TW541175B - Container for linezolid intravenous solution - Google Patents

Description

541175 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明n 1 .發明 本發明係關於使用聚晞烴作爲在濕熱滅菌法進行時及 後’與醫藥上有用抗細菌呤唑烷酮藥劑接觸之I v容器中 之材質的用途。 2 ·相關技藝説明 熟悉本技藝者皆熟知呤唑烷酮可作爲格蘭氏陽性抗細菌 劑，見，例如，美國專利第5,688,792號，第5,529,998號， 第 5,547,950 號，第 5,627,181 號，第 5,700,799 號，第 5,843,967號，第 5,792,765號，第 5,684,023號，第 5,861,413 號’第 5,827,857 號，第 5,869,659 號，第 5,698,574 號，第 5,968,962號及第 5,981，528號。 已知有各種容器可容納欲以I V注射方式投予患者之水溶 液。最常見之IV溶液容器爲玻璃及塑膠瓶與塑膠袋。 美國專利第4,803,102號揭示IV溶液用之容器，其中與該 欲經I V投予之水溶液接觸之材質主要由聚晞烴（群）製成。 發明簡述 本發明係關於一種格蘭氏陽性嘮唑烷酮藥劑之I V水溶液

用之谷器，其該容器-落液接觸表面材質係由至少5 〇 %产 缔烴製成。 I 本發明亦揭示一種在欲經濕熱末端滅菌之I V水溶液中使 用濕熱進行末端滅菌作用時及其後，防止格蘭氏陽性气唾 燒酮藥劑損失之方法，其包括： (1)將該I v水溶液放在欲被消毒之容器内，其中該容哭 —·---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 -

541175

五、發明說明（2 落液接觸表面材質係由至少5 0 %聚烯烴製成，及 (2 )以濕熱消毒該容器-溶液。 發明詳述 %唑烷酮爲一種新種類之格蘭氏陽性抗細菌藥劑，其爲 热悉本技藝者所知，見例如，美國專利us 5,688,792。通 稱爲蘭卓利之（S)-N-[[3_[3_氯-4_(4_嗎啉基）苯基卜2•氧基_ 5 - %唑烷基]甲基]乙醯胺（美國專利us 5,688,792之實例 化合物）係已知，且其具有以下化學式： 5

Ο N 0 I! X、 、CHc 通稱爲艾波瑞卓利（eperez〇lid)i(s)_N^[3町3-氟_4吋4_(羥基 乙醯基）-1-六氫吡啡基]-苯基]-2_氧基嘮唑烷基]甲基] 乙醯胺（美國專利us 5,837,870之實例8化合物）係已知，且 其具有以下化學式： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

可經由美國專利第5,688,791號與第5,837,870號以及國際 利公告W099/24393中所説明之方法製備蘭卓利及艾波瑞卓 利。較佳經由美國專利US 5,837,87〇之方法製成。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ··裝 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541175 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 所製成该蘭卓利較佳以結晶型Z J被使用，該結晶型丨J具 有表A中説明之特性。一旦合成蘭卓利時，經由使用具高 鏡像異構性純度之蘭卓利開始反應以製備結晶型Z Z。該蘭 卓利較佳具超過9 8 %鏡像異構性純度，更佳具超過9 9 %純 度，且還更佳具99.5%純度。使用以形成結晶型π之具大 於9 8 %鏡像異構性純度之該蘭卓利可以呈溶液或固體型 式。使該蘭卓利起始物質（固體或溶液）與一種選自包括以 下各化合物之溶劑混合：水；乙腈；氣仿；二氯甲烷； Rr〇H，其中Ri爲CrC6燒基；RrCO-R2，其中R4CrC6 燒基，且R〗如上述定義；經1至3個R丨取代之苯基，其中 h如上述定義；RrC0-0-R2，其中R^Cl-C6烷基，且Ri 如上述足義；R「〇_R2，其中以1爲Ci-C6烷基，且Ri如上述 定義。該溶劑較佳爲選自包括水，醋酸乙酯，甲醇，乙 醇’丙醇，異丙醇，丁醇，乙腈，丙酮，甲基乙基酮，氯 仿’二氣甲烷，甲苯，二甲苯，二***，或甲基-第三-丁 醚。該溶劑更佳爲醋酸乙酯，丙酮，乙腈，丙醇，或異丙 酮。該溶劑最佳爲醋酸乙酯。於8 0 °C以下之溫度攪動該蘭 卓利之溶劑混合物，直到形成型〗τ結晶及其它固體型式結 晶（例如’型I)消失爲止。較佳於接近該溶劑沸點之溫度 下使该蘭卓利溶解在醋唉乙g旨中。使該混合物冷卻至約 7 0 °C。可以添加型丨丨結晶至該混合物内以促進結晶作用。 較佳使該固體產物冷卻，並於約4 5。〇與6 0 °C間之溫度下 攪動，直到該固體只含式丨]；結晶爲止。最佳維持該漿體於 約5 5 C下。較佳混合該蘭卓利與溶劑至少1 〇分鐘，又更 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · nai i mMMMe an n 1 In 一口’ · n n I n tmmmt team I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541175 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 佳混合該蘭卓利與溶劑至少20分鐘，且最佳混合該蘭卓利 與溶劑i少3 0分4童。該時間與溫度根據所選擇該溶劑而 異。使用醋酸乙酯時，較佳混合時間不小於6〇分鐘。可進 一步冷卻該結晶狀漿體以改良產率，且可離析該固體型π 產物。可進一步冷卻該混合物並攪動。可使用其它方法以 促進結晶作用，其包括（但不限於）冷卻，經由蒸發或蒸 餾，或經由添加其它溶劑以濃縮該溶液。可經由熟悉本技 藝者已知之程序離析該結晶。 熟悉本技藝者熟知該呤唑烷酮可作爲抗細菌劑，尤其抗 格蘭氏陽性微生物。美國專利US 5,688,792揭示可經由I V 投予呤唑烷酮。蘭卓利I V溶液之較佳調配物爲： 蘭卓利 2.0毫克/毫升 檸檬酸鈉二水合物（USP) 1.64毫克/毫升 無水檸檬酸（USP) 0.85毫克/毫升 右旋糖單水合物（USP) 50.24毫克/毫升 鹽酸（10%)足量至 pH 4.8(pH 4.6至 5.0) 氫氧化鈉（10°/。）足量至pH 4.8(pH 4.6至5.0) 該蘭卓利I V溶液之調配方法爲使注射用水加熱自約5 0 至約6 5 °C。接著添加檸檬酸鈉，檸檬酸及右旋糖，並攪拌 直到溶解爲止。添加蘭卓.利之水性漿體至該混合物内並攪 拌直到溶解爲止。使該混合物冷卻至2 5 °C，同時攪拌。測 定該p Η値，且若需要調整。最後若需要，添加注射用水 使該混合物達至規定體積。過濾該混合物，装入注射容器 内，自上面包裝，並經末端濕熱滅菌。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 541175 A7 B7 五、發明說明（5 ) 可以將I V给藥用之水溶液放在一種選自包括袋子，瓶 子’小瓶’大容積腸遒外注射器，小容積腸道外注射器， 預填注射器及卡式盒之容器内。然而，熟悉本技藝者使用 孩名辭“瓶子’，係意指較大瓶子，而“小瓶”係意指較小瓶 子。孩容器較佳爲袋子，瓶子，小瓶或預填注射器。該容 器更佳爲袋子或瓶子。該容器最佳爲袋子。該容器之形狀 及/或尺寸並不重要。該容器較佳爲足以容納2 5至2,〇〇〇毫 升I V溶液之袋子。該蘭卓利混合物較佳以丨〇 〇，2 〇 〇或 3 00毫升溶液量放在袋子内，然而亦可接受較小或較大容 積。 热悉本技藝者熟知該經I V投予之藥劑必需無菌。雖然有 很多消毒IV溶液之方法，但是較佳以末端濕熱或蒸汽方 法使含此等蘭卓利之呤唑烷酮I V溶液經滅菌。當使用該 名辭末端“濕熱滅菌”時，其係意指包括蒸汽滅菌。 當以末端濕熱使該I V溶液經滅菌時，必需將該溶液放在 該容器内，其中（1 )該溶液經貯存，然後移至最後才進行 投丁之谷咨内，或（2 )貯存，然後最後自該相同容器投 予’以交付該I V溶液給患者。因此，該醫藥上有效成份 (崎峻烷酮，蘭卓利）必需不會與該容器（其中該有效成份 欲經末端濕熱滅菌並貯存·/貯存-投予）起反應。 頃發現當該容器-溶液接觸表面由至少5 〇❶/。聚稀·烴製成 時，在進行末端濕熱滅囷時及其後’蘭卓利之捐失量明顯 少了很多。重要的是，該容器-溶液接觸表面材質主要爲 一種聚缔煙；该谷為之剩餘物可以由聚缔煙或立它材質製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .-------—t--------訂---------^«__w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 541175 A7 B7______ 五、發明說明（6 ) 成。通谷器-落液接觸表面較佳由約5 〇至約1 〇〇%聚烯烴製 成。该谷為-落液接觸表面更佳由約7 〇至約9 0 %聚烯烴製 成。该谷益-落液接觸表面更佳由約8 〇 G/。聚烯烴製成。該 容器-溶液接觸表面又更佳由聚烯烴製成。 聚烯烴包括，例如，聚乙烯，聚丙烯，聚丁烯，聚異戊 間二晞’聚成烯與共聚物及其混合物。該聚烯烴較佳選自 包括聚乙晞及聚丙烯。該聚晞烴更佳爲聚丙烯或聚丙烯及 聚乙烯之混合物。定義及規則 以下定義及解釋爲本全部文件（其包括專利説明及申請 專利範圍）從頭至尾所使用之名辭說明。定義 蘭卓利係指下式（S)-N-[[3-[3-氣-4-(4-嗎啉基）苯基]-2-氧 基-5 - $吐烷基]甲基]乙醯胺化合物：

NH one r --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 艾波瑞卓利係指下式（S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基〕 1-六氫吨畊基卜苯基]_2-氧基-5-呤唑烷基]曱基]乙醯胺4 合物： H〇、

〇 II

-9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 541175 A7 ----------g-7- —_ 五、發明說明（7 ) - -- 全部溫度係以攝氏表示。

聚晞烴（如 Whittington，sDictionary〇fpiasticsjamesF

Carley, Ed., Technomic Publishing Co., Lancaster, PA, 1993) 中所定義)係指熱塑性塑膠之最大種類，單純烯烴(例如， ，希丙晞了埽，異戊間二缔，戊婦及其共聚物與修飾 物）之聚合物。 I V係指靜脈的。 “熱滅菌”及“濕熱滅菌，，係指（並包括）蒸汽滅菌。 “醫藥上可接受，，係指自藥理學/毒物學的觀點而言，可 爲患者接受之性質及/或物質，及自關於組合物，調配 物’安疋性’患者接受性及生物可利用性之物理/化學觀 點而言’可爲製藥化學家接受之性質及/或物質。 實例 不需要詳細説明，咸信熟悉本技藝者使用前述説明即可 很完善地實踐本發明。以下詳細實例描述各種化合物之製 法及/或進行本發明各種方法之步驟，且僅被視爲例證説 明用，而無論如何並非對於前述揭示内容之限制。熟悉本 技藝者自該程序很快瞭解該反應物，反應條件及技術可以 有適合變異。 實例1 蘭卓利IV溶液（1毫升） 該蘭卓利I V溶液之組合物如下： 蘭卓利 2 · 0亳克 右旋糖，USP 50.24毫克 擰檬酸鈉，USP 1.64毫克 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*-------—裝--------訂--------- 搴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541175 A7 __ __BI_— 五、發明說明（8 ) 擰檬酸，USP 0.85毫升 注射用水，USP 至足量1毫升 使注射用水經加熱至6 0。以調配該蘭卓利I V溶液。接著 添加該檸檬酸鈉，檸檬酸及右旋糖，並攪動直到溶解爲 止。添加蘭卓利水性漿體至前述混合物内，並攪動直到溶 解爲止。使該混合物冷卻至2 5 °C，並同時攪拌。測定該 p Η，且若需要進行調整。最後若需要使用注射用水使該 混合物達至所欲體積。過濾該混合物，裝入注射容器内， 自上面包裝並經末端濕熱滅菌。 實例2 蘭卓利I V溶液（3 0 0毫升） 遵照實例1之通用程序，不需要重大變異，但是使用 3 0 0倍之各成份數量，6 0 0毫克蘭卓利，製成該標題丨ν溶 液。 圖表《 蘭卓利，（S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基）苯基]-2-氧基-5-嘮峻烷基]甲基]乙醯胺，結晶“:^型，，之粉末X-射線繞射 光譜如下： 隔⑷ 雙-Θ角度Γ ) 相#強度（％) 12.44 7.10 2 9.26 •9.54 9 6.37 13.88 6 6.22 14.23 24 5.48 16.18 3 5.28 16.79 100 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂--------- 541175 A7 B7 五、發明說明（9 ) 5.01 17.69 2 4.57 19.41 4 4.50 19.69 2 4.45 19.93 6 4.11 21.61 15 3.97 22.39 23 3.89 22.84 4 3.78 23.52 7 3.68 24.16 1 3.52 25.28 13 3.34 26.66 1 3.30 27.01 3 3.21 27.77 1 且紅外線（IR)光譜（礦物油森林腐殖土）爲3364 ’ 1748 ’ 1675，1537，1517 ’ 1445，1410 ’ 1401 ’ 1358 ’ 1329， 1287，1274，1253，1237，1221，1145，1130，1123， 1116，1078，1066，1049，907，852及 758 厘米.1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4U^^IJ 嫌 μ·· an·· I am·· aw < μ··-^ · mmmt emmi —Bi n ·§1 n 0i I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 541175 第090102910號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年5月） 申請專利範園 1· 一種格蘭氏陽性哼唑烷酮藥劑之1¥水溶液用之容器，其 客器-溶液接觸表面材質係由至少5 0 %聚埽烴製成。 2·根據申請專利範圍第丨項之IV水溶液用之容器，其 容器係為選自包括袋子，瓶子，小瓶，大容積腸道外磺 射物，小容積腸道外注射物，預填注射器及卡式盒。疋 3·根據申請專利範圍第2項之1¥水溶液用之容器中二、 容器為袋子，瓶子，小瓶及預填注射器。 呤 4·根據申請專利範圍第丨項之1¥水溶液用之容器，其中二、 容器-溶液接觸表面係由聚烯烴製成，或主要由聚烯咩 製成。 & 5·根據申請專利範圍第4項之j v水溶液用之容器，其中二、 谷态·落液接觸表面係由約5 〇至約1〇〇%聚烯烴製成。< 6·根據申請專利範圍第5項之1¥水溶液用之容器，其中診 容器-溶液接觸表面係由約7 0至約9 〇 %聚婦烴製成。人 7. 根據申請專利範圍第6項之1¥水溶液用之容器，其中兮 容斋-溶液接觸表面係由約8 〇 %聚烯烴製成。 X 聚異戊 8. 根據申請專利範圍第1項之I v水溶液用之容器 谷器-溶液接觸表面係由聚婦烴製成。 9·根據申請專利範圍第1項之iv水溶液用之容器 聚晞烴係為選自包括聚乙烯，聚丙烯，聚丁烯 間二婦與聚戊晞及其共聚物與混合物。 其中 % 1〇·根據申請專利範圍第9項之IV水溶液用之容器 聚晞烴係為選自包括聚乙晞及聚丙缔。 11·根據申請專利範圍第丨〇項之IV水溶液用之容器，其中 本紙張尺度適财_家標準(CNS) M規格(21G x 297公爱） C8 D8 A、申請專利範圍 該聚烯烴為聚丙烯。 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 根據申請專利範圍第1項之I v水溶液用之容器，其中格 蘭氏陽性$嗤烷酮藥劑係為選自包括蘭卓利（Hnez〇Hd)及 又波瑞卓利（eperezolid)。 根據申請專利範圍第1 2項之I V水溶液用之容器，其中 孩格蘭氏陽性呤唑烷酮藥劑為蘭卓利。 一種在欲經濕熱末端滅菌之I V水溶液中進行末端滅菌時 及其後防止格蘭氏陽性呤唑烷酮藥劑損失之方法，其包 括： (1)將该I v水溶液放在欲經滅菌之容器内，其中該容 备-落液接觸表面材質係由至少5 〇 %聚晞烴製成，及 (2 )使該容器-溶液經濕熱滅菌。 根據申請專利範圍第1 4項之防止格蘭氏陽性呤唑烷酮藥 劑損失之方法，其中該容器係為選自包括袋子，瓶子， 小瓶，大容積腸道外注射器，小容積腸道外注射器，預 填注射器及卡式盒。 根據申請專利範圍第1 5項之防止格蘭氏陽性咩唑烷酮藥 劑損失之方法，其中該容器為袋子，瓶子，小瓶及預填 注射器。 根據申請專利範圍第14項之防止格蘭氏陽性呤唑烷酮藥 劑損失之方法’其中該容器-溶液接觸表面係由聚烯烴 製成，或主要由聚晞烴製成。 根據申請專利範圍第17項之防止格蘭氏陽性呤唑烷酮藥 劑損失之方法，其中該容器_溶液接觸表面係由約5〇至 約100%聚烯烴製成。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ---------- 541175 A8 B8

   '中請專利範園 根據申細專利範圍第1 8項之防止格蘭氏陽性η号吐虎酮藥 劑損失之方法，其中該容器_溶液接觸表面係由約7〇至 約9 〇 %聚晞烴製成。 20·根據申請專利範圍第丨9項之防止格蘭氏陽性呤唑烷酮藥 劑損失之方法，其中該容器_溶液接觸表面係由約8〇% 聚埽烴製成。 21.根據申請專利範圍第14項之防止格蘭氏陽性呤唑烷酮藥 劑損失之方法，其中該容器-溶液接觸表面係由聚缔烴 製成。 泣根據申請專利範圍第14項之防止格蘭氏陽性嘮唑烷酮藥 劑損失之方法，其中該聚晞烴係為選自包括聚乙烯，聚 丙烯’聚丁烯，聚異戊間二埽與聚戊缔及其共聚物與混 合物。 辽根據申請專利範圍第22項之防止格蘭氏陽性噚唑烷酮藥 劑損失之方法，其中該聚烯烴係為選自包括聚乙婦及聚 丙晞。 汉根據申請專利範圍第23項之防止格蘭氏陽性呤唑烷酮藥 劑損失之方法，其中該聚埽烴為聚丙婦。 仏根據申請專利範圍第14項之防止格蘭氏陽性n号峻燒酉同藥 劑損失之方法，其中該格蘭氏陽性喝唑烷酮藥劑係為選 自包括蘭卓利及艾波瑞卓利。 26·根據中請專利範圍第2 5項之防止格蘭氏陽ή钱酉同藥 d抽失之方法，其中該格蘭氏陽性喝唑烷酮藥劑為蘭卓 -3 -