ES2296772T3 - Sal tartrato del derivado de tiazolidindiona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2, 4-diona, sal de DL-tartrato o un solvato del mismo.
Description
Sal tartrato del derivado de
tiazolidindiona.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Esta invención se refiere a una sustancia
farmacéutica nueva, a un procedimiento para la preparación de la
sustancia farmacéutica y al uso de la sustancia farmacéutica en
medicina.
La Solicitud de Patente Europea, número de
publicación 0.306.228, se refiere a ciertos derivados de
tiazolidindiona que se describe que tienen actividad hipoglucémica
e hipolipidémica. El compuesto del Ejemplo 30 del documento EP
0.306.228 es la
5-[4[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(en lo sucesivo denominada también "Compuesto (I)").
La Solicitud de Patente Internacional, número de
publicación WO94/05659, describe ciertas sales de los compuestos
del documento EP 0.306.228 una de las cuales es la sal de tartrato.
La sal preferida del documento WO94/05659 es la sal del ácido
maleico.
Ahora se ha descubierto que el compuesto (I)
forma una nueva sal de tartrato (en lo sucesivo denominada
"DL-tartrato"). Sorprendentemente, la
estructura cristalina del DL-tartrato es distinta de
la de las sales de D-tartrato o
L-tartrato o de las mezclas sólidas de las sales de
D y L-tartrato.
El nuevo DL-tartrato es un
material cristalino estable, de alto punto de fusión y por lo tanto
es adecuado para la preparación y manipulación a granel. El
DL-tartrato se puede adaptar al procesamiento
farmacéutico a gran escala, en especial en los procedimientos de
fabricación que requieren o generan calor, por ejemplo, la
molienda, secado en lecho fluido, secado por atomización,
procesamiento por fusión en caliente y esterilización en autoclave.
El DL-tartrato también se puede preparar por un
procedimiento eficaz, económico y reproducible particularmente
adecuado para la preparación a gran escala.
El nuevo DL-tartrato también
presenta propiedades farmacéuticas útiles y en particular está
indicado como útil en el tratamiento y/o la profilaxis de la
diabetes mellitus, de afecciones asociadas con la diabetes mellitus
y de determinadas complicaciones de la misma.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridilo)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
la sal de DL-tartrato o uno de sus solvatos.
De forma adecuada, el
DL-tartrato es una sal de monotartrato.
Las sales de monotartrato también comprenden
opcionalmente otro ion monovalente formador de sales tal como un
catión de metal alcalino o de amonio.
En un aspecto favorito, el
DL-tartrato proporciona un espectro de infrarrojo
esencialmente conforme con la
\hbox{Figura 1.}
En un aspecto favorito, el
DL-tartrato proporciona un espectro Raman
esencialmente conforme con la Figura 2.
En un aspecto favorito, el
DL-tartrato proporciona un patrón de difracción de
rayos X de polvo (XRPD, siglas por sus iniciales en inglés)
esencialmente conforme con la Tabla 1 o la Figura 3.
En un aspecto favorito, el
DL-tartrato proporciona un espectro de RMN de
^{13}C de estado sólido esencialmente conforme con la Figura
4.
En un aspecto favorito, el
DL-tartrato proporciona un punto de fusión en el
intervalo de 190 a 195ºC, tal como 190 a 193ºC, por ejemplo
191,7ºC.
En un aspecto preferido, la invención
proporciona la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridilo)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona,
sal de DL-tartrato, caracterizada porque
proporciona:
(i) un espectro de infrarrojo esencialmente
conforme con la Figura 1; y
(ii) un espectro Raman esencialmente conforme
con la Figura 2; y
(iii) un patrón de difracción de rayos X de
polvo (XRPD) esencialmente conforme con la Tabla 1 o la Figura 3;
y
(iv) un espectro de RMN de ^{13}C en estado
sólido esencialmente conforme con la Figura 4.
La presente invención engloba el
DL-tartrato o un solvato del mismo aislado en forma
pura o cuando está mezclado conjuntamente con otros productos. Así,
en un aspecto se proporciona el DL-tartrato o un
solvato del mismo en forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el
DL-tartrato o solvato del mismo en una forma
purificada.
En otro aspecto más se proporciona el
DL-tartrato o solvato del mismo en forma
cristalina.
Además, la invención proporciona el
DL-tartrato o solvato del mismo en una forma sólida
farmacéuticamente aceptable, tal como una forma de dosificación
sólida, en especial cuando está adaptada para la administración por
vía oral.
Además, la invención también proporciona el
DL-tartrato o solvato del mismo en una forma
farmacéuticamente aceptable, en especial en una forma a granel,
pudiendo dicha forma procesarse farmacéuticamente, en especial en
procedimientos de fabricación que requieren generar calor, por
ejemplo molienda; por ejemplo termosecado en especial secado en
lecho fluido o un secado por atomización; por ejemplo procesamiento
por fusión en caliente; por ejemplo esterilización por calor tal
como la esterilización en autoclave.
Además, la invención proporciona el
DL-tartrato o solvato del mismo en una forma
farmacéuticamente aceptable, en especial en una forma a granel, y
en especial en una forma que se ha procesado en un procedimiento de
fabricación que requiere o que genera calor, por ejemplo en una
forma molida; por ejemplo, en una forma termosecada, en especial
una forma secada en lecho fluido o una forma secada por atomización;
por ejemplo en una forma que se ha procesado por fusión en
caliente; por ejemplo en una forma que se ha esterilizado con calor,
tal como por esterilización en autoclave.
Un solvato adecuado es un hidrato.
La invención también proporciona un
procedimiento para preparar el DL-tartrato o un
solvato del mismo, caracterizado porque la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridilo)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto (I)) o una sal del mismo, preferiblemente dispersa o
disuelta en un disolvente adecuado, se hace reaccionar con una
fuente de ion DL-tartrato y después, si es
necesario, se prepara un solvato del D-tartrato
resultante; y se recupera el DL-tartrato o un
solvato del mismo.
Un disolvente de reacción adecuado es un
alcanol, por ejemplo el propan-2-ol,
o un hidrocarburo tal como el tolueno, una cetona tal como la
acetona, un éster tal como el acetato de etilo, un éter tal como el
tetrahidrofurano, un nitrilo tal como el acetonitrilo, o un
hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, o agua, o un
ácido orgánico tal como el ácido acético; o una mezcla de los
mismos.
De forma conveniente, la fuente del ion
DL-tartrato es el ácido
DL-tartárico. El ácido DL-tartárico
se añade preferiblemente en forma de un sólido o en solución, por
ejemplo en agua o un alcohol inferior tal como metanol, etanol o
propan-2-ol, o una mezcla de
disolventes. Proporciona una fuente alternativa de ion
DL-tartrato una sal básica soluble adecuada del
ácido tartárico, por ejemplo el tartrato de amonio, o la sal del
ácido tartárico con una amina, por ejemplo la etilamina o la
dietilamina.
La concentración del Compuesto (I) está
preferiblemente en el intervalo de 2 a 25% en peso/volumen, más
preferiblemente en el intervalo de 5 a 20%. La concentración de las
disoluciones de ácido tartárico está preferentemente en el
intervalo de 4 a 40% en peso/volumen.
La reacción se lleva a cabo normalmente a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo a la
temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede emplear
cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto
requerido.
Los solvatos, tal como los hidratos, del
DL-tartrato se preparan conforme con procedimientos
convencionales.
La recuperación del compuesto requerido
comprende generalmente la cristalización en un disolvente adecuado
o mezcla de disolventes, de forma conveniente el disolvente de
reacción, normalmente ayudado mediante enfriamiento. Por ejemplo,
el DL-tartrato se puede cristalizar en un alcohol
tal como etanol o en una cetona tal como acetona o en agua, o en
una mezcla de los mismos. Se puede obtener un rendimiento mejor de
la sal por evaporación de parte o de todo el disolvente o por
cristalización a temperatura elevada seguida de enfriamiento
controlado, opcionalmente en etapas. Se puede usar el control
cuidadoso de la temperatura de precipitación para mejorar la
reproducibilidad de la forma del producto.
La cristalización se puede iniciar también
sembrando con cristales de DL-tartrato o un solvato
del mismo, pero esto no es imprescindible.
Cuando la sal de monotartrato comprende otro ion
monovalente formador de sales, tal como un catión de metal alcalino
o de amonio, dicho ion se forma convenientemente haciendo reaccionar
la sal de monotartrato con una disolución del ion monovalente
formador de sales elegido, por ejemplo un ion de metal o amonio.
Alternativamente, el compuesto (I) se puede tratar con una sal de
monotartrato de dicho ion monovalente formador de sales.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con
procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos
EP 0306228 y WO94/05659. Las descripciones de los documentos EP
0.306.228 y WO94/05659 se incorporan en la presente memoria por
referencia.
El ácido D-tartárico está
disponible en el comercio.
Cuando se utiliza en esta memoria, la
terminología "T_{inicio}" se determina generalmente por
calorimetría diferencial de barrido y tiene un significado
generalmente entendido en la técnica, tal como se expresa, por
ejemplo, en "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and
Applications", Ford and Timmins, 1989 como "La temperatura
correspondiente a la intersección de los valores iniciales de
pre-transición con el borde anterior extrapolado de
la transición".
Cuando se usa en esta memoria, la expresión
"profilaxis de las afecciones asociadas con la diabetes
mellitus" incluye el tratamiento de afecciones tales como la
resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la
glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gestacional.
La diabetes mellitus significa preferiblemente
diabetes mellitus de Tipo II.
Las afecciones asociadas con la diabetes
incluyen la hiperglucemia y la resistencia a la insulina así como
la obesidad. Otras afecciones asociadas con la diabetes incluyen
hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente la
ateroesclerosis, ciertos trastornos alimentarios, en particular la
regulación del apetito y la ingesta de alimentos en sujetos que
sufren trastornos asociados con una alimentación deficiente, tales
como la anorexia nerviosa, y trastornos asociados con una
sobrealimentación, tales como la obesidad y la bulimia. Otras
afecciones adicionales asociadas con la diabetes incluyen el
síndrome del ovario poliquístico y la resistencia a la insulina
inducida por esteroides.
Las complicaciones de las afecciones asociadas
con la diabetes mellitus englobadas en la presente memoria incluyen
la nefropatía, especialmente la nefropatía asociada con el
desarrollo de la diabetes de Tipo II que incluye la nefropatía
diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome
nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y nefropatía terminal.
Como se ha mencionado antes, el compuesto de la
invención tiene propiedades terapéuticas útiles: por consiguiente
la presente invención proporciona el DL-tartrato o
un solvato del mismo para usar como una sustancia activa
terapéutica.
Más especialmente, la presente invención
proporciona el DL-tartrato o un solvato del mismo
para usar en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus,
afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de la misma.
El DL-tartrato o un solvato del
mismo se puede administrar per se o, preferiblemente, en
forma de una composición farmacéutica que comprende también un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Son métodos en general
adecuados para formular el DL-tartrato o un solvato
del mismo, los descritos para el compuesto (I) en las publicaciones
mencionadas anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende el
DL-tartrato o un solvato del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
El DL-tartrato o un solvato del
mismo se administran normalmente en una forma de dosificación
unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier vía adecuada pero normalmente por las vías oral o
parenteral. Para dicho uso, el compuesto se empleará normalmente en
forma de una composición farmacéutica asociada con un vehículo,
diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la
composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y
se adaptan de forma adecuada para la administración oral,
parenteral o tópica, y como tales pueden estar en forma de
comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos,
gránulos, comprimidos para chupar, pastillas, polvos
reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o para
perfusión, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren
las composiciones administrables por vía oral, en particular las
composiciones para la forma farmacéutica oral, ya que son más
convenientes para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para la
administración oral normalmente se presentan en dosis unitarias, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de compresión,
lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes
humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien
conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para usar incluyen
celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los
disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y
derivados del almidón tales como glicolato sódico de almidón. Los
lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, el estearato de
magnesio. Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente
aceptables incluyen el laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por los métodos convencionales de mezcla, llenado,
compresión o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado
repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones
empleando grandes cantidades de materiales de carga. Por supuesto,
dichas operaciones son convencionales en la técnica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones,
emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar como un
producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado
antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por
ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
grasos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato
de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes
aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan
formas fluidas de dosis unitarias que contienen un compuesto de la
presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo
del vehículo y de la concentración, puede estar suspendido o
disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente
disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando por
filtración antes del llenado de un vial o ampolla adecuados y
sellado. De forma ventajosa, se disuelven también en el vehículo
adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes
tampón. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse
después de cargarse en el vial y el agua puede retirarse al
vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto activo
se pone en suspensión en el vehículo en lugar de disolverlo y que se
esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de ponerlo en
suspensión en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye en
la composición un agente tensioactivo o un humectante para
facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
Como es práctica común, las composiciones irán
generalmente acompañadas por instrucciones escritas o impresas para
su uso en el respectivo tratamiento médico.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones
e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo
la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal
aceptable en veterinaria.
La presente invención proporciona además un
método para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus,
afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de la misma, en un ser humano o mamífero no humano,
que comprende administrar una cantidad eficaz, no tóxica, de
DL-tartrato o de un solvato del mismo a un ser
humano o mamífero no humano que lo necesite.
De forma conveniente, el principio activo se
puede administrar como una composición farmacéutica tal como se ha
definido antes en la presente memoria, y esto constituye un aspecto
particular de la presente invención.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso de DL-tartrato o de un solvato
del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la
diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma.
En el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes
mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de la misma, el DL-tartrato o un
solvato del mismo se pueden tomar en las cantidades que
proporcionen el compuesto (I) en dosis adecuadas, tales como las
descritas en los documentos EP 0.306.228, WO94/05659 o
WO98/55122.
En los tratamientos mencionados anteriormente no
se indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la
invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(10 g) y etanol (300 ml) se agitó y se calentó a reflujo para dar
una solución transparente. Se añadió una solución caliente de ácido
DL-tartrato (4,2 g) en etanol (80 ml) (preparada por
calentamiento a reflujo durante 15 minutos). La disolución se agitó
a reflujo hasta que se observó cristalización y después la mezcla se
enfrió a 21ºC y se agitó a esta temperatura durante 2,5 horas. El
producto se recogió por filtración, se lavó con etanol (100 mL) y se
secó a vacío sobre pentóxido de fósforo durante 4 horas para dar el
DL-tartrato de
5-[4-[-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(14,2 g) en forma de un sólido cristalino blanco.
(14,2 g) en forma de un sólido cristalino blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d6):
concordante con el DL-tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
\newpage
Ejemplo
2
Una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxilbencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) y acetona (50 ml) se calentó a reflujo con agitación
durante 50 minutos. A ésta se le añadió una solución transparente
caliente de ácido DL-tartárico (1,27 g) en agua
(6,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5
minutos, y después se enfrió a 21ºC. El sólido blanco se recogió
por filtración, se lavó con acetona (50 ml), y después se secó a
presión reducida durante 1,8 horas a 21ºC para dar el
DL-tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(4,0 g) en forma de un sólido blanco cristalino.
El espectro de absorción de infrarrojo de una
dispersión del producto en aceite mineral se obtuvo utilizando un
espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 con resolución de
2 cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de
1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 3451, 1751, 1696, 1639, 1630,
1610, 1539, 1513, 1461, 1414, 1378, 1352, 1287, 1269, 1234, 1208,
1175, 1155, 1133, 1076, 1058, 1000, 922, 902, 839, 750, 713, 673,
600, 525 y 508 cm^{-1}.
El espectro de infrarrojo del producto sólido se
registró utilizando un espectrómetro de FT-IR
Perkin-Elmer Spectrum One equipado con un accesorio
ATR universal. Se observaron bandas a: 3457, 3070, 2785, 1750, 1694,
1639, 1628, 1610, 1543, 1512, 1462, 1414, 1352, 1314, 1287, 1270,
1233, 1208, 1185, 1175, 1153, 1132, 1075, 1057, 1039, 1001, 983,
922, 902, 838, 827, 775, 749, 712, 668 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 2) se
registró con la muestra en un tubo de RMN utilizando un
espectrómetro de FT-Raman Nicolet 960 E.S.P., con
una resolución de 4 cm^{-1}, con excitación de un láser de Nd:V04
(1064 nm) con una potencia de salida de 400 mW. Se observaron
bandas a: 3103, 3046, 2956, 2924, 2901, 2859, 1749, 1712, 1610,
1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, 1316, 1292, 1240, 1208
1185, 1174, 1152, 1112, 1095, 1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742,
667, 637, 622, 601, 540, 471, 422, 401, 347, 282, 108
cm^{-1}.
El difractograma de rayos X de polvo del
producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes
condiciones de adquisición: Anodo tubular: Cu, Tensión del
generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Angulo inicial:
2\theta 2,0º, ángulo final: 2\theta 35,0º, Ancho de paso:
2\theta 0,02º, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos
característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos
en la Tabla 1.
El espectro de RMN en estado sólido del producto
(Figura 4) se registró en un instrumento Bruker AMX360 operando a
90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAS de circonia de 4
mm equipado con una caperuza Kel-F, con el rotor
girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro MAS de ^{13}C se
obtuvo por polarización cruzada de protones emparejados
Hartmann-Hahn (tiempo de contacto de CP 3 ms, tiempo
de repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la
adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de
dos impulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos
químicos se calibraron externamente con la señal del carboxilato de
la glicina a 176,4 ppm respecto del TMS y se observaron a:
177,9, 176,7, 174,6, 169,9, 156,3, 147,9, 137,5,
132,5, 126,3, 117,1, 116,1, 112,6, 111,1, 109,8, 107,2, 74,2, 72,3,
65,9, 55,7, 49,5, 40,2, 38,3, 35,1 ppm.
La estabilidad del fármaco en estado sólido se
determinó almacenando aproximadamente 1,0 g del material en un
frasco de vidrio a: a) 40ºC/Humedad Relativa (HR) 75%, exposición
abierta durante 1 mes y b) a 50ºC, cerrado, durante 1 mes. El
material se ensayó por HPLC en cuanto al contenido final y los
productos de degradación en ambos casos.
a) 40ºC/HR 75%: No se observó degradación
significativa (valoración por HPLC, 97% del valor inicial).
b) 50ºC: No se observó degradación significativa
(valoración por HPLC, 99% del valor inicial).
El punto de fusión del
DL-tartrato se determinó según el método descrito en
la Farmacopea de los EE.UU., USP 23, 1995, <741> "Melting
range or temperature, Procedure for Class Ia", usando un
instrumento de punto de fusión Buchi 545.
Punto de fusión: 191,7ºC.
La T_{inicio} del fármaco se determinó
mediante calorimetría diferencial de barrido usando un aparato
Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10ºC/minuto, cubeta cerrada):
202ºC.
La solubilidad del material se determinó
añadiendo agua en partes alícuotas de 1 a 1000 ml a aproximadamente
100 mg de fármaco hasta que se disolvió el polvo. La solubilidad
visual se confirmó por un examen de HPLC de una disolución
saturada.
Solubilidad: 1 mg/ml.
Claims (8)
1. Un compuesto
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona,
sal de DL-tartrato o un solvato del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
una forma de dosificación sólida.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en
una forma que se puede usar en el procesamiento farmacéutico en un
procedimiento de fabricación que requiere o genera calor, por
ejemplo, molienda; por ejemplo termosecado, en especial secado en
lecho fluido o un secado por atomización; por ejemplo procesamiento
por fusión en caliente; por ejemplo esterilización por calor tal
como en la esterilización en autoclave.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en
una forma que se ha procesado en un procedimiento de fabricación
que requiere o genera calor, por ejemplo en una forma molida; por
ejemplo, en una forma termosecada, en especial en una forma secada
en lecho fluido o una forma secada por atomización; por ejemplo en
una forma que se ha procesado por fusión en caliente; por ejemplo
en una forma que se ha esterilizado con calor, tal como por
esterilización en autoclave.
5. Un procedimiento para preparar el
DL-tartrato o un solvato del mismo,
caracterizado porque la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto (I)) o una sal del mismo, se hace reaccionar con una
fuente de ion DL-tartrato y después, si es
necesario, se prepara un solvato del DL-tartrato
resultante; y se recupera el DL-tartrato o un
solvato del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende
DL-tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
o un solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para el mismo.
7. Un compuesto DL-tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
o un solvato del mismo para uso como una sustancia activa
terapéutica.
8. Un uso del DL-tartrato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona
o un solvato del mismo, para fabricar un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones
asociadas con la diabetes mellitus y algunas complicaciones de
afecciones asociadas con la diabetes mellitus incluyendo la
nefropatía.
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