JP2005060381A - アミド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】取扱いに注意を要する試剤を用いることなく、収率よく式（３）
（式中、Ｒ1およびＲ2は置換されていてもよい低級アルキル基等を、Ｒ3は低級アルキル基等を、Ｒ5は低級アルキル基等を表わす。）
で示されるアミド化合物を製造する方法を提供すること。
【解決手段】式（１）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基等を表わす。）
で示される化合物と式（２）
（式中、Ｒ5は上記と同一の意味を表わし、Ｍはナトリウムイオンまたはカリウムイオンを表わす。）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることを特徴とする式（３）で示されるアミド化合物の製造方法。
【選択図】なし
（式中、Ｒ1およびＲ2は置換されていてもよい低級アルキル基等を、Ｒ3は低級アルキル基等を、Ｒ5は低級アルキル基等を表わす。）
で示されるアミド化合物を製造する方法を提供すること。
【解決手段】式（１）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基等を表わす。）
で示される化合物と式（２）
（式中、Ｒ5は上記と同一の意味を表わし、Ｍはナトリウムイオンまたはカリウムイオンを表わす。）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることを特徴とする式（３）で示されるアミド化合物の製造方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、アミド化合物の製造方法に関する。
式（３）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わす。Ｒ5は低級アルキル基、パーフルオロアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示されるアミド化合物は、例えば医薬品活性成分や医薬中間体として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。
で示されるアミド化合物は、例えば医薬品活性成分や医薬中間体として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。
かかる式（３）で示されるアミド化合物の製造方法としては、例えば式（４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物とカルボニルジイミダゾールと式（６）
（式中、Ｒ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とを反応させる方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、カルボニルジイミダゾールは、刺激性を有しているため、取扱いに注意を要し、しかも比較的高価であり、また収率の面でも必ずしも十分満足し得るものではなかった。
で示されるカルボン酸化合物とカルボニルジイミダゾールと式（６）
で示される化合物とを反応させる方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、カルボニルジイミダゾールは、刺激性を有しているため、取扱いに注意を要し、しかも比較的高価であり、また収率の面でも必ずしも十分満足し得るものではなかった。
このような状況のもと、本発明者らは、取扱いに注意を要する試剤を用いることなく、収率よく上記式（３）で示されるアミド化合物を製造する方法を開発すべく検討したところ、式（４）で示されるカルボン酸化合物とクロロギ酸エステルとを反応させて得られる式（１）
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わし、Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示される化合物と式（２）
（式中、Ｒ5は上記と同一の意味を表わし、Ｍはナトリウムイオンまたはカリウムイオンを表わす。）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることにより、目的とする上記式（３）で示されるアミド化合物を、収率よく、取扱いに注意を要する試剤を用いることなく、工業的に有利に製造できることを見出し、本発明に至った。
で示される化合物と式（２）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることにより、目的とする上記式（３）で示されるアミド化合物を、収率よく、取扱いに注意を要する試剤を用いることなく、工業的に有利に製造できることを見出し、本発明に至った。
すなわち本発明は、式（１）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わす。Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示される化合物と式（２）
（式中、Ｒ5は低級アルキル基、パーフルオロアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｍはナトリウムイオンまたはカリウムイオンを表わす。）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることを特徴とする式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミド化合物の製造方法を提供するものである。
で示される化合物と式（２）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることを特徴とする式（３）
で示されるアミド化合物の製造方法を提供するものである。
本発明によれば、医薬等の中間体として有用なアミド化合物を、さらに工業的に有利に製造することができる。
式（１）
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基およびこれらアルキル基の水素原子が、例えばフッ素原子、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基、例えば１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、４−モルホリニル基等の環構成原子として酸素原子を含んでいてもよい五〜七員環アミノ基等の環状アミノ基等の置換基で置換されたもの、例えばトリフルオロメチル基、２−メトキシエチル基、ジメチルアミノメチル基、２−（４−モルホリニル）エチル基等が挙げられる。
置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、前記置換されていてもよい低級アルキル基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、ジメチルアミノメトキシ基、２−（４−モルホリニル）エトキシ基等が挙げられる。
また、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わす。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
また、Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。置換されていてもよい低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。置換されていてもよいベンジル基としては、例えばベンジル基、２−クロロベンジル基等が挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基等を構成する芳香環の水素原子が、前記置換されていてもよい低級アルキル基、前記置換されていてもよい低級アルコキシ基、前記ハロゲン原子、例えばメトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、例えばニトロ基等の置換基で置換されたもの、例えばｐ−トルイル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−ニトロフェニル基等が挙げられる。
かかる化合物（１）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート等が挙げられる。
式（２）
で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）の式中、Ｒ5は低級アルキル基、パーフルオロアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。
低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられ、パーフルオロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基等の前記低級アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子に置換したものが挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。
また、式中、Ｍはナトリウムイオンまたはカリウムイオンを表わし、カリウムイオンが好ましい。
かかる化合物（２）としては、例えばメタンスルホンアミドナトリウム塩、エタンスルホンアミドナトリウム塩、２，２−ジメチルエタンスルホンアミドナトリウム塩、トリフルオロメタンスルホンアミドナトリウム塩、ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、２−クロロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、３−クロロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、４−クロロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、２−フルオロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、３−フルオロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、４−フルオロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、４−ブロモベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、４−ヨードベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、ｐ−トルエンスルホンアミドナトリウム塩、４−メトキシベンゼンスルホンアミドナトリウム塩等のナトリウム塩、例えばメタンスルホンアミドカリウム塩、エタンスルホンアミドカリウム塩、２，２−ジメチルエタンスルホンアミドカリウム塩、トリフルオロメタンスルホンアミドカリウム塩、ベンゼンスルホンアミドカリウム塩、２−クロロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、３−クロロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、４−クロロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、２−フルオロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、３−フルオロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、４−フルオロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、４−ブロモベンゼンスルホンアミドカリウム塩、４−ヨードベンゼンスルホンアミドカリウム塩、ｐ−トルエンスルホンアミドカリウム塩、４−メトキシベンゼンスルホンアミドカリウム塩等のカリウム塩が挙げられ、カリウム塩が好ましい。
かかる化合物（２）は、例えば式（６）
（式中、Ｒ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（６）と略記する。）とナトリウム塩基またはカリウム塩基とを反応させることにより得ることができる。
で示される化合物（以下、化合物（６）と略記する。）とナトリウム塩基またはカリウム塩基とを反応させることにより得ることができる。
化合物（６）としては、例えばメタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、２，２−ジメチルエタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、２−クロロベンゼンスルホンアミド、３−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロベンゼンスルホンアミド、３−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−ブロモベンゼンスルホンアミド、４−ヨードベンゼンスルホンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド、４−メトキシベンゼンスルホンアミド等が挙げられ、通常市販されているものが用いられる。
ナトリウム塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のナトリウムアルコキシド、例えば水素化ナトリウム等が挙げられ、カリウム塩基としては、例えばカリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のカリウムアルコキシド、例えば水素化カリウム等が挙げられる。なかでもカリウム塩基が好ましく、カリウムアルコキシドがより好ましく、とりわけカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
ナトリウム塩基またはカリウム塩基の使用量は、化合物（６）に対して、通常０．９〜２モル倍、好ましくは０．９５〜１．６モル倍、より好ましくは１〜１．４モル倍の範囲である。
化合物（６）とナトリウム塩基またはカリウム塩基との反応は、通常有機溶媒中でそれらを混合することにより実施される。有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等の単独または混合溶媒が、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。その使用量は、特に制限されない。
化合物（６）とナトリウム塩基またはカリウム塩基の反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応終了後、通常化合物（２）を含む懸濁液が得られるが、該懸濁液をそのまま用いてもよいし、該懸濁液から化合物（２）を取り出して用いてもよい。
本発明は、化合物（１）と化合物（２）を、反応温度３５〜６５℃で反応させるものであり、これにより、式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミド化合物（以下、アミド化合物（３）と略記する。）を収率よく製造することができる。
で示されるアミド化合物（以下、アミド化合物（３）と略記する。）を収率よく製造することができる。
化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．９〜２モル倍、好ましくは０．９５〜１．６モル倍、より好ましくは１〜１．４モル倍の範囲である。
反応温度は、前記のとおり、３５〜６５℃の範囲、好ましくは４０〜５５℃の範囲である。
本反応は、通常有機溶媒の存在下で行われ、有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。
かかる有機溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
反応は、通常化合物（１）と化合物（２）を有機溶媒中で混合することにより実施され、化合物（１）の熱安定性の面から、化合物（２）に化合物（１）を加えることが好ましい。
また、化合物（１）と前記化合物（６）とナトリウム塩基またはカリウム塩基とを有機溶媒中で混合し、化合物（２）の調製操作と化合物（１）と化合物（２）との反応を同時並行的に実施してもよい。
反応終了後、例えば反応液と水もしくは酸の水溶液を混合し、該反応液中の不溶分を溶解させた後、分液処理し、得られた有機層を濃縮処理することにより、アミド化合物（３）を取り出すことができる。また、前記有機層を、そのままもしくは一部濃縮処理した後、晶析処理することにより、アミド化合物（３）を取り出すこともできる。晶析処理の際、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等のアミド化合物（３）の溶解度が小さい溶媒を加えて晶析処理してもよい。取り出したアミド化合物（３）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
かかるアミド化合物（３）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド等が挙げられる。
なお、化合物（１）は、例えば式（４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物（以下、カルボン酸化合物（４）と略記する。）と式（５）
（式中、Ｒ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるクロロギ酸エステル（以下、クロロギ酸エステル（５）と略記する。）を塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
で示されるカルボン酸化合物（以下、カルボン酸化合物（４）と略記する。）と式（５）
で示されるクロロギ酸エステル（以下、クロロギ酸エステル（５）と略記する。）を塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
カルボン酸化合物（４）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］安息香酸、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸等が挙げられ、例えば国際公開第０２／１０１３１号パンフレット記載の方法等に従って、製造することができる。
クロロギ酸エステル（５）としては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｎ−プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ｎ−ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｓｅｃ−ブチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル等が挙げられる。かかるクロロギ酸エステル（２）は、通常市販されているものが用いられる。
クロロギ酸エステル（５）の使用量は、カルボン酸化合物（４）に対して、通常０．９〜１．５モル倍、好ましくは０．９５〜１．３モル倍、より好ましくは１〜１．２モル倍の範囲である。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリイソプロピルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の第三級アミン、例えばピリジン、２−ピコリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン化合物等が挙げられ、なかでも第三級アミンが好ましく、とりわけＮ−メチルモルホリンが好ましい。
塩基の使用量は、カルボン酸化合物（４）に対して、通常０．９〜１．５モル倍、好ましくは０．９５〜１．３モル倍、より好ましくは１〜１．２モル倍の範囲である。
カルボン酸化合物（４）とクロロギ酸エステル（５）の反応は、通常有機溶媒中で、カルボン酸化合物（４）とクロロギ酸エステル（５）と塩基を混合することにより行なわれ、その混合順序は特に限定されず、カルボン酸化合物（４）と塩基の混合物に、クロロギ酸エステル（５）を加えてもよいし、クロロギ酸エステル（５）に、カルボン酸化合物（４）および塩基の混合物を加えてもよい。かかる添加は、連続的に行ってもよいし、間欠的に行ってもよい。
有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、エーテル系溶媒が好ましい。有機溶媒の使用量は、カルボン酸化合物（４）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
反応温度は、通常−３０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃である。
反応終了後、通常副生する塩基の塩酸塩が反応液中に析出しているため、該塩酸塩を、例えば濾過等の分離操作により除去して得られる化合物（１）を含む反応液を前記化合物（２）との反応に用いてもよいし、前記反応液から、例えば濃縮処理等により化合物（１）を取り出して、前記化合物（２）との反応に用いてもよい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、収率は、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分析の結果より算出した。
実施例１
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物を内温−５℃に冷却した。これに、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１０．３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を約３０分かけて滴下した後、内温−５℃で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物を内温−５℃に冷却した。これに、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１０．３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を約３０分かけて滴下した後、内温−５℃で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．６ｇおよびテトラヒドロフラン９ｇの混合物に、内温６４℃で、テトラヒドロフラン２７ｇおよびメタンスルホンアミド３ｇからなる溶液を３０分かけて滴下し、同温度で１時間保持し、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液を得た。
前記懸濁液を内温４５℃に冷却した後、上記で得られた２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を、内温４５℃で１時間かけて滴下し、同温度で、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートがＬＣ分析にて検出されなくなるまで攪拌、反応させた。反応時間は、２．３時間であった。その後、内温２０℃に冷却し、水１１０ｇおよび３６重量％塩酸３．１ｇを加えてｐＨを２．８に調整し、酢酸エチル９０ｇを加え、抽出処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド１０．８ｇを含む有機層を得た。反応収率：９０．８％（５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸基準）。
実施例２〜５
実施例１において、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液に、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を加え、反応させる反応温度を、表２に示す反応温度で実施した以外は実施例１と同様に実施して、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。表１に結果を示した。なお、表中、反応収率（％）は、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸に対する５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの反応収率を表わす。
実施例１において、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液に、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を加え、反応させる反応温度を、表２に示す反応温度で実施した以外は実施例１と同様に実施して、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。表１に結果を示した。なお、表中、反応収率（％）は、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸に対する５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの反応収率を表わす。
実施例６
テトラヒドロフラン１３．５ｇおよびクロロギ酸イソプロピル４．９ｇの混合物に、内温−１℃で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１５．５ｇ、Ｎ−メチルモルホリン３．９ｇおよびテトラヒドロフラン３６ｇからなる混合物を４０分かけて滴下し、同温度で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
テトラヒドロフラン１３．５ｇおよびクロロギ酸イソプロピル４．９ｇの混合物に、内温−１℃で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１５．５ｇ、Ｎ−メチルモルホリン３．９ｇおよびテトラヒドロフラン３６ｇからなる混合物を４０分かけて滴下し、同温度で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５．３ｇおよびテトラヒドロフラン１３．５ｇの混合物に、内温６４℃で、テトラヒドロフラン４０．５ｇおよびメタンスルホンアミド４．５ｇからなる溶液を１０分かけて滴下し、同温度でさらに１時間保持し、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液を得た。
前記懸濁液を内温４５℃に冷却した後、上記で得られた５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を、内温４５℃で１時間かけて滴下し、同温度で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートがＬＣ分析にて検出されなくなるまで攪拌、反応させた。反応時間は３．７時間であった。その後、内温２７℃に冷却し、水１６５ｇおよび３６重量％塩酸５ｇを加えてｐＨを２．８に調整し、酢酸エチル１３５ｇを加え、分液処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを含む有機層を得た。
該有機層を、５重量％食塩水で３回洗浄処理した後、酢酸エチル１３５ｇを加え、濃縮処理し、濃縮液２００ｇを得た。濃縮液に、酢酸エチル１３５ｇを加えて、再度濃縮処理し、濃縮液１８５ｇを得た。これに、酢酸エチル１０ｇを加えた後、内温７２℃に昇温し、結晶を溶解させた。内温５０℃まで冷却し、種晶を加え、同温度で３０分撹拌、保持した後、内温２５℃まで２時間かけて冷却した。ｎ−ヘプタン１７３ｇを２時間かけて滴下し、内温２２℃で１時間保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド１４ｇを得た。含量：９８．７％。取得率：７７．２％（５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸基準）。
比較例１
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物を内温２℃に冷却し、これに５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９４．７％）１０．６ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を１６分かけて滴下し、滴下終了後、内温１〜３℃で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物を内温２℃に冷却し、これに５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９４．７％）１０．６ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を１６分かけて滴下し、滴下終了後、内温１〜３℃で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．６ｇおよびテトラヒドロフラン９ｇの混合物に、内温６４℃で、テトラヒドロフラン２５ｇおよびメタンスルホンアミド３ｇからなる溶液を６分かけて滴下し、同温度でさらに１時間保持し、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液を得た。
前記懸濁液を内温２４℃に冷却した後、上記で得られた５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を、内温２４℃で６時間かけて滴下し、同温度で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートがＬＣ分析にて検出されなくなるまで攪拌、反応させた。反応時間は１３．７時間であった。その後、水１１０ｇおよび３６重量％塩酸３．３ｇを加えてｐＨを３．３に調整し、酢酸エチル９０ｇを加え、抽出処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを含む有機層を得た。該有機層を、５重量％食塩水で３回洗浄処理した後、酢酸エチル９０ｇおよび水１０ｇを加え、洗浄処理し。得られた有機層を濃縮処理し、濃縮液９２ｇを得た。これに、酢酸エチル３９ｇを加え、内温２２℃で、ｎ−ヘプタン１７ｇを２０分かけて滴下した。内温２２℃で種晶を加え、同温度で３０分間保持した後、ｎ−ヘプタン９８ｇを１．９時間かけて滴下し、さらに１．２時間保持した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド８．２５ｇを得た。含量：９９．２％。取得率：６９．５％（５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸基準）。
濾液および洗液には、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドが１．８５ｇ（収率：１５．６％）含まれていたことから、反応収率は８５．１％であった。
実施例７
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物に、内温−１℃で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１０．３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を５０分かけて滴下し、内温−４℃で４５分間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物に、内温−１℃で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１０．３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を５０分かけて滴下し、内温−４℃で４５分間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．６ｇおよびテトラヒドロフラン９ｇの混合物に、内温６０℃で、テトラヒドロフラン２５ｇおよびメタンスルホンアミド３ｇからなる溶液を４０分かけて滴下し、同温度でさらに１時間保持し、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液を得た。
前記懸濁液を内温４５℃に冷却した後、上記で得られた５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を、内温４５℃で５．５時間かけて滴下し、同温度でさらに３０分間攪拌、反応させた。その後、内温２５℃で、水１１０ｇおよび３６重量％塩酸３．２ｇを加えてｐＨを２．６に調整し、酢酸エチル９０ｇを加え、抽出処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを含む有機層を得た。反応収率：９２．４％（５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸基準。）。
Claims (6)
- 式（１）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わす。Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示される化合物と式（２）
（式中、Ｒ5は低級アルキル基、パーフルオロアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｍはナトリウムイオンまたはカリウムイオンを表わす。）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることを特徴とする式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミド化合物の製造方法。 - 式（２）で示される化合物に、式（１）で示される化合物を加える請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
- 式（２）で示される化合物の式中、Ｍがカリウムイオンである請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
- 式（１）で示される化合物が、式（４）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物と式（５）
（式中、Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示されるクロロギ酸エステルを塩基の存在下に反応させて得られる化合物である請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。 - 式（２）で示される化合物が、式（６）
（式中、Ｒ5は低級アルキル基、パーフルオロアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示される化合物とナトリウム塩基またはカリウム塩基とを反応させて得られる化合物である請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。 - 式（１）で示される化合物が、式（７）
（式中、Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ7は低級アルキル基を表わす。）
で示される化合物である請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
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