CN1176071C - 制备2-烷硫基苯甲酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备式(I)化合物或其盐的方法：其中R代表氢或C1-6烷基；R1代表C1-6烷基；R2代表C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或卤素；R4代表氢、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或卤素；或为含1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6-元杂环(可为不饱和的或部分饱和的)，所述杂环可任选地被卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5、硝基或氰基所取代；R5代表C1-6烷基；和n代表0，1或2；该方法包括使式(II)化合物或其盐：其中R、R2和R4的定义同上，R3代表硝基或选自氟、氯和溴的卤原子；与式(III)化合物R1SX反应：其中R1的定义同上，X代表氢或碱金属。
Description
本发明涉及可用于制备除草活性化合物的中间体的某些2-烷硫基取代的苯甲酸衍生物和它们的盐和酯的制备方法。
欧洲专利公开号527036揭示了2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸和其制备方法。但是，所揭示的方法使用低温下的有机锂试剂，这不适合大规模制备。
通过4-卤代-苯甲酸酯与烷基硫醇反应制备4-烷硫基取代的苯甲酸酯的反应是已知的，例如，如美国专利1,453,885和5,092,919所述。通过4-氯苯甲酸与烷基硫醇反应制备4-烷硫基取代的苯甲酸的相应反应也是已知的，例如，如Beck和Yahner在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，43(10)，2052(1978)，日本专利J5 8198-464和美国专利1,453,885所述。
反应制备2-烷硫基取代的苯甲酸酯也是已知的，如EP0560482和WO9531446所述。EP0780371也揭示了2-烷硫基-4-三氟甲基苯甲酸酯的制备。但是，申请人知道只有两篇文献报道了2-卤基团被烷基硫醇取代得到2-烷硫基取代的苯甲酸，这些反应都不是用苯甲酸作为反应试剂的。因此，F.Ruff等在Tetrahedron第34卷，2767(1978)里揭示了通过使甲基硫醇与2-氯-5-硝基苯甲酸在碱存在下反应可制备2-甲硫基-5-硝基苯甲酸。在此情况下，2-氯原子由于有5-硝基基团存在而极度活化。第二篇文献，美国专利3,714,179说明了在2-氟苯甲酸乙酯中的2-氟原子取代的难度，在加热3周后得到2-甲硫基苯甲酸乙酯。
需要提供能用于高得率的多步骤合成顺序的中间体，开发出使2-卤或2-硝基-取代的苯甲酸和它们的盐和酯发生取代以得到2-烷硫基取代的苯甲酸和它们的盐和酯的新方法。
因此，本发明的一个目的是提供高得率的，并且所需反应时间短的制备2-烷硫基取代的苯甲酸和它们的盐和酯的方法。本发明能完全或部分地满足本发明的目的。
因此，本发明提供了制备式(I)化合物或其盐的方法：
其中R代表氢或C1-6烷基；
R1代表C1-6烷基；
R2代表C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或卤素；
R4代表氢、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或卤素；或为含1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6-元杂环(可为不饱和的或部分饱和的)，所述杂环可任选地被卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5、硝基或氰基所取代；
R5代表C1-6烷基；和
n代表0，1或2；
该方法包括使下式(II)化合物或其盐
其中R、R2和R4的定义同上，R3代表硝基或选自氟、氯和溴的卤原子；
与式(III)化合物反应：
R1SX (III)其中R1的定义同上，X代表氢或碱金属。
当R4代表杂环时，优选的环包括3-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、5-噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基和3-噻吩基。
R优选地代表氢、甲基或乙基。
R1优选地代表甲基。
R2优选的是三氟甲基。
R3优选的是氟或氯。
R4优选的是氢。
X优选的是氢或钠、钾或锂原子。
当上述反应使用盐时，优选的盐是碱金属盐。
在本发明特别优选的技术方案里，R1代表C1-6烷基(甲基最佳)；
R2代表C1-6卤代烷基(三氟甲基最佳)；
R3代表选自氟、氯和溴的卤原子(最佳的是氟或氯)；和
R4代表氢。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应一般在基本无水条件下进行。业已发现在这样的条件下进行反应，其得率极高。
一般来说，反应在低于约5体积％水含量，优选的是低于约2体积％水含量，更优选的是低于约1体积％水含量，典型的是约0.005-0.05体积％水含量下进行。但是，应当明白，根据所用溶剂的性质和反应温度，被制备的式(I)化合物或其盐和其它反应条件，水含量稍高或略低是可以的。
反应可用许多溶剂进行，但优选的是在如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或二甲亚砜的极性非质子传递溶剂里进行。优选的溶剂是N-甲基吡咯烷酮、乙腈或二甲亚砜，当大规模进行制备时，因为成本缘故，前两者较好。
当X是氢时，优选的是在反应混合物里也有碱。合适的碱是碱金属碳酸盐、烷氧化物或氢化物，如碳酸钾、叔丁氧化钾或氢化钠，或诸如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或1，1，3，3-四甲基胍的脒类碱。
反应通常在-20℃到150℃下进行。对于R是氢或碱金属的式(II)化合物，优选的是50-100℃温度。对于R是C1-6烷基的式(II)化合物，优选的温度是0-50℃。
式(II)苯甲酸衍生物：式(III)烷基硫醇的摩尔比通常为约1∶1到约1∶2，优选的是约1∶1到1∶1.5，更优选的是约1∶1.05到1∶1.3。
在从式(II)化合物中制备式(I)化合物的上述反应的一个技术方案中，R是氢或式(II)化合物为盐形式，优选的是碱金属盐。
上述式(II)和(III)化合物是文献中已知的，或可用已知方法制备。
下列非限制性实施例用于说明本发明。
实施例1
制备2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸
将无水硫代甲醇钠(0.39克，0.00525M)、2-氯-4-三氟甲基苯甲酸钠(1.23克，0.005M)和无水N-甲基吡咯烷酮(10毫升，含水量低于0.01％)的混合物加热到90℃达2小时。将混合物冷却到20℃，酸化并萃取(叔丁基甲基醚)。萃取物用水洗涤，蒸发得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸(1.18克，100％得率)。
1H-NMR 2.40(s，3H)，7.30(1H)，7.38(1H)，8.07(1H)。产物纯度大于95％。
通过上述方法，但使用二甲亚砜代替N-甲基吡咯烷酮，得到2-氯-4-三氟甲基苯甲酸，得率99％(纯度＞95％)。
用上述方法，但用乙腈和N-甲基吡咯烷酮9∶1混合物代替N-甲基吡咯烷酮，可得到2-氯-4-三氟甲基苯甲酸，得率97％(纯度大于95％)。
实施例2
下列实验分析了反应混合物里水的作用。在100℃下重复实施例1的条件，但使用1.3当量硫代甲醇钠，并用N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，其含水百分数如表1所示：
表 1
| 水％ | 温度 | 得率％ |
| 20 | 100℃ | 12 |
| 1 | 80℃ | 79 |
| 0.01 | 90℃ | 100 |
上述结果表明水浓度增加会使产物的得率下降。
实施例3
在各个温度下重复实施例1的条件来检查温度的作用。表2显示两套反应的结果，一套是有0.01％水存在，另一套有2％水存在：
表 2
| 2％水 | 无水(0.01％水) | ||
| 温度 | 得率 | 温度 | 得率 |
| 60℃ | 3％ | 80 | 91％ |
| 80℃ | 52％ | 90 | 100％ |
| 100℃ | 65％ | -(1) | -(1) |
注(1)：没有进行该实验。
实施例4
在5℃下将无水硫代甲醇钠(0.385g，0.0055M)加到搅拌着的2-氯-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.19g，0.005M)在无水N-甲基吡咯烷酮(10毫升)里的溶液。酸化混合物并萃取(叔丁基甲基醚)，洗涤(水)，蒸发得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.18g，94％得率)。1H-NMR 2.44(s，3HO，3.89(s，3H)，7.33(1H)，8.02(1H)。
用相似的方法，但用2-氯-4-三氟甲基苯甲酸乙酯可制备：
2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸乙酯。1H-NMR1.34(t，3H)，2.42(s，3H)，4.34(q，2H)，7.32(1H)，7.40(1H)，8.02(1H)，得率95％。
上述实验很清楚地显示本发明方法较现有技术的进步性，因此提供了高得率和反应时间短地制备有价值中间体的方法。
本发明方法制备的化合物可用来制备如欧洲专利公开0418175、0527036和0560482所述的除草活性化合物。
Claims (5)
1.一种制备下式(I)化合物或其盐的方法：
其中R代表氢或C1-6烷基；
R1代表C1-6烷基；
R2代表C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或卤素；
R4代表氢、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或卤素；或为含1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6-元不饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环可任选地被卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5、硝基或氰基所取代；
R5代表C1-6烷基；和
n代表0，1或2；
该方法包括使下式(II)化合物或其盐
其中R、R2和R4的定义同上，R3代表硝基或选自氟、氯和溴的卤原子；
与式(III)化合物反应：
R1SX (III)
其中R1的定义同上，X代表氢或碱金属；
该方法在水含量不超过1体积％的条件下进行；和
其中该方法使用选自N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲亚砜和它们的组合的至少一种溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)苯甲酸衍生物∶式(III)烷基硫醇的摩尔比是1∶1到1∶2。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1代表C1-6烷基，R2代表C1-6卤代烷基，R4代表氢。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R1代表甲基，R2代表三氟甲基，R4代表氢。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R代表氢。
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