SK286245B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca ziprasidon a spôsob výroby veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu - Google Patents
Farmaceutická kompozícia obsahujúca ziprasidon a spôsob výroby veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286245B6 SK286245B6 SK769-99A SK76999A SK286245B6 SK 286245 B6 SK286245 B6 SK 286245B6 SK 76999 A SK76999 A SK 76999A SK 286245 B6 SK286245 B6 SK 286245B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- composition
- ziprasidone
- particle size
- mean
- free base
- Prior art date
Links
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 43
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005476 size effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Feeding Of Articles By Means Other Than Belts Or Rollers (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozícia obsahujúca častice kryštalickej voľnej bázy ziprasidonu alebo kryštalického hydrochloridu ziprasidonu, ktorých stredná veľkosť je asi 85 mím alebo menej, a farmaceuticky vhodné riedidlo alebo nosič. Táto kompozícia je vhodnána liečenie psychóz. Spôsob výroby veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, podľa ktorého sa (1) voľná báza ziprasidonu rozpustí v rozpúšťadle obsahujúcom tetrahydrofurán a vodu v objemovom pomere asi 22 až 35 objemových jednotiek tetrahydrofuránu na asi 1,5 až 8 objemových jednotiek vody; (2) roztok pripravený v stupni 1 sa zahrieva; (3) k roztoku pripravenému v stupni 2 sa pridáchlorovodík a (4) roztok pripravený v stupni 3 saochladí.
Description
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej ziprasidon, v ktorej kryštalické častice ziprasidonu majú maximálny veľkostný limit. Táto kompozícia je vhodná na liečenie psychóz. Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu.
Doterajší stav techniky
Ziprasidon je známa zlúčenina, ktorá zodpovedá vzorcu
Táto zlúčenina je opísaná v US patentoch č. 4 831 031 a 5 312 925, ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu. Ziprasidon je užitočný ako neuroleptické, čiže tiež ako antipsychotické činidlo. Zvyčajne je podávaný vo forme adičnej soli s kyselinou chlorovodíkovou. Výhoda hydrochloridovej soli spočíva v tom, že ide o liečivo s vysokou permeabilitou, čo je faktor, ktorý priaznivo ovplyvňuje biodostupnost. Hydrochloridová soľ však má pomerne nízku rozpustnosť vo vode, čo je faktor, ktorý nepriaznivno ovplyvňuje biodostupnost’.
V odbore farmácie môže byt nízka rozpustnosť zlúčeniny problematická z hľadiska formulačnej perspektívy. Obvyklé prístupy môžu zahŕňať (1) použitie zvláštnych formulačných excipientov, ktoré zvyšujú rozpustnosť, napríklad povrchovo aktívnych činidiel, a/alebo (2) formulácie liečiva v forme častíc s malou veľkosťou, čím sa zvýši povrchová plocha liečiva na účely urýchlenia rozpúšťania. Posledný uvedený spôsob však môže zahŕňať obťažnú a nákladnú formuláciu a problémy s kontrolou kvality.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že kompozície obsahujúce kryštalický ziprasidon vo forme voľnej bázy alebo kryštalický hydrochlorid ziprasidonu (tieto formy sú niekedy s ohľadom na účelnosť nazývané spoločne ako „ziprasidon“) so strednou veľkosťou častíc 85 pm alebo menej majú dobré disolučné vlastnosti pri fyziologickom pH. Formulácie, ktoré obsahujú častice ziprasidonu vo forme voľnej bázy alebo hydrochloridu ziprasidonu s veľkosťou 85 pm alebo menej, sú prekvapivo v podstate bioekvivalentné, čo znamená, že nech sú faktory ovplyvňujúce bioekvivalenciu ziprasidonu akékoľvek, sú do značnej miery nezávisle od veľkosti častíc menej ako asi 85 pm. Predmetom vynálezu je teda farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje kryštalické častice ziprasidonu vo forme voľnej bázy alebo kryštalické častice hydrochloridu ziprasidonu so strednou veľkosťou 85 pm alebo menej, merané metódou rozptylu svetla na zariadení Malvem, a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič. V prednostnom rozpracovaní majú častice ziprasidonu v kompozícii hodnotu D90 neprekračujúcu 170 pm. Hodnota Dx znamená, že X % častíc má priemer menší, ako je daný priemer D. Hodnota D90 = = 170 pm teda znamená, že 90 % častíc v ziprasidonovej kompozícii má prednostne priemer menej ako 170 pm.
Stredná veľkosť častíc ziprasidonu v kompozícii je prednostne 50 pm alebo menej. Stredná veľkosť častíc na účely tohto vynálezu prednostne leží v rozmedzí 2 až 50 pm, výhodnejšie 5 až 50 pm, ešte výhodnejšie 5 až 40 pm, a najvýhodnejšie 5 až 30 pm. Veľkosťami častíc sa v tomto opise a pripojených nárokoch rozumie veľkosť častíc stanovená metódou rozptylu svetla v zariadení Malvem.
Pri liečbe psychózy sa pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje, podáva účinné množstvo kompozície podľa vynálezu. Hydrochlorid ziprasidonu je možné použiť v akejkoľvek aktívnej kryštalickej forme, predností však má monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
Formulácie podľa tohto vynálezu sú výhodné tiež preto, že - ako už bolo uvedené - majú dobré disolučné vlastnosti pri fyziologickom pH. Prekvapivosť vynálezu však spočíva v tom, že disolučná rýchlosť in vitro nekoreluje s veľkosťou častíc. Dalo by sa totiž predpokladať, že disolučná rýchlosť sa pri liečivách s relatívne nízkou rozpustnosťou bude zvyšovať so znižujúcou sa veľkosťou častíc a/alebo zvyšujúcou sa plochou povrchu častíc. Neočakávane sa však zistilo, že disolučná rýchlosť ziprasidonu vo vodnom médiu, aspoň pri veľkosti častíc 85 μιη alebo menej, sa s veľkosťou častíc v podstate nemení, a zdá sa teda, že je od nej do značnej miery nezávislá. Ziprasidon vo forme voľnej bázy alebo hydrochlorid ziprasidonu je teda možné formulovať na kompozícii s priaznivou veľkosťou častíc, ktorá je ľahko spracovateľná pri použití obvyklých formulačných postupov a zariadení, pričom nie je nevyhnutné použitie extrémnych opatrení alebo špeciálnej technológie, ktoré sa používajú na získanie a uchovanie relatívne drobných častíc, aby sa uľahčilo rozpúšťanie.
Formulácie podľa tohto vynálezu pri disolučnej skúške in vitro prednostne majú nasledujúce disolučné kritérium. Formulácia má také disolučné vlastnosti, že keď sa do zariadenia USP-2 obsahujúceho 900 ml 0,05M NaH2PO4 tlmivého roztoku s pH nastavenom na 7,5 s obsahom 2 % hmotnostných dodecylsulfátu sodného, ktoré je vybavené lopatkovým miešadlom, pri frekvencii otáčania 75 min.'1, umiestni množstvo formulácie ekvivalentné 100 mgA (kde „mgA“ označuje aktívny ziprasidon vo forme voľnej bázy s molekulovou hmotnosťou 412,9) alebo menej aktívneho ziprasidonu (100 mgA vo forme voľnej bázy je ekvivalentný 113,2 mg monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu), aspoň 70 % ziprasidonu vo forme voľnej bázy alebo jeho hydrochloridu sa rozpustí počas 45 minút. Zvyčajne sa výsledok skúšky uvádza ako priemer pre vopred stanovený počet dávok (napríklad toboliek, tabliet, suspenzií alebo iných dávkovacích foriem), zvyčajne pre 6 dávok. Disolučné médium sa počas skúšky zvyčajne udržuje pri 37 °C. V prípade, že sú skúšanou dávkovacou formou tobolky, môže byť potrebné k fosfátom pufrovanému disolučnému médiu pridať 1 % hmotnostné pankreatinu alebo iného zdroja trypsínu, aby steny tobolky neinterferovali so skúškou. Množstvo rozpusteného ziprasidonu je možné stanoviť konvenčným spôsobom pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, ako je to opísané.
Pod pojmom „častice“ sa rozumejú jednotlivé častice, nech už to sú častice oddelené alebo aglomerované. Kompozícia, ktorá obsahuje časticový hydrochlorid ziprasidonu, môže obsahovať aglomeráty, ktoré sú za uvedeným limitom asi 85 pm. Pokiaľ však je stredná veľkosť prvotných častíc liečivej látky (t. j. voľnej bázy ziprasidonu alebo hydrochloridu ziprasidonu), ktoré obsahujú aglomerát, jednotlivo menšia ako asi 85 pm, potom sa taký aglomerát považuje za vyhovujúci veľkostnému obmedzeniu častíc, ktoré je definované v tomto texte, a kompozícia spadá do rozsahu tohto vynálezu.
Pokiaľ sa o časticiach ziprasidonu vo forme voľnej bázy alebo hydrochloridu uvádza, že majú „strednú veľkosť častíc“ (ktorá je tu rovnako označovaná ako „VMD“ alebo „objemový stredný priemer“) rovnajúcu sa alebo nižšiu, ako je daný priemer alebo spadajúcu do daného rozmedzia veľkosti častíc, potom to znamená, že všetky častice ziprasidonu majú v priemere odhadnutý objem, ktorý je vyrátaný na základe premisy, že častice majú guľovitý tvar, menší alebo rovnajúci sa hodnote objemu vyrátanej pre guľovitú časticu s priemerom rovnajúcim sa danému priemeru.
Prívlastkom „bioekvivalentný“ sa v tomto textu označuje dávkovacia forma obsahujúca kryštalické častice ziprasidonu a farmaceutický vhodný nosič, pričom uvedené častice majú danú strednú veľkosť, ktorá má pri krížovej skúške (zvyčajne zahŕňajúcej skupinu aspoň 10 osôb) priemernú plochu pod krivkou (AUC) a/alebo Cnlax pre každú krížovú skupinu aspoň 80 % (zodpovedajúcej) strednej hodnoty AUC a/alebo Cmax, ktorá bola stanovená tak, že rovnakej skupine subjektov bola podaná dávka ekvivalentnej formulácie, ktorá sa líšila iba v tom, že veľkosť častice ziprasidonu bola 20 μιη, prednostne pri D90 asi 40 pm. Veľkosť častice 20 pm je v podstate štandard, s ktorým je možné porovnávať odlišné formulácie. Plochy pod krivkou, AUC, sa získajú tak, že sa do grafu na poradnicu (os Y) vynesú sérové koncentrácie ziprasidonu proti času na súradnici (osi X). Hodnoty pre AUC všeobecne predstavujú rad hodnôt získaných od všetkých subjektov v skupine, z ktorých sa vyráta priemer za skúšobnú skupinu ako celok. Hodnota Cmax, zistené maximum v grafe koncentrácie ziprasidonu v sére (os Y) proti času (os X), predstavuje rovnako hodnotu priemernú.
Použitiu AUC, Cmax a krížových štúdií odborník v tomto odbore veľmi dobre porozumie. Vynález je možné samozrejme alternatívne chápať ako kompozíciu, ktorá obsahuje kryštalické častice ziprasidonu so strednou veľkosťou 85 pm alebo menej, merané metódou rozptylu svetla na zariadení Malvem, a farmaceutický vhodný nosič, pričom taká kompozícia má strednú hodnotu AUC a/alebo Cmx, ktorá robí aspoň 80 % zodpovedajúcej strednej hodnoty AUC a/alebo Cmax, ktorú má ekvivalentná kompozícia (t. j. kompozícia ekvivalentná v zmysle použitých excipientov a množstva hydrochloridu ziprasidonu), ktorá však obsahuje častice ziprasidonu s priemernou veľkosťou 20 pm. Používanie hodnoty AUC na účely tohto vynálezu predpokladá krížové skúšanie na skupine aspoň 10 zdravých subjektov pre všetky skúšané kompozície, vrátane „štandardu“, kompozície s veľkosťou častíc 20 pm.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Ako už bolo uvedené, je v kompozícii podľa vynálezu možné použiť voľnú bázu ziprasidonu alebo hydrochloridu ziprasidonu v akejkoľvek forme, ktorá bude kryštalizovať, ako je napríklad bezvodá forma, alebo v prípade hydrochloridu ziprasidonu, monohydrát hydrochloridu ziprasidonu. Pojmom hydrochlorid ziprasidonu, ako sa používa v tomto texte, vrátane príkladov, sa z hľadiska účelnosti označuje monohydrát hydrochloridu ziprasidonu. Kryštalický ziprasidon vo forme voľnej bázy je možné pripravovať z hydrochloridu tak, že sa k suspenzii tejto adičnej soli s kyselinou vo vode, zvyčajne za miešania, pridá báza alebo sa taká suspenzia titruje bázou. Ako bázu je napríklad možné uviesť hydroxid alkalického kovu, ako hydroxid sodný.
Báza sa pridáva v takom pomere, že sa pH prednostne zvýši na aspoň 5. Neutralizácia sa prednostne vykonáva na pH v rozmedzí od asi 5 do asi 7. Neutralizačná reakcia môže trvať niekoľko hodín alebo viac, v závislosti od množstva neutralizovaného hydrochloridu, použitého objemu, koncentrácie bázy atď. Voľná báza, ktorá je pri pH blízkom neutrálnemu pH výrazne zle rozpustná ako adičná soľ s kyselinou, pri dokončovaní neutralizácie vykryštalizuje z roztoku. K dokončeniu neutralizácie dochádza, keď pH po prídavku bázy už znova neklesne do kyslej oblasti, čo signalizuje, že kyselina bola spotrebovaná. Pokiaľ nameraná veľkosť častíc nie je menej ako 85 pm, je možné častice mlieť, čím sa získa materiál s časticami s prostrednou alebo menšou veľkosťou, čo je odborníkom v tomto odbore známe.
Alternatívne je voľnú bázu ziprasidonu možné získať priamo, syntézou opísanou v US patente č. 5 338 846, ktorý je tu uvedený náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
Odborníkom v odbore prípravy práškových látok bude zrejmé, že na prípravu kryštalických častíc hydrochloridu ziprasidonu so strednou veľkosťou menšou alebo rovnajúcou sa 85 pm je možné použiť rad známych postupov. Tak je napríklad možné hydrochloridovú soľ pripraviť reakciou voľnej bázy s vodnou kyselinou chlorovodíkovou pri použití všeobecného postupu opísaného v US patente č. 4 831 031. Konkrétne existujú dva prednostné spôsoby kryštalizácie, ktoré boli použité na výrobu kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu pre skúšky bioekvivalencie uvedené v tomto opise. Pri postupe, ktorým sa získajú častice s najmenšou veľkosťou, zvyčajne s VMD asi 5 až 30 pm, sa voľná báza ziprasidonu suspenduje v zmesi tetrahydrofuránu a vody, kde hlavnú zložku rozpúšťadlovej zmesi tvorí voda, k vzniknutej suspenzii sa pridá vodná kyselina chlorovodíková za vzniku hydrochloridu, a zmes sa zahrieva k spätnému toku, zvyčajne počas niekoľkých hodín, v závislosti od meradla uskutočňovanej prípravy (laboratórne alebo priemyselné meradlo). Objemový pomer vody a tetrahydrofuránu je zvyčajne 13 až 17 (voda) : 0 až 5 (tetrahydrofurán). Tento postup je opísaný v US patente 5 312 925, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. Vzhľadom na nízku rozpustnosť ziprasidonu, vedie tento postup ku konverzii voľnej bázy na hydrochlorid, pri ktorej sa nikdy nezíska roztok. Aby vznikla hydrochloridová soľ, je suspenziu potrebné zahrievať k spätnému toku po značne dlhý čas. Keď sa použije tento postup, dlhý čas refluxovania spolu s nízkou rozpustnosťou vedú k vzniku menších častíc.
Druhá možnosť ako prednostne pripravovať veľké kryštalické častice zahŕňa vykryštalizovanie monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu z roztoku. Pripraví sa roztok voľnej bázy ziprasidonu v tetrahydrofuráne a vode pri teplote spätného toku alebo teplote jej blízkej, pričom zmes obsahuje prevažne tetrahydrofurán. Objemový pomer tetrahydrofuránu a vody je zvyčajne 22 až 35 (tetrahydrofurán) : 1,5 až 8 (voda), prednostne 24 až 30 (tetrahydrofurán): 2 až 6 (voda). Potom sa zmes zahrieva, prednostne na teplotu tesne pod teplotou spätného toku, aby bolo možné sa vyhnúť mechanickému rozmelňovaniu kryštálov, a pridá sa k nej vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej za vzniku monohydrátu hydrochloridovej soli. Sotva sa začne pridávanie roztoku kyseliny chlorovodíkovej, začnú sa z roztoku vylučovať kryštály. Pretože je teplota spätného toku zvyčajne asi 65 °C, použije sa teplota 60 až 64 °C, ktorá sa udržuje. V prípade veľkých kryštálov je všeobecne žiaduce vyhnúť sa spätnému toku a na vyrovnanie teploty v reakčnej nádobe je možné použiť pomalé premiešavanie zmesi, napríklad pomalé miešanie. Použitý čas zahrievania opäť závisí od meradla, v akom sa príprava uskutočňuje (napríklad štvrtinová prevádzka alebo výroba), ale vo všetkých prípadoch robí zvyčajne niekoľko minút až niekoľko hodín. Po dokončení zahrievania sa reakčná zmes chladí, prednostne pomaly, zvyčajne počas aspoň 2 hodín, pri výrobnom meradle prednostne počas aspoň 4 hodín, kým nedosiahne teplotu miestnosti. Tento postup sa používa na prípravu dávok častíc s väčšou veľkosťou. Obohatenie rozpúšťadla tetrahydrofuránom zvyčajne zvýši veľkosť kryštalickej častice. Týmto postupom je možné zvyčajne pripravovať častice s VMD 50 až 150 pm. Pokiaľ sa získa dávka veľkých častíc s VMD vyšším ako 85 pm, je možné ich namlieť, čím sa získa materiál s časticami s prostrednou alebo malou veľkosťou. Táto alternatíva spôsobu prípravy časticového monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu je takisto prijateľná na použitie na účely tohto vynálezu.
Pri pestovaní kryštálov s veľkosťou, ktorá sa blíži hranici 85 pm alebo väčších kryštálov, je dôležitý rad faktorov. Pri pestovaní veľkých kryštálov je osobitne dôležitá vysoká čistota východiskovej voľnej bázy ziprasidonu. Tomuto postupu tiež napomáha, keď sa kryštalizácia vykonáva tesne pod teplotou spätného toku. Je možné, že znížením teploty tesne pod teplotu spätného toku sa znižuje napätie, ktoré na kryštál pôsobí. Rozpad kryštálov je možné znížiť použitím nízkej rýchlosti miešania. Veľkosť kryštálov je možné ďalej zvýšiť použitím zriedeného roztoku miesto koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Tiež sa zistilo, že tvorbe veľkých kryštálov napomáhajú nasledujúce dva faktory: (1) spomalenie prídavku kyseliny a (2) zaradenie miešacej periódy po nadávkovani prvých 10 % kyseliny, aby sa vytvorilo pomerne málo očkovacích kryštálov pred pridaním zostávajúcej kyseliny chlorovodíkovej. Podrobný experimentálny postup je uvedený v príkladoch uskutočnenia.
Opísaný spôsob prípravy veľkých kryštálov hydrochloridu ziprasidonu je považovaný za nový, a predstavuje teda ďalší predmet vynálezu. Predmetom vynálezu je teda spôsob prípravy veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (1) voľná báza ziprasidonu rozpustí v rozpúšťadle obsahujúcom tetrahydrofurán a vodu v objemovom pomere asi 22 až 35 objemových jednotiek tetrahydrofuránu na asi 1,5 až 8 objemových jednotiek vody;
(2) roztok pripravený v stupni 1 sa zahrieva;
(3) k roztoku pripravenému v stupni 2 sa pridá chlorovodík a (4) roztok pripravený v stupni 3 sa ochladí.
Po ochladení roztoku je kryštály možné zberať obvyklým postupom, napríklad filtráciou, a vysušiť.
Kompozície obsahujúce voľnú bázu ziprasidonu alebo hydrochlorid ziprasidonu so strednou veľkosťou častíc menej ako 85 μπι je možné formulovať na bežné, zvyčajne suché, farmaceutické dávkovacie formy, ako tablety, prášky pre orálne suspenzie, jednotkové dávkové balenia a tobolky na orálne podávame, ktoré je možné pripravovať pri použití konvenčných postupov. Ziprasidon vo forme voľnej bázy je rovnako možné začleniť do vopred vytvorenej orálnej suspenzie, ako je to opísané v dočasnej US patentovej prihláške, ktorá bola podaná v rovnaký deň, ako táto prihláška (Pfizer č. 10509JTJ).
Kompozície môžu okrem voľnej bázy ziprasidonu alebo hydrochloridu ziprasidonu obsahovať obvyklé farmaceutický vhodné excipienty, ako napríklad plnivá a riedidlá, ako škroby a cukry; spojivá, ako karboxymetylcelulózu a deriváty celulózy, algináty, želatínu a polyvinylpyrolidón; rozvoľňovadlá, ako agar-agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, predželatinovaný škrob, sodnú soľ kroskarmelózy, sodnú soľ glykolátu škrobu a zositovaný poly(vinylpyrolidón); lubrikanty, ako mastenec, laurylsulfát sodný, kyselinu stearovú, stearan vápenatý a horečnatý, a tuhé polyetylénglykoly. Niektoré excipienty môžu plniť viac ako jednu funkciu; napríklad rozvoľňovadlo môže slúžiť súčasne ako plnivo.
Pri prednostnom spôsobe výroby sa voľná báza ziprasidonu alebo monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, monohydrát laktózy a predželatinovaný škrob najskôr presejú alebo mierne namelú s použitím obvyklých nehrdzavejúcich sít alebo mechanických mlynov, aby sa zaistilo rozdrobenie všetkých zložiek. Vzniknutá zmes sa potom 30 minút miesi, aby sa dosiahla dobrá homogenita, napríklad pri použití bubnového miesiča, ako V-miesiča alebo zásobníkového miesiča. Po premiesení sa k zmesi pridá stearan horečnatý (0,75 % hmotnostného) a v miesení sa pokračuje počas ďalších 5 minút. Potom sa premiesená zmes premiestni do násypky valcového kompaktoru, potom kompaktuje a rozmelie za vzniku granulátu. Granulát sa ďalej miesi opísaným spôsobom počas 10 minút, pridá sa k nemu ďalšie lubrikačné činidlo (stearan horečnatý, 0,5 % hmotnostného) a v miesení sa pokračuje ďalších 5 minút. Keď je to žiaduce, je zo zmesi možné odobrať vzorky a potom sa zmesou napríklad obvyklým spôsobom plnia tobolky, napríklad pri použití plniaceho zariadenia pre tobolky H&K alebo Bosch.
Tablety je možné pripravovať obvyklými postupmi pri použití obvyklého zariadenia.
Množstvo voľnej bázy ziprasidonu alebo hydrochloridu ziprasidonu obsiahnuté v tablete, tobolke alebo inej dávkovacej forme obsahujúcej kompozíciu podľa tohto vynálezu bude zvyčajne v rozmedzí od 5 do 100 mg a bude sa zvyčajne orálne podávať dvakrát denne. Na použitie pri liečbe sú však vhodné aj množstvá mimo toto rozmedzie a odlišná frekvencia podávania. Ako už bolo uvedené, sú také dávkovacie formy užitočné okrem iných na liečbu psychotických porúch, napríklad schizofrenického typu, ako je to opísané v US patente č. 4 831 031.
Ako bolo uvedené, priemernú veľkosť častíc je možné stanoviť postupom rozptylu svetla na zariadení Malvem, čo je postup využívajúci rozptyl laserového svetla. V ďalej uvedených príkladoch bola veľkosť častice pre liečivú látku, monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, nameraná pri použití analyzátora veľkosti častíc Malvem Mastersizer Model MS1 (Malvem Instruments Inc., 10 Southville Rd., Southborough, MA 01772) s pripojenou jednotkou riadiacou recirkuláciu Small Volume Recirculating Unit. Použije sa 300RF mm šošovica a zväzok s dĺžkou 2,4 mm. Aby sa zaistilo, že vzorka zostane suspendovaná, nastaví sa rýchlosť recirkulácie na 11 hodín. Vzorky na analýzu sa pripravia tak, že sa navážené množstvo hydrochloridu ziprasidonu (500 ± 10 mg) predloží do 16 ml sklenenej nádobky. Do tejto nádobky sa pridá 10 ml suspenzného média, konkrétne zmes hexánov (s kvalitou ACS reakčného činidla) obsahujúca 1 % Span 85. Hydrochlorid ziprasidonu sa suspenduje približne 5 minútovým trepaním nádobky. Pokiaľ je to nevyhnutné, je na účinné rozrušenie aglomerátov a uľahčenie suspendovania častíc možné použiť 60 sekundovú sonikáciu. Pred analýzou vzorky sa stanoví počet impulzov pozadia tak, že sa meriaca cela naplní 100 ml suspenzného média. Aby sa zaistilo reprezentatívne navzorkovanie obsahu nádobky, použije sa pri analýze vzoriek Pasteurova pipeta na jedno použitie, ktorou sa niekoľkokrát najskôr odoberie časť suspenzie a pipeta vyprázdni. Potom sa pipeta naplní niekoľkými kvapkami obsahu nádobky, ktoré sa pridávajú k suspenznému médiu v meracej cele, kým sa nedosiahne hodnota zatienenie zhruba 20 %. Tento skúšobný postup sa vykonáva za nepretržitého trepania nádobkou, aby sa zabránilo usadzovaniu suspenzie počas skúšania. Získajú sa hodnoty distribúcie objemu a pre charakterizáciu sa uvedú konkrétne hodnoty DI0, D5o, D90 a objemový stredný priemer (VMD = D[4,3]). [Pod pojmom „hodnoty strednej veľkosti častíc“ sa m rozumejú hodnoty VMDJ. Po dokončení merania sa vzorková cela vyprázdni, vyčistí, opát naplní suspenzným médiom a skúšobný postup sa opakuje celkom pre tri merania.
Dávkovaciu formuje možné skúšať disolučnou skúškou v prístroji USP-2, čím sa stanoví jej disolučný profil. Ako bolo uvedené, tento prístroj sa pripraví tak, aby obsahoval 900 ml 0,05M NaH2PO4 tlmivého roz toku s pH 7,5 obsahujúceho 2 % hmotnostné dodecylsulfátu sodného. Pokiaľ skúšanou dávkovacou formou má byť tobolka, je možné pridať 1 % pankreatinu. Hodnotu pH je možné, podľa toho, ako je to vhodné, nastaviť napríklad 5M hydroxidom sodným alebo koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Prístroj USP-2 je vybavený lopatkami, ktorých frekvencia otáčania je 75 min.'1. Dávkovacia forma (napríklad tableta alebo tobolka) sa vloží priamo do vodného disolučného média. Pokiaľ sú dávkovacou formou tobolky, vložia sa do plastovej svorky (typ dostupný na trhu, ako je Vankel, č. T-1045-8), aby sa tobolka v úvodnej časti rozpúšťania udržala pri dne nádoby. Disolučné médium sa počas skúšky zvyčajne udržuje pri teplote 37 °C. Dávkovacia forma spadá do rozsahu tohto vynálezu, pokiaľ sa počas 45 minút vo fosfátovom roztoku rozpustí aspoň 70 %, prednostne 75 % hydrochloridu ziprasidonu.
Množstvo rozpusteného ziprasidonu je možné zvyčajne stanoviť vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Ako príklad stanovenia rozpustnosti ziprasidonu skúškou pomocou HPLC je možné uviesť postup, pri ktorom je možné množstvo rozpusteného ziprasidonu stanoviť pri použití vhodnej chromá to grafickej kolóny, ako je ZorbaxlR1 Rx C8 Reliance (Mac-Mod Analytical Inc., 127 Common Court, PO Box 2600, Chadds Ford, PA 19317, USA), kolóna s rozmermi 4,0 x 80 mm pri použití izokratickej mobilnej fázy skladajúcej sa z 45 % acetonitrilu a 55 % 0,05 tlmivého roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, pH 6,5, pri rýchlosti elúcie 1,0 ml/min. a 40 °C. Detekciu je možné vykonávať pomocou absorpcie W svetla s vlnovou dĺžkou 215 nm. Kvantifikáciu je možné ľahko vykonať tak, že sa porovná výška (alebo plocha) piku z HPLC s výškou (alebo plochou) štandardnej krivky koncentrácie verzus výška (alebo plocha) piku štandardov so známou koncentráciou. Štandardné koncentrácie ziprasidonu sa zvyčajne volia tak, aby spadali do lineárneho rozmedzia krivky koncentrácie verzus absorbancie pre použitý UV detektor.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Na ilustráciu vynálezu sa vykoná farmakokinetická, otvorená, randomizovaná krížová skúška na ľuďoch s tromi periódami bez prerušenia, dvoma ošetreniami za ustálených podmienok. Pri tejto skúške sa 14 zdravým subjektom, tak mužského (11 pacientov), ako ženského (3 pacientky) pohlavia, podajú dve dávky ziprasidonových toboliek (identické kompozície identifikované v tabuľke 1 príkladu 3), z ktorých každá obsahuje 20 mgA ziprasidonu, ale s rôznou veľkosťou častíc hydrochloridu ziprasidonu. Kompozícia sa subjektom podáva orálne dvakrát za deň (1 x 20 mg tobolka v intervale 12 hodín) po jedle - bezprostredne po skonzumovaní rovnakých raňajok alebo večere. Dávky sa podávajú s 50 ml vody. Tretí deň každého obdobia (3., 6. a 9. deň) každý subjekt zje raňajky skladajúce sa z dvoch vajec vyprážaných na masle, 2 plátkov slaniny, 170 g pučených opečených zemiakov, 2 toustov s dvoma plátkami masla a 227 g plnotučného mlieka. Bezprostredne po raňajkách sa podá 1 x 20 mg kapsula a v čase 0 (tesne pred podaním), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodín sa odoberú krvné vzorky. Ďalšie vzorky séra sa získajú pred ranným podaním L, 2., 4., 5., 7. a 8. deň. Koncentrácia ziprasidonu v sére sa stanoví skúškou pri použití vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie podľa zásad opísaných v Janiszewski et al., J. Chromatography B: Biomedical Applications, June 9, 1995, 668 (1), str. 133 až 139, ktorú je možné opísať nasledujúcim spôsobom:
Sérové vzorky sa pripravia výmenou za miernych podmienok na stĺpcoch pre extrakciu v pevnej fáze (SPE). SPE stĺpce sa ekvilibrujú metanolom a vodnou kyselinou octovou, potom sa do každého SPE stĺpca pridajú 0,5 ml alikvoty séra a potom 0,05 ml vnútorného štandardu, zvyčajne 20 ng na 50 μΐ v zmesi metanolu a vody v pomere 1:1. Vzorky sa pri zníženom tlaku pretiahnu kolónou a premyjú malými množstvami reakčných činidiel, ako kyselinou octovou, metanolom a 0,25 % trietylamínom (TEA) v acetonitrile. Potom sa vzorky pri použití rozpúšťadla (v množstve jedného objemu stĺpca), ako 1,0 % trietylamínu v acetonitrile, eluujú do silanizovaných sklenených skúmaviek. Rozpúšťadlo sa odparí (pri 40 až 60 °C pod atmosférou dusíka), vysušené zvyšky sa rekonštituujú v 40 μΐ mobilnej fázy (deionizovaná voda/acetonitril v pomere 2 : 1 s obsahom 0,05 % trifluóroctovej kyseliny a 0,08 % trietylamínu), pre ktorú sa pH nastaví na 0,5 pri použití koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po centrifugácii sa vzorky analyzujú pri použití kolóny s malým vnútorným priemerom Supelco Supelcosil(R) LC-18-DB udržovanej pri 35 °C pri rýchlosti elúcie 0,27 ml/min. a absorpcii UV 215 nm.
Stredná veľkosť častíc v použitých dvoch druhoch kapsúl je 20 a 46 pm. Maximálna pozorovaná koncentrácia ziprasidonu v sére (Cmax) sa stanoví priamo z údajov zistených pri skúške. Zaznamená sa Tmax (čas prvého výskytu Cmax). Pri použití lineárnej trapezoidnej aproximácie sa stanoví plocha pod krivkou závislosti koncentrácie ziprasidonu v sére od času v období 0 až 12 hodín po dávke (AUC0.12)· Relatívna biodostupnosť sa stanoví z pomeru upravených ustálených stredných hodnôt AUCo-u 46 pm a 20 pm častíc.
Tento údaj ukazuje, že ustálená systemická expozícia sa dosiahne tretí deň. Vo farmakokinetických parametroch u mužov a žien neboli zistené žiadne výrazné rozdiely. Je však potrebné poznamenať, že hodnotenie vplyvov pohlavia bolo možné vykonať iba obmedzene, pretože len 3 z 14 subjektov účastniacich sa skúšky boli ženy. Hodnoty Tnux boli v rozmedzí od 0 do 12 hodín, stredné hodnoty pre celé obdobie ošetrenia však boli 5 až 8 hodín. V hodnotách Tmax nebol medzi dvoma ošetreniami zistený žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,63) a upravené stredné hodnoty boli pri jednotlivých ošetreniach 6,8 a 6,3 hodín. Expozícia (AUC) bola pri obidvoch veľkostiach častíc podobná a stredná relatívna biodostupnosť bola pri 46 pm tobolkách (v porovnaní s 20 pm) 100,2 %. Podobne bol pomer upravenej strednej hodnoty Cmax 46 pm častíc k upravenej strednej hodnote Cmax 20 pm, častíc 96,6 %. 90 % intervaly spoľahlivosti boli pri AUCo-n (89,1 %, 112,7 %) a Cmax (86,0 %, 108,5 %). 20 mg tobolky pripravené pri použití častíc s väčšou veľkosťou (46 pm) poskytli systemickú expozíciu ekvivalentnú tobolkám pripraveným pri použití častíc s menšou veľkosťou (20 pm).
Príklad 2
Tento príklad je porovnávací a ďalej demonštruje vplyv veľkosti častíc hydrochloridu ziprasidonu na systemickú expozíciu ziprasidonu v tobolkách.
Pripravia sa tri množstvá toboliek hydrochloridu ziprasidonu obsahujúce 20 mgA (pozri príklad 3 tabuľka 1), pričom pre každé množstvo sa použije hydrochlorid ziprasidonu s odlišnou veľkosťou častíc, konkrétne so strednou veľkosťou častíc (VMD) buď 20 pm, 84 pm alebo 105 pm. Tobolky obsahujúce 20 pm hydrochlorid ziprasidonu pochádzajú z várky opísanej v príklade 3.
Vplyv veľkosti častíc na biodostupnosť ziprasidonu sa pre tieto dávkové formy stanoví pri použití farmakokinetickej, otvorenej, Tandomizovanej krížovej skúšky na 11 zdravých subjektoch s jednou dávkou, tromi periódami a tromi ošetreniami. Subjektom sa 1., 8. a 15. deň bezprostredne po raňajkách skladajúcich sa z dvoch vajec vyprážaných na masle, 2 plátkov slaniny, 170 g pučených opečených zemiakov, 2 toustov s dvoma plátkami masla a 227 g plnotučného mlieka orálne podá 1 x 20 mg tobolka. Každá dávka sa podáva s 50 ml vody. Krvné vzorky sa odoberajú v čase 0 (tesne pred podaním dávky), 1,2,3,4, 6, 8, 12, 18, 24a36hodín po podaní liečiva. U každého subjektu sa po každom podaní dávky stanoví plocha pod krivkou závislosti koncentrácie liečiva v sére od času (AUC0.inf) a maximálne pozorované koncentrácie ziprasidonu v sére (Cmax)·
Ako meradlo účinku veľkosti častíc na orálnu biodostupnosť ziprasidonu sa použije pomer priemerných hodnôt AUC0.iIlf a Cmax stanovené pre podávanie toboliek obsahujúcich väčšie častice hydrochloridu ziprasidonu (84 a 105 pm) vzhľadom na priemerné hodnoty zistené pri podávaní toboliek obsahujúcich menšie, 20 pm, častice hydrochloridu ziprasidonu. Hodnota priemernej AUC0.inf (84 pm)/AUC0.inf (20 pm) bola 81% a hodnota (84 pni)/Cmax (20 pm) bola 90 %. Hodnota priemernej AUCo-mf (105 pinj/AUCo-mf (20 pm) bola 75 % a hodnota Cmax (105 pm)zCinax (20 pm) bola 77 %.
Príklady 3 až 9
Ďalej uvedené formulácie predstavujú reprezentatívne príklady formulácií podľa vynálezu. Všetky formulácie boli pripravené opísaným prednostným spôsobom výroby pri použití hydrochloridu ziprasidonu s časticami so strednou veľkosťou 20 a 85 pm. Všetky formulácie boli použité ako náplne toboliek.
Tabuľka 1
| Príklad č. | 3a (mg/tobolka) | 4“ (mg/tobolka) | 5 (mg/tobolka) |
| Mohohydrát hydrochloridu ziprasidonu, Pfizer | 22,65c | 45,30“ | 21,76“ |
| Monohydrát laktózy, EL Predželatinovaný kukuričný škrob, BL | 66,10e | 87,83e | 245,24“ |
| Stearan horečnatý, EL | 10,00 | 15,00 | 30,00 |
| Stearan horečnatý, EL | 0,50 | 0,75 | - |
| Tvrdé želatínové samouzatváracie tobolky, Pharmf | veľkosť 4 modrá/biela | veľkosť 4 modrá/modrá | veľkosť 2 čiema/modrá |
| Celkom (mg/tobolka) | 100,00 | 150,00 | 300,00 |
| Tabuľka 1 - pokračovanie | |||
| Príklad č. | 6a (mg/tobolka) | 7a (mg/tobolka) | |
| Mohohydrát hydrochloridu ziprasidonu, Pfizer | 22,65c | 67,95“ | |
| Monohydrát laktózy, EL | 66,10e | 131,74e | |
| Predželatinovaný kukuričný škrob, BL | 10,00 | 22,50 |
| Príklad č. | 6a (mg/tobolka) | 7a (mg/tobolka) |
| Stearan horečnatý, EL | 0,75 | 2,81 |
| Stearan horečnatý, EL | 0,50 | |
| Tvrdé želatínové samouzatváracie tobolky, Pharmf | veľkosť 4 modrá/modrá | veľkosť 3 biela/biela |
| Celkom (mg/tobolka) | 100,00 | 225,00 |
Tabuľka 1 - pokračovanie
| Príklad č. | 8“ (mg/tobolka) | 9a (mg/tobolka) |
| Mohohydrát hydrochloridu ziprasidonu, Pfizer | 90,60c | 113,25c |
| Monohydrát laktózy, EL | 175,65e | 219,56c |
| Predželatínovaný kukuričný škrob, BL | 30,00 | 37,50 |
| Stearan horečnatý, EL | 3,75 | 4,69 |
| Stearan horečnatý, EL | 0,50 | |
| Tvrdé želatínové samouzatváracie tobolky, Pharmf | veľkosť 2 modrá/biela | veľkosť 1 modrá/modrá |
| Celkom (mg/tobolka) | 300,00 | 375,00 |
EL = európsky liekopis BL = britský liekopis a vyrobené granuláciou za sucha b vyrobené priamym plnením c vztiahnuté na teoretický faktor účinnosti 88,3 d vztiahnuté na faktor potencie 91,9 % e navážka monohydrátu laktózy je prispôsobená malým zmenám účinnosti monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, aby hmotnosť tobolky zostala konštantná f zafarbenie tobolky meniť podľa potreby a nemá vplyv na účinnosť tobolky
Príklad 10
Tento príklad ilustruje spôsob výroby veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu. Pre tento postup sa použije dvakrát prekryštalizovaná voľná báza. Čistota produktu je 99,7 %.
Do čistého a suchého reaktora obloženého sklom sa predloží 180 litrov tetrahydrofuránu, 18 litrov deioni zovanej vody a 6,0 kg voľnej bázy ziprasidonu. Vzniknutá suspenzia sa zahreje k spätnému toku, čím sa zís ka číry roztok. V oddelenej nádrži sa z 16 litrov deionizovanej vody a 1,8 litra koncentrovanej kyseliny chlo rovodíkovej pripraví roztok kyseliny chlorovodíkovej. Miešadlo v nádrži sa nastaví na nízku rýchlosť. Reak tor sa ochladí na teplotu tesne pod teplotou spätného toku (60 až 62 °C; teplota spätného toku tetrahydrofurá nu je asi 64 °C) a pridá sa do nej počiatočná 2 kg dávka roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Tým sa kryštáli začná zmes privedie k bodu zákalu. Kryštalizačná zmes sa 30 minút udržuje pri 62 °C, čo umožní vývoj zá rodočných kryštálov. Po období miešania sa počas ďalších 45 minút pridá zvyšok roztoku kyseliny chlorovo dikovej. Po dokončení prídavku sa vzniknutá suspenzia pomaly ochladí z 62 °C na 13 °C, čím sa dokonči kryštalizácia. Produkt, monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, sa zhromaždí na uzatvorenom tlakovom filtri vyloženom sklom a filtračný koláč sa premyje 6 litrami čerstvého chladného tetrahydrofuránu.
Produkt sa vysuší za vákua pri 25 až 35 °C, čim sa získa požadovaný monohydrát (obsah vody podľa Karí Fischerovej analýzy, KF = 3,9 až 4,5 %). Získa sa 6,6 kg produktu (výťažok 97 %). Tento produkt má pri analýze pomocou HPLC jediný pík (LOQ < 0,05 %), ktorý je v súlade s retenčným časom štandardu.
Získané kryštály majú veľkosť 105 pm a je možné ich rozmlieť na častice menšie so strednou veľkosťou menej ako 85 pm.
Príklad 11
Suspenzná formulácia sa pripraví tak, že sa 733,31 g vody zahreje na 70 °C a za miešania zaveseným miešadlom pri frekvencii otáčania 200 min.'1 sa k nej pridá 1,36 g metylparabénu a 0,17 g propylparabénu. Po úplnom rozpustení parabénov sa teplota zníži na asi 30 °C. K vzniknutému roztoku sa v uvedenom poradí pridajú nasledujúce zložky: xantánová guma (2,78 g), xylitol (333,90 g), bezvodá kyselina citrónová (1,13 g), dihyďrát citranu trojsodného (1,21 g), polysorbate 80 (0,55 g), chlorid sodný (11,13 g), monohydrát hydrochloridu ziprasidonu s nominálnou veľkosťou častíc 38 pm (11,33 g), koloidný oxid kremičitý (11,13 g) a čerešňová aróma (5,0 g). Podľa toho, ako je to vhodné, sa vodným hydroxidom sodným alebo kyselinou chlorovodíkovou nastaví hodnota pH produktu na 4,0.
Príklad 12
V tomto príklade je opísaný spôsob výroby suspenzie voľnej bázy ziprasidonu.
Do 2 litrovej kadičky sa naváži 812,9 g vody, ktorá sa mieša zaveseným miešadlom pri frekvencii asi 200 min.1. Voda sa zahreje na 70 °C a po dosiahnutí 70 °C sa k nej pridá 1,36 g metylparabénu a 0,17 g propylparabénu. Keď sa parabény úplne rozpustia, teplota sa zníži na 40 °C. K výslednému roztoku sa pomaly pridá 3,27 g regulátora viskozity, živica CarbopoltR) 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), pričom sa dáva pozor na vznik veľkých hrudiek, a podľa potreby sa zvýši rýchlosť miešania. V miešaní sa pokračuje, kým regulátor viskozity nie je úplne dispergovaný a/alebo rozpustený. K vzniknutému roztoku sa pridá 218 g sacharózy. Po jej rozpustení sa teplota zníži na 30 °C. K roztoku sa pridá 2,94 g trojsodnej soli kyseliny citrónovej. K roztoku sa pridá 0,544 g polysorbate 80. Ďalej sa k roztoku pomaly pridá 11,325 g voľnej bázy ziprasidonu. Hodnota pH formulácie sa pomocou 10 % roztoku hydroxidu sodného nastaví na 5,7 a po jej ustálení sa pridá 1,09 g koloidného oxidu kremičitého (CAB-O-SIL(R), Cabot Corporation).
Claims (34)
1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje častice kryštalickej voľnej bázy ziprasidonu alebo kryštalického hydrochloridu ziprasidonu, ktorých stredná veľkosť je 85 pm alebo menej a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič.
1, vyznačujúca íý tý tý že že že stredná veľkosť častíc je stredná veľkosť častíc je stredná veľkosť častíc je až až až t ý m , že má hodnotu AUC a/alebo C^, s a tej istej kompozície, ktorá sa líši iba tým, že časti-
(2) roztok pripravený v stupni 1 sa zahrieva;
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
(3) k roztoku pripravenému v stupni 2 sa pridá chlorovodík a (4) roztok pripravený v stupni 3 sa ochladí.
3. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca alebo menej.
3,
4. Kompozícia podľa nároku pm.
4, vy vy vy čujú čujú čujú
5. Kompozícia podľa nároku pm.
6. Kompozícia podľa nároku pm.
7. Kompozícia podľa nároku ktorá robí aspoň 80 % strednej hodnoty AUC a/alebo Cmax ce hydrochloridu ziprasidonu majú strednú veľkosť 20 pm.
8. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má také vlastnosti, že keď sa do zariadení podľa USP-2 obsahujúceho 900 ml vodného NaH2PO4 tlmivého roztoku s pH 7,5, s obsahom 2 % hmotnosť/objem dodecylsulfátu sodného, ktoré je vybavené lopatkami, pri frekvencii otáčania 75 min.'1, umiestni množstvo kompozície, ktoré je ekvivalentné 100 mg ziprasidonu vo forme voľnej bázy, alebo menej, rozpustí sa počas 45 minút aspoň 70 % ziprasidonu.
9. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie na liečenie psychózy.
10. Kompozícia podľa nároku 9 obsahujúca monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
11. Kompozícia podľa nároku 9, v ktorej stredná veľkosť častíc je 50 pm alebo menej.
12. Kompozícia podľa nároku 11, v ktorej stredná veľkosť častíc je 5 až 50 pm.
13. Kompozícia podľa nároku 12, v ktorej stredná veľkosť častíc je 5 až 40 pm.
14. Kompozícia podľa nároku 13, v ktorej stredná veľkosť častíc je 5 až 30 pm.
15. Kompozícia podľa nároku 9 majúca hodnotu AUC a/alebo Cmax, ktorá robí aspoň 80 % strednej hodnoty AUC a/alebo Cmai tej istej kompozície, ktorá sa líši iba tým, že častice hydrochloridu ziprasidonu majú strednú veľkosť 20 pm.
16. Kompozícia podľa nároku 9, ktorá má také vlastnosti, že keď sa do zariadení podľa USP-2 obsahujúceho 900 ml vodného NaH2PO4 tlmivého roztoku s pH 7,5, s obsahom 2 % hmotnosť/objem dodecylsulfátu sodného, ktoré je vybavené lopatkami, pri frekvencii otáčania 75 min.'1, umiestni množstvo kompozície, ktoré je ekvivalentné 100 mg ziprasidonu vo forme voľnej bázy; alebo menej, rozpustí sa počas 45 minút aspoň 70 % ziprasidonu.
17. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje častice kryštalickej voľnej bázy ziprasidonu alebo kryštalického hydrochloridu ziprasidonu so strednou veľkosťou 85 pm alebo menej, merané metódou rozptylu svetla na zariadení Malvem, a farmaceutický vhodný nosič, pričom kompozícia má strednú hodnotu AUC a/alebo C^, ktorá robí aspoň 80 % strednej hodnoty AUC a/alebo Cnlax, ktorú má tá istá kompozícia, ktorá sa líši iba v tom, že častice kryštalického hydrochloridu ziprasidonu majú strednú veľkosť 20 pm.
18. Kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kryštalický monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
s a t ý m , že stredná veľkosť častíc je 50 pm tý tý tý m , že stredná veľkosť častíc je 5 až m, že stredná veľkosť častíc je 5 až m , že stredná veľkosť častíc je 5 až t ý m , že má také vlastnosti, že keď sa do
19. Kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca alebo menej.
20. Kompozícia podľa nároku 19, v y z pm.
21. Kompozícia podľa nároku 20, v y z pm.
22. Kompozícia podľa nároku 21, v y z pm.
23. Kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca zariadení podľa USP-2 obsahujúceho 900 ml vodného NaH2PO4 tlmivého roztoku s pH 7,5, s obsahom 2 % hmotnosť/objem dodecylsulfátu sodného, ktoré je vybavené lopatkami, pri frekvencii otáčania 75 min.'1, umiestni množstvo kompozície, ktoré je ekvivalentné 100 mg ziprasidonu vo forme voľnej bázy alebo menej, rozpustí sa počas 45 minút aspoň 70 % ziprasidonu.
24. Kompozícia podľa nároku 17 na použitie na liečenie psychózy.
25. Kompozícia podľa nároku 24 obsahujúca monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
26. Kompozícia podľa nároku 24, v ktorej stredná veľkosť častíc je 50 pm alebo menej.
27. Kompozícia podľa nároku 26, v ktorej stredná veľkosť častíc je 5 až 50 pm.
28. Kompozícia podľa nároku 27, v ktorej stredná veľkosť častíc je 5 až 40 pm.
29. Kompozícia podľa nároku 28, v ktorej stredná veľkosť častíc je 5 až 30 pm.
30. Kompozícia podľa nároku 24, ktorá má také vlastnosti, že keď sa do zariadení podľa USP-2 obsahujúceho 900 ml vodného NaH2PO4 tlmivého roztoku s pH 7,5, s obsahom 2 % hmotnosť/objem dodecylsulfátu sodného, ktoré je vybavené lopatkami, pri frekvencii otáčania 75 min.'1, umiestni množstvo kompozície, ktoré je ekvivalentné 100 mg ziprasidonu vo forme voľnej bázy alebo menej, rozpustí sa počas 45 minút aspoň 70 % ziprasidonu.
31. Spôsob výroby veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, vyznačujúci sa t ý m , že sa (1) voľná báza ziprasidonu rozpustí v rozpúšťadle obsahujúcom tetrahydrofurán a vodu v objemovom pomere asi 22 až 35 objemových jednotiek tetrahydrofuránu na asi 1,5 až 8 objemových jednotiek vody;
32. Spôsob podľa nároku 31,vyznačuj úci vody v rozpúšťadle je 24 až 30 : 2 až 6.
33. Spôsob podľa nároku 31,vyznačuj úci pod teplotou spätného toku.
34. Spôsob podľa nároku 33,vyznačujúci t ý m , že objemový pomer tetrahydrofuránu a t ý m , že sa teplota roztoku v stupni (3) udržuje t ý m , že teplota je v rozmedzí 60 až 64 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8922998P | 1998-06-15 | 1998-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK76999A3 SK76999A3 (en) | 2000-12-11 |
| SK286245B6 true SK286245B6 (sk) | 2008-06-06 |
Family
ID=22216447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK769-99A SK286245B6 (sk) | 1998-06-15 | 1999-06-09 | Farmaceutická kompozícia obsahujúca ziprasidon a spôsob výroby veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu |
Country Status (45)
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| DE60001649T2 (de) * | 1999-05-27 | 2003-08-21 | Pfizer Prod Inc | Ziprasidonsuspension |
| US7175855B1 (en) * | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| AU764453B2 (en) | 1999-10-29 | 2003-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| CN101317825A (zh) | 2000-10-30 | 2008-12-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US7109198B2 (en) * | 2002-05-17 | 2006-09-19 | Duke University | Method for treating obesity |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US7488729B2 (en) * | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| EP2316456B1 (en) | 2003-04-29 | 2017-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
| CA2528192A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Cristalline ziprasidone hcl and processes for preparation thereof |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| CA2537413A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| US7667037B2 (en) * | 2003-10-24 | 2010-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| AU2003285600A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-24 | Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| WO2005065660A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| EP1734955A2 (en) * | 2004-01-13 | 2006-12-27 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weigt loss |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| CN1968692A (zh) * | 2004-05-03 | 2007-05-23 | 杜克大学 | 影响体重减轻的组合物 |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| US20070237828A1 (en) * | 2004-06-11 | 2007-10-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone Dosage Form |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| US20090142404A1 (en) * | 2004-08-31 | 2009-06-04 | Pfizer Inc | Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer |
| EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| WO2006085168A2 (en) * | 2005-01-07 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide |
| US7749529B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-07-06 | Ash Access Technology, Inc. | Catheter lock solution comprising citrate and a paraben |
| CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| EP1858891A2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20080305161A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | Pfizer Inc | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions |
| US20080193542A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-08-14 | Pfizer Inc. | Injectable Deopot Formulations and Methods For Providing Sustained Release of Nanoparticle Compositions |
| PE20061318A1 (es) * | 2005-04-22 | 2006-12-28 | Wyeth Corp | Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento o la prevencion de trastornos psicoticos |
| DK1884242T3 (da) | 2005-05-26 | 2013-05-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Farmaceutisk sammensætning omfattende lurasidon |
| JP2008546781A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | アリール−複素環式化合物を含んでなるナノ粒状及び制御放出の組成物 |
| EA200800092A1 (ru) * | 2005-06-20 | 2008-06-30 | Элан Фарма Интернэшнл Лимитед | Композиции в виде наночастиц и с контролируемым высвобождением, включающие арил-гетероциклические соединения |
| EP1951212A2 (en) | 2005-11-22 | 2008-08-06 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
| DK1954241T3 (da) * | 2005-11-28 | 2012-06-18 | Orexigen Therapeutics Inc | Zonisamid-formulering med vedvarende frigivelse |
| PL379569A1 (pl) * | 2006-04-28 | 2007-10-29 | Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1889844A3 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-05 | Krka | Polymorphic forms of ziprasidone sulphates |
| EP1892243A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts |
| KR20090090316A (ko) | 2006-11-09 | 2009-08-25 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법 |
| TW201811315A (zh) | 2006-11-09 | 2018-04-01 | 美商歐瑞根治療有限公司 | 層狀醫藥調配物 |
| JP2010527925A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | サイドース・エルエルシー | ジプラシドン製剤 |
| EP2197446A4 (en) * | 2007-08-31 | 2012-01-25 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF HYDROCHLORIDE OF ZIPRASIDONE MONOHYDRATE |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| DE102008045854A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung |
| CA2937222C (en) | 2009-06-25 | 2019-06-04 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| EP2340834A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Enhanced Solubility of Ziprasidone |
| ES2762113T3 (es) | 2010-01-11 | 2020-05-22 | Nalpropion Pharmaceuticals Inc | Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor |
| SI3257500T1 (sl) | 2010-02-25 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Formulacije apiksabana |
| US20130108701A1 (en) | 2010-05-25 | 2013-05-02 | Krishna Murthy Bhavanasi | Solid Dosage Forms of Antipsychotics |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| EP4104824A1 (en) | 2012-06-06 | 2022-12-21 | Nalpropion Pharmaceuticals LLC | Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN112423754A (zh) | 2018-03-05 | 2021-02-26 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 阿立哌唑的给药策略 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| DE4141268A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| DK0790236T3 (da) * | 1996-02-13 | 2004-02-23 | Pfizer | Prolægemidler af 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on |
| EP0901786B1 (en) * | 1997-08-11 | 2007-06-13 | Pfizer Products Inc. | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/320,985 patent/US6150366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 HN HN1999000089A patent/HN1999000089A/es unknown
- 1999-06-08 EP EP99304451A patent/EP0965343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 PT PT99304451T patent/PT965343E/pt unknown
- 1999-06-08 DE DE69908021T patent/DE69908021T2/de not_active Withdrawn - After Issue
- 1999-06-08 SI SI9930316T patent/SI0965343T1/xx unknown
- 1999-06-08 GT GT199900080A patent/GT199900080A/es unknown
- 1999-06-08 ES ES99304451T patent/ES2197581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 AT AT99304451T patent/ATE240732T1/de active
- 1999-06-08 DK DK99304451T patent/DK0965343T3/da active
- 1999-06-09 SK SK769-99A patent/SK286245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 TW TW088109645A patent/TW590774B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 AU AU33983/99A patent/AU753820B2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 IL IL13042496A patent/IL130424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 SG SG1999002794A patent/SG77243A1/en unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001579A patent/AP1216A/en active
- 1999-06-11 MY MYPI99002412A patent/MY121397A/en unknown
- 1999-06-11 IS IS5079A patent/IS2182B/is unknown
- 1999-06-11 TR TR1999/01379A patent/TR199901379A2/xx unknown
- 1999-06-11 AR ARP990102822A patent/AR015553A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-11 CA CA002274338A patent/CA2274338C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 PE PE1999000523A patent/PE20000632A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-14 HR HR990193A patent/HRP990193B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CN CNB991111192A patent/CN1307994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 UA UA99063279A patent/UA59383C2/uk unknown
- 1999-06-14 PL PL333737A patent/PL195209B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 BG BG103489A patent/BG64691B1/bg unknown
- 1999-06-14 JP JP16677399A patent/JP3441676B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 PL PL380276A patent/PL195606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 NO NO19992892A patent/NO316713B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CZ CZ0212799A patent/CZ297954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ID IDP990571D patent/ID23546A/id unknown
- 1999-06-14 HU HU9901960A patent/HU226487B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 MA MA25621A patent/MA26647A1/fr unknown
- 1999-06-14 ZA ZA9903938A patent/ZA993938B/xx unknown
- 1999-06-14 RS YUP-271/99A patent/RS49611B/sr unknown
- 1999-06-14 PA PA19998475601A patent/PA8475601A1/es unknown
- 1999-06-14 OA OA9900126A patent/OA11064A/en unknown
- 1999-06-14 KR KR1019990021977A patent/KR100338915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 NZ NZ336271A patent/NZ336271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 EA EA199900467A patent/EA002223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 CO CO99037319A patent/CO5070579A1/es unknown
- 1999-06-15 BR BR9902268-0A patent/BR9902268A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-10 UY UY25649A patent/UY25649A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-16 HK HK00103630A patent/HK1024184A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-11 JP JP2001175276A patent/JP4187423B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-20 CY CY200300002C patent/CY2003002I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286245B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca ziprasidon a spôsob výroby veľkých kryštálov monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu | |
| US20200375968A1 (en) | Apixaban formulations | |
| EP2623100B1 (en) | Preparation for improving solubility of poorly soluble drug | |
| EP1574215B1 (en) | Solid drug for oral use | |
| US20130084335A1 (en) | Ivabradine-containing pharmaceutical composition | |
| US20100034885A1 (en) | Formulations containing glimepiride and/or its salts | |
| US20210401748A1 (en) | Powder for oral suspension containing lamotrigine | |
| CN109260207A (zh) | 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂 | |
| US20220323358A1 (en) | Powder for oral suspension containing tadalafil | |
| US20220073474A1 (en) | Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent | |
| AU2017228681B2 (en) | Apixaban formulations | |
| MXPA99005524A (en) | Ziprasid formulations | |
| US20050129768A1 (en) | Pharmaceutical formulation containing an LTB4-antagonist, as well as processes for the preparation thereof and the use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130609 |