TW590774B - Ziprasidone formulations - Google Patents

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590774 A7 B7 五、發明說明（) 發明範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種智普斯東醫藥學調配物的組合物’ 內含具有最大界限粒度的智普斯東結晶微粒’及用此調配 物治療精神病之方法。 發明背景 智普斯東是一種構造如下的化合物： Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 其係揭示於 U.S. patents 4，8 3 1，0 3 1 及 5，312，925 (全文在此并入參考文獻），可作爲 安定藥，因此可作爲（尤其是）精神抑制藥。一般係使用 氯化氫酸式加成鹽。氯化氫鹽的優點是藥物的高滲透性， 爲影響生物可利用性的有利因子。氯化氫鹽之水溶性溶解 度相當低。此對於生物可利用性是不利因子。 溶解度低的化合物在製成醫藥學調配物時會造成困擾 。一般克服的方法包括：（1 )使用特定的調配賦形劑以 增加溶解度，例如界面活性劑，及/或（2 )將藥物調製 成小顆粒度，增強藥物表面積以加速溶解。第二個方法不 但困難並要使用昂貴的調配物且有品質控制上的困難。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 590774 A7 B7_____ 五、發明說明έ ) 發明摘要 內含智普斯東自由鹽類結晶或智普斯東氯化氫（爲方 便起見下文通稱爲”智普斯東”）之組合物的平均粒度等 於或少於約8 5 μ m，在生理ρ η下有良好的溶解性。令人 驚奇的是內含微粒等於或少於約8 5 μ m之智普斯東之自由 鹽類或智普斯東氯化氫調配物本質上爲生物相當物，意即 ’無論影響智普斯東生物相當性的因素爲何，多數不致於 影響粒度約8 5 μ m以下的微粒。據此，本發明提供一種內 含智普斯東之自由鹽類結晶或智普斯東氯化氫結晶的微粒 、平均粒度等於或少於約8 5 // m (經Malvern光散射測量 )之醫藥組合物’及醫藥學上可接受的稀釋劑或載體。組 合物中較佳的智普斯東微粒之D 9 〇不超過1 7 0 μ m。縮 寫D X指X %之微粒其直徑少於特定的直徑d。因此D 9 〇 =1 7 0 μ m指較佳之智普斯東組合物中9 〇 %之微粒直徑 少於1 7〇μ m。 智普斯東微粒的較佳平均粒度等於或少於5 0 μ m。本 發明中較佳的平均粒度範圍是2至5 0 // m、更佳者爲5 至50μηι、甚至更佳者爲5至40μηι，最佳者爲5至 3 0 μ m。本文及申請專利範圍中之粒度係用Malvern光散 射方法測定。 本發明進一步提供治療精神病的方法，包括對有須要 此治療的病人投用有效療量之組合物（內含智普斯東之自 由鹽類結晶或智普斯東氯化氫結晶微粒，其平均粒度等於 或少於約8 5 μ m，由Malvern光散射測量），及醫藥學上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂——|*丨|---線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 590774 A7 B7 五、發明說明6 ) 可接受的載體。雖然智普斯東氯化氫單水合物較佳，但智 普斯東氯化氫可用任何活化形式的結晶。 本發明調配物的優點是（尤其是如上述）在生理p Η ’下有良好的溶解性質。本發明在此觀點上令人驚異，但離 體中之溶解速度和粒度無關。一般人可能預期將相對低溶 解度之藥物粒度降低及/或增加表面積可增加溶解速度。 令人驚奇的發現，至少或低於8 5 μ m之智普斯東在水溶性 介質中的溶解速度，幾乎受粒度影響而改變，因此大體上 和粒度無關。因此智普斯東之自由鹽類或智普斯東氯化氫 可以合理的粒度用常見易於操作的調配方法及裝置調製於 組合物中，而不必用測量或特定的技藝達到及維持相當小 的微粒以增進溶解度。 依據本發明之配方於離體中進行溶解測試時，較佳者 有以下之溶解標準。即調配物之溶解性質爲將相當於 1〇〇 m g A ( ” m g A ”爲活化的智普斯東之自由鹽 類形式之縮寫，分子量4 1 2 . 9 )或更少的活化之智普 斯東（100 ^mgA的自由鹽類相當於113 .2毫克 之智普斯東氯化氫單水合物）調配物置於含9 0 0毫升之 〇 ·〇5 Μ N a Η 2 Ρ〇4緩衝溶液、ρ Η 7 · 5 ，2 % (w/w)十一基硫酸納’內含擾件ίί之U S P — 2裝 置中在7 5 r pm下攪拌，至少7 0%智普斯東之自由鹽 類或智普斯東氯化氫可在4 5分鐘內溶解。一般而言，測 試結果是由預定數量（一般爲六）之劑量（例如：膠囊、 藥片、懸浮液、或其他劑量形式）建立的平均數。測試時 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 590774 A7 _ B7 五、發明說明4 ) 溶解介質液係維持在3 7 °C。據了解，測試的劑量形式爲 膠囊時，則須加1 % ( w/w )之胰酵素或其他來源之胰 蛋白酶至磷酸鹽緩衝溶液溶解介質使膠囊外殼不會干擾測 ’試的進行。智普斯東之溶解量可用下文描述常見的 Η P L C測定。 ”微粒”意指個別的微粒，不論微粒是以簡單的或團 塊的形式存在。因此內含智普斯東氯化氫組合物之微粒可 含本文界定大小約8 5μηι以下之團塊。然而若內含團塊之 一級藥物個別的物質微粒（即智普斯東之自由鹽類或智普 斯東氯化氫）的平均大小少於約8 5 μ m，則此團塊便視爲 滿足定義的粒度規範，且組合物是屬於本發明之範圍。 相關於智普斯東之自由鹽類或智普斯東氯化氫微粒之 ”平均粒度”（可與” V M D ”代表之”體積平均直徑” 通用）等於或少於某特定直徑或某特定粒度範圍，代表在 樣品中智普斯東微粒的平均値’在假設其係爲球形之下， 其體積較之以該特定直徑所估算出的球形微粒體積小或等 於。粒度分佈可用熟悉此技藝的專業人士常見的Malvern光 散射法測量（揭示於下文）。 ”生物相當物”意指若一種劑量形式內含智普斯東結 晶微粒及醫藥學上可接受的載體，而該微粒具有某種平均 粒度，經以相當的調配物處理、但不同處僅在於智普斯東 微粒之粒度爲2 0微米（g m )、（較佳者爲D 9 〇約4〇 μ m )交叉硏究測試後（通常包括一群至少1 0人或更多的 人類患者），其各交叉群的平均曲線面積（A U C )及/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 590774 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7____ 五、發明說明6 ) 或C m a X至少佔8 0 %相應之觀察到的平均A U C及/或 C⑴a x。2 0 μ m微粒實質上是一種用以與其它不同調配物 比較的標準。A U C s是以智普斯東血淸濃度爲縱軸（Y _ 一軸）對時間橫座標（X -軸）所繪之圖。一般而言， A U C値代表由病人人口中取得所有患者之數値，因此， 平均値是對所有測試人口的平均。同理，血淸中智普斯東 (Y -軸）濃度對時間（X —軸）圖的最高値C m a X也是 一種平均値。 利用A U C s 、C m a X和交叉硏究，已是本技藝的已 知方法。本發明也可視爲是一種內含智普斯東結晶微粒、 平均粒度等於或少於約8 5 μ in (以]VI a 1 v e r η光散射測量） 、及醫藥學上可接受的載體之組合物，該組合物的平均 A U C及/或平均C m a χ至少爲相當於一種相對應組合物 、但智普斯東的平均粒度在2 0 μ m的平均A U C及/或 C m a X的8 0 % (即以賦形劑及智普斯東氯化氫之數量計 )。本發明的” A U C ”意指對一群爲數至少1 〇個的健 康患者交叉測試進行組合物測試，包括”標準”的2 0 μ m 粒度之組合物。 詳細說明 如上述，會結晶的任何形式（包括無水物）智普斯東 自由鹽類或智普斯東氯化氫均可用於本發明中，就氯化氫 而言，是智普斯東氯化氫單水合物。本文所用的智普斯東 氯化氫（包括實施例）是智普斯東氯化氫單水合物，通常 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 - 590774 Α7 Β7 五、發明說明έ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 簡稱爲智普斯東氯化氫。智普斯東自由鹽類結晶可由氯化 氫化合物將鹼加上或滴定（例：鹼金屬氫氧化物，如：氫 氧化鈉）到酸式加成鹽的懸浮水溶液（通常伴以攪拌）中 '而形成。加入鹼的速度宜控制在使ρ Η至少升高至約5。 進行中和反應的較佳ρ Η範圍介於約5至約7之間。中和 反應會持續數小時或更久，視待中和的氯化氫數、所使用 的體積、鹼的濃度等之類量而定。自由鹽由於在近乎中性 Ρ Η之下的溶解度較酸式加成鹽低，因而當中和過程接近 完成時即由溶液結晶出。中和終點即在加入鹼後ρ Η不再 呈酸性時，顯示所有酸均已用盡。若粒度測量不少於8 5 μ m，則可予以硏磨以生成中間物材料或成爲更小的粒度， 此爲本技藝上已知的方法。 此外，智普斯東之自由鹽類的形成方式也可循著描述 於U · S · 5，338，846的合成方法，全文在此并 入參考文獻。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熟悉此技藝的專業人士而言均知產生粉末可用多種已 知的方法以製造平均粒度等於或少於約8 5 μ m的智普斯東 氯化氫結晶微粒。例如，氯化氫鹽可用水溶性H C 1處理 自由鹽而形成，此係描述於US patent 4，8 3 1 ，0 3 1 。尤其是，有兩種較佳的結晶方法可供選用，以產生具有 生物相當性的智普斯東氯化氫單水合物結晶。能形成最小 粒度（通常V M D約5〜3 0 μ m )的方法包括使智普斯東 之自由鹽類懸浮在四氫呋喃（T H F )和水之混合物中成 爲淤漿，其中溶劑混合物的主成分是水、加入H C 1水溶 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 590774 A7 B7 五、發明說明$ ) 液以形成氯化氫物，並進行回流（通常數小時）’視所用 的規模（實驗或量產）而異。水對τ H F的比値（V / v )通常是13 — 17 (水） 〇 5 ( T H F )。此方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已於U. S . 并入參考 造成自由 漿需要在 則在長時 第二 智普斯東 T H F和 物主要是 3 5 ( Τ (T H F 略低於回 溶性H C H C 1溶 常在約6 般較常避 (例如緩 間的長短 不過通常 卻（約需 。此方法

Patent 文獻。 鹽直接 一段回 間的回 種製成 氯化氫 水中以 Τ H F H F ) )對2 流之溫 1溶液 液後， 5 °C， 開以回 慢攪拌 須視其 介於數 至少2 可用以 5，3 由於智普 轉變成氯 流時間以 流下和其 大結晶微 單水合物 (或近乎 ，其體積 對1 · 5 1 2，9 斯東的低 化氫鹽、 形成氯化 低溶解度 粒的較佳 結晶。智 )回流的 比爲Τ Η —8 (水 2 5中 溶解度 而不經 氫鹽。 會造成 方法包 普斯東 方式製 F對水 )，較 描述， 所致， 過形成 若採用 較小粒 括於溶 自由鹽 全文在此 該方法會 溶液。淤 此方法， 度。 液中形成 溶液是在 備成，其中混合 一般在2 2 -佳者2 4 — 3〇 -6 ( 度下以 加入以 即形成 通常使 流以形 )以平 反應規 分鐘至 小時、 製備數 水）。之後 避免結晶發 形成氯化氫 結晶並脫離 溫度維持在 成較大結晶 衡反應槽中 模而定（例 加熱混合物，較佳者在 生机械式還原，再將水 單水合物鹽。在加完 溶液。由於回流溫度通 6〇一64艺。雖然一 粒度，可採用緩慢震動 的溫度。同時，加熱時 如：實驗檯或量產）， 數小時。一旦完成加熱，待反應冷 至少4小時）直至室溫 在量產時宜 種大型粒度 般而言，.Τ H F含 --------------------— 訂·--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 590774 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明6 ) 4 )將步驟（3 )生成的溶液冷卻。 待溶液冷卻即可以常見的方法收集結晶，例如：以過 濾和乾燥。 內含微粒等於或少於約8 5 // m之智普斯東之自由鹽 類或智普斯東氯化氫的組合物可調製成常見的乾燥醫藥學 劑量形式，例如：作爲口服懸浮液的藥片、粉末；單位劑 量包及口服膠囊，以及用常見方法製成的劑量形式。智普 斯東之自由鹽類也能倂入預先配製好的口服懸浮液，如同 (Pfizer Docket 1 05 09〗TJ，暫定於U S地區申請，全文在 此并入參考文獻）中所描述。 此組合物和智普斯東之自由鹽類或智普斯東氯化氫可 含有常見的醫藥學上可接受的賦形劑，例如：塡充劑及稀 釋劑，例如：澱粉與糖；結合劑，例如：羧基甲基纖維素 及其它纖維素衍生物、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷 酮；崩解劑，例如：明膠、碳酸鈣及碳酸氫鈉、預先明膠 化的澱粉、卡麥洛（c r 〇 s c a r m e 11 〇 s e )鈉、源粉經乙酸鈉和 交聯的聚（乙烯基吡咯烷酮）；潤滑劑，例如：滑石粉、 月桂基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、及固體聚 乙基乙二醇類。某些賦形劑具有多重功能；例如：崩解劑 亦具有塡充劑之作用。 在較佳的製造方法的具體實施例中，智普斯東之自由 鹽類或智普斯東氯化氫單水合物、乳糖單水合物及預先明 膠化的澱粉先經過常迅的不銹鋼濾篩或機械硏磨機篩選或 略加硏磨，以確使所有成分不結塊。混合物再經硏磨3 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇x 297公爱） -12- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 590774 A7 ---- B7 五、發明說明纟o ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘以確保均勻，例如’用滾動式混合器，例如：V 一混 合器或槽式混合器。混合之後即加入硬脂酸鎂（〇 · 7 5 % w /w )，並再繼續混合1 5分鐘。混合後的混合物 ’再加入滾筒壓緊機的貯放槽中，予以壓緊並硏磨成顆粒。 顆粒再依上述之方法進一步的混合1 〇分鐘。在混合後再 加入其匕潤滑劑（硬脂酸鎂，Q · 5 % W / W )並繼續 混合五分鐘。其後即可用常用的（例如）η & K或Bosch封 包機在（例如）封包之前將混合物依須要打成樣品。 藥片可用常見的方法及常見的裝備。 內含本發明組合物的藥片、膠囊或其它劑量形式中所 含有的智普斯東自由鹽類或智普斯東氯化氫一般介於5及 1 0 0毫克，每日通常口服兩次，不過在此範圍外之數量 及不同投藥次數也適用於治療中。如前述，此種劑量形式 適用於（尤其是）治療精神病症，例如：精神***症，如 揭示於U.S.4，831，〇31。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如前述’粒度可用M a 1 v e ι· η光散射測得，此係一種雷射 光散射技藝。在下列實施例中，作爲智普斯東H C 1單水 合物藥物的粒度係用Malvern Mastersizer Mode MSI粒度分 析器（Malvern Instruments Inc·, 10 Southville Rd., Southborough MA 0 1 772 )配備上小体積循環系統測量。使 用3 0 0 R F m m鏡片及光束長度2 · 4 m m。循環 速度設定在1 1點鐘以確使樣品維持懸浮狀態。製備待分 析之樣品時是將稱取出的智普斯東氯化氫（5 0 0 + 1〇 毫克）加到1 6 m L玻璃瓶內。在此瓶內則加入1〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） - 13- 590774 Α7 Β7 五、發明說明h ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m L懸浮介質，特定言之爲一種預先製備好的內含1 % Span 8 5的己烷（A C S試劑級）之混合物。將智普斯 東氯化氫以搖晃懸浮約5秒。若需要，可用音波震盪6 0 ’秒來有效的打開團塊並有助於懸浮微粒。在分析樣品前， 用1 0 0 m L懸浮介質塡滿測量室以測取其背景値。 分析樣品時，用丟棄式巴斯德移液管先吸取並吸空懸 浮液部份數次以確保樣品瓶內容物的取樣代表性。再將移 液管塡滿並將數滴瓶內容物加至測量室內的懸浮介質中， 直到達成約2 0 %遮蔽値。進行此種取樣過程並連續搖晃 瓶子以避免懸浮液在取樣時發生沈降。得到體積分佈後， 取其D1Q、D5Q、D9〇及體積平均直徑（VMD = D〔 4，3〕）作爲特性並予以列出（註：上述的平均粒度値 指的是測得的V M D値）。測量結束時，淸出樣品室並予 以淸理，再重裝上懸浮介質，再重覆取樣步驟測量總數三 次。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可在U S Ρ - 2裝置中進行溶液測試測量劑量形式的 溶解表現形式。如前述，裝置中含900毫升0.05Μ N a Η 2 Ρ 〇 4 緩衝溶液（ρ Η 7.5)、含 2 % ( w / w )十二基硫酸鈉鹽。若待測試之劑量形式爲一種膠囊， 可加入1 %胰酵素，如前述。ρ Η可用（例如：5 N N a〇Η或濃縮磷酸）調至適當値。u S Ρ - 2裝置係以 槳於7 5 r p m下攪拌。直接將劑量形式（例如：藥片 或膠囊）加到水溶性溶液中。若劑量形式爲膠囊，則其係 ***塑膠夾內（市售有Vankel, Part No. T - 1 0 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公爱） -14- 590774 A7 _ B7 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 )以便在最初溶解時將膠囊固定在槽底部。測試時溶解 介質通常維持在3 7 °C。若至少7 0 % (較佳者7 5 % ) 智普斯東氯化氫於4 5分鐘內溶於磷酸鹽溶液，則此劑量 ’形式便涵括在本發明範疇內。 智普斯東溶解量可用常見的Η P L C測得。在測定智 普斯東溶解度的Η P L C測定實施例中，智普斯東溶解量 可用適合之層析管柱測取，例如：Zorbax@ Rx C8 Reliance(Mac-Mod Analytical Inc·， 127 Common Court, P〇 Box 2600, Chadds Ford, PA 1 9 3 1 7 ) ，4.〇x8〇mm 管 柱，使用固定比溶離相（45%乙腈及55% 〇.〇5 磷酸二氫鉀緩衝溶液，p Η 6 · 5，流速1 · 0毫升/ 分鐘，4 0 °C )。可用U V在波長2 1 5 n m下偵測吸 收。定量分析可用HP L C吸收峰高度（或面積）與取自 已知濃度的標準品濃度對吸收峰高度（或面積）標準圖的 吸收峰高度（或面積）相比而測得。一般常見的，智普斯 東標準濃度多選在濃度對所用的U V偵測器吸光呈線性的 範圍內。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明以下列非限制性實施例作示範及揭示： 實施例1 爲了說明本發明，在無沖洗期之平衡態下進行人類藥 物動力學之開放、隨機、三階段、兩段式治療交叉硏究， 其中以兩種智普斯東膠囊批次（完全相用的組合物，由實 施例3之表1確認）、各內含2 0毫克活性之智普斯東、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 590774 Α7 Β7 五、發明說明纟3 ) 但粒度不同之智普斯東氯化氫投用在1 4個健康患者（男 性有1 1人，女性有3人）身上。患者每日於飽餐（完全 相同的早餐或晚餐）後口服劑量兩次（1 X 2 0毫克膠囊 ，相隔1 2小時）。劑量係與5 0毫升水一起服用。在各 服藥期的第三天（3、6及9天），各患者均進食含有兩 個奶油煎蛋、2片培根、6盎司炸馬鈴薯片、2片吐司及 2塊奶油和8盎司全脂牛奶。食用完早餐後，立刻服用1 X 2 0毫克膠囊，並於下列時間抽取其血液樣品：0 (服 藥前）、0.5、1、2、3、4、6、8、10及12 小時。並在第1、2、4、5、7和8天進食早餐之前抽 取血淸樣品。血淸中的智普斯東濃度係由高效能液體色層 分析法依之條件測定 J a n i s z e w s k i e t a 1., J. C h r 〇 m a t 〇 g r a p h y B: Biomedical applications, June 9，1995，668( 1) ，pp· 133 — 139，如下述·· 將血淸樣品以弱交換力的固相萃取（S P E )管柱製 備。其後以S P E管柱與甲醇和乙酸水溶液平衡，將 〇· 5毫升血淸加至各SPE管柱中，再加入〇 · 〇5毫 升內標準品通常爲每5 0μ 1之5 0%甲醇/5 0%水中含 2 0 n g。以抽真空使樣品通過管柱，並淸洗用少量試劑 淸洗’例如：乙酸水溶液、甲醇及含〇 · 2 5 %三乙胺（ T E A )之乙腈。樣品再以一管柱體積之溶劑（例如：含 1 · 0 % T E A之乙腈）溶析入矽烷玻璃試管內。在揮發 盡溶劑後（於N 2，4 0 °C〜6 0 0 °C下），乾燥殘基再溶 於4 0 μ 1之流動相中（2 : 1去離子水/乙腈、內含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -16- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 590774 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明纟5 ) Μ ηι )製備的2 0毫克膠囊能提供相當於以較小粒度（2〇 μ m )製備的膠囊所提供的全身暴露値。 實施例2 本實施例係在比較及進一步說明智普斯東氯化氫的粒 度對於膠囊劑量形式內之智普斯東之全身暴露値的影響。 三種批號之智普斯東氯化氫膠囊（各含2 0毫克活性 )係由粒度不同之不同智普斯東氯化氫批號生產（實施例 3，表1)，其平均粒度各爲2〇μιη、 84μιη或1〇5 μ m。內含2 0 g m智普斯東氯化氫之膠囊係來自描述於實 施例3之相同膠囊批號。 粒度對於此類智普斯東劑量形式之生物可利用性的效 應係用十一位健康測試者進行人類藥物動力學之開放、隨 機、三階段治療、單劑量治療交叉硏究。患者於第1、8 、1 5天在進食早餐後（兩個奶油煎蛋、2片培根、2盎 司炸馬鈴薯片、2片吐司及2塊奶油和8盎司全脂牛奶） 立即口服藥劑（1 X 2 0毫克膠囊）。劑量係與5 0毫升 水一起服用。投藥後並於下列時間抽取其血液樣品：〇 ( 服藥前）、1、2、3、4、6、8、12、18、24 及3 6小時。各患者服用藥劑後，計算血淸中藥物濃度對 時間的曲線圖（A U C。- i η ί )之面積及血淸中測得的最 大智普斯東濃度（C max)。 測量粒度對於智普斯東之口服生物可利用性的、效應係 以內含較大顆粒（8 4和1 〇 5 μ m )智普斯東氯化氫膠囊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 590774 Α7 Β7 五、發明說明（16 ) 與內含較小顆粒2 0 μ m智普斯東氯化氫之A U C。- 1 n f 和C ni a χ的平均値比例評估。a U C 〇 - , n f ( 8 4 μ m ) /AUCo-hh (2〇μΠ1)與 Cn"x (84μΠ1) / C 111 a X ( 2〇μ m )平均値分別爲8 1 %與9 Ο %。 AUC〇 — ιηί (1〇5μηι)/Αυ〇〇-1ηΓ ( 2 Ο μ m )與 C m a χ ( ι 〇 5 μ m ) / C m a χ ( 2 Ο μ m )平均値分 別爲75%與77%。 實施例3 - 9 以下調配物是本發明範圍之代表。所有調配物是用智 普斯東氯化氫微粒（平均粒度爲2 0至8 5μιη)以前述較 佳的生產方法製備。所有的調配物均充塡在膠囊中。 --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 590774 A7B7 五、發明說明$7

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Z#CDZIS ¥雜 oooocn οο.ςι CS3二 ς//ο 寸#oz!s οοοςι οοοι οςο 寸 #32100 00001 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 0 00 ,53.qd 纖籃 gg dar 米Hls^iiia 玫 0 -saTMCr 鬆40«酹饀 Ίέ afsr鬆Φ爷酹M蝱铷sm (娜麵/1V101 繫 τιτίπΐ] 111网 _ m m 鹽 m_ W S 擊 <π Sif 0 聽 DAD 锬 潮 S min Μ m 辕|ι 親 较 鄹 K- 。。S - »滅鬆 _ ϋΐϊπ ϋίϊπ « jM S ；ίΐ si 酿 鎞 。勸 © ίβ t: 。棚铵锬安 m _ ικ攤鄹_ 鹚 IK想次次Μ 鉚 pTg mm 柁魏_ · _。脇 起瑯〇〇 ^鼬迴雖 棚_ CO⑦糫码磨 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐） -20- 590774 A7 -------- B7 _ 五、發明說明“） 胃施例1〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本實施例說明製作智普斯東氯化氫單水合物大結晶的 力法。雙重再結晶之智普斯東之自由鹽類是採用此種方法 '製作。此批號之純度經測定後爲9 9 . 7 %。 將乾淨且內舖玻璃的反應器充塡上1 8 0 L之 THF、18 L之去離子水及6 · 0 Kg智普斯東之 自由鹽類。將淤漿加熱回流，得到淸澈之溶液。用1 6 L之去離子水和1·8 L之濃縮HC1製成HC1溶液 並置於另一個桶中。將桶內的攪拌器設在低速。待反應器 冷卻至略低於回流（6 0 — 6 2 °C，T H F在一 6 4 °C回 流）之溫度下，並加入起始的2 Kg H C 1溶液。此 舉使結晶過程呈現混濁的現象。結晶混合物則在6 2 °C下 維持3 0分鐘’再待種子開始結晶。待攪拌之後，將其餘 H C 1溶液於4 5分鐘內加入。結束此道步驟之後，待淤 漿由6 2 °C緩慢冷卻至1 3 °C以完成結晶。產物智普斯東 氯化氫單水合物則收集在內舖玻璃的壓力濾器上，並以6 L新製備的冷T H F淸洗。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產物在2 5〜3 5 °C之真空下乾燥以產生所要的單水 合物（水含量以卡耳費雪法測量，K F = 3 . 9〜4 . 5 % )。得到6 · 6 K g產物’產率9 7 %。產物以 HPLC分析呈現單吸收峰（LOQ<〇.〇5%)，其 滯留時間與標準品一致。 所形成的Ια 大小爲1 〇 5 μ 1ΊΊ，不過此種結晶大小可 硏磨成平均粒度少於8 5 μ m的較小顆粒。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -21 - 獨/74

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明) »施例1 1 衣備懸浮液配物時是將7 3 3 · 3 1 g之水加熱 至，接著在約r pm下用高架的攪拌器攪 拌加入1 · 3 6 g甲基對氧苯甲酸（仲班烯）及 ◦ · 1 7 g丙基對氧苯甲酸（仲班烯）。待對氧苯甲酸 (仲班烯）完全溶解後，將溫度降至約3 〇 t。依序加入 以下成分：檸檬酸鹽二水合物、〇 · 5 5 g聚花楸酸酯 8 〇、11.13 g N a C 1 > 1 1 . 3 3 g 智普 斯東氯化氫單水合物（粒度爲38μιη) 、1 1 · 13 g —氧化砂膠體、5 · 〇 2楼桃風味劑。其ρ Η値用氫氧 化鈉水溶液及鹽酸水溶液（視須要）調至4 ·〇。 實施例1 2 本實施例揭示製作智普斯東之自由鹽類懸浮液之方法 用2公升之燒杯稱取8 1 2 · 9 g的水，用高架的 攪拌器在約2 0 0 r p m下攪拌。將水加熱至7 0 °C。 一旦溫度到達70 °C時，加入1 · 36 g之甲基對氧苯 甲酸（仲班烯）及〇 · 1 7 g之丙基對氧苯甲酸（仲班 稀）。當對氧苯甲酸（仲班烯）完全溶解時。將溫度降至 4〇°C。溶液中緩慢的加入3 · 2 7 g之黏度劑（ CARB〇P〇L〇樹月旨 9 7 4 P 5 Union Carbide Corporation, Danbury, CT )，小心避免團塊，視須要可增強攪拌速度。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -22- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 590774 A7 B7 五、發明說明k ) 維持攪拌至黏度劑完全分散及/或溶解爲止。於溶液中力口 入2 1 8 S之蔗糖。蔗糖溶解後，將溫度降至3 〇 °C。 溶液中加入2 · 9 4 g檸檬酸三鈉。溶液中加入 _ 0.5 4 4 g之聚花楸酸酯8 0。溶液中緩慢的加入 1 1.325 g智普斯東之自由鹽類。用1〇% N a〇Η溶液將調配物之p Η調至5 · 7。ρ η平衡後力口 入1 . 09 g之二氧化矽膠體（cab — 〇 — SIL〇 Cabot Corporation ) 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 590774

   附件4A :第88109645號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國93年2月13曰呈 1. 一種用以治療精神病的醫藥學組合物，內含平均粒 度等於或少於85μιη的智普斯東（ziprasidone)之自由鹽 類結晶或智普斯東氯化氫結晶微粒、以及醫藥學上可接受 的稀釋劑或載體，其中該醫藥學組合物之平均AUC及/或 平均至少爲其相當調配物、但智普斯東的平均粒度爲 20μιτι者的平均AUC及/或（：_的80%。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物.，其中該組合物內 含智普斯東氯化氫單水合物。 3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該平均粒度 等於或少於5 0 μ m。 4. 如申請專利範圍第3項之組合物，其中該平均粒度 爲 5 至 50μηι。 5. 如申請專利範圍第4項之組合物，其中該平均粒度 爲 5 至 40μιη。 6. 如申請專利範圍第5項之組合物，其中該平均粒度 爲 5 至 30μηι。 7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中當將數量相 當於lOOmgA或更少智普斯東之該劑量形式置於USP-2裝 置中，其內含900毫升水溶性NaH2P〇4緩衝溶液（pH 7.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 590774 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )、含2% ( w/v)十二基硫酸鈉、及75 rpm攪拌之攪拌 器時’至少有70%之智普斯東在45分鐘內溶解。 8 ·〜種製備智普斯東氯化氫單水合物大結晶的方法， 包括以下步驟： 1 )於溶劑中溶解智普斯東之自由鹽類，溶劑包括四 氣呋喃（THF)及水，體積比例爲24-30單位體積的THF 至2 - 6體積之水； 2 )將步驟（1 )產生之溶液加熱； 3 )在步驟（2 )產生之溶液中加入HC1，其中該溶液 溫度係維持在回流以下，其範圍在60-64t ;以及 4 )冷卻步驟（3 )產生之溶液。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）