JP2009507014A - Ｓ−クロピドグレルの新規レジネート複合体およびその生成法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、（＋）‐クロピドグレル異性体がスルホン酸基を有する水溶性陽イオン交換樹脂と結合することを特徴とする、（＋）クロピドグレルの光学異性体の新規レジネート複合体である。この新規のレジネート複合体は、（１）化学構造が安定し、（２）苦い薬剤（強い刺激、苦味、および酸味等）と関連のある味マスキング能を提供し得る固体状へ調製し得るため、水を飲む必要がないという点でいくつかの長所があると認識されている。
【選択図】図１

Description

本発明は、（＋）‐クロピドグレル異性体がスルホン酸基を有する水溶性陽イオン交換樹脂と結合することを特徴とする、（＋）クロピドグレルの光学異性体の新規レジネート複合体である。
クロピドグレルは血小板凝集に対する阻害特性を有することが示されており、卒中や心筋梗塞などの血栓塞栓症の治療および予防に有用である。右旋性のクロピドグレルやラセミ化合物は血小板凝集に対する活性を示すが、左旋性の異性体はさほど活性を示さず、忍容性が低い。
クロピドグレル（遊離塩基）は高粘度かつ流動性のある半固体（油）状であり、保管や取扱プロセスに影響を及ぼす。水への溶解性が低いため、医薬品を産業的に開発することが困難である。
クロピドグレルを薬剤として人体へ投与するには、水に溶解され得る固形状（好ましくは粉末）をとる必要がある。
結晶状のクロピドグレル（遊離塩基）を製造するためのプロセスは、先行技術において開示されている。
特許文献１は、油状のクロピドグレルラセミ化合物を結晶化することを目的とする種々の酸性塩（塩酸、硫酸）を開示している。特許文献２は、活性クロピドグレルを容易に結晶化させ得る、吸湿性を示さない水溶性塩類（硫酸塩、タウロコール酸塩、臭素酸塩）を用いて油状の（＋）‐クロピドグレル異性体を結晶化する方法を開示している。
韓国特許１９８７‐１２７０号明細書 韓国特許１９９６‐３６１５号明細書
特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７は、単一分子として固形状の単分子クロピドグレル添加酸性塩を開示している。特許文献８は、クロピドグレルスルホン酸塩を開示している。
国際公開０４／１０６３４４号明細書 国際公開０５／０１６９３１号明細書 米国特許４，８４７，２６５号明細書 米国特許２００４／０１３２７６５号明細書 米国特許２００５／００５９６９６号明細書 韓国特許出願公開２００５‐８６９２Ａ号明細書
先行技術のプロセスは、クロピドグレル（遊離塩基）と単一分子である酸性物質とを結合させることによって結晶化クロピドグレルを調製する方法に焦点を当てているが、本発明で示されるような、不安定な油状のクロピドグレル（遊離塩基）と陽イオン交換樹脂とを結合させることによって粉末状の複合体を調製し得るという事実は開示できていない。
クロピドグレル（遊離塩基）の形状は、濃縮された無機酸または有機酸において結晶状または非晶質の固形状である。クロピドグレル添加塩を生成するのに使用される単一分子酸性物質である酸性物質を使用した場合、クロピドグレル（遊離塩基）中のエステルがカルボン酸とメタノールへ加水分解される（エステル化合物は酸により分解されるため、酸とアルコールが生ずる）。こうして形成されるカルボン酸化合物はクロピドグレルの不純物である。
クロピドグレル添加塩の調製に使用される単一分子である酸性物質は分子中のエステルの安定性に影響を及ぼすため薬剤が身体へ送達され前に構造が不安定になり、消化管におけるクロピドグレルの安全性および有効性に影響が及ぶ。
本発明による（＋）‐クロピドグレル異性体に結合される陽イオン交換樹脂の使用は、長年にわたり製剤において使用され、その使用範囲が錠剤を崩壊させるための単なる賦形剤から徐放剤における速度調節機能までであった、従来の製薬分野および化学分野におけるイオン交換樹脂とは異なる。
特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４は、溶解速度を高めるための崩壊剤としての陽イオン交換樹脂の使用について開示している。
国際公開０３／０５１３６２号明細書 米国特許６，７６７，９１３号明細書 米国特許２００３／０１１４４７９号明細書 米国特許２００５／００４９２７５号明細書 米国特許２００５／０００８７０２号明細書 韓国特許出願公開２００４‐６６９１７Ａ明細書
特許文献１５、特許文献１６、および特許文献１７は、徐放性製剤または安定剤としてのイオン交換樹脂の使用について開示している。
国際公開９９／３０６９０号明細書 国際公開０４／１０３３４９号明細書 米国特許６，８００，６６８号明細書
同時に、先行技術において陽イオン交換樹脂と医薬品との複合体を含む徐放性製剤が開示されている。
特許文献１８は、粒子サイズが約５００以下で、調節して薬剤を８時間以上徐放させるよう水溶性イオン交換樹脂が負荷された薬剤の調製プロセスについて開示している。
米国特許２，９９０，３３２号明細書
特許文献１９は、ラテックスから水中に放出され得るポリマー粒子の調製プロセスについて開示している。
米国特許３，６０８，０６３号明細書
特許文献２０は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩のレジネートから直接得られる徐放性ビンカミンレジネートを製造するためのプロセスについて開示している。
米国特許４，３６９，１７５号明細書
特許文献２１は、レジネート徐放性デキストロメトルファン成分について開示している。
米国特許４，７８８，０５５号明細書
特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４は徐放性製剤の調製プロセスについて開示しており、製剤‐樹脂複合体の不完全な徐放性質を支持するための添加物あり、またはなしの状態でポリマー粒子が調製され、次いで透水性拡散障壁（水溶性または水不溶性）によりその複合体はコーティングされる。
米国特許３，１３８，５２５号明細書 米国特許４，７６２，７０９号明細書 米国特許４，９９６，０４７号明細書
先行技術のプロセスにおいては、いずれの樹脂‐薬剤複合体も、水不溶性イオン交換樹脂を有する様々な種類の改良型離型剤の実現によるものである。一方、本発明による（＋）‐クロピドグレル異性体の新規レジネート複合体においては、不安定な（＋）‐クロピドグレル異性体が水溶性陽イオン交換樹脂と結合しており、化学構造の安定性がより優れているため、製剤の安定性および溶解速度も改善される。
特許文献２５は、薬品成分の安定性を改善するための薬剤‐樹脂複合体およびキレート化剤（ＥＤＴＡ）を含む薬品成分について開示している。
米国特許５，９８０，８８２号明細書
特許文献２６および特許文献２７は、イオン交換樹脂を使用して薬剤の解放速度および薬剤吸収率を調整し、副作用を低減させる一方、血漿濃度を維持する方法を開示している。
米国特許４，４５９，２７８号明細書 米国特許５，６４３，５６０号明細書
しかし、本発明のクロピドグレルレジネート複合体がＥＤＴＡにより安定化されるのではなく、その体内への吸収による副作用を伴わない点で、先行技術のプロセスは本発明とは関連しない。
さらに、クロピドグレルは強い刺激、苦味および酸味により口内および／または消化管において経口摂取するのが不快な薬剤である。
本発明の薬剤‐樹脂複合体を含む成分は、驚くべきことに、（＋）‐クロピドグレル硫酸塩に対する味マスキング能（強い刺激、苦味、不快な味）を有している。
特許文献２８は、クロピドグレル硫酸水素塩をおいしく、食感をよくするための増粘剤の使用について開示している。この味マスキングは苦味および不快な味をほとんど改善しないことから限界があった。
韓国特許出願公開２００４‐６６９１７
先行技術のプロセスにおいて、味マスキング用イオン交換樹脂の使用が開示されている。
特許文献２９は、チューインガムの基剤、ニコチン、および特定の唾液不溶性陽イオン交換樹脂との組み合わせを含むチュアブル禁煙補助剤成分について開示している。
米国特許３，９０１，２４８号明細書
特許文献３０および特許文献３１は、ラニチジンのイオン交換樹脂粒子への吸着により薬剤‐樹脂複合体を形成するチューインガムや咀嚼剤について開示している。
米国特許５，０３２，３９３号明細書 米国特許５，２１９，５６３号明細書
特許文献３２は、キノロン抗生物質、１種類以上の賦形剤、およびイオン交換樹脂を含む医用懸濁剤について開示している。
米国特許６，５１４，４９２号明細書
味マスキングは薬剤の分子固有の性質により生ずるため、先行技術のプロセスは、本発明のクロピドグレルレジネート複合体により誘発され得る粘膜における強い刺激に対する本マスキング効果および味の変化とは関係がない。液状配合物の調製を目的とする先行技術のプロセスは味マスキング効果のための水不溶性イオン交換樹脂を特徴とするため、水性培地を無味にする、あるいは苦味をなくす水溶性イオン樹脂を用いる本発明の薬剤‐樹脂複合体とは全く異なる。
先行技術における結晶化（＋）‐クロピドグレル異性体用の酸性物質のなかには、使用によりクロピドグレル分子中のエステルの安定性に影響を及ぼすものもあるため、発明者は薬剤の安全性および有効性を確保するため配合試験に焦点を合わせている。
本発明は、水溶性陽イオン交換樹脂と結合した（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体が、化学構造上の安定性、（＋）‐クロピドグレル硫酸塩に対する味マスキング能（強い刺激、苦味、および不快な味）、水や液状製剤（シロップ）を飲む必要がない固形製剤等、様々な剤形の面で、安定性が優れていたという知見に基づく。
本発明の目的は、結晶構造が安定している新規クロピドグレル塊状材料を提供することである。
本発明のさらなる目的は、吸湿性を示さず、粉末状への優れた流動性を兼ね備えた新規クロピドグレル塊状材料を提供することであり、結果としてそのような塊状材料は特定の剤形へ容易に調製され得る。
本発明の別の目的は、（＋）‐クロピドグレル異性体の硫酸水素塩に対する味マスキング能（強い刺激、苦味、および不快な味）により水や液状製剤（シロップ等）を飲む必要のない固形製剤として調製され得る新規クロピドグレル塊状材料を提供することである。
本発明の別の目的は、新規クロピドグレル塊状材料の製造プロセスを提供することである。
上述の目的を達成するため、本発明は、油状の（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）がスルホン酸基を有する水溶性陽イオン交換樹脂と結合し、分子量が５，０００〜１，０００，０００の範囲であることを特徴とする、クロピドグレルレジネート複合体とその製造法を提供する。クロピドグレルレジネート複合体は、（１）結晶構造が安定している、（２）そのことによって粉末状への流動性が優れているという事実を特徴としている。
本発明のクロピドグレルは、一般名がメチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ‐［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテートという右旋性光学異性体である。
また、本発明のクロピドグレルレジネート複合体において使用されるポリマーは、スチレンスルホン酸ポリマーまたはジビニルベンゼンスチレン酸共重合体である。
スルホン酸基を有する本発明の水溶性陽イオン交換樹脂は、イオン交換能を特徴とする。
具体的には、そのような樹脂は薬剤のアミン基と反応させ得るスルホン酸由来アニオン基を有する。好ましくは、水溶性ポリマーの分子量は、５，０００〜１，０００，０００の範囲である。より好ましくは、水溶性ポリマーの分子量は、１０，０００〜５００，０００である。水溶性ポリマーの分子量が１，０００，０００を超える場合、溶解ロスが生じ得る。結果として、スルホン酸基を有する水不溶性陽イオン交換樹脂はクロピドグレルの樹脂粒子への結合を制限し、過剰なイオン交換樹脂を必要とする。最終固体生成物は、（＋）‐クロピドグレル異性体の構造の安定性に貢献しない。
クロピドグレルレジネート複合体の形成に使用される水溶性ポリマーは、以下の組成１または２において示される通り、スチレンまたはジビニルベンゼンを有するスチレンとして形成される陽イオン交換樹脂から選択され得る。
組成１

組成２
［Ｍ＋］はベンゼン構造のなかの置換酸性スルホン酸であるが、水素原子または様々な置換アルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する酸性誘導体に置換される。金属原子へと置換されたポリマーの場合、強酸により前処理してイオン結合能を取り戻し、水または有機溶媒で洗浄すると、クロピドグレル（遊離塩基）と樹脂の複合体が形成される。
さらに特に、本発明における使用に適するイオン交換樹脂は、水溶性スチレンスルホン酸ポリマーおよびジビニルベンゼンスチレンスルホン酸共重合体からなる群から選択される１つ以上のポリマーである。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属に結合しているイオン交換樹脂（スチレンスルホン酸ナトリウムポリマー、スチレンスルホン酸カリウムポリマー、スチレンスルホン酸カルシウムポリマー、スチレンスルホン酸ナトリウムジビニルベンゼン共重合体、スチレンスルホン酸カリウムジビニルベンゼン共重合体、およびスチレンスルホン酸カルシウムジビニルベンゼン共重合体等）は、本発明の適用範囲を逸脱していない。
本発明のクロピドグレルレジネート複合体を調製するため、本発明は室温で粘着性、非晶質固体状、透明無色または薄茶色の半固体物質である油状の（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）を提供する。その水溶性は極めて低い。また、本発明のクロピドグレルレジネート複合体は、クロピドグレル塩から塩を取り除き、イオン交換樹脂を代用することにより調製される。
本発明は、消化管から身体の標的部位へ送達されるまで化学構造が安定しており、不純物を発生させないクロピドグレルレジネート複合体の調製プロセスに関する。クロピドグレルレジネート複合体は、容易かつ安定した方法で調製され、産業上、その配合物を様々な剤形にすることも可能である。したがって、形成される薬剤‐レジネート複合体は空気中で吸湿性を示さず、粉末状への流動性が優れている。固形状の複合体は２００℃以上で溶解または分解を開始する。
このように陽イオン交換樹脂から形成される本発明によるクロピドグレルレジネート複合体は、遊離塩基の状態では不安定なクロピドグレルの安定性を改善させる新規の薬剤である。固形状または粉末状をとることにより、その新規の薬剤‐樹脂複合体は大規模生産に使用しやすくなる。当業者は、他の有機または無機酸性塩とは異なり、本発明によるスルホン酸基を有する陽イオン交換樹脂は、クロピドグレルが体内に吸収されるのを防ぐことによりクロピドグレルのみを消化管へ送達するため、安全性プロファイルが改善されることを理解し得る。
本発明による（＋）‐クロピドグレル異性体レジネート複合体は、有機溶媒または水を含む水性培地において固形状で得られる。油状の（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）は、本発明の方法で、使用される有機溶媒中で均質にペースト化または溶解される。溶媒の実施例は、有機溶媒および水からなる群から選択される１種類以上の溶媒を含む。好適な溶媒は、１種類以上の無水有機溶媒を含む。本発明において有用なより好適な溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ‐ブチルメチルエーテル、およびヘキサンからなる群から選択される１種類以上の溶媒を含み得るが、これらに限定しない。
固形状であると沈殿するため、陽イオン交換樹脂溶液を、水または有機溶媒中に溶解したクロピドグレル（遊離塩基）溶液へ滴下により添加する。より具体的には、（＋）‐クロピドグレル異性体は、液体状の陽イオン交換樹脂と反応させる。溶液またはその混合物を室温にて放置する。高収量の固形状クロピドグレルを得るには、冷却状態で維持することが好適である。高収量の固形状クロピドグレルを得るため、固形状物が沈殿してからその上清を除去し、除去した量と同量の無水有機溶媒を溶液に添加し、放置する。このように形成された固体沈殿物を有機溶媒で洗浄し、濾過して除去する。本発明の方法で使用される有機溶媒は、室温または好ましくは冷却状態で使用する。
クロピドグレル塩が周知の無機または有機溶媒の存在下で生成される際に、クロピドグレル（遊離塩基）が特定の酸と反応される溶媒システムにわずかでも水が存在すれば、任意の生成物は沈殿できない、あるいは懸濁および乳化される。一方、本発明による固形状物は、少量の水でも高収量で得られる。最終固体沈殿物を減圧下で気化し乾燥させると、優れた流動性が期待される粉末状のクロピドグレルレジネート複合体が得られる。
さらに、クロピドグレルレジネート複合体の調製プロセスにおいてクロピドグレルと接触されるスルホン酸基を除く残りのスルホン酸は、アルカリ材料によりマスキングされ得る。本発明によるアルカリ材料は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアミンを含む。アルカリ材料は、アルカリ金属材料またはアルカリ土類金属材料（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムエトキシド）から選択される１種類以上の材料であるが、前述のアルカリ材料に限定しない。
本発明によるクロピドグレルレジネート複合体が得られ、（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）と陽イオン交換樹脂が重量で１：０．１〜１：１０、好ましくは、１：０．２〜１：５、より好ましくは１：０．５〜１：２の比率で混合される。
さらに、本発明のクロピドグレルレジネート複合体により、安息角３０0〜４０0の粉末状への優れた流動性が得られる。このように、大規模生産かつ高収量の固形状生成物が期待され得る。
さらに、先行技術では、水不溶性イオン交換樹脂から構成される一般的なクロピドグレルレジネート複合体において、安定性問題は明白である。一方、クロピドグレルレジネート複合体をベースとする水溶性イオン交換樹脂は安定性がより優れており、これは水不溶性イオン交換樹脂では達成できない。
クロピドグレル（遊離塩基）と結合される水不溶性イオン交換樹脂は、２つの分子が規則正しく配列される構造では沈殿できないため、固体状物質を得るにはより多くの水不溶***換樹脂を使用しなければならない。高収量の固体生成物を得るため大量の過剰な水不溶性イオン交換樹脂を使用した場合、油状の（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）自体より優れた安定性は得られない。一方、水溶性イオン交換樹脂を用いて形成された本発明のクロピドグレルレジネート複合物は、クロピドグレルの化学構造が意外にも優れた安定性を示している。これは、保管期間中にクロピドグレルに関連のある不純物の発生がほとんどみられないことから、本発明の最終生成物が有効期限まで安定性を保ち得ることを意味する。
本発明の薬剤‐樹脂複合体を含む成分は、驚くべきことに、（＋）‐クロピドグレル硫酸塩（強い刺激、苦味、不快な味）に対する味マスキング能を有している。クロピドグレル硫酸水素塩は強い刺激、苦味および酸味により口内および／または消化管において経口摂取するのが不快な薬剤である。一方、本発明のクロピドグレル‐樹脂複合体はそのような粘膜における刺激、苦味、および酸味に対するマスキング効果を有するため、経口摂取する際に酸味が極めて少なく、おいしい味が得られる。
本発明のクロピドグレルレジネート複合体は口内ですみやかに溶け不純物はないが、従来の水不溶性イオン交換樹脂は口内で溶けず、不純物が残る。
味マスキング法が十分証明されている薬剤の実施例のなかには、薬理効果がほとんどないため、このアプローチの適用範囲が制限されると当業者が理解し得るものもある。
したがって、先行技術の一般的な薬剤‐イオン交換樹脂製剤とは異なり、本発明のクロピドグレルレジネート複合物は、意外にも、クロピドグレルを経口摂取する際の不快な味や酸味の問題に対処することが分かっている。結果として、クロピドグレルレジネート複合体は患者のコンプライアンスを改善し得し、投与時に水を必要とせず、液状へ調製され得る。
このように形成される本発明の（＋）クロピドグレル異性体レジネート複合体は、調剤的に許容される一般的な方法（混合、混練、磨砕、ふるい分け、充填、圧縮、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動層乾燥、および遠心造粒）を用いて様々な剤形へ調製され得る。
本発明の薬品成分は、調剤的に許容される従来の賦形剤を用いて調製され得る。このような調剤的に許容される従来の賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、風味、保存剤、潤滑剤、およびその混合物を含む。
適切な１種類以上の希釈剤は、ラクトース、デキストロース、結晶セルロース、および澱粉からなる群から選択される１種類以上、すなわち上述の希釈剤を含むが、これに限定しない。
適切な１種類以上の結合物は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、リン酸二カルシウム、およびアルギン酸ナトリウムを含むが、これに限定しない。
適切な１種類以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸エステルナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、澱粉糊、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むが、これに限定しない。
適切な１種類以上の着色剤は、可溶性のタール色素を含むが、これに限定しない。
適切な１種類以上の甘味剤は、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、アスパルテーム、アセスルファム、およびクエン酸を含むが、これに限定しない。
適切な１種類以上の風味は、オレンジ風味パウダー、グレープ風味パウダー、ストロベリー風味パウダー、およびブルーベリー風味パウダーを含むが、これに限定しない。
適切な１種類以上の保存剤は、安息香酸、メチルパラベン、エチルパラベン、およびプロピルパラベンを含むが、これに限定しない。
適切な１種類以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、滑石、硬質の二酸化ケイ素、および蔗糖脂肪酸エステルを含むが、これに限定しない。
１つの態様において、本発明は（＋）‐クロピドグレル異性体とレジネートの新規複合体を提供し、有機塩または無機塩を用いた従来のプロセスが遭遇した不純物もみられない。
別の態様において、本発明は（＋）‐クロピドグレル異性体とレジネートの新規複合体を提供し、化学構造の安定性がより優れているため、製剤安定性が改善される。
別の態様において、本発明は結晶化クロピドグレルの吸湿性を改善し、粉末状への優れた流動性を提供するため、（＋）‐クロピドグレル異性体とレジネートの新規複合体は追加プロセスなしで様々な剤形へ容易に調製され得る。
別の態様において、本発明は水を飲む必要がなく、苦い薬剤に対する味マスキングにより患者のコンプライアンスが得られ、液状が調製され得る（＋）‐クロピドグレル異性体とレジネートの新規複合体を提供する。
本発明は、以下の実施例および実験例を参照することにより記述される。これらは単なる説明であり、本発明の適用範囲を制限しないものと解釈される。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
アセトン５０ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）２．４０ｇ（７．４５ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却・撹拌した。冷却した溶液に１８％スチレンスルホン酸塩ポリマー溶液１．２５ ｍＬを緩徐に添加した。結果として生じた溶液をしばらく撹拌する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したアセトン２０ ｍＬを添加し、撹拌した。次いで固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約５４．２％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
アセトン５０ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）０．４４ｇ（１．３５ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却・撹拌した。冷却した溶液に１８％スチレンスルホン酸塩ポリマー溶液１．２ ｍＬを緩徐に添加した。結果として生じた溶液をしばらく撹拌する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したアセトン２０ ｍＬを添加し、撹拌した。次いで固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約５２．１％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
アセトン１００ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）２．４０ｇ（７．４５ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却・撹拌した。冷却した溶液に１８％スチレンスルホン酸塩ポリマー溶液１．２ ｍＬを緩徐に添加した。結果として生じた溶液をしばらく撹拌する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したアセトン５０ ｍＬを添加し、撹拌した。次いで固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約５３．６％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
アセトン１００ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）０．４４ｇ（１．３５ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却・撹拌した。冷却した溶液に１８％スチレンスルホン酸塩ポリマー溶液１．２ ｍＬを緩徐に添加した。結果として生じた溶液を数回撹拌する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したアセトン５０ ｍＬを添加し、撹拌した。次いで固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約５０．７％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４H‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
ジエチルエーテル１００ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）２．６１ｇ（８．１３ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却・撹拌した。冷却した溶液に１８％スチレンスルホン酸塩ポリマー溶液２．５ ｍＬを緩徐に添加した。結果として生じた溶液をしばらく撹拌する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したアセトン５０ ｍＬを添加し、撹拌した。次いで固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約４９．１ ％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
ジエチルエーテル５０ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）０．８７ｇ（２．７１ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却・撹拌した。冷却した溶液に１８％スチレンスルホン酸塩ポリマー溶液２．５ ｍＬを緩徐に添加した。結果として生じた溶液をしばらく撹拌する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したアセトン５０ ｍＬを添加し、撹拌した。次いで固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約４７．８％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
アセトン３６ ｍＬおよびエタノール３６ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）２．４０ｇ（７．４５ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却した。冷却した溶液を撹拌し、エタノール溶液中の２０重量％スチレンスルホン酸塩ポリマー９．０ｇ（９．７７ｍｍｏｌｅ）を緩徐に添加し、撹拌した。撹拌後、しばらく溶液を放置する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したｔ‐ブチルメチルエーテル５０ ｍＬを添加し、撹拌し、濾過して除去した。次いで冷却したエタノール５０ ｍＬを固体沈殿物に添加し、撹拌した。固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約５２．１％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
アセトン３６ ｍＬおよびエタノール３６ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）２．４０ｇ（７．４５ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却した。冷却した溶液を撹拌し、エタノール溶液中の２０重量％スチレンスルホン酸塩ポリマー９．０ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、撹拌した。結果として生じた溶液を撹拌後、ナトリウムメトキシド０．１１ｇ（１．８５ ｍｍｏｌ）＋エタノール（０．２５ ｇ／ｍＬ）溶液を添加した。撹拌後、しばらく溶液を放置する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したｔ‐ブチルメチルエーテル５０ ｍＬを添加し、撹拌し、濾過して除去した。次いで冷却したエタノール５０ ｍＬを固体沈殿物に添加し、撹拌した。固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約５１．６％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体
アセトン３６ ｍＬおよびエタノール３６ ｍＬ中で（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）２．４０ｇ（７．４５ ｍｍｏｌｅ）を溶解し、冷却した。冷却した溶液を撹拌し、エタノール溶液中の２０重量％スチレンスルホン酸塩ポリマー９．０ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、撹拌した。結果として生じた溶液を撹拌後、ナトリウムメトキシド０．１１ｇ（１．８５ ｍｍｏｌ）＋エタノール（０．２５ ｇ／ｍＬ）溶液を添加した。撹拌後、しばらく溶液を放置する間に沈殿物が形成された。溶液の上清をデカント後、冷却したイソプロピルエーテル５０ ｍＬを添加し、撹拌し、濾過して除去した。次いで冷却したエタノール５０ ｍＬを固体沈殿物に添加し、撹拌した。固体沈殿物を濾過により採集し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約５１．８％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
クロピドグレル‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体の調製
実施例８から形成された（＋）‐クロピドグレル異性体レジネート複合体１５．０ｇと、崩壊剤として澱粉グリコール酸エステルナトリウム２．０ｇ、潤滑剤としてベヘン酸グリセリル１．０ｇ、および全重量を３５．０ｇとし得る適量の結晶セルロースを含む混合物とを混和した。成形機で、最終生成物混合物を用いて有効成分がクロピドグレル（遊離塩基）７５ ｍｇを含み得る錠剤を調製した。
クロピドグレル‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体の調製
実施例２から形成された（＋）‐クロピドグレル異性体レジネート複合体１５．０ｇと、希釈剤として結晶セルロース６．０ｇを混和した。その混合物を圧密により微粉砕し、１８メッシュのふるいで濾過し、顆粒を形成した。その顆粒に、崩壊剤として澱粉グリコール酸エステルナトリウム４．０ｇ、潤滑剤としてベヘン酸グリセリル１．０ｇ、および全重量を３５．０ｇとし得る適量の結晶セルロースを添加した。成形機、最終混合物を用いて有効成分がクロピドグレル（遊離塩基）７５ ｍｇを含み得る錠剤を調製した。
クロピドグレル‐スチレンスルホン酸塩ポリマー複合体の調製
実施例２から形成された（＋）‐クロピドグレル異性体レジネート複合体１５．０ｇと、潤滑剤としてベヘン酸グリセリル１．０ｇ、結合剤としてポビドン３．０ｇ、および希釈剤として結晶セルロース１３．０ｇとを混和した。その混合物を圧密により微粉砕し、１８メッシュのふるいで濾過し、顆粒を形成した。その顆粒に、崩壊剤として澱粉グリコール酸エステルナトリウム２．０ｇおよび潤滑剤としてベヘン酸グリセリル１．０ｇを添加した。カプセル充填器を用いて、その最終混合物を中程度の圧にかけ、カプセルに充填するスラリーを形成した。
（比較例１）
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐アンバーライト複合体
エタノール２ｇ中で水不溶性陽イオン交換樹脂アンバーライト ＩＲＰ‐６９（金属イオンの脱イオン化を介してスルホン酸基を活性化させる）１ｇを（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）０．４４ｇ（１．３５ ｍｍｏｌｅ）へ添加し、約６０分間撹拌した。次いでその溶媒を減圧下で気化させ乾燥させ、ヘキサン１ｇを添加し、結果として生じた溶液を撹拌して再度乾燥させた。乾燥させた生成物を冷却したヘキサンにて洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約１５．４％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
（比較例２）
メチル（＋）‐（Ｓ）‐（２‐クロロフェニル）（６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐チエノ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐ｙｌ）アセテート‐アンバーライト複合体
エタノール２ｇ中でカルボン酸を有する水不溶性陽イオン交換樹脂アンバーライト ＩＲＰ‐６９ １ｇを（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）０．４４ｇ（１．３５ ｍｍｏｌｅ）へ添加し、約６０分間撹拌した。次いでその溶媒を減圧下で気化させ乾燥させ、ヘキサン１ｇを添加し、結果として生じた溶液を撹拌して再度乾燥させた。乾燥させた生成物を冷水にて洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。採集したレジネート複合体には乾燥物の総量に対し約６．２％の（＋）‐クロピドグレル異性体が含まれており、これをＨＰＬＣ分析により同定した。
（実験例１）
化学構造および融点
実施例８および９から得られた（＋）‐クロピドグレル異性体レジネート複合体の化学構造について、下記に示した通り、溶媒としてＭｅＯＨ‐ｄ４を用いて確認した。
１Ｈ‐ＮＭＲ：１．２０‐１．９０（ｍ、５Ｈ），３．１３（ｍ、２Ｈ），３．７３（ｍ、５Ｈ），４．２５（ｍ、２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．３０〜６．７５（ｍ、４Ｈ），７．２８（ｄ、Ｊ＝４．０５Ｈｚ、１Ｈ），７．４４〜７．６０（ｍ、６Ｈ），７．７０（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
１３Ｃ‐ＮＭＲ：１９．３９，４０．３５，４８．０１，５０．６９，５３．５１，６５．５３，１２３．５７，１２５．０２，１２５．３１，１２５．８５，１２６．５８，１２６．７７，１２７．４２，１２８．６１，１３０．７５，１３１．４０，１３２．６６，１３５．１４，１４２．４３，１４７．３８，１６６．９１。
また、（＋）‐クロピドグレル異性体レジネート複合体は、融点装置を用いて２２５〜２３５℃で分解された。
（実験例２）
熱安定性試験
実施例１、２、８から得られた、固形状の（＋）‐クロピドグレル異性体アンバーライト複合体および（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）を含む（＋）‐クロピドグレル異性体レジネート複合体と、比較例１および２から得られた（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）とをそれぞれ８０℃の密閉した容器に入れ、米国薬局方の含量均一性試験を遵守し、ＨＰＬＣ分析によりベースライン、１日目、および３日目にクロピドグレル含量を測定した。
（ＨＰＬＣ解析）
カラム：ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ‐ＯＶＭキラル５、４．６×２５０ ｍｍ
移動相：０．０１Ｍリン酸二水素カリウム溶液／アセトニトリル＝７５：２５
流速：１ ｍＬ／分
カラムの温度：室温
検出器：紫外線吸収分光光度計（検出波長：２２０ ｎｍ）
注入量：１０
図１に示したとおり、本発明のクロピドグレルレジネート複合体について、ストレス貯蔵条件８０℃下では含量の著明な減少および／または外観の変化は確認できず、より優れた安定性プロファイルが示された。
油状の（＋）‐クロピドグレル異性体（遊離塩基）自体をストレス条件下で急速分解したところ、３日目に含量が７０％減少した。また、比較例１および２から得られた固形状の（＋）‐クロピドグレル異性体によれば、クロピドグレルの急速分解により３日目の含量は６０％未満となった。一般的なイオン交換樹脂と結合した固形状のクロピドグレルでも分子は極めて不安定な状態であることがよく分かる。
（実験例３）
官能検査における味と粘膜刺激の比較
志願者５例を対象として官能検査を実施し、実施例１、２、および９から得られた（＋）‐クロピドグレル光学異性体スチレンスルホン酸塩複合体（遊離塩基として７５ ｍｇ）と、賦形剤を含まない固形状に調製された市販の硫酸水素塩（遊離塩基として７５ ｍｇ）の味および粘膜刺激とを比較した。結果は表１に示した。
表１に示した通り、被験者全員が市販されているクロピドグレル硫酸水素塩に苦味および不快な味を感じたため、薬剤の味をみてから１分後に官能検査を中止した。対照的に、本発明のレジネート複合体（実施例１、２、および９）は、口内に刺激および苦味を誘発しなかったが、若干の酸味があるか、あるいは無味であった。
本発明のクロピドグレルレジネート複合体は優れた味マスキング能を提供するため、患者は水を飲まずに摂取することが可能であり、患者のコンプライアンスに貢献する。また、この複合体は液状へ調製し得る。
表１
比較例１および２を含む実施例１、２、および８により生成された試料に対するストレス試験結果。

Claims (10)

  1. （＋）‐クロピドグレル異性体がスルホン酸基を有する水溶性陽イオン交換樹脂と結合することを特徴とする、（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体。
  2. スルホン酸基を有する前記水溶性陽イオン交換樹脂が前記（＋）‐クロピドグレル異性体と重量で１：０．１〜１：１０の比率で結合することを特徴とする、請求項１に記載の（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体。
  3. スルホン酸基を有する１種類以上の水溶性陽イオン交換樹脂が、分子量が５，０００〜１，０００，０００の範囲の陽イオン交換樹脂から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体。
  4. スルホン酸基を有する１種類以上の水溶性陽イオン交換樹脂が、スチレンスルホン酸ポリマーおよびジビニルベンゼンスチレンスルホン酸共重合体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体。
  5. スルホン酸基を有する前記水溶性陽イオン交換樹脂が、スチレンスルホン酸ポリマーから選択される１種類以上のポリマーを有することを特徴とする、請求項４に記載の（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体。
  6. 前記（＋）‐クロピドグレル異性体レジネート複合体に残存する前記スルホン酸基がアルカリ物質によりマスキングされることを特徴とする、請求項１に記載の（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体。
  7. １種類以上のアルカリ物質が、アルカリ金属および土類金属、およびアミンから選択されることを特徴とする、請求項６に記載の（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体。
  8. （＋）‐クロピドグレル異性体がスルホン酸基を有する水溶性陽イオン交換樹脂と結合することを特徴とする、前記（＋）‐クロピドグレル異性体のレジネート複合体を含む固形の薬品成分。
  9. スルホン酸基を有する水前記水溶性陽イオン交換樹脂が前記（＋）‐クロピドグレル異性体と重量で１：０．１〜１：１０の比率で結合することを特徴とする、請求項８に記載の固形の薬品成分。
  10. スルホン酸基を有する前記水溶性陽イオン交換樹脂と水溶状態の前記（＋）‐クロピドグレル異性体とが結合することを特徴とする、前記（＋）クロピドグレル異性体のレジネート複合体の製造プロセス。
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