DK168322B1 - Ethanoliske opløsninger af oxazaphosphoriner med forbedret stabilitet - Google Patents

Description

i DK 168322 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte ethanoliske opløsninger af oxazaphosphoriner med den almene formel I: 5 ' R3

V

X N-CH, I

R / \ρκ Sh, 2 / 2 {Γ o-CH? 10 hvori Rx, r2 og R3, der er ens eller forskellige, betegner hydrogen, methyl, ethyl, 2-chlorethyl eller 2-me-thansulfonyloxyethyl, idet i det mindste to af disse 15 grupper er 2-chlorethyl og/eller 2-methansulfonyloxy- ethyl.

Oxazaphosphoriner tilhører gruppen alkylerende cytostatika og benyttes til behandling af sygdomme, der står i forbindelse med tumorer.

20 Terapeutisk betydningsfulde oxazaphosphoriner, for hvilke fremgansmåden ifølge opfindelsen, henholdsvis de tilsvarende opløsninger især kommer i betragtning, er f. eks. cyclophosphamid og ifosfamid. Den kemiske betegnelse for cyclophosphamid er 2-[bis-(2-chlorethyl)-25 amino]tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, for ifosfamid 2-(chlorethylamino)-3-(2-chlorethyl)-tetrahy-dro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.

Den terapeutiske anvendelse af cyclophosphamid og ifosfamid foregår ved hjælp af perorale og parentera-30 le tilberedningsformer. Ved parenteral anvendelse benytter man sig i overvejende grad af infusioner. På grund af den begrænsede stabilitet af oxazaphosphoriner i vandige opløsning er lagerbestandige færdigtilberedte injektionsopløsninger ikke kendt. Parenterale tilbered-35 ningsformer består derfor i det store hele af injektionsflasker, der indeholder forskellige doser af aktivt DK 168322 Bl 2 middel på tør form, og hvorfra man umiddelbar før anvendelsen fremstiller injektionsopløsningen.

Når det drejer sig om cyclophosphamid, består det tørre præparat til parenteral anvendelse f.eks. af en 5 kimfri blanding af krystallinsk cyclophosphamid, monohydrat og kogesalt. Anvendelsen af en sådan kimfri krystalblanding er, sammenlignet med en færdig injektionsopløsning, dog forbundet med betydelige ulemper. Man må allerede ved fremstilling af aktivt middel, f.eks. ved 10 krystallisering, ved fracentrifugering af krystallerne, ved tørring, knusning og blanding med det ligeså omhyggeligt fremstillede sterile kogesalt, arbejde sterilt og under aseptiske betingelser. Endelig må den færdige blanding påfyldes under sterile betingelser. Denne om-15 stændelige fremgangsmåde er stadig forbundet med fare for kontamination med partikler og mikrober.

Selv med den største omhu kan man ikke forhindre, at der under fremstillingen dannes krystaller af forskellig størrelse, hvorfor fremstilling af cyclophos-20 phamidopløsninger ved hjælp af et tørt præparat i injektionsflasker kræver en temmelig lang tid. Især på hospitaler og lignende fører dette til en ofte ikke-tole-rabel overbelastning af plejepersonalet.

Man må yderligere tage i betragtning, at pleje-25 personalet under deres arbejde med fremsillingen af opløsninger vil blive udsat for potentielt carcinogene cytostatika, og man må i så høj grad som muligt undgå, at plejepersonalet kommer i kontakt med sådanne. Ved fremstillingen af opløsninger ud fra tørt materiale kan 30 man dog med sikkerhed ikke udelukke, at der kan ske en indånding af partikler med et sådant aktivt middel.

Af de forannævnte grunde er der (især på klinikker) et behov for en let håndterbar oxazaphosphorin-for-mulering til parenteral indgivelse. En sådan tilberedel-35 sesform skal så vidt muligt udelukke, at plejepersonalet bliver bragt i fare og ikke mindst tillade en ikke for kostbar terapi.

DK 168322 B1 3

Fremstilling af direkte injicerbare stabile vandige eller vandholdige oxazaphosphorinopløsninger er dog ikke mulig, da oxazaphosphoriner er ustabile på grund af hydrolytisk nedbrydning.

5 E.B.L.M. van Nispen tot Pannerden et. al., Zie- kenhuisfarmacie 1(1985), 57-58, beskriver en opløsning af cyclofosfamid i 50% (v/v) ethanol i en koncentration på 20% (w/v). Stabiliteten af en sådan opløsning angives at være god, men er stadig ikke tilfredsstillende ved 10 lang oplagring.

Det er nu overraskende blevet fundet, at opløsninger af oxazaphosphoriner i 80-100% /v/v) ethanol er betydeligt mere lagerstabile end de kendte opløsninger.

I overensstemmelse hermed er opløsningerne ifølge 15 opfindelsen ejendommelige ved, at de er i 80-100% (vol/ vol) ethanol, og at koncentrationen af oxazaphosphorin andrager 10-70% (vægt/vol).

Opløsningerne ifølge opfindelsen kan så ved parenteral anvendelse på enkel måde fortyndes med vand, 20 Ringer-opløsning eller lignende infusionsvæsker, idet fortyndingen alt i alt skal ske på en måde, så den højeste ethanolkoncentration ikke vil overstige 10%.

Man indgiver overvejende oxazaphosphoriner ved infusion. Opløsningerne ifølge opfindelsen er derfor 25 uden videre egnede som tilsætning til infusioner. De kan eksempelvis direkte overføres fra ampuller til infusionsopløsningen.

Opløsningerne ifølge opfindelsen besidder derfor, sammenlignet med opløsninger, der umiddelbart før anven-30 delsen må fremstilles ud fra sterile pulvere eller frysetørrede præparater, en række fordele:

De er i mindre grad udsat for en kontamination med partikler eller mikrober (da de f.eks. kan 35 filtreres umiddelbart før påfyldning) DK 168322 B1 4 ' - de tillader, at man på enkel måde kan udtage lige store mængder, så indholdet af aktivt middel altid vil være det samme (ved anvendelse af tørstof foreligger altid variationer med hensyn til ind-5 hold af aktivt middel) de gør en opløsningsproces overflødig og er umiddelbart færdige til brug 10 - de bidrager til større sikkerhed for plejeperso nalet de er billigere under fremstillingen.

15 Fremstillingen af opløsninger ifølge opfindelsen foregår ved opløsning af de tilsvarende oxazaphosphori-ner i 80-100% ethanol (% betyder her % vol/vol*), idet man til 100 ml opløsningsmiddel anvender 10-150, fore-trukken 20-80, især 30-40 g oxazaphosphorin. Naturlig-20 vis kan man også anvende oxazaphosphorinerne frysetørrede til fremstilling af opløsningerne.

Det er også muligt f.eks. at opløse oxazaphosphorin i absolut ethanol eller i 96% ethanol og derefter indstille en lavere ethanolkoncentration ved tilførsel 25 af vand. Opløsningsprocessen foregår ved temperaturer mellem 15-40°C, foretrukken 25°C, især 20°C.

Koncentrationen af ethanol i opløsningen ifølge opfindelsen er 80-100%, fortrinsvis 90-100%, især 94-98% (vol/vol).

30 Koncentrationen af oxazaphosphorinerne i opløs ningerne ifølge opfindelsen er almindeligvis 10-70% (vægt/vol**), fortrinsvis 15-50% (vægt/vol), især 20-30% (vægt/vol). For cyclophosphamid kommer f.eks. følgende koncentrationer i betragtning: 10-60% (vægt/vol), for- 35 trinsvis 15-40% (vægt/vol), især 20-30% (vægt/vol). For ifosfamid f.eks. 10-70% (vægt/vol), fortrinsvis 15-50% DK 168322 B1 5 (vægt/vol), især 20-30% (vægt/vol). Opløsningen ifølge opfindelsen kan også indeholde to eller flere forskellige oxazaphosphoriner som aktive midler. I sådanne tilfælde er f.eks. koncentrationen af summen af de aktive 5 midler 10-70, foretrukken 15-50, især 20-30% (vægt/ vol).

Til brug for opløsning benytter man fortrinsvis oxazaphosphorinerne på krystallinsk form (f.eks. finkrystallinsk form). Naturligvis kan man også til opløsnin-10 gen benytte amorfe, halvfaste eller olieagtige former af oxazaphosphorinerne. Opløsningen kan eventuelt foregå under omrøring eller en anden form for bevægelse af opløsningsmidlet.

I opløsningerne ifølge opfindelsen sker ved en 15 lagring ved 4°C i løbet af et år praktisk taget ingen nedbrydning, i hvert fald ikke en større nedbrydning end 2%. Selv ved en lagertemperatur på 30°C forbliver opløsningerne klare, farveløse og uden dannelse af bundfald .

20 Forsøg med andre fysiologisk acceptable opløs ningsmidler, såsom glykofurol, polyethylenglycol 300, polyethylenglycol 400, 1,2-propylenglycol, 1,3-buty- lenglycol viste, at de aktive midler, opløst heri, trods manglende indhold af vand, var ganske betydeligt ustabi-25 le, der optrådte misfarvninger, og sådanne opløsninger er ikke anvendelige som lagerbestandige farmaceutiske tilberedninger.

Den betydeligt forbedrede holdbarhed af ethanolo-pløsningerne, fremstillet ifølge opfindelsen sammenlig-30 net med f.eks. vandige opløsninger, ses af følgende tabel: 6 DK 168322 B1 Årlig nedbrydning_i vand_i 96% ethanol

Cyclophosphamid ved 4°C 25% 1,5%

Cyclophosphamid ved 20° C 97% 15 % 5 Ifosfamid ved 4°C 2% 0,02 %

Ifosfamid ved 20°C 20% 0,3 %

Til sammenligning af stabiliteten af opløsninger 10 af cyclophosphamid ifølge kendt teknik og af opløsninger ifølge opfindelsen udførte man følgende forsøg.

I 5 ml af en ethanol-vand blanding (50%, 80% og 95% ethanol v/v) opløste man 1,07 g cyclophosphamid, monohydrat svarende til 1,0 g cyclophosphamid og bestemte 15 efter 4 ugers lagring ved 20 C eller 30 C graden af nedbrydning .

Resultaterne ses af følgende tabel, der tydeligt viser den overlegne stabilittet af opløsninger ifølge opfindelsen.

20

TABEL

Procentisk nedbrydning af cyclophosphamid efter 4 ugers lagring 25 Lagring ved

20°C 30°C

Ifølge kendt teknik (50% ethanol) 8,0% 42,7%

Ifølge opfindelsen (80% ethanol) 3,4% 18,4%

Ifølge opfindelsen (96% ethanol) 1,2% 6,5% 30

Koncentrationen af cyclophosphamid ved opløsning af 1,07 g cyclophosphamid, monohydrat i 5 ml 81% (v/v) ethanol er 17,2% (w/v).

35 m 168322 Bl 7

Eksempi

Fremstilling af en 25% op- "c ' :sphamid I en egnet beholder a; as nanol 96% DAB 8 (DAB = Deutsche3 Arz i og man 5 tilsætter under omrøring 2,6' -fe. :u, monohydrat. Efter opløsningen s åk denne proces tager kun få minuter 1«2 '«ad 96% ethanol til 10 1 (9,181 kg).

1 ml af denne cp.Løsni -.ih vclo- 10 phosphamid vandfrit.

Til fremstilling af i i sterilfiltrerer man dr:i ove iei under aseptiske betingelser · ym (Filtermateriale Teflon®) 1r 15 de under nitrogen, 4 rr 1 , i f 1

En ampul indehoLder ψ.

frit.

-- ksemp 20 Fremstilling af er. 25% Kg I en egnet behrlder p 96% DAB 8, og man tils itter nn famid. Efter få minu Liers j»r gået i opløsning. End Hig lax 25 hanol til 10 1 (9,025 kg). <o 250 mg ifosfamid.

Til fremstilling af π sterilfiltrerer man ueder is en membranfilter 0,22 >jm ( Ste 30 man fylder under nitro ;en ·? ir ler. En ampul indeholdar 2 ar jr-

Procent vol/vol engi 21 i 100 ml slutprodukt 35 2 Procent vægt/vel an iir 2 stof i 100 ml slubpr

Claims (2)

10 R1 N-CH? I ^ /\ y*z 0 0-CH2 15 hvori Rlr R2 og R3, der er ens eller forskellige, betegner hydrogen, methyl, ethyl, 2-chlorethyl eller 2-me-thansulfonyloxyethyl, idet i det mindste to af disse grupper er 2-chlorethyl og/eller 2-methansulfonyloxy- 20 ethyl, kendetegnet ved, at de er i 80-100% (vol/vol) ethanol, og at koncentrationen af oxazaphos-phorin andrager 10-70% (vægt/vol).

2. Opløsninger ifølge krav 1, kendetegnet ved, at oxazaphosphorinen er cyclophosphamid 25 og/eller ifosfamid.