TW539664B

TW539664B - Process for preparing phenoxyphenylsulfonyl halides

Info

Publication number: TW539664B
Application number: TW088105444A
Authority: TW
Inventors: Joel Michael Hawkins
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-04-10
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2003-07-01
Also published as: UY25472A1; CA2268679C; PE20000416A1; ES2192021T3; OA11032A; SI0949246T1; AU758297B2; PL332452A1; DZ2755A1; EA199900282A3; US20010011143A1; CN1238329A; NO991679L; BR9902041A; HU9901042D0; KR100329901B1; DE69905633T2; MA24834A1; CO4810300A1; AP1155A

Description

539664 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明是有關一種用於製備苯氧基苯磺酸鹵（其爲製備間質金屬蛋白酶抑制劑有用的中間體）之方法及其中間 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製間質金屬蛋白酶（Μ Μ P )之抑制劑已知可用於治療選自下列群組之症病：關節炎（包括骨關節炎及風濕性關節炎）、發炎性腸疾病、Crohn氏症、氣腫、急性呼吸困難症候群、氣喘、慢性阻塞肺疾病、Alzheimer氏症、器官移植毒性、惡病質、過敏性反應、過敏性接觸過敏、癌症、組織潰瘍、再狹窄、骨齒膜疾病、大泡性表皮鬆懈、骨質疏鬆症、人造關節植入物鬆驰、動脈粥瘤硬化（包括動脈粥瘤硬化血小板破製）、主動脈瘤（包括腹主動脈瘤及腦主動脈瘤）、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、大腦絕血、頭部創傷、脊髓損傷、神經退化性疾病（急性與慢與 )、自體色疫疾病、Huntington氏症、Parkinson氏症、偏頭痛、抑鬱、末梢神經病、疼痛、大腦澱粉樣血管病、 nootropic或認識力強化、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、眼部血管生成、角膜損傷、斑點變性（macular degeneration)、不正常創傷癒合、燒傷、糖尿病、腫瘤侵入、腫瘤生長、腫瘤轉移、角膜結疤、鞏膜炎、A I D S 、敗血病、敗血性休克、及其他以抑制金屬蛋白酶或 A D A Μ (包括T N F - α )表現爲特徵的疾病。此外，可由本發明化合物及方法製得的產物可用來與標準非類固醇抗發炎藥（以下稱爲N S A I D / S )、C〇X — 2抑制劑及止痛劑進行合倂療法以治療關節炎、以及與細胞毒 -4- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNSM4規格（210 X 297公爱） 539664 A7 B7 五、發明說明6 ) 性藥劑如 adriamycin、 daunomycin、 cis-platinum . etoposide、 taxol、 taxotere 及 alkaloids、（如 vincristine (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )倂用以治療癌症。間質金屬蛋白酶抑制劑在文獻中爲已知。具體言之， PCT 公開案W〇 96/33172 (1996 年 10 月2 4日公開）提到可用作Μ Μ P抑制劑的環狀芳基磺醯胺基氧肟酸類。U S Ρ 5 6 7 2 6 1 5、P C Τ公開案 W 0 97/20824. WO 98/08825、 W 0 98/27 0 69、 W〇 98/34918 公開日爲1 9 9 8年8月1 3日，發明名稱「芳磺醯基氧肟酸衍生物」，均提到可用作Μ Μ P抑制劑之環狀氧肟酸類。 PCT公開案W〇 96/27583及 W 0 98/07697 (分別在1996年3月7日及 1 9 9 8年2月2 6日公開）提及芳磺醯基氧肟酸類。 PCT公開案W〇 98/0 3516 (1998年1月 2 9日公開）提及具有Μ Μ P活性之次膦酸酯（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 phosphinates) 。P C Τ 公開案 W〇 9 8/ 3 4 9 1 5 ( 1998年8月13日公開），發明名稱「N —羥基一b -磺醯基丙醯胺衍生物」，提出可用作Μ Μ P抑制劑之丙醯基羥醯胺類（propionylhydroxamides ) 。P C Τ公開案 W 0 98/33768 (1998 年 8 月 6 日公開），發明名稱「芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」，提出N -末取代之芳磺醯胺基氧肟酸類。P C T公開案 W 0 98/3 0 566 (1998 年 7 月 16 曰公開）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘1規格（210 x 297公釐） -5- 539664 A7 __ B7 五、發明說明6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’發明名稱「環狀砸衍生物」，提出環狀砸氧肟酸類，係用作Μ Μ P抑制劑。美國臨時專利申請案 60/552 0 8 (1997年8月8日申請）提出二芳基氧肟酸類作爲Μ Μ Ρ抑制劑。美國臨時專利申請案 60/55207 (1997年8月8曰申請），發明名稱「芳氧芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」，提出芳氧芳磺醯基氧肟酸類作爲Μ Μ Ρ抑制劑。美國臨時專利申請案 60/62766 (1997年10月24日申請），發明名稱「Μ Μ Ρ - 1 3選擇性抑制劑於治療骨關節炎及其他Μ Μ Ρ居間之病症的用途」提出以Μ Μ Ρ 0 1 3選擇性抑制劑治療發炎及其他病症。美國臨時專利申請案 60/68261 (1997年12月19曰申請）提出以Μ Μ Ρ抑制劑治療血管生成及其他病病。以上各專利公開案及申請案在此謹提供作爲參考。本案發明人現已發現一種以三步驟由4 -氯一磺醯氯製作（4 -氟苯氧基-苯基）一磺醯氯的簡便方法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明槪述本發明是有關一種如下式之化合物 onsno

Ro

F 其中 R 爲 Η、L 1、N a、Κ、M g 或 Ν Η 4、以 N a、 K、或M g爲較佳，而以N a爲最佳。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 539664 A7 B7 五、發明說明<a ) 本發明之其他較佳化合物包括如下式之化合物吖)八八 Υΐ /-=\ /7-Λ ^(R2)

〇 II 〇—S II 〇 ~0~(

III 其中m爲1 — 3之整數；其中R 2爲氟、氯、溴、（ C6)烷氧基或全氟（Ci— C 以R 2在苯環4 一位置者爲最佳。本發明亦有關一種用於製備如下式化合物之方 (R2) C 1 — C 6 )院基、 )烷基，以氟爲較 (c i 佳，而法：〇_〇一! 〇

- (R)n

III 其中m爲1 之整數；其中R 2爲氟、氯、溴、（C i — C 6 )烷基、 C6)院氧基或全氟（Cl—C3)院基；此方法包括：在有鹼（以第三丁氧化鉀爲較佳劑（以N -甲基吡略啶酮爲較佳）的情況下，於〇 (C !- )及溶 °c至約經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物 V # 合—爲 4 化 R V _ 2 ; I 3R _户~Y—S0I4R 溴式 \:=z/ 或令氯下Γ 氟度爲溫 3 之R OC 中〇其 5 應反物合化 ^ 溴 sa、或 f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘1規格（210 X 297公釐） 539664 A7 B7

五、發明說明) OH

V 其中m爲1 一 3之整數 Cl— C6)院基、（Cl 其中R 2爲氟、氯、溴、 C6)烷氧基或全氟（c C 3 )烷基。本發明亦有關一種包括令該式I I I化合物與一鹼（以氫氧化鈉爲較佳）在溶劑（乙醇爲較佳）內於大約5 0 °C至大約1 0 0 °C之溫度下反應而形成如下式I I化合物之方法： (R)n • HI.-------I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R0

II 其中R爲Η、L i、N M g爲較佳，又以N a爲最佳； a、K 或 NH4、以 Na、]^或 m爲1 一 3之整數；且 R 2爲氟、氯、溴、（C、— C 6 烷基

c 1 - C 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷氧基或全氟（C i 一 C 3 )烷基。本發明亦有關一種方法係包括令下式化合物 , 〇 II RO-S II 〇

II

(r\ (其中m爲1 之整數； g 539664 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明6 ) 爲較佳，又以N a爲最佳；且 R 2爲氟、氯、溴、（C i — C 6 )烷基、（C 1 -)烷氧基或全氟（C i 一 C 3 )烷基）；與鹵化劑（以硫醯氯爲較佳）於溶劑內的約0 °C至約 8〇°C之溫度下反應而形成下式I化合物 ·〇· // y

一 C

C 〇 1丨丨 R—S II 〇

其中m爲1 一 3之整數； R 1爲鹵基，以氯爲較佳；R 2爲氟、氯、溴、（C

烷基、（Ci—Cs)烷氧基或全氟（C

C 烷基），以氟、氯、溴爲較佳，又以氟更佳，而R 2位於苯環之4 -位置者最佳。上述反應宜在有觸媒（以二曱基甲醯胺爲較佳）及溶劑（以甲苯爲較佳）的情況下進行。詳細說明以下之反應圖在於說明本發明化合物之製備方法非另有指明，則反應圖及以下討論中的R、R 1、R 2 R 3與R 4悉如以上所定義者。除 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘1規格（210 X 297公釐） -9- 539664 A7 B7 五、發明說明t ) 反應圖1 (R2)「

R SO 2

OH 3

R IV + 〇II -s-II 〇

V

(R2) m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

III

(R2) m 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

1 -R ohsho

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 539664 A7 B7 五、發明說明6 ) 反應圖〇 r5o

2

NH

R° R R50

N-SO

〇·

VII

R。 R

R° R

(R)m VIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HO

R° K

ix (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 539664 A7 B7 五、發明說明6 ) 反應圖2 (續）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η

XI X )m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 539664 A7 B7 五、發明說明纟0 ) 反應圖1在於製備R 1爲鹵基之式I化合物。式I化合物是有用的中間體，可依反應圖2之方法轉化爲如式X I 之間質金屬蛋白酶抑制劑。參考反應圖1 ，式I化合物是由式I I化合物與鹵化劑宜在有溶劑與觸媒的情況下反應而製成的。適當的鹵化劑包括草醯氯、硫醯氯、磷醯氯（p h 〇 s p h 〇 r 〇 u s ο X y c h 1 〇 r i d e )或五氯化磷，而以硫醯氯爲較佳；適當的觸媒則包括二甲基甲醯胺。適當的溶劑包括甲苯、二氯甲烷或己烷，而以甲苯爲較佳。前述反應係於約0 °C至約7 0 °C之溫度下進行，而以在2 5 T：至約6 0 °C之範圍內爲較佳。 R爲氫、鈉、鉀或銨（即Η、L i、N a、Κ或Ν Η 4 )(以鈉爲較佳）之式I I化合物可由式I I I化合物與鹼在溶劑中反應而製成。在此技術領域中具有通常技能者將會了解到當R爲L i、N a、K或Ν Η 4時，式I I化合物爲離子性，且R基具正電荷，而鄰近的氧原子具負電荷。適當的鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨，以氫氧化鈉爲較佳。適當的溶劑包括醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、或小及其混合物，以乙醇爲較佳。前述反應係於大約0 °C至約1 0 0 °C之溫度下進行，以在6 0 °C 至約8 0T：之範圍爲較佳。式I I I化合物可由式I V化合物與式V化合物於溶劑內且有鹼的情況下反應而製成。適當的鹼包括受阻礙的烷氧化物或碳酸鹽鹼類，如第三丁氧化鉀、第三戊氧化鈉或碳酸鈉、以第三丁氧化鉀爲較佳，更佳者係使用二當量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ίΰιν ·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 13- 539664 A7 B7 五、發明說明h ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的第三丁氧化鉀。適當的溶劑包括N -甲基吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或（2 —甲氧乙）醚，而以N -甲基吼咯聢酮爲較佳。前述反應是在約0 °C至約1 5 0 °C之溫度下進行，以在2 5 °C至約1 3 0 °C之範圍爲較佳。此反應以在約2 5 °C下進行小1小時，然後將溫度提高到大約1 3 0 °C達約1 2小時爲最佳。式I V及式V化合物可由購買取得或依此技術領域具有通常技能者所熟知之方法製得。反應圖2在於製備間質金屬蛋白酶抑制性式X I化合物，其中R 6與R 7之定義係如p c T公開案 W 0 96/27583 及W0 98/07697 (分別在1 9 9 6年3月7日）及1 9 9 8年2月2 6日公開 )中對應基R 2與R 3之定義。式V I化合物可依P C T公開案W〇 96/27583及W〇 98/07697 (分別在1996年3月7日及1998年2月26日公開）之方法製得。這些公開案在此謹列出以供參考。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 參考反應圖2，該式X I之化合物是由式I X化合物與氯化劑如草醯氯或硫醯氯（以草醯氯爲較佳）及催化量 (以約2 %爲較佳）之N，N -二甲基甲醯胺在惰性溶劑 (如二氯甲烷或甲苯）裡反應而於原處產生式X之醯氯化合物，隨後令此化合物與原處生成的矽烷化羥基胺反應。原處生成的矽烷化羥基胺是羥基胺鹽酸鹽或羥基胺硫酸鹽 (以經基胺鹽酸鹽爲較佳）與三甲基氯砂院在有鹼，如D比啶、2，6 -二甲吡啶或二異丙基乙基胺（以吡啶溶劑爲 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 539664 A7 B7 五、發明說明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳）的情況下反應而製得。適當的原處生成之矽烷化羥基胺係選自0 —三甲矽烷基羥基胺、N，0 —雙三甲矽烷基羥基胺或其組合。此反應是在大約0 °C至約2 2 t (.即室溫）下進行約1至約1 2小時，而以進行約1小時爲較佳。式I X化合物可由式V I I I化合物在極性溶劑中藉由還原反應製得。合適的還原劑包括鈀觸媒，如鈀上加氫、鈀/碳上加氫、或氫氧化鈀/碳上加氫，而以鈀/碳上加氫爲較佳。合適的溶劑包括四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、及其混合物，而以乙醇爲較佳。上述反應係於大約 2 2 t之溫度（即室溫）下進行1至7日的時間，而以進 ί了大約2日爲較佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式V I I I化合物可由R 5爲選擇性取代之苄基的式 V I I化合物，利用鹼且於極性溶劑中與丙炔酸酯進行 Michael加成反應而製成。合適的丙炔酸酯爲如式 H— C三C — C〇2R8者，其中R8爲（Ci— C6)—院基。合適的鹼包括氟化四丁基銨、碳酸鉀、第三級胺以及碳酸鉋’而以氟化四丁基銨爲較佳。合適的溶劑包括四氫呋喃、乙腈、第三丁醇、第三戊醇類、及N，N -二甲基甲醯胺，而以四氫呋喃爲較佳。前述反應係於大約一 1 0 °C至約6 0 °C之溫度下進行，而以〇 t：至約2 2 °C (即室溫）之範圍爲較佳。得到的式V I I I化合物係對烯烴雙鍵呈幾何異構物之混合物，沒有必要將這些異構物加以分離。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘4規格（210 X 297公复） 539664 Α7 Β7 五、發明說明（13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式V I I化合物可由式V I化合物與反應圖1之式I 化合物於溶劑中且有鹼的情況下反應而製得。合適的鹼包括三乙胺、二異丙基乙基胺’以三乙胺爲較佳。合適的溶劑包括甲苯或二氯甲烷，以甲苯爲較佳。式X I之終產物可利用鹼如氫氧化鈉於質子性溶劑（如乙醇、甲醇或水’或諸如水與乙醇、水與甲苯、或水與 T H F之混合物）中皂化爲自由酸。其中較佳的溶劑系統爲水與甲苯。此反應係進行3 0分鐘至2 4小時的時間，以大約2小時爲較佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式X I化合物呈鹼性者可與各種無機酸和有機酸形成許多不同的鹽類，此等鹽類雖必須爲藥學上可接受以施於動物，但實務上通常是希望在開始時將式X I化合物從反應混合物中以藥學上不可接受鹽的狀態先分離出來，然後再利用鹼性試劑的處理而把該藥學上不可接受鹽轉化回自由鹼化合物，接著將該自由鹼轉化爲藥學上可接受的酸加成鹽。本發明鹼化合物之酸加成鹽可利用大致等量選定的礦物酸或有機酸於水性溶劑介質或適當的有機溶劑（如甲醇或乙醇）內處理該鹼化合物而製得，而在小心蒸發溶劑後即得所需固體鹽。用於製備本發明鹼化合物藥學上可接受酸加成鹽之酸係爲可形成無毒性酸加成鹽（亦即含有藥理上可接受陰離子之鹽類，如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘1規格（210 X 297公f ) -16- 539664 A7 ----- B7 五、發明說明“）鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、及pam〇ate鹽（即1， 1·— 一亞甲一雙一（2 —羥基一 3 —萘甲酸鹽））者。式X I化合物呈酸性者可與各種藥理上可接受之陽離子形成鹼性鹽類’此等鹽類的例子包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽’尤其是鈉鹽與鉀鹽。這些鹽類均由習用技術製成。用於製備本發明藥學上可接受鹼鹽的化學鹼係爲可與本文所述式X I酸性化合物形成無毒性鹼鹽者。這些無毒性鹼鹽包括由藥理上可接受陽離子如鈉、鉀、鈣、及鎂等所得到者’這些鹽類可藉含有所需藥理上可接受陽離子的水溶液就該鹽類的對應酸性化合物加以處理，然後把所得溶液蒸乾（宜在減壓狀態下進行）而輕易製得。或者，這些鹽類也可藉由該酸性化合物低烷醇溶液與所需鹼金屬烷氧化物的混合’然後以前述相同方式將所得溶液蒸乾而製得。而不論以何種方式製得，爲確保反應完全及最大產率，使用的試劑量宜爲化學計量。式X I化合物或其藥學上可接受鹽類（以下稱爲活性化合物）抑制間質金屬蛋白酶或製造腫瘤壞死因子 (T N F )的能力以及因而呈現對於以間質金屬蛋白酶或製造腫瘤壞死因子爲特徵的疾病治療效果可依此技術領域具有通常技能者所熟知的體外分析方法來測定。顯現本發明方法所製得最終產物效果分析方法的一例爲以下之人類膠原酶抑制分析。生物分析本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A'l規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-n mMmt βΜΒβ «I* I ϋ H·· 一 —ΰ、· ϋ ϋ n ϋ n tm§ i I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 539664 Α7 ------- Β7 五、發明說明（15 ) 人類膠原酶（M1P 一 1 )之抑制 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依下述比例以胰蛋白酶將人類重組膠原酶活化：每 1 0 0 v g膠原酶用1 0 // g胰蛋白酶。該胰蛋白酶與膠原酶係於室溫下保溫1 〇分鐘，然後把五倍過量（5 〇 v g / 1 0 // g胰蛋白酶）的黃豆胰蛋白酶抑制劑加入。於二甲亞砸內配製1 〇 m μ的抑制劑貯液，然後依以下流程予以稀釋： l〇Mm — 120// Μ — 12//Μ — 1.2//Μ—0.12// Μ 接著就各濃度各取2 5微升加入一只9 6井螢光微測定盤（micro flu or plate )的適當井內各三份，而在添加酵素與受質後的抑制劑最終濃度爲1 : 4稀釋倍率。正控制組（有酵素但無抑制劑）設於D 1 — D 6井，而空白組（無酵素亦無抑制劑）則設於D 7 - D 1 2井。把膠原酶稀釋到4 0 0 n g / 2，然後取其2 5 μ 1力Γ」入該螢光微測定盤的適當井中，此分析的膠原酶最終濃度爲 1 0 0 n g / 2。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在二甲亞硕中配製受質（D N P - P r 〇 — C h a — G 1 y — C y s (Me)— His— Ala— Lys ( N M A ) — N H 2 )的5 m M貯液，然後在分析緩衝液中稀釋爲2 0 m Μ。此分析在開始時係在該螢光微測定盤的每一井中加入5 0 // 1的受質，使最終濃度爲1 〇 ν Μ。在時間爲0及其後的每2 0分鐘間隔時取得螢光讀數 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539664 A7 B7 五、發明說明（6 ) (3 6 Ο η Μ激發，4 6 Ο η Μ放射），在室温下以3小時的分析時間進行分析。對空白試樣與含有膠原酶之試樣繪出螢光對時間之圖形（由三次測定所得數據加以平均），選擇產生良好訊號的時間點（空白組）以及在該曲線線性部份的時間點（通常大約1 2 0分鐘）以測定I C 5 〇値。以零時間作爲各化合物在各濃度的空白値，並從1 2 0分鐘之數據減掉這些値，將數據以抑制劑濃度對％控制値（抑制劑螢光數據除以膠原酶螢光數據X 1 0 0 )作圖。I C 5 〇値是由產生相當於5 0 %控制値之訊號的抑制劑濃度來測定。如果 I C 5 〇値爲 < 0 · 0 3 // Μ，則以〇 · 3 // Μ、〇.03//Μ、〇.03//Μ、以及〇 · 〇〇3μΜ 濃度的抑制劑進行分析。以下實施例在於說明本發明化合物的製備方法。其中所列熔點並未經過校正，而N M R數據係以每百萬份之份數表示（d )且係以試樣溶劑（除非另有指明，否則係指氘氯仿）的氘鎖定訊號爲參考。市售試劑使用時未經進一步純化；T H F是指四氫呋喃；D M F是指N，N —二甲基甲醯胺；層析是指利用3 2 - 6 3 m m矽膠且於氮氣壓 (快速層析）條件下進行的管柱層析；室溫或周圍溫度是指2 0〜2 5 °C ;基於便利以及最大產率之考量，所有非水性反應係於氮氣氛下進行；減壓濃縮意指使用旋轉蒸發器。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--I----訂-----I I I I » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A1規格（210 X 297公釐） -19- 539664 A7 五、發明說明（17 ) ~~~~~~~〔~~~~4 - Μ本氧基）苯礦酸4 -氯苯醋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 把 1 4 · 6 8 g ( 0 · 1 3 1 m ◦ 1 ， 2 · 0 當量）第三丁氧化鉀於2 7 m L乾燥N —甲基吡略啶酮中所形成的溶液以1 5 · 3 9 g (〇· 1 3 7 m〇1 ，2 · 1當量 )4 一氟酚與2 7 m L乾燥N —甲基吡咯啶酮所形成之溶液於周圍溫度下加以處理，產生溫和放熱至4 5 〇c。將 13 · 81g (〇.065 m〇1) 4 —氯苯磺醯氯於 2 7 m L乾燥N -甲基吡略啶酮中所形成的溶液緩緩加入該暗色反應混合物裡，產生溫和放熱至4 4 °C。在室溫下將所得混合物攬拌1小時，然後在1 3 0 °C下攪拌1 1小時。冷卻後，以1 6 2 m L水處理之，再加入微量4 一（ 4 -氟苯氧基）苯磺酸4 -氟苯酯晶種，並於室溫下結粒一夜。所得固體經過濾後得到2 0 · 2 4 g ( 8 5 % )之 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺酸4 一氟苯酯。 'HNMRCCDCla)^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

7.74(cld，J=7.0，2.〇Hz，2H)， 7.14 — 6.97(m，10H) m ρ 7 8 - 8 3 °C 實/1 例2 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺酸鈉鹽在 4 7.43g (〇· 131mol) 4— (4 —氟苯氧基）苯磺酸4 一氟苯酯於4 7 5 m L乙醇中所形成的漿 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H :2〇 - ' 539664 A7 _ B7 五、發明說明（18 ) 液裡添加 1 3 . 0 9 g ( 〇 · 3 2 7 m ο 1 ’ 2 · 5 當量 )的氫氧化鈉顆粒，令此混合物加熱迴流3小時，並在室溫下攪拌一夜。所得固體經過濾後得到3 7 · 1 6 g ( 9 8%)之4 一（4 一氟苯氧基）苯磺酸鈉鹽。 1 Η N M R ( C D a 0 D ) (5

7.73- 7.78(m，2H)，7·〇5-7.l3(m，2H) ，6.99 — 7.〇5(m，2H )，6 · 9 0 - 6 . 9 5 ( m，2 H ) 實施例3 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯氯在 15 · Og (〇·〇52mo 1) 4 — (4 —氟苯氧基）苯磺酸鈉鹽於1 5 0 m L乾燥甲苯中所形成的漿液裡添加1 1 · 3 m L (〇· 1 5 5 m ο 1 ，3當量）的硫醯氯與 0 . 0 4 m L (〇.5 m m ο 1 ，〇 · 〇 1 當量）的二甲基甲醯胺，在室溫下將所得反應混合物攪拌4 8小時，經矽藻土過濾後，減壓濃縮至4 0 m L。此溶液在未經純化下即用於製備1 一〔 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸苄酯。由此溶液中取出一部份5 . 0 m L，經濃縮而得到 1 . 7 7 g呈油狀之4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯氯，相當於9 6 %產率。 1 Η N M R ( C D C Is) 5 : 7. 92-7. 97( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 539664 A7 B7 五、發明說明（19 m ’ 2 H ) ，7 ·〇 1 — 7 · 1 3 ( m，6 Η )，取一部份依類似方式製得的油狀物於己烷中進行結晶，結果其 m P 爲 8 0 〇C。 —----------一氟苯氧基）苯擴醯基〕—（1 一經基· g 基〕丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 1 一〔 4 — 4 -氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環戊烷羧酸苄酯在 1 2 · 4 g 0 · 0 3 2 m ο 1 ) 1 —胺基環戊訂院竣酸苄酯、甲苯一 4 一磺酸鹽（可依U S P 4，7 4 ’ 1 2 4之方法製得）及1〇· 〇 g (〇·〇3 5 m 〇 ’ 1 . 1當量）4 一（4 一氟苯氧基）苯擴醯氯於1 1 m L甲苯中所形成的混合物裡添加1 1 · 〇 1Ί1乙 (〇.0 7 9 m 〇 1 ，2 · 5當量）三乙胺’令所得物在周圍溫度下攪拌一夜後，以2 N之鹽酸（2 X 1 m L )及鹽水（1 〇〇 m l )洗過，經硫酸鈉乾燥並至3 0 m L。在3小時的時間內逐滴添加己烷（1 4 m L )而產生固體沈澱物，其於〇 °C下粒化一小時，過濾而得到1 2 · 5 9 g ( 8 5 % )之1 一〔 4 一（氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸苄酯。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 :

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製混合〇0 濃縮 9 再經 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 539664

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2〇 ) 7·78- 7.82( m，2H)， 7·3〇一 7.39(m，5H)， 7·〇6- 7.12( m，2H)， 6·99- 7.04( m，2H)， 6·93- 6.97(m，2H)， 5.15(s，2Ii)，5.〇2(s，2H)， 2.04- 2.13(m，2H)， 1·92- 1.98 (m，2H)， 1.62- 1.69 (m，4H) 取4 · 〇 g試樣於4 nl l乙酸乙酯與4 0 m L己烷類之混合物中粒化一夜而得到3 · 7 2 g (回收9 3 % )的 1 一〔 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸节醋’呈淡黃褐色固體，m p 9 7 ·〇一9 7 · 5 °C。 B )丄：丨（2 —乙氧羰乙烯基）一 ί4 — (4 一氟苯氧擴醯基〕-胺基丨-環戊烷羧酸苄酯將 2 5 ·〇 g ( 5 3 · 2 m m ο 1 ) 1 — 〔 4 一（ 4 -氟苯氧基）苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸苄酯及1 〇 . 8 m L ( 1 〇 6 m m ο 1 ，2當量）丙炔酸乙酯於2 0 0 m L乾燥四氫呋喃中所形成的1 °C溶液以5 3 · 2 m L ( 5 3 · 2 m m ◦ 1 ，1當量）的氟化四丁基銨之四氫咲喃溶液（1 Μ )處理4 5分鐘，令所得溶液緩緩回溫至周圍溫度並攪拌一夜。於減壓狀態下以甲苯置換四氫呋喃，此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

539664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明h ) 甲苯溶液用水及鹽水洗過，以甲苯稀釋到6 0 0 m L，以 9〇g矽膠攪拌3小時後，經過濾及濃縮而得2 5 · 1 4 g (83%)之1— { (2 —乙氧羰乙烯基）一〔4 —( 4 -氟苯氧基）苯磺醯基〕-胺基} -環戊烷羧酸苄酯，爲橙色油狀物，1 Η N M R ( C D C 1 3 )顯示反式/順式比例爲1 . 5 : 1。

Trans d 7.74 — 7.78 (m，2H)， 7.72(d，J = 14Hz，lH)， 7.26 — 7.36( m，5H)， 6.96 — 7.12( m，4H)， 6.78 — 6.84(m，2H)， 5.44(d，J = 14Hz，lH)， 5 · 1 1 ( s，2 H )， 4.12(ci，J=7.1Hz，2H)， 2.08-2.43 (m^4H)， 1 · 6 3 — 1 · 8 〇（m，4 H )， l,24(t，J=7.1Hz，3H)， C i s d 7.68- 7.72( m，2H)， 7.26 — 7.36 (m，5H)， 6.96 — 7.12( m，4H)， 6.86 — 6.91 (m，2H)， 6.47(d，J=8.1Hz，lH)， 5.90(d，J = 8.1Hz，lH)， 5 · 1 1 ( s ， 2 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 539664 A7 B7 五、發明說明（22 q 0 8-2 6 7 j 二 7 · 2 H z，2 Η 4 3 ( m，4 Η )， 8 0 ( m，4 Η )， j 二 7 · 2 Η ζ ，3 Η

C 2 — 乙基...一 ( 4 —氟苯氧基醯基〕一胺基匕二戊處羧I 將 2 · 5 0 g ( 4 · 4 m m ο 1 ) 1 — { ( 2 —乙氧羰乙烯基）一〔4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一胺基 }—環戊烷羧酸苄酯於2 5 m L乙醇中所形成的溶液以 2 · 5 g之5 0 %水濕性1 0 %銷/碳觸媒處理並在5 3 P s 1的氫壓力下搖盪2 1小時。觸媒以過濾方式取出並用乙醇（4 X 2 5 m L )洗過。把濾液和洗液合倂後真空濃縮而爲1 · 7 4 g ( 8 2 % )粗製的1 — {( 2 —乙氧羰乙基）一〔4一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一胺基} -環戊烷羧酸，呈黏稠的油狀物。 c D c rv R M N n Tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 7 7 Q 3 2 2 2 I I c - I I I 8 4 9 6 5 3 3 7 9 0 5 7 3 9 2 9 9 3 m m m m m m Η Η ζ Η Η Η Η 2 6 Η 2 2 2 2 Η λ—/ N)/ N)y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 25 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539664 A7 _ B7 五、發明說明（23 ) 1·69 — 1.76(m，2H)， 1·56 — 1·63(ηι，2Η)， 1.22(t，J=7.2Hz，3H) D )]—丨（2 —乙氧羰乙基）一〔4 — (4 —氟苯墓）苯磺醯基〕一胺基} 一環戊烷羧酸二環尸,某胺鹽在周圍溫度下，將3 · 1 0 g ( 6 · 5 m m ο 1 )粗製1一 { (2 —乙氧羰乙基）—〔4一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一胺基} 一環戊烷羧酸於3 0 m L乙醇中所形成之溶液以1 · 2 8 m L ( 6 · 5 m m ο 1 ，1當量）的二環己基胺加以處理而在5分鐘內產生固體。令此混合物於周圍溫度下攪拌一夜，然後在0 °C下攪拌5小時。以過濾方式把白色固體分離出來，用1 0 m L冷乙醇洗過後經風乾而得到2 · 8 9 g ( 6 7 % )的1 — {( 2〜乙氧羰乙基）一〔4 一（ 4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕一胺基}-環戊烷羧酸二環己基胺鹽。 'HNMRCCDCla)^： 7 · 8 6 — 7 · 9 1 ( m，2 Η )， 6.99-7.0 9 (m，4H)， 6·9〇 — 6.94(m，2H) ’ 5 · 3 ( b r s，2 Η )， 4.07(q，J=7.1Hz，2H)， 3·54 — 3·59(ηι，2Η)， 2·88 — 2.95 (m，4H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·.

539664 A7 B7 五、發明說明（24 1 一 2 . 3 8 ( m ， 2 Η P Μ

IX IX

E 基氧苯 mmmmm 9 /i\ /(V /(V /{\ VI \^- 2 7 0 0 2 5 2 7 6 5 J 2 6 0A_ IX r—I lx JTL r-H j ----(-5 5 8 3 0 1 4 . 9 6 5 4 2 1 4 Η m/ y y y \)y \)y ， Λ.7 Η Η Η Η z H 6 6 4 4 H 6 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 由苯基醯磺基乙羰氧乙- 2 氟- 4 /V I 4 基胺

鹽胺基己環二酸羧一烷戊環I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i製1 一 { (2 —乙氧羰乙基）一〔4 — (4 —氟苯氧基 )苯磺醯基〕-胺基丨-環戊烷羧酸在周圍溫度下將3·〇g(4·5mmo1)之1— { (2 -乙氧碳乙基）一〔4 一（4 一苯氧基）苯擴酿基〕一胺基丨一環戊烷羧酸二環己基胺鹽於3 0 m L二氯甲烷中所形成之溶液以3 0 m L之2 N鹽酸處理而立即沈澱出固體，令此混合物於周圍溫度下攪拌3小時後過濾出固體，水相以二氯甲烷萃取’有機相合倂後用水洗過，經硫酸納乾燥、真空濃縮而得到2 · 2 g ( 1 〇〇 % ) 1 — { (2 -乙氧羰乙基）一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕-胺基丨-環戊烷羧酸’呈澄淸之油狀物。 lHNMR (DMSO— de) δ : !2.68(bs^lH)， 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) :27 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539664 A7

五、發明說明（25 ) 7.76- 7.80( m，2H)， 7.25 - 7.31 (m，2 Η)， 7·16- 7.21(m，2H)， 7.03- 7.08( m，2H)， 4.01(q，J = 7.1Hz，2H) 3.48- 3.54( m，2H)， 2.64- 2.70( m，2H)， 2 . 1 3 - 2 . 2 1 ( m，2 H )， 1 - 90~1 .98 (m,2H)， 1.52 — 1.59 (ιώ’4Η)， F ) ·3_ —丨（1 —氯羰基環戊基）—丄—4 — ( 4 —氟蓋擴醯基〕胺基}丙酸乙酯而二周S溫度下’令7 · 2 6 g ( 1 5 · 1 m m ο 1 ) 1 一丨（2 —乙氧羰乙基）一〔4一（4 一氟苯氧基）苯擴醯基〕一胺基} 一環戊院羧酸於7 3 m L二氯甲院中所形成的溶液以1 · 4 m L ( 1 7 m m 〇 1 ，χ . 7當量）草醯氯及0.02 111[(0.3 111111〇1，〇，〇2當量 )二甲基甲醯胺處理而產生起泡現象，將其攬拌一夜。得到的3 - {( 1 —氯羰基環戊基）一〔4 一（ 4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基丨丙酸乙酯溶液未經單離即用於製備 3 —〔〔4 — (4 —氟苯氧基）苯擴醯基〕一（1 一幾基胺羰基環戊基）胺基〕丙酸乙酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 539664 A7 五、發明說明（26 ) 以類似方式製得的3 - {( 1 一氯羰基環戊基）一〔 4〜（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基丨丙酸乙酯溶液貝|j 真空濃縮爲油狀物。 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 ： 7 8 4-7 9 7-7 4 Ο q 2 5 5-3 6 8-2 4 7-2 9 5-2 7 1 - 1 2 4 ( t 8 7 ( m，2 Η )， 1 2 ( m，6 Η )， J = 7 . 2 Η z，2 Η ) 5 9 ( m，2 Η )， 7 2 ( m，2 Η )， 5 3 ( m，2 Η )，〇 2 ( m，2 Η )， 7 6 ( m，4 Η )， J = 7 · 2 Η z ，3 Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G ) ~3_二.〔〔4 — (4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一（i — 經-棊胺羰基環戊基）胺基]丙酸乙酯將 0 °C 下 1 · 3 7 g ( 1 9 . 7 m m 〇 1 ， 1 · 3 當量）羥基胺鹽酸鹽於9 · 2 m L乾燥吡啶（1 1 4 m m ο 1 ’ 7 · 5當量）中所形成之溶液以5 · 8 m L ( 4 5 m m ο 1 ，3 · 0當量）之三甲基氯矽烷處理而產生白色固體沈澱，並令其回溫至周圍溫度一夜。令此混合物冷卻至 0 °C，並用 7 · 5 4 g ( 1 5 · 1 m m ο 1 ) 3 — { (1 一氯羰基環戊基）一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基丨丙酸乙酯於7 3 m L二氯甲烷中所形成之溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 539664 Α7 ~—___ Β7 五、發明說明（27 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液（依則述方式製備，未經分離）處理產生放熱現象至 8 C ^ C 7、攪拌g亥混合物3 〇分鐘，再於周圍溫度下攪拌1小時後’用5 〇 m L的2 N鹽酸水溶液處理，再於周圍溫度下攪拌1小時。水相以二氯甲烷萃取，有機相合倂後以2 N鹽酸水溶液（2 X 5 〇 m L )及水（5 〇 m L )洗過’此3 —〔〔 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一 (1 -經基胺羰基環戊基）胺基〕丙酸乙酯的二氯甲烷溶液在未經單離的情況下即用於製備3 一〔〔 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一（1 一羥基胺羰基環戊基）胺基〕丙酸。其一部份經濃縮而爲泡沬狀。 'HNMR (DMSO-de) ά ： 7.7 4 — 7.79 (m，2H)， 7.24 — 7·30(ηι，2Η)， 7.14 — 7.20( m，2H)， 7·〇1 — 7.05(m，2H)， 3.99(q，J=7.1Hz，2H)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·42 - 3.47(m，2H)， 2 · 6 2 — 2 · 6 7 ( m，2 Η )， 2·16 - 2.23(m，2H)， 1·77—1.85 (ιιί，2Η)， 1 · 4 3 - 1 . 5 2 ( m，4 Η )， 1.13(t，J 二 7·1Ηζ，3Η) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 539664 A7 五、發明說明（28 ) 8 把1依類似方式製得的溶液真空濃縮而得6 . 7 1 g ( % )的3 —〔〔 4 一（ 4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕一〜經基胺羯基環戊基）胺基〕丙酸乙酯，呈硬質乾泡沬狀 Η i~~L-4 —一L_4 —氟苯氧基）苯擴酿某1 — ( 1 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製支幾基環戊基）胺某〕丙酸令 7 .48g (15· lmmol) 3 -〔〔4-( 4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一（1 一羥基胺羰基環戊基）丨按基〕丙酸乙酯的二氯甲烷溶液在添加7 5 m L甲苯的情況下用旋轉蒸發器加以濃縮，此溶液在經7 5 ni L水處理、冷卻至〇°C、並以6 · 0 5 g ( 1 5 1 m ο 1 ，1〇當量）氫氧化鈉顆粒於劇烈攬拌下處理1 〇分鐘。令此混合物於0 °C下攬拌1 5分鐘，再回溫至周圍溫度1小時。水相經分離後以7 · 5 m L四氫呋喃加以稀釋，經冷却至 0 °C後及以3 3 m L之6 N鹽酸水溶液處理2 0分鐘，令此混合物與7 5 m L乙酸乙酯在〇 t至周圍溫度下攪拌，乙酸乙酯相被分離出來之後用水洗過，再於周圍溫度下將此乙酸乙酯溶液以1 5 0 m L己烷類緩緩處理，使固體沈澱，並攪拌一夜。經過濾產生5 · 0 1 g之3 —〔〔 4 — (4 一氟本氧基）苯磺醯基〕一（1 —經基胺羰基環戊基 )胺基〕丙酸，呈白色固體（相對於1 一 {( 2 -乙氧羰乙基）—〔4 一（ 4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一胺基}環戊烷羧酸之產率爲7 1 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 539664 A7B7 五、發明說明如

d I 〇sMD rvRMNH s )( ， H ο Ν)κ ，， 2 00ΗX)/ \)/ ， • 2 Η Η z Η Η Η Η H 8 ， 22H22224 ，，^\^ ，，〔u^，，，，，))H m m m m m m mH H 6((8((((( 1 1 56 -- 96905 ，， 832J46295 c〇 CO ，··， ····· ((d77d32211 2 3 c I - ( _ I I I I 34 2 80841464 • · 822046285 CXI CD · 11777732211 Η \jx \)y \1/ c 6 d rv oc 5 3 6 r-H I 9 2 6 IX pm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32-

Claims

5396M 申請專利範圍附件2(a):第88105444號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國91年6月修正 1 . 一種如下式之化合物，〇 II R〇一 S II 〇

-〇一<

F lla 其中 R 爲 H、Li、Na、K 2 . —種如下式之化合物/

〇 M g、或 N Η

(R)r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中m爲1 一 3之整數； R 2 爲氟、氯、溴、（C i 一 C 6 )烷基、（C i — C 6 )保氧基、或全氣（Cl 一 C 3 )院基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 2爲氟。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 2係接在苯環之4 一位置。 5 . —種用於製備下式化合物之方法，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 539664 ABCD

六、申請專利範圍 )y院氧基、或全誠（C 1 一 C 3 )保基；此方法包括令式I V化合物與式V化合物在鹼與溶劑的情況下於0 °C至150艽之溫度下反應，其中式I V化合物爲 I 3 R IV R 3爲氟、氯或溴，R 4爲氯或溴；而式V化合物爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0H

、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V(R2). m爲1至3之整數，R 2爲氟、氯、溴、（C : 一 C 6 )院基、（C 1 一 C 6 )院氧基、或全氟（C 1 — C 3 )院基。 6 .如申請專利範圍第5項之方法，其中該鹼爲第三丁氧化鉀，該溶劑爲N -甲基吡略啶酮。 7 .如申請專利範圍第5項之方法，進一步包括令式 I I I化合物與鹼於溶劑內且在5 0 °C至1 0 0 °C的溫度下反應而形成下式I I化合物 OHSNO 〇 R

m \)/ 2 R f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 539664 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中m爲1 — 3之整數；R爲H、 Li、Na、K、或Ν Η 4 ; R 2爲氟、氯、溴、（C ^ 一 C 6 )烷基、（C i 一 C 6 )院氧基、或全氣（C 1 一 C 3 )院基。 8 .如申請專利範圍第7項之方法，其中該鹼爲氫氧化鈉，且該溶劑爲乙醇。 9 .如申請專利範圍第7項之方法，進一步包括令下式I I化合物與鹵化劑在溶劑內於0 °C至8 0 t之溫度下反應而形成如下之式I化合物，式I I與式I化合物分別爲

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R 1爲鹵基，m爲1至3之整數。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之方法，其中R 1爲氯。 1 1 .如申請專利範圍第9項之方法，其中R 2爲氟。 1 2 .如申請專利範圍第9項之方法，其中R2係接在苯環的4 一位置。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） AB3CD 539664 六、申請專利範圍 1 3 .如申請專利範圍第9項之方法，其中該鹵化劑爲硫醯氯。 1 4 .如申請專利範圍第9項之方法，進一步包括添加觸媒與溶劑。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該觸媒爲二甲基甲醯胺，而該溶劑爲甲苯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 -