JP3441676B2 - ジプラシドン組成物 - Google Patents
ジプラシドン組成物Info
- Publication number
- JP3441676B2 JP3441676B2 JP16677399A JP16677399A JP3441676B2 JP 3441676 B2 JP3441676 B2 JP 3441676B2 JP 16677399 A JP16677399 A JP 16677399A JP 16677399 A JP16677399 A JP 16677399A JP 3441676 B2 JP3441676 B2 JP 3441676B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ziprasidone
- particle size
- particles
- free base
- hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、最大粒子サイズの
カットオフを有する結晶性ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓ
ｉｄｏｎｅ）粒子を含む、ジプラシドンの薬剤製剤であ
る組成物と、このような製剤による精神病の治療方法と
に関する。
カットオフを有する結晶性ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓ
ｉｄｏｎｅ）粒子を含む、ジプラシドンの薬剤製剤であ
る組成物と、このような製剤による精神病の治療方法と
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジプラシドンは下記構造を有する公知化
合物である：
合物である：
【０００３】
【化１】
【０００４】ジプラシドンは米国特許第４，８３１，０
３１号と第５，３１２，９２５号（これらの両方とも本
明細書に援用される）に開示されており、神経弛緩薬と
しての有用性を有するので、特に抗精神病薬として有用
である。ジプラシドンは典型的に塩酸付加塩として投与
される。この塩酸塩は、高浸透性薬物（バイオアベイラ
ビリティに好都合に影響する因子）である点で有利であ
る。しかし、この塩酸塩は比較的低い水溶性（バイオア
ベイラビリティに不都合に影響する因子）を有する。
３１号と第５，３１２，９２５号（これらの両方とも本
明細書に援用される）に開示されており、神経弛緩薬と
しての有用性を有するので、特に抗精神病薬として有用
である。ジプラシドンは典型的に塩酸付加塩として投与
される。この塩酸塩は、高浸透性薬物（バイオアベイラ
ビリティに好都合に影響する因子）である点で有利であ
る。しかし、この塩酸塩は比較的低い水溶性（バイオア
ベイラビリティに不都合に影響する因子）を有する。
【０００５】低溶解性の化合物は製剤の観点から製薬分
野では問題である可能性がある。典型的なアプローチは
（１）例えば界面活性剤のような、溶解性を高める特定
の製剤用添加剤を用いること、及び／又は（２）薬物を
小粒子サイズで製剤化することによって、薬物の表面積
を増大して、より迅速な溶解を促進することを含むこと
ができる。しかし、後者の方法は、困難で費用のかかる
製剤化上及び品質管理上の難題を呈示する可能性があ
る。
野では問題である可能性がある。典型的なアプローチは
（１）例えば界面活性剤のような、溶解性を高める特定
の製剤用添加剤を用いること、及び／又は（２）薬物を
小粒子サイズで製剤化することによって、薬物の表面積
を増大して、より迅速な溶解を促進することを含むこと
ができる。しかし、後者の方法は、困難で費用のかかる
製剤化上及び品質管理上の難題を呈示する可能性があ
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ジプラシド
ン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩を、慣用的な製剤化
方法及び装置を用いて容易に扱える妥当な粒子サイズを
有する組成物に製剤化しようとするものである。
ン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩を、慣用的な製剤化
方法及び装置を用いて容易に扱える妥当な粒子サイズを
有する組成物に製剤化しようとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】約８５μｍ以下の平均粒
子サイズを有する結晶性のジプラシドン遊離塩基又はジ
プラシドン塩酸塩（本明細書では、時には、簡便さのた
めに集合的に“ジプラシドン”と呼ぶ）を含む組成物が
生理的ｐＨにおいて良好な溶解特性を有することを、こ
こに見い出した。驚くべきことに、約８５μｍ以下の平
均粒子サイズを有する結晶性のジプラシドン遊離塩基又
はジプラシドン塩酸塩の粒子を含む製剤は、実質的に生
物学的に等価である。このことは、種々の因子がジプラ
シドンの生物学的等価性にどのような影響を与えるとし
ても、それらの因子は約８５μｍ以下の粒子サイズとは
一般に無関係であることを意味する。
子サイズを有する結晶性のジプラシドン遊離塩基又はジ
プラシドン塩酸塩（本明細書では、時には、簡便さのた
めに集合的に“ジプラシドン”と呼ぶ）を含む組成物が
生理的ｐＨにおいて良好な溶解特性を有することを、こ
こに見い出した。驚くべきことに、約８５μｍ以下の平
均粒子サイズを有する結晶性のジプラシドン遊離塩基又
はジプラシドン塩酸塩の粒子を含む製剤は、実質的に生
物学的に等価である。このことは、種々の因子がジプラ
シドンの生物学的等価性にどのような影響を与えるとし
ても、それらの因子は約８５μｍ以下の粒子サイズとは
一般に無関係であることを意味する。
【０００８】したがって、本発明は、Ｍａｌｖｅｒｎ光
散乱法（ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）によって
測定したときに約８５μｍ以下の平均粒子サイズを有す
る、結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結晶性ジプラシド
ン塩酸塩の粒子と、薬剤学的に受容されるキャリヤとを
含む薬剤組成物を提供する。組成物中のジプラシドン粒
子が有するＤ90は１７０μｍを越えないのが好ましい。
記号Ｄxとは、粒子のＸ％が特定直径Ｄ未満の直径を有
することを意味することを表す。したがって、Ｄ90が１
７０μｍとは、ジプラシドン組成物中の粒子の９０％が
１７０μｍ未満の直径を有することを意味する。
散乱法（ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）によって
測定したときに約８５μｍ以下の平均粒子サイズを有す
る、結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結晶性ジプラシド
ン塩酸塩の粒子と、薬剤学的に受容されるキャリヤとを
含む薬剤組成物を提供する。組成物中のジプラシドン粒
子が有するＤ90は１７０μｍを越えないのが好ましい。
記号Ｄxとは、粒子のＸ％が特定直径Ｄ未満の直径を有
することを意味することを表す。したがって、Ｄ90が１
７０μｍとは、ジプラシドン組成物中の粒子の９０％が
１７０μｍ未満の直径を有することを意味する。
【０００９】ジプラシドンの好ましい平均粒子サイズは
５０μｍ以下である。本発明に用いるのに好ましい平均
粒子サイズ範囲は、２〜５０μｍ、より好ましくは５〜
５０μｍ、さらにより好ましくは５〜４０μｍ、最も好
ましくは５〜３０μｍである。本明細書及び請求の範囲
において記す粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱法に
よって測定した粒子サイズを意味する。
５０μｍ以下である。本発明に用いるのに好ましい平均
粒子サイズ範囲は、２〜５０μｍ、より好ましくは５〜
５０μｍ、さらにより好ましくは５〜４０μｍ、最も好
ましくは５〜３０μｍである。本明細書及び請求の範囲
において記す粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱法に
よって測定した粒子サイズを意味する。
【００１０】本発明はさらに、精神病の治療方法であっ
て、このような治療を必要とする患者に、Ｍａｌｖｅｒ
ｎ光散乱によって測定したとき約８５μｍ以下の平均粒
子サイズを有する、結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結
晶性ジプラシドン塩酸塩の粒子と、薬剤学的に受容され
るキャリヤとを含む組成物の有効量を投与することを含
む方法を提供する。ジプラシドン塩酸塩は任意の活性な
結晶形で用いることができるが、ジプラシドン塩酸塩１
水和物が好ましい。
て、このような治療を必要とする患者に、Ｍａｌｖｅｒ
ｎ光散乱によって測定したとき約８５μｍ以下の平均粒
子サイズを有する、結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結
晶性ジプラシドン塩酸塩の粒子と、薬剤学的に受容され
るキャリヤとを含む組成物の有効量を投与することを含
む方法を提供する。ジプラシドン塩酸塩は任意の活性な
結晶形で用いることができるが、ジプラシドン塩酸塩１
水和物が好ましい。
【００１１】本発明の製剤は、特に、上述したように、
生理的ｐＨにおいて良好な溶解特性を示すので、有利で
ある。しかし、本発明はこの点において、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏでの溶解速度が粒子サイズと相関しないことで驚く
べきものである。すなわち、薬物の比較的低い溶解性
は、粒子サイズの減少及び／又は表面積の増加につれ
て、上昇することが予想される。しかし、驚くべきこと
に、水性媒質中のジプラシドンの溶解速度は、少なくと
も８５μｍ以下では粒子サイズによっては実質的に変化
せず、粒子サイズには概して無関係であるように見える
との知見を得た。したがって、ジプラシドン遊離塩基又
はジプラシドン塩酸塩を、慣用的な製剤化方法及び装置
を用いて容易に扱える妥当な粒子サイズを有する組成物
に製剤化することができる。溶解を促進するために、比
較的小さい粒子の獲得と維持とのための極端な処置又は
特殊なテクノロジーを用いることは必要ではない。
生理的ｐＨにおいて良好な溶解特性を示すので、有利で
ある。しかし、本発明はこの点において、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏでの溶解速度が粒子サイズと相関しないことで驚く
べきものである。すなわち、薬物の比較的低い溶解性
は、粒子サイズの減少及び／又は表面積の増加につれ
て、上昇することが予想される。しかし、驚くべきこと
に、水性媒質中のジプラシドンの溶解速度は、少なくと
も８５μｍ以下では粒子サイズによっては実質的に変化
せず、粒子サイズには概して無関係であるように見える
との知見を得た。したがって、ジプラシドン遊離塩基又
はジプラシドン塩酸塩を、慣用的な製剤化方法及び装置
を用いて容易に扱える妥当な粒子サイズを有する組成物
に製剤化することができる。溶解を促進するために、比
較的小さい粒子の獲得と維持とのための極端な処置又は
特殊なテクノロジーを用いることは必要ではない。
【００１２】本発明による製剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで
溶解を試験したときに、下記の溶解基準を示すことが好
ましい。すなわち、製剤は、１００ｍｇＡ（「ｍｇＡ」
は、分子量４１２．９の遊離塩基型の活性ジプラシドン
を表す略号である）以下の活性ジプラシドン（遊離塩基
としての１００ｍｇＡは、ジプラシドン塩酸塩１水和物
の１１３．２ｍｇと等価である）に相当する前記組成物
量を、２％（ｗ／ｗ）ドデシル硫酸ナトリウムを含む
０．０５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ７．５に調節
さ）９００ｍｌを含有し、７５ｒｐｍで撹拌するパドル
を備えたＵＳＰ−２装置に入れるときに、そのなかのジ
プラシドン遊離塩基又は塩酸塩の少なくとも７０％が４
５分間以内に溶解するような溶解特性を示すことが好ま
しい。通常、試験結果は、予め定められた投与（例え
ば、カプセル、錠剤、懸濁剤、又は他の投与型）の数、
通常は６個、の平均値として算出する。試験中、溶解媒
質を典型的には３７℃に維持する。試験される投与型が
カプセルである場合には、カプセルシェルが試験を妨害
しないように、リン酸塩緩衝液溶解媒質に１％（ｗ／
ｗ）のパンクレアチン又は他のトリプシンソースを加え
る必要があると考えられる。溶解したジプラシドン量
は、以下に述べるように、従来よりＨＰＬＣによって測
定することができる。
溶解を試験したときに、下記の溶解基準を示すことが好
ましい。すなわち、製剤は、１００ｍｇＡ（「ｍｇＡ」
は、分子量４１２．９の遊離塩基型の活性ジプラシドン
を表す略号である）以下の活性ジプラシドン（遊離塩基
としての１００ｍｇＡは、ジプラシドン塩酸塩１水和物
の１１３．２ｍｇと等価である）に相当する前記組成物
量を、２％（ｗ／ｗ）ドデシル硫酸ナトリウムを含む
０．０５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ７．５に調節
さ）９００ｍｌを含有し、７５ｒｐｍで撹拌するパドル
を備えたＵＳＰ−２装置に入れるときに、そのなかのジ
プラシドン遊離塩基又は塩酸塩の少なくとも７０％が４
５分間以内に溶解するような溶解特性を示すことが好ま
しい。通常、試験結果は、予め定められた投与（例え
ば、カプセル、錠剤、懸濁剤、又は他の投与型）の数、
通常は６個、の平均値として算出する。試験中、溶解媒
質を典型的には３７℃に維持する。試験される投与型が
カプセルである場合には、カプセルシェルが試験を妨害
しないように、リン酸塩緩衝液溶解媒質に１％（ｗ／
ｗ）のパンクレアチン又は他のトリプシンソースを加え
る必要があると考えられる。溶解したジプラシドン量
は、以下に述べるように、従来よりＨＰＬＣによって測
定することができる。
【００１３】「粒子」なる用語は、粒子が単独で存在し
ていようと、凝集していようと、個々の粒子を意味す
る。したがって、粒状ジプラシドン塩酸塩を含む組成物
は、本明細書で規定した約８５μｍの粒子サイズ限界を
充分に越える凝集塊を含有することもありうる。しか
し、凝集塊を含む主要な薬物の物質粒子（すなわち、ジ
プラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩）の平均粒
子サイズが、個々に約８５μｍ未満である場合には、凝
集塊自体が本明細書で定義した粒子サイズの制約を満た
すと考えることができ、この組成物は本発明の範囲内で
ある。
ていようと、凝集していようと、個々の粒子を意味す
る。したがって、粒状ジプラシドン塩酸塩を含む組成物
は、本明細書で規定した約８５μｍの粒子サイズ限界を
充分に越える凝集塊を含有することもありうる。しか
し、凝集塊を含む主要な薬物の物質粒子（すなわち、ジ
プラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩）の平均粒
子サイズが、個々に約８５μｍ未満である場合には、凝
集塊自体が本明細書で定義した粒子サイズの制約を満た
すと考えることができ、この組成物は本発明の範囲内で
ある。
【００１４】所定の直径以下又は所定の粒子サイズ範囲
内の「平均粒子サイズ」（本明細書では“体積平均直
径”の“ＶＭＤ”と互換的にも用いられる）を有するジ
プラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩の粒子なる
表現は、サンプル中の全ジプラシドン粒子の平均体積
が、仮想の球形に基づいたとき、該所定の直径に等しい
直径を有する球状粒子として算出した体積以下であるこ
とを意味する。粒子サイズ分布は、当業者に公知である
ように、また以下でさらに開示し、考察するように、Ｍ
ａｌｖｅｒｎ光散乱法によって測定することができる。
内の「平均粒子サイズ」（本明細書では“体積平均直
径”の“ＶＭＤ”と互換的にも用いられる）を有するジ
プラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩の粒子なる
表現は、サンプル中の全ジプラシドン粒子の平均体積
が、仮想の球形に基づいたとき、該所定の直径に等しい
直径を有する球状粒子として算出した体積以下であるこ
とを意味する。粒子サイズ分布は、当業者に公知である
ように、また以下でさらに開示し、考察するように、Ｍ
ａｌｖｅｒｎ光散乱法によって測定することができる。
【００１５】本明細書で用いる「生物学的等価性」と
は、結晶性ジプラシドン粒子と薬剤学的に受容されるキ
ャリヤとを含む投与であって、前記粒子が所定の平均粒
子サイズを有するものを、交差試験（通常は、少なくと
も１０人以上のヒト対象の群を含む）で試験する場合
に、各々の交差群の平均の曲線下面積（Ａｒｅａ ｕｎ
ｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ （ＡＵＣ））及び／又は
Ｃmaxが、同等製剤（ジプラシドンの粒子サイズが２０
μｍであることにおいてのみ異なり、好ましくは約４０
μｍのＤ90を有する）を同じ対象群に投与する場合に観
察される平均のＡＵＣ及び／又はＣmaxの、少なくとも
８０％であることを意味する。２０μｍの粒子サイズ
は、事実上、他の異なる製剤と比較することができる標
準である。ＡＵＣは、横軸（Ｘ軸）の時間に対し、縦軸
（Ｙ軸）にジプラシドン血清濃度をプロットして表され
る。一般にＡＵＣ値は、患者群の全対象から得られた種
々の値をとるので、全試験群にわたって平均された平均
値である。Ｃmax（すなわちジプラシドンの血清レベル
濃度の時間（Ｘ軸）に対するプロットに観察される最大
値）も同様に平均値である。
は、結晶性ジプラシドン粒子と薬剤学的に受容されるキ
ャリヤとを含む投与であって、前記粒子が所定の平均粒
子サイズを有するものを、交差試験（通常は、少なくと
も１０人以上のヒト対象の群を含む）で試験する場合
に、各々の交差群の平均の曲線下面積（Ａｒｅａ ｕｎ
ｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ （ＡＵＣ））及び／又は
Ｃmaxが、同等製剤（ジプラシドンの粒子サイズが２０
μｍであることにおいてのみ異なり、好ましくは約４０
μｍのＤ90を有する）を同じ対象群に投与する場合に観
察される平均のＡＵＣ及び／又はＣmaxの、少なくとも
８０％であることを意味する。２０μｍの粒子サイズ
は、事実上、他の異なる製剤と比較することができる標
準である。ＡＵＣは、横軸（Ｘ軸）の時間に対し、縦軸
（Ｙ軸）にジプラシドン血清濃度をプロットして表され
る。一般にＡＵＣ値は、患者群の全対象から得られた種
々の値をとるので、全試験群にわたって平均された平均
値である。Ｃmax（すなわちジプラシドンの血清レベル
濃度の時間（Ｘ軸）に対するプロットに観察される最大
値）も同様に平均値である。
【００１６】もちろん他の点では、ＡＵＣ、Ｃmax及び
交差試験の使用に関しては、当該技術分野において充分
に理解されている。本発明は、実際、他の観点から、Ｍ
ａｌｖｅｒｎ光散乱法によって測定したときに約８５μ
ｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性ジプラシドン粒
子と、薬剤学的に受容されるキャリヤとを含み、ＡＵＣ
及び／又はＣmaxが、比較される平均ＡＵＣ及び／又は
Ｃmaxの少なくとも８０％である組成物と見ることがで
きる。このとき比較される平均ＡＵＣ及び／又はＣmax
は、２０μｍのジプラシドン平均粒子サイズを有する以
外は本発明の組成物と等しい（すなわち、用いた賦形剤
及びジプラシドン塩酸塩量に関して等しい）組成物によ
って示される。本発明のために「ＡＵＣ」なる用語を使
用するときは、「標準」２０μｍ粒子サイズ組成物を含
めたすべての試験組成物に対する、少なくとも１０人の
健常人対象群内での交差試験を含む。
交差試験の使用に関しては、当該技術分野において充分
に理解されている。本発明は、実際、他の観点から、Ｍ
ａｌｖｅｒｎ光散乱法によって測定したときに約８５μ
ｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性ジプラシドン粒
子と、薬剤学的に受容されるキャリヤとを含み、ＡＵＣ
及び／又はＣmaxが、比較される平均ＡＵＣ及び／又は
Ｃmaxの少なくとも８０％である組成物と見ることがで
きる。このとき比較される平均ＡＵＣ及び／又はＣmax
は、２０μｍのジプラシドン平均粒子サイズを有する以
外は本発明の組成物と等しい（すなわち、用いた賦形剤
及びジプラシドン塩酸塩量に関して等しい）組成物によ
って示される。本発明のために「ＡＵＣ」なる用語を使
用するときは、「標準」２０μｍ粒子サイズ組成物を含
めたすべての試験組成物に対する、少なくとも１０人の
健常人対象群内での交差試験を含む。
【００１７】既述したように、無水形若しくは、塩酸塩
の場合にはジプラシドン塩酸塩１水和物を含め、結晶化
可能である任意の形のジプラシドン遊離塩基又はジプラ
シドン塩酸塩を本発明に用いることができる。実施例を
含めた本明細書で用いたジプラシドン塩酸塩は、ジプラ
シドン塩酸塩１水和物であり、概して、全体を通して、
簡便さのために単にジプラシドン塩酸塩と呼んでいる。
結晶性ジプラシドン遊離塩基自体は、酸付加塩の水懸濁
液に、塩基（例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物）を通常は撹拌しながら添加又は滴下す
ることによって塩酸塩から形成することができる。好ま
しくはｐＨが約５以上に上昇するような比率で塩基を加
える。中和を行うための好ましいｐＨ範囲は、約５〜約
７である。この中和反応は、中和すべき塩酸塩の量、用
いられる容量、塩基の濃度等に依存して、数時間以上を
要する可能性がある。中和付近のｐＨにおいて酸付加塩
よりも溶解性が非常に低い遊離塩基は、中和が完成まで
進行すると、溶液から結晶化する。中和反応の終点は、
塩基を添加しても溶液のｐＨがもはや動かず、酸が消耗
されたことを示すときに生ずる。測定された粒子サイズ
が８５μｍ以上であるときには、中粒子サイズ又は小粒
子サイズとなるように、当該技術分野で公知のように、
粒子を粉砕してもよい。
の場合にはジプラシドン塩酸塩１水和物を含め、結晶化
可能である任意の形のジプラシドン遊離塩基又はジプラ
シドン塩酸塩を本発明に用いることができる。実施例を
含めた本明細書で用いたジプラシドン塩酸塩は、ジプラ
シドン塩酸塩１水和物であり、概して、全体を通して、
簡便さのために単にジプラシドン塩酸塩と呼んでいる。
結晶性ジプラシドン遊離塩基自体は、酸付加塩の水懸濁
液に、塩基（例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物）を通常は撹拌しながら添加又は滴下す
ることによって塩酸塩から形成することができる。好ま
しくはｐＨが約５以上に上昇するような比率で塩基を加
える。中和を行うための好ましいｐＨ範囲は、約５〜約
７である。この中和反応は、中和すべき塩酸塩の量、用
いられる容量、塩基の濃度等に依存して、数時間以上を
要する可能性がある。中和付近のｐＨにおいて酸付加塩
よりも溶解性が非常に低い遊離塩基は、中和が完成まで
進行すると、溶液から結晶化する。中和反応の終点は、
塩基を添加しても溶液のｐＨがもはや動かず、酸が消耗
されたことを示すときに生ずる。測定された粒子サイズ
が８５μｍ以上であるときには、中粒子サイズ又は小粒
子サイズとなるように、当該技術分野で公知のように、
粒子を粉砕してもよい。
【００１８】或いは、ジプラシドン遊離塩基を米国特許
第５，３３８，８４６号（本明細書に援用される）に述
べられた合成法によって直接得ることができる。約８５
μｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性ジプラシドン
塩酸塩粒子の製造に適用することができる非常に多くの
既知方法が存在することは、粉体製造分野の当業者によ
って理解されるであろう。例えば、米国特許第４，８３
１，０３１号に概説されているように、ジプラシドン遊
離塩基をＨＣｌ水溶液によって処理することによって、
ジプラシドン塩酸塩を製造することができる。特に、２
種類の好ましい結晶化方法が存在する。それらは本明細
書で実施された生物学的等価性試験のためのジプラシド
ン塩酸塩１水和物の製造に用いられている。より小さい
粒子サイズ、典型的には約５〜３０μｍのＶＭＤを生じ
る方法は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との混合
物中のスラリーとしてジプラシドン遊離塩基を懸濁させ
る工程（溶媒混合物の主要成分は水である）；ＨＣｌ水
溶液を加えて、塩酸塩を形成する工程；及び、実施され
る規模（実験室又は生産）に依存して通常は数時間の、
還流工程を含む。水のＴＨＦに対する比率（ｖ／ｖ）は
典型的に１３〜１７（水）対０〜５（ＴＨＦ）である。
この方法は米国特許第５，３１２，９２５号（本明細書
に援用される）に述べられている。ジプラシドンの低い
溶解性のために、この方法は、溶液が観察されることが
全くなしに、遊離塩基から塩酸塩への転化を生じる。こ
のスラリーは、塩酸塩を形成するために、かなりの還流
期間を必要とする。この選択されうる方法を用いる場合
には、低い溶解性と長時間の還流が相まって、小さい粒
子サイズをもたらす。
第５，３３８，８４６号（本明細書に援用される）に述
べられた合成法によって直接得ることができる。約８５
μｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性ジプラシドン
塩酸塩粒子の製造に適用することができる非常に多くの
既知方法が存在することは、粉体製造分野の当業者によ
って理解されるであろう。例えば、米国特許第４，８３
１，０３１号に概説されているように、ジプラシドン遊
離塩基をＨＣｌ水溶液によって処理することによって、
ジプラシドン塩酸塩を製造することができる。特に、２
種類の好ましい結晶化方法が存在する。それらは本明細
書で実施された生物学的等価性試験のためのジプラシド
ン塩酸塩１水和物の製造に用いられている。より小さい
粒子サイズ、典型的には約５〜３０μｍのＶＭＤを生じ
る方法は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との混合
物中のスラリーとしてジプラシドン遊離塩基を懸濁させ
る工程（溶媒混合物の主要成分は水である）；ＨＣｌ水
溶液を加えて、塩酸塩を形成する工程；及び、実施され
る規模（実験室又は生産）に依存して通常は数時間の、
還流工程を含む。水のＴＨＦに対する比率（ｖ／ｖ）は
典型的に１３〜１７（水）対０〜５（ＴＨＦ）である。
この方法は米国特許第５，３１２，９２５号（本明細書
に援用される）に述べられている。ジプラシドンの低い
溶解性のために、この方法は、溶液が観察されることが
全くなしに、遊離塩基から塩酸塩への転化を生じる。こ
のスラリーは、塩酸塩を形成するために、かなりの還流
期間を必要とする。この選択されうる方法を用いる場合
には、低い溶解性と長時間の還流が相まって、小さい粒
子サイズをもたらす。
【００１９】大きい結晶粒子を製造するための第２の好
ましい選択されうる方法は、溶液からジプラシドン塩酸
塩１水和物を結晶化することを含む。ジプラシドンの遊
離塩基の溶液は、還流温度（又はそれに近い）における
ＴＨＦ及び水の中で調製され、この場合混合物は大部分
がＴＨＦであり、ＴＨＦの水に対する容量比率は典型的
に２２〜３５（ＴＨＦ）対１．５〜８（水）、好ましく
は２４〜３０（ＴＨＦ）対２〜６（水）である。次に、
この混合物を、好ましくは結晶の機械的な小化を回避で
きるように還流よりも僅かに低い温度に加熱し、ＨＣｌ
水溶液を加えて塩酸塩１水和物を形成する。ＨＣｌ溶液
の添加を開始したならば、結晶が形成され、溶液から析
出し始める。還流温度は通常は約６５℃であるので、典
型的に６０〜６４℃の温度が用いられ及び／又は維持さ
れる。大きな結晶サイズのために還流を避けることが一
般に望ましいが、反応槽内の温度を平均させるために、
例えばゆっくりとしたかきまぜのような穏和な撹拌を用
いることができる。この場合にも、適用される加熱時間
の長さは実施の規模（実験又は生産）に依存するが、典
型的に数分間から数時間までのいずれかになる。加熱が
完了したならば、反応を、室温に達するまで、好ましく
は典型的に少なくとも２時間にわたって、生産規模では
好ましくは少なくとも４時間かけて冷却する。この方法
を用いて、大きい粒子サイズの数ロットを製造した。一
般に、ＴＨＦを多く含む溶媒は結晶粒子サイズを増大さ
せる。一般に、５０〜１５０μｍのＶＭＤを有する大き
い粒子をこの方法によって製造することができる。８５
μｍより大きいＶＭＤを有する大きい粒子サイズが得ら
れる場合には、中程度以下の小さい粒子サイズの物質を
生じるように、粒子を粉砕することができることには留
意する。これは、本発明に用いるために適した粒状ジプ
ラシドン塩酸塩１水和物結晶のさらに他の製造方法を構
成する。
ましい選択されうる方法は、溶液からジプラシドン塩酸
塩１水和物を結晶化することを含む。ジプラシドンの遊
離塩基の溶液は、還流温度（又はそれに近い）における
ＴＨＦ及び水の中で調製され、この場合混合物は大部分
がＴＨＦであり、ＴＨＦの水に対する容量比率は典型的
に２２〜３５（ＴＨＦ）対１．５〜８（水）、好ましく
は２４〜３０（ＴＨＦ）対２〜６（水）である。次に、
この混合物を、好ましくは結晶の機械的な小化を回避で
きるように還流よりも僅かに低い温度に加熱し、ＨＣｌ
水溶液を加えて塩酸塩１水和物を形成する。ＨＣｌ溶液
の添加を開始したならば、結晶が形成され、溶液から析
出し始める。還流温度は通常は約６５℃であるので、典
型的に６０〜６４℃の温度が用いられ及び／又は維持さ
れる。大きな結晶サイズのために還流を避けることが一
般に望ましいが、反応槽内の温度を平均させるために、
例えばゆっくりとしたかきまぜのような穏和な撹拌を用
いることができる。この場合にも、適用される加熱時間
の長さは実施の規模（実験又は生産）に依存するが、典
型的に数分間から数時間までのいずれかになる。加熱が
完了したならば、反応を、室温に達するまで、好ましく
は典型的に少なくとも２時間にわたって、生産規模では
好ましくは少なくとも４時間かけて冷却する。この方法
を用いて、大きい粒子サイズの数ロットを製造した。一
般に、ＴＨＦを多く含む溶媒は結晶粒子サイズを増大さ
せる。一般に、５０〜１５０μｍのＶＭＤを有する大き
い粒子をこの方法によって製造することができる。８５
μｍより大きいＶＭＤを有する大きい粒子サイズが得ら
れる場合には、中程度以下の小さい粒子サイズの物質を
生じるように、粒子を粉砕することができることには留
意する。これは、本発明に用いるために適した粒状ジプ
ラシドン塩酸塩１水和物結晶のさらに他の製造方法を構
成する。
【００２０】範囲の８５μｍ限界又はそれ以上の方向に
結晶を成長させる場合には、大きい結晶サイズを生成す
るために多くの因子が重要である。第一に、供給ジプラ
シドン遊離塩基が高純度であることは大きい結晶の成長
に有利である。さらに、既に言及したように、還流直前
で結晶化を行うことが有利である。温度を還流温度より
ほんの少し下げて、結晶に対するストレス量を減ずるこ
とが可能である。さらに、穏和な速度の撹拌を用いる
と、結晶の破壊が減少する。濃ＨＣｌの代わりに希薄な
ＨＣｌ溶液を用いると、結晶サイズはさらに増大する。
大きい結晶の形成に有利であると判明した他の２つの因
子は、（１）酸の添加をゆっくりと行うこと、及び
（２）最初の１０％酸供給後に撹拌期間を設けて、残り
のＨＣｌを供給する前に比較的ほんの少しの種結晶が形
成されるようにすることである。詳細な実験方法は実施
例に呈示する。
結晶を成長させる場合には、大きい結晶サイズを生成す
るために多くの因子が重要である。第一に、供給ジプラ
シドン遊離塩基が高純度であることは大きい結晶の成長
に有利である。さらに、既に言及したように、還流直前
で結晶化を行うことが有利である。温度を還流温度より
ほんの少し下げて、結晶に対するストレス量を減ずるこ
とが可能である。さらに、穏和な速度の撹拌を用いる
と、結晶の破壊が減少する。濃ＨＣｌの代わりに希薄な
ＨＣｌ溶液を用いると、結晶サイズはさらに増大する。
大きい結晶の形成に有利であると判明した他の２つの因
子は、（１）酸の添加をゆっくりと行うこと、及び
（２）最初の１０％酸供給後に撹拌期間を設けて、残り
のＨＣｌを供給する前に比較的ほんの少しの種結晶が形
成されるようにすることである。詳細な実験方法は実施
例に呈示する。
【００２１】上述したような、大きいジプラシドンＨＣ
ｌ結晶の製造方法は新規であると考えられるので、本発
明のさらなる態様として提供する。したがって、本発明
はジプラシドン塩酸塩１水和物の大きい結晶の製造方法
であって、下記工程： （１）ジプラシドン遊離塩基を溶解する工程であって、
このとき溶媒中に約２２〜３５単位量のＴＨＦ対約１．
５〜８量の水の容量比率でＴＨＦと水とを含み； （２）工程（１）から得られた溶液を加熱する工程； （３）工程（２）から得られた溶液にＨＣｌを加える工
程；及び （４）工程（３）から得られた溶液を冷却する工程を含
む、前記方法を提供する。
ｌ結晶の製造方法は新規であると考えられるので、本発
明のさらなる態様として提供する。したがって、本発明
はジプラシドン塩酸塩１水和物の大きい結晶の製造方法
であって、下記工程： （１）ジプラシドン遊離塩基を溶解する工程であって、
このとき溶媒中に約２２〜３５単位量のＴＨＦ対約１．
５〜８量の水の容量比率でＴＨＦと水とを含み； （２）工程（１）から得られた溶液を加熱する工程； （３）工程（２）から得られた溶液にＨＣｌを加える工
程；及び （４）工程（３）から得られた溶液を冷却する工程を含
む、前記方法を提供する。
【００２２】溶液が冷却されたならば、結晶を従来技
術、例えば濾過によって回収して、乾燥させることがで
きる。
術、例えば濾過によって回収して、乾燥させることがで
きる。
【００２３】
【好ましい実施態様】８５μｍ未満の平均粒子サイズを
有するジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩を
含む組成物を従来の、通常は乾燥した薬剤投与形態、例
えば錠剤、経口懸濁剤用の粉末、１回量包、及び経口投
与用カプセル剤に製剤化することができる。このような
投与形態は、従来の方法によって作成することができ
る。ジプラシドン遊離塩基は、本発明と同日付けで米国
において仮に出願され、本明細書に援用される（Ｐｆｉ
ｚｅｒ Ｄｏｃｋｅｔ １０５０９ＪＴＪ）中に述べら
れているように、配合済み経口懸濁剤に添加することも
できる。
有するジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩を
含む組成物を従来の、通常は乾燥した薬剤投与形態、例
えば錠剤、経口懸濁剤用の粉末、１回量包、及び経口投
与用カプセル剤に製剤化することができる。このような
投与形態は、従来の方法によって作成することができ
る。ジプラシドン遊離塩基は、本発明と同日付けで米国
において仮に出願され、本明細書に援用される（Ｐｆｉ
ｚｅｒ Ｄｏｃｋｅｔ １０５０９ＪＴＪ）中に述べら
れているように、配合済み経口懸濁剤に添加することも
できる。
【００２４】組成物は、ジプラシドン遊離塩基又はジプ
ラシドン塩酸塩の他に、従来の薬剤学的に受容される賦
形剤、例えば、充填剤及び希釈剤（スターチ、及び糖
等）；結合剤（カルボキシメチルセルロース及び他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、並びにポリ
ビニルピロリドン等）；崩壊剤［寒天、炭酸カルシウム
及び炭酸水素ナトリウム、プレゼラチン処理（ｐｒｅｇ
ｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）スターチ、ナトリウムクロスカ
ルメロース（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏ
ｓｅ）、ナトリウムスターチグリコラート（ｓｏｄｉｕ
ｍ ｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、並びに架橋ポ
リ（ビニルピロリドン）等］；滑沢剤（タルク、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、スアリン酸カルシウ
ム及びスアリン酸マグネシウム、並びに固体ポリエチル
グリコール等）を含有することができる。幾つかの賦形
剤は１つより多い機能を果たすことができ、例えば、崩
壊剤は充填剤としても役立つことができる。
ラシドン塩酸塩の他に、従来の薬剤学的に受容される賦
形剤、例えば、充填剤及び希釈剤（スターチ、及び糖
等）；結合剤（カルボキシメチルセルロース及び他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、並びにポリ
ビニルピロリドン等）；崩壊剤［寒天、炭酸カルシウム
及び炭酸水素ナトリウム、プレゼラチン処理（ｐｒｅｇ
ｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）スターチ、ナトリウムクロスカ
ルメロース（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏ
ｓｅ）、ナトリウムスターチグリコラート（ｓｏｄｉｕ
ｍ ｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、並びに架橋ポ
リ（ビニルピロリドン）等］；滑沢剤（タルク、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、スアリン酸カルシウ
ム及びスアリン酸マグネシウム、並びに固体ポリエチル
グリコール等）を含有することができる。幾つかの賦形
剤は１つより多い機能を果たすことができ、例えば、崩
壊剤は充填剤としても役立つことができる。
【００２５】好ましい製造方法実施態様では、確実にす
べての成分に塊がなくなるように、ジプラシドン遊離塩
基又はジプラシドン塩酸塩１水和物と、ラクトース１水
和物と、プレゼラチン処理スターチとを最初に一般的な
ステンレス鋼シーブ又はメカニカルミルを用いて、ふる
いにかけるか又は穏やかに粉砕する。次に、良好な均質
性を保証するために、この混合物を、例えばＶブレンダ
ー又は二重型ブレンダーのような回転式ブレンダーを用
いて３０分間ブレンドする。ブレンドした後に、ステア
リン酸マグネシウム（０．７５％ｗ／ｗ）を加えて、さ
らに５分間ブレンディングを続ける。ブレンドした混合
物を次にローラー圧縮機のホッパーに加えて、圧縮し、
粉砕して、顆粒を形成する。次に、顆粒をさらに上述し
たように１０分間ブレンドする。ブレンドした後に、付
加的な滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、０．５％ｗ
／ｗ）を加え、ブレンディングをさらに５分間続ける。
次に、必要な場合には、先に混合物をサンプリングし、
Ｈ＆Ｋ又はＢｏｓｃｈカプセル形成装置等を用いて、従
来のようにカプセル化することができる。
べての成分に塊がなくなるように、ジプラシドン遊離塩
基又はジプラシドン塩酸塩１水和物と、ラクトース１水
和物と、プレゼラチン処理スターチとを最初に一般的な
ステンレス鋼シーブ又はメカニカルミルを用いて、ふる
いにかけるか又は穏やかに粉砕する。次に、良好な均質
性を保証するために、この混合物を、例えばＶブレンダ
ー又は二重型ブレンダーのような回転式ブレンダーを用
いて３０分間ブレンドする。ブレンドした後に、ステア
リン酸マグネシウム（０．７５％ｗ／ｗ）を加えて、さ
らに５分間ブレンディングを続ける。ブレンドした混合
物を次にローラー圧縮機のホッパーに加えて、圧縮し、
粉砕して、顆粒を形成する。次に、顆粒をさらに上述し
たように１０分間ブレンドする。ブレンドした後に、付
加的な滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、０．５％ｗ
／ｗ）を加え、ブレンディングをさらに５分間続ける。
次に、必要な場合には、先に混合物をサンプリングし、
Ｈ＆Ｋ又はＢｏｓｃｈカプセル形成装置等を用いて、従
来のようにカプセル化することができる。
【００２６】従来の方法によって、従来の装置を用い
て、錠剤を製造することができる。本発明の組成物を含
有する錠剤、カプセル又は他の投与形態中に含まれるジ
プラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩の量は、通
常は５〜１００ｍｇであり、通常は１日２回経口投与さ
れるが、治療法に用いるために上記範囲外の量、及び異
なる投与回数も同様に実施可能である。既述したよう
に、このような投与形態は特に、米国特許第４，８３
１，０３１号に開示されているように、例えば***病型
の精神的障害の治療に有用である。
て、錠剤を製造することができる。本発明の組成物を含
有する錠剤、カプセル又は他の投与形態中に含まれるジ
プラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩の量は、通
常は５〜１００ｍｇであり、通常は１日２回経口投与さ
れるが、治療法に用いるために上記範囲外の量、及び異
なる投与回数も同様に実施可能である。既述したよう
に、このような投与形態は特に、米国特許第４，８３
１，０３１号に開示されているように、例えば***病型
の精神的障害の治療に有用である。
【００２７】上述したように、平均粒子サイズはＭａｌ
ｖｅｒｎ光散乱法、レーザー光散乱法によって測定する
ことができる。以下の実施例では、ジプラシドン塩酸塩
１水和物の薬物物質の粒子サイズを、小容量リサイクリ
ングユニット付きのＭａｌｖｅｒｎ Ｍｏｄｅｌ ＭＳ
１粒子サイズアナライザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｓｏｕｔｈｖｉｌｌｅ Ｒｄ．，Ｓ
ｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ ＭＡ０１７７２）を用いて測
定した。３００ＲＦｍｍレンズと２．４ｍｍのビーム長
とを用いた。リサイクリングスピードを１１時に設定
し、サンプルが確実に懸濁状態に留まるようにした。分
析のためのサンプルは、秤量済みの量のジプラシドン塩
酸塩（５００±１０ｍｇ）を１６ｍｌガラスバイアルに
加えることによって調製した。このバイアルに１０ｍｌ
の懸濁媒質、詳細には、予め調製した１％Ｓｐａｎ８５
を含有するヘキサン（ＡＣＳ試薬等級）混合物を加え
た。約５秒間充分に振とうすることによって、ジプラシ
ドン塩酸塩を懸濁した。必要な場合には、６０秒間の超
音波処理を用いて、凝集塊を効果的に破壊して、粒子の
懸濁を助けることができる。サンプルの分析の前に、測
定セルに１００ｍｌの懸濁媒質を充填することによっ
て、バックグラウンド測定値を得た。サンプル分析には
ディスポーザブルのパスツールピペットを用い、最初に
懸濁液の一部を数回吸引しては排出し、サンプルバイア
ル内容物のサンプリングの代表であることを確実にし
た。次に、ピペットを満たして、バイアル内容物の数滴
を測定セル中の懸濁媒質に、約２０％の不透明値（ｏｂ
ｓｃｕｒａｔｉｏｎ ｖａｌｕｅ）に達するまで加え
た。このサンプリング操作は、サンプリング中の懸濁液
の沈降を避けるためにバイアルを絶えず振とうしながら
行った。体積分布を得て、特徴を明らかにするために、
Ｄ10、Ｄ50、Ｄ90の値と、体積平均直径（ＶＭＤ＝Ｄ
［４，３］）とを特に記載した（注釈：本明細書に記載
する平均粒子サイズは測定されたＶＭＤ値を意味す
る）。測定が完了したときに、サンプルセルを空にし
て、洗浄し、懸濁媒質を再び充填し、サンプリング操作
を繰り返して全体で３回測定した。
ｖｅｒｎ光散乱法、レーザー光散乱法によって測定する
ことができる。以下の実施例では、ジプラシドン塩酸塩
１水和物の薬物物質の粒子サイズを、小容量リサイクリ
ングユニット付きのＭａｌｖｅｒｎ Ｍｏｄｅｌ ＭＳ
１粒子サイズアナライザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｓｏｕｔｈｖｉｌｌｅ Ｒｄ．，Ｓ
ｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ ＭＡ０１７７２）を用いて測
定した。３００ＲＦｍｍレンズと２．４ｍｍのビーム長
とを用いた。リサイクリングスピードを１１時に設定
し、サンプルが確実に懸濁状態に留まるようにした。分
析のためのサンプルは、秤量済みの量のジプラシドン塩
酸塩（５００±１０ｍｇ）を１６ｍｌガラスバイアルに
加えることによって調製した。このバイアルに１０ｍｌ
の懸濁媒質、詳細には、予め調製した１％Ｓｐａｎ８５
を含有するヘキサン（ＡＣＳ試薬等級）混合物を加え
た。約５秒間充分に振とうすることによって、ジプラシ
ドン塩酸塩を懸濁した。必要な場合には、６０秒間の超
音波処理を用いて、凝集塊を効果的に破壊して、粒子の
懸濁を助けることができる。サンプルの分析の前に、測
定セルに１００ｍｌの懸濁媒質を充填することによっ
て、バックグラウンド測定値を得た。サンプル分析には
ディスポーザブルのパスツールピペットを用い、最初に
懸濁液の一部を数回吸引しては排出し、サンプルバイア
ル内容物のサンプリングの代表であることを確実にし
た。次に、ピペットを満たして、バイアル内容物の数滴
を測定セル中の懸濁媒質に、約２０％の不透明値（ｏｂ
ｓｃｕｒａｔｉｏｎ ｖａｌｕｅ）に達するまで加え
た。このサンプリング操作は、サンプリング中の懸濁液
の沈降を避けるためにバイアルを絶えず振とうしながら
行った。体積分布を得て、特徴を明らかにするために、
Ｄ10、Ｄ50、Ｄ90の値と、体積平均直径（ＶＭＤ＝Ｄ
［４，３］）とを特に記載した（注釈：本明細書に記載
する平均粒子サイズは測定されたＶＭＤ値を意味す
る）。測定が完了したときに、サンプルセルを空にし
て、洗浄し、懸濁媒質を再び充填し、サンプリング操作
を繰り返して全体で３回測定した。
【００２８】ＵＳＰ−２装置において溶解試験すること
によって、投与形態を検査して、その溶解特性を評価す
ることができる。既述したように、この装置を２％（ｗ
／ｗ）ドデシル硫酸ナトリウムを含有する０．０５Ｍ
ＮａＨ2ＰＯ4緩衝剤（ｐＨ７．５）９００ｍｌを含有す
るように設定した。試験される投与形態が既述したよう
にカプセルである場合には、１％パンクレアチンを加え
ることができる。ｐＨは例えば５Ｎ ＮａＯＨ又は濃リ
ン酸を用いて、適宜調節することができる。ＵＳＰ−２
装置には７５ｒｐｍで撹拌するパドルを装備する。投与
形態（例えば、錠剤又はカプセル）を水性溶解媒質に直
接加える。投与形態がカプセルである場合には、投与形
態をプラスチック・クリップ（Ｖａｎｋｅｌ，Ｐａｒｔ
Ｎｏ．Ｔ−１０４５−８として市販されており、入手
可能なタイプ）に挿入して、初期溶解中に容器の底にカ
プセルを維持する。試験中に溶解媒質を典型的に３７℃
に維持する。ジプラシドン塩酸塩の少なくとも７０％、
好ましくは７５％が、リン酸塩溶液中に４５分間以内に
溶解するならば、投与形態は本発明の範囲内である。溶
解したジプラシドンの量はＨＰＬＣによって重来訪で測
定することができる。ジプラシドン溶解性を測定するた
めのＨＰＬＣ分析の例として、例えばＺｏｒｂａｘ（登
録商標）Ｒｘ Ｃ8 Ｒｅｌｉａｎｃｅ（Ｍａｃ−Ｍｏｄ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社、１２７Ｃｏｍｍｏｎ Ｃｏ
ｕｒｔ，ＰＯ Ｂｏｘ２６００，Ｃｈａｄｄｓ Ｆｏｒ
ｄ，ＰＡ１９３１７），４．０ｘ８０ｃｍカラムのよう
な適当なクロマトグラフィーカラムを、４５％アセトニ
トリルと５５％０．０５リン酸二水素カリウム緩衝剤
（ｐＨ６．５）とから成る定組成移動相を４０℃、１．
０ｍｌ／分の流速度で用い、溶解ジプラシドン量を測定
することができる。２１５ｎｍの波長におけるＵＶ吸収
によって検出を行うことができる。ＨＰＬＣピーク高さ
（又は面積）を既知濃度の標準の濃度対ピーク高さ（又
は面積）の標準プロットから得たピーク高さ（又は面
積）と比較することによって、手軽に定量を行うことが
できる。従来通り、ジプラシドン標準濃度は、用いるＵ
Ｖ検出器の吸光度対濃度が直線となる範囲内に入るよう
に選択する。
によって、投与形態を検査して、その溶解特性を評価す
ることができる。既述したように、この装置を２％（ｗ
／ｗ）ドデシル硫酸ナトリウムを含有する０．０５Ｍ
ＮａＨ2ＰＯ4緩衝剤（ｐＨ７．５）９００ｍｌを含有す
るように設定した。試験される投与形態が既述したよう
にカプセルである場合には、１％パンクレアチンを加え
ることができる。ｐＨは例えば５Ｎ ＮａＯＨ又は濃リ
ン酸を用いて、適宜調節することができる。ＵＳＰ−２
装置には７５ｒｐｍで撹拌するパドルを装備する。投与
形態（例えば、錠剤又はカプセル）を水性溶解媒質に直
接加える。投与形態がカプセルである場合には、投与形
態をプラスチック・クリップ（Ｖａｎｋｅｌ，Ｐａｒｔ
Ｎｏ．Ｔ−１０４５−８として市販されており、入手
可能なタイプ）に挿入して、初期溶解中に容器の底にカ
プセルを維持する。試験中に溶解媒質を典型的に３７℃
に維持する。ジプラシドン塩酸塩の少なくとも７０％、
好ましくは７５％が、リン酸塩溶液中に４５分間以内に
溶解するならば、投与形態は本発明の範囲内である。溶
解したジプラシドンの量はＨＰＬＣによって重来訪で測
定することができる。ジプラシドン溶解性を測定するた
めのＨＰＬＣ分析の例として、例えばＺｏｒｂａｘ（登
録商標）Ｒｘ Ｃ8 Ｒｅｌｉａｎｃｅ（Ｍａｃ−Ｍｏｄ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社、１２７Ｃｏｍｍｏｎ Ｃｏ
ｕｒｔ，ＰＯ Ｂｏｘ２６００，Ｃｈａｄｄｓ Ｆｏｒ
ｄ，ＰＡ１９３１７），４．０ｘ８０ｃｍカラムのよう
な適当なクロマトグラフィーカラムを、４５％アセトニ
トリルと５５％０．０５リン酸二水素カリウム緩衝剤
（ｐＨ６．５）とから成る定組成移動相を４０℃、１．
０ｍｌ／分の流速度で用い、溶解ジプラシドン量を測定
することができる。２１５ｎｍの波長におけるＵＶ吸収
によって検出を行うことができる。ＨＰＬＣピーク高さ
（又は面積）を既知濃度の標準の濃度対ピーク高さ（又
は面積）の標準プロットから得たピーク高さ（又は面
積）と比較することによって、手軽に定量を行うことが
できる。従来通り、ジプラシドン標準濃度は、用いるＵ
Ｖ検出器の吸光度対濃度が直線となる範囲内に入るよう
に選択する。
【００２９】下記の非限定的実施例によって、本発明を
さらに例示し、開示する。
さらに例示し、開示する。
【００３０】
【実施例】実施例１
本発明を説明するために、ヒト薬物動態的オープン、無
作為、３期間、２処理交差試験を、定常状態条件におい
てウォッシュ・アウト（ｗａｓｈ−ｏｕｔ）期間なしで
行った。この交差試験では、各々が２０ｍｇの活性ジプ
ラシドン（但し、異なるジプラシドン塩酸塩粒子サイズ
を有する）を含む２つのジプラシドン・カプセル・ロッ
ト（表１において実施例３と同定された、同じ組成物）
を全１４人の健常人対象、男性１１人及び女性３人に投
与した。同じ朝食又は夕食を食べた直後の食餌状態であ
るときに、対象に１日に２回（１ｘ２０ｍｇカプセル、
１２時間おき）投与した。投与は５０ｍｌの水と共にさ
れた。各第３日目（３日目、６日目、９日目）に、各対
象はバターで焼いた２個の卵と、２切れのベーコンと、
６オンスのハッシュブラウンポテトと、２塊のバター付
きパン２切れと、８オンスの全乳とから成る朝食を食べ
た。朝食の直後に、１ｘ２０ｍｇカプセルを投与した。
血液サンプルを、０時間（投与直前）；０．５；１；
２；３；４；６；８；１０及び１２時間目の時点におい
て採取した。他の血清サンプルは１；２；４；５；７及
び８日目の午前中投与の前に採取した。Ｊａｎｉｓｚｅ
ｗｓｋｉ等、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ：
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，１９
９５年６月９日，６６８（１），１３３〜１３９頁の記
載に沿って高速液体クロマトグラフィー分析を用いて、
血清ジプラシドン濃度を測定した。これは次のように説
明することができる：血清サンプルを固相抽出（ＳＰ
Ｅ）カラムでの弱作用交換（ｗｅａｋ ａｃｔｉｏｎ
ｅｘｃｈａｎｇｅ）によって調製する。メタノールと酢
酸水溶液とによるＳＰＥカラムのコンディショニング後
に、各ＳＰＥカラムに血清の０．５ｍｌ分を加え、続い
て０．０５ｍｌの内部標準（典型的には、５０％メタノ
ール／５０％水５０μｌあたり２０ｎｇ）を加える。減
圧にすることによってサンプルをカラムに通し、例えば
酢酸水溶液、メタノール及び、アセトン中０．２５％ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）のような試薬の少量によって
洗浄する。次に、サンプルを、アセトニトリル中１．０
％ＴＥＡ等の溶媒の一カラム量で、シラン処理したガラ
ス試験管へ溶出する。 Ｎ2下４０℃〜６０℃で溶媒を
留去した後に、乾燥残渣に４０μｌの移動相（２：１脱
イオン水／アセトニトリル、０．０５％トリフルオロ酢
酸と０．０８％トリエチルアミンとを含む）を加えて、
これのｐＨを濃ＨＣｌを用いて０．５に調節する。遠心
分離後に、これらのサンプルを、３５℃に維持されたＳ
ｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（登録商標）ＬＣ
−１８−ＤＢ ｎａｒｒｏｗ−ｂｏｒｅ カラム）を用
いて、０．２７ｍｌ／分の流速度で、２１５ｎｍにおけ
るＵＶ吸収とによって分析する。
作為、３期間、２処理交差試験を、定常状態条件におい
てウォッシュ・アウト（ｗａｓｈ−ｏｕｔ）期間なしで
行った。この交差試験では、各々が２０ｍｇの活性ジプ
ラシドン（但し、異なるジプラシドン塩酸塩粒子サイズ
を有する）を含む２つのジプラシドン・カプセル・ロッ
ト（表１において実施例３と同定された、同じ組成物）
を全１４人の健常人対象、男性１１人及び女性３人に投
与した。同じ朝食又は夕食を食べた直後の食餌状態であ
るときに、対象に１日に２回（１ｘ２０ｍｇカプセル、
１２時間おき）投与した。投与は５０ｍｌの水と共にさ
れた。各第３日目（３日目、６日目、９日目）に、各対
象はバターで焼いた２個の卵と、２切れのベーコンと、
６オンスのハッシュブラウンポテトと、２塊のバター付
きパン２切れと、８オンスの全乳とから成る朝食を食べ
た。朝食の直後に、１ｘ２０ｍｇカプセルを投与した。
血液サンプルを、０時間（投与直前）；０．５；１；
２；３；４；６；８；１０及び１２時間目の時点におい
て採取した。他の血清サンプルは１；２；４；５；７及
び８日目の午前中投与の前に採取した。Ｊａｎｉｓｚｅ
ｗｓｋｉ等、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ：
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，１９
９５年６月９日，６６８（１），１３３〜１３９頁の記
載に沿って高速液体クロマトグラフィー分析を用いて、
血清ジプラシドン濃度を測定した。これは次のように説
明することができる：血清サンプルを固相抽出（ＳＰ
Ｅ）カラムでの弱作用交換（ｗｅａｋ ａｃｔｉｏｎ
ｅｘｃｈａｎｇｅ）によって調製する。メタノールと酢
酸水溶液とによるＳＰＥカラムのコンディショニング後
に、各ＳＰＥカラムに血清の０．５ｍｌ分を加え、続い
て０．０５ｍｌの内部標準（典型的には、５０％メタノ
ール／５０％水５０μｌあたり２０ｎｇ）を加える。減
圧にすることによってサンプルをカラムに通し、例えば
酢酸水溶液、メタノール及び、アセトン中０．２５％ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）のような試薬の少量によって
洗浄する。次に、サンプルを、アセトニトリル中１．０
％ＴＥＡ等の溶媒の一カラム量で、シラン処理したガラ
ス試験管へ溶出する。 Ｎ2下４０℃〜６０℃で溶媒を
留去した後に、乾燥残渣に４０μｌの移動相（２：１脱
イオン水／アセトニトリル、０．０５％トリフルオロ酢
酸と０．０８％トリエチルアミンとを含む）を加えて、
これのｐＨを濃ＨＣｌを用いて０．５に調節する。遠心
分離後に、これらのサンプルを、３５℃に維持されたＳ
ｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（登録商標）ＬＣ
−１８−ＤＢ ｎａｒｒｏｗ−ｂｏｒｅ カラム）を用
いて、０．２７ｍｌ／分の流速度で、２１５ｎｍにおけ
るＵＶ吸収とによって分析する。
【００３１】２つのカプセル・ロットに用いた平均粒子
サイズは２０μｍと４６μｍであった。観察された最大
血清ジプラシドン濃度（Ｃmax）は、実験データから直
接求めた。Ｔmax（Ｃmaxが最初に出現する時間）を記録
した。投与後０〜１２時間の血清ジプラシドン濃度−時
間曲線下の面積（ＡＵＣ0-12）を線形台形近似（ｌｉｎ
ｅａｒ ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ａｐｐｒｏｘｉｍａ
ｔｉｏｎ）によって算出した。相対的バイオアベイラビ
リティは、４６μｍ粒子サイズと２０μｍ粒子サイズと
を比較し、調節（ａｄｊｕｓｔｅｄ）定常時平均ＡＵＣ
0-12値の比率から算出した。
サイズは２０μｍと４６μｍであった。観察された最大
血清ジプラシドン濃度（Ｃmax）は、実験データから直
接求めた。Ｔmax（Ｃmaxが最初に出現する時間）を記録
した。投与後０〜１２時間の血清ジプラシドン濃度−時
間曲線下の面積（ＡＵＣ0-12）を線形台形近似（ｌｉｎ
ｅａｒ ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ａｐｐｒｏｘｉｍａ
ｔｉｏｎ）によって算出した。相対的バイオアベイラビ
リティは、４６μｍ粒子サイズと２０μｍ粒子サイズと
を比較し、調節（ａｄｊｕｓｔｅｄ）定常時平均ＡＵＣ
0-12値の比率から算出した。
【００３２】データの目視検査は、定常状態の全身暴露
（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）が３日目まで
に達せられることを実証した。男性と女性との間に薬物
動態パラメータの明白な差異は認められなかった。この
試験に参加した１４人の対象のうちの３人のみが女性で
あったので、性別効果のごく限定された評価が行われた
に過ぎないことが認められる。Ｔmax値は０〜１２時間
の範囲であったが、すべての処置にわたっての平均値
は、５〜８時間の範囲であった。２種類の処置の間にＴ
maxの統計的有意差は観察されず（ｐ＝０．６３）、補
正済み平均Ｔmaxはそれぞれ６．８時間と６．３時間で
あった。暴露（ＡＵＣ）は両方の粒子サイズで同じであ
り、４６μｍカプセルの平均相対的バイオアベイラビリ
ティ（２０μｍカプセルに比較して）は１００．２％で
あった。同様に、４６μｍ粒子サイズと２０μｍ粒子サ
イズとを比較した、調節平均Ｃmax値の比率は９６．６
％であった。９０％信頼区間は、ＡＵＣ0-12（８９．１
％、１１２．７％）、及びＣma x（８６．０％、１０
８．５％）であった。したがって、大きい粒子サイズ
（４６μｍ）を用いて製造された２０ｍｇカプセルは、
小さい粒子サイズ（２０μｍ）を用いて製造されたカプ
セルと比較し、同等な全身暴露を生じる。
（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）が３日目まで
に達せられることを実証した。男性と女性との間に薬物
動態パラメータの明白な差異は認められなかった。この
試験に参加した１４人の対象のうちの３人のみが女性で
あったので、性別効果のごく限定された評価が行われた
に過ぎないことが認められる。Ｔmax値は０〜１２時間
の範囲であったが、すべての処置にわたっての平均値
は、５〜８時間の範囲であった。２種類の処置の間にＴ
maxの統計的有意差は観察されず（ｐ＝０．６３）、補
正済み平均Ｔmaxはそれぞれ６．８時間と６．３時間で
あった。暴露（ＡＵＣ）は両方の粒子サイズで同じであ
り、４６μｍカプセルの平均相対的バイオアベイラビリ
ティ（２０μｍカプセルに比較して）は１００．２％で
あった。同様に、４６μｍ粒子サイズと２０μｍ粒子サ
イズとを比較した、調節平均Ｃmax値の比率は９６．６
％であった。９０％信頼区間は、ＡＵＣ0-12（８９．１
％、１１２．７％）、及びＣma x（８６．０％、１０
８．５％）であった。したがって、大きい粒子サイズ
（４６μｍ）を用いて製造された２０ｍｇカプセルは、
小さい粒子サイズ（２０μｍ）を用いて製造されたカプ
セルと比較し、同等な全身暴露を生じる。
【００３３】実施例２
この実施例は比較に関するものであり、カプセル投与形
で投与されたジプラシドンの全身暴露に対するジプラシ
ドン塩酸塩粒子サイズの効果を実証する。
で投与されたジプラシドンの全身暴露に対するジプラシ
ドン塩酸塩粒子サイズの効果を実証する。
【００３４】２０ｍｇ活性を含有するジプラシドン塩酸
塩カプセルの３ロットを製造した（表１に記載した実施
例３）。それぞれ、異なる粒子サイズ、詳細には、２０
μｍ又は８４μｍ又は１０５μｍのいずれかの平均粒子
サイズ（ＶＭＤ）を有する、異なるジプラシドン塩酸塩
ロットを用いた。２０μｍジプラシドン塩酸塩を含有す
るカプセルは、実施例３に述べる同じカプセルロットか
らであった。
塩カプセルの３ロットを製造した（表１に記載した実施
例３）。それぞれ、異なる粒子サイズ、詳細には、２０
μｍ又は８４μｍ又は１０５μｍのいずれかの平均粒子
サイズ（ＶＭＤ）を有する、異なるジプラシドン塩酸塩
ロットを用いた。２０μｍジプラシドン塩酸塩を含有す
るカプセルは、実施例３に述べる同じカプセルロットか
らであった。
【００３５】これらの投与から得られるジプラシドンバ
イオアベイラビリティに対する粒子サイズの影響を、健
常人１１人対象から成る、オープン、無作為、３期間、
３処理、１回交差ヒト薬物動態試験により、評価した。
対象には、１、８及び１５日目に、バターで焼いた２個
の卵と、２切れのベーコンと、６オンスのハッシュブラ
ウンポテトと、２塊のバター付きパン２切れと、８オン
スの全乳とから成る朝食を食べた直後に、経口投与した
（１ｘ２０ｍｇカプセル）。各投与は５０ｍｌの水と共
にした。次に、０時間（投与直前）、薬物投与後の１；
２；３；４；６；８；１２；１８；２４及び３６時間目
の時点において血液を採取した。各投与後の各対象に関
して、薬物血清濃度対時間曲線下の面積（ＡＵ
Ｃ0-inf）と観察された最大血清ジプラシドン濃度（Ｃ
max）とを測定した。
イオアベイラビリティに対する粒子サイズの影響を、健
常人１１人対象から成る、オープン、無作為、３期間、
３処理、１回交差ヒト薬物動態試験により、評価した。
対象には、１、８及び１５日目に、バターで焼いた２個
の卵と、２切れのベーコンと、６オンスのハッシュブラ
ウンポテトと、２塊のバター付きパン２切れと、８オン
スの全乳とから成る朝食を食べた直後に、経口投与した
（１ｘ２０ｍｇカプセル）。各投与は５０ｍｌの水と共
にした。次に、０時間（投与直前）、薬物投与後の１；
２；３；４；６；８；１２；１８；２４及び３６時間目
の時点において血液を採取した。各投与後の各対象に関
して、薬物血清濃度対時間曲線下の面積（ＡＵ
Ｃ0-inf）と観察された最大血清ジプラシドン濃度（Ｃ
max）とを測定した。
【００３６】大きいサイズのジプラシドン塩酸塩（８４
μｍと１０５μｍ）を含有するカプセルの投与から得ら
れた平均ＡＵＣ0-inf及びＣmaxの、小さい２０μｍジプ
ラシドン塩酸塩を含有するカプセルの投与から得られた
各平均値に対する比を、ジプラシドン経口バイオアベイ
ラビリティに対する粒子サイズの影響の尺度として用い
た。平均ＡＵＣ0-inf（８４μｍ）／ＡＵＣ0-inf（２０
μｍ）、及びＣmax（８４μｍ）／Ｃmax（２０μｍ）
は、それぞれ、８１％及び９０％であった。平均ＡＵＣ
0-inf（１０５μｍ）／ＡＵＣ0-inf（２０μｍ）、及び
Ｃmax（１０５μｍ）／Ｃx（２０μｍ）は、それぞれ、
７５％及び７７％であった。
μｍと１０５μｍ）を含有するカプセルの投与から得ら
れた平均ＡＵＣ0-inf及びＣmaxの、小さい２０μｍジプ
ラシドン塩酸塩を含有するカプセルの投与から得られた
各平均値に対する比を、ジプラシドン経口バイオアベイ
ラビリティに対する粒子サイズの影響の尺度として用い
た。平均ＡＵＣ0-inf（８４μｍ）／ＡＵＣ0-inf（２０
μｍ）、及びＣmax（８４μｍ）／Ｃmax（２０μｍ）
は、それぞれ、８１％及び９０％であった。平均ＡＵＣ
0-inf（１０５μｍ）／ＡＵＣ0-inf（２０μｍ）、及び
Ｃmax（１０５μｍ）／Ｃx（２０μｍ）は、それぞれ、
７５％及び７７％であった。
【００３７】実施例３〜９
下記製剤は本発明の範囲内の代表的な製剤である。製剤
はすべて前述した好ましい製造方法によって、２０μｍ
〜８５μｍの平均粒子サイズを有するジプラシドン塩酸
塩粒子を用いて製造した。製剤はすべて、カプセル内容
物として用いた。
はすべて前述した好ましい製造方法によって、２０μｍ
〜８５μｍの平均粒子サイズを有するジプラシドン塩酸
塩粒子を用いて製造した。製剤はすべて、カプセル内容
物として用いた。
【００３８】
【表１】
【００３９】実施例１０
この実施例は、ジプラシドン塩酸塩１水和物の大きな結
晶の製造方法を説明する。この方法に用いるために２度
再結晶したジプラシドン遊離塩基を選択した。このロッ
トは９９．７％純度と評価された。
晶の製造方法を説明する。この方法に用いるために２度
再結晶したジプラシドン遊離塩基を選択した。このロッ
トは９９．７％純度と評価された。
【００４０】清浄な、乾燥したガラス内張り反応槽に１
８０リットルのＴＨＦと、１８リットルの脱イオン水
と、６．０ｋｇのジプラシドン遊離塩基とを入れた。こ
のスラリーを加熱して還流し、透明な溶液を得た。別の
チャージタンク（ｃｈａｒｇｅｔａｎｋ）で、１６リッ
トルの脱イオン水と１．８リットルの濃ＨＣｌとから、
ＨＣｌ水溶液を調製した。タンク内の撹拌は、穏和な速
度に設定した。反応槽を冷却して還流温度のやや下（６
０〜６２℃、ＴＨＦは約６４℃で還流する）とし、ＨＣ
ｌ溶液の最初の２ｋｇを加えた。これにより、濁り点ま
での結晶化を生じた。結晶混合物を６２℃に３０分間維
持して、種結晶を発生させた。撹拌後に、ＨＣｌ溶液の
残りをさらに４５分間にわたって加えた。添加が完了し
たときに、スラリーを６２℃から１３℃までに徐々に冷
却して、結晶化を完成させた。生成物のジプラシドン塩
酸塩１水和物をガラス内張り閉鎖加圧フィルター上に回
収し、この塊を６リットルの新しい冷ＴＨＦによって洗
浄した。
８０リットルのＴＨＦと、１８リットルの脱イオン水
と、６．０ｋｇのジプラシドン遊離塩基とを入れた。こ
のスラリーを加熱して還流し、透明な溶液を得た。別の
チャージタンク（ｃｈａｒｇｅｔａｎｋ）で、１６リッ
トルの脱イオン水と１．８リットルの濃ＨＣｌとから、
ＨＣｌ水溶液を調製した。タンク内の撹拌は、穏和な速
度に設定した。反応槽を冷却して還流温度のやや下（６
０〜６２℃、ＴＨＦは約６４℃で還流する）とし、ＨＣ
ｌ溶液の最初の２ｋｇを加えた。これにより、濁り点ま
での結晶化を生じた。結晶混合物を６２℃に３０分間維
持して、種結晶を発生させた。撹拌後に、ＨＣｌ溶液の
残りをさらに４５分間にわたって加えた。添加が完了し
たときに、スラリーを６２℃から１３℃までに徐々に冷
却して、結晶化を完成させた。生成物のジプラシドン塩
酸塩１水和物をガラス内張り閉鎖加圧フィルター上に回
収し、この塊を６リットルの新しい冷ＴＨＦによって洗
浄した。
【００４１】生成物を真空下、２５〜３５℃において乾
燥させて、目的の１水和物（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ
による含水率、ＫＦ＝３．９〜４．５％）を得た。６．
６ｋｇの生成物が得られた（９７％収率）。この生成物
は、標準物質の保持時間と一致したＨＰＬＣ分析による
単一ピーク（ＬＯＱ＜０．０５％）を示した。
燥させて、目的の１水和物（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ
による含水率、ＫＦ＝３．９〜４．５％）を得た。６．
６ｋｇの生成物が得られた（９７％収率）。この生成物
は、標準物質の保持時間と一致したＨＰＬＣ分析による
単一ピーク（ＬＯＱ＜０．０５％）を示した。
【００４２】得られた結晶サイズは１０５μｍであっ
た。この大きい結晶サイズを粉砕して、８５μｍ未満の
平均粒子サイズを有する小さいサイズにすることができ
ることは記載されている。
た。この大きい結晶サイズを粉砕して、８５μｍ未満の
平均粒子サイズを有する小さいサイズにすることができ
ることは記載されている。
【００４３】実施例１１
７３３．３１ｇの水を７０℃に加熱し、続いて、オーバ
ーヘッドスターラーによって約２００ｒｐｍで撹拌しな
がら、１．３６ｇのメチルパラベンと０．１７ｇのプロ
ピルパラベンとを加えた。これらのパラベンが完全に溶
解した後に、温度を約３０℃に下げた。次に、下記成分
を順に加えた：２．７８ｇのキサンタンガム、３３３．
９０ｇのキシリトール、１．１３ｇの無水クエン酸、
１．２１ｇのクエン酸３ナトリウム２水和物、０．５５
ｇのポリソルベート８０、３８μｍの標準粒子サイズを
有する、１１．３３ｇのジプラシドン塩酸塩１水和物、
１１．１３ｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び５．０ｇ
のチェリーフレーバー。水酸化ナトリウム水溶液と塩酸
と用いて、必要に応じて、ｐＨを調節した。
ーヘッドスターラーによって約２００ｒｐｍで撹拌しな
がら、１．３６ｇのメチルパラベンと０．１７ｇのプロ
ピルパラベンとを加えた。これらのパラベンが完全に溶
解した後に、温度を約３０℃に下げた。次に、下記成分
を順に加えた：２．７８ｇのキサンタンガム、３３３．
９０ｇのキシリトール、１．１３ｇの無水クエン酸、
１．２１ｇのクエン酸３ナトリウム２水和物、０．５５
ｇのポリソルベート８０、３８μｍの標準粒子サイズを
有する、１１．３３ｇのジプラシドン塩酸塩１水和物、
１１．１３ｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び５．０ｇ
のチェリーフレーバー。水酸化ナトリウム水溶液と塩酸
と用いて、必要に応じて、ｐＨを調節した。
【００４４】実施例１２
この実施例はジプラシドン遊離塩基懸濁液の製造方法を
説明する。２リットルビーカーに、８１２．９ｇの水を
計り入れて、これをオーバーヘッドスターラーによって
約２００ｒｐｍの速度で撹拌した。この水を７０℃まで
加熱した。温度が７０℃に達したならば、１．３６ｇの
メチルパラベンと０．１７ｇのプロピルパラベンとを加
えた。これらのパラベンが完全に溶解した後に、温度を
４０℃に下げた。この溶液に、３．２７ｇの増粘剤ＣＡ
ＲＢＯＰＯＬ（登録商標）樹脂９７４Ｐ（Ｕｎｉｏｎ
Ｃａｒｂｉｄｅ社、Ｄａｎｂｕｒｙ．ＣＴ）を、大きな
塊を回避するように注意し、必要に応じて撹拌速度を高
めながら、加えた。増粘剤が完全に分散及び／又は溶解
するまで、撹拌を維持した。この溶液に２１８ｇのスク
ロースを加えた。スクロースが溶解した後に、温度を３
０℃に下げた。この溶液に２．９４ｇのクエン酸３ナト
リウム塩を加えた。この溶液に０．５４４ｇのポリソル
ベート８０を加えた。この溶液に、１１．３２５ｇのジ
プラシドン遊離塩基を徐々に加えた。１０％ＮａＯＨ溶
液を用いて、製剤のｐＨを５．７に調節した。ｐＨが平
衡に達した後に、１．０９ｇのコロイド状二酸化ケイ素
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ社）を
加えた。
説明する。２リットルビーカーに、８１２．９ｇの水を
計り入れて、これをオーバーヘッドスターラーによって
約２００ｒｐｍの速度で撹拌した。この水を７０℃まで
加熱した。温度が７０℃に達したならば、１．３６ｇの
メチルパラベンと０．１７ｇのプロピルパラベンとを加
えた。これらのパラベンが完全に溶解した後に、温度を
４０℃に下げた。この溶液に、３．２７ｇの増粘剤ＣＡ
ＲＢＯＰＯＬ（登録商標）樹脂９７４Ｐ（Ｕｎｉｏｎ
Ｃａｒｂｉｄｅ社、Ｄａｎｂｕｒｙ．ＣＴ）を、大きな
塊を回避するように注意し、必要に応じて撹拌速度を高
めながら、加えた。増粘剤が完全に分散及び／又は溶解
するまで、撹拌を維持した。この溶液に２１８ｇのスク
ロースを加えた。スクロースが溶解した後に、温度を３
０℃に下げた。この溶液に２．９４ｇのクエン酸３ナト
リウム塩を加えた。この溶液に０．５４４ｇのポリソル
ベート８０を加えた。この溶液に、１１．３２５ｇのジ
プラシドン遊離塩基を徐々に加えた。１０％ＮａＯＨ溶
液を用いて、製剤のｐＨを５．７に調節した。ｐＨが平
衡に達した後に、１．０９ｇのコロイド状二酸化ケイ素
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ社）を
加えた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 アンジェラ・キャロル・ギャトリン・ホ
ースバーガー
アメリカ合衆国コネチカット州06333−
1238，イースト・ライム，チェスターフ
ィールド・ロード 184
(72)発明者 ビジャン・ラサディ
アメリカ合衆国コネチカット州06340,
グロートン，タイラー・アベニュー 20
(72)発明者 ダニエル・レイ・アレンソン
アメリカ合衆国コネチカット州06333,
イースト・ライム，コロニー・ロード
16
(56)参考文献 特開 平６−184143（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−301861（ＪＰ，Ａ)
特開 平９−227516（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−157521（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−184143（ＪＰ，Ａ)
米国特許5312925（ＵＳ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/495
ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 ８５μｍ以下の平均粒子サイズを有する
結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結晶性ジプラシドン塩
酸塩の粒子と、薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリ
ヤとを含む、精神病治療用の組成物の製造方法であっ
て、下記工程： （１）ＴＨＦと水とを含む溶媒中にジプラシドン遊離塩
基を溶解する工程であって、このとき体積比はＴＨＦ２
２〜３５単位体積に対し、水１．５〜８体積であって； （２）工程（１）から得られた溶液を加熱する工程； （３）工程（２）から得られた溶液にＨＣｌを加える工
程；及び （４）工程（３）から得られた溶液を冷却する工程 を含む方法により結晶性ジプラシドン塩酸塩１水和物の
粒子を製造し、必要であれば前記粒子の平均粒径を８５
μｍ以下に調製し、そして前記粒子を薬剤学的に受容さ
れる希釈剤又はキャリヤと製剤化することを含む、前記
製造方法。 - 【請求項２】 前記溶液中のＴＨＦの水に対する体積比
が、２４〜３０対２〜６である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記工程（３）において、前記溶液の温
度を還流温度未満に維持する、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記温度が６０〜６４℃である、請求項
３記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8922998P | 1998-06-15 | 1998-06-15 | |
| US60/089229 | 1998-06-15 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001175276A Division JP4187423B2 (ja) | 1998-06-15 | 2001-06-11 | ジプラシドン組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000007566A JP2000007566A (ja) | 2000-01-11 |
| JP3441676B2 true JP3441676B2 (ja) | 2003-09-02 |
Family
ID=22216447
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16677399A Expired - Lifetime JP3441676B2 (ja) | 1998-06-15 | 1999-06-14 | ジプラシドン組成物 |
| JP2001175276A Expired - Lifetime JP4187423B2 (ja) | 1998-06-15 | 2001-06-11 | ジプラシドン組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001175276A Expired - Lifetime JP4187423B2 (ja) | 1998-06-15 | 2001-06-11 | ジプラシドン組成物 |
Country Status (45)
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US7175855B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
| CN1196486C (zh) * | 1999-05-27 | 2005-04-13 | 辉瑞产品公司 | 齐普拉西酮悬浮液 |
| NZ529928A (en) | 1999-10-29 | 2005-10-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR101045144B1 (ko) | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| WO2003097046A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Duke University | Method for treating obesity |
| US7488729B2 (en) * | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| RU2350327C2 (ru) * | 2003-04-29 | 2009-03-27 | Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд | Составы, вызывающие потерю веса |
| WO2005016325A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| BRPI0414082A (pt) * | 2003-09-02 | 2006-10-24 | Pfizer Prod Inc | formas de dosagem de liberação sustentada de ziprasidona |
| EP1628973A2 (en) * | 2003-10-24 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| WO2005054235A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-16 | Wockhardt Limited | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate |
| JP2007514001A (ja) | 2003-12-18 | 2007-05-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ジプラシドン塩基の多形形態ｂ２ |
| CA2552126A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Ziprasidone formulations |
| WO2005070461A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weight loss |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| AU2005244151A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Duke University | Compositions for affecting weight loss |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| CA2577852A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer |
| EA200701065A1 (ru) * | 2004-11-16 | 2007-12-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин |
| WO2006085168A2 (en) * | 2005-01-07 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide |
| US7749529B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-07-06 | Ash Access Technology, Inc. | Catheter lock solution comprising citrate and a paraben |
| CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| WO2006099452A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| CA2599391A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| CN101166514A (zh) * | 2005-04-13 | 2008-04-23 | 辉瑞产品公司 | 用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法 |
| US20080305161A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | Pfizer Inc | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions |
| BRPI0610028A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2010-05-18 | Wyeth Corp | combinações terapêuticas para o tratamento ou a prevenção de distúrbios psicóticos |
| PT1884242E (pt) | 2005-05-26 | 2013-05-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Composição farmacêutica compreendendo lurasidona |
| JP2008546781A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | アリール−複素環式化合物を含んでなるナノ粒状及び制御放出の組成物 |
| CA2613474A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-03-08 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds |
| EP3132792B1 (en) | 2005-11-22 | 2019-09-11 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for increasing insulin sensitivity |
| WO2007062228A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained-release formulation of zonisamide |
| PL379569A1 (pl) * | 2006-04-28 | 2007-10-29 | Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1889844A3 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-05 | Krka | Polymorphic forms of ziprasidone sulphates |
| EP1892243A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts |
| KR101479324B1 (ko) | 2006-11-09 | 2015-01-05 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
| KR20140088619A (ko) | 2006-11-09 | 2014-07-10 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
| MX2009011681A (es) * | 2007-05-18 | 2009-11-10 | Scidose Llc | Formulaciones de ziprasidona. |
| WO2009032558A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ziprasidone hydrochloride monohydrate |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
| DE102008045854A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung |
| JP5732453B2 (ja) | 2009-06-25 | 2015-06-10 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ |
| EP2340834A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Enhanced Solubility of Ziprasidone |
| JP6196041B2 (ja) | 2010-01-11 | 2017-09-13 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 大うつ病を有する患者において減量療法を提供する方法 |
| HUE027168T2 (en) | 2010-02-25 | 2016-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Apixaban formulations |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| MA37714A1 (fr) | 2012-06-06 | 2017-12-29 | Orexigen Therapeutics Inc | Méthodes de traitement de la surcharge pondérale et de l'obésité |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2019173230A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| DE4141268A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| PT790236E (pt) * | 1996-02-13 | 2004-04-30 | Pfizer | Pro-farmacos de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil-6-cloro-1,3-di-hidro-2h-indol-2-ona |
| DK0901786T3 (da) * | 1997-08-11 | 2007-10-08 | Pfizer Prod Inc | Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/320,985 patent/US6150366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 HN HN1999000089A patent/HN1999000089A/es unknown
- 1999-06-08 DK DK99304451T patent/DK0965343T3/da active
- 1999-06-08 PT PT99304451T patent/PT965343E/pt unknown
- 1999-06-08 DE DE69908021T patent/DE69908021T2/de not_active Withdrawn - After Issue
- 1999-06-08 AT AT99304451T patent/ATE240732T1/de active
- 1999-06-08 EP EP99304451A patent/EP0965343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 GT GT199900080A patent/GT199900080A/es unknown
- 1999-06-08 ES ES99304451T patent/ES2197581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 SI SI9930316T patent/SI0965343T1/xx unknown
- 1999-06-09 SK SK769-99A patent/SK286245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 TW TW088109645A patent/TW590774B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 AU AU33983/99A patent/AU753820B2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 SG SG1999002794A patent/SG77243A1/en unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001579A patent/AP1216A/en active
- 1999-06-10 IL IL13042496A patent/IL130424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 CA CA002274338A patent/CA2274338C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 TR TR1999/01379A patent/TR199901379A2/xx unknown
- 1999-06-11 PE PE1999000523A patent/PE20000632A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 AR ARP990102822A patent/AR015553A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-11 MY MYPI99002412A patent/MY121397A/en unknown
- 1999-06-11 IS IS5079A patent/IS2182B/is unknown
- 1999-06-14 HU HU9901960A patent/HU226487B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 JP JP16677399A patent/JP3441676B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 KR KR1019990021977A patent/KR100338915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 NZ NZ336271A patent/NZ336271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 BG BG103489A patent/BG64691B1/bg unknown
- 1999-06-14 ID IDP990571D patent/ID23546A/id unknown
- 1999-06-14 RS YUP-271/99A patent/RS49611B/sr unknown
- 1999-06-14 ZA ZA9903938A patent/ZA993938B/xx unknown
- 1999-06-14 PL PL380276A patent/PL195606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CZ CZ0212799A patent/CZ297954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CN CNB991111192A patent/CN1307994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 MA MA25621A patent/MA26647A1/fr unknown
- 1999-06-14 NO NO19992892A patent/NO316713B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 OA OA9900126A patent/OA11064A/en unknown
- 1999-06-14 UA UA99063279A patent/UA59383C2/uk unknown
- 1999-06-14 HR HR990193A patent/HRP990193B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PL PL333737A patent/PL195209B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PA PA19998475601A patent/PA8475601A1/es unknown
- 1999-06-15 BR BR9902268-0A patent/BR9902268A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 CO CO99037319A patent/CO5070579A1/es unknown
- 1999-06-15 EA EA199900467A patent/EA002223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 UY UY25649A patent/UY25649A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-16 HK HK00103630A patent/HK1024184A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-11 JP JP2001175276A patent/JP4187423B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-20 CY CY200300002C patent/CY2003002I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3441676B2 (ja) | ジプラシドン組成物 | |
| US11666567B2 (en) | Bromocriptine formulations | |
| TWI419899B (zh) | Ｃｄｄｏ甲基酯之新穎形式 | |
| CN109602713A (zh) | 包含药物组合物的片剂或胶囊剂 | |
| US20240131026A1 (en) | Bromocriptine formulations | |
| MXPA99005524A (en) | Ziprasid formulations | |
| EP2881116A1 (en) | Febuxostat composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3441676 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090620 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100620 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100620 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110620 Year of fee payment: 8 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120620 Year of fee payment: 9 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130620 Year of fee payment: 10 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |