TW588035B - Process for preparing 2-alkylthio substituted benzoic acid derivatives and their salts and esters - Google Patents

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588035 A7 B7 五、發明説明（i ) 本發明係關於一種某種經2-垸基硫基取代之苯甲酸衍生 物及其鹽與酯，其可在製備除草性活性化合物時作爲中間 體。 歐洲專利公告案527036揭示2-曱基硫基-4-三氟甲基苯甲 酸及其製備。然而，該法在低溫下使用有機鋰試劑，其不 適於大規模製備。 藉4-卣基-苯甲酸酯與烷基硫醇之反應來製備經‘燒基硫 基取代之苯甲酸酯之反應爲已知，如美國專利1，453,885及 5,〇92,919號所述者。藉4-氣苯甲酸與烷基硫醇之反應來製 備經4-燒基疏基取代之苯甲酸之對應反應亦爲已知，如

Beck 與 Yahner 於 J. Org. Chem· 43(10)，2052 (1978)，日本專 利J5 8198_464號及美國專利1，453,885號所述者。 製備經2-垸基硫基取代之苯甲酸醋之反應亦爲已知，如 ΕΡ0560482號及W09531446號所述者。ΕΡ0780371號亦述及 2-燒基硫基-4-三氟曱基苯甲酸酯之製備。就申請人所知， 僅有二件參考案報導由烷基硫醇取代2-函基以得經垸基 硫基取代之苯甲酸，此1反應皆未使用笨甲一酸作复名劑實 施。因此 ’ F· Ruff 等人於 Tetrahedron Volume 34，2767(1978) 經漳部中央標準局员工消贽合作社印製 (請先閲讀背面之：/i-意事^-再填寫本頁) it 説明在鹼存在下藉甲基硫醇與2-氣-5-硝基苯甲酸甲醋之反 應來製備2-曱基视基-5-硝基苯甲酸。在此情況，2-氣原子 因5-硝基之存在而具極高活性。第二參考案，美國專利 3，714,179號例示2-氟原子於2-氟苯甲酸乙酯内取代之困難 性，產品2-甲基硫基苯甲酸乙酯在加熱歷3週後可得。 一般希望長:供中間體，其係以高產率用於多步據合成程 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經滴部中央標準局兵工消费合作社印製 588035 A7 ^-------- B7 五、發明説明（2 ) —^- 序，亦希望發展新穎程序，其可有效取代經2-南基或孓硝 基取代之苯甲酸及其鹽及酯以得經2_烷基硫基取代之苯曱 酸及其鹽與酯。 因此，本發明之目的爲提供一種以高產率進行且需短反 應期間之經2-烷基硫基取代之苯甲酸及其鹽及g旨之製程。 本發明容許此目的予以整個或部分配合。 因此，本發明提供一種式⑴化合物之方法： $：： R, (I) 其中R爲氫或Cp6烷基；

Ri爲Cp6垸基； R2爲(^·6鹵代烷基、c1-6烷基、Cw鹵代烷氧基、cv6烷 氧基、SOnR5或_素； R4爲氫、C1-6鹵代烷氧基、CV6烷氧基、S〇nR5或鹵素； 或5或6員雜環（其可爲不飽和或部分飽和），包含1至3個選 自氧、氮及硫之雜原子，被卣素、（^.6 _代烷基、Cp6烷基、 Ck鹵代烷氧基、（^_6烷氧基、S〇nR5硝基或氰基任意取代； R5爲cy6烷基；及 η爲0, 1或2 ; 或其鹽；該方法包括將式（II)化合物： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閱讀背面之：/JL.意事項再填寫本頁} 訂 588035 A7 ---------—___ B7 五、發明説明（3 )

(Π) (請先閲讀背*-之注意事項'再填寫本頁) (其中R，A及I如前文定義，&爲硝基或選自氟、氯及 溴之鹵原子）或其鹽，與式（ΙΠ)化合物 RiSX (III) (其中\如前文定義，χ爲氫或鹼金屬）反應。 當\爲雜環時，較佳環包括了一 3-異崎唑基，異嘮唑 基、2-噻唑基、5_嘮唑基、孓呋喃基、％呋喃基、孓嘍吩基 及3-嘧吩基。 R較佳爲氫、甲基或乙基。 \較佳爲甲基。 R2較佳爲三氟甲基。 R3較佳爲氟或氣。 R4較佳爲氫。 經消部中央標準局β工消费合作社印製 X較佳爲氫或鈉、钾或叙原子。 當鹽被用於上述反應時，鹽較佳爲鹼金屬鹽。 在本發明之特佳具體例中，\爲（：1_6烷基（以甲基最佳）； \爲C1-6鹵代烷基（以三氟甲基最佳）； I爲選自氟、氣及溴之鹵原子（以氟或氣最佳）；及 R4爲氫。 . -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 588035 ¾¾部中决標準局炅工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4) 通常，式（II)化合物與式（III)化合物之反應係在實質上無 水條件下實施。頃發現反應在該條件下以優異產率進行。 通常，反應之進行係低於約5%容量水含量，較佳爲低於 約2%，更佳爲低於約1%，通常爲約〇 〇〇5至約〇 〇5%。但須 知在某種情況下，水含量略高或低可容忍，端視所用溶劑 之本質及反應溫度，欲製備之式⑴化合物或其鹽及其他反 應條件而定。 反應可使用各種溶劑實施，但較佳於極性溶劑如N，N 一二 曱基曱醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈 或二曱基亞减内實施。較佳溶劑爲N-曱基吡咯烷酮、乙腈 或二甲基亞颯，由於成本及有效性之故，當製程大規模實 施時，以前二者較佳。 當X爲氫時’驗較佳亦存在於反應混合物内。適當驗之 例爲驗金屬碳酸鹽、醇鹽或氫化物如碳酸鉀、第三丁醇卸 或氫化鈉，或鹼如1，8_二氮雜雙環[5.4·〇]十一基-7_烯或 1，1，3,3-四甲基脈。 反應通常在溫度·2〇Χ：至150°C下實施。對於式（II)化合物（ 其中R爲氫或鹼金屬），以溫度爲約5〇Τ至約i〇(TC較佳。對 於式（II)化合物（其中尺爲Ci 6烷基）·，則以溫度爲約〇。(：至約 50°C較佳。 式（II)之苯曱酸衍生物：式（ΠΙ)之烷基硫醇之莫耳比通常 爲約1:1至約1:2，較佳爲約1:1至約1 : 15，更佳爲約1:1.05 至約1:1.3。 在從式（II)化合物製備式⑴化合物之上述反應之一具體例 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八规格（21〇χ 297公楚） (請先閱讀背面之法意事氣再填寫本頁) 、1Τ it 經漭部中次標準局貝工消费合作·社印^ 588035 A7 B7 五、發明説明（5 ) 中’ R爲氫或式（II)化合物係以鹽形式，較佳爲驗金屬鹽之 形式使用之。 上述式（II)及（III)之化合物在文件中爲已知或可使用已知 方法製備。 下列非限制性實例例示本發明。 實例1 2-甲基硫基-4-三敦甲基苯甲酸之劁備 將一種無水硫代曱醇鈉（0.39 g，0.00525 M)、2-氣-4-三氣 曱基苯曱酸銷鹽（1.23 g ’ 0.005 M)與無水N-甲基吡洛燒酮 (10 ml,含低於0.01%水）之混合物，在9〇。〇下加熱2小時。 將混合物冷却至20C，酸化及萃取（第三丁基甲基醚）。將 萃取物洗滌（水）及蒸發以得2-甲基硫基三氟甲基苯甲酸 (1.18g，100%產率），iH-nmr2.40(s，3H)，7.30 (1H)，7.38 (1H)，8.07 (1H)。產品之純度大於95〇/〇。 依照上述進行但使用二曱基亞砜取代冰曱基吡咯烷酮， 可得2-氯-4-三氟甲基苯曱酸，產率爲99%(純度>95〇/〇)。 依照上述進行但使用乙腈與N-甲基吡咯烷酮之9 : 1混合 物取代N-甲基巧各燒蒙|，可得2-氯-4-三氟曱基苯曱酸，產 率爲97%(純度大於95%)。 實例2 水存在於反應混合物之功效以下列實驗分析之。在1 〇〇Τ 下重複貫例1之條件，但使用1.3當量含表1所示水之百分比 (依容量）之硫代甲醇鈉-甲基吡咯烷酮作爲溶劑。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之法意事¾再填寫本頁) 、1Τ d 588035 A7 B7 五 發明説明( 表1 %水 溫度 %產率 20 ioo°c 12 1 80°C 79 0.01 90°C 100 上述結果顯示増加水濃度會導致產品產率減少。tin 在各種溫度下重複實例1之條件來檢驗溫度之功效。表2 顯示二組反應之結果，一組呈現〇 〇1 %水，另一組呈現2% 水。 (請先閱讀背面之：>i-意事項再填寫本頁) 表2 20/〇 水 無水（0.01%水） 溫度 產率 溫度 產率 60°C 3% 80 91% 80°C 52% 90 100% 100。。 65% -⑴ -Π) 經滴部中央標準局只Μ消资合作社印製 註解（1):此實驗未實施。實例4 · 將乾硫代曱醇鈉（〇·385 g，0.0055 M)在5°C下加入2-氯-4_ 三氟甲基苯甲酸甲酯（1· 19 g，0.005 M)於無水N-甲基吡咯烷 酮（10 ml)中之攪拌過溶液内。將混合物酸化及萃取（第三丁 基甲基醚）、洗滌（水）及蒸發以得2-甲基硫基-4-三氟甲基苯 甲酸甲醋（1.18 g，94%產率），iH-nmr 2.44 (s5 3H) 3 89(s 3H)，7·33(1Η)，7.41(1Η)，8·02(1Η)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 588035 A7 B7 五、發明説明（7 ) 以類似方式進行但使用2-氯-4-三氟甲基苯曱酸乙酯，製 備有： 2-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸乙酯，1H-nmrl.34(t，3H)， 2.42(s，3H)，4.34(q，2H)，7·32(1Η)，7.40(1Η)，8·02(1Η)，可得 產率爲95%。 上述實驗當可清楚證實本發明之製程優於習知技藝，而 可提供高產率之有價値中間體及較短反應期間。 由本發明製程獲得之化合物可用於製備除草性活性化合 物，例如，如歐洲專利公告案0418175號，0527036號及 0560482號所述。 (請先閱讀背面之；工意事吩再填寫本頁) -裝·

、1T

Jt 經濟部中央標準局货工消费合作社印製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. A B c D

   f G8711〇788號專利申請案 範圍替換本（93年1月） k '~^ h 一種製備式（I)化合物之方法 衣告公

   丫 R4 I R. ;σ) 其中R為氫或CN6烷基； R1為C i _ 6坑基； ^為匕-6齒代燒基、Ci_6燒基、Cie卣代烷氧基 燒氧基、SOnR5或鹵素； 土 R4為氫； R 5為C i _ 6 基；及 η為0, 1或2 ; 或其鹽；該方法包括將式（π)化合物：

   R. an (其中R，R2及R4如前文定義，且\為硝基或選 氟、氣及溴之鹵原子）或其鹽，與式（ΠΙ)化合物： Risx (III) 5 03 8 8 5 A BCD 申請專利範圍 (其中Ri如前文定義，X為氫或鹼金屬）在含有〇體積％ 至5體積％水含量之溶劑條件下反應，其中反應混合物 内之水含量低於或等於1體積％及溶劑為N -甲基吡咯啶 酮、乙腈或二甲基亞颯。 2.根據申請專利範圍第丨項之方法，其中式（π)之苯甲酸衍生 物：式（III)之烷基硫醇之莫耳比為1 : i至i : 2。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中h為Ci6烷 基，&為鹵代烷基及r4為氫。 4·根據申請專利範圍第1或2項之方 万去，其中\為甲基，R2 為三氟甲基及R4為氫。 氫 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中汉為 -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）-----------