KR100730318B1 - 할로겐 치환 또는 비치환 스타이렌 옥사이드의 제조방법 - Google Patents

할로겐 치환 또는 비치환 스타이렌 옥사이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 할로겐 치환 또는 비치환 스타이렌 옥사이드의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006029004331-pat00001
식 중에서, X는 수소 원자이거나, 또는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자이다.
β-아미노알코올 유도체, 할로겐화 스타이렌옥사이드

Description

할로겐 치환 또는 비치환 스타이렌 옥사이드의 제조방법{PREPARATION METHOD OF HALOGEN-SUBSTITUTED OR UNSUBSTITUTED STYRENE OXIDE}
본 발명은 β-아미노알코올 유도체의 제조에 중간체로 사용될 수 있는, 다음 화학식 1로 표시되는 할로겐 치환 또는 비치환 스타이렌 옥사이드의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006029004331-pat00002
β-아미노알코올 유도체는 β3-아드레날린 수용체의 항진제로서 당뇨병과 비만증의 치료제로 사용되고 있다. β-아미노알코올 유도체의 대표적인 예로는 아래의 화학식 2 내지 5에 나타낸 구조를 갖는 비알엘(BRL) 35135(Smith Kline)[Nature, 1984, 309, 163], 씨엘(CL) 316243(American Cyanamide)[J. Med. Chem., 1992, 35, 3081], SR 58611A [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1921], FR 165914 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5, 2821] 등이 있다.
Figure 112006029004331-pat00003
Figure 112006029004331-pat00004
Figure 112006029004331-pat00005
Figure 112006029004331-pat00006
상기 화학식 2 내지 5에 나타낸 화합물은 모두 β-아미노알코올 유도체로서 분자 내에 공통적으로 벤젠 고리의 3번 위치가 염소 원자로 치환된 β-아미노 알코올 구조를 갖는다. 이러한 β-아미노알코올은 아래의 반응식 1에 나타낸 바와 같이 3-클로로 스타이렌옥사이드와 알킬아민의 고리 개방 반응에 의하여 쉽게 생성될 수 있다.
Figure 112006029004331-pat00007
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 할로겐 치환 또는 비치환 스타이렌 옥사이드는 상기 화학식 2 내지 5로 표시되는 화합물의 제조에 있어서 필수적인 중간체이다.
상기 화학식 1에서 X가 염소 원자인 화합물은 3-클로로 아세토페논을 출발 물질로 사용하여 제조될 수 있다 [J. Med. Chem., 1992, 35, 3081]. 그러나 이 방법은 공정이 매우 길고, 수율 또한 낮아서 비실용적이다.
문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5, 2821]에는 3-클로로 스타이렌을 출발 물질로 사용하는 방법이 기재되어 있으나, 3-클로로 스타이렌은 상당히 고가이기 때문에 이를 상업적 용도로 사용하기에는 적합하지 않다.
문헌[Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 3927]에는 3-클로로 벤즈알데히드를 출발 물질로 사용하여 화학식 1에서 X가 염소 원자인 화합물을 고수율로 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법의 단점은 끓는점이 38℃로 매우 낮아서 취급이 어렵고 폭발 위험성이 매우 큰 디메틸 설파이드를 반응물로 사용하여야 한다는 점이다. 그 외에도, 반응 시에 과량의 가성소다 용액을 사용하여야 하므로, 생성물 분리 시에 과량의 유기 용매가 소요되어 생산성이 떨어지는 단점이 있다.
이에 따라, 저가의 출발 물질을 사용하고, 디메틸 설파이드와 같은 위험한 물질을 사용하지 않으면서도, 단순한 반응 공정을 통하여 고수율로 화학식 1 화합물을 제조하는 방법이 요구되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 종래 기술에 비하여 경제적이고, 디메틸 설파이드와 같은 위험한 물질을 사용하지 않으며, 반응 공정이 단순하면서도 고수율로 화학식 1 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 할로겐 치환 또는 비치환 벤즈알데히드를 메틸화제와 반응시키는 것을 포함하는 아래의 화학식 1로 표시되는 스타이렌 옥사이드의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006029004331-pat00008
식 중에서, X는 수소 원자이거나, 또는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자이다.
X가 할로겐 원자인 경우, 할로겐 원자는 벤젠 고리에 2개 이상 치환될 수 있으며, 2개의 할로겐 원자가 치환되는 경우에 그 치환 위치는 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5- 일 수 있다.
본 발명에서는 메틸화제를 할로겐 치환 또는 비치환 벤즈알데히드와 동일한 양 또는 약간 과량으로, 바람직하게는 할로겐 치환 또는 비치환 벤즈알데히드 1 당량에 대하여 메틸화제를 1 내지 1.5 당량으로 사용한다.
메틸화제로는 디메틸 설페이트(dimethyl sulfate) 또는 요오도메탄(iodomethane)을 사용한다. 본 발명에서는 상기 메틸화제를 테트라하이드로티오펜(tetrahydrothiophene)을 가하여 얻어지는 설포늄 염 형태로 사용한다. 테트라하이드로티오펜은 반응 후에 회수하여 다시 사용할 수 있다.
본 발명에서는 반응 용매로서 디에틸에테르, 디클로로메탄, 메탄올, 아세톤, 에탄올, 에틸아세테이트, 톨루엔 및 2-프로판올로 구성되는 군에서 선택되는 용매를 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다.
할로겐 치환 또는 비치환 벤즈알데히드와 메틸화제의 반응은 염기 조건에서 수행될 수 있고, 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 수산화나트륨을 사용한다.
반응 온도는 10℃ 내지 60℃, 가장 바람직하게는 30℃ 내지 40℃이다. 이 경우 반응 시간은 대략 3시간부터 10시간 정도 소요된다. 반응 온도가 10℃ 이하이면 반응 속도가 지나치게 느리고, 60℃ 이상이면 부반응이 일어나기 때문에 바람직하지 않다.
아래의 반응식 2는 메틸화제로서 디메틸 설페이트를, 반응 용매로서 디클로로메탄을, 염기로서 수산화나트륨을 각각 사용하여 화학식 1 화합물을 제조하는 본 발명의 일례를 도시한 것이다.
Figure 112006029004331-pat00009
식 중에서, X는 수소이거나, 또는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자이다.
실시예
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 스타이렌옥사이드의 제조
디메틸설페이트 (20g, 159mmol)를 디클로로메탄 (120ml)에 가한 다음, 여기 에 테트라하이드로티오펜 (14g, 159mmol)을 가하였다. 이 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 벤즈알데히드 (13.6g,128mmol)를 가하였다. 20% 수산화나트륨 수용액 (50g,250mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 증류수 (80ml)를 첨가하였다. 반응물을 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 물(100ml)을 가하여 교반한 다음, 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하여 수분을 제거한 후 여과하여 얻어진 용액을 감압 농축하였다. 승온하여 온도를 65℃로 조정하고, 진공 증류하여 표제의 화합물을 얻었다.
수율: 15.1g, 98% (무색 액체)
1HNMR(CDCl3)(300MHz):δ7.37-7.23 (m, 5H), 3.85 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H)
실시예 2: 3-클로로 스타이렌옥사이드의 제조
디메틸설페이트(20g, 159mmol)를 디클로로메탄 (120ml)에 가하고, 얻어지는 용액에 테트라하이드로티오펜 (14g, 159mmol)을 가하였다. 이 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 3-클로로벤즈알데히드 (18g, 128mmol)를 가하였다. 20% 수산화나트륨 수용액 (50g, 250mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 증류수 (80ml)를 첨가하였다. 반응물을 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 물 (100ml)을 가하여 교반한 다음, 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하여 수분을 제거한 후 여과하여 얻어진 용액을 감압 농축하였다. 승온하여 온도를 70℃로 조정하고 진공 증류하여 표제의 화합물을 얻었다.
수율: 19g, 96% (무색 액체)
1HNMR(CDCl3)(300MHz):δ 7.29-7.22 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H)
실시예 3: 4-클로로 스타이렌옥사이드의 제조
디메틸설페이트 (40g, 318mmol)를 디클로로메탄 (250ml)에 가하고, 얻어지는 용액에 테트라하이드로티오펜(28g, 318mmol)을 가하였다. 이 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 4-클로로벤즈알데히드 (35g, 226mmol)를 가하였다. 20% 수산화나트륨 수용액 (100g, 500mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 증류수 (160ml)를 첨가하였다. 반응물을 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 물 (200ml)을 가하여 교반한 다음, 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하여 수분을 제거한 후 여과하여 얻어진 용액을 감압 농축하였다. 승온하여 온도를 70℃로 조정하고 진공 증류하여 표제의 화합물을 얻었다.
수율: 31g, 90% (무색 액체)
1HNMR(CDCl3)(300MHz):δ 7.12-7.17 (m, 4H), 3.76 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H)
실시예 4: 4-플루오로 스타이렌옥사이드의 제조
디메틸설페이트 (20g, 159mmol)를 디클로로메탄 (120ml)에 가하고, 얻어지는 용액에 테트라하이드로티오펜(14g, 159mmol)을 가하였다. 이 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 4-플루오로벤즈알데히드 (15g,121mmol)를 가하였다. 20% 수산화나트륨 수용액(50g,250mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 증류수(80ml)를 첨가하였다. 반응물을 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 물 (100ml)을 가하여 교반한 다음, 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하여 수분을 제거한 후 여과하여 얻어진 용액을 감압 농축하였다. 승온하여 온도를 70℃로 조정하고 진공 증류하여 표제의 화합물을 얻었다.
수율: 13g, 87% (무색 액체)
1HNMR(CDCl3)(300MHz):δ 7.26-7.20(m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H)
실시예 5: 3,4-디클로로 스타이렌옥사이드의 제조
디메틸설페이트 (20g, 159mmol)를 디클로로메탄 (120ml)에 가하고, 얻어지는 용액에 테트라하이드로티오펜(14g, 159mmol)을 가하였다. 이 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 3,4-디클로로벤즈알데히드 (21g,121mmol)를 가하였다. 20% 수산화나트륨 수용액(50g,250mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 증류수(100ml)를 첨가하였다. 반응물을 정치하여 수층을 제거하였다. 유기층에 물 (100ml)을 가하여 교반한 다음, 정치하여 수층을 제거하였 다. 유기층에 무수 황산나트륨을 가하여 수분을 제거한 후 여과하여 얻어진 용액을 감압 농축하였다. 승온하여 온도를 80℃로 조정하고 진공 증류하여 표제의 화합물을 얻었다.
수율: 19g, 83% (무색 액체)
1HNMR(CDCl3)(300MHz):δ 7.48(m, 2H), 7.11 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H)
본 발명에 따라 종래 기술에 비하여 경제적이고, 디메틸 설파이드와 같은 위험한 물질을 사용하지 않으며, 단순한 반응 공정을 이용하여, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 스타이렌옥사이드의 제조 방법이 제공되었다.

Claims (7)

  1. 할로겐 치환 또는 비치환 벤즈알데히드를 메틸화제와 반응시키는 공정을 포함하는, 다음 화학식 1로 표시되는 스타이렌 옥사이드의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112006029004331-pat00010
    식 중에서, X는 수소 원자이거나, 또는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X는 벤젠 고리의 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5- 위치에 존재하는 2개의 할로겐 원자인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 메틸화제는 디메틸 설페이트 또는 요오도메탄인 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 메틸화제는 테트라하이드로티오펜과의 설포늄 염 형태로 사용하는 것인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 반응은 디에틸에테르, 디클로로메탄, 메탄올, 아세톤, 에탄올, 에틸아세테이트, 톨루엔 및 2-프로판올로 구성되는 군에서 선택되는 용매를 반응 용매로 사용하여 수행되는 것인 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 염기 조건 하에서 수행되는 것인 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응은 10 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
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