TW562805B - Polymorphic form of clopidogrel hydrogen sulfate - Google Patents
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Description
562805
五、發明説明(1 ) 本發明係有關於一種新穎的氯匹多瑞硫酸氫或(+)_(s)- α • U-氯苯基)-4,5,6,7-四氫嘍吩并[3,2-c]吡啶-5-乙酸甲酯的 硫酸氫鹽多晶型物和其製備方法。更特而言之,本發明係 有關於該種稱為型式2的多晶型物的製備方法,及有關於 分離該種化合物成為此—新穎晶體型式,亦及有關於含其 之醫藥組成物。 氯匹多瑞硫酸氫為一種血小板聚集抑制劑,且在EP 281459中首次述及。於該專利中所教示的合成方法引致製 備出稱為型式1的氯匹多瑞硫酸氫。經發現,氯匹多瑞硫 酸氫依據穩定性,物理性質,光譜特性及它們的製備方法 而互不相同地以不同多晶型晶態型式存在。 因此’本發明的標的為這些新穎多晶型式的其中一種, 其於本發明中述及且稱之為型式2。 本發明亦有關於一種製備氯匹多瑞硫酸氫多晶型式2的 方法。 EP 281459的專利述及四氫嘧吩并吡啶衍生物的對映體 和它們的醫藥上可接受鹽類。EP 281459特別地教示氯匹 多瑞硫酸氫,其為具有極佳的血小板聚集抑制活性的右旋 同分異構物且其中左旋同分異構物較不具活性且較不具完 全耐受性。 於十年前申請之EP 281459專利未專門提及氯匹多瑞硫 酸氫多晶型式的存在。在EP 281459中所述之合成引致製 備出氯匹多瑞型式1多晶型物的硫酸氫鹽。EP 281459亦 未教示存有氯匹多瑞或氯匹多瑞硫酸氫的不同多晶型式。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) «L----^----^---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 562805 A7 B7 五、發明說明(2 ) 依據上述文獻中的所有敎示,氯匹多瑞右旋同分異構物 I製備係利用在丙酮中的光學活性酸,如1〇_L_梓腦磺 酸,由外消旋化合物中形成鹽,接著藉由該鹽的連續再結 晶作用直至得到具有一定旋光本領的產物,再而利用鹼而 由G的鹽中釋出右旋同分異構物。然後氯匹多瑞硫酸氫使 用準方式而得到,其係使用在冰中冷卻的丙酮溶解該鹼 力 丨辰鳥故直至沈殿。所侍到之沈殿物利用過滤分離, 清洗且乾燥以得到白色結晶型式之氯匹多瑞硫酸氫,其熔 點爲I84 °c且旋光度爲+55(c=1891/CH3〇H)。 於該前案中所述及之方法僅得到氯匹多瑞硫酸氫型式 1 〇 因此’本發明係有關於稱爲氯匹多瑞硫酸氫型式2的多 晶型式’其如同該化合物之型式1般地做爲血小板聚集抑 制劑且有用於預防和治療栓塞。由參見醫藥遠見〇f the Future),^93,!8,2,…74^ ,可知,氯匹多瑞及其鹽類 的使用£到關切。爲此氯匹多瑞硫酸氫的多晶型式2相同 方;土式1地,其合併至少一種醫藥上可接受賦形劑時可做 爲活性成份以製備醫藥。 經發現,若氣匹多瑞硫酸氫係由溶劑中結晶出時,可得 到型式1的晶態型式,其係相同於由上文提及之Ep 281459中所件到之產物,或可得到一種具有於下文中完整 足義I結構且稱爲型式2的極穩定晶態型式。更特而言 之,該種稱爲型式2的氯匹多瑞硫酸氳新穎晶態型式至少 與所述 < 型式1 一般穩定,且其並不自動地轉換至先前習 本紙張尺㈣时關家標準(chs)A4規格(210 X 297公爱了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------- —- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5628〇5 A7
五、發明說明(3 ) 知的型式1。此外,型式2的大體積固體比型式i更緊密 且更不具靜電,因此在一般的醫藥技術條件,且特別地在 工業規格的製備條件下,更易於施用至任何治療。 已進一步觀察到,型式2比型式1顯示出更低的溶解 度,因此具有更高的熱穩定性。 於本發明中型式2的氯匹多瑞硫酸氫新穎晶態型式與型 式1之間的不同處可由圖i至4的檢測中明白顯示,然而 圖5至7説明型式2結晶的結構。 圖1至7的特徵如下: 圖1係氯匹多瑞硫酸氫型式i的X射線粉末衍射圖; 圖2係氯匹多瑞硫酸氳型式2的X射線粉末衍射圖; 圖3係型式2的紅外線光譜圖; 圖4係型式1的紅外線光譜圖; 圖5係在晶態型式2中標示原子數目的氯匹多瑞硫酸氫 結構式; = 圖6係氯匹多瑞硫酸氫型式2的空間構形; 圖7係氯匹多瑞硫酸氫型式2在結晶的單位晶格中的分 子堆積。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由晶體數據中所觀察者爲,型式丨的晶態結構包含二個 曰曰m獨乂的氯匹多瑞陽離子和二個獨立的硫酸氳鹽陰 、、- 境二個獨立的陽離子具有相似的構形。 由型式2的晶體數據中顯示,其含有一個晶體獨立的氯 匹多瑞陽離子—硫酸氫鹽陰離子對。 在圪二種型式中,該等陽離子爲軸向質子化,且氮原子 本紙張尺度 ϋϊ 中 ------- 562805 A7 五、發明說明(4 具有R組態;在型式2中的陽離子構形與在型式工 察到的不同。 中所觀 置 在兩種晶悲型式的分子排列中,溶劑分子並未 佔用位 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在兩個晶態結構中,陰離子的排列極不相同。型式2的 晶態結構(斜方體)的稠密度(1 462克/立方公分):>型式'1 的晶態結構(單斜體)(1·505克/立方公分)更低。 , 依據另-個特徵,本發明的標的爲—種製備氣匹多瑞硫 酸氫型式2的方法,其中: U 、⑷將(+) (S)i ( 2 -氯苯基)·4,5,6,7,氫p塞吩弁[He]吨 啶_5_乙酸甲酯樟腦磺酸鹽懸浮於有機溶劑中, ⑻樟腦磺酸使用碳酸鉀的鹼性水溶液萃取且有機相以 水清洗, ⑷將有機相在眞空中濃縮,及殘餘物溶解於丙酮, (d)加入80%的硫酸, ㈦將混合物加熱至回流,結晶出產物,冷卻混合物, 過濾且清洗結晶,然後在減壓下乾燥以得到氣匹多瑞硫酸 氫型式1 , (f)在3至6個月後所得到之氫化丙_母液結晶出氯匹多 瑞硫酸氫型式2。 此外’本發明係有關於—種製備(+HS)氯匹多瑞硫酸氫 型式2的方法,其中: (+)-⑻氯匹多端硫酸氫型式1結晶作用所得到之氫化丙 _母液在3至6個月的期間後生成氣匹多瑞硫酸氫型式2 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 一裝 ----訂--- i紙張尺度適时關家標準(CNsuTi^Tilo X 297公釐) 562805 A7 B7 五、發明說明(5 ) 結晶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由(+)-(S)氯匹多瑞硫酸氫型式1結晶作用所得到之氫化 丙酮母液含有由0 3至1%的水。 這些母液最後包含忉%左右的氯匹多瑞硫酸氫,此數量 <計算係爲由(+)_(S) w ( 2-氯苯基)_4,5,6,7_四氫嘧吩幷[3,2- c]峨淀-5·乙酸甲酯樟腦磺酸鹽起始而使用於轉變成爲硫酸 氫。 這些母液在溫度低於40 °C下,經3至6個月期間之後 慢慢地生成氯匹多瑞硫酸氫型式2。 依據它的另一個特徵,本發明係有關於另一種製備氯匹 多瑞硫酸氯型式2的方法,其中: ⑷將(+)-(S)· α _ ( 2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫遠吩幷[3,2-c]吡 啶-5-乙酸甲酯樟腦磺酸鹽懸浮於有機溶劑中, (b) 樟腦磺酸使用碳酸鉀的鹼性水溶液萃取且有機相以 水清洗, (c) 將有機相在眞空中濃縮,及濃縮的殘餘物溶解於丙 酮, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d) 在20 °C下加入96%的硫酸,及該溶液以氯匹多瑞硫 酸氫型式2種晶, (e) 結晶出產物,冷卻混合物,過滤且清洗結晶,然後 在減壓下乾燥以得到氯匹多瑞硫酸氫型式2。 另一種方法包含藉助於剪切裝置而將該晶態懸浮液進行 機械剪切。該裝置可達到每分鐘大約10,000至15,000旋轉 的旋轉速度。裝備有這些特性的裝置例如爲由IKA-Werke 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 562805 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____Β7 _ 五、發明說明(6 ) (DE)售出的Turrax®類型。 此外,這些裝置適合於工業級數量的處理。 原則上爲在僅含有一邵份硫酸的溶液中壓碎小粒子。然 後其餘的酸部份慢慢地加入使結晶成長。實驗進行之初係 加入所需硫酸量的10%。 因此,本發明的目的爲氯匹多瑞硫酸氫型式2 ,其經由 示於表I的X射線粉末衍射分佈鑑定出。 特而吕之,型式2之鑑定亦可由熱示差分析(DSC)測得 的176 C溶點,及在紅外線和近紅外線的特徵吸收。 本發明氯匹多瑞硫酸氫之新穎晶態型式所具有之一些物 理性質和行爲可依據標準方法和步驟測試,其顯示與型式 1所具有者完全不同。 X射線粉末衍射分佈(衍射角)係以西門子(Siemens) D500TT衍射計測得。型式i的特定粉末衍射圖中在2與 40。之間的布勒格(Bragg)角2 $ (角度,使用CuKa ,几二 1.542A)不於圖1且型式2者示於圖2。目1中顯著的反射 記錄於表II,而於圖2中者記綠於表〗。在表〗和n之 中’ d爲晶格内間距jl 1/;[。表示相對強度,其係以最強反 射的百分率表示。 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9-
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7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(7 ) 表I :型式2 示於圖2的顯著反射 d(A) I/I〇 4.11 100.0 6.86 61.7 3.87 61.4 3.60 56.3 4.80 55.8 5.01 44.4 3.74 37.9 6.49 33.1 5.66 29.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膏 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 562805 五、發明説明(8 ) 表11 :型式1 著反射 d(A) 1/1〇 9.60 100.0 3.49 58.8 3.83 52.0 3.80 42.5 4.31 39.0 8.13 37.2 4.80 25.5 3.86 19.1 5.80 16.8 4.95 16.8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 型式1和2的熱示差分析(DSC)比較性地使用珀金埃爾 默(Perkin Elmer)儀器DSC7進行,其係參考銦校正。對於 卡量計分析,其係將2.899毫克的型式【或2 574毫克如同 於實施例2中所得到的型示2置於一個鋁的杯狀槽經捲壓 且穿孔,在溫度範圍由40◦至230。(:以10。(:/分鐘之加熱 速率加熱。溶點和熔化焓示於表ΠΙ。該熔點與由DSC所 得到之溶化溫度相同。該值之溫度亦相同於在DSC觀察 時基線和溶化峰曲線的切線交叉點。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 562805 A7 B7 、發明説明(9 ) 表III ¥點和给 型式1 型式2 溶點(°c) 181.2 176.0 溶化焓(J/g) 77 87 氯匹多瑞硫酸氫的新穎型式2和型式丨之間不同亦可由 紅外線光譜學顯示。傅氏轉換(FTIR) IR光譜使用珀金埃爾 默系統2000光譜儀中得到,其具有4〇〇〇 cm-i至4〇〇 cm-i的 4 cm 1解析度。型式1或型式2的樣品製備係為〇 3% KB『 片的型式。該等片受到10噸重壓製2分鐘。每個樣品的 檢測係經4次累積的掃描。 波長(cm·1)和強度(透射比百分率)的特徵帶比較於表w 中說明。
表IV 紅外線光譜 1I ΙΓ- - - - — - * 1^—- n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 波長(cnT1) 透射比% 波長(cm'1) 透射比% 2987 42 2551 43 1753 14 1753 13.4 1222 16 1497 63.7 1175 12 1189 18 841 40 1029 33.2 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 562805 A7 B7 五、發明說明(10 ) 表 IV 顯示,型式 2 在 2551 cm_1,1497 cnT1,1189 cm1 和1029 cm_1出現特徵吸收,且其係型式1所缺少者。 型式2結晶特別結構的説明係利用MSC-Rigaka AFCGS 衍射計與SHELXS-90和SHELXS-93軟體在SG IRIS靛藍工 作站中進行單晶X射線衍射分析。C-H氫的位置在0.95 A 的間距中生成。晶體數據,特別爲單位晶格長度(a,b,c), 角度〇,/?,r )和每個單位晶格的體積示於表V。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表V 型式2的晶體數據和結構分析 結晶系統S間群 斜方體pzppi 單位晶格尺寸 A 10.321 (6) A B 20.118 (9) A C 9.187 (7) A α 90° β 90° γ 90° 體積 1908 (2) A3 ζ 4 密度(計算値) 1.462克/立方公分 收集之反射 2134 R係數 0.0473 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 562805 A7 B7 五、發明說明(11 ) 型式2的原子坐標示於表VI,键長示於表VII,键角示 於表VIII,及特徵扭轉角示於表IX。
表VI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 型式2的位置參數 原子 X y z U(eq) C⑴ 0.2223(3) 0.21728(12) 0.4295(3) 0.0835(8) S⑴ 0.8085(2) -0.00068(11) 0.3557(3) 0.0724(7) S(2) 0.2840(2) 0.01908(8) 0.0013(2) 0.0412(4) 0(1) 0.3030(7) 0.2376(3) -0.0528(7) 0.087(2) 0(2) 0.4630(6) 0.1637(3) 0.0860(6) 0.060(2) 0(3) 0.2175(6) -0.03350(3) 0.0957(6) 0.0551(14) 0(4) 0.2178(6) -0.0093(3) -0.1432(5) 0.074(2) 0(5) 0.4174(4) 0.0241(2) 0.0497(6) 0.0503(13) 0(6) 0.2146(5) 0.0800(2) 0.0199(7) 0.065(2) N(5) 0.4936(6) 0.1343(3) 0.1946(7) 0.0380(14) C(2) 0.9111(10) 0.0427(5) 0.2500(13) 0.081(3) C(3A) 0.7214(7) 0.1002(3) 0.2215(9) 0.047(2) C(3) 0.8554(8) 0.0950(5) 0.1824(11) 0.060(2) C(4) 0.6332(7) 0.1548(4) 0.1706(10) 0.044(2) C(6) 0.4750(8) 0.1100(4) 0.3487(9) 0.045(2) C⑺ 0.5487(8) 0.0450(4) 0.3722(10) 0.051(2) C(7A) 0.6833(8) 0.0526(3) 0.3144(9) 0.050(2) -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 562805 A7 B7 五、發明說明(12 ) 表VI (續) 型式2的位置參數 原子 X y z U(eq) C(8) 0.3940(8) 0.1880(4) 0.1574(9) 0.043(2) C(9) 0.4119(7) 0.2523(3) 0.2360(9) 0.044(2) C(10) 0.3435(8) 0.2688(4) 0.3613(10) 0.057(2) C(ll) 0.3630(10) 0.3292(4) 0.4290(11) 0.076(3) C(12) 0.4545(10) 0.3734(4) 0.3773(12) 0.080(3) C(13) 0.5223(10) 0.3579(4) 0.2550(12) 0.067(3) C(14) 0.5019(8) 0.2980(3) 0.1863(10) 0.052(2) C(15) 0.3823(8) 0.1995(4) 0.0079(11) 0.053(2) C(16) 0.4462(16) 0.1687(6) 0.2422(11) 0.096(4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
表VII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 型式2的分子内間距 原子 原子 間距 C(l) C(10) 1.742(8) S(1) C(2) 1.682(12) SO) C(7A) 1.722(8) S(2) C(6) 1.429(5) S(2) C(4) 1.450(5) S(2) C(5) 1.450(5) S(2) C(3) 1.551(5) -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 562805 A7
B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(13 ) 表VII (續) 型式2的分子内間距 原子 原子 間距 0(1) C(15) 1.195(9) 0(2) C(15) 1.314(10) 0(2) C(16) 1.448(10) N(5) C(6) 1.510(10) N(5) C(4) 1.515(9) N(5) C(8) 1.530(9) C(2) C(3) 1.350(13) C(3A) C(7A) 1.341(10) C(3A) C(3) 1.432(10) C(3A) C(4) 1.501(10) C(6) C(7) 1.528(10) C⑺ C(7A) 1.495(11) C(8) C(9) 1.493(10) C(8) C(15) 1.541(12) C(9) C(14) 1.384(10) C(9) C(10) 1.390(11) C(10) C(ll) 1.379(11) C(ll) C(12) 1.382(12) C(12) C(13) 1.359(13) C(13) C(14) 1.378(11) -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 562805 A7
7 B 五、發明説明(14 ) 該等間距為A。於小數點最後位置的標準偏差示於括弧 内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
表 VIII 在非氫原子間的分子内键角 原子 原子 原子 角度 C(2) S(l) C(7A) 91.2(4) 0(6) S(2) 0(4) 114.0(4) 0(6) S(2) 0(5) 112.3(3) 0(4) S(2) 0(5) 112.6(3) 0(6) S(2) 0(3) 108.2(3) 0(4) S(2) 0(3) 101.6(3) 0(5) S(2) 0(3) 107.3(3) C(15) 0(2) C(16) 115.3(9) C(6) N(5) C(4) 110.1(6) C(6) N(5) C(8) 110.6(6) C(4) N(5) C(8) 114.5(5) C(3) C(2) S⑴ 113.7(7) C(7A) C(3A) C(3) 113.0(8) C(7A) C(3A) C(4) 122.8(7) C(3) C(3A) C(4) 124.1(8) C(2) C(3) C(3A) 110.7(9) C(3A) C(4) N(5) 109.5(6) -17- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 562805
7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(15 ) 表VIII (續) 在非氫原子間的分子内键角 原子 原子 原子 角度 N(5) C(6) c⑺ 110.2(7) C(7A) C⑺ C(6) 108.9(6) C(3A) C(7A) c⑺ 124.9(7) C(3A) C(7A) s⑴ 111.4(6) C⑺ C(7A) S(l) 123.7(6) C(9) C(8) N(5) 114.9(6) C(9) C(8) C(15) 110.9(6) N(5) C(8) C(15) 112.2(7) C(14) C(9) C(10) 117.1(7) C(14) C(9) C(8) 119.9(8) C(10) C(9) C(8) 123.0(7) C(ll) C(10) C(9) 120.7(8) C(ll) C(10) Cl⑴ 117.8(7) C(9) C(10) ci(i) 121.4(6) C(10) C(ll) C(12) 120.7(9) C(13) C(12) C(ll) 119.3(9) C(12) C(13) C(14) 120.0(9) C(13) C(14) C(9) 122.2(9) 〇(l) C(15) C(2) 126.7(9) 0(1) C(15) C(8) 119.3(9) 0(2) C(15) C(8) 114.0(7) -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 562805 A7 五、發明說明(16 ) 該等角度爲度。於小數點最後位置的標準偏差示於括弧 内0
表IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 構型和特徵扭轉角 (1) (2) (3) (4) 角度 C(7A) S⑴ C(2) C(3) -1.1(9) S⑴ C(2) C(3) C(3A) 0.9(12) C(7A) C(3A) C(3) C(2) 0.0(12) C(4) C(3A) C(3) C(2) 177.1(8) C(7A) C(3A) C(4) N(5) -19.7(11) C(3) C(3A) C(4) N(5) 163.4(8) C(6) N(5) C(4) C(3A) 50.2(8) C(8) N(5) C(4) C(3A) 175.7(7) C(4) N(5) C(6) C⑺ -67.3(8) C(8) N(5) C(6) C⑺ 165.0(6) N(5) C(6) C⑺ C(7A) 47.8(9) C(3) C(3A) C(7A) C(7) -179.1(8) C(4) C(3A) C(7A) C⑺ 3.8(13) C(3) C(3A) C(7A) S⑴ -0.8(9) C(4) C(3A) C(7A) s(i) -177.9(6) -19 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 562805 A7 B7 五、發明說明(17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表IX (續) 構型和特徵扭轉角 (1) (2) (3) (4) 角度 C(6) C⑺ C(7A) C(3A) -17.6(12) C(6) C⑺ C(7A) S(l) 164.3(6) C(2) S(l) C(7A) C(3A) 1.1⑺ C(2) s⑴ C(7A) C(7) 179.4(8) C(6) N(5) C(8) C(9) 68.9(8) C(4) N(5) C(8) C(9) -56.3(10) C(6) N(5) C(8) C(15) -163.2(6) C(4) N(5) C(8) C(15) 71.6(8) N(5) C(8) C(9) C(14) 81.4(9) C(15) C(8) C(9) C(14) -47.2(10) N(5) C(8) C(9) C(10) -97.3(9) C(15) C(8) C(9) C(10) 134.2(8) C(14) C(9) C(10) C(ll) 1.9(12) C(8) C(9) C(10) C(ll) -179.4(8) C(14) C(9) C(10) C(l) 176.9(6) C(8) C(9) C(l〇) C⑴ -4.4(11) C(9) C(10) C(ll) C(12) -2.6(14) Cl⑴ C(10) C(ll) C(12) -177.8(8) C(10) C(ll) C(12) C(13) 3(2) C(ll) C(12) C(13) C(14) 2(2) -20- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 562805 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(18 ) 表IX (續) 構型和特徵扭轉角 (1) (2) (3) (4) 角度 C(12) C(13) C(14) C(9) 1.1(14) C(10) C(9) C(14) C(13) -1.1(12) C(8) C(9) C(14) C(13) -179.9(8) C(16) 0(2) C(15) 〇(l) -4.3(13) C(16) 0(2) C(15) C(8) 174.5(8) C(9) C(8) C(15) 〇(l) 54.0(10) N(5) C(8) C(15) 〇(l) 176.0(7) C(9) C(8) C(15) 0(2) 127.1(7) N(5) C(8) C(15) 0(2) -2.8(9) 該等角度爲度。於小數點最後位置的標準偏差示於括派 内0 由原子2向原子3觀察,如果符號爲正號時則原子1藉 由順時針方向運動而置於原子4之上。 依據X射線的晶體研究,特別在表I中之晶體數據,表 VI的原子坐標,表VII的键長,表VIII的键角,及表IX 的特徵扭轉角可證實於圖5及6中所提及與説明之結構。 型式1的結晶爲不規則的片狀,及型式2的結晶爲附聚 物。 由顯微鏡檢測顯示該種新的型式2結晶在形態上係不同 於型式1。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明(l9 ) 因爲其比型式1具有較少的靜電,因此特別適合用於製 4醫藥、、'且成物而治療需要血小板聚集抑制劑的所有疾病。 因此,依據它的另一個特徵,本發明的目的爲一種醫藥 =成物’叾含有、經表1《X I線粉末衍射分佈圖所鐘定之 氯匹多瑞硫酸氳型式2爲活性成份。 較佳者,本發明之氯匹多瑞硫酸氫型式2與至少一種醫 藥賦形劑的混合物酉己製成口服途徑的醫冑組成#,且每劑 里單位含有7 5毫克的活性成份。 S固體組成物製備成爲錠劑型式時,主要活性成份與例 如明膠,澱粉,乳糖,硬脂酸鎂,滑石,***膠或相似 者的醫藥媒劑混合。該等錠劑可使用蔗糖或其他的適當物 質塗覆,或它們可經由處理使其等具有延展或延遲的活 性,因此可持續釋出預定數量的活性成份。 膠囊配製物的獲得可利用活性成份與稀釋劑混合,再將 所得到之混合物倒入軟或硬膠囊。 可分散於水中的粉末或顆粒可爲一種混合物,其含有活 性成份與分散劑或濕潤劑,或如聚乙烯基吡咯垸_之懸浮 劑,同樣地可混合增甜劑或味道修正劑。 若需要配製該活性成份用於直腸給藥時,必須利用检 劑,其製備係使用在直腸溫度溶化的黏合劑,例如可$、由 或聚乙烯二醇類。 對於腸外給藥時,係使用水性懸浮液,鹽溶液或血菌且 可注射的溶液。 該活性成份亦可配製於微膠囊型式,選用地含有— < 多 -22- 562805 A7 五、發明說明(20 ) 種载體或添加劑。 下列實施例用於説明本發明卻不以任何方式限制 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備(+)_(s)· α - (2_氯苯基)·4,5,6,7·四氳嘧吩弁小比 啶_5_乙酸甲酯樟腦磺酸鹽 400公斤的消旋性^ ( 2_氯苯基)-4,5,6,7_四氫嘧吩幷[3 2_ ch比淀·5-乙酸甲醋與1840公斤之二氯甲烷置於一個擾掉 的反應器内。然後緩緩加入1200公斤的8%碳酸氫鋼水溶 液。在澄清作用之後,有機相在眞空下濃縮。經濃縮的殘 餘物以1000升的丙_稀釋。在20_25。(:下加入在62〇升丙 酮中的154公斤1R-10樟腦磺酸溶液。冷卻混合物,及必 要時利用種晶結晶出α -(2-氯苯基)_4,5,6,7_四氫嘍吩弁 [3,2-c]吡啶-5-乙酸甲g旨樟腦磺酸鹽。當結晶足量時,加熱 混合物至回流,然後冷卻至25 °C。然後過濾出結晶且以 丙酮清洗,然後在減壓下乾燥。因此得到196公斤的(+)一 ⑻· ^ ( 2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫嘍吩幷[3,2_c]吡啶_5_乙酸甲 酯樟腦磺酸鹽,亦即產率爲33%。
製備氯匹多瑞硫酸氫型式2 實施例1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將如上文所述的方法製得之50克氣匹多瑞樟腦磺酸鹽 在氮之下置入一個250毫升的反應器内。加入1〇〇毫升之 一氣甲:fe,且撗:摔该混合物1 〇分鐘。然後導入溶解70毫 升去離子水的9.1克碳酸钾溶液。分離出有機相,且水相 以二氯甲烷清洗數次。合併有機相且在眞空下濃縮。加入 229亳升丙酮至該濃縮液内,且溶液經由〇1|li至〇22μ的 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) i、發明説明(21) 坡璃料過濾。含有該鹼的丙酮溶液在氮之下置入反應器 内’及在20 °C下加入7.4克的80%硫酸溶液,然後加熱該 混合物至回流;結晶開始時仍持續回流2小時。 蒸餾出溶劑,殘餘物冷卻至〇至-5。(:的溫度且經瓷漏斗 過濾出結晶,乾燥後得到21.4克之氯匹多瑞硫酸氫; mH76 土 3 〇C。
實施例1B 將如上文所述的方法製得之1200公斤氯匹多瑞樟腦磺 酸鹽在氮之下置入一個6000升的反應器内。加入2345升 之二氯甲烷,且攪拌該混合物30分鐘至1小時。然後導 入溶解於1827升去離子水的214.5公斤碳酸鉀溶液。分離 出有機相,且水相以二氯甲烷清洗數次。合併有機相且在 真2下濃縮。加入丙酮至該濃縮液内,且溶液經由〇· 1 μ 至1μ的過濾筒過濾。含有該鹼的丙酮溶液(3033升)在氮 之下置入反應器内,及在20。(3下加入264.8公斤的80%硫 酸溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蒸餾出溶劑,殘餘物冷卻至0至-5 °C的溫度且經瓷漏斗 過濾出結晶,乾燥後得到779.1公斤之氯匹多瑞硫酸氫型 式 1 ; m.p. = 184 ± 3 °C。 所得到之氫化丙酮母液,在溫度低於40 °C下經3至6 個月期間後生成氯匹多瑞硫酸氫型式2的結晶;m.p. = 176 ± 3。(:。
實施例1C 將如上文所述的方法製得之12〇〇公斤氯匹多瑞樟腦磺 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(2丨〇、〆297公釐) 562805 A7 B7 五、發明說明(22 ) 酸鹽在氮之下置入一個6000升的反應器内。加入2345升 之二氯甲燒,且禮掉該混合物30分鐘至1小時。然後導 入溶解於1827升去離子水的214.5公斤碳酸鉀溶液。分離 出有機相,且水相以二氯甲烷清洗數次。合併有機相且在 眞空下濃縮。加入丙酮至該濃縮液内,且溶液經由〇·1μ 至1μ的過濾筒過濾。含有該鹼的丙酮溶液(3033升)在氮 之下置入反應器内,及在20 Ό下加入264.8公斤的96%硫 酸溶液。 蒸餾出溶劑,殘餘物冷卻至0至-5 °C的溫度且經瓷漏斗 過濾出結晶,乾燥後得到785.3公斤之氣匹多瑞硫酸氫型 式 1,πι·ρ. = 184 士 3 °C 0 所得到之氫化丙酮母液,在溫度低於40 °C下經3至6 個月期間後生成氯匹多瑞硫酸氫型式2的結晶;m.p. = i76 土 3。 實施例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將9〇9升之二氣甲烷與450公斤的(+)_(S) w ( 2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫魂吩幷[3,2-c]吡啶-5-乙酸甲酯樟腦續酸鹽置入 反應器中。樟腦磺酸使用在680升水中的80公斤碳酸鉀 水溶液萃取。然後有機相以水清洗。濃縮二氯甲燒,且經 濃縮的殘餘物溶解於114〇升的丙酮中。然後,在20 °C下 加入100公斤的96%硫酸。使用0.3公斤在實施例1B或 1C中所得到之氯匹多瑞硫酸氫型式2種晶。 氣匹多瑞硫酸氬結晶出。經過濾、出後以丙酮清洗且在減 壓下乾燥。得到310公斤之氯匹多瑞硫酸氫型式2 ,亦即 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2K) X 297公釐) 562805 A7 ____B7 一^------- 一 五、發明說明(23 ) 產率爲 90.9% ; m.p. = 176±3 °C。 實施例3 將9〇9升之二氯甲烷與450公斤的(+)-(S) α (2氯苯 4,5,6,7-四氫噏吩幷[3,2_c]吡淀-5-乙酸甲酿掉腦磺酸鹽置入 反應器中。樟腦磺酸使用在680升水中的80公斤碳酸钾 水溶液萃取。然後有機相以水清洗。濃縮二氯甲烷,且經 濃縮的殘餘物溶解於1296升的丙酮中。 然後溫度穩定在20 Ό且設置Turrax®參與作用。然後在 數分鐘之内加入94-96%硫酸(8.3公斤)的10%總量。使用 0.012公斤在實施例1B或1C中所得到之氯匹多瑞硫酸氫 型式2種晶。氯匹多瑞硫酸氫型式2結晶出。混合物在 Tuirax®的作用下放置45分鐘。然後在Turrax®仍在作用下 在2小時之内加入90%的94-96% (74.6公斤)硫酸。在酸加 入3〇分鐘後Turrax®停止。混合物在20 °C下攪拌30分 鐘’過濾、,以丙g同清洗且在眞空下乾燥。 得到310公斤之氯匹多瑞硫酸氳型式2 ,產率爲 90.9% ; m.p. = 176 土 3 〇C 0 -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- 562805 92.9, 第088110001號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年9月) A B c D申請專利範圍 • 一種(+)-(S)-氯匹多瑞(cl〇pidogrel)硫酸氫(型式2) 的晶態多晶型物,其X射線粉末衍射圖中在約4.11 ; 6.86 ; 3.60 ; 5.01 ; 3.74 ; 6.49 ; 5.66人處顯示表示晶面間 距之特徵波峰。 2. -種(+HS)-氯匹多瑞硫酸氫(型式2 )的晶態多晶型 物,其紅外線譜中在2551,1497, 1189和1029處顯示以 cnf1表示之特徵吸收,所具有之相對透射比百分率為 約 43 ; 63.7 ; 18 ; 33.2。 3. —種(+)-(S)-氯匹多瑞硫酸氫(型式2)的晶態多晶型 物,其具有熔點為176±3°C ^ 4·根據申請專利範圍第1項之(+)-(S)-氯匹多瑞硫酸氫(型 式2)的晶態多晶型物,其紅外線譜中在2551,1497, 1189和1029處顯示以cm_i表示之特徵吸收,所具有 之相對透射比百分率為約43 ; 63.7 ; 18 ; w 2。 5. —種製備根據申請專利範圍第丨、2和3項中任一項 之(+)-(S)-氣匹多瑞硫酸氫型式2的晶態多晶型物之方 法,其特徵在於: 由⑴-⑸-氣匹多瑞硫酸氫型 < 丨名吉晶作用所得到之氮 化丙酮母液在溫度低於40t下,、經3至6個月期間之 後慢慢地生成氯匹多瑞硫酸氫型式2。 6. 根據中請專利範圍第5項之方法,其中由(+)_阶氣匹 多瑞硫酸氩型式1結晶作用所得到之氫化丙酮母液含 有0.3至1%的水。 7·根據中請專利範圍第5項之方法’其中由⑴讲氯匹 O:'58\58909-920902 DOO 4 - 1 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 562805 8 8 8 8 A B c D '申請專利範圍 多瑞硫酸氫型式1結晶作用所得到之氫化丙嗣母液最 後含有10%左右的氯匹多瑞硫酸氫,此數量之計算係 由⑴-⑸-α - ( 2-氯苯基)_4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2 _ c ]叶匕 啶-5-乙酸甲酯樟腦磺酸鹽起始而使用於轉變成為硫酸 氫。 8· —種製備(+HS)-氯匹多瑞硫酸氫型式2的晶態多晶型 物之方法,其中: (a) 將(+)-(S)-a- (2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫嘧吩并[3,2-c]吡 啶-5 -乙酸甲酯樟腦磺酸鹽懸浮於有機溶劑中, (b) 樟腦磺酸使用碳酸鉀的鹼性水溶液萃取且有機相以 水清洗, (c) 將有機相在減壓下濃縮,及濃縮的殘餘物溶解於丙 酉同, 其特徵在於: 加入94-96%的硫酸,且該溶液以氯匹多瑞硫酸氫型式 2種晶,結晶出產物,冷卻混合物,過濾且清洗結 晶,然後在減壓下乾燥以得到氯匹多瑞硫酸氫型式 2 〇 9· 一種作為血小板聚集抑制劑之醫藥組成物,其含有根 據申請專利範圍第1項之(+HS)-氯匹多瑞硫酸氫型式 2的晶態多晶型物為活性成份,且併用至少一種醫藥 賦形劑。 O:\58\58909-920902 DOC\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂 562805第088110001號專利申請案 中文補充說明書02年4 E]) 以下比較數據顯示型2(F2)較型1(F1)為優之改良性質。 (一)穩定性 如說明書第5頁倒數第2行至第6頁第5行所述,氯匹多瑞 (clopidogrel)硫酸氫之結晶型2(F2)較氯匹多瑞硫酸氫之結晶哲取1) 更為熱穩定的。因此,F2不會自動轉化成F1。 F2之較高穩定性可由測量其溶解度加以證明。溶解度係以HPLC使 用各結晶型的飽和溶液測定。 已進行二種結晶型在二種不同溶劑下飽和之溶解度測量。其結果如 下: 於24°C下在二氯乙烷中之飽和溶解度: F卜3.85克/升 F2=1.79克/升 於24°C下在乙腈中之飽和溶解度: Fl=30.23 克/升 F2=18_9 克/升 車父好的結晶型式呈現較低的溶解度。由以上結果明顯可知氯匹多瑞 硫酸氫之型2較為熱穩定的。 (二)裏1密性及靜電性 如說明書第6頁第1至2行所述,F2整塊固體較型丨較為緊密且較 不具靜電性。 F2之較高緊紐可_«度顯示。密度係㈣各結㈣之粉末倒 ^具刻度_試管加以測定。由需频特讀積之粉末重量測得其 在、度。F1及F2所測得之值如下: F2=0.4克/公分3 FK32克/公分 p\SLS\2〇〇3C\589〇9EXlDOC4 562805 由上可見,F2之密度較;^為高,因此較^更為緊密。 為測量各結晶型之靜電,將丨克之各粉末置於不銹鋼坩鍋中,震動 坩鍋。然後將粉末倒入法拉第(Faraday)籠中並以靜電計測量電荷(奈 米庫倉/克)(nanocoul〇mb/g)。得到以下值: Fl=29nC/克 F2=10nC/克 電荷愈低表示粉末之靜電愈少。由此結果可知,打的靜電較F1低很 多。 F2較為緊密且衫錢電性,射在醫毅術及_是工業規; 万之一般條件下立即接受處理。 以上所有結果顯示氯匹多魏酸氫之結晶型2的相同化合物之結晶型 具改艮之性質,使得前者更適於製造醫藥組合物。 P:\SLS\2003C\58909EX1 DOC 4 562805 第088110001號專利申請案 02. 9, G2 中文補充說明書(92年9月) 說明書實例之熔點係以珀金埃爾默(PerkinElmer)之Pyris儀器測定’其具有士3 °C之標準偏差。另一方面,表III之熔點係以珀金埃爾默之DSC7儀器測定’其 具有士 1°C之標準偏差。 使用DSC7儀器,以6組實驗測定氯匹多瑞硫酸氫型式1之熔點,每組實驗測試 2.5毫克及3.5毫克之樣本,同時,以3組實驗測定氯匹多瑞硫酸氫型式2之熔點, 每組實驗測試2毫克、3毫克及4毫克之樣本。結果如下: 表a :型式1之測定熔點、平均熔點及對應之標準偏差 組 測試量(毫克) 熔點(°C) 1 2.5 180.9 3.5 180.5 2 2.5 180.2 3.5 180.5 3 2.5 179.8 3.5 180.6 4 15 ~ 182.0 3.5 182.1 5 2.5 181.9 3.5 181.9 6 2.5 182.4 3.5 182.2 平均值(°C) 181.25 標準偏差rc) 0.916 表b :型式2之測定熔點、平均熔點及對應之標準偏差 組 測試量(毫克) 熔點(°C) 1 - ^ 175.4 3 175.7 4 175.7 2 2 176.0 3 178.7 4 176.9 3 2 176.4 3 176.8 4 176.5 平均值(°C) 176.46 標準偏差(°c) 0.989 P:\CJG\中文丨PO 凼\2003\58909*920901 補充說明書 DOC 1
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DE60230327D1 (de) * | 2001-12-18 | 2009-01-22 | Teva Pharma | Polymorphe von clopidogrel-hydrogensulfat |
US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
SG164279A1 (en) | 2002-04-16 | 2010-09-29 | Schering Corp | Tricyclic thrombin receptor antagonists |
AR040233A1 (es) * | 2002-05-31 | 2005-03-23 | Schering Corp | Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v |
US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
WO2004031143A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
WO2004048385A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Instytut Farmaceutyczny | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
DE10307343B4 (de) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Volkswagen Ag | On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge |
US20060100231A1 (en) * | 2003-03-10 | 2006-05-11 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
AU2003238664A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
DK1618111T3 (en) | 2003-04-25 | 2015-02-16 | Cadila Healthcare Ltd | Salts of clopidogrel and the process for preparing |
JP2007516166A (ja) | 2003-07-02 | 2007-06-21 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
ATE461201T1 (de) * | 2003-07-02 | 2010-04-15 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs |
ES2387802T3 (es) * | 2003-08-04 | 2012-10-02 | Wockhardt Limited | Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I |
DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
CA2544443C (en) * | 2003-11-03 | 2010-08-17 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
JP2007523203A (ja) * | 2004-02-24 | 2007-08-16 | ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト | クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩 |
US7629465B2 (en) * | 2004-03-05 | 2009-12-08 | Ipca Laboratories Ltd. | Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate |
JP4550884B2 (ja) * | 2004-04-09 | 2010-09-22 | ハンミ ファーム. シーオー., エルティーディー. | 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 |
PL1740593T3 (pl) * | 2004-04-19 | 2016-09-30 | Sposoby wytwarzania wodorosiarczanu klopidogrelu w formie polimorficznej I | |
EP1756116A1 (en) * | 2004-04-20 | 2007-02-28 | Sanofi-Aventis | Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide |
EA010829B1 (ru) * | 2004-04-20 | 2008-12-30 | Санофи-Авентис | Клопидогрель и его полиморфные формы |
US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
EP1704152A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
WO2006087729A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i |
EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
WO2006091847A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
WO2007086914A2 (en) * | 2005-05-10 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
US20070003615A1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-01-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations |
KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
US7994322B2 (en) * | 2005-09-05 | 2011-08-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (S)-(+)-clopidogrel besylate |
JP2009507014A (ja) * | 2005-09-21 | 2009-02-19 | チョン クン ダン ファーマセウティカル コーポレイション | S−クロピドグレルの新規レジネート複合体およびその生成法 |
WO2007091253A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | C.T.S. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels |
US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
EP2001449A2 (en) * | 2006-04-05 | 2008-12-17 | Cadila Healthcare Ltd. | Modified release clopidogrel formulation |
CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
EP2044066A2 (en) * | 2006-06-06 | 2009-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide |
TW200825093A (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-16 | Teva Pharma | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
EP2064217B1 (en) * | 2006-09-04 | 2011-01-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
KR20080055356A (ko) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체 |
US20080194560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-08-14 | Zhi Yun Wang | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
WO2008093357A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i |
EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
HUE053158T2 (hu) | 2007-04-27 | 2021-06-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások |
WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
EP2095815B1 (en) * | 2008-02-26 | 2011-10-26 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical formulations containing clopidogrel |
EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
EP3061460A1 (en) | 2009-04-10 | 2016-08-31 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
PL3100728T3 (pl) | 2009-05-13 | 2020-05-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
ES2592280T3 (es) | 2010-04-19 | 2016-11-29 | Cadila Healthcare Limited | Una composición farmacéutica que comprende agentes antiplaquetarios y un agente estimulante de eritropoyesis |
AU2012277327B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-04-27 | Ipca Laboratories Limited | Anti-thrombotic compounds |
KR101324862B1 (ko) * | 2011-07-12 | 2013-11-01 | (주)에이에스텍 | 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型,它们的制备及应用 |
WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
WO2015015062A1 (fr) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Sanofi | Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel |
CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
CN110198705A (zh) | 2017-01-23 | 2019-09-03 | 同和药品株式会社 | 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂 |
CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特(北京)生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
CN109438467B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-26 | 四川青木制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 |
US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2664276B1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807464A patent/FR2779726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 AT AT99923711T patent/ATE222256T1/de active
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