DE69902536T2

DE69902536T2 - Polymorphe form von clopidogrel-hydrogenosulfat

Info

Publication number: DE69902536T2
Application number: DE69902536T
Authority: DE
Inventors: Andre Bousquet; Bertrand Castro; Jean Saint-Germain
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2003-03-13
Anticipated expiration: 2019-06-11
Also published as: RS49870B; HK1033829A1; WO1999065915A1; US20020198229A1; UA70323C2; SK19092000A3; NZ507914A; CZ299654B6; KR20010052835A; HRP20000863B1; HU225871B1; ZA200006386B; ME00686B; IL139790A; HUP0104343A3; NO327161B1; EG24015A; FR2779726B1; JP3641584B2; CN1305483A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat oder (+)-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]- pyridinyl-5-essigsäuremethylester-Hydrogensulfat und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung dieses Polymorphs, welches auch als Form 2 bezeichnet wird, und die Isolierung dieser Verbindung in dieser neuen Kristallform sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Clopidogrel-Hydrogensulfat ist ein Antithrombotikum, welches zum ersten Mal in der EP 281459 beschrieben worden ist. Das in diesem Patent beanspruchte Syntheseverfahren ermöglicht die Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat, welches man als Form 1 bezeichnet.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß Clopidogrel-Hydrogensulfat in verschiedenen polymorphen Kristallformen vorliegen kann, die sich in ihrer Stabilität, ihren physikalischen Eigenschaften, ihren charakteristischen Spektraleigenschaften und ihr Herstellungsverfahren unterscheiden.
Demzufolge ist eine dieser polymorphen Formen Gegenstand der vorliegenden Erfindung und sie wird in der vorliegenden Erfindung beschrieben und als Form 2 bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat in seiner polymorphen Form 2.
Das Patent EP 281459 beschreibt die Enantiomeren von Tetrahydrothienopyridin-Derivaten und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die EP 281459 beansprucht insbesondere Clopidogrel-Hydrogensulfat, das heißt, das rechtsdrehende Isomere, welches eine ausgezeichnete Wirkung gegen die Blutplättchenaggregatlon entfaltet, während das linksdrehende Isomere weniger wirksam ist und weniger gut vertragen wird.
Das Patent EP 281459, das vor zehn Jahren angemeldet worden ist, macht keinerlei Hinweis auf die Existenz von spezifischen polymorphen Formen von Clopidogrel-Hydrogensulfat. Die in der EP 281459 beschriebene Synthese ermöglicht die Herstellung des Hydrogensulfats des polymorphen Clopidogrels der Form 1. Die EP 281459 vermittelt weiterhin keinerlei Hinweis auf die Existenz unterschiedlicher polymorpher Formen von Clopidogrel oder von Clopidogrel-Hydrogensulfat.
Gemäß sämtlichen Erläuterungen in den oben angesprochenen Dokumenten wird das rechtsdrehende Isomere von Clopidogrel durch Salzbildung der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Säure, wie 10-L-Camphersulfonsäure, in Aceton, gefolgt von aufeinanderfolgenden Umkristallisationen des Salzes bis zum Erhalt eines Produkts mit konstantem Drehwert, und dann Freisetzung des rechtsdrehenden Isomeren aus seinem Salz mit Hilfe einer Base hergestellt. Anschließend erhält man Clopidogrel-Hydrogensulfat in klassischer Welse durch Auflösen der Base in eisgekühltem Aceton und Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure bis zur Ausfällung. Der in dieser Weise erhaltene Niederschlag wird dann durch Filtration isoliert, gewaschen und getrocknet und liefert Clopidogrel-Hydrogensulfat in Form von weißen Kristallen, deren Schmelzpunkt 184ºC und deren Drehwert +55,1º (c = 1,891/CHsOH) betragen.
Die in dem Stand der Technik beschriebenen Syntheseverfahren ermöglichen ausschließlich die Synthese von Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 1.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung die als Form 2 bezeichnete polymorphe Form von Clopidogrel-Hydrogensulfat, welche Verbindung, wie die der Form 1, nützlich ist als Arzneimittel zur Prophylaxe und zur Behandlung von Thrombosen, indem sie als Mittel gegen die Blutplättchenaggregation wirkt. Was die Verwendung von Clopidogrel und seiner Salze betrifft, kann man sich beziehen auf Drugs of the Future, 18, 2 (1993), 107-112. Die polymorphe Form 2 von Clopidogrel-Hydrogensulfat wird demzufolge als Wirkstoff in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial für die Herstellung eines Arzneimittels verwendet mit den gleichen Indikationen wie die der Form 1.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß, wenn man Clopidogrel-Hydrogensulfat in einem Lösungsmittel kristallisiert, man entweder die kristalline Form erhalten kann, die derjenigen des Produkts entspricht, das man gemäß der obigen EP 281459 erhält, nämlich die Form 1, oder eine neue Kristallform, die sehr stabil ist und eine wohldefinierte Struktur aufweist, die nachfolgend als Form 2 bezeichnet wird. Es hat sich insbesondere gezeigt, daß die neue Kristallform von Clopidogrel-Hydrogensulfat, nämlich die Form 2, mindestens ebenso stabil ist wie die Form 1, und sich nicht spontan in die zuvor bekannte Form 1 umwandelt. Weiterhin ist das ausgehend von der Form 2 erhaltene Pulver kompakter und weniger elektrostatisch als jenes, das man ausgehend von der Form 1 erhält, und man kann es in sehr einfacher Weise jeglicher Behandlung unter den üblichen pharmazeutischen Techniken, insbesondere in der technischen Galenik, unterwerfen.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die Form 2 eine geringere Löslichkeit besitzt als die Form 1, was zu einer größeren thermodynamischen Stabilität führt.
Der Unterschied zwischen der neuen Kristallform des erfindungsgemäßen Clopidogrel-Hydrogensulfats, nämlich der Form 2, und der Form 1 ergibt sich aus den Fig. 1 bis 4, während die Fig. 5 bis 7 die Struktur der Kristalle der Form 2 betreffen.
Die Fig. 1 bis 7 seien wie folgt charakterisiert:
Die Fig. 1 zeigt das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsdiagramm von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 1;
die Fig. 2 zeigt das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsdiagramm von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2;
die Fig. 3 zeigt das Infrarotspektrum der Form 2;
die Fig. 4 zeigt das Infrarotspektrum der Form 1;
die Fig. 5 zeigt die Strukturformel von Clopidogrel-Hydrogensulfat mit der Bezifferung der Atome in der Kristallform 2;
die Fig. 6 zeigt die Raumkonformation von Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 2; und
die Fig. 7 verdeutlicht die Anordnung der Clopidogrel-Hydrogensulfat-Moleküle der Form 2 in dem Kristallgitter.
Es hat sich aus den kristallographischen Daten ergeben, daß die Kristallstruktur der Form 1 zwei frei Kationen In dem Clopidogrel-Kristall und zwei freie Bisulfatanionen aufweist. Die beiden freien Kationen besitzen eine ähnliche Konformation.
Aus den kristallographischen Daten der Form 2 geht hervor, daß sie ein freies Kation im Kristall aufweist und ein Bisulfat-Anlonenpaar.
Bei beiden Formen sind die Kationen in axialer Form protoniert und das Stickstoffatom liegt in der Konfiguration R vor, während die Konformation der Kationen in der Form 2 verschieden ist von der, die man bei der Form 1 beobachtet.
In der Molekülanordnung der beiden Kristallformen ist keine Stelle durch Lösungsmittelmoleküle besetzt.
Die Anordnung der Anionen ist bei den beiden Kristallstrukturen sehr unterschiedlich. Die Kristallstruktur der Form 2 vom orthorhombischen Typ ist weniger dicht (1,462 g/cm³), während die Kristallstruktur der Form 1 vom monoklinen Typ ist (1,505 g/cm³).
Gemäß weiteren Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Form 2 von Clopidogrel-Hydrogensulfat, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
(a) das Camphersulfonat von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester in einem organischen Lösungsmittel löst,
(b) die Camphersulfonsäure mit eine wäßrigen alkalischen Kaliumcarbonatlösung extrahiert und mit Wasser wäscht,
(c) die organische Phase im Vakuum einengt und den Konzentrationsrückstand in Aceton aufnimmt,
(d) 80%-ige Schwefelsäure zugibt,
(e) zum Sieden am Rückfluß erhitzt, wobei das Produkt kristallisiert, dann abkühlt, filtriert und die Kristalle wäscht, welche anschließend unter vermindertem Druck getrocknet werden, so daß man Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 1 erhält,
(f) wobei die sich ergebenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Kristalle von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 aussalzen bzw. freisetzen.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß:
die bei der Kristallisation von (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 1 anfallenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Clopidogrel-Hydrogensulfat-Kristalle der Form 2 freisetzen.
Die bei der Kristallisation der Form 1 von (+ )-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat anfallenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen enthalten 0,3 bis 1% Wasser.
Sie enthalten bis zu etwa 10% Clopidogrel-Hydrogensulfat, welche Menge ausgehend von der Menge des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothleno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester, die im Verlaufe der Umwandlung in das Hydrogensulfat eingesetzt worden ist, berechnet worden ist.
Die wäßrig-acetonischen Mutterlaugen setzen bei einer Temperatur unterhalb 40ºC langsam und im Verlaufe von einer Dauer von drei bis sechs Monaten Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 frei.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein weiteres Verfahren für die Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
(a) das Camphersulfonat von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester in einem organischen Lösungs mittel löst,
(b) die Camphersulfonsäure mit einer wäßrigen alkalischen Kaliumcarbonatlösung extrahiert und mit Wasser wäscht,
(c) die organische Phase im Vakuum einengt und den Konzentrationsrückstand in Aceton aufnimmt,
(d) 96%-ige Schwefelsäure bei 20ºC zugibt und die Kristallisation mit Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 animpft,
(e) das kristallisierende Produkt abkühlt, filtriert und die Kristalle wäscht, welche anschließend bei vermindertem Druck getrocknet werden unter Erhalt von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2.
Eine weitere Alternative besteht darin, die Kristallsuspension einer mechanischen Scherbehandlung zu unterwerfen mit Hilfe einer Schereinrichtung. Diese Vorrichtung kann eine Drehgeschwindigkeit von etwa 10.000 bis 15.000 Umdrehungen pro Minute erreichen. Vorrichtungen, die diese Eigenschaften erfüllen, sind beispielsweise vom Typ Turrax®, die von den IKA-Werken (DE) vertrieben werden. Diese Vorrichtungen sind weiterhin für die Behandlung von technischen Mengen ausgelegt.
Das Prinzip besteht darin, ausgehend von einer Lösung der Base, die nur einen Teil der gesamten Schwefelsäure enthält, durch Vermahlen feine Teilchen zu bilden. Der Rest der Säure wird dann langsam zugegeben zur Begünstigung des Kristallwachstunis. Es wurden Untersuchungen durchgeführt ausgehend von 10% der erforderlichen Schwefelsäure, die am Anfang zugegeben wurde.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 2, welches durch das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist, das in der TABELLE I angegeben ist.
Die Form 2 ist insbesondere auch durch einen Schmelzpunkt von 176ºC, der durch dynamische Differenzkolorimetrie (DSC) bestimmt worden ist, und charakteristische Absorptionen im infraroten und nah-infraroten Bereich gekennzeichnet.
Bestimmte physikalische Eigenschaften und das Verhalten der neuen Kristallform von Clopidogrel-Hydrogensulfat gemäß der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich vollständig von jenen der Form 1, wie es durch Untersuchung der beiden Formen mit Hilfe klassischer Methoden und Techniken gezeigt werden konnte.
Das Pulverröntgenbeugungsdiagramm (Beugungswinkel) wurde mit einem Siemens Diffraktometer D500TT gemessen. Die charakteristischen Pulverbeugungsdiagramme zwischen 2 und 40º in 29 nach Bragg (2 Theta, Grad, bei CuKa. X = 1,542 Å) sind In der Fig. 1 für die Form 1 und in der Fig. 2 für die Form 2 dargestellt. Die signifikanten Beugungspeaks der Fig. 1 sind in der TABELLE II angegeben, während jene der Fig. 2 in der TABELLE I aufgeführt sind.
In den TABELLEN I und II steht d für den Gitterabstand und I/IQ für die relative Intensität als Prozentsatz der intensivsten Beugungslinie.

TABELLE I

Form 2

Signifikante Linien der Fig. 2

d (Å) I/I&sub0;
4,11 100,0
6,86 61,7
3,87 61,4
3,60 56,3
4,80 55,8
5,01 44,4
3,74 37,9
6,49 33,1
5,66 29,8

TABELLE II

Form 1

Signifikante Linien der Fig. 1

d(Å) I/I&sub0;
9,60 100,0
3,49 58,8
3,83 52,0
3,80 42,5
4,31 39,0
8,13 37,2
4,80 25,5
3,86 19,1
5,80 16,8
4,95 16,8
Die dynamische Differenzkolorimetrie (DSC) der Formen 1 und 2 wurde vergleichend durchgeführt unter Verwendung einer Perkin Eimer-Vorrichtung DSC7, die mit einer Indium-Referenz kalibriert worden ist. Für die kalorimetrische Analyse wurden 2,899 mg der Form 1 und 2,574 mg der Form 2 verwendet, wie sie in Beispiel 2 erhalten worden ist, unter Verwendung eines gefaßten und durchbohrten Aluminiumtiegels in einem Temperaturbereich von 40 bis 230ºC bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10ºC/Minute. Der Schmelzpunkt und die Schmelzenthalpie sind in der TABELLE III angegeben. Der Schmelzpunkt entspricht der charakteristischen Schmelztemperatur, die man mit der DSC ermittelt hat. Dieser Wert kann auch als die Temperatur definiert werden, die dem Schnittpunkt zwischen der Basislinie und der Anstiegstangente des Schmelzpeaks, die man bei der DSC beobachtet. TABELLE III Schmelzpunkt und Enthalpie
Der Unterschied zwischen der neuen Form 2 und der Form 1 von Clopidogrel-Hydrogensulfat wurde auch durch Infrarotspektroskopie nachgewiesen. Die Fourier-Transformations-IR-Spektren (FTIR) wurden mit einem Perkin-Elmer- Spektrometer System 2000 mit einer Auflösung von 4 cm&supmin;¹ von 4000 cm&supmin;¹ bis 400 cm&supmin;¹ aufgezeichnet. Die Proben wurden in Form von KBr-Preßlingen mit einem Gehalt von 0,3% der Form 1 oder der Form 2 erhalten. Die Preßlinge wurden während 2 Minuten bei 10 Tonnen verpreßt. Jede Probe wurde nach 4 Messungen untersucht.
Der Vergleich der charakteristischen Peaks als Wellenlänge (in cm&supmin;¹) und der Intensität (als Prozentsatz der Transmission) sind in der TABELLE IV aufgeführt. TABELLE IV Infrarotspektrum
Aus der TABELLE IV geht hervor, daß die Form 2 charakteristische Absorptionen bei 2551 cm&supmin;¹, 1497 cm&supmin;¹, 1189 cm&supmin;¹ und 1029 cm&supmin;¹ aufweist, die bei der Form 1 fehlen.
Die besondere Struktur des Pulvers der Form 2 wurde durch eine Einkristall-Analyse durch Pulverröntgenstrahlenbeugung nachgewiesen unter Verwendung eines MSC-Rigaka-Diffraktometers AFC6S und der Programme SHELXS- 90 und SHELXS-93 mit einem Arbeitscomputer SG IRIS Indigo. Die Position der C-H-Wasserstoffatome wurde bis zu einem Abstand von 0,95 Å ermittelt. Die kristallographischen Daten, insbesondere die Gitterabstände (a, b, c), die Winkel (α, β, γ) und das Volumen jeder Elementarzelle sind in der TABELLE V angegeben.

TABELLE V

Kristallographische Daten und Ermittlung der Struktur der Form 2

Kristallines System Raumgruppe Orthorhombisch P2&sub1;2&sub1;2&sub1;
Abmessungen der Elementarzelle:
a 10,321 (6) Å
b 20,118 (9)Å
c 9,187 (7) Å
α 90 Grad
β 90 Grad
γ 90 Grad
Volumen 1908 (2) Å³
Z 4
Dichte (berechnet) 1,462 g/cm³
Aufgezeichnete Beugungen 2134
Faktor R 0.0473
Die Atom-Koordinaten der Form 2 sind in der TABELLE VI aufgeführt, die Bindungslängen in der TABELLE VII, die Winkel zwischen den Bindungen in der TABELLE VIII und die charakteristischen Torsionswinkel in der TABELLE IX. TABELLE VI Stellungsparameter der Form 2 TABELLE VII Intramolekulare Abstände der Form 2
Die Abstände sind in Ångström, angegeben. Die auf die Dezimale abgeschätzten typischen Abweichungen sind in Klammern angegeben. TABELLE VIII Winkel zwischen den intramolekularen Bindungen, welche die Nicht-Wasserstoffatome betreffen
Die Winkel sind Grad. Die auf die letzte Dezimale abgeschätzten typischen Abweichungen sind in Klammern angegeben. TABELLE IX Charakteristische Konformations- und Torsionswinkel TABELLE IX Fortsetzung Charakteristische Konformations- und Torsionswinkel
Die Winkel sind in Grad angegeben. Die auf die letzte Dezimale abgeschätzten typischen Abweichungen sind in Klammern angegeben.
Das Zeichen ist positiv dann, wenn man vom Atom 2 zum Atom 3 blickt, sich das Atom 1 bei der Bewegung im Uhrzeigersinn mit dem Atom 4 überlagert.
Die kristallographlsche Untersuchung mit Röntgenstrahlen, insbesondere die kristallographlschen Daten der TABELLE I, die Atomkoordinaten der TABELLE VI, die Bindungslänge der TABELLE VII, die Winkel zwischen den Bindungen der TABELLE VIII und die charakteristischen Torsionswinkel der TABELLE IX bestätigen die vorgeschlagene Struktur, die in den Fig. 5 und 6 dargestellt ist.
Die Untersuchung mit dem Mikroskop hat gezeigt, daß die Kristalle der neuen Form 2 von jenen der Form 1 morphologisch verschieden sind.
Die Kristalle der Form 1 liegen in Form von unregelmäßigen Plättchen vor, während die Kristalle der Form 2 in Form von Agglomeraten vorliegen.
Aufgrund ihrer geringen elektrostatischen Eigenschaften im Vergleich zu der Form 1 ist sie besonders gut geeignet für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung sämtlicher Erkrankungen, bei denen ein Antithrombotikum indiziert ist.
So betrifft die vorliegende Erfindung aufgrund einer weiteren Ausführungsform pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 2 enthalten, welches durch das Pulverröntgenbeugungsdiagramm, wie es in der TABELLE I angegeben ist, gekennzeichnet ist.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Clopidogrel-Hydrogensulfat der Form 2 zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial zu oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, die 75 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit enthalten.
Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder man kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung besitzen und den Wirkstoff kontinuierlich in einer vorbestimmten Menge freisetzen.
Man erhält ein Präparat in Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einfüllen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
Wenn man den Wirkstoff für die rektale Verabreichung formulieren will, greift man auf Suppositorien zurück, welche mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln hergestellt werden, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethyienglykol.
Für die parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen formuliert werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.

Herstellung des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester

Man beschickt einen Rührreaktor mit 400 kg racemischem α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-esslgsäuremethylester-Hydrochlorid und 1840 kg Dichlormethan. Anschließend gibt man langsam 1200 kg einer wäßrigen 8%-igen Natriumbicarbonatlösung zu. Nach dem Dekantieren engt man die organische Phase im Vakuum ein, verdünnt den Einengungsrückstand mit 1000 Liter Aceton und gibt bei 20-25ºC eine Lösung von 154 kg 1 R-10-Camphersulfonsäure in 620 Liter Aceton zu. Man kühlt ab und kristallisiert das Camphersulfonat von α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5- essigsäuremethylester, wobei man gegebenenfalls animpft. Wenn die Kristallisation in Gang ist, erhitzt man zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann auf 25ºC ab. Anschließend filtriert man die Kristalle ab, wäscht sie mit Aceton und trocknet sie unter vermindertem Druck. Man erhält in dieser Weise 196 kg des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester, was einer Ausbeute von 33% entspricht.

Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2

BEISPIEL 1A

Man beschickt ein 250 ml-Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit 50 g Clopidogrel-Camphersulfonat, wie man es in der obigen Weise hergestellt hat. Dann gibt man 100 ml Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung während 10 Minuten. Anschließend gibt man eine Lösung von 9,1 g Kaliumcarbonat in Lösung in 70 ml entionisiertem Wasser zu. Man zieht die organische Phase ab und wäscht die wäßrige Phase mehrfach mit Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Phasen und engt sie im Vakuum ein. Man gibt 229 ml Aceton zu dem Konzentrat und filtriert über einer Fritte mit 0,1 bis 0,22. Man gibt die die Base enthaltende Acetonlösung unter Stickstoff in ein Reaktionsgefäß und gibt dann 7,4 g einer 80%-igen Schwefelsäurelösung bei 20ºC zu und erhitzt die Mischung bis zum Sieden am Rückfluß. Die Kristallisation setzt ein und man rührt während 2 Stunden am Rückfluß.
Man destilliert das Lösungsmittel ab, kühlt auf eine Temperatur von 0 bis -5ºC ab, trennt die Kristalle durch Kristallisation mit Hilfe eines Büchner- Trichters ab und erhält nach dem Trocknen 21,4 g Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2; F = 176 ± 3ºC..

BEISPIEL 1B

Man beschickt ein 6000 Liter-Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit 1200 kg des in der obigen Weise hergestellten Clopidogrel-Camphersulfonats, gibt 2345 Liter Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bis zu 1 Stunde. Dann gibt man eine Lösung von 214,5 kg Kaliumcarbonat in Lösung in 1827 Liter entionisiertem Wasser zu. Man zieht die organische Phase ab, wäscht die wäßrige Phase mehrfach mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen und engt sie im Vakuum ein. Man gibt Aceton zu dem Konzentrat und filtriert über einen Kartuschenfilter mit 0,1 u bis 1 u. Man überführt die Acetonlösung (3033 Liter), welche die Base enthält, unter Stickstoff in ein Reaktionsgefäß und gibt dann 264,8 kg einer 80%-igen Schwefelsäure bei 20ºC zu.
Man destilliert das Lösungsmittel ab, kühlt auf eine Temperatur von 0 bis -5ºC ab und trennt die Kristalle über einen Büchner-Trichter durch Filtration ab und erhält nach dem Trocknen 779,1 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 1; F = 184 ± 3ºC.
Aus den erhaltenen wäßrig-acetonischen Mutterlaugen scheiden sich bei einer Temperatur von unterhalb 40ºC nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Kristalle von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 aus; F = 176 ± 3ºC.

BEISPIEL 1C

Man beschickt ein 6000 Liter-Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit 1200 kg des in der obigen Weise hergestellten Clopidogrel-Camphersulfonats. Man gibt 2345 Liter Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bis zu 1 Stunde. Dann gibt man eine Lösung von 214,5 kg Kaliumcarbonat in Lösung in 1827 Liter entionisiertem Wasser zu. Man zieht die organische Phase ab und wäscht die wäßrige Phase mehrfach mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen und engt sie im Vakuum ein. Man gibt Aceton zu dem. Konzentrat und filtriert über ein Kartuschenfilter mit 0,1 u bis 1 u. Man überführt die Acetonlösung (3033 Liter), welche die Base enthält, unter Stickstoff in ein Reaktionsgefäß und gibt dann 264,8 kg einer 96%-igen Schwefelsäure bei 20ºC zu.
Man destilliert das Lösungsmittel ab, kühlt auf eine Temperatur von 0 bis -5ºC ab, trennt die Kristalle durch Filtration über einen Büchner-Filter ab und erhält nach dem Trocknen 785,3 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 1; F = 184 ± 3ºC.
Die erhaltenen wäßrig-acetonischen Mutterlaugen ergeben bei einer Temperatur von weniger als 40ºC nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Clopidogrel- Hydrogensulfat-Kristalle der Form 2; F = 176 ± 3ºC.

BEISPIEL 2

Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 909 Liter Dichlormethan und 450 kg des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-esslgsäuremethylester. Man extrahiert die Camphersulfonsäure mit einer wäßrigen Lösung von 80 kg Kaliumcarbonat in 680 Liter Wasser. Anschließend wäscht man die organische Phase mit Wasser, engt das Dichlormethan ein und nimmt den Einengungsrückstand mit 1140 Liter Aceton auf. Man gibt dann bei 20ºC 100 kg 96%-lge Schwefelsäure zu. Man bringt die Kristallisation mit 0,3 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, welche man in BEISPIEL 1B oder 1C erhalten hat, in Gang. Das Clopidogrel-Hydrogensulfat kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 310 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, was einer Ausbeute von 90,0% entspricht; F = 176 ± 3ºC.

BEISPIEL 3

Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 909 Liter Dichlormethan und 450 kg des Camphersulfonats von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester. Man extrahiert die Camphersulfonsäure mit einer wäßrigen Lösung von 80 kg Kaliumcarbonat in 680 Liter Was ser. Anschließend wäscht man die organische Phase mit Wasser, engt das Dichlormethan ein und nimmt den Einengungsrückstand mit 1296 Liter Aceton auf.
Man stabilisiert die Temperatur bei 20ºC und setzt die Turrax®-Vorrichtung in Gang. Dann gibt man 10% der theoretischen Menge von 94-96%-iger Schwefelsäure (8,3 kg) in einigen Minuten zu. Man impft die Kristallisation mit 0,012 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, die man in BEISPIEL 1B oder 1C erhalten hat, an. Das Clopidogrel-Hydrogensulfat kristallisiert. Man behandelt die Reaktionsmischung unter der Einwirkung der Turrax®-Vorrichtung während 45 Minuten. Dann gibt man die restlichen 90% der 94-96%-igen Schwefelsäure (74,6 kg) im Verlaufe von etwa 2 Stunden zu, wobei man mit der Turrax®-Vorrichtung weiter rührt. Man stellt die Turrax®-Vorrlchtung 30 Minuten nach der Beendigung der Zugabe der Säure ab und rührt während 30 Minuten bei 20ºC. Man filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet unter vermindertem Druck.
Man erhält 310 kg Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, was einer Ausbeute von 90,9% entspricht; F = 176 ± 3ºC.

Claims

1. Kristallines (+)-(S)-Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat (Form 2), dessen Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsdiagramm die folgenden charakteristischen Peaks ausgedrückt als Gitterebenenabstände von etwa 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 Å aufweist.

2. Kristallines (+)-(S)-Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat (Form 2), dessen Infrarotspektrum charakteristische Absorptionen ausgedrückt in cm&supmin;¹ bei: 2551, 1497, 1189 und 1029 mit den entsprechenden Transmissionsprozentsätzen von etwa 43; 63,7; 18; 33,2 aufweist.

3. Kristallines (+)-(S)-Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat (Form 2) mit einem Schmelzpunkt von 176 ± 3ºC.

4. Kristallines Polymorph von Clopidogrel-Hydrogesulfat (Form 2), gekennzeichnet durch das Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsdiagramm gemäß Fig. 2.

5. Kristallines Polymorph von Clopidogrel-Hydrogesulfat (Form 2), gekennzeichnet durch das Infrarotspektrum gemäß Fig. 3.

6. Kristallines Polymorph von Clopidogrel-Hydrogensulfat (Form 2), gekennzeichnet durch das Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsdiagramm nach Anspruch 1 und ein Infrarotspektrum nach Anspruch 2.

7. Verfahren zur Herstellung des (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfats (Form 2) nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der Kristallisation der Form 1 von kristallines (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat anfallenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen aussalzt, so daß man nach Ablauf von 3 bis 6 Monaten Kristalle von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 erhält.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Kristallisation der Form 1 von (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat anfallenden wäßrigacetonischen Mutterlaugen 0,3 bis 1% Wasser enthalten.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Kristallisation der Form 1 von (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfat anfallenden wäßrigacetonischen Mutterlaugen bis zu etwa 10% Clopidogrel-Hydrogensulfat enthal ten, wobei diese Menge berechnet ist ausgehend von der Menge des im Verlaufe der Umwandlung in das Hydrogensulfat eingesetzten Camphersulfats von (+)-(S)- α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothleno[3,2-c]pyridinyl-5-essigsäuremethylester.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Kristallisation der Form 1 des (+)-(S)-Clopidogrel-Hydrogensulfats anfallenden wäßrig-acetonischen Mutterlaugen langsani nach Ablauf einer Dauer von drei bis sechs Monaten bei einer Temperatur unterhalb 40ºC das Clopidogrel- Hydrogensulfat Form 2 durch Aussalzen ergeben.

11. Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2, worin man:

(a) das Camphersulfonat von (+ )-(S)-α-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrldinyl-5-essigsäuremethylester in einem organischen Lösungsmittel löst,

(b) die Camphersulfonsäure mit einer wäßrigen alkalischen Kaliumcarbonatlösung extrahiert und mit Wasser wäscht,

(c) die organische Phase unter vermindertem Druck einengt und den Konzentrationsrückstand in Aceton aufnimmt,

dadurch gekennzeichnet, daß man 94-96%-ige Schwefelsäure zugibt und die Kristallisation mit Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2 auslöst, das Produkt kristallisiert, abkühlt, filtriert und die Kristalle wäscht, welche anschließend unter vermindertem Druck getrocknet werden unter Bildung von Clopidogrel-Hydrogensulfat Form 2.

12. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff das Polymorph Form 2 von Clopidogrel-Hydrogensulfat nach Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial.