JPH11322704A - ハロゲン化フェノキシフェニルスルホニルの製造方法 - Google Patents
ハロゲン化フェノキシフェニルスルホニルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の製
造に有用な中間体である、ハロゲン化フェノキシフェニ
ルスルホニルの製造方法及びその中間体に関する。 【解決手段】式： 【化１】 （式中、Rは、H、Li、Na、K、Mg、またはNH4である）の
化合物。
造に有用な中間体である、ハロゲン化フェノキシフェニ
ルスルホニルの製造方法及びその中間体に関する。 【解決手段】式： 【化１】 （式中、Rは、H、Li、Na、K、Mg、またはNH4である）の
化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼ阻害剤の製造に有用な中間体である、
ハロゲン化フェノキシフェニルスルホニルの製造方法及
びその中間体に関する。
ロプロテイナーゼ阻害剤の製造に有用な中間体である、
ハロゲン化フェノキシフェニルスルホニルの製造方法及
びその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】マトリックスメタロプロテイナーゼ（MM
P）の阻害剤は、関節炎（骨関節症及びリウマチ様関節
炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼
吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマ
ー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレル
ギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再発狭窄症、歯周
病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植の弛緩、アテ
ローム性硬化（アテロームプラーク破壊を含む）、大動
脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、鬱血性心
不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄外
傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫性疾患、
ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢
性神経障害、痛み、大脳アミロイド脈管障害、精神向性
又は認識増進、筋萎縮性外側硬化症、多発性硬化症、眼
球血管形成、角膜外傷、黄斑変性、異常創傷癒合、火
傷、糖尿病、腫瘍湿潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕
化、強膜炎、AIDS、敗血症、敗血性ショック、及びメタ
ロプロテイナーゼの阻害又はADAM（TNF-αを含む）発現
を特徴とする他の疾患からなる群から選択される症状の
治療に有用であることが公知である。さらに、本発明の
化合物及び方法から製造し得る生成物は、関節炎の治療
用の標準的な非-ステロイド抗-炎症薬（以後、NSAIDと
称する）、COX-2阻害剤及び鎮痛薬との複合治療に、並
びに癌の治療において、細胞毒性薬（例えば、アドリア
マイシン、ダウノマイシン、シス-プラチニウム、エト
ポシド、タクソール、タキソテレ（taxotere））及びア
ルカロイド類（例えば、ビンクリスチン）と組み合わせ
て使用し得る。
P）の阻害剤は、関節炎（骨関節症及びリウマチ様関節
炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼
吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマ
ー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレル
ギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再発狭窄症、歯周
病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植の弛緩、アテ
ローム性硬化（アテロームプラーク破壊を含む）、大動
脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、鬱血性心
不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄外
傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫性疾患、
ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢
性神経障害、痛み、大脳アミロイド脈管障害、精神向性
又は認識増進、筋萎縮性外側硬化症、多発性硬化症、眼
球血管形成、角膜外傷、黄斑変性、異常創傷癒合、火
傷、糖尿病、腫瘍湿潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕
化、強膜炎、AIDS、敗血症、敗血性ショック、及びメタ
ロプロテイナーゼの阻害又はADAM（TNF-αを含む）発現
を特徴とする他の疾患からなる群から選択される症状の
治療に有用であることが公知である。さらに、本発明の
化合物及び方法から製造し得る生成物は、関節炎の治療
用の標準的な非-ステロイド抗-炎症薬（以後、NSAIDと
称する）、COX-2阻害剤及び鎮痛薬との複合治療に、並
びに癌の治療において、細胞毒性薬（例えば、アドリア
マイシン、ダウノマイシン、シス-プラチニウム、エト
ポシド、タクソール、タキソテレ（taxotere））及びア
ルカロイド類（例えば、ビンクリスチン）と組み合わせ
て使用し得る。
【０００３】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
は、文献で広く公知である。特に、1996年10月24日発行
のPCT国際公開WO96/33172号は、MMP阻害剤として有用な
環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関す
る。合衆国特許第5，672，615号、PCT国際公開WO97/208
24号、PCT国際公開WO98/08825号、PCT国際公開WO98/270
69号及び1998年8月13日発行の"Arylsulfonyl Hydroxam
ic Acid Derivatives"なる表題のPCT国際公開WO98/34
918号は、全て、MMP阻害剤として有用な環状ヒドロキサ
ム酸に関するものである。各々1996年3月7日及び1998年
2月26日発行のPCT国際公開WO96/27583号及びWO98/07697
号は、アリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。19
98年1月29日発行のPCT国際公開WO98/03516号は、MMP活
性を備えたホスフィン酸塩に関する。1998年8月13日発
行の"N-Hydroxy-b-Sulfonyl Propionamide Derivativ
es"なる表題のPCT国際公開WO98/34915号は、有用なMMP
阻害剤としてのプロピオニルヒドロキサミドに関する。
1998年8月6日発行の"Arylsulfonylamino Hydroxamic
Acid Derivatives"なる表題のPCT国際公開WO98/33768
号は、N-非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム
酸に関する。1998年7月16日発行の"Cyclic Sulfone D
erivatives"なる表題のWO98/30566号は、MMP阻害剤とし
ての環状スルホンヒドロキサム酸に関する。1997年8月8
日出願の米国仮出願番号第60/55208号は、MMP阻害剤と
してのビアリールヒドロキサム酸に関する。1997年8月8
日出願の"Aryloxyarylsulfonylamino Hydroxamic Aci
d Derivatives"なる表題の米国仮出願番号第60/55207
号は、MMP阻害剤としてのアリールオキシアリールスル
ホニルヒドロキサム酸に関する。1997年10月24日出願
の"TheUse of MMP-13 Selective Inhibitors For
The Treatment of Osteoarthritis and Other M
MP Mediated Disorders"なる表題の米国仮出願第60/6
2766号は、炎症及び他の疾患を治療するためのMMP-13選
択的阻害剤の使用に関する。1997年12月19日出願の米国
仮出願第60/68261号は、血管形成及び他の疾患の治療す
るためのMMP阻害剤の使用に関する。上記公開公報及び
出願の各々は、本明細書中、その全体が参照として含ま
れる。
は、文献で広く公知である。特に、1996年10月24日発行
のPCT国際公開WO96/33172号は、MMP阻害剤として有用な
環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関す
る。合衆国特許第5，672，615号、PCT国際公開WO97/208
24号、PCT国際公開WO98/08825号、PCT国際公開WO98/270
69号及び1998年8月13日発行の"Arylsulfonyl Hydroxam
ic Acid Derivatives"なる表題のPCT国際公開WO98/34
918号は、全て、MMP阻害剤として有用な環状ヒドロキサ
ム酸に関するものである。各々1996年3月7日及び1998年
2月26日発行のPCT国際公開WO96/27583号及びWO98/07697
号は、アリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。19
98年1月29日発行のPCT国際公開WO98/03516号は、MMP活
性を備えたホスフィン酸塩に関する。1998年8月13日発
行の"N-Hydroxy-b-Sulfonyl Propionamide Derivativ
es"なる表題のPCT国際公開WO98/34915号は、有用なMMP
阻害剤としてのプロピオニルヒドロキサミドに関する。
1998年8月6日発行の"Arylsulfonylamino Hydroxamic
Acid Derivatives"なる表題のPCT国際公開WO98/33768
号は、N-非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム
酸に関する。1998年7月16日発行の"Cyclic Sulfone D
erivatives"なる表題のWO98/30566号は、MMP阻害剤とし
ての環状スルホンヒドロキサム酸に関する。1997年8月8
日出願の米国仮出願番号第60/55208号は、MMP阻害剤と
してのビアリールヒドロキサム酸に関する。1997年8月8
日出願の"Aryloxyarylsulfonylamino Hydroxamic Aci
d Derivatives"なる表題の米国仮出願番号第60/55207
号は、MMP阻害剤としてのアリールオキシアリールスル
ホニルヒドロキサム酸に関する。1997年10月24日出願
の"TheUse of MMP-13 Selective Inhibitors For
The Treatment of Osteoarthritis and Other M
MP Mediated Disorders"なる表題の米国仮出願第60/6
2766号は、炎症及び他の疾患を治療するためのMMP-13選
択的阻害剤の使用に関する。1997年12月19日出願の米国
仮出願第60/68261号は、血管形成及び他の疾患の治療す
るためのMMP阻害剤の使用に関する。上記公開公報及び
出願の各々は、本明細書中、その全体が参照として含ま
れる。
【０００４】本発明者は、4-クロロ-スルホニルクロリ
ドから３段階で（4-フルオロフェノキシ-フェニル）-ス
ルホニルクロリドを製造するための好都合な方法を知見
した。
ドから３段階で（4-フルオロフェノキシ-フェニル）-ス
ルホニルクロリドを製造するための好都合な方法を知見
した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【０００６】
【化９】
【０００７】（式中、Rは、H、Li、Na、K、Mg又はNH4で
あり、好ましくはNa、K又はMgであり、最も好ましくはN
aである）の化合物に関する。本発明の他の好ましい化
合物としては、式：
あり、好ましくはNa、K又はMgであり、最も好ましくはN
aである）の化合物に関する。本発明の他の好ましい化
合物としては、式：
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中、mは、１〜３の整数であり；R
2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキ
ル、（C1〜C6）アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）
アルキルであり、好ましくはフルオロであり、R2がフェ
ニル環の4-位置にある場合が最も好ましい）の化合物が
挙げられる。
2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキ
ル、（C1〜C6）アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）
アルキルであり、好ましくはフルオロであり、R2がフェ
ニル環の4-位置にある場合が最も好ましい）の化合物が
挙げられる。
【００１０】本発明は、また、式：
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、R3は、フルオロ、クロロまたはブ
ロモであり；R4は、クロロ又はブロモである）の化合物
を、約0℃〜約150℃の温度で、溶媒、好ましくはN-メチ
ルピロリジノン中の塩基、好ましくはカリウムt-ブトキ
シドの存在下、式：
ロモであり；R4は、クロロ又はブロモである）の化合物
を、約0℃〜約150℃の温度で、溶媒、好ましくはN-メチ
ルピロリジノン中の塩基、好ましくはカリウムt-ブトキ
シドの存在下、式：
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、mは、１〜３の整数であり；及びR
2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキ
ル、（C1〜C6）アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）
アルキルである）の化合物と反応させることを含む、
式：
2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキ
ル、（C1〜C6）アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）
アルキルである）の化合物と反応させることを含む、
式：
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、mは、１〜３の整数であり；及びR
2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキ
ル、（C1〜C6）アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）
アルキルである）の化合物を製造する方法にも関する。
2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキ
ル、（C1〜C6）アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）
アルキルである）の化合物を製造する方法にも関する。
【００１７】本発明は、式：
【００１８】
【化１４】
【００１９】（式中、Rは、H、Li、Na、K又はNH4であ
り、好ましくはNa、K又はMgであり、最も好ましくはNa
であり；mは、１〜３の整数であり；及びR2は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルであ
る）の化合物を製造するために、式IIIの前記化合物
と、溶媒、好ましくはエタノール中、塩基、好ましくは
水酸化ナトリウムとを、約50℃〜約100℃の温度で反応
させることを含む方法にも関する。
り、好ましくはNa、K又はMgであり、最も好ましくはNa
であり；mは、１〜３の整数であり；及びR2は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルであ
る）の化合物を製造するために、式IIIの前記化合物
と、溶媒、好ましくはエタノール中、塩基、好ましくは
水酸化ナトリウムとを、約50℃〜約100℃の温度で反応
させることを含む方法にも関する。
【００２０】本発明は、式：
【００２１】
【化１５】
【００２２】（式中、mは、１〜３の整数であり；R
1は、ハロ、好ましくは、クロロであり、R2は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルであ
り、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモであり、よ
り好ましくはフルオロであり、最も好ましくは、R2がフ
ェニル環の4-位置にある場合である）の化合物を製造す
るために、式：
1は、ハロ、好ましくは、クロロであり、R2は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルであ
り、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモであり、よ
り好ましくはフルオロであり、最も好ましくは、R2がフ
ェニル環の4-位置にある場合である）の化合物を製造す
るために、式：
【００２３】
【化１６】
【００２４】（式中、mは、１〜３の整数であり；Rは、
H、Li、Na、K又はNH4であり、好ましくはNa、K又はMgで
あり、最も好ましくはNaであり；及びR2は、フルオロ、
クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
コキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルである）の
化合物を、溶媒中、ハロゲン化剤、好ましくは塩化チオ
ニルと、温度約0℃〜約80℃で反応させることを含む方
法にも関する。好ましくは、上記反応は、触媒、好まし
くは、ジメチルホルムアミド、及び溶媒、好ましくはト
ルエンの存在下で実施する。
H、Li、Na、K又はNH4であり、好ましくはNa、K又はMgで
あり、最も好ましくはNaであり；及びR2は、フルオロ、
クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
コキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルである）の
化合物を、溶媒中、ハロゲン化剤、好ましくは塩化チオ
ニルと、温度約0℃〜約80℃で反応させることを含む方
法にも関する。好ましくは、上記反応は、触媒、好まし
くは、ジメチルホルムアミド、及び溶媒、好ましくはト
ルエンの存在下で実施する。
【００２５】
【発明の実施の形態】以下の反応スキームは、本発明の
化合物の製造を説明するものである。他に記載しない限
り、以下の反応スキーム及び議論におけるR、R1、R2、R
3及びR4は、上記の意味を有するものとする。
化合物の製造を説明するものである。他に記載しない限
り、以下の反応スキーム及び議論におけるR、R1、R2、R
3及びR4は、上記の意味を有するものとする。
【００２６】
【化１７】
【００２７】
【化１８】
【００２８】
【化１９】
【００２９】スキーム１は、式I（式中、R1はハロであ
る）の化合物の製造に関する。式Iの化合物は、スキー
ム２の方法により、式XIのマトリックスメタロプロテイ
ナーゼ阻害剤に転換し得る有用な中間体である。
る）の化合物の製造に関する。式Iの化合物は、スキー
ム２の方法により、式XIのマトリックスメタロプロテイ
ナーゼ阻害剤に転換し得る有用な中間体である。
【００３０】スキーム１を参照して、式Iの化合物は、
好ましくは溶媒及び触媒の存在下、ハロゲン化剤との反
応により、式IIの化合物から製造する。好適なハロゲン
化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ
塩化リン又は五塩化リンが挙げられるが、塩化チオニル
が好ましい。好適な触媒としては、ジメチルホルムアミ
ドが挙げられる。好適な溶媒としては、トルエン、塩化
メチレン又はヘキサンが挙げられるが、トルエンが好ま
しい。上記反応は、約0℃〜約70℃、好ましくは25℃〜
約60℃の範囲の温度で実施する。
好ましくは溶媒及び触媒の存在下、ハロゲン化剤との反
応により、式IIの化合物から製造する。好適なハロゲン
化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ
塩化リン又は五塩化リンが挙げられるが、塩化チオニル
が好ましい。好適な触媒としては、ジメチルホルムアミ
ドが挙げられる。好適な溶媒としては、トルエン、塩化
メチレン又はヘキサンが挙げられるが、トルエンが好ま
しい。上記反応は、約0℃〜約70℃、好ましくは25℃〜
約60℃の範囲の温度で実施する。
【００３１】式II（式中、Rは、水素、リチウム、ナト
リウム、カリウム又はアンモニウム（即ち、H、Li、N
a、KまたはNH4である）、好ましくはナトリウムであ
る）の化合物は、溶媒中、塩基との反応により、式III
の化合物から製造し得る。当業者は、RがLi、Na、Kまた
はNH4であるとき、式IIの化合物はイオン性であり、基R
は正の電荷を有し、且つ隣接酸素原子は負の電荷を有す
ることを理解するだろう。好適な塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウムが
挙げられるが、水酸化ナトリウムが好ましい。好適な溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、t-ブタノールなどのアルコール類又は水及
びこれらの混合物が挙げられるが、エタノールが好まし
い。上記反応は、約0℃〜約100℃の温度、好ましくは60
℃〜約80℃の範囲の温度で実施する。
リウム、カリウム又はアンモニウム（即ち、H、Li、N
a、KまたはNH4である）、好ましくはナトリウムであ
る）の化合物は、溶媒中、塩基との反応により、式III
の化合物から製造し得る。当業者は、RがLi、Na、Kまた
はNH4であるとき、式IIの化合物はイオン性であり、基R
は正の電荷を有し、且つ隣接酸素原子は負の電荷を有す
ることを理解するだろう。好適な塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウムが
挙げられるが、水酸化ナトリウムが好ましい。好適な溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、t-ブタノールなどのアルコール類又は水及
びこれらの混合物が挙げられるが、エタノールが好まし
い。上記反応は、約0℃〜約100℃の温度、好ましくは60
℃〜約80℃の範囲の温度で実施する。
【００３２】式IIIの化合物は、溶媒中、塩基の存在
下、式IVの化合物と式Vの化合物との反応により製造し
得る。好適な塩基としては、例えば、カリウムt-ブトキ
シド、ナトリウムt-アミルオキシド若しくは炭酸カリウ
ムなどのヒンダードアルコキシド又は炭酸塩塩基類が挙
げられるが、カリウムt-ブトキシドが好ましい。より好
ましくは、カリウムt-ブトキシド２当量を使用する。好
適な溶媒としては、N-メチル-ピロリジノン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジグリムが挙
げられるが、N-メチル-ピロリジノンが好ましい。上記
反応は、0℃〜約150℃の温度、好ましくは25℃〜約130
℃の範囲の温度で実施する。最も好ましくは、反応は、
約25℃の温度で約１時間実施し、次いで温度を約12時
間、約130℃に上昇させる。
下、式IVの化合物と式Vの化合物との反応により製造し
得る。好適な塩基としては、例えば、カリウムt-ブトキ
シド、ナトリウムt-アミルオキシド若しくは炭酸カリウ
ムなどのヒンダードアルコキシド又は炭酸塩塩基類が挙
げられるが、カリウムt-ブトキシドが好ましい。より好
ましくは、カリウムt-ブトキシド２当量を使用する。好
適な溶媒としては、N-メチル-ピロリジノン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジグリムが挙
げられるが、N-メチル-ピロリジノンが好ましい。上記
反応は、0℃〜約150℃の温度、好ましくは25℃〜約130
℃の範囲の温度で実施する。最も好ましくは、反応は、
約25℃の温度で約１時間実施し、次いで温度を約12時
間、約130℃に上昇させる。
【００３３】式IVとVの化合物は、市販されているか、
又は、当業者に公知の方法により製造し得る。スキーム
２は、式XI（式中、R6及びR7は、各々1996年3月7日及び
1998年2月26日に発行された、PCT国際公開WO96/27583号
及びWO98/07697号の対応する基R2及びR3に関して定義さ
れている）のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害性
化合物の製造に関する。式VIの化合物は、1996年3月7日
及び1998年2月26日に発行されたPCT国際公開WO96/27583
号及びWO98/07697号に従って製造し得る。これらの公開
公報は、本明細書中、その全体が参照として含まれる。
又は、当業者に公知の方法により製造し得る。スキーム
２は、式XI（式中、R6及びR7は、各々1996年3月7日及び
1998年2月26日に発行された、PCT国際公開WO96/27583号
及びWO98/07697号の対応する基R2及びR3に関して定義さ
れている）のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害性
化合物の製造に関する。式VIの化合物は、1996年3月7日
及び1998年2月26日に発行されたPCT国際公開WO96/27583
号及びWO98/07697号に従って製造し得る。これらの公開
公報は、本明細書中、その全体が参照として含まれる。
【００３４】スキーム２を参照して、前記式XIの化合物
は、in situで形成したシリル化ヒドロキシルアミンと
続いて反応させる式Xの酸クロリドをin situで形成さ
せるために、式IXの化合物から、不活性溶媒、例えば、
塩化メチレン又はトルエン中、塩素化剤、例えば、塩化
オキサリルまたは塩化チオニル、好ましくは塩化オキサ
リル及び触媒量、好ましくは約２%のN,N-ジメチルホル
ムアミドとを反応させることにより製造する。in situ
で形成したシリル化ヒドロキシルアミンは、例えば、ピ
リジン、2,6-ルチジン又はジイソプロピルエチルアミ
ン、好ましくはピリジン溶媒などの塩基の存在下で、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミン硫酸
塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩と塩化トリメ
チルシリルとの反応により製造する。in situで形成し
た好適なシリル化ヒドロキシルアミンは、O-トリメチル
シリルヒドロキシルアミン、N,O-ビストリメチルシリル
ヒドロキシルアミン又はその組み合わせから選択する。
反応は、温度約0℃〜約22℃（即ち、室温）で、約１〜
約12時間、好ましくは約１時間、実施する。
は、in situで形成したシリル化ヒドロキシルアミンと
続いて反応させる式Xの酸クロリドをin situで形成さ
せるために、式IXの化合物から、不活性溶媒、例えば、
塩化メチレン又はトルエン中、塩素化剤、例えば、塩化
オキサリルまたは塩化チオニル、好ましくは塩化オキサ
リル及び触媒量、好ましくは約２%のN,N-ジメチルホル
ムアミドとを反応させることにより製造する。in situ
で形成したシリル化ヒドロキシルアミンは、例えば、ピ
リジン、2,6-ルチジン又はジイソプロピルエチルアミ
ン、好ましくはピリジン溶媒などの塩基の存在下で、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミン硫酸
塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩と塩化トリメ
チルシリルとの反応により製造する。in situで形成し
た好適なシリル化ヒドロキシルアミンは、O-トリメチル
シリルヒドロキシルアミン、N,O-ビストリメチルシリル
ヒドロキシルアミン又はその組み合わせから選択する。
反応は、温度約0℃〜約22℃（即ち、室温）で、約１〜
約12時間、好ましくは約１時間、実施する。
【００３５】式IXの化合物は、極性溶媒中の還元によ
り、式VIIIの化合物から製造し得る。好適な還元剤とし
ては、パラジウム触媒、例えば、パラジウム上の水素、
炭素上に担持したパラジウム上の水素又は炭素上に担持
した水酸化パラジウム上の水素が挙げられるが、炭素上
に担持したパラジウム上の水素が好ましい。好適な溶媒
としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノー
ル及びイソプロパノール及びその混合物が挙げられる
が、エタノールが好ましい。上記反応は、温度約22℃
（即ち、室温）で、１〜７日間、好ましくは約２日間、
実施する。
り、式VIIIの化合物から製造し得る。好適な還元剤とし
ては、パラジウム触媒、例えば、パラジウム上の水素、
炭素上に担持したパラジウム上の水素又は炭素上に担持
した水酸化パラジウム上の水素が挙げられるが、炭素上
に担持したパラジウム上の水素が好ましい。好適な溶媒
としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノー
ル及びイソプロパノール及びその混合物が挙げられる
が、エタノールが好ましい。上記反応は、温度約22℃
（即ち、室温）で、１〜７日間、好ましくは約２日間、
実施する。
【００３６】式VIIIの化合物は、極性溶媒中、塩基と共
にプロピオレートエステルへのマイケル付加により、式
VII（式中、R5は、場合により置換ベンジルである）の
化合物から製造し得る。好適なプロピオレートは、式：
にプロピオレートエステルへのマイケル付加により、式
VII（式中、R5は、場合により置換ベンジルである）の
化合物から製造し得る。好適なプロピオレートは、式：
【００３７】
【化２０】
【００３８】（式中、R8は、（C1〜C6）アルキルであ
る）のものである。好適な塩基としては、フッ化テトラ
ブチルアンモニウム、炭酸カリウム、第３級アミン及び
炭酸セシウムが挙げられるが、フッ化テトラブチルアン
モニウムが好ましい。好適な溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、t-ブタノール、t-アミルア
ルコール類及びN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる
が、テトラヒドロフランが好ましい。上記反応は、約-1
0℃〜約60℃の温度、好ましくは0℃〜約22℃（即ち、室
温）で実施する。式VIIIの化合物は、オレフィン性二重
結合をめぐる幾何異性体の混合物として得られるが；該
異性体の分離は必要ではない。
る）のものである。好適な塩基としては、フッ化テトラ
ブチルアンモニウム、炭酸カリウム、第３級アミン及び
炭酸セシウムが挙げられるが、フッ化テトラブチルアン
モニウムが好ましい。好適な溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、t-ブタノール、t-アミルア
ルコール類及びN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる
が、テトラヒドロフランが好ましい。上記反応は、約-1
0℃〜約60℃の温度、好ましくは0℃〜約22℃（即ち、室
温）で実施する。式VIIIの化合物は、オレフィン性二重
結合をめぐる幾何異性体の混合物として得られるが；該
異性体の分離は必要ではない。
【００３９】式VIIの化合物は、溶媒中塩基の存在下、
スキームIからの、式Iの化合物と式VIの化合物との反応
により製造し得る。好適な塩基としては、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、ト
リエチルアミンが好ましい。好適な溶媒としてはトルエ
ン又は塩化メチレンが挙げられるが、トルエンが好まし
い。
スキームIからの、式Iの化合物と式VIの化合物との反応
により製造し得る。好適な塩基としては、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、ト
リエチルアミンが好ましい。好適な溶媒としてはトルエ
ン又は塩化メチレンが挙げられるが、トルエンが好まし
い。
【００４０】式XIの最終生成物は、極性溶媒、例えば、
エタノール、メタノール若しくは水又は混合物、例え
ば、水とエタノール、水とトルエン、若しくは水とTHF
中、塩基、例えば、水酸化ナトリウムを使用して、遊離
酸に鹸化することもできる。好ましい溶媒系は、水とト
ルエンである。この反応は、30分〜24時間、好ましくは
約2時間、実施する。
エタノール、メタノール若しくは水又は混合物、例え
ば、水とエタノール、水とトルエン、若しくは水とTHF
中、塩基、例えば、水酸化ナトリウムを使用して、遊離
酸に鹸化することもできる。好ましい溶媒系は、水とト
ルエンである。この反応は、30分〜24時間、好ましくは
約2時間、実施する。
【００４１】その性質が塩基性である式XIの化合物は、
種々の無機及び有機酸と共に広範囲の異なる塩を形成し
得る。かかる塩は動物に投与するために医薬的に許容可
能でなければならないが、実際には、まず、医薬的に許
容不可能な塩として反応混合物から式XIの化合物を単離
し、次いで、アルカリ性試薬との処理により該化合物を
遊離塩基化合物に単に逆転させ、続いて、該遊離塩基を
医薬的に許容可能な酸付加塩に転換させることが望まし
いこともある。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩
基化合物を、水性溶媒の媒体又は好適な有機溶媒、例え
ば、メタノール若しくはエタノール中、選択した鉱酸又
は有機酸の実質的に当量で処理することにより迅速に製
造する。溶媒を注意深く蒸発させた後、所望の固体塩が
得られる。
種々の無機及び有機酸と共に広範囲の異なる塩を形成し
得る。かかる塩は動物に投与するために医薬的に許容可
能でなければならないが、実際には、まず、医薬的に許
容不可能な塩として反応混合物から式XIの化合物を単離
し、次いで、アルカリ性試薬との処理により該化合物を
遊離塩基化合物に単に逆転させ、続いて、該遊離塩基を
医薬的に許容可能な酸付加塩に転換させることが望まし
いこともある。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩
基化合物を、水性溶媒の媒体又は好適な有機溶媒、例え
ば、メタノール若しくはエタノール中、選択した鉱酸又
は有機酸の実質的に当量で処理することにより迅速に製
造する。溶媒を注意深く蒸発させた後、所望の固体塩が
得られる。
【００４２】本発明の塩基化合物の医薬的に許容可能な
酸付加塩を製造するのに使用する酸は、非毒性の酸付加
塩、即ち薬理的に許容可能なアニオンを含有する塩類、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リ
ン酸塩（acid phosphate）、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩若しくは酸性クエン酸塩（acid citrate）、酒石
酸塩若しくは重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート（pamoate）[即
ち、1,1'-メチレン-ビス-（2-ヒドロキシ-3-ナフトエー
ト）]塩を形成するものである。
酸付加塩を製造するのに使用する酸は、非毒性の酸付加
塩、即ち薬理的に許容可能なアニオンを含有する塩類、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リ
ン酸塩（acid phosphate）、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩若しくは酸性クエン酸塩（acid citrate）、酒石
酸塩若しくは重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート（pamoate）[即
ち、1,1'-メチレン-ビス-（2-ヒドロキシ-3-ナフトエー
ト）]塩を形成するものである。
【００４３】その性質が酸性でもある式XIのこれらの化
合物は、種々の薬理的に許容可能なカチオンと塩基塩を
形成し得る。かかる塩の例としては、アルカリ金属若し
くはアルカリ土類金属塩が挙げられるが、ナトリウム及
びカリウム塩が好ましい。これらの塩は全て、慣用法に
より製造する。本発明の医薬的に許容可能な塩基塩を製
造するために試薬として使用する化学塩は、本明細書中
に記載した式XIの酸性化合物と共に非毒性塩基塩を形成
するようなものである。これらの非毒性塩基塩として
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ムなどの薬理的に許容可能なカチオンから誘導されるも
のが挙げられる。これらの塩は、対応する酸性化合物
を、所望の薬理的に許容可能なカチオンを含有する水溶
液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下
で、蒸発乾涸させることにより容易に製造し得る。或い
は、これらは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と
所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次
いで得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発乾涸させる
ことによっても製造し得る。いずれの場合においても、
確実に完全に反応させ、且つ生成物の最大収量を得るた
めには、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
合物は、種々の薬理的に許容可能なカチオンと塩基塩を
形成し得る。かかる塩の例としては、アルカリ金属若し
くはアルカリ土類金属塩が挙げられるが、ナトリウム及
びカリウム塩が好ましい。これらの塩は全て、慣用法に
より製造する。本発明の医薬的に許容可能な塩基塩を製
造するために試薬として使用する化学塩は、本明細書中
に記載した式XIの酸性化合物と共に非毒性塩基塩を形成
するようなものである。これらの非毒性塩基塩として
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ムなどの薬理的に許容可能なカチオンから誘導されるも
のが挙げられる。これらの塩は、対応する酸性化合物
を、所望の薬理的に許容可能なカチオンを含有する水溶
液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下
で、蒸発乾涸させることにより容易に製造し得る。或い
は、これらは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と
所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次
いで得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発乾涸させる
ことによっても製造し得る。いずれの場合においても、
確実に完全に反応させ、且つ生成物の最大収量を得るた
めには、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
【００４４】マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫
瘍壊死因子（TNF）の産生を阻害する、従って、マトリ
ックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子の産生に
より特徴付けられる疾患の治療に有効性を示す、式XIの
化合物又はその医薬的に許容可能な塩（以後、活性化合
物とも称することとする）の能力は、当業者に公知のin
vitroアッセイ試験により決定し得る。本発明の方法
により生成した最終生成物を示すものとして認識される
アッセイの一例は、以下のヒトコラゲナーゼアッセイの
阻害である。生物学的アッセイ ヒトコラゲナーゼ（MMP-1）の阻害 ヒト組み換えコラゲナーゼを、以下の割合：コラゲナー
ゼ100μg当たりトリプシン10μgを使用して、トリプシ
ンで活性化する。トリプシンとコラゲナーゼとを室温で
10分間インキュベートし、次いで、５倍過剰量（50μg/
10μgトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を添加す
る。
瘍壊死因子（TNF）の産生を阻害する、従って、マトリ
ックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子の産生に
より特徴付けられる疾患の治療に有効性を示す、式XIの
化合物又はその医薬的に許容可能な塩（以後、活性化合
物とも称することとする）の能力は、当業者に公知のin
vitroアッセイ試験により決定し得る。本発明の方法
により生成した最終生成物を示すものとして認識される
アッセイの一例は、以下のヒトコラゲナーゼアッセイの
阻害である。生物学的アッセイ ヒトコラゲナーゼ（MMP-1）の阻害 ヒト組み換えコラゲナーゼを、以下の割合：コラゲナー
ゼ100μg当たりトリプシン10μgを使用して、トリプシ
ンで活性化する。トリプシンとコラゲナーゼとを室温で
10分間インキュベートし、次いで、５倍過剰量（50μg/
10μgトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を添加す
る。
【００４５】阻害剤の10mMストック溶液をジメチルスル
ホキシド中で作成し、次いで、以下のスキーム：
ホキシド中で作成し、次いで、以下のスキーム：
【００４６】
【化２１】
【００４７】を使用して希釈した。次いで、各濃度の25
マイクロリットルを96ウエル微蛍光プレート（microflu
orplate）の適当なウエルに３通りに添加する。酵素及
び基質の添加後の阻害剤の終濃度は、1:4希釈であろ
う。正の対照（酵素あり、阻害剤なし）をウエルD1-D6
にセットアップし、ブランク（酵素なし、阻害剤なし）
をウエルD7-D12にセットアップする。
マイクロリットルを96ウエル微蛍光プレート（microflu
orplate）の適当なウエルに３通りに添加する。酵素及
び基質の添加後の阻害剤の終濃度は、1:4希釈であろ
う。正の対照（酵素あり、阻害剤なし）をウエルD1-D6
にセットアップし、ブランク（酵素なし、阻害剤なし）
をウエルD7-D12にセットアップする。
【００４８】コラゲナーゼを400ng/mlに希釈し、次い
で、25μlを微蛍光プレートの適当なウエルに添加す
る。アッセイ時のコラゲナーゼの終濃度は、100ng/mlで
ある。基質（DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NM
A)-NH2)をジメチルスルホキシド中の5mMストックとして
製造し、次いでアッセイ緩衝液中20mMに希釈する。アッ
セイは、終濃度10μMを与えるように、微蛍光プレート
のウエル当たり基質50μlを添加することにより開始す
る。
で、25μlを微蛍光プレートの適当なウエルに添加す
る。アッセイ時のコラゲナーゼの終濃度は、100ng/mlで
ある。基質（DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NM
A)-NH2)をジメチルスルホキシド中の5mMストックとして
製造し、次いでアッセイ緩衝液中20mMに希釈する。アッ
セイは、終濃度10μMを与えるように、微蛍光プレート
のウエル当たり基質50μlを添加することにより開始す
る。
【００４９】蛍光発光の読み取り（360nM励起、460nm発
光）を時間0及び20分間隔で実施した。アッセイは、典
型的なアッセイ時間3時間で、室温で実施する。次い
で、蛍光発光対時間をブランク及びコラゲナーゼ含有サ
ンプルのいずれに対してもプロットする（３回の測定か
らのデータの平均をとる）。良好なシグナルを提供する
時点（ブランク）と曲線の直線部分の上にある時点（通
常、約120分）を選択してIC50値を決定する。ゼロ時間
を各濃度での各化合物のブランクとして使用し、これら
の値を120分のデータから引いた。データを、阻害剤濃
度対%対照（阻害剤の蛍光発光をコラゲナーゼ単独の蛍
光発光で割り、100倍する）としてプロットする。IC50
は、対照の50%のシグナルを与える阻害剤濃度から決定
する。
光）を時間0及び20分間隔で実施した。アッセイは、典
型的なアッセイ時間3時間で、室温で実施する。次い
で、蛍光発光対時間をブランク及びコラゲナーゼ含有サ
ンプルのいずれに対してもプロットする（３回の測定か
らのデータの平均をとる）。良好なシグナルを提供する
時点（ブランク）と曲線の直線部分の上にある時点（通
常、約120分）を選択してIC50値を決定する。ゼロ時間
を各濃度での各化合物のブランクとして使用し、これら
の値を120分のデータから引いた。データを、阻害剤濃
度対%対照（阻害剤の蛍光発光をコラゲナーゼ単独の蛍
光発光で割り、100倍する）としてプロットする。IC50
は、対照の50%のシグナルを与える阻害剤濃度から決定
する。
【００５０】IC50が＜0.03μMであると報告されたら、
阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.03μM及び0.003μMの濃度
でアッセイする。以下の実施例は、本発明の化合物の製
造について説明するものである。融点は訂正していな
い。NMRデータはppm（d）で報告し、サンプル溶媒由来
の重水素ロックシグナルを参照とする（他に記載しない
限り、重クロロホルム）。市販の試薬は、さらに精製す
ることなく使用した。THFとは、テトラヒドロフランを
指す。DMFとは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。ク
ロマトグラフィーとは、32〜63mmシリカゲルを使用して
実施し、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件
下で実施したカラムクロマトグラフィーを指す。室温又
は周囲温とは、20〜25℃を指す。全ての非水反応は、好
都合に且つ最大収量のために、窒素雰囲気下で実施し
た。減圧における濃縮とは、ロータリーエバポレーター
を使用したことを意味する。
阻害剤を0.3μM、0.03μM、0.03μM及び0.003μMの濃度
でアッセイする。以下の実施例は、本発明の化合物の製
造について説明するものである。融点は訂正していな
い。NMRデータはppm（d）で報告し、サンプル溶媒由来
の重水素ロックシグナルを参照とする（他に記載しない
限り、重クロロホルム）。市販の試薬は、さらに精製す
ることなく使用した。THFとは、テトラヒドロフランを
指す。DMFとは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。ク
ロマトグラフィーとは、32〜63mmシリカゲルを使用して
実施し、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件
下で実施したカラムクロマトグラフィーを指す。室温又
は周囲温とは、20〜25℃を指す。全ての非水反応は、好
都合に且つ最大収量のために、窒素雰囲気下で実施し
た。減圧における濃縮とは、ロータリーエバポレーター
を使用したことを意味する。
【００５１】
【００５２】
【実施例１】4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホ
ン酸4-フルオロフェニルエステル 乾燥N-メチルピロリジノン27mL中のカリウムt-ブトキシ
ド14.68g（0.131mol、2.0当量）の溶液を、周囲温で、
乾燥N-メチルピロリジノン27mL中の4-フルオロフェノー
ル15.39g（0.137mol、2.1当量）の溶液で処理すると、
穏やかに45℃まで発熱した。乾燥N-メチルピロリジノン
27mL中の4-クロロベンゼンスルホニルクロリド13.81g
（0.065mol）の溶液を濃い反応混合物にゆっくりと添加
すると、緩やかに発熱して44℃となった。得られた混合
物を室温で１時間、次いで130℃で11時間撹拌した。冷
却した反応混合物を水162mLで処理し、極少量の4-(4-フ
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホン酸4-フルオロフェ
ニルエステルの結晶種を入れ、室温で一晩粒状化した。
得られた固体を濾過すると、4-(4-フルオロフェノキシ)
ベンゼンスルホン酸4-フルオロフェニルエステル20.24g
（85%）が得られた。
ン酸4-フルオロフェニルエステル 乾燥N-メチルピロリジノン27mL中のカリウムt-ブトキシ
ド14.68g（0.131mol、2.0当量）の溶液を、周囲温で、
乾燥N-メチルピロリジノン27mL中の4-フルオロフェノー
ル15.39g（0.137mol、2.1当量）の溶液で処理すると、
穏やかに45℃まで発熱した。乾燥N-メチルピロリジノン
27mL中の4-クロロベンゼンスルホニルクロリド13.81g
（0.065mol）の溶液を濃い反応混合物にゆっくりと添加
すると、緩やかに発熱して44℃となった。得られた混合
物を室温で１時間、次いで130℃で11時間撹拌した。冷
却した反応混合物を水162mLで処理し、極少量の4-(4-フ
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホン酸4-フルオロフェ
ニルエステルの結晶種を入れ、室温で一晩粒状化した。
得られた固体を濾過すると、4-(4-フルオロフェノキシ)
ベンゼンスルホン酸4-フルオロフェニルエステル20.24g
（85%）が得られた。
【００５３】
【化２２】
【００５４】
【実施例２】4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホ
ン酸、ナトリウム塩 エタノール475mL中の4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼ
ンスルホン酸4-フルオロフェニルエステル47.43g（0.13
1mol）のスラリーに、水酸化ナトリウムペレット13.09g
（0.327mol、2.5当量）を添加した。この混合物を還流
下で３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。得られた固体
を濾過すると、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスル
ホン酸、ナトリウム塩37.16g（98%）が得られた。
ン酸、ナトリウム塩 エタノール475mL中の4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼ
ンスルホン酸4-フルオロフェニルエステル47.43g（0.13
1mol）のスラリーに、水酸化ナトリウムペレット13.09g
（0.327mol、2.5当量）を添加した。この混合物を還流
下で３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。得られた固体
を濾過すると、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスル
ホン酸、ナトリウム塩37.16g（98%）が得られた。
【００５５】
【化２３】
【００５６】
【実施例３】4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホ
ニルクロリド 乾燥トルエン150mL中の4-(4-フルオロフェノキシ)ベン
ゼンスルホン酸、ナトリウム塩15.0g（0.052mol）のス
ラリーに、塩化チオニル11.3mL（0.155mol、３当量）及
びジメチルホルムアミド0.04mL（0.5mmol、0.01当量）
を添加した。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、珪
藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮して40mLとした。こ
の溶液をさらに精製することなく使用して、1-[4-(4-フ
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロペ
ンタンカルボン酸ベンジルエステルを製造した。
ニルクロリド 乾燥トルエン150mL中の4-(4-フルオロフェノキシ)ベン
ゼンスルホン酸、ナトリウム塩15.0g（0.052mol）のス
ラリーに、塩化チオニル11.3mL（0.155mol、３当量）及
びジメチルホルムアミド0.04mL（0.5mmol、0.01当量）
を添加した。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、珪
藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮して40mLとした。こ
の溶液をさらに精製することなく使用して、1-[4-(4-フ
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロペ
ンタンカルボン酸ベンジルエステルを製造した。
【００５７】この溶液の一部5.0mLを濃縮すると、96%収
率に対応する、オイル状の4-(4-フルオロフェノキシ)ベ
ンゼンスルホニルクロリド1.77gが得られた。
率に対応する、オイル状の4-(4-フルオロフェノキシ)ベ
ンゼンスルホニルクロリド1.77gが得られた。
【００５８】
【化２４】
【００５９】同様に製造したオイルをヘキサンから結晶
化させた。融点80℃。
化させた。融点80℃。
【００６０】
【調製例１】3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンス
ルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)
アミノ]プロピオン酸 A) 1-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル
アミノ]シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル トルエン113mL中の1-アミノシクロペンタンカルボン酸
ベンジルエステル、トルエン-4-スルホン酸塩（米国特
許第4,745,124号の方法により製造し得る）12.41g（0.0
32mol）、及び4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスル
ホニルクロリド10.0g（0.035mol、1.1当量）の混合物
に、トリエチルアミン11.0mL（0.079mol、2.5当量）を
添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、2N
塩酸（2×100mL）及び塩水（100mL）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して30mLとした。ヘキサン14
9mLを３時間で滴下添加すると、固体沈澱が形成し、こ
れを0℃で１時間、粒状化して、濾過すると、1-[4-(4-
フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロ
ペンタンカルボン酸ベンジルエステル12.59g（85%）が
得られた。
ルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)
アミノ]プロピオン酸 A) 1-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル
アミノ]シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル トルエン113mL中の1-アミノシクロペンタンカルボン酸
ベンジルエステル、トルエン-4-スルホン酸塩（米国特
許第4,745,124号の方法により製造し得る）12.41g（0.0
32mol）、及び4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスル
ホニルクロリド10.0g（0.035mol、1.1当量）の混合物
に、トリエチルアミン11.0mL（0.079mol、2.5当量）を
添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、2N
塩酸（2×100mL）及び塩水（100mL）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して30mLとした。ヘキサン14
9mLを３時間で滴下添加すると、固体沈澱が形成し、こ
れを0℃で１時間、粒状化して、濾過すると、1-[4-(4-
フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]シクロ
ペンタンカルボン酸ベンジルエステル12.59g（85%）が
得られた。
【００６１】
【化２５】
【００６２】4.0gサンプルを酢酸エチル4mLとヘキサン4
0mLとの混合物中で一晩粒状化すると、明るい褐色固体
として1-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニ
ルアミノ]シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
3.72g（93%回収）が得られた。融点97.0〜97.5℃。
0mLとの混合物中で一晩粒状化すると、明るい褐色固体
として1-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニ
ルアミノ]シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
3.72g（93%回収）が得られた。融点97.0〜97.5℃。
【００６３】B) 1-[(2-エトキシカルボニルビニル)-[4
-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ]
シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル 乾燥テトラヒドロフラン200mL中の1-[4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-シクロペンタン
カルボン酸ベンジルエステル25.0g（53.2mmol）及びエ
チルプロピオレート10.8mL（106mmol、２当量）の溶液
を、１℃で、テトラヒドロフラン中フッ化テトラブチル
アンモニウムの溶液(1M)53.2mL（53.2mmol、１当量）で
45分間処理した。得られた溶液を放置してゆっくりと周
囲温度まで温め、次いで一晩、撹拌した。テトラヒドロ
フランを減圧下でトルエンで置換し、トルエン溶液を水
及び塩水で洗浄し、トルエン600mLで希釈し、シリカゲ
ル90gと３時間撹拌し、濾過し、濃縮すると、橙色オイ
ルとして1-[(2-エトキシカルボニルビニル)-[4-(4-フル
オロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ]シクロペ
ンタンカルボン酸ベンジルエステル25.14g（83%）が得
られた。1NMR（CDCl3）は、1.5:1のトランス/シス比を
示した。
-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ]
シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル 乾燥テトラヒドロフラン200mL中の1-[4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-シクロペンタン
カルボン酸ベンジルエステル25.0g（53.2mmol）及びエ
チルプロピオレート10.8mL（106mmol、２当量）の溶液
を、１℃で、テトラヒドロフラン中フッ化テトラブチル
アンモニウムの溶液(1M)53.2mL（53.2mmol、１当量）で
45分間処理した。得られた溶液を放置してゆっくりと周
囲温度まで温め、次いで一晩、撹拌した。テトラヒドロ
フランを減圧下でトルエンで置換し、トルエン溶液を水
及び塩水で洗浄し、トルエン600mLで希釈し、シリカゲ
ル90gと３時間撹拌し、濾過し、濃縮すると、橙色オイ
ルとして1-[(2-エトキシカルボニルビニル)-[4-(4-フル
オロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ]シクロペ
ンタンカルボン酸ベンジルエステル25.14g（83%）が得
られた。1NMR（CDCl3）は、1.5:1のトランス/シス比を
示した。
【００６４】
【化２６】
【００６５】C) 1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-[4
-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]
-シクロペンタンカルボン酸 エタノール25mL中の1-[(2-エトキシカルボニルビニル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
ノ]シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル2.50g
（4.4mmol）の溶液を、50%水で湿潤させた炭素触媒上の
10%パラジウム2.5gで処理し、水素53psi下で21時間振盪
した。触媒を濾別し、エタノール（4×25mL）で洗浄し
た。濾液及び洗液を混合し、真空下で濃縮すると、粘稠
オイル状の1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-[4-(4-フ
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]-シク
ロペンタンカルボン酸1.74g（82%）が得られた。
-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]
-シクロペンタンカルボン酸 エタノール25mL中の1-[(2-エトキシカルボニルビニル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
ノ]シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル2.50g
（4.4mmol）の溶液を、50%水で湿潤させた炭素触媒上の
10%パラジウム2.5gで処理し、水素53psi下で21時間振盪
した。触媒を濾別し、エタノール（4×25mL）で洗浄し
た。濾液及び洗液を混合し、真空下で濃縮すると、粘稠
オイル状の1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-[4-(4-フ
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]-シク
ロペンタンカルボン酸1.74g（82%）が得られた。
【００６６】
【化２７】
【００６７】D) 1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-[4
-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]
-シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミニ
ウム塩 エタノール30mL中の1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミ
ノ]-シクロペンタンカルボン酸3.10g（6.5mmol）の溶液
を、周囲温度でジシクロヘキシルアミン1.28mL（6.5mmo
l、１当量）で処理すると、５分以内に固体が生成し
た。この混合物を周囲温度で一晩、次いで0℃で５時間
撹拌した。白色固体を濾別し、冷エタノール10mLで洗浄
し、風乾させると、1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミ
ノ]-シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミ
ニウム塩2.89g（67%）が得られた。
-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]
-シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミニ
ウム塩 エタノール30mL中の1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミ
ノ]-シクロペンタンカルボン酸3.10g（6.5mmol）の溶液
を、周囲温度でジシクロヘキシルアミン1.28mL（6.5mmo
l、１当量）で処理すると、５分以内に固体が生成し
た。この混合物を周囲温度で一晩、次いで0℃で５時間
撹拌した。白色固体を濾別し、冷エタノール10mLで洗浄
し、風乾させると、1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミ
ノ]-シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミ
ニウム塩2.89g（67%）が得られた。
【００６８】
【化２８】
【００６９】E) 1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-[4
-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]
-シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミニ
ウム塩からの1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-[4-(4-
フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]-シ
クロペンタンカルボン酸 ジクロロメタン30mL中の1-[(2-エトキシカルボニルエチ
ル)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-
アミノ]-シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシル
アミニウム塩3.0g（4.5mmol）の溶液を、周囲温度で、2
N塩酸30mLで処理すると、直ちに固体が沈澱した。この
混合物を周囲温度で３時間、撹拌した。固体を濾過し、
水性相をジクロロメタンで抽出し、混合した有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、濃縮さ
せると、透明油状の1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミ
ノ]-シクロペンタンカルボン酸2.2g（100%）が得られ
た。
-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]
-シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミニ
ウム塩からの1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-[4-(4-
フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミノ]-シ
クロペンタンカルボン酸 ジクロロメタン30mL中の1-[(2-エトキシカルボニルエチ
ル)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-
アミノ]-シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシル
アミニウム塩3.0g（4.5mmol）の溶液を、周囲温度で、2
N塩酸30mLで処理すると、直ちに固体が沈澱した。この
混合物を周囲温度で３時間、撹拌した。固体を濾過し、
水性相をジクロロメタンで抽出し、混合した有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、濃縮さ
せると、透明油状の1-[(2-エトキシカルボニルエチル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-アミ
ノ]-シクロペンタンカルボン酸2.2g（100%）が得られ
た。
【００７０】
【化２９】
【００７１】F) 3-[(1-クロロカルボニルシクロペンチ
ル)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]ア
ミノ]プロピオン酸エチルエステル ジクロロメタン73mL中の1-[(2-エトキシカルボニルエチ
ル)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-
アミノ]-シクロペンタンカルボン酸7.26g（15.1mmol）
の溶液を、塩化オキサリル1.4mL（17mmol、1.1当量）と
ジメチルホルムアミド0.02mL（0.3mmol、0.02当量）
で、周囲温度で処理すると、幾らか気泡が生じ、これを
一晩撹拌した。3-[(1-クロロカルボニルシクロペンチ
ル)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]ア
ミノ]プロピオン酸エチルエステルの得られた溶液を、
単離せずに、3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンス
ルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)
アミノ]プロピオン酸エチルエステルの製造に使用し
た。
ル)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]ア
ミノ]プロピオン酸エチルエステル ジクロロメタン73mL中の1-[(2-エトキシカルボニルエチ
ル)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-
アミノ]-シクロペンタンカルボン酸7.26g（15.1mmol）
の溶液を、塩化オキサリル1.4mL（17mmol、1.1当量）と
ジメチルホルムアミド0.02mL（0.3mmol、0.02当量）
で、周囲温度で処理すると、幾らか気泡が生じ、これを
一晩撹拌した。3-[(1-クロロカルボニルシクロペンチ
ル)-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]ア
ミノ]プロピオン酸エチルエステルの得られた溶液を、
単離せずに、3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンス
ルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)
アミノ]プロピオン酸エチルエステルの製造に使用し
た。
【００７２】3-[(1-クロロカルボニルシクロペンチル)-
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
ノ]プロピオン酸エチルエステルの同様に製造した溶液
を、真空下で濃縮するとオイルとなった。
[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
ノ]プロピオン酸エチルエステルの同様に製造した溶液
を、真空下で濃縮するとオイルとなった。
【００７３】
【化３０】
【００７４】G) 3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼ
ンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペン
チル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル 乾燥ピリジン9.2mL（114mmol、7.5当量）中のヒドロキ
シルアミン塩酸塩1.37g（19.7mmol、1.3当量）の溶液
を、0℃で、塩化トリメチルシリル5.8mL（45mmol、3.0
当量）で処理すると、白色固体が沈澱し、これを放置し
て一晩で周囲温度にまで温めた。この混合物を0℃に冷
却し、単離せずに、上記の如く製造した、3-[(1-クロロ
カルボニルシクロペンチル)-[4-(4-フルオロフェノキ
シ)ベンゼンスルホニル]アミノ]プロピオン酸エチルエ
ステル7.54g（15.1mmol）の溶液で処理すると、8℃まで
の発熱が生じた。この混合物を0℃で30分間、次いで周
囲温度で１時間、撹拌し、次いで2N塩酸水溶液50mLで処
理し、周囲温度で１時間、撹拌した。水性相をジクロロ
メタンで抽出し、混合した有機相を2N塩酸水溶液（2×5
0mL）及び水（50mL）で洗浄した。ジクロロメタン中の3
-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-
ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]プロピ
オン酸エチルエステルのこの溶液を単離せずに、3-[[4-
(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-ヒド
ロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]プロピオン
酸の製造に使用した。
ンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペン
チル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル 乾燥ピリジン9.2mL（114mmol、7.5当量）中のヒドロキ
シルアミン塩酸塩1.37g（19.7mmol、1.3当量）の溶液
を、0℃で、塩化トリメチルシリル5.8mL（45mmol、3.0
当量）で処理すると、白色固体が沈澱し、これを放置し
て一晩で周囲温度にまで温めた。この混合物を0℃に冷
却し、単離せずに、上記の如く製造した、3-[(1-クロロ
カルボニルシクロペンチル)-[4-(4-フルオロフェノキ
シ)ベンゼンスルホニル]アミノ]プロピオン酸エチルエ
ステル7.54g（15.1mmol）の溶液で処理すると、8℃まで
の発熱が生じた。この混合物を0℃で30分間、次いで周
囲温度で１時間、撹拌し、次いで2N塩酸水溶液50mLで処
理し、周囲温度で１時間、撹拌した。水性相をジクロロ
メタンで抽出し、混合した有機相を2N塩酸水溶液（2×5
0mL）及び水（50mL）で洗浄した。ジクロロメタン中の3
-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-
ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]プロピ
オン酸エチルエステルのこの溶液を単離せずに、3-[[4-
(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-ヒド
ロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]プロピオン
酸の製造に使用した。
【００７５】
【化３１】
【００７６】同様に製造した溶液を真空下で濃縮する
と、堅い乾燥した泡状の3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)
ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシク
ロペンチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル6.71g
（89%）が得られた。
と、堅い乾燥した泡状の3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)
ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシク
ロペンチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル6.71g
（89%）が得られた。
【００７７】H) 3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼ
ンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペン
チル)アミノ]プロピオン酸 ジクロロメタン中の3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベン
ゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペ
ンチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル7.48g（15.
1mmol）の溶液を、トルエン75mLを添加して、ロータリ
ーエバポレーターにより濃縮した。この溶液を水75mLで
処理し、0℃に冷却し、激しく撹拌しながら、水酸化ナ
トリウムペレット6.05g（151mmol、10当量）で10分間、
処理した。この混合物を0℃で15分間撹拌し、１時間で
周囲温度まで温めた。水性相を分離し、テトラヒドロフ
ラン7.5mLで希釈し、0℃に冷却し、次いで6N塩酸水溶液
33mLで20分間処理した。この混合物を0℃〜周囲温度で
酢酸エチル75mLと撹拌し、次いで、酢酸エチル相を分離
し、水で洗浄した。酢酸エチル溶液を周囲温度で、ヘキ
サン150mLでゆっくりと処理すると、固体が沈澱し、続
いて一晩撹拌した。濾過により、3-[[4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモ
イルシクロペンチル)アミノ]プロピオン酸5.01gが白色
固体として得られた（1[(2-エトキシカルボニルエチル)
-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
ノ]シクロペンタンカルボン酸から71%収率）。
ンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペン
チル)アミノ]プロピオン酸 ジクロロメタン中の3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベン
ゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペ
ンチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル7.48g（15.
1mmol）の溶液を、トルエン75mLを添加して、ロータリ
ーエバポレーターにより濃縮した。この溶液を水75mLで
処理し、0℃に冷却し、激しく撹拌しながら、水酸化ナ
トリウムペレット6.05g（151mmol、10当量）で10分間、
処理した。この混合物を0℃で15分間撹拌し、１時間で
周囲温度まで温めた。水性相を分離し、テトラヒドロフ
ラン7.5mLで希釈し、0℃に冷却し、次いで6N塩酸水溶液
33mLで20分間処理した。この混合物を0℃〜周囲温度で
酢酸エチル75mLと撹拌し、次いで、酢酸エチル相を分離
し、水で洗浄した。酢酸エチル溶液を周囲温度で、ヘキ
サン150mLでゆっくりと処理すると、固体が沈澱し、続
いて一晩撹拌した。濾過により、3-[[4-(4-フルオロフ
ェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモ
イルシクロペンチル)アミノ]プロピオン酸5.01gが白色
固体として得られた（1[(2-エトキシカルボニルエチル)
-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]アミ
ノ]シクロペンタンカルボン酸から71%収率）。
【００７８】
【化３２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (15)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Rは、H、Li、Na、K、Mg、またはNH4である）の
化合物。 - 【請求項２】 式： 【化２】 （式中、mは、１〜３の整数であり；R2は、フルオロ、
クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
コキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルである）の
化合物。 - 【請求項３】 R2がフルオロである、請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項４】 R2がフェニル環の4-位置にある、請求項
３に記載の化合物。 - 【請求項５】 式： 【化３】 （式中、R3は、フルオロ、クロロ又はブロモであり；及
びR4は、クロロ又はブロモである）の化合物と、式： 【化４】 （式中、mは、１〜３の整数であり；及びR2は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
アルコキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルであ
る）の化合物とを、塩基及び溶媒の存在下、温度0℃〜
約150℃で反応させることを含む、式： 【化５】 （式中、mは、１〜３の整数であり；Ｒ2は、フルオロ、
クロロ、ブロモ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
コキシ又はパーフルオロ（C1〜C3）アルキルである）の
化合物の製造方法。 - 【請求項６】 前記塩基が、カリウムt-ブトキシドであ
り、前記溶媒がN-メチルピロリジノンである、請求項５
に記載の方法。 - 【請求項７】 式IIIの前記化合物と溶媒中の塩基とを
温度約50℃〜約100℃で反応させて、式： 【化６】 （式中、mは、１〜３の整数であり；Rは、H、Li、Na、K
又はNH4であり；及びR2は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ又はパ
ーフルオロ（C1〜C3）アルキルである）の化合物を製造
することをさらに含む、請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 前記塩基が水酸化ナトリウムであり、前
記溶媒がエタノールである、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 式： 【化７】 （式中、R1は、ハロであり、及びmは、１〜３の整数で
ある）の化合物を製造するために、式： 【化８】 （式中、mは、１〜３の整数であり；Rは、H、Li、Na、K
又はNH4であり；及びR2は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ又はパ
ーフルオロ（C1〜C3）アルキルである）の化合物を、約
0℃〜約80℃の温度で、溶媒中のハロゲン化剤と反応さ
せることをさらに含む、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１０】 R1がクロロである、請求項９に記載の
方法。 - 【請求項１１】 R2がフルオロである、請求項９に記載
の方法。 - 【請求項１２】 R2がフェニル環の4-位置にある、請求
項９に記載の方法。 - 【請求項１３】 前記ハロゲン化剤が塩化チオニルであ
る、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１４】 触媒及び溶媒を添加することをさらに
含む、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１５】 前記触媒がジメチルホルムアミドであ
り、前記溶媒がトルエンである、請求項１４に記載の方
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