NO327161B1 - Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat - Google Patents
Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat Download PDFInfo
- Publication number
- NO327161B1 NO327161B1 NO20006395A NO20006395A NO327161B1 NO 327161 B1 NO327161 B1 NO 327161B1 NO 20006395 A NO20006395 A NO 20006395A NO 20006395 A NO20006395 A NO 20006395A NO 327161 B1 NO327161 B1 NO 327161B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen sulfate
- clopidogrel hydrogen
- clopidogrel
- crystalline
- polymorph
- Prior art date
Links
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 48
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 title claims description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 10
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 9
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 9
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical group [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- -1 clopidogrel hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat eller metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,-6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetathydrogensulfat og en fremgangsmåte for fremstilling derav. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen fremstillingen av denne polymorf betegnet Form 2 og isoleringen av denne forbindelse i denne nye krystallinske form, såvel som de farmasøytiske preparater som inneholder denne.
Clopidogrel-hydrogensulfat er et antitrombotisk middel som første gang ble beskrevet i EP 281459. Syntesernetoden som angitt i dette patent tillater fremstillingen av clopidogrel-hydrogensulf at som skal betegnes Form 1. Man har nå funnet at clopidogrel-hydrogensulfat kan eksistere i forskjellige polymorfe krystallinske former som avviker fra hverandre med hensyn til stabilitet, med hensyn til fysiske egenskaper, deres spektrale egenskaper og fremstillingsmetoder.
En av disse nye polymorfe former er således formålet med den foreliggende oppfinnelse, den er beskrevet i den foreliggende søknad og vil bli betegnet Form 2.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrel-hydrogensulfat i dens polymorfe form 2.
EP-patent 281459 beskriver enantiomerer av derivater av tetrahydrotienopyridiner og av deres farmasøytisk akseptér-bare salter. EP 281459 vedrører spesifikt clopidogrel-hydrogensulf at , dvs. den høyredreiende isomer som utviser utmerkede anti-plateaggregasjonsaktivitet mens den venstre-dreiende isomer er mindre aktiv og tolereres i mindre grad.
EP-patent 281459, som er innsendt for ti år siden, har ingen henvisning til eksistensen av spesifikke polymorfe former av clopidogrel-hydrogensulfat. Syntesen beskrevet i EP 281459 tillater fremstillingen av den polymorfe Form 1 av clopidogrel-hydrogensulf at . EP 281459 foreslår ikke forekomsten av forskjellige polymorfe former av clopidogrel eller av clopidogrel-hydrogensulfat.
Ifølge læren i de ovennevnte dokumenter, fremstilles den høyredreiende isomer av clopidogrel ved saltdannelse av den racemiske forbindelse med en optisk aktiv syre som 10-L-kamfersulfonsyre i aceton etterfulgt av påfølgende rekrystal-lisering av saltet inntil et produkt med en konstant optisk rotasjon oppnås, etterfulgt av frigjøringen av den høyredrei-ende isomer fra dens salt ved hjelp av en base. Clopidogrel-hydrogensulf at oppnås deretter på konvensjonell måte ved å oppløse nevnte base i aceton avkjølt på is og med tilsetning av konsentrert svovelsyre inntil presipitering forekommer. Presipitatet som således oppnås isoleres deretter ved filtrering, vaskes og tørkes til å gi clopidogrel-hydrogensulfat i form av hvite krystaller hvis smeltepunkt er 184 °C og hvis optiske rotasjon er +55,1° (c = 1,891/CH3OH).
Fremgangsmåtene for syntese som beskrevet i den kjente teknikk tillater kun syntesen av clopidogrel-hydrogensulfat Form 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således den polymorfe form betegnet Form 2, av clopidogrel-hydrogensulfatet som, tilsvarende Form 1 av denne forbindelse, er anvendbar som et medikament for profylakse og behandling av trombose ved å virke som en plate-aggregasjonsinhibitor. Med hensyn til anvendelsen av clopidogrel og saltene derav kan man vise til Drugs of the Future 1993, 18, 2, 107 - 112. Den polymorfe Form 2 av clopidogrel-hydrogensulfat anvendes derfor som aktiv bestanddel for fremstillingen av et medikament, i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptérbar eksipiens, ved de samme indikasjoner som Form 1.
Man har nå funnet at dersom clopidogrel-hydrogensulfat krystalliseres fra et løsningsmiddel er det mulig å oppnå enten den krystallinske form svarende til formen av produktet oppnådd i henhold til EP 281459 som angitt over, Form 1, eller en ny, svært stabil krystallinsk form som har en veldefinert struktur, heretter betegnet Form 2. Mer spesielt har man funnet at den nye krystallinske formen av clopidogrel-hydrogensulf at , Form 2, er minst like stabil som den Form 1 som er beskrevet og at den ikke spontant omdannes til den tidligere kjente Form 1. Videre er pulveret oppnådd fra Form 2 mer kompakt og ganske mye mindre elektrostatisk enn det oppnådd fra Form 1 og kan derfor lettere underkastes en hvilken som helst behandling under de vanlige betingelsene i forbindelse med farmakologisk teknologi dg særlig industriell galenisk farmakologi.
Man har dessuten observert at Form 2 utviser en lavere oppløselighet enn Form 1 som resulterer fra dens høyere termodynamiske stabilitet.
Forskjellen mellom den nye krystallinske formen av clopidogrel-hydrogensulf at i henhold til den foreliggende oppfinnelse, Form 2, og Form 1 er tydelig ut fra en undersøkelse av fig. 1 til 4, mens fig. 5 til 7 viser strukturen til krystallene av Form 2.
Fig. 1 til 7 er kjennetegnet som følger:
fig. 1 angir røntgendiffraktogrammet av Form 1 av clopido
grel-hydrogensulf at som pulver,
fig. 2 viser røntgendiffraktogrammet av Form 2 av clopidogrel-hydrogensulf at i pulverform,
fig. 3 viser det infrarøde spektrum av Form 2,
fig. 4 viser det infrarøde spektrum av Form 1,
- fig. 5 viser strukturformelen for clopidogrel-hydrogensulfat med nummerering av atomene i den krystallinske Form
2,
fig. 6 viser den romlige konformasjon av clopidogrel-hydrogensulf at , Form 2,
fig. 7 viser stablingen av clopidogrel-hydrogensulfat,
Form 2-molekyler i krystallgitteret.
Ut fra de krystallografiske data er det blitt observert at den krystallinske strukturen til Form 1 inneholder to frie kationer i clopidogrel-krystallen og to frie bisulfatanioner. De to frie kationer har en tilsvarende konformasjon.
I henhold til de krystallografiske data for Form 2, har man observert at den inneholder et fritt kation i krystall-bisulfatanion-paret.
I de to formene er kationene aksialt protonert og nitrogen-atomet har R-konfigurasjon, og konformasjonen av kationene i Form 2 er forskjellige fra det som observeres i Form 1.
I den molekylære oppstilling av de to krystallinske former er intet sete okkupert av løsningsmiddelmolekyler.
Oppstillingen av anionene er svært forskjellige fra den ene til den andre av de to krystallinske strukturer. Den krystallinske struktur til Form 2, av ortorombisk type, er mindre tett (1,462 g/cm<3>) enn den krystallinske struktur til Form 1 som er av monoklinisk type (1,505 g/cm3) .
Oppfinnelsen vedrører således en krystallinsk (+)-(S)-polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat (Form 2), som er kjennetegnet ved at dens pulver-røntgendiffraktogram viser de etterfølgende karakteristiske topper uttrykt som interplanare avstander ved omtrent 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 Å.
I henhold til et annet aspekt er formålet med oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrel-hydrogensulf at Form 2 hvor: (a) metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat oppløses i
et organisk løsningsmiddel,
(b) kamfersulfonsyre ekstraheres med en vandig alkalisk
oppløsning av kaliumkarbonat og vaskes med vann,
(c) den organiske fase konsentreres under vakuum og
konsentrasjonsresten tas opp i aceton,
(d) 80 % svovelsyre tilsettes,
(e) blandingen oppvarmes med tilbakeløp, produktet krystalliseres, blandingen avkjøles, filtreres og krystallene vaskes og tørkes deretter under redusert
trykk til å gi clopidogrel-hydrogensulfat Form 1,
(f) de oppnådde vandige-acetonholdige modervæsker frigjør deretter, etter 3 til 6 måneder, krystaller av clopidogrel-hydrogensulf at Form 2.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 2, som er kjennetegnet ved at de vandige acetonholdige modervæsker resulterende fra krystalliseringen av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 underkastes utsalting for å oppnå, etter 3 til 6 måneder, krystaller av clopidogrel-hydrogensulf at Form 2.
De vandige-acetonholdige modervæsker resulterende fra krystalliseringen av ( + )-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 inneholder fra 0,3 til 1 % vann.
De inneholder opptil omtrent 10 % clopidogrel-hydrogensulfat, hvor denne mengde beregnes fra mengden metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,67-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat som anvendes under omdannelsen til hydrogensulfat.
Disse vandige acetonholdige modervæsker frigjør sakte, etter en periode på 3 til 6 måneder, ved en temperatur som er mindre enn 40 °C, clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
I henhold til et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse en annen fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrel-hydrogensulf at Form 2 hvor: (a) metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat oppløses i et organisk løsningsmiddel, (b) kamfersulfonsyre ekstraheres med en vandig alkalisk oppløsning av kaliumkarbonat og vaskes med vann, (c) den organiske fase konsentreres under vakuum og
konsentrasjonsresten tas opp i aceton,
som er kjennetegnet ved at 94 - 96 % svovelsyre tilsettes og at blandingen podes med clopidogrel-hydrogensulfat Form 2, produktet krystalliseres, blandingen avkjøles, filtreres og krystallene vaskes og tørkes deretter under redusert trykk til å gi clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
Svovelsyren som tilsettes har en temperatur på 2 0°C.
Et annet alternativ omfatter å underkaste den krystallinske suspensjon for mekanisk skjærkraft ved hjelp av en skjærkraft-anordning. Denne anordning kan nå en rotasjonshastig-het på omtrent 10 000 til 15 000 omdreininger per minutt. Anordningen med disse egenskaper er f.eks. av Turrax-typen som er markedsført av IKA-Werke (DE). Disse anordninger er dessuten egnet for behandling av industrielle kvantiteter.
Det viktigste er å oppnå, ved maling, fine partikler fra en basisoppløsning som kun inneholder en fraksjon av den totale svovelsyren. Den resterende del vil deretter innhelles sakte for å fremme krystallvekst. Forsøk ble gjennomført hvor man startet med 10 % av den nødvendige svovelsyre som ble helt inn i begynnelsen.
Den krystallinske polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 ifølge oppfinnelsen har mere spesielt en pulver-røntgen-dif f raksjonsprof il som angitt i tabell I.
Mere spesielt er Form 2 også kjennetegnet ved et smeltepunkt som bestemt ved differensialentalpianalyse (DSC) på 176 °C og ved karakteristisk absorpsjoner i det infrarøde området og i det nær-infrarøde området.
Enkelte fysiske egenskaper og opptredenen til den nye krystallinske form av clopidogrel-hydrogensulfat ifølge oppfinnelsen er helt forskjellige fra dem for Form 1, noe som er vist ved å undersøke de to former ved hjelp av konvensjonelle metoder og teknikker.
Røntgendiffraksjonsprofilen for pulveret (diffraksjonsvinkel) ble etablert med et Siemens D500TT-diffraktometer. De karakteristiske pulver-diffraktogrammer mellom 2 og 4 0° ved Bragg 20 (2 theta, grader, for CuKa, A=l,542 Å) er angitt i fig. 1 for Form 1 og i fig. 2 for Form 2. De signifikante linjer i fig. 1 er samlet i tabell II, mens de i fig. 2 er samlet i tabell I.
I tabeller I og II er d inter-gitter avstanden og I/I0 repre-senterer den relative intensitet uttrykt som en prosentandel av den mest intense linje.
Differensialentalpianalyse (DSC) av Former 1 og 2 ble gjen-nomført for sammenligningsformål ved anvendelse av et Perkin Eimer DSC 7-apparat som er kalibrert med henvisning til indium. For den kalorimetriske analyse ble det anvendt 2,899 mg av Form 1 eller 2,574 mg av Form 2 som oppnådd i eksempel 2 i et bølget og perforert aluminiumsbeger, i et temperatur-område fra 40 til 230 °C og ved en oppvarmingshastighet på 10 °C/minutt. Smeltepunktet og fusjonsentalpien er indikert i tabell III. Smeltepunktet svarer til den karakteristiske smeltetemperatur oppnådd ved hjelp av DSC. Denne verdi kan også defineres til å være den temperatur som svarer til skjæringspunktet mellom basislinjen og tangenten til den stigende topp for smelter observert ved DSC.
Forskjellen mellom den nye Form 2 og Form 1 av clopidogrel-hydrogensulf at ble også vist ved infrarød spektroskopi. Fourier Transform IR (FTIR)-spektrene ble oppnådd med et Perkin Eimer-system 2000 spektrometer med en oppløsning på 4 cm"<1> fra 4000 cm"<1> til 400 cm"<1>. Prøvene tilveiebringes i form av pelleter av KBr ved 0,3 % som Form 1 eller som Form 2. Pelleten ble komprimert ved 10 tonn i 2 minutter. Hver prøve ble undersøkt etter 4 akkumuleringer.
Sammenligning av de karakteristiske linjer uttrykt i bølge-lengde (i cm"<1>) og av intensitet (som prosentandel av transmittans) er illustrert i tabell IV.
Det fremgår klart fra tabell IV at Form 2 utviser karakteristiske absorpsjoner ved 2551 cm"<1>, 1497 cm"<1>, 1189 cm"1 og 1029 cm"<1> som er fraværende fra Form 1.
Den spesielle strukturen til pulveret av Form 2 ble vist ved analyse av monokrystallen ved røntgendiffraksjon av pulveret ved anvendelse av et MSC-Rigaka AFC6S diffraktometer og SHELXS-90 og SHELXS-93 software på en SG IRIS Indigo arbeids-stasjon. Posisjonen av C-H-hydrogenene ble generert i en avstand på 0,95 Å. De krystallografiske data, særlig inter-planaravstandene (a, b, c), vinklene (a, p, y) og volumet av hver enhetscelle er indikert i tabell V.
Atom-koordinatene for Form 2 er angitt i tabell VI, lengden av bindingene i tabell VII, vinklene mellom bindingene i tabell VIII og de karakteristiske dreiningsvinklene i tabell IX.
Avstandene er i Ångstrøm. Standardavvikene estimert på desimalen er i parenteser. Vinklene er i grader. Standardavvikene estimert på den siste desimalen er i parenteser. Vinklene er i grader. Standardavvikene estimert på den siste desimalen er i parenteser.
Tegnet er positivt dersom, når man ser fra atom 2 til atom 3, atom 1 vil legge seg oppå atom 4 gjennom en bevegelse med urviserne.
Røntgenkrystallografistudier, særlig krystallografidataene i tabell I, atom-koordinatene i tabell VI, bindingslengden i tabell VII, vinklene mellom bindingene i tabell VIII og de karakteristiske dreiningsvinklene i tabell IX gir bevis på den foreslåtte struktur som illustrert i fig. 5 og 6.
Undersøkelser under et mikroskop viste at krystallene av den nye Form 2 er morfologisk forskjellige fra dem til Form 1.
Krystallene av Form 1 eksisterer i form av irregulære plater, mens krystallene av Form 2 eksisterer i form av agglomerater.
I kraft av dens lave elektrostatisitet sammenlignet med den til Form 1, er den derfor særlig egnet for fremstilling av farmasøytisk preparater for behandling av en hvilken som helst sykdom hvor et anti-trombotisk middel er indikert.
Således, ifølge et annet av aspektene, vedrører den foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater som inneholder, som aktiv bestanddel, clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 som er kjennetegnet ved en pulver-røntgendiffraksjonsprofil som illustrert i tabell I, i kombinasjon med minst ett farmasøytisk hjelpestoff.
Clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 ifølge oppfinnelsen er foretrukket utformet i farmasøytiske preparater for oral administrering som inneholder 75 mg aktiv bestanddel per doseringsenhet, i form av en blanding med minst ett farmasøytisk hjelpestoff.
Når et fast preparat i form av tabletter fremstilles, blandes den prinsipale aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer, som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum og lignende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre passende substanser eller de kan alternativt prosessere slik at de har en forlenget eller utsatt aktivitet eller de frigjør kontinuerlig en for-håndsbestemt mengde av aktiv bestanddel.
Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding inn i myke eller harde gelatinkapsler.
Pulverne eller granulene som er dispergérbare i vann kan inneholde den aktive bestanddel i form av en blanding med dispersjonsmidler eller fuktemidler, eller suspensjonsmidler, som polyvinylpyrrolidon, såvel som søtningsstoffer eller smakskorrigerende midler.
Dersom det er ønskelig å utforme den aktive bestanddel for rektal administrering, anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektumtemperaturen, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykol.
For parenterale administreringer anvendes vandige suspen-sjoner i form av saltoppløsninger eller sterile og injisér-bare oppløsninger.
Den aktive bestanddel kan også utformes som mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.
De etterfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Fremstilling av metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat
400 kg racemisk metyl a-(2-klorfenyl)-4,5,6-7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetathydroklorid og 1840 kg diklormetan innføres i en omrørt reaktor. 12 00 kg av en vandig 8 % natriumbikarbonatoppløsning tilsettes deretter sakte. Etter bunnfelling konsentreres den organiske fase under vakuum.
Konsentrasjonsresten fortynnes med 1000 liter aceton. En oppløsning av 154 kg 1 R-10 kamfersulfonsyre i 62 0 liter aceton tilsettes ved 20 - 25 °C. Metyl a-(2-klorfenyl)-4,5, 6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfer-sulf onat avkjøles og krystalliseres med anvendelse av kim-krystall, om nødvendig. Når krystalliseringen er rikelig, oppvarmes blandingen med tilbakeløp og avkjøles til 2 5 °C. Krystallene filtreres deretter og vaskes med aceton og tørkes deretter under redusert trykk. 196 kg metyl ( + ) - (S)-cc-(2-klorfenyl)-4,5,6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetat-kamf ersulf onat oppnås således, som er et utbytte på 33 %.
Fremstilling av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
EKSEMPEL IA
1200 kg clopidogrel-kamfersulfonat fremstilt som indikert i det foregående innføres i en 6000-liters reaktor, under nitrogen. 2345 liter diklormetan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 3 0 minutter til 1 time. Deretter inn-føres en oppløsning av 214,5 kg kaliumkarbonat oppløst i 1827 liter deionisert vann. Den organiske fase trekkes ut og den vandige fase vaskes flere ganger med diklormetan. De organiske faser kombineres og konsentreres under vakuum. Aceton tilsettes til konsentratet og blandingen filtreres på en filterpatron på 0,1 /i til 1 /z. Acetonoppløsningen (3033 liter) inneholdende basen innføres i en reaktor under nitrogen og 264,8 kg av en 80 % svovelsyreoppløsning tilsettes deretter ved 2 0 °C.
Løsningsmidlet avdestilleres, blandingen avkjøles til en temperatur fra 0 til -5 °C og krystallene separeres ved filtrering på en Biichnertrakt for å oppnå, etter tørking, 779,1 kg clopidogrel-hydrogensulfat Form 1, sm.p. = 184 + 3
De oppnådde vandige acetonholdige modervæsker med en temperatur på mindre enn 4 0 °C frigjør deretter, etter 3 til 6 måneder, krystaller av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2, sm.p. = 176 ± 3 °C.
EKSEMPEL IB
12 00 kg clopidogrel-kamfersulfonat fremstilt som indikert i det foregående innføres i en 6000-liters reaktor under nitrogen, 2345 liter diklometan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i fra 3 0 minutter til 1 time. Deretter innføres en oppløsning av 214,5 kg kaliumkarbonat oppløst i 182 7 liter deionisert vann. Den organiske fase trekkes ut og den vandige fase vaskes flere ganger med diklormetan. De organiske faser kombineres og konsentreres under vakuum. Aceton tilsettes til konsentratet og blandingen filtreres på en filterpatron på fra 0,1 /i til 1 /x. Acetonoppløsningen (3033 liter) inneholdende basen innføres i en reaktor under nitrogen og 264,8 kg av en 96 % svovelsyreoppløsning tilsettes deretter ved 20 °C.
Løsningsmidlet avdestilleres, blandingen avkjøles til en temperatur fra 0 til -5 °C og krystallene separeres ved filtrering på en Biichnertrakt for å oppnå, etter tørking, 785,3 kg clopidogrel-hydrogensulfat Form 1, sm.p. = 184 + 3
De oppnådde vandige-acetonholdige modervæsker frigjør deretter, etter 3 til 6 måneder, ved en temperatur på mindre enn 40 °C, krystaller av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2, sm.p. = 176 ± 3 °C.
EKSEMPEL 2
909 liter diklormetan og 405 kg metyl ( + )- (S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat innføres i en reaktor. Kamfersulfonsyren ekstraheres med en vandig oppløsning av 80 kg kaliumkarbonat i 680 liter vann. Den organiske fase vaskes deretter med vann. Diklormetanen konsentreres og konsentrasjonsresten tas opp i 1140 liter aceton. 100 kg 96 % svovel-
syre tilsettes deretter ved 20 °C. Blandingen podes med 0,3 kg clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 oppnådd i henhold til eksempel IA eller IB. Clopidogrel-hydrogensulfatet utkry-stalliseres. Materialet filtreres og vaskes deretter med aceton og tørkes under redusert trykk. 310 kg clopidogrel-hydrogensulf at Form 2 oppnås, som er et utbytte på 90,9 %, sm.p. = 176 ± 3 °C.
EKSEMPEL 3
909 liter diklormetan og 450 kg metyl (+)-(S)- a-(2-klor-fenyl)-4,5,6-7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat innføres i en reaktor. Kamfersulfonsyren ekstraheres med en vandig oppløsning av 80 kg kaliumkarbonat i 680 liter vann. Den organiske fase vaskes deretter med vann. Diklormetanet konsentreres og konsentrasjonsresten tas opp i 1296 liter aceton.
Temperaturen stabiliserer seg ved 2 0 °C og Turrax skrus på. 10 % av mengden av 94 - 96 % svovelsyre (8,3 kg) tilsettes deretter i løpet av noen få minutter. Blandingen podes med 0,012 kg clopidogrel-hydrogensulfat Form 2 oppnådd ifølge eksempel IA eller IB. Clopidogrel-hydrogensulfonatet ut-krystalliseres. Reaksjonsblandingen forblir under innvirk-ningen av Turrax i 45 minutter. De resterende 90 % av 94 - 96 % svovelsyren (74,6 kg) ihelles deretter i løpet av 2 timer, mens Turraxen holdes i drift. Turraxen stanses 30 minutter etter endt tilsetning av syre og blandingen omrøres i 30 minutter ved 2 0 °C. Den filtreres, vaskes med aceton og tørkes under redusert trykk.
310 kg clopidogrel-hydrogensulfonat Form 2 oppnås, som er et utbytte på 90,9 %, sm.p. = 176 ± 3 °C.
Claims (11)
1. Krystallinsk (+)-(S)-polymorf av clopidogrel-hydrogensulf at (Form 2),
karakterisert ved at dens pulver-røntgendiffraktogram viser de etterfølgende karakteristiske topper uttrykt som interplanare avstander ved omtrent 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 Å.
2. Krystallinsk (+)-(S)-polymorf av clopidogrel-hydrogensulf at (Form 2) som angitt i krav 1, hvor dens infrarøde spekter utviser karakteristiske absorpsjoner som uttrykt i cm-<1> ved: 2551, 1497, 1189 og 1029, med respektive transmittans-prosentandeler på omtrent: 43, 63,7, 18, 33,2.
3. Krystallinsk (+)-(S)polymorf av clopidogrel-hydrogensulf at (Form 2) som angitt i krav 1, som har et smeltepunkt på 176 + 3 °C.
4. Krystallinsk polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat (Form 2) som angitt i krav 1 og 2, som har et pulver-røntgen-dif f raktogram som følger:
5. Krystallinsk polymorf av clopidogrel-hydrogensulfat (Form 2) som angitt i krav 1 og 2, som har et infrarødt spekter som . følger:
6. Fremgangsmåte for fremstilling av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat (Form 2) som angitt i krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at: de vandige acetonholdige modervæsker resulterende fra krystalliseringen av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 underkastes utsalting for å oppnå, etter 3 til 6 måneder, krystaller av clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, hvor de vandige acetonholdige modervæsker som resulterer fra krystalliseringen av (+)-(S)clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 inneholder 0,3 til 1 % vann.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, hvor de vandige acetonholdige modervæsker resulterende fra krystalliseringen av (+)-(S)-clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 inneholder opptil omtrent 10 % clopidogrel-hydrogensulfat, hvor denne mengde beregnes ut fra mengden metyl ( + ) - (S)-os-(2-klorfenyl) - 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat som anvendes under omdannelsen til hydrogensulfat.
9. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 6 - 8, hvor de vandige acetonholdige modervæsker som resulterer fra krystalliseringen av (+)-(S) clopidogrel-hydrogensulfat Form 1 frigjør sakte, etter en periode på fra 3 til 6 måneder, ved en temperatur på mindre enn 40 °C, clopidogrel-hydrogensulf at Form 2.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrel-hydrogen-sulf at Form 2 hvor: (a) metyl (+)-(S)-a-(2-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridinyl-5-acetatkamfersulfonat oppløses i et organisk løsningsmiddel, (b) kamfersulfonsyre ekstraheres med en vandig alkalisk oppløsning av kaliumkarbonat og vaskes med vann, (c) den organiske fase konsentreres under redusert trykk og
konsentrasjonsresten tas opp i aceton,
karakterisert ved at 94 -96% svovelsyre tilsettes og at blandingen podes med clopidogrel-hydrogen-sulf at Form 2, produktet krystalliseres, blandingen avkjøles, filtreres og krystallene vaskes og tørkes deretter under redusert trykk til å gi clopidogrel-hydrogensulfat Form 2.
11. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder Form 2-polymorfen av clopidogrel-hydrogensulfat som angitt i krav 1 i kombinasjon med minst ett farmasøytisk hjelpestoff.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9807464A FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20006395D0 NO20006395D0 (no) | 2000-12-14 |
NO20006395L NO20006395L (no) | 2001-02-15 |
NO327161B1 true NO327161B1 (no) | 2009-05-04 |
Family
ID=9527349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20006395A NO327161B1 (no) | 1998-06-15 | 2000-12-14 | Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat |
Country Status (44)
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
DE60230327D1 (de) * | 2001-12-18 | 2009-01-22 | Teva Pharma | Polymorphe von clopidogrel-hydrogensulfat |
US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
SG164279A1 (en) | 2002-04-16 | 2010-09-29 | Schering Corp | Tricyclic thrombin receptor antagonists |
AR040233A1 (es) * | 2002-05-31 | 2005-03-23 | Schering Corp | Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v |
US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
WO2004031143A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
WO2004048385A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Instytut Farmaceutyczny | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
DE10307343B4 (de) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Volkswagen Ag | On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge |
US20060100231A1 (en) * | 2003-03-10 | 2006-05-11 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
AU2003238664A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
DK1618111T3 (en) | 2003-04-25 | 2015-02-16 | Cadila Healthcare Ltd | Salts of clopidogrel and the process for preparing |
JP2007516166A (ja) | 2003-07-02 | 2007-06-21 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
ATE461201T1 (de) * | 2003-07-02 | 2010-04-15 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs |
ES2387802T3 (es) * | 2003-08-04 | 2012-10-02 | Wockhardt Limited | Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I |
DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
CA2544443C (en) * | 2003-11-03 | 2010-08-17 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
JP2007523203A (ja) * | 2004-02-24 | 2007-08-16 | ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト | クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩 |
US7629465B2 (en) * | 2004-03-05 | 2009-12-08 | Ipca Laboratories Ltd. | Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate |
JP4550884B2 (ja) * | 2004-04-09 | 2010-09-22 | ハンミ ファーム. シーオー., エルティーディー. | 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 |
PL1740593T3 (pl) * | 2004-04-19 | 2016-09-30 | Sposoby wytwarzania wodorosiarczanu klopidogrelu w formie polimorficznej I | |
EP1756116A1 (en) * | 2004-04-20 | 2007-02-28 | Sanofi-Aventis | Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide |
EA010829B1 (ru) * | 2004-04-20 | 2008-12-30 | Санофи-Авентис | Клопидогрель и его полиморфные формы |
US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
EP1704152A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
WO2006087729A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i |
EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
WO2006091847A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
WO2007086914A2 (en) * | 2005-05-10 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
US20070003615A1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-01-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations |
KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
US7994322B2 (en) * | 2005-09-05 | 2011-08-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (S)-(+)-clopidogrel besylate |
JP2009507014A (ja) * | 2005-09-21 | 2009-02-19 | チョン クン ダン ファーマセウティカル コーポレイション | S−クロピドグレルの新規レジネート複合体およびその生成法 |
WO2007091253A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | C.T.S. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels |
US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
EP2001449A2 (en) * | 2006-04-05 | 2008-12-17 | Cadila Healthcare Ltd. | Modified release clopidogrel formulation |
CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
EP2044066A2 (en) * | 2006-06-06 | 2009-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide |
TW200825093A (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-16 | Teva Pharma | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
EP2064217B1 (en) * | 2006-09-04 | 2011-01-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
KR20080055356A (ko) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체 |
US20080194560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-08-14 | Zhi Yun Wang | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
WO2008093357A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i |
EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
HUE053158T2 (hu) | 2007-04-27 | 2021-06-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások |
WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
EP2095815B1 (en) * | 2008-02-26 | 2011-10-26 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical formulations containing clopidogrel |
EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
EP3061460A1 (en) | 2009-04-10 | 2016-08-31 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
PL3100728T3 (pl) | 2009-05-13 | 2020-05-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
ES2592280T3 (es) | 2010-04-19 | 2016-11-29 | Cadila Healthcare Limited | Una composición farmacéutica que comprende agentes antiplaquetarios y un agente estimulante de eritropoyesis |
AU2012277327B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-04-27 | Ipca Laboratories Limited | Anti-thrombotic compounds |
KR101324862B1 (ko) * | 2011-07-12 | 2013-11-01 | (주)에이에스텍 | 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型,它们的制备及应用 |
WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
WO2015015062A1 (fr) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Sanofi | Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel |
CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
CN110198705A (zh) | 2017-01-23 | 2019-09-03 | 同和药品株式会社 | 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂 |
CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特(北京)生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
CN109438467B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-26 | 四川青木制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 |
US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2664276B1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807464A patent/FR2779726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 AT AT99923711T patent/ATE222256T1/de active
- 1999-06-10 EE EEP200000745A patent/EE03972B1/xx unknown
- 1999-06-10 PT PT99923711T patent/PT1087976E/pt unknown
- 1999-06-10 AU AU40483/99A patent/AU752170B2/en not_active Expired
- 1999-06-10 EP EP99923711A patent/EP1087976B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 RS YUP-777/00A patent/RS49870B/sr unknown
- 1999-06-10 PL PL344998A patent/PL201894B1/pl unknown
- 1999-06-10 NZ NZ507914A patent/NZ507914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 JP JP2000554740A patent/JP3641584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 CZ CZ20004637A patent/CZ299654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 CN CN99807458A patent/CN1128805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 EA EA200001187A patent/EA002386B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 AP APAP/P/2000/001979A patent/AP1344A/en active
- 1999-06-10 KR KR10-2000-7014164A patent/KR100511238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE69902536T patent/DE69902536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 WO PCT/FR1999/001371 patent/WO1999065915A1/fr active IP Right Grant
- 1999-06-10 ES ES99923711T patent/ES2181439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 SK SK1909-2000A patent/SK286340B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 HU HU0104343A patent/HU225871B1/hu unknown
- 1999-06-10 DK DK99923711T patent/DK1087976T3/da active
- 1999-06-10 BR BR9911219-1A patent/BR9911219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 ID IDW20002434A patent/ID28264A/id unknown
- 1999-06-10 IL IL13979099A patent/IL139790A0/xx unknown
- 1999-06-10 CA CA002334870A patent/CA2334870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 TR TR2000/03417T patent/TR200003417T2/xx unknown
- 1999-06-10 ME MEP-2000-777A patent/ME00686B/me unknown
- 1999-06-10 OA OA1200000343A patent/OA11567A/en unknown
- 1999-06-10 US US09/623,333 patent/US6429210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-12 DZ DZ990117A patent/DZ2817A1/xx active
- 1999-06-14 MY MYPI99002428A patent/MY129439A/en unknown
- 1999-06-14 EG EG71099A patent/EG24015A/xx active
- 1999-06-15 CO CO99037210A patent/CO5040084A1/es unknown
- 1999-06-15 TW TW088110001A patent/TW562805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 AR ARP990102869A patent/AR014854A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-04 SA SA99200321A patent/SA99200321B1/ar unknown
- 1999-09-06 UY UY25693A patent/UY25693A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 UA UA2000116344A patent/UA70323C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-07 ZA ZA200006386A patent/ZA200006386B/en unknown
- 2000-11-17 IS IS5716A patent/IS2469B/is unknown
- 2000-11-20 IL IL139790A patent/IL139790A/en unknown
- 2000-11-27 BG BG104987A patent/BG64508B1/bg unknown
- 2000-12-14 NO NO20006395A patent/NO327161B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 HR HR970350A patent/HRP20000863B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 HK HK01104337A patent/HK1033829A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,092 patent/US6504030B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327161B1 (no) | Polymorf form av clopidogrel-hydrogensulfat | |
EP1787980B1 (en) | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same | |
EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
CA2821211A1 (en) | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation | |
EP0733634B1 (en) | Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative | |
KR20030042038A (ko) | 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법 | |
RU2278118C2 (ru) | Способ получения кристаллических форм i или v каберголина, способ получения сольватированной формы v каберголина | |
WO2014064076A1 (en) | Process for the preparation of a polymorph of asenapine maleate | |
NO319773B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av zofenopril kalsiumsalt | |
WO2006087226A1 (en) | Process for preparing clopidogrel hydrogen sulfate of form i | |
KR20090044694A (ko) | 모사프리드의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체 | |
MXPA00012557A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu | |
ITMI20071718A1 (it) | Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid | |
SI21749A (sl) | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |