JP3038017B2 - Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 背景 1992年７月９日に刊行された国際公開WO92/11034号
は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投
与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の
抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示してい
る： ここで、Ｙ′は、水素、置換カルボキシレートまたは置
換スルホニルである。このような増強剤の具体例として
は、ロラタジンのような11−（４−ピペリジリデン）−
5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンが
挙げられる。

形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク
質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置
するシステイン残基のファルネシル化（farnesylatio
n）に供されなければならない。そのため、この改変を
触媒する酵素であるファルネシル（farnesyl）タンパク
質トランスフェラーゼのインヒビターは、Rasが形質転
換に寄与する腫瘍に対する抗癌剤として提案されてい
る。変異した、オンコジーン形態のrasは、多くのヒト
の癌においてしばしば見出され、最も顕著には、50％を
超える結腸癌および膵臓癌において見出される（Kohl
ら、Science,第260巻、1834−1837,1993）。

ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に
有用な化合物が、当該分野に望ましい貢献をする。本発
明により、このような貢献が提供される。

発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていな
い。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いて
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する
方法を提供する。この化合物は、（ｉ）インビトロで、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻
害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラ
ーゼＩは阻害しない；（ii）ファルネシル受容体である
トランスフォーミングRasの形態により誘導される表現
型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であ
るように設計されたトランスフォーミングRasの形態に
よるものはブロックしない；（iii）ファルネシル受容
体であるRasの細胞内プロセッシングをブロックする
が、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたRa
sの細胞内プロセッシングはブロックしない；そして（i
v）トランスフォーミングRasにより誘導される培地中で
の異常な細胞増殖をブロックする。

本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することに
より、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を阻害
する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常の調
節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害
の損失）を意味する。これは、以下の異常な増殖を含
む：（１）活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞
（腫瘍）；（２）他の遺伝子におけるオンコジーンの変
異の結果としてRasタンパク質が活性化されている腫瘍
細胞；および（３）異常Ras活性化が起こる他の増殖性
疾患の良性および悪性細胞。

クレームされた方法において有用な化合物は、式（1.
0）で表される新規な化合物であるか、またはそれらの
薬学的に受容可能な塩である。

ここで： ＡおよびＢは、独立して、Ｈ、ハロ、またはC₁〜C₆の
アルキルから選択され； Ｚは、ＮまたはCHであり； Ｗは、CH、CH₂、Ｏ、またはＳであり、ここで、Ｗへ
の点線は、ＷがCHの場合に存在する二重結合を表し； Ｘは、Ｃ、CH、またはＮであり、ここで、Ｘを三環式
環系に結合する点線は、ＸがＣの場合に存在する二重結
合を表し； R¹は以下から選択され： １）以下の式の基またはそれらのジスルフィド二量体： ２）以下の式の基： ３）以下の式の基： ここで、Ｗ、Ａ、およびＢは、上記で定義した通りであ
り； ４）以下の式の基： ５）以下の式の基： ここで、R⁸⁰は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）OR⁹⁰から選択さ
れ、ここで、R⁹⁰はC₁〜C₆のアルキル基（例えば、−Ｃ
（CH₃）_３）であり、そしてR⁸⁵はC₁〜C₆のアルコキシ基
（例えば、ｐ−OCH₃）であり；および ６）以下の式の基： ここで： （ａ）Ｔは次式から選択され： （ｂ）ｘは、０、１、２、３、４、５、または６であ
り； （ｃ）各R^aおよび各R^bは、独立して、Ｈ、アリール、ア
ルキル、アルコキシ、アラルキル、アミノ、アルキルア
ミノ、ヘテロシクロアルキル、−COOR⁶⁰、−NH｛Ｃ
（Ｏ）｝_zR⁶⁰（ここで、ｚは０または１である）、また
は−（CH）_wS（Ｏ）_mR⁶⁰（ここで、ｗは０、１、２、ま
たは３であり、そしてｍは０、１、または２である）；
あるいはR^aおよびR^bは一緒になって、シクロアルキル、
＝Ｎ−Ｏ−アルキル、＝Ｏまたはヘテロシクロアルキル
を表し得；ただし、同一の炭素について、R^bがアルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、または−NH｛Ｃ（Ｏ）｝
_zR⁶⁰から選択される場合、R^aは、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、または−NH｛Ｃ（Ｏ）｝_zR⁶⁰のいずれ
からも選択されない；そして、ただし、ＴがR^aおよびR^b
を含む第一の炭素に対して単結合である場合、R^aおよび
R^bはアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、または−NH
R⁶⁰（すなわち、ｚが０である場合の−NH｛Ｃ（Ｏ）｝_z
R⁶⁰である）のいずれからも選択されない（すなわち、
Ｔに結合する第１の炭素上のR^aおよびR^bは、Ｔが単結合
である場合、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ま
たは−NHR⁶⁰のいずれでもない）；および （ｄ）R⁹²は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールオキ
シ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロシクロアルキルを表し得； R⁶⁰は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル
を表し； R⁴は、ＨまたはC₁〜C₆のアルキルであり； R²は、以下から選択され:H、−Ｃ（Ｏ）OR⁶、−Ｃ
（Ｏ）NR⁶R⁷、C₁〜C₈のアルキル、C₂〜C₈のアルケニ
ル、C₂〜C₈のアルキニル、置換（C₁〜C₈）アルキル、置
換（C₂〜C₈）アルケニル、置換（C₂〜C₈）アルキニル、
ここで、上記置換基は、１つ以上の以下から選択される
置換基を有する： １）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｂ−置
換アリール、Ｂ−置換アリールアルキル、Ｂ−置換ヘテ
ロアリールアルキル、Ｂ−置換ヘテロアリール、または
Ｂ−置換ヘテロシクロアルキル、ここで、ＢはC₁〜C₄の
アルキル、−（CH₂）_nOR⁶、−（CH₂）_nNR⁶R⁷、およびハ
ロから選択される； ２）C₃〜C₆のシクロアルキル； ３）−OR⁶; ４）−SHまたは−Ｓ（Ｏ）_tR⁶; ５）−NR⁶R⁷; ６）−Ｎ（R⁶）−Ｃ（Ｏ）R⁷; ７）−Ｎ（R⁶）−Ｃ（Ｏ）NR⁷R¹²; ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷; ９）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）OR⁶; 10）−SO₂NR⁶R⁷; 11）−Ｎ（R⁶）−SO₂−R⁷; 12）−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷; 13）−Ｃ（Ｏ）OR⁶;および ただし、R¹がＤの場合、R²はＨではなく、そして、R¹が
Ｄであり、かつR²がC₁〜C₈のアルキルである場合、上記
アルキル基の置換基は、置換基３）、４）、５）、
９）、または13）のいずれでもなく;Dは、−Ｃ（Ｏ）−
CH₂−R⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−R⁵、または−Ｃ（Ｏ）NH−R
⁵であり、ここで、R⁵はピリジル、ピリジルＮ−オキシ
ド、 または以下の式のピペリジニル基であり ここで、R¹¹は、Ｈ、C₁〜C₆のアルキル、ハロアルキル
または−Ｃ（Ｏ）−R⁹であり、ここで、R⁹は、C₁〜C₆の
アルキル、C₁〜C₆のアルコキシ、または−NH（R¹⁰）で
あり、ここで、R¹⁰は、Ｈまたはアルキルであるか、あ
るいは基−Ｃ（Ｏ）−R⁹は天然に存在するアミノ酸のア
シル基を表し； R⁶、R⁷、およびR¹²は、独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキ
ル、（C₃〜C₆）のシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル（すなわち、アラルキル）、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換
（C₁〜C₄）アルキル、置換（C₃〜C₆）シクロアルキル、
置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロ
シクロアルキルであり、ここで、上記置換基は、以下か
ら選択される１つ以上の置換基（例えば、１〜３）を有
する:C₁〜C₄のアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、−NO₂、C₃〜C₁₀のアルコキシアルコキシ
（例えば、−Ｏ−（C₁〜C₄）アルキル−Ｏ−（C₁〜C₄）
アルキル）、（C₃−C₆）シクロアルキル（例えば、シク
ロプロピルまたはシクロヘキシル）、アリール、−CN、
ニトロフェニル、メチレンジオキシ−フェニル、ヘテロ
アリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−OH、−Ｃ
（Ｏ）R¹⁴、−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷、−Ｎ（R⁶）Ｃ（Ｏ）
R¹⁴、−Ｓ（Ｏ）_tR¹⁴（例えば、−Ｓ−（C₁〜C₄）アル
キルおよび−SO₂R¹⁴）または−NR⁹⁵R¹⁵;ただし、R⁶、
R⁷、およびR¹²は、上記R⁶、R⁷、およびR¹²がヘテロ原子
に直接結合する場合、−CH₂OHまたは−CH₂NR⁹⁵R¹⁵のい
ずれでもなく、そして、R⁶は、基４）および９）に対し
てはＨではなく、そして、R⁷は、基６）に対してはＨで
はない； 必要に応じて、R⁶およびR⁷が同一の窒素に結合する場
合、R⁶およびR⁷はそれらが結合する窒素と一緒になっ
て、５員〜７員のヘテロシクロアルキル環（これは、必
要に応じて、Ｏ、NR⁶、またはＳ（Ｏ）_ｔを含み、ここ
で、ｔは０、１、または２である）を形成し； 必要に応じて、R⁷およびR¹²が同一の窒素に結合する
場合、R⁷およびR¹²はそれらが結合する窒素と一緒にな
って、５員〜７員のヘテロシクロアルキル環（これは、
必要に応じて、Ｏ、NR⁶、またはＳ（Ｏ）_ｔを含み、こ
こで、ｔは０、１、または２である）を形成し； R⁹⁵およびR¹⁵は、独立して、Ｈ、C₁〜C₄のアルキル、
またはアリールアルキルであり； R₁₄は、C₁〜C₄のアルキル、アリール、またはアリー
ルアルキルであり； ｎ＝０、１、２、３、または４であり；そして ｔ＝０、１、または２である。

本発明はまた、本明細書中に記載されている有効量の
三環式化合物を、このような治療が必要とされる哺乳類
（例えば、ヒト）に投与することにより腫瘍の増殖を阻
害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記
の化合物を投与することにより、活性化Rasオンコジー
ンを発現する腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供す
る。阻害され得る腫瘍の例は、肺ガン（例えば、肺アデ
ノカルシノーマ）、膵臓ガン（例えば、膵臓外分泌カル
シノーマのような膵臓カルシノーマ）、結腸ガン（例え
ば、結腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのよ
うな結腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、
急性骨髄性白血病（AML））、甲状腺濾胞ガン、骨髄形
成異常症候群（MDS）、膀胱カルシノーマおよび表皮カ
ルシノーマを包含するが、これらには限定されない。

本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患
（ここで、他の遺伝子中のオンコジーン変異の結果とし
てRasタンパク質が異常に活性化されている−すなわ
ち、Ras遺伝子自身は変異によってオンコジーン形態に
活性化されない−）を阻害する方法を提供し、この阻害
は、有効量の本明細書中に記載されている三環式化合物
を、このような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒ
ト）に投与することにより達成されると考えられる。例
えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRa
sがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、sr
c、abl、lckおよびfyn）の変異または過剰発現によって
活性化される腫瘍が、本明細書中に記載されている三環
式化合物によって阻害され得る。

本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファル
ネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の上記の
三環式化合物を投与することにより、哺乳類（特にヒ
ト）のrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
を阻害する方法を提供する。本発明の化合物の患者への
投与は、フアルネシルタンパク質トランスフェラーゼを
阻害して、上記のガンの治療に有用である。

本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の
増殖を阻害する。理論に束縛されるものではないが、こ
れらの化合物は、Ｇ−タンパク質（例えば、ras p21）
機能のＧ−タンパク質のイソプレニル化のブロックによ
る阻害を介して機能し得、従って、増殖性疾患（例え
ば、腫瘍の増殖および癌）の治療に有用になり得ると考
えられる。理論に束縛されるものではないが、これらの
化合物は、rasファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼを阻害し、従って、ras形質転換細胞に対して抗増
殖活性を示すと考えられる。

発明の詳細な説明 本明細書中に引用される全ての刊行物は、ここで、そ
の全てが参考として援用される。

本明細書中で使用される以下の用語は、他に示されな
い限り、以下のように定義した通りに使用される： 「MS」は、マススペクトルを表し； 「MH⁺」は、マススペクトルにおける、分子イオンと
分子の水素を表し； 「Bu」は、ブチルを表し； 「Et」は、エチルを表し； 「Tr」は、トリチル（すなわち、トリフェニルメチ
ル）を表し； 「Me」は、メチルを表し； 「Ph」は、フェニルを表し； 「BOC」は、ｔ−ブトキシカルボニルを表し； 「FMOC」は、９−フルオレニルメトキシカルボニルを
表し； 「アルキル」（アルコキシ、アルキルアミノおよびジ
アルキルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖状およ
び分枝状の炭素鎖を表し、そして１個から20個の炭素原
子、好ましくは１個から６個の炭素原子を含み；上記ア
ルキル基は、必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、
ハロ（例えば、−CF₃）、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、Ｎ−アシルアルキルアミノ、Ｎ−アル
キル−Ｎ−アシルアミノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アルキ
ル（ここで、ｍは０、１、または２である）から独立し
て選択される１個、２個、または３個の基で置換され、
ここで、上記の任意の基のアルキル部分は、上記で定義
した通りである； アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合
を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭
素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原子を含
む直鎖状および分岐状の炭素鎖を表す； アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合
を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭
素原子を含む直鎖状および分岐状の炭素鎖を表す； アラルキルは、上記のような、アルキル部分の１つ以
上の水素原子が、下記のように、１つ以上のアリール基
で置換されているアルキル基（例えば、ベンジルおよび
ジフェニルメチル）を表し； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリー
ル部分を含む）は、６〜15個の炭素原子を含み、少なく
とも１つの芳香族環（例えば、フェニル、ナフチル、フ
ェナントリル、テトラヒドロナフチル、またはインダニ
ル）を有する単環式、二環式、または三環式炭素環式基
を表し、炭素環式基の置換可能で利用可能な炭素原子の
すべては、可能な結合点として意図され、上記炭素環式
基は、必要に応じて、以下から独立して選択される１つ
以上の（好ましくは１個〜３個の）置換基で置換され
る：（１）ハロ、（２）アルキル（例えば、C₁〜C₆のア
ルキル）、（３）ヒドロキシ、（４）アルコキシ（例え
ば、C₁〜C₆のアルコキシ）、（５）−CN、（６）フェニ
ル、（７）フェノキシ、（８）−CF₃、（９）アミノ、
（10）アルキルアミノ、（11）ジアルキルアミノ、（1
2）アリール、（13）アラルコキシ、（14）アリールオ
キシ、（15）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アリール（ここで、ｍは
０、１、または２である）、（16）−COOR⁶⁰（R⁶⁰は上
記で定義した通りである）、（17）−NO₂、または（1
8）置換C₁〜C₆アルキル、ここで、上記のアルキル基
は、以下から独立して選択される１個、２個、または３
個の基で置換される（ａ）アミノ、（ｂ）アルキルアミ
ノ、（ｃ）ジアルキルアミノ、（ｄ）アリール、（ｅ）
Ｎ−アシルアルキルアミノ、（ｆ）Ｎ−アルキル−Ｎ−
アシルアミノ、（ｇ）Ｎ−アラルキル−Ｎ−アシルアミ
ノ、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）アルコキシ、（ｊ）ハロ
（例えば、CF₃）、または（ｋ）ヘテロシクロアルキ
ル、ただし、置換C₁〜C₆アルキル基上に２つ以上のヒド
ロキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルア
ミノ置換基が存在する場合、置換基は、異なる炭素原子
上にあり；あるいは、上記アリール基は、隣接する原子
を介して縮合され得、４つまでの炭素および／またはヘ
テロ原子からなる縮合環（例えば、メチレンジオキシフ
ェニル、インダニル、テトラリニル、ジヒドロベンゾフ
ラニル）を形成する； 「アラルコキシ」は、アルキル部分が酸素原子を介し
て、隣接する構造的要素に共有結合する、上記のような
アラルキル基（例えば、ベンジルオキシ）を表す； 「アリールオキシ」は、酸素原子を介して隣接する構
造的要素に共有結合する、上記のようなアリール基（例
えば、フェノキシ）を表す； 「アリールチオ」は、イオウ原子を介して隣接する構
造的要素に共有結合する、上記のようなアリール基（例
えば、フェニルチオ）を表す； 「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子、好まし
くは３〜６個の炭素原子の飽和または不飽和の非芳香族
性炭素環式環を表し； 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびモー
ドを表し； 「ヘテロシクロアルキル」は、３個〜15個の炭素原
子、好ましくは４個〜６個の炭素原子、およびＯ、Ｓ、
−SO₂−またはNR⁹⁵から選択される１個〜３個のヘテロ
原子を含有する飽和または不飽和の非芳香族性炭素環式
環を表し（適切なヘテロシクロアルキル基には、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラ
ニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジ
ニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジア
ザ−2,2,2−ビシクロオクタンなどがある）、ここで、
環中の任意の利用可能な置換可能な炭素原子および窒素
原子は、必要に応じて、C₁〜C₆アルキル、アリール、ア
ラルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アリール（ここで、ｍ
は、０、１、または２であり、そしてアリールは上記で
定義した通りである）、−Ｃ（Ｏ）R⁹（ここで、R⁹は上
記で定義した通りである）、または天然に存在するアミ
ノ酸のアシル基から独立して選択される１個、２個、３
個またはそれ以上の基で置換される；および 「ヘテロアリール」（ヘテロアリールアルキルのヘテ
ロアリール部分を含む）は、２〜14個の炭素原子を含
み、かつＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を１
個以上（好ましくは１〜３個）含む、単環式、二環式ま
たは三環式の基（例えば、トリアゾリル、ピリジル、イ
ミダゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニ
ル、ベンゾチエニル、チアゾリル、インドリル、ナフチ
リジニル、またはピリジルＮ−オキシド、ここで、ピリ
ジルＮ−オキシドは以下のように表され得る： ）を表し、上記ヘテロ原子は、炭素環式環構造を妨害
し、かつ芳香族の性質を提供するに十分な数の非局在化
π電子を有し、環式基の置換可能で利用可能な炭素原子
およびヘテロ原子のすべては、可能な結合点として意図
され、上記環式基は、必要に応じて、以下から独立して
選択される１個、２個、３個またはそれ以上の基で置換
される：ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
ロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、−
NO₂、−CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、および−COOR⁶⁰、ここで、R⁶⁰は、上記で定義した
通り（例えば、ベンジル）である。

本明細書中で使用される、用語「第３級アミン塩基」
は、DMAP、ピリジン、あるいはEt₃NまたはＨnigの塩
基のようなトリアルキルアミンを意味し；および 「水素化物還元試薬」は、NaBH₄、Red−Al、DIBAL−
Ｈ、Ｌ−セレクトリド、ビトライド（Vitride）、LiB
H₄、LiAlH₄、LiAl（OtBu）₃H、NaCNBH₃、DMAB、水素化
ホウ素亜鉛、水素化ホウ素カルシウム、トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム、LiBH₄およびZnBr₂の組み合わ
せ、またはNaBH₄およびLiClの組み合わせのような、水
素化金属試薬を意味する。

用語「天然に存在するアミノ酸のアシル基」は、式−
Ｃ（Ｏ）−R²⁹の基を意味し、ここで、R²⁹は以下の式の
基であり、 ここで、R³⁰およびR³¹は、上記アミノ酸の残基部分であ
る。例えば、R³⁰およびR³¹は、独立して、Ｈ、アルキ
ル、またはＭ−置換アルキルから選択され得、ここで、
ＭはHO−、HS−、CH₃S−、−NH₂、フェルル、ｐ−ヒド
ロキシフェニル、イミダゾリル、またはインドリルであ
り、HO−Ｃ（Ｏ）−R²⁹は、アラニン、グリシン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、メチオニン、セリン、トレオニン、ヒスチ
ジン、システイン、またはチロシンから選択されるアミ
ノ酸である。

以下の溶媒および試薬は、本明細書中で、以下に示さ
れる略号により示される：テトラヒドロフラン（TH
F）；エタノール（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸
（HOAcまたはAcOH）；酢酸エチル（EtOAc）;N,N−ジメ
チルホルムアミド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；
無水トリフルオロ酢酸（TFAA）;1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（HOBT）;m−クロロ過安息香酸（MCPBA）；
トリエチルアミン（Et₃N）；ジエチルエーテル（Et
₂O）；エチルクロロホルメート（ClCO₂Et）;1−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（DEC）;N,N′−カルボニルジイミダゾール（CD
I）;1,8−ジアザ−ビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エ
ン（DBU）；［０−（７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（HATU）；テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（TBAF）；ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）;N,N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）；ジ
イソプロピルエチルアミン（Ｈnigの塩基）；［２−
（ｔ−ブトキシ−カルボニルオキシイミノ）−２−フェ
ニルアセトニトリル（BOC−ON）;9−フルオレニルメチ
ルクロロホルメート（FMOC−Cl）；ビス（２−メトキシ
エトキシ）水素化アルミニウムナトリウム（Red−A
l）；ジイソブチル−アルミニウムヒドリド（DIBAL−
Ｈ）；トリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウム（Ｌ−
セレクトリド）；ジクロロメタン（DCM）；ジイソプロ
ピルカルボジイミド（DIC）；およびN,N−ジメチルアセ
トアミド（DMA）。

環系に引かれた線は、示される結合が、置換可能な環
炭素原子のいずれかに結合し得ることを示す。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態（例え
ば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、または幾何
異性体）で存在し得る。例えば、ＸがCHまたはＮであ
る、式（1.0）の化合物は、分子の三環式部分のC11にキ
ラル中心を有し得、このC11炭素は、ＳまたはＲの絶対
配置をとり得、そして種々の置換基（例えば、R¹、R²）
もまた、キラル中心を有し得る。本発明は、純粋な形態
および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのよう
な異性体の全てを意図する。R²がＨ以外である、式（1.
0）の化合物の特定の場合には、上記R²基が結合する炭
素原子は、ＲまたはＳの配置で存在し得る。式（1.0）
のこのような化合物に対して、１つのみの配置が一般的
に示されるが、本発明は、純粋な形態および混合物（ラ
セミ混合物を含む）の両方のこのような異性体の全てを
意図する。二重結合を含む化合物のＥおよびＺ異性体の
両方と同様に、エノール型もまた包含される（例えば、
R²がアルケニル基である化合物）。

特定の三環式化合物（例えば、カルボキシル基または
フェノール水酸基を有する化合物）は、実際酸性であ
る。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し
得る。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、アルミニウム、金、および銀の塩が挙げら
れ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニ
ア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−
メチルグルカミンなど）と形成される塩もまた意図され
る。

特定の塩基性三環式化合物はまた、薬学的に受容可能
な塩（例えば、酸付加塩および第４級塩）を形成する。
例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一
方、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物もま
た、弱酸と塩を形成する。塩形成に適切な酸の例には、
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および
当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられ
る。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と塩を生成する
に十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製さ
れる。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液（例え
ば、希水性NaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭
酸ナトリウム）で塩を処理することにより再生され得
る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定の物理的
特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において幾分異な
るが、その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の
目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等である。

すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範
囲内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そ
して、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に対
して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えら
れる。

当業者は、式82.0のｘが１より大きい場合（例えば、
２、３、４、５、または６）、各R^aおよび各R^bは、それ
らが結合する各炭素に対して、独立して選択されること
を理解する。従って、隣接する炭素上のR^aおよびR^bのそ
れぞれは、同じであっても、異なってもよい。

R¹の例（ここで、R¹は式（82.0）の基である）には、
Ｄ基の化合物（ここで、Ｄは−Ｃ（Ｏ）CH₂−R⁵、−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−R⁵または−Ｃ（Ｏ）NH−R⁵であり、ここで
R⁵はピリジル、ピリジルＮ−オキシド、 または式 のピペリジニル基であり、ここで、R¹¹は、Ｈ、C₁〜C₆
アルキル、ハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−R⁹を表し、
ここで、R⁹は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシまた
は−NH（R¹⁰）であり、ここで、R¹⁰はＨまたはアルキル
であるか、あるいは基−Ｃ（Ｏ）−R⁹は天然に存在する
アミノ酸のアシル残基を表す）が挙げられる。

R¹置換基は、式（82.0）のそれらの置換基を含み、こ
こで、 （ａ）Ｔが、−Ｃ（Ｏ）−、−SO₂、または−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ（Ｏ）−から選択され； （ｂ）ｘが０、１、または２（例えば、０または１）で
あり； （Ｃ）R^aおよびR^bは、独立して、（１）H;（２）NH｛Ｃ
（Ｏ）｝_zR⁶⁰（ここで、ｚは０まはは１（例えば、ｚは
１である）であり、そしてR⁶⁰はアルキル（例えば、メ
チル）である）；（３）−（CH）_wS（Ｏ）_mR⁶⁰（ここ
で、ｗは０、１、２または３（例えば、ｗは０、１、ま
たは２であり、例えばｗが２である）であり、ｍは０、
１または２（例えば、０または２）であり、そしてR⁶⁰
はアルキル（例えば、メチル）である）；（４）アルキ
ル（例えば、メチル）；または（５）C₁〜C₆アルコキシ
（例えば、−OCH₃）から選択されるか、あるいは、R^aお
よびR^bは、一緒になって、シクロアルキル（例えば、シ
クロペンチルまたはシクロプロピル）または＝Ｏを表
し；そして （Ｄ）R⁹²は、（１）H;（２）アリール（例えば、フェ
ニルまたはナフチル）；（３）置換アリール（例えば、
独立して、（ｉ）アルコキシ（例えば、−OCH₃）、（i
i）メチレンジオキシ、（iii）アラルコキシ（例えば、
ベンジルオキシ）、（iv）アリールオキシ（例えば、フ
ェノキシ、すなわち、C₆H₅O−）、（ｖ）アルキル（例
えば、−CH（CH₃）_２）、（vi）ハロ（例えば、Cl）、
（vii）アリール（例えば、フェニル）または（viii）
ヘテロシクロアルキル環 で置換されたアルキルから選択された置換基を有するア
リール）；（４）アラルキル（例えば、ベンジルおよび
ジフェニルメチル）；（５）アリールオキシ（例えば、
フェノキシ）；（６）アリールチオ（例えば、C₆H₅S
−）；（７）アルキル（例えば、メチル）；（８）ヘテ
ロアリール（例えば、ピリジルＮ−オキシド、インドリ
ル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニルおよびピリ
ジル）；（９）置換ヘテロアリール（例えば、独立し
て、（ｉ）アリール（例えば、フェニル）、（ii）アル
キル（例えば、メチル）、（iii）アルコキシ（例え
ば、メトキシ）、（iv）アミノ（例えば、−NH₂）、ま
たは（ｖ）アラルキル（例えば、ベンジル）から選択さ
れた置換基を有するヘテロアリール）；（10）置換ヘテ
ロシクロアルキル（例えば、独立して、（ｉ）アリール
（例えば、フェニル）または（ii）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アリ
ール（ここで、例えば、ｍは２であり、そしてアリール
はメチルで置換されたフェニルを表す）から選択された
置換基を有するヘテロシクロアルキル）；または（11）
置換アルキル（例えば、独立して、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アル
キル（ここで、ｍは０、１、または２であり、例えば、
−SO₂CH₃または−SCH₃で置換されたエチル）から選択さ
れた置換基を有するアルキルから選択される。

R⁹²の置換アリール基の例には、メトキシフェニル、
ジメトキシフェニル（すなわち、（CH₃O）₂C₆H₄）、メ
チレンジオキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、フ
ェノキシフェニル（すなわち、C₆H₅OC₆H₄）、C₆H₄CH（C
H₃）_２、クロロフェニル、ジクロロフェニル、およびフ
ェニルフェニル（すなわち、ビフェニル、C₆H₅C₆H₄）が
挙げられる。

R⁹²の置換ヘテロアリールの例には、フェニル基およ
びメチル基で置換されたチアゾール、−NH₂で置換され
たチアゾールおよび、窒素においてベンジルで置換され
たインドールが挙げられる。

R⁹²の置換ヘテロシクロアルキルの例には、以下の置
換基が挙げられる： 好ましくは、R¹は、（１）式−Ｃ（Ｏ）−CH₂−R⁵の
基（ここで、R⁵は以下の式である）、 または（２）式（82.0）の基（ここで、Ｔは、−Ｃ
（Ｏ）−、ｘは１または２であり、そしてR⁹²はアリー
ルまたはヘテロアリールである）から選択される。

R¹の例（ここで、R¹は式（82.0）の基である）はま
た、以下の式の基を含む： R¹の例（ここで、R¹は式（82.0）の基である）はま
た、以下の式の基を含む： R¹の例はまた、以下の式から選択された基を含む： R²基の例は、（１）−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷（例えば、以下
の式84.0を参照のこと）、および（２）置換アルキルを
含み、ここで、この置換基は−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷（例え
ば、−CH₂C（Ｏ）NR⁶R⁷、例えば、以下の式86.0を参照
のこと）である。これらの基のR⁶およびR⁷の例は以下を
含む：（１）H;（２）置換アルキル、例えば、独立し
て、（ｉ）−CN、（ii）シクロアルキル（例えば、シク
ロプロピルおよびシクロヘキシル）、（iii）アルコキ
シ（例えば、メトキシ）、（iv）−Ｓ−アルキル（例え
ば、−SCH₃）、（iv）アリール（例えば、フェニルおよ
びナフチル）、（ｖ）置換アリール（例えば、クロロフ
ェニル、ニトロフェニルおよびメトキシフェニル）、
（vi）ヘテロシクロアルキル（例えば、テトラヒドロフ
ラニル）、（vii）メチレンジオキシフェニル、（vii
i）−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ（C
H₂）₂OCH₃）から選択された置換基を有するアルキル；
（３）アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、−CH
₂CH（CH₃）_２、およびｎ−ブチル）、（４）シクロアル
キル（例えば、シクロプロピル）、（５）ヘテロアリー
ルアルキル（例えば、−CH₂−ピリジル、−（CH₂）_３−
イミダゾリル、−CH₂−チエニルおよび−（CH₂）_２−フ
ラニル）、および（６）アリール基が置換されたアラル
キル（例えば、−（CH₂）₂C₆H₄OCH₃および−（CH₂）₂C₆
H₄O（CH₃）_２）。

上記R⁶およびR⁷基に対する置換アルキル基の例は以下
を含む：−（CH₂）₂CN、−CH₂−シクロプロピル、−（C
H₂）₂OCH₃、−（CH₂）₃OCH₃、−（CH₂）₂SCH₃、−CH₂CH
（C₆H₅）_２、−（CH₂）₂C₆H₅、−（CH₂）₄C₆H₅、−CH₂C
₆H₅、−CH₂−ナフチル、−（CH₂）₂C₆H₄Cl、−CH₂C₆H₄C
l、−CH₂−テトラヒドロフラニル、−CH₂−シクロヘキ
シル、−（CH₂）₃O（CH₂）₂OCH₃、 （すなわち、−CH₂−メチレンジオキシフェニル）、お
よび−CH₂−ニトロフェニル。

好ましくは、R²が−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷、または−CH₂C
（Ｏ）NR⁶R⁷から選択され、ここで、R⁶およびR⁷は、好
ましくは独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロアリールアルキルまたはヘテロアリールから選択さ
れ、そして最も好ましくは、R⁶およびR⁷は、独立して、
Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールア
ルキルから選択される。

R²の例は、以下の式を有する基を含む： ここで、式（84.0）および（86.0）のR⁶⁵は、以下か
ら選択される： R²基の例はまた、（１）アルキル；（２）置換アルキ
ル、例えば、独立して、（ｉ）アリール、（ii）−O
R⁶、（iii）−Ｓ（Ｏ）_tR⁶、および（iv）−Ｎ（R⁶）−
Ｃ（Ｏ）R⁷）から選択された置換基を有するアルキル；
および（３）−Ｃ（Ｏ）OR⁶を含む。このようなR²基の
例は、以下の基を含む:CH₃（CH₂）_３−、C₆H₅CH₂−、CH
₃O（CH₂）_２−、CH₃S（CH₂）_２−、CH₃O（CH₂）_３−、
ｎ−C₃H₇O（CH₂）_２−、CH₃CONH（CH₂）_４−、−CH₂O
H、−Ｃ（Ｏ）OC₂H₅、 R²基の例はまた、以下を含む： 当業者は、R¹のジスルフィド二量体が以下の式により表
され得ることを認識する： 式（1.0）の特定の化合物は、スルフヒドリル基（す
なわち、−CH₂SH）を包含し、このスルフヒドリル基
は、反応して、ジスルフィド結合を生成し、二量体化合
物を生じ得る。このような二量体の例は、式（I a）の
ジスルフィドである。このスルフヒドリル基はまた、他
のチオール（例えば、グルタチオン）とジスルフィドを
生成し得る。ジスルフィドは、本発明の範囲内であり、
そして式（1.0）の構造に包含されるが、式（I a）のジ
スルフィドに限定されない。

式（1.0）の化合物は、一般に、反応スキーム１に示
される式（2.0）のアミンから調製され得る。

式（1.0）の化合物について、R¹、およびそれと一緒
に結合される窒素原子がアミドを構成する場合、例え
ば、R¹は−Ｃ（Ｏ）CH₂−R⁵である場合、アミン（2.0）
は、DEC、CDIまたはDCCにようなカップリング剤の存在
下で、式R²⁰−Ｃ（Ｏ）−OH（ここで、R²⁰−Ｃ（Ｏ）−
がR¹である）のカルボン酸と反応される。反応は、代表
的に、安定な有機溶媒（例えば、DMF、THFまたはCH₂C
l₂）中、−10℃〜100℃、好ましくは０℃〜50℃、そし
て最も好ましくは室温付近の温度で行われる。カップリ
ング剤がDCCまたはDECであるとき、反応は、好ましくは
HOBTおよびＮ−メチルモルホリンの存在下で行われる。

あるいは、アミン（2.0）は、式R¹−Ｌの化合物と反
応して、式（1.0）の化合物を生成し得る。ここで、R¹
は上記のように定義され、そしてＬはCl、Br、Ｉ、−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−R⁴⁰のような脱離基であり、ここで、R⁴⁰は
C₁〜C₆アルキルまたはフェニル、あるいは式−OSO₂−R
²⁰のスルホン酸基であり、ここで、R²⁰は、C₁〜C₆アル
キル、フェニル、CF₃、トリルおよびｐ−ブロモフェニ
ルから選択される。反応は、塩基、好ましくはEt₃N、DM
AP、ピリジンまたはＨnigs塩基のような第３級アミン
塩基の存在下で行われる。

式（1.0）の化合物（ここで、R¹、およびそれと一緒
に結合される窒素原子はアミンを構成し、例えば、R¹は
下式 の基である）を調製するために、アミン（2.0）は、式R
²¹−CHOのアルデヒド（ここで、R²¹は、R¹がR²¹−CH
₂−、例えば、式 のアルデヒドに対応するように選択される）と反応し
て、反応スキーム２に示されるように式（3.0）のイミ
ン（ここで、R²¹は上記のように定義される）を生成す
る。このようなアルデヒドの−NH₂および−SH基は、代
表的に、例えば、Ｎ−BOCおよびＳ−Tr基としてそれぞ
れ保護される。イミン（3.0）は、適切な反応条件下で
還元されて、式（1.0）の化合物を生成する。好ましく
は、還元は、水素化物還元剤（例えば、トリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウムまたはNaCNBH₃）を使用して、好
ましくは、モレキュラーシーブの存在下で行われる。

上記の反応を行うとき、R¹は、アミンチオール基のよ
うな化学的反応基を含み、このような基は、一般に、適
切な保護基で保護されなければならず、この保護基は、
後で除去され得て式（1.0）の化合物の合成を完了す
る。例えば、アミンは、好ましくは、BOC保護基で保護
され得る一方、チオールは、トリチル（すなわち、トリ
フェニルメチル）保護基で保護され得る。次いで、脱保
護、すなわち、これらの保護基の除去は、一般に、式
（1.0）のような化合物の合成の最終の工程である。

R¹が−Ｃ（Ｏ）−NH−R⁵である式（1.0）の化合物を
調製するために、式（2.0）の化合物は、適切な溶媒
（例えば、DMF、THFまたはCH₂Cl₂）中で、当該分野で周
知の方法を用いて、R⁵−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと
反応される。

あるいは、アミン（2.0）は、反応スキーム３に示さ
れるように、ホスゲンと反応して、式（4.0）のクロロ
ホルメート中間体を生成する。クロロホルメート（4.
0）は、一般に単離されず、そして式R⁵−NH₂のアミン
（ここで、R⁵は、上記の定義と同じである）と反応し
て、式（1.0）の化合物（ここで、R¹は、−Ｃ（Ｏ）−N
H−R⁵である）を生成する。

R¹が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−R⁵である式（1.0）の化合物
は、式（2.0）の化合物を、塩基（例えば、第３級アミ
ン塩基）の存在下、式R⁵−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Clのクロロホル
メート（ここで、R⁵は上記の定義と同じである）と反応
させて、式（1.0）の化合物を生成することにより調製
され得る。あるいは、R¹が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−R⁵である化
合物（1.0）は、式（4.0）の化合物を式R⁵−OHのアルコ
ールと反応させることにより調製され得る。

式（1.0）の特定の化合物は、標準的な反応条件を用
いて、式（1.0）の他の化合物に変換され得る。例え
ば、R²が−CO₂Hである式（1.0）の化合物（すなわち、
−Ｃ（Ｏ）OR⁶、かつR⁶はＨである）は、R²がCH₂＝CH−
である式（1.0）の化合物のオゾン分解、続いて得られ
たアルデヒドの酸化により調製され得る。

R²が−Ｃ（Ｏ）OR⁶であり、かつR⁶はＨ以外のもので
ある式（1.0）の化合物は、SOCl₂または塩化オキサリル
で、次いで式R⁶OHのアルコール（ここで、R⁶は上記の定
義と同じである）で処理することにより、R²が−CO₂Hで
ある式（1.0）の化合物から調製され得る。同様に、R²
が−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷である式（1.0）の化合物は、アルコ
ールR⁶OHを式R⁶R⁷NHのアミンで置き換えること以外は本
質的に同じ方法により、R²が−CO₂Hである式（1.0）の
化合物から調製され得る。あるいは、R²が−Ｃ（Ｏ）NR
⁶R⁷である式（1.0）の化合物は、R²が−CO₂Hである式
（1.0）の化合物を、カップリング剤（例えば、DCCまた
はDEC）の存在下でアミンR⁶R⁷NHと反応させることによ
り調製され得る。

類似の方法において、R²が式−Ｃ（Ｏ）OR⁶または−
Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷の基で置換されたアルキルである式（1.
0）の化合物は、R²が−CO₂H、−Ｃ（Ｏ）OR⁶または−Ｃ
（Ｏ）NR⁶R⁷である化合物を生成するための上記と実質
的に同じの手順を用いて、R²がCH₂＝CH−である式（1.
0）の化合物を適切なアルケニル基（すなわち、式−（C
H₂）_ｐ−CH＝CH₂の基、ここで、ｐは１、２、３、４な
どである）と置換することにより調製され得る。

R²が式−Ｓ（Ｏ）tR⁶（ここで、ｔ＝１または２）の
置換基を含有する式（1.0）の化合物は、適切な酸化剤
（例えば、過酸、好ましくは、MCPBA）を用いて、R²が
式−Ｓ（Ｏ）tR⁶（ここで、ｔ＝０）の置換基を含有す
る式（1.0）の類似の化合物の酸化により調製され得
る。

当業者は、上記の転換は、特定の場合、例えば、R¹が
式 の基である場合、酸化が、R¹基を式（1.0）に導入する
前に行われることを必要とし得ることを認識する。

式（2.0）のアミンは、適切なキラルな出発物質を用
いて、光学的に活性な形態で調製され得るか、またはラ
セミ出発物質を用いて、立体異性化合物の混合物を得る
ことにより調製され得る。この立体異性化合物の混合物
は、次いで、分割（resolution）またはキラルHPLCによ
り分離され得て、所望の化合物（2.0）が得られる。例
えば、化合物（2.0）および（2.10）は、適切な分割剤
（resolving agent）（例えば、キラルな酸）を用いる
典型的な分割技術により分離され得る立体異性アミンで
ある。キラル酸の分割剤は、当該分野で周知であり、そ
してＤ−またはＬ−リンゴ酸、Ｄ−またはＬ−酒石酸、
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル
−Ｌ−酒石酸、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸およびジ−
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸のような化合物を含む。あるい
は、立体異性アミン（2.0）および（2.10）は、キラルH
PLCカラムを用いて標準的な方法により分離され得る。

例えば、ＸがＮまたはCHである式（2.0）および（2.1
0）の化合物の場合、この化合物は少なくとも４つの立
体異性体、すなわち、式（2.20）、（2.21）、（2.22）
および（2.23）の化合物が存在し得る。

化合物（2.20）と（2.22）、または（2.21）と（2.2
3）のようなジアステレオマーは、代表的に、クロマト
グラフィーのような従来の方法を用いて分離され得る。
分割方法は、化合物（2.20）と（2.21）、または（2.2
2）と（2.23）のような鏡像異性体の分離に必要とされ
る。

式（2.1）のアミン、すなわち、ＸがＮである式（2.
0）のアミンは、式（5.0）のピペラジン誘導体（ここ
で、R²は上記の定義と同じである）、および式（6.0）
の化合物（ここで、Ｌは上記で定義された脱離基であ
り、そしてＡ、Ｂ、Ｗ、およびＺは上記の定義と同じで
ある）から、反応スキーム４に示されるプロセスにより
調製され得る。

反応スキーム４のプロセスにおいて、ピペラジン（5.
0）は、塩基（例えば、第３級アミン塩基）の存在下
で、化合物（6.0）と反応して、式（7.0）の化合物を生
成する。化合物（7.0）は、次いで、適切な酸（例え
ば、TFA、HClまたはH₂SO₄）を用いて、ジオキサンまた
はCH₂Cl₂のような溶媒中で加水分解されて、アミン（2.
1）を生成する。

式（2.2）のアミン、すなわち、ＸがＣまたはCHであ
る式（2.0）のアミンは、式（8.0）のカーバメート化合
物（ここで、R²²は、C₁〜C₆アルキル、好ましくはエチ
ルまたはｔ−ブチルであり、そしてR²、Ａ、Ｂ、Ｗ、お
よびＺは上記の定義と同じである）の加水分解により調
製され得る。加水分解は、適切な酸（例えば、HCl）を
用いてジオキサンのような溶媒中で行われる。

式（2.3）のアミン、すなわち、ＸがCHである式（2.
0）のアミンは、式（2.4）のアミン、すなわち、ＸがＣ
である式（2.0）のアミンの還元により調製され得る。
還元は、代表的に、適切な還元剤（例えば、DIBAL−Ｈ
またはLiAlH₄）を用いて、THFまたはトルエンのような
溶媒中、好ましくは、30℃〜100℃の温度で行われる。

式（8.0）のカーバメートは、ＸがＣまたはCHであ
り、かつＡ、Ｂ、ＷおよびＺは上記の定義と同じである
式（9.0）のＮ−メチル化合物を、米国特許第4,282,233
号および同4,335,036号の記載と実質的に同じ手順に従
い、式R²²OC（Ｏ）Clのアルキルクロロホルメート（こ
こで、R²²は、C₁〜C₆アルキル、好ましくはエチルであ
る）と反応させることにより調製され得る。

式（9.1）の化合物、すなわち、ＸがＣである式（9.
0）の化合物は、一般に、米国特許第3,326,924号および
PCT国際公開WO/92/20681およびWO93/02081に開示されて
いる方法により調製され得る。

式（9.1）の化合物は、式（12.0）のグリニャール試
薬および式（14.0）のケトン（ここで、Ａ、Ｂ、Ｗおよ
びＺは上記の定義と同じである）から、反応スキーム５
に示されるプロセスにより調製され得る。

反応スキーム５のプロセスにおいて、グリニャール試
薬（12.0）は、ケトン（14.0）と反応して、式（15.0）
の化合物を生成する。反応は、一般に、不活性溶媒（例
えば、THF、Et₂Oまたはトルエン）中の無水条件下、０
℃〜75℃の温度で行われ、代表的に酸水溶液（例えば、
HCl水溶液）を用いて、得られた中間体の加水分解によ
り、アルコール（15.0）を生成する。あるいは、他の有
機金属試薬（例えば、有機リチウム試薬、すなわち、Mg
X¹をLiで置き換えた式（12.0）の化合物）がグリニャー
ル試薬の代わりに使用され得る。

化合物（15.0）は、例えば、H₂SO₄のような酸で処理
することにより脱水されて、式（9.1）の化合物を生成
する。

式（14.0）のケトンは、公知であるか、またはJ.Med.
Chem.,4238（1992）、米国特許第5,089,496号、ならび
にPCT国際公開WO92/20681およびWO93/02081に記載の手
順により調製され得る。例えば、−15℃〜100℃の温度
で、強酸（例えば、CF₃SO³H）を用いて、以下で定義さ
れるような式（11.0）のニトリルの分子内環化により、
イミン中間体を生成する。このイミン中間体は、水また
は酸水溶液を用いて加水分解されて、ケトン（14.0）を
生成する。

あるいは、式（16.0）の酸塩化物の分子内フリーデル
−クラフツアシル化もまた、式（14.0）の所望のケトン
を与える。反応は、通常のフリーデル−クラフツ条件
下、不活性溶媒中、およびルイス酸（例えば、塩化アル
ミニウム）の存在下で行われ得る。

式（14.1）のケトン、すなわち、ＷがCHである式（1
4.0）の化合物は、式（14.3）の化合物、すなわち、Ｗ
がCH₂である式（14.0）の化合物を酢酸中でSeO₂と共に
加熱することにより調製され得る。

式（16.0）の酸塩化物は、式（11.0）の化合物を、代
表的に、酸水溶液（例えば、HCl水溶液）と共に加熱す
ることによって対応するカルボン酸に加水分解すること
により、続いて、この酸を当業者に周知の標準的な条件
下（例えば、SOCl₂または塩化オキサリルと共に加熱す
ることにより）で酸塩化物（16.0）に転化するにより得
られ得る。

式（11.1）の化合物、すなわち、ＷがCH₂である式（1
1.0）の化合物は、公知であるか、または一般に、反応
スキーム６に示されるプロセスにより調製され得る。反
応スキーム６のプロセスに従って、ｔ−ブタノール中の
式（17.0）の化合物（ここで、Ａは上記の定義と同じで
ある）の溶液を濃H₂SO₄の存在下で加熱して、式（18.
0）のｔ−ブチルアミドを生成する。ｔ−ブチルアミド
（18.0）は、−100℃〜０℃、好ましくは−60℃〜−20
℃で、アルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチ
ウム）と反応し、次いでNaBrおよび式（19.0）のハロゲ
ン化ベンジル（ここで、X¹はCl、BrまたはＩであり、そ
してＢは上記の定義と同じである）を用いて処理され
て、式（41.0）の化合物を生成する。化合物（41.0）
は、POCl₃を用いて、適切な溶媒（例えば、トルエン）
中で、30℃〜120℃、好ましくは還流下で処理されて、
化合物（11.1）を生成する。

式（9.1）の化合物はまた、式（10.0）のケトンを環
化することにより調製され得る。ここで、R²、Ａ、Ｂ、
ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりである。環化
は、化合物（10.0）を超酸（例えば、HF/BF₃、CF₃SO
₃H、またはCH₃SO₃H/BF₃）で処理することにより行われ
る。反応は、ニートで、または適切な不活性溶媒（例え
ば、CH₂Cl₂）の存在下で行われ得る。HF/BF₃が環化に用
いられる場合、反応を、一般的に−60〜10℃、好ましく
は、−50〜５℃で行い、そして反応時間を、HFと生成物
（9.1）との反応により生じる副反応を最少にするよう
に制御する。超酸がCF₃SO₃Hの場合、反応は、代表的に2
5〜150℃、好ましくは、40〜120℃で行う。過剰（代表
的に1.5〜30当量）の超酸が一般的に用いられる。

式（10.0）の化合物は、式（11.0）の化合物（ここ
で、Ａ、Ｂ、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりで
ある）と式（12.0）のグリニャール試薬（ここで、X¹は
Cl、BrまたはＩ、そしてR²は上記で定義したとおりであ
る）とを反応させることにより調製され得る。反応は、
一般に不活性溶媒（例えば、THF、Et₂O、またはトルエ
ン）中で無水条件下、０〜75℃の温度において、代表的
に水性酸（例えば、HCl水溶液）を用いて得られた中間
体を加水分解し、ケトン（10.0）を形成することで行わ
れる。あるいは、他の有機金属試薬（例えば、有機リチ
ウム試薬）をグリニャール試薬の代わりに用い得る。

グリニャール試薬（12.0）は、対応するハロ化合物
（13.0）（ここで、X¹はCl、BrまたはＩ、そしてR²は上
記で定義したとおりである）から、当該分野で公知の方
法によりMg金属を用いて調製され得る。同様に、同類の
有機リチウム化合物は、ハライド（13.0）から標準的方
法（例えば、トランスメタレーション）により、アルキ
ルリチウム化合物（例えば、ｔ−ブチルリチウム）を用
いて調製され得る。

式（2.5）のアミンは、反応スキーム７に示されるプ
ロセスにより、調製され得る。ここでX²はBrまたはＩ
（すなわち、ＡがBrまたはＩ、およびＸがCHまたはＣで
ある式（2.0）のアミン）である。

反応スキーム７の工程Ａにおいて、式（8.1）の化合
物（すなわち、ＡがＨである式（8.0）の化合物）は、
テトラアルキルアンモニウムニトレート（例えば、テト
ラブチルンモニウムニトレート）および適切な溶媒（例
えば、CH₂Cl₂）中のTFAAと、−30〜20℃で、好ましくは
約０℃で反応し、式（20.0）の化合物（ここで、R²²、
Ｂ、Ｗ、Ｚ、およびR²は上記で定義したとおりである）
を形成する。

工程Ｂにおいて、化合物（20.0）を適切な還元剤（例
えば、FeおよびCaCl₂の組合せ）と共に極性溶媒（例え
ば、C₁−C₄アルコール、好ましくはEtOH）中で、40〜10
0℃、好ましくは50〜80℃において加熱し、式（21.0）
の化合物（ここで、R²²、Ｂ、Ｗ、Ｚ、およびR²は上記
で定義したとおりである）を形成する。

工程Ｃにおいて、化合物（21.0）をハライド（8.2）
に変換する。ここで、X²はBrまたはＩ、そしてR²²、
Ｂ、Ｗ、Ｚ、およびR²は上記で定義したとおりである。
X²がBrである式（8.2）の化合物を形成するために、化
合物（21.0）をBr₂およびHBrで−30〜15℃、好ましくは
−10〜10℃において処理し、臭化物（すなわち、X²がBr
である化合物（8.2））を形成する。X²がＩである式
（8.2）の化合物を調製するために、化合物（21.0）を
適切な溶媒（例えば、ベンゼン）中において30〜100
℃、好ましくは50〜70℃において、I₂で処理し、ヨウ化
物（すなわち、X²がＩである化合物（8.2））を形成す
る。

工程Ｄにおいて、アミン（8.2）を化合物（8.0）およ
び（7.0）に関して上記で記載されたのと実質的に同じ
プロセスにより加水分解し、式（2.5）のアミンを得
る。

式（6.0）の化合物は、式（14.0）のケトンから反応
スキーム８に示されるプロセスにより調製され得る。

反応スキーム８のプロセスにおいて、ケトン（14.0）
は、水素化物還元剤（好ましくは、LiAlH₄、NaBH₄、LiB
H₄、またはNaCNBH₃）を用いて、適切な溶媒（例えば、T
HF、Et₂O、またはC₁−C₄アルコール）中で、−80〜80℃
の温度、好ましくは−40〜60℃において還元され、アル
コール（22.0）を形成する（用いられる温度および溶媒
は、用いられる特定の還元剤に従って選択される）。一
般に、水素化ホウ素（例えば、NaBH₄およびNaCNBH₃）
は、０〜50℃の温度においてアルコール溶媒と共に用い
られるが、さらに反応性の大きい水素化アルミニウム
（例えば、LiAlH₄）は、−40〜60℃の温度においてTHF
またはEt₂Oのような溶媒中で用いられる。

アルコール（22.0）は、式（6.0）の化合物に変換さ
れる。Ｌがハロである式（6.0）の化合物を調製するた
めに、アルコール（22.0）をハロゲン化剤（例えば、PC
l₃、PCl₅、POCl₃、SOCl₂、SOBr₂、I₂、PBr₃、PBr₅、あ
るいはPh₃PとI₂またはBr₂のいずれかとの組合せ）と反
応させる。Ｌが式−OC（Ｏ）−R⁴⁰または−OS（Ｏ）₂R
²²の基である式（6.0）の化合物を調製するために、ア
ルコール（22.0）を式R⁴⁰C（Ｏ）Clの酸塩化物または式
R⁴⁰C（Ｏ）OC（Ｏ）R⁴⁰の酸無水物、または式R²²S
（Ｏ）₂Clのスルホニルクロリドと（それぞれ塩基、好
ましくは第三級アミン塩基の存在下で）反応させる。

式（5.0）の化合物は、PCT国際公開WO95/00497に記載
の方法と実質的に同じ方法により調製され得る。

反応スキーム12は、R²がＨ、アルキル、アルケニルま
たはアルキニルである２−置換ピペラジンの合成、なら
びにR²が置換基１）、２）、３）、５）、６）、および
４）（ここで上記のようにｔ＝０、ただしR⁶およびR⁷は
−Ｃ（Ｏ）R¹⁴で置換された基も−SO₂R¹⁴で置換された
基でもあり得ないことを除く）で置換されたアルキル、
アルケニル、またはアルキニルである２−置換ピペラジ
ンの合成を記載する。

スキーム12において、出発物質のBOC−保護アミノ酸
（32.0）は、市販されているか、または当該分野で周知
の手順により製造され得る。アミノ酸（32.0）は、適切
な溶媒（例えば、DMF、CHCl₂、またはCH₂Cl₂）中で、カ
ップリング剤（例えば、DCCまたはDEC）を用いて、Ｎ−
ベンジルグリシンエチルエステルとカップリングし得、
式（33.0）の化合物を生成する。一般に、この反応は、
０〜35℃、好ましくは、約25℃において行われる。

化合物（33.0）のBOC保護基は、標準的方法（例え
ば、酸、好ましくはTFAまたはHClによる処理）を用い
て、適切な溶媒（CHCl₃またはジオキサン）中で、０〜5
0℃、好ましくは約25℃において加水分解され、そして
脱保護されたジペプチドは、塩基による処理により環化
され、式（34.0）の化合物を生成する。

化合物（34.0）を、Et₂OまたはTHFの還流中で水素化
物還元剤（好ましくは、LiAlH₄）を用いて還元し、式
（35.0）のピペラジンを得る。ピペラジン（35.0）は、
当該分野で周知の手順によりBOC基で保護され、式（36.
0）の化合物を得る。

化合物（36.0）のＮ−ベンジル基を、触媒的水素添加
により（例えば、１〜100psi、好ましくは約60psiの圧
力下でPd/Cおよび水素ガスを用いて）除去し、式（5.
0）の化合物を得る。

式5.0の化合物（ここで、R²は、置換基１）、３）、
５）、または４）（ここで上記のようにｔ＝０であり、
ただしR⁶およびR⁷は−Ｃ（Ｏ）R¹⁴または−Ｓ（Ｏ）₂R
¹⁴で置換されている）で置換されたアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニルを表す）を、反応スキーム13に示さ
れるプロセスに従って製造する。式5.0の化合物（ここ
で、R²は−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷または−Ｃ（Ｏ）OR⁶を表す
か、またはR²は、置換基６）、７）、８）、９）、1
0）、11）、12）、13）または４）（ここで上記のよう
にｔ＝１または２）で置換されたアルキル、アルケニル
またはアルキニルを表す）もまた、スキーム２のプロセ
スに従って製造される。

反応スキーム13において、式（37.0）の開始アミノ酸
（ここでR²⁷は−OH基または−COOH基（またはそれに対
応するエステル）で置換されたアルキル、アルケニル、
またはアルキニル基である）は、市販されているか、あ
るいは、当該分野で公知の手順で作られ得る。化合物
（37.0）は反応スキーム12の初めの４工程のために記述
された手順にしたがって反応し、式（40.0）の化合物
（ここでR²⁸はヒドロキシ置換されたアルキル、アルケ
ニル、あるいはアルキニル基である）を得る。

化合物（40.0）は、次にBOC基で保護され、次に反応
スキーム12の工程５および６について記載された手順に
したがってベンゼン環が取れて、式（5.10）、すなわち
式（5.0）でR²がヒドロキシ置換されたアルキル、アル
ケニル、またはアルキニル基である化合物を生成し得
る。

R²⁸が−CH₂OHである式（5.10）の化合物は、酸化され
て、対応するカルボキシル基（すなわち、R²が−CH₂OH
の場合）を生成する。このカルボキシル基は次にエステ
ル化され、R²が−Ｃ（Ｏ）OR⁶である化合物を生成し得
るか、あるいは当該分野で周知の手順でアミドに転化さ
れ、R²が−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷である化合物を生成し得る。

式（5.10）の化合物のR²⁸のヒドロキシ基は、当該分
野で周知の方法で、脱離基、たとえばクロロ、メシロキ
シ、あるいはトシロキシに転化され得る。その脱離基は
次に種々の求核試薬によって置換され、式（5.0）の他
の化合物を生成し得る。たとえば、以下のものと反応さ
せる：有機金属試薬（R²が置換基１）で置換された化合
物を生成するため）；チオール（R²が４）（ここでｔ＝
０である）によって置換された化合物を生成するた
め）；スルフェニル試薬（R²が４）（ここでｔ＝１であ
る）によって置換された化合物を生成するため）；スル
フィニル試薬（R²が４）（ここでｔ＝２である）または
置換基10）によって置換された化合物を生成するた
め）；アミン（R²が５）で置換された化合物を生成する
ため）または、アルコール（R²が３）によって置換され
た化合物を生成するため）。化合物（5.10）のR²⁸につ
いているヒドロキシ基はまた、たとえば適切なクロロホ
ルメート化合物でアシル化され得、R²が８）または９）
でそれぞれ置換された化合物（5.0）を生成する。ある
いは、アルキル化され得、R²が３）で置換された化合物
（5.0）を生成する。R²⁸が一個より多くの炭素原子を有
するアルキル、またはアルケニル、またはアルキニルの
とき、ヒドロキシ基は上で議論したように酸化され、対
応するカルボキシル基（つまり置換基13）（ここでR⁶は
Ｈ）を生成し得る。このカルボキシル基はエステル化さ
れ、置換基13）が−Ｃ（Ｏ）OR⁶（ここでR⁶はＨ以外）
の化合物を生成し得るか、または、当該分野で周知の方
法でアミドに転化され、置換基12）を有するR²を生成し
得る。脱離基がアミン（たとえばHNR⁶R⁷）によって置換
され、上に記載されたように置換基５）を生成すると
き、少なくともR⁶またはR⁷のうちひとつがＨであるこれ
らの置換基、得られたアミン置換基５）は続いて、
６）、７）、または11）で置換されたR²に転換されう
る。ただし６）、７）、または11）の置換は、当該分野
で周知の方法を用いて、アシルハライド、カルバミルハ
ライド、またはスルホニルハライドそれぞれと反応させ
ることによってなされる。

式（5.1）の化合物（すなわち、R²が−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷
である式（5.0）の化合物のラセミ化合物）は、反応ス
キーム９に示されたプロセスによって２−ピペラジンカ
ルボン酸から調製され得る。

反応スキーム９のプロセスにおいて、２−ピペラジン
カルボン酸をジオキサンと水との混合物などの適切な溶
媒中の水酸化物塩基（好ましくは、NaOHまたはKOH）の
存在下で、FMOC−Clで処理し、次いで実質的に同一の条
件下でBOC−ONで処理して、異なるように（differentia
lly）保護された化合物（23.0）を形成する。

化合物（23.0）を、適切な溶媒（DMFまたはCH₂Cl₂）
中のDECまたはDCCの存在下で、式R⁶R⁷NHのアミン（ここ
で、R⁶およびR⁷は上記で定義した通りである）と反応さ
せる。

化合物（24.0）を、DMFのような適切な溶媒中のTBAF
またはピペリジンで処理して選択的に脱保護し、式（5.
1）の化合物を形成する。

Ｅが−OR⁶または−NR⁶R⁷である（すなわち、式（5.
0）の化合物のラセミ体（ここで、R²は、式−Ｃ（Ｏ）O
R⁶または−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷の基により置換されるメチル
基である）、式（5.2）の化合物は、反応スキーム10に
示すプロセスにより調製され得る。

反応スキーム10のプロセスにおいて、適切な溶媒（例
えば、トルエン）中で、N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミンをメチル４−ブロモクロトネートおよび第３級ア
ミン塩基（例えば、Et₃N）と反応させて、N,N′−ジベ
ンジルピペラジン誘導体（25.0）を形成する。

化合物（25.0）を触媒（例えば、Pd/C）で水素化し
て、ピペラジン誘導体（26.0）を形成する。次いで、化
合物（26.0）の４−アミノ基を適切なアミン保護基（例
えば、BOC基）で保護して、化合物（27.0）を形成す
る。

化合物（27.0）を、水酸化物塩基（例えば、NaOHまた
はKOH）を用いて加水分解し、そしてフリーのアミノ基
を、FMOC−Clを用いてFMOC誘導体として保護して、化合
物（28.0）を形成する。

化合物（28.0）を、DECなどのカップリング剤を適切
な溶媒（例えば、CH₂CLまたはDMF）中で用いて式R⁶R⁷NH
のアミンと反応させ、次いでDMF中のTBAFを用いて脱保
護して、式（5.2）の化合物を形成する（ここで、Ｅは
−NR⁶R⁷である）。あるいは、化合物（28.0）を、第３
級アミン塩基の存在下でフッ化シアヌルと反応させてエ
ステル化し、酸フロリドを形成し、これを式R⁶OHのアル
コールと反応させ、次いでDMF中のTBAFまたはピペラジ
ンで処理することにより脱保護し、式（5.2）の化合物
を形成する（ここで、Ｅは−OR⁶である）。

反応スキーム11に示すプロセスにより、式（13.0）の
ハライド化合物を、ラセミ体（13.1）として調製し得
る。ここで、X¹およびR²は上記の通りである［R²が、
６）、７）、８）、９）、10）、11）、12）、13）、ま
たは４）から選択される置換基で置換される、アルキ
ル、アルケニル、またはアルキニルである場合（ここ
で、ｔは１または２である）の化合物を除く］。

反応スキーム11のプロセスにおいて、４−メトキシピ
リジンを、式R²MgX¹のグリニャール試薬（ここで、R²お
よびX¹は上記の通りである）か、または式R²Liの有機リ
チウム化合物（ここで、R²は上記の通りである）、およ
び式R²⁵OC（Ｏ）Clのクロロホルメート（ここで、R
²⁵は、フェニルまたはベンジルである）と反応させて、
式（29.0）の化合物を形成する（ここで、R²およびR²⁵
は、上記の通りである）。この反応は、Cominsら、Tet.
Lett.、27、（38）4549−4552（1986）に記載の手順と
実質的に同一の手順で行われる。

化合物（29.0）を、式（30.0）の化合物に転換する。
R²⁵がベンジルである式（29,0）の化合物に対し、この
転換は、適切な触媒（例えば、Pd/C）を使用する化合物
（29.0）の水素化、それに続く、塩基（例えば、NaH）
の存在下において適切なメチル化剤（例えば、ヨウ化メ
チル）を使用するＮ−メチル化を包含し、化合物（30.
0）を形成する。R²⁵がフェニルである式（29,0）の化合
物を、水性酸または塩基を使用するフェニルカーバメー
トの加水分解により転換して、メチル化（例えば、ヨウ
化メチルおよびNaHを使用する）されたフリーのアミン
を形成し、次いで、還元して（例えば、Pd/Cなどの適切
な触媒を使用する水素化による）、化合物（30.0）を形
成する。

化合物（30.0）を、水素化物還元剤（例えば、NaBH₄
またはNaCNBH₃）を用いて還元し、アルコール（31.0）
を形成する。次いで、アルコール（31.0）を、ハロゲン
化剤（例えば、PCl₃、PCl₅、POCl₃、SOCl₂、SOBr₂、
I₂、PBr₃、PBr₅、またはPh₃PとI₂またはBr₂のいずれか
との組み合わせ）で処理してハライド（13.1）に転換す
る。

式（13.0）の光学活性化合物は、式（13.1）の化合物
について上記に記載されたプロセスと実質的に同じプロ
セスを経て、プロセス中の適切な中間体において溶解の
工程を行うことにより、調製され得る。例えば、適切な
溶解試薬（例えば、キラルな酸）を用いる式（30.0）の
化合物の溶解により、式（31.1）および（31.2）の化合
物を生じ得る（ここで、R²は上記の通りである）。次い
で、化合物（31.1）を、反応スキーム11の残りの工程に
供し、式（13.0）の化合物を形成する。

式（17.0）および（19.0）の化合物は当該分野で公知
であるか、または標準の方法で容易に調製され得る。

式（1.1）の化合物を調製するための別の方法（すな
わち、ＸがＮである場合の式（1.0）の化合物を、反応
スキーム14に示す。

反応スキーム14において、式（6.0）の化合物を、適
切な溶媒（例えば、THF）中、塩基（例えば、第３級ア
ミン塩基またはDBU、DBUが好ましい）存在下で式（42.
0）の化合物（ここで、R¹およびR²は化合物（1.0）につ
いて上記で定義した通りである）と反応させ、式（1.
1）の化合物を形成する。

式（42.0）の化合物は、反応スキーム15に示すように
調製される。

反応スキーム15、化合物（45.0）（ここで、R²は化合
物（1.0）について上記で定義した通りである）におい
て、FMOC保護基は、例えば、適切な溶媒（例えば、DM
F）中でTBAFまたはピペリジン反応させることにより選
択的に脱保護され、式（44.0）の化合物を形成し、次い
でこれは、式（2.0）の化合物の式（1.0）の化合物への
変換について上記した方法と実質的に同一の方法により
式（43.0）の化合物に変換される。次いで、化合物（4
3.0）は、例えば、適切な溶媒（例えば、CH₂Cl₂）中で
酸（例えば、TFA）と反応させることにより脱保護さ
れ、式（42.0）の化合物を形成する。

式（45.0）の化合物は、式（24.0）、（28.0）の化合
物の調製について上記した手順と実質的に同一の手順に
より、保護基BOCおよびFMOCに適用する順序を変えるこ
とによるか、または必要なさらなる保護／脱保護工程を
追加して式（5.0）の化合物の調製について上記した手
順と類似の手順により調製され得る。

式（1.0）の化合物（ここでＸはＮであり、そしてR²
は適切な官能基を有する）の記号化された組み合わせラ
イブラリーは、WO 94/08051（1994年４月14日公開）に
記載の固相上で組み合わせた方法を用いて調製され得、
そして以下の反応スキーム16に記載のように調製され得
る。

スキーム16において、官能基（−Ｆ）を有する樹脂
（例えば、（樹脂）−Ｆ）が選択され、これは適切なリ
ンカー（Ａ−Ｌ−Ｂ）と結合するか、または共有結合を
形成し得る。適切な官能基（−Ｆ）としては、第１級ア
ミンおよび第２級アミン、ヒドロキシ、チオール、カル
ボン酸、ハライドなどが挙げられる。リンカー（Ａ−Ｌ
−Ｂ）は、（ａ）（樹脂）−Ｆと結合し得るか、または
（樹脂）−Ｆと共有結合を形成し得る補足的な官能基
「Ａ−」（例えば、アミン、ヒドロキシ、チオール、カ
ルボン酸、ハライドなど）；（ｂ）置換されたＮ−保護
ピペラジン（51.0）のR²中の適切な官能基（例えば、R²
中のアミドまたはカルボン酸基）と共有結合を形成し得
る官能基「−Ｂ」（例えば、ヒドロキシ、第１級アミン
または第２級アミン、チオール、カルボン酸など）；お
よび（ｃ）官能基「Ａ」および「Ｂ」に結合し得る有機
または無機部分「Ｌ」を有する任意の化合物であり得
る。代表的なリンカーとしては、４−（ブロモメチル）
−３−ニトロ安息香酸および４−（ヒドロキシメチル）
フェノールが挙げられるが、これらに限定されない。リ
ンカーは、適切な溶媒（例えば、DCMまたはメタノー
ル）中、必要に応じて特定のカップリング反応に適切な
触媒の存在下で（樹脂）−Ｆに結合され得る。

化合物を保護および脱保護するための試薬および反応
条件は、例えば、T.W.GreeneおよびP.Wuts、Protective
Groups in Organic Synthesis、第２版、Wiley Inters
cience、N.Y.1991、473頁に記載されているように、周
知である。そのR²基中に適切な官能基を有するのに加え
て、ピペラジン（51.0）は、お互いに、かつリンカーに
対して直交する保護基P¹およびP²を有する。適切な保護
基としては、BOC,FMOC,CBZ、アリルオキシカルボニル
（ALLOC）、ベンジル、ｏ−ニトロフェニルなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。樹脂／リンカー（5
0.0）は、適切な溶媒の存在下、必要に応じて特定のカ
ップリング反応に適切な触媒の存在下でＮ−保護ピペラ
ジン（51.0）に結合され、結合ピペラジン（52.0）を与
え得る。R²^、F^およびL^のような部分中の「＾」は、
その部分中の少なくとも１つの官能基が他の官能基に共
有結合していることを示す。

保護基P¹は、適切な脱保護試薬またはプロセス（TF
A、ピペリジン、水素化分解、光分解などを含むがこれ
らに限定されない）で処理することにより除去され、部
分的に脱保護されたピペラジン（53.0）を与え得る。次
いで、ピペラジン（53.0）を、適切な溶媒中、必要に応
じて特定の反応に適切な触媒の存在下で化合物R¹Y¹（こ
こでR¹は先に定義した通りであり、そしてY¹は適切な脱
離基である）と反応させて、部分的に保護されたピペラ
ジン（54.0）を与え得る。化合物（54.0）は、上記のよ
うに脱保護され、脱保護された化合物（55.0）を与え得
る。化合物（55.0）は、化合物（56.0）（ここでＡ、
Ｂ、ＷおよびＺは式1.0について定義した通りであり、
そしてY²は適切な脱離基である）でアルキル化され、化
合物（57.0）を与え得る。

化合物（1.1）は、適切な試薬または特定の結合カッ
プリングに適切なプロセス（例えば、光分解、酸分解、
加水分解など）を用いて、リンカーとR²^との間の結合
を切断することにより調製され得る。

上記プロセスにおいて、反応の間に特定のR¹およびR²
基を保護するのが望ましい、および／または必要である
場合がある。従来の保護基は、Greene,T.W.、「Protect
ive Groups In Organic Synthesis」、John Wiley ＆ S
ons、New york、1981に記載のように操作可能である。
例えば、WO 95/10516（1995年４月20日公開）の60頁、
表１に列挙される基を参照のこと。

本発明に有用な化合物は、WO95/10516に開示の方法、
および以下の実施例に記載の方法により調製され得る。
以下の調製実施例は、本開示の範囲を限定するように解
釈されるべきでない。本発明の範囲内の別の機構的経路
および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。

調製例１ WO 95/10516の調製例47Bの表題化合物6g（15.11mmo
l）をベンゼンと合わせ、そして2.3g（9.06mmol）のヨ
ウ素を添加する。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、
次いで50mLのCH₂Cl₂で希釈する。有機相を５％NaHSO
₃（水溶液）（３×80mL）次いで1M NaOH（水溶液）（９
×80mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。残渣を濃
縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、30％ EtOAc/
ヘキサン）にかけ、3.2g（収率42％）の生成ヨード化合
物を得た。MS、MH⁺＝509 工程Ａの生成物をWO 95/10516の実施例358工程Ａで記
述したものと実質的に同じ方法を用いて加水分解し、89
％の収率でヨードアミン生成物を得る。

調製例２ WO 95/10516の調製例47工程Ｃの生成物（2.42g）を、
WO 95/10516の実施例358工程Ａに記載されたものと実質
的に同じ手順を用いて加水分解し、1.39g（収率69％）
のブロモアミン生成物を得る。

調製例３ WO 95/10516の工程Ｇ、調製例１の生成物82.0g（0.26
モル）、およびトルエン１を合わせ、つぎに、LiAlH₄
20.06g（0.53モル）を加え、その反応混合物を還流で
一晩加熱する。その混合物を室温まで冷却し、Et₂Oを約
１加え、続いて沈澱が形成されるまで、飽和Na₂SO
₄（水溶液）を一滴ずつ加える。濾過し、濾液をMgSO₄と
ともに30分間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、生成化合物
を83％の収率で得る。質量分析:MH⁺＝313。

調製例４ 工程Ａの調製例３からの生成物24.32g（74.9mmol）、
トルエン500mL、Et₃N 83mL、およびクロロギ酸エチル6
5.9mLを合わせ、その混合物を還流で一晩加熱する。25
℃まで冷却し、200mLの水の中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出
する。抽出物をMgSO₄で乾燥し、減圧下で残渣にまで濃
縮、クロマトグラフィー（シリカゲル、50％ EtOAc/ヘ
キサン）にかけ、生成化合物15gを得る。MS:MH⁺＝385。

3.2g（10.51mmol）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムニトレートをCH₂Cl₂ 25mLに溶解し、そして2.2g（10.
51mmol、1.5mL）のTFAAを加える。０℃にまで冷却し、
その混合物を（カニューレを用いて）、０℃で50mLのCH
₂Cl₂中の工程Ａの生成物3.68g（9.56mmol）の溶液に加
え、それから、０℃で３時間撹拌する。一晩撹拌しなが
ら、その混合物が25℃にまで加熱し、次いで、飽和NaHC
O₃（水溶液）抽出し、MgSO₄で乾燥させる。残渣になる
まで減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、30％ EtOc/ヘキサン）にかけ、1.2gの生成化合物を
得る。MS:MH⁺＝430。

工程Ｂの生成物2.0g（4.7mmol）と85％ EtOH（水溶
液）150mLを化合し、2.4g（42mmol）のFe充填物と0.24g
（2.1mmol）のCaCl₂を添加し、還流で16時間加熱する。
その熱い混合物を、セライト のベッドに通して濾過
し、そのセライト を熱EtOHで洗う。濾液を減圧下で濃
縮し、生成化合物を100％の収率で得る。MS:MH⁺＝400。

工程Ｃの生成物2.0g（5.2mmol）と20mLの48％ HBrを
合わせ、その混合物を−５℃まで冷却する。−５℃で15
分間その混合物を撹拌し、水10mL中の1.07g（15.5mmo
l）のNaNO₂溶液にゆっくりと添加する。45分間撹拌し、
それから50％ NaOH（水溶液）でpH約10にクエンチし、
反応を抑える。EtOAcで抽出し、合わせた抽出物をMgSO₄
で乾燥し、減圧下で濃縮し生成化合物を得る。MS:MH⁺＝
465。

工程Ｄの生成物4.0gをWO 95/10516の工程Ａの実施例3
58に記載されたものと実質的に同じ方法を用いて加水分
解し、1.39gの生成化合物を得る。MS:MH⁺＝392。

WO95/10516の調製例34Aの生成物の14.95g（39mmol）
と150mLのCH₂Cl₂とを合わせ、そして13.07g（42.9mmo
l）の（nBu）₄NNO₃を添加し、そして混合物を０℃に冷
却する。20mLのCH₂Cl₂中の6.09mL（42.9mmol）のTFAAの
溶液を1.5時間かけて、徐々に添加（滴下）する。混合
物を一晩０℃で保ち、次いで飽和NaHCO₃（水溶液）、
水、およびブラインの順で洗浄する。有機溶液をNa₂SO₄
で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣をクロ
マトグラフ（シリカゲル、EtOAc/ヘキサングラジエン
ト）を行い、それぞれ、4.32gおよび1.90gの２つの生成
化合物５（ｉ）および５（ii）を得る。マススペクトル
（５（ｉ））:MH⁺＝428.2;マススペクトル（５（i
i））:MH⁺＝428.3。

工程Ａの化合物５（ii）（0.20g）を、WO95/10516の
実施例358（工程Ａ）の記載と実質的に同じ手順により
加水分解し、0.16gの生成化合物を得る。

指示された出発化合物および調製例５（工程Ｂ）に記
載の実質的に同じ手順を用いて、以下の生成化合物を調
製する： 調製例５（工程Ａ）生成物５（ｉ）22.0g（51.4mmo
l）、150mLの85％EtOH（水溶液）、25.85g（0.463mol）
の鉄粉、および2.42g（21.8mmol）のCaCl₂を合わせ、そ
して一晩加熱還流する。12.4g（0.222mol）の鉄粉およ
び1.2g（10.8mol）のCaCl₂を添加し、そして２時間加熱
還流する。さらに、12.4g（0.222mol）の鉄粉および1.2
g（10.8mol）のCaCl₂を添加し、そしてさらに２時間加
熱還流する。熱混合物をセライト を通して濾過し、50
mLの熱EtOHでセライト を洗浄し、そして濾液を真空下
で残渣まで濃縮する。100mLの無水EtOHを添加し、残渣
を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、
MeOH/CH₂CH₂グラジエント）を行い、16.47gの生成化合
物を得る。

調製例６（工程Ａ）の生成化合物16.47g（41.4mmo
l）、および150mLの48％HBr（水溶液）を合わせ、−３
℃に冷却する。18mLの臭素を徐々に添加（滴下）し、次
いで85mL水中の8.55g（0.124mol）のNaNO₃の溶液を徐々
に添加（滴下）する。−３℃〜０℃で45分間攪拌し、次
いで50％NaOH（水溶液）を添加してpH＝10に調節する。
EtOAcで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、そして抽
出物をNa₂SO₄で乾燥する。残渣まで濃縮し、そしてクロ
マトグラフ（シリカゲル、EtOAc/ヘキサングラジエン
ト）を行い、それぞれ、10.6gおよび3.28gの２つの生成
化合物６（ｉ）および６（ii）を得る。マススペクトル
（６（ｉ））:MH⁺＝461.2;マススペクトル（６（i
i））:MH⁺＝539。

1.07g（3.52mmol）の硝酸テトラブチルアンモニウ
ム、4mLの無水CH₂Cl₂および0.743g（3.52mmol）のTFAA
を合わせ、そして8mLの無水CH₂Cl₂中のWO 95/10516の調
製例37の表題化合物の1.22g（3.20mmol）の溶液に、得
られた混合物を室温で添加する。室温で一晩攪拌し、次
いで20mLの飽和NaHCO₃（水溶液）および20mLのブライン
で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。真空下で濃縮し、
生成残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、EtOAc/ヘキサ
ン）し、0.216gの生成化合物７（ｉ）および0.27gの生
成化合物７（ii）を得る。マススペクトル（７
（ｉ））:MH⁺＝426、融点（７（ｉ））97.5〜99.2℃。

工程Ａの生成物７（ｉ）を、WO95/10516の調製例47
（工程Ｂ）の記載と本質的に同じ手順により還元し、生
成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺＝396。

WO95/10516の調製例47（工程Ｃ）の記載と本質的に同
じ手順により、工程Ｂの生成物とHBrおよびBr₂とを反応
させ、生成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺＝459。

0.83gの工程Ｃの生成物と無水EtOHおよび濃HClとを合
わせることにより加水分解し、還流下で攪拌することに
より、工程Ｃの生成物を加水分解する。反応混合物を約
０℃に冷却し、そしてKOHを添加して塩基性化する。CH₂
Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥し、真空下で濃縮し
て、0.56gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺＝3
87。

7.3g（26.4mmol）の出発ケトン（J.Med.Chem.4238（1
992）参照）および230mLのTHFを合わせ、そして０℃に
冷却する。26mL中のTHFのＮ−メチルピペリジン−４−
マグネシウムブロミド（32.2mmol）の溶液を添加し、そ
して０〜５℃で４時間攪拌する。400mLのEtOAcを添加
し、飽和NH₄Cl（水溶液）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥
する。真空下で残渣まで濃縮し、そして約200mLのCH₂Cl
₂を添加し、そして0.5時間攪拌する。濾過して、得られ
た固体を集め、そして濾液を約100mLの容積まで濃縮
し、そして５℃で18時間放置する。濾過し、そして固体
を集めて、合計7g（19.4mmol）の生成化合物を得る。融
点＝153.7〜158℃；マススペクトル：（CI）MH⁺＝376。

5gの工程Ａの生成物および30mLのTHAを室温で合わ
せ、そして１時間攪拌する。真空下で残渣まで濃縮し、
残渣をCH₂Cl₂に溶解しそして飽和NaHCO₃（水溶液）で洗
浄する。真空下で濃縮して、4.64gの生成化合物を得
る。融点＝136.7〜138℃；マススペクトル：（FAB）MH⁺
＝358.1。

0.6g（1.75mmol）の工程Ｂの生成物と25mLのトルエン
とを合わせ、そして0.73mL（5.27mmol）のEt₃Nおよび1.
34mL（14mmol）のClCO₂Etを添加し、そして80℃で２時
間加熱する。さらに0.7mLのClCO₂Etを添加し、さらに１
時間加熱し、ついで25℃まで冷却し、そして真空下で残
渣まで濃縮する。残渣をEtOAc中に溶解し、そして1N Na
OH（水溶液）、続いてブラインで洗浄する。MgSO₄で乾
燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ
（シリカゲル、10％ EtOAc/ヘキサン）にかけ、0.55gの
生成化合物を得る。マススペクトル：（FAB）MH⁺＝416.
2。

5g（12.5mmol）の工程Ｃの生成物を、HOAc中の30％HB
rに溶解し、そして40℃で24時間加熱し、次いで混合物
を冷25％NaOH（水溶液）に注意深く添加する。CH₂Cl
₂（３×100mL）で抽出し、抽出物を残渣まで濃縮し、そ
してクロマトグラフ（シリカゲル、５％〜30％MeOH/CH₂
Cl₂）を行い、2.18gの生成化合物を得る。融点159.5〜1
60.8℃；マススペクトル：（FAB）MH⁺＝344.1。

WO95/10516の調製例47（工程Ｂ）の生成物の16.25g
（40.83mmol）と、100mLのCH₂Cl₂中の7.14g（61.11mmo
l）のNOBF₄のスラリーとを合わせ、そして混合物を３時
間攪拌する。100mLのｏ−ジクロロベンゼンを添加し、
そして５時間加熱し、混合物からCH₂Cl₂を蒸留する。真
空下で残渣まで濃縮し、200mLのCH₂Cl₂を添加し、そし
て水（２×200mL）で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空下
で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲ
ル、20％EtOAc/ヘキサン）を行い、4.1gの生成化合物９
（ｉ）および4.01gの生成化合物９（ii）を得る。マス
スペクトル（９（ｉ））:MH⁺＝418、マススペクトル
（９（ii））:MH⁺＝401。

工程Ａの生成物９（ｉ）を、WO95/10516の実施例358
（工程Ａ）の記載と本質的に同じプロセスにより加水分
解し、生成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺＝346。

10g（60.5mmol）のエチル４−ピリジルアセテートお
よび120mLの乾燥CH₂Cl₂を−20℃でを合わせ、10.45g（6
0.5mmol）のMCPBAを添加し、そして−20℃で１時間、次
いで25℃で67時間撹拌する。さらに3.48g（20.2mmol）
のMCPBAを添加し、そして25℃で24時間攪拌する。CH₂Cl
₂で希釈し、そして飽和NaHCO₃（水溶液）、次いで水で
洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、
そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％〜5.5％（MeO
H中の10％NH₄OH）/CH₂Cl₂）を行い、8.12gの生成化合物
を得る。マススペクトル:MH⁺＝182.15。

3.5g（19.3mmol）の工程Ａの生成物と、17.5mLのEtOH
と、96.6mLの10％NaOH（水溶液）とを合わせ、そして混
合物を67℃で２時間加熱する。2NHCl（水溶液）を添加
し、pH＝2.37に調整し、そして真空下で残渣まで濃縮す
る。200mLの乾燥EtOHを添加し、セライト を通して濾
過し、そして乾燥EtOH（２×50mL）で濾過ケーキを洗浄
する。合わせた濾液を真空下で濃縮し、2.43gの表題化
合物を得る。

10g（65.7mmol）の３−メトキシカルボニルアミノピ
リジンと150mLのCH₂Cl₂とを合わせ、０℃に冷却し、そ
してCH₂Cl₂（120mL）中のMCPBA（13.61g（78.84mmo
l））の溶液を０℃で１時間かけて徐々に添加（滴下）
する。混合物を25℃で５日間攪拌する。飽和NaHCO₃（水
溶液）、次いで水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。
真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリ
カゲル、２％〜５％（MeOH中の10％NH₄OH）/CH₂Cl₂）を
行い、生成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺＝169。

5g（36.0mmol）のイソニコチン酸１−Ｎ−オキシドと
150mLの無水DMFとを合わせ、5.5mL（39.6mmol）のEt₃N
を添加し、そして０℃で0.5時間攪拌する。8.5mL（39.6
mmol）のジフェニルホスホリルアジドを０℃で10分かけ
て徐々に添加（滴下）し、０℃で１時間、次いで25℃で
24時間攪拌する（Paviaら、Journal of Medicinal Chem
istry,33,854−861（1990）に一般的に記載されるよう
に）。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ
（シリカゲル、0.5％〜１％MeOH/CH₂Cl₂）を行い、5.9g
の生成化合物を得る。

ニコチン酸１−Ｎ−オキシド、および調製例12の記載
と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を調製し
た。

25g（144mmol）の３−ピリジル酢酸塩酸塩を、WO95/1
0516の調製例15に記載の手順を用いて144時間水素化
し、20gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺＝14
4。

12g（83.8mmol）の工程Ｂの生成物を、WO95/10516の
調製例13（工程Ｂ）に記載の手順を用いて148時間反応
させ、17.5gの生成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺
＝244.25。

25g（164.4mmol）のメチル３−ピリジルカーバメート
と163.3mLの1N HCl（水溶液）とを合わせ、攪拌してす
べての固体を溶解させる。次いで、10％Pd/Cで、25℃
で、55psiで、220時間水素化する。濾過し、固体を水で
洗浄し、そして合わせた濾液を150mLのBioRad AG1×８
イオン交換樹脂（OH^-）で処理する。濾過し、樹脂を水
で洗浄し、そして濾液を100mLの容積まで濃縮する。16.
43mL（197.3mmol）の37％ホルマリンを添加し、そして1
0％Pd/Cで、25℃で、55psiで、89時間水素化する。濾過
し、固体を水で洗浄し、そして真空下で濃縮して24.3g
の表題化合物を得る。マススペクトル:MH⁺＝173.2。

50.0g（20.5mmol）の８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
1−オンを０℃に冷却し、75mL（93.69mmol）の一塩化イ
オウを20分かけて徐々に添加し、次いで25mL（48.59mmo
l）のBr₂を15分かけて徐々に添加する。95℃で20時間加
熱し、12.5mL（24.3mmol）のBr₂を添加し、そしてさら
に24時間加熱する。混合物を冷やし、そしてCH₂Cl₂と1N
NaOH（水溶液）との混合物に０℃で徐々に添加する。
有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で
残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフ（シリカゲ
ル、500mLのCH₂Cl₂、次いで0.2％〜５％（MeOH中の10％
NH₄OH）/CH₂Cl₂）にかける。再度、クロマトグラフ（シ
リカゲル、３％〜8.5％EtOAc/ヘキサン）を行い、8.66g
の生成化合物を得る。マススペクトル:MH⁺＝322。

0.16g（0.46mmol）の４−（８−メチル−5,6−ジヒド
ロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−イリジン）−１−エトキシカルボニルピペリ
ジンを2mLのEtOH中で溶解し、そして4mLの12N HClを添
加する。溶液を３時間85℃で加熱し、次いで25℃に冷却
する。50％NaOH（水溶液）でpH＝10に調整して、50mLの
EtOAcで数回抽出する。有機層を合わせ、MgSO₄で有機層
を乾燥し、そして真空下で濃縮し、生成化合物を得る。

Cominsら、Tet.Lett.,27,（38）4549−4552（1986）
の記載と実質的に同じ手順により、４−メトキシピリジ
ンを、ｎ−ブチルグリニャールおよびフェニルクロロホ
ルメートと反応させ、所望の未飽和ケトピペリジン産物
を得る。

工程Ａの生成物を、WO95/10516の調製例34Cの記載と
実質的に同じ手順により加水分解し、アミン化合物を得
る。

工程Ｂの産物を、ヨウ化メチルおよびNaHと反応する
ことにより室温でメチル化して、Ｎ−メチル産物を得
る。

工程Ｃの産物を、10％Pd/Cを用いて水素化し、生成化
合物を得る。

工程Ｄの産物を、EtOH中のNaBH₄を用いて室温で反応
させ、アルコール産物を得る。

工程Ｅの産物を、ピリジン中の過剰のSOCl₂で処理し
て、４−クロロピペリジンを得る。

調製例17（工程Ａ〜Ｆ）の記載と実質的に同じ手順に
従い、そしてｎ−ブチルグリニャールの代わりに適切な
グリニャール試薬を用いて、以下の化合物もまた、調製
し得る： 乾燥塩化メチレン（11.85ml）中のWO95/10516の調製
例40の表題生成物（１当量（1.0g））を、トリフルオロ
酢酸（30.5当量）（5.92ml）で処理し、そしてこの溶液
を25℃で0.5時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、次い
で再度、蒸発乾固して、トリフルオロ酢酸塩を得た。後
者を、乾燥DMF（15ml）中に溶解し、そしてpHが6.2にな
るまで、トリエチルアミンを滴下した。トリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウム（1.81当量）（0.98g）および粉
砕し活性化した４Åモレキュラーシーブ（1.48g）を添
加し、そして混合物をアルゴン下、０℃で攪拌した。乾
燥DMF（8ml）中の２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−トリフェニルメチルプロパナール（0.
91当量）（1.037g）を40分かけて滴下した。混合物を室
温にまで２時間加温した。混合物を濾過し、そして蒸発
乾固し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をシ
リカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、0.5％〜４％
（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−塩化メ
チレンで溶出し、異性体Ａと異性体Ｂとのジアステレオ
マー混合物を得た。収量:0.9073g、MH⁺825.2。

出発反応物のＮ−ホルミル誘導対もまた、単離した
（収量:0.4945g）。DMFの代わりに、上記の反応の溶媒
としてジクロロエタンを使用して、Ｎ−ホルミル誘導体
の生成を回避する。

ジアステレオマーＡおよびＢの混合物（0.683g）を、
溶離剤として塩化メチレン中の５％アセトンを用いるシ
リカゲルカラムで分離し、純粋な試料の異性体Ａ（89.2
mg）および異性体Ｂ（66.4mg）を、両異性体の重なった
混合物（384.1mg）とともに得た。

実施例21（工程Ｂ）の記載と本質的に同じ手順によ
り、上記の工程Ａの表題化合物（異性体ＡおよびＢ）
（１当量）（1.024g）を、塩化メチレン（10.24ml）中
で、トリエチルシラン（0.089ml）およびトリフルオロ
酢酸（1.043ml）と反応し、表題化合物を塩酸塩として
得た。収量:0.5303g;MH⁺ 483.0。PMRデータ（D₂O）：芳
香族プロトンシグナル:7.28、7.37（2H）、8.23、8.6
8。

実施例1Bの表題化合物（遊離塩基として）を、ヨウ素
を含有するMeOH中に溶解し、そして25℃で30分間攪拌す
る。溶液を蒸発乾固し、そして残渣をCH₂Cl₂中に溶解
し、そして飽和NaHCO₃水溶液、次いでブラインで洗浄す
る。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾
固して、表題化合物を得る。表題化合物を、３％（MeOH
中の10％濃NH₄OH）−CH₂Cl₂を用いるシリカゲルカラム
で精製して、表題化合物を得る。

WO95/10516の調製例40で調製された11−ヒドロキシ中
間体（１当量）（1g）を、WO95/10516の調製例7Bの記載
のように反応して、11−クロロ中間体を得た。後者は、
WO95/10516の調製例7Cの記載と本質的に同じ手順によ
り、PCT国際公開WO95/00497の実施例3Cに記載されるよ
うに調製した１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）
−ｎ−ブチルピペラジン（1.1当量）（1.1314g）と、反
応し、表題化合物を得た。収量:17862g。MH⁺ 550。

メタノール（16.4ml）中の上記工程Ａの表題化合物
（1.6406g）を、ジオキサン（41ml）中の10％（v/v）濃
硫酸で処理し、そして混合物を25℃で４時間攪拌した。
溶液を、BioRad AG1×８（OH^-）樹脂で中和し、そして
濾過した。樹脂をメタノールおよび塩化メチレンで洗浄
し、そして合わせた濾液を蒸発乾固した。残渣を、溶離
剤として１％（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウ
ム）−塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムでクロマ
トグラフにかけ、表題化合物を得た。収量:1.2451g。MH
⁺ 450。

工程Ｂの表題化合物を、上記の実施例1Aの記載のよう
に反応させ、表題化合物を得る。後者は、0.5％〜１％
（MeOH中の10％濃NH₄OH）−CH₂Cl₂を用いるシリカゲル
カラムでクロマトグラフにかけ、精製し、表題化合物を
得る。

工程Ｃの表題化合物を、上記の実施例1Bの記載のよう
に反応し、表題化合物をHCl塩として得る。

WO95/00497の実施例13Aの表題化合物を、当業者に公
知の標準的な条件下でベンジルオキシカルボニルクロリ
ドと反応させ、上記のＮ−Cbz保護アルコールを得る。
通常の方法で精製した後、後者は、表１の欄１の種々の
試薬と反応し得、対応するＮ−Cbz保護中間体（ここ
で、Ｒは、表１の欄２で定義される）を得る。通常の方
法で精製した後、後者を、当該分野で公知の穏和な触媒
的な水素化手順を用いて脱保護し得、適切な精製後、表
１の欄２に示す最終の所望の中間体を得る。

WO 95/00497の実施例27Dからの表題化合物を、上記の
スキームにより、当業者に公知の標準手順を用いて、１
−BOC−２（Ｓ）−（４−アセチルアミノブチル）ピペ
ラジンに変換した。

実施例10〜19 上記実施例３に記載される手順と本質的に同じ手順に
よるが、１−BOC−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジンの
代わりに、表２（以下）、欄１に記載される化合物を用
いて、以下の式： の化合物を得ることができる。ここで、R2は表２、欄２
に列記されるものである。

WO 95/10516の調製例40からの表題化合物（１当量）
（1g）、N,N′−ビス−BOC−Ｌ−シスチン（0.45当量）
（0.501g）、DEC（0.9当量）（0.4366g）、HOBT（0.9当
量）（0.3078g）およびＮ−メチルモルホリン（0.9当
量）（0.2304g）を無水DMF（25mL）に溶解し、そしてこ
の混合物を、アルゴン下、25℃で68時間撹拌した。この
混合物を乾燥するまでエバポレートし、CH₂Cl₂に溶解
し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。
CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、乾燥するまでエバ
ポレートした。残渣を、0.5％〜１％（MeOH中の10％濃N
H₄OH）−CH₂Cl₂を用いて、シリカゲルカラム（60×2.5c
m）でクロマトグラフを行い、表題化合物を得た。収量:
1.09g。MH⁺ 1189.7。

上記工程Ａからの表題化合物（１当量）（0.944g）
を、MeOH（10mL）に添加した。ジオキサン溶液（20mL）
中の10％（v/v）濃H₂SO₄を添加し、この溶液を、アルゴ
ン下で、25℃で２時間撹拌した。この混合物を、BioRad
AG1×８（OH−）樹脂で中和した。樹脂を濾過し、MeOH
およびCH₂Cl₂で洗浄した。合わせた濾過物を乾燥するま
でエバポレートし、そして残渣を５％（MeOH中の10％濃
NH₄OH）−CH₂Cl₂を用いてシリカゲルカラム（110×2.5c
m）でクロマトグラフを行い、表題化合物を得た。収量:
0.6879g、MH⁺ 989。

工程Ｂの生成物のCMRデータ（δ（CDCl₃））は： CMRデータ（δ_ｃ（CDCl₃））工程Ｂの生成物に対し
て：（１）三環式：（ａ）CH₂:31.3,31.4,（ｂ）CH:14
7.9,142.1,133.3,127.1,131.4,79.7,および（ｃ）C:12
0.9,141.7,135.0,136.1,137.6,156.3;（２）ピペラジ
ン：（ａ）CH₂:46.2,52.6,52.0,43.0;ならびに（３）ピ
ペラジンＮ−置換基：（ａ）CH₂:45.0,（ｂ）CH:51.0,
およびC:172.2. 上記工程Ｂからの表題合号物を無水MeOHおよびTHFの
混合物に溶解し、そしてNaBH₄を添加し、この混合物
を、アルゴン下で、25℃で２時間撹拌する。この混合物
を乾燥するまでエバポレートし、残渣をCH₂Cl₂に溶解
し、そして水で洗浄する。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、
濾過し、乾燥するまでエバポレートして残渣を得る。こ
の残渣を、WO 95/00497の実施例1Eに記載の手順と実質
的に同じ手順により精製して、そのHCl塩として表題化
合物を得る。

あるいは、亜鉛粉末および1.0N HClをNaBH₄の代わり
に用いて、上記還元をなし得る。

WO 95/10516の調製例40からの表題化合物（１当量）
（1g）、Ｎ−BOC−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（1.3
4当量）（1.584g）、DEC（1.34当量）（1.5g）、HOBT
（1.34当量）（0.461g）およびＮ−メチルモルホリン
（1.34当量）（0.1048g）（0.114mL）を無水DMF（25m
L）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下で、25
℃で68時間撹拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレ
ートし、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、飽和NaHCO₃水溶液で洗
浄し、次いで水で洗浄した。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、乾燥するまでエバポレートし、そして残渣
を、0.5％（MeOH中の10％濃NH₄OH）−CH₂Cl₂を用いて、
シリカゲルカラム（60×2.5cm）でクロマトグラフを行
い、表題化合物を得た。収量:2.04g、MH⁺ 837.6。

上記工程Ａからの表題化合物（１当量）（0.5g）を、
乾燥塩化メチレン（5ml）に溶解し、トリエチルシラン
（4.07当量）（282.1mg）（0.388ml）をアルゴン雰囲気
下で添加した。トリフルオロ酢酸（2.5ml）を添加し、
この溶液を25℃で１時間撹拌した。この溶液を乾燥する
までエバポレートし、そして残渣を水およびヘキサン間
で分配した。水層を分離し、BioRad AG3×４（Cl^-）樹
脂（100ml）に通し、そしてこの樹脂を水で洗浄した。
溶出物と洗浄物とを合わせて凍結乾燥し、塩酸塩として
表題化合物を得た。収量:306.9mg、MH⁺ 497.2。上記方
法は、実質的にWO 95/00497の実施例1Eに記載の方法と
本質的に同じである。

.H¹NMR（D₂O）： 芳香族プロトンのシグナル:7.00（2H）,7.17,7.50,8.
21. 上記工程Ａからの表題化合物（１当量）（30mg）を乾
燥CH₂Cl₂（1mL）に溶解し、トリエチルシラン（４当
量）（16.93mg）（0.0233mL）を添加し、続いてTFA（1m
l）を添加した。この混合物を、アルゴン下で、25℃で
１時間撹拌し、次いでBioRad AG1×８（OH−）樹脂で中
和した。樹脂を濾過し、MeOHおよびCH₂Cl₂で洗浄した。
合わせた濾過物を乾燥するまでエバポレートして表題化
合物を得た。

上記の工程Ｂからの表題化合物を、上記の実施例20の
工程Ｃに記載の通り還元して表題化合物を得た。

上記工程Ａからの表題化合物（１当量）（1.2g）をメ
タノール（10mL）に添加し、ジオキサン（v/v）（30m
l）中の10％（v/v）濃硫酸の溶液を添加した。この混合
物を、アルゴン下で、25℃で２時間撹拌した。この混合
物を、塩化メチレンおよびメタノールで希釈し、そして
BioRad AG1×８（OH−）樹脂で中和した。樹脂を濾過
し、メタノール続いて塩化メチレンで洗浄した。合わせ
た濾過物を乾燥するまでエバポレートして固体の残渣を
得た。この残渣を２％（メタノール中の10％濃水酸化ア
ンモニウム）−塩化メチレンを溶出液として用いてシリ
カゲルカラムでクロマトグラフを行い、表題化合物を得
た。収量:1.0g、MH⁺ 739.2。

WO 95/10516の調製例3Eからの表題化合物を上記実施
例1Aに記載の条件と同じ条件下で反応させて表題化合物
を得る。この表題化合物は通常の方法で精製される。

上記工程Ａからの表題化合物を上記調製例1Bに記載の
条件と同様の条件下で脱保護して表題化合物を得る。

WO 95/10516の調製例20Aからの表題化合物を、WO 95/
10516の実施例2Dおよび2Eに記載の条件と本質的に同じ
条件下で、上記実施例23からの置換グリニャール試薬と
反応させて表題化合物を得る。

上記工程Ａからの表題化合物を、WO 95/10516の調製
例1Fおよび1Gに記載の条件と本質的に同じ条件下で反応
させて表題化合物を得る。

上記工程Ｂからの表題化合物を、上記実施例1Aに記載
されるように反応させて表題化合物を得る。

上記工程Ｃからの表題化合物を、上記実施例1Bに記載
されるように反応させて表題化合物を得る。

上記実施例24Bからの表題化合物を、WO 95/10516の調
製例34Aに記載されるようにCF₃SO₃Hと反応させて表題化
合物を得る。

上記工程Ａからの表題化合物を、上記実施例1Aに記載
されるように反応させて表題化合物を得る。

上記工程Ｂからの表題化合物を、上記実施例1Bに記載
されるように反応させて表題化合物を得る。

上記実施例24Bからの表題化合物を、トルエンの還流
下でLiAlH₄、または好ましくはトルエンの還流下でDIBA
L−Ｈのいずれかと反応させて表題化合物を得る。

上記工程Ａからの表題化合物を、上記実施例1Aに記載
のように反応させて表題化合物を得る。

上記工程Ｂからの表題化合物を、上記実施例1Bに記載
のように反応させて表題化合物を得る。

上記実施例3Bからの表題化合物を、上記実施例21Aに
記載の条件と本質的に同じ条件下で２−Ｓ−トリチル−
３−Ｎ−BOC−イソ−シスチンと反応させて表題化合物
を得る。保護イソ−シスチンを、当業者に公知の方法に
より、イソ−システインから調製する（Gustavsonら、S
yn.Comm.,21，（２）265−270（1991））。

上記工程Ａからの表題化合物を、上記実施例1Bに記載
のように反応させて表題化合物を得る。

WO 89/10369の調製例４からの表題化合物を、WO 89/1
0369に記載の方法と類似の方法により表題化合物に変換
する。

上記工程Ａからの表題化合物を、WO 89/10369に記載
の条件と類似の条件下で上記実施例４からの置換ピペリ
ジンと反応させて表題化合物を得る。

上記工程Ｂからの表題化合物を、上記実施例3Bに記載
のように反応させて表題化合物を得る。

上記工程Ｃからの表題化合物を、上記実施例1Aのよう
に反応させて表題化合物を得る。

上記工程Ｄからの表題化合物を、上記実施例1Bのよう
に反応させて表題化合物を得る。

上記調製例3Bからの表題化合物を、酸 （米国特許第4,470,972号およびE.M.Smithら、J.Med.Ch
em.,32,1600（1989）に記載のように調製した）と、実
施例20Aに記載の条件と類似の条件下で反応させて表題
化合物を得る。

工程B: 上記工程Ａからの表題化合物を塩基と反応させて表題
化合物を得る。

0.5gのWO 95/10516の工程Ｇ、調製例１の生成物、0.5
4gのＮ−BOC−Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｌ−シ
ステイン、0.321gのDEC、0.226gのHOBT、0.176gのＮ−
メチルモルホリンおよび15mLのDMFを０℃で合わせ、次
いで室温で３日間この混合物を撹拌する。真空下で残渣
に濃縮し、この残渣をCH₂Cl₂に溶解し、そして飽和NaHC
O₃（水溶液）およびブラインで連続して洗浄する。この
有機溶液をNa₂SO₄で乾燥し、そして真空下で残渣に濃縮
する。クロマトグラフ（シリカゲル、98％ CH₂Cl₂/MeO
H＋NH₄OH）を行い生成化合物を得る。MS:MH⁺＝634。

0.1gの実施例30の生成物、4mLのTHFおよび2mLの4N HC
lをジオキサン中で合わせ、そして室温で一晩この混合
物を撹拌する。真空下で濃縮し0.06gの生成化合物を得
る。MS:MH＋＝534。

5.25g（25.85mmol）の２−ピペラジンカルボン酸・2H
Clを160mLの1:1ジオキサン/H₂Oに溶解し、50％NaOH（水
溶液）でpHを11に調整する。添加の間50％NaOH（水溶
液）でpHを11に維持しながら、40mLの1:1ジオキサン/H₂
O中の7.21g（29.28mmol）のBOC−ONの溶液をゆっくりと
添加（分割して）する。室温で５時間撹拌し、次いで０
℃まで冷却し、そして50％NaOH（水溶液）でpHを9.5に
調整する。添加の間50％NaOH（水溶液）でpHを9.5に維
持しながら、40mLのジオキサン中の7.34g（28.37mmol）
のFMOC−Clの溶液をゆっくりと添加（分割して）する。
この混合物を室温まで加温し、そして20時間撹拌する。
Et₂O（３×150mL）で洗浄し、6N HCl（水溶液）でpHを
２〜３に調整し、そしてトルエン（３×150mL）で抽出
する。合わせた抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、そして真空下
で150mLの容量まで濃縮する。一晩−20℃で冷凍し、濾
過して得られる固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、そし
て真空下で固体を乾燥して5.4gの生成化合物を得る。

2.0g（9.26mmol）の２−ニトロベンジルブロミドをTH
F中の2M CH₃NH₂溶液37mLにゆっくりと添加し、次いで室
温で16時間撹拌する。200mLのEtOAcで希釈し、水で洗浄
し（３×60mL）、次いで有機相をNa₂SO₄で乾燥し、真空
下で濃縮して1.53gの生成化合物を得る。

2.74g（6.05mmol）の工程Ａの生成物、4.22mLのＨn
igs塩基、2.76g（7.26mmol）のHATU、および25mLのCH₂C
l₂中の1.00g（6.05mmol）の工程Ｂの生成物の溶液を合
わせ、室温で16時間撹拌する。75mLのEtOAcで希釈し、1
0％ HCl（水溶液）（２×40mL）、飽和NaHCO₃（水溶
液）（２×40mL）、および40mLのブラインで連続的に洗
浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、真空下で残渣まで濃
縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、２％ MeOH/CH₂C
l₂）を行って2.71gの生成化合物を得る。

1.00g（1.67mmol）の工程Ｃの生成物、8mLのDMF、お
よび0.18mL（1.83mmol）のピペリジンを合わせ、室温で
４時間撹拌する。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロ
マトグラフ（シリカゲル、４％ MeOH/CH₂Cl₂）を行って
0.34gの生成化合物を得る。

0.30g（0.789mmol）の工程Ｄの生成物、および8mLのC
H₂Cl₂を合わせ、次いで0.164g（0.947mmol）の３−ピリ
ジル酢酸・HCl、0.116g（0.947mmol）のDMAPおよび0.19
5g（0.947mmol）のDCCを添加し、室温で16時間撹拌す
る。クロマトグラフ（シリカゲル、４％ MeOH/CH₂Cl₂）
を行って0.37gの生成化合物を得る。

0.5mLのTFAを5mLのCH₂Cl₂中の0.25g（0.502mmol）の
工程Ｅの生成物の溶液に添加し、室温で４時間撹拌す
る。真空下で残渣まで濃縮し、60mLのEtOAcを添加し、
そして飽和K₂CO₃（水溶液）（２×20ml）および30mLの
ブラインで連続的に洗浄する。有機相をNa₂SO₄で乾燥
し、そして真空下で濃縮して0.170gの生成化合物を得
る。

0.096g（0.242mmol）の工程Ｆの生成物、0.083g（0.2
42mmol）のWO 95/10516、調製例40、工程Ｂの塩化生成
物および1mLのTHFを合わせ、次いで0.037g（0.242mmo
l）のDBUを添加し、そして60℃で６時間加熱する。真空
下で残渣に濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、２％
〜５％ MeOH/CH₂Cl₂）を行って0.035gの表題化合物（実
施例32）を0.042gの以下の式の生成物と共に得る： 実施例32の分析データ:¹H NMR（CDCl₃）:2.01−3.08
（m,9H）;3.55−3.86（m,4H）;3.90−4.10（m,2H）;4.2
1−4.38（m,2H）;5.23−5.39（m,2H）;7.09−7.31（m,5
H）;7.44（t,1H）;7.527.70（m,3H）;8.09（br.d,1H）;
8.37−8.52（m,3H）． 実施例32−Ａの分析データ:¹H NMR（CDCl₃）:1.85−
2.21（m,3H）;2.44−2.86（m,5H）;3.01−3.46（m,3
H）;3.52−4.50（m,5H）;5.01（br.s,1H）;5.48−5.68
（m,1H）;7.07−7.99（m,3H）;7.24−7.31（br.s,1H）;
7.55−7.65（m,2H）;8.32−8.57（m,3H）． 実施例32、工程Ａ〜Ｇに記載の手順と実質的に同じ手
順を用いるが、工程Ｂに示されたアミンをCH₃NH₂に置換
する、および／または工程Ｅに示される酸を３−ピリジ
ル酢酸に置換して、以下の化合物をまた調製した： 実施例32−Ｂの分析データ:¹H NMR（CDCl₃）:0.9−1.
07（m,6H）;1.80−2.23（m,2H）;2.36−2.89（m,3H）;
2.97−3.38（m,2H）;3.47−4.10（m,5H）;4.08−4.18
（m,1H）;4.41（br.d,1H 1つのジアステレオマー）;4.9
0（br.s,1H 1つのジアステレオマー）;5.17−5.25 and
5.60−5.65（m,2H）;7.00−7.13（m,3H）;7.16−7.23
（br.s,1H）;7.50−7.60（m,2H）;8.27−8.49（m,3
H）． 実施例32−Ｃの分析データ:¹H NMR（CDCl₃）:0.98−
1.11（m,6H）;1.82−2.21（m,2H）;2.40−2.82（m,3
H）;3.10（t,1H）;3.17−3.40（m,1H）;3.50−3.62（m,
1H）;3.70−4.32（m,5H）;4.49（br.d,1H 1つのジアス
テレオマー）;4.98（br.s,1H 1つのジアステレオマ
ー）;5.20−5.36 and 5.61−5.69（m,2H）;7.05−7.20
（m,5H）;7.54−7.62（m,1H）;8.32−8.38（m,1H）;8.5
2−8.59（m,2H）． 100mLのTHF中の12.05g（48.5mmol）のエチル１−Ｎ−
ベンジル−２−ピペラジンカルボキシレートと10.59g
（48.5mmol）のジ−ｔ−ブチル−ジカルボネートとを合
わせ、室温で３時間撹拌する。真空下で濃縮して17.17g
の生成化合物を得る。

17.17gの工程Ａからの生成化合物、150mLのMeOH、7.5
mLのHOAcおよび3.4gの10％ Pd/Cを合わせ、室温で18時
間、H₂（50psi）で水素化する。celite を通過させて
濾過し、濾過固形物をMeOHで洗浄し、そして濾過物を真
空下で残渣に濃縮する。残渣を300mLのEtOAcに溶解し、
飽和Na₂CO₃（水溶液）（２×150mL）および100mLのブラ
インで連続的に洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空下で濃
縮して11.54gの生成化合物を得る。

0.26g（1mmol）の工程Ｂからの生成化合物、1mLのCH₂
Cl₂、0.174g（1mmol）の３−ピリジル酢酸、0.147g（1,
2mmol）のDMAPおよび0.248g（1.2mmol）のDCCを合わ
せ、そして室温で40時間撹拌する。真空下で残渣まで濃
縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、５％ MeOH/CH₂C
l₂）を行って0.315gの生成物を得る。

0.196g（0.521mmol）の工程Ｃからの生成化合物およ
び0.5mLのTFAを合わせ、そして室温で40時間撹拌する。
真空下で残渣に濃縮し、50mLのEtOAcを添加し、そして1
0mLの1N Na₂CO₃（水溶液）で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥
し、そして真空下で濃縮して0.077gの生成化合物を得
る。

0.075g（0.272mmol）の工程Ｄからの生成化合物、0.0
91g（0.265mmol）のWO 95/10516の調製例40、工程Ｂの
塩化生成物、2mLのTHFおよび0.40g（0.265mmol）のDBU
を合わせ、そして50℃で24時間撹拌する。25℃に冷却
し、真空下で残渣に濃縮し、そしてクロマトグラフ（シ
リカゲル、５％ MeOH/CH₂Cl₂）を行って0.034gの生成化
合物を得る。

¹H NMR（CDCl₃）:1.12および1.14（t,3H）;1.55−1.8
2（m,1H）;1.92−2,50 2H）;2.53−2.81（m,2H）;3.03
−3.25（m,1H）;3.28−3.45（m,1H）;3.53−3.71（m,2
H）;3.74（s,2H）;3.85−4.19（m,3H）;4.31および4.32
（s,1H）;5.10−5.18（m,3H）． 12mL（50mmol）のN,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、14mL（100mmol）のEt₃N、および250mLのトルエンを
０℃で合わせ、7mL（50mmol）のメチル４−ブロモクロ
トネート（7mL,50mmol）を添加し、室温までゆっくりと
加温し、そして24時間撹拌する。濾過し、真空下で濾過
物を残渣まで濃縮し、10％ HCl水溶液（300mL）で処理
する。再度濾過し、濾過物をEtOAc（２×100mL）で洗浄
する。濾過物をK₂CO₃で塩基性化し、EtOAc（３×150m
L）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgS
O₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して13.7gの生成化合
物を得る。

¹H NMR（CDCl₃）2.28−2.50（m,4H）,2.5−2.75（m,4
H）,3.1（bs,1H）,3.42（d,2H）,3.52（d,1H）,3.6（s,
3H）,3.75（do 1H）,7.15−7.35（m,10H）． 13.7g（40mmol）の工程Ａの生成物、150mLのMeOH、50
mLの1N HCl（水溶液）および3gの10％ Pd/Cを合わせ、H
₂（50psi）で24時間水素化する。濾過し、真空下で濾過
物を濃縮して大部分のMeOHを除去し、K₂CO₃でpHを９〜1
0に塩基性化する。9.8g（40mmol）のBOC−ONを０℃でゆ
っくりと添加し、そして０℃で１時間撹拌する。室温ま
でゆっくりと加温し、２時間撹拌し、そしてEtOAc（２
×200mL）で抽出する。合わせた抽出物を50mLの10％ HC
l（水溶液）で処理し、水層をEtOAcで洗浄し、K₂CO₃で
塩基性化し、そしてEtOAcで３回抽出する。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空
下で濃縮して7.89gの生成化合物を得る。

¹H NMR（CDCl₃）:1.4（s,9H）,2.31（dd,1H）,2.37
（dd,1H）,2.55（b,1H）,2.69−3.02（m.4H）,3.75（s,
3H）,3.88（b,2H）． 5.2g（20mmol）の工程Ｂの生成物、60mLのTHF、およ
び60mLの1N NaOH（水溶液）を合わせ、そして室温で６
時間撹拌する。０℃まで冷却し、10％ HCl（水溶液）を
添加してpHを９〜10に調整し、次いで5.2g（20mmol）の
FMOC−Clを添加する。室温で６時間撹拌し、（1N NaOH
（水溶液）を添加してpHを９〜10に維持する）、次いで
10％ HCl（水溶液）でpHを１に酸性化する。２回抽出
し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、そして真空下で濃縮して8.56gの生成化合物を得
る。

¹H NMR（CDCl₃）:1.4（s,9H）,2.5−3.0（m,5H）,3.9
−4.2（m,6H）,4.5（m,1H）,7−25（t,4H）,7.32（t,4
H）,7.48（d,4H）,7.75（d,4H）． 460mg（1mmol）の工程Ｃの生成物、5mLのCH₂Cl₂,230m
g（1.2mmol）のDECおよび130μｌ（1.5mmol）のｉ−プ
ロピルアミンを合わせ、25℃で６時間撹拌する。10mLの
1N HCl（水溶液）で処理し、30mLのEtOAcで抽出し、抽
出物を飽和NaHCO₃（水溶液）で洗浄し、そしてNa₂SO₄で
乾燥する。真空下で濃縮して454.6mgの生成化合物を得
る。

DMF中の150mg（0.3mmol）の工程Ｄの生成物の溶液と1
42mg（0.45mmol）のTBAFとを合わせ、そして25℃で0.5
時間撹拌する。5mLの1N HCl（水溶液）で処理し、そし
て10mLのEtOAcで洗浄する。飽和K₂CO₃で塩基性化し、Et
OAcで３回抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥
する。真空下で残渣まで濃縮する。残渣を３−ピリジル
酢酸で、実施例33、工程Ｃに記載の手順と実質的に同じ
手順により処理して106.2mgの生成化合物を得る。

40mg（0.1mmol）の工程Ｅの生成物、2mLのCH₂Cl₂、お
よび1mLのTFAを合わせ、そして25℃で0.5時間撹拌す
る。真空下で残渣に濃縮する。この残渣を2mLのTHF中の
90μＬ（0.6mmol）のDBUと合わせ、40mg（0.12mmol）の
WO 95/10516の調製例40、工程Ｂの生成物を添加し、そ
して60℃で８時間撹拌する。真空下で残渣まで濃縮し、
そしてクロマトグラフを行って48.2mgの生成化合物を得
る。

上記実施例3Bからの表題化合物（１当量）（0.5g）
を、乾燥DMF（15ml）中で調製例10Bからの表題化合物
（1.5当量）（0.2559g）、およびDEC（1.5当量）（0.32
03g）、HOBT（1.5当量）（0.169g）、およびＮ−メチル
モルホリン（1.5当量）（0.245ml）と、25℃で22時間反
応させた。反応物を実施例20Aに本質的に記載したよう
に処理し、そして生成物を、溶離液として2.25％（メタ
ノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−塩化メチレン
を用いてシリカゲルカラム上で精製して表題化合物を得
た。収量:609.4mg、MH⁺585.0. CMRデータ（δ_ｃ（CDCl₃））表題化合物に対して：
（１）三環式（ａ）CH₂:29.7/29.8/29.9/30.0/30.2/30.
4,（ｂ）CH:146.6/146.7,140.6/140.9,132.1,129.8/12
9.9/130.0/130.1,125.9,78.3/78.4/78.5,および（ｃ）
C:119.6,140.2/140.4,134.6,136.2/136.3,136.4,154.6/
154.7/154.9/155.0;（２）ピペラジン：（ａ）CH₃:13.5
/13.6,（ｂ）CH₂:22.0/22.1、28.7、27.6/27.9,37.0/3
7.1/38.0/38.5,41.4/41.5,50.8/51.6,53.1/53.2/53.5/5
3.8/53.9,および（ｃ）CH:49.0;ならびに（３）ピペラ
ジンＮ−置換基：（ａ）CH₂:51.2,（ｂ）CH:126.3,126.
3,138.5,138.5,および（ｃ）C:133.8.166.4/166.7. 上記実施例3Bからの表題化合物（１当量）（0.658g）
を、乾燥DMF（25ml）中でWO95/10516の調製例17Dからの
表題化合物（1.3当量）（0.4637g）およびDEC（1.3当
量）（0.3654g）、HOBT（1.3当量）（0.2575g）、およ
びＮ−メチルモルホリン（1.3当量）（0.21ml）と、25
℃で25時間反応させた。生成物を実施例20Aに記載のよ
うに単離し、そして以下の工程Ｂに直接使用した。

上記工程Ａからの表題化合物をメタノール（5ml）中
に溶解させ、そしてジオキサン（15ml）中の10％（v/
v）濃硫酸を添加し、そして反応を行い、そして実施例2
0Bに記載のように処理して表題化合物を得た。収量:0.3
12g、MH⁺575.4。

上記工程Ｂからの表題化合物（１当量）（0.310g）
を、乾燥塩化メチレン（5ml）中に溶解し、そしてトリ
メチルシリルイソシアネート（６当量）（0.3733g）
（0.439ml）を添加した。混合物をアルゴン下25℃にて7
7時間撹拌した。さらにトリメチルシリルイソシアネー
ト（６当量）（0.37733g）（0.439ml）を添加し、そし
て反応を計106時間行った。混合物を塩化メチレンで希
釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、エバ
ポレートして表題化合物を得た。これを溶離液として２
％（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−塩化
メチレンを用いてシリカゲルカラム上で精製して、表題
化合物を得た。収量:0.1758g、MH⁺618.2。

CMRデータ（δ_ｃ（CDCl₃））表題化合物に対して：
（１）三環式：（ａ）CH₂:29.8,30.1,（ｂ）CH:146.6/1
46.7,140.8/140.9,132.1,125.8/125.9,128.9/129.9/13
0.0/130.1,78.5/78.6,および（ｃ）C:119.6,140.2/140.
4,133.7/133.8,134.7/134.8,136.2/136.3,155.0/155.7;
（２）ピペラジン：（ａ）CH₃:13.5/13.6、（ｂ）CH₂:4
0.9/41.0,51.1/51.4/51.9,53.2/53.3/53.4/−53.9/54.
2,36.5,22.1/22.2,27.7/27.8,および（ｃ）CH:48.4;な
らびに（３）ピペラジンＮ−置換基：（ａ）CH₂:44.0,3
1.5,31.5,44.0,39.1,（ｂ）CH:32.6,および（ｃ）C:15
7.5,169.1/169.4. 上記実施例11Bからの表題化合物（１当量）（0.4g）
を、乾燥DMF（15ml）中で調製例10Bからの表題化合物
（1.5当量）（0.2038g）、およびDEC（1.5当量）（0.25
52g）、HOBT（1.5当量）（0.1346g）、およびＮ−メチ
ルモルホリン（1.5当量）（0.195ml）と、25℃で17時間
反応させた。反応物を実施例20Aに本質的に記載したよ
うに処理し、そして生成物を、溶離液として３％（メタ
ノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−塩化メチレン
を用いてシリカゲルカラム上で精製して表題化合物を得
た。収量:539.6mg、MH⁺587。

CMRデータ（δ_ｃ（CDCl₃））表題化合物に対して：
（１）三環式（ａ）CH₂:29.8/30.0,30.0/30.2,（ｂ）C
H:146.6/146.7/146.8,140.8,132.1/132.3,129.9/130.0,
125.9/126.3,78.4/78.5,and（ｃ）C:119.6,140.2/140.
3,133.8,134.3/134.4/134.6,136.2/136.3,154.6/154.8;
（２）ピペラジン：（ａ）CH₃:58.2,（ｂ）CH₂:50.9/5
1.2/51.6,54.3/54.4/54.7、37.4/37.6、39.3/42.3、67.
6/67.7/69.9,および（ｃ）CH:50.0;ならびに（３）ピペ
ラジンＮ−置換基；（ａ）CH₂:36.6/36.8,（ｂ）CH:13
8.4/138.5,126.4,126.4,138.4/138.5,および（ｃ）C:13
3.8. 上記実施例11Bからの表題化合物（１当量）（2.7g）
を、乾燥DMF（80ml）中でWO95/10516の調製例17Dからの
表題化合物（1.3当量）（1.89g）、およびDEC（1.3当
量）（1.49g）、HOBT（1.3当量）（1.05g）、およびＮ
−メチルモルホリン（1.3当量）（0.7876g）（0.8561m
l）と、25℃で24時間反応させた。生成物を実施例20Aに
記載したように単離し、そして溶離液として0.5％（メ
タノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−塩化メチレ
ンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを
行い表題化合物を得た。収量:1.49g、MH⁺677。

上記工程Ａからの表題化合物（1.38g）をメタノール
（10ml）に溶解させ、そしてジオキサン（30ml）中の10
％（v/v）濃硫酸を添加し、そして反応を行い、そして
実施例20Bに記載のように処理した。生成物を、溶離液
として６−８％（メタノール中の10％濃水酸化アンモニ
ウム）−塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーを行い表題化合物を得た。収量;0.717
5g、MH⁺577。

CMRデータ（δ_ｃ（CDCl₃））表題化合物に対して
（１）三環式：（ａ）CH₂:29.9/30.0,30.1/30.2,（ｂ）
CH:146.6/146.7,140.7/140.8,132.1/132.2,125.8/125.
9,129.9/130.0,78.6および（ｃ）C:119.5/119.6,140.3/
140.7,133.7,134.7/134.8,136.2/136.4,155.0/155.1;
（２）ピペラジン：（ａ）CH₃:58.1,（ｂ）CH₂:39.8/3
9.9/40.9,51.3/51.5/51.9,54.3/54.8/55.1,36.2,67.9/6
8.0/69.7/69.8,および（ｃ）CH:49.7/49.8;ならびに
（３）ピペラジンＮ−置換基：（ａ）CH₂:45.9,32.7,3
2.7,45.9,39.0,（ｂ）CH:32.9;および（ｃ）C:169.7/17
0.2. 上記工程Ｂからの表題化合物（１当量）（0.582g）
を、乾燥塩化メチレン（6ml）中に溶解させ、そしてト
リメチルシリルイソシアネート（６当量）（0.6985g）
（0.821ml）を添加した。混合物をアルゴン下、25℃に
て48時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、そ
して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、続いてエバポ
レートして表題化合物を得た。これを、溶離液として３
％（メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム）−塩化
メチレンを用いてシリカゲルカラム上で精製して表題化
合物を得た。収量:0.4926g、MH⁺620。

CMRデータ（δ_ｃ（CDCl₃））表題化合物に対して：
（１）三環式：（ａ）CH₂:29.9/30.0,30.1,（ｂ）CH:14
6.6/146.7,140.7/140.8,132.1/132.2,125.8/125.9,130.
0,78.6,および（ｃ）C:119.5/119.6,140.3,133.8,134.
8,136.2/136.4,154.9/155.0;（２）ピペラジン：（ａ）
CH₃:58.1/58.2,（ｂ）CH₂:38.2/38.3,51.2/51.5/51.8,5
4.3/54.7/55.1,36.2,67.8/67.9/69.6/69.8,および
（ｃ）CH:49.7;ならびに（３）ピペラジンＮ−置換基：
（ａ）CH₂:43.9/44.0,40.8/40.9,40.8/40.9,43.9/44.0,
39.1,（ｂ）CH:32.5;および（ｃ）C:157.5,169.3/169.
9. Merrifield反応容器にて、DCM（10mL）中のTentagel
S NH₂樹脂（Rapp Polymere Gmbh,Germany）（1.0g、
0.28mmol/g充填量、0.28mmol）の懸濁液に、４−（ブロ
モメチル）−３−ニトロ安息香酸（1.12mmol、0.29
g）、HOBT（1.2mmol、0.15g）、およびDIC（1.68mmol、
0.21g、0.26mL）を添加した。樹脂を室温で16時間振と
うし、次いでDCM（４×10mL）およびTHF（３×10mL）で
洗浄した。

樹脂（理論充填量0.28mmol）を、THF（10mL）中に懸
濁し、そして（アミノメチル）シクロプロパン（5.6mmo
l、0.40g、0.49mL）で、室温で16時間処理した。次いで
樹脂をTHF（２×10mL）で洗浄した。

樹脂（理論充填量0.28mmol）を、DCM（10mL）中に懸
濁し、そして１−Ｎ−FMOC−４−BOCピペラジン−２−
酢酸（1.12mmol、0.52g）、HATU（1.12mmol、0.43g）、
およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（N,N−diisop
ropyethyl amine）（2.24mmol、0.29g、0.39mL）と反応
させる。樹脂を室温で16時間振とうし、次いでDCM（４
×10mL）で洗浄した。次いで樹脂を16時間の第２カップ
リングサイクルで同じ試薬の混合物で再処理した。次い
で樹脂をDCM（６×10mL）で洗浄した。

樹脂（理論充填量0.28mmol）をDMF（10mL）で１回洗
浄し、次いでDMF中のピペリジン30％溶液（全容積10m
L）で、室温にて30分間処理した。次いで樹脂をDMF（10
mL）、メタノール（２×10mL）、およびDCM（３×10m
L）で洗浄した。

樹脂（理論充填量0.28mmol）をDCM（10mL）中に懸濁
し、そして（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸
（1.12mmol、0.19g）、HATU（1.12mmol、0.43g）、およ
びN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.24mmol、0.29
g、0.39mL）で処理した。樹脂を室温で16時間振とう
し、次いでDCM（４×10mL）で洗浄した。

樹脂（理論充填量0.28mmol）を、DCM（10mL）中のTFA
の30％溶液で、室温にて１時間処理した。次いで樹脂を
DCM（２×10mL）およびメタノール（３×10mL）で洗浄
し、次いでメタノール（10mL）中のトリエチルアミン20
％溶液で30分間処理した。次いで樹脂をメタノール（２
×10mL）およびDCM（４×10mL）で洗浄した。

丸底フラスコにて、樹脂（理論充填量0.28mmol）をDM
A（10mL）中に懸濁させ、そしてWO95/10516の調製例40
からの （1.12mmol、0.38g）および1,2,2,6,6,−ペンタメチル
ピペリジン（1.12mmol、0.17g、0.20mL）で処理した。
樹脂を45℃で16時間穏やかに撹拌し、次いで濾過し、そ
してDCM（５×10mL）、DMC（３×10mL）、およびメタノ
ール（３×10mL）で洗浄した。

工程H: 樹脂（理論充填量0.28mmol）を濾過ロートから25mL丸
底フラスコ中に、メタノール（10mL）で洗浄し、そして
３時間光分解（UVP Blak−Rayランプ、360nm）した。樹
脂を濾過し、そしてメタノール（３×10mL）およびDCM
（３×10mL）で洗浄した。溶媒および洗浄液を合わせ、
そして真空下で乾燥するまでエバポレートして化合物Ｈ
を得た。

上記に記載のプロセスならびにWO94/08051に記載のプ
ロセスを使用し、実施例40に例示されるように、以下の
式の化合物： を調製した。ここで、R¹およびR²は、以下の表３で定義
される。

調製例２の生成物を、実施例１の工程Ａの手順に従っ
て反応させて化合物（56A（ｉ））を得た。化合物56A
（ｉ）（320mg）、CH₂Cl₂（2mL）、TFA（2mL）、および
（C₂H₅）₃SiH（249μＬ）をフラスコに仕込んだ。反応
混合物を室温で約３時間撹拌した。全ての溶媒をロータ
リーエバポレーターで除去した。HCl（1N）を添加して
生成物を溶解し、得られた溶液をヘキサンで洗浄した。
溶液をロータリーエバポレーターでストリッピングし、
次いでHCl（1N）を添加し、そして得られた溶液を凍結
乾燥して表題化合物（54A（ii））を得た。マススペク
トル:M＋１＝480。

以下の表４−７の化合物は、FPT阻害を測定するイン
ビトロアッセイを用いて約10μＭ未満の濃度で生物学的
活性を示した。使用された試験プロトコルにおいて、活
性を示さない、本発明の範囲内の特定の化合物があっ
た。このような化合物は、異なる試験プロトコルの下で
活性を示すと考えられる。例えば、特定の化合物、ここ
でR¹は以下である： は、試験された濃度で活性を示さない。

以下の式の化合物： を、実施例40と同様の手順により調製した。ここで、R¹
およびR²は、以下の表４に記載される。表４において、
R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹基の式の番号であ
る。表４においてR²は−Ｃ（Ｏ）R⁶⁵（すなわち、（84.
0））である。R²欄の番号は、上記で例示されるR⁶⁵基の
式の番号である。表４において、欄に表示される「EX」
は、実施例の番号である。

を、実施例40に記載した同様の手順により調製した。こ
こで、R¹およびR²は、以下の表５に定義される。表５に
おいて、R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹基の式の番
号である。表５においてR²は−CH₂C（Ｏ）R⁶⁵（すなわ
ち、式（86.0））である。R²欄の番号は、上記で例示さ
れるR⁶⁵基の式の番号である。表５において、欄に表示
される「EX」は、実施例の番号である。

を、実施例40に記載した同様の手順により調製した。こ
こで、R¹およびR²は、以下の表６に定義される。表６に
おいて、R¹の欄の番号は上記で例示されるR1基の式の番
号である。表６においてR²は−Ｃ（Ｏ）R⁶⁵（すなわ
ち、式（84.0））である。R²欄の番号は、上記で例示さ
れるR⁶⁵基の式の番号である。表６において、欄に表示
される「EX」は、実施例の番号である。

を、実施例40に記載した同様の手順により調製した。こ
こで、R¹およびR²は、以下の表７に定義される。表７に
おいて、R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹基の式の番
号である。表７においてR²は−CH₂C（Ｏ）R⁶⁵（すなわ
ち、式（86.0））である。R²欄の番号は、上記で例示さ
れるR⁶⁵基の式の番号である。表７において、欄に表示
される「EX」は、実施例の番号である。

を、実施例40に記載した同様の手順に従う場合、調製し
得た。ここで、R¹およびR²は、以下の表８に定義され
る。表８において、R¹の欄の番号は上記で例示されるR¹
基の式の番号である。表８においてR²は−Ｃ（Ｏ）R⁶⁵
（すなわち、（84.0））または−CH₂C（Ｏ）R⁶⁵（すな
わち、（86.0））である。R²欄の番号は、上記で例示さ
れるR⁶⁵基の式の番号である。表８において、欄に表示
される「EX」は、実施例の番号である。

アッセイ いくつかのアッセイにおいて、FPT IC₅₀（インビトロ
の酵素アッセイにおけるファルネシルタンパク質トラン
スフェラーゼの阻害）は、WO95/10516に記載の方法によ
り測定される。COS細胞IC₅₀（細胞ベースアッセイ）お
よび細胞マットアッセイは、WO95/10516に記載の方法に
より測定される。GGPT IC₅₀（インビトロ酵素アッセイ
におけるゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラー
ゼ）およびインビトロ腫瘍活性は、WO95/10516に開示の
方法により測定され得る。

いくつかのアッセイにおいて、ファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼの阻害を、試験される各96ウェル
プレートのための以下に記載される条件を用いて、
「³H」ファルネシルの［³H］ファルネシルピロホスフェ
ートからビオチン化Ras−ペプチド（ビオチン−KKSKTKC
VIM）への転移を測定することによりアッセイした。

アッセイ緩衝液を、40mM Hepes（pH7.5）:5mMジチオ
スレイトール（dithiothreitol）;20mM塩化マグネシウ
ムおよび0.01（v/v）％Igepal非イオン界面活性剤から
なるように調製する。

SPA（シンチレーション近位アッセイ）ビーズ懸濁液
を、PBS（リン酸緩衝生理食塩水）（2.5ml）中に懸濁し
た50mgのストレプトアビジンSPAビーズ（Amersham Life
−Science）からなるように調製する。アッセイを行う
直前に、ストップ溶液を、250mMのEDTA（pH8.0）および
0.5％のウシ血清アルブミン（Fraction V、96−99％ア
ルブミン）からなる溶液（6720μＬ）と混合したSPAビ
ーズ懸濁液（480μＬ）からなるように調製する。

いくつかのアッセイにおいて、FPT IC₅₀を決定するた
めに、アッセイ混合物を、480μＬのアッセイ緩衝液お
よび3052.8μＬの水からなるように調製する。この混合
物を撹拌して均一にし、そして48μＬのRasペプチドを
添加する。混合物を撹拌し、そして15.36μＬのFPPおよ
び3.84μＬの［³H］FPPを添加して、混合物を再び撹拌
する。次いで、このアッセイ混合物37.5μＬおよび試験
される化合物のDMSO溶液（試験濃度）（2.5μＬ）を、C
ostarポリプロピレンＵ底ミクロタイタープレートの各
ウェルに添加する。プレートを37℃で15分間音波処理
し、次いでプレート振とう機で15分間振とうする。10μ
Ｌの酵素（組換えヒトファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ）を、Beckman Biomek 2000を用いて各ウェ
ルに添加する。プレートを室温で20分間インキュベート
し、次いで75μＬのストップ溶液でクエンチする。次い
で、各ウェルからのクエンチされた反応混合物（100μ
Ｌ）を、Beckman Biomek 2000を用いてWallacクロスト
ークフリーミクロタイタープレートに移す。放射能を、
Wallac 1450 Microbetaおよび液体シンチレーションカ
ウンターで測定する。阻害割合は、非阻害コントロール
に対して計算する。

いくつかのアッセイにおいて、ファルネシルトランス
フェラーゼ阻害を決定するために、アッセイ混合物を、
480μＬのアッセイ緩衝液、3052.8μＬの水、および240
μＬのDMSOからなるように調製する。この混合物を撹拌
して均一にし、そして48μＬのRasペプチドを添加す
る。混合物を撹拌し、そして15.36μＬのFPPおよび3.84
μＬの［³H］FPPを添加して、混合物を再び撹拌する。
次いで、このアッセイ混合物40μＬを、Costarポリプロ
ピレンＵ底ミクロタイタープレートの各ウェルに添加す
る。この各ウェルは、試験される化合物の乾燥サンプル
を含む。プレートを37℃で15分間音波処理し、次いでプ
レート振とう機で15分間振とうする。10μＬの酵素（組
換えヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）
を、Beckman Biomek 2000を用いて各ウェルに添加す
る。プレートを室温で20分間インキュベートし、次いで
75μＬのストップ溶液でクエンチする。次いで、各ウェ
ルからのクエンチされた反応混合物（100μＬ）を、Bec
kman Biomek 2000を用いてWallacクロストークフリーミ
クロタイタープレートに移す。放射能をWallac 1450 Mi
crobetaおよび液体シンチレーションカウンターで測定
する。阻害割合は、非阻害コントロールに対して計算す
る。

上記の手順を用いて以下の結果を得た： 本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製につ
いて、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体
または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤に
は、散在、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５
％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キ
ャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤
は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得
る。

坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散
させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズ
の鋳型に注入し、冷却して固化させる。

液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が
挙げられる。例としては、非経口注射用の上記の水また
は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。

液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得
る。

吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形
態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的
に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。

使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液
体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の
製剤もまた含まれる。このような液体形態には、溶液、
懸濁液、および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得
る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾ
ル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの
目的のために当該分野で通常のようなマトリックスまた
は貯蔵型の経皮パッチに含有され得る。

好適には、化合物は経口投与される。

好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このよ
うな形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所
望の目的を達成するために効果的な量）を含む単位容量
に分割される。

製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に
従って、約0.1mgから100mgまで、より好適には約1mgか
ら300mgまで変化または調整され得る。

用いられる実際の用量は、患者の要求および処置され
る状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況につい
ての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である。一般
に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少ない用
量で開始される。その後、用量は、環境下で最適な効果
が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、所望で
あれば１日投与量の合計は分割され、１日の間に数回で
投与され得る。

本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投
与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイ
ズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考
慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨
投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分
割した用量で、10mgから2000mg/日、好適には10mgから1
000mg/日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内
で投与される場合は非毒性である。

以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の実施
例である。その薬学的組成物の局面における本発明の範
囲は、提供される実施例により限定されるべきではな
い。

製造方法 項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間
混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。
必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63c
m）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させ
る。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通
し、そして項目番号４と混合し、そして10〜15分間混合
する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。
この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量
に打錠する。

製造方法 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10
〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分
間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切
な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。

本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されて
いるが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者
には明らかである。このような全ての代替、改変、およ
び変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 (72)発明者 アフォンソ，アドリアノ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ウエスト カルドウエル，ウッ ドメア ロード 10 (72)発明者 ボルドウィン，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19437，ギネッド バレイ，ジプシー ヒル サークル 621 (72)発明者 ドール，ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオン ア ベニュー 126 (72)発明者 リ，ゲ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08823，フランクリン パーク，マルコ ポロ コート 27 (72)発明者 マラムス， アラン ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07840，ハケッツタウン，キングス ハ イウエイ 147 (72)発明者 ジョロジ，エフ．ジョージ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアト プレイ ス 2597 (72)発明者 レイン，ディナナス エフ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07751，モーガンビル，ハイグラウンド コート ２ (72)発明者 リーダー，ジョン シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08540，プリンストン，ビスカイン コ ート ナンバー８ 112 (72)発明者 ロスマン，ランドール エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07110，ナットリー，オークリー テラ ス 82 (56)参考文献 特開 平３−47168（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−1193（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−128354（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−25044（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−70112（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−231652（ＪＰ，Ａ) 特許2880576（ＪＰ，Ｂ２) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，34（１）, 457−61（1991) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 39（10），2564−73（1991) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 42（11），2285−90（1994) Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，430 （１），31−41（1988) Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，53（４），870− 83（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の式の化合物またはその薬学的に受容
   可能な塩であって： ここで： ＡおよびＢは独立して、Ｈ、ハロまたはC₁−C₆アルキル
   から選択され； ＺはＮまたはCHであり； ＷはCH、CH₂、ＯまたはＳであり、ここでＷへの点線
   は、ＷがCHである場合に存在する二重結合を表し； ＸはＣ、CHまたはＮであり、ここでＸを三環式環系に連
   結する点線は、ＸがＣである場合に存在する二重結合を
   表し； R¹は以下から選択され： １）以下の式の基： またはそれらのジスルフィド二量体； ２）以下の式の基： ３）以下の式の基： ここで、Ｗ、ＡおよびＢは上記で定義した通りである； ４）以下の式の基： ５）以下の式の基： ここで、R⁸⁰はＨまたは−Ｃ（Ｏ）OR⁹⁰から選択され、
   ここでR⁹⁰はC₁−C₆アルキル基であり、そしてR⁸⁵はC₁−
   C₆アルコキシ基である；および ６）以下の式の基： ここで： （ａ）Ｔは以下から選択され： または単結合； （ｂ）ｘは０、１、２、３、４、５または６であり； （ｃ）各R^aおよび各R^bは独立して、Ｈ、アリール、アル
   キル、アルコキシ、アラルキル、アミノ、アルキルアミ
   ノ、ヘテロシクロアルキル、−COOR⁶⁰、−NH｛Ｃ
   （Ｏ）｝_zR⁶⁰（ここでｚは０または１である）、または
   −（CH）_wS（Ｏ）_mR⁶⁰（ここでｗは０、１、２または３
   であり、そしてｍは０、１または２である）；あるいは
   R^aおよびR^bは一緒になって、シクロアルキル、＝NO−ア
   ルキル、＝Ｏまたはヘテロシクロアルキルを表し得、た
   だし、同一の炭素に対して、R^bがアルコキシ、アミノ、
   アルキルアミノまたは−NH｛Ｃ（Ｏ）｝_zR⁶⁰から選択さ
   れる場合、R^aは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ
   または−NH｛Ｃ（Ｏ）｝_zR⁶⁰から選択されず；ただし、
   Ｔが単結合である場合、R^aおよびR^bを含む第１炭素に対
   して、R^aおよびR^bはアルコキシ、アルキルアミノ、アミ
   ノまたは−NHR⁶⁰から選択されず；および （ｄ）R⁹²はＨ、アルキル、アリール、アリールオキ
   シ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルキル、ヘテロ
   アリールまたはヘテロシクロアルキルを表し得； R⁶⁰はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表
   し； R⁴はＨまたはC₁−C₆アルキルであり； R²は、−Ｃ（Ｏ）OR⁶、−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷、C₁−C₈アルキ
   ル、C₂−C₈アルケニル、C₂−C₈アルキニル、置換（C₁−
   C₈）アルキル、置換（C₂−C₈）アルケニル、置換（C₂−
   C₈）アルキニルから選択され、ここで該置換された基は
   以下から選択される１つ以上の置換基を有し： １）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
   キル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｂ−置
   換アリール、Ｂ−置換アリールアルキル、Ｂ−置換ヘテ
   ロアリールアルキル、Ｂ−置換ヘテロアリールまたはＢ
   −置換ヘテロシクロアルキル、ここで、ＢはC₁−C₄アル
   キル、−（CH₂）_nOR⁶、−（CH₂）_nNR⁶R⁷およびハロから
   選択される； ２）C₃−C₆シクロアルキル； ３）−OR⁶; ４）−SHまたは−Ｓ（Ｏ）_tR⁶; ５）−NR⁶R⁷; ６）−Ｎ（R⁶）−Ｃ（Ｏ）R⁷; ７）−Ｎ（R⁶）−Ｃ（Ｏ）NR⁷R¹²; ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷; ９）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）OR⁶; 10）−SO₂NR⁶R⁷; 11）−Ｎ（R⁶）−SO₂−R⁷; 12）−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷; 13）−Ｃ（Ｏ）OR⁶;および ただし、R¹がＤであり、かつR²がC₁−C₈アルキルである
   場合、該アルキル基上の置換基は置換基３）、４）、
   ５）、９）、または13）ではなく;Dは−Ｃ（Ｏ）−CH₂
   −R⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−R⁵または−Ｃ（Ｏ）−NH−R⁵で
   あり、ここでR⁵はピリジル、ピリジルＮ−オキシド、 または以下の式のピペリジニル基であり： ここでR¹¹はＨ、C₁−C₆アルキル、ハロアルキルまたは
   −Ｃ（Ｏ）−R⁹を表し、ここでR⁹はC₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシまたは−NH（R¹⁰）であり、ここでR¹⁰は
   Ｈまたはアルキルであり、あるいは−Ｃ（Ｏ）−R⁹基は
   天然に存在するアミノ酸のアシル基を表し； R⁶、R⁷およびR¹²は独立して、Ｈ、C₁−C₄アルキル、（C
   ₃−C₆）シクロアルキル、アリール、アリールアルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
   シクロアルキル、置換（C₁−C₄）アルキル、置換（C₃−
   C₆）シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアル
   キル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキ
   ルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ここ
   で該置換された基は、C₁−C₄アルコキシ、アラルキル、
   ヘテロアリールアルキル、−NO₂、C₃−C₁₀−アルコキシ
   アルコキシ、C₃−C₆シクロアルキル、アリール、−CN、
   ニトロフェニル、メチレンジオキシ−フェニル、ヘテロ
   アリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−OH、−Ｃ
   （Ｏ）R¹⁴、−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷、−Ｎ（R⁶）Ｃ（Ｏ）
   R¹⁴、−Ｓ（Ｏ）_tR¹⁴または−NR⁹⁵R¹⁵から選択される１
   つ以上の置換基を有し；ただし、該R⁶、R⁷またはR¹²が
   ヘテロ原子に直接結合している場合、R⁶、R⁷およびR¹²
   は−CH₂OHまたは−CH₂NR⁹⁵R¹⁵ではなく、さらに基４）
   および９）についてR⁶はＨではなく、かつ基６）につい
   てR⁷はＨではなく； 必要に応じて、R⁶およびR⁷が同じ窒素に結合している場
   合、R⁶およびR⁷はそれらが結合している窒素と一緒にな
   って、Ｏ、NR⁶、またはＳ（Ｏ）_ｔ（ここでｔは０、１
   または２である）を必要に応じて含む５員〜７員環ヘテ
   ロシクロアルキル環を形成し； 必要に応じて、R⁷およびR¹²が同じ窒素に結合している
   場合、R⁷およびR¹²はそれらが結合している窒素と一緒
   になって、Ｏ、NR⁶、またはＳ（Ｏ）_ｔ（ここでｔは
   ０、１または２である）を必要に応じて含む５員〜７員
   環ヘテロシクロアルキル環を形成し； R⁹⁵およびR¹⁵は独立して、Ｈ、C₁−C₄アルキルまたはア
   リールアルキルであり； R₁₄はC₁−C₄アルキル、アリールまたはアリールアルキ
   ルであり； ｎは０、１、２、３または４であり；そして ｔは０、１または２である、化合物またはその薬学的に
   受容可能な塩。
2. 【請求項２】R²が以下の式の基である、請求項１に記載
   の化合物であって： ここで、R⁶⁵は、以下の基から選択される：式201.0、20
   2.0、203.0、204.0、205.0、206.0、207.0、208.0、20
   9.0、210.0、211.0、212.0、213.0、214.0、215.0、21
   6.0、217.0、218.0、219.0、220.0、221.0、222.0、22
   3.0、224.0、225.0、226.0、227.0、228.0、229.0、23
   0.0、または231.0、である化合物。
3. 【請求項３】以下の化合物から選択される化合物：
4. 【請求項４】薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせ
   て請求項１に記載の化合物の有効量を含有する、異常細
   胞成長を阻害するための薬学的組成物。
5. 【請求項５】以下の式の化合物またはその薬学的に受容
   可能な塩であって： ここで： ＡおよびＢは独立して、Ｈ、ハロまたはC₁−C₆アルキル
   から選択され； ＺはＮまたはCHであり； ＷはCH、CH₂、ＯまたはＳであり、ここでＷへの点線
   は、ＷがCHである場合に存在する二重結合を表し； ＸはＣ、CHまたはＮであり、ここでＸを三環式環系に連
   結する点線は、ＸがＣである場合に存在する二重結合を
   表し； R¹は以下から選択され： １）以下の式の基： またはそれらのジスルフィド二量体； ２）以下の式の基： ３）以下の式の基： ここで、Ｗ、ＡおよびＢは上記で定義した通りである； ４）以下の式の基： ５）以下の式の基： ここで、R⁸⁰はＨまたは−Ｃ（Ｏ）OR⁹⁰から選択され、
   ここでR⁹⁰はC₁−C₆アルキル基であり、そしてR⁸⁵はC₁−
   C₆アルコキシ基である；および ６）以下の式の基： ここで： （ａ）Ｔは以下から選択され： または単結合； （ｂ）ｘは０、１、２、３、４、５または６であり； （ｃ）各R^aおよび各R^bは独立して、Ｈ、アリール、アル
   キル、アルコキシ、アラルキル、アミノ、アルキルアミ
   ノ、ヘテロシクロアルキル、−COOR⁶⁰、−NH｛Ｃ
   （Ｏ）｝_zR⁶⁰（ここでｚは０または１である）、または
   −（CH）_wS（Ｏ）_mR⁶⁰（ここでｗは０、１、２または３
   であり、そしてｍは０、１または２である）；あるいは
   R^aおよびR^bは一緒になって、シクロアルキル、＝NO−ア
   ルキル、＝Ｏまたはヘテロシクロアルキルを表し得、た
   だし、同一の炭素に対して、R^bがアルコキシ、アミノ、
   アルキルアミノまたは−NH｛Ｃ（Ｏ）｝_zR⁶⁰から選択さ
   れる場合、R^aは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ
   または−NH｛Ｃ（Ｏ）｝_zR⁶⁰から選択されず；ただし、
   Ｔが単結合である場合、R^aおよびR^bを含む第１炭素に対
   して、R^aおよびR^bはアルコキシ、アルキルアミノ、アミ
   ノまたは−NHR⁶⁰から選択されず；および （ｄ）R⁹²はＨ、アルキル、アリール、アリールオキ
   シ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルキル、ヘテロ
   アリールまたはヘテロシクロアルキルを表し得； R⁶⁰はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表
   し； R⁴はＨまたはC₁−C₆アルキルであり； R²はＨ、−Ｃ（Ｏ）OR⁶、−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷、C₁−C₈アル
   キル、C₂−C₈アルケニル、C₂−C₈アルキニル、置換（C₁
   −C₈）アルキル、置換（C₂−C₈）アルケニル、置換（C₂
   −C₈）アルキニルから選択され、ここで該置換された基
   は以下から選択される１つ以上の置換基を有し： １）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
   キル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｂ−置
   換アリール、Ｂ−置換アリールアルキル、Ｂ−置換ヘテ
   ロアリールアルキル、Ｂ−置換ヘテロアリールまたはＢ
   −置換ヘテロシクロアルキル、ここで、ＢはC₁−C₄アル
   キル、−（CH₂）_nOR⁶、−（CH₂）_nNR⁶R⁷およびハロから
   選択される； ２）C₃−C₆シクロアルキル； ３）−OR⁶; ４）−SHまたは−Ｓ（Ｏ）_tR⁶; ５）−NR⁶R⁷; ６）−Ｎ（R⁶）−Ｃ（Ｏ）R⁷; ７）−Ｎ（R⁶）−Ｃ（Ｏ）NR⁷R¹²; ８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷; ９）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）OR⁶; 10）−SO₂NR⁶R⁷; 11）−Ｎ（R⁶）−SO₂−R⁷; 12）−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷; 13）−Ｃ（Ｏ）OR⁶;および ただし、R¹が式（82.0）の基である場合、R²はＨでも、
   （C₁−C₈）アルキルでも、置換（C₁−C₈）アルキルで
   も、（C₂−C₈）アルケニルでもなく、 そしてR¹がＤである場合、R²はＨでなく、そしてR¹がＤ
   であり、かつR²がC₁−C₈アルキルである場合、該アルキ
   ル基上の置換基は置換基３）、４）、５）、９）、また
   は13）ではなく;Dは−Ｃ（Ｏ）−CH₂−R⁵、−Ｃ（Ｏ）
   −Ｏ−R⁵または−Ｃ（Ｏ）−NH−R⁵であり、ここでR⁵は
   ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、 または以下の式のピペリジニル基であり： ここでR¹¹はＨ、C₁−C₆アルキル、ハロアルキルまたは
   −Ｃ（Ｏ）−R⁹を表し、ここでR⁹はC₁−C₆アルキル、C₁
   −C₆アルコキシまたは−NH（R¹⁰）であり、ここでR¹⁰は
   Ｈまたはアルキルであり、あるいは−Ｃ（Ｏ）−R⁹基は
   天然に存在するアミノ酸のアシル基を表し； R⁶、R⁷およびR¹²は独立して、Ｈ、C₁−C₄アルキル、（C
   ₃−C₆）シクロアルキル、アリール、アリールアルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
   シクロアルキル、置換（C₁−C₄）アルキル、置換（C₃−
   C₆）シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアル
   キル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキ
   ルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ここ
   で該置換された基は、C₁−C₄アルコキシ、アラルキル、
   ヘテロアリールアルキル、−NO₂、C₃−C₁₀−アルコキシ
   アルコキシ、C₃−C₆シクロアルキル、アリール、−CN、
   ニトロフェニル、メチレンジオキシ−フェニル、ヘテロ
   アリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−OH、−Ｃ
   （Ｏ）R¹⁴、−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷、−Ｎ（R⁶）Ｃ（Ｏ）
   R¹⁴、−Ｓ（Ｏ）_tR¹⁴または−NR⁹⁵R¹⁵から選択される１
   つ以上の置換基を有し；ただし、R⁶、R⁷またはR¹²がヘ
   テロ原子に直接結合している場合、該R⁶、R⁷およびR¹²
   は−CH₂OHまたは−CH₂NR⁹⁵R¹⁵ではなく、さらに基４）
   および９）についてR⁶はＨではなく、かつ基６）につい
   てR⁷はＨではなく； 必要に応じて、R⁶およびR⁷が同じ窒素に結合している場
   合、R⁶およびR⁷はそれらが結合している窒素と一緒にな
   って、Ｏ、NR⁶、またはＳ（Ｏ）_ｔ（ここでｔは０、１
   または２である）を必要に応じて含む５員〜７員環ヘテ
   ロシクロアルキル環を形成し； 必要に応じて、R⁷およびR¹²が同じ窒素に結合している
   場合、R⁷およびR¹²はそれらが結合している窒素と一緒
   になって、Ｏ、NR⁶、またはＳ（Ｏ）_ｔ（ここでｔは
   ０、１または２である）を必要に応じて含む５員〜７員
   環ヘテロシクロアルキル環を形成し； R⁹⁵およびR¹⁵は独立して、Ｈ、C₁−C₄アルキルまたはア
   リールアルキルであり； R¹⁴はC₁−C₄アルキル、アリールまたはアリールアルキ
   ルであり； ｎは０、１、２、３または４であり；そして ｔは０、１または２である、化合物またはその薬学的に
   受容可能な塩。
6. 【請求項６】以下の式の化合物またはその薬学的に受容
   可能な塩であって： ここで： ＡおよびＢは独立して、Ｈ、ハロまたはC₁−C₆アルキル
   から選択され； ＺはＮまたはCHであり； ＷはCH、CH₂、ＯまたはＳであり、ここでＷへの点線
   は、ＷがCHである場合に存在する二重結合を表し； ＸはＣ、CHまたはＮであり、ここでＸを三環式環系に連
   結する点線は、ＸがＣである場合に存在する二重結合を
   表し； R¹は以下から選択され： １）以下の式の基： またはそれらのジスルフィド二量体； ２）以下の式の基： ３）以下の式の基： ここで、Ｗ、ＡおよびＢは上記で定義した通りである； ４）以下の式の基： ５）以下の式の基： ここで、R⁸⁰はＨまたは−Ｃ（Ｏ）OR⁹⁰から選択され、
   ここでR⁹⁰はC₁−C₆アルキル基であり、そしてR⁸⁵はC₁−
   C₆アルコキシ基である；および ６）以下の式の基： ここで： （ａ）Ｔは以下から選択され： または単結合； （ｂ）ｘは０、１、２、３、４、５または６であり； （ｃ）各R^aおよび各R^bは独立して、Ｈ、アリール、アル
   キル、アルコキシ、アラルキル、アミノ、アルキルアミ
   ノ、ヘテロシクロアルキル、−COOR⁶⁰、−NH｛Ｃ
   （Ｏ）｝_zR⁶⁰（ここでｚは０または１である）、または
   −（CH）_wS（Ｏ）_mR⁶⁰（ここでｗは０、１、２または３
   であり、そしてｍは０、１または２である）から選択さ
   れ；あるいはR^aおよびR^bは一緒になって、シクロアルキ
   ル、＝NO−アルキル、＝Ｏまたはヘテロシクロアルキル
   を表し得、ただし、同一の炭素に対して、R^bがアルコキ
   シ、アミノ、アルキルアミノまたは−NH｛Ｃ（Ｏ）｝_zR
   ⁶⁰から選択される場合、R^aは、アルコキシ、アミノ、ア
   ルキルアミノまたは−NH｛Ｃ（Ｏ）｝_zR⁶⁰から選択され
   ず；ただし、Ｔが単結合である場合、R^aおよびR^bを含む
   第１炭素に対して、R^aおよびR^bはアルコキシ、アルキル
   アミノ、アミノまたは−NHR⁶⁰から選択されず；および （ｄ）R⁹²はＨ、アルキル、アリール、アリールオキ
   シ、アリールチオ、アラルコキシ、アラルキル、ヘテロ
   アリールまたはヘテロシクロアルキルを表し得； R⁶⁰はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表
   し； R⁴はＨまたはC₁−C₆アルキルであり； R²は、−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷または置換（C₁−C₈）アルキル
   から選択され、ここで該置換された基は−Ｃ（Ｏ）NR⁶R
   ⁷から選択される１つ以上の置換基を有し： R⁶およびR⁷は独立して、Ｈ、C₁−C₄アルキル、（C₃−
   C₆）シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
   テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ
   アルキル、置換（C₁−C₄）アルキル、置換（C₃−C₆）シ
   クロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、
   置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキルまた
   は置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該置
   換された基は、C₁−C₄アルコキシ、アラルキル、ヘテロ
   アリールアルキル、−NO₂、C₃−C₁₀−アルコキシアルコ
   キシ、C₃−C₆シクロアルキル、アリール、−CN、ニトロ
   フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、ヘテロアリー
   ル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−OH、−Ｃ（Ｏ）R
   ¹⁴、−Ｃ（Ｏ）NR⁶R⁷、−Ｎ（R⁶）Ｃ（Ｏ）R¹⁴、−Ｓ
   （Ｏ）_tR¹⁴または−NR⁹⁵R¹⁵から選択される１つ以上の
   置換基を有し；ただし、R⁶またはR⁷がヘテロ原子に直接
   結合している場合、該R⁶およびR⁷は−CH₂OHまたは−CH₂
   NR⁹⁵R¹⁵ではなく、さらに基４）および９）についてR⁶
   はＨではなく； 必要に応じて、R⁶およびR⁷が同じ窒素に結合している場
   合、R⁶およびR⁷はそれらが結合している窒素と一緒にな
   って、Ｏ、NR⁶、またはＳ（Ｏ）_ｔ（ここでｔは０、１
   または２である）を必要に応じて含む５員〜７員環ヘテ
   ロシクロアルキル環を形成し； R⁹⁵およびR¹⁵は独立して、Ｈ、C₁−C₄アルキルまたはア
   リールアルキルであり； R¹⁴はC₁−C₄アルキル、アリールまたはアリールアルキ
   ルであり； ｎは０、１、２、３または４であり；そして ｔは０、１または２である、化合物またはその薬学的に
   受容可能な塩。