CZ9901234A3 - Způsoby a meziprodukty pro výrobu fenoxyfenylsulfonylhalogenidů - Google Patents

Abstract

Fenoxyfenylsulfonylhalogenidy obecného vzorce Dá, kdeR představuje vodík, lithium, sodík, draslík, hořčík nebo skupinu NH4. Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde m představuje číslo od 1 do 3 aR2 představuje fluor, chlor, brom, alkyl Cb6, alkoxy Ci.6, perfluoralkyl Ομ3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce ΠΙ. Je popsán způsob výroby sloučenin Π reakcí sloučenin III s bází v rozpouštědle při teplotě od 50 do 100°C. Je popsán způsob přípravy sloučenin I, halogenací sloučenin II v rozpouštědle od 0 do 80°C. Fenoxyfenylsulfonylhalogenidyjsou meziprodukty užitečné pro přípravu inhibitorů matričních metaloproteinas.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby fenoxyfenylsulfonylhalogenidů, které jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu inhibitorů matričních metaloproteinas a meziproduktů pro jejich výrobu.

Dosavadní stav techniky inhibitorech matriční metaloproteinasy (MMP) je známé, že jsou užitečné pro léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstruktivní choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropických nebo kognitivních poruch, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ··· ♦ · · · · · · · ···· · · · · · · · • · ♦ 9 · · 9 9 9 9

999 99 99 999· ·· ·· ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizveni rohovky, skleritis, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob charakterizovaných inhibici exprese metaloproteinas nebo ADAM (jako TNF-α). Kromě toho je sloučenin, které je možno připravit za použití sloučenin a způsobů podle vynálezu, možno používat při kombinační terapii se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID), inhibitory COX-2 a analgetiky pro léčbu arthritis, a v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako jsou adriamycin, daunomycin, cis-platinum, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako vinkristin, při léčbě rakoviny.

Inhibitory matričních mataloproteinas jsou dobře známé z literatury. Konkrétně, PCT patentová přihláška WO 96/33172 zveřejněná 24. listopadu 1996 se týká cyklických arylsulfonylaminohydroxamových kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. US patent č. 5 672 615, PCT patentová přihláška WO 97/20824, PCT patentová přhláška WO 98/08825, PCT patentová přihláška WO 98/27069 a PCT patentová přihláška WO 98/34918, zveřejněná 13. srpna 1998 o názvu Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny, se všechny týkají cyklických hydroxamových kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. PCT přihláška WO 96/27583, zveřejněná 7. března 1996 a WO 98/07697, zveřejněná 26. února 1998, se týkají arylsulfonylhydroxamových kyselin. PCT přihláška WO 98/03516, zveřejněná 29. ledna 1998 se týká fosfinátů s MMP aktivitou. PCT přihláška WO 98/34915, zveřejněná 13. srpna 1998, nazvaná Deriváty N-hydroxy-p-sulfonylpropionamidu se týká propionylhydroxamidů, jako užitečných inhibitorů MMP. PCT přihláška WO 98/33768, zveřejněná 6. srpna 1998, nazvaná Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny se týká N-nesubstituovaných arylsulfonylaminohydroxamových kyselin. PCT přihláška WO 98/30566, zveřejněná 16. července 1998, nezvaná Cyklické sulfonové deriváty se týká cyklických sulfonhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US

prozatímní patentová přihláška 60/55208, podaná 8. srpna 1997 se týká biarylhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška č. 60/55207, podaná 8. srpna 1997, nazvaná Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, se týká aryloxyarylsulfonylhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška č. 60/62766, podaná 24. října 1997, pod názvem Použití MMP-13 selektivních inhibitorů pro léčení osteoarthritis a jiných MMP zprostředkovaných chorob se týká MMP-13 selektivních inhibitorů pro léčení zánětů a jiných chorob. US prozatímní patentová přihláška č.

60/68261, podaná 19. prosince 1997, se týká použití MMP-inhibitorů pro léčení angiogenese nebo jiných chorob. Každý z výše uvedených dokumentů je zde citován náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

V souvislosti s vynálezem byl nyní nalezen vhodný třístupňový způsob výroby (4-fluorfenoxyfenyl)sulfonylchloridu z 4-chlorsulfonylchloridu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

Ha

kde R představuje vodík, lithium, sodík, draslík, hořčík nebo skupinu NH₄, přednostně sodík, draslík nebo hořčík, nejvýhodněji sodík.

Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce III

(III) m představuje celé číslo od 1 do 3; a

R² představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přednostně fluor, přičemž R² je nejvýhodněji v poloze 4 fenylového kruhu.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce III kde

(R²)_m (III) m představuje celé číslo od 1 do 3; a

R² představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV ·>

(IV)

kde

R³ představuje fluor, chlor nebo brom; a

R⁴ představuje chlor nebo brom;

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

OH (v)

m představuje celé číslo od 1 do 3; a

R² představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

za přítomnosti báze, přednostně terč.butoxidu draselného, a rozpouštědla, přednostně N-methylpyrrolidinonu, při teplotě od 0 do asi 150°C.

Předmětem vynálezu je dále způsob, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III, nechá reagovat s bází, přednostně hydroxidem sodným, v rozpouštědle, přednostně ethanolu, při teplotě od asi 50 do asi 100°C za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde • ·« · · · ♦ · « · · • · · · ·· · ···· • · ··· · · · · « · · ··· · · · · « · · ··· ·· ·· ···· ·· ··

R představuje vodík, lithium, sodík, draslík, hořčík nebo skupinu NH₄, přednostně sodík, draslík nebo hořčík, nejvýhodněji sodík;

m představuje celé číslo od 1 do 3; a

O

R představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Předmětem vynálezu je také způsob, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

kde m představuje celé číslo od 1 do 3;

R představuje vodík, lithium, sodík, draslík, hořčík nebo skupinu NH₄, přednostně sodík, draslík nebo hořčík, nejvýhodněji sodík; a

R představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

nechá reagovat s halogenačním činidlem, přednostně thionylchloridem, v rozpouštědle při teplotě od asi 0 do asi 80 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I

(I) ··· ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ

ΒΒΒΒ ·· · · » · · • · Β Β Β · · · Β ·· · ··· β Β β Β · · Β

Β·· BB BB ΒΒΒΒ BB ΒΒ kde m představuje celé číslo od 1 do 3;

R¹ představuje halogen, přednostně chlor; a

R² představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přednostně fluor, chlor, brom, zvláště přednostně fluor, přičemž R² je nejvýhodněji v poloze 4 fenylového kruhu.

Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti katalyzátoru, přednostně dimethylformamidu, a rozpouštědla, přednostně toluenu.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

V následujících reakčních schématech je znázorněna příprava sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R, R¹, R², R³ a R⁴ v těchto schématech a navazující diskusi výše uvedený význam.

« · ·	99	9 9	··	9 9
• · 9	9	9	9 9	♦	9	9	•
9 9 99	9	9	9	♦	9	•	♦
							*
9 9 9	9	9	9	9	9	•	•
• 99 99		99	9999	99			··

- pokračování

Schéma

HO

XI

Ve schématu 1 je znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje halogen. Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými meziprodukty, které lze postupem znázorněným ve schématu 2 převést na inhibitory matričních metaloproteinas obecného vzorce XI.

Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce I připraví ze sloučeniny obecného vzorce II reakcí s halogenačním činidlem, přednostně za přítomnosti rozpouštědla a katalyzátoru. Jako vhodná halogenační činidla je možno uvést oxalylchlorid, thionylchlorid, oxychlorid fosforitý a chlorid fosforečný, přednostně thionylchlorid. Jako vhodný katalyzátor lze uvést dimethylformamid. Vhodným rozpouštědlem je například toluen, methylenchlorid nebo hexan, přednostně toluen. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od

444 • 4 • 4 · • 4 · 44

- 11 • 44 4 4 4 4

4444 44 44 asi O do asi 70°C, přednostně v rozmezí od asi 25 do asi 60°C.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje vodík, sodík, draslík nebo amonium (tj. H, Li, Na, K nebo NH₄), přednostně sodík, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III reakcí s bází v rozpouštědle. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že když R představuje lithium, sodík, draslík nebo amonium, je sloučenina obecného vzorce II iontová - skupina R nese kladný náboj a sousední atom kyslíku je nabitý záporně. Jako vhodné báze je možno uvést hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid amonný, přednostně hydroxid sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy, jako například methanol, ethanol, isopropylalkohol, terč.butanol nebo voda a jejich vzájemné směsi, přednostně ethanol. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně v rozmezí od asi 60 do asi 80°C.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V za přítomnosti báze v rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést stericky bráněné alkoxidové nebo uhličitanové báze, jako je terc.butoxid draselný, terč.amyloxid sodný nebo uhličitan draselný, přednostně terc.butoxid draselný.

Ve výhodnějším provedení se použije dvou ekvivalentů terc.butoxidu draselného. Vhodnými rozpouštědly jsou například N-methylpyrrolidinon, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo diglyme, přednostně N-methylpyrrolidinon. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 150°C, přednostně v rozmezí od asi 25 do asi 130°C. Ve výhodnějším provedení se reakce provádí asi 1 hodinu při teplotě asi 25°C a poté se teplota zvýší na asi 130°C a na této hodnotě udržuje asi 12 hodin.

9 99 9· 99 99

9999 9999 • 9« 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 99 99 9

999 9999

99 9999 99 99

Sloučeniny obecného vzorce IV a V jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravit postupy, které jsou odborníku v tomto oboru dobře známé.

Ve schématu 2 je znázorněna příprava inhibitorů matričních metaloproteinas, sloučenin obecného vzorce XI, kde R⁶ a R? mají význam definovaný v PCT WO 96/27583, zveřejněné 7. března 1996 a PCT WO 98/07697, zveřejněné 26. února 1998 pro odpovídající skupiny R² a R³. Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat způsobem popsaným v PCT WO 96/27583, zveřejněné 7. března 1996 a PCT WO 98/07697, zveřejněné 26. února 1998, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Při postupu podle schématu 2 se sloučeniny obecného vzorce XI připravují reakcí sloučenin obecného vzorce IX s chloračním činidlem, jako oxalylchloridem nebo thionylchloridem, přednostně oxalylchloridem, za přítomnosti katalytického množství, přednostně asi 2 %, N,N-dimethylformamidu, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo toluenu za vzniku in šitu chloridu kyseliny obecného vzorce X. Sloučenina obecného vzorce X se poté nechá reagovat se silylovaným hydroxylaminem vzniklým in šitu. Silylovaný hydroxylamin vzniklý in šitu se připraví reakcí hydrochloridu hydroxylaminu nebo sulfátu hydroxylaminu, přednostně hydrochloridu hydroxylaminu, s trimethylsilylchloridem za přítomnosti báze, jako pyridinu, 2,6-lutidinu nebo diisopropylethylaminu, přednostně pyridinového rozpouštědla. Vhodné silylované hydroxylaminy vzniklé in šitu jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z O-trimethylsilylhydroxylaminu, Ν,Ο-bistrimethylsilylhydroxylaminu a jejich kombinací. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 22°C (tj. při teplotě místnosti) po dobu asi 1 až asi 12 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny.

• · *			·*	9 9
9 · ·	•		•	• ·	•		A	9	9
• ···	•		•	•	•		•	•	•
									•
• · ·	•		•	•	•		9	9	•
»9» ·♦		• *		··»·		··			99

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VIII redukcí v polárním rozpouštědle. Vhodná redukční činidla zahrnují palladiové katalyzátory, jako je vodík za přítomnosti palladia, vodík za přítomnosti palladia na uhlíku nebo vodík za přítomnosti hydroxidu palladnaného na uhlíku, přednostně vodík za přítomnosti palladia na uhlíku. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, methanol, ethanol a isopropylalkohol a jejich směsi, přednostně ethanol. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě asi 22’C (tj. při teplotě místnosti) po dobu 1 až 7 dnů, přednostně 2 dnů.

Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII, kde R⁵ představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu, Michaelovou adicí na propiolátový ester za přítomnosti báze v polárním rozpouštědle. Vhodnými propioláty jsou sloučeniny obecného vzorce H-Csc-CO₂R⁸, kde R⁸ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako vhodné báze je možno uvést tetrabutylamoniumfluorid, uhličitan draselný, terciární aminy a uhličitan česný, přednostně tetrabutylamoniumfluorid. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, acetonitril, terč.butanol, terč.amylalkoholy a N,N-dimethylformamid, přednostně tetrahydrofuran. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi -10 do asi 60°C, přednostně při 0°C až asi 22°C (tj. teplotě místnosti). Sloučeniny obecného vzorce VIII se získají ve formě směsí geometrických isomerů na olefinické dvojné vazbě; rozdělování isomerů není nutné.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce I ze schématu 1 za přítomnosti báze v rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést triethylamin, diisopropylethylamin, přednostně triethylamin. Vhodnými rozΑ AA »» ·· AA

AAA AAAA AAAA « AAA AA · AAAA

AA AAA A A AA aa A AAA AAA AAAA

AAA AA AA AAAA AA AA pouštědly jsou například toluen a methylenchlorid, přednostně toluen.

Konečné produkty obecného vzorce XI je rovněž možno zmýdelnit na volnou kyselinu za použití báze, jako hydroxidu sodného v protickém rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu nebo vodě nebo rozpouštědlové směsi, jako je směs vody a ethanolu, vody a toluenu nebo vody a tetrahydrofuranu. Přednostním rozpouštědlovým systémem je směs vody a toluenu. Výše popsaná reakce se provádí po dobu 30 minut až 24 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce XI, které mají bázickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce XI z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.

Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetá15

	0 t · • ·*·	« 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0
0 0	0
	0 0 · *00 0·	0 0 00	• ·»··	• 0 « «	0 0 00

ty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Ty sloučeniny obecného vzorce XI, které mají rovněž kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce XI. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.

Schopnost sloučenin obecného vzorce XI nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (zde jsou tyto sloučeniny označovány jako účinné sloučeniny) inhibovat matriční metaloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a v souvislosti s tím jejich účinnost při léčbě chorob charakterizovaných matričními metaloproteinasami nebo produkcí

• 9»	«9	»9	• 9	99
99 *	9	9 « ·	9	9	9 «
• ···	•	• 9	9	9	9 ·
• 9 ·	9	• ·	9	9	9 9
• •9 »9		9999	·«		99

faktoru nekrosy nádorů, je možno stanovit zkouškami in vitro, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Takovou zkouškou, kterou je možno demonstrovat účinnost finálních produktů připravených způsoby podle vynálezu je například zkouška inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).

Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)

Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 gg trypsinu na 100 μg kolagenasy.

Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 μg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:

lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ

Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).

Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.

Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne ΙΟμΜ koncové koncentrace.

V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC₅₀ se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.

Pokud jsou uvedené hodnoty IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Teploty tání jsou nekorigovány. NMR data jsou uvedena v dílech na milion dílů (δ) a vztahují se k zaklíčovanému signálu deuteria ze vzorků rozpouštědla (deuteriochloroform, ··· · · · · · · · • ··· · · · · · · ··· · · · ··· ··· · · ·· ···· · · pokud není uvedeno jinak). Obchodně dostupných činidel bylo použito bez přečištění. Pod pojmem chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie za použití silikagelu (32 až 63 mm) a prováděná za tlaku dusíku (mžiková chromatografie). Teplotou místnosti nebo okolí se rozumí teplota 20 až 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se s výhodou provádějí pod atmosférou dusíku za účelem maximalizace výtěžků. Zkoncentrováním za sníženého tlaku se rozumí odpaření v rotačním odpařováku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-Fluorfenylester 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny

Roztok 14,68 g (0,131 mol, 2,0 ekv.) terc.butoxidu draselného ve 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se smísí s roztokem 15,39 g (0,137 mol, 2,1 ekv.) 4-fluorfenolu ve 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu při teplotě okolí. Dojde k mírně exotermické reakci a teplota reakční směsi se zvýší na 45°C. K tmavé reakční směsi se pomalu přidá roztok 13,81 g (0,065 mol) 4-chlorbenzensulfonylchloridu ve 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu. Reakční směs se vlivem mírné exotermické reakce zahřeje na 44°C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté 11 hodin při 130°C, ochladí a smísí se 162 ml vody. Vodná směs se zaočkuje stopovým množstvím 4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny a nechá granulovat přes noc při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se izoluje filtrací. Získá se 20,24 g (85 %) 4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,14 6,97 (m, 10H). Teplota tání: 78 až 83°C

0 0 · · · · · · · · • ··· · · · · · · · · 0 · 0 0 0 0 0 0 0·· 00 00 0000 ·· 00

Příklad 2

Sodná sůl 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny

K suspenzi .47,43 g (0,131 mol) 4-f luorf enylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny ve 475 ml ethanolu se přidá 13,09 g (0,327 mol, 2,5 ekv.) pelet hydroxidu sodného. Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přes noc míchá při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje. Získá se 37,16 g (98 %) sodné soli 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny.

¹H NMR (CD₃OD): δ 7,73 - 7,78 (m, 2H), 7,05 - 7,13 (m, ěH), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 2H)

Příklad 3

4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid

K suspenzi 15,0 g (0,052 mol) sodné soli 4-(4-fluorfenoxy )benzensulfonové kyseliny ve 150 ml suchého toluenu se přidá 11,3 ml (0,155 mol, 3 ekv.) thionylchloridu a 0,04 ml (0,5 mmol, 0,01 ekv.) dimethylformamidu. Výsledná směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje přes infusoriovou hlinku a za sníženého tlaku zkoncentruje na 40 ml. Získaného roztoku se bez dalšího přečištění použije pro přípravu benzylestseru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino ]cyklopentankarboxylové kyseliny.

Vzorek tohoto roztoku (5,0 ml) se zkoncentruje, čímž se získá 1,77 g 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu ve formě oleje, což odpovídá 96% výtěžku.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,92 - 7,97 (m, 2H), 7,01 - 7,13 (m, 6H)

Vzorek oleje připraveného podobným postupem se nechá vykrystalovat z hexanu. Získaný produkt má teplotu tání 80°C.

• · · · · • · · · · • · · · · · ···· · · ··

Preparativní postup 1

3-[[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina

a) Benzylester l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny

Ke směsi 12,41 g (0,032 mol) soli benzylesteru 1-aminocyklopentankarboxylové kyseliny a toluen-4-sulfonové kyseliny (kterou je možno připravit způsobem popsaným v US patentu č. 4 745 124) a 10,0 g (0,035 mol, 1,1 ekv.)

4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu ve 113 ml toluenu se přidá 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 ekvivalentu) triethylaminu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě okolí, promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje na 30 ml. Ke zkoncentrované směsi se během 3 hodin přikape hexan (149 ml), přičemž dojde k vyloučení pevné látky, která se 1 hodinu při 0°C nechá granulovat a odfiltruje. Získá se 12,59 g (85 %) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,78 - 7,82 (m, 2H) , 7,30 - 7,39 (m, 5H) , 7,06 - 7,12 (m, 2H), 6,99 - 7,04 (m, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 2H), 5,15 (s, IH), 5,02 (s, 2H), 2,04 - 2,13 (m, 2H), 1,92 1,98 (m, 2H), 1,62 - 1,69 (m, 4H)

Vzorek (4,0 g) se přes noc nechá granulovat ve směsi 4 ml ethylacetátu a 40 ml hexanů, čímž se získá 3,72 g (93% výtěžek) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě světle zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 97,0 až 97,5°C.

ΦΦΦ φφφφ φφφφ • φ · · ♦· · ···· ·· ΦΦΦ φ φ φφ ·· · • ΦΦ ΦΦΦ φφφφ

ΦΦΦ φφ φφ ΦΦΦ® φφ φφ

b) Benzylester 1-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny

Roztok 25,0 g (53,2 mmol) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) ethylpropiolátu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1°C během 45 minut smísí s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekv.) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M). Výsledný roztok se pomalu nechá zahřát na teplotu okolí a přes noc míchá. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku vytěsní toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a zředí 600 ml toluenu. Toluenový roztok se 3 hodiny míchá s 90 g silikagelu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 25,14 g (83 %) benzylesteru 1-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě oranžového oleje. ¹H NMR (CDC1₃) ukazuje poměr trans a cis isomeru 1,5 : 1.

Trans: δ 7,74 - 7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J = 14 Hz, IH), 7,26 - 7,36 (m, 5H), 6,96 - 7,12 (m, 4H), 6,78 - 6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J = 14 Hz, IH), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 - 2,43 (m, 4H) , 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J =

7.1 HZ, 3H); Cis: δ 7,68 - 7,72 (m, 2H), 7,26 - 7,36 (m,

5H), 6,96 - 7,12 (m, 4H), 6,86 - 6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J =

8.1 Hz, IH), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, IH), 5,11 (s,2H), 3,93 (q, J = 7,2 HZ, 2H), 2,08 - 2,43 (m, 4H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

c) l-{[2-Ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyselina • · 3 • ·· · · 3 · · • 3 3 · · · 3 • · · ·· 3 · · • · · 3 3 · · ·· ···· ·3 ··

Roztok 2,50 g (4,4 mmol) benzylesteru l-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino} cyklopentankarboxylové kyseliny ve 25 ml ethanolu se smísí s 2,5 g 10% palladia na uhlíku (vodná vlhkost 50 %). Reakční směs se třepe 21 hodin za tlaku vodíku 364 kPa a poté se z ní filtrací odstraní katalyzátor, který se promyje ethanolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,74 g (82 %) surové 1-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyllamino)cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě viskosního oleje.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,78 - 7,82 (m, 2H), 6,94 - 7,09 (m, 6H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 2,75 - 2,79 (m, 2H), 2,33 - 2,39 (m, 2H), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 1,69 -1,76 (m, 2H), 1,56 - 1,63 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

d) Dicyklohexylamoniová sůl l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny

Roztok 3,10 g (6,5 mmol) surové 1-{[2-ethoxykarbonylethyl )-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve 30 ml ethanolu se při teplotě místnosti smísí s 1,28 ml (6,5 mmol, 1 ekv.) dicyklohexylaminu. Během 5 minut se vyloučí pevná látka. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté 5 hodin při 0°C. Bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje 10 ml chladného ethanolu a vysuší na vzduchu. Získá se 2,89 g (67 %) dicyklohexylamoniové soli 1-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,86 - 7,91 (m, 2H), 6,99 - 7,09 (m, 4H), 6,90 - 6,94 (m, 2H), 5,3 (brs, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz,

Β Β Β Β Β Β Β · · · · • BBB · · · · · · · * Β ΒΒΒ Β Β BB BB Β

Β Β Β β Β Β ΒΒΒΒ • ΒΒ BB ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ

2Η), 3,54 - 3,59 (m, 2Η), 2,88 - 2,95 (m, 4Η), 2,31 - 2,38 (m, 2Η), 1,95 - 2,22 (m, 6Η), 1,68 - 1,77 (m, 6Η), 1,53 1,60 (m, 4Η), 1,40 - 1,50 (m, 4Η), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,22 (m, 6H). Teplota tání 164,5 až 165,9°C

e) l-{[2-Ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino)cyklopentankarboxylové kyselina z dicyklohexylamoniové soli l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfony1]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny

Roztok 3,0 g (4,5 mmol) dicyklohexylamoniové soli

1—{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylJamino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti smísí se 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, což vyvolá bezprostřední vysrážení pevné látky. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Pevná látka se odfiltruje a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku.

Získá se 2,2 g (100 %) 1-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě čirého oleje.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12,68 (bs, IH), 7,76 - 7,80 (m, 2H),

7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,03 - 7,08 (m,

2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 -3,54_ (m, 2H), 2,64 - 2,70 (m, 2H), 2,13 - 2,21 (m, 2H), 1,90 - 1,98 (m, 2H),

1,52 - l,59(m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H)

f) Ethylester 3-{[1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy )benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny

Roztok 7,26 g (15,1 mmol) l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyllamino}cyklopentankarbo• · ♦ • · · · · · · • · · · · · · · ·· xylové kyseliny v 73 ml dichlormethanu se při teplotě okolí smísí s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylformamidu, což vyvolá určitý vývoj plynu. Reakční směs se přes noc míchá. Výsledného roztoku ethylesteru 3-{[1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny se použije bez izolace pro přípravu ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny.

Podobným způsobem připravený roztok ethylesteru 3-{(1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny se za sníženého tlaku zkoncentruje na olej.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,84 -7,87 (m, 2H), 6,97 - 7,12 (m, 6H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 - 3,59 (m, 2H), 2,68 - 2,72 (m, 2H), 2,47 - 2,53 (m, 2H), 1,95 - 2,02 (m, 2H), 1,71 1,76 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

g) Ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny

Roztok 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridinu se při 0°C smísí s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, což vyvolá vyloučení pevné látky. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu okolí, ochladí na 0’C a smísí s roztokem 7,54 g (15,1 mmol) ethylesteru 3-{(l-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny v 73 ml dichlormethanu připraveným výše popsaným postupem bez izolace. Reakční směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 8°C. Reakční směs se míchá 30 minut při 0’C a 1 hodinu při teplotě okolí a smísí s 50 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se • 99 *9 99 ·· ·· • * · 9 9 9 9 · · 9 9 • 999 9 9 · · · · ·

9· ··· · · · · · 9 9

9 · 9 9 9 9999 • 99 99 99 9999 99 99 hodinu míchá při teplotě okolí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Výsledného roztoku ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny v dichlormethanu se bez izolace použije pro přípravu 3-[[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny. Alikvot se zkoncentruje na pěnu.

¹H NMR (DMSO-dg): S 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,01 7,05 (m, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 - 3,47 (m, 2H), 2,62 - 2,67 (m, 2H), 2,16 - 2,23 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,43 - 1,52 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H)

Podobným způsobem připravený roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 6,71 g (89 %) ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny ve formě tvrdé suché pěny.

h) 3 —[[4 —(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina

Roztok 7,48 g (15,1 mmol) ethylesteru 3—[[4—(4— -fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl ) amino] propionové kyseliny v dichlormethanu se s přídavkem 75 ml toluenu zkoncentruje v rotačním odpařováku. Výsledný roztok se smísí se 75 ml vody, ochladí na 0°C a během 10 minut za intenzivního míchání smísí s 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) pelet hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 15 minut míchá při 0°C a během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu okolí. Vodná fáze se oddělí a zředí 7,5 ml tetrahydrof uranu. Tetrahydrofuranová směs se ochladí na 0°C ·♦ 4 • ♦ * a během 20 minut smísí se 33 ml 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se při 0°C až teplotě okolí míchá se 75 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí a promyje vodou. Ethylacetátový roztok se při teplotě okolí pomalu smísí se 150 ml hexanů, což vyvolá vyloučení pevné látky. Vzniklá suspenze se míchá přes noc. Filtrací se izoluje 5,01 g 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)aminoJpropionové kyseliny ve formě bílé pevné látky (výtěžek 71 % vztaženo na 1-{[2— -ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylovou kyselinu).

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆): δ 12,32 (s, IH) , 10,43 (s, IH) , 8,80 (s,

IH) ,	7,82	(d, J	= 8,6 Hz,	2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H),	7,20 -
7,26	(m,	2H), 7,	08 (d, J --	= 8,9 Hz, 2H), 3,44 - 3,49	(m, 2H),
2,61	2,	66 (m,	2H), 2,24	- 2,29 (m, 2H), 1,86 - 1,	90 (m,
2H) ,	1,54	- 1,55	(m, 4H),	teplota tání 162,9 až 163	,5°C

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY (Ha) kde R představuje vodík, lithium, sodík, draslík, hořčík nebo amonium.
2. 2. Sloučenina obecného vzorce III kde m představuje celé číslo 1 až 3; a

   R² představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R² předstvuje fluor.
4. 4 44 44 4444 kde m představuje celé číslo od 1 do 3; a

   R² představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až

   4. Sloučenina podle nároku 3, kde R² je v poloze 4 fenylového kruhu.
5. 5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce III (R²)_m- (III) • 44 • 4 4 4 4
6. 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

   za přítomnosti báze a rozpouštědla při teplotě od 0 do asi 150°C.

   • ftft t ·

   - 29 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že bází je terc.butoxid draselný a rozpouštědlem je N-methylpyrrolidinon.

   6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV (IV)

   SO,

   R⁴ kde ^H

   R³ představuje fluor, chlor nebo brom; a

   R⁴ představuje chlor nebo brom;

   se sloučeninou obecného vzorce V

   OH (V) kde (R²)_m m představuje celé číslo od 1 do 3; a

   R² představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až

   6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III s bází v rozpouštědle při teplotě od asi 50°C do asi 100°C za vzniku sloučeniny obecného vzorce II kde

   O

   II

   RO—S II o

   -o f/ (R²) (II) představuje vodík, lithium, sodík, draslík, nebo amonium;

   představuje celé číslo od 1 do 3; a

   R' představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že bází je hydroxid sodný a rozpouštědlem je ethanol.
9. 9 9 99 9 9 9 9 99 představuje celé číslo od 1 do 3;

   představuje vodík, lithium, sodík, draslík, nebo amonium, a

   R^z představuje fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

   s halogenačním činidlem v rozpouštědle při teplotě od asi 0 do asi 80°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I

   O (R²) (I) kde představuje celé číslo od 1 do 3; a představuje halogen.

   9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 · • 9 · 9 9 9 9

   9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II (II) kde »> ·· 99 99
10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující , η se t i m , ze R představuje chlor.
11. 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že R^ představuje fluor.
12. 12. Způsob podle nároku 9, vyznačující , π se t i m , ze R je v poloze 4 fenyloveho kruhu.
13. 13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že halogenačním činidlem je thionylchlorid.

    » ·» »» ·· »· ·· ·«· ···» ··»· • ·♦» » · · · ·· * • s » · · · · · « · · · • · « · » · · · · · ··» «» «. >>»> «» ♦· se tím pouštědla.

    Způsob podle nároku 9, vyznačuj , že dále zahrnuje přidání katalyzátoru a ící roz15. Způsob podle nároku 14, vyznačující tím, že katalyzátorem je dimethylformamid a rozpouštědlem je toluen.