lipasa. Pueden emplearse una variedad de polímeros en la invención descrita aqui . Los polímeros pueden ser alifáticos, alicíclicos o aromáticos o sintéticos o naturales. Sin embargo, se prefieren los polímeros sintéticos alifáticos y alicíclicos. Además, el polímero puede ser hidrofóbico, hidrofílico o copolímeros de monómeros hidrofóbicos y/o hidrofílicos . El polímero puede ser no iónico (por ejemplo neutro) , aniónico o catiónico, totalmente o en parte. Además, los polímeros pueden fabricarse con monómeros olefínicos o etilénicos (tales como el alcohol vinílico) o polímeros de condensación. Por ejemplo, los polímeros pueden ser un alcohol polivinílico, amina polivinílica, poli-N-alquilvinilamina, polialilamina, poli-N-alquilalilamina, polialquilenimina, polietileno, polipropileno, poliéter, óxido de polietileno, poliamida, ácido poliacrílico, polialquilacrilato, poliacrilamida, ácido polimetacrílico, polialquilmetacrilato, polimetacrilamida, poli-Nalquilacrilamida, poli-N-alquilmetacrilamida, poliestireno, vinilnaftaleno, etilvinilbenceno, aminoestireno, vinilbifenil, vinilanisol, vinilimidazolil, vinilpiridinil, dimetilaminometilestireno, metilmetacrilato de trimetilamonio, metilacrilato de trimetilamonio, carbohidratos, proteínas y derivados sustituidos de los anteriores (por ejemplo, monómeros fluorados de los mismos) y copolímeros de los mismos. Los polímeros preferidos incluyen poliéteres, tales como polialquilenglicoles . Los polímeros empleados en los métodos aquí descritos así como los intermediarios y los métodos para preparar los polímeros se describen en detalle en los documentos de patente de Estados Unidos US 6572850, US 6558657, US 6352692, US 6267952 y en el documento de patente internacional WO 99/34786, todos los cuales se incorporan como referencias en la presente invención. Recientemente, se describen en la solicitud del documento de patente internacional WO 03/072555 nuevas 5-hidrocarbiloxi-3-fenil-1, 3, 4-oxadiazol-2-onas de fórmula (A) como inhibidores de lipasa pancreática útiles para tratar enfermedades metabólicas, enfermedades cardiovasculares o especialmente la obesidad.
(A) Dichas oxadiazolonas de fórmula (A) y sus sales y sales de adición de ácido son también apropiadas en combinación con los compuestos antagonistas de CBi usados de acuerdo con la presente invención. En la fórmula (A) los sustituyentes pueden ser como sigue: Rl puede ser alquil C7_22 alquil C2-4 sustituido por alcoxi C4-20, aril C6-io, ariloxi C6-io o alcoxi (C4-12) -alcoxi (C2-4) (donde el aril puede estar sustituido por uno o más halógenos, alquil Ci_4, alcoxi Ci_4, N02 o CF3) ; alquenil C7_2o o fenil sustituido por alquil C6-i2 o por fenoxi; y Ri a R5 pueden ser cada uno H, halógeno, N02, alquil C1-4, alcoxi Ci_4, CF3 o OCF3; o aril (Ce-io) -alcoxi (C1-.4) , ariloxi Ce-io, aril C6-io, cicloalquil C3-8 o cicloalcoxi C3-8 (opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alcoxi Ci_4 o alquil C1-4) . Se describe que estas 5-hidrocarbiloxi-3-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-onas poseen propiedades farmacológicas tales como propiedades anoréxicas, antidiabéticas, hipotensoras o cardiotónicas , con el mecanismo de acción que es como inhibidores de la lipasa pancreática. Por ejemplo la 5-dodeciloxi-3- ( 4-trifluorometoxi-fenil) -3H- (1,3,4) -oxadiazol-2-ona tenia una IC50 de 0,03 µ? en la inhibición de la lipasa pancreática porcina. De manera, que estas 5-hidrocarbiloxi-3-fenil-1, 3, 4-oxadiazol-2-onas pueden usarse como medicamentos, especialmente para tratar la obesidad. Como inhibidores de la lipasa pancreática, las 5-hidrocarbiloxi-3-fenil-1, 3, 4- oxadiazol-2-onas inhiben la reabsorción del contenido graso de los alimentos y de esta forma reducen la ingesta de grasas y el peso corporal (o previenen aumentos en el peso corporal) . Además, se ha descrito que las 5-hidrocarbiloxi-3-fenil-1, 3, 4- oxadiazol-2-onas poseen también un efecto beneficioso en el tratamiento de trastornos metabólicos (por ejemplo la diabetes) o trastornos cardiovasculares (por ejemplo la hipertensión y el infarto cardiaco) . Los compuestos inhibidores de lipasa de fórmula (A) se describen en más detalle en el documento de patente internacional WO 03/072555 y pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos. Una síntesis adecuada para los compuestos inhibidores de lipasa de fórmula (A) se describe también en el documento de la solicitud de patente internacional WO 03/072555. El contenido entero del documento de la solicitud de patente internacional WO 03/072555 se incorpora como referencia en la presente solicitud en cuanto a la descripción de los inhibidores de lipasa de fórmula (A) . Además, en el documento de la solicitud de patente internacional WO 03/072098 se describen más 5-hidrocarbiloxi-3-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-onas. de fórmula (A) como inhibidores de la lipasa pancreática útiles para tratar la obesidad o la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Dichas oxadiazolonas de fórmula (A) se describen en el documento de patente internacional WO 03/072098 y sus sales y sales de adición de ácido son también adecuadas para combinaciones con los compuestos antagonistas de CBi usados de acuerdo con la presente invención. En la fórmula (A) los sustituyentes pueden ser como sigue: Ri puede ser alquil Ca_6; cycloalkyl C3_9, ambos grupos pueden estar opciónaluiente sustituidos con fenil, alcoxi 0?-4, alquil S-C1-4, N (alquil Ci-4)2; y fenil opcionalmente pueden estar también sustituidos con halógeno, alquil Cx-4, alquiloxi Ci_4, nitro o CF3; y R2 a R5 puede ser cada uno independientemente H, halógeno, N02, alquil Ci_ , alcoxi Ci-g que está sustituido con F, aril C6-IOÍ amino o alquilamino Ci_4;aril C6_i0-alquiloxi Ci_4r ariloxi C6-i0, aril C6_i0-ariloxi C6_10-alquil C1-4, cicloalquil C3-8 u 0 (cicloalquil 3-8), que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, CF3, alquiloxi Ci_4 o alquil Ci-4; S02-NH- (alquil Ci_6) , opcionalmente sustituido con N (alquil Ci_6)2r S02-NH- (2, 2, 6, 6-tetrametillpiperidin-4-il) , S02-NH- (cicloalquil C3_g) , opcionalmente sustituido con alquil C1-.4, S02-N (alquil Ci_6) 2 o COX; 2-oxo-pirrolidin-l-il, 2 , 5-dimetilpirrol-l-il o R6~ A~R7 Con la condición de que R2, R3, R4 y R5 no sean H al mismo tiempo cuando X es 0 (alquil Ci_6) , NH (alquil Ci_6) , NH (cicloalquil C3_8 o N (alquil Ci_6) 2 y N (alquil Cxs) 2 puede ser también pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o piperazino, que está opcionalmente sustituido con alquil C1-4, bencil, aril Ce-io, CO- (alquil !_4) , CO-(aril 6-io) , CO-O- (alquil Ci_4) , S02- (alquil Ci-4) o S02-(aril C6-io) R6 es H, alquil C1-.4 o aril C6_i0-alquil C1-4, en donde el aril puede estar sustituido con halógeno, CF3, alquiloxi Ci_s o alquil Ci_4; A es un enlace sencillo, COn, SOn o CONH; n es 1 ó 2: R7 es H; alquil Ci_ie o alquenil C2_i8, que puede estar hasta tres veces sustituido con alquil Ci_4, halógeno, CF3, alquiloxi C1-4, N (alquil 01-4)2, -COOH, alquiloxicarbonil Ci_4, aril Cg-i2f ariloxi C6-i2 arilcarbonil C5-12, aril 6-io~alquiloxi Ci_4 o oxo, en donde el aril mismo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquil Ci_4, aminosulfonil o metilmercapto; aril C6-io_alquil Ca_4, cicloalquil C5-a-alquil Ci_ cicloalquil C5-8, aril 6_i0-alquenil C2-6, aril C6-ior bifenilil, difenil- (alquil 1-4), indanil, que puede opcionalmente estar sustituido con alquil Ci_is, alquiloxi Ci-is, cicloalquil C3-.8, COOH, hidroxi, alquilcarbonil C3-4, aril C6-io-alq il C1-4, aril C6-io-al<3UÍloxi Ci_4, ariloxi C6-io, nitro, ciano, aril ??-??, fluorosulfonil, alquiloxicarbonil Ci_6, arilsulfoniloxi 6-10, piridil, NHS02-(aril 6-10) / halógeno, CF3 o OCF3, donde el alquil puede estar adicionalmente sustituido con alquiloxicarbonil Ci-4, CF3 o carboxi y el aril con halógeno, CF3 o alquiloxi Ci_4; o el grupo Het-(CH2)r- donde r = 0, 1, 2 ó 3 y Het = un heterociclo de 5-7 -miembros saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente formando un anillo benzénico y sustituido con alquil Ci_4, aril Cz-W, halógeno, alquiloxi Ci_4, alquiloxicarbonil C1-4, aril CVio-alquil C1-4, aril C6-io-alquilmercapto Ci_ o nitro, en donde el aril fusionado con el anillo benzénico puede estar sustituido con halógeno, alquiloxi C1-4 o CF3 y el alquil en el arilalquil puede estar sustituido con metoxi y CF3. Los compuestos inhibidores de lipasa de fórmula (A) se describen en más detalle en el documento de patente internacional WO 03/072098 y pueden obtenerse por métodos conocidos. Una síntesis adecuada de los compuestos inhibidores de lipasa de fórmula (A) se describe también en el documento de la solicitud de patente internacional WO 03/072098. El contenido completo del documento de la solicitud de patente internacional WO 03/072098 se incorpora como referencia en la presente solicitud en cuanto a la descripción de los inhibidores de lipasa de fórmula (A) . Además, en el documento de patente de Estados Unidos US 6624161 y sus correspondientes documentos de solicitud de patente internacional WO 00/040569 y WO 00/040247 se describen más compuestos inhibidores de lipasa que son también adecuados en el contexto de la presente invención para su combinación con compuestos antagonistas de CBi aquí descritos. Estos documentos de patente US 6624161 y WO 00/040569 describen una serie de compuestos que son derivados de la 2-oxi-4H-3, l-benzoxacin-4- ona, incluyendo el ATL-962, y su uso en la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad, incluyendo la diabetes de tipo 2. Los derivados de la 2-oxi-4H-3, l-benzoxacin-4-ona tienen la fórmula (B) o son una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o profármaco de la misma: en donde: Ría es (i) Un alquil C10-30 lineal o ramificado, opcionalmente independientemente sustituido con uno o más cicloalquil C3_6, cicloalquenil C3-6, aril, heteroaril, heteroaril reducido, —C(0)Ri3, —C02Ri3, —S0R13, —S02Ri3, — NR13R14, —OR13, —SR13, —C (0)NR13Ri4, —NR14C(0)R13, halógeno, ciano, y nitro y/o opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxigeno con la condición que cualquier heteroátomo en Ría debe estar separado del átomo de oxigeno exociclico (o de cualquier otro heteroátomo) por al menos dos átomos de carbono; (ii) alquenil 2-25r alquinil C2-25/ cicloalquenil C3_6, aril-alquenil 02-25/· heteroaril-alquenil C2-25, heteroaril reducido, heteroaril reducido-alquil C1-25 o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores en donde los sustituyentes son uno o más independientemente de alquil Ci_6, alquil halosustituido Ci_6, aril, aril-alquil Ci_6, heteroaril, heteroaril reducido, heteroaril reducido-alquil Cl-6r alcoxi Ci_ 6, aril-alcoxi Ci_6, —C(0)Ri3, —C02Ri3, —SORi3, —S02Ri3, — Ri3Ri , —0Ri3, —SR13, —C(0)NRi3Ri4, — Ri4C(0)Ri3, halógeno, ciano, y nitro, con la condición de que cualquier heteroátomo en Ría debe estar separado del átomo de oxigeno exociclico (o de cualquier otro heteroátomo) por al menos dos átomos de carbono; (iii) un grupo alquil C2-9 interrumpido por uno o más átomos de oxigeno y opcionalmente sustituido con uno o más independientemente cicloalquil C3_6, cicloalquenil C3-6, aril, heteroaril, heteroaril reducido, —C(0)Ri3, —C02Ri3, —SOR13, — SO2R13, Ri3Ri4, OR13, SR13, —C(0)NRi3Ri4, —NRi4C (0) R13, halógeno, ciano y nitro con la condición que cualquier heteroátomo en Ría debe estar separado del átomo de oxigeno exociclico (o de cualquier otro heteroátomo) por al menos dos átomos de carbono; o (iv) un grupo alquil Ci_g sustituido con un grupo seleccionado de —C(0)Ri3, —C02R13, S0R13, S02Ri3, NR13R14, 0Ri3, SR13, C(0)NRi3R14, NR14C (0) R13; tetrahidronaftil, piridil, pirrolil, piperidinil, halógeno, ciano, nitro, aril biciclico, heteroaril biciclico, heteroaril monociclico o biciclico reducido, heteroaril, heteroaril monociclico distinto al imidazolil; (v) un grupo fenil sustituido con un grupo seleccionado de ORi7 , —COR13, — -CO2R13 , SOR13, S02Ri3 , CONR13Ri4 , NRi4C ( O ) Ri3 ; alquil Ci_6 halosustituido, aril, aril alquil 0?-6, heteroaril y heteroaril alquil Ci_6 ; o (vi) un aril biciclico, heteroaril biciclico, heteroaril monocíclico o biciclico reducido, o un grupo heteroaril monocíclico distinto al imidazolil, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ORi7 —COR13, —CO2R13, SOR13, SO2R13, CONR13R14 , Ri4 C(0) Ri3 alquil Ci-6 halosustituido, aril, aril alquil Ci-6, heteroaril y heteroaril alquil Ci_6; donde Ri3 y R14 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquil Ci~i0, alquenil C2-io, alquinil C2-ior cicloalquil C3-6 , cicloalquenil C3_6, aril, arilalquil C1-10, heteroaril, heteroarilalquil ? -?? , heteroaril reducido o heteroaril reducido, alquil Cx-10r y Ri7 representa hidrógeno o alquenil C2-io , alquinil C2-10 / cicloalquil C3-6 , cicloalquenil C3_ 6, aril, arilalquil C1-10, heteroaril, heteroaril alquil C1-10, heteroaril reducido o heteroaril reducido alquil C1-10 y R8a, R9a, Ri0a y Rna son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquil Ci-??, alcoxi C1-10, cicloalquil Cj -io , cicloalcoxi C1-10, C(0) Ri5 , C(0) NRa5Ri6 , S(0) Ri5 o halo alquil Ca-i0 ; donde R15 y Ríe representa cada uno independientemente hidrógeno, o alquil C!_ao con la condición de que cuando R8a , Rga Rioa y Rila son H , Rla no es CH2CH2C1 o alquenil C3 .
Además en el documento de la solicitud de patente internacional WO 00/40247 se describen compuestos relacionados como inhibidores de lipasa derivados de la 2-amino-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona como compuestos para tratar la obesidad. Entonces en la fórmula (B) el sustituyente -ORla se reemplaza con un grupo - R1R2 con las definiciones para Ri y R2 como se describe en el documento de patente internacional WO 00/40247. El grupo anterior de compuestos estructuralmente relacionados incluye ATL-962, un inhibidor de lipasas sintético que no se absorbe por vía oral derivado del programa de investigación de inhibidores de lipasa pancreática de Alizyme, que está en desarrollo para el tratamiento potencial de la obesidad y el manejo potencial de la diabetes de tipo 2. ATL-962 tiene el nombre químico 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 1-benzoxacin-4-ona . Los estudios preclínicos mostraron que ATL-962 tenía eficacia similar al orlistat y no se observó toxicidad. Los datos clínicos para estos compuestos están también disponibles para el dominio público, por ejemplo los resultantes de los estudios clínicos con ATL-962 en la obesidad. Así, los resultados de un programa de fase Ib con ATL-962 se presentaron en el congreso internacional de obesidad en Sao Paulo, Brasil. Tres ensayos de fase Ib envolvieron un total de 99 hombres sanos voluntarios en grupos de siete o nueve, a los que se dio una de varias dosis de ATL-962 (66 sujetos) o placebo (24 sujetos) , tres veces al día con comida durante 5 días. A un grupo de nueve sujetos se les dio orlistat (qv) 120 mg tres veces al día. En conjunto, ATL-962 fue seguro y bien tolerado y mostró evidencia de eficacia como indicó un aumento en la excreción de grasa de la dieta. Los sujetos a los que se dieron dosis entre 50 mg y 300 mg de ATL-962 con las comidas dos veces al día excretaron grasa a una media de entre 4.9 (+/- 4.3) y 11.2 (+/- 6.9) g/día comparado con 1.4 (+/-1.0) g/día de placebo y 5.6 (+/- 3.8) g/día de orlistat. Comparado con placebo, el 55% de los sujetos que recibieron ATL-962 (50 mg a 300 mg) demostraron un aumento 3 veces mayor en la excreción de grasa y 27% de los sujetos demostraron un aumento de 7 veces o mayor. Había evidencia de dependencia de la dosis. Los efectos adversos y su frecuencia fueron similares entre ATL-962 y placebo y fueron principalmente gastrointestinales, siendo el acontecimiento predominante deposiciones aceitosas. Los resultados de un estudio, (estudio de fase Ilb) multicentro de grupos paralelos doble ciego randomizados, que envuelve 370 pacientes clínicamente obesos, se estaba llevando a cabo en clínicas especializadas en 5 países europeos, y en Setiembre del 2003 se describieron los resultados preliminares. Todos los niveles de dosis de ATL-962 (60, 120 y 240 mg) demostraron una reducción significativa del peso, comparado con el placebo, en todos los grupos de tratamiento. No hubo diferencias en la extensión de la pérdida de peso entre los grupos tratados . El colesterol LDL desminuyó en los grupos de tratamiento pero no en el placebo. No hubo diferencias en los niveles de colesterol HDL en los grupos de tratamiento, mientras que aumentó en los pacientes tratados con placebo. El colesterol total disminuyó en los grupos tratados, mientras que en el grupo placebo mostró un aumento. ATL-962 fue seguro y generalmente bien tolerado. Los compuestos inhibidores de lipasa de fórmula (B) como el ATL-962 y compuestos estructuralmente relacionados se describen con más detalle en el documento de patente de los Estados Unidos US 6,624,161 y su correspondiente documento de solicitud de patente internacional WO 00/040569, y se pueden obtener de acuerdo con métodos conocidos. Una síntesis adecuada para los compuestos inhibidores de lipasa de fórmula (B) se describe también en el documento de patente de los Estados Unidos US 6,624,161 y el documento de solicitud de patente internacional WO 00/040569. El contenido completo del documento de patente de los Estados Unidos US 6,624,161 y del documento de la patente internacional WO 00/040569 se incorpora como referencia en la presente solicitud relacionada con la descripción de los inhibidores de lipasa de fórmula (B) . El contenido completo del documento de solicitud de la patente internacional WO 00/040247 se incorpora también como referencia en la solicitud presente relacionada con la descripción de los inhibidores de lipasa descritos aquí, con relación a la estructura del compuesto 2-amino-4H-3, l-benzoxazin-4-ona . Las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos, y los profármacos de todos los compuestos inhibidores de lipasa previamente descritos pueden también usarse en el contexto de la presente invención. El compuesto antagonista de CBi, de fórmulas (I) , (II), (III), (IV) o (V), o un profármaco, tautómero o sal del mismo, y el compuesto inhibidor de lipasa usado de acuerdo con la invención pueden prepararse en formas adecuadas para el tratamiento pediátrico y/o profilaxis de las enfermedades indicadas anteriormente, y en particular de la obesidad, por ejemplo para administración a adolescentes o pediátrica, asi como para la administración para tratar la obesidad inducida por fármacos por medio de procesos usuales usando excipientes farmacéuticos, sustancias auxiliares y/o vehículos líquidos o sólidos. Como agentes terapéuticos, el compuesto antagonista de CBi y/o los compuestos inhibidores de lipasa pueden estar contenidos juntos con los excipientes farmacéuticos (convencionales) , adyuvantes y/o' auxiliares en preparaciones farmacéuticas tales como comprimidos, cápsulas, supositorios o soluciones. Estas preparaciones farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos, usando vehículos sólidos o líquidos convencionales tales como lactosa, almidón o talco, o parafinas líquidas y/o usando excipientes farmacéuticos (convencionales) , adyuvantes y/o auxiliares, tales como agentes disgregantes de comprimidos, solubilizantes o preservantes. De aquí que en un aspecto adicional la invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto con actividad antagonista del receptor CBi de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), o un profármaco, tautomero o sal del mismo, en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa. Una composición farmacéutica preferida contiene al menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III) , (IV) o (V) , como se definió anteriormente en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa como componentes activos combinados. Una composición farmacéutica adicional de acuerdo con la invención contiene como componentes activos al menos un compuesto con actividad antagonista en el receptor CBi de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) como se definió anteriormente, preferiblemente el compuesto antagonista de CBX, o un profármaco, tautómero o sal del misino, y al menos un compuesto inhibidor de lipasa para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes adolescentes o en pacientes jóvenes, y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes. Composiciones farmacéuticas particulares de acuerdo con la invención se caracterizan porque el al menos un compuesto con actividad antagonista en el receptor CBi de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) como se definió anteriormente, preferiblemente el compuesto antagonista de CBi o el profármaco, tautómero o sal del mismo, y el al menos un compuesto inhibidor de lipasa están cada uno presente en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en un paciente joven con necesidad de dicho tratamiento. En una modalidad adicional de la invención el compuesto antagonista de CBi, en particular el compuesto antagonista de CBi de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), y el compuesto inhibidor de lipasa están cada uno presente en la composición farmacéutica en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes con necesidad de dicho tratamiento. En las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención el compuesto antagonista de CBi, que tiene la formula el antagonista de CBi.de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), o el profármaco, tautómero o sal del mismo, se usa preferiblemente en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa seleccionado del grupo de polímeros inhibidores de lipasa, orlistat, panclicinas, ATL-962 y lipstatina. La invención también se refiere al producto farmacéutico que contiene como un medicamento un compuesto antagonista de CBi, preferiblemente el compuesto antagonista de CBi que tiene una fórmula (I), (II), (III), ¦ (IV) o (V) como se definió anteriormente, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, y un prospecto indicando que dicho compuesto antagonista de CBi puede administrarse en combinación con un compuesto inhibidor de lipasa por ruta de administración simultánea, separada o sucesiva en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad. Finalmente la invención también incluye un método de tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, por ejemplo en pacientes adolescentes o en pacientes jóvenes y/o de tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes, caracterizado porque un compuesto antagonista de CBi, en particular un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) que es un antagonista del receptor CBi de cannabis, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, se administra en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa a un paciente con necesidad de dicho tratamiento. En un método preferido de tratamiento y/o profilaxis de la obesidad de acuerdo con la invención un compuesto antagonista de CBi que es un compuesto de una de las fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) como se definió anteriormente, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, se administra en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa. El método de tratamiento y/o profilaxis de la obesidad de acuerdo con la presente invención puede ser dirigido a la obesidad en pacientes adolescentes o en pacientes jóvenes y/o obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes. En una variante de la invención el método de tratamiento y/o profilaxis está caracterizado porque el tratamiento está dirigido a la obesidad en pacientes jóvenes. En una variante adicional de la invención el método de tratamiento y/o profilaxis está caracterizado porque el tratamiento está dirigido a la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes o adolescentes. En el método de tratamiento y/o profilaxis de acuerdo con la invención el compuesto antagonista de CBi, preferiblemente el compuesto antagonista de CBi que tiene una de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) como se definió anteriormente, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, se administra preferiblemente en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa seleccionado del grupo de polímeros inhibidores de lipasa, orlistat, panclicinas, ATL-962 y lipstatina. De acuerdo con la invención el compuesto antagonista de CBi, preferiblemente el compuesto antagonista de CBi que tiene una de las fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) como se definió anteriormente, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, se administra en combinación con el compuesto inhibidor de lipasa por ruta de administración simultánea, separada o sucesiva . Los compuestos usados en las combinaciones o composiciones de acuerdo con la presente invención se administran cada uno preferiblemente a un paciente con necesidad de los mismos y en una cantidad suficiente para prevenir y/o tratar los síntomas de la condición, trastorno o enfermedad, por ejemplo la obesidad. Para todos los aspectos de la invención, particularmente los médicos, la administración de un compuesto o composición tiene un régimen de dosificación que será últimamente determinado por el médico responsable y tomará en consideración factores tales como el compuesto que se está usando, el tipo de animal, edad, peso, severidad de los síntomas, método de administración, reacciones adversas y/o otras contraindicaciones. Los intervalos de dosis específicos definidos pueden determinarse mediante pruebas clínicas estándar diseñadas monitorizándose completamente el progreso y recuperación del paciente. Tales pruebas deben usar un diseño de escalado de dosis utilizando un porcentaje bajo.de la dosis tolerada máxima en animales como la dosis inicial en el hombre. Los compuestos fisiológicamente aceptables usados en las combinaciones o composiciones de acuerdo con la presente invención serán cada uno normalmente administrados en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 2000 mg, preferiblemente entre 30 mg y 1000 mg, por ejemplo entre 10 mg y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de entre 0.1 mg y 100 mg preferiblemente entre 0.1 mg y 50 mg por ejemplo entre 1 mg y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo calculada como base libre, el compuesto se administra de 1 a 4 veces por día. Adecuadamente los compuestos · se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo por una semana o más. Para un paciente joven usualmente se administra una parte de la dosis oral para un paciente adulto, por ejemplo de 1 quinto a 1 medio de la dosis oral descrita anteriormente para un paciente adulto . Preferiblemente, en una modalidad de la invención el método de tratamiento y/o profilaxis está dirigido al tratamiento de la obesidad en pacientes jóvenes. En otra modalidad preferida de la invención el método de tratamiento y/o profilaxis está dirigido al tratamiento de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes o pacientes adolescentes. Esta obesidad inducida por fármacos puede ser causada en particular por fármacos como los antipsicóticos atípleos . En una modalidad de la invención el método de tratamiento y/o profilaxis está dirigido al tratamiento de la obesidad en pacientes jóvenes. Así, es ventajoso que los antagonistas de cannabinoides en combinación con inhibidores de lipasa sean particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad infantil y comorbilidades relacionadas como por ejemplo la diabetes tipo 2. Hay una clara necesidad médica de terapia mejorada ya que la obesidad se ha transformado en un problema médico de importancia creciente no solo en la población adulta sino cada vez más en niños y (jóvenes y menos jóvenes) adolescentes. En encuestas nacionales desde los años 1960 a los años 1990 en los Estados Unidos, la prevalencia de niños con sobrepeso creció del 5% al 11% (Sorof y Daniels 2002) . En Canadá como otro ejemplo la obesidad infantil se ha triplicado en los últimos 20 años (Spurgeon 2002) . La obesidad en la infancia causa un amplio intervalo de complicaciones serias, y aumenta el riesgo de enfermedades prematuras y muerte más tarde en la vida, aumentando las preocupaciones de salud pública (Ebbeling, Pawlak et al. 2002) . En las últimas décadas se observó un aumento tremendo de los casos de diabetes tipo 2, especialmente también en niños. Esta tendencia epidémica está reflejando claramente los índices en aumento de la obesidad. La diabetes tipo 2 fue considerada en el pasado una enfermedad de adultos e individuos mayores, no una condición pediátrica (Arslanian 2002) . Uno de los factores de riesgo principales de la diabetes pediátrica de tipo 2 es la obesidad. La diabetes de tipo 2 en niños (como es en adultos) es parte del síndrome de resistencia a la insulina (Rosenbloon 2002) que incluye hipertensión, dislipidemia y otros factores de riego de aterosclerosis, e hiperandroginismo visto como adrenarquía prematura y el síndrome policístico ovárico. Otras consecuencias relacionadas con la obesidad en la infancia incluyen la hipertrofia ventricular izquierda, la esteatohepatitis no alcohólica, la apnea obstructiva del sueño, los problemas ortopédicos, y los problemas ' severos psicosociales . Además la hipertensión primaria es cada vez más común en niños de nuevo asociada con la obesidad como el factor de riesgo independiente mayor. Los niños obesos tienen aproximadamente un riesgo de hipertensión tres veces mayor que los niños no obesos (Sorof y Daniels 2002) . Los beneficios de la pérdida de peso para la reducción de la tensión arterial en niños se han demostrado en estudios de observación y de intervención. La preocupación pública aumenta debido al rápido desarrollo de la epidemia de obesidad de la infancia en poblaciones genéticamente estables. Los factores determinantes se asume que son principalmente factores ambientales adversos para los que hay recomendaciones sencillas de modificaciones del estilo de vida. La obesidad y sus estados comórbidos relacionados son condiciones médicas muy serias y las medidas actuales y tratamiento de la obesidad y especialmente la obesidad infantil permanecen en gran medida ineficaces por el momento (Ebbeling, Pawlak et al. 2002). El manejo de la diabetes de tipo 2 es también especialmente difícil en niños y el grupo de edad adolescente (Silink 2002) . El deseo y la consumición desmedida de comida agradable al paladar es uno de los factores importantes del estilo de vida relacionado con la obesidad en seres humanos y especialmente también en niños y en adolescentes. Tratamiento de la diabetes de tipo 2 y otras condiciones comórbidas por el grado de desarreglo metabólico y los síntomas: los únicos datos del uso de agentes hipoglicémicos orales en niños con diabetes de tipo 2 ha sido con la metformina (Rosenbloom 2002) . Así, los antagonistas de CBi usados de acuerdo con la presente invención en combinación con los inhibidores de lipasa ofrecen una oportunidad única para el tratamiento de la obesidad por medio de la interacción con esas ""fuerzas conductoras". Son superiores a los tratamientos médicos actuales y especialmente adecuados para el tratamiento adolescente así como pediátrico debido a su sobresaliente perfil de seguridad y/o tolerabilidad y los sorprendentes efectos beneficiosos de la combinación. El tratamiento de la obesidad especialmente en la obesidad infantil está dictado además de por la eficacia por la seguridad. La obesidad en la infancia es una condición médica que probablemente requerirá tratamiento a largo plazo. El perfil de seguridad de los antagonistas de CBi de acuerdo con la presente invención en combinación con los inhibidores de lipasa se sugiere que es superior a las medicaciones estándar actuales, y estos antagonistas de CBi en combinación con los inhibidores de lipasa serán especialmente adecuados para el tratamiento y prevención de la obesidad en adolescentes y de la obesidad infantil y comorbilidades relacionadas.
Bibliografía Arslanian, S. (2002). "Type 2 diabetes in children: clinical aspects and risk factors. "Horm Res 57 Suppl 1:19-28. Ebbeling, C. B., D. B. Pawlak, et al. (2002) . "Childhood obesity: public-health crisis, common sense cure". Lancet 360 (9331): 473-82. Rosenbloom, A.. L. (2002) . "Increasing incidence of type 2 diabetes in children and adolescents: treatement considerations" . Paediatr Drugs 4(4): 209-21. Silink, M. (2002). "Childhood diabetes: a global perspective" . Horm Res 57 Suppl 1:1-5. Sorof, J. y S. Daniels (2002) . "Obesity hypertension in children: a problem of epidemic proportions" . Hipertensión 40 (4) : 441-7. Spurgeon, D. (2002) . "Childhood obesity in Canadá has tripled in past 20 years". Bmj 324 (7351) : 1416. En otra modalidad de la invención el método de tratamiento y/o profilaxis está dirigido al tratamiento de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes o pacientes adolescentes. El aumento de peso inducido por fármacos es también una gran preocupación y causa de una necesidad importante médica de tratamientos mejorados. De nuevo, en este contexto se sugiere que los antagonistas de CBi en combinación con los inhibidores de lipasa de acuerdo con la presente invención se sugiere que son superiores a las medicaciones estándar actuales, y que estos antagonistas de CBi en combinación con los inhibidores de lipasa serán especialmente adecuados para el tratamiento y la prevención de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes. Con relación al aumento de peso inducido por fármacos, está publicado por Zimmermann, U., T. Graus, et al. (2003, "Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug induced weight gain in psychiatric patients." J Psychiatr Res 37 (3) : 193-220) que durante el tratamiento de trastornos psiquiátricos frecuentemente ocurre un aumento de peso corporal y está acompañado a menudo de aumento de apetito o ansia de comida. Mientras que la incidencia y el transcurso en el tiempo de este efecto secundario es difícil de predecir, finalmente produce la obesidad y la morbilidad asociadas con él en una parte sustancial de los pacientes, a menudo causando el abandono del tratamiento incluso si es eficaz. El aumento de peso parece ser más prominente en los pacientes tratados con alguno de los fármacos antipsicóticos de segunda generación y con algunos estabilizadores del estado de ánimo. Un aumento de peso marcado ocurre también frecuentemente durante el tratamiento con la mayor parte de los antidepresivos tricíclicos .
Los aumentos de peso muy grandes están asociados con fármacos como por ejemplo los antipsicóticos atipicos como la clozapina y la olanzapina. Algunos antipsicóticos atipicos, sin embargo, tienden a causar aumentos de peso significativos, que pueden conducir a una baja observancia y otros efectos adversos para la salud (Nasrallah, H. (2003) . "A review of the effect of atypical antipsychotics on weight". Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 1: 83-96) . Los mecanismos envueltos en el aumento de peso relacionado con los fármacos antipsicóticos son todavía inciertos, aunque se han implicado afinidades serotoninérgicas, histamínicas y adrenérgicas junto con otros mecanismos metabólicos . Los antipsicóticos atipicos varían en su propensión a causar cambios de peso con tratamientos a largo plazo. Los estudios de seguimiento muestran que los aumentos mayores de peso están asociados con la clozapina y la olanzapina, y los más pequeños con la quetiapina y la ziprasidona. La risperidona está asociada con cambios de peso modestos que no están relacionados con la dosis. Dada la eficacia equivalente de los antipsicóticos atipicos, el perfil de aumento de peso es un factor legítimo a considerar cuando se construye una pauta para el tratamiento debido a las serias consecuencias médicas de la obesidad. A este respecto se sugiere que la administración conjunta de antagonistas de CBi en combinación con los inhibidores de lipasa de acuerdo con la invención se sugiere para funcionar benéficamente.
Protocolo experimental para el estudio de los efectos de un compuesto antagonista de CBi más el inhibidor de lipasa en la obesidad Los efectos beneficiosos farmacológicos de la combinación de un antagonista de CBi con un inhibidor de lipasa de acuerdo con la invención pueden mostrarse en modelos experimentales estándar en animales midiendo la influencia de la combinación administrada de un antagonista de CBX con un inhibidor de lipasa en los parámetros conductores y característicos asociados con la obesidad. Para la investigación de la influencia de la combinación de un antagonista de CBi con un inhibidor de lipasa en la obesidad la ganancia de peso corporal en ratas puede medirse como un indicador farmacológico. Previamente, debe aplicarse aquí el protocolo experimental para ratas siguiente: Las ratas tendrán acceso ilimitado al alimento durante periodos de 2.5 horas por día, durante la fase de oscuridad de un ciclo de luz 12h/12h revertido, o sea las luces se conectan a las 21.15 h y se apagan a las 9.15 h. Se ofrecerá a las ratas una dieta alta en grasa, alta en sacarosa (dieta occidental) . El inhibidor de lipasa se dosificará inmediatamente antes de que las ratas se alimenten. El antagonista de CBi será dosificado 1 hora antes de que se administre el inhibidor de lipasa.
Como un ejemplo, el régimen de dosificación diaria siguiente es aplicable por un periodo dado de por ejemplo dias, semanas o meses. El antagonista de CBi, en particular el compuesto antagonista de CBi de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una dosis de vehículo se administró (po) por la mañana entre las 7.45 y las 8.00 h. El inhibidor de lipasa, por ejemplo en particular orlistat, o una dosis de vehículo se administró (po) entre las 8.45 y las 9.00 h. Después de la medicación se deja a las ratas acceso ilimitado a la comida desde las 9.15 a las 11.45 h, a continuación se quita la comida desde las 11.45 a las 14.45 h. Se administra (po) otra dosis del inhibidor de lipasa, por ejemplo en particular orlistat, o la dosis de vehículo (Labrasol) por la tarde alrededor de las 14.15 a 14.30 h, seguido de acceso ilimitado a la comida desde las 14.45 a las 17.15 h. A continuación, se priva a las ratas del acceso a la comida desde las 17.15 - 09.15 h. Los resultados del protocolo experimental comparan diariamente la' ingesta de comida y la ganancia de peso corporal como indicadores de los efectos del tratamiento de combinación sobre la obesidad durante la fase de experimentación. En adición a los parámetros dados con anterioridad puede desearse también la recolección de las heces para estimar la digestión de grasa. Finalmente puede desearse también llevar a cabo un análisis del animal muerto.
Además, después de finalizar la alimentación experimental y la fase de administración, pueden medirse los parámetros bioquímicos cuando se mata a las ratas. Para investigar los efectos el número total de ratas sujetas al protocolo experimental se dividen en los grupos siguientes con aproximadamente el mismo número de ratas en cada grupo : 1) Grupo control: las ratas reciben únicamente el vehículo de acuerdo con el protocolo para la administración simulada (grupo placebo) . 2) Grupo CBi: las ratas reciben el antagonista CBi en un vehículo. 3) Grupo LI: las ratas reciben como inhibidor de lipasa ("LI") por ejemplo el compuesto orlistat en un vehículo. 4) Grupo CBi + LI (grupo de combinación) : Las ratas reciben un antagonista de CBi en un vehículo y como inhibidor de lipasa ("LI") por ejemplo el compuesto orlistat en un vehículo. Los resultados de este protocolo y las investigaciones respectivas muestran la beneficiosa conveniencia de la combinación del antagonista CBi y el inhibidor de lipasa en el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad. Preparación de los compuestos de fórmula (V) Los derivados del 1H-1, 2, -triazol-carboxamida de fórmula (V) , que son antagonistas potentes del receptor cannabinoide de CBlf agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas, útiles para tratar trastornos psiquiátricos y neurológicos , asi como otras enfermedades que envuelven la neurotransmisión del CBi cannabinoide, se definen anteriormente en la solicitud. Se han descrito derivados de la 1, 5-diaril-lH-l, 2, 4-triazol-carboxamida como herbicidas en el documento de patente europea EP 0346620 y el documento de patente de Gran Bretaña GB 2120665. Recientemente se describieron 1, 2, -triazoles como agonistas y antagonistas potenciales de los receptores cannabinoides CBX y CB2 (Jagerovic, N. et al., Drugs Fut. 2002, 27(Suppl. A): XVII Int. Symp. on Medicinal Chemistry, página 284) . ün grupo de cuatro derivados de la 1, 5-diaril-lH-1, 2, 4-triazol-3~carboxamida en los que el átomo de N de la amida es parte de un grupo piperidinil o morfolinil no sustituidos se describe por D. Clerin y J.P. Fleury en Bull. Soc. Chim. Fr.r 19 4, 1-2, parte 2, 211-217. La 1- (4-metilfenil) -5-fenil-N- (2-piridil) -1H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida se describe por M. H. Elnagdi et al. en Heteroatom. Chem. , 1995, 6, 589-592. Un grupo de cuatro derivados de la 1, 5-diaril-N- (2-piridil) -1H-1, 2, 4-triazol-3~carboxamida se describe por A. H. Harhash et al. en Indian J. Chem., 1976, 14B, 268-272.
Rutas sintéticas adecuadas para los compuestos de fórmula (V) usados en la invención son las siguientes: Ru-ba sintética ? Etapa 1 : hidrólisis del éster de un compuesto de fórmula (S-II) en donde Re representa un grupo alquil (Ci-4) lineal o ramificado o un grupo bencil, que proporciona un compuesto de fórmula (S-III) en donde R y Ri tienen los significados descritos anteriormente. Los compuestos de la invención que tienen la fórmula (S-II) en donde Rs representa un grupo alquil (C1-4 ) lineal o ramificado o un grupo bencil pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo: a) Sawdey, G.W. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1955 b) Czoliner, L. et al. , Arch. Pharm. (Weinheim) 1990, 323, 225 c) Eicher, T. y Hauptmann, S. The Chemistry of Heterocycles, Thieme Verlag, Stuttgart, 1995 (ISBN 313 1005114), páginas 208-212. Etapa 2 : reacción de un compuesto de fórmula (S-III) con un compuesto que tiene la fórmula R2R3NH en donde R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente por medio de métodos de activación y acoplamiento tales como la formación de un éster activo, o en presencia de un reactivo de acoplamiento tales como DCC, HBTU, BOP, CIP (2-cloro-l, 3-hexafluorofosfato de dimetilimidazolinio) o PyAOP (7-azabenzotriazol-l-iloxitris (pirrolidino) hexafluorofosfato de fosfonio) . Los métodos de activación y acoplamiento de este tipo se descrben en a) M. Bodanszky y A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag, Nueva York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahendron Lett (1994), 35, 3315-3318; c) F. Albericio et al., Tetrahendron Lett (1997), 38, 4853-4856. Esta reacción proporciona un derivado de 1H-1,2,4-triazol que tiene la fórmula (V) .
Ruta sintética B Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (S-III) con un agente halogenante tal como el cloruro de tionilo (SOCI2) o cloruro de oxalilo. Esta reacción proporciona el cloruro de carbonilo correspondiente (cloruro de ácido) (S-IV) .
La reacción de un compuesto de fórmula (S-IV) con un compuesto de fórmula R2R3NH en donde R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente proporciona un derivado del 1H-1, 2, -triazol que tiene la fórmula (V).
Ruta sintética C Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (S-II) en una reacción de amidación con un compuesto de fórmula R2R3NH en donde R2 y R3 tienen el significado descrito aqui anteriormente para proporcionar un derivado del 1H-1, 2 , 4-triazol de fórmula (V) . Dichas reacciones de amidación pueden realizarse usando trimetilaluminio A1(CH3)3 (para más información sobre la conversión de ásteres a amidas mediadas por el aluminio, véase: J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Común. (1982), 12, 989-993.
E emplo I Parte A: se añade a una solución agitada de clorhidrato de dimetilaminomalonato (25 g, 0.136 moles) en diclorometano (200 mi) trietilamina (41.4 mi, 2.2 equivalentes molares) a 0° C. Se añade lentamente cloruro de 4-clorobenzoilo (23.8 g, 0.136 mol) y la solución resultante se deja estar a temperatura ambiente durante la noche. Se añade agua y se separa la capa orgánica. Se extrae dos veces la capa acuosa con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacio. Se recristaliza el residuo con metanol (400 mi) para proporcionar dimetil 2- ( 4-clorobenzoilamino) malonato (30.5 g, 79% de rendimiento) . Punto de fusión: 146-148° C. IH-RMN (200 MHz, CDC13) : d 3.86 (s, 6H) , 5.38 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.15 (d amplio, J ~ 6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H) . Parte B: se añade a una solución agitada de 2.4-dicloroanilina (19.44 g, 0.12 moles) en HC1 concentrado (25 mi) y ácido acético (75 mi) a 0o C una solución de NaN02 (9.0 g, 0.13 moles) en agua (50 mi) y la solución resultante se agita durante 15 minutos. Se añade una solución de dimetil 2- (4-clorobenzoilamino) -malonato (28.55 g, 0.10 moles) en acetona (200 mi) lentamente mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 0o C. Se añade lentamente una solución de K2C03 (120 g) en agua (200 mi) y la mezcla negra resultante se agita durante 30 minutos a 0° C. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. La capas orgánicas reunidas se lavan con agua, NaHC03 acuoso y agua, respectivamente, se secan sobre gS04, se filtran y se concentran al vacio. El residuo se disuelve en metanol (500 mi) y se añade una solución de sodio (1 g) en metanol (75 mi) . La mezcla agitada resultante se deja estar durante la noche a temperatura ambiente y se enfria en un refrigerador. El precipitado formado se recoge por filtración y se lava con metanol para proporcionar metil 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxilato (11.4 g, 30% de rendimiento). Punto de fusión 153-154° C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : d 4.07 (s, 3H) , 7.28-7, 60 (m, 7H) . Parte C: se añade a una suspención agitada de metil 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxilato (11,3 g, 0.0295 mol) en metanol (100 mi) KOH (solución acuosa al 45%, 7.5 mi) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. Se concentra la mezcla al vacio y se añade agua (150 mi) y HC1 concentrado. Se recoge el precipitado amarillo por filtración, se lava con agua y se seca al vacio para proporcionar el ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2 , 4-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxilico (10,0 g, rendimiento 92%) . Punto de fusión: 141-144 °C (con descomposición) . Parte D: se añade sucesivamente a una solución agitada del ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -1H- 1, 2, 4-triazol-3-carboxilico (1.48 g, 4.0 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) diisopropiletilamina (DIPEA) (1.5 mi, 2.1 equivalentes molares), O-benzotriazol-l-il-N, , ' , ' - tetrametiluronio hexafluorofosfato (HTBÜ) (1.66 g, 1.1 equivalentes molares) y 1-aminopiperidina (0.44 g, 1.1 equivalentes molares) . Después de agitar durante la noche se añade una solución acuosa de NaHCC>3 . La mezcla resultante se extrae tres veces con diclorometano . Las capas orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacio para proporcionar un aceite sin purificar (3.6 g) . Este aceite se purifica adicionalmente por cromatografía rápida gel de sílice; acetato de etilo/éter de petróleo ' (40-60° C) = 7/3 (v/v) . El material purificado se trata con HC1 etanólico (solución 1M) para proporcionar clorhidrato de 5- (4-clorofenil) -1- (2, -diclorofenil) -N- (piperidin-l-il) 1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida (1.50 g, 77% de rendimiento) . Punto de fusión: 238-240° C (con descomposición) . XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.46-1,54 (m, 2H) , 1.78-1.85 (m, 4H) , 3.22-3.28 (m, 4H) , 7.50 (s, 4H) , 7.70 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H) , 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H) , (el NH no. es visible) . Se prepararon en forma análoga los ejemplos 2-18: 2. Clorhidrato de 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N-pirrolidin-l-il) -1H-1, 2, 4-tríazol-3- carboxamida . Punto de fusión: 248-255 °C (con descomposición). 3. 5- (4-clorofenil) -N-ciclohexil-1- (2,4-diclorofenil) -1H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 186-188 °C. 4. N-t-butoxi-5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 150-152 °C. 5. 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (n-pentil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida. 1H-RMN (400 Hz, CDCI3) : d 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.35-1.44 (m, 4H) , 1.62-1.70 (m, 2H) , 3.48-3.56 (m, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.34 (dt, J = 8 y 2 Hz, 2H) , 7.42-7.50 (m, 4H) , 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H) . 6. 5- (4-Chlorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (morfolin-4-il) -1H-1, 2, -triazol-3-carboxamida . Punto de fusión: 184-186 °C. 7. Clohidrato de 1- (4-clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (piperidin-l-il) -1H-1, 2, 4-tríazol-3-carboxamida . Punto de fusión: 234-237 °C (con descomposición) . 8. Clohidrato de 1- (4-clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (pirrolidin-l-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 234-236 °C (con descomposición) . 9. 1- (4-clorofenil) -N-ciclohexil-5- (2,4-diclorofenil) -1H-1, 2, -triazol-3-carboxamida . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.14-1.81 (m, 8H) , 2.02-2.10 (m, 2H) , 4.00-4.11 (m, 1H) , 7.08 (d amplio, J ~ 7 Hz, 1H) , 7.26 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.34 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.40 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.44-7.48 (m, 2H) . 10. N-t-Butoxi-1- (4-clorofenil) -5- (2,4- diclorofenil) -1H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.38 (s, 9H), 7.25 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.35 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.44-7.48 (m, 2H) , 9.18, s amplio, 1H) . 11. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (n-pentil) -1H-1, 2, -triazol-3-carboxamida. 1H-R N (400 MHz, CDC13) : d. 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.35-1.41 (m, 4H) , 1.60-1.70 (m, 2H) , 3.48-3.56 (m, 2H) , 7.21 (t amplio, J ~ 7 Hz, 1H) , 7.26 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.34 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.40 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.44-7.48 (1, 2H) . 12. Clohidrato de 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (morfolin-4-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida . Punto de fusión: 224-226 °C. 13. 1- (2, 4-Diclorofenil) -5- (piridin-2-il) -N-(piperidin-l-il) -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-carboxamida . Punto de fusión: 191-193 °C. 14. 5- (2, -Diclorofenil) -N- (piperidin-l-il) -1- (4-(trifluorometil) fenil) -1H-1, 2 , -triazol-3-carboxamida . Punto de fusión: 159-161 °C. 15. 1' - [5- (2, 4-diclorofenil) -1- (4-(trifluorometil) fenil) -1H-1, 2, -triazol-3-il) carbonil] piperidina . Punto de fusión: 155-156 °C. 16. 1- (2, -Diclorofenil) -N- (piperidin-l-il) -5- (piridin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida . Punto de fusión: 219 °C. 17. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (5,5,5-trifluoropentil) -1H-1,2, -triazol-3-carboxamida . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d .1.63-1.80 (m, 4H) , 2.06-2.22 (m, 2H) , 3.54 (q, J ~ 7 Hz, 2H) , 7.26 (m, 3H) , 7.34 ( d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.40 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.44-7.48 (m, 2H) . 18. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (5-fluoropentil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida . XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d .1.63-1.80 (m, 4H) , 2.06-2.22 (m, 2H) , 3.54 (q, J ~ 7 Hz, 2H) , 7.22-7.28 (m, 3H) , 7.34 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.40 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.44-7.48 (m, 2H) .
Ejemplo 19 Parte A: se preparó el ácido 1- (clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -1H-1, 2, -triazol-3-carboxilico en forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1, partes A-C usando el clohidrato de dimetilaminomalonato, el cloruro de 2,4-diclorobenzoilo y la 4-cloroanilina como productos de partida, respectivamente. Punto de fusión: 102-104 °C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d. 7.36 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.50 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.59 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H) , el protón OH es parte del máximo del agua a d 3.4.
Análogamente se preparó el ácido 1- (clorofenil) -5- (2, 5-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxilico preparado usando el clohidrato de dimetilaminomalonato, el cloruro de 2, 4-diclorobenzoilo y la 4-cloroanilina como productos de partida, respectivamente. Punto de fusión: 183-188 °C. 1H-RMN (400 MHz , D SO-ds) : d. 7.41 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.52 (d amplio , J ~ 8 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.88 (d, 3 = 2 Hz, 1H) , el protón OH es parte del máximo del agua a d 3.5. Parte B: Se añade a una solución agitada del ácido 1- (clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxilico (0.37 g, 1.00 mmoles) en diclorometano (10 mi) cloruro de oxalilo (0.254 g, 2.00 mmoles) . La mezcla resultante se concentra al vacio para proporcionar el cloruro de 1- (clorofenil) -5- (2, -diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carbonilo sin purificar. Par-be C: Se disuelve el cloruro sin purificar 1- ( clorofenil) -5- (2, -diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carbonilo en tetrahidrofurano (THF) (10 mi) . Se añade 2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilamina (0.40 g, 3.00 mmoles) y se agita la solución resultante durante 42 horas a 25° C. Se concentra la mezcla al vacio y se purifica el residuo con cromatografía liquida preparativa para dar 1- (4-clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N-(2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida pura (393 mg, rendimiento del 81 %) . MS (ESI+) 485.6. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 3.06 (dd, J = 16 y 8 Hz, 2H) , 3.21 (dd, J = 16 y 8 Hz, 2H), 4.71-4.82 (m, 1H) , 7.12-7.16 (m, 2H) , 7.19-7.24 (m. 2H) , 7.39 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.52 (d amplio, J ~ 8 Hz, 2H) , 7.60 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.93-8.97 (m, 1H, NH) . Se prepararon de forma análoga los ejemplos 20-43: 20. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (1-etinilciclohexil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 473.3. 21. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, -diclorofenil) -N- (2-metilciclohexil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamída . MS (ESI+) 465.5. 22. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (4-metilciclohexil) -1H-1, 2, -triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 465.5. 23. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, -diclorofenil) -N-ciclooctil-111-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 477.3. 24. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (azepan-l-il)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 466.4. 25. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, -diclorofenil) -N-cicloheptil-lH-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 465.5. 26. N-t-Butil-1- (4-clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -lH-l,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 425.4. 27. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, -diclorofenil) -N- (1, 1-dietilprop-2-in-l-il) -1H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 461.5. 28. 1- (4-Clorofenil) -5- (2 , 4-diclorofenil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -IH-l, 2, 4-triazol-3-carboxamida . MS (ESI+) 451.3. 29. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, -diclorofenil) -N- (exo-bicyclo[2.2. l]hept-2-il) -1H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI4) 461.5. 30. 1- (4-Clorofenil) -5- (2 , 4-diclorofenll) -N- (4- (2-propil) iperazin-l-il) -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-carboxamida . MS (ESI+) 480.3. ^-RM (400 MHz, DMSO-d6) : 1.00 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2.46-2.56 (m, 4H) , 2.72 (septuplete, J = 7 Hz, 1H) , 3.66-3.74 (m, 4H), 7.36 (d amplio, J = 8 Hz, 2H) , 7.51 (d amplio, J = 8 Hz, 2H) , 7.59 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H) . 31. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, -diclorofenil) -N-(hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il) -1H-1, 2 , 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 476.4. 32. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N-pentil-1H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 435.5. 33. 1- (4-Cloxofenil) -5- (2, 4-diclorofenil ) -N- (2,2-dimetilpropil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 439.6. 34. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -N- (3-(trifluorometil) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida . MS (ESI+) 511.7. 35. V - [1- (4-Clorofenil) -5- (2, 4-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) carbonil] -1, ' -bipiperidina . MS (ESI+) 520.5. 36. 1- (4-Clorofenil) -N- (4-clorofenil) -5- (2,5- diclorofenil) -N-metil-lH-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida . S (ESI+) 491.4. 37. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 5-diclorofenil) -N- (1-etinilciclohexil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida . MS (ESI+) 473.4. 38. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 5-diclorofenil) -N- (2-metilciclohexil) -1H-1, , 4-triazol-3-carboxamida . MS (ESI+) 465.5. 39. 1- (4-Clorofenil) -5- (2 , 5-diclorofenil) -N- (4-metilciclohexil) -IH-l, , 4-triazol-3-carboxamida . MS (ESI+) 465.6. 40. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 5-diclorofenil) -N-ciclooctil-lH-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 477.3. 41. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 5-diclorofenil) -N-cicloheptil-lH-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 465.6. 42. 1- (4-Clorofenil) -5- (2, 5-diclorofenil) -N-ciclopentil-lH-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI+) 435.5. ¦ 43. 1- (4-Clorofen.il) -5- (2, 5-diclorofenil) -N- (2, 2-dimetillpropil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida . MS (ESI+) 439.6. Los resultados de las pruebas farmacológicos de un subgrupo de compuestos de la invención, obtenidos con las pruebas descritas anteriormente, se muestran en la tabla a continuación: Receptores CBi de cannabinoide humanos Afinidad in vltro Antagonismo in vltro Ejemplo Valor de K Valor de pA2 Ejemplo 2 6.6 7.2 Ejemplo 3 6.9 8.7 Ejemplo 5 6.9 Ejemplo 9 7.4 8.2 Ejemplo 11 6.3

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto con actividad en el receptor
  2. CB.,. de fórmula (I) , (II), (III), (IV), y/o (V), un profármaco del mismo, tautómero del mismo o una sal del mismo, caracterizado porque se utiliza en la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor CBX en pacientes jóvenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos, en pacientes jóvenes, así como en pacientes adolescentes. 2. Uso de un compuesto con actividad en el receptor
  3. CB1 de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto con actividad en el receptor CBir se selecciona del grupo de derivados de 4 , 5-dihidro-lH-pirazol de fórmula (I) y/o (III) , derivados de lH-imidazol de fórmula (II) , derivados de tiazol de fórmula (IV) y/o derivados de 1H-1, 2 , 4-triazol-3~ carboxamida de fórmula (V), caracterizados porque: a) los compuestos de la fórmula (I) son en donde -R y ¾ independientemente representan fenil, tienil o piridil cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi C^, hidroxi, halógeno, trifluorometil , trifluorometiltio, trifluorometoxi , nitro, amino, mono o dialquil (C^) amino, mono o dialquil (C^.,) amido, alquil (Cj_. 3)sulfonil, dimetilsulfamido, alcoxi carbonil, carboxil, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil y acetil, o R y/o R-L representa naftil, -R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C-,^, acetiloxi o propioniloxi , -R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil ^B lineal o ramificado o un grupo cicloalquil C3_7 cuyo grupo alquil o cicloalquil puede estar sustituido con un grupo hidroxi, -R4 representa un grupo heteroalquil C2_1D lineal o ramificado, un grupo no aromático heterocicloalquil C3_8 o un grupo no aromático heterocicloalquil C4.10 alquil cuyos grupos contienen uno o más heteroátomos del grupo (0,N,S) o un grupo -S02-, cuyo grupo heteroalquil C2„10 lineal o ramificado, grupo no aromático heterocicloalquil C3_a o grupo no aromático heterocicloalquil C4.10 alquil, pueden estar sustituido con un grupo ceto, grupo trifluorometil, grupo alquil C¡__3, hidroxi, amino, monoalquilamino, o dialquilamino o un átomo de flúoro, o R4 representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi, o R4 representa un alcoxi , alquenil C3.8, cicloalquenil C5.8 o cicloalquenilalquil C6_g cuyos grupos pueden contener un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno, un grupo ceto o un grupo -S02-, cuyos grupos alcoxi, alquenil y cicloalquenil pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo trifluorometil, un grupo amino, un grupo monoalquilamino o un grupo dialquilamino, o un átomo de fluoro, o R4 representa un grupo alquil C2_s cuyo grupo alquil contiene un átomo de fluoro, o R4 representa un grupo imidazolilalquil, bencil, piridilmetil, fenetil o tienil, o R4 representa un fenil, bencil, piridil, tienil, piridilmetil o fenetil sustituidos en donde los anillos aromáticos están sustituidos con 1, 2 ó 3 de los sustituyentes Y, caracterizado porque Y tiene el significado indicado anteriormente, o cuando R3 es H o metil, R4 puede representar un grupo NR6R7 en donde - R6 y R7 son iguales o diferentes y representan un grupo alquil C2_4, trifluoroalquil C2_4 o R6 representa un grupo metil con la condición de que R7 representa un grupo alquil C2_4, o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forma una porción heterocíclica saturada o insaturada que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo cuya porción heterocíclica puede contener un átomo de oxigeno o azufre o un grupo ceto o un grupo -S02- o un átomo de nitrógeno adicional, cuya porción heterocíclica saturada o insaturada puede estar sustituida con un grupo alquil C1-4,o -R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un porción heterocíclica saturada o insaturada, monocíclica o bicíclica que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuya porción heterocíclica puede contener uno o más átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -S02-, cuya porción puede estar sustituida con un grupo alquil 0?_4, hidroxialquil, fenil, tienil, piridil, amina, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil o .hexahidro-IH-azepinil, -Rs representa bencil, fenil, tienil o piridil que pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Y en donde Y tiene el significado indicado anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes, o R5 representa alquil lineal o ramificado, alquenil C3.B, cicloalquil C3.10, bicicloalquil Cs_10, tricicloalquil C6.10 o cicloalquenil C5_8 o Rs representa naftil . b) los compuestos de fórmula (II) son
  4. R en donde - R · representa fenil, tienil, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil o triazinil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi Ci_3, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono o dialquil (Ci-2) amino, mono o dialquil (Ci_2) amido, alcoxi (Ci-3)carbonil, carboxil, ciano, carbamoil y acetil, o R representa naftil, con la condición de que cuando R es 4-piridinil, R4 representa un átomo de halógeno o un ciano, carbamoil, formil, acetil, trifluoroacetil, fluoroacetil , propionil, sulfamoil, metanosulfonil, metilsulfañil o grupo alquil Cx-4 lineal o ramificado, cuyo grupo alquil Ci_4 puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi. - Ri representa fenil o pirimidil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, caracterizado porque Y tiene el significado mencionado anteriormente, o Ri representa pirimidinil, pirazinil, piridazinil o triazinil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes o Ri representa un anillo heterociclico aromático de cinco miembros que tiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, 0, S) , cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo anillo heterociclico aromático de cinco miembros puede estar sustituido con 1-2 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes o Ri representa naftil, - R2 representa H, alquil Ci_s lineal o ramificado, cicloalquil C3-8, alquenil C3-8, cicloalquenil C5_8 cuyos grupos pueden contener un átomo de azufre, oxigeno o nitrógeno, - R3 representa alquil C2-8 lineal o ramificado, alcoxi Ci_a, cicloalquiloxi Cs-a, cicloalquil C3-8Í bicicloalquil C5-10, tricicloalquil C6-10, alquenil C3_8, cicloalquenil C5_8, cuyos grupos pueden opcionalmente contener uno o más heteroátomos del grupo (0, N, S) y cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi o 1-2 grupos alquil Ci_3 o 1-3 átomos de fluoro, o R3 representa un grupo bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-5 sustituyentes Z, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi Ci_3, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil (Ci_2) amino, mono- o dialquil (Ci_2) amido, alquil (Cx-3) sulfonil, dimetil-sulfamido, alcoxi Ci_3 carbonil, carboxil, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil y acetil, o R3 representa un grupo fenil o piridinil, cuyos grupos están sustituidos con 1-4 substituyentes Z, en donde Z tiene el significado indicado anteriormente, o R3 representa un grupo piridinil, o R3 representa un grupo fenil, con la condición de que R4 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, carbamoil, formil, acetil, trifluoroacetil, fluoroacetil, propionil, sulfamoil, metanosulfonil, metilsulfañil o el grupo alquil Ci_ , cuyo grupo alquil C1-4 puede estar sustituido por 1-3 átomos de fluoro o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi, o R3 representa un grupo NR5R6 con la condición de que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metil en donde -R5 y R6 son iguales o diferentes y representan alquil C1-4 lineal o ramificado, o R5 y R , junto con el áLomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclica saturado o insaturado, monocíclico o biciclico que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo cuyo grupo heterociclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, 0, S) , cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes cuyo grupo heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquil Ci_3 o un grupo hidroxi, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo cuyo grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo (N, 0, S) , cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo grupo heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquil C1-3 o un grupo hidroxi, - R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo ciano, carbamoil, formil, acetil, trifluoroacetil, fluoroacetil, propionil, sulfamoil, metanosulfonil, metilsulfañil o un grupo alquil C1-4 lineal o ramificado, cuyo grupo alquil C1-4 puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro o con un grupo bromo, cloro, yodo, ciano o hidroxi, c) los compuestos de fórmula (III) son (lila) (lllb) en donde R y Rx independientemente representan fenil, tienil o piridil cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi C^, hidroxi, halógeno, trifluorometil , trifluorometiltio, trifluorometoxi , nitro, amino, mono- o diaquil (G^) amino, mono- o dialquil (C^) amido, alquil (C^. 3)sulfonil, dimetilsulfamido, alcoxi C1-3 carbonil, carboxil, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil y acetil, o R y/o -L representa naftil, R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi ^3, acetiloxi o propionilo i , R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil Cx,8 lineal o ramificado o un grupo cicloalquil C3_7 cuyo grupo alquil o cicloalquil puede estar sustituido con un grupo hidroxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o una porción alquil C.B lineal o ramificado, cicloalquil C3_B, heteroalquil C2_10, heterocicloalquil C3_a no aromático o heterocicloalquil C4_10-alquil no aromático cuyas porcións pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) , cuyos porcións pueden estar sustituidos con un grupo ceto, grupo trifluorometil, alquil C1-3i hidroxi, amino, monoalquilamino, o dialquilamino o un átomo de fluoro o R4 representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o R4 representa un grupo alcoxi Cx_a lineal o ramificado alquenil C3_ 8, cicloalquenil Cs_8 o cicloalquenilalquil Ce.9, cuyos grupos pueden contener un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno, un grupo ceto o -S02- cuyos grupos alcoxi C1_8i alquenil C3.a, cicloalquenil Cs_8¡ o cicloalquenilalquil C6.9 pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, trifluorometil, amino, monoalquilamino o dialquilamino o un átomo de fluoro, o R4 representa un grupo fenil, bencil, piridil, tienil, piridilmetil o fenetil en donde los anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1, 2 6 3 de los sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado anterior, o R4 representa un grupo NR8R9 con la condición de que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metil y en donde R8 y Rg son iguales o diferentes y representan alquil C1_i¡ o trifluoroalquil C2„4< o Rs y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una porción heterocíclica saturada o insaturada que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo cuya porción heterocíclica puede contener un átomo de oxígeno o azufre o un grupo ceto o un grupo -S02- o un átomo de nitrógeno adicional cuya porción heterocíclica saturada o insaturada puede estar sustituida con un grupo alquil o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una porción heterocíclica saturada o insaturada monocíclica o bicíclica que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuya porción heterocíclica puede contener uno o mas átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -S02-, cuya porción puede estar sustituida con un grupo alquil C^, hidroxialquil, fenil, tienil, piridil, amino, monoalquílaminoalquil, dialquilaminoalgu.il, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil o hexahidro-lH-azepinil , Rs y R6 independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquil o alquenil Ca.B lineal o ramificado cuyos grupos pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) , un grupo ceto o un grupo -S02- y cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi o amino, o Rs y R6 independientemente uno de otro representan un grupo cicloalquil C3.8 o cicloalquenil C3_8 que pueden contener uno o más heteroátomos en el anillo del grupo (O, N, S) o el grupo -S02- y cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, alquil (C^) , el grupo -S02- , el grupo ceto, amino monoalquilamino (C^) o dialquilamino [Cx_ 3) , o Rs representa un grupo naftil o un grupo fenil cuyo grupo fenil puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 substituyentes Y en donde Y tiene el significado descrito anteriormente con la condición de que Rs representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquil (^_5) lineal o ramificado cuyo grupo alquil puede contener uno o más heteroátomos del grupo (0, N, S) o el grupo -S02- y cuyo grupo alquil puede estar substituido con un grupo hidroxi, ceto o amino, o Rs y Rs, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo alquil o alquenil monocíclico, bicíclico o tricíclico que puede contener heteroátomos en el anillo del grupo (O, N, S) , ceto o S02 y cuyo grupo alquil o alquenil monocíclico, bicíclico o tricíclico puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alquil (Ca_3) , S02, ceto, amino, monoalquil (C1-3) amino, dialquil (C-_ 3) amino, pirrolidinil o piperidinil, cuyo grupo alquil o alquenil monocíclico, bicíclico o tricíclico puede contener un grupo fenil en el anillo cuyo grupo fenil del anillo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes Y, caracterizado porque Y tiene el significado como se describió anteriormente, R7 representa alquil C^, lineal o ramificado, d) los compuestos de fórmula (IV) son en donde R representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente X del grupo alquil o alcoxi Ci_3 lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil (C1-2) amino, mono- o dialquil (Ci_2)amido, alcoxi (Ci_3) carbonil lineal o ramificado, trifluorometilsulfonil, sulfamoil, alquil (C1-3) sulfonil lineal o ramificado, carboxil, ciano, carbamoil, dialquil
  5. (Ci_3) aminosulfonil lineal o ramificado, aminosulfonil, monoalquil (Ca-3) aminosulfonil lineal o ramificado y acetil, Ri es un átomo de hidrógeno o representa 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado mencionado anteriormente, R2 representa un grupo fenil, tienil, piridil o pirimidinil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1-4. sustituyentes X, caracterizado porque X tiene el significado mencionado anteriormente o R2 representa un naftil, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil o cicloalquil-alquil Ci_io lineal o ramificado o un grupo fenil, bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-5 sustituyentes Z, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquil o alcoxi C^3 lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil (C1-2) amino, mono- o dialquil (Ci_2) amido, alquil ('Ci-3)sulfonil lineal o ramificado, dimetilsulfamido, alcoxi (Ci_ 3)carbonil lineal o ramificado, carboxil, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil y acetil, o R3 representa un grupo piridil o tienil, R4 representa un grupo alquil o cicloalquil-alquil C1-10 lineal o ramificado, un alcoxi CÍ-IO lineal o ramificado, cicloalquil C3_g, bicicloalquil C5-10, tricicloalquil C6-io, alquenil C3-10 lineal o ramificado, cicloalquenil Cs-s, cuyos grupos pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metil, un grupo etil o 1-3 átomos de fluoro, o R4 representa un grupo fenil, bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-5 sustituyentes Z, caracterizado porque Z tiene el significado mencionado anteriormente, o R4 representa un grupo piridil o tienil, o R4 representa un grupo NR5R6 en donde Rs y Rs, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclico saturado o insaturado, monociclxco o biclclico que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo eterocíclico contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y cuyo grupo heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquil Cx_3 lineal o ramificado, hidroxi o trifluorometil o un átomo de fluoro o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado o insaturado monociclxco o bicíclico que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterocíclico contiene uno o mas heteroátomos del grupo (O, N, S) y cuyo grupo heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquil C^, lineal o ramificado, hidroxi o trifluorometil o un átomo de fluoro, e) los compuestos de fórmula (V) son
  6. (V) en donde R y ¾ representan independientemente un grupo fenil, naftil, tienil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil o triazinil, cuyos grupos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, que pueden ser iguales o diferentes de los grupos alquil o alcoxi (Ci_3) lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil (Ci_2) amino, mono- o dialquil (Ci_ 2)amido, alcoxi (C:-3) carbonil, trifluorometilsulfonil, sulfamoil, alquil (Cx-3) sulfonil, carboxil, ciano, carbamoil, dialquil (C±-3) aminosulfonil, monoalquil (Ci_3) aminosulfonil y acetil, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil Ci-8 o cicloalquil Ci-8-alquil lineal o ramificado o un grupo fenil, bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado que se indicó anteriormente, o ]¾ representa un grupo piridil o tienil, R3 representa alquil Ci-g lineal o ramificado, alcoxi Ci_8, cicloalquil C3_8, bicicloalquil C5.10, tricicloalquil C6_10, alquenil C3_8, cicloalquenil Cs_g, cuyos grupos pueden opcionalmente contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) , cuyos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo etinil o 1-3 átomos de fluoro, o R3 representa un grupo fenil, bencil o fenetil cuyos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado que se indicó anteriormente, o R3 representa un grupo piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazinil o tienil cuyos anillos eteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes X, en donde X tiene el significado que se indicó anteriormente, o R3 representa un grupo NR4RS en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un porción heterocíclica saturada o insaturada, monocíclica o bicíclica que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuya porción heterocíclica puede estar sustituida con un grupo alquil lineal o ramificado, hidroxi o trifluorometil o un átomo de fluoro, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una porción heterocíclica saturada o insaturada, monocíclica o bicíclica que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuya porción heterocíclica puede estar sustituida con un grupo alquil C_3 lineal o ramificado, hidroxi, piperidinil o trifluorometil o un átomo de fluoro. 3. Uso de un compuesto con actividad en el receptor
  7. CBX de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, en donde el uso es en la fabricación de un medicamento para el tratamiento pediátrico y/o profilaxis que se refiere a trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, daño cerebral traumático, accidente cardiovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheime , epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral , accidente cardiovascular, daño en la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con la desmielinización, así como para el tratamiento pediátrico de trastornos del dolor, incluyendo trastornos del dolor neuropático y otras enfermedades que envuelven neurotransmisión cannabinoide que incluye el tratamiento pediátrico del shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares. 4. Uso de un compuesto con actividad en el receptor CBj. de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente de un compuesto antagonista del receptor CB1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, caracterizado porque Uso es en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes, asi como en pacientes adolescentes . 5. Uso de un compuesto con actividad en el receptor CBX de conformidad con la reivindicación 2, o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente de un compuesto antagonista del receptor CB1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa caracterizado porque se utiliza en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes adolescentes o en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes, así como en pacientes adolescentes . 6. Uso de un compuesto con actividad en el receptor CB-L de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque el compuesto con actividad en el receptor CB1# o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente el compuesto antagonista del receptor B o un profármaco, tautómero o sal del mismo, se usa en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa seleccionado del grupo de polímeros inhibidores de lipasa, orlistat, panclicinas, ATL-962 y lipstatina. 7. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto con actividad en el receptor ??? de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) y/o (V) , o un profármaco, tautómero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor CB-L en pacientes jóvenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes, así como en pacientes adolescentes .
  8. 8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto con actividad en el receptor CB I está seleccionado del grupo de derivados de 4 , 5-dihidro-lH-pirazol de la fórmula (I) y/o (III) , derivados de lH-imidazol de la fórmula (II) , derivados de tiazol de la fórmula (IV) y/o derivados de 1H-1, 2,4-triazol-3-carboxamida de la fórmula (V) , como cada una se ha definido en la reivindicación 1 ó 2.
  9. 9. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque el al menos un compuesto con actividad en el receptor CB^ de fórmula (I), (II), (III), (IV) y/o (V), o un profármaco, tautómero o sal del mismo, está presente en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento pediátrico y/o profilaxis relacionados con trastornos psiquiátricos tal como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, accidente cardiovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneoencef lico, accidente cardiovascular, daño en la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, alteraciones relacionadas con la desmielinización, así como para el tratamiento pediátrico de los trastornos del dolor, que incluyen trastornos del dolor neuropático, y otras enfermedades que envuelven la neurotrasmisión cannabinoide, que incluye el tratamiento pediátrico del shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, émesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares, en un paciente jóven con necesidad de dicho tratamiento.
  10. 10. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el al menos un compuesto con actividad en el receptor CB-L de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) y/o (V) , o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente el compuesto antagonista del receptor CB1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, está presente en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes, asi como en pacientes adolescentes.
  11. 11. Composición farmacéutica que contiene como componentes activos al menos un compuesto con actividad en el receptor B^ de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente un compuesto antagonista del receptor CBX o un profármaco, tautomero o sal del mismo, y al menos un compuesto inhibidor de lipasa para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes adolescentes o en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes, así como en pacientes adolescentes .
  12. 12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque contiene en al menos un compuesto con actividad en el receptor 0?? o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente el compuesto antagonista del receptor CB1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, en combinación . con al menos un compuesto inhibidor de lipasa seleccionado del grupo de polímeros inhibidores de lipasa, orlistat, panclicinas, ATL-962 y lipstatina.
  13. 13. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el al menos un compuesto con actividad en el receptor CBlt o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente el compuesto antagonista del receptor B1 que tiene la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) como se define en la reivindicación 2, o el profármaco, tautómero o sal del mismo, y el al menos un compuesto inhibidor de lipasa están cada uno presente en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en un paciente joven con necesidad de dicho tratamiento.
  14. 14. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el al menos un compuesto con actividad en el receptor Blt o un profármaco, tautómefo o sal del mismo, preferiblemente el compuesto antagonista de CB que tiene la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) como se define en la reivindicación 2, o el profármaco, tautómero o sal del mismo, y el al menos un compuesto inhibidor de lipasa están cada uno presente en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes así como en pacientes adolescentes con necesidad de dicho tratamiento.
  15. 15. Método para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades relacionadas con el receptor CBÍ en pacientes jóvenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes así como en pacientes adolescentes, caracterizado porque al menos un compuesto con actividad en el receptor CBa de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) y/o (V) , un profármaco del mismo, un tautómero del mismo o sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 2, se administra a un paciente con necesidad de dicho tratamiento .
  16. 16. Método para el tratamiento o profilaxis de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el tratamiento y/o profilaxis se dirige a un tratamiento pediátrico y o profilaxis que se refiere a trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, daño cerebral traumático, accidente cardiovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral , accidente cardiovascular, daño en la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios , esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con la desmielinización, así como para el tratamiento pediátrico de trastornos del dolor, incluyendo trastornos del dolor neuropático y otras enfermedades que envuelven neurotransmisión cannab'inoide que incluye el tratamiento pediátrico del sñock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.
  17. 17. Método de tratamiento y/o profilaxis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque el tratamiento y/o profilaxis se dirige a la obesidad en pacientes jóvenes y/o la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes así como en pacientes adolescentes.
  18. 18. Método de tratamiento y/o profilaxis de la obesidad en pacientes adolescentes o en pacientes jóvenes y/o de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes, asi como en pacientes adolescentes, caracterizado porque al menos un compuesto con actividad en el receptor CB1 de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente un compuesto antagonista del receptor B1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, se administra en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa a un paciente con necesidad de dicho tratamiento .
  19. 19. Método de tratamiento y/o profilaxis de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el al menos un compuesto con actividad en el receptor CBX o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente un compuesto antagonista del receptor CB-L o un profármaco, tautómero o sal del mismo, se administra en combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa seleccionado del grupo de polímeros inhibidores de lipasa, orlistat, panclicinas, ATL-962 y lipstatina.
  20. 20. Método de tratamiento y/o profilaxis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizado por que el tratamiento se dirige a la obesidad en pacientes j óvenes .
  21. 21. Método de tratamiento y/o profilaxis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 , caracterizado por que el tratamiento se dirige a la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes o pacientes adolescentes .
  22. 22 . Método de tratamiento y/o profilaxis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 , caracterizado porque el compuesto con actividad en el receptor CB-L o un profármaco, tautomero o sal del mismo, preferiblemente el compuesto antagonista del receptor CB^^ o un profármaco, tautómero o sal del mismo, se administra en combinación con el compuesto inhibidor de lipasa por ruta de administración simultánea, separada o sucesiva.
  23. 23 . Producto farmacéutico que contiene como medicamento al menos un compuesto con actividad en el receptor CBi que tiene la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , o (V) de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente un compuesto antagonista del receptor CB-L O un profármaco, tautómero o sal del mismo, como una preparación de combinación con al menos un compuesto inhibidor de lipasa para administración simultánea, separada o sucesiva en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad.
  24. 24 . Producto farmacéutico que contiene como medicamento al menos un compuesto con actividad en el receptor CB-. que tiene la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , o (V) de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente un compuesto antagonista del receptor CB1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, y un prospecto indicando que dicho compuesto con actividad en el receptor CBlf preferiblemente · el compuesto antagonista de CB1, puede administrarse en combinación con un compuesto inhibidor de lipasa para administración simultánea, separada o sucesiva en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad.
  25. 25. Compuesto con actividad en el receptor CE^ que tiene una de las fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) , o (V) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente Compuesto antagonista del receptor CB1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, en combinación con al menos Compuesto inhibidor de lipasa.
  26. 26. Combinación de conformidad con la reivindicación 26 de Compuesto con actividad en el receptor CBX que tiene una de las fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) , o (V) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto con actividad en el receptor CB1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, preferiblemente Compuesto antagonista del receptor CB1 o un profármaco, tautómero o sal del mismo, está en combinación con al menos un Compuesto inhibidor de lipasa seleccionado del grupo de polímeros inhibidores de lipasa, orlistat, paneliciñas, ATL-962 y lipstatina.
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