TW462968B

TW462968B - Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases

Info

Publication number: TW462968B
Application number: TW085103970A
Authority: TW
Inventors: Adriano Afonso; John J Baldwin; Ronald J Doll; Ge Li; Alan K Mallams
Original assignee: Schering Corp; Pharmacopeia Inc
Priority date: 1995-04-07
Filing date: 1996-04-05
Publication date: 2001-11-11
Also published as: AU719990B2; JPH10511981A; EP0819121B1; IL117798A; JP3038017B2; HUP9800456A2; ES2288302T3; BR9604787A; AR003116A1; WO1996031478A1; NO974610D0; KR100329877B1; CA2217499C; CA2217499A1; HUP9800456A3; ATE363472T1; MX9707665A; DE69637105T2; PL322689A1; DE69637105D1

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,'46296 8 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 背景國際公開號碼W 0 9 2 / 1 1 03 4，公開於1 9 9 2年7月9日，揭示一種增加腫瘤對於抗增生劑之敏感性之方法，該腫瘤對於抗增生劑有抗性，由同時施用抗增生劑及下式之強化劑：

式中Y爲虱’經取代之複酸醋基（c a r b Ο X y 1 a t e )或經取代之橫SI基。該強化劑之實例包括丨〗—（4_次六氫吡啶基卜 5H -苯幷[5,6】環庚[〗，2-b]吡啶，如Loratadine » 爲獲得轉變能力’ Ras腫瘤蛋白（oncoprotein)之前驅物位於羧基端之四肽中之半胱胺酸殘基必須進行法呢烷基化作用（far nesyl at ion)。催化此修飾作用之酵素（法呢規基（farnesyl)蛋白質轉移酶）之抑制劑已經提議爲Ras 導致變形之腫瘤之抗癌劑。ras之突變腫瘤基因 (oncogenic)形式常發現於許多人類癌症中，最顯著在大於 50 % 結腸及胰癌中（K〇hl et al” Science Vol. 260, 1834-1837, 1993)。對此技藝有良好貢獻者爲可用的抑制法呢烷基蛋白質轉移酶之化合物。本發明提供此贡獻β 發明之摘要 -4- 本紙張尺度適用中國國家棣隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ----------.裝------訂------il {請先閱讀背面之注意事項再填寫本f} 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 /16 2 9 6 8 A7 _____B7_五、發明説明（2 ) 本發明之三環化合物抑制法呢烷基蛋白質轉移酶以前並未有報告。因此’本發明提供一種使用本發明之三環化合物抑制法呢坑基蛋白質轉移酶之方法，其（丨）有效抑刺法呢坑基蛋白質轉移酶，但不抑制香葉草基香葉草基蛋白質轉移酶I ’（在活體外）；（i i)阻礙法呢烷基接受體之轉形 Ras形式所引發而非香葉草基香葉草基接受體之轉形Ras 形式所引發之表型改變；（i i i)阻礙法呢燒基接受體之R a s 而非香葉草基香葉草基接受體之r a s之細胞内作用；及 (iv)阻礙轉形Ras所引發之培養物之異常細胞生長。本發明提供一種抑制細胞（包括轉形細胞）之異常生長之方法’藉施用有效量之本發明化合物。細胞之異常生長係指不顧正常調節機制之細胞生長（例如喪失接觸抑制）。其包括下列細胞之異常生長：⑴表現活化Ras腫瘤基因 (oncogene)之腫瘤細胞（腫瘤）：⑵Ras蛋白質因另—基因中腫瘤基因突變而活化之腫瘤細胞；及⑶發生異常Ras 活化之其他増生性疾病之良性及惡性細胞。可用於本發明方法中之化合物爲下式（丨0)所表之新穎化合物 I. I I n n ] [ i I I ^ M (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 462968 A7 B7五、發明説明（3 ) 式中： A及B各選自Η，鹵素，或C,-C6烷基： Z爲N或CH ; W爲CH ’ CH2，0或S，其中接於W之虚線表一雙鍵，在W爲CH時存在： X爲C，C Η或N，其中連接X於三環系統之虛線表一雙鍵，在X爲C時存在； R 1係選自： 1)下式之基： ---------裝-- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)

或其二硫化物二聚物； 2)下式之基：訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

3 )下式之基： -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格Ul0Χ 297公釐）

296 B A7 B7 五、發明説明（4

B 或

B 其中W，A及B如上定義； 4)下式之基：

)下式之基：

----------A------订------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中R8D選自Η或-C(0)OR90，其中R90爲C,-C6烷基（例如-C(CH3)3)，烷氧基（例如 p-〇CH3);及 6)下式之基： •T-

Ra Ί I ΟΙ.

R 92

J X (82,0) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 6 296 8 A7 B7 五、發明説明（5 其中 ⑻T係選自〇 II -C- 〇 II —-C—N™ n 〇 II -c-o— , -S〇2-, 或一單键 (b)x爲〇，1，2，3, 4，5 或6 ; (C)Ra &R_b各選自H，芳基，烷基，烷氧基，芳统 60 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印策基，胺基，烷胺基，雜環烷基，-COOR -NH{C(0)}zR6Q(其中 z 爲 0 或 1)，或-(CH)wS(0)mR (其中W爲0，1，2或3，m爲0，1或2);或^及尺15 —起^I 表環烷基，=N-0-烷基，=0，或雜環烷基；但對於同-碳，當Rb選自烷氧基、胺基、烷胺基或-NH{C(0)}zR61 時，Ra不選自烷氧基、胺基、烷胺基肩 -NH{C(0)}zR6Q :及當T爲一單键時，對於含Ra&Rb_^ 第一個碳，Ra及Rb不選自烷氧基、烷胺基、胺基或 •>^116(>(即->^{(：(0)}2116()，其中2爲〇)(即當丁爲一單鍵時，在接於T之第一個碳上Ra&Rb不爲烷氧基、烷脑基、胺基或-NHR60); (d)R92可表Η，烷基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳私^乳基’芳坑基’雜芳基或雜環坡基； R6G表Η，烷基，芳基或芳烷基； R4爲Η或C〗-C6烷基、 R2選自 Η，-C(0)OR6，-C(〇)NR6R7，Cj-Cs烷基， c 2 - C 8烯基，c 2 - C 8炔基，經取代之（C】_ c 8 )烷基，經取

6C I.---------裝------訂------.i% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚） ^6296 B ' —__五、發明説明（6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製代之（C 2 - C 8 )稀基，取代之f r pi、L & ,,π取代足（C2~c8)炔基，其中該經取气基具有一或多個取代基選自： Ο芳基’芳垸基，雜芳織，雜芳基，雜環燒基，代之芳S B取代之芳燒|，B取代之雜芳院基，B取 :之雜芳基，或心代之雜環烷基，其中B選自c〗_c4烷基 ’ _(CH2)n〇R6，-(CH2)„NR6R7及南素； 2) C3-C6環梭基； 3) -〇R6 ; 4) -SH 或-S(〇)tR6 ; 5) -NR6R7 ; 6) -N(R6)-C(〇)R7 : 7) -N(R6)-C(〇)NR7R'2 ： 8) -0-C(〇)NR6R7 ; 9) -0-C(0)〇R6 ： 1〇)-S02NR6R7 ： 1 i)-N(R6)-so2-R7 ： 1 2)-C(0)NR6R7 ; 1 3)-C(〇)OR6 :及但其中R1爲D ’ R2不爲H，及其中R1爲D，R2爲^「(^烷基’遠垸基上取代基不爲取代基3)，4)，5)，9)或i3); D 爲-C(〇)-CH2-R5 ，-C(0)-CKR5 ，或 _c(〇)_NH_ R5，其中R5爲吡啶基，吡啶基N -氧化物

N 〇

N

SO 2 .裝訂氣 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇Χ297公釐） 46296 8 A7 B7 五、發明説明（7) 或下式之六氫咐喊基

經濟、邱中央榡準局員X消費合作社印製式中r|表Η，<：丨-(：6烷基，鹵烷基，或-匚⑴）·…，其中烷基，（^-(：6烷氧基或_nh(ri〇)，其中爲Η或恍基’或-C(0)-r9基表天然胺基酸之醯基； R6 , R7及RU各選自H ’ C〗_C4烷基，（C3_C6)環炕基，芳基，芳基烷基（即芳烷基），雜芳基，雜芳烷基.，雜環烷基，經取代之（CrC4)烷基’經取代之（C3_C6)環烷基，經取代之芳基，經取代之芳烷基，經取代之雜芳基，經取代之雜芳校基，或經取代之雜環烷基，其中該經取代基具有一或多個取代基（例如3個）選自：C t - C 4烷氧基，芳烷基，雜芳烷基，_N〇2，C3-CIQ烷氧烷氧基（例如-0 - (C , - C 4)燒基-〇 (c (_ c 4)燒基），（c 3 _ c 6)環烷基 (例如環丙基或環己基），芳基，-CN，硝基苯基，亞肀基一氧基-苯基’雜芳基，雜環跪基，南素，-0H， -C(〇)R14 ，-C(〇)NR6R7 ，-N(R6)C(〇)R14 ， 4(〇)111】4(例如_8_((：：|_(：；4)烷基及_8〇2|114)或 -NR95R15 ;但當該R6，R7*rI2直接接於一雜原子時， R6，117及1^2 不爲 _(：112〇11或 CH2Nr95rI5，及及 9) 基中R6不爲Η，及6)基中R7不爲Η ; 當R6及R7接於同一氮時，R6及R7選擇性地與相接之氮 —起形成一個5至7員雜環烷基環，其選擇性含有〇，NR6 -10- 適尺張一紙本準標 I家〔請先閲讀背面之泣意事項存嗔寫本貰) -在 Μ

J 6 296 8 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 或S(0)t，其中t爲〇，1或2 ; 當R7及R12接於同一氮時，及R!2選擇性地與相接之氮一起形成一個5至7員雜環烷基環，其選擇性含有0， NR6或S(0)t，其中t爲0，1或2 ; R95及R15各爲Η，Ci-C^烷基，或芳烷基；尺14爲<^-(：4烷基，芳基，或芳烷基； n = 〇, 1，2，3 或4 ;及 t = 〇, 1 或 2 ; 或其醫藥可接受鹽。本發明亦提供一種抑制腫瘤生長之方法，以有效量三環化合物，如本文所述，施用於需要該治療之哺乳類（例如人類）。特定言之，本發明提供一種抑制表現活化Ras腫瘤基因之腫瘤生長之方法，由施用有效量上述化合物。可被抑制之腫瘤之實例包括（但不限於）肺癌（例肺腺癌），騰癌（例如胰癌瘸，如外分泌性胰癌瘤），結腸癌（例如結直腸癌瘤，如結腸腺癌及結腸腺瘤，骨髓（myeloid)白血病 (例如急性骨髓性白血病（AML)，甲狀腺濾泡癌，脊髓發育不良（myelodysplastic)症候群（MDS)，膀晄癌及表皮癌。咸信本發明亦提供一種抑制良性及惡性增生性疾病之方法，其中Ras蛋白質由於其他基因中腫瘤基因突變而異常活化，即Ras基因本身不由突變成腫瘤基因形式而活化，該抑制作用由有效量本文所述三環化合物施用於需要該治療之哺乳類（例如人）而達成。例如，良性増生性神經纖維 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------¢------1T------線 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ?96 8 經濟部中央梯準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（9 ) 瘤，或Ras由於酪胺酸激酶腫瘤基因（例如neu, src aM， lck,及fyn)突變或過度表現而活化之腫瘤，可由本文所述之三環化合物所抑制。本發明之化合物可抑制法呢烷基蛋白質轉移酶及腫瘤基因蛋白質Ras之法呢烷基化作用。本發明另提供—種抑制哺乳類（特別是人類）之r a s法呢烷基蛋白質轉移酶之方法，由施用有效量本文所述之三環化合物。本發明化合物施用於病人以抑制法呢烷基蛋白質轉移酶，可用以治療上述癌症。可用於本發明方法之三環化合物可抑制細胞之異常生長。不限於理論，咸信這些化合物可經由抑制G蛋白質 (如ras p21)功能阻礙G蛋白質之異戊二烯化作用，故而可用於治療增生性疾病’如腫瘤生長及癌症。不限於理論’咸信這些化合物可抑制r a s法呢烷基蛋白質轉移酶，故而顯示對抗r a s轉形細胞之抗增生活性。發明之詳細説明本文中所引用之文獻均全部併入供參考。除非另有説明，本文中所用之術語如下列定義： “MS”表質譜； “MH+”表質譜中分子之分子離子及氫； “Bu”表丁基； “ E t ”表乙基； “Tr”表三笨甲基（即三苯基甲基）； “Me”表甲基； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2IOX297公釐） I I 批衣 —訂 I f請先閲讀背面之注意事項再填^本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 6 8 A7 _—__B7 五、發明説明（1〇 ) “Ph”表苯基； “BOC”表第三丁氧羰基： “FMOC”表9-第基甲氧羰基； “烷基”（包括烷氧基、烷胺基及二烷胺基之烷基部份）表直鏈及分支碳鏈’含有1至20個碳原子，較佳爲1至6個碳原子；該烷基選擇性爲1、2或3個各選自羥基 '烷氧基、自素（如- CF3)、胺基、烷胺基、二烷胺基、N -醯基烷胺基、Ν-燒基-Ν-醯胺基或-S(0)m-娱:基（其中m爲0，1或2) 之基所取代，其中該選擇性基之烷基部份如上定義： “烯基”表直鏈及分支碳鏈，具有至少1個C_c雙鍵，含有2至12個碳原子，較佳2至6個碳原子，最佳3至6個碳原子； “炔基”表直鏈及分支碳鏈，具有至少一個C-C三鍵，含有2至12個碳原子，較佳2至6個碳原子； “芳烷基”表如上定義之坑基中一或多個氫原子爲如下定義之芳基取代（例如苯甲基及二苯甲基）； “芳基”（包括芳氧基及芳烷基之芳基部份）表一環、二環或三環之碳環基含有6至1 5個碳原子，具有至少一個芳族環（例如苯基、篇基、菲基、四氫莕基或氫化茚基），碳環基之所有可能取代之碳原子爲可能之接點，碳環基選擇性爲一或多個（較佳1 - 3個）各選自下列之取代基取代：⑴鹵素，⑵烷基（如C!-C6烷基），⑶羥基，⑷烷氧基（如CrCe 烷氧基），（5)-CN，⑹苯基，⑺苯氧基，⑻-CF3，⑼胺基，⑽烷胺基，（11)二烷胺基，⑽芳基，⑽芳烷氧基，（14)芳 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） n 种本 , 訂~~ . I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b 296 8 A7 B7 -_____ 五、發明説明（11 ) 氧基’（15)-S(0)m-方基（其中m爲0，1或2)，⑽ -C 0 0 R 6。（ R 6。如上定義），⑽_ N 〇 2，或⑽經取代之c ^ _ C6烷基’其中該烷基爲1 ’ 2或3個各選自下列之基取代： (a)胺基’（b)烷胺基，（c)二烷胺基，芳基’（6)1^_醯基烷胺基，（f)N-烷基-N-醯胺基，（g)N_芳烷基_N•醯胺基，（h)羥基，⑴烷氧基，（j)由素（如Cf3)，或（k)雜環坑基’但當經取代之基上有二或多個趣基 '胺基、烷胺基或二烷胺基取代基時，取代基在不同碳原子上；或者’該芳基可與鄰接原子接合，形成一個含有多達 4個碳及/或雜原子之接合環（例如亞甲基二氧苯基，氫化茚基，四氫蓁基，二氫苯并呋喃基）； “芳烷氧基”表如上定義之芳烷基中烷基經由一個氧原子共價結合於鄰接之結構元素，例如苯甲氧基； “芳氧基”表如上定義之芳基經由一個氧原子共價結合於鄰接之結構元素，例如苯氧基； “芳硫基”表如上定義之芳基經由一個硫原子共價結合於鄰接之結構元素，例如苯硫基； “環烷基”表飽和或不飽和非芳族碳環，含3至8個碳原子，較佳3至6個碳原子； “卤素”表氟、氣、溴及碘； “雜環烷基”表飽和或不飽和非芳族碳環，含有3至〗5個碳原子，較佳4至6個碳原子，及1至3個選自〇、s、 -S〇2·或NR95之雜原子（適合之雜環烷基包括四氫呋喃基，四氫哌喃基，二氮哌喃基，四氫噻吩基，六氫吡啶 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2^X297^^ ^- ---------t— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

、1T 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 4 6 296 8

五、發明説明（12 ) ¾濟部中央棣隼局貝工消費合作·杜印f- 基”比咯淀基，六氫―基，二氧陸園基，基，二氮雜-2,2,2-二環辛料），其中環中任-可取代之破及氣原子選擇性爲i、2、3或多個各選自下列之基取代： C6烷基，芳基’芳烷基，卣烷基，胺基，烷胺基，二烷胺基’ -S(0)m-芳基（其中m爲〇，1或2，芳基如上定義），-C(0)R (其中r如上定義），或天然胺基酸之醯基； “雜芳基”（包括雜芳烷基之雜芳基部份）表—環、二環或三環基含有2至1 4個碳原子及包含一或多個（較佳t至3個）雜原子選自0，S或N，該雜原子中斷碳環結構及具有充分數目之不定位p i電子以提供芳族特性，如三氮唑基，吡贫基，咪唑基，嘍吩基’呋喃基，p奎啉基，異喳啉基，苯并呋喃基，苯幷哌喃基，苯幷嘍吩基，嘧唑基，，5丨哚基，茶淀基（naphthyridinyl)，或17比症基N -氧化物，其中ο比啶基N -氧化物可表示爲：或

環基之所有可取代之碳及雜原子爲可能之接點，該環基選擇性爲1、2、3或多個各選自下列之基取代：鹵素，懷基’芳基，芳烷基，雜芳基，羥基，烷氧基，苯氧基， -no2，-cf3，胺基，烷胺基，二烷胺基，及_c〇〇r60 ’ 其中R6°如上定義（如苯甲基）。 15- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（210X·2们公釐） ----------裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ο 4 6 296 8 五、發明説明（13) 本文中所用之“三級胺鹼”指D M A P，吡啶或三烷基胺，如 Et+3N 或 Hiinigs 驗；“氫化物還原劑”爲金屬氫化物試劑，WNaBH4，Red- Al，DIBAL-H，L-Selectride，Vitride，LiBH4， UA1H4，LiAl(0tBu)3H，NaCNBH3，DMAB，硼氫化鋅，硼氫化鈣，三乙醯氧基硼氫化鈉，LiBH4及ZnBr2 之組合，或NaBH4及LiCl之組合。 “天然胺基酸之醯基”爲式-C(0)-R29之基，其中R29爲下式之基： nh2

(請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 經濟I邓中央標準局員工消費合作杜印策其中尺3{3及1131爲胺基酸之殘基部份。例如r3C及可各選自Η，烷基，或Μ取代之烷基，其中Μ爲HO-，HS-， C Η 3 S - ’ - Ν Η 2，苯基’對起基苯基，4丨I»朵基，或咪也基’因而HO-C(0)-R29爲胺基酸，選自丙胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、***酸、絲胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。 F列溶劑及試劑在本文中以所示簡寫表示：四氫咬喃 (THF);乙醇（EtOH);甲醇（MeOH);醋酸（HOAc 或 AcOH);醋酸乙酯（EtOAc) ; N，N-二甲基甲醯胺 (DMF);三氟醋酸（TFA);三氟醋酸酐（TFAA) ; 1-羥基苯幷三氮唑（HOBT);間-氣過苯甲酸（MCPBA);三乙胺 (Et3N);二***（Et20);氣甲酸乙酯（c 丨 C02Et) ; ΙΟ-二甲胺基丙基）-3- 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（dec) ; -16- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印黎 4 6296 B A7 _B7___五、發明説明（Η ) Ν,Ν…羰基二咪唑（CDI) ; 1，8 -二氮雜-二環[5.4.0] 十一 -7-烯（DBU);六氟磷酸[0-(7-氮雜苯幷三氮唑-l-基卜 1，1，3,3-四甲基錁（uronium)(HATU);四丁基氟化铵 (TBAF);二環己基碳化二亞胺（DCC) ; Ν,Ν -二甲胺基_ 吡啶（DMAP);二異丙基乙胺（HUnigs鹼）；[2-(第三丁氧基-羰氧亞胺基）-2-苯基乙腈](BOC-ON);氟甲酸9_ 苐基甲酯（FMOC-C1);雙（2_甲氧基乙氧基）鋁氫化鈉 (Red-Al);二異丁基氫化鋁（DIBAL-H);三第二丁基棚氫化鐘（L-selectride);二氣甲坑（DCM);二異丙基碳化二亞胺（DIC) ; N，N-二甲基乙醯胺（DMA)。接於環系統之線表示所示鍵可接於任一可取代之環碳原子。本發明之某些化合物可以不同異構物（如對映體，非對映:體或幾何異構物）形式存在。例如，式（1.〇)中X爲或N之化合物可具有一個掌性中心在分子之三環部份之 C11，該Cl 1碳可具有s或R絕對構型，各取代基（如Ri， R2)亦可包含掌性中心。本發明包括所有該異構物之純形式及混合物，包括消旋混合物。在式（i 0)中R 2非H之化合物之特定例中，R2基所接之碳原子可以R*S構型存在。雖然式（1 . 0)化合物通常僅以一種構型顯示，但本發明包括所有該異構物之純形式及混合物，包括消旋混合物。亦包括缔醇形式，如含有一個雙鍵之化合物之E及z 異構物（如R2爲烯基之化合物）。某些二環化合物之性質爲酸性，例如具有—羧基或紛幾 -17- 本纸張尺度適用標準（CNS)T^ 〇心7公巧 - I . > Ϊ I 訂 Ϊ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 296 8 a? B7 五、發明説明（15 ) 基之化合物。這些化合物可形成醫藥可接受鹽β該鹽之實例可包括鋼、鉀、鈣、鋁、金及銀鹽亦包括醫藥可接受胺如氨、烷胺、羥烷胺、Ν-甲基葡糖胺等之鹽。某些驗性三環化合物亦形成醫藥可接受鹽，例如酸加成鹽及季鹽。例如，吡啶基氮原子可與強酸形成鹽，而具有驗性取代基如胺基之化合物亦與弱酸形成鹽^適合形成鹽之酸之實例爲鹽酸、硫酸 '磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、甲磺酸及其他此技藝中眾所周知之無機酸及羧酸。該鹽係以習知方式由自由鹼形式與充分量所欲酸接觸產生鹽而製備。自由鹼可由該鹽以適合稀驗水溶液如NaOH、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉之稀水溶液處理而再生°自由鹼形式之一些物理性質（如在極性溶劑中之溶解度）不同於其鹽形式’但對於本發明目的，酸及驗鹽相同於其各自由鹼形式。所有該酸及鹼鹽爲在本發明範園内之醫藥可接受鹽，對於本發明目的，所有酸及鹼鹽視爲相同於對應化合物之自由形式。熟習技藝人士應明瞭，當式82.0中X大於1(例如2，3， 4 ’ 5或6)時，各Ra及各Rb係對所結合之各碳而各自選擇。因此’鄰接碳上各Ra&Rb可相同或不同a

Rl之實例，其中R1爲式（8 2.0)之基，包括D基之化合物’其中 D 爲-C(0)-CH2-R5，-C(0)-0-R5 或-C(O)-NH-R5，其中r5爲吡啶基，吡啶基N-氧化物， -18- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS )从規格（训心7公楚） — 1--------裝— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 -訂 4 6296 8 A7 B7 五、發明説明（16 )

-N 0 一N SO, 或下式之六氫吡啶基 -R1' 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製其中烷基，鹵烷基，或-C(0)-R9，其中烷基，CrCe烷氧基或-NH(Rie) ’其中Ri〇爲Η或烷基，或-C(0)-R9基表天然胺基酸之醯基。 R1取代基包括式（82.0)之取代基，其中 ⑻T係選自- C(O)-，-so2-或-c(o)-c(o)-; (b) x爲0，1或2 (例如0或1); (c) Ra&Rb各選自：⑴Η ; (2)NH{C(0)}ZR60，其中2爲〇或1(例如z爲1) ，R60爲烷基（如甲基）；⑶ -(CH)wS(0)mR60，其中w爲 0，1, 2 或 3(例如 w爲 0，：[或 2，例如％爲2)，m爲0，1或2(如0或2)，R60爲烷基；⑷ 烷基（如甲基）；或⑸Κ6烷氧基（如-OCH3);或⑹R*及 Rb—起表環貌基（如環戊基或環丙基），或=〇 ;及 (d) R92係選自：⑴Η ;⑵芳基（如苯基或萘基）；⑶經取代之芳基，例如芳基具有取代基各選自（i)烷氧基（如 -OCH3)，（ii)亞甲基二氧基，（iii)芳烷氧基（如苯甲氧基），（i v)芳氧基（如苯氧基，即C 6 Η 5 0 -)，（ v)烷基（如 -CH(CH3)2)，（vi)鹵素（如Cl)，（vii)芳基（如苯基）或 (v i i i)經一雜環燒基環取代之燒基 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2?7公釐）〔請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ Γ 462968 Α7 Β7 五、發明説明（17 )

經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 ⑷芳烷基（如苯甲基及二苯甲基）；（5)芳氧基(如苯氧基）： ⑹芳硫基（如C 6 Η 5 S );⑺烷基（如甲基）；⑻雜芳基（如口比啶基Ν-氧化物，啕哚基，嘧吩基，喳啉基，苯#噇吩基，及吡啶基）；⑼經取代之雜芳基’例如雜芳基具有取代基各選自（i)芳基（如苯基），（ii)烷基（如甲基），（iii) 烷氧基（如甲氧基），（iv)胺基（如-NH2)，或（v)芳烷基 (如苯甲基）；⑽經取代之雜環烷基，例如雜環烷基具有取代基各選自（i)芳基（如苯基）或（^)-8(0)^-芳基，其中例如m爲2，芳基表經甲基取代之苯基；或⑽經取代之烷基，例如烷基具有取代基各選自-S (0) m -烷基，其中m爲〇，1或2 (如乙基經-S 0 2 C Η 3或-S C Η 3取代）。 R92之經取代之芳基之實例包括甲氧苯基，二曱氧苯基 (即（ch30)2c6h4)，亞甲基二氧基苯基，苯甲氧苯基，苯氧基苯基（即 C6H5OC6H4)，c6h4ch(ch3)2，氣苯基，二氣苯基，及苯基苯基（即聯苯基，c6h5c6h4)。 R92之經取代之雜芳基之實例包括嘧唑經一苯基及一甲基取代，ρ塞唆經-N Η 2取代，丨嗓之氣經苯甲基取代。 R 9 2之經取代之雜環烷基之實例包括下列取代基：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210χ297公釐） ---------赛-- (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 訂 46296 8 A7 B7 五、發明説明（18 ) R1較佳選自：⑴式-C(0)-CH2-R5之基，其中R5爲

⑵式（82.0)之基，其中T爲- C(O)-，X爲1或2，R92爲芳基或雜芳基。 R1之實例，其中R1爲式（82.0)之基，亦包括下式之基：

R1之實例，其中R1爲式（82.0)之基，亦包括下式之基：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CH 2 c /(10 2 Η cl c o (102X)) 々ο l\.o) ,3 — 訂線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 Η V C— Ρ w· -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46 296 8 A7 B7 五、發明説明（19)

OT2 、

CHo i o=s=o Iγΐ2)2 CH Ο \ ο 、 (105.0) (106.0) 夕 Η V cn., X I! ο CU., I S I (CH2)2 CH h ? CH-j (108.0) v

(109.0) 2c=o

H2C c.

H o o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

f I I 訂故 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) o (119.0) C /C=0 2l八Π〆 A〇 (120.0) (121.0) (122.0)

(123.0) -22- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

五、發明説明（2G OCH3

(124.0)

h2c Ό A7 B7 〇=s=o I ch3

h2c

(139.0) 經濟哪中央標準局員工消費合作社印製

批衣訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X Μ7公釐〉 q6 8 A7 B7 五、發明説明（21 )

(150.0) (151.0)

2 Η vc—c. s\ ο

/ ο(152.0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (153.0)

及（161.0) -24- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） - ί 訂線 {請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（22 ) R1之實例亦包括選自下列之基： II Ο

A7 B7 、c 11 o nh2x^sjZi

OCH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R2之實例包括：⑴-C(0)nr6r7(例如參見下式84 〇), 及⑵經取代之烷基，其中取代基爲_c(〇)nr0r7(如 •CH2C(0)NR6R7，例如下列式86.0)。這些基之尺6及尺7 之實例包括：⑴Η ;⑵經取代之烷基，例如烷基具有取代基各選自：（i)-CN，（Π)環烷基（例如環丙基及環己基）， (111)烷氧基（如甲氧基），（iv)_s_烷基（如_SCH3) ’（iv) 芳基（如笨基及笨基），（v)經取代之芳基（如氣苯基，硝基苯基及甲氧苯基），（vi)雜環说基（如四氫吱喃基），（vii) 亞甲基二氧基苯基’（viii)-〇_烷基-〇_烷基（如 o(ch2)2〇ch3);⑶燒基（如甲基，異丙基， -C Η 2 C H (C Η 3) 2及正丁基）；⑷環烷基（如環丙基），⑸雜芳坑基（如- 比淀基，-(CH2)3-味w坐基，-CH2-pi·^ 基’及-CH2·吱喃基）；及⑹芳烷基’其中該芳基經取代(如- (CH2)2C6H4OCH3 及- (CH2)2C6H4(〇CH3)2)。上述R6及R7之經取代之烷基之實例包括： -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ο X 297公釐） I. H . 裝 I 1 訂 I I I I I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ B ? 9 6 8 — A7 B7 一 w一 _五、發明説明（23) -(CH2)2CN ， ch2-環丙基，-(ch2)2〇ch3 ， -(CH2)3〇CH3 ’ -(CH2)2SCH3，-CH2CH(C6H5)2， -(CH2)2C6H5 ’ -(ch2)4c6h5，-ch2c6h5，-CH21 基，-(ch2)3c6h4ci，-ch2c6h4ci，-ch2 -四氫呋喃基，-CH2 -環己基，-(CH2)30(CH2)20CH3， -ό (即-CH2-亞甲基二氧基苯基）及-CH2-硝基苯基。 R2較佳選自- C(0)NR6R7 或-CH2C(0)NR6R7，其中 R6及R7較佳各選自Η，烷基，環烷基，雜芳烷基或雜芳基’ R6及R7最佳各選自Η，烷基，環烷基或雜芳烷基。 R2之實例包括具有下式之基：

-C—R65 (84.0) 或 »2 ?\ C —C—R'(86,0) 65 其中式（84.0)及（86-0)中R65係選自： I 裝-—I I I 訂— I I ί |線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ΝΗI (CH2)2 \ CN

NH

NH I CH

NU

NH

NHI CH 3

A 2

(201.0) (202.0) (203.0) (204.0) (205.0) 1 > I I HN CH2 I I 2 cn ch H3C CH3 !I；jC CII3 CH3 CH, (206.0) (207.0) 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 9968 A7 B7 五、發明説明（24 )

h %.0) Hnf 510 ^^1N^-c— s \17o.H9· H Hy^ INl(cls(2 h^-0) HH23C08 NH c^i o 2 ( /IV

(222.0)

NH (叫2

OCH3 (228.0) 2 Η NIC.

(229.0) ---------參------ΪΤ------.ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央楼準局員工消費合作社印製

OCH OCH3 (230,0)

NH I (ch2)3 I 3

CH 3 ，或（2則). -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 462968 A7 B7 五、發明説明（25 ) R2基之實例亦包括：⑴烷基，⑵經取代之烷基，例如烷基具有取代基各選自（i)芳基，（ii)-〇R6，（iii) •S(0)tR6，及（iv)-N(R6)-C(0)R7 ;及⑶-C(0)0R6。該等R2基之實例包括：CH3(CH2)3-，C6H5CH2-， CH30(CH2)2-，CH3S(CH2)2-，CH30(CH2)3-，n-C3H70(CH2)2-，CH3CONH(CH2)4- ，-ch2oh， -c(o)oc2h5 ， H2、c，C、cr h2X) «2 c^Cv.g^C6H5 〇2 h2 m人 S，c H2 〇2 2 c〆 H2 及 R2基之實例亦包括

熟習技藝人士應明瞭，R 1之二硫化物二聚物可以下式代表： n n I n ^ l I u I I ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚

式（1 . 〇)之某些化合物包含氫硫基（即_ c H 2 s H )，氫硫 -28- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐} 經濟部十央標準局員工消費合作杜印製 462968 A7 B7 五、發明説明（26 ) 基可反應形成二硫鍵，產生二聚物化合物。該二聚物之實例爲式（I a)之一硫化物。該氫硫基亦可與其他硫醇（如谷胱甘肽（glutathione))形成二硫化物。二硫化物包括（但不限於）式（la)之二硫化物’在本發明之範圓内，包括於式（1 , 0 )之結構。

(la) 式（1.0)之化合物一般可由式（2·0)之胺製備，如反應圖 1所示。反應圖1

對於式（1.0 )中R 1與相接之氮原子—起形成醯胺（如R I 爲- C(0)-CH2-R5)之化合物，胺（2.0)與式 R20_c(O)- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐} 裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.部中央標率局員工消費合作社印製 / 6 2 9 6 8 A7 ----- B7__________ 五、發明説明（27 ) Ο Η中R 2 0 - C ( 0 )-爲r 1之羧酸在偶合劑（如D E c，C DI或 DCC)存在F反應。反應典型在適合有機溶劑（如DMF， THF或CH2C12)中於_10。至i〇〇"c之溫度，較佳在〇。至 5 0 C ’最佳在約室溫進行n當偶合劑爲〇 c c或D E C時，反應較佳在Η Ο B T及N -甲基嗎福淋存在下進行。或者’胺（2.0)可與式rLl之化合物反應，其中R1如上疋義，L爲一離去基，如CM，Br，I，-〇-C(〇)-R4。，其中R40爲C|-C6烷基或苯基，或式_〇s〇2_r2〇之磺酸基，其中R20選自h-C6烷基，苯基，cf3，甲苯基及對-溴苯基，形成式（1.0 )之化合物。反應係在鹼存在下，較佳在三級胺鹼（如Et3N，DMAP，吡啶或Hiinigs鹼）下進行。爲製備式（1.0 )中R 1與相接之氮原子—起形成胺（如R I 爲下式之基）之化合物

胺（2,0)與式R2〗-CHO之醛反應，其中R21經選擇以使y 相當於R2〗· C Η 2 -，例如下式之搭 νη2

I 2 SH Η Μ 形成式（3.0)之亞胺，其中R21如上定義，如反應圖2所示。該醛之-NH2及-SH基典型經保護，例如分別形成1^_ -30- 本紙張尺歧ϋ關家鮮（CNS ) A4娜（210X297公釐)~ '"— -- 1111111^、1τ[ 111 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 6296 8 A7 B7

五、發明説明（28 BOC及S-Tr基。亞胺（3.0)在適合反應條件下還原，形成式（〗 0 )之化合物°反應較佳使用氫化物還原劑（如三乙酶氧基硼氫化鈉或NaCNBH3)較佳在分子篩存在下進行。反應圖2

B

备進行上述反應時，其中R 1包括一種化學反應性基，如胺硫醇基’該基一般必須以適合保護基保護，然後移除以冗成式（〗.0 )化合物之合成。例如，胺較佳可以B 〇 C保護基保護’而硫醇可以三苯曱基（即三苯基甲基）保護基保護。然後去保護，即這些保護基之移除，一般爲式（丨〇) 化合物合成中之最後步驟。爲製備式（1.0)中R1爲-C(0)-NH-R5之化合物，式 (2‘〇)之化合物與式r5_N = C = 0之異氰酸酯於適合溶劑本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210'乂29*7公釐） I —1 I I m. ~~ 訂 . II 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 462968 A7 B7 五、發明説明（29 ) (如DMF，THF或CH/l2)中使用此技藝中周知之方，去反應。或者，胺（2.0)與光氣反應，形成式（4 〇)之氯甲酸酯中間物’如反應圖3所示。氣甲酸酯（4 . 〇 )—般不八乃雕，與式R5-NH2中R5如上定義之胺反應，形成式（丨〇)中民” -C(0)-NH-R5之化合物。反應圖3 爲

B 1 I I I I I . J n I 11 n 、ϊτ' 1 ~1 n (請先閲讀背面之注再填寫本耳〕經濟部中央標準局員工消費合作社印製式（丨.0)中R1爲-C(0)-0-R5之化合物可由式（2 〇)之化合物與式R5-0-C(0)Cl中R如上定義之氣甲酸酯在驗 (如三級胺鹼）存在下反應’形成式（丨· 〇)之化合物。气者，式（丨.0)中R1爲-C(0)-〇-R5之化合物可由式（4 〇)之化合物與式R 5 _ Ο Η之醇反應而製備。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ii格（210Χ297公釐） 2968 A7 B7 五、發明説明（30 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式（ι·〇)之某些化合物可使用標準反應條件轉化成式（丨.〇) 之其他化合物。例如，式（！〇 )中R 2爲_ c 〇 2 H (即 •C(0)〇R6，R6爲H)之化合物可由式〇〇)中r2爲 CHfCH -之化合物經臭氧分解及然後生成之醛氧化而製備。式（1.0)中R2爲- C(〇)〇R6且R6不爲η之化合物可由式 (1.0) 中R2爲- C〇2H之化合物以S0C12或草醯氣處理及然後以式R6〇H中R6如上定義之醇處理而製備。相似地，式 (1.0) 中R爲_C(0)NR6R7之化合物可由式（ι·〇)中爲 -C〇2H之化合物經實質上相同方法但以式R6R7NH之胺取代醇r6oh而製備。或者’式（1 〇)中r2爲 -c(o)nr6r7之化合物可由式（1〇)$R^_C〇2H之化合物與胺r6r7nh在偶合劑（如DCC或DEC)存在下反應製備》 ’ 以相似方式’式（10)中尺2爲烷基經式_C(0)0R6 -c(o)nr6r7基取代之化合物可經由實質上如上述形 R 爲-C02h、-c(〇)〇R6 或 _C(0)NR6R7 之化合物之同程序，由式（1.0)中112爲（：1^ = (：：11_之化合物以適合烯基（即式-(CH2)P-CH = CH2之基，其中2, 3或4等）替代而製備。式（1.0)中R2含有式_s(〇)tR0中t=1或2之取代基之化合物可由式（1.0)中仗2含有式_s(〇)tR6中t = 〇之取代基之相似化合物使用適合氧化劑（如過酸，較佳氧而製備。而或成相化 ----------,装------,訂------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（ 62968 A7 B7 五、發明説明（31 ) 熟習技藝人士應明瞭，上述轉變，在某些情況，爲下式之基

如R

或

SH 可能需要在R1加入式（1. 〇)之前進行氧化。式（2.0)之胺可使用適合之掌性（chiral)起始物質製# 成光學活性形式；或者可使用消旋起始化合物製備，產生立體異構化合物，其可以解析或掌性HP LC分離，產生户斤欲之化合物（2.0)。例如，化合物（2 0 )及（2 . 1 〇 )爲立體異構之胺，其可以典型解析技術使用適合解析劑（如掌性酸）分離。掌性酸解析劑爲此技藝中眾所周知，包括化合物如D -或L -蘋果酸，D -或L -酒石酸，二-對-甲苯醯基-D -酒石酸，二-對-甲苯醯基-L-酒石酸，二-苯甲醯基- D-酒石酸，及二-苯甲醯基-L -酒石酸。或者，立體異構之胺 (2.0)及(；2 . 1 0 )可使用掌性Η P L C管柱以標準方法分離° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化

例如，在式（2.0)及（2.1 0 )中X爲N或C Η之化合物，該合物可存在至少4種立體異構物，即式（2.2 0)、 (2.21)、（2.22)及（2.23)之化合物。 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4^格（210X297公釐） I I 裝 I I I I 訂— n I — 線 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο 296 8 A7 B7 五、發明説明（32

B

B Η Η 非對映體，如化合物（2·20)及（2.22)，或（2.21)及 (2.23)，可典型使用習知方法（如層析）分離。對映體，如化合物（2.20)及（2,21)，或（2.22)及（2.23)，需要解析方法分離。式（2. 1 )之胺，即式（2.0)中X爲Ν之胺，可由式〇) 中R2如上定義之六氫叶h ρ井衍生物及式（6 · 〇)中L爲如上— 義之離去基及A、Β、W及Ζ如上定義之化厶此 ^ Q物，以反應圖4中所示之方法製備。 — .1 I I I I H 訂線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -35- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 968 五 '發明説明（33 ) Α7 Β7 反應圆4

B

•c(ch3】3 cr

B Η 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製在反應圖4之方法中，六氫吡°井（5 〇 )與化合物（6 0 )在鹼（如三級胺鹼）存在下反應，形成式（7_0)之化合物。然後化合物（7.0)使用適合酸（如TFA，HC1或H2S04)於溶劑（如二氧陸園或CH2CI2)中水解，形成胺（2】）。式（2.2)之胺，即式（2.0)中X爲c或CH之胺，亦丄，收吓由式 (8_0)中尺”爲匸丨-匚6烷基（較佳乙基或第三丁基）及以 A、B、W及Z如上定義之胺基甲酸酯化合物氽細、八解而製伊水解係使用適合酸（如HC1)於溶劑（如二氧陸園）中…，ί?1 * 4 丁。 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ί〇Χ297公釐} ----------裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ά62968 Α7 _________Β7 五、發明説明（34 )

式（2,3)之胺，即式（2.0)中X爲CH之胺，可由式（24) 之胺，即式（2.0)中X爲C之胺，還原而製備。還原典型使用適合還原劑（如DIBAL-H或LiAlH4)於溶劑（如THF或甲苯）中，較佳在3 0。至1 〇〇 Ό之溫度進行。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-

.丁經濟部中夬標準局負工消費合作社印製式（8.0)之胺基甲酸酯可由式（9.0)中X爲C或CH及A， B ’ W及Z如上定義之N -甲基化合物與式R22〇C(0)Cl中尺”爲匚广匸6烷基（較佳爲乙基）之氣甲酸烷酯反應，依據實質上相同於美國專利4,282，233及4,335,036中所述之程序製備。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） d 6 296 8 A7 B7 五、發明説明（35 )

:W

rr=W

式（9.1 )之化合物，即式（9.0 )中X爲C之化合物，一般可以美國專利3,326,924及PCT國際公開案 WO92/20681及W093/02081中所揭示之方法製備。

B 裝訂線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式（9.1)之化合物可由式（12.0)之Grignard試劑及式 (1 4.0 )中A、B、W及Z如上定義之酮以反應圖5中所示之方法製備。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（36 )

MgX1

(12.0) 反應圖5

B

B 在反應圖5之方法中，G r丨g n a r d試劑（1 2.0 )與酮（1 4.0 ) 反應，形成式（1 5 〇)之化合物。反應一般在無水條件下於惰性溶劑（如T H F，e 12 Ο或甲苯）中在〇。至7 5 °C之溫度進行，生成之中間物典型使用酸水溶液（如HC1水溶液）水解，形成醇（1 5.0)。或者，另一種有機金屬試劑可用以替代Gr i gn ar d試劑，如有機鋰試劑（即式（1 2 . 〇 )之化合物中MgX 1以Li替代）。化合物（1 5 0)脱水’例如以酸（如Η2 S Ο 4)處理，形成式（9 . 1 )之化合物。 39- 本紙張X度適用中國國家標孪（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公嫠） ---------^------ΐτ------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.哪中央標準局貝工消費合作社印製

a b 2 9 6 B A7 B7

(14.0) 五、發明説明（37 ) 式（i 4· 〇)之酮爲已知，或可以j Med. Chpm_ 423 8 (1992)美國專利5,089,496 ，反PCT國際公開案 WO92/20681及W093/02081中所述之程序製備。例如’如下定義之式（11 · 0)之腈以分子内環化，使用強酸 (如CF3S03H)，在約-15。至約l〇〇°C之溫度，形成亞胺中間物，再以水或酸水溶液水解形成酮（1 4 . 〇)。 ~w

(Π.0) 或者’式（16.0)之酿基氣以分子内Friedel-CraftsSI 化，亦可提供所欲之式（1 4.0)之酮。該反應可在一般 F r i e d e 1 - C r a f t s條件下於惰性溶劑中及在路易士酸（如氣化鋁）存在下進行。

B 式（14.1)之酮（即式（丨4.0)中w爲CH之化合物）可由式 (1 4.3 )之化合物（即式（1 4 . 〇 )中w爲C Η 2之化合物）與 Se02於酷酸中加熱而製備。 -40, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OXW7公釐） ----------^------ΐτ------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 462963 A7 B7 五、發明説明（38 )

B

B (14.1) 式（16.0)之醯基氣可由式（丨丨〇)之化合物典型以酸水落液（例如H C丨水落液）加熱水解成對應羧酸，然後酸在熟習技藝人士周知之標準條件下（例如以s〇c〖2或草醯氣處理）轉化成式（1 6.0 )之醯基氣而獲得。式（11.1)之化合物，即式（丨丨〇)中W爲ch2之化合物’爲已知’或一般可由反應圖6所示之方法製備。根據反應圖6，式（17_〇)中A如上定義之化合物於第三丁醇中之溶液在濃Ηβ〇4存在下加熱，形成式（18〇)之第三丁基胺。第三丁基胺（1 8 · 0)與烷基鋰試劑（如正丁基鋰）在 -100。至0°C(較佳—60。至-20°C)反應，然後以NaBr及式（〗9_0)中X1爲Cl ’ Br或I及B如上定義之苯甲基南處理’形成式（4 1 . 0 )之化合物。化合物（4 1 . 0 )以P 0 C丨3於適合溶劑（如甲苯）中在3 0。至〗2 0 ，較佳在回流處理，形成化合物（1 1 .〗）。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ίτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠）

4 6 296 8五、發明説明（39

A7 B7 .反應圖6

B

B 經濟.郅中央標準局員工消费合作社印策式（9.1)之化合物亦可由式（1〇.〇)中尺2，a，b，z及W 如上定義之酮環化而製備環化係由化合物（1 〇 · 〇 )以過酸（super acid)(如 HF/BF3，CF3S03H 或 CH3S03H/ B F3)處理而進行。反應可不在或在適合惰性溶劑（如 ChCl2)存在下進行。若使用，反應一般在 -6 0 °至1 〇 °C (較佳在-5 0。至5 °C )進行，反應時間經控制以使H F與產物（9. 1 )反應所造成之副反應最小。若過酸爲 CF3S03H，反應典型在25。至150°C(較佳在40。至120°C 進行。一般使用過量過酸，典型爲1.5當量至30當量。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I n 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 296 8 A7 一~---B7 五、發明説明（4〇

T> (10.0)

B

B 式（ίΟ.Ο)之化合物可由式（丨10)中A、Β、W及Ζ如上定義之化合物與式（12_〇)中广爲^! , Br或I及R2如上定義之GrignartUA劑反應而製備。反應一般在無水條件下於惰性溶劑（如THF，Eho或甲苯）中在〇至75。〇之溫度進行，生成之中間物典型使用酸水溶液（如水溶液）水解，形成酮（10.0)。或者，另一種有機金屬試劑可用以替代GrignarcJ試劑，如有機鋰試劑。

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

(12.0)

:xx (10.0) G:lgnard試劑（丨2·。}可由對應之自化合物,其中X爲C1，B r或！及R 2如上定義，使用M g金屬以此技雖中已知之‘準私序製備。相⑴也，類之有機鋰化合物吁 43·

I- I ϊ 1 II n I I n n n I n 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 6 2 9 6 8 Α7 ------Β7 五、發明説明（41 ) 由商化物（1 3 _ 〇)以標準方法，例如以轉金屬作用使用烷基麵化合物（如第三丁基鋰）製備。

(13.0)

CIU 式（2.5)中⑴爲〜幻之胺（即式（2 〇)中八爲以或『及X 爲C Η或C之胺）可以反應圖7所示之方法製備反應圖7 步驟A : I--------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步TO :

B

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐）訂經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 46296 8 A? B7 ________ 五、發明説明（42 )

在反應圖7么步驟A中’式（8.1)之化合物’即式（8.0) 中A爲Η之化合物’與硝酸四烷基銨（如硝酸四丁基銨）及 TFAA在適合溶劑（如CH2Cl2)中於-30°至20°C (較佳在約0°C)反應，形成式（20.0)之化合物，其中R22 ’ B， W ， Z及R2如上定義。在步驟B中’化合物（2 〇 · 〇 )與適合還原劑（如F e及 C a C12之組合）於極性溶劑（如C _ - C 4醇’較佳E t Ο Η)中在 4 0。至1 0 0 °C之溫度（較佳在5 0。至8 0 °C )加熱，形成式 (2 1.0)之化合物，其中1122，8，\^，2及112如上定義。在步驟C中，化合物（2丨.0 )轉化成鹵化物（8.2)，其中 -45- 本紙張尺度適用中國國家榇率（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. I n I— i 訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 462968 五、發明説明（43 ) X2爲Br或1，’ B，W ’ 2及尺2如上定義。爲形成式 (8.2)中？(2爲81*之化合物，化合物（21〇)以81^及1^以在 -3 0。至1 5 C之溫度（較佳在—1 〇。至丨〇 γ )處理，形成溴化物（即化合物（8.2)中）(2爲3〇。爲製備式（8·2)中χ2.Ηΐ：ι 合物，化合物（21.0)以h於適合溶劑（如苯）中在3〇。至 100X之溫度（較佳在50。至7(TC)處理，形成碘化物（即化合物（8.2)中X2爲I)。在步驟D中，胺（8.2)以實質上相同於上述化合物（8〇) 及（7.0)之方法水解，產生式（2.5)之胺。式（6.0)之化合物可由式（14.0)之酮以反應圖8所示之方法製備。反應圖8

I 1 n n n I I ί — I |線 (請先閲讀背面之注^華項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在反應圖8之方法中，酮（1 4.0 )使用氫化物還原劑，較佳 LiAlH4、NaBH4、LiBH44NaCNBH3，在適合溶劑 (如THF，Et20或C,-C4醇）中，於— 80。至8(TC之溫度 (較佳在-40。至6CTC)還原，所用之溫度及溶劑係依據所用之特定還原劑選擇，形成醇（2 2.0 )。一般，硼氫化物 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2们公釐） Λ 6 296 8 Α7 Β7 五、發明説明（44 ) (如NaBH4及NaCNBH3)與醇溶劑在〇。至5CTC之溫度連合使用，而較反應性之鋁氫化物（如L i A丨Η 4)於溶劑（如 THF或Et20)中在-40。至60°C之溫度使用。醇（22.0)轉化成式（6.0)之化合物。爲製備式（6〇)$l 爲鹵素之化合物，醇（2 2.0 )與鹵化劑（如p c 13，p c 15， POCI3，S0C12，SOBr2，I2，PBr3，PBr5，Ph3P 及 12 或Br2組合）反應。爲製備式（6.0)中L爲式- 〇C(0)-R40或 -0S(0)2R22之化合物’醇（22.0)與式r40c(O)C1之醯基氣或式R40C(O)OC(O)R4i)之酸酐，或式R”s(〇)2C丨之續醯基氣，分別在驗（較佳爲三級胺驗）存在下反應。式（5 · 0)之化合物可以實質上相同於P c T國際公開案 W 0 9 5 /0 0 4 9 7中所述之方法製備。反應圖1 2敘述R 2爲Η、跪基、晞基或炔基之2 -經取代之六氫吡畊之合成’及R2爲烷基、烯基或炔基以上述取代基⑴、⑵、⑶、⑸、⑹及⑷取代，，其中t = 〇，如上定義，但R6及R7不可爲-C(0)Ru或-S〇2Rh取代之基之2_ 經取代之六氫p比p井之合成。反應圖1 2 裝------訂----^---線請先閱讀背面之注意事項再填寫本I}

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） ^ 296 8 A7 B7 五、發明説明（45

(33.0) 〇一>

(34.0) ο (34.0)

li—N N

η—)~Λ v_y (35.0)

Rk η-ν ν RK BOC—Ν Ν (35.0) (36.0) BOC —Ν μ. (36.0) \J ►"BOC ^N jsj. v_y (5.0) Η ~b (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 聲 t Γ 在圖12中，起始之BOC保護之胺基酸（32, 〇)爲商業上可得’或可以此技藝中所周知之程序製造。胺基酸（3 2〇) 可使用適合偶合劑，如D C C或D E C，於適合溶劑（如 Ν，Ν -二甲基甲酿胺，氣仿，或二氯甲;I充）中偶合成Ν -苯甲基甘胺酸乙酯，產生式（33.0)化合物。一般，此反應在〇°至3 5°C (較佳在約25T)進行。化合物（3 3 · 0 )之Β Ο C保護基以標準方法水解，如以酸 -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐）絲--- 經濟-邓中央標準局員工消費合作杜印製 ^ 62968 Α7 Β7 五、發明説明（46 ) (較佳TFA或HC1)在適合溶劑（如CHC13或二氧陸圜）中在 0。至5 0 t (較佳在約2 5 °C )處理，去保護之二肽以驗處理而環化，產生式（34.0)之化合物。化合物（34.0)使用氫化物還原劑（較佳Li A1H4於回流 E t2 0或T H F中）還原’產生式（3 5.0 )之六氫吡》井。六氫吡畊（3 5.0 )由此技藝中周知之程序以Β Ο C基保護，產生式 (3 6.0)之化合物。化合物（3 6.0 )之Ν -苯肀基係β催化氫化（如使用p d/C 及氫氣在1至1〇〇 psi，較佳在約60 psi壓力下）移除，產生式（5.0)之化合物。式5.0中R2表烷基 '烯基或炔基經1 )、3 )、5 )或4 )基取代，其中t = 0，R6或R7經-C(0)RM或-S(0)2R14取代之化合物係根據反應圖1 3之方法製造。式5.0中R2表 -C(0)NR6R7或-C(0)0R6或R2表烷基、烯基或炔基經 6)、7)、8 )、9 )、1 0)、1 1 ) ' 1 2 )、1 3 )或 4)基取代之化合物，其中t=l或2，如上定義，亦依據圖2之方法製造。反應圖1 3 n I I I 訂 i I I I ―― I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 27 BOQ

OH N I Η 〇 (37.0)

(38.0) 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公嫠） ά6296Β Α7 Β7 五、發明説明（47

B〇c~n BOC—N

II 一N

328

/

N-H (5,10) I--------^------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在反應圖13中，起始式（37·0)之胺基酸，其中尺27爲大基、烯基或炔基經_0Η基或_C〇〇H(或其對應酯）取代，爲商業上可得’或可由此技藝中已知之程序製造。化合才 (37.0) 根據反應圖12前4個步驟所述之程序反應，產生5 (40.0) 中R28爲羥基取代之烷基、烯基或炔基之化合物。然後化合物（4 0.0 )以Β Ο C基保護，然後去苯甲基，才 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2Ι0Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 2 9 6 8 A7 _____B7 五、發明説明（妨）據反應圖12步驟5及6之程序，產生式（5. 10)之化合物，即式（5.0)中R2爲羥基取代之烷基、烯基或炔基。式（5.10)中R28爲-dOH之化合物可氧化產生對應之羧基-(COOH)，即R2爲-COOH者。然後羧基可酯化產生R2爲-C(0)0R6之化合物，或羧基可以此技藝中已知之程序轉化成醯胺，產生R2爲-C(0)NR6R7之化合物。式（5. 10)化合物之R2 8上羥基可以此技藝中周知之技術轉化成離去基，如氣、甲績醯氧基或甲苯績醯氧基。然後離去基可以各種親核劑置換，產生式（50)之其他化合物。例如，與下列反應：有機金屬試劑，產生R2爲⑴取代基取代之化合物；硫醇，產生R2爲⑷取代基（其中t=〇) 取代之化合物；次績酿基（su]fenyls)，產生R2爲⑷取代基（其中=1)取代之化合物；亞靖酿基（sulfinyls)，產生 R2爲(4)(其中t = 2)或⑽取代基取代之化合物；胺，產生R2 爲⑸取代基取代之化合物；醇，產生R 2爲⑶取代基取代之化合物。化合物（5·1〇)之R28上之羥基亦可醯化，例如以適合氣甲酸酯化合物，產生R2爲⑻或⑼取代之化合物 (5.0);或烷基化，產生R2爲⑶取代之化合物（5 〇)。當 R 爲具有多於一個碳原子之燒基，或締基或炔基時，超基可如上述氧化產生對應之羧基（即取代基(13)，其中R6爲 H)。此羧基可以此技藝中周知之程序酯化產生取代基⑽ 爲-C(0)OR6且其中R6不爲η之化合物，或轉化成醯胺而產生R2具⑽取代基者。當離去基以胺（如-HNR6R7)置換產生取代基(5)(如上述）時，對於R 6或R7中至少一個爲η之 -51 - 本紙張尺度適用中關家縣（CNS )八4規格（210X297公釐} '~~ II ί I 11 I I IK I H ~ 線 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁} /16 296 8 A7 B7 五、發明説明（49 )

取代基，生成之胺取代基⑸可以此技藝中周知之程序分別與赌基鹵、胺甲酿基鹵或績酿基鹵反應而轉化成R2爲 ⑹ '⑺或(11)取代者。式（5.1)之化合物（即式（5.0)中R2爲-C(0)NR6R7之化合物之消旋物）可以反應圖9所示方法由2 -六氫吨《井羧酸製備。反應圖9„ fMOC

ho2c n Η

FMOC I Μ

(23.0) ho2c n o o .C(CH3)3 r6r7nh

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R^N

(24.0) ° 〇^*\〇xC(CH3)3

(5.1) 〇〇人〇>c(ch3i3 在反應圖9中，2 -六氫吡畊羧酸以F Μ O C - C 1在氫氧化物磁r (較佳N a Ο H或K Ο Η)存在下於適合溶劑（如二氧陸圜及水之混合物）中處理，然後以B 0 C - Ο N於實質上相同條 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） n I ^ *1 — ———— n n I I n I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁：> 462968 五、發明説明（5〇 ) A7 B7 件下處理’形成經保護之化合物（2 3.0 )。化合物（23·0)與式R6R7NH中R6及R7如上定義之胺在 DEC或DCC存在下於適合溶劑（如DMF或CH2C12)中反應。化合物（24.0)以TBAF或六氫吡啶於適合溶劑（如Dmf) 中處理而選擇性去保護，形成式（5 ·丨）之化合物n 式（5.2)中E爲-OR6或-NR6R7之化合物（即式（5 〇) R2爲甲基經式-C(0)0R6或-C(0)NR6R7之基取代之合物之消旋物）可以反應圖1 〇所示之方法製備。反應圖1 0 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

co2ch3 Η (26.0)

co2ch3 (25.0)

,co2ch3 H (27.0) I--------^------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁』 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（2丨〇 X 2的公釐） 462968 A7 B7 五、發明説明（51 )

經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製在反應圖10之方法中，NW -二苯甲基乙二胺與4 -溴巴豆酸甲酯及三級胺鹼（如E t3 N)於適合溶劑（如甲苯）中反應，形成Ν，Ν'-二苯甲基六氫吡畊衍生物（25.0)。化合物（2 5 0)以催化劑（如P d / C )氫化，形成六氫吡畊衍生物（2 6.0)。然後化合物（2 6.0 )之4 -胺基以適合胺保護基（如BOC基）保護，形成化合物（27_〇)。化合物（27.0)使用氫氧化物鹼（如NaOH或KOH)水解，自由胺基使用FMOC-C1保護成FMOC衍生物，形成化合物（28.0)。化合物（2 8.0)與式R6R7N Η之胺使用偶合劑（如DEC) 於適合溶劑（如C Η 2 C12或D M F)中反應，然後使用T B AF 於DMF中去保護，形成式（5.2)中Ε爲-NR6R7之化合物。或者，化合物（28.0)與氰尿醯氟在三級胺鹼存在下反應形成醯基氟，其與式R6〇H之醇反應，然後以TBAF 或六氫吡啶於D M F中處理，形成式（5.2 )中E爲-Ο R6之化合物而g旨化。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）"" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -裝- 訂

d6296B A7 B7 五、發明説明（52 ) 式（1 3.0)之鹵化物化合物可以反應圖1 1所示之方法製備成X 1及R2如上定義之消旋物（1 3 . 1 )，[但R 2爲坡基' 烯基或炔基經選自6)、7)、8)、9)、1 〇)、1 1 )、1 2)、 13)或4)之取代基取代，其中t=l或2之化合物除外]。反應圖1 1

(31.0) (13.1) I---------^------1T------線 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝

在反應圖11之方法中，4 -甲氧基p比咬與式尺Μβχ中 I2及X1如上定義之Grignard試劑反應’或與式R Li中 (2如上定義之有機鋰化合物反應，及與sr25〇c(〇)c1 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ίΟΧ297公釐）娌濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 4 6 296 8 a? ________B7___ 五、發明説明（53 ) 中R2 5爲苯基或苯甲基之氣曱酸酯反應，形成式（29.0)中 R 2及R2 5如上定義之化合物。反應係以實質上相同於

Comins，et al., Tet. Lett 27. (3 8 ) 4549-4 5 52 (1986)中所述之程序進行。化合物（29.0)轉化成式（300)之化合物。對於式（29.0) 中R2 5爲苯甲基之化合物，此轉變包括化合物（29.0)使用適合催化劑（如P d/C )氫化，然後使用適合甲基化劑（如甲基碘）在鹼（如NaH)存在下N-甲基化，形成化合物 (30，0)。式（29.0)中R25爲苯基之化合物由苯基胺基甲酸酯使用酸或鹼水溶液水解形成自由胺，然後例如使用甲基碘及NaH基化’然後還原，例如使用適合催化劑（如pd/c) 氫化，形成化合物（30.0)。化合物（30.0)使用氫化物還原劑（如NaBH4或 NaCNBH3)還原’形成醇（31.0)。然後醇（31.0)以卣化劑（如 PC13，PC15 ’ P0C13，SOCl2，S〇Br2，12， PBr3，ΡΒϊ*5 ’或Ph3P及I2或Br2組合）處理而轉化成鹵化物（1 3 . 1 )。式（1 3 ‘ 0)之光學活性化合物可以實質上相同於上述式 (1 3 . 1 )之化合物之方法由在方法中進行適合中間物之解析步驟而製備。例如，式（3 〇 . 〇)之化合物使用適合解析劑（如掌性酸）解析’產生式（3丨.1 )及（3丨· 2 )中R2如上定義之化合物。然後化合物（3 1 . 1 )可經反應圖u之其餘步驟形成式（13.0)之化合物。 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂線 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 296 8 Α7 ___ Β7 五、發明説明（54 )

式（17.0)及（19.0)之化合物在此技藝中已知，標準方法製備。 — 製備式（1 . 1 )化合物（即式（1 · 〇 )中X爲N之化合物）之另一方法示於反應圖1 4。

反應圖1 4

B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製在反應圖14中，式（6·0)之化合物與式（42.0)中尺1及 R 2如上述化合物（1.0)中定義之化合物在適合溶劑（如 THF)中於鹼（如三級胺鹼或DBU，以DBU較佳）存在下反應，形成式（1 . 1 )之化合物。式（4 2 · 0)之化合物如反應圖1 5所示製備。 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） A7 B7

A629BB 五、發明説明（55 )

在反應圖15中，化合物（45 , 如上述化合物（〗〇) 定義，FMOC保護基選擇性去保讀，如』t 吼戍，例如與T B AF或六氫咐啶在適合溶劑（如DMF)中反應，形成式（44 〇)之化人物，然後以實質上相同於上述式（2·。）之化合物轉化成式 (1.0)化合物之方法轉化成式（43.0)之化合物。然後化合物（43.0)去保護，例如與酸（如TFA)在適合溶劑（如 CHaCI2)中反應，形成式（42.0)之化合物。式（45.0)之化合物可以相同於上述製備式（24〇)， (2 8.0 )化合物之程序，由變更次序（其中使用保護基B 〇 c 及FMOC)，或由相似於上述製備式（5.0)化合物之程序，加入其他保護/去保護步驟（如需要）而製備。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210XW7公1 ) 裝訂 I I I I線 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.邺中央標準局員工消費合作社印製 462968 A7 B7 五、發明説明（56 ) 式（1.0)中X爲N及R2具有適合官能基之化合物之編碼組合庫（encoded combinatorial library)可使用 WO 94/0 8051(1994年4月14日公告）中所述於固相上之组合 (combinatorial)方法製備，及可如下列反應圖16中所述製備。 .反應圖1 6 I樹脂I-F1

A-L-B

L^~B (50.0) 2R 樹脂卜 f:lA~b +P1. (50.0)

N 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

去保護p2

+ rV 去保護P1 N-p2 ^(51.0)

-59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I I I I n ' I I I n I I I I 線 <讀先閱讀背面之注意事項再填寫本買) Δ6296Β 五、發明説明（57 Α7 Β7

B B t请先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 匕在圓1 6中，樹脂，如（樹脂）-F，選擇含有一官能基（-F) 者’可與一適合聯接子（丨i n k e r) (A _ L _ B)偶合或形成一共價鍵。適合官能基（_ F )包括—級及二級胺，幾基，硫醇，叛酸’自素等。聯接子可爲任何具有下列之化合物：⑻一互補官能基“ A - （如胺、羥基、硫醇、羧酸、鹵素等），可與（樹脂）-F偶合，或形成一共價鍵；⑸—官能基 “ -B ’’（如羥基、—級或二級胺、硫醇、羧酸等），可與經取代之N -保護之六氫吡啡（5〗〇 )之反2中適合官能基’如 R中醯胺或幾酸基’形成—共價鍵；及(c) 一有機或無機 “ L ”基，可結合於官能基“ A ”及“ B，，。聯接子之代表包括 (但不限於）4 -(溴甲基）_ 3 -硝基苯甲酸，及4 _(輕甲基）酚。聯接子可於適合溶劑（如D C Μ或甲醇）中，選擇性在適合特定偶合反應之催化劑存在下，偶合於（樹脂）_ F。 -60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） Γ 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝

46 296B A7 B7 _ 五、發明説明（58 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於保護化合物及去保護之試劑及反應條件爲眾所周知，例如於 T.W. Greene 及 P. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley Interscience，N_Y. 1991, p.473 中所述。六氫11 比1*井 (5 1.0)，除R2基具有適合官能基外，另具有保護基P1及 P2互相直交（orthogonal)，並與聯接子直交。適合保護基包括（但不限於）BOC，FMOC，CBZ，晞丙氧基羰基 (ALLOC)，苯甲基，鄰-硝基苯基等。樹脂/聯接子（50.0) 可在適合溶劑存在下，選擇性在適合特定偶合反應之催化劑存在下，偶合於N-保護之六氫吡畊（5 1.0)，產生偶合之六氫吡畊（52.0)。各基中“Λ，，，如R”，，表示該基中至少一個官能基共價結合於另一官能基。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝保護基Ρ 1可以適合去保護劑及方法，包括（但不限於）TFA、六氫吡啶、氫解、光解等，處理而移除，產生部份去保護之六氫吡畊（5 3.0 )。然後六氫吡畊（5 3.0 )可與化合物WY1，其中R1如上定義及γ1爲一適合離去基，於適合溶劑中，選擇性在適合特定反應之催化劑存在下反應’產生部份保護之六氫吡畊（54.0)。化合物（54.0)可如上述去保護，產生去保護之化合物（550)。化合物 (55.0)可以化合物（560)烷基化，其中a、b、W及Z如式1_〇定義及Y2爲適合離去基，產生化合物（57〇)。化合物（1.1)可由使用適合特定鍵偶合之試劑或方法，光解、酸解、水解等，切割（cleave)聯接子及間之偶合（coupling)而製備。 -61 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) M規格（2似297公瘦）步驟A ：

厶 62968 A7 _ B7 五、發明説明（59 ) 在上述方法中，有時較佳及/或需要在反應期間保護某些R1及R2基。習知之保護基可如Greene，T w， "Protective Groups In Organic Synthesis" » John Wiley&Sons，New York, 1981 中所述操作。例如，參見WO 9 5/1 05 1 6( 1 995年4月20曰公開）之第60頁表1中所列之基。本發明中有用之化合物可以WO 95/10516中所揭示之方法及下列實例中所述之方法製備。下列製備實例不應用以限制揭示之範園。在本發明範園内之替代機械途徑及相似結構可爲熟習技藝人士明瞭。豈備實例1

合併6克（1 5 . U毫莫耳）W 0 9 5 / 1 0 5 1 6之製備實例4 7 B 之標題化合物及苯，加入2.3克（9.0 6毫莫耳）碘。混合物在回流下加熱3小時，冷卻，然後以5 0毫升C Η 2 C1 2稀釋。有機相以5 % N a H S Ο 3 (水溶液）（3 X 8 0毫升）洗，然後以1Μ NaOH(水溶液）（2 X 80毫升）洗，以MgS04乾燥。濃縮成殘餘物，層析（矽膠，3 0 % E10 A c /己烷），產生 -62 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I---------蘇------ίτ------線’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

A 6 296 8 A7 B7

C1

五、發明説明（6〇) 3.2克（42%產率）破化合物產物。厘8，1»411 + = 509 步驟B ·

C1 步驟A之產物以實質上相同於W0 95 /10516之實例 3 5 8步驟A中所述之程序水解，產生碘胺產物，產率 8 9%。製備實例2

CI \*/〇95/10516之製備實例47步驟(：之產物（2.42克）以實質上相同於WO 95/1〇5丨6之實例358歩驟A中所述工程序水解，產生1 · 3 9克（6 9 %產率）溴胺產物。製備實例3 步驟A : -63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公楚） I 装訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本寊) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 296 8

經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製

Α7 Β7 五、發明説明（61 )

合併82.0克（〇‘26莫耳）W0 95/10516之製備實例1步驟G之產物及1升甲苯，然後加入20.06克（0.53莫耳）Li A1H4 ’反應混合物在回流加熱過夜〇混合物冷卻至室溫，加入約1升E12 Ο，然後逐滴加入飽和之N a 2 S 0 4 (水溶液）直到沈澱物形成爲止。過濾，濾液於MgS04上攪拌 3 0分鐘，然後於眞空中濃縮，產生產物化合物，產率 83%。質譜：MH + = 313。製備實例4 ---------t------IT------# (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 296 8 A7 B7 五、發明説明（62 ) 合併24.32克（74.9毫莫耳）製備實例3步驟A之產物、 5 0 0毫升甲苯、8 3毫升E t3 N及6 5 ‘ 9毫升氣甲酸乙酿，混合物在回流加熱過夜。冷卻至2 5 °C，例入2 0 0毫升水中，以E tO Ac萃取。萃取以MgS〇4乾燥，於眞空中濃端成殘餘物，層析（矽膠，50%EtOAc/己烷），產生1 5克產物化合物。MS : MH + = 385。步驟B :

(請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 3.2克（10.51毫莫耳）硝酸四正丁基銨溶於25毫升 0$(：12中，加入2.2克（1〇.51毫莫耳，1.5毫升）丁卩八八。冷卻至(TC，混合物加入（經套管）3.6 8克（9.5 6毫莫耳）步驟A之產物於5 0毫升C Η 2 C丨2中在0 Ό之溶液内，然後在〇 °C攪拌3小時。混合物加熱至2 5。(：，龙攪拌過夜，然後以飽和N a H C 0 3 (水溶液）萃取，以μ g S 〇 4乾燥。於眞空中濃縮成殘餘物，層析（矽膠，3 0 % EtOAc /己煩：），產生] 2 克產物化合物。MS : MH + = 430。步驟C : -65 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS M4規格（210x297公t ) Λ62968 A7 B7

C1 CT Et 五、發明説明（63

A 合併2.0克（4·7毫莫耳）步驟B之產物及15〇毫升之 85%EtOH(水溶液），加入2.4克（42毫莫耳）&屑及〇24 克（2 . 1毫莫耳）C a C12 ’在回流加熱1 6小時。熱混合物經 celite®床過濾，celite®以熱EtOH洗。濾液於眞空中濃縮，獲得1 00%產率之產物化合物。MS : MH + = 400。步驟D :

C1 C02Et C02Et 合併2.0克（5.2毫莫耳）步驟C之產物及20毫升之 4 8 % Η B r，混合物冷卻至-5 °C。混合物在—5 Τ攪拌1 5分鐘，緩慢加入1.0 7克（1 5 . 5毫莫耳）N aN ◦ 2於I 0毫升水中之溶液。攪拌45分鐘，然後以50%NaOH(水溶液）淬火至 pH〜1 0。以EtOAc萃取，合併之萃取物以MgS04乾燥，於眞空中濃縮，產生產物化合物。M S : Μ Η + = 4 6 5。 -66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210X297公釐） I I I I I I I 裝—— 訂 I I I I I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

A6296B A7 五、發明説明（64 步驟E :

CI Η 4.0克步驟D之產物以實質上相同於WO 95/10516之實例3 5 8步騾A中所述之方法水解，產生1 . 3 9克產物化合物。MS · MH+ = 3 92。製備實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 NO.

Cl Η -67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 462968 五、發明説明（65 )步驟A :

I 裝-- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製合併1 4.95克（39毫莫耳）W0 95/1 05 1 6之製備實例 34八之產物及150毫升0^2(：12，然後加入13.07克（429 毫莫耳）（nBu)4NN03，混合物冷卻至〇°C。於1 . 5小時内緩慢加入（逐滴）6.09毫升（42.9毫莫耳）TFAA於20毫升 C Η 2 C12中之溶液。混合物保持在〇 °C過夜，然後相繼以飽和N a H C 0 3 (水溶液）、水及鹽水洗。有機溶液以 Na2S04乾燥，於眞空中濃縮成殘餘物，殘餘物層析（矽膠，E t Ο A c/己烷濃度梯度），分別產物4.3 2克及1 . 9 〇克二種產物化合物5(i)及5(ii) 。 MS(5(i)):MH + = 428.2 ； MS(5(ii)) : MH + =42 8.3 ° -68- 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） -線 -A b 2 9 6 B五、發明説明（66 )

步騍A之化合物5 (i i) ( Ο . 2 0克）以實質上相同於W Ο 9 5 / 1 Ο 5 1 6之實例3 5 8步驟Α中所述之程序水解，產生〇. 1 6克產物化合物。使用所示起始化合物及實質上相同於製備實例5步驟B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-69 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4規格（2iOX297公釐）裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局舅工消費合作社印裂 4 5 296 8 A7 ----— B7 五、發明説明（67) 步驟A :

合併22‘0克（51.4毫莫耳）製備5步骤A之產物5(i)、 150毫升之85%EtOH(水溶液）、25 85克（〇‘463莫耳） Fe粉及2.4 2克（2K8毫莫耳）CaCi2，在回流加熱過夜= 加入12.4克（0.222莫耳）Fe粉及丨.2克（10.8毫莫耳）C a C 12，在回流加熱2小時。再加入1 2 · 4克（〇 . 2 2 2莫耳^6粉及1.2克（1〇.8毫莫耳）03〇12，在回流加熱2小時。熱混合物經celite®過減，cente®以毫升熱Et0H 洗’濾液在眞空中濃縮成殘餘物。加入1 00毫升無水 EtOH ’濃縮成殘餘物，殘餘物層析（矽膠’ Me〇H/CH2Clj|度梯度），產生i6.47克產物化合物° -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—^------1Τ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕五、發明説明（68 ) 步驟B :

(請先閲讀背面之注項再填寫本頁) .裝. 訂經濟部中央標準局員工消费合作社印製合併1 6.4 7克（4 1 · 4毫莫耳）製備實例6步驟A之產物化合物及150毫升48%ΗΒγ(水溶液），冷卻至一3°C。緩慢加入（逐滴）1 8毫升溴’然後緩慢加入（逐滴）8.55克（0. 1 24 莫耳川31^〇3於85毫升中水之溶液。在—3。至0。(：攪拌45 分鐘’然後加入5 0 % N a Ο Η (水溶液）以調節至p Η = 1 〇。以 E t ◦ Ac萃取，萃取物以鹽水洗，萃取物以N a2 S Ο 4乾燥。濃縮成殘餘物，層析（矽膠，E t 0 A c /己烷濃度梯度），分別產生10.6克及3.28克二種產物化合物6(丨）及6(丨丨）。 MS(6(i)) : ΜΗ + = 461·2 ; MS(6(ii) : MH + = 5 3 9。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） 462968

五、發明説明（的）製備實姓

C1 步驟A :

合併1.07克（3,52毫莫耳）硝酸四丁基綏、4毫升無水 CH2C12& 0.743克（3 5 2毫莫耳）TFAA，生成之混合物加入1.22克（3.20毫莫耳）w〇 95/10516之製備實歹之標題化合物於8毫升無水c H 2 C丨2中在室溫之潜硬2 3 7 在室溫攪拌過夜’然後以2 〇毫升飽和N a H C Ο 3 (水w 72- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格U!OX297公嫠） I--------f------ίτ------.^ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央梂準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製

4629^8 A7 _____B7 五、發明説明（7〇 ) 及20毫升鹽水洗’以MgS〇4乾燦。在眞空中濃縮，生成之殘餘物層析（矽膠，Et〇Ac/己烷），產生〇 216克產物化合物7(i)及〇 27克產物化合物7(n)。: (7(i))MH + = 426，熔點（7(ii))9 7 5_99 代。步驟B :

步驟A之產物7(i)以實質上相同於WO 95/1〇516之製備實例4 7步驟B中所述之程序還原，產生產物化合物。 MS : MH + = 3 96 ° 步騍C :

步驟B之產物與HBr及Bi"2以實質上相同於^〇 95Π0Μ 6之製備實例47步驟C中所述之程序反應，產生產物化合物。MS : ΜΗ + = 4 5 9。 -73- ___ ____^·""" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210x297公釐） ----------^------,玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

^462968 五、發明説明（71 ) 步驟D :

水解0.83克步驟C之產物，由合併該產物與無水£訓及濃HC丨及在回流下攪拌而進行。反應混合物冷卻至約〇 C，以加入Κ Ο Η鹼化。以c H 2 c丨2萃取，萃取物以 MgS〇4乾燥’在眞生下濃縮’產生0.56克產物化合物。 MS : MH + = 3 8 7。製備 I- I— I i 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製騍C1 步

線 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐} 462968 A7 Β7 五、發明説明（72 ) 合併7.3克（26.4毫莫耳）起始酮（參見丨1^以1|^阳 423 8( 1 992))及230毫升7^?，冷卻至0。(；；。加入3 2 2毫莫耳 >臭化N -甲基-六氫ρ比这-4 -錢於26毫升THF中之溶液’在0。- 5 C攪拌4小時。加入4 〇〇毫升e t Ο A c ’以飽和 N Η4 C丨（水溶液）洗’以M g S Ο 4乾燥。在眞空中濃縮成殘餘物，加入〜2 0 0毫升C Η 2 C丨2，攪拌〇 5小時。過濾以收集生成之固體物’濾液濃縮至〜1〇〇毫升體積，在5。(：放置 1 8小時。過濾，合併固體物，獲得總共7克（丨9 4毫莫耳）產物化合物。熔點=〗5 3.7- 1 5 8。(：； MS : (Cl)MH + = 3 76 ° 步驟B : (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 裝·

、?T. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製合併5克步驟A之產物及3 〇毫升τ F A在周圍溫度，攪拌 1小時。在眞空中濃縮成殘餘物，殘餘物溶於C η 2 C 1 2 中’以飽和N a H C 03 (水溶液）洗。在眞空中濃縮，產生 4.6 4克產物化合物。熔點=1 3 6.7 - 1 3 8 ; M S : (F A B ) iM Η + = 3 5 8 . 1。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210^297^7 A7 B7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製五、發明説明（73 ) 步驟C ：

合併0.6克（〗.75毫莫耳）步驟B之產物及25毫升甲苯，加入0.73毫升（5.27毫莫耳）Et3N及1.34毫升（14毫莫耳）Cl C Ο 2E t，加熱至8 0 °C歷2小時。加入0.7毫升 C1 C Ο 2 E t，加熱1小時，然後冷卻至2 5 Ό，在眞空中濃縮成殘餘物°殘餘物溶於E10 A c中，以1 N N a Ο Η (水溶液）及然後鹽水洗。以MgS04乾燥，於眞空中濃縮成殘餘物’層析（矽膠，1 〇%EtO Ac/己烷），產生〇. 55克產物化合物。MS : (FAB)MH + = 416.2。 —步驟D :

5克（1 2.5毫莫耳）步驟C之產物溶於3 〇 % Η B r於Η Ο A c 中’在4 0 X：加熱2 4小時，然後混合物小心地加入冷2 5 % -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4说格（2丨0X297公釐） I n 訂 ~~ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

H b 29b ο A7 ------------B7 五、發明説明（74 )

Na〇H(水溶液）中。以CH2C12(3 x 1〇〇毫升）萃取，萃取物；農縮成殘餘物’層析（矽膠，5%至30%Me0H 2。)產物2 · 1 8克產物化合物。熔點=丨5 9 5 _ 160.8°C ; MS : (FaB)MH、344」。

製備實^[Q 步驟A ：

-77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） . 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 462968 A7 B7 五、發明説明（75 ) 合併16.25克（40.83毫莫耳）W0 95/10516之製備實例4 7步驟B之產物及7. 1 4克（6丨.1 1毫莫耳）Ν Ο B F 4於1 〇〇毫升C Η 2 C12中之漿液，混合物攪拌3小時。加入1 〇〇毫升鄰-二氣苯，加熱5小時，C Η 2 C12由混合物蒸餾移除。在眞空中濃縮成殘餘物，加入2 0 0毫升C H 2 C12，以水（2 X 200毫升）洗。以MgS04乾燥，於眞空中濃縮成殘餘物，層析（矽膠’ 2 0 % E t Ο A c/己烷），產物4 . 1克產物化合物 9(〇及4.01克產物化合物9(^)。1^3(9(丨））：1^11 + = 4 1 8，MS(9(ii) : MH + = 401 〇步驟B ：

步驟A之產物9 (i )以實質上相同於W Ο 9 5 / 1 0 5 1 6之實例3 5 8步驟A中所述之方法水解，產生產物化合物。M S : ΜΗ + = 346 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、tr 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製

〇 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

4 6 296 B A7 B7 五、發明説明（ 76 步驟A :

EtO

1 0克（6 0 · 5毫莫耳）4 _吡啶基醋酸乙酯及彳2 〇毫升無水 CH2C12在—20 c合併，加入1〇 45克（6〇 5毫莫耳）MCPBA，在-20°C攪拌！小時，然後在25»c攪拌67小時。加入3.48克（2〇.2毫莫耳）]^〇?8八，在25。(：攪拌24 小時。以C Η2 C丨2稀釋，以飽和N a H c 〇〆水溶液）及然後以水洗。以MgS〇4乾燥’於眞空中濃縮成殘餘物，層析 (石夕膠，2 % - 5 . 5 % (1 〇 %N H 4 〇 H 於 μ e 〇 η 中）/ C Η 2 C 12)，產生8.12克產物化合物。質譜：μη + =182·15 步驟Β : I--------g------^------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製

合併3 . 5克（〗9.3毫莫耳）步驟Α之產物、1 7.5毫升乙醇及9 6.6毫升之1 0 aO Η (水溶液），混合物在6 7 °C加熱2 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 462968 —._ 五、發明説明（77 ) A7 B7 小時。加入2 N H C1 (水溶液）以調節至p Η = 2.3 7，於眞空中濃縮成殘餘物。加入2 0 0毫升無水乙醇，經c e丨i t e09過濾’濾餅以E t Ο Η (2 x 5 0毫升）洗。合併之濾液於眞空中濃縮，產生2.4 3克標題化合物。

nhcooch3 製備實例1.1

NHCOOCH, 合併10克（65.7毫莫耳）3 -甲氧羰胺基吡啶及150毫升 C Η 2 C丨2，冷卻至0 eC，緩慢加入（逐滴）1 3.6 1克（7 8.8 4 毫莫耳）MCPB A於1 20毫升中在(TC之溶液，於1小時期間内。混合物在2 5 t攪拌5天，然後以飽和N a H C Ο 3 (水溶液）及然後以水洗，以MgS04乾燥。於眞空中濃縮成殘餘物，層析（矽膠，2 % - 5 % ( 1 0 % N Η 4 Ο Η於M e Ο Η中）/ C Η 2 C12)，產生產物化合物。質譜：Μ Η + = 1 6 9。製備實例1 2 I I— . 111— n n n I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

COOH

合併5克（36.0毫莫耳）異菸鹼酸1-N -氧化物及丨50毫升無水DMF，加入5 · 5毫升（3 9.6毫莫耳）三乙胺，在〇 °C揽 -80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2517公釐） Ά62州五、發明説明（78 ) A7 B7 拌0 5小時。在〇於1 〇分鐘緩慢加入（逐滴）8.5毫升 (39.6毫莫耳）二苯磷醯基疊氮化物，在〇r攪拌1小時，然後在25〇攪拌24小時（一般如153\?丨3，6131·，Journal of Medi.cinjJ—Chemistry. 33. 854-861 (1990)中所述）。在眞空中濃縮成殘餘物，層析（矽膠，〇 . 5 %_ 1%1^6〇11/(^112(^12)，產生5.9克產物化合物° 使用菸鹼酸1 - N -氧化物及實質上如製備實例〗2所述之相同程序’製備下列化合物

CON3 製備實例13 步驟A : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο

0

使用WO 95/105〗6之製備實例15中所述程序，25克 (1 4 4毫莫耳）3 -吡啶基醋酸鹽酸鹽氫化1 4 4小時，產生2 〇克產物化合物。質譜：Μ Η + =丨4 4。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Μ规格（21〇'〆297公釐） ----------裝------ir------線 (請先闖讀背面之注項再填寫本f) Λ6 29Β 8 A7 B7

五、發明説明（79 ) 步驟Β : 'COOC(CH3)3 使用W 0 9 5 /〗0 5〗6之製備實例1 3步驟B中所述程序， 12克（83.8毫莫耳）步驟B之產物反應148小時，產生17.5 克產物化合物。質譜：MH + = 244.25。製備實例1 4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

nhcooch3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製合併25克（164.4毫草耳）3 -吡啶基胺基甲酸甲酯及 1 6 3.3毫升1 N H C丨（水溶液）’欖拌直到所有固體溶解爲止，然後以1 0 % P d / C在2 5 X：於5 5 p s i氫化2 2 0小時。過遽’固體以水洗’合併之ί慮液以1 5 〇毫升b i 〇 R a d AG1X8離子交換樹脂（ΟΗ·)處理。過濾，樹脂以水洗，濾液濃縮至〗0 0毫升體積。加入1 6.4 3毫升（丨9 7 3毫莫耳）37%福馬林，以丨0%Pd/C在25°C於55 小時°過濾，固體以水洗，於眞空中濃縮，產生2 4,3克標題化合物。質譜：Μ Η + = 1 7 3.2。 -82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ6 2 ο 8 Α7 Β7 五、發明説明（8〇 )

製備實例1 5

50.0 克（2〇.5毫莫耳）8-氣-5,6-二氫-11}1-苯幷[5,6] 環庚[1，2 - b ]说峻-丨1 -酮冷卻至〇 °C ’於2 〇分鐘緩慢加入 7 5毫升（9 3.6 9毫莫耳）一氣化硫’然後於ϊ 5分鐘内緩慢加入25毫升（48.59毫莫耳）Br2。在95 °C加熱20小時，加入 1 2.5毫升（2 4 ‘ 3毫莫耳）B r2，再加熱2 4小時"冷卻混合物，緩慢加入C Η 2 C丨2及1 N N a Ο Η (水溶液）在〇 °C之混合物。有機相以水洗，以M g S 04乾燥，於眞空中濃縮成殘餘物。殘餘物層析（砍膠’ 5 0 0毫升，c Η 2 C丨2，然後 0·2%-5%(10%ΝΗ4ΟΗ 於 MeOH 中）/CH2Cl2)，然後再層析（矽膠，3%-8‘5%Et〇Ac/己烷），產生866克產物化合物。質譜：MH+ = 322。製備實例1 6

人， 0.16克（0‘46毫莫耳）4-(8 -甲基- 5,6 -二氫-苯幷 -83- 本紙度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐> ' —

In I I I t I 訂— n 線 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印黎

ch3 Η 五、發明説明（81) [5,6]環庚[〗，2-b]二氫亞吡啶-11-基（pyridin-ii_ ylidine))-l -乙氧幾基-六氫μ比症溶於2毫升EtOH中，加入4毫升1 2N HC丨。溶液在8 5 X加熱3小時，然後冷卻至 2 5 °C。以5 0 %N a Ο Η (水溶液）調節至ρ η = 1 〇，以5 0毫升 EtOAc卒取數次6合併有機層’以MgS〇4乾燥’於眞空中濃縮，產生產物化合物。製備實例17

CI

步驟A (請先聞讀背面之注項再填寫本頁} -裝 och3 ό ο

經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

4 -甲乳基峨淀與正丁基Grignar(j及苯基氣甲酸醋以實質相同於 Comins, et al Tet. I.ett . 2J_, (38) 4549-4552(1986)中所述之相同程序反應，形成所欲之不飽和酮基六氛p比咬產物。步驟B : ° 〇 C〇〇CGH5 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羞

462¾68 A7 B7 五、發明説明（82 ) 步驟A之產物以實質上相同於W0 95/10516之製備實例3 4 C中所述之程序水解，產生胺產物。步驟C : CH3(CII2)

步驟B之產物與甲基碘及n a Η在室溫反應而甲基化，形成Ν -甲基產物。步驟D : 〇〇

步驟C之產物使用i〇%Pd/C氫化，形成產物化合物步驟E : 0

CH. I---------1------<τ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部_央樣準局員工消費合作社印製 ch3(ch2)，、ijj

OH

CH3【CH213，、Ν· ch3 步驟D之產物與NaBH4於Et0H中在室溫反應，形成醇產物。 -85 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 4 b 296 8 A7 B7 五、發明説明（83 ) 步驟F : OH C1

步驟E之產物以過量SOCl2於吡啶中處理，產生4-氣六鼠〇比读：。依據實質上相同於製備t例1 7步驟A - F中所述之程序，使用適合〇1^邑1^以試劑替代正丁基〇1"丨81^『(1，亦可製備下列化合物： α

{讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製製備實例號碼：· R26 18 C6H5CH2' 19 CH3OCH2CH2- 20 CH30(CH2)3- 21 η-〇3Η7〇ΟΗ2〇Η2- 22 ch3sch2ch2- 23 [>—och2ch2- 24 |^Sr^〇CH2CH2- 25 C6H5S02CH2CH2- 26 [>—ch2so2ch2ch2- 27 CH3CONH(CH2)4- -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 462968 A7 B7 五、發明説明（84 ) 貧例

SII

步驟A Ο Η 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製

Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量）（1.0克）於無水二氣甲烷（η 8 5毫升）中以三氟醋献 (30.5當量）（5.92毫升）處理’溶液在25»c攪拌〇 5小時。混合物蒸發至乾，然後再蒸發至乾，產生三氟醋酸鹽。舞鹽溶於無水D M F (〗5毫升）中，三乙胺逐滴加入直到p H讀 6,2爲止。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（181當量）（〇98克、及碎、活化之4埃分子篩（I.48克），混合物在氬下於槐拌。2(R)-N -第三丁氧基羰胺基_3_三苯基甲基-丙酸 -87 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^6 296 8 A7 ___B7________ 五、發明説明（85 ) (0.91當量）（1,037克）於無水DMF(8毫升）中之溶液於40 分鐘内逐滴加入。混合物加熱至室溫歷2小時。混合物過濾，蒸發至乾，殘餘物加入醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發至乾。殘餘物在矽膠管柱上層析，使用0 5 - 4 % ( 1 0 %濃氫氧化銨if 甲醇中）-二氣甲烷作爲溶離劑，產生異構物A及異構物b 之非對映體混合物。產量：0.9073克，MH + 825.2。分離起始反應物之N -甲醯基衍生物（產量：〇 . 4 9 4 5 克）。在上述反應中使用二氣乙烷作爲溶劑替代DMF，可避免N-甲醯基衍生物之形成。非對映體A及B之混合物（〇 . 6 8 3克）在矽膠管柱上使用 5 %丙酮於二氯甲烷中作爲溶離劑分離，產生純異構物 A(89.2毫克）及異構物b(66.4毫克）樣品，以及二異構物之混合物（3 8 4.1毫克）。步驟B :

以實質上相同於實例2丨步驟B中所述之程序，上述步驟 A之標題化合物（異構物a及當量κ丨〇24克）與三乙 -88 - 本紙柒尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ297公釐） ---------1------tr------.^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 6 296 8 at _Β7______〆五、發明説明（86 ) 基矽烷（0.089毫升）及三氟醋酸（1.043毫升）於二氣甲戚 (10.24毫升）中反應，產生標題化合物之鹽酸鹽。產量： 0.5303 克；ΜΗ + 483·0。PMR 數據（〇20):芳香族質子訊號在：7.28，7·37(2Η)，8.23，8‘68。實例2

實例1 Β之標題化合物（自由鹼）溶於含碘之M e Ο Η中，在25°C攪拌30分鐘。溶液蒸發至乾，殘餘物加入CH2C12 中，以飽和N a H C Ο 3水溶液及然後以鹽水洗。C H 2 C12層以MgS04乾燥，過濾，蒸發至乾，產生標題化合物《標題化合物在矽膠上使用3 % (丨0 %濃Ν Η 4 Ο Η於M e Ο Η中） -C H 2 C12純化，產生標題化合物。 ----------裝------訂------線 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂實例3

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

29^6 8 A7 __B7 五、發明説明（87 ) 步騾A :

BOC 於WO 95/〗〇5】6之製備實例4〇中所製備之η —經基中間物（1當量）（1克）如W Ο 9 5 /1 〇 5 1 6之製備實例7 b中所述者反應，產生1 1 -氣中間物。該中間物與1 _第三丁氧羧基 -2(S) -正丁基7?氫比畊（1.1當量）（〗J314克）（如PCT國際公開案W Ο 9 5 / 0 0 4 9 7之實例3 c中所述製備）以實質上相同於W Ο 9 5 / 1 0 5 1 6之製備實例7 C中所述之程序反應，產生標題化合物°產量：1.7862克；MH + 550。步驟B :

上述步驟A之標題化合物（K6406克）於甲醇（丨6.4毫升）中以1 0 % (體積/體積）濃硫酸於二氧陸圜（4 1毫升）中之溶液處理，混合物在2 5 °C攪拌4小時。溶液以B i 〇 R a d -90 - 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 462968 A7 _____ B7 "I Mil ----------- - 五、發明説明（88 ) A G 1 X 8 ( Ο Η )樹脂中和’過濾。樹脂以甲醇及二氯甲規洗’合併之遽液蒸發至乾。殘餘物在矽膠管柱上使用 1 % (1 0 %濃氫氧化銨於曱.醇中）_二氣甲烷作爲溶離劑層析’產生標題化合物。產量：丨245丨克，mh + 450。步驟C :

步驟B之標題化合物如上述實例1 A中所述反應，產生標題化合物。該化合物在矽膠管柱上使用0 . 5 % - 1 % ( 1 〇 % 濃NH4OH於MeOH中）-(：112012純化，產生標題化合物。步驟D : I H : ' .! F I 訂線 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-91 - 本紙張尺度適用中國國家搮隼（CNS) A4規格（210X297公釐） 462968 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89 ) 上述步驟C之標題化合物如上述實例t β中所述反應產生標題化合物之HC1鹽。實例4 - 8

WO 95/00497之實例13A之標題化合物與苯甲氧羰基氣依據此技藝中周知之標準條件反應，獲得上示N · C b z (苯甲氧羰基）保護之醇。在以一般方式純化後，經保護之醇與表i第i欄中各.種試劑反應，產生對應之N_cbz 保護之中間物，其中R如表〗第2攔所定義。在以一般方式純化後，經保護之中間物可使用此技藝中周知之溫和催化氫化程序去保護，在適當純化後，產生所欲最終中間物示於表〗第2攔。 -92- 本紙張尺度適用中國G標芈（CNS ) A4規格（21〇χ297公瘦） — —r I n n I I I— I I 訂— n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 462968

7 B A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（9〇 ) 表1 第1欄第2欄 U J 及 NaH 如WO 95/00497之實例 14A 所述製備 :實例\ . C6M5SSC6H5 + (n-Bu)3P -U 如WO 95/00497之實例20B及， 20C所述製備' 實例5. (0 + Hg(0Ac)2 + CH3COOH (ii) CH2I2 + Ht2Zn R= ΐ>—°- 如WO 95/00497之實例26Α及 26B所述製備 .實例6 (i) EtOCON=NCOOEt + (c6H5)3p + ch3cosh (ii) NH3 + CH3OH +〉一 CH2Br (iii)單過酞酸+CH3OH — ch2so2- 如WO 95/00497之實例 29A， 29B及29C所述製備實例7 n-CaHyl + NaH R = 0C3H7O- 如WO 95/00497之實例 13C 所述製備' 實例8 -93 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）五、發明説明（91 ) Η Ν

BOCNH

Α7 Β7 9 例

bz c—N

__^BOCNH

?bZ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 WO 95/00497之實例27D之標題化合物，以上圖示’ 使用此技藝中周知之標準程序，轉化成1 - B 〇 C - 2 ( S ) - (4 -乙醯胺基丁基）六氫吡p井。實例1 0 - ΐ 9 以實質上相同於上述實例3中所述之程序’使用表2第1 欄（下列）中所述之化合物替代〗-Β ◦ C - 2 ( S )-正丁基六氫吡嗜，可獲得下式化合物： -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（210X297公釐〉 I---------^------ΐτ------# (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 296 8 A7 B7 五、發明説明（92 )

C1 式中R 2如表2第2欄中所列。裝訂線 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -95- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4规格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a? B7 五、發明説明（93 ) 表2 ，第1欄，第2攔 Η rN) = C6H5CH2- C6H5CH2^\n^ 1 BOC 實例10‘ 如WO 95/00497之實例6C所述製備 Η rN) R2 = CH3OCH2CH2. CH3OCH2CH2^Xn y \ BOC 1實例11 如WO 95/00497之實例7D所述製備 Η R2 = CH3SCH2CH2- CH3SCH2CH2^\n> 1 實例12 BOC 如WO 95/00497之實例8C所述製傜 Η ch3〇\^JL j R2=CH3〇(CH2)3- 1 實例13 BOC 如WO 95/00497之實例18D所述製備 Η ^ rN) J 1 k〆 BOC 如上述實例4所述製備實例14 -96- ----------^------訂------.^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 46296 8 A7 B7 五、發明説明（94

BOC 如上述實例5所述製備

BOC 如上述實例6所述製備

如上述實例7所述製備 11^03117

如上述實例8所述製備夂 C6HsS〇2^V^ :實例15 R2：實例16 R2 so2〆實例17 R2 = n-C3H7〇(CH2)2- :實例】8 I I 訂 ~—線 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 ch3conh

1如上述實例9所述製備 R2 = CH3CONH{CH2)4- 實例19 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97- 462968 A7 B7 五、發明説明（95 ) 實例2 0

C1 N 〇^>γ^ΝΠ2 ^SH 步驟A :

Cl

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 WO 95/1〇516之製備實例4〇之標題化合物（；ι當量）（i 克）、N，N，-雙-BOC-L-胱胺酸（0.45 當量）（0,5〇ι 克）、 DEC(0.9 當量）（0.4366 克）、HOBT(0.9 當量）（0.3 078 克）及N-甲基嗎福啉（0.9當量）（0.2304克）溶於無水 DMF(25毫升）中，混合物在25nC於氬下攪拌68小時^混合物蒸發至乾，加入CH2C12中，以飽和NaHC03水溶液及然後以水洗。C Η 2 C丨2層以M g S Ο 4乾燥，過濾，蒸發至乾。殘餘物在矽膠管柱（60 X 2.5公分）上使用〇.5%- -98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（210x297公釐）裝------訂-----丨線 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 462968 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印繁 i、發明説明（96 ) 1〇/〇(10%濃NH4OH於MeOH中）_CH2C12層析，產生標題化合物。產量：1〇9克。MH+1189.7。步驟B :

(1 0毫升）中。加入1 0 % (體積/體積）濃硫酸於二氧陸圜 (2 0毫升）中之溶液，溶液在2 5 °C於氬下攪拌2小時。混合物以B i 〇 R a d A G 1 X 8 ( 0 Η _)樹脂中和。樹脂過滤，以甲醇及二氣甲坡洗。合併之濾液蒸發至乾，殘餘物在碎膠管柱（1 1 0 X 2.5公分）上使用5%( 1 0%濃氫氧化銨於甲醇中）-二氣甲院層析’產生標題化合物。產量：0.6879 克，MH + 989 0 步驟Β產物之CMR數據（Sc(CDC13))爲：⑴三環：⑻ CH2 : 31.3, 31.4 » (b)CH ： 147.9, 142.1, 133.3, 127.1，1 3 1.4 79.7，及（C)C : 120,9，141.7，135.0, 1 3 6 · 1 , 1 3 7.6，1 5 6.3 ;⑵六氫峨》井：（a) C Η 2 : 4 6.2， 5 2 · 6，5 2.0，4 3.0 :及⑶六氫吡畊Ν -取代基：⑻C Η 2 : 45,0，（b)CH : 51.0，及C : 172.2。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Α4規格（2丨0 χ 297公釐） ----------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線 46296 8 A7 B7 五、發明説明（97 步驟c :

C1 上述步驟B之標題化合物溶於無水M e Ο Η及T H F之混合物中，N aB Η 4加入混合物中，在氬下於2 5 X：攪拌2小時。溶液蒸發至乾，殘餘物加入C Η 2 C12中，以水洗。 C H 2 C12層以M gS 0 4乾燥，過濾，蒸發至乾，產生殘餘物，以實質上相同於W 0 9 5 /◦ 0 4 9 7之實例1 E中所述之程序純化，產生標題化合物之H C丨鹽。或者，鋅粉及〗.0 N H C I可用以替代N a Β Η 4以進行上述還原。實例2 1 —^1 - - .1 ^^^1 - - fi ^^^1 j ΐ _ - 一^I : t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中央標準局員工消費合作社印製

C1

ΝΗ.

SH 100- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46296 8 A7 B7 五、發明説明（98 免驟A :

X--C1

C1 〇A^NMB〇C ^S-Tr 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 W Ο 9 5 / 1 ο 5 1 6之製備實例4 0之標題化合物（1當量）（I 克）、N-BOC-S-三苯甲基-L-半胱胺酸（1.34當量）（1.584克）、！^(：(1.34當量）（1.5克）、}101^丁（1,34 當量）（0.4618克）及N -甲基嗎福啉（〗·34當量）（〇；[048 克）（0 . 11 4毫升）溶於無水D M F ( 2 5毫升）中，混合物在2 5 於氬下攪拌6 8小時。溶液蒸發至乾，殘餘物加入 C H 2 C12中，以飽和N a H C Ο 3水溶液及然後以水洗。 C Η 2 C〗2層以M g S 0 4乾燥，過濾，蒸發至乾，殘餘物在沙膠管柱（60 X 2.5公分）上使用0.5 %(丨〇 %濃NH4〇H於 MeOH中）-CH2C12層析，產生標题化合物。產量：2.04 克。MH+83 7.6。 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X：邛7公釐） — —i , J-.il — HI _ 訂 H . 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 46 296 8 a? B7五、發明説明（99 ) 步驟B :

上述步驟A之標題化合物（1當量）（〇 . 5克）溶於無水二氣甲烷（5毫升）中，三乙基矽烷（4.07當量）（282.1毫克）（0.388毫升）在氬氣壓下加入。加入三氟醋酸（2.5毫升），溶液在2 5 Ό攪拌1小時。溶液蒸發至乾，殘餘物分配於水及己烷之間。水層分離，通過BioRad A G 3 X 4 ( C 1 )樹脂（1 0 0毫升），樹脂以水洗。合併之溶離液及洗液冰凍乾燥，產生標題化合物之鹽酸鹽。產量： ----------f------#------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 0 6.9毫克’ Μ Η + 4 9 7.2。上述方法實質上相同於w Ο 95/00497之實例1 Ε中所述者》H1 NMR(D20):芳香族質子訊號在：7.00(2H)，7.17，7.50，8.21。步驟C :

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4629b 8 A7 B7 五、發明説明（100 ) 上述步驟A之標題化合物（丨當量）（30毫克）溶於無水 CH2C12(1毫升）中，三乙基矽烷（4當量）（1 6.93毫克）（0.0 2 3 3毫升）加入，然後T F A ( 1毫升）加入。混合物在25°C於氬下攪拌1,】'時，然後以BioRad AG1X8(0H_) 樹脂中和。樹脂過濾，以M e Ο Η及C Η 2 C1 2洗 <'合併之濾液蒸發至乾，產生標題化合物。步驟D :

C1 >-

C1 上述步騾B之標題化合物如上述實例2 0步驟C中所述還原，產生標題化合物。步驟E ： f H ~~裝 H 訂 1 線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

C1 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4规格（210X297公釐） 462968 五、發明説明（101 ) 上述步驟A之標題化合物（丨當量）（1 2克）加入甲醇（1 〇笔升)中，1 0 % (體積/體積）濃硫酸於二氧陸園（3 〇毫升）中之洛液加入。混合物在2 5 γ於氬下攪拌2小時。混合物以 —氣甲烷及甲醇稀釋，以Bi〇Rad AG1X8(〇H〕樹脂中和。樹脂過濾，以甲醇及然後二氣甲烷洗。合併之濾液蒸發至乾，產生固體殘餘物，在矽膠管柱上使用2 % (丨〇 %濃氫氧化銨於甲醇中二氣甲烷作爲溶離劑層析，產生標題化合物。產量：1 , 〇克，Μ Η + 7 3 9.2。實例2 2

步驟A : — .1 I ㈣水I I —訂 II 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 λ62^68 Α7 Β7 五、發明说明（102) W0 95/105 16之製備實例3E之標題化合物在上述實例 1 A中所述之相同條件下反應，產生標題化合物，其以一般方式純化。步驟B :

上述步骤A之標題化合物在相似於上述實例】b中所'' 之條件下去保護，產生標題化合物。實例2 4

步驟A : -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公4 ) I - II ------暮-I I i 1— n I J n# (請先閱讀背面之泣意事項存填寫本寅) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 296 8 a? __ B7 五、發明説明（1〇3) r

B

WO 95/10516之製備實例20A之標題化合物與上述貧例2 3之經取代之G r i gn ar d試劑在相同於w 〇 9 5 / 1 0 5 1 6 之製備實例2 D及2 E中所述之條件下反應，產生標題化合物。步驟B :

上述步驟A之標題化合物在f質相同於W Ο 9 5 / 1 0 5 1 6 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I I I裝 II 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 462968 ^ 五、發明説明（104 ) 之製備實例1 F及1 G中所述之條件τ 由十忤下反應，產生標題化合物0 步驟C :

上述步驟B之標題化合物如上述實例1 A中所述反應產生標題化合物。步驟D ：

上述步驟C之標題化合物如上述實例丨b中所述反應，產生標題化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------装------、1T------線 (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 4 6 296 8 A7 B7 五、發明説明（105 實例2 5

C1 步驟A :

C1 上述實例24B之標題化合物與CF3S03H如WO 9 5 /1 0 5 1 6之製備實例34A中所述反應，產生標題化合物0 步驟B : 壯本訂 ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 462968 A7 B7 經濟部t央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1〇6 ) 上述步騍A之標題化合物如上述實例〗A中所述反應產生標題化合物。：

C! 上述步驟B之標題化合物如上述實例〗B中所述反應產生標題化合物。實例2 6

CI -109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） ---------疼------ΪΤ------.^ (請先閱讀背廚之注意事項再填寫本頁) 4 6 2 9 6 8 A7 B7 五、發明説明（107) 步驟A :

上述實例24 B之標題化合物與Li A1H4在回流甲苯中反應，或較佳與DIBAL-H於回流曱苯中反應，產生標題化合物。步騍B :

—i H 裝訂線 (請先閲讀背雨之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上述步驟A之標題化合物如上述實例I a中所述反應，產生標題化合物。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 462968 A7 B7 五、發明説明（108)

Cl 上述步驟B之標題化合物如上述實例1 B中所述反應產生標題化合物。實例2 7

C1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

4 6 29 6¾ a? _____ B7 五、發明説明（109) 步驟A :

上述實例3B之標題化合物與2_s -三苯甲基_3-N-B〇C-異半胱胺酸在實質上相同於上述實例2〗A中所述之條件下反應，產生標題化合物。經保護之異半胱胺酸係以熟習技藝人士所知之方法由異半胱胺酸製備（G u s t a v s 〇 n，e t al.，Syn. Comm., 2_L，（ 2 ) 2 6 5 - 2 7 0 ( 1 9 9 1 ))。步驟B :

上述步驟A之標題化合物如實例丨B中所述者反應，產生標題化合物。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（UOX297公釐）訂— 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 462968 A7 B7 五、發明説明（no) 實例2 8

0

C1 步碟A :

CI

C1 W〇89/l〇3 69之製備實例4之標題化合物以相似於 W Ο 8 9 / 1 0 3 6 9中所述之方法轉變成標題化合物。步驟B : -- -- I I-----! I ____丁 ——i -- -_____a US.-5 鋼 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C1 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0 X 297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 46296 8 五、發明説明（111) 上述步骤A之標題化合物與上述實例4之經取代之二i 吡啶在相似於W 0 8 9/ 1 0 3 6 9中所述之條件下反應，產生標題化合物^ 步驟C :

上述步驟B之標題化合物如上述實例3 B中所述反應，產生標題化合物。步驟D ：

上述步驟C之化合物如上述貧例1 A中所述反應’產生標題化合物。 -114- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ---------^------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ6296 8 五、發明説明（m) 步驟E : A7 B7

C1 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製上述步驟D之標題化合物如上述實例1 B中所述反應產生標題化合物。實例2 9

115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） v<462968 A7 B7 五、發明説明（113 ) ±MA ：

上述實例3 B之標題化合物與下式酸（如美國專利 4,470,972 及 E.M. Smith, et al., J·— Med. Chem.. 32，1600(1989中所述製備）：

11* . 1 n I I 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚在相似於實例2 0 A中所述之條件下反應，產生標題化合物。 -116 - 本紙蒗尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇><297公羞） 4 6 29^ B a? B7 五、發明説明（114 ) 步驟B :

上述步驟A之標題化合物與檢反應，產生標題化合物。實例3 0 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

合併0.5克W 0 9 5 / 1 0 5丨6之製備實例1步驟G之產物、 0.54克N-BOC-S-(對-甲氡基苯甲基）*L -半胱胺酸' 0.321 克DEC、0.226 克 HOBT、0.176 克 N-甲基鴨福啉 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 462968 合併〇. 1克實例3 0之產物、4毫升THF及2毫升4N HC1 於二氧陸圜中，混合物在室溫攪拌過夜。在眞空中濃縮，產生0.06克產物化合物。MS : MH + = 534。實例3 2 A7 _B7__ 五、發明説明（115) 及1 5毫升D MF在0 °C ,然後混合物在室溫攪拌3天。在眞 2中濃縮成殘餘物，溶於C Η 2 C丨2中’相繼以飽和 N aH C 0 3 (水溶液）及鹽水洗。有機溶液以N a2 S 0 4乾燥，在眞空中濃縮成殘餘物。層析（矽膠，98% CH2Cl2/MeOH + NH4〇H)，產生產物化合物。MS : MH + = 634 0 ----------—餐------ΐτ------▲ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例3 1

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 462968 A7 B7 五、發明説明（116)

步驟A

COOH --

"COOH I FMOC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5,25克（25_85毫莫耳）2_六氫吡畊羧酸，：^(：1溶於 1 60毫升1 ·· 1二氧陸園/h2〇中，pH以5〇%Na〇H(水溶液) 調節至Η °緩慢加入（分成數份）7 2 1克（2 9 2 8毫莫耳）BOC-ON於4〇毫升I:】二氧陸園/Η2◦中之溶液，在加入期間以5 0 % N a Ο Η (水溶液）維持ρ Η於η。在室溫攪拌5 小時，然後冷卻至〇°C，以50%Na〇H(水溶液）調節至ρΗ 9.5。緩k加入（分成數份）7 3 4克（2 8 3 7毫莫耳）F Μ 〇 c _ Cl於40耄升二氧陸園中之溶液，在加入期間以5〇% NaOH(水落液）維持pH 9 5。混合物加熱至室溫，攪拌 2 0小時。以E12 〇 ( 3 X 1 5 0 .¾升）洗，以6 N H c【（水溶液）調節至pH = 2-3 ,以甲笨（3 x 15〇毫升）萃取。合併之取物以NaSO乾燥，於眞空中濃縮成！ 5 〇毫升體積。在 -2 0°C冷卻過夜，過濾以收集生成之固體，以己烷洗體於眞S中乾燥，產生5.4克產物化合物。步騍B :

NOn

萃固 2.0克（9 _ 26宅莫耳）2-确基苯甲基溴緩慢加入37毫升 -119- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX2?7公釐） i n^i I -I-— —^^1 - m^i κ ^^^1 一 J m Id— (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 462968 Α7 Β7

BOC

i、發明説明（《17

ChNH2於THF中之2M溶液内，然後在室溫攪拌16小時。以2 0 0毫升E10 A c稀釋，以水（3 x 6 〇毫升）洗，然後有機相以NajSO4乾燥，於眞空中濃縮，產生丨η克產物化合物。 ?°c

2

U N. 合併2.74克（6.05毫莫耳）步驟a之產物、422毫子

Hunigs鹼、2.76 克（7_26 毫莫耳）HATU 及 1.00 克（6.0 *莫耳）步驟B之產物於25毫升CH2C12中之溶液。以7 毫升EtOAc稀釋，相繼以1〇%HC丨（水溶液）（2 X 4〇邊升）' 飽和N a H C Ο 3 (水溶液）（2 x 4 〇毫升）及4 〇毫升鹽7j 洗。有機相以M gS 0 4乾燥’在眞空中濃縮成殘餘物’展析（矽膠，2%MeOH/CH2Cl2)，產生2.71克產物化名物。免驟D :

合併1.00克（1.67毫莫耳）步驟C之產物、8毫升DMF及 0 1 8毫升（1 . 8 3毫莫耳）六氫吡啶，在室溫攪拌4小時。在，120- 本紙張尺度適财酬家辧（CNS)縦格^7^^公^ ϋ "" I n 1 n —裝— 訂 Ϊ 線 C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 462968 A7___________B7五、發明説明（118 ) 眞空中濃縮成殘餘物，層析(矽膠，4%Me〇H，cHA )’產生0.3 4克產物化合物。步驟E :

β併0.30克（0.789毫莫耳）步驟D之產物及8毫升 ch2ci2，然後加入0164克（〇947毫莫耳•吡啶基醋酸 ’ HC1、0.116 克（0.947 毫莫耳）DMAP 及 0.195 克 (0.947毫莫耳）DCC，在室溫攪拌16小時。層析（矽膠， 4%MeOH/CH2Cl2)，產生〇,37克產物化合物。步驟F :

3 Η CIN

N N_ .~ III . I I I . I^衣 111 訂 I 11!線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο °2 Ν ο ο

經濟部中央操隼局員工消費合作社印製 0.5毫升TFA加入0.25克（0.502毫莫耳）步驟E之產物於5毫升CH2C12中之溶液内，在室溫撥拌4小時。在眞空中濃縮成殘餘物，加入6 0毫升E10 A c，相繼以飽和 K 2 C 0 3 (水溶液）（2 X 2 0毫升）及3 0毫升鹽水洗。有機相以 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇X297公釐） 462968 A7 ____ B7 五、發明説明（119)

Na2S〇4乾燥，在眞空中濃縮，產生〇· 170克產物化合物0 步驟G : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 合併0.09 6克（0.2 42毫莫耳）步驟F之產物、〇.〇 83克 (0.242毫莫耳）w〇 95/10516之製備實例40步驟B之氣化產物及1毫升THF，然後加入0.037克（0.242毫莫耳）DBU，在60 X：加熱6小時。在眞空中濃縮成殘餘物，層析（矽膠，2%至5%MeOH/CH2Cl2)，產生0.03 5克標題化合物（實例3 2 )及〇 . 0 4 2克下式之產物：

.1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實例 3 2 之分析數據：1HNMR(CDCl3):2.01-3.08(m，9H);3·55-3.86(m? 4H) ； 3.90-4.10(m, 2H) ； 4.21-4.38(m, 2H) ； 5.23-5.39(m, 2H)： -122-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 4 6 296 8 A7 B7 ^ , „ 120 ,五、發明説明（） 7.09-7.31(m, 5H) ； 7.44(t, 1H) ： 7.527.70(m, 3H) ； 8.09(br.d, 1H) ； 8.37-8.52(m, 3H)。實例 3 2 - A 之分析數據：1 H NMR (CDCl3):1.85-2.21(m，3H); 2.44-2.86(m, 5H) ； 3.01-3.46(m, 3H) ： 3.52-4.50(m, 5H) ； 5.01(br, s, 1H)； 5.48-5.68(m，1H) ; 7.07-7.99(111，3H) ; 7.24-7.3l(br，s，1H) ; 7‘55-7.65(m, 2H) ; 8.32-8.57(m, 3H)。使用實質上相同於實例3 2步驟A - G之程序，但以所示胺取代步驟B中C Η 2N Η 2及/或以所示酸取代步驟E之3 -吡啶基醋酸，亦製備下列化合物： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝' 經濟部中央標準局買工消費合作社印製

-123- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -" ——線 462968 A7 B7 五、發明説明（121 ) 實例 3 2 - B 之分析數據：1 H NMR (CDCl3):0.9-1.07(m, 6H); L80-2.23(m, 2H) ； 2.36-2.89(m, 3H) ； 2.97-3.38(m, 2H) ； 3.47-4.10(m, 5H) ; 4.08-4,18(m，〗H) ; 4.4Kbr. d, 1H— 非對映體）；4.90(br, s, 1H—非對映體）；5.17-5.25及5.60-5.65(爪,2印；7.00-7.：13(«1，31^);7.16-7,23(1)1^， 1H) ； 7.50-7.60(m, 2H) ； 8.27-8.49(m, 3H) 0 實例 3 2 - C 之分析數據：1 H NMR (CDCl3):0.98-l.ll(ro，6H); 1.82-2.21(m, 2H) ； 2.40-2.82(m, 3H) ； 3,10(t, 1H) ； 3.17-3.40(m, 1H)； 3.50-3.62(m, 1H) ; 3.70-4.32(m，5H) ; 4.49(br, d, 1H— 非對映體）；4.98(br. s, 1H— 非對映體）；5.20-5J6及5.6]-5.69(m, 2H) ; 7.05-7.20(m, 5H); 7.54-7.62(m, 1H) ； 8,32-8.38(m, 1H) ； 8.52-8.59(m, 1H) ° 實例3 3 I 訂 '線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製

合併12.05克（48.5毫莫耳）1-”-苯甲基-2-六氫吡畊瘦 -124-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 4 6 296 8 A7 ____B7_____ 五、發明説明（122 ) 酸乙酯於100毫升THF中與1059克（48.5毫莫耳）二碳酸二第三丁酯，在室溫攪掉3小時。在眞空中濃縮，產生 1 7 . 1 7克產物化合物。步驟B :

合併17.17克步驟A之產物化合物、150毫升MeOH、 7.5 毫升 HOAc 及 3.4 克 10%Pd/C，在室溫以 H2(50 psi) 氫化U小時。經c e 1 i t e ®過濾，以M e Ο Η洗濾塊，濾液在眞空中濃縮成殘餘物。殘餘物溶於3 0 0毫升E10 A c中，相繼以飽和N a 2 C Ο 3 (水溶液）（2 X 1 5 0毫升）及1 0 0毫升鹽水洗◊以MgS04乾燥，於眞空中濃缩，產生H.54克產物化合物。步驟C : --------—^------tr------'m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OEt V ^ N Η C

合併Ο · 2 6克（丨毫莫耳）步驟B之產物化合物、1毫升 -125- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格U丨0X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η

46296 8 A7 ________B7_ 五、發明説明（123 ) CH2C12 ' 〇_174克（1毫莫耳）3-吡啶基醋酸、〇〗47克 (1.2毫莫耳）DMAP及0.248克（1.2毫莫耳）DCC，在室溫授拌4 0小時。在眞空中濃縮成殘餘物，層析（矽膠， 5%MeOH/CH2Cl2) ’產生〇,315克產物化合物。步驟D ：

。併Ο . 1 9 6克（Ο _ 5 2 I毫莫耳）步驟C之產物化合物及〇 . 5 I升T FA，在室溫攪拌4 0小時。在眞空中濃縮成殘餘物，加入50毫升EtOAc，以1〇毫升1N Na2C〇3(水溶液）洗。WNajSO4乾燥’於眞空中濃縮，產生〇〇77克產物化合物。步驟E : OEt

合併0_075克（0.272毫莫耳）步驟D之產物化合物 0.091克（0‘265毫莫耳）w〇 95/01516之製備實例40 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------—裝------iT------ά f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 462968 A7 B7五、發明説明（124 ) 驟B之氣化產物、2毫升THF及0.40克（0.265毫莫耳）D B U，在5 0 °C撥拌2 4小時。冷卻至2 5 °C，在眞空中濃縮成殘餘物，層析（矽膠，5%MeOH/CH2Cl2)，產生 0.034 克產物化合物。1HNMR(CDC13):U2&U4(t，3H);[55-1.82(m，lH);1.92-2.50(2H):2.53-2.81(m，2H);3.03-3.25(m，lH);3.28-3_45(m，1Η) ; 3.53-3.71(m, 2H) ; 3.74(s，2H) : 3.85-4.19(m, 3H) ; 4.31 及 4.32(s，1H) ; 5_10-5J8(m，3H)。實例3 4

H3C

步驟A

.NH ---------—裝------訂------、線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本炅) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 NHcy

合併12毫升（5〇毫莫耳w，》，-二苯甲基乙二胺、14毫升（1 00毫莫耳）Et3N及250毫升甲苯於(TC，加入7毫升 -127 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公袭）

a 6 296 8 A7 _____B7_ 五、發明説明（125 ) (50毫莫耳）4·溴巴豆酸甲酯，缓慢加熱至室溫，攪拌24 小時。過濾’濾液在眞空中濃縮成殘餘物，以1 〇 % H CI水溶液（3 0 0毫升）處理。再過濾，濾液以E t Ο A c ( 2 X 1 〇〇毫升）洗。濾液以K 2 C Ο 3鹼化，以E t Ο A c ( 3 X 1 5 0毫升）萃取，合併之萃取物以鹽水洗，以MgS04乾燥，在眞空中濃縮，產生1 3 · 7克產物化合物。1 H NMR (CDCl3)2.28-2.50(m， 4H), 2.5-2.75(m, 4H), 3.1(bs, 1H), 3.42(d, 2H), 3.52(d, 1H), 3.6(s, 3H), 3.75(do, 1H), 7.15-7.35(m, 10H) ° 步驟B :

合併13.7克（40毫莫耳）步驟A之產物、150毫升 MeOH ' 50毫升IN HC1(水溶液）及3克10%Pd/C，以 Η 2 ( 5 0 p s i )氫化2 4小時。過濾，濾液在眞空下濃縮以移除大部份之M e Ο Η，以K 2 C Ο 3鹼化至p Η = 9 -1 0。在〇。(：,緩慢加入9 8克（4 0毫莫耳）Β Ο C - ◦ Ν ,在0 攪拌1小時。緩慢加熱至室溫，攪拌2小時，以E t Ο A c (2 X 2 0 0毫升）萃取。合併之萃取物以5 〇毫升丨0 % H C丨（水溶液）處理，水層以E t Ο A c洗，以Κ 2 C Ο 3鹼化，以E t Ο A c萃取三次。合併 -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — •I _ _ _ f I I ^^-11111111111 T1lllll!l« ^泉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員Η消費合作杜印製 462968 A7 B7 五、發明説明（126 ) 之有機層以鹽水洗’以MgSO4乾燥，在眞空下濃縮，產生 7.89 克產物化合物。1H NMR (CDC13):1.4(s，9H)，2.3i(dd，1H), 2.37(dd, 1H), 2.55(b, 1H), 2.69-3.02(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.88(b, 2H) 〇步驟C :

OCH3 ?oc

OH FMOC 合併5.2克（20毫莫耳）步驟b之產物、60毫升THF、60 毫升1 N N a〇 Η (水溶液），在室溫攪拌6小時<3冷卻至〇 °C ’加入1 0 % H C I (水溶液）以調節至ρ η = 9 -丨0，然後加入5,2克（20毫莫耳）FM0C-C1。在室溫攪拌6小時，（加入1 N N a Ο Η (水溶液）以維持ρ η = 9 -1 0 )，然後以1 〇 % HC1酸化至ρΗ = 1。萃取二次，合併之有機層以鹽水洗，以M g S Ο4乾燥，於眞空中濃縮，產生8 . 5 6克產物化合物。1 H NMR (CDC13):1.4(s，9H)，2‘5-3_0(m，5H)，3.9-4.2(m, 6H), 4.5(m, 1H), 7-25(t, 4H), 7.32(t, 4H), 7.32(t, 4H), 7.48(d, 4H), 7.75(d, 4H)。步驟D ·· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

、?T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

BOC 1 ,N ΟΛΛ FM〇C FMOC H合併460毫克（1毫莫耳）步驟c之產物、5毫 CH2CI2、230毫克（1,2毫莫耳）DEC及130微升（1.5毫 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 〇 X 297公釐） 462968 A7 B7 五、發明説明（127 ) 耳）異丙胺，在2 5 °C攪拌6小時。以1 〇毫升1 n H C1 (水溶液）處理，以3 0毫升E10 A c萃取，萃取物以飽和 N a H C 0 3 (水溶液）洗，以N a 2 S 0 4乾燥。在眞空下濃縮，產生4 5 4.6毫克產物化合物。步骑E : BOC I ,Ν

FMOC Η BOC I Μ

合併150毫克（0.3毫莫耳）步驟D之產物於DMF中之溶液與142毫克（0.45毫莫耳）TBAF，在25°C攪拌0.5小時。以5毫升1 N H C 1 (水溶液）處理，以1 〇毫升e t Ο A 洗。以飽和K 2 C Ο 3鹼化，以E t O A c萃取三次，合併之萃取物以M g S Ο 4乾燥。於眞空中濃縮成殘餘物°殘餘物以 c 3 -吡啶基醋酸經實質上相同於實例3 3步驟C所述之程序處理，產生1 0 6.2毫克產物化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝' 訂 ——線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 30 1 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS〉A4規格（2!0Χ297公釐） 46296 8 A7 B7 五、發明説明（128 ) 步驟F :

BOC

合併40毫克（0.丨毫莫耳）步騍E之產物、2毫升ch2C12 及1毫升T F A，在2 5 攪拌0 5小時。在眞空下濃縮成殘餘物。合併殘餘物與9 0微升（0.6毫莫耳）〇 B U於2毫升 THF中，加入40毫克（0.12毫莫耳）WO 95/10516之製備實例4 0步驟B之產物，在6 0 °C攪拌8小時《在眞空下濃縮成殘餘物，層析，產生4 8.2毫克產物化合物。實例3 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁經濟部中央標準局員工消費合作社印製

上述實例3 B之標題化合物（I當量）（〇. 5克）與製備貧例 10B之標題化合物（1.5當量）（0.2559克）及DEC(I_5當量）（0.3203 克）、HOBT(1.5 當量）（0.169 克）及N_ 甲基 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 462968 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CI N NH. 五、發明説明（129 嗎福啉（1.5當量）（0.2 4 5毫升）於無水D M F ( I 5毫升> t 2 5 X反應2 2小時。反應實質上如實例2 Ο A中所述進^ 產物於矽膠管柱上使用2,2 5% (10%濃氬氧化錄於甲醇中）-二氣甲烷作爲溶離劑純化，產生標題化合物。產量. 609.4毫克，ΜΗ+ 585.0。標題化合物之CMR數據（Sc(CDC13)):⑴三環：⑻CH2 : 29.7/29.8/29.9/30.0/30.2/30.4 » (b)CH ： 146.6/146.7, 140.6/140.9, 132.1, 129.8/129.9/130.0/130.1, 125.9, 78.3/78.4/78.5, iL(c)C ： 119.6, 140.2/140.4, 134.6，136.2/136.3，136.4, 154.6/154.7/154.9/155.0 ;⑵六氫吡畊：⑻ CH3 ： 13,5/13.6, (b)CH2 ： 22.0/22.1, 28.7, 27.6/27.9, 37.0/37.1/38.0/38.5, 41.4/41.5, 50.8/51.6, 53.1/53.2/53.5/53.8/53,9，及（c)CH : 49.0 ;及⑶六氫吡畊：N-取代基：⑻CH2: 51.2,（b)CH : 126.3, 126.3, 138.5, 138.5及㈡ C : 133.8, 166.4门66.7。實例3 7 义 132- 本纸悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------—裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 462968 A7 B7 五、發明説明（13Q) 步驟A :

上述實例3B之標題化合物（1當量）（〇658克）與w〇 95/105〗6之製備實例17〇(1.3當量）（0.4637克）及 DEC(1.3 當量）（0.3 6 54 克）、Η0ΒΤ(1·3 當量）（0 25 75 克）及Ν -曱基嗎福啉（1 _ 3當量）（〇. 2 1毫升）於無水 DMF(25毫升）中在25°C反應25小時《產物如實例2〇Α中所述分離，直接用於下列步驟B中。步騍B : n ^^^1 - - m ml- I I -I 士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

上述步騍A之標題化合物溶於甲醇（5毫升）中，加入 1 0 % (體積/體積）灌硫酸於二氧陸圜（1 5毫升）中之溶液，反應如實例2 0 B中所述進行，產生標題化合物。產量： 0.3 12 克，MH+5 75,4。 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐）丨線 462968 A7 B7 五、發明説明（131 ) 步驟C :

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝上述步驟B之標题化合物（丨當量）（〇 31〇克）溶於無水二氣甲燒（5毫升）中’加入三甲基τ矽烷基異氰酸酯（6當量）（〇,3 73 3克）（0.439毫升p混合物在25。(：於氬下攪拌 77小時。再加入三甲基甲砂烷基異氰酸酯（6當量）（0.3 73 3克H〇. 439毫升），反應進行總共1〇6小時。 )昆合物以二氯甲規•稀釋，以飽和碳酸氫納水溶液、水洗，以硫酸鎂乾燥。過濾，然後蒸發，產生標題化合物，在矽膠管柱上使用2 % (〗0 %濃氮氧化按於甲醇中）_二氣甲院作爲溶離劑純化，產生標題化合物。產量：〇·丨75 8克， ΜΗ+61 8.2。標題化合物之CMR數據(SJCDCl3)):⑴三環：（a)CH2 : 29.8, 30,1， (b)CH ： 146.6/146.7, 140.8/140.9, 132.1, 125.8/125.9, 128.9/129.9/130.0/ 130,1，78.5/78.6，及(C)C : 119.6，140.2/140.4，133.7/133.8, 134.7/1348, 136.2/136.3, 155.0/155.7 :⑵六氫吡畊：（a)CH3 : 13.5/13.6,（b)CH2 : 40.9/41.0, 51.1/51.4/51.9, 53.2/53.3/53.4/53.9/54.2, 36.5, 22.1/22.2, 27.7/ 27.8,及(c)CH : 48.4 ;及⑶六氫吡畊N-取代基：⑻CH2 : 44.0, 31.5, 31.5, 44.0, 39.1，(b)CH : 32.6,及⑹C : ί57.5, 169.1/169.4。 -134- ---------—^------,訂------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!〇X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 462968 A7 B7

上述實例1 1 B之標題化合物（1當量）（〇 _ 4克）與製備實例 ί〇β之標題化合物（1,5當量）（0.2038克）及DEC(i.5當量）（0.2552 克）、HOBT(1.5 當量）（0.1 346 克）•甲基嗎福啉（1 .5當量）（0· 1 95毫升）於無水DMF(1 5毫升）中在 2 5 C反應1 7小時。反應實質上如實例2 0 A中所述進行，產物於砂膠管柱上使用3 % ( 1 0 %濃氫氧化銨於曱醇中）_二氣甲烷作爲溶離劑純化，產生標題化合物產量：5 3 9.6 毫克，Μ Η + 5 8 7。標題化合物之CMR數據（UCDCb)):⑴三環：⑻匚氏： 29.8/30.0, 30.0/30.2, (b) CH ： 146.6/146.7/146.8, 140.8, 132.1/132.3, 129.9/130.0, 125.9/126.3, 78.4/78.5,及(c)C _· 119.6, 140.2/140.3, 133.8, 134·3/134.4/ 〗34.6, l36.2"36.3,丨54,6/丨54.8 ;⑵六氫P比畊：（a)CH3 : 58.2, (b)CH2 *· 50.9/51.2/51.6, 54.3/54.4/54,7, 37.4/37.6, 39.3/42.3, 67.6/67.7/69.6, 及(c)CH : 50,0 ;及⑶六氫吡呷N-取代基：⑻CH2 : 36.6/36.8,（b)CH : 138.4/138.5, 126.4, 126.4, 138.4/138.5, WC ： 133.8 ° -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X 297公釐） ---------—裝------訂-------線 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

46296 B A7 ______B7 五、發明説明（133 )

上述實例1 1 B之標題化合物（1當量）（2·7克）與w〇 95/1〇516之製備實例17〇之標題化合物（1.3當量）（189 克）及DEC(1.3 當量）（1.49 克）、H0BT(1.3 當量）（105 克）及N-甲基嗎福啉（〗.3當量）（0.7876毫升）於無水 DMF(80毫升）中在25°C反應24小時。反應實質上如實例 20A中所述分離，於矽膠管柱上使用〇·5%(ΊΟ°/。濃氫氧化銨於甲醇中）-二氣甲烷作爲溶離劑層析，產生標題化合物。產量：1.49 克，ΜΗ + 677。 -136- 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) Λ4規格（21〇^_297公釐) --------1赛------ΐτ------ά. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 462968 A7 B7五、發明説明（134 ) 步驟B :

經濟部中央標準局員Η消費合作社印製上述步驟A之標題化合物（丨.38克）溶於甲醇（1〇毫升）中，1 0 % (體積/體積）濃硫酸於二氧陸圜（3 0毫升）中加入，反應如實例2 0 B中所述進行。產物在矽膠管柱上使用 6%-8%(1 0% 濃NH4OH於MeOH 中）-CH2C12 作爲溶離劑層析，產生標題化合物。產量：0.7175克，MH + 577。標題化合物之CMR數據（5e(CDCl3)):⑴三環：（a)CIi2 : 29.9/30,0, 30.1/30.2, (b) CH ： 146.6/146.7, 140.7/140.8, 132.1/132.2, 125.8/125.9, 129.9/130.0, 78.6,及(C)C : 119.5/119.6, 140.3/140,7,丨33.7, 134.7/134.8, 136.2/136.4, 155.0/155.1 ;⑵六氫吡p井：（a)CH3 : 58.1，（b) CH2 ： 39.8/39.9/40.9, 51.3/51.5/51.9, 54.3/54.8/55.1, 36.2, 67.9/68.0/69.7 /69.8,及(c)CH : 49.7/49.8 ;及(3)六氫吡畊N-取代基 T (a)CH2 : 45.9, 32.7, 32.7, 45.9, 39.0, (b〉CH : 32.9 ;及(c)C : 169.7/170.2。 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） ---------装------ίτ------.線 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 4 6296 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（135 ) 步驟C :

上述步驟B之標題化合物（1當量）（〇 . 5 8 2克）溶於無水二氣甲烷（6毫升）中’加入三甲基甲矽烷基異氰酸酯（6當量）（0.698 5克）（〇.82丨毫升）。混合物在25°C於氬下攪拌 4 8小時。混合物以二氣甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗，以硫酸鎂乾燥。過濾，然後蒸發，產生標題化合物，在矽膠管柱上使用3%(10%濃氫氧化銨於甲醇中）_ 二氣甲烷作爲溶離劑純化，產生標題化合物。產量： 0.4926 克，MH + 620 ° 標題化合物之CMR數據(&(CDC13)):⑴三環· (a)CH2 : 29.9/30.0, 30.1，⑸CH : 146.6/146.7，140.7/140,8, 132.1/132.2, 125.8/125.9, 130.0, 78.6, ^t(c)C ： 119.5/119.6, 140.3, 133.8, 134.8, 136.2/136.4, 154.9/155.0 ： ⑵六氫吡畊：⑻CH3 : 58.1/58.2,（b)CH2 : 38.2/38.3, 51.2/51.5/51.8, 54.3/54.7/55.1，36.2; 67.8/67.9/69.6/69.8,及(c)CH : 49.7 ;及⑶六氫吡畊 N-取代基：⑻CH2 : 43.9/44.0, 40.8/40.9, 40.8/40.9, 43.9/44.0, 39」，（b) CH : 32.5 ;及⑹C : 157.5, 169.3/169.9。實例4 0 步驟A : -138- ^紙張尺度適用中國國家標準dNS ) A4規格（2Z0X 297公釐) I-------------t------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 462968 A7 B7 五、發明説明（136 ) 0~NH2

在 Tentagel S® NH2 樹脂（Rapp P〇lyniere Gmbh, Germ any )(1.0克，〇·28毫莫耳/克填料，〇28毫莫耳）於DCM(10毫升）中之懸浮液在Merrifield反應器中加入 4-(溴甲基）-3 -硝基苯甲酸（1.12毫莫耳，0.29克）、 ΗΟΒΤ(1·12毫莫耳，〇_丨5克）及D】C(1.68毫莫耳，0.21 克，0 · 2 6毫升）。樹脂在室溫搖動1 6小時，然後以 DCM(4X 10 毫升）及THF(3X 10 毫升）洗。步騍B :

A

樹脂（0· 28毫莫耳理論裝填）懸浮於THF(1 0毫升）中，以（胺基曱基）環丙烷（5.6毫莫耳，0.40克，0.49毫升）在室溫處理1 6小時。然後樹脂以T H F (2 X 1 0毫升）洗。 ^ϋ· ^^^1 ^^^1 1- υ I m 1^1 H 二— m ^ J. I - I. ^n· HI In I. ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 Β BOC I Μ 〇~

139- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（210X29·?公釐） Λ 6 296 8 Α7 Β7 五、發明説明（137

樹脂（0.28毫莫耳理論歡塡）懸浮KDCM(】〇毫升）中，與卜N-FMOC-4-BOC六氣吡畊2醋酸（1丨2毫莫耳， 0.52克）、HATU(1」2毫莫耳，〇 43克）&NN_二異丙基乙胺（2.24毫莫耳，〇·29克，〇39毫升）反應。樹脂在室溫搖動16小時，然後以DCM(4x〗〇毫升）洗。然後樹脂以相同試劑之混合物於第二偶合循環丨6小時内再處理。然後樹脂以D C Μ ( 6 X 1 〇毫升）洗。步驟D : BOC

C

D Η 树脂（0.2 8毫莫耳理論裝填）以D M F (〗〇毫升）洗一次，然後以六氫吡啶於DMF中之30%溶液（總體積=1 0毫升）在室溫處理3 0分鐘。然後樹脂以D M F (丨〇毫升）、甲醇（2 X 1 0毫升）及D C Μ ( 3 X 1 0毫升）洗。步驟Ε ： (請先閱讀背面之注項再填寫本寅) •装· ΪΤ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

D BOC I Ν Ο

樹脂（0.2 8毫莫耳理論裝填）懸浮於D c Μ ( 1 0毫升）中以（S)-( + )-a-甲氧基苯基醋酸（丨.〗2毫莫耳，〇. 1 9克） -140 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 6 296 8 A7 B7 Η I Μ ο

五、發明説明（138 只八1'11(1.12毫莫耳，0.43克）及1^,>1-二異丙基乙胺 (2·24毫莫耳，〇.29克，〇.39毫升）處理。樹脂在室溫搖動1 6小時，然後以D C Μ (4 X 1 0毫升）洗。步驟F : Ε 樹脂（0.2 8毫莫耳理論裝塡）以Τ F Α於D C Μ ( 1 0毫升）中之3 0%溶液在室溫處理1小時。然後樹脂以DCM(2 X 1 〇毫升）及甲醇（3 X 1 0毫升）洗，然後以三乙胺於甲醇（1 〇毫升）中之20%溶液處理3 〇分鐘。然後樹脂以甲醇（2 X 1 〇毫升）及D C Μ (4 X 1 〇毫升）洗。步驟G : --------1^------#------'線. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標丰局員工消費合作社印焚

F 〇~

CI -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐Ϊ 462968 經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（139 ) 樹脂（0.2 8毫莫耳理論裝填）懸浮於D Μ A (〗〇毫升）中在圓底燒瓶中。以下式W 0 9 5 /丨0 5〗6之製備實例4 〇之產物 (1.12毫莫耳，〇 38克）

及1，2,2,6,6 -五甲基六氫吡啶（〗.〗2毫莫耳，0.17克，〇 - 2 0毫升）處理。樹脂在4 5 °C溫和攪拌1 6小時，然後過濾，以DCM(5 X 10毫升）、DMF(3 X 10毫升）及甲醇（3 x 1 〇毫升）洗。步驟Η :

樹脂（0 · 2 8毫莫耳理論裝塡）由過濾漏斗加入2 5毫升圓底燒瓶中以甲醇（丨0毫升）洗，光解（U VP Β】ak - R ay燈， 3 6 0 n m) 3小時。樹脂過濾，以甲醇（3 X i 0毫升）及 D.C Μ (3 X 1 0毫升）洗。溶劑及洗液合併，於眞空下蒸發 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I I I I - I I 訂-- mu ί '線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 462968 A7 B7 五、發明説明（140) 至乾，產生化合物Η。由使用上述方法及W0 94/08051中所述之方法，如實例4 0中所例示，製備下式化合物：

C1 式中11[及112如下表3中定義 ---------1巢------1Τ------▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裂 -143- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Μ規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 4 6 296 8 A7 B7 五、發明説明（141 ) ‘實例： R1 R2 41 JJO人〇 Η 42 〇Λ xA_<CH3 H、CH3 43 〇ηΛ。 H 〇 44 H3C CX丄。 H Ο 45 OkAo Y^ch3 ο 46 Η ---------—^------1T-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 4 6 296 8

7 7 A B 五、發明説明（142 ) 47 〇Λ Tv 48 OkA ο ° no2 50 〇Λ \zOIi 51 0u〇 N，CH3 H 54 CU ο H 55 〇Λ。 ch3 丫 H o 56 CU。 I，3Cy/CH3 SYN、ch3 _ 〇 ---------—装------ΐτ-------線 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 4 6 2 9 6 8 a7 B7五、發明説明（143)

(請先閱讀背而之注意亨項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製製備實例2之產物依據實例〗步驟A之程序反應，獲得化合物（56A(i))。化合物 56A(i)(320 毫克）、CH2C12(2 毫升）、TFA(2毫升）及（C2H5)3SiH(249微升）裝入燒瓶中。反應混合物在室溫攪拌約3小時。所有.溶劑在旋轉蒸發器（rotavap)上移除。加入HC1(1N)以溶解產物，生成之溶液以己燒洗。溶液在旋轉蒸發器上汽提（s t r i p p e d ά o w n)，然後加入H C l U N)，生成之溶液冰凍乾燥，產生標題化合物（56A(ii))。質譜：M+〗=480。下表4 - 7中化合物，使用活體外分析測量F P T之抑制作用，在低於約1 0 μ Μ濃度具有生物活性。在所用之測試方法中，本發明範園内之某些化合物不具活性。咸信該等化合物在不同測試方法下會顯示活性。例如，R 1如下之某些化合物： -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇Χ297公釐） 462968 A7 B7 五、發明説明（144)

(II4.0)

〇=：S —Ο CU ^ H3C/ nch,(116.0) (126.0) \

(130.0) 々c 一 c、、 Ο N(133.0) OCH,

ji· Η

在所測試之濃度未顯示活性。實例5 7 - 2 ί製備下式化合物： I--------#------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C! - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2j〇X25>7公釐） 462968 A7 --------- B7 五、發明説明（邮）以相似於實例40之程序，式中R，及R2定義於下表4中。在表4中’ R1爛中之數字爲上述所例示之Rl基之化學式之號碼。在表4中’ R2爲^⑼尺㈠（即式（84〇))。R2欄中之數罕爲上述所例示之R65基之化學式之號碼。在表4 中’ “EX”欄爲實例之號碼。經濟部中央標準局員工消費合作社印製表 4 ΕΧ R2 (R65) R1 | ΕΧ R2 (R65) R1 EX R2 (R65) 57 201.0 ⑸-j 110.0 58~l 201.0 143.0 59 201.0 147.0 60 202.0 101.0 61 202.0 103.0 62 202.0 104.0 63 202.0 105.0 64 一 202.0 136.0 65 202.0 137.0 66 202.0 152.0 67 202.0 153.0 68 202.0 157.0 69 202.0 160.0 70 202.0 161.0 71 202.0 136.0 72 203.0 101.0 73 203.0 102.0 74 203.0 103.0 75 203.0 104.0 76 203.0 105.0 77 203.0 106.0 78 203.0 (S)- 110.0 79 203.0 113.0 80 203.0 118.0 81 203.0 120.0 82 203.0 124.0 83 203.0 125.0 84 203.0 137.0 85 203.0 143.0 86 203.0 152.0 87 203.0 153.0 88 203.0 154.0 89 203.0 156.0 90 203.0 157.0 91 203.0 160.0 92 203.0 161.0 --- — 94 204,0 101.0 95 204.0 102.0 96 204.0 103.0 97 204.0 104.0 98 204.0 105.0 99 204.0 106.0 100 204.0 (R)- 110.0 101 204.0 123.0 102 204.0 124.0 103 204.0 129.0 104 204.0 136.0 105 204.0 137.0 106 204.0 152.0 107 204.0 154.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 線 -148- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（21〇X 297公釐） 462968 五、發明説明（146) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 108 204.0 157.0 -—- — ---- 111 205.0 101.0 112 205.0 120.0 113 205.0 124.0 114 205.0 157.0 115 206.0 101.0 116 206.0 102.0 117 206.0 104.0 118 206.0 105.0 119 206.0 122.0 120 208.0 125.0 121 206.0 137.0 122 206.0 139.0 123 206.0 152.0 124 206.0 157.0 *« 126 207.0 101.0 127 207.0 122.0 I 128 207.0 137.0 129 208.0 101.0 130 208.0 103.0 I 131 208.0 104.0 132 208.0 106.0 133 208.0 112.0 I 134 208.0 124.0 135 208.0 137.0 136 208.0 152.0 | 137 208.0 153.0 138 208.0 155.0 | 139 208.0 157.0 I 140 209.0 104.0 141 209.0 137.0 | 142 209.0 157.0 I 143 210.0 101.0 144 210.0 102.0 1 145 210.0 104.0 146 210.0 105.0 147 210.0 120.0 I 148 210.0 124.0 149 210.0 125.0 150 210.0 136.0 I 151 210.0 137.0 152 210.0 149.0 153 210.0 150.0 | 154 210.0 153.0 155 210.0 155.0 156 210.0 157.0 157 212.0 137.0 158 214.0 137.0 159 214.0 148,0 160 215.0 125.0 161 216.0 124.0 162 216.0 157.0 163 (S)- 217.0 101.0 164 (S)- 217.0 103.0 165 (S)- 217.0 107.0 166 (S)- 217.0 137.0 167 (S)- 217.0 138.0 168 (S)- 217.0 152.0 169 (S)- 217.0 157.0 170 (S)- 217.0 160.0 -- — 172 (R)- 217.0 122.0 173 (R)- 217.0 136.0 174 (R)- 217.0 137.0 I 175 (R)- 217.0 157.0 176 (R)- 217.0 161.0 177 219.0 147.0 178 220.0 157.0 179 221.0 117.0 180 223.0 124.0 181 225.0 101.0 182 225.0 102.0 183 225.0 103.0 184 225.0 105.0 185 225.0 106.0 -149- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210 X 297公釐） 46 296 8 A7 B7五、發明説明（147 ) 1Θ6 225.0 107.0 I 187 225.0 108.0 188 225.0 109.0 189 225.0 (Rill 0.0 190 225.0 (S)- 110.0 191 225.0 112.0 192 225.0 113.0 193 225.0 119.0 194 225.0 120.0 195 225.0 136.0 196 225.0 137.0 I 197 225.0 151.0 198 225.0 152.0 — ---- I 200 226.0 106.0 202 227.0 108.0 202 227.0 (R)- 110.0 203 227.0 148.0 — — — 205 229.0 157.0 206 230.0 131.0 207 230.0 137.0 208 230.0 161.0 209 231.0 137.0 210 231.0 145.0 211 231.0 157.0 — 實例2 1】-2 4 8 製備下式化合物：經濟部中央標隼局負工消費合作社印製

以相似於實例4 0之程序，式中R 1及r 2定義於下表5中。在表5中，V欄中之數字爲上述所例示之Ri基之化學式之號碼。在表5 中，R2爲-CH2C(0)R65(即式（86.0))。R2 欄中之數字爲上述所例示之R65基之化學式之號碼。在表 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -----------^------ΐτ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ___ 46296 8 A7 B7 ΕΧ R2 (R65) R1 I ΕΧ Π2 (R65) R1 ΕΧ R2 (R65) R1 211 202.0 105.0 212 202.0 120.0 213 202.0 140.0 214 202.0 157.0 215 203.0 102.0 216 203.0 104.0 217 203.0 120.0 218.0 203.0 124.0 219 203.0 137.0 220 203.0 138.0 221 203.0 140.0 222 203.0 153.0 223 203.0 156.0 224 205.0 138.0 225 205.0 152.0 226 205.0 157.0 227 205.0 161.0 228 207.0 158.0 229 208.0 120.0 I 230 208.0 146.0 231 208.0 157.0 232 209.0 150.0 I 233 209.0 161.0 ---- —— — 235 211.0 120.0 I 236 213.0 147.0 237 214.0 139.0 238 216.0 101.0 I 239 216.0 132.0 240 (S)- 217.0 148.0 241 (R)， 217.0 102.0 242 (R)- 217.0 103.0 243 219.0 128.0 244 221.0 125.0 ---- — 246 226.0 103.0 247 226.0 127.0 248 229.0 155.0 — — — 五、發明説明（48 ) 5中，“EX”攔爲實例之號碼。 4_5 實例 2 4 9 - 2 8 0 製備下式化合物： ---------人 i------ir-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

-151 - 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4规格（2!〇Χ297公釐） 6 ?. 9 6 8 Α7 Β7 五、發明説明（149) 以相似於實例4 0之程序，式中R !及R 2定義於下表6中。在表6中，R 1欄中之數字爲上述所例示之R 1基之化學式之號碼。在表6中，R2爲-C ( 0 ) R 6 5 (即式（8 4.0))。R2櫊中之數字爲上述所例示之R6 5基之化學式之號碼。在表6 中，“ΕΧ”攔爲實例之號碼。秦_6 ΕΧ R2 (R65) R1 | ΕΧ R2 (R65) R1 ΕΧ R2 (R65) R1 249 202.0 157.0 | 250 203.0 129.0 251 203.0 157.0 252 204.0 109.0 253 204.0 157.0 254 205.0 124.0 255 210.0 154.0 256 215.0 112.0 257 (S)- 217.0 106.0 258 (R)- 217.0 _ 259 (R)- 217.0 143.0 260 219.0 106.0 261 219.0 115.0 I 262 221.0 146.0 263 222.0 108.0 264 222.0 132.0 265 222.0 151.0 266 225.0 101.0 267 225.0 102.0 268 225.0 103.0 269 225.0 104.0 270 225.0 106.0 271 225.0 108.0 272 225.0 (R)- 110.0 273 225.0 112.0 274 225.0 124.0 275 225.0 136.0 276 225.0 141.0 277 225.0 143.0 278 225.0 152.0 279 225.0 157.0 280.0 228.0 101.0 — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝訂_ 線經濟部中央標隼局員工消費合作社印製實例2 8卜2 8 8 製備下式化合物： -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2[〇Χ 297公釐）五、發明説明（150 ) A7B7

以相似於實例4 〇之稃序’式中R 1及R2定義於下表7中。在表7中，R1攔中之數字爲上述所例示之R1基之化學式之號碼。在表7 中，R2 爲 _CH2C(0)R65(即式（86.0))。R2 欄中之數字爲上述所例示之R65基之化學式之號碼。在表 7中，“E X ”攔爲實例之號碼。表 7 EX R2 (R65) R1 IEX R2 (R65) R1 EX . R2 (R%) R1 281 202.0 102.0 282 202.0 151.0 I 283 202.0 157.0 284 203.0 157.0 285 212.0 150.0 ： 286 (S)- 217.0 105.0 287 221.0 159.0 288 223.0 149.0 ---- — 實例 2 8 9 - 3 Ο 6 ---------^ ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中夬標準局員工消費合作社印製製備下式化合物：

-153- CN 準標家國國中用適度尺張紙本

A

釐公 7 9 2 X 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（151) 以相似於貧例4 0之程序，式中R I及R 2定義於下表8中。在表8中，R欄中之數字爲上述所例示之Ri基之化學式之號碼β在表s中，r2爲_c(〇)r65(即式（84 〇))或 -CH2C(0)R03(即式（8ό 〇))。R2欄中之數字爲上述所例不之R65基之化學式之號碼。在表8中，“EX，，搁爲實例之號碼。表 8 EX 289 R2 (O(〇)R65) R2 (-CH2C{0)R65) (R65) R1 203.0 124 η 290 204.0 _·· 121 η 291 204.0 12Ρ η 292 293 204.0 —125.0 206.0 -— 136 η 294 217.0 12Κ η 295 217.0 --- 157 η 296 225.0 142 η 297 228.0 一 ιρς η 298 299 228.0 109.0 ~ ------ 209.0 136 η 300 _ 两 209.0 137 η 301 302 225.0 140.0 225.0 —141.0 ---- 分析在一些分析中，FPT 1C5〆法呢烷基蛋白質轉移酶之抑制’活體外酵素分析）以W 0 9 5 / 1 0 5〗6中所述之方法測 -154- --------批衣------ΐτ-------.^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家德况 α- Α 1/ 1' 公 A7 B7 ^629^8 五、發明説明（152 ) 定。COS細胞IC5C)(細胞分析）、細胞墊（Cell Mat)分析、GGPT IC50(香葉草基香葉草基蛋白質轉移酶，活體外酵素分析）及活體外抗腫瘤活性可以W 0 9 5 / 1 0 5 1 6中所揭示之方法測定。在一些分析中，法呢烷基蛋白質轉移酶之抑制作用係由使用下述測試9 6井板之條件測量[3 η ]法呢烷基由[3 Η ]法呢烷基焦磷酸鹽轉移至生物素化Ras·肽（生物素胃 K K S K T A K C VIΜ )而分析。分析之緩衝液係以40 mM Hepes，pH 7.5 ; 5 mM dithiothreitol ; 20 mM 氣化鎂及 0.01(體積 / 體積）％Igepal非離子清潔劑製備。 SPA(閃爍接近（proximity)分析）珠懸浮液係以50毫克 Streptavidin SPA 珠（Amersham Life-Science)懸浮於2.5毫升PBS(磷酸鹽緩衝之食鹽水）中製備。在進行分析之前製備一種停止（st0p)溶液，包含480微升SPA珠懸浮液混合6720微升含2 5 0 mM EDTA(pH 8.0)及0.5% 牛血清白蛋白（第V份，96-99 %白蛋白）之溶液。在一些分析中，爲測定F p T IC 5 0，分析混合物以4 8 0 微升分析緩衝液及3 0 5 2.8微升水製備。此混合液渦旋 (votexed)至均勻，加入48微升Ras肽。混合物渦旋，加入15.36微升？？卩及3.84微升[311]???，混合物再渦旋° 然後3 7 5微升此分析混合物及2 5微升測試化合物之 D M S 0溶液（以測試濃度）加入^ 〇 s t a Γ聚丙烯u形底微滴定板之各井中。此板在3 7 °C以聲波（s onicated)處理 1 5 分 -155- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格（21GX297公廣） ---------种衣------、玎------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 46296 8 A 7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（153) 鐘’然後在板摇動器上搖動15分鐘。10微升酶（重组人類法呢虎基蛋白質轉移酶）使用Beckman Biomek 2000加入各井中。板於室溫培育2 〇分鐘，然後以7 5微升停止溶液泮火。然後100微升淬火之反應混合物使用Beclcman

Biomek 2000由各井轉移入不含Wallac串音（crosstalk) 之微滴定板。放射活性係於Wailac 1 450 Microbeta及液體間爍計數器中測量。抑制百分比係相對於未抑制之對照組計算。在一些分析中’爲測定法呢烷基轉移酶抑制作用，分析混合物以480微升分析緩衝液、3〇528微升水及24〇微升 DMS0製備。此混合液渦旋至均勻，加入48微升Ras肽。混合物渦旋’加入15.36微升FPP及3.84微升[3H]FPP， i昆合物再滿旋。然後4 0微升此分析混合物加入^ 〇 s t a r聚丙烯U形底微滴定板之各井中，各井含有測試化合物之乾樣品。此板在37C以聲波處理分鐘’然後在板搖動器上搖動15分鐘。10微升酶（重組人類法呢烷基蛋白質轉移酶）使用Beckman Biomek 2000加入各井中。板於室溫培育2 0分鐘’然後以7 5微升停止溶液淬火。然後丨〇〇微升淬火之反應混合物使用Beckman Biomek 2000由各井轉移入不含Wal.l ac串音之微滴定板。放射活性係於 Wallac 1 45 0 Micro beta及液體閃爍計數器中測量D抑制百分比係相對於未抑制之對照組計算„ 使用上述程序，獲得下列結果： -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X M7公釐> ----------1------tx------,^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 Αβ2^β8 發明説明（154) ———一 V 測試化合物 FPT .抑制_ iCso (μΜ) 於cos纟田胞中活性RAS 處理之抑制 ·〇5〇 (μΜ) 細跑生長抑制ΜΑΪ分科腫瘤細胞 ICso (μΜ) 正常細胞丨。50 丨實例1 >100 ---- 實例20,步骤Β 0.0Μ0 —— 實例21,步辦Β 0.0Μ0 — — Μ， — 實例30 0.01-10 0 >50 >50 實例31 0.01-10 0 12.5 18 實例32-Α 0.01-10 — 實例32-β 0.01-10 — f^'J32-C 0.01-10 — 實例33 0.01-10 -— — 實例34 0.01-10 ----- 實例36 0.01-10 0.01-10 1.6 >25 實例37,步驟C 0.01-10 0.01-10 3.1 18 膏例38 0.01-10 0.01-10 — — 膏例39,步驟B 0.01-10 —* ---- ΡΗ39,步驟C 0.01-10 0.01*10 <1.6 >25 實例41 0.01-10 — — 7m3 0.01-10 — • •一— — 實 >|J44 0.01-10 ---- 實例46 0.01-10 ----- _ « a> ----- 實例47 0.01-10 m m m» --— 實例48 10-100 • ^ — τ- 攀》華 —— 實例50 0.01-10 — 實例51 0.01-10 ---- — 0.01-10 ---- -— — 實例55 0.01-10 實例56 0.01-10 — to — 實例56 A >100 —** — -157- (请先閱請背面之注意事項再填寫本頁 •絮. --0· " 'i 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X29?公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印装 4 6 2 9 6 8 A7 _B7 _ 五、發明説明（155 ) 爲由本發明所述化合物製備醫藥組合物，惰性醫藥可接受載劑可爲固體或液體。固體形式製劑包括粉末、錠、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑（cachets)及栓劑。粉末及錠劑可包含約5至約7 0 %活性成份。適合固體载劑爲此技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。錠劑、粉末、扁囊劑及膠囊可用作適合口服之固體劑型。爲製備栓劑，低熔點蠟（如脂肪酸甘油酯之混合物或椰子油）先熔解，活性成份以攪拌均勻分散於其中。然後溶化之均勻混合物倒入方便大小之模型中，使之冷卻，因而固化。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。一實例可爲非經腸注射用之水或水-丙二醇溶液。液體形式製劑亦可包括鼻内施用之溶液。適合吸入之氣溶联製劑可包括溶液及粉末形式之固體，可合併醫藥可接受載劑，如惰性恩縮氣體。亦包括在使用前不久轉化成液體形式製劑以供口服或非經腸施用之固體形式製劑。該液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發明化合物亦可經皮輸送。經皮組合物可以乳霜、洗劑 '氣溶膠及/或乳液之形式’可包括母質（matrix)或辟存（reservoir)型之經皮貼布’如技藝中習用於此目的者。化合物較佳口服施用。醫藥製劑較佳呈單位劑型。以此形式，製劑分成含有適 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---- (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝訂線 A7 462968 B7 五、發明説明（166 ) 一量之活性成伤（例如達所欲目的之有效量）之單位劑型。單位劑型之製劑中活性化合物之量可根據特定用途由約 0.1毫克至1000毫克，更佳約1毫克至30〇毫克，變化或調整。所用實際劑量可依所治療病人之需要及症狀之嚴重性變化。特定情況之適當劑量係由熟習技藝人士決定。一般，治療係以少於化合物之最適劑量之較小劑量起始。然後，劑量以少量增加’直到在該狀況下達到最適效果爲止。爲方便計，總每日劑量可分成數份施用，若需要。本發明化合物及其醫藥可接受鹽之施用量及次數可依據醫生考慮各因素如所治療病人之年齡、症狀及大小以及症候之嚴重性而調整》典型建議劑量爲口服10毫克至2000 毫克/天，較佳10至1000毫克/天，分成2至4劑，用以阻止腫瘤生長。在此劑量範園内施用，化合物無毒性。下列爲含有本發明化合物之醫藥劑型之實例。本發明醫藥組合物之範園不焉所提供之實例所限制。 ---------^------11------線 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本買) 經潦部中央標準局員工消費合作社印製 -159- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公嫠） A7 B7 462968 五、發明説明（157 ) 醫藥劑型實例實例A -錠劑編號成份毫克/錠毫克/鍵 1. 活性化合物 100 500 2. 乳糖U S P 122 113 3. 玉米澱粉，食物等級，以1 0 %糊於純水中 3 0 40 4. 玉米澱粉，食物等級 45 40 5. 硬脂酸鎂 3 7 總計 300 700 製造方法第1及2號成份於適合混合器中混合1 0-1 5分鐘。混合物與第3號成份製成顆粒。濕顆粒經一粗篩（例如1 /4吋， 0.63公分）研磨，若需要。乾燥濕顆粒。乾燥之顆粒過篩，若需要，並與第4號成份混合10-15分鐘。加入第5號成份，混合1 - 3分鐘。在適合製錠機上混合物壓成適合大小，並稱重。奸衣訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例B-膠囊編號成份毫克/谬囊毫克膠嚢 1. 活性化合物 1 00 500 2. 乳糖U S P 106 123 3. 玉米澱粉，食物等級 40 70 4. 硬脂酸鎂NF 7 7 總計 253 700 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 462968 αβί7 五、發明説明（158) 製造方法第1、2及3號成份於適合摻和機中混合〗0_15分鐘。加入第4號成份，混合卜3分鐘。混合物在適合包膠機上裝塡入適合之二片硬明膠膠囊中。雖然本發明以上述特定具體實施例説明，熟習技藝人士應明瞭其許多替代、修飾及變異。所有這些替代、修飾及變異係在本發明之精神及範園内。 (請先閱讀背面之注掌項存填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -161 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 ] Ο X 297公釐）

Claims

d62968 第85103970號專利申請案中文申請車利範圍修正本(9◦年6月）申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 1.—種下式之化合物公告表補充本”仏'

0 (1.0) 式中： A及B係為鹵素； A Z為N ; W為CH2，其中接於W之虚線表一單鍵； X為N，其中連接X於三環系統之虚線表一單鍵； R 1係選自： 1)下式之基： NH.

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 :或 2)D之基，其中D為- C(0)CH2-R5，其中R5為吡喊基，吡啶基-N-氧化物，或下式之六氫吡啶基 N —R11 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS)六私无格（2I0X297公釐） ABCD 162968 六、申請專利範圍其中Rn表_C(0)-R9，其中R9為_NH(Ri〇)，其中Ri〇為 Η ； R2 係選自 Η，-C(0)0R6，-C(0)NR6R7，C「C8 烷基’或C丨-Cs烷基-OR6，但其中R 1為D時，則R2不為Η，及其中R ι為〇時，則R2 不為C ,-(：8烷基-OR6 ; 烷基；及 R7為Η，Ci-CU烷基或硝苯基-CrCU-烷基；或其醫藥可接受鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為選自下式之基： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部中央標隼局員工消费合作社印装 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為下式之基 0 —C-R65 / (84.0) 其中R6 5係選自： -2-本紙張尺度適用中國國家標半（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 462968 六、申請專利範圍或 3.0) Η Η 2 — NIC20 HN ι CH h3c/ ch3 (205.0) R2 係選自下式之基：CH3(CH2)3-，CH30(CH2)2- -c(o)oc2h5 ，或

4.根據申請專利範圍第2項之化合物’其中R2為下式之基 Οli « -C—R65 (84.0) ---------X------ΐτ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R65係選自：經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 HN ι CH h3c ch3 (205.0) 5.根據申請專利範圍第1項之化合物’其係選自 •3- 本紙張又度適用十國S家梂率（CNS ) Α4規格（2l〇X：!97公釐） Λ6296 8 六、申請專利範圍 ABCD

c 3 Η

n m n I - i n -- —*^—1 I n --- I—- - -I T 、-*· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消费合作社印製 c

OMJ^ 2 Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4現格（2IOX297公釐） Λ 6 296 8 六、申請專利範圍 6. —種下示之化合物

7. —種下示之化合物

n n m uf ϋ n I -- - -**-"-I— -—1- - It m - - 丁售 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揲準局員工消費合作社印製 S. —種抑制細胞異常生長之醫藥組合物，包括施用有效量之根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物。 9.根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中所抑制之細胞為表現活化之ras腫瘤基因之腫瘤細胞。 ⑴·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中所抑制之細胞為胰腫瘤細胞’肺癌細胞，骨髓（m y e 1 〇 i d)白血病腫瘤細胞，甲狀腺遽泡腫瘤細胞，脊髓發育不良（myelodysplastic)腫瘤細胞，表皮癌瘤細胞，膀胱癌瘤細胞或結腸腫瘤細胞。本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS)A4規格（210X297公釐）申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 丨丨.根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中細胞異, 工抑制係由法呢烷基（farnesy丨）蛋白質轉移酶之抑制生5 生長而發 12.根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中所抑制之腫瘤細胞係Ras蛋白質由非Ras基因之基因發生腫瘤基因突變所活化者。 ί先ε讀背*之注意事項再填寫本頁) n I 、1T 經濟部_央橾準局貞工消费合作社印製本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） d62968 第85103970號專利申請案中文申請車利範圍修正本(9◦年6月）申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 1.—種下式之化合物公告表補充本”仏'

0 (1.0) 式中： A及B係為鹵素； A Z為N ; W為CH2，其中接於W之虚線表一單鍵； X為N，其中連接X於三環系統之虚線表一單鍵； R 1係選自： 1)下式之基： NH.

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 :或 2)D之基，其中D為- C(0)CH2-R5，其中R5為吡喊基，吡啶基-N-氧化物，或下式之六氫吡啶基 N —R11 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS)六私无格（2I0X297公釐）