TW539664B - Process for preparing phenoxyphenylsulfonyl halides - Google Patents
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Description
539664 A7 B7 五、發明說明(1 ) 本發明是有關一種用於製備苯氧基苯磺酸鹵(其爲製 備間質金屬蛋白酶抑制劑有用的中間體)之方法及其中間 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 間質金屬蛋白酶(Μ Μ P )之抑制劑已知可用於治療 選自下列群組之症病:關節炎(包括骨關節炎及風濕性關 節炎)、發炎性腸疾病、Crohn氏症、氣腫、急性呼吸困難 症候群、氣喘、慢性阻塞肺疾病、Alzheimer氏症、器官移 植毒性、惡病質、過敏性反應、過敏性接觸過敏、癌症、 組織潰瘍、再狹窄、骨齒膜疾病、大泡性表皮鬆懈、骨質 疏鬆症、人造關節植入物鬆驰、動脈粥瘤硬化(包括動脈 粥瘤硬化血小板破製)、主動脈瘤(包括腹主動脈瘤及腦 主動脈瘤)、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、大腦絕 血、頭部創傷、脊髓損傷、神經退化性疾病(急性與慢與 )、自體色疫疾病、Huntington氏症、Parkinson氏症、偏 頭痛、抑鬱、末梢神經病、疼痛、大腦澱粉樣血管病、 nootropic或認識力強化、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化 、眼部血管生成、角膜損傷、斑點變性(macular degeneration)、不正常創傷癒合、燒傷、糖尿病、腫瘤侵 入、腫瘤生長、腫瘤轉移、角膜結疤、鞏膜炎、A I D S 、敗血病、敗血性休克、及其他以抑制金屬蛋白酶或 A D A Μ (包括T N F - α )表現爲特徵的疾病。此外, 可由本發明化合物及方法製得的產物可用來與標準非類固 醇抗發炎藥(以下稱爲N S A I D / S )、C〇X — 2抑 制劑及止痛劑進行合倂療法以治療關節炎、以及與細胞毒 -4- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNSM4規格(210 X 297公爱) 539664 A7 B7 五、發明說明6 ) 性藥劑如 adriamycin、 daunomycin、 cis-platinum . etoposide、 taxol、 taxotere 及 alkaloids、(如 vincristine (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )倂用以治療癌症。 間質金屬蛋白酶抑制劑在文獻中爲已知。具體言之, PCT 公開案W〇 96/33172 (1996 年 10 月2 4日公開)提到可用作Μ Μ P抑制劑的環狀芳基磺醯 胺基氧肟酸類。U S Ρ 5 6 7 2 6 1 5、P C Τ公開案 W 0 97/20824. WO 98/08825、 W 0 98/27 0 69、 W〇 98/34918 公開 日爲1 9 9 8年8月1 3日,發明名稱「芳磺醯基氧肟酸 衍生物」,均提到可用作Μ Μ P抑制劑之環狀氧肟酸類。 PCT公開案W〇 96/27583及 W 0 98/07697 (分別在1996年3月7日及 1 9 9 8年2月2 6日公開)提及芳磺醯基氧肟酸類。 PCT公開案W〇 98/0 3516 (1998年1月 2 9日公開)提及具有Μ Μ P活性之次膦酸酯( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 phosphinates) 。P C Τ 公開案 W〇 9 8/ 3 4 9 1 5 ( 1998年8月13日公開),發明名稱「N —羥基一b -磺醯基丙醯胺衍生物」,提出可用作Μ Μ P抑制劑之丙 醯基羥醯胺類(propionylhydroxamides ) 。P C Τ公開案 W 0 98/33768 (1998 年 8 月 6 日公開), 發明名稱「芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」,提出N -末取代 之芳磺醯胺基氧肟酸類。P C T公開案 W 0 98/3 0 566 (1998 年 7 月 16 曰公開) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A‘1規格(210 x 297公釐) -5- 539664 A7 __ B7 五、發明說明6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’發明名稱「環狀砸衍生物」,提出環狀砸氧肟酸類,係 用作Μ Μ P抑制劑。美國臨時專利申請案 60/552 0 8 (1997年8月8日申請)提出二芳 基氧肟酸類作爲Μ Μ Ρ抑制劑。美國臨時專利申請案 60/55207 (1997年8月8曰申請),發明名 稱「芳氧芳磺醯胺基氧肟酸衍生物」,提出芳氧芳磺醯基 氧肟酸類作爲Μ Μ Ρ抑制劑。美國臨時專利申請案 60/62766 (1997年10月24日申請),發 明名稱「Μ Μ Ρ - 1 3選擇性抑制劑於治療骨關節炎及其 他Μ Μ Ρ居間之病症的用途」提出以Μ Μ Ρ 0 1 3選擇性 抑制劑治療發炎及其他病症。美國臨時專利申請案 60/68261 (1997年12月19曰申請)提出 以Μ Μ Ρ抑制劑治療血管生成及其他病病。以上各專利公 開案及申請案在此謹提供作爲參考。 本案發明人現已發現一種以三步驟由4 -氯一磺醯氯 製作(4 -氟苯氧基-苯基)一磺醯氯的簡便方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明槪述 本發明是有關一種如下式之化合物 onsno
Ro
F 其中 R 爲 Η、L 1、N a、Κ、M g 或 Ν Η 4、以 N a、 K、或M g爲較佳,而以N a爲最佳。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 539664 A7 B7 五、 發明說明<a ) 本發明之其他較佳化合物包括如下式之化合物 吖)八八 Υΐ /-=\ /7-Λ ^(R2)
〇 II 〇—S II 〇 ~0~(
III 其中m爲1 — 3之整數; 其中R 2爲氟、氯、溴、( C6)烷氧基或全氟(Ci— C 以R 2在苯環4 一位置者爲最佳。 本發明亦有關一種用於製備如下式化合物之方 (R2) C 1 — C 6 )院基、 )烷基,以氟爲較 (c i 佳, 而 法: 〇_〇 一! 〇
- (R)n
III 其中m爲1 之整數; 其中R 2爲氟、氯、溴、(C i — C 6 )烷基、 C6)院氧基或全氟(Cl—C3)院基; 此方法包括:在有鹼(以第三丁氧化鉀爲較佳 劑(以N -甲基吡略啶酮爲較佳)的情況下,於〇 (C !- )及溶 °c至約 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物 V # 合—爲 4 化 R V _ 2 ; I 3R _户~Y—S0I4R 溴 式 \:=z/ 或 令氯 下Γ 氟 度爲 溫 3 之R OC 中 〇 其 5 應 反 物 合 化 ^ 溴 sa、 或 f請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A‘1規格(210 X 297公釐) 539664 A7 B7
五、發明說明) OH
V 其中m爲1 一 3之整數 Cl— C6)院基、(Cl 其中R 2爲氟、氯、溴、 C6)烷氧基或全氟(c C 3 )烷基。 本發明亦有關一種包括令該式I I I化合物與一鹼( 以氫氧化鈉爲較佳)在溶劑(乙醇爲較佳)內於大約5 0 °C至大約1 0 0 °C之溫度下反應而形成如下式I I化合物 之方法: (R)n • HI.-------I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R0
II 其中R爲Η、L i、N M g爲較佳,又以N a爲最佳; a、K 或 NH4、以 Na、]^或 m爲1 一 3之整數;且 R 2爲氟、氯、溴、(C、— C 6 烷基
c 1 - C 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基或全氟(C i 一 C 3 )烷基。 本發明亦有關一種方法係包括令下式 化合物 , 〇 II RO-S II 〇
II
(r\ (其中m爲1 之整數; g 539664 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明6 ) 爲較佳,又以N a爲最佳;且 R 2爲氟、氯、溴、(C i — C 6 )烷基、(C 1 -)烷氧基或全氟(C i 一 C 3 )烷基); 與鹵化劑(以硫醯氯爲較佳)於溶劑內的約0 °C至約 8〇°C之溫度下反應而形成下式I化合物 ·〇· // y
一 C
C 〇 1丨丨 R—S II 〇
其中m爲1 一 3之整數; R 1爲鹵基,以氯爲較佳;R 2爲氟、氯、溴、(C
烷基、(Ci—Cs)烷氧基或全氟(C
C 烷基),以氟、氯、溴爲較佳,又以氟更佳,而R 2位於苯 環之4 -位置者最佳。上述反應宜在有觸媒(以二曱基甲 醯胺爲較佳)及溶劑(以甲苯爲較佳)的情況下進行。 詳細說明 以下之反應圖在於說明本發明化合物之製備方法 非另有指明,則反應圖及以下討論中的R、R 1、R 2 R 3與R 4悉如以上所定義者。 除 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A‘1規格(210 X 297公釐) -9- 539664 A7 B7 五、發明說明t ) 反應圖1 (R2)「
R SO 2
OH 3
R IV + 〇II -s-II 〇
V
(R2) m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
III
(R2) m 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
1 -R ohsho
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 539664 A7 B7 五、發明說明6 ) 反應圖 〇 r5o
2
NH
R° R R50
N-SO
〇·
VII
R。 R
R° R
(R)m VIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HO
R° K
ix (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -11 - 539664 A7 B7 五、發明說明6 ) 反應圖2 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
XI X )m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -12- 539664 A7 B7 五、發明說明纟0 ) 反應圖1在於製備R 1爲鹵基之式I化合物。式I化合 物是有用的中間體,可依反應圖2之方法轉化爲如式X I 之間質金屬蛋白酶抑制劑。 參考反應圖1 ,式I化合物是由式I I化合物與鹵化 劑宜在有溶劑與觸媒的情況下反應而製成的。適當的鹵化 劑包括草醯氯、硫醯氯、磷醯氯(p h 〇 s p h 〇 r 〇 u s ο X y c h 1 〇 r i d e )或五氯化磷,而以硫醯氯爲較佳;適當的觸媒則包括二 甲基甲醯胺。適當的溶劑包括甲苯、二氯甲烷或己烷,而 以甲苯爲較佳。前述反應係於約0 °C至約7 0 °C之溫度下 進行,而以在2 5 T:至約6 0 °C之範圍內爲較佳。 R爲氫、鈉、鉀或銨(即Η、L i、N a、Κ或Ν Η 4 )(以鈉爲較佳)之式I I化合物可由式I I I化合物與 鹼在溶劑中反應而製成。在此技術領域中具有通常技能者 將會了解到當R爲L i、N a、K或Ν Η 4時,式I I化合 物爲離子性,且R基具正電荷,而鄰近的氧原子具負電荷 。適當的鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨,以氫氧 化鈉爲較佳。適當的溶劑包括醇類,如甲醇、乙醇、異丙 醇、第三丁醇、或小及其混合物,以乙醇爲較佳。前述反 應係於大約0 °C至約1 0 0 °C之溫度下進行,以在6 0 °C 至約8 0T:之範圍爲較佳。 式I I I化合物可由式I V化合物與式V化合物於溶 劑內且有鹼的情況下反應而製成。適當的鹼包括受阻礙的 烷氧化物或碳酸鹽鹼類,如第三丁氧化鉀、第三戊氧化鈉 或碳酸鈉、以第三丁氧化鉀爲較佳,更佳者係使用二當量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ίΰιν ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) - 13- 539664 A7 B7 五、發明說明h ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的第三丁氧化鉀。適當的溶劑包括N -甲基吡咯啶酮、二 甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或(2 —甲氧乙)醚,而以N -甲基吼咯聢酮爲較佳。前述反應是在約0 °C至約1 5 0 °C之溫度下進行,以在2 5 °C至約1 3 0 °C之範圍爲較佳 。此反應以在約2 5 °C下進行小1小時,然後將溫度提高 到大約1 3 0 °C達約1 2小時爲最佳。 式I V及式V化合物可由購買取得或依此技術領域具 有通常技能者所熟知之方法製得。 反應圖2在於製備間質金屬蛋白酶抑制性式X I化合 物,其中R 6與R 7之定義係如p c T公開案 W 0 96/27583 及W0 98/07697 (分 別在1 9 9 6年3月7日)及1 9 9 8年2月2 6日公開 )中對應基R 2與R 3之定義。式V I化合物可依P C T公 開案W〇 96/27583及W〇 98/07697 (分別在1996年3月7日及1998年2月26日公 開)之方法製得。這些公開案在此謹列出以供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 參考反應圖2,該式X I之化合物是由式I X化合物 與氯化劑如草醯氯或硫醯氯(以草醯氯爲較佳)及催化量 (以約2 %爲較佳)之N,N -二甲基甲醯胺在惰性溶劑 (如二氯甲烷或甲苯)裡反應而於原處產生式X之醯氯化 合物,隨後令此化合物與原處生成的矽烷化羥基胺反應。 原處生成的矽烷化羥基胺是羥基胺鹽酸鹽或羥基胺硫酸鹽 (以經基胺鹽酸鹽爲較佳)與三甲基氯砂院在有鹼,如D比 啶、2,6 -二甲吡啶或二異丙基乙基胺(以吡啶溶劑爲 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 539664 A7 B7 五、發明說明(12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳)的情況下反應而製得。適當的原處生成之矽烷化羥 基胺係選自0 —三甲矽烷基羥基胺、N,0 —雙三甲矽烷 基羥基胺或其組合。此反應是在大約0 °C至約2 2 t (.即 室溫)下進行約1至約1 2小時,而以進行約1小時爲較 佳。 式I X化合物可由式V I I I化合物在極性溶劑中藉 由還原反應製得。合適的還原劑包括鈀觸媒,如鈀上加氫 、鈀/碳上加氫、或氫氧化鈀/碳上加氫,而以鈀/碳上 加氫爲較佳。合適的溶劑包括四氫呋喃、甲醇、乙醇、異 丙醇、及其混合物,而以乙醇爲較佳。上述反應係於大約 2 2 t之溫度(即室溫)下進行1至7日的時間,而以進 ί了大約2日爲較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式V I I I化合物可由R 5爲選擇性取代之苄基的式 V I I化合物,利用鹼且於極性溶劑中與丙炔酸酯進行 Michael加成反應而製成。合適的丙炔酸酯爲如式 H— C三C — C〇2R8者,其中R8爲(Ci— C6)—院 基。合適的鹼包括氟化四丁基銨、碳酸鉀、第三級胺以及 碳酸鉋’而以氟化四丁基銨爲較佳。合適的溶劑包括四氫 呋喃、乙腈、第三丁醇、第三戊醇類、及N,N -二甲基 甲醯胺,而以四氫呋喃爲較佳。前述反應係於大約 一 1 0 °C至約6 0 °C之溫度下進行,而以〇 t:至約2 2 °C (即室溫)之範圍爲較佳。得到的式V I I I化合物係對 烯烴雙鍵呈幾何異構物之混合物,沒有必要將這些異構物 加以分離。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A‘4規格(210 X 297公复) 539664 Α7 Β7 五、發明說明(13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式V I I化合物可由式V I化合物與反應圖1之式I 化合物於溶劑中且有鹼的情況下反應而製得。合適的鹼包 括三乙胺、二異丙基乙基胺’以三乙胺爲較佳。合適的溶 劑包括甲苯或二氯甲烷,以甲苯爲較佳。 式X I之終產物可利用鹼如氫氧化鈉於質子性溶劑( 如乙醇、甲醇或水’或諸如水與乙醇、水與甲苯、或水與 T H F之混合物)中皂化爲自由酸。其中較佳的溶劑系統 爲水與甲苯。此反應係進行3 0分鐘至2 4小時的時間, 以大約2小時爲較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式X I化合物呈鹼性者可與各種無機酸和有機酸形成 許多不同的鹽類,此等鹽類雖必須爲藥學上可接受以施於 動物,但實務上通常是希望在開始時將式X I化合物從反 應混合物中以藥學上不可接受鹽的狀態先分離出來,然後 再利用鹼性試劑的處理而把該藥學上不可接受鹽轉化回自 由鹼化合物,接著將該自由鹼轉化爲藥學上可接受的酸加 成鹽。本發明鹼化合物之酸加成鹽可利用大致等量選定的 礦物酸或有機酸於水性溶劑介質或適當的有機溶劑(如甲 醇或乙醇)內處理該鹼化合物而製得,而在小心蒸發溶劑 後即得所需固體鹽。 用於製備本發明鹼化合物藥學上可接受酸加成鹽之酸 係爲可形成無毒性酸加成鹽(亦即含有藥理上可接受陰離 子之鹽類,如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽 或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸 檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A‘1規格(210 X 297公f ) -16- 539664 A7 ----- B7 五、發明說明“) 鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖 二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、及pam〇ate鹽(即1, 1·— 一亞甲一雙一(2 —羥基一 3 —萘甲酸鹽))者。 式X I化合物呈酸性者可與各種藥理上可接受之陽離 子形成鹼性鹽類’此等鹽類的例子包括鹼金屬鹽或鹼土金 屬鹽’尤其是鈉鹽與鉀鹽。這些鹽類均由習用技術製成。 用於製備本發明藥學上可接受鹼鹽的化學鹼係爲可與本文 所述式X I酸性化合物形成無毒性鹼鹽者。這些無毒性鹼 鹽包括由藥理上可接受陽離子如鈉、鉀、鈣、及鎂等所得 到者’這些鹽類可藉含有所需藥理上可接受陽離子的水溶 液就該鹽類的對應酸性化合物加以處理,然後把所得溶液 蒸乾(宜在減壓狀態下進行)而輕易製得。或者,這些鹽 類也可藉由該酸性化合物低烷醇溶液與所需鹼金屬烷氧化 物的混合’然後以前述相同方式將所得溶液蒸乾而製得。 而不論以何種方式製得,爲確保反應完全及最大產率,使 用的試劑量宜爲化學計量。 式X I化合物或其藥學上可接受鹽類(以下稱爲活性 化合物)抑制間質金屬蛋白酶或製造腫瘤壞死因子 (T N F )的能力以及因而呈現對於以間質金屬蛋白酶或 製造腫瘤壞死因子爲特徵的疾病治療效果可依此技術領域 具有通常技能者所熟知的體外分析方法來測定。顯現本發 明方法所製得最終產物效果分析方法的一例爲以下之人類 膠原酶抑制分析。 生物分析 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A'l規格(210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-n mMmt βΜΒβ «I* I ϋ H·· 一 —ΰ、· ϋ ϋ n ϋ n tm§ i I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 539664 Α7 ------- Β7 五、發明說明(15 ) 人類膠原酶(M1P 一 1 )之抑制 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依下述比例以胰蛋白酶將人類重組膠原酶活化:每 1 0 0 v g膠原酶用1 0 // g胰蛋白酶。該胰蛋白酶與膠 原酶係於室溫下保溫1 〇分鐘,然後把五倍過量(5 〇 v g / 1 0 // g胰蛋白酶)的黃豆胰蛋白酶抑制劑加入。 於二甲亞砸內配製1 〇 m μ的抑制劑貯液,然後依以 下流程予以稀釋: l〇Mm — 120// Μ — 12//Μ — 1.2//Μ—0.12// Μ 接著就各濃度各取2 5微升加入一只9 6井螢光微測 定盤(micro flu or plate )的適當井內各三份,而在添加酵 素與受質後的抑制劑最終濃度爲1 : 4稀釋倍率。正控制 組(有酵素但無抑制劑)設於D 1 — D 6井,而空白組( 無酵素亦無抑制劑)則設於D 7 - D 1 2井。 把膠原酶稀釋到4 0 0 n g / 2,然後取其2 5 μ 1力Γ」 入該螢光微測定盤的適當井中,此分析的膠原酶最終濃度 爲 1 0 0 n g / 2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在二甲亞硕中配製受質(D N P - P r 〇 — C h a — G 1 y — C y s (Me)— His— Ala— Lys ( N M A ) — N H 2 )的5 m M貯液,然後在分析緩衝液中稀 釋爲2 0 m Μ。此分析在開始時係在該螢光微測定盤的每 一井中加入5 0 // 1的受質,使最終濃度爲1 〇 ν Μ。 在時間爲0及其後的每2 0分鐘間隔時取得螢光讀數 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539664 A7 B7 五、發明說明(6 ) (3 6 Ο η Μ激發,4 6 Ο η Μ放射),在室温下以3小 時的分析時間進行分析。 對空白試樣與含有膠原酶之試樣繪出螢光對時間之圖 形(由三次測定所得數據加以平均),選擇產生良好訊號 的時間點(空白組)以及在該曲線線性部份的時間點(通 常大約1 2 0分鐘)以測定I C 5 〇値。以零時間作爲各化 合物在各濃度的空白値,並從1 2 0分鐘之數據減掉這些 値,將數據以抑制劑濃度對%控制値(抑制劑螢光數據除 以膠原酶螢光數據X 1 0 0 )作圖。I C 5 〇値是由產生相 當於5 0 %控制値之訊號的抑制劑濃度來測定。 如果 I C 5 〇 値爲 < 0 · 0 3 // Μ,則以 〇 · 3 // Μ、 〇.03//Μ、〇.03//Μ、以及 〇 · 〇〇3μΜ 濃度 的抑制劑進行分析。 以下實施例在於說明本發明化合物的製備方法。其中 所列熔點並未經過校正,而N M R數據係以每百萬份之份 數表示(d )且係以試樣溶劑(除非另有指明,否則係指 氘氯仿)的氘鎖定訊號爲參考。市售試劑使用時未經進一 步純化;T H F是指四氫呋喃;D M F是指N,N —二甲 基甲醯胺;層析是指利用3 2 - 6 3 m m矽膠且於氮氣壓 (快速層析)條件下進行的管柱層析;室溫或周圍溫度是 指2 0〜2 5 °C ;基於便利以及最大產率之考量,所有非 水性反應係於氮氣氛下進行;減壓濃縮意指使用旋轉蒸發 器。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--I----訂-----I I I I » 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A1規格(210 X 297公釐) -19- 539664 A7 五、發明說明(17 ) ~~~~~~~〔~~~~4 - Μ本氧基)苯礦酸4 -氯苯醋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 把 1 4 · 6 8 g ( 0 · 1 3 1 m ◦ 1 , 2 · 0 當量) 第三丁氧化鉀於2 7 m L乾燥N —甲基吡略啶酮中所形成 的溶液以1 5 · 3 9 g (〇· 1 3 7 m〇1 ,2 · 1當量 )4 一氟酚與2 7 m L乾燥N —甲基吡咯啶酮所形成之溶 液於周圍溫度下加以處理,產生溫和放熱至4 5 〇c。將 13 · 81g (〇.065 m〇1) 4 —氯苯磺醯氯於 2 7 m L乾燥N -甲基吡略啶酮中所形成的溶液緩緩加入 該暗色反應混合物裡,產生溫和放熱至4 4 °C。在室溫下 將所得混合物攬拌1小時,然後在1 3 0 °C下攪拌1 1小 時。冷卻後,以1 6 2 m L水處理之,再加入微量4 一( 4 -氟苯氧基)苯磺酸4 -氟苯酯晶種,並於室溫下結粒 一夜。所得固體經過濾後得到2 0 · 2 4 g ( 8 5 % )之 4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺酸4 一氟苯酯。 'HNMRCCDCla)^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7.74(cld,J=7.0,2.〇Hz,2H), 7.14 — 6.97(m,10H) m ρ 7 8 - 8 3 °C 實/1 例2 4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺酸鈉鹽 在 4 7.43g (〇· 131mol) 4— (4 —氟苯 氧基)苯磺酸4 一氟苯酯於4 7 5 m L乙醇中所形成的漿 $紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公H :2〇 - ' 539664 A7 _ B7 五、發明說明(18 ) 液裡添加 1 3 . 0 9 g ( 〇 · 3 2 7 m ο 1 ’ 2 · 5 當量 )的氫氧化鈉顆粒,令此混合物加熱迴流3小時,並在室 溫下攪拌一夜。所得固體經過濾後得到3 7 · 1 6 g ( 9 8%)之4 一(4 一氟苯氧基)苯磺酸鈉鹽。 1 Η N M R ( C D a 0 D ) (5
7.73- 7.78(m,2H),7·〇5-7.l3(m,2H) ,6.99 — 7.〇5(m,2H ),6 · 9 0 - 6 . 9 5 ( m,2 H ) 實施例3 4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺醯氯 在 15 · Og (〇·〇52mo 1) 4 — (4 —氟苯 氧基)苯磺酸鈉鹽於1 5 0 m L乾燥甲苯中所形成的漿液 裡添加1 1 · 3 m L (〇· 1 5 5 m ο 1 ,3當量)的硫 醯氯與 0 . 0 4 m L (〇.5 m m ο 1 ,〇 · 〇 1 當量) 的二甲基甲醯胺,在室溫下將所得反應混合物攪拌4 8小 時,經矽藻土過濾後,減壓濃縮至4 0 m L。此溶液在未 經純化下即用於製備1 一〔 4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺醯 基胺基〕環戊烷羧酸苄酯。 由此溶液中取出一部份5 . 0 m L,經濃縮而得到 1 . 7 7 g呈油狀之4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺醯氯,相 當於9 6 %產率。 1 Η N M R ( C D C Is) 5 : 7. 92-7. 97( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -21 - 539664 A7 B7 五、發明說明(19 m ’ 2 H ) ,7 ·〇 1 — 7 · 1 3 ( m,6 Η ),取一部 份依類似方式製得的油狀物於己烷中進行結晶,結果其 m P 爲 8 0 〇C。 —----------一氟苯氧基)苯擴醯基〕—(1 一經基· g 基〕丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 1 一 〔 4 — 4 -氟苯氧基)苯磺醯基胺基]環戊烷 羧酸苄酯 在 1 2 · 4 g 0 · 0 3 2 m ο 1 ) 1 —胺基環戊 訂 院竣酸苄酯、甲苯一 4 一磺酸鹽(可依U S P 4,7 4 ’ 1 2 4之方法製得)及1〇· 〇 g (〇·〇3 5 m 〇 ’ 1 . 1當量)4 一(4 一氟苯氧基)苯擴醯氯於1 1 m L甲苯中所形成的混合物裡添加1 1 · 〇 1Ί1乙 (〇.0 7 9 m 〇 1 ,2 · 5當量)三乙胺’令所得 物在周圍溫度下攪拌一夜後,以2 N之鹽酸(2 X 1 m L )及鹽水(1 〇 〇 m l )洗過,經硫酸鈉乾燥並 至3 0 m L。在3小時的時間內逐滴添加己烷(1 4 m L )而產生固體沈澱物,其於〇 °C下粒化一小時, 過濾而得到1 2 · 5 9 g ( 8 5 % )之1 一〔 4 一( 氟苯氧基)苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸苄酯。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合 〇0 濃縮 9 再經 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -22- 539664
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(2〇 ) 7·78- 7.82( m,2H), 7·3〇 一 7.39(m,5H), 7·〇6- 7.12( m,2H), 6·99- 7.04( m,2H), 6·93- 6.97(m,2H), 5.15(s,2Ii),5.〇2(s,2H), 2.04- 2.13(m,2H), 1·92- 1.98 (m,2H), 1.62- 1.69 (m,4H) 取4 · 〇 g試樣於4 nl l乙酸乙酯與4 0 m L己烷類 之混合物中粒化一夜而得到3 · 7 2 g (回收9 3 % )的 1 一〔 4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸 节醋’呈淡黃褐色固體,m p 9 7 ·〇一9 7 · 5 °C。 B )丄:丨(2 —乙氧羰乙烯基)一 ί4 — (4 一氟苯氧 擴醯基〕-胺基丨-環戊烷羧酸苄酯 將 2 5 ·〇 g ( 5 3 · 2 m m ο 1 ) 1 — 〔 4 一 ( 4 -氟苯氧基)苯磺醯基胺基〕環戊烷羧酸苄酯及1 〇 . 8 m L ( 1 〇 6 m m ο 1 ,2當量)丙炔酸乙酯於2 0 0 m L乾燥四氫呋喃中所形成的1 °C溶液以5 3 · 2 m L ( 5 3 · 2 m m ◦ 1 ,1當量)的氟化四丁基銨之四氫咲喃 溶液(1 Μ )處理4 5分鐘,令所得溶液緩緩回溫至周圍 溫度並攪拌一夜。於減壓狀態下以甲苯置換四氫呋喃,此 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) · 23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
539664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明h ) 甲苯溶液用水及鹽水洗過,以甲苯稀釋到6 0 0 m L,以 9〇g矽膠攪拌3小時後,經過濾及濃縮而得2 5 · 1 4 g (83%)之1— { (2 —乙氧羰乙烯基)一〔4 —( 4 -氟苯氧基)苯磺醯基〕-胺基} -環戊烷羧酸苄酯, 爲橙色油狀物,1 Η N M R ( C D C 1 3 )顯示反式/順式 比例爲1 . 5 : 1。
Trans d 7.74 — 7.78 (m,2H), 7.72(d,J = 14Hz,lH), 7.26 — 7.36( m,5H), 6.96 — 7.12( m,4H), 6.78 — 6.84(m,2H), 5.44(d,J = 14Hz,lH), 5 · 1 1 ( s,2 H ), 4.12(ci,J=7.1Hz,2H), 2.08-2.43 (m^4H), 1 · 6 3 — 1 · 8 〇(m,4 H ), l,24(t,J=7.1Hz,3H), C i s d 7.68- 7.72( m,2H), 7.26 — 7.36 (m,5H), 6.96 — 7.12( m,4H), 6.86 — 6.91 (m,2H), 6.47(d,J=8.1Hz,lH), 5.90(d,J = 8.1Hz,lH), 5 · 1 1 ( s , 2 H ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -24- 539664 A7 B7 五、 發明說明(22 q 0 8-2 6 7 j 二 7 · 2 H z,2 Η 4 3 ( m,4 Η ), 8 0 ( m,4 Η ), j 二 7 · 2 Η ζ ,3 Η
C 2 — 乙基...一 ( 4 —氟苯氧基 醯基〕一胺基匕二戊處羧I 將 2 · 5 0 g ( 4 · 4 m m ο 1 ) 1 — { ( 2 —乙氧 羰乙烯基)一〔4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺醯基〕一胺基 }—環戊烷羧酸苄酯於2 5 m L乙醇中所形成的溶液以 2 · 5 g之5 0 %水濕性1 0 %銷/碳觸媒處理並在5 3 P s 1的氫壓力下搖盪2 1小時。觸媒以過濾方式取出並 用乙醇(4 X 2 5 m L )洗過。把濾液和洗液合倂後真空 濃縮而爲1 · 7 4 g ( 8 2 % )粗製的1 — {( 2 —乙氧 羰乙基)一〔4一(4 一氟苯氧基)苯磺醯基〕一胺基} -環戊烷羧酸,呈黏稠的油狀物。 c D c rv R M N n Tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 7 7 Q 3 2 2 2 I I c - I I I 8 4 9 6 5 3 3 7 9 0 5 7 3 9 2 9 9 3 m m m m m m Η Η ζ Η Η Η Η 2 6 Η 2 2 2 2 Η λ—/ N)/ N)y 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 25 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539664 A7 _ B7 五、發明說明(23 ) 1·69 — 1.76(m,2H), 1·56 — 1·63(ηι,2Η), 1.22(t,J=7.2Hz,3H) D )]—丨(2 —乙氧羰乙基)一〔4 — (4 —氟苯 墓)苯磺醯基〕一胺基} 一環戊烷羧酸二環尸,某胺鹽 在周圍溫度下,將3 · 1 0 g ( 6 · 5 m m ο 1 )粗 製1一 { (2 —乙氧羰乙基)—〔4一(4 一氟苯氧基) 苯磺醯基〕一胺基} 一環戊烷羧酸於3 0 m L乙醇中所形 成之溶液以1 · 2 8 m L ( 6 · 5 m m ο 1 ,1當量)的 二環己基胺加以處理而在5分鐘內產生固體。令此混合物 於周圍溫度下攪拌一夜,然後在0 °C下攪拌5小時。以過 濾方式把白色固體分離出來,用1 0 m L冷乙醇洗過後經 風乾而得到2 · 8 9 g ( 6 7 % )的1 — {( 2〜乙氧羰 乙基)一〔4 一( 4 —氟苯氧基)苯磺醯基〕一胺基}-環戊烷羧酸二環己基胺鹽。 'HNMRCCDCla)^: 7 · 8 6 — 7 · 9 1 ( m,2 Η ), 6.99-7.0 9 (m,4H), 6·9〇 — 6.94(m,2H) ’ 5 · 3 ( b r s,2 Η ), 4.07(q,J=7.1Hz,2H), 3·54 — 3·59(ηι,2Η), 2·88 — 2.95 (m,4H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·.
539664 A7 B7 五、發明說明(24 1 一 2 . 3 8 ( m , 2 Η P Μ
IX IX
E 基 氧 苯 mmmmm 9 /i\ /(V /(V /{\ VI \^- 2 7 0 0 2 5 2 7 6 5 J 2 6 0A_ IX r—I lx JTL r-H j ----(-5 5 8 3 0 1 4 . 9 6 5 4 2 1 4 Η m/ y y y \)y \)y , Λ.7 Η Η Η Η z H 6 6 4 4 H 6 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 由苯 基 醯 磺 基 乙 羰 氧 乙- 2 氟- 4 /V I 4 基 胺
鹽 胺 基 己 環 二 酸 羧一 烷 戊 環I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i製1 一 { (2 —乙氧羰乙基)一〔4 — (4 —氟苯氧基 )苯磺醯基〕-胺基丨-環戊烷羧酸 在周圍溫度下將3·〇g(4·5mmo1)之1— { (2 -乙氧碳乙基)一〔4 一(4 一 苯氧基)苯擴酿 基〕一胺基丨一環戊烷羧酸二環己基胺鹽於3 0 m L二氯 甲烷中所形成之溶液以3 0 m L之2 N鹽酸處理而立即沈 澱出固體,令此混合物於周圍溫度下攪拌3小時後過濾出 固體,水相以二氯甲烷萃取’有機相合倂後用水洗過,經 硫酸納乾燥、真空濃縮而得到2 · 2 g ( 1 〇 〇 % ) 1 — { (2 -乙氧羰乙基)一〔4 一(4 一氟苯氧基)苯磺醯 基〕-胺基丨-環戊烷羧酸’呈澄淸之油狀物。 lHNMR (DMSO— de) δ : !2.68(bs^lH), 1本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱) :27 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539664 A7
五、發明說明(25 ) 7.76- 7.80( m,2H), 7.25 - 7.31 (m,2 Η), 7·16- 7.21(m,2H), 7.03- 7.08( m,2H), 4.01(q,J = 7.1Hz,2H) 3.48- 3.54( m,2H), 2.64- 2.70( m,2H), 2 . 1 3 - 2 . 2 1 ( m,2 H ), 1 - 90~1 .98 (m,2H), 1.52 — 1.59 (ιώ’4Η), F ) ·3_ —丨(1 —氯羰基環戊基)—丄—4 — ( 4 —氟 蓋擴醯基〕胺基}丙酸乙酯 而二周S溫度下’令7 · 2 6 g ( 1 5 · 1 m m ο 1 ) 1 一丨(2 —乙氧羰乙基)一〔4一(4 一氟苯氧基)苯 擴醯基〕一胺基} 一環戊院羧酸於7 3 m L二氯甲院中所 形成的溶液以1 · 4 m L ( 1 7 m m 〇 1 ,χ . 7當量) 草醯氯及0.02 111[(0.3 111111〇1,〇,〇2當量 )二甲基甲醯胺處理而產生起泡現象,將其攬拌一夜。得 到的3 - {( 1 —氯羰基環戊基)一〔4 一( 4 —氟苯氧 基)苯磺醯基〕胺基丨丙酸乙酯溶液未經單離即用於製備 3 —〔 〔4 — (4 —氟苯氧基)苯擴醯基〕一(1 一幾基 胺羰基環戊基)胺基〕丙酸乙酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -28- 539664 A7 五、發明說明(26 ) 以類似方式製得的3 - {( 1 一氯羰基環戊基)一〔 4〜(4 一氟苯氧基)苯磺醯基〕胺基丨丙酸乙酯溶液貝|j 真空濃縮爲油狀物。 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 7 8 4-7 9 7-7 4 Ο q 2 5 5-3 6 8-2 4 7-2 9 5-2 7 1 - 1 2 4 ( t 8 7 ( m,2 Η ), 1 2 ( m,6 Η ), J = 7 . 2 Η z,2 Η ) 5 9 ( m,2 Η ), 7 2 ( m,2 Η ), 5 3 ( m,2 Η ), 〇 2 ( m,2 Η ), 7 6 ( m,4 Η ), J = 7 · 2 Η z ,3 Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G ) ~3_二.〔〔4 — (4 一氟苯氧基)苯磺醯基〕一(i — 經-棊胺羰基環戊基)胺基]丙酸乙酯 將 0 °C 下 1 · 3 7 g ( 1 9 . 7 m m 〇 1 , 1 · 3 當 量)羥基胺鹽酸鹽於9 · 2 m L乾燥吡啶(1 1 4 m m ο 1 ’ 7 · 5當量)中所形成之溶液以5 · 8 m L ( 4 5 m m ο 1 ,3 · 0當量)之三甲基氯矽烷處理而產生 白色固體沈澱,並令其回溫至周圍溫度一夜。令此混合物 冷卻至 0 °C,並用 7 · 5 4 g ( 1 5 · 1 m m ο 1 ) 3 — { (1 一氯羰基環戊基)一〔4 一(4 一氟苯氧基)苯磺 醯基〕胺基丨丙酸乙酯於7 3 m L二氯甲烷中所形成之溶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -29- 539664 Α7 ~—___ Β7 五、發明說明(27 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液(依則述方式製備,未經分離)處理產生放熱現象至 8 C ^ C 7、攪拌g亥混合物3 〇分鐘,再於周圍溫度下 攪拌1小時後’用5 〇 m L的2 N鹽酸水溶液處理,再於 周圍溫度下攪拌1小時。水相以二氯甲烷萃取,有機相合 倂後以2 N鹽酸水溶液(2 X 5 〇 m L )及水(5 〇 m L )洗過’此3 —〔〔 4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺醯基〕一 (1 -經基胺羰基環戊基)胺基〕丙酸乙酯的二氯甲烷溶 液在未經單離的情況下即用於製備3 一〔〔 4 一( 4 一氟 苯氧基)苯磺醯基〕一(1 一羥基胺羰基環戊基)胺基〕 丙酸。其一部份經濃縮而爲泡沬狀。 'HNMR (DMSO-de) ά : 7.7 4 — 7.79 (m,2H), 7.24 — 7·30(ηι,2Η), 7.14 — 7.20( m,2H), 7·〇1 — 7.05(m,2H), 3.99(q,J=7.1Hz,2H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·42 - 3.47(m,2H), 2 · 6 2 — 2 · 6 7 ( m,2 Η ), 2·16 - 2.23(m,2H), 1·77—1.85 (ιιί,2Η), 1 · 4 3 - 1 . 5 2 ( m,4 Η ), 1.13(t,J 二 7·1Ηζ,3Η) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 539664 A7 五、發明說明(28 ) 8 把1依類似方式製得的溶液真空濃縮而得6 . 7 1 g ( % )的3 —〔〔 4 一( 4 —氟苯氧基)苯磺醯基〕一 〜經基胺羯基環戊基)胺基〕丙酸乙酯,呈硬質乾泡 沬狀 Η i~~L-4 —一L_4 —氟苯氧基)苯擴酿某1 — ( 1 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 支幾基環戊基)胺某〕丙酸令 7 .48g (15· lmmol) 3 -〔〔4-( 4 一氟苯氧基)苯磺醯基〕一(1 一羥基胺羰基環戊基) 丨按基〕丙酸乙酯的二氯甲烷溶液在添加7 5 m L甲苯的情 況下用旋轉蒸發器加以濃縮,此溶液在經7 5 ni L水處理 、冷卻至〇°C、並以6 · 0 5 g ( 1 5 1 m ο 1 ,1〇當 量)氫氧化鈉顆粒於劇烈攬拌下處理1 〇分鐘。令此混合 物於0 °C下攬拌1 5分鐘,再回溫至周圍溫度1小時。水 相經分離後以7 · 5 m L四氫呋喃加以稀釋,經冷却至 0 °C後及以3 3 m L之6 N鹽酸水溶液處理2 0分鐘,令 此混合物與7 5 m L乙酸乙酯在〇 t至周圍溫度下攪拌, 乙酸乙酯相被分離出來之後用水洗過,再於周圍溫度下將 此乙酸乙酯溶液以1 5 0 m L己烷類緩緩處理,使固體沈 澱,並攪拌一夜。經過濾產生5 · 0 1 g之3 —〔〔 4 — (4 一氟本氧基)苯磺醯基〕一(1 —經基胺羰基環戊基 )胺基〕丙酸,呈白色固體(相對於1 一 {( 2 -乙氧羰 乙基)—〔4 一( 4 一氟苯氧基)苯磺醯基〕一胺基}環 戊烷羧酸之產率爲7 1 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -31 - 539664 A7B7 五、發明說明如
d I 〇sMD rvRMNH s )( , H ο Ν)κ , , 2 00ΗX)/ \)/ , • 2 Η Η z Η Η Η Η H 8 , 22H22224 ,,^\^ , , 〔u^, , , , ,))H m m m m m m mH H 6((8((((( 1 1 56 -- 96905 , , 832J46295 c〇 CO ,··, ····· ((d77d32211 2 3 c I - ( _ I I I I 34 2 80841464 • · 822046285 CXI CD · 11777732211 Η \jx \)y \1/ c 6 d rv oc 5 3 6 r-H I 9 2 6 IX pm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -32-
Claims (1)
- 5396M 申請專利範圍 附件2(a):第88105444號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年6月修正 1 . 一種如下式之化合物, 〇 II R〇一 S II 〇-〇一<F lla 其中 R 爲 H、Li、Na、K 2 . —種如下式之化合物/〇 M g、或 N Η(R)r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中m爲1 一 3之整數; R 2 爲氟、氯、溴、(C i 一 C 6 )烷基、(C i — C 6 )保氧基、或全氣(Cl 一 C 3 )院基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物,其中R 2爲氟。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物,其中R 2係接在 苯環之4 一位置。 5 . —種用於製備下式化合物之方法,本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 539664 ABCD六、申請專利範圍 )y院氧基、或全誠(C 1 一 C 3 )保基; 此方法包括令式I V化合物與式V化合物在鹼與溶劑 的情況下於0 °C至150艽之溫度下反應, 其中式I V化合物爲 I 3 R IV R 3爲氟、氯或溴,R 4爲氯或溴; 而式V化合物爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0H、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V(R2). m爲1至3之整數,R 2爲氟、氯、溴、(C : 一 C 6 )院 基、(C 1 一 C 6 )院氧基、或全氟(C 1 — C 3 )院基。 6 .如申請專利範圍第5項之方法,其中該鹼爲第三 丁氧化鉀,該溶劑爲N -甲基吡略啶酮。 7 .如申請專利範圍第5項之方法,進一步包括令式 I I I化合物與鹼於溶劑內且在5 0 °C至1 0 0 °C的溫度 下反應而形成下式I I化合物 OHSNO 〇 Rm \)/ 2 R f 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 539664 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中m爲1 — 3之整數;R爲H、 Li、Na、K、 或Ν Η 4 ; R 2爲氟、氯、溴、(C ^ 一 C 6 )烷基、(C i 一 C 6 )院氧基、或全氣(C 1 一 C 3 )院基。 8 .如申請專利範圍第7項之方法,其中該鹼爲氫氧 化鈉,且該溶劑爲乙醇。 9 .如申請專利範圍第7項之方法,進一步包括令下 式I I化合物與鹵化劑在溶劑內於0 °C至8 0 t之溫度下 反應而形成如下之式I化合物, 式I I與式I化合物分別爲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1爲鹵基,m爲1至3之整數。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之方法,其中R 1爲氯。 1 1 .如申請專利範圍第9項之方法,其中R 2爲氟。 1 2 .如申請專利範圍第9項之方法,其中R2係接在 苯環的4 一位置。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) AB3CD 539664 六、申請專利範圍 1 3 .如申請專利範圍第9項之方法,其中該鹵化劑 爲硫醯氯。 1 4 .如申請專利範圍第9項之方法,進一步包括添 加觸媒與溶劑。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之方法,其中該觸媒 爲二甲基甲醯胺,而該溶劑爲甲苯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -4 -
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