CN107698563B - 制备马来酸来那替尼晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备马来酸来那替尼晶型的方法。具体地，本发明方法采用低沸点的混合溶剂，溶剂容易去除、残留少，并且直接析晶，摆脱了通过干燥来控制转晶的依赖，操作方式简便，工艺条件温和。同时，本发明方法可在常温下进行，不需加热和冷却，制备工艺简单高效、重复性好、成本低廉、收率高，适合大规模工业化生产。通过本发明方法制备的晶体，纯度高、结晶度高、溶剂残留符合要点要求、粒度和形貌可控。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及制备马来酸来那替尼晶型的方法。
背景技术
来那替尼(Neratinib)，一种治疗乳腺癌药物，由美国辉瑞(Pfizer)制药旗下惠式(Wyeth)制药公司所研发，后由彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可。该药物是一种口服、不可逆的全酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER1、HER2和HER4活性。来那替尼的化学名称为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其分子结构式(I)所示：
CN101918390A公开了来那替尼的多种盐，主要为马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐。来那替尼盐的结晶形式比游离碱更稳定，完成了对稳定的、结晶的、水溶性形式的并选择性抑制激酶活性，从而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的未满足的需要。在多种盐类药物的物化性质评价中，马来酸盐表现出了最佳的物化性质。
CN101918390A公开了马来酸盐的三种晶型，其中晶型I是无水合物，晶型II为一水合物，晶型III为部分水合物(包含晶型I和晶型II的混晶)。一水合物晶型II在干燥环境下非常容易失去部分或全部结晶水而发生向无水晶型I的转变。晶型II结晶水不稳定的特性，造成了产品在晶型控制和化学定量等方面的困难。与水合物相比，无水晶型I无论在晶型稳定性还是化学定量方面都具有显而易见的突出优势。
CN101918390A报道了3种制备晶型I的方法，其中包括：1)间接转晶的方法，即首先制备成一水合物晶型II，再通过干燥来脱除晶型II的结晶水制备得到晶型I。该方法不仅过程较为繁琐，而且采用高温干燥转晶的方式，在大规模生产过程中非常容易因干燥设备的加热死角而导致转晶不完全，产品的晶型纯度不能得到保证；2)在7种单一溶剂中的反应性结晶。采用该技术的缺陷在于，制备得到的晶体粒度极细，过滤洗涤困难，终产品的粒度和晶习(颗粒形貌)难以控制，无法更好地满足后续制剂对原料药粉体性质的需求；3)在含二甲亚砜(DMSO)溶剂中的反溶剂结晶或蒸发结晶。采用该技术不仅具有方法2中同样的缺陷，而且由于DMSO的沸点过高，在终产品干燥过程中难以去除，容易导致产品的溶剂残留远远超标。
因此，有必要开发出更优的制备马来酸来那替尼晶型I的方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单易行、溶剂残留少、产品纯度高且粒度和形貌可控的制备马来酸来那替尼晶体的方法。
本发明的第一方面，提供了一种制备马来酸来那替尼晶体的方法，所述方法包括步骤：
(1)提供一第一溶液，所述第一溶液包含第一溶剂以及溶解于所述第一溶剂中的(i)来那替尼与马来酸，或(ii)马来酸来那替尼；和
(2)将第一溶液与第二溶剂混合，形成第一混合溶液，并在t1温度下从所述第一混合溶液中析出马来酸来那替尼无水物晶型I，其中所述t1为5-40℃。
在另一优选例中，所述t1为5-35℃，较佳地10-35℃，更佳地15-30℃。
在另一优选例中，所述第一溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物。
在另一优选例中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1-20:1，较佳地1-10:1，更佳地1-5:1。
在另一优选例中，在所述第一混合溶液中，所述来那替尼与马来酸的摩尔比为1:1-1.5。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：C3-C5醇类、C3-C7酮类、C3-C7酯类、或其组合。
在另一优选例中，所述的C3-C5醇类选自下组：异丙醇、正丙醇、正丁醇、或其组合。
在另一优选例中，所述的C3-C7酮类选自下组：丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、或其组合。
在另一优选例中，所述的C3-C7酯类选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或其组合。
在另一优选例中，所述析出的晶体为无水合物。
在另一优选例中，所述晶体为晶型I。
在另一优选例中，所述晶型I为无水合物。
在另一优选例中，所述晶型I的X衍射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的DSC图基本如图2所表征。
在另一优选例中，所述的晶体的平均粒度为30-100um。
在另一优选例中，在步骤(2)之前或步骤(2)之中，所述方法还包括加入晶型I的晶种。
在另一优选例中，在步骤(2)之后，所述方法还包括：(3)从所述第一混合溶液中分离所述的晶体。
在另一优选例中，在步骤(3)之后，所述方法还包括：(4)对所述分离的晶体进行干燥。
在另一优选例中，在步骤(1)和/或(2)和/或(3)是在t1温度下进行的，其中各步骤下的所述t1温度各自独立地为5-40℃，较佳地10-35℃，更佳地15-30℃。
本发明的第二方面，提供了一种制备马来酸来那替尼晶体的方法，所述方法包括步骤：
(a)提供来那替尼在第一溶剂中的第一溶液，和马来酸在第二溶剂中的第二溶液；和
(b)将第一溶液与第二溶液混合，形成第一混合溶液，并在t2温度下从所述第一混合溶液中析出马来酸来那替尼无水物晶型I，其中所述t2为5-40℃。
在另一优选例中，所述t2为5-35℃，较佳地10-35℃，更佳地15-30℃。
在另一优选例中，所述第一溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物。
在另一优选例中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1-20:1，较佳地1-10:1，更佳地1-5:1。
在另一优选例中，在所述第一混合溶液中，所述来那替尼与马来酸的摩尔比为1:1-1.5。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：C1-C4醇类、C3-C7酮类、C3-C7酯类、或其组合。
在另一优选例中，所述的C1-C4醇类选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合；
在另一优选例中，所述的C3-C7酮类选自下组：丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、或其组合；
在另一优选例中，所述的C3-C7酯类选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(b)之前或步骤(b)之中，所述方法还包括加入晶型I的晶种。
在另一优选例中，在步骤(b)之后，所述方法还包括：(c)从所述第一混合溶液中分离所述的晶体。
在另一优选例中，在步骤(c)之后，所述方法还包括：(d)对所述分离的晶体进行干燥。
在另一优选例中，在步骤(a)和/或(b)和/或(c)是在t2温度下进行的，其中各步骤下的所述t2温度各自独立地为5-40℃，较佳地10-35℃，更佳地15-30℃。
本发明的第三方面，提供了一种马来酸来那替尼晶体，所述晶体是利用本发明第一方面或本发明第二方面所述的方法制备的。
在另一优选例中，所述的晶体的形状为棒形或球形。
在另一优选例中，所述的晶体的平均粒度为30-100um。
在另一优选例中，所述晶体的显微镜照片如图3或图4所示。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了按照本发明方法制得的晶型I的XRPD图谱。
图2显示了按照本发明方法制得的晶型I的DSC图谱。
图3显示了按照本发明方法制得的晶型I(棒状晶习)显微镜照片(放大倍数40倍)。
图4显示了按照本发明制得的晶型I(球状晶习)显微镜照片(放大倍数40倍)。
图5显示了按照CN101918390A的方法制得的晶型I(极细的晶体颗粒)显微镜照片(放大倍数40倍)。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次研发出一种操作简单易行、溶剂残留少、产品纯度高且粒度和形貌可控的制备马来酸来那替尼晶体的方法。本发明的制备方法采用低沸点的混合溶剂，溶剂容易去除、残留少，并且直接析晶，摆脱了通过干燥来控制转晶的依赖，操作方式简便，工艺条件温和。同时，本发明方法可在常温下进行，不需加热和冷却，制备工艺简单高效、重复性好、成本低廉、收率高，适合大规模工业化生产。通过本发明方法制备的晶体，纯度高、结晶度高、溶剂残留少、粒度和形貌可控。在此基础上，完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
来那替尼
来那替尼(Neratinib)，一种治疗乳腺癌药物，由美国辉瑞(Pfizer)制药旗下惠式(Wyeth)制药公司所研发，后由彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可。该药物是一种口服、不可逆的全酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER1、HER2和HER4活性。来那替尼的化学名称为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其分子结构式(I)所示：
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
化合物的多晶型形式可以表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解度、生物利用度、生物活性和流动性等，而这些是影响成药性的重要因素。
如本文所用，“晶体”、“本发明晶体”可互换使用，指本发明马来酸来那替尼的晶体，其晶型为晶型I，晶型I为无水合物。
在晶型I中，来那替尼与马来酸的摩尔比为1:1(晶型I产品中的摩尔比为1:1，但工艺中为了保证成盐充分，所使用的马来酸会相对于来那替尼有一定程度的过量，一般在1:1～1.5。)。
在另一优选例中，所述晶型I的X衍射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的DSC图基本如图2所表征。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。在本发明中，加入的晶种的晶型是晶型I。
溶剂合物
化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。化合物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。容易与有机化合物形成溶剂合物的溶剂种类为水、甲醇、苯、乙醇、醚、芳烃、杂环芳烃等。
水合物是一种特殊的溶剂合物。在制药工业中，无论在原料药的合成、药物制剂、药物贮存和药物活性评价中，水合物都因为其特殊性而具有单独讨论的价值。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
制备方法
本发明使用如本发明第一方面和第二方面所述的方法制备来那替尼马来酸盐。具体地包括正向溶析结晶法、反向溶析结晶法或反应结晶法等。本发明的方法简便易行，易于工业化生产。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的制备方法采用低沸点的混合溶剂，溶剂容易去除、残留少，并且直接析晶，摆脱了通过干燥来控制转晶的依赖，操作方式简便，工艺条件温和，适合大规模工业化生产。
(2)本发明的制备方法可在常温下进行，不需加热和冷却，制备工艺简单高效、重复性好、成本低廉、工艺稳定、收率高、耗时少，非常适合大规模生产。
(3)本发明方法制备的晶型I，溶剂残留少、符合药典要求，纯度高、结晶度高，粒度和形貌可控，容易过滤洗涤，能很好地满足后续制剂对原料药粉体性质的需求。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。常温或室温指20℃-28℃。
原料和通用方法
1.实施例中所用原料来那替尼参考WO2005/028443制备得到。
2.XRD图谱测定方法
X-射线粉末衍射仪器：Dedye～Scherrer INEL CPS～120X-射线粉末衍射仪；辐射源：
强度比α1/α2为0.5；发生器(Generator)kv：40kv；发生器(Generator)mA：30mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围:2.0000～50.000°。
3.DSC图谱测定方法
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的Q2000型，20～450℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50ml/min。
4.晶体形貌
采用舜宇DMBH200显微镜观察。
实施例1：正向溶析结晶法
反应瓶中加入来那替尼10.0g、马来酸2.5g、二氯甲烷与甲醇(体积比2:1)的混合溶剂70mL，室温下搅拌溶清。过滤去除不溶杂质。往滤液中滴加入异丙醇240mL，4小时滴完。继续搅拌2小时。抽滤，滤饼40℃真空干燥至恒重，得11.6g棒状晶***均粒度为30-50um。溶剂残留检测结果：二氯甲烷0.03％，甲醇未检出，异丙醇0.28％，符合药典要求。
晶型鉴定：
对于析出的晶体，在干燥之前和干燥之后，均分别经XRD检测，结果显示均为纯的无水物晶型I。所述无水物晶型I的X衍射线粉末衍射图谱基本如图1所表征，DSC图基本如图2所表征。此外，未检测出包括一水合物晶型II在内的其他晶型的特征峰。
实施例2：正向溶析结晶法
反应瓶中加入来那替尼5.0g、马来酸1.3g、二氯甲烷与甲醇(体积比1:1)的混合溶剂50mL，室温下搅拌溶清。过滤去除不溶杂质。往滤液中滴加入甲基异丁基酮25mL。加入晶型I的晶种50mg。搅拌30分钟后，继续滴加甲基异丁基酮100mL，3小时滴完。继续搅拌1小时。抽滤，滤饼40℃真空干燥至恒重，得5.5g棒状晶***均粒度为30-50um。溶剂残留检测结果：二氯甲烷0.03％，甲醇0.01％，甲基异丁基酮0.35％，符合药典要求。
晶型鉴定：
对于析出的晶体，在干燥之前和干燥之后，均分别经XRD检测，结果显示均为纯的无水物晶型I。所述无水物晶型I的X衍射线粉末衍射图谱基本如图1所表征，DSC图基本如图2所表征。此外，未检测出包括一水合物晶型II在内的其他晶型的特征峰。
实施例3：反向溶析结晶法
反应瓶中加入来那替尼5.0g、马来酸1.1g、二氯甲烷与甲醇(体积比3:1)的混合溶剂50mL，室温下搅拌溶清。过滤去除不溶杂质。将滤液滴加入到预分散了晶型I的晶种(50mg)的乙酸乙酯(90mL)悬浮液中，2小时滴完。继续搅拌1小时。抽滤，10mL乙酸乙酯洗涤滤饼。滤饼40℃真空干燥至恒重，得5.3g球状晶***均粒度为50-100um。溶剂残留检测结果：二氯甲烷0.04％，甲醇未检出，乙酸乙酯0.41％，符合药典要求。
晶型鉴定：
对于析出的晶体，在干燥之前和干燥之后，均分别经XRD检测，结果显示均为纯的无水物晶型I。所述无水物晶型I的X衍射线粉末衍射图谱基本如图1所表征，DSC图基本如图2所表征。此外，未检测出包括一水合物晶型II在内的其他晶型的特征峰。
实施例4：反应结晶法
反应瓶中加入来那替尼25.0g、二氯甲烷与甲醇(体积比2:1)的混合溶剂175mL，室温下搅拌溶清。过滤去除不溶杂质，滤液升温至40℃。将马来酸(6.5g)的正丙醇(300mL)溶液滴加入滤液中，2小时滴完。保温继续搅拌2小时。降温至室温，继续搅拌1小时。抽滤，50mL正丙醇洗涤滤饼。滤饼50℃真空干燥至恒重，得28.5g棒状晶***均粒度为30-50um。溶剂残留检测结果：二氯甲烷0.02％，甲醇未检出，正丙醇0.39％，符合药典要求。
晶型鉴定：
对于析出的晶体，在干燥之前和干燥之后，均分别经XRD检测，结果显示均为纯的无水物晶型I。所述无水物晶型I的X衍射线粉末衍射图谱基本如图1所表征，DSC图基本如图2所表征。此外，未检测出包括一水合物晶型II在内的其他晶型的特征峰。
对比例：
按照CN101918390A的表7、表8编号1和表9的方法制备得到的晶体，经XRD检测为晶型I，其通过与实施例1-4的产品相同倍数下的显微镜下观察的情况。
如图5所示，制备的晶体粒度小，平均粒度不超过5微米，过滤困难，并且通过表8编号1和表9的方法制备得到的晶体DMSO残留超标，溶剂残留高达2.10％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备马来酸来那替尼晶体的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)提供一第一溶液，所述第一溶液包含第一溶剂以及溶解于所述第一溶剂中的(i)来那替尼与马来酸，或(ii)马来酸来那替尼；和
(2)将第一溶液与第二溶剂混合，形成第一混合溶液，并在t1温度下从所述第一混合溶液中析出马来酸来那替尼无水物晶型I，其中所述t1为5-40℃；
所述第一溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物；
所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1-10:1；
所述第二溶剂选自下组之一：异丙醇、甲基异丁基酮、乙酸乙酯；
所述的晶体的平均粒度为30-100um。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，t1为5-35℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述第一混合溶液中，所述来那替尼与马来酸的摩尔比为1:1-1.5。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述晶型I是按照如下实施例1所示方法制备的：反应瓶中加入来那替尼10.0g、马来酸2.5g、体积比2:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶剂70mL，室温下搅拌溶清。过滤去除不溶杂质。往滤液中滴加入异丙醇240mL，4小时滴完。继续搅拌2小时。抽滤，滤饼40℃真空干燥至恒重，得11.6g棒状晶习晶体。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述晶型I是按照如下实施例2所示方法制备的：反应瓶中加入来那替尼5.0g、马来酸1.3g、体积比1:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶剂50mL，室温下搅拌溶清。过滤去除不溶杂质。往滤液中滴加入甲基异丁基酮25mL。加入晶型I的晶种50mg。搅拌30分钟后，继续滴加甲基异丁基酮100mL，3小时滴完。继续搅拌1小时。抽滤，滤饼40℃真空干燥至恒重，得5.5g棒状晶习晶体。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述晶型I是按照如下实施例3所示方法制备的：反应瓶中加入来那替尼5.0g、马来酸1.1g、体积比3:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶剂50mL，室温下搅拌溶清。过滤去除不溶杂质。将滤液滴加入到预分散了晶型I的晶种50mg的乙酸乙酯90mL悬浮液中，2小时滴完。继续搅拌1小时。抽滤，10mL乙酸乙酯洗涤滤饼。滤饼40℃真空干燥至恒重，得5.3g球状晶习晶体。
7.一种制备马来酸来那替尼晶体的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)提供来那替尼在第一溶剂中的第一溶液，和马来酸在第二溶剂中的第二溶液；和
(b)将第一溶液与第二溶液混合，形成第一混合溶液，并在t2温度下从所述第一混合溶液中析出马来酸来那替尼无水物晶型I，其中所述t2为5-40℃；
所述第一溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物；
所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1-10:1；
所述第二溶剂为正丙醇；
所述的晶体的平均粒度为30-100um。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，t2为5-35℃。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在所述第一混合溶液中，所述来那替尼与马来酸的摩尔比为1:1-1.5。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述晶型I是按照如下实施例4所示方法制备的：反应瓶中加入来那替尼25.0g、体积比2:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶剂175mL，室温下搅拌溶清。过滤去除不溶杂质，滤液升温至40℃。将马来酸6.5g的正丙醇300mL溶液滴加入滤液中，2小时滴完。保温继续搅拌2小时。降温至室温，继续搅拌1小时。抽滤，50mL正丙醇洗涤滤饼。滤饼50℃真空干燥至恒重，得28.5g棒状晶习晶体。
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