DE69902536T2 - Polymorphe form von clopidogrel-hydrogenosulfat - Google Patents
Polymorphe form von clopidogrel-hydrogenosulfatInfo
- Publication number
- DE69902536T2 DE69902536T2 DE69902536T DE69902536T DE69902536T2 DE 69902536 T2 DE69902536 T2 DE 69902536T2 DE 69902536 T DE69902536 T DE 69902536T DE 69902536 T DE69902536 T DE 69902536T DE 69902536 T2 DE69902536 T2 DE 69902536T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrogen sulfate
- clopidogrel hydrogen
- clopidogrel
- polymorph
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims description 14
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title description 6
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title description 6
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 34
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 2
- RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 7
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- -1 that of Form 1 Chemical class 0.000 description 4
- XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat oder (+)-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]- pyridinyl-5-essigsäuremethylester-Hydrogensulfat und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung dieses Polymorphs, welches auch als Form 2 bezeichnet wird, und die Isolierung dieser Verbindung in dieser neuen Kristallform sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Clopidogrel-Hydrogensulfat ist ein Antithrombotikum, welches zum ersten Mal in der EP 281459 beschrieben worden ist. Das in diesem Patent beanspruchte Syntheseverfahren ermöglicht die Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat, welches man als Form 1 bezeichnet.
- Es hat sich nunmehr gezeigt, daß Clopidogrel-Hydrogensulfat in verschiedenen polymorphen Kristallformen vorliegen kann, die sich in ihrer Stabilität, ihren physikalischen Eigenschaften, ihren charakteristischen Spektraleigenschaften und ihr Herstellungsverfahren unterscheiden.
- Demzufolge ist eine dieser polymorphen Formen Gegenstand der vorliegenden Erfindung und sie wird in der vorliegenden Erfindung beschrieben und als Form 2 bezeichnet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat in seiner polymorphen Form 2.
- Das Patent EP 281459 beschreibt die Enantiomeren von Tetrahydrothienopyridin-Derivaten und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die EP 281459 beansprucht insbesondere Clopidogrel-Hydrogensulfat, das heißt, das rechtsdrehende Isomere, welches eine ausgezeichnete Wirkung gegen die Blutplättchenaggregatlon entfaltet, während das linksdrehende Isomere weniger wirksam ist und weniger gut vertragen wird.
- Das Patent EP 281459, das vor zehn Jahren angemeldet worden ist, macht keinerlei Hinweis auf die Existenz von spezifischen polymorphen Formen von Clopidogrel-Hydrogensulfat. Die in der EP 281459 beschriebene Synthese ermöglicht die Herstellung des Hydrogensulfats des polymorphen Clopidogrels der Form 1. Die EP 281459 vermittelt weiterhin keinerlei Hinweis auf die Existenz unterschiedlicher polymorpher Formen von Clopidogrel oder von Clopidogrel-Hydrogensulfat.
- Gemäß sämtlichen Erläuterungen in den oben angesprochenen Dokumenten wird das rechtsdrehende Isomere von Clopidogrel durch Salzbildung der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Säure, wie 10-L-Camphersulfonsäure, in Aceton, gefolgt von aufeinanderfolgenden Umkristallisationen des Salzes bis zum Erhalt eines Produkts mit konstantem Drehwert, und dann Freisetzung des rechtsdrehenden Isomeren aus seinem Salz mit Hilfe einer Base hergestellt. Anschließend erhält man Clopidogrel-Hydrogensulfat in klassischer Welse durch Auflösen der Base in eisgekühltem Aceton und Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure bis zur Ausfällung. Der in dieser Weise erhaltene Niederschlag wird dann durch Filtration isoliert, gewaschen und getrocknet und liefert Clopidogrel-Hydrogensulfat in Form von weißen Kristallen, deren Schmelzpunkt 184ºC und deren Drehwert +55,1º (c = 1,891/CHsOH) betragen.
- Die in dem Stand der Technik beschriebenen Syntheseverfahren ermöglichen ausschließlich die Synthese von Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 1.
- Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung die als Form 2 bezeichnete polymorphe Form von Clopidogrel-Hydrogensulfat, welche Verbindung, wie die der Form 1, nützlich ist als Arzneimittel zur Prophylaxe und zur Behandlung von Thrombosen, indem sie als Mittel gegen die Blutplättchenaggregation wirkt. Was die Verwendung von Clopidogrel und seiner Salze betrifft, kann man sich beziehen auf Drugs of the Future, 18, 2 (1993), 107-112. Die polymorphe Form 2 von Clopidogrel-Hydrogensulfat wird demzufolge als Wirkstoff in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial für die Herstellung eines Arzneimittels verwendet mit den gleichen Indikationen wie die der Form 1.
- Es hat sich nunmehr gezeigt, daß, wenn man Clopidogrel-Hydrogensulfat in einem Lösungsmittel kristallisiert, man entweder die kristalline Form erhalten kann, die derjenigen des Produkts entspricht, das man gemäß der obigen EP 281459 erhält, nämlich die Form 1, oder eine neue Kristallform, die sehr stabil ist und eine wohldefinierte Struktur aufweist, die nachfolgend als Form 2 bezeichnet wird. Es hat sich insbesondere gezeigt, daß die neue Kristallform von Clopidogrel-Hydrogensulfat, nämlich die Form 2, mindestens ebenso stabil ist wie die Form 1, und sich nicht spontan in die zuvor bekannte Form 1 umwandelt. Weiterhin ist das ausgehend von der Form 2 erhaltene Pulver kompakter und weniger elektrostatisch als jenes, das man ausgehend von der Form 1 erhält, und man kann es in sehr einfacher Weise jeglicher Behandlung unter den üblichen pharmazeutischen Techniken, insbesondere in der technischen Galenik, unterwerfen.
- Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die Form 2 eine geringere Löslichkeit besitzt als die Form 1, was zu einer größeren thermodynamischen Stabilität führt.
- Der Unterschied zwischen der neuen Kristallform des erfindungsgemäßen Clopidogrel-Hydrogensulfats, nämlich der Form 2, und der Form 1 ergibt sich aus den Fig. 1 bis 4, während die Fig. 5 bis 7 die Struktur der Kristalle der Form 2 betreffen.
- Die Fig. 1 bis 7 seien wie folgt charakterisiert:
- Die Fig. 1 zeigt das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsdiagramm von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 1;
- die Fig. 2 zeigt das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsdiagramm von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2;
- die Fig. 3 zeigt das Infrarotspektrum der Form 2;
- die Fig. 4 zeigt das Infrarotspektrum der Form 1;
- die Fig. 5 zeigt die Strukturformel von Clopidogrel-Hydrogensulfat mit der Bezifferung der Atome in der Kristallform 2;
- die Fig. 6 zeigt die Raumkonformation von Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 2; und
- die Fig. 7 verdeutlicht die Anordnung der Clopidogrel-Hydrogensulfat-Moleküle der Form 2 in dem Kristallgitter.
- Es hat sich aus den kristallographischen Daten ergeben, daß die Kristallstruktur der Form 1 zwei frei Kationen In dem Clopidogrel-Kristall und zwei freie Bisulfatanionen aufweist. Die beiden freien Kationen besitzen eine ähnliche Konformation.
- Aus den kristallographischen Daten der Form 2 geht hervor, daß sie ein freies Kation im Kristall aufweist und ein Bisulfat-Anlonenpaar.
- Bei beiden Formen sind die Kationen in axialer Form protoniert und das Stickstoffatom liegt in der Konfiguration R vor, während die Konformation der Kationen in der Form 2 verschieden ist von der, die man bei der Form 1 beobachtet.
- In der Molekülanordnung der beiden Kristallformen ist keine Stelle durch Lösungsmittelmoleküle besetzt.
- Die Anordnung der Anionen ist bei den beiden Kristallstrukturen sehr unterschiedlich. Die Kristallstruktur der Form 2 vom orthorhombischen Typ ist weniger dicht (1,462 g/cm³), während die Kristallstruktur der Form 1 vom monoklinen Typ ist (1,505 g/cm³).
- Gemäß weiteren Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Form 2 von Clopidogrel-Hydrogensulfat, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
- (a) das Camphersulfonat von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester in einem organischen Lösungsmittel löst,
- (b) die Camphersulfonsäure mit eine wäßrigen alkalischen Kaliumcarbonatlösung extrahiert und mit Wasser wäscht,
- (c) die organische Phase im Vakuum einengt und den Konzentrationsrückstand in Aceton aufnimmt,
- (d) 80%-ige Schwefelsäure zugibt,
- (e) zum Sieden am Rückfluß erhitzt, wobei das Produkt kristallisiert, dann abkühlt, filtriert und die Kristalle wäscht, welche anschließend unter vermindertem Druck getrocknet werden, so daß man Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 1 erhält,
- (f) wobei die sich ergebenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Kristalle von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 aussalzen bzw. freisetzen.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß:
- die bei der Kristallisation von (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 1 anfallenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Clopidogrel-Hydrogensulfat-Kristalle der Form 2 freisetzen.
- Die bei der Kristallisation der Form 1 von (+ )-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat anfallenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen enthalten 0,3 bis 1% Wasser.
- Sie enthalten bis zu etwa 10% Clopidogrel-Hydrogensulfat, welche Menge ausgehend von der Menge des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothleno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester, die im Verlaufe der Umwandlung in das Hydrogensulfat eingesetzt worden ist, berechnet worden ist.
- Die wäßrig-acetonischen Mutterlaugen setzen bei einer Temperatur unterhalb 40ºC langsam und im Verlaufe von einer Dauer von drei bis sechs Monaten Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 frei.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein weiteres Verfahren für die Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
- (a) das Camphersulfonat von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester in einem organischen Lösungs mittel löst,
- (b) die Camphersulfonsäure mit einer wäßrigen alkalischen Kaliumcarbonatlösung extrahiert und mit Wasser wäscht,
- (c) die organische Phase im Vakuum einengt und den Konzentrationsrückstand in Aceton aufnimmt,
- (d) 96%-ige Schwefelsäure bei 20ºC zugibt und die Kristallisation mit Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 animpft,
- (e) das kristallisierende Produkt abkühlt, filtriert und die Kristalle wäscht, welche anschließend bei vermindertem Druck getrocknet werden unter Erhalt von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2.
- Eine weitere Alternative besteht darin, die Kristallsuspension einer mechanischen Scherbehandlung zu unterwerfen mit Hilfe einer Schereinrichtung. Diese Vorrichtung kann eine Drehgeschwindigkeit von etwa 10.000 bis 15.000 Umdrehungen pro Minute erreichen. Vorrichtungen, die diese Eigenschaften erfüllen, sind beispielsweise vom Typ Turrax®, die von den IKA-Werken (DE) vertrieben werden. Diese Vorrichtungen sind weiterhin für die Behandlung von technischen Mengen ausgelegt.
- Das Prinzip besteht darin, ausgehend von einer Lösung der Base, die nur einen Teil der gesamten Schwefelsäure enthält, durch Vermahlen feine Teilchen zu bilden. Der Rest der Säure wird dann langsam zugegeben zur Begünstigung des Kristallwachstunis. Es wurden Untersuchungen durchgeführt ausgehend von 10% der erforderlichen Schwefelsäure, die am Anfang zugegeben wurde.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 2, welches durch das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist, das in der TABELLE I angegeben ist.
- Die Form 2 ist insbesondere auch durch einen Schmelzpunkt von 176ºC, der durch dynamische Differenzkolorimetrie (DSC) bestimmt worden ist, und charakteristische Absorptionen im infraroten und nah-infraroten Bereich gekennzeichnet.
- Bestimmte physikalische Eigenschaften und das Verhalten der neuen Kristallform von Clopidogrel-Hydrogensulfat gemäß der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich vollständig von jenen der Form 1, wie es durch Untersuchung der beiden Formen mit Hilfe klassischer Methoden und Techniken gezeigt werden konnte.
- Das Pulverröntgenbeugungsdiagramm (Beugungswinkel) wurde mit einem Siemens Diffraktometer D500TT gemessen. Die charakteristischen Pulverbeugungsdiagramme zwischen 2 und 40º in 29 nach Bragg (2 Theta, Grad, bei CuKa. X = 1,542 Å) sind In der Fig. 1 für die Form 1 und in der Fig. 2 für die Form 2 dargestellt. Die signifikanten Beugungspeaks der Fig. 1 sind in der TABELLE II angegeben, während jene der Fig. 2 in der TABELLE I aufgeführt sind.
- In den TABELLEN I und II steht d für den Gitterabstand und I/IQ für die relative Intensität als Prozentsatz der intensivsten Beugungslinie.
- d (Å) I/I&sub0;
- 4,11 100,0
- 6,86 61,7
- 3,87 61,4
- 3,60 56,3
- 4,80 55,8
- 5,01 44,4
- 3,74 37,9
- 6,49 33,1
- 5,66 29,8
- d(Å) I/I&sub0;
- 9,60 100,0
- 3,49 58,8
- 3,83 52,0
- 3,80 42,5
- 4,31 39,0
- 8,13 37,2
- 4,80 25,5
- 3,86 19,1
- 5,80 16,8
- 4,95 16,8
- Die dynamische Differenzkolorimetrie (DSC) der Formen 1 und 2 wurde vergleichend durchgeführt unter Verwendung einer Perkin Eimer-Vorrichtung DSC7, die mit einer Indium-Referenz kalibriert worden ist. Für die kalorimetrische Analyse wurden 2,899 mg der Form 1 und 2,574 mg der Form 2 verwendet, wie sie in Beispiel 2 erhalten worden ist, unter Verwendung eines gefaßten und durchbohrten Aluminiumtiegels in einem Temperaturbereich von 40 bis 230ºC bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10ºC/Minute. Der Schmelzpunkt und die Schmelzenthalpie sind in der TABELLE III angegeben. Der Schmelzpunkt entspricht der charakteristischen Schmelztemperatur, die man mit der DSC ermittelt hat. Dieser Wert kann auch als die Temperatur definiert werden, die dem Schnittpunkt zwischen der Basislinie und der Anstiegstangente des Schmelzpeaks, die man bei der DSC beobachtet. TABELLE III Schmelzpunkt und Enthalpie
- Der Unterschied zwischen der neuen Form 2 und der Form 1 von Clopidogrel-Hydrogensulfat wurde auch durch Infrarotspektroskopie nachgewiesen. Die Fourier-Transformations-IR-Spektren (FTIR) wurden mit einem Perkin-Elmer- Spektrometer System 2000 mit einer Auflösung von 4 cm&supmin;¹ von 4000 cm&supmin;¹ bis 400 cm&supmin;¹ aufgezeichnet. Die Proben wurden in Form von KBr-Preßlingen mit einem Gehalt von 0,3% der Form 1 oder der Form 2 erhalten. Die Preßlinge wurden während 2 Minuten bei 10 Tonnen verpreßt. Jede Probe wurde nach 4 Messungen untersucht.
- Der Vergleich der charakteristischen Peaks als Wellenlänge (in cm&supmin;¹) und der Intensität (als Prozentsatz der Transmission) sind in der TABELLE IV aufgeführt. TABELLE IV Infrarotspektrum
- Aus der TABELLE IV geht hervor, daß die Form 2 charakteristische Absorptionen bei 2551 cm&supmin;¹, 1497 cm&supmin;¹, 1189 cm&supmin;¹ und 1029 cm&supmin;¹ aufweist, die bei der Form 1 fehlen.
- Die besondere Struktur des Pulvers der Form 2 wurde durch eine Einkristall-Analyse durch Pulverröntgenstrahlenbeugung nachgewiesen unter Verwendung eines MSC-Rigaka-Diffraktometers AFC6S und der Programme SHELXS- 90 und SHELXS-93 mit einem Arbeitscomputer SG IRIS Indigo. Die Position der C-H-Wasserstoffatome wurde bis zu einem Abstand von 0,95 Å ermittelt. Die kristallographischen Daten, insbesondere die Gitterabstände (a, b, c), die Winkel (α, β, γ) und das Volumen jeder Elementarzelle sind in der TABELLE V angegeben.
- Kristallines System Raumgruppe Orthorhombisch P2&sub1;2&sub1;2&sub1;
- Abmessungen der Elementarzelle:
- a 10,321 (6) Å
- b 20,118 (9)Å
- c 9,187 (7) Å
- α 90 Grad
- β 90 Grad
- γ 90 Grad
- Volumen 1908 (2) ų
- Z 4
- Dichte (berechnet) 1,462 g/cm³
- Aufgezeichnete Beugungen 2134
- Faktor R 0.0473
- Die Atom-Koordinaten der Form 2 sind in der TABELLE VI aufgeführt, die Bindungslängen in der TABELLE VII, die Winkel zwischen den Bindungen in der TABELLE VIII und die charakteristischen Torsionswinkel in der TABELLE IX. TABELLE VI Stellungsparameter der Form 2 TABELLE VII Intramolekulare Abstände der Form 2
- Die Abstände sind in Ångström, angegeben. Die auf die Dezimale abgeschätzten typischen Abweichungen sind in Klammern angegeben. TABELLE VIII Winkel zwischen den intramolekularen Bindungen, welche die Nicht-Wasserstoffatome betreffen
- Die Winkel sind Grad. Die auf die letzte Dezimale abgeschätzten typischen Abweichungen sind in Klammern angegeben. TABELLE IX Charakteristische Konformations- und Torsionswinkel TABELLE IX Fortsetzung Charakteristische Konformations- und Torsionswinkel
- Die Winkel sind in Grad angegeben. Die auf die letzte Dezimale abgeschätzten typischen Abweichungen sind in Klammern angegeben.
- Das Zeichen ist positiv dann, wenn man vom Atom 2 zum Atom 3 blickt, sich das Atom 1 bei der Bewegung im Uhrzeigersinn mit dem Atom 4 überlagert.
- Die kristallographlsche Untersuchung mit Röntgenstrahlen, insbesondere die kristallographlschen Daten der TABELLE I, die Atomkoordinaten der TABELLE VI, die Bindungslänge der TABELLE VII, die Winkel zwischen den Bindungen der TABELLE VIII und die charakteristischen Torsionswinkel der TABELLE IX bestätigen die vorgeschlagene Struktur, die in den Fig. 5 und 6 dargestellt ist.
- Die Untersuchung mit dem Mikroskop hat gezeigt, daß die Kristalle der neuen Form 2 von jenen der Form 1 morphologisch verschieden sind.
- Die Kristalle der Form 1 liegen in Form von unregelmäßigen Plättchen vor, während die Kristalle der Form 2 in Form von Agglomeraten vorliegen.
- Aufgrund ihrer geringen elektrostatischen Eigenschaften im Vergleich zu der Form 1 ist sie besonders gut geeignet für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung sämtlicher Erkrankungen, bei denen ein Antithrombotikum indiziert ist.
- So betrifft die vorliegende Erfindung aufgrund einer weiteren Ausführungsform pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 2 enthalten, welches durch das Pulverröntgenbeugungsdiagramm, wie es in der TABELLE I angegeben ist, gekennzeichnet ist.
- Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 2 zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial zu oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, die 75 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit enthalten.
- Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder man kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung besitzen und den Wirkstoff kontinuierlich in einer vorbestimmten Menge freisetzen.
- Man erhält ein Präparat in Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einfüllen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
- Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
- Wenn man den Wirkstoff für die rektale Verabreichung formulieren will, greift man auf Suppositorien zurück, welche mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln hergestellt werden, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethyienglykol.
- Für die parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen.
- Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen formuliert werden.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
- Man beschickt einen Rührreaktor mit 400 kg racemischem α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-esslgsäuremethylester-Hydrochlorid und 1840 kg Dichlormethan. Anschließend gibt man langsam 1200 kg einer wäßrigen 8%-igen Natriumbicarbonatlösung zu. Nach dem Dekantieren engt man die organische Phase im Vakuum ein, verdünnt den Einengungsrückstand mit 1000 Liter Aceton und gibt bei 20-25ºC eine Lösung von 154 kg 1 R-10-Camphersulfonsäure in 620 Liter Aceton zu. Man kühlt ab und kristallisiert das Camphersulfonat von α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5- essigsäuremethylester, wobei man gegebenenfalls animpft. Wenn die Kristallisation in Gang ist, erhitzt man zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann auf 25ºC ab. Anschließend filtriert man die Kristalle ab, wäscht sie mit Aceton und trocknet sie unter vermindertem Druck. Man erhält in dieser Weise 196 kg des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester, was einer Ausbeute von 33% entspricht.
- Man beschickt ein 250 ml-Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit 50 g Clopidogrel-Camphersulfonat, wie man es in der obigen Weise hergestellt hat. Dann gibt man 100 ml Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung während 10 Minuten. Anschließend gibt man eine Lösung von 9,1 g Kaliumcarbonat in Lösung in 70 ml entionisiertem Wasser zu. Man zieht die organische Phase ab und wäscht die wäßrige Phase mehrfach mit Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Phasen und engt sie im Vakuum ein. Man gibt 229 ml Aceton zu dem Konzentrat und filtriert über einer Fritte mit 0,1 bis 0,22. Man gibt die die Base enthaltende Acetonlösung unter Stickstoff in ein Reaktionsgefäß und gibt dann 7,4 g einer 80%-igen Schwefelsäurelösung bei 20ºC zu und erhitzt die Mischung bis zum Sieden am Rückfluß. Die Kristallisation setzt ein und man rührt während 2 Stunden am Rückfluß.
- Man destilliert das Lösungsmittel ab, kühlt auf eine Temperatur von 0 bis -5ºC ab, trennt die Kristalle durch Kristallisation mit Hilfe eines Büchner- Trichters ab und erhält nach dem Trocknen 21,4 g Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2; F = 176 ± 3ºC..
- Man beschickt ein 6000 Liter-Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit 1200 kg des in der obigen Weise hergestellten Clopidogrel-Camphersulfonats, gibt 2345 Liter Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bis zu 1 Stunde. Dann gibt man eine Lösung von 214,5 kg Kaliumcarbonat in Lösung in 1827 Liter entionisiertem Wasser zu. Man zieht die organische Phase ab, wäscht die wäßrige Phase mehrfach mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen und engt sie im Vakuum ein. Man gibt Aceton zu dem Konzentrat und filtriert über einen Kartuschenfilter mit 0,1 u bis 1 u. Man überführt die Acetonlösung (3033 Liter), welche die Base enthält, unter Stickstoff in ein Reaktionsgefäß und gibt dann 264,8 kg einer 80%-igen Schwefelsäure bei 20ºC zu.
- Man destilliert das Lösungsmittel ab, kühlt auf eine Temperatur von 0 bis -5ºC ab und trennt die Kristalle über einen Büchner-Trichter durch Filtration ab und erhält nach dem Trocknen 779,1 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 1; F = 184 ± 3ºC.
- Aus den erhaltenen wäßrig-acetonischen Mutterlaugen scheiden sich bei einer Temperatur von unterhalb 40ºC nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Kristalle von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 aus; F = 176 ± 3ºC.
- Man beschickt ein 6000 Liter-Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit 1200 kg des in der obigen Weise hergestellten Clopidogrel-Camphersulfonats. Man gibt 2345 Liter Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bis zu 1 Stunde. Dann gibt man eine Lösung von 214,5 kg Kaliumcarbonat in Lösung in 1827 Liter entionisiertem Wasser zu. Man zieht die organische Phase ab und wäscht die wäßrige Phase mehrfach mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen und engt sie im Vakuum ein. Man gibt Aceton zu dem. Konzentrat und filtriert über ein Kartuschenfilter mit 0,1 u bis 1 u. Man überführt die Acetonlösung (3033 Liter), welche die Base enthält, unter Stickstoff in ein Reaktionsgefäß und gibt dann 264,8 kg einer 96%-igen Schwefelsäure bei 20ºC zu.
- Man destilliert das Lösungsmittel ab, kühlt auf eine Temperatur von 0 bis -5ºC ab, trennt die Kristalle durch Filtration über einen Büchner-Filter ab und erhält nach dem Trocknen 785,3 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 1; F = 184 ± 3ºC.
- Die erhaltenen wäßrig-acetonischen Mutterlaugen ergeben bei einer Temperatur von weniger als 40ºC nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Clopidogrel- Hydrogensulfat-Kristalle der Form 2; F = 176 ± 3ºC.
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 909 Liter Dichlormethan und 450 kg des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-esslgsäuremethylester. Man extrahiert die Camphersulfonsäure mit einer wäßrigen Lösung von 80 kg Kaliumcarbonat in 680 Liter Wasser. Anschließend wäscht man die organische Phase mit Wasser, engt das Dichlormethan ein und nimmt den Einengungsrückstand mit 1140 Liter Aceton auf. Man gibt dann bei 20ºC 100 kg 96%-lge Schwefelsäure zu. Man bringt die Kristallisation mit 0,3 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, welche man in BEISPIEL 1B oder 1C erhalten hat, in Gang. Das Clopidogrel-Hydrogensulfat kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 310 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, was einer Ausbeute von 90,0% entspricht; F = 176 ± 3ºC.
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 909 Liter Dichlormethan und 450 kg des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester. Man extrahiert die Camphersulfonsäure mit einer wäßrigen Lösung von 80 kg Kaliumcarbonat in 680 Liter Was ser. Anschließend wäscht man die organische Phase mit Wasser, engt das Dichlormethan ein und nimmt den Einengungsrückstand mit 1296 Liter Aceton auf.
- Man stabilisiert die Temperatur bei 20ºC und setzt die Turrax®-Vorrichtung in Gang. Dann gibt man 10% der theoretischen Menge von 94-96%-iger Schwefelsäure (8,3 kg) in einigen Minuten zu. Man impft die Kristallisation mit 0,012 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, die man in BEISPIEL 1B oder 1C erhalten hat, an. Das Clopidogrel-Hydrogensulfat kristallisiert. Man behandelt die Reaktionsmischung unter der Einwirkung der Turrax®-Vorrichtung während 45 Minuten. Dann gibt man die restlichen 90% der 94-96%-igen Schwefelsäure (74,6 kg) im Verlaufe von etwa 2 Stunden zu, wobei man mit der Turrax®-Vorrichtung weiter rührt. Man stellt die Turrax®-Vorrlchtung 30 Minuten nach der Beendigung der Zugabe der Säure ab und rührt während 30 Minuten bei 20ºC. Man filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet unter vermindertem Druck.
- Man erhält 310 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, was einer Ausbeute von 90,9% entspricht; F = 176 ± 3ºC.
Claims (12)
1. Kristallines (+)-(S)-Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat (Form 2),
dessen Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsdiagramm die folgenden
charakteristischen Peaks ausgedrückt als Gitterebenenabstände von etwa 4,11; 6,86; 3,60;
5,01; 3,74; 6,49; 5,66 Å aufweist.
2. Kristallines (+)-(S)-Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat (Form 2),
dessen Infrarotspektrum charakteristische Absorptionen ausgedrückt in cm&supmin;¹ bei:
2551, 1497, 1189 und 1029 mit den entsprechenden Transmissionsprozentsätzen
von etwa 43; 63,7; 18; 33,2 aufweist.
3. Kristallines (+)-(S)-Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat (Form 2) mit
einem Schmelzpunkt von 176 ± 3ºC.
4. Kristallines Polymorph von Clopidogrel-Hydrogesulfat (Form 2),
gekennzeichnet durch das Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsdiagramm gemäß Fig. 2.
5. Kristallines Polymorph von Clopidogrel-Hydrogesulfat (Form 2),
gekennzeichnet durch das Infrarotspektrum gemäß Fig. 3.
6. Kristallines Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat (Form 2),
gekennzeichnet durch das Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsdiagramm nach Anspruch 1
und ein Infrarotspektrum nach Anspruch 2.
7. Verfahren zur Herstellung des (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfats (Form 2)
nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der
Kristallisation der Form 1 von kristallines (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat
anfallenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen aussalzt, so daß man nach Ablauf
von 3 bis 6 Monaten Kristalle von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 erhält.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der
Kristallisation der Form 1 von (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat anfallenden
wäßrigacetonischen Mutterlaugen 0,3 bis 1% Wasser enthalten.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der
Kristallisation der Form 1 von (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat anfallenden
wäßrigacetonischen Mutterlaugen bis zu etwa 10% Clopidogrel-Hydrogensulfat
enthal
ten, wobei diese Menge berechnet ist ausgehend von der Menge des im Verlaufe
der Umwandlung in das Hydrogensulfat eingesetzten Camphersulfats von (+)-(S)-
α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothleno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
die bei der Kristallisation der Form 1 des (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfats
anfallenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen langsani nach Ablauf einer Dauer
von drei bis sechs Monaten bei einer Temperatur unterhalb 40ºC das Clopidogrel-
Hydrogensulfat Form 2 durch Aussalzen ergeben.
11. Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, worin
man:
(a) das Camphersulfonat von (+
)-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrldinyl-5-essigsäuremethylester in einem organischen
Lösungsmittel löst,
(b) die Camphersulfonsäure mit einer wäßrigen alkalischen
Kaliumcarbonatlösung extrahiert und mit Wasser wäscht,
(c) die organische Phase unter vermindertem Druck einengt und den
Konzentrationsrückstand in Aceton aufnimmt,
dadurch gekennzeichnet, daß man 94-96%-ige Schwefelsäure zugibt und die
Kristallisation mit Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 auslöst, das Produkt
kristallisiert, abkühlt, filtriert und die Kristalle wäscht, welche anschließend unter
vermindertem Druck getrocknet werden unter Bildung von
Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2.
12. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff das Polymorph Form
2 von Clopidogrel-Hydrogensulfat nach Anspruch 1 in Kombination mit
mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9807464A FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69902536D1 DE69902536D1 (en) | 2002-09-19 |
DE69902536T2 true DE69902536T2 (de) | 2003-03-13 |
Family
ID=9527349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69902536T Expired - Lifetime DE69902536T2 (de) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Polymorphe form von clopidogrel-hydrogenosulfat |
Country Status (44)
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
DE60230327D1 (de) * | 2001-12-18 | 2009-01-22 | Teva Pharma | Polymorphe von clopidogrel-hydrogensulfat |
US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
SG164279A1 (en) | 2002-04-16 | 2010-09-29 | Schering Corp | Tricyclic thrombin receptor antagonists |
AR040233A1 (es) * | 2002-05-31 | 2005-03-23 | Schering Corp | Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v |
US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
WO2004031143A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
WO2004048385A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Instytut Farmaceutyczny | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
DE10307343B4 (de) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Volkswagen Ag | On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge |
US20060100231A1 (en) * | 2003-03-10 | 2006-05-11 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
AU2003238664A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
DK1618111T3 (en) | 2003-04-25 | 2015-02-16 | Cadila Healthcare Ltd | Salts of clopidogrel and the process for preparing |
JP2007516166A (ja) | 2003-07-02 | 2007-06-21 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
ATE461201T1 (de) * | 2003-07-02 | 2010-04-15 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs |
ES2387802T3 (es) * | 2003-08-04 | 2012-10-02 | Wockhardt Limited | Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I |
DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
CA2544443C (en) * | 2003-11-03 | 2010-08-17 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
JP2007523203A (ja) * | 2004-02-24 | 2007-08-16 | ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト | クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩 |
US7629465B2 (en) * | 2004-03-05 | 2009-12-08 | Ipca Laboratories Ltd. | Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate |
JP4550884B2 (ja) * | 2004-04-09 | 2010-09-22 | ハンミ ファーム. シーオー., エルティーディー. | 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 |
PL1740593T3 (pl) * | 2004-04-19 | 2016-09-30 | Sposoby wytwarzania wodorosiarczanu klopidogrelu w formie polimorficznej I | |
EP1756116A1 (de) * | 2004-04-20 | 2007-02-28 | Sanofi-Aventis | Polymorphie formen von (+)-(s)-alpha-(2-chlorphenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4h)essigsäuremethylester-hydrobromid, clopidrogel-hydrobromid |
EA010829B1 (ru) * | 2004-04-20 | 2008-12-30 | Санофи-Авентис | Клопидогрель и его полиморфные формы |
US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
EP1704152A2 (de) * | 2004-09-21 | 2006-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Kristallines clopidogrelhydrobromid und verfahren zu dessen herstellung |
US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
WO2006087729A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i |
EP1693375A1 (de) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Verfahren zur Herstellung von Clopidrogel hydrogen sulfat in Form I |
WO2006091847A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
WO2007086914A2 (en) * | 2005-05-10 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
US20070003615A1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-01-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations |
KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
US7994322B2 (en) * | 2005-09-05 | 2011-08-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (S)-(+)-clopidogrel besylate |
JP2009507014A (ja) * | 2005-09-21 | 2009-02-19 | チョン クン ダン ファーマセウティカル コーポレイション | S−クロピドグレルの新規レジネート複合体およびその生成法 |
WO2007091253A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | C.T.S. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels |
US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
EP2001449A2 (de) * | 2006-04-05 | 2008-12-17 | Cadila Healthcare Ltd. | Clopidogrelformulierung mit modifizierter freisetzung |
CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
EP2044066A2 (de) * | 2006-06-06 | 2009-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Kristalline formen von n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarbonsäureamid |
TW200825093A (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-16 | Teva Pharma | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
EP2064217B1 (de) * | 2006-09-04 | 2011-01-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Verbessertes verfahren zur herstellung von clopidogrel und pharmazeutisch unbedenklichen salzen davon |
SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
KR20080055356A (ko) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체 |
US20080194560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-08-14 | Zhi Yun Wang | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
WO2008093357A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i |
EP1970054A3 (de) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel-Tabletten |
PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
HUE053158T2 (hu) | 2007-04-27 | 2021-06-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások |
WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
EP2095815B1 (de) * | 2008-02-26 | 2011-10-26 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmazeutische Formulierungen mit Clopidogrel |
EP2107061A1 (de) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Herstellungsverfahren für optisch angereichertes Clopidogrel |
US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
EP3061460A1 (de) | 2009-04-10 | 2016-08-31 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1-aktivierung mittels metalloproteinase-1 (mmp-1) |
PL3100728T3 (pl) | 2009-05-13 | 2020-05-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
ES2592280T3 (es) | 2010-04-19 | 2016-11-29 | Cadila Healthcare Limited | Una composición farmacéutica que comprende agentes antiplaquetarios y un agente estimulante de eritropoyesis |
AU2012277327B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-04-27 | Ipca Laboratories Limited | Anti-thrombotic compounds |
KR101324862B1 (ko) * | 2011-07-12 | 2013-11-01 | (주)에이에스텍 | 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型,它们的制备及应用 |
WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
WO2015015062A1 (fr) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Sanofi | Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel |
CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
CN110198705A (zh) | 2017-01-23 | 2019-09-03 | 同和药品株式会社 | 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂 |
CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特(北京)生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
CN109438467B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-26 | 四川青木制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 |
US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2664276B1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807464A patent/FR2779726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 AT AT99923711T patent/ATE222256T1/de active
- 1999-06-10 EE EEP200000745A patent/EE03972B1/xx unknown
- 1999-06-10 PT PT99923711T patent/PT1087976E/pt unknown
- 1999-06-10 AU AU40483/99A patent/AU752170B2/en not_active Expired
- 1999-06-10 EP EP99923711A patent/EP1087976B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 RS YUP-777/00A patent/RS49870B/sr unknown
- 1999-06-10 PL PL344998A patent/PL201894B1/pl unknown
- 1999-06-10 NZ NZ507914A patent/NZ507914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 JP JP2000554740A patent/JP3641584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 CZ CZ20004637A patent/CZ299654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 CN CN99807458A patent/CN1128805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 EA EA200001187A patent/EA002386B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 AP APAP/P/2000/001979A patent/AP1344A/en active
- 1999-06-10 KR KR10-2000-7014164A patent/KR100511238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE69902536T patent/DE69902536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 WO PCT/FR1999/001371 patent/WO1999065915A1/fr active IP Right Grant
- 1999-06-10 ES ES99923711T patent/ES2181439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 SK SK1909-2000A patent/SK286340B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 HU HU0104343A patent/HU225871B1/hu unknown
- 1999-06-10 DK DK99923711T patent/DK1087976T3/da active
- 1999-06-10 BR BR9911219-1A patent/BR9911219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 ID IDW20002434A patent/ID28264A/id unknown
- 1999-06-10 IL IL13979099A patent/IL139790A0/xx unknown
- 1999-06-10 CA CA002334870A patent/CA2334870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 TR TR2000/03417T patent/TR200003417T2/xx unknown
- 1999-06-10 ME MEP-2000-777A patent/ME00686B/me unknown
- 1999-06-10 OA OA1200000343A patent/OA11567A/en unknown
- 1999-06-10 US US09/623,333 patent/US6429210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-12 DZ DZ990117A patent/DZ2817A1/xx active
- 1999-06-14 MY MYPI99002428A patent/MY129439A/en unknown
- 1999-06-14 EG EG71099A patent/EG24015A/xx active
- 1999-06-15 CO CO99037210A patent/CO5040084A1/es unknown
- 1999-06-15 TW TW088110001A patent/TW562805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 AR ARP990102869A patent/AR014854A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-04 SA SA99200321A patent/SA99200321B1/ar unknown
- 1999-09-06 UY UY25693A patent/UY25693A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 UA UA2000116344A patent/UA70323C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-07 ZA ZA200006386A patent/ZA200006386B/en unknown
- 2000-11-17 IS IS5716A patent/IS2469B/is unknown
- 2000-11-20 IL IL139790A patent/IL139790A/en unknown
- 2000-11-27 BG BG104987A patent/BG64508B1/bg unknown
- 2000-12-14 NO NO20006395A patent/NO327161B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 HR HR970350A patent/HRP20000863B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 HK HK01104337A patent/HK1033829A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,092 patent/US6504030B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69902536T2 (de) | Polymorphe form von clopidogrel-hydrogenosulfat | |
DE68912819T2 (de) | Gabapentinmonohydrat und Verfahren zu dessen Herstellung. | |
DE69217762T2 (de) | Kristalle von N-(Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE60205742T2 (de) | Tartratsalze von 5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen | |
EP0212537B1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer stabilen Modifikation von Torasemid sowie Arzneimittel enthaltend Torasemid | |
DE20122504U1 (de) | Kristallines und reines Modafinil | |
DE69605800T2 (de) | Maleinsäuresalz des (r)-(z)-azabycyclo(2.2.1)heptan-3-one,0-(3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl)oxims | |
DE60215213T3 (de) | Herstellung von levofloxacin-hemihydrat | |
DE69912773T2 (de) | Nicht hydratisiertes gabapentin polymorph, herstellungsprozess und verwendung zur herstellung von gabapentin pharmazeutischer reinheit. | |
DE68918107T2 (de) | Rifapentin-hydrohalide. | |
AT408884B (de) | Verfahren zur herstellung einer therapeutisch wirksamen kristallinen form von glucosaminsulfat | |
DE60308450T2 (de) | S-Omeprazol-Magnesiumsalz | |
DE69917282T2 (de) | Verfahren zur herstellung von zofenopril-calciumsalz | |
DE69614936T2 (de) | d4T polymorphe Form I Verfahren | |
EP2714707B1 (de) | Kristallisierung von epirubicinhydrochlorid | |
DE69508962T2 (de) | Diclavulanat-salze mit diaminoether und verfahren zu deren herstellung | |
DE60205504T2 (de) | Zitronensäure salz von einer therapeutischen verbindung und deren pharmazeutischen zusammensetzungen | |
DE69108044T2 (de) | Verfahren zur verbesserung der fliessencharakteristik von kristallinem ibuprofen. | |
DE69418953T2 (de) | Kristalle einer antimikrobiellen Verbindung | |
DE60003679T2 (de) | Polymorphe eines kristallinen azabicyclo(2,2,2) octan-3-amin citrat und diesen enthaltenden arzneimitteln | |
EP0082924B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von grobkörnigem Mordenit | |
DE3113150A1 (de) | Isophthalsaeurepicolylamidmonohydrat, verfahren zu seiner herstellung und dessen pharmazeutische verwendung | |
EP0214528A2 (de) | (+)-6-Chlor-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, seine Isolierung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE602004008919T2 (de) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrroloä2,3-düpyrimidin hydrogenmesylat und seine polymorphen formen | |
DE69734460T2 (de) | Verfahren zur kristallisierung eines tetrahydropyridinderivates und die so erhaltenen kristallinen formen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: SANOFI-AVENTIS, PARIS, FR |
|
R082 | Change of representative |
Ref document number: 1087976 Country of ref document: EP Representative=s name: TER MEER STEINMEISTER & PARTNER GBR PATENTANWA, DE |