NO327161B1 - Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat - Google Patents

Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat Download PDF

Info

Publication number
NO327161B1
NO327161B1 NO20006395A NO20006395A NO327161B1 NO 327161 B1 NO327161 B1 NO 327161B1 NO 20006395 A NO20006395 A NO 20006395A NO 20006395 A NO20006395 A NO 20006395A NO 327161 B1 NO327161 B1 NO 327161B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen sulfate
clopidogrel hydrogen
clopidogrel
crystalline
polymorph
Prior art date
Application number
NO20006395A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006395L (no
NO20006395D0 (no
Inventor
Andre Bousquet
Bertrand Castro
Jean Saint-Germain
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9527349&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO327161(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20006395D0 publication Critical patent/NO20006395D0/no
Publication of NO20006395L publication Critical patent/NO20006395L/no
Publication of NO327161B1 publication Critical patent/NO327161B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat eller metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,-6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetathydrogensulfat og en fremgangsmåte for fremstilling derav. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen fremstillingen av denne polymorf betegnet Form 2 og isoleringen av denne forbindelse i denne nye krystallinske form, såvel som de farmasøytiske preparater som inneholder denne.
Clopidogrel-hydrogensulfat er et antitrombotisk middel som første gang ble beskrevet i EP 281459. Syntesernetoden som angitt i dette patent tillater fremstillingen av clopidogrel-hydrogensulf at som skal betegnes Form 1. Man har nå funnet at clopidogrel-hydrogensulfat kan eksistere i forskjellige polymorfe krystallinske former som avviker fra hverandre med hensyn til stabilitet, med hensyn til fysiske egenskaper, deres spektrale egenskaper og fremstillingsmetoder.
En av disse nye polymorfe former er således formålet med den foreliggende oppfinnelse, den er beskrevet i den foreliggende søknad og vil bli betegnet Form 2.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrel-hydrogensulfat i dens polymorfe form 2.
EP-patent 281459 beskriver enantiomerer av derivater av tetrahydrotienopyridiner og av deres farmasøytisk akseptér-bare salter. EP 281459 vedrører spesifikt clopidogrel-hydrogensulf at , dvs. den høyredreiende isomer som utviser utmerkede anti-plateaggregasjonsaktivitet mens den venstre-dreiende isomer er mindre aktiv og tolereres i mindre grad.
EP-patent 281459, som er innsendt for ti år siden, har ingen henvisning til eksistensen av spesifikke polymorfe former av clopidogrel-hydrogensulfat. Syntesen beskrevet i EP 281459 tillater fremstillingen av den polymorfe Form 1 av clopidogrel-hydrogensulf at . EP 281459 foreslår ikke forekomsten av forskjellige polymorfe former av clopidogrel eller av clopidogrel-hydrogensulfat.
Ifølge læren i de ovennevnte dokumenter, fremstilles den høyredreiende isomer av clopidogrel ved saltdannelse av den racemiske forbindelse med en optisk aktiv syre som 10-L-kamfersulfonsyre i aceton etterfulgt av påfølgende rekrystal-lisering av saltet inntil et produkt med en konstant optisk rotasjon oppnås, etterfulgt av frigjøringen av den høyredrei-ende isomer fra dens salt ved hjelp av en base. Clopidogrel-hydrogensulf at oppnås deretter på konvensjonell måte ved å oppløse nevnte base i aceton avkjølt på is og med tilsetning av konsentrert svovelsyre inntil presipitering forekommer. Presipitatet som således oppnås isoleres deretter ved filtrering, vaskes og tørkes til å gi clopidogrel-hydrogensulfat i form av hvite krystaller hvis smeltepunkt er 184 °C og hvis optiske rotasjon er +55,1° (c = 1,891/CH3OH).
Fremgangsmåtene for syntese som beskrevet i den kjente teknikk tillater kun syntesen av clopidogrel-hydrogensulfat Form 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således den polymorfe form betegnet Form 2, av clopidogrel-hydrogensulfatet som, tilsvarende Form 1 av denne forbindelse, er anvendbar som et medikament for profylakse og behandling av trombose ved å virke som en plate-aggregasjonsinhibitor. Med hensyn til anvendelsen av clopidogrel og saltene derav kan man vise til Drugs of the Future 1993, 18, 2, 107 - 112. Den polymorfe Form 2 av clopidogrel-hydrogensulfat anvendes derfor som aktiv bestanddel for fremstillingen av et medikament, i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptérbar eksipiens, ved de samme indikasjoner som Form 1.
Man har nå funnet at dersom clopidogrel-hydrogensulfat krystalliseres fra et løsningsmiddel er det mulig å oppnå enten den krystallinske form svarende til formen av produktet oppnådd i henhold til EP 281459 som angitt over, Form 1, eller en ny, svært stabil krystallinsk form som har en veldefinert struktur, heretter betegnet Form 2. Mer spesielt har man funnet at den nye krystallinske formen av clopidogrel-hydrogensulf at , Form 2, er minst like stabil som den Form 1 som er beskrevet og at den ikke spontant omdannes til den tidligere kjente Form 1. Videre er pulveret oppnådd fra Form 2 mer kompakt og ganske mye mindre elektrostatisk enn det oppnådd fra Form 1 og kan derfor lettere underkastes en hvilken som helst behandling under de vanlige betingelsene i forbindelse med farmakologisk teknologi dg særlig industriell galenisk farmakologi.
Man har dessuten observert at Form 2 utviser en lavere oppløselighet enn Form 1 som resulterer fra dens høyere termodynamiske stabilitet.
Forskjellen mellom den nye krystallinske formen av clopidogrel-hydrogensulf at i henhold til den foreliggende oppfinnelse, Form 2, og Form 1 er tydelig ut fra en undersøkelse av fig. 1 til 4, mens fig. 5 til 7 viser strukturen til krystallene av Form 2.
Fig. 1 til 7 er kjennetegnet som følger:
fig. 1 angir røntgendiffraktogrammet av Form 1 av clopido grel-hydrogensulf at som pulver,
fig. 2 viser røntgendiffraktogrammet av Form 2 av clopidogrel-hydrogensulf at i pulverform,
fig. 3 viser det infrarøde spektrum av Form 2,
fig. 4 viser det infrarøde spektrum av Form 1,
- fig. 5 viser strukturformelen for clopidogrel-hydrogensulfat med nummerering av atomene i den krystallinske Form
2,
fig. 6 viser den romlige konformasjon av clopidogrel-hydrogensulf at , Form 2,
fig. 7 viser stablingen av clopidogrel-hydrogensulfat,
Form 2-molekyler i krystallgitteret.
Ut fra de krystallografiske data er det blitt observert at den krystallinske strukturen til Form 1 inneholder to frie kationer i clopidogrel-krystallen og to frie bisulfatanioner. De to frie kationer har en tilsvarende konformasjon.
I henhold til de krystallografiske data for Form 2, har man observert at den inneholder et fritt kation i krystall-bisulfatanion-paret.
I de to formene er kationene aksialt protonert og nitrogen-atomet har R-konfigurasjon, og konformasjonen av kationene i Form 2 er forskjellige fra det som observeres i Form 1.
I den molekylære oppstilling av de to krystallinske former er intet sete okkupert av løsningsmiddelmolekyler.
Oppstillingen av anionene er svært forskjellige fra den ene til den andre av de to krystallinske strukturer. Den krystallinske struktur til Form 2, av ortorombisk type, er mindre tett (1,462 g/cm<3>) enn den krystallinske struktur til Form 1 som er av monoklinisk type (1,505 g/cm3) .
Oppfinnelsen vedrører således en krystallinsk (+)-(S)-polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat (Form 2), som er kjennetegnet ved at dens pulver-røntgendiffraktogram viser de etterfølgende karakteristiske topper uttrykt som interplanare avstander ved omtrent 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 Å.
I henhold til et annet aspekt er formålet med oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrel-hydrogensulf at Form 2 hvor: (a) metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat oppløses i
et organisk løsningsmiddel,
(b) kamfersulfonsyre ekstraheres med en vandig alkalisk
oppløsning av kaliumkarbonat og vaskes med vann,
(c) den organiske fase konsentreres under vakuum og
konsentrasjonsresten tas opp i aceton,
(d) 80 % svovelsyre tilsettes,
(e) blandingen oppvarmes med tilbakeløp, produktet krystalliseres, blandingen avkjøles, filtreres og krystallene vaskes og tørkes deretter under redusert
trykk til å gi clopidogrel-hydrogensulfat Form 1,
(f) de oppnådde vandige-acetonholdige modervæsker frigjør deretter, etter 3 til 6 måneder, krystaller av clopidogrel-hydrogensulf at Form 2.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 2, som er kjennetegnet ved at de vandige acetonholdige modervæsker resulterende fra krystalliseringen av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 underkastes utsalting for å oppnå, etter 3 til 6 måneder, krystaller av clopidogrel-hydrogensulf at Form 2.
De vandige-acetonholdige modervæsker resulterende fra krystalliseringen av ( + )-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 inneholder fra 0,3 til 1 % vann.
De inneholder opptil omtrent 10 % clopidogrel-hydrogensulfat, hvor denne mengde beregnes fra mengden metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,67-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat som anvendes under omdannelsen til hydrogensulfat.
Disse vandige acetonholdige modervæsker frigjør sakte, etter en periode på 3 til 6 måneder, ved en temperatur som er mindre enn 40 °C, clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
I henhold til et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse en annen fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrel-hydrogensulf at Form 2 hvor: (a) metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat oppløses i et organisk løsningsmiddel, (b) kamfersulfonsyre ekstraheres med en vandig alkalisk oppløsning av kaliumkarbonat og vaskes med vann, (c) den organiske fase konsentreres under vakuum og
konsentrasjonsresten tas opp i aceton,
som er kjennetegnet ved at 94 - 96 % svovelsyre tilsettes og at blandingen podes med clopidogrel-hydrogensulfat Form 2, produktet krystalliseres, blandingen avkjøles, filtreres og krystallene vaskes og tørkes deretter under redusert trykk til å gi clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
Svovelsyren som tilsettes har en temperatur på 2 0°C.
Et annet alternativ omfatter å underkaste den krystallinske suspensjon for mekanisk skjærkraft ved hjelp av en skjærkraft-anordning. Denne anordning kan nå en rotasjonshastig-het på omtrent 10 000 til 15 000 omdreininger per minutt. Anordningen med disse egenskaper er f.eks. av Turrax-typen som er markedsført av IKA-Werke (DE). Disse anordninger er dessuten egnet for behandling av industrielle kvantiteter.
Det viktigste er å oppnå, ved maling, fine partikler fra en basisoppløsning som kun inneholder en fraksjon av den totale svovelsyren. Den resterende del vil deretter innhelles sakte for å fremme krystallvekst. Forsøk ble gjennomført hvor man startet med 10 % av den nødvendige svovelsyre som ble helt inn i begynnelsen.
Den krystallinske polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 ifølge oppfinnelsen har mere spesielt en pulver-røntgen-dif f raksjonsprof il som angitt i tabell I.
Mere spesielt er Form 2 også kjennetegnet ved et smeltepunkt som bestemt ved differensialentalpianalyse (DSC) på 176 °C og ved karakteristisk absorpsjoner i det infrarøde området og i det nær-infrarøde området.
Enkelte fysiske egenskaper og opptredenen til den nye krystallinske form av clopidogrel-hydrogensulfat ifølge oppfinnelsen er helt forskjellige fra dem for Form 1, noe som er vist ved å undersøke de to former ved hjelp av konvensjonelle metoder og teknikker.
Røntgendiffraksjonsprofilen for pulveret (diffraksjonsvinkel) ble etablert med et Siemens D500TT-diffraktometer. De karakteristiske pulver-diffraktogrammer mellom 2 og 4 0° ved Bragg 20 (2 theta, grader, for CuKa, A=l,542 Å) er angitt i fig. 1 for Form 1 og i fig. 2 for Form 2. De signifikante linjer i fig. 1 er samlet i tabell II, mens de i fig. 2 er samlet i tabell I.
I tabeller I og II er d inter-gitter avstanden og I/I0 repre-senterer den relative intensitet uttrykt som en prosentandel av den mest intense linje.
Differensialentalpianalyse (DSC) av Former 1 og 2 ble gjen-nomført for sammenligningsformål ved anvendelse av et Perkin Eimer DSC 7-apparat som er kalibrert med henvisning til indium. For den kalorimetriske analyse ble det anvendt 2,899 mg av Form 1 eller 2,574 mg av Form 2 som oppnådd i eksempel 2 i et bølget og perforert aluminiumsbeger, i et temperatur-område fra 40 til 230 °C og ved en oppvarmingshastighet på 10 °C/minutt. Smeltepunktet og fusjonsentalpien er indikert i tabell III. Smeltepunktet svarer til den karakteristiske smeltetemperatur oppnådd ved hjelp av DSC. Denne verdi kan også defineres til å være den temperatur som svarer til skjæringspunktet mellom basislinjen og tangenten til den stigende topp for smelter observert ved DSC.
Forskjellen mellom den nye Form 2 og Form 1 av clopidogrel-hydrogensulf at ble også vist ved infrarød spektroskopi. Fourier Transform IR (FTIR)-spektrene ble oppnådd med et Perkin Eimer-system 2000 spektrometer med en oppløsning på 4 cm"<1> fra 4000 cm"<1> til 400 cm"<1>. Prøvene tilveiebringes i form av pelleter av KBr ved 0,3 % som Form 1 eller som Form 2. Pelleten ble komprimert ved 10 tonn i 2 minutter. Hver prøve ble undersøkt etter 4 akkumuleringer.
Sammenligning av de karakteristiske linjer uttrykt i bølge-lengde (i cm"<1>) og av intensitet (som prosentandel av transmittans) er illustrert i tabell IV.
Det fremgår klart fra tabell IV at Form 2 utviser karakteristiske absorpsjoner ved 2551 cm"<1>, 1497 cm"<1>, 1189 cm"1 og 1029 cm"<1> som er fraværende fra Form 1.
Den spesielle strukturen til pulveret av Form 2 ble vist ved analyse av monokrystallen ved røntgendiffraksjon av pulveret ved anvendelse av et MSC-Rigaka AFC6S diffraktometer og SHELXS-90 og SHELXS-93 software på en SG IRIS Indigo arbeids-stasjon. Posisjonen av C-H-hydrogenene ble generert i en avstand på 0,95 Å. De krystallografiske data, særlig inter-planaravstandene (a, b, c), vinklene (a, p, y) og volumet av hver enhetscelle er indikert i tabell V.
Atom-koordinatene for Form 2 er angitt i tabell VI, lengden av bindingene i tabell VII, vinklene mellom bindingene i tabell VIII og de karakteristiske dreiningsvinklene i tabell IX.
Avstandene er i Ångstrøm. Standardavvikene estimert på desimalen er i parenteser. Vinklene er i grader. Standardavvikene estimert på den siste desimalen er i parenteser. Vinklene er i grader. Standardavvikene estimert på den siste desimalen er i parenteser.
Tegnet er positivt dersom, når man ser fra atom 2 til atom 3, atom 1 vil legge seg oppå atom 4 gjennom en bevegelse med urviserne.
Røntgenkrystallografistudier, særlig krystallografidataene i tabell I, atom-koordinatene i tabell VI, bindingslengden i tabell VII, vinklene mellom bindingene i tabell VIII og de karakteristiske dreiningsvinklene i tabell IX gir bevis på den foreslåtte struktur som illustrert i fig. 5 og 6.
Undersøkelser under et mikroskop viste at krystallene av den nye Form 2 er morfologisk forskjellige fra dem til Form 1.
Krystallene av Form 1 eksisterer i form av irregulære plater, mens krystallene av Form 2 eksisterer i form av agglomerater.
I kraft av dens lave elektrostatisitet sammenlignet med den til Form 1, er den derfor særlig egnet for fremstilling av farmasøytisk preparater for behandling av en hvilken som helst sykdom hvor et anti-trombotisk middel er indikert.
Således, ifølge et annet av aspektene, vedrører den foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater som inneholder, som aktiv bestanddel, clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 som er kjennetegnet ved en pulver-røntgendiffraksjonsprofil som illustrert i tabell I, i kombinasjon med minst ett farmasøytisk hjelpestoff.
Clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 ifølge oppfinnelsen er foretrukket utformet i farmasøytiske preparater for oral administrering som inneholder 75 mg aktiv bestanddel per doseringsenhet, i form av en blanding med minst ett farmasøytisk hjelpestoff.
Når et fast preparat i form av tabletter fremstilles, blandes den prinsipale aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer, som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum og lignende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre passende substanser eller de kan alternativt prosessere slik at de har en forlenget eller utsatt aktivitet eller de frigjør kontinuerlig en for-håndsbestemt mengde av aktiv bestanddel.
Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding inn i myke eller harde gelatinkapsler.
Pulverne eller granulene som er dispergérbare i vann kan inneholde den aktive bestanddel i form av en blanding med dispersjonsmidler eller fuktemidler, eller suspensjonsmidler, som polyvinylpyrrolidon, såvel som søtningsstoffer eller smakskorrigerende midler.
Dersom det er ønskelig å utforme den aktive bestanddel for rektal administrering, anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektumtemperaturen, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykol.
For parenterale administreringer anvendes vandige suspen-sjoner i form av saltoppløsninger eller sterile og injisér-bare oppløsninger.
Den aktive bestanddel kan også utformes som mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.
De etterfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Fremstilling av metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat
400 kg racemisk metyl a-(2-klorfenyl)-4,5,6-7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetathydroklorid og 1840 kg diklormetan innføres i en omrørt reaktor. 12 00 kg av en vandig 8 % natriumbikarbonatoppløsning tilsettes deretter sakte. Etter bunnfelling konsentreres den organiske fase under vakuum.
Konsentrasjonsresten fortynnes med 1000 liter aceton. En oppløsning av 154 kg 1 R-10 kamfersulfonsyre i 62 0 liter aceton tilsettes ved 20 - 25 °C. Metyl a-(2-klorfenyl)-4,5, 6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfer-sulf onat avkjøles og krystalliseres med anvendelse av kim-krystall, om nødvendig. Når krystalliseringen er rikelig, oppvarmes blandingen med tilbakeløp og avkjøles til 2 5 °C. Krystallene filtreres deretter og vaskes med aceton og tørkes deretter under redusert trykk. 196 kg metyl ( + ) - (S)-cc-(2-klorfenyl)-4,5,6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetat-kamf ersulf onat oppnås således, som er et utbytte på 33 %.
Fremstilling av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
EKSEMPEL IA
1200 kg clopidogrel-kamfersulfonat fremstilt som indikert i det foregående innføres i en 6000-liters reaktor, under nitrogen. 2345 liter diklormetan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 3 0 minutter til 1 time. Deretter inn-føres en oppløsning av 214,5 kg kaliumkarbonat oppløst i 1827 liter deionisert vann. Den organiske fase trekkes ut og den vandige fase vaskes flere ganger med diklormetan. De organiske faser kombineres og konsentreres under vakuum. Aceton tilsettes til konsentratet og blandingen filtreres på en filterpatron på 0,1 /i til 1 /z. Acetonoppløsningen (3033 liter) inneholdende basen innføres i en reaktor under nitrogen og 264,8 kg av en 80 % svovelsyreoppløsning tilsettes deretter ved 2 0 °C.
Løsningsmidlet avdestilleres, blandingen avkjøles til en temperatur fra 0 til -5 °C og krystallene separeres ved filtrering på en Biichnertrakt for å oppnå, etter tørking, 779,1 kg clopidogrel-hydrogensulfat Form 1, sm.p. = 184 + 3
De oppnådde vandige acetonholdige modervæsker med en temperatur på mindre enn 4 0 °C frigjør deretter, etter 3 til 6 måneder, krystaller av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2, sm.p. = 176 ± 3 °C.
EKSEMPEL IB
12 00 kg clopidogrel-kamfersulfonat fremstilt som indikert i det foregående innføres i en 6000-liters reaktor under nitrogen, 2345 liter diklometan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i fra 3 0 minutter til 1 time. Deretter innføres en oppløsning av 214,5 kg kaliumkarbonat oppløst i 182 7 liter deionisert vann. Den organiske fase trekkes ut og den vandige fase vaskes flere ganger med diklormetan. De organiske faser kombineres og konsentreres under vakuum. Aceton tilsettes til konsentratet og blandingen filtreres på en filterpatron på fra 0,1 /i til 1 /x. Acetonoppløsningen (3033 liter) inneholdende basen innføres i en reaktor under nitrogen og 264,8 kg av en 96 % svovelsyreoppløsning tilsettes deretter ved 20 °C.
Løsningsmidlet avdestilleres, blandingen avkjøles til en temperatur fra 0 til -5 °C og krystallene separeres ved filtrering på en Biichnertrakt for å oppnå, etter tørking, 785,3 kg clopidogrel-hydrogensulfat Form 1, sm.p. = 184 + 3
De oppnådde vandige-acetonholdige modervæsker frigjør deretter, etter 3 til 6 måneder, ved en temperatur på mindre enn 40 °C, krystaller av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2, sm.p. = 176 ± 3 °C.
EKSEMPEL 2
909 liter diklormetan og 405 kg metyl ( + )- (S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat innføres i en reaktor. Kamfersulfonsyren ekstraheres med en vandig oppløsning av 80 kg kaliumkarbonat i 680 liter vann. Den organiske fase vaskes deretter med vann. Diklormetanen konsentreres og konsentrasjonsresten tas opp i 1140 liter aceton. 100 kg 96 % svovel-
syre tilsettes deretter ved 20 °C. Blandingen podes med 0,3 kg clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 oppnådd i henhold til eksempel IA eller IB. Clopidogrel-hydrogensulfatet utkry-stalliseres. Materialet filtreres og vaskes deretter med aceton og tørkes under redusert trykk. 310 kg clopidogrel-hydrogensulf at Form 2 oppnås, som er et utbytte på 90,9 %, sm.p. = 176 ± 3 °C.
EKSEMPEL 3
909 liter diklormetan og 450 kg metyl (+)-(S)- a-(2-klor-fenyl)-4,5,6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat innføres i en reaktor. Kamfersulfonsyren ekstraheres med en vandig oppløsning av 80 kg kaliumkarbonat i 680 liter vann. Den organiske fase vaskes deretter med vann. Diklormetanet konsentreres og konsentrasjonsresten tas opp i 1296 liter aceton.
Temperaturen stabiliserer seg ved 2 0 °C og Turrax skrus på. 10 % av mengden av 94 - 96 % svovelsyre (8,3 kg) tilsettes deretter i løpet av noen få minutter. Blandingen podes med 0,012 kg clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 oppnådd ifølge eksempel IA eller IB. Clopidogrel-hydrogensulfonatet ut-krystalliseres. Reaksjonsblandingen forblir under innvirk-ningen av Turrax i 45 minutter. De resterende 90 % av 94 - 96 % svovelsyren (74,6 kg) ihelles deretter i løpet av 2 timer, mens Turraxen holdes i drift. Turraxen stanses 30 minutter etter endt tilsetning av syre og blandingen omrøres i 30 minutter ved 2 0 °C. Den filtreres, vaskes med aceton og tørkes under redusert trykk.
310 kg clopidogrel-hydrogensulfonat Form 2 oppnås, som er et utbytte på 90,9 %, sm.p. = 176 ± 3 °C.

Claims (11)

1. Krystallinsk (+)-(S)-polymorf av clopidogrel-hydrogensulf at (Form 2), karakterisert ved at dens pulver-røntgendiffraktogram viser de etterfølgende karakteristiske topper uttrykt som interplanare avstander ved omtrent 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 Å.
2. Krystallinsk (+)-(S)-polymorf av clopidogrel-hydrogensulf at (Form 2) som angitt i krav 1, hvor dens infrarøde spekter utviser karakteristiske absorpsjoner som uttrykt i cm-<1> ved: 2551, 1497, 1189 og 1029, med respektive transmittans-prosentandeler på omtrent: 43, 63,7, 18, 33,2.
3. Krystallinsk (+)-(S)polymorf av clopidogrel-hydrogensulf at (Form 2) som angitt i krav 1, som har et smeltepunkt på 176 + 3 °C.
4. Krystallinsk polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat (Form 2) som angitt i krav 1 og 2, som har et pulver-røntgen-dif f raktogram som følger:
5. Krystallinsk polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat (Form 2) som angitt i krav 1 og 2, som har et infrarødt spekter som . følger:
6. Fremgangsmåte for fremstilling av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat (Form 2) som angitt i krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at: de vandige acetonholdige modervæsker resulterende fra krystalliseringen av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 underkastes utsalting for å oppnå, etter 3 til 6 måneder, krystaller av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, hvor de vandige acetonholdige modervæsker som resulterer fra krystalliseringen av (+)-(S)clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 inneholder 0,3 til 1 % vann.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, hvor de vandige acetonholdige modervæsker resulterende fra krystalliseringen av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 inneholder opptil omtrent 10 % clopidogrel-hydrogensulfat, hvor denne mengde beregnes ut fra mengden metyl ( + ) - (S)-os-(2-klorfenyl) - 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat som anvendes under omdannelsen til hydrogensulfat.
9. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 6 - 8, hvor de vandige acetonholdige modervæsker som resulterer fra krystalliseringen av (+)-(S) clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 frigjør sakte, etter en periode på fra 3 til 6 måneder, ved en temperatur på mindre enn 40 °C, clopidogrel-hydrogensulf at Form 2.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrel-hydrogen-sulf at Form 2 hvor: (a) metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat oppløses i et organisk løsningsmiddel, (b) kamfersulfonsyre ekstraheres med en vandig alkalisk oppløsning av kaliumkarbonat og vaskes med vann, (c) den organiske fase konsentreres under redusert trykk og konsentrasjonsresten tas opp i aceton, karakterisert ved at 94 -96% svovelsyre tilsettes og at blandingen podes med clopidogrel-hydrogen-sulf at Form 2, produktet krystalliseres, blandingen avkjøles, filtreres og krystallene vaskes og tørkes deretter under redusert trykk til å gi clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder Form 2-polymorfen av clopidogrel-hydrogensulfat som angitt i krav 1 i kombinasjon med minst ett farmasøytisk hjelpestoff.
NO20006395A 1998-06-15 2000-12-14 Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat NO327161B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9807464A FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 1998-06-15 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) 1998-06-15 1999-06-10 Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006395D0 NO20006395D0 (no) 2000-12-14
NO20006395L NO20006395L (no) 2001-02-15
NO327161B1 true NO327161B1 (no) 2009-05-04

Family

ID=9527349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006395A NO327161B1 (no) 1998-06-15 2000-12-14 Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6429210B1 (no)
EP (1) EP1087976B1 (no)
JP (1) JP3641584B2 (no)
KR (1) KR100511238B1 (no)
CN (1) CN1128805C (no)
AP (1) AP1344A (no)
AR (1) AR014854A1 (no)
AT (1) ATE222256T1 (no)
AU (1) AU752170B2 (no)
BG (1) BG64508B1 (no)
BR (1) BR9911219A (no)
CA (1) CA2334870C (no)
CO (1) CO5040084A1 (no)
CZ (1) CZ299654B6 (no)
DE (1) DE69902536T2 (no)
DK (1) DK1087976T3 (no)
DZ (1) DZ2817A1 (no)
EA (1) EA002386B1 (no)
EE (1) EE03972B1 (no)
EG (1) EG24015A (no)
ES (1) ES2181439T3 (no)
FR (1) FR2779726B1 (no)
HK (1) HK1033829A1 (no)
HR (1) HRP20000863B1 (no)
HU (1) HU225871B1 (no)
ID (1) ID28264A (no)
IL (2) IL139790A0 (no)
IS (1) IS2469B (no)
ME (1) ME00686B (no)
MY (1) MY129439A (no)
NO (1) NO327161B1 (no)
NZ (1) NZ507914A (no)
OA (1) OA11567A (no)
PL (1) PL201894B1 (no)
PT (1) PT1087976E (no)
RS (1) RS49870B (no)
SA (1) SA99200321B1 (no)
SK (1) SK286340B6 (no)
TR (1) TR200003417T2 (no)
TW (1) TW562805B (no)
UA (1) UA70323C2 (no)
UY (1) UY25693A1 (no)
WO (1) WO1999065915A1 (no)
ZA (1) ZA200006386B (no)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
DE60230327D1 (de) * 2001-12-18 2009-01-22 Teva Pharma Polymorphe von clopidogrel-hydrogensulfat
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
SG164279A1 (en) 2002-04-16 2010-09-29 Schering Corp Tricyclic thrombin receptor antagonists
AR040233A1 (es) * 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
WO2004048385A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Instytut Farmaceutyczny A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
DE10307343B4 (de) * 2003-02-21 2005-10-06 Volkswagen Ag On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge
US20060100231A1 (en) * 2003-03-10 2006-05-11 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
AU2003238664A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
DK1618111T3 (en) 2003-04-25 2015-02-16 Cadila Healthcare Ltd Salts of clopidogrel and the process for preparing
JP2007516166A (ja) 2003-07-02 2007-06-21 エギシュ　ヂョヂセルヂャール　エルテー 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
ATE461201T1 (de) * 2003-07-02 2010-04-15 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs
ES2387802T3 (es) * 2003-08-04 2012-10-02 Wockhardt Limited Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
CA2544443C (en) * 2003-11-03 2010-08-17 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
JP2007523203A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩
US7629465B2 (en) * 2004-03-05 2009-12-08 Ipca Laboratories Ltd. Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
JP4550884B2 (ja) * 2004-04-09 2010-09-22 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
PL1740593T3 (pl) * 2004-04-19 2016-09-30 Sposoby wytwarzania wodorosiarczanu klopidogrelu w formie polimorficznej I
EP1756116A1 (en) * 2004-04-20 2007-02-28 Sanofi-Aventis Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
EA010829B1 (ru) * 2004-04-20 2008-12-30 Санофи-Авентис Клопидогрель и его полиморфные формы
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
EP1704152A2 (en) * 2004-09-21 2006-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
WO2006087729A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
EP1693375A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-23 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I
WO2006091847A2 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
WO2007086914A2 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
US20070003615A1 (en) * 2005-06-13 2007-01-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
US7994322B2 (en) * 2005-09-05 2011-08-09 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (S)-(+)-clopidogrel besylate
JP2009507014A (ja) * 2005-09-21 2009-02-19 チョン クン ダン ファーマセウティカル コーポレイション Ｓ−クロピドグレルの新規レジネート複合体およびその生成法
WO2007091253A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 C.T.S. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
EP2001449A2 (en) * 2006-04-05 2008-12-17 Cadila Healthcare Ltd. Modified release clopidogrel formulation
CN102014899A (zh) * 2006-04-27 2011-04-13 因-斯韦特实验室有限公司 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法
EP2044066A2 (en) * 2006-06-06 2009-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide
TW200825093A (en) * 2006-08-03 2008-06-16 Teva Pharma Process for preparing clopidogrel bisulphate
EP2064217B1 (en) * 2006-09-04 2011-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
KR20080055356A (ko) * 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
US20080194560A1 (en) * 2006-12-22 2008-08-14 Zhi Yun Wang Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
WO2008093357A2 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Ipca Laboratories Limited Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
HUE053158T2 (hu) 2007-04-27 2021-06-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
EP2095815B1 (en) * 2008-02-26 2011-10-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical formulations containing clopidogrel
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
EP3061460A1 (en) 2009-04-10 2016-08-31 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
PL3100728T3 (pl) 2009-05-13 2020-05-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
KR101130445B1 (ko) * 2009-10-29 2012-03-27 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
ES2592280T3 (es) 2010-04-19 2016-11-29 Cadila Healthcare Limited Una composición farmacéutica que comprende agentes antiplaquetarios y un agente estimulante de eritropoyesis
AU2012277327B2 (en) 2011-06-27 2017-04-27 Ipca Laboratories Limited Anti-thrombotic compounds
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102367257B (zh) * 2011-11-21 2014-05-07 天津红日药业股份有限公司 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
WO2015015062A1 (fr) 2013-08-02 2015-02-05 Sanofi Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel
CN103524528A (zh) * 2013-09-16 2014-01-22 吉林省博大伟业制药有限公司 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
CN110198705A (zh) 2017-01-23 2019-09-03 同和药品株式会社 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用
CN109438467B (zh) * 2018-11-14 2021-03-26 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2664276B1 (fr) * 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.

Also Published As

Publication number Publication date
RS49870B (sr) 2008-08-07
HK1033829A1 (en) 2001-09-28
WO1999065915A1 (fr) 1999-12-23
US20020198229A1 (en) 2002-12-26
UA70323C2 (uk) 2004-10-15
SK19092000A3 (sk) 2001-05-10
NZ507914A (en) 2002-11-26
CZ299654B6 (cs) 2008-10-08
KR20010052835A (ko) 2001-06-25
HRP20000863B1 (en) 2003-04-30
HU225871B1 (en) 2007-11-28
ZA200006386B (en) 2001-05-07
ME00686B (me) 2008-08-07
IL139790A (en) 2006-10-05
HUP0104343A3 (en) 2003-03-28
EG24015A (en) 2008-03-24
FR2779726B1 (fr) 2001-05-18
JP3641584B2 (ja) 2005-04-20
DE69902536T2 (de) 2003-03-13
CN1305483A (zh) 2001-07-25
ATE222256T1 (de) 2002-08-15
IL139790A0 (en) 2002-02-10
PT1087976E (pt) 2002-11-29
ID28264A (id) 2001-05-10
PL201894B1 (pl) 2009-05-29
HRP20000863A2 (en) 2001-10-31
EE03972B1 (et) 2003-02-17
TW562805B (en) 2003-11-21
UY25693A1 (es) 2000-03-31
SK286340B6 (en) 2008-07-07
KR100511238B1 (ko) 2005-08-31
NO20006395L (no) 2001-02-15
CA2334870C (en) 2005-03-15
SA99200321B1 (ar) 2006-10-11
EA002386B1 (ru) 2002-04-25
OA11567A (en) 2004-05-24
ES2181439T3 (es) 2003-02-16
US6429210B1 (en) 2002-08-06
AR014854A1 (es) 2001-04-11
JP2002518399A (ja) 2002-06-25
BR9911219A (pt) 2001-03-06
CZ20004637A3 (cs) 2001-04-11
DE69902536D1 (en) 2002-09-19
EA200001187A1 (ru) 2001-08-27
CO5040084A1 (es) 2001-05-29
IS5716A (is) 2000-11-17
CA2334870A1 (en) 1999-12-23
AU752170B2 (en) 2002-09-05
AP1344A (en) 2004-12-15
AU4048399A (en) 2000-01-05
EE200000745A (et) 2002-04-15
DK1087976T3 (da) 2002-12-02
TR200003417T2 (tr) 2001-03-21
NO20006395D0 (no) 2000-12-14
MY129439A (en) 2007-04-30
IS2469B (is) 2008-12-15
EP1087976B1 (fr) 2002-08-14
DZ2817A1 (fr) 2004-06-02
US6504030B1 (en) 2003-01-07
BG104987A (en) 2001-11-30
EP1087976A1 (fr) 2001-04-04
FR2779726A1 (fr) 1999-12-17
CN1128805C (zh) 2003-11-26
YU77700A (sh) 2003-04-30
AP2000001979A0 (en) 2000-12-31
HUP0104343A2 (hu) 2002-03-28
BG64508B1 (bg) 2005-05-31
PL344998A1 (en) 2001-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327161B1 (no) Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat
EP1787980B1 (en) Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same
EP1656381B1 (en) Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts
CA2821211A1 (en) Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
EP0733634B1 (en) Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative
KR20030042038A (ko) 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법
RU2278118C2 (ru) Способ получения кристаллических форм i или v каберголина, способ получения сольватированной формы v каберголина
WO2014064076A1 (en) Process for the preparation of a polymorph of asenapine maleate
NO319773B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av zofenopril kalsiumsalt
WO2006087226A1 (en) Process for preparing clopidogrel hydrogen sulfate of form i
KR20090044694A (ko) 모사프리드의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체
MXPA00012557A (en) Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
JP2007516166A (ja) 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
HU226565B1 (en) Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate
HU226773B1 (en) Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1
PL204250B1 (pl) Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu
ITMI20071718A1 (it) Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid
SI21749A (sl) Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired