TW204342B - - Google Patents

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TW204342B
TW204342B TW081106123A TW81106123A TW204342B TW 204342 B TW204342 B TW 204342B TW 081106123 A TW081106123 A TW 081106123A TW 81106123 A TW81106123 A TW 81106123A TW 204342 B TW204342 B TW 204342B
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benzyl
hexahydropyridylamine
group
methyl
amine
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TW081106123A
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Ciba Geigy Ag
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

五、發明説明（/ ) 本發明偽關於式（1)1-醯基六氫吡啶化合物：
R2 - X1 經濟部中央橾準局只工消费合作杜印31 式中Ri傺任意被取代芳烷基，芳氣烷基，雜芳烷基， 芳酵基，雜芳醯基，環烷羰基，芳烷醒基，雜芳烷醯基 ，芳烷氣羰基或芳胺基甲醯基或α-胺基酸任意被低级 院醛基或胺基甲醯基-低级烷醯基所Ν -取代之醯基，R2 像環烷基或任意被取代芳基或雜芳基，R3僳氫，烷基 胺基甲醯基或烷酵基或烯醯基任意被羧基或酯化或醯胺 化羧基所取代，僳任意被取代芳基或任意部份氫化 雜芳基，X i係甲撐，乙％直接鐽，任意縮酮化羰基或 任意醚化羥甲撐基，X2俗烷撐，羧基或直接鏈，及X3 偽羰基，氣-低级烷撐，氣（吖）-低级烷撐，或烷撐基任 意被苯基，羥甲基，任意酯化或醯胺化羧基或高於α-位置被羥基，及其鹽類所取代，依本發明化合物之製法 ，及含這些化合物之醫藥品，及其用為藥理活性物質β 芳基，芳醯基，芳烷醛基，雜芳基及雜芳醯基 能為未被取代或被取代，如單二-或三-取代，尤其為 犟-或三-取代，例如被芳香族鍵接低级烷基，低级烷氣 基，鹵素及/或三氟甲基，芳基，芳烷基，芳氣烷基， 琢烷羰基，及芳醯基較佳被單-或二-取代，如3 -單-或 -3 - 本紙張尺度遑用中《國家«準(CNS)甲4規怙(2丨0x297公货) 81. 7. 20,000^(1!) 五、發明説明（乂）
經濟部屮央標準局5¾工消费合作社印M 二分 雜1基」方葉 基 J或 芳ί * 雜皮苯 在 代：：意 任 基 烷 取-二 基 代 取 被 未 為 佳 較 基 醯级 基 苯 為 如 例 低 芳T 雜基 及苯 基聯 醒或 烷 芳 雑 代 取 被 部 基 苯 在 意 任 基 烷 I 级 低- 氣 苯 為 如 例 基 烷 I 級 低。 T代 氣取 芳被 分 基 芳 雜 為 如 例 基吖成 烷之組 雜環所 單缳 基 酵 芳基 烷 低二 員 六 或 員 五 個1 及 員 六 由 级及 低環 雙 係 或 基 芳 雜 基 烷 及 員 六 為 基 芳 雜 其 级 低基 3-胺 ..基 基甲 醯二 苯3-如 ， 基-醏 苯 代3 取 被基 意氣 任烷 為-如 基 级烷 3 基 ，氧 -烷 基T 鹵级 3-低,二 基 鹵二 (請先閲ifr背而之注意事項再填寫扣丨) 或 如 基 醛 萊 代 取 被 意 任 為 次 其 或 基 醛 C 苯基 基醯 甲策 氟2-二或 環 雙 係 或 基 0 芳 雜 1 吖 之 環 單 及 員 六 為 如 例 基 0 芳 雜 基員 羰五 啉為 « 其 或尤 基， 羰員 啶八 吡至 如員 ， 三 環代 員取 六被 或意 員任 五為 個如 一 例 及基 員羰 六烷 由環 及 基 羰 烷 環 之 員 七 至级 基 氣 烷 基 鹵 -基 基胺 羰甲 己二 環3-如 ， 基 烷 级 低 低 烷 I 级 低二 基 氣 烷 1 级。 低基 二羰 5 己 3’環 ，基 基甲 基 芳 基 雜 苯 為 為 如 如 。例 例代基 基取醯 醯被烷 烷分芳 芳部雜 基 或 - 基 0二 0 三 I二 苯 在 意 任 基 醯 烷 级 低- 基 苯 聯 或 為 基 芳 雜 其 基 0 烷 - 级 低 本紙張尺度逍用中《«家楳準(CNS) T4規格（210X297公釐) 81. 7. 20.000¾ (II) 五、發明説明（3 ) Λ 6 It 6 六員及單環之吖-雜芳基，或像雙琛度由六員及一個五 員或六員環所組成。芳胺基甲醯基例如為N -苯基胺基甲酵基，其僳未被取 代或任意在苯基部分被取代。 任意N -烷醯化α -胺基酸之醯基，尤其偽衍自α -胺基 酸為天然産生之塊狀呔，及係任意被低级-烷醯化，例 如N-C2-C7烷醯化，如被乙醯基，丙酵基，丁醯基或 特戊醯基所取代，其例為下式之基 • C - CH- NH- R€ II 0 da)
Tk 先 閱 it 背 而 之 意 事 项 再 填 寫 裝 基 C 5 - R 羥 1 中意 C 式任如 级 低 或 艇 像 基 苯 之 代 取 如 例 基 烷 基* ^ *Τ 或黾 ，酵異 基ΡΚ， 甲 羥 £ 基 $ 基 Ϊ 被g丙 按 意 異 基 缕 院 甲 基 魏 代 取 所 胺甲 4 基 •胺 基2-丙， 脾基 3 乙 ， 羧 基2-乙 ， 魏基 基甲 甲醯 2 甲 ，基 基胺 甲 ， 魏基 , 甲 基羧 甲 ， 羥基 ，丁 基基 及 基 苄 羥 1 4 或 基 苄 基 乙 醯 基0 乙 如 基 醯 烷 如戊 例特 基或 11基 烷醛 级丁 低-, 係基 6 0 丙 -線> 經濟部中央櫺準局C3：工消費合作杜印製 0 α 胺 環脯 雜如 為肱 能狀 亦塊 而之 然生 ，産 基然 醯天 基0 之 酸 基 胺 為 酸 基 胺 該 基 基 酸 胺 組 或 基 酸 胺 色 基 4 烷 R 環 如 員 其 t 〇 尤 至基或 五庚基 為琿苯 如或為 例基如 基戊例 烷環基 環為芳 次 其 或 基 己 琛 為 其 尤 如 基 策 為 本紙張尺度遑用中國《家«準(CNS)T4規怙(2丨0x297公;《：) 81. 7. 20.000¾ (II) 204343 Λ 6 Η 6 五、發明説明（斗） 經濟部中央楳準局貝工消伢合作社印51 雜芳基例如為六員單琿吖-雜芳基，如丨ft啶基，或如 R4尤其為雜芳基由任意部分氫化五員或六員單-或二吖-或噁雜芳基及六員芳基所組成，如苯並呋喃基，例如苯 並呋喃-2 -基或-3 -基，吲呤基，例如吲昤-2 -基或-3 -基 ，2 , 3 -二氫吲呤基，例如2 , 3 -二氫吲- 2 -基或-3 -基， 苯眯唑基，例如苯咪唑-2-基，K啉基，例如I®啉-4-基 ，或1,2,3,4 -四氫眹啉-4-基0 雜芳基-低級-烷酵基之雜芳基為六員及單環之吖-雜 芳基或僳雙環及由六員及一锢五員或六員環例如對隳雜 芳基- Ci-Cq烷醛基，如2 -吡啶基-或4 -吡啶乙酵基， 2 , 3 , 4 , 9 -四氫-1 Η -吡啶並〔3，4 - b〕吲H朵-3 -基羰基。 烷基尤其為低级烷基，烷撐尤其為低级烷撐〇 縮®lit幾基例如與脂族醇或二醇縮酮，如與低级烷酵或 低级烷二醇，及例如為二低级烷氣甲撐或低级烷撐二氣 甲撐β 醚化羥甲撐尤其與脂族醇如低级烷酵醚化，及例如為 低级烷氣甲撐》 任意酯化或醛胺化羧基例如為羧基，低级烷氧羧基， 胺基甲醯基或，Ν-二-低级-烷胺基甲醯基。 烷醯基或烯醯基係任意被羰基取代或酯化或醒胺化羧 基，例如為烷醯基如C2-C7烷醯基如乙醯基，丙醯基， 丁醯基或戊醯基，羧基-低级-烷醛基如羧基-(：3-(：7烷 醯基如琥珀醛基，戊二醛或己二醯，或羧酸-低级-烯睡 先 W1 讀 背 而 之 注 意 事 項 m 寫 本 裝 訂 線 本紙張尺度遑用中Β ΒΙ家標準(CNS) Ή規格(210X29/公:it) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 Π6 經濟部中央榣準局β工消费合作杜印製 五、發明説明（5) 基如羧酸- C3-C7烯酷基如馬來酵基，富馬醯基或磨石 酸醛基，其中羧酸亦能被酯化或醛胺化，及例如為低级 烷氣羰基如Ci-iU烷氣羰基，例如甲氣-或乙氣羰基， 胺基甲醯或N-單-或N，N-二-低级-烷胺基甲醯基如M-單-或Ν,Ν-二-Ci-CU烷胺甲基醯基，例如N-甲基-或Ν,Ν-二甲基胺基甲酵基。 低级烷撐在高於α-位置被羥基取代，例如鼸於Ν原子 在2 -位置被羥基化。 低级烷撐被羥甲基取代或任意酯化或醯胺化羧基，例 如關於Ν原子在1,2或3位置被羧基，低级烷氣羰基， 胺基甲酵基，Ν-單-或Ν,Ν-二-低级-烷胺基甲醯基或羥 甲基所取代。 前述及後述之低级烷基及化合物為包括高至7掴碩原 子，較佳為包括高至4個磺原子。 低级烷基例如為Ci-C7烷基，較佳為Ci-C4烷基， 如尤其為甲基或其次為乙基、丙基、異丙基或丁基、但 亦能為異丁基、第二丁基、第三丁基或Cs-C7烷基如 戊基、己基或庚基。 低级烷撐例如為（^ -C7烷撐，較佳為Ci -C4烷撐如 甲撐、乙撐、1 , 3 -丙撐，1，4 - 丁撐或1，5 -戊撐。 苯基或聯苯基-低级-烷基任意在苯基被取代例如為對 應苯基-或脚苯基- Ci-C 4烷基，如苄基，2,4 -二氯苄 基，3 , 5 -二-三氟甲基苄基，2 -苯乙基或2 , 2 -聯苯乙基。 (請先間請背而之注意事項#填寫本F·、 裝· 訂· 線- 本紙張尺度遑用中《Β家I»华(CNS)T4規格(210X29/公;jit) 81. 7. 20.000<k(ll) 五、發明説明（6) Λ 6 η 6 苯基或聯苯基-低级烷醛基任意在苯基部分被取代， 例如為對應苯基-或聯苯基- Cl -C4烷撐基，如2, 2 -聯 苯乙醯基或2, 3-聯苯丙醯基。 苯氣-低级-烷基任意在苯基被取代，例如苯氣-Ci -C 院基被鹵素及/或***基所取代，如2-〔 2-(1Η-1，2,4-***-1-基）-4-氛苯氣〕乙基。 雜芳基-低级-烷基之雜芳基為六員及單琿之吖-雜芳 基，或雙環及由六員及一値五員或六員琛所組成，例如 批啶基-或1¾啉基-Ci -C4烷基如4-睹啉甲基。 低级烷氣基例如為Ci-C7烷氣基，較佳為（^-(；4烷 氣基，如甲氣基，乙氣基，丙氣基，異丙氣基或丁氣基 ,但亦能異丁氧，第二丁氣基，第三丁氣或戊氧基，己 氣基或庚氧基。 * 至 1 高 C 括為 包如 子例 原基 鹵羰 如氣 例烷 素级 鹵低 個 溴 及0 或 氯 如 基 羰 氧 烷 為 佳 較 氣基 丙羰 異氣 ，丁 基二 羰第 氣 ， 丙基 ，羰 基氣 羰丁 氣異 乙為 ，能 基亦 羧但 氣 ， 甲基 如羰 ，氣 基丁 羰或 氣基 烷羰 先 閲 讀 背 ifij 之 注 意 事 項 再 寫 才 ji 經濟部屮央榣準局只工消费合作杜印製 氣 丁级 三低 第N- 或 基 羰 基 羰 氣 己 為 如 例 基0 甲 基 胺 基 烷 酷 〇 甲 基基 羰胺 氣烷 庚 7 或-C 基 1 敦-C 氣彳 C 基 -醯 1 C 甲 N-基 為胺 佳基 較乙 基基 基 醏 甲 基 胺 烷 醯 甲 基 胺 基 甲 如 基 醯 甲 基 胺 基 丙 甲 基 胺 基 丙 異 β Ρ ，基 醯胺 甲基 基戊 胺或 基基 丁醯 異甲 為基 能胺 亦基 但丁 .’ 三 基第 醯 ， 甲基 基醯 胺甲 基基 丁胺 或基 基丁 0 二 8 本紙张尺度遑用中8 B家準(CHS) TM規格(210X29/公 81. 7. 20.000¾ (I!) ο 五、發明説明（7) 醯基，己基胺基甲醯基或庚基胺基甲醯基。 N，N-二-低级-烷胺基甲醯基例如為Ν,Ν-二-Ci -C4烷 胺基甲醛基，較佳為Ν,Μ-二- CX-C4烷胺基甲醯基，如 Ν,Ν -二甲基胺基甲酷基，Ν,Ν -二乙基胺基甲酵基，Ν -乙 基-Ν-甲基胺基甲醯基，Ν,Ν-二丙基胺基甲醯基，Ν-甲 基-Ν-丙基胺基甲醛基，Ν-異丙基-Ν-甲基胺基甲醯基或 Ν -丁基-Ν-甲基胺基甲醛基，但亦能為Ν -異丁基-Ν-甲基 胺基甲醏基，Ν-甲基-Ν-第二丁基胺基甲醯基，Ν-甲基-Ν-第三丁基胺基甲醯基或Ν-甲基-Ν-戊基胺基甲醯基， Ν-己基-Ν-甲基胺基甲醛基或Ν-庚基甲基胺基甲醯基。 低级烷撐在高於α -位置及低於ω =位置被羰基所取代 ，例如 1,3-(2-羥基）丙烯，1,4-(2-羥基）-丁烯，1，4-(3-羥基）丁烯，1,5-(2-羥基）丙烯，1,5-(3-羥基）戊烯 或1 , 5- (4-羥基）戊烯。 低级烷撐被羧基所取代，例如羧酸甲撐，1-或2 -羧乙 撐，1,3-(2-羧酸）丙烯，1,4-(2-羧酸）丁烯，1,4-(3-羧酸）丁烯，1,5-(2-羧酸）戊烯，1,5-(3-羧酸）戊烯或 1 , 5- (4-羧酸）戊烯。 經濟部十央梂準局员工消费合作社印3i 請 先 IUI ift 背 而 之 注 事 項 # 填 % 本 7 低级烷撐被低级烷氧羰基所取代，例如為低级烷氣羰 基甲撐，1-或2-低级-烷氣羰基乙撐，1,3-(2-低级-烷 氣羰基）丙烯，1,4-(2-低级-烷氣羰基）丁烯，1,4-(3-低级-烷氣羰基）丁烯，1,5-(2 -低级-烷氣羰基）戊烯， 1,5-(3-低级-烷氣羰基）戊烯•或1,5-(4-低级-烷氣羰 本紙張尺度边用中《«家《準(CNS) T4規怙(210x297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) 2.43 4 ο 66 ΛΠ 經濟部屮央橾準局Α工消费合作杜印製 五、發明説明（5) 基）戊烯，而低级烷氣羰基之意義例如為Ci-C4烷氣欲 基，如甲氧羰基，乙氣羰基，丙氣激基或丁氣羰基。 低级烷if被胺基甲醯，N -單-或-二-低级-烷胺基 甲醯所取代，尤其被胺基甲酵取代，其意義為胺基甲醯 基甲撐，1-或2-胺基甲醯基乙撐，1,3-(2-胺基甲醯基） 丙撐，1,4-(2-胺基甲酷基）丁撐，1,4-(3-胺基甲酵基） 丁撐，1,5-(2-胺基甲酵基）戊撐，1,5-(3-胺基甲醛基） 戊撐或1,5-(4-胺基甲醯基）戊撐。 低级烷撐被羥甲基所取代，例如為2 -羥乙撐，2,3-( 卜羥基）丙基，1,3-(2-羥甲基 > 丙掙，1,3-(2-羥甲基） 丙撐，2,4-(1-羥基）丁撐，1,4-(2-羥甲基）丁撐，1，4 -(3-羥甲基）丁掙，1,5-(2-羥甲基）戊撐，1,5-(3-羥甲 基）戊撐，或1,5-(4-羥甲基）戊撐。 低级烷氣甲撐例如為Ci -C4烷氣甲撐如甲氣甲撐、 乙氣甲撐、丙氣甲撐或丁氣甲撐·二-低级-烷氣甲撐例 如為二- Ci-tU烷氣甲撐如二甲氣甲掙，二乙氣甲撐， 二丙氣甲撐或二丁氧甲撐。 低级烷撐二氣甲撐例如為五員至八員，尤其為五員或 六員之1,3 -二噁環烷-2-基，如1,3 -二噁琛丁 - 2-基，1， 3 -二噁環戊-2 -基（1 , 3 -二噁茂-2 -基），1，3 -二噁琛己-2 -基（1,3-二噁茂-2-基）或1,3 -二噁璟庚-2-基。 式I化合物具有鹼性，或當R3及/或X3被羧基取代 具有兩性的待性，及因此能形成加酸鹽及適宜的内鹽。 -ΙΟ Ι? 先 閲 讀 背 而 之 注 念 事 項 塡 % 本 广. 玎 本紙张尺度边用中《«家《準(CNS) f 4規格(210X297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) 204342 修if Φ· Λ 613 a—-* 五、發明説明（ 補充 82. 1.13 經濟部中央揼準局貝工消t合作社印51 式i化合物之加酸鹽，例如為其藥理使用鹽與適宜礦 物酸，如氳氮酸，硫酸或磷酸，例如氫氛化物，氫溴化 物，硫化物，硫化氫物或磷酸氫物，或鹽與適宜胺族或 芳族磺酸或N -取代胺磺酸，例如甲烷磺酸酯，苯磺酸酯 ，對甲苯磺酸酯或N-環己基磺甲酸酯（環酯） 能夠使用藥理未適宜鹽類來分離或純化，僅藥理使用 無毒鹽·類用於治療，而且以這些鹽類為較佳。 依本發明製備之化合物具有價值的藥理待性，尤其顯 示出具有強烈的頡頑作用對抗物質P及顯示典型的物質 P頡頑體之活性譜，因此式I化合物及其藥學可用鹽在 體外的Η之放射性受體分析産品中顯示3 H_物質P束缚 至視網膜，B i 11 i g e r，C i b a F 〇 u n d a t i ο n S y m ρ 〇 s i u π 9 1 期，196-199頁（1982年）掲示在濃度從約10# m〇l/ l, 在體内，由約0.01毫克丨/公斤靜脈注射之劑量，其能抑 制由物質P導因之血管擴張，基於Andrews及Helme，Regul. Rept. 25期，267-275頁（1989年）之實驗設訂而測量天竺 鼠耳朵而得，在此棋式中，所得之ED -值如下所逑： (2β ，4S"^ )-2-苄基-1-(3,5-雙-(三氣甲基）-苄醅基-正 -(4 -奎寧甲基）-4 -六氫淀按（實施例4) : 0.1毫克/ 公斤靜脈注射之劑量； 11 本紙張尺度逍用中B Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公;¢) (請先閱讀背面之注意事項洱项寫木頁) 裝_ 線- 20434¾
82. 1. U Λ 6 13 6 經濟部中央楳準局员工消費合作社印製 五、發明説明（) (21{,45)-和（2!{,4!〇2-苄基-1-(3,5-二甲基苄酷基）-正 -(4 -奎寧甲基）-4 -六氫毗啶胺氛化二氫（實施例7B): 1.0毫克/公斤靜脈注射之劑量； 科者由约 1.0毫克/公斤靜脈注射之劑量，基 於 L u n d b e r g 等氏，P r 〇 c . N a t · A c a d · S c i .(美國）8 0 期，1 1 2 0 -1124頁之實驗設計而使天竺鼠迷失神經地導致枝氣管 痙擊，其顯示出可適宜治療氣喘，在此模式中，所得之 ed5〇 -值如下所述： (2R+ ，4S+ )-2-苄基-1-(3,5-雙-(三氤甲基）-苄醯基-正 -(4-奎寧甲基）-4-六氫毗啶胺（實施例4) : 0.1毫克/ 公斤靜脈注射之劑量； (21?，45)-和（2|{,41〇2-午基-1-(3,5-二甲基苄醯基）-正 -(4 -奎寧甲基）-4 -六氫毗啶胺氛化二氫（實施例76): 3.0毫克/公斤靜脈注射之劑量；其實用性為治療中樞 神經条統之病症，例如由於施用（icv-aPPlied)物質p 甲基酯導致沙鼠改變行為之抑制效果，傜依照A. Vassout 等氏,Meeting on Substance P,worcester,Mass(1990) tlA - (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 裝- 訂 線- 本紙張尺度边用中B H家樣準(CNS)肀4規格(210X297公龙) 2QA342_lie- 五、發明説明（/«〇而以ED50由約10毫克/公斤皮下注射，由約30毫克/公 斤腹膜腔内及由約100毫克/公斤口服施而得此效果。 物質P偽自然形成速激呔族之十一呔β在哺乳動物龌 内産生並為藥理之神經呔。在各種病症中，物質Ρ伴演 著重要角色，例如在痛的情況，偏頭痛，及在一些中樞 神經条統的病症，如焦慮性狀態，精神***症及抑鬱症 ，以及在某些移動性，之紊亂病症，如柏金森氏（Parkinson's )疾病，此外為發炎性的疾病，如風濕性關節炎，虹膜 炎及結膜炎，呼吸器官的疾病如氣喘及慢性枝氣管炎，胃腸条統的疾病，如潰瘥的結腸炎及局部性迴腸炎，及 高血壓。 因此，己經不斷的苜試發展物質P頡頡釀，然而掲示 於今日之一条列的物質P頡頡體均為呔的化合物，因其 太過於新陳代謝的不安定而不能用為藥學的活性物質。 (請先閲讀背而之注愈亊項#蜞窍本Fj 裝· 訂_ 線. 用該 利為 可用 上宜 學適 藥的 淇箸 篤顯 體此 頗因 頡及 P 定 質穩 物謝 I 代 式陳 之新 備為 製的 明顯 發明 本’ 依類 鹽 聯 I 基 苯 像 1 R 中 其 物 合 化 I 式 於 。俗 療要 治主 的明 病發 疾本 項 經濟部屮央標準局员工消伢合作杜印¾. 基 萊 基 烷 级 基低 芴 , 或基 -烷 级 低 被 基分 苯部 為 基 烷- 级 低 级 低-二 基及 苯素 在鹵 或 ， 代基 取胺 被烷 未- 代及 取素 所鹵有 基被具 甲未基 氟分芳 三部雜 或基之 \ 苯基 取 被基 未芳 為雜 基 ， 烷代 -取 低所 - 唑 氧三 苯或 代 级 低 在烷 或- 及 環 雙 像 或 基 芳 雜 1 吖 之 烷 單 及 員 六 本紙张尺度边用中《«家樣準(CNS) «f 4規格（2丨0x297公;it) 81. 7. 20.000¾ (II) _iij_ 五、發明説明（"） 由六員及一儲五員或六員琿所組成，苯酯基，桊醛基， 芴醛基或三員至八員琛烷羰基為未被取代或被低级烷基 ，低级烷氣基，羥基，二-低级-烷胺基，豳素，氰基及 /或三氟甲基所取代，苯基-或聯苯基-低级-烷酵基為 未被取代或在苯基部分被低级烷基，低级烷氣基二-低 级-烷胺基，鹵素及/或三氟甲基，雜芳基-低级-烷醯 基之雜芳基具有六員及單環之吖-雜芳基，或像雙環或 三環及由六員及一個五員或六員琛所組成，苯基-低级-烷氣羰基或N -苯基胺基甲醒為未被取代或在苯基部分被 低级烷基，低级烷氣基，二-低級-烷胺基，鹵素及/或 三氟甲基所取代，或醯基具有天然産生塊狀肱之胺 基酸，及任意被低级烷醯或胺基甲醯-低级-烷酵所N-取 代，R2係五員至iz員環烷基或苯基，萘基或六員單環 吖-雜芳基為未被取代或被芳族鍵接低級烷基，低级烷 氣基，鹵素及/或三氟甲基所取代，R3偽氫，低级烷 先 閲 誚 背 而 之 注 意 事 項 塡 寫 ^ —*· 裝 π 線 醒 甲 基 胺 ，级 基低级 基’ 醯基 烯醯 -烷 基玻 院烷Ν 级Β或 低级-低單 级基 低烷 I I 基级 羧低 - ，基 基 胺 烷 I 级 低 I 二 _ 低烷 基 -- ^甲低 或基-ίΒ0^0 按 烷 甲 經濟部屮央標準扃β工消费合作杜印製 级 低 被 醯或 甲代 基取 胺被 苯未 Ν-為 或基 醛啶 烷吡 -或 基 萊 醯 ， 甲基 基苯 胺俱 烷 4 環R 一 » Ν醯 ’烷 基？ 醯级 低 低雜 \ , ，及代 代素取 取SN-所，所 基基基 甲氧醯 氟烷烷 三级级 或低低 \ ，被 及基意 素烷任 鹵级及 ，低 ， 基被代 氣或取 烷代C-级取所 低被基 ，未甲 基為氟 烷基三 级芳或 本《張尺度遑用中《 B家棋爭(CNS) T4規格(2丨0X297公; 81. 7. 20.000¾ (1!) 66 ΛΠ 經濟部屮央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（θ) 及由任意部分«化五員至六員單-或二-吖或噁-雜芳基及 一個六員芳基所組成，Xi像甲撐，乙撐，羰基為任意 與低级烷酷基或低级烷二醇乙縮醛化，羥甲撐任意與低 级烷醯基醚化，或僳直接鏈，X2愾羰基低级烷撐或直 接鏈，及x3係羰基，氣-低级-烷撐，氣（吖）-低级-烷 撐或低级烷撐為未被取代或被苯基取代，或對於Ν原子 之1，2或3-位置被羧基，低级烷氧羰基，胺基甲醛，Ν-單-或Ν,Ν-二-烷基-烷胺基甲醯或羥甲基所取代，及其 鹽。 本發明尤關於式I化合物，其中Ri像苯基-或聯苯基 -CX-C4烷基為未被取代或在苯基部分被低级烷基，低 级烷氣基，二-低级-烷胺基，齒素及/或三氟甲基所取 代，如苄基，2 ,4 -二氱苄基，3 ,5 -二-三氣甲基苄基， 2-苯乙基或2,2-聯苯乙基，苯氣-Ci -C4烷基為未被取 代或在苯基被鹵素及/或***基所取代，吡啶基-或授 啉烷基- Ci-CU烷基，如4-BS啉烷甲基，苯酵基為未被 取代或被低级烷基，低级烷氣基，二-低级-烷胺基，齒 素及/或三氟甲基，如苯醯基，3-低级-烷基3-低级 -烷氣3-鹵基3-二甲胺基3,5-二-低级-烷基， 3,5-二-低级-烷氣3,5-二鹵基-或3,5-二-三氟甲基 苯醯，或其次為葉醯基為未被取代或被低级烷基，低级 烷氣基，二-低级-烷胺基，鹵素及/或被低级烷基，低 级院氣基，二-低级-院胺基，愈素及/或三氣甲基，如 先 閲 讀 背 之 悉 事 項 填 % 裝 玎 線 本紙張尺度边用中《國家楳準(CNS)TM規格(210X297公釐) 81. 7. 20.000¾ (II) Λο 2 66 ΛΠ 五、發明説明（G) 卜或2 -萘醯基，吡啶羰基或Hi啉烷羰基為未被取代或被 低级烷基，低级烷氣基，鹵素及/或三氟甲基所取代， 五員至七員環烷羰基為未被取代或被低级烷基，低级烷 氣基，二-低级-烷胺基，鹵素及/或三氟甲基所取代， 如環己羰基，3-甲基3-甲氧基-，3-氱-，3-二甲胺 基-，3 ,5-二甲基-，3 ,5 -二甲氣基-，3, 5 -二氛-或 3,5-二-三氟甲基環己羰基，苯基-或聯苯基- 烷酵基 為未被取代或在苯基被低级烷基，低级烷氣基，二-低 级-烷胺基，鹵素及/或三氟甲基所取代，如2,2 -聯苯 乙醛基或2,3 -聯苯丙醯基，N -苯胺基甲醯為未被取代或 任意在苯基部分被低级烷基，低级烷氧基，二-低级-烷 胺基，鹵素及/或三氟甲基所取代，或傜式la:
Rs C-CH-NH- Rfi (la ih 先 間 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 塡 % 本 裝 玎 經濟部屮央橾準局貝工消伢合作杜印^ 式中偽氫，Ci -C4烷基為未被取代或被羥基，魏基 ，胺基，任意羥基-取代苯基，羧基，胺基甲醯基或P基 ，及Re僳C2-C7烷醯基，R2像五員至七員環烷基或 苯基，桊基或毗啶基為未被取代或被Ci -C4烷基， Ci-C*烷氣基，齒素及/或三氟甲 ί^\ 3 係氫，C 1 - C 烷基，胺基甲醯基，C2-C7烷醯基，羧- Ci-C4烷酿基 或竣-C2 -C4嫌酵基，R4偽苯基或黎基為未被取代或 被Ci-CA烷基，Ci-C4烷氧基，鹵素及/或三氣甲基 本紙»尺度边用中國《家«毕(CNS)甲4規格(2丨0父297公龙) 81. 7. 20.000伥（II) 204S4A- Λ 6 Π6 五、發明説明（/斗） 所取代，或未被取代毗啶基，苯並呋喃，吲呤基，2 , 3 -二氫吲Β ·$基，苯眯唑基，Bf啉基或1 , 2 , 3 , 4 -四氫睹啉烷 基，Χι傜甲撐，羥甲撐，Ci-C4烷氧甲撐，羰基，二 Ci-CU烷氣甲撐或直接鐽，烷撐，羰基 或直接鏈，及X3偽羰基，CX-C4烷撐，羧-(^-(^烷 撐，Ci-C*烷氣羰基- Ci-C*烷撐，胺基甲醛基- Ci-烷撐或羥甲基-Ci -C4烷撐及基鹽類。 本發明尤其關於式I化合物，其中苯醛基，萘 醛基或苯基-Ci -C4烷醯為未被取代或被Ci -C4烷基 所取代，如甲基，Ci-C4烷氧基，如甲氣基，鹵素及 /或三氟甲基，未被取代吡啶羰基或授啉烷羰基，或僳 式I a : C-CH-NH- R6 Μ Ο la) 式中Rs傜氫，Ci -C4烷基為未被取代或被羥基，镟基 ，胺基，任意羥基-取代苯基，羧基，胺基甲醯基或脲基
i 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 % 本 1T 裝 玎 線 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印3i 甲甲苄丙基 羥羰，，尤桊 ,，基基g’ ， 基 基基乙醯 W 基 丁丁醯乙_苯二胺甲如Ξ係 第4-基， 或 ，，胺基 ， 基基2-酿ΪΙ基 員 丁丙，烷庚 異脾基 7 6 環 ,3-乙-CJ 或 基，羰 2R2基 丙基2-“ ，戊 異乙 ，/基琿 ，镟基R6醯為 基甲甲及戊次 甲 2 基，或其 如，醯基基或 例基甲苄醯基 ，甲基羥丁己 代魏胺4-，環 取，，或基為 所基基基醯其 本紙Λ尺度逍用中《«家《準(CNS)f4規怙(210X297公*) 81. 7. 20,000ik(ll) _Π6_ 五、發明説明（β) 或吡啶基為未被取代或被Ci-C*烷基所取代，如甲基， CX-C4烷氣基，如甲氣基，鹵素及/或三氟甲基，R3 偽氳Ci-C7烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基或丁 基，異丁基，第二丁基或第三丁基，胺基甲《基，C 2 - C 7 烷醯基如乙醯基，丙醯基，丁醯基或待戊醯基，羧 -Cl -C4院醯基如號泊酷，戊二酸或己二酵，或竣 -c3-cs烯酵基，如馬來醒，富馬醯或丙酵二酷，r4 係苯基或萘基為未被取代或被（：1-(:4烷基所取代，如 甲基，Cl -c4烷氣基，如甲氣基，齒素及/或三氟甲 基，或未被取代吡啶基，苯基呋喃基，吲呤基，苯眯唑 基或歧啉基，Xi像甲撐，羥甲撐，Ci-Ce烷氣甲撐如 甲氣甲撐，乙氣甲撐，丙氧甲撐或丁氣甲撐，羰基，二-Ci-iU烷氣甲撐，如二甲氣甲撐，二乙氣甲撐，二丙 氣甲撐或二丁氧甲撐，或直接鐽，义2僳（：1-(:7烷撐， 如甲撐或其次為乙撐或1,3-丙撐，羰基或直接鏈，及x3 i 先 間 讀 背 而 之 注 意 事 項 # 寫 本/ 裝 訂
撐 P丙 甲 } 如羧 * * 2 撑-( 院,3 1 4 C 如 -撐 C1烷 ， 4 基-C 0 1 係-C 或 撐 乙 携 羧 撐 丙 羧 摴 羧 撐 基 羰 氣 烷 如 撐 烷 經濟部屮央標準局β工消费合作杜印Μ 撐 丁 基 羰 撐 丙 基 羰 氣 烷 撐 丁 \)/ 基 羰 氣 烷 撐 戊 \Iy 基 羰 氣 烷 氣 烷 基 羰 氧 烷 烷或 4 基 -C羰 1 氣 V 其基 ’羰 氣 乙 基 -羰基 氣羰 烷氣 4 甲 -C為 1如 -C例 4 ί義 5 定 1 之 或基 撐羰 苯氣 f 戊 81. 7. 20,000¾ (II) 表紙張尺度遑用中國《家楳準(CNS) T4規怙(210x29/公Λ) 公〇4342 Λ 6 Π 6 五、發明説明（β) 撐> 院基 4 醯 -C甲 1 基-C胺基2- 酿-( 甲4’ 基1 胺f ij 基E 羰基 氣醯 丁甲 如 撐 基 胺 基 胺 撐 丁 基 醯 甲 撐 戊 • \)/ 基 酵 甲 基 胺 基 胺 基 - , 醯 1撐 甲-C丁 或 撐 戊 如 撐 烷 基®if ^ ^ T I 2 ) 4 /V (- 基 5-3* 甲 — I羥 基 基甲 甲羥 翔2- 或-( 4 卜， 1 撐 戊， 醯丨 甲 基 甲 撐 戊 \—/ 基 甲 羥 或 撐 戊 \/ 基 甲 羥 類 鹽 其 及 撐 戊 X*»/ 基 甲 羥 式 於 關 係-佳C1 較被 明或 發代C4 本取_ 被C1 至 單高 所 ， 基基 烷氣 4 甲 -C如 1基 ]氧 烷 中 式 ，二 物或 合-化 未. 氮 為，如 醯基 ， 苯甲素 僳如鹵 1 ，之 〜代子 取原 個 (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁』 基 甲 氟 2 三 R 或 ， \ 基 及醛 ，烷 - 單 1 所 -C基 基烷 苯 4 或-C 基 1 r-J 0 萘 代 取 被 未 或 被 或 代 取 被 未 為 基 苯 俱 代 取 素 鹵 之 子 彐 原 R 二個 -或35基 氬 係 基 甲 如
至啶異 高吡或 , 代 ， 基取基 氣被丙 甲或 ， 如，基 ，基乙 基甲 ， 氣氟基 烷三 甲 4或如 -C及基 1 ，烷 C氛4 丨如-C 或，代 醛醯取 甲戊_ 基特 胺或 ，基單 基酵所 丙丁基 2 苯 係 二 或 基 甲 如 烷 ,4¾¾ 基C4甲 0^0 丙 C ， ’被基 基或氣 醯代烷 乙取 4 如被-C 基未 1 醯為e 烷基’ 經濟部+央橾準局员工消费合作杜印製 未pf接 或或直 ，唑係 基眯 2 甲苯X 氟，’ 三基 或昤 \ 吲 及 ， ，喃 氛呋 如並 ,苯 素 ， 鹵基 之绽 子毗 原 ， 個基 35莆XI 至代， 高取基 ，被啉 鏈 接 直 或 基 羰 摴 甲 羥 撐 甲 係 1類 3 X 及 及 -,if 鏈丙 或 撐 乙 為 次 其 或 撐 甲 如 撐 烷 本紙ft尺度遑用中a «家«準(CNS) f 4規格(2]0X297公;tt) 8). 7. 20,000¾ (!1) Λ 6 Π 6 2〇4342 五、發明説明（17) 本發明尤其關於式I化合物式中苯醯基為未被 取代或被^-^烷基所單-或二-取代，如甲基，Ci-C, 烷氧基如甲氣基，高至35個原子之鹵素，如氣，及/或 三氟甲基，或未被取代莆醯基，R2係未被取代苯基或苯 基被高至35値原子之鹵素所單-或二-取代，如氛，及/ 係氬，R 4 或三氟甲基，R&偽未被取代11奎啉烷基，Χι俗甲撐，X2 偽直接鐽，及烷撐如甲撐或其次為乙撐或 1 , 3-丙撐，及其馥類。 本發明尤其臑於式I化合物，及其鹽類，限定於實例 中者。 本發明更關於其製法，該方法僳基於已知者，用於製 備依本發明之化合物，其特擻為： a)Ri導入式II化合物中： 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 塡 寫 本 頁一 裝 訂
HN
X2- x3— r4 (II) —* Χι 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 其中R2 ,R3，R4 ,Χι ,x2及x3之定義如前逑，或 b)縮合式III及式IV化合物，或其鹽類： R1
x2 丫1 (ΙΠ) and 丫2 一 Xa- R4 (IV), r2 — χι 其中Υι偽式- N(R3 )-H及Y2偽羥基，反醮性酯化羥基 ，或如Χ3侏羰基時你醚化羥基，或？1像羥基，反痛性 酯化羥基，或如Χ2係羥基時係醚化羥基，及Υ2係 -N(R3 )-Η,其中 R2 ,R3 ,R4 ,Χι , Χ2 及 之定義如 t紙张尺度遑用中明Β家tt準(CNS)肀4規格(210X297公址） 81. 7. 20.000伥（11) —丨9 - 2〇4342 A 6 Η 6 五、發明説明（/牙） 前述，或 c)製備式I化合物其中X2及x3之一基係烷撐及另一基 僳烷撐，羰基，如X2係直接鏈，或x3m直接鏈，烷撐 任意被羥甲基所取代或任意酯化或醯胺化羰基，在式V 化合物中：
經濟部屮央橾準局貝工消费合作杜印Μ 其中Zi係烷撐在α-位置被氣基或羥基取代至- H(R3 )-，及z2偽烷撐，羥基或烷撐任意被羥甲基所取代或任 意酯化或醯胺化羧基，或Zi偽烷撐，羰基或直接鐽及 z2係烷撐在α-位置被氣基或羥基取代至- N(R3 )-, 及Ra，R3 ,IU，Xi，X2及X3之定義如前述，或其鹽， 在α-位置至- N(R3 )-之氣基或羥基以還原被氫取代， 或在式VI化合物中： t__v r3 Rl -N〉,—Z3—N—Z4—R4 (vi) R2 ~ X1 其中Z3像式- C(Ra )=C(Rb )-及Z4僳烷撐，羧基或烷 搜任意被羥甲基取代或任意酯化或醯胺化羧基，或Z3 -2 0 - 本紙張尺度遑用中B B家«準(CNS) 規格(210x297公釐） 81. 7. 20,000¾ (II) 204342 A 6 It 6 五、發明説明（β) 傷烷撐，羰基或直接鐽及ζ4傺式- C(Ra )=C(Rb )-，其中Ra及Rb各偽氫或低级烷基，式- C(Ra)=C(Rb)_ 之雙鏈被還原至對應-CH(Ra)-CH(Rb)-,或 d)製備式I化合物其中羰基或羥甲基，縮合式VII 及式V I I I化合物：
Ri — N
I Χ2—N —X3—R4 (Vn)und Y4-R2 (VIII), 先 閱 讀 背 而 之 注 意 事 項 塡 寫 本 Y3 其中Y3及¥4之一基係甲醯基或任意酐化或酯化羧基及 S —基為金羼基，及R2，R3 ,R4 ,Χ2及Χ3之定義如前 述，或 e)製備式I化合物其中R3像氫，Υ5由式IX或其鹽中消 除： R2 —X1
R·) — N
X2— N — X3— R4 OX), 經濟部屮央楳準局只工消ff合作杜印製 其中Ys偽胺基保護基，及R2，R4 ,Xi ,x2及χ3之定 義如前述，或 f)製備式I化合物其中x3係烷撐，縮合式X及式XI化 合物： -21- 本紙張尺度14用中β國家楳準(CNS) Ή規怙(210X297公;it) 81. 7. 20.000ik(ll) ¢04342 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（w)
其中Y6偽式- N(R3)-H，Y7偽氫，γ8及γ9-起係氣基 及Zs係烷叉對應為χ3,或Υ及Y? —起僳氣基，Υ8 傲- N(R6 )-H, Υ9係氫及Z5mx3 ,該縮合反應偽在邐 原條件下為之，及需要時，所得化合物轉變成為另外之 式I化合物，依此法所得之異構物混合物分皤成為各成 份，分離較佳之異構物，及/或依此法所得之自由化合 物轉變成為锂，或依此法所得之邇轉變成為對應之自由 化合物β 進行依此法之反應，及製備新穎起始物質及中間塍， 其發生類似于反應及形成己知起始物質及中間體的方式 ，慣常所用的酸用於此，甚致於未在此後表示，如催化 劑，縮合及溶解劑/或溶劑或稀釋劑，反應條件如溫度 及壓力條件，及適宜時為保護氣體。 依製法a)導入Ri之進行，傑在習知方式，例如與導 入Ri之藥劑反應，如式Ri -Ya (Ilal)N-醯基劑，其中 Ri傑任意被取代芳醯基，雜芳醯基，環烷羧基，芳烷 醯基，雜芳烷醯基或芳胺基甲醯或任意或被N -烷醛基化 α-胺基酸之醯基及Ya像任意醚化羥基，如羥基，低級 院氣羰基或任意被取代苯氣羰基，或反應性酯化羥基， 如豳素，尤其為氱，或式- O-Ri ,或與式Ri -Yb (IIa2) -2 2 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫」 本紙ft尺度遑用肀困國家樣準(CHS) T4規格(210X297公；《：) 81. 7. 20,000ik(!l) ¢0434¾ Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（Μ ) 之芳烷基劑，芳氣烷基劑或雜芳烷基劑反應，其中Ri 像任意被取代芳烷基，芳氣烷基，雜芳烷基及Yb懔反 應性酯化羥基，如鹵素，例如氮，溴或碘，或磺醯氣基 如烷-或任意被取代苯磺醯氣基，例如甲烷乙烷 苯對甲苯或對-溴苯磺醯氣基，或在邇原條件下 與式1^=0(11&3)反應，其中Ri僳任意被取代芳烷基 ，芳氣烷基，雜芳烷基。 如需要時，反應之進行以熱分解所形成如中間體之銨 鹽，或在縮合劑如水-束缚劑存在下，或齡性縮合劑存 在下，及在溶劑或稀釋剛存在下進行，因此與式IIal( Y= C00H)酸之反應較佳在水-束缚劑如Ν,Ν-二環己基碩 化二亞胺存在下，或以初形成之銨鹽熱分解，而與式 IIal(Y= 鹵素或- 0- ((:=0)-1^ )之酸酐的反應，及與 式IIa2化合物之反應較佳在齡性縮合劑如驗金屬氫氧化 物或磺酸物，或碩酸物，或三级或耷體位阻二级有機胺 如三-低級-烷基胺存在下進行，例如在三乙胺或三異丙 胺，或芳香氮鹸，例如，六氫吡啶存在為之。 式IIa3化合物反應之進行，例如在氫及在氩化反應催 化劑如鉑或耙催化劑或阮來鎳存在下，或在2 -輕金屬氫 化物如硼氫化納或氰基硼氫化鈉存在下進行，較佳在對 於反應呈惰性之溶劑中，如低级烷酵基，如甲酵或乙 醇，或在二-低级-烷基或低级烷撐醚如二***，二噁烷 或四氫呋中進行。 -2 3 - 本M·»·尺度遑用中a β家«準(CNS)甲4規格（2丨0x297公址） 81. 7. 20.000¾ (!1) A 6 Η 6
20434¾ 五、發明説明（i2·) 起II起始物質之製備在習用的方式為之，例如使下式 化合物互相反應： 1 (lib) and γ2 — ^3- R4 (IV), R2 —X1 例如如下面製法b)所述者。 依製法b)之式III或IV起始物質中之反應性醱化羥基 之意義，例如為鹵素，如氦，溴或碘原子，或如X3係 不同於羰基時，則為式- 〇- (C=0)-R4 , W化羥基之意 義，例如為低级烷氣基，如甲氣基或乙氣基，或任憲 被取代苯氣基，酐化羥基例如傜鹵素，尤其為氯，或式 -0-(C = 0)-R4 ο 式III及式IV化合物反應之進行係在習知方式進行， 例如以熱分解所形成中間醱之銨鹽，或在縮合劑如水-束缚劑存在下，或齡性縮合劑存在下，及在溶剤或稀釋 劑存在下進行，因此與式IV或式III(Y2或Yi=0H)酸 η) 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 塡 寫 卢 經濟部屮央樣準局C3：工消费合作杜印製 S 形 縛初 水或 在， 佳胺 較亞 應二 反化 之磺 行 進 下 在 存 劑 基 己 琛 二 銨 之 成 羥基 化羥 酯化 性酐 應 = 反 1 . Y -或 1 Y 2 或(Y I 2 I Y I 1(式 II或 £ 鉑三 鹸如 如胺 劑機 合有 縮级 0 二 氣 级 低 鹽基 解 分 熱 之 式 或 V I 式 以 當 I 在 式佳 以較 或 ， ，應 應反 反的 酯酐 之酸 阻乙 位三 體在 立如 或例 级， 三行 或進 ，下 物在 酸存 硪胺 或基 物烷 t 化 本紙》尺度遑用+困S家樣準(CNS>T4規格(2】0Χ297公釐） 81. 7. 20.00〇ik(ll) 2〇4342 Λ 6 Π 6 五、發明説明（U) 胺或二異丙胺，或芳香氮《，例如六氫吡啶存在下為之。 式III起始物質之製備，能用習知方式為之，例如在式 III化合物中導入Ri :
HN
Xg*—* Υ^ (IHa) R2 — 例如在前述製法a)中所述。 依製法c),在α-位置之氣基或羥基以氫邇原性取代 至- MR3 )-基，或還原在式- C(Ra )=C(!U )-之雙鍵該 反應例如以催化氫化反應，即以氫在氳化反應催化劑處 理，如甲金或金屬化合物或週期表Vlllb金靥，如鉑， 一氣化鉛，耙/磺或阮來鎳，或以二-輕金羼氫化物如 鹼金屬硼氫化物例如氣基硼氫化鈉與甲酸處理之反應。 式V或式VI之起始物質，例如能由縮合式va及式vb化 合物而得：
—N
〇 II "―C — Y/ (Va)and H-N(R3) - Z2—R4 (Vb), i 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 # Μ 裝 玎 線 經濟部中央橾準局ts：工消合作杜印製 其中Zi 1僳直接鏈或縮短一掴C原子之X2 ,及Yi ' 係氫，低级院化或反應性酯化羥基，及叾2如前 述，或由縮合式V I a及V I b化合物而得： 2 5 (^«•5艮尺度逍用中ΒΒ家«孕規怙（210x297公Α) 81. 7. 20,000¾ (!i) 2〇4342 A 6n 6 五、發明説明（碑）
R, -N
Ο N(R3)-H (Via)及 丫2^~6 — (VIb), F^2 — 經濟部屮央櫺準局员工消费合作杜印11 其中Zi如前述，Z2 '偽直接鐽或縮短一個破原子之x3 SY2 '像氫，低级烷基，醚化或反應性酯化羥基，如Yi 在式Va中或Υ2 '在式VIb中偽氫或低级烷基，在溫和的 反應條件下形成對應式V化合物，尤其在齡性或中性媒 可中反應，及在瀲烈的反應條件下形成對應式VI化合物 ，尤其在酸媒介中反應，在最後所提之場合，引起形成 對應式V化合物為中間體，由此消去水而形成對應式VI 化合物。式V及式VI起始物質亦能並肩的製備，本發明 的較佳具體實例，式V或式VI中間體就地形成及邇原而 不需分離而成對慝式I化合物，乃以縮合式Va及式Vb或 式Via及式VIb之起始物質而成， 存在下進行。 任意酐化或酯化羧基Y3或¥4 式VIII起始物質例如為囱羰基， r2-C(=0)-0-，及金靨基Υ3或Υ4例如為饑金屬原子 或式-MI]C/2或M11 -Hal其中Μ11偽週期表元素lib族之 金屬原子，如或Zn。 式VII及式VIII化合物反應之進行偽在習用方式為之 ,例如在類似醚之溶劑，如脂族或琛脂族_，例如在二 該反應係在邇原劑之- ,在製法d)中式VII或 或在的場合中係式 ih 閲 ih 背 而 之 注 意 事 項 再 填 裝 玎 線 冬紙張尺度遑用中β S家楳準(CNS)甲4規怙(2丨0x297公;«：) 81. 7. 20.000¾ (II) S04342 A 6 H6 五、發明説明（<) ***，甲氣丁烷，二丁醚，四氫呋喃或二噁烷中為之。 式VII起始物質其中Υ3係甲酷基或任意酐化或酯化羧 基，其製備例如為縮合式Vila及式VII b化合物或其鹽類 而得：
R,-N
X2——Y1 (Vila) and Y2— X3- R2 (Villa), η 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 Y3 其中Yi偽式- N(R3 )-I^Y2係羥基，反應性醋化羥基， 或如X3係羥基時為醚化或酐化羥基，SYi係羥基，反 應性酯化羥基，或如X2俱羧基時為_化或酐化羥基及 Y2 係式- N(R3 )-H,其中 R2 ,R3，R4 ,Χ!，X2 及叉3如 前述，例如在製法b)所示者》式VII及式VIII起始物質其中¥3或^4係金屬基，其 製備較佳為使式Vllb化合物：
Xj— N — X3— R4 (Vllb), η 線 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印Μ 子 4 原—Υ 齒式 係由 3 或 Vi > 中應 其反 式 與 碘 或 溴 氱 為 其 尤 中 其 始 開 V 應 式反 使物 ,合 碘化 或羼 溴金 .機 氣有 為與 其氫 尤僳 , 4 子 Υ 原中 鹵其 本紙ft尺度遑用中国β家標準(CNS)肀4規格(210X297公釐） 屬 金 或 Μ 係 應 反 物 合 化 衍 颶 金 之 烴 族 脂 8i. 7. 20.00Uik (II)
2〇A34S Λ 6 η 6 五、發明説明（d) 生物，例如丁基鋰，或使式Vlllb化合物其中γ'4係鹵 原子與式Μ11金屬反應。 依製法e)之式IX起始物質中胺基保護基¥5 ,例如為 任意鹵化低级烷醯基，如三氟乙醯基，或衍自磺酸之單 酯的醯基，如低级烷氧羰基或cr-苯基-低级烷氧羰基， 例如為第三丁氣羰基或苄氣羰基，或甲矽烷基如三-低 级烷基甲矽烷基，例如三甲基甲矽烷基，胺基保護基之 消除傺用習知方式為之，例如以酸處理，或由式IX化合 物開始，其中Ys僳齒化低级烷醯基，如三氟乙醯基， 進行還原消去反應，例如以二-輕金颶氫化物處理，如 硼氫化納，較佳為在低级烷醇如甲酵中進行。 式IX起始物質之製備，例如能由類似製法a)之方法， 由對應式IX a化合物開始：
HN
X2— N — X3— R4 IXa) (諳先閲讀背而之注意事項再填寫广i R2 一 X1 經濟部中央楳準局员工消费合作杜印製 消二 為或 如烷 例硼 -以 行即 進随 之’ 應之 反為 物苯 合甲 化以 XI其 式尤 及’ X 0 式蒸 之沸 f)共 法如 製， 依水 去 如 例 物 化 氫 硼 JB 金 鐮 如 > ο 應之 反為 原納 邇化 行氫 進硼 物基 化氱 氫或 屬納 金酸 輕硼 中 其 質 6 物 Y 始及 起撐 X 甲 式羥 偽 及 者 義 定 所 中 I 式 如 基 醒 僳 顯 鹽 可 許 理 0 其 及 基 氣 係 起 本紙張尺度遑用中SB家棋準(CNS)T4規怙（2】0x297公；«：) 81. 7. 20,000¾ (II) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 204342 82. i· Λ 6 ___B6_ 五、發明説明（） 示出具有相同藥理活性及相配的活性，如式I最终産品 所具有者。 本發明亦關於式X之1-醯基吡啶酮及其鹽類：
其中Ri傜任意取代芳醯基，雜芳醛基，環烷羰基，芳 烷醯基，雜芳烷醛基，芳烷氧羰基或芳胺基甲醯或《_ 胺基酸任意被低级烷醛基或胺基甲® -低级烷醛基所N-取代之醛基，R2偽環烷基或任意被取代芳基或雜芳基 ,Xi係羥甲撐及γ6及Y7—起傜m基；依本發明化合 物之製法，及關於含這些化合物之醫藥産品，及關於其 用為藥理活性物質。 在這些化合物中，R2較佳為如式I化合物中所定義 者，尤其為在尤佳之式I化合物中所定義者。 此模式偽依Regul, Pept. 25, 267-275頁（1989) Andrew及HeUe之實驗設計，所得之EDs〇 —值如下所述： (2R+ ，1’R* )-1-(3,5-雙三«甲基苄醢基）-2-(1，-羥-1， -㈠-氣苯基卜甲基卜彳-六氫毗啶胺丨實施例部丨：^^毫 克/公斤靜脈注射之劑量； 29 - (請先閲讀背面之注意事項再项离木页) 裝- 線- 本紙張尺度边用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 2〇4343 Λ 6 13 6 經濟部中央#準局貝工消#合作社印製 五、發明説明（） (2 R ,1!{)-1-(3,5-二甲基午挺基）_2_{1_翔_1^_(3, 4-二氛笨基）-甲基-4-六氫毗啶酮（實施例90b) :2.0毫 克/公斤靜f注射之剤量； 再者.在依 Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80， 1120- 1124頁，Lundbe「g等氏之實驗設計，所得之EDt〇 -值如 下所述： (2R> ,Γί^ )-1-(3,5-雙三氣甲基午醯基）-2-{1’-羥-：^ -U-氯苯基）-甲基}-4-六氫毗啶酮（實施例85) : 9.0毫 克/公斤靜脈注射之劑量； (21^,1’1?等）-1-(3,5-二甲基苄趦基）-2-{1’-羥-1’-(3， 4-二氱苯基）-甲基-4-六氫毗啶酮（實施例90b) :6.5毫 克/公斤靜脈注射之劑量。 本發明尤佳為關於式x化合物，其中Ri傜苯醛基，苯醛基被C1-C4烷基所單-或二-取代，如甲基， 烷氣基，如甲氣基，高至35個原子之鹵素，如氣，及/ 或三氟甲基或未被取代萘醛基，R2係苯基或苯基被高 至35個原子之齒素所單-或二-取代，如氛•及/或三氟 甲基，Xi係羥甲撐及Ye及Y7 —起偽氣基，及其鹽類。 本發明尤其關於敘述於實例中之化合物或式x及其鹽 -29A - 本紙張尺度边用中Β Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫木3) 裝- ,-3°_ 線 五、發明説明（砧） 類。 依本發明之式X化合物，其中1^及{12如前述，Xi 像羥甲撐及Υβ及Y7 —起係氣基，及其鹽類，能用已知 方法製備之，其製法之待徴為式Xa化合物：
經濟部屮央櫺準局貝工消费合作杜印製 與導入RaS適宜藥劑縮合，及如需要時，將所得化合 物轉變成為另外之式I化合物，依此方法所得之異構物 之混合物分餾成為各成份，在每一場合中，異構物較佳 為分離出來，及/或依此製法所得之自由化合物轉變成 為鹽，或依此法所得之鹽轉變成為對應之自由化合物。 導入Ri之適宜藥劑例如為式Ri -Yid Ub)化合物，其 中Y1〇偽反應性脂化羥基，如鹵素或磺醯氣基，例如苯-，對甲苯-或甲烷磺酵氣基，或如芳醛基雜芳 醯基環烷羰基芳烷醯基-，雜芳烷醯基-，芳烷氣 玻基-或芳胺基甲醯基，其餘或α-胺基酸能被低级烷醯基 或胺基甲醛基-低级烷酵基所Ν -取代之醯基部分，傜醚化 翔基，如低级烷氣基或苯氣基能被鹵素及/或硝基所取 代〇 本紙張尺度遍用中《β家楳準(CHS)T4規怙(2丨0x297公Λ) 81. 7. 20.000¾ (!!) g〇43 决 Λ 6 \\6 五、發明説明（巧） 縮合反應例如在鹼性縮合佐劑存在下進行，如在鹼金 屬磺酸氫物存在下為之，例如磺酸氫納，較佳在含水雙 相条統例如甲撐氱化物/水中為之^ 式Xa化合物之獲得依序使Ν -保護哌啶-4- _乙縮醛， 如1-(第三丁氣羰基）哌啶-4- _乙縮醛，與醛化之式 R2 -CH=0(Xc)反應，例如在烴-金屬存在下為之，如烴 鹼金屬衍生物，較佳為在低级-烷基鋰化合物，如第二 丁基鋰，較佳為在醚類溶劑中，如二***，及在- 30° 至-8 0 °C ,例如在-6 G °C至-7 5 Ό之溫度進行。 式X化合物其中Y6像式_N(R3 )-H及Y7僳氫，其製 備例如係縮合式R2 -Xi -Y(Xd)化合物 ，其中Y係反 應性酯化羥基，如齒素，低级烷磺醯氧基或任意被取代 苯磺醛氣基，在驗金屬低级烷醇鹽存在下，如甲酵納， 在低级烷醇如甲醇中，或在胺基鈉/甲苯存在下與式 CH2 =CH-CH2 -CH(COOR)2 之低级烷基丁 - 2-烯-1,卜二 羧酸酯（Xe ; R: 水解及脫羧基 低级烷基）進行反應，將式Xf反應産物
ROOC
ROOC (X c
先 閱 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 填 寫 4 I 經濟部屮央榡準局K3：工消合作杜印製 m: 理 處 液 醇 甲 \ 鉀 化 氣 氫 以 如 例 理酸 處之 »/ g 物 X 化式 氣得 氫所 屬化 金胺 鹼醯 以， 本紙51疋度遑用中鴯國家《準(CHS) V 4規格（2丨0X297公址) 81. 7. 20,000^(11) ^04342 Λ β Β6 五、發明説明（3c)
HOOC (Xg) 例如以鹵化劑如草醱氛或硫醴氮處理，隨後與氨反應 及隨即降解至對應式X h胺：
H〇N R2 — X! (Xh) 縮合後者，保護胺基後，例如醯化反應，與式1ί 0 - C Η 2 H a 1 之低級烷氣甲基鹵化物（Xf; R =低级烷基；Hal =鹵素） 進行反應，例如與氯二甲基醚在氫氧化銷/二氣甲烷/ 水存在下進行，環縮合式X :反應産物：
R (請先閲讀背而之注意事項#墦一 4頁) 裝- 線， 0 (XI) R2 ——X, 經濟部屮央標準局貝工消作合作社印¾ , 三 II或 7酸 鐵磺 化苯 氣甲 ..對 錫 ， 化酸 氣磺 四氣 如 ， 酸酸 士硫 易如 路酸 以子 如質 例或 理鈦 處化 酸氮 以四 如 劑 或溶 酸的 醋外 基另 甲及 氟酐 如 及 中 晴 乙 在 酸 磺 烷 甲 § 0 ttfl 時 要 X 式 應 對 至 苯 甲 或 苯 烷 甲 Μ 本紙張尺度边用中國國家楳半(CNS)T4規怙（2】0χ297公龙) 81. 7. 20.000^(11) g〇4342 Λ 6 Η 6 五、發明説明（Jl ) 物 合 化
基入 護導 保 ， 基體 胺構 去結 除體 留 分 時 要 需 物 旋 消 得 對 為 立
/T 習 之 為 式 方 式 備 製 述 前 (請先閲請背而之注意事項再埙^;员) 中以 其如 , 例 者 ， 述基 敘護 所保 物基 合胺 化去 X 消 0C 理 處 酸 以 傜 6 Y 及 撐 甲 羥 係 ΓΤΜ 1 理 處 酸 氯 氫 他 其 為 成 變 轉 式 方 知 習 用 夠 bb ，旨 物 合 化 之 得 所 。 法物 製合 此化 依 I 式 中t式 物 U 由 合式或 化之 ， I 應者 式對述 此為敘 因成所 變以 中 其 中 其 物 合
式 及 V 物 合||撐 L原甲 /1 憂 傺 S.- 式 得 式 方 似 類 中 其 裝. 訂- 轉 式 方 知 習 用 b匕 育 基 羰 傜 例亦 撐備 甲製 羥之 像體 1 間 X 中 式 之 應 對 為 成 原 還 夠 3 能 X 基或 羰 \ 偽及
中 2 X 其 或 ， 撐物 甲合 羥化 像 I CJ 法用 製能 \ 如可及 或 線.
經濟部屮央標準局员工消费合作杜印M 化 0 XI縮 基乙 Μ 被 -J Ϊ 市 來應 過反 反醇-二 1 理烷 XI處级 中酸低 其以或 物如醇 合例院 化，级 I 出低 式釋如 得式醇 所方的 在知宜 習適 乙 係 用以 bb kb 基 1 ,/v 羰 之 基 羰 0 者之 再氫 同 式 得 所 在 bb 可 以 基 烷 如 例 中 其 物 合 化 不醯 入甲 導基 ，胺 氫 ， 偽用 3 作 化 基 烷 之 用 本紙»尺度遑用中《國家標準(CNS)例規格（2]0乂297公货) 81. 7. 20,000¾ (H) ^01342 五、發明説明（>) Λ G Π 6 經濟部屮央榡準局κχ工消作合作杜印52. 或在自 % 以處酸之，中此。， 的識 基非 基 ，sRW-如氨物理鹽劑因鹽得 傜意 能純 。 糙來 W 為纟 例或礦處酸溶及成獲 關宜 亦的化 烷過:):-.基^, ，，如酸加宜，形式 切適。物別晶 ¾反«羧 P 。物物酸成-適性新形 密在物合各步 ,-f 胺‘旨化合氫以形類在溶重的 的，合混為分 用成 yΙΙξ,胺ib酸或鹽鹽，不及物 式類化之成或 作達ζ 或 t'ii由碳，之他鹽係酸合 形鹽由物餾 \ Μ, ϋ 合而 。化 X 或自或鹼外其銀鹽由水 的其自旋分及 縮用/ 酯酷 Μ 化為物成另為或機自以 類及及消法析 行作1基 ，f 酯成酸形人成Μ無出夠 鹽物類及方層 進化 ΐ甲中 π 被變磺鹽導變，之釋能 其合鹽物知以 ΐΛ院 物醯^如物/能轉屬之之轉銷成鹽亦。及化應合己如 化用 # ,合/基式金外述式如形鹼類化物由對混用例 Ei習R=除ibXB羧方，另所方屬所及鹽晶合自為之 ，， ϋ 以中消 I 或由知物入以知金中，其於化之別物同物 甲代其而式基自已化導或已宜其物括用由述分體不旋 «取物理得醯，用氣之，用適，合包劑自後義立的消 胺被合處所烯來能氫述氫能以之混物溶式及意映化及 或意化酯在或過類屬所化類如為應·合括形 Μ 其對物物 酸任 ί 之，基反鹽金以氣鹽例酸反化或由前，非的體 氟基式酸者瘛或得鹼或以得理外出1括自 ，的得份立 異醯得甲再烷基所如，如所處另離式包在果目所成映 以烯所鹵 之羧 鹼理例 其的分 或 結及 於對 (請先間讀背而之注意亊項#場寫本f) 本紙張尺度边用中a Η家楳iMCNS) f 4規怙（2】0χ297公放) 81. 7. 20,000^(11) 204342_ 五、發明説明U3) 經濟部屮央櫺準局A工消讣合作杜印製 例，性鹼變，習如乙似， 或 的始 備，及 包態 ，成活性轉物由鹼K)類酸 -L-得起 製物法 品固 體逹學酸，合能物 ξ 之石SL或 所或 為合方 産 ， 映而光的醇混體生-得洒 -Μ 法驟。展化備 該機 對肋以物性之映性 U 獲L-D 冰 製步成發丨製 ，有 學幫，合活類對活L-成或酸如 段的形波式Η式或 光之物化學酯需學或合D-醇 階略下別生於 形機 - 為物合ί 光如所光 D 由或1性 何省件待産關 的無 唬生混式或物中為或及酸％ 活 任行條，質， 品與 離撒之於鹼生其醇，劑納SSL學 由進應質物者 産的 分蕕物含，衍由宜鹸霧雞-3光 ，中反物始述 學適 S： 並旋包酸能，適子噴金 D 或 例其在始起所 藥合 法，消之性官物及錢，如罾， 體及其起擇中 為 ， 方化或適活或體酸馬鹼酸5酸 具，尤穎選論 用質 知晶物合學類立，或黃磺 § 磺 之始成新其導 如物 ffi 已再體如光鹽映鹼，麻或II腦 法開，於尤在 例性 由剤立例與物對如寧，酸 π 樟。製體式關，如。物活 能溶映，基體非例可啶羧 pL-醇於問形地物徵者合之 l.m_ ___ 物性對物質立為 C 辛呢性卩或乙關中的樣合特體化量 都 J 旋活非合改映成出，基活D 亦為鹽同化之間 I 效 消學得化能對離釋鹼甲學二或 明做為明之佳中式有 得光所劑官非分式II3-光L-,γ 發物用發明較為穎療 所電將肋或為其方木，，或酸(1本合質本發有用新治 如或輔性成將用番胺鹼D-桃L-化物 本具其 含 (請先閲讀背而之注意亊項#项寫和夂) 本紙ft尺度適用中《Η家標中（CNS)T4規怙（210X297公:《：) 81. 7. 20,000¾ (I!) 204342 Λ (i Η (5 五、發明説明（奸） 經濟部中央標準局貝工消赀合作杜印¾ ,釋搪酸同玉維，及劑注浮含産劑及性 ，α 産種 服稀梨脂片，纖劑，味為懸包學定壓活合 00.5學物 口與山硬錠麥基磨酯甜用或品藥安透學混约0°/0 , 如質，，，小甲解鈉及能液産，，滲藥之由10為式 例物醇石醇，羧用酸劑，水該醇劑整的用含約 佳形 用性搪滑二米，，脘味式壓-糖腐調外習包至 較用 铯活露 ，乙玉素時；澡調形滲品露防 ，另用及高 ，施 内含1Ϊ土聚如雒要如，的等産甘如類含如，物 用如 腸包 ，藻或粉纖需例劑品為液如例鹽包例之液 使 , 為囊糖矽 \ 澱基及，色産佳親例，，時，為襯 之化 用膠庶如及，甲，鹽著為較為，質劑要之式， 物變 宜或，洌，镁 ，13其，物液備製物解需為方%合而 適：II： 糖，鈣鋁 _ 烷或劑合溶製配肋溶如式化50化素 ，錠萄劑或酸樹咯酸收化型能體輔，品方液約 I 因 體用涵滑錢的，吡脘吸 I 此些攜含剤産知親至 式種 谰使，澗酸如膠烯藻或式，這與包化學己或%於各 之此糖或脂例凝乙，，用用前或或乳藥以解 U 關依 用因乳 \ 硬劑，聚脂物使施用質 \或此偽溶0 地劑 有，如及如縛粉或瓊合步液使物及 \ ，備，纟 樣藥 學用例素，束澱 / ，混一溶在性毒及液製層 t 。同 ， 藥施，維類含薯及粉騰進劑如活消劑衝其塗0:'質明式 態射合纖鹽包木酯澱泡夠浸例的被潤緩 ，，0%物發形 液注配，其能或納如或能或-獨能混或質化10性本之 或或劑醇或樣米素例 \ ，射液單品 ，\ 物粒至活 品 .................一......裝：：訂：.•線 (請先閲ΐ?背而之注意事項再構寫41) 本紙张尺度4用中《國家樣率（CNS)IM規格（210X297公釐) 81. 7. 20,000ik(ll) Λ (> Η 6
為1(1 量約 剤 之 用= 施約 所 ， 天準 每為 此者 ,斤 定公 U 而 7- 件約 跷重 的體 別物 各動 或血 \ 溫 及以 Λ7 AMM ， I牛 服 ,P 至 5 毫 巴 毫 為 力 壓 氏 攝 5 為 约度 及溫 克 > 毫明 20發 约本 為明 佳説 較來 , 用 斤例 公實 \ 列 克下 毫 例
及 vtiy S 基 苄 醯 苯 基 甲 基 乙 苯 物 化 氣 氫 胺 啶 批 氫 六 納 化 氫 6 硼 . 3 基 ) 力 耳 P w ο .在 7 下 (1氣 克氮 26在， 1·鐘， 將分 克 % 過 ， 超2R 次)( 分耳 丨莫 毫 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本 基 苄 醯 苯 基 甲 二 胺 啶 咐 氫 六 醇 甲 升 毫 克 毫 納 酸 醋 \)y 耳 莫 毫 升 毫 及 酸 醋 \—y 耳 莫 毫 物 合 混 之 0 乙 苯 \tj, 耳 莫 毫 2 1 /UN 克 裝- 然r移 物耳器 合莫發 混毫蒸 應.4轉 反(2旋 中，克在 室 在 後 乙 醇 甲 去 6 ，及 37應W ο 反乙 入全在 加完佈 外時分 ¾小物 。16合 時拌混 小攪應 3P 反 拌±4色 溫 及 乾 ， 錶物 酸合 硫混 由的 經物 ，化 滌氣 洗氫 水之 鹽物 以合 層化 機題 有標 ,得 中 ， 液燥 溶 乾 鈉至 氫發 ： 酸蒸式 碩及下 1N燥具 線. 經濟部屮央標準局貝工消合作杜印5i
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用 使 物 體
本紙Λ尺度边用中a a家標率(CNS) f 4規怙（2丨0><297公_«：)
81. 7. 20.000ik(ID 五、發明説明（w) Λ fi II 6 物 合 混 之 \»y 5 Ο 2鹼 ο由 5 自 2 II . 為 2 J . 物 5:體 7 i (9腴 水對 氨非 濃之 \質 醇純 甲得 \ , 烷液 甲滌 氨洗 二 為 -? δ 甲 烷 甲 氯 二 物 dH 立 映 對 fe— τη\ 點 熔 (請先閲讀背而 $ 甲 f= R c /' ο O V) R 6 \/ 鹼,40鹼f 3 R 3 1 備 由 2 + 由 ? ( = 3 Μ 自 B=自 ( { 之 6 >丨 2 物 4體 -一立丨 Μ 映 : 對 } S 择 M* TtV 終 α £L 7/ 2 物 4 二 M+始 :起 分 //V P ο 7 2 粘 熔 s? 酉 甲 之注意事項再填'寫^ \|1/ οα 酯 乙 酸 丁 基 苯 I 4 t 基 胺 苄 數 總 將 p 5 至 °c 5 I 在 鈉 化 氫 硼 基 氰 克 耳 莫 裝- 至 加 次 分 克 知 已 由耳 莫 基 苯 I 4 I 基 胺 之 得 而 化 酯 醇 乙 與 酯 酸 丁 酯 乙 酸 丁 基 苯 I 4 ~ 基 胺 升 毫 酸 醋 冰 \—/ 耳 莫 克 醋 —/ 耳 莫 及 鈉 酸 升 毫 0苯 \y 耳 莫 液 溶 之 3子 § 甲 升 毫 黃酸 ，醋 全在 完佈 而分 時物 小留 1 殘 歴狀 溫糊 室 ， 在縮 許濃 允全 應完 反内 ，器 後轉 成旋 完在 入液 加浮 ,懸 中色 經濟部中央標準总13:工消押合作杜印51 m 黃 洗得 水 ， 鹽燥 及乾 水至 用發 層蒸 機及 有燥 乾 j一元 酸 Η Ρ 硫 整由 調經 液 ’ «止 以為 ，性 水中 及 呈 酯到 直 8 為 題而 標液 得酿 ，之 析物 層合 醇標 甲至 \ 酸 烷草 甲入 氣加 二 ， 用體 上油 膠色 矽黃 在蒼 c ，為酯 體物基 油合氣 色化得 本紙51尺度边用中S «家樣iMCHS)nM規格(2】0X297公:《：) 81. 7. 20,000伥（II) 五、發明説明（37)
熔 點 11 2 - ! 4 ；i 。(〕 T 1 C : 二氣甲烷 甲 醇（: )5 : 5 ) ： : -0 .63 , MS ； Μ —卜 - 9 1 =2 0 (] (6 0 % : ) Γ a Ί L. = + 3 〇 ( c = 1 ,乙醇）自 由 驗， C a ! C = -0 . 8 π ( C = 1 , c H C 1 3 ) 草 酸酯 C 2i Η 25 N0 6 (草 酸 酯 ): C 計 算 值 6 5 .1 1 % 實 測 值 6 5 .1 2 % Η 計 算 值 6 .5 1 % 實 測 值 6 .4 6 % Ν 計 值 3 .6 2 % 實 測 值 3 .7 7 % b) (R )- Ν - 苄 基- Ν - Γ (1 -乙氧 羰 基 甲 基 -2 -苯基 )乙 基: 〕胺 基 甲 醯 -醋酸甲 酯 在 冰 浴 中 冷卻， 將4 3 , • 8毫 升 (〇 .4 0 8 莫耳）甲 基丙二 醯 氯 / 4 8 0毫升甲 苯 之 溶液 >超過2 1. / 2小時滴 至1 15 . • 8克 (〇 .3 8 9 莫 耳 )(R )~ 3 - 苄胺 基- 4 - 苯 基 丁 酸乙酯， 5 6 • 8毫升 (〇 .4 0 8 莫 耳 )三 乙 胺 及3 6 6毫 克 __ 甲， 胺 基六氫吡啶 / ί D 3 Q (請先閱-背而之注意事項再填寫^灰) 裝- 線- 經濟部屮央標準而只工消"合作杜印奴 毫升甲苯之溶液中，溫度維持在0 - 5 °C以内，懸浮液歴 2小時反應完全，然後倒入5 I] Q毫升冰-水，分離有機層 ,連績以〇 1 N氫氮酸溶液，1 N碩酸氫納溶液及冰-水洗 滌，然後經由硫酸納乾燥及Μ發至乾燥，所得黃色油體在 δ夕膠上用醋酸乙酯/己烷（1. : 2 )層析，得標題化合物。 T L C :醋酸乙酷/己烷（1 : 2 ) , Rf=0.25 MS :Μ+ = 397(3%),[ α J 〇 = + 1 9 . 5 0 ( c = 1 . 3 , C H C 1 3 ), c ) ( R ) - 1 , 6 -二苄基-2，4 -二氣基-3 -六氫吡t淀羧酸甲酯-3 Π - 本紙張尺度遑用中《«家楳率(CNS)甲4規格（,21dx297公：¢) 81. 7. 20,000张（Π) 五、發明説明（3S) 將1 5 · 2克（(].I 3 5 Μ耳）第三丁醇押加至5 3 . 9克（ϋ . 1 :i 5 Μ耳）U)-N -苄〔（卜乙氣锻甲1-2 -苯基）乙基： 胺基甲醯-醋酸甲酯/ 5 2 ()毫升第三丁醇之溶液中，在室 溫及歴1小時而完成反應，蒼黃色懸浮液在室溫以1當 量（8 . 1克）冰醋酸及濃縮至全部容橫約1 G 0毫升混合，濃 縮液以3 (] ϋ毫升水稀釋，各以3 I〕0毫升醋酸乙酯萃取3次 ,有機層隨即以水及鹽水洗滌，收集有機層經由硫酸鈉 乾燥，蒸發濃縮至乾燥，所得標題清澈黃色油體不需純 化而做進一步使用；TLC:醋酸乙酯/甲醇（1: 1); R f =0.3, d ) ( 6 R ) - 1 , 6 -二苄基-2 , 4 -六氫吡啶二酮 將 106.1 克（0.301 莫耳）（6R)-1, 6 -二苄基-2, 4 -二氣基 -3 -六氫吡啶-羧酸甲酯/ 2 9 8毫升甲苯及4 4 5毫升之1 0 %
Tk 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 # 填 % 經濟部屮央標準局！3：工消资合作杜印製 強化醋酸（體積/體積）之溶液加至至8 Q°歷2 1 / 2小時 ,反應混合物冷卻至室溫，加入4 8克固態磺酸納中和， 並在冰水中冷卻，分離各層，水液層以3 0 0毫升醋酸乙 醋萃取一次，收集有機層以水洗滌，然後以鹽水洗滌， 經由硫酸鈉乾燥，蒸發至乾燥，所得油體由***晶化， 得標題化合物。 溶點：9 7 - 7 · 5。。， T L C ··醋酸乙酯/己烷U : !) R = U . 3 1 , 〔 a〕 D =+166 . 9。 （ c = 1 ，C H C 1 3 ) MS: M f = 2 9 3 (2 . 4 % ) 本紙張尺度逍用中國《家樣準（CNS) T4規怙（210X297公龙) 81, 7. 20,000伥（II) 公〇4咖 經濟部屮央標準而只工消讣合作杜印製 五、發明説明（3?) e ) ( 2 R , 4 R S ) - 1 , 2 - —苄基-I -六氫吡啶胺 (方法 el) e 1 a )( 6 R. ) - 1 , 6 -二苄基-4 -(甲氣亞胺）-2 -六氫吡啶酮 將1 0克（ί] . 0 3 4 Μ耳）（6 ϋ) - 1 , 6 -二苄基-2，4 -六氫吡啶 二酮/ 6 8毫升六氫吡啶之溶液與3 · ϋ 9克（ϋ . 0 3 7莫耳）甲 氣胺基氫氯化物混合，及加熱至8 5 °C歴1小時，清澈黃 色溶液傾倒入冰冷1 N氫氣酸容液（p Η約3 )及以甲苯萃取 ,有機萃取物以1 Ν氫氣酸溶液洗滌，然後，以1 Ν磺酸 鈉溶液及鹽水洗滌，隨後以硫酸納乾燥及蒸發至乾燥， 所得標題化合物為蠟狀晶體。 熔點：6 3 - 7 7 °C TLC:醋酸乙酯/己烷（1: 1) R f =0.52, MS: M+ = 322(1.4%) 基於1 Η N M R ( C D C 1 3 )呈現順/反混合物的比例約7 : 3 ，肟醚之甲氣基信號在3 . 9 2及3 . 8 8 p p m。 e 1 b ) ( 2 1? , 4 R S ) - 1 , 2 -二苄基-4 -六氫吡啶胺 將9 _ 1 9克（0 . 0 2 8 5莫耳）（6 R ) - 1 , 6 -二苄基-4 -(甲氣亞 胺）-2 -六氫批症酬/ 9 0毫升四氫咲喃之溶液在氛氣中及 在適宜的維格羅分餾柱及4 (TC水流經之冷凝器的分餾器 中加熱回流，超過2(3分鐘滴入6.1毫升（0.G643莫耳）甲 硼烷/二甲硫錯合物至溶液中，随後超過4小時的時間 苒加入9毫升（U . 0 9 4 9莫耳）甲硼烷/二甲硫，在加入甲 硼烷/二甲硫錯合物當中，釋放出二甲硫並經由分蹓装 (請先閱讀背而之注意事項孙填寫本罗j 本紙»尺度边用中國國家標準(CNS) 規怙（210X29·/公龙) 81, 7, 20,000怅（K) - 五、發明説明（4ϋ) 經濟部屮央櫺準局貝工消许合作杜印製 應 反 後 成 完 〇 入 逸加 逃& 置 ο 至 卻 冷 中 浴 /k; 冰 在 物 合 在，時 . 劑 小 解溶 2 水去騰 而移沸 醇接熱 甲直加 升器後 毫空然 20真後 為泵液 部水溶 全用酸 入 ，氯 加後氫 慢退5N 缓消升 烷解毫 硼水90 甲性入 的熱加 量放物 適烈留 ，激殘 卻 令 '•V· 中 浴 水 冰 在 層 ο 2 液 以後 及然 溫 ， 室分 至部 卻和 冷中 液及 溶酸 ，去 釋 稀 水 升 毫 移 取 萃 醚 乙 以 氧 氫 N 5 以 醚 乙 以 分 部 性 鹼 此 至 發 蒸 及 燥· 乾 i ΛΙ 酸 硫 由 9’經 H J Ρ 物 至取 整萃 調機 液有 溶 ， 鈉取 化萃 驟 f 1 R 步 的)' 次4 其。 於0: 用1 接0: , 9 直 { ，水 體氨 油濃 色/ 黃醇 為甲 鹼 \ 製烷 粗甲 喃 呋 氫 四 得 所 燥 乾 氯二 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本/T j 裝- 酸H 氛 : M點 於熔 溶 ， 物澱 合沈 化而 題解 標溶 之其 物使 化醚 氯乙 氫入 二加 形及丨 定中Θ2 無液法 溶方 克 ο 3 將 之 醇 甲 p 線- 基 苄 耳 莫 0 縮 乙 - 4 I 酮二 啶 批 氫 六 熱 加 中 1.器 及離 醇分 二水 乙在 升液 毫溶 ο - 5 之 ,苯 酮甲 二升 以乾 及鎂 N 1 升 毫 基 苄二 啶 fftt 氫 六 物 水 單 酸 磺 苯 甲 對 克 毫溫 00室 8/ S 卻 冷 液 溶 時 小 酸上 硫膠 由矽 經在 層 ， 機體 有油 ,之 祿酮 洗縮 水¾ 鹽粗 及得 銷所 氫 -酸燥 碩乾 至 發 蒸 及 標 得 化 晶0 乙 由 油T 之91 得 ： 所點 析熔 層 ο 由體 ， 晶 滌色 洗白 酯為 乙物 酸合 醋化 以題 烷 己 /0 乙 酸 醋 5 本紙张尺度边用中國Η家榣率（CNS)IM規格（210x297公;《：) 81. 7. 20,000iit (II) _ 五、發明説明（4丨) A fi Π 6 Μ 苄 司 Μ -β 乙 Θ 啶 lltt 氫 升 毫 甲 耳 莫 至 加 中 氣卞 0 ^ 在4’ 鐘-2 分基 3 Μ 二 啶 批 氫 克 10苄 週二 超 6 物1, 合)-錯BR 硫)( 甲耳 二 莫 \02 3 烷 ο 硼 ο 縮 乙 溶 之 喃 呋 氫 四 升 毫 後隨 然 ， ，時 溫小 室 2 至流 卻回 冷至 液熱 溶 加 ,及 時 - 小液 1 溶 流納 回化 熱氣 加氫 J Ν 物 2 合升 混毫 ο 1 4 中入 液加 喃滌 C 呋洗TL 氫納； 四氫物 去酸合 移磺化 中以題 器物標 發取得 蒸萃 ， 轉機燥 旋有乾 在，至 卽取發 萃蒸 醚， 乙燥 以乾 物鎂 合酸 混硫 應由 反經 醋 乙 酸 醋 烷 己 \|7 -上 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本， 克 酬至 縮熱 毫
歴 P + - SI/ Μ 基 ί 耳 : 苄- 噁 Ms一一1«一一時 1 6 WJ •， 2 2 升 9 加氫 液化 溶強 之 ％ 酸30 氯以 T氫， 基5M烷 酮苄2噁 啶二}2二 €2-H 去 氫1’0«移 六)-00空 -Ίί IL 真 在 乙 啶 Htt 氫 六 裝- 及 烷 及經 卻 ， 冷滌 中洗 水液 - 溶 納 氫 8 酸 Η 碩 Ρ 約1Ν 至以 整物 調取 層萃 液醚 水乙 將 ， 液取 溶萃 鈉 _ 化乙 氣以 冰 在 線- 經濟部屮央標準而员工消费合作社印製 由 'VI , : 2 色 C L = 紅 Τ 為 ·’ Μ 物 Η: 合加Ms 化 步 D 題 1;F 標進1; 得而了 t ο » /1 II 燥纯' 乾需 R 至不 ， 發此1) 蒸因： JL f ， //\ 燥定烷 乾安己 鈉不 \ 酸於酯 硫由乙 由，酸 基 苄 甲 啶 lltt 氫 六 胺 亞 體 醋 克 克 基(I 苄克 二 毫 _ 2 2 4 ， 9 -1及 R 納 (2酸 } 醋 耳)f 奠 耳 7 莫 氣 tl? 啶} 吡耳 氫 Μ 本紙張尺度逍用中a國家你率(CNS)〒4規格(210X29/公tf) 81. 7. 20.000ik(ll) A β Μ 6 五、發明説明（斗3·) 氫氧化納溶於3 0毫升乙酵中，+懸浮液加熱6 (TC歷3 0分鐘 ，在舆空中移去乙醇，殘留物分做在水與醋酸乙酯中， 有機萃取物經由硫酸納乾燥，蒸發至乾燥，得祖製品， 在矽嘐上以醋酸乙酯/己烷（3 : 1)層析，得標題化合物 為油體<5 TLC:醋酸乙酯 / 己烷（1: 1)， Rfi =(1.84, Rf2 =0.76 (順/反肟醚）， H S : Μ + =308(1%)，Μ+ -91: =217(90%) 1 Η - N M R -光譜（C D 3 0 D )， i ( P P m ) = 3 . 8 5 ( s , = N - 0 C H 3 ) ,3 . 8 2 5 ( s ):約 1 : 1。 e 2 e ) ( 2 R , 4 R S ) - 1 , 2 -二苄基-4 -六氫吡啶胺 在-7 8 °C 1 8 0毫升將經由氫氧化鉀乾燥之氣體氨將縮 合成為5 · 4 3克（1 7 . 6毫莫耳）（2 R ) - 1 , 2 -二苄基-4 (甲氧 亞胺）六氫吡啶/ 6 0毫升四氫呋喃之溶液中，在此溶液 請 先 閲 讀 背 而 注 意 事 項 再 寫 把 次 分 及 銨 化 氣 Λ—/ 耳 莫 毫 ο 6 Γ\ 克 7 3 入 加 ρ ο 7 I 在 及 中 屬 金 耳克 莫6 毫} 屬 金：：浴 卻 冷 0'.移 及 ， ο銨時 (7化小 克氣 2 發 蒸 後i為 時Z許 允 0 體 中 浮 懸 得 所 至 入 加 經濟部屮央楞準灼员工消ϊϊ·合作杜印Μ 克 攪分 3.Ρ 物 勺 otj田 άμ 7 外，_:殘 在 後 液 拌佈 萃層 再機 層有 液集 水收 層滌 機洗 有水 離鹽 分以 ，層 中機 W有 乙 ， 及d) 液te 溶ac 鈉tr 化ex 氣k- 氫 a N b 1X /IV* 在取 乾 二 7 鈉 3 酸 C· 由 .， 經體Rf 燥 烷 甲 氣 + Η 由 ' vt" 色 黃 為 物 合 化 題 標 得 燥 乾 至 發 3子 甲 氨 濃 81. 7. 20,000¾ (II) 本紙張尺度边用中國國家烊孕(CHS)肀4規«5(210X297公址） 五、發明説明（和） Λ fiη 6 Γ ) ( 2 Κ , 1 R S ) - Ν - ( 1 , 2 - _二¥基-4 -六氫吡啶）三氣2醯胺三 氟醋酸酯 5 . 1毫克（3 6 . 8毫莫耳）三氟醋酸酐在冰-水浴中加至6 . 8 8 克（2 4 . 5毫莫耳）（2 R , 4 R S )-丨，2 -二苄基-4 -六氫吡啶烷胺 / 2 Q毫升二氣甲烷之溶液，在室溫攪伴1小時以完成反 應，反應混合物蒸發至乾燥，得標题化合物為蒼黃色泡 沫；T L C :二氨甲烷/甲醇/濃氨（1 9 0 ·· 9 : 1 ), R f = 0 · 4 1 (順）及0 . 5 7 (反）非對映立體物，M S ·· Μ + - 9 1 (苄基）=2 8 5 ( 1 4 % )。 氟 三 胺 m 乙 氟 三 \1J- 基 啶 批 氫 六- 4 I 基¥
i? 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本 T 彳酯 -酸 "’醋 一氟 ^—- /---Λ 酷克}三 酸 Q 耳胺 醋3莫醯 毫乙 ΪΕ 之 % ο 1—t 克 Η 中 至Ξ液 加m溶 之 氣-4烷 氪基噁 在苄二 劑二升 化 2 毫 I , ο /#\ T—4 碳 克 基 啶¾ 氫 六 氟 三 氣 大 在 去高 移在 ® , te燥 11乾 Θ C 至 由發 經蒸 物液 合濾 混 ， 應滌 反洗 ，烷 應噁 反二 化以 氫物 行留 進殘 溫及 室劑 及化 壓催 燥 乾 中 C 空TL 真 ； 度用 使 的 步1 進 做 化 純 需 不 物 合 化 題 標 得 所 氨 濃\ 醇 甲\ 烷 甲 氣 二 經濟部中央標準^A工消^合作杜印製 不-α固3 種-Nm克1 )三5至 二 S 毫 U ( R ] ϋ ΰ 3 ，基 7 物 G{2R啶將化 及"{氣 物 體 立 映 對 非 隹 離 分 的 基 苄胺 甲二 苯 氫 克 R 毫(2 2 71耳 及 Μ 納毫 氫 4 酸 3 醯 苯 基 甲 基 本紙張尺度边用中《國家楳1MCNS) fM規格（210x29’/公釐） 81. 7. 20.000¾ (II) 五、發明説明（竹) A 6 Π 6 苯 甲 升€ 及 酷 酸 醋 氣 三 胺 酿 乙 氟 三 s 啶 吡 氳 水 溫 室 至 溫 ΐ氫 許 .5 5ts 物 合1N 混及 應苯 反甲 ，在 卻佈 ;9分 中及 水 ’ k時冰、 在d -r-J 並 物 合 混 拌 搜 之 拌Μ efl 隨 燥 1 乾烷 鎂己 酸 \ 硫酯 由乙 經酸 ，醋 滌以 洗上 水嬰 7 fij 以矽 層在 機體 有油 , 色 中無 液 ， 溶燥 銷乾 至 發 蒸 析 層 用 使 的 步1 進 作 化 纯 需 不 物 合 化 題 標 得 :物 9 體 (1立 氨映 濃對 \ 非 醇兩 甲離 \ 分 烷不 甲下 氣件 二條 :此 C L 在 + Μ % Μ % (請先WI讀背而之注意革項#堝寫本厂> 基 苄 0 苯 基 甲 啶 —ΐ 氫 六 至 Λ 下 氣 氮 在 及 溫 室 在 液 溶 納 化 氣 氫 Ν 5 升 毫 H 4 胺將 克 耳 莫 毫 基 苄 二 醯 苯 基 甲 胺0 乙 氟 三 I \J/ 基 啶 氫 六 呋 氫 四 升 毫 流 回 熱 ΠΗ 力 物 合 混 ，冰 中在 液物 溶合 之混 1應 1:反 醇 ， 甲後 \ 全 喃完 卻 冷 中 水 應 反 時 小 液 溶 酸 氯 氫 Ν 1Χ 以 液納 性化 酸氣 存氫 所 Ν ϋ ， 1L 劑入 溶加 機後 有然 去 ， 移分 器部 發和 蒸中 轉及 旋酸 在去 ，移 1醚 ΡΗ乙 為以 整先 調層 經濟部屮央榣準局A工消仲合作杜印製 冰 在 並 取 r c C 萃燥TLM 醚乾；U· 乙至用彡 以發使〃 及蒸的 纽 ，步 D: 冷燥一 ，(62 水乾進1)1( .is做：23 酸化θ II &r'·純 Q 9 由需(9-=3經不氣3^ 1 ,,濃’ PH滌體\丨 為洗油醇 整水色甲 調鹽棕 \ % % 本紙张尺度遑用中明明家蜞準（CNS)肀4規怙（210X297公址） 以為 層鹼 機由 有 自 烷 甲 氮 + Μ 81. 7. 20,000¾ (II) <5®4 3 AC 2 經濟部屮央櫺準扃貝工消押合作杜印製 五、發明説明（49 (2 S , 4 K S ) - 2 -苄基-卜（3 , 5 -二甲基笨醯）-卜六氫吡啶胺 用相同方式得之，依前述反應程序由I.-***醯為起始 物。 例 2 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-卜（2 -专醯）-Μ - ( 4 - β 啉基 甲基）-4 -六氫吡啶胺 將2 8毫克（0 . 7 3毫莫耳）ί朋氣化鈉分三次及超過2 0分鐘 並在（TC加至1ϋ毫克（0.182毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -1 - ( 2 -萘醯）-N - ( 4 - ff f啉基甲基）-Ν' -三氟乙醯-4 -六氫吡 啶胺/ 1 . 5毫升甲醇之溶液中，混合物隨即在（TC搜拌3 小時，然後〇 . 〇 6毫升（0 . 8 1毫莫耳）丙酮加至反應混合物 中，完全攪拌1 〇分鐘，在旋轉蒸發器移去甲醇，固態白 色殘留物分佈在醋酸乙酯及水中，有機層以鹽水洗滌， 經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，得白色泡沫以二氣甲烷 /甲醇/濃氨（1 5 0 0 : 5 0 : 1 )在矽膠上層析，得標題具 下式化合物為白色泡沫：
T L C ··二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（7 0 0 : 5 0 : 1 )， R f = 0 . 3 4 ，FD-MS : Μ + = 4 85。 -47- 本紙》尺度边用中國a家楳肀（CNS) T4規怙（210><297公_«：) HI. 7. 20.000张（II) 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 再 場 寫 本一 訂 線 五、發明説明（今名） Λ 6 Π 6 起始化合物之製備如下： a ) 2 - ^ S - 2 , 3 - Γ. g -1-(1 Η 氫吡啶_ 將1 6 5毫升（1 . 1 6莫耳）氣甲酸苄酯在-7 0UC及氬氣Τ以 超過2 (3分鐘滴至1 0 4克（0 · 9 5莫耳）4 -甲氣六氫吡啶/ 1升 無水四氫呋喃之溶液中，稠灰棕色懸浮液以2 ϋ ϋ毫升無 水四氬呋喃，由4 6 0毫升（1 . 4 6莫耳）3溶模溶液之苄基 氣/純***及35.5克（1.46莫耳）轉動鎂/16G毫升純乙 醚製備之格林納試劑，以超過7 5分鐘滴入反應混合物中 ,並保持溫度在-7 〇°C，再1 Q分鐘後，允許溫至室溫， 以5 ϋ (]毫升***稀釋，滴入9 〇 Q毫升Ο氫氣酸，分離各層 有機層以水及鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥 ,殘留物以已烷/醋酸乙酯（3 : 1 )在矽讎上層析，得標 題化合物為無色黏油，T L C :己烷/醋酸乙酷（1 : 3 ), R ^ =0.7, I R : 1725,1665,1602cm'1 〇 b ) ( 2 fT ，4 S * ) - 2 -苄基-4 -羥六氳吡啶 將1 5 0克（0 · 4 6 7莫耳）2 -苄基-Ν -苄氣羰基-2 , 3 -二氫-4 (1 Η )-六氫吡啶酮/ 1 . 5升甲醇以7 · 5克P d / c ( 1 0 % )為催 升 毫
Tk 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 孙 堝 寫 本 裝 玎 線 經濟部屮央標準局C3：工消t\··合作杜印製 發 蒸 器 20發 入蒸 加轉 再旋 及在 鎳後 來隨 阮’ 克全 50完 入之 加使 後置 然 放 ,應 化.反 氫化 行氫 進’ 劑醇 化甲 彳進 矽做 在bf \-/ /1:1.¾ 0:需 1f ο ， 6 ! ί 物 氨塊 濃狀 \ 晶 醇半 甲為 \ 物 院 合 甲化 氣題 二標 以得 體 ， 油析 色層 棕上 ，膠 用 使 步 p 點丨 馆:1 » ο 體1 U 色('! 白氨 偽濃 品 \ 樣醇 I 甲 化 \ 晶烷 烷甲 己氣 \ 二 W: C 乙 L T 由 本紙51尺度进用中鷗國家樣率(CNS)>P4規怙（210x297公*)
81. 7. 20,000ik(ID 五、發明説明（今7)
.r\»/ R C Μ 基 ί卞 三 Λ 6 It 6 餿 氣 .1-1·10 氫 苄 氫 六 3 發 = 以蒸S / 轉0:0: 羥物旋GOTL 2 氣在 { > $ 酸後氨體 i 碩然濃油 基 ，\ 色 -2T 時醇黃 三小甲為 R 第 ？1 / 物 4,Z1-拌烷合 * }«甲化 2R耳°c氯題 )(莫50二標 耳毫在以得 莫61，體 ， 毫(1液油析 4B克溶色層 (1.1之黃上 克35仿 ，_ 28及氯縮矽 將啶升濃在 咐毫器 1 二 (請先閲讀背而之注意事項#塥寫本Vsj 0 濃\ 醇 甲\ 烷 甲 氯 毫耳 溫 10-2I28莫 π 室 29>M(4«ilII:在 一一R*EiI升141^ 4 氮 2 广 + ，毫丨S浮 Μ ^/3 0 * g ·克-懸 : R ^ 3 4 4 S 2 - 3 · _ , -Μί氧將62基後 F d 之搜鐘 醯 磺 烷 甲 I 4 I 基 羰 氣 丁 三 第 I '-二 1 基 苄 莫 完 =5«全 氛 醯 磺 烷 甲 溶 之 啶 枇 升 攪 時 小 卻 三 P 發 中 ο λ第It蒸 冰-在 I 在-1，轉 - 至基中Μ 滴苄液r 丁 器 氣分濃 經濟部屮央橾準局β工消ίϊ·合作杜印製 由乙醋 吡 經由 / 氫 ，物苯 六 滌合甲 _ 洗化 ：： C 6 4 水題 L 3 I 鹽標Ϊ II 基 及得°c" 羰 水 ，一Γ3 '氣 以發 1 .y7' ，蒸 ο - 三 中中 1 F 第 醋器：，1 乙發點 1 . 酸蒸熔 = 醋轉 ， 於旋體 f-2 置在晶 β } 合及色 ^^ CO 物 混燥白:1,4化 應乾為(4* 氮 反鎂化酯mfi ，酸晶乙丨啶 縮硫醚酸e) 基 苄 羥 將 下 氣 氬 在 及 p ο 8 在 耳 M 毫 7 6 2 克 本紙诋尺度遑用中困國家標準(CNS) Ή規格(210x297公：¢) 81. 7. 20.000伥（1[) a〇43^_i\J_ 五、發明説明（牛!〇 -2 - ¥拣-卜第三丁氧娥+遙-卜甲烷磺醯氣-掙六氡吡啶， 1 4 . .1萣（2 :) 4毫吳耳）#氣化理及5 I)()毫丹N , V -二甲基甲醯 胺之混合物Μ拌3小時，反應混合物以醋酸乙酯稀釋及 以水及鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，棕色 油體以甲苯/醋酸乙酯（9 :[)為洗遝液在矽膠上層析， 得標題化合物與2 -苄基-卜第三丁氧羰基-1，2 , 5 , 6 -四氫 六氫吡啶（比例=4 · 2 : 1，依1 Η N M R ),不需再進一步分 餾，T L C :甲苯/醋酸乙酯（9 : 1 )， R f' = 0 . 5 9 , F D - M S : Μ + =316, I R : 2 1 0 0, 1685cm-1。 先 閲 ifi 背 而 之 注 意· 事 項 孙 堝 寫 本^ \-/ f 三 第 I -4 1 基 Ϊ卞 基 羰 氯 [X 氫 六 I 羥 裝 —JJ rrv , 及 ， J 5 * 物 ， R 匕 2 2 /Ί ， ( 11 )0 -耳疊基 莫啶羰 毫吡氧 . 氫 丁 13六三 (V.~ :4 ^ 克 - I 8 . N 1 基 - 胺4羰基 啶將氧苄 一~- 2 莫 7毫 2 基 6 苄3.啶 V_· IX 氫 四 三 第 η 克 耳 <ζ 方 基 線 算 計 譜 光 克 11 及 氫 以 物 合 混 之 醇 甲 升 毫 % 混 濾 過 後 取 吸 被 全 完 氫 在 應 反 化 氫 行 進 經濟部屮央標準局貝工消仲合作杜印¾ 色層 棕上 , 膠 發矽 蒸在 器1) 發 ： 蒸51J 轉··C: 旋50TL 在(3, ，氨體 物濃油 合 \ 色 0 黃 甲為 \ 物 烷合 田-化 氯題 二標 以得 srE a5n , 油析 2 /TV β 基 克 5 將 第 醇' 甲-1 / ο 基 烷2')¥ 甲 II2- 氣 t)-Μ 胺 啶 乂11 氫 六 耳 莫 毫 氛 濃 基 谀 甲 啉 第 ! - 基 1? 本紙Λ尺度逍用中《«家樣準（CNS)»fM規格（2]0X29/公；《：) 81. 7. 20,000¾ (II) 4¾4s Λ 6 Π ίί 五、發明説明（竹） 及 胺 ¾ 氫 六 0 I 入 Τ加 咐後 ί 時 ΠΗ 5)小 W 2 毫半 2" 7.攪 (1溫 克室 .7在 物 合 混 之 等 甲 升 T毫 基 5 羰 \ 0 0 克 物 合 混 8 濾ί 過克 9 , 0 後ο 時及 小 ， 16醇 每甲 -升 鎂毫 酸50 硫於 水溶 無色 ?)棕 耳 莫’ 5 液 3«滅 3縮 (2濃 毫 成 分 納 化 氫 硼 物 合 混 應 反 縮 耳濃 莫 ， 後 時 小 3 拌 0 溫 室 在 入 加 分 部 滌 洗 水 鹽 及 水 以 中 酯 乙 酸 醋 於 置 二標 以得 體 ， 油析 色層 棕上 ，膠 燥矽 乾在 至1) 發 ： 蒸 5 燥 5 乾(8 鎂氨 酸濃 硫 / 由醇 經甲 層 \ 機烷 有甲 ,氛 體 油 色 黃 為 物 合 化 題
c D 7 /(V 氨 濃\ 醇 甲\ 烷 甲 氯二
4 M (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) \)- h 基 羰 氧 丁 三 第- 1 基 苄 甲 ff 砵 Bfi 基將 醯 乙 氟 三 升 毫 耳 莫 毫 加 下 氣 氬 及 °G ο 在 酐 酸 胺醋 啶氟 吡三 氫丨 六 至 克 耳 莫 毫 丁 三 第 I 1X- 基 苄 胺 4 { 乙 Ν 三 I \—/ 基耳 羧莫 氧毫 基 甲 啉 升 毫 氫 六 及 胺 啶 液 容 'VI 之 烷 甲 氣 8 物 0 合 升混 毫應 6 .反 經濟部屮央標準局A工消1Ϊ-合作杜印製 經物 在層純
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拌- 攢V 時 小 燥 ， 乾體 酸色 硫黃 由為 稀 烷 甲 氯二 以 燥 乾 至 發 蒸 烷 甲 氯 _ 7氨 合^ b 0 水彳 \ 以ξ醇 ，寻申 釋彳\ 機 有 將 基 \ 苄 氫 2 化 )-胺氣 * 捉6 4sfftt升 ’氫毫 L 六50 基 甲 啉 Ilf _ 乙 氟 三 至 滴 鐘 分 3 過 超 烷 噁 克 本紙張尺度逍用中BJ困家楳毕(CNS)T4規格(210X297公;¢) 81. 7. 20.000張（II) 咖34 一 Λ6 n 經濟部中央標準局A工消仿合作社印製 五、發明説明（β) 耳 莫 毫 基 甲 啉 Bi 基 羰 氧 丁 三 第- 1* I 基 ί卞 卻 冷 中 冰 在 並 胺 啶¾ 氫 六 I N- 醯 乙 氟 三 溫 室1N 在以 即 ， 隨縮 物濃 合中 混器 應發 反蒸 轉 Wt' 旋 在 物 合 混 應 反 時 小 i 拌 攪 甲0二 以 及 化0 液 溶 鈉 氫 酸 磺 取 7· 萃丨 烷體 有 克 油 ο 色(7 棕析 , 層 燥上 乾膠 至矽 發在 蒸氨 ，濃 燥 \ 乾醇 鎂甲 酸 \ 硫烷 由甲 經氯 層二 ίΛ 機以 Λ17 體 油 色 黃 為 物 合 化 題 標 得 烷 甲 氣二 氨 濃\ 醇 甲
xiy • J 在耳 (請先閲is背而之注意事項#塥寫本頁) 基 ί卞 醯 基 .甲 啉 0 醯 乙 氟 三 升 徹 8 5 將 氯 胺醯 捉)^ 吡耳 氫莫 六毫 液 溶 之 苯 甲 升 毫
至 滴 鐘 分 ο -_ 過 超 並 下 氣 氬 在 及V 克 毫 酸 萘 中 液 溶 之 苯 甲 升 毫 ΜΡ 毫80 6 5 在 ο .物 (合 混 應 反 甲中 升烷R* 毫甲丨 一 氯 } 入二耳 加升莫,毫毫 8 rl 6 濃於4 中溶(0 器體克 發油毫 蒸色00 轉棕〜 旋 ， 在次 後兩 然各在 ，發及 時蒸下 小復氣 卩重氬 拌及在 Μ 苯及 至 加 oc 基 苄
基 甲 啉 PI 0 乙 氟 三 胺 時 小 2 拌 攪 °c ο 在 及 啶 吡 ， 氫中 六物 4 合 -混 應 反 至 加 水 即 隨 燥 ο 乾(1 S 氨 酸濃 硫 \ 由醇 經甲 ，\ 滌烷 洗甲 水氣 鹽二 以以 層體 機油 有色 ，黃 取 ， 萃燥 烷乾 甲至 氯發 二蒸 以 ， 體 油 色 黃 為 物 合 化 題 標 得 析 層 上 膠 矽 在 烷 甲 氣 氨 濃\ 醇 甲 本紙張尺度遑用中國困家標毕(CNS) T4規格（210X297公釐) 81. 7. 20,000张（II) Λ 6 Π fi ¢0¾¾43 五、發明説明（i:丨） ，FD-HS : M+ = 5 8 1 〇 例 3 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 -三氟甲基苯醯）-N -( 4 - Bf啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例 2,將 0.184 克（0.307 毫莫耳）（2IT ,4S* )-2 -苄 基-1-(3 -三氟甲基苯醯）-Ν-(4-ϊ奎啉甲基）-N -三氟乙醯 -4 -六氫吡啶胺與0.046克（1.23毫莫耳）硼氫化鈉反應， 得具下式標題化合物為黃色油體： (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部屮央標準局貝工消Λ··合作杜印製 TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 5 0: 1)， Rf = 0.28 ,FD-MS: Μ + = 5 0 3 〇 起始彳之製備如下： (21T ,4S* )-2 -苄基-1-(3 -三氟甲基苯醯）-N-(4-Bf啉 甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺 仿例2j,將1Q6毫克（0.56毫莫耳）3 -三氟甲基苯酸先 與58徹升（0.795毫莫耳）硫醯氯反應，隨即與2 00毫克（ 0.468 毫莫耳）（2R* ，4S* )-2 -苄基- 啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡聢胺反應，得標題産品，T L C :二 氣甲烷/甲醇/濃氬（700: 50: 1), = 0.56， -5 3 - 線·
本紙張尺度遑用中8曲家楳準(CNS)肀4規格（210X297公；ft) 81. 7 . 20.000張（II) 叻一 Λβ ____nj_____ 五、發明説明Ccx) FD-MS : Μ+ = 5 9 9 〇 例4: (2R* ,4S* )-2-苄基-1-(3,5-雙-(三氟甲基）-苯醯） -N - ( 4 -睹啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 彷例 2 ,將 0 · 2 7 1 克（0 4 0 6 毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄 基-1 - ( 3 , 5 -雙-(三氟甲基）苯醯）-N - ( 4 -卩f啉甲基）-N -三 氟乙醯-4-六氫吡啶胺與0.061克（1.23毫莫耳）硼氫化納 反應，得具下式標題化合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消"合作社印製 TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: 1), Rf =0.21 ,FD-MS : Μ " = 5 710 起始化物之製備如下： (21?*,43*)-2-苄基-1-(3,5-雙-(三氟甲基）-苯醯）-况-(4 -暗啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺 將143毫克（561毫莫耳〕雙- (2 -氣基-3-噁唑烷基）次 隣酸氯化物及144徹升（1.ϋ3毫莫耳）三乙胺加至200毫克 (4 6 7 毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-Ν - ( 4 - Hi 啉甲基）-Ν - 三氟乙醯-4-六氫吡啶胺及113毫克（561毫莫耳）3,5 -雙 -(三氟甲基）苯酸/3毫升二氣甲烷之溶液中，反應混 -5 4 -
81. 7 . 20.000iJc (II) 本紙張尺度边用中困明家楳毕(CNS)肀4規格（210x297公;¢) 204342 Λ 6 Π β 五、發明説明U3)合物在室溫攪拌】6小時，然後以二氣甲烷稀釋，有機層 各以10 %強檸檬酸，1 Ν碩酸氫鈉及鹽水各洗滌一次， 經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，黃色泡沫以二氣甲烷/ 甲醇/濃氨（1〇〇〇: 1)在矽膠上層析，得標題化合 物為黃色油體，TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氨（1000: 50 :1) , R f = 0 . 34， FD-MS : M+ = 6 6 7 0例 5: (2R# ,4S* )-2 -苄基-1-(3,5-二甲氧苯醯）-卜（4-P奎啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2 ,將2 5 0毫克（ϋ . 4 2 3毫莫耳）（2 R x ，4 S # ) - 2 -苄 基-1-(3,5-二甲氧苯醯）4-(4-授啉甲基）1-三氟乙醯 -4 -六氫吡啶胺與Μ毫克（】.6 9毫莫耳）硼氫化鈉反應， 得具下式標題化合物為黃色泡沫：
(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印奴 TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: 1), = 0.23, DC1-MS: ( M + H ) + = 4 9 6 0 起始化物之製備如下： (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3,5-二甲氧苯醯）1-(4-授啉 甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 -5 5 - 本紙張尺度边用中國Η家榣毕(CNS)甲4規格(210x29/公放) 81. 7 . 20.000張（II) Λ 6 Ι> fi 五、發明説明 仿例4，將2 Ο 0毫克（Ο . 4 6 7毫莫耳）（2 il β ，4 S « ') - 2 -苄 基- N- U-Hf啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與102毫 克（0 · 5 6 1毫莫耳）3 , 5 -二甲氧苯酸，1 4 3毫克（0 . 5 6 1毫莫 耳）雙（2 -氧基-3-噁唑烷基）次膦酸氯化物及144徹升（1.03 毫莫耳）三乙胺反應，得標題化合物為白色泡沫，T L C : 二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: 1), Rf =0.31， FD-MS : M+ = 5 91〇 例 6 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 1 -萘醯）-N - ( 4 - fff 啉甲基） -4 -六氳毗啶胺 仿例2 ,將2 0 0毫克（0 · 3 4 4毫莫耳）（2 R Λ , 4 S * ) - 2 -苄 基-1-(1-黎醯）-N-(4-fff咐甲基）-Ν-二氟乙醯-4-六氫Hfi 啶胺與5 2毫克（1 . 3 7毫莫耳）硼氫化鈉反應，得下式標題 化合物為白色泡沫：
(請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製
TLC:二氯甲烷/甲醇/濃氨（1000: 50: 1)， R ，FD-MS : Μ4 = 485〇 起始化物之製備如下： 0.35 -56 卜紙張尺度边用中國Β家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) )-2 -苄基 經濟部+央標準局员工消作合作杜印製 Λ 6 π β 五、發明説明（SS) (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(1-萘醯啉甲基）-Ν- 三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺
在0°C將92微升（0.655毫莫耳）卜氯- Ν，Ν,2-三甲基-1-丙烯-1-胺加至96毫克（0.561毫莫耳）卜黎酸為毫升純二 氯甲烷之溶液中，反應混合物在0 °C攪拌1小時及在室溫 攪拌1小時，隨即在超過10分鐘及在室溫將200毫克（ 0.468 毫莫耳）（2fi* ，4S* )-2 -苄基- N- (4 - Bf 啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺及130徹升（0.936毫莫耳）三乙 胺/ 3毫升二氛甲烷之溶液至此黃色溶液中，在室溫攪 拌3小時後，加入水，分離有機層及以水洗滌二次，有 機層經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，黃色油體以二氯甲 烷/甲醇/濃氨（800: 50: 1)在矽膠上層析，得標題化 合物為黃色油體，T L C :二氛甲烷/甲醇/濃氨（7 0 0 : 50: 1), R f = 0.49, FD - Η S : Μ + =581。 例 7: (2R* ，4S* )-2 -节基-1-(3,5-二氛苯醯）-!^-(4-1!室 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺
仿例2，將1 . 2 1克（2 . 0 1毫莫耳）（2 R 1-(3,5 -二氯苯醯）宝啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六 氫吡啶胺與〇 · 3 0 5毫克（8 . 0 6毫莫耳）硼氫化納反應，得 下式標題化合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線·
私紙張尺度逍用中a國家楳準(CNS)肀4規格（210x297公；¢) 81. 7 . 20.000iJt (II) Λ 6 Π6 五、發明説明C5句 TLC:二氨甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1)， = 0.37 ,FD-MS: Μ1 =503〇 起始化合物之製備如下： (2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二氨苯醯）-Μ - ( 4 - if 啉甲 基）-N -三氟乙_ - 4 -六氫吡啶胺 仿例2 j ,將1 · 1 1克（5 . 8 5毫莫耳）3，5 -二氯苯酸先與 0.63毫升（8.77毫莫耳）硫醯氮反應，隨即與1克（2. 34 毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-N - ( 4 - «Ϊ啉甲基）-N -三氟 乙醯-4 -六氫吡啶胺反應得産品，T L C :二氛甲烷/甲醇 / 濃氨（7 0 0 : 5 0 : 1 )， R f = 0 · 6 5， F D - M S : Μ 1 = 5 9 9。 例 8 : ( 2 Κ * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 2 - Κ 啉親基）-Ν - ( 4 -時啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將1 5 5毫克（0 . 2 6 6毫莫耳）（2 K * , 4 S * ) - 2 -苄基 -1 - ( 2 - fff啉羰基）-N - ( 4 -卩Ϊ啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫 批啶胺與4 0毫克（1 . 0 6毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式 標題化合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝. 訂 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製
TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), Rf =(].42 -5 8 - 本紙Λ尺度遑用中ΒΗ家#準(CNS)〒4規格(210X297公《) 81. 7. 20.000張（11) Λ (5 Π 6 ^04342 五、發明説明（V7) ,FD-MS : Μ+ = 4 8 6 〇 起始化合物之製備如下： (2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 2 -賤啉羰基）-Ν - ( 4 - H 啉甲基）-Ν -三氟乙醯-4-六氫咁啶胺 將2<j ,將97毫克（0 . 56毫莫耳]技啭-2-羧酸先與58橄 升（0.795毫莫耳）硫醯氛反應，及隨即與200毫克（0.468 毫莫耳> (2 R * , 4 S * > - 2 -苄基-N - ( 4 - If啉甲基）-N -三餛 乙酵-4-六氫吡啶胺反應得標題産品，TLC:二氣甲烷/ 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1)，=0.45， FD-MS : M+ = 582〇 例 9: (2R* ,4S* )-2-苄基-1-(4-氛苯乙醒）-N-(4-« 啉甲基）-4 -六氳吡啶胺 仿例2,將256毫克（0.441毫契耳）（2R** ，4S** )-2 -苄 基-1-(4-氨苯乙醯）-N-(4 -技啉甲基）-N-三氟乙醛-4-六 氩吡啶胺與66毫克（1.76毫莫耳）硼氫化納反應，得具下 式標題化合物為白色泡沫， (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製
本紙張凡度遑用中《«家«毕(CNS)甲4規格(210x297公:¾) 81. 7. 20,000¾ (I!) 2 3 4so ββ An 五、發明説明（抑） TLC:二氱甲烷 / 甲酵 / 濃氛（700: 50: 1), = 0.48, FD-MS ： Μ + = 484〇 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(4 -氛苯乙蘩）-Ν-(4-β啉甲基） -Ν -三氟乙醛-4-六氫吡啶胺 彷例2j,將96毫克（(Κ56毫莫耳）4-«苯醋酸先與58撤 升（0·795毫莫耳）硫醯氱反應，及隨即與200毫克（0.468 毫奠耳）（2R« ,4S· )-2 -苄基- Ν- (4-β啉甲基）-Ν -三氟 乙醛-4-六氫吡啶胺反應得産物，TLC:二氣甲烷/甲醇 / 濃氨（700: 50: 1)， =0.39， FD-MS: Μ+ =580。 例 10: (2R* ，4S* )-2-苄基-1-(苄氣羰基）-Ν-(4-β 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 仿例2 ,將80毫克（0.142毫莫耳）（2R· ,4S* )-2-苄 基-1-( 苯氧羰基）-N-(4-lf啉甲基）-N-三氟乙酵-4-六 氫吡啶胺舆22毫克（0.57毫莫耳）硼氫化納反應，得具下 式標題化合物為無色油體； -6 0 - 本紙張尺度逍用中《黷家楳準(CNS) T4規格(210X297公;SO 81. 7. 20,000張（II) 2 4 3 4ao 五、發明説明（别)
TLC:二氣甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), =0.43, FD-MS : M+ = 4 6 5 «, 起始化合物之製備如下： (2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-1 -(苯氣羰基）-N - ( 4 -枝啉甲基）-N-三氟乙醒-4-六氫吡啶胺 在〇°C將67撤升（0.468毫莫耳）氛甲酸苄酯及72微升（ 0.515莫耳）三乙胺加至200毫克（0.468毫契耳>(2R* , 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 4S* )-2 -苄基- N- (4-lf啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡 淀胺/ 4毫升二氯甲烷之溶液中，混合物在此溫度攪拌 16小時，然後再加入34微升（0.234¾莫耳）氰甲酸苄酯 及3 6橄升（0.25 7毫契耳）三乙胺，及在室溫攪拌3小時 ，随後以二氣甲烷稀釋，有機層以鹽水洗滌，經由硫酸 參ϋ乾燥，蒸發至乾燥，油層以二氨甲烷/甲醇/ *氨（ 1000: 50: 1)在矽膠上層析，得標題化合物為油臞， TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氛（700: 50: 1), = 0.61 ，FD-MS : M+ = 561〇 -6 0 - A- 本紙ft反度遑用中家樣準(CNS>T4規格(210X297公釐) 81. 7. 20,000張（II) £〇4342 五、發明説明（幻） 例 11: (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(2 -苯乙基）-N-(4-Pf 啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2 ,將2 1 5毫克（0 · 4 9 4毫莫耳）（2 R ** , 4 S * ) - 2 -苄 基-卜（2-苯乙基）-N-(4-P奎啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫 吼啶胺與7 7毫克（1 . 9 7毫莫耳）硼氫化鈉反應，得具下式 標題化合物為油體：
(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), = 0.34 ,FD-HS : Μ + = 4 3 5 〇 起始化台物之製備如下： (2R· ,4S* )-2 -苄基-1-(2 -苯乙基）-N-(4-df 啉甲基）-Ν -三氟乙醒-4 -六氫批症胺 在室溫及超過1G分鐘時間將209微升（(Κ936毫莫耳）苯 乙醛滴至100毫克（0.233毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基-Ν -(4 -Hi啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺，58毫克（ 0.702毫莫耳）醋酸鈉，44毫克（0. 702毫莫耳）氣基硼氫 化鈉及6 7微升（1 · 1 7毫莫耳）醋酸/ 2毫升乙醇之溶液中 ，反應混合物在室溫攪拌1 6小時，在旋轉蒸發器蒸發後 線- 經濟部屮央標準局员工消作合作社印製 本紙张尺度遑用中8 B家標準(CNS)T4規怙(210X297公*) 81. 7. 20.000^(11) £04*34^ 五、發明説明（Μ) ，殘留物放置在醋酸乙酯中，有機層以水及鹽水洗滌， 經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，黃色油體以二氛甲烷/ 甲醇/濃氨（2000: 50: 1 ) 在矽膠上層析，得標題 化合物為油體，T L C :二氣甲烷/甲醇/濃氨（2 0 0 0 : 5 0 :1), R f =0.33， FD-MS: M+ = 531。
例 1 2 : ( 2 R* ，4 S * ) - 2 -苄基-卜（2 -萊乙醯）-N - ( 4 - PS 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2 ,將1 6 0毫克（0 . 2 6 9毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄 基-1 - ( 2 -萦乙醯）-Μ - ( 4 - B奎啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫 吡啶胺以4 2毫克（1 · 1 3毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式 標題化合物為無色油體： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝-
線· 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 T L C ··二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（7 0 0 : 5 0 : 1 ) , R = 0 · 2 7 ，FD-MS : M4 = 4 9 9 〇 起始化合物之製備如下： (2 fT ，4 S * ) - 2 -节基-1 - ( 2 - # 乙醇）-N - ( 4 - it 咻甲基）-N -二氟乙酸-4-六氫βϋ陡胺 仿例6 ，將1 0 5毫克（0 .561毫奠耳）2 -萘醋酸先與9 2撤 -6 2 - 本紙張尺度逍用中团Η家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公«：) 81. 7. 20,000張（Η) a〇4343 Λ6 Π 6 五、發明説明（6ί) 升（0.655毫莫耳）1-氯- Ν,Ν, 2-三甲基-1-丙烯-1娘反應， 及隨即與2 0 0毫克（0 . 4 6 8毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-Ν -(4 -卩奎啉甲基）-Ν -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺及1 0 3撤升 (0.936毫莫耳）三乙胺反應而得産物，TLC:二氯甲烷/ 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1)， Rf = 0.56, FD-MS : M+ = 5 9 5 〇 例 13: (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(4 -睦啉甲基）-N- (4 -Pf 啉甲基）-4 -六氳吡啶胺 仿例2將1 2 8毫克（I) . 2 2 5毫莫耳）（2 K * ，4 S * ) - 2 -苄基 -1 - ( 4 -瞪啉甲基）-Ν - ( 4 - Pi啉甲基）-Ν -三氟乙醯-4 -六氫 BtL啶胺與3 4毫克（0 . 8 7 2毫莫耳）硼氫化銷反應，得具下 式化合物為黃色油體： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)
經濟部屮央標準局员工消赀合作社印製
T L C ··二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（7 0 〇 : 5 0 ·· 1 ) , R f = 0 . 4 5 , FP FD -MS : M+ = 490 . 起始化合物之製備如下： (2 R* ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 4 - Bf 啉甲基）-N - ( 4 -睡啉甲基） -N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 -6 3 - 本紙张尺度边用中a國家標毕(CNS)肀4規格（210x297公it) 81. 7. 20.000张（II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（6二） 仿例11將2013毫克（0.468毫莫耳）（2RK ，4SB )-2 -苄 基- (4-授啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與88毫 克（1.4毫臭耳）氡基硼氫化鈉，115毫克（1.4毫莫耳）醋 酸鈉，134徹升（2.34毫莫耳）醋酸及294毫克（1.87毫莫 耳）踐啉-4-羧醛反應得産物，TLC:二氣甲烷/甲醇/ 濃氨（700: 50: 1)， Rf=0.33， FD-MS: Μ+ =568。 例 1 4 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 2，4 -二氯苄基-N - ( 4 - Bf 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例4將128毫克（0.218毫莫耳）（2Ρ ,4S* )-2 -苄基 -1 - ( 2 , 4 -二氯苄基）-N - ( 4 - Hi啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六 氫PH；啶胺與3 4毫克（0 . 9 2 0毫莫耳）硼氫化納反應，得具 下式化合物為黃色油體： (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁)
經濟部屮央標準局β工消伢合作社印製 TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), = 0·25 ，FD-MS : Μ + = 4 7 2 〇 起始化合物之製備如下： (a ) ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 4 - fff 啉甲基）-Ν - ( 4 - if 啉甲 -6 4 _ 本紙張尺度逍用中國Η家«毕(CNS) Τ4規格（210x297公放） 81. 7. 20.000張（II) 經濟部中央標準局貞工消仲合作社印製 公〇434一 五、發明説明（ρ) 基）-Ν-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例11將200毫克（G.468毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -N- (4 -Hf啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與88毫克 (1 . 4毫莫耳）氟基硼氫化鈉，U 5毫克（1 . 4毫莫耳）醋酸 納，134微升（2. 34毫莫耳）醋酸及294毫克（1·87毫莫耳） df啉-4 -羧醛反應得産物，T L C :二氣甲烷/甲醇/濃氨 ( 7 0 0: 50: 1), R f = 0.33, FD-MS : Μ4 = 5680 例 15: (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(2 ,2 -二苯乙基）-Ν- (4 -if 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將1 7 0毫克（0 · 2 8 0毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基- 1 - ( 2 , 2 -二苯乙基）-N - ( 4 - Pf啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六 氫吡啶胺與4 2毫克（1 . 1 2毫莫耳）硼氫化鈉反應，得具 下式化合物為白色泡沫：
TLC··二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: 1), Rf =0.28 ,FD-MS : M+ = 51 1 〇 起始化合物之製備如下： (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(2,2-二苯乙基）-«-(4-喹啉甲 -6 5 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 本紙張尺度边用中a Η家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 7 . 20.000張（Π) g〇4342 Λ 6 Η 6 五、發明説明（奸） 基）-Ν -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 彷例1 1將2 0 0毫克（0 · 4 6 8毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄 基-Ν - ( 4 - Bf啉甲基）-Ν -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺與8 8毫 克（1.4毫莫耳）気基硼氫化鈉，115毫克（].4毫莫耳）醋 酸納，I34微升（2·34毫莫耳）鞯酸及335徹升（I·8?毫莫 耳）二苯乙醛反應得産物，TLC:二氯甲烷/甲醇/濃氨 ( 2 0 0 0 : 50: 1), R f = 0.50, FD-MS : M+ = 607。 例 1 6 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 -(苯胺基甲酸）-N - ( 4 - Bf 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將2 1 0毫克（0 · 3 8 4毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基 -1 -(苯胺基甲醯）-N - ( 4 - Uf啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫 吡啶胺與5 8毫克（1 . 5 4毫莫耳）硼氫化鈉反應，得具下式 化合物為白色泡沫： C^NL 〇
(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部屮央榣準局员工消«··合作杜印製 烷 / 濃氨（1000: 50: 1)， Rf =0.33 TLC :二氯 ，FD-MS : M+ = 4 5 0 〇 起始化合物之製備如下： (2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-卜（苯胺基甲醯）-N - ( 4 - Pf啉甲基） -66- 私《張尺度逍用+ a Η家標毕(CNS)甲4規格（210X297公*) 81. 7. 20.000張（II) 2〇4342 五、發明説明（6$) -N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 將 2 0 0 毫克（0 . 4 6 8 毫莫耳）（2 R * ，4 S * ) - 2 -节基-N - ( 4- 暗啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶加至7 2毫克（0 . 6 0 8 毫莫耳）異頷酸苯酯/ 5毫升甲苯之溶液中，反應混合 物在1 Q 0°C攪拌2小時，白色懸浮液冷卻及過濾，得標 題化合物為白色晶體，熔點：2 4 5 °C (分解），T L C :二氛 甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), = 0.76， FD-MS: M+ = 5460 . 例 Γ7 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 -(二苯乙醯）-N - ( 4 -哼啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將2 3 5毫克（0 · 3 7 8毫莫耳）（2 R # ，4 S * ) - 2 -苄基 -1 -(二苯乙醯）-N - ( 4 -瞪啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡 症胺與58毫克（1.51毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式化 合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部中央標準局员工消费合作杜印ίί
TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), =0.49, FD-MS : M+ = 5 2 5 0 起始化合物之製備如下： -6 7 - 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)肀4規格（210X297公釐） 81. 7. 20.000ik(ll) 2443 66 ΛΠ 五、發明説明Ui) (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(二苯乙醯）-Ν-(4-β 啉甲基）-N- 三氟乙醯-4 -六氳吡啶胺 仿例2j將248毫克（1.17毫莫耳）二苯醋酸先與128微 升（1.76毫莫耳）硫醯氣反應及隨即與200毫克（0.468毫 莫耳）（2 R* , 4 S * ) - 2 -苄基-N - ( 4 -喹啉甲基）-N -三氟乙 醯-4 -六氫吡啶胺反應得産品，T L C :二氣甲烷/甲醇/ 濃氨（7 0 0 : 50: 1), R f = 0.45, FD-MS : Μ" = 62 1 〇 例]8 : (2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 2 -六氫吡啶乙醛）-Ν -( 4 - Uf啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將1 8 0毫克（0 · 3 2 9毫莫耳）（2 IT , ._i S * ) - 2 -苄 基-卜（2 -六氫吡啶乙醯）-N - ( 4 -卩望啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺與5〔I毫克（1 . 3 2毫莫耳）硼氫化鈉反應，得 具下式化合物為白色泡沫：
經濟部屮央標準局貝工消t合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項典填寫本頁) TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), Rf =0.28 ,FD-MS : Μ + = 4 5 0 〇 起始伙合物之製備如下： _ 6 8 — 本紙張尺度遑肖中a B家楳毕（CNS)T4規格（210X297公:¢) 81. 7. 20.000張（II) Λ 6 Π6 五、發明説明（θ) (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(2 -六氫吡啶乙醯）-M-(4-Pf啉 甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例4將200毫克（0.467毫莫耳）（21T ，4Se )-2 -苄 基-N - ( 4 -瞎啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺及9 8毫 克（0 . 5 6 1毫莫耳）2 -六氫吡啶醋酸氫氧化物，1 4 3毫克（ 0.562毫莫耳）雙（2 -氧基-3-噁脞烷基）次膦酸氯化物及 209徹升（1.5 Q毫莫耳）三乙胺反應，得標題化合物為白 色泡沫，TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氨（700: 50: 1), R f =0.60， FD-MS: Η " = 546。 例19: (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(4 -六氫吡啶乙醯）-Ν-(4 -Bf啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將2 0 0毫克（0 . 3 6 6毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基- 1 - ( 4 -六氫吡啶乙醯）-N - ( 4 - ΒΪ啉甲基）-S -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺與5 5毫克（1 . 4 6毫莫耳）硼氫化鈉反應，得具 下式標題化合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項孙場寫本頁) 裝- 訂- 線- 經濟部屮央標準局員工消fv合作社印製
TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), Rf' =0.31 ,FD-MS : M+ = 4 5 0 0 -69- 本紙張尺度逍用中國國家楳毕(CNS) 規格(210x297公«：) 81. 7. 20,000張（II) 2434 % 66 ΛΠ 五、發明説明（β) 起始化合物之製備如下： (2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 4 -六氫吡啶乙醯）-Ν - ( 4 - fff啉 甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺 仿例 4將2 0 0毫克（0 . 4 6 8毫莫耳）（2 R** , 4 S " ) - 2 -苄基 -N - ( 4 - Hf啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺與9 8毫克 (0 . 5 6 1毫莫耳）4 -六氫吡啶醋酸氳氧化物，1 4 3毫克（0 . 5 6 2 毫莫耳）雙（2 -氣基-3-噁唑烷基）次膦酸氛化物及209微 升（1 . 5 0毫莫耳）三乙胺反應，得標題化合物為白色泡沫 T L C :二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（7 0 I) : 5 0 : 1 )， K f = 0 · 5 6， FD-MS: Μ + = 5 4 6 〇 例 20: (2R* ，4S* )-2 -节基-1-(2，3-=1苯丙|盘基）-!')-(4 -Bf啉甲基）-4 -六氫咄啶胺 仿例2將3 4 0毫克（0 · 5 3 5毫莫耳）（2 R ", 4 S * ) - 2 -苄 基-1 - ( 2 , 3 -二苯丙醯基）-N - ( 4 - fff啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺與8 1毫克（2 . 1 4毫莫耳）硼氫化鈉反應，得 具下式標題化合物之非對映立體物之混合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項#填·寫本頁) 裝- 訂- 線- 經濟部中央榣準局员工消作合作杜印製
TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: 1)， Rf = 〇_37 -7 0 - 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS) T4規格（210x297公货) 81. 7 . 20.000张（II) 9.0434¾ B6 ____________________ ... ... — 五、發明説明（έ?) ,FD-MS : M+ = 5 3 9 〇 起始化合物之製備如下： (2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 2，3 -二苯丙醯基）-Ν - ( 4 - Hf 啉 甲基）-N -三氟乙酵-4-六氫吡啶胺 仿例4將3 0 ϋ毫克（0 . 7 ϋ 2毫莫耳）（2 IT ，4 S # ) - 2 -苄基 -N-(4-fff啉甲基）-Ν-三氟乙酵-4-六氫吡啶胺與190毫克 (0.842 毫莫耳）（R，S) -2 ,3 -二苯丙酸，214 毫克（0.842 毫 莫耳}雙- (2 -氧基-3-噁唑烷基）次瞵酸氣化物及216徹升 U. 54毫莫耳）三乙胺反應，得標題化合物為白色泡沫， T L C :二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（7 0 0 : 5 0 : 1 )， R f = 0 . 7 4 ，FD-MS : Μ + = 6 3 5 〇 例 21: (M* ,4S* )-2 -苄基- l- ((3S)-(2,3,4,9 -四氫 -1 Η -六氫吡啶並〔3 , 4 - b〕B 引 11$ - 3 -基）羰基）-N - ( 4 - Ρϊ 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將1 9 7毫克（0 . 3 1 5毫莫耳）（2 R < , 4 ίΤ ) - 2 -苄 基- l- ((3S)-(2,3,4,9 -四氫-1Η -六氫吡啶並[3,4-b〕 -吲卩朵-3 -基）羰基）-N - ( 4 - Hf啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六 氫吡啶胺非對映立體物之混合物與48克41. 26毫莫耳）硼 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 經濟部中央標準局员工消你合作社印製 合 混 物 立 映 對 非 之 物 合 化 題 標 式 下 具 得： ，沫 應泡 反色 銷白 化為 氫物
本紙張尺度遑用中《曲家榣準(CNS) T4規格(210x297公*) 81. 7. 20,0005^(11) 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 Λ 6 Π6 五、發明説明d TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（350: 50: 1), Rf = 0.50, FD-MS : Μ + = 529〇 起始代洽物之製備如下： (2R* ，4S* )-2 -苄基- l- ((3S)-(2,3,4,9 -四氫-1H-六氫 B比旋並〔3，4-b〕吨- 3-基）玻基）-N-(4-授琳甲基）-ΜΗ 氟乙醯 - 4 - 六氫 吡啶胺 將1 . 9 7毫升（1 9 · 9毫莫耳）六氳吡啶加至3 3 8毫克（G . 3 9 毫莫耳）（2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( U S ) - ( 2 - ( 9 -芴基甲氣 羰基）-2 , 3，4，9 -四氫-1 Η -六氫吡啶並〔3，4 - b〕Ρ引II朵-3 -基）羰基）-N - ( 4 - Β 'ί啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺 / 3毫升 Ν , Ν -二甲基甲醯胺之溶液，混合物在室溫攪 拌2小時，在旋轉蒸發器濃縮，及殘留物以二氣甲烷/ 甲醇/濃氨（2000: 50: 1)在矽膠上層析分離非對映立 體物，T L C :二氣甲烷/甲醇/濃氨（7 0 0 : 5 ϋ : 1 )。 非對映立體物 A : R f = 0 · 2 1， F D - M S : Μ + = 6 2 5 非對映立體物 B : R +- = 0 . 1 3， F D - M S : Μ + = 6 2 5。 例 2 2 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 -甲氣苯醯）-Ν - ( 4 - Uf 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將2 3 0毫克（0 . 4 0 9毫莫耳）（2 R * ，4 S Λ ) - 2 -苄基 -1-(3 -甲氧苯醯）-Ν-(4-ϊ至啉甲基）-Ν-三氟乙醯-4 -六氫 吡啶與81毫克（2. 14毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式標 題化合物為白色泡沫： (請先Κ1讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝·.··訂·...線· 本紙張尺度遑用中Β國家«準(CNS) Τ4規格(21G 81. 7 . 20,000張（II) A 6 Π6 五、發明説明（？/)
TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氨（1000: 50: 1)，Rf =0.26 ,FD-MS : M+ = 465〇 起始化含物之製備如下： (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3 -甲氣苯匿）-N-(4-睹啉甲基） -N-三氟乙醛-4-六氫吡啶胺 仿例4將2 0 0毫克（.0.46 8毫莫耳）（2R* ，4S* )-2-苄基 -N-(4-睹啉甲基）-N -三氟乙醛-4 -六氫吡啶胺與85毫克 (0.561毫契耳）3-甲氣苯酸，143毫克（0.561毫莫耳）雙-(2-氣基-3-噁唑烷基）次瞵酸氛化物及144撤升（1.03毫 莫耳）三乙胺反匾，得標題化合物為白色泡沫，TLC:二 氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: 1)，=0.45, FD-MS : M+ = 561„ 經濟部屮央標準局E3：工消费合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 例2 3 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-卜（3 - N , N -二甲胺基苯醯） -N-(4 -睹啉甲基）-4 -六氬吡啶胺 仿例2將225牽克（0.391毫其耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3-Ν,Ν-二甲胺基苯醯啉甲基）-N-三氟乙醯 -4-六氫吡啶胺與59毫克（1.56毫莫耳）堋氫化納反應， -73- 本紙張尺逍用中a B家樣準(CNS) τ 4規格(210X 297公*) 81. 7_ 20.000張（II) A 6 Π 6 五、發明説明（?λ) 得具下式標題化合物為白色泡沫：
經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 人 TLC:二氦甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), = 0.36 ,FD-MS : Μ+ = 478〇 起始化合物之製備如下： (2R* ，4S· )-2-节基-1-(3-Ν,Ν-二甲胺基苯醏）-Ν-(4-枝 啉甲基）-Ν -三氟乙醏-4-六氫吡啶胺 仿例4將2 0 0毫克（0 · 4 6 8毫莫耳）（2 R ，4 S ·* ) - 2 -苄基 -Ν-(4 -丨f啉甲基）-Ν -三氟乙睡-4-六氫吡啶胺輿93毫克 (0.561毫其耳）3-Ν,Ν，二甲胺基苯酸，143毫克（0.561毫 契耳）雙- (2-氣基-3-噁唑烷基）次瞵酸氣化物及14 4微升 (1.0 3毫契耳）三乙胺反應，得檫題化合物為黄色油齷， TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氛（1000: 50 : 1 ), = 0.65 ,FD-MS : M+ = 574〇 例24: (2IT ,4S· )-2-苄基-1-(順，顒-3,5-二甲基琛己 羰基）-Ν-(4-β啉甲基）-4-六氫吡啶胺 仿例2將195毫克（ 0 . 3 4 5毫其耳）（2R* ,4Se )-2-苄基-卜（順，顒-3,5-二甲基琛己羰基）-»1-(4-11啉甲基）-»1- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線< 本紙Λ尺度逍用中«家«芈(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 7 . 20.000¾ (II) 經濟部中央標準局貞工消t合作杜印製 五、發明説明（？3) 三纒乙酵-4-六氫丨ft啶胺與52毫克（1.3 8毫莫耳 > 硼氫化 納反應，得具下式樣題化合物為白色泡沫：
TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氛（1000: 50: 1), =0.24 ,FD-MS : M+ = 469〇 起始化合物之製備如下： (21T ，4S* )-2-苄基-1-(順，顒3,5-二甲基琛己羰基） -N-U-技啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫丨ft啶胺 仿例4將2 0 0毫克（ 0 . 4 6 8*莫耳）（2R« ,4S« )-2-苄基- -N-U-技啉甲基）-N-三氟乙醒-4-六氫吡啶胺與87毫克 (0.561毫莫耳）順，顒-3,5-二甲基環己羧酸（由Η法製 備，Van Bekku·等氏（Koninkl. Ned. Akad. Wetenschap, Proc· Ser_ B.64 期，161 頁（1961 年j), 143毫克 <0.561 毫莫耳）雙- (2-氣基-3-噁唑烷基）次瞵酸氛化物及144橄 升（1.0 3毫其耳）三乙胺反應，得標題化合物為黄色油讎， TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氛（1000: 50: 1), = 0.32 ,FD-MS : M+ = 5650 起始化合物之製備如下： -7 5 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 本《張尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公;it) 81. 7. 20.000ifc(I!) S04342 Λ 6 Β6 五、發明説明（74·) 例25: (2R* ，4S* )-2-苄基-1-(3,5-雙-(三氟甲基）苄 基）-Ν-(4-枝啉甲基）-4-六氫毗啶胺 仿例2將2 8 0毫克（2 8毫莫耳）（2 R , 4 S · ) - 2 -苄基-1-(3,5-雙-(三氟甲基）苄基）-Ν-(4-Ιί啉甲基）-N-三齦 乙醯-4-六氫丨ft啶胺與6 5毫克（1.71毫莫耳）硼氫化納反 應，得具下式樣題化合物為白色泡沫：
(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 TLC:二氯甲烷 / 甲酵 / 濃氨（1000: 50: 1), =0.35 ,FD-MS : Μ+ = 5 5 7 〇 起始化合物之製備如下： (2R· ，4S* )-2-苄基-1-(3,5-雙-(三氟甲基）苄基）-Ν- (4 -眭啉甲基）-Ν -三纒乙醴-4-六氫枇啶按 將129撖升（0.702毫莫耳）3,5-雙-(三氟甲基）苄基溴 化物，194毫克（1·40毫莫耳）碩酸鉀及300毫克（0.702毫 莫耳）（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-Ν - U - PS啉甲基）-Ν -三氟乙 醯-4-六氫吡啶胺/ 3毫升Ν,Ν-二甲基甲醏胺之混合物 在6G°C攪拌17小時，然後遇濾懸浮液，以兩齲完全洗雔 ，在旋轉蒸發器濃缩濾液，殘留物置於二氯甲烷中，連 -7 6 - 裝：：訂：：線. 本紙張尺度逍用中《家«毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 7. 20.000張（H) 204342 Λ 6 Β6 五、發明説明（7幻 鑛以10%檸檝酸液.1N硪酸氫銷水液，水及9!水洗滌， 經由硫酸鎂乾燥，黄色油體以二氣甲烷/甲酵/濃氨（ 3000: 50: 1)在矽謬上層析，得標題化合物為黄色油黼， TLC··二氣甲烷 / 甲酵 / 濃氨（3000 ·· 50·. U, =0.36 ,FD-MS : M+ = 653〇 例 26: (2R* ,4S* )-2-苄基-l-〔2-(5-氯-1H-1,2,4-三 氮唑-1-基）苯氧乙基〕-N-U-H啉甲基）-4-六氫毗啶 胺 仿例2將10 0毫克（0 · 5 4毫莫耳）（2 R ** , 4 S β ) - 2 -苄基- 卜〔2-(5-氣-1Η-1，2,4-三氮唑-1-基）苯氣乙基〕-Ν-(4 -睹淋甲基）-Ν -三氟乙醯-4-六氫丨It啶胺與23毫克<0.62 毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式標題化合物為白色泡 沫：
(請先Μ讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 經濟部屮央標準局貝工消赀合作杜印製 TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃饌（1000: 50: 1), = 0.23 ,FD-MS : M+ = 553〇 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2-苄基-卜〔2-(5-氣-1H-1,2,4-三氮唑- 77- 本紙張尺度遑用中β Β家標毕(CNS)甲4規格(210乂297公釐) 81. 7 . 20.000¾ (II) 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（％) 1 -基）苯«乙基〕-N - ( 4 - II啭甲基）-N -三氟乙醯-4 -六 氫吡啶胺 仿例24將2 0 0毫克（ 0.4 68毫莫耳）（2R« ,4S« )-2-苄基 -N-(4-»t _甲基）-N-三觎乙醯-4-六氫毗啶胺輿141毫克 (0.468毫莫耳）2-(5-氣（lfl-1,2,4-三氮唑-1-基）苯氣） 乙基溴化物及129毫克（ 0.9 3 6毫莫耳）硪酸鉀反應，得標 題化合物為白色泡沫，TLC:二氯甲烷/甲酵/濃氛（ 1 0 0 0 : 5 0: 1 ) R f = 0.23, FD-MS : M+ = 6 4 9 〇 例27:非對映立體物A之（2R· ，4S* )-2 -苄基-1- ((S) -***醯）-N-(4-睹啉甲基）-4-六氫吡啶胺 仿例2將112毫克（0 . 195毫莫耳）非對映立體物A之（2IT ,4S* )-2 -苄基-1- ((S) -***醯）-N-(4-lf啉甲基） -N -三氟乙睡-4-六氫毗啶胺與30毫克（0.801毫莫耳）硼 氣化銷反應，得具下式標題化合物為白色泡沫：
TLC:二氯甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), = 0.21, FD-MS : M+ = 4780 起始化合物之製備如下： -78- ..................< (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- J-W _ 線. 本紙張尺度遑用中瓤因家樣準(CNS)T4規格(2KIX297公*) 81. 7 . 20.000^(11) Λ 6 Π6 204342 五、發明説明（17) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) a) (2R* ,4S* >-2-苄基-1-((S)-N-第三丁氣羰基-苯丙 胺酵- N- (4 -睹啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例4將3 0 0毫克（0 · 7 0 2毫莫耳）（2 R 11 , 4 S ** ) - 2 -苄基 -N-(4-睹啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫丨ft啶胺與223毫克 (0.842毫莫耳）（S)-N-第三丁氣羰基-***酵，214« 克（0.842¾莫耳）雙- (2-氣基-3-噁唑烷基）次鰣酸氱化 物及215撤升（1.54毫奠耳）三乙胺反應，得標題化合物 為非對映立體物之混合物為黃色油腥，TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（2000: 50: 1), =0.37, FD-MS: H+ = 6 7 4。 b) 非對映立體物之（2R· ,4S» )-2-苄基-1-((S)-苯丙 胺醛）-N-(4-丨i啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫Ift啶胺 .將3.1毫升<4.09毫莫耳）三覦醑酸加至920毫克（1.36 毫莫耳）（2R* ，4S* )-2-苄基-1-((S)-N-第三丁氣羰基 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -***醯）-N-(4 -丨f啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫丨H;啶 胺，反應混合物在室溫攪拌2小時，在旋轉蒸發器濃縮 ，殘留物置於水中，以1N碩酸氫納在0"C鐮化及以二氣 甲烷萃取，有機層以鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，蒸發 至乾燥/殘留物以二氯甲烷/甲酵/濃氛（2500: 50: 1) 在矽謬上層析分離非對映立黼物，TLC·.二氰甲烷/甲 酵 / 濃氨（1000 : 50 : 1)。 非對映立體物 A: Rf =0.24, FD-MS: M+ = 574, 非對映立體物 B: = 0.22, FD-MS: M+ = 574, -79- 本紙張尺度遑用中《國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公;SO 81. 7. 20.000張7») Λ 6 Β6 五、發明説明（70 此非對映立體物A及B之混合部分不需要再進一步分 腺。 例28:非對映立體物B之（2R· ,4S· )-2 -苄基-卜（（S) -***鷗）-N-(4-l奎啉甲基）-4 -六氫毗啶胺 仿例2將115毫克（ 0.2 0 0毫其耳）非對映立龌物B之（2IT ,4S* )-2-苄基-1- ((S)-***醯）-N-(4-授啉甲基） -N-三氟乙醯-4-六氳丨ft啶胺輿30毫克（0.801毫莫耳）硼 氛化納反應，得具下式樣題化合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)
裝- 訂· 經濟部+央標準局KX工消费合作社印製 TLC:二氣甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700·· 50: 1), IU = 0.20, FD-MS : M+ = 478„ 起始化合物麥照例27 a 例29:非對映立體物A之（2R· ,4S* )-2 -苄基-1- ((R) -***醯）-ίί-(4-ΡΙ啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將174毫克（0.303毫莫耳）非對映立«物A之（2R** ，4S* )-2-苄基-1- ((R)-***醒）-Ν-(4-β啉甲基） -Ν -三氟乙醒-4-六氫丨ft淀胺與64毫克（1.211毫莫耳）硼 気化鈉反醮，得具下式檫題化合物為白色泡沫： _ 8 0 _ 本紙Λ尺度遑用中困Β家樣準(CNS) Τ4規格(2丨0X297公釐） 81. 7 . 20.000ft (II) 91 4 C〇20 五、發明説明（竹）
經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 TLC:二氱甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), =0.28, FD-MS : Μ+ = 4 78〇 起始化合物之製備如下： 非對映立體物之（2R* ，4S* )-2-苄基-卜（（R)-*** 醯）-M-(4 -丨f啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例27b將1·10升（1·63毫奠耳）（2R« ,4S· )-2-苄基- 1- ( U)-N-第三丁氣羰基-***酵）-N-(4-睹啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與3.8毫升（48·8毫契耳）三氟 浦酸反應，得標題化合物之非對映立醱物，TLC:二氛 甲烷/甲酵/濃氨（1000: 50: 1>。 非對映立體物 A: =0.52, FD-MS: Μ+ =574, 非對映立醭物 B: Rf =0.50, FD-MS: M+ =574， 此非對映立體物A及B之混合部分不需要再進一步分 餾。 例30:非對映立醴物B之（2R* ，4S* >-2 -苄基-1-((R) -***醯）-N-(4-Bf琳甲基）-4 -六氫吡啶胺 彷例2將 92毫克（fl. 160毫莫耳）非對映立鼸物B之（2R** -8 1 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線· 本紙張尺度逡用中困國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 7 . 20.000¾ (II) Λ6 Π 6 五、發明説明（r°) ,4S* )-2-苄基-1- ((R>-***醯）-N-(4-技啉甲基） -N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與25毫克（0.640毫莫耳）硼 氫化納反慝，得具下式榡題化合物為白色泡沫：
TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氨（350: 50: 1), = 0.49, FD-MS : M+ = 478〇 起始化合物麥照例27 a 例 3 1 : ( 2 R ** , 4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( ( S ) - N -乙酵-***醛） -Ν-(4-β咐甲基）-4-六氫批陡胺 仿例2將160毫克（ 0.2 5 9毫契耳）（2IT ，4S« )-2-苄基 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -1- t (S)-N -乙醯-***醯）-N-(4-Bf啉甲基）-N -三氟 乙酵-4-六氫吡啶胺非對映立體物與39毫克U.04毫莫耳 )硼氫化鈉反應，得具下式標題化合物之非對映立鼸物 之混合物為白色泡沫：
本紙張尺度遑用中8B家樣準(CNS)甲4規格(210乂297公釐） 81. 7 . 20.000張（II) Λ 6 Π 6 公 〇 43 42 五、發明説明（及/) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氨（1000: 50: 1), Rf = 0.22, FD-MS : M+ = 520〇 起始化合物之製備如下： (2 IT , 4 S · ) - 2 -苄基-1 - ( ( S ) - N -乙醯-***醯）-N - ( 4-技啉甲基）-N -三氟乙醒-4 -六氫吡啶胺 在〇°C將35微升（0.376毫莫耳）醋酸酐加至180毫克（ 0 · 3 1 3毫莫耳）（2 R « , 4 S » ) - 2 -苄基-1 - ( ( S )-***醯） -«-(4-歧啉甲基）-N-三氟乙酯-4-六氫nt啶胺非對應立 體物之混合物/ 2毫升吡啶之溶液中，混合物在0°C攪 拌2. 5小時，油狀殘留物在旋轉蒸發器蒸發後置於二氛 甲烷中，以5%檸樣酸水液洗滌及以1N硪酸氫納溶液洗 滌，有機層經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，得標題化合 物為白色泡沫，TLC:二氣甲烷/甲酵/濃氨（1000 : 50 :1), =0.39, FD-MS : M+ = 6 1 6〇 例3 2 : ( 2 R* ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( ( R ) - N -乙酵-***酵） -N-(4 -桂啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將1 8 5毫克（0 . 4 1 1毫莫耳）（2 FT , 4 S « ) - 2 -苄基 -1- ( (R)-H -乙醯-***酵）-Ν-(4 -技啉甲基）-Ν -三氟 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 耋 六 耳物 莫體 -4毫立 睡64映 乙 1 對 胺化 啶氫 毗硼 {非 克為 毫物 2 6 '^口 與化 物題 合標 混式 之下： 物具} 體得沫 立，泡 映應色 對反白 非銷M 物 合 混 之 81. 7 . 20.000if|c (I!) 本紙ft尺度遠用中Β困家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 204342 五、發明説明（π)
TLC:二氣甲烷 / 甲酵 / 濃氛（700: 50: 1), Rf = 0.42， FD-MS : M+ = 520〇 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2-苄基-1-((R)-N-乙醒-***醒）-N-(4- 瞍啉甲基）-N -三氟乙酵-4 -六氫吡啶胺 仿例31將2 0 0毫克（ 0 . 3 48毫莫耳）（2^ ,4S** )-2-苄基 -1- ( (R)-***醯）-N-(4 -睹啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫毗啶胺非對映立體物之混合物與3 9徼升（0.417毫 莫耳）醋酸酐反應，得標題化合物為非對映立體物之混 合物（白色泡沫）；TLC:二氱甲烷/甲醇/濃氨（1000: 50: 1), R f = 0.28, FD-MS: M+ =616。 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 例 3 3 : ( 2 R * , 4 S « ) - 2 -苄基-1 - ( ( S ) - H - ( 4 -羧酸醯胺基-丁 醯）***醯- 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將1 5 2毫克< 0 . 2 2 1毫莫耳）（2 R · ，4 S * ) - 2 -苄基 -卜（（S)-N-(4-羧酸酵胺基-丁醯）***酵）-N-(4-睹 囀甲基）-N-三氟乙醏-4-六氬毗啶胺之混合物與34毫克 (0.88毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式榡題化合物為非 -8 4 - 冬紙張尺度遑用中BB家樣準(CHS)甲4規格(210x297公*) 8】.7. 20.000張（H) 2 4 3 一 4iο.ca Λ» 五、發明説明U5) 對映立體物之混合_為白色泡沫：
TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（350·· 50: 1), = 0.50， (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) FD-MS : M+ = 5910 起始化合物之製備如下： (2 R « , 4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( ( S ) - N - ( 4 -羧酸醯胺基-丁醯） ***醯）-N-(4-i«啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 將179撖升（1.04毫莫耳）二異丙基乙胺及108毫克（0.348 毫莫耳）戊二酸單-2,4,5-三氣苯酯酵胺在加至200毫 克（0·3 4 8毫奠耳）（2R* ，4S« )-2-苄基-1-((S)-*** 醯）-H-(4-丨f啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫丨ft啶胺非對應 立體物之混合物/ 2毫升二氛甲烷之溶液中，白色懸浮 液在0-C攪拌2小時，及在室溫攪拌16小時，將無色之 溶液在旋轉蒸發器内濃縮，油狀殘留物置於二氛甲烷中 ，以5%檸檬酸液及以1N磺酸氫納溶液洗滌，有機層經 由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，得樣題化合物為白色泡沫 ，TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氨（1000: 50: 1)，Rf = 0.13, FD-MS : M+ = 687〇 -85- 裝· 訂 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中B Η家樣毕(CNS) f 4規格(210x297公釐) 81. 7 . 20,000張（H) 204342 五、發明説明（奸） 例 34:(2R· ，4S* )-2 -节基-1- ((R)-N-(4 -搂酸思[胺基- 丁酵）***醯- N- (4 -睹啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將2 10毫克（0 . 3 0 5毫契耳）（2 R« , 4 S ** ) - 2 -苄基 -1- ( (R)-N-(4-羧酸酵胺基-丁醯）***截）-N-(4-_ 琳甲基）-N-三氟乙截-4-六氫吡啶胺之混合物與4 6毫克 (1.22毫莫耳）硼氫化鈉反應，得具下式榡題化合物為非 對映立體物之混合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁)
FD-MS : M+ = 591〇 起始化合物之製備如下： (2R*1 ,4S« )-2-苄基-卜（（R)-N-(4-羧酸醯胺基-丁醏） 經濟部屮央標準局貞工消费合作社印製 ***醯）-N-(4 -睹啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例33將2 2 2毫克（ 0 . 38 6毫莫耳）（2Re ,4S* )-2-苄基 -1-((R)-***醯）-N-(4-Uf啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六 氫吡啶胺非對應立體物之混合物與198撤升（1.16毫契耳） 二異丙基乙胺及120毫克（0.386毫莫耳）戊二酸單- 2,4,5-三氯苯酯醯胺反應，得標題化合物為非對映立鼸物之混 一 8 6 _ 本紙張尺度遑用中B B家«準(CNS)T4規格(210 X 2974*) 81. 7. 20.000^(11) 204342 五、發明説明（作） 合物為白色泡沫，TLC:二氯甲烷/甲酵/濃氛（700: 50: 1)，R f = 0.38, FD-HS : M+ = 6 8 7。 例 35:(2R« ,4S* )-2 -苄基-1-苯睡- N- (4-Bf 啉甲基）-4- 六氫吡啶胺 仿例2將234毫克（0.440毫契耳）（2R* ,4S·* )-2 -苄基 -1-苯酵- N-(4-丨f啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與 67毫克（1.76毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式標題化合 物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 TLC:二氱甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), = 0.33, FD-HS : M+ = 435〇 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-苯酵-N-(4-lf啉甲基）-N -三氟 乙醯-4 -六氫吡啶胺 將72撖升（0.515毫莫耳）三乙胺及54撤升（0.468毫莫 耳）苯醛氨加至2 0 0毫克（ 0.4 6 8毫莫耳）（2R* ,4S* )-2-苄 基- N-(4-lf啉甲基）-N-三縝乙醯-4-六氫毗啶胺/ 4毫 升二氣甲烷之溶液中，反匾混合物在〇eC檯拌3小時， _ 8 7 _ 本紙張疋度逡用中 β家«準(CNS)T4規格(210X297公釐) " 81· 7. 20.000張(ΙΠ 204342 五、發明説明（Μ) 加水，以二氣甲烷萃取，有機層經由硫酸鎂乾燥，蒸發 至乾燥，黃色油體以二氯甲烷/甲酵/濃氛（1000: 50 :1)在矽膠上層析，得樣題化合物為白色泡沫， TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), I = 0.72 ,FD-MS : M+ = 5 3 1 〇 例 36:(2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3 -氛苯醯）-Ν-(4-Ι® 啉甲 基）-4-六氫毗啶胺 仿例2將2 5 4毫克（ 0.4 4 9毫莫耳）（2IT ,4S** )-2-苄基 -1-(3-氛苯醯>-N-(4-Bf啉甲基）-N-三氟乙酵-4-六氫吡 «胺與68毫克（1.80毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式標 題化合物為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝-
訂_ 線·
經濟部中央標準局貝工消费合作杜印M TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), RF =0.29, FD-MS : M+ = 470〇 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(4-氣苯 ΒΠ-Ν-(4-睹啉甲基）-N -三氟乙酵-4-六氫毗啶按 仿例3 5將2 0 0毫克（0 . 4 6 8毫莫耳）< 2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基 一 8 8 _ 本紙張尺度逍用中Η Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 7_ 20.000張（II) Λ 6 Π 6 204342 五、發明説明（ο) -Ν-(4-睹啉甲基）-Ν -三氟乙睡-4-六氫吡啶胺輿72微升 (0.515毫莫耳）三乙胺及60撤升（0.468毫契耳）3-氰苯醱 氯化物反應而得産品，TLC:二氯甲烷/甲酵/濃氨（700 :50: 1), R f = 0 . 7 1 , FD-MS : M+ = 5 6 6。 例 37:(2R" ，4S**)-2-苄基-1-( 3,5 -二氟苯醯）-N-(4 -«啉甲基）-N-(3-羧酸酵胺丙醯）-4-六氫吡啶胺 將92毫克（0.99毫莫耳）1-羥苯並三氮唑及138毫克 (0.89 9毫莫耳）Ν,Ν’-二環己基磺化二亞胺加至181毫克 ( 0.2 9 9毫莫耳）（2R* ，4S· )-2-苄基-卜（3,5-二氣苯醯） -H-(4-授啉甲基）-N-(3-羧酸丙醯）-4-六氫枇啶胺/ 2毫 升四氫呋喃之溶液中，在室溫攪拌半小時，隨後加入2.1 毫升（15毫莫耳）7M氛液/乙酵，在室溫》拌36小時， 在旋轉蒸發器中蒸發之殘留物懸浮於二氛甲烷/***（ 1: 1)中，過濾白色懸浮液，在旋轉蒸發器中濃縮濾液， 黃色油體以二氣甲烷/甲酵/濃氨（1000: 50: 1)在矽 膠上層析，得具下式標題化合物為白色固鼸物質： (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝- 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製
TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), = 0.23, -89- 本紙張尺度遑用中a國家«毕(CNS) Τ4規格(210X297公Λ) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 Β6 204342 五、發明説明（扑） FD-MS : M+ = 6 0 2, 6 0 4 〇 (2R* ,4S* }-2-苄基-1-(3,5-二氯苯酵）-}1-(4-睹啉甲 基）-N-(3-N -琢己基脾基丙醞）-4 -六氫吡啶胺由層析得産 品，TLC:二氮甲烷/甲酵/濃氨（700: 50: 1),
Rf =0.40, FD-MS : M+ =684， 686〇 例38:(21^48)-2-苄基-1-(3,5-雙-(三氟甲基>-苯醏）1 -(4 -枝啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2苷將3.35克（7.78毫莫耳）（211,48)-2-苄基-1-(3,5-雙-（三氟甲基）苯醯）-4 -六氫毗啶胺與1.34克（8.56毫莫 耳）睹啉-4-羧醛及1.3克硫酸鎂/30毫升甲苯反應，随 邸以324毫克（8.56毫莫耳）硼氫化銷/ 25¾升甲酵邇原 ,得具下式標題化合物（3.5克，79%)為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_
經濟部中央楳準局貝工消费合作杜印製 TLC:二氣甲烷 / 甲酵 / 隳氨（1000: 50: 1), = 0.21， FD-MS : M+ = 571， 〔 α〕 D =t〇 . 7 (c = 1，MeOH). I R : 1 6 3 5 cm -* 〇 起始化合物之製備如下： a) (2R，4R)-2-苄基-1-第三丁氧羰基-4-羥六氫吡啶 -9 0 - 本紙ft尺度逍用中《國家«準(CNS) Τ4規格(210X297公釐） 81. 7. 20.000ft (II) Λ 6 Π 6 2〇4342 五、發明説明（的） 在Ο Ό將2 4克（111毫莫耳）（-卜樟腦酸氰化物加至26.9 克（92.3毫契耳）（2!1*,43*)-2-苄基-1-第三丁氣嫌基 -4-羥六簋毗2 0 0毫升枇啶之溶液中，及此變成不均 句的混合物在0°c攪拌2小時，隨邸在室溫攪16小時， 在旋轉蒸發器内濃縮，反醮混合物置於二氯甲烷中•以 10%檸檬酸洗務二次，以水洗滌一次及以鹽水洗睢一次 ，經由硫酸鎂乾燥，在旋轉蒸發器中蒸發，得47. 8克樺 腦酯之非對映立饞混合物為橘色油體， 非對映立體物A: = 0.52;非對映立臞物B: Rf = 0.47 ，後者以甲苯/醋酸乙酯（9: 1)在矽腰上層析，非對映 立體酯類由己烷晶化，得非對映立體物A為白色晶體（ 14.2克，33%);熔黏：114-115 °Ce及非對映立體物B 為白色晶體（15.3克35%);熔點·· 138-139 °Ce 將130毫升〇·5Ν氫氣化納溶液加至非對映立鼷物B/ 300毫升甲醇之溶液中，反醮混合物在室溫攪拌18小時 ,在旋轉蒸發器濃縮後，反應混合物置於二氰甲烷中， 以水及鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，在旋轉蒸發器中蒸 發，得標題化合物為黄色油醱（9. 3克，98¾ )TLC:甲苯 / 醋酸乙酯（7: 3)Rf =0.34， FD-MS: M+ =291， 〔α〕 D=+32e (c=l,甲酵 >。 b)(2R,4lU-2-苄基-1-第三丁氣羰基- 4-(0-甲磺酵）-羥 六氫吡啶 仿例2d將9.3克（32毫莫耳）（2R,4P〇-2-苄基-卜第三丁 -9 1- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- _ 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中Β β家樣準(CNS)甲4規格(210X297公;St) 81 _ 7. 20.000張（||) 〇04342 Λ 6η 6 經濟部中央標準局员工消费合作杜印31 五、發明説明（w) 氣羰基-4-羥六氫吡啶與5毫升（β3.8毫莫耳 >甲烷礒醯 氯/10毫升吡啶反應，得樣題化合物（11克，93%)為無 色針狀物，熔黏：137°C, TLC:甲苯/ _酸乙酯（4:1) R f =0.42, [«〕d=+21。（c=l, MeOH)e c) (2R，4S)-2 -苄基-卜第三丁氣靉基-4-六氫吡啶疊氘化 物 仿例2e將10.9克（29.6毫莫耳）（21?，4 1?卜2-苄基-1 -第三丁氣羰基- 4- (0 -甲磺醒）-羥六氫吡啶與1.6克（32.6 毫奠耳）叠氮化鋰/ 60毫升N，N -二甲基甲醯胺反應，得 標題化合物與2 -苄基第三丁氣羰基-1，2,5,6 -四氫吡 啶混合（9.2克，NMR重量比：4.7: 1)，不需進一步分皤 ，TLC:甲苯 / 醋酸乙酯（9:l)Rf =0.53β d) (2R,4S)-2 -苄基-4-六氫吡啶疊氰化物 由例38c混合物（計算（2R,4S)-2-苄基-1-第三丁氣羰 基-4-六氳枇啶叠氮化物：7.58克（80% )>與36毫升三氟 醋酸混合在室溫攪拌90分艟，在旋轉蒸發器濃縮，殘留 物置於二氯甲烷中，以2N氫氣化納溶液洗滌，有機層 經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，殘留物以二氯甲烷/甲 酵/濃氨（1〇〇〇: 50: 1)在矽鼸上層析，得標題化合物 (4 . 7克，9 2 % )為黄色油體，T L C :二氯甲烷/甲酵/濃 氨（350: 50: 1 ) R f =0.63, IR : 2 10 0c·*1 ， 〔a〕D = -28.8° (c=l,甲酵）〇 6)(21?,48)-2-苄基-1-(3,5-雙（三氟甲基）苯醒）-4-六氫 -92- (請先W讀背而之注意事項#埸寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 81. 7 . 20.000¾ (II) 經濟部屮央標準局工消费合作社印製 204342 五、發明説明（1〇 Btt聢疊氮化物 仿例4a將2.2克（10·2毫其耳>(2R，4S)-2 -苄基-4-六氫 批啶叠氮化物與2.5克（12.2毫莫耳）3,5 -雙（三氟甲基） 苯酸，3.1克（12.2毫莫耳）雙_(2_氣基-3_噁畦烷基）次 睇酸氛及3.1毫升（22·4毫荚耳）三乙胺反應，得樣題化 合物（4.16克，90%)為黄色油饈，TLC :甲苯/釀酸乙 酯（9 : 1)1U = 0.45, FD-MS : M+ = 456, 〔a〕 D =+5.1° (c=l,甲酵）。 〇(2及，43)-2-苄基-1-(3,5-雙-(三氟甲基）苯醯）-4-六氫 吡啶胺 仿例2{將4.1克（9.0毫莫耳）（21^，48)-2-苄基-1-(3,5-雙（三氟甲基）苯醛）-4-六氫吡啶叠氮化物以10% Pd/C 進行氩化，得揉題化合物（3.38克，87%)為油體， TLC:二氛甲烷/甲酵/濃氨（350: 50: 1)
Rf =0.47, FD-MS : H+ :430, C a ] D =-3.0° (c= 1 ,甲酵）β 例 39: (2R,4S)-2 -苄基-1-( 3,5_ 二氣苯醯）-Ν-(4 -枝 啉甲基)-4-六簋毗啶胺 仿例28將1.95克（5.37毫莫耳）（2143)-2-苄基-1-(3, 5 -二氯苯睡）-4 -六氫毗啶胺與0.93克（5.90毫莫耳）lf啉 -4-羧醛及0.9克硫酸鎂/18毫升甲苯反應，随即以223 毫克（5.9 0毫莫耳）硼氫化納/18毫升甲運原，得具下式 檫題化合物（2.2克 82%)為白色泡沫： -93- .................《.....裝· ： ·訂· ♦ . ·線 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中β B家樣準(CNS) f 4規格(210X297公*) 81· 7· 20.000張⑻ a〇4M2 _______________π|_ — 五、發明説明〇)
TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氛（700: 50: 1), Rf =0.35, FD-MS : M+ = 503,505, 〔a〕 D =-19.3 (c=l,甲酵）， (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局κζ工消费合作社印製 IR : 1 6 3 5 , 1 5 9 5 , 1 5 6 5 c B 〇 起始化合物之製備如下： &)(21^，43)-2-苄基-1-(3,5-二氣苯醯）-4-六氫吡啶叠氮 化物 將2.8克（13. 3毫莫耳）3, 5-二氱苯醯氮之溶液在（TC滴 至2·4克（11.1毫莫耳）（2R，4S)-2 -苄基-4-六氫吡啶叠氮 化物及2.2毫升（15.5毫莫耳）三乙胺/ 35毫升二氯甲烷 之溶液中，在〇°C攪拌18小時，随後在旋轉蒸發器中濃 縮，黃色油體分佈在二氛甲烷及水中，有機層以鹽水洗 條，經由硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，所得油體以甲苯/ 醋酸乙酯（9: 1)在矽膠上層析，得標題化合物（4.04克 ，94%)為半晶體塊狀，TLC:甲苯/醋酸乙酯（9: 1) R f =0.51; FD-MS: M+ = 3 88 , 3 9 0 ； 〔a〕 d =+33.4° (c=l,甲醇）。 1〇(2!1,43)-2-苄基-1-(3,5-二氰苯醯）-4-六氫毗啶胺 仿例2{將4.02克（10.3毫契耳）（21{,43)-2-苄基-1-(3, -94 - 裝< 訂· 本紙》尺度遑用中B B家樣準(CNS)甲4規格(2丨0X297公釐） 81. 7 . 20.000張（II) Λ 6 Π 6 204342 五、發明説明（β) (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) 5-二氣苯醛）-4-六氫吡啶疊氮化物以10% Pd/ C進行氫 化反應，得標題化合物（1.9 7克，5 2% )為油體， TLC:二氣甲烷 / 甲酵 / 濃氨（350: 5fl: l)Rf = 0.40， FD-MS : M+ : 362，3 6 4 , IR : 3660,3360,1630c··1 ; 〔a〕 d=+22.7 (c=l,甲酵）。 例 40: (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(2,4-二氯苯醯）-1(4-枝 啉甲基）-4 -六氫毗啶胺 將 1 9 5 毫克（0 . 3 2 5 毫莫耳）（2 R * ，4 S · ) - 2 -苄基-1 - ( 2， 4 -二氣苯醯）-N-(4-if啉甲基）-N -三氟乙醒-4-六氫吡啶 胺及26毫克（0.649毫莫耳）氫氣化納/ 2毫升甲醇及2毫 升四氫呋喃之溶液在〇°C攪拌18小時，反應混合物然後 濃縮，置於二氱甲烷中，以水及鼸水洗滌，有機層經由 硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥，黃色油體以二氮甲烷/甲酵 /濃氨（800: 50: 1)在矽膠上層析，得具下式標題化合 物（157毫克，96%)為白色泡沫：
經濟部十央標準局貝工消费合作社印製 TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氛（700: 50: 1), = 0.45, FD-MS : M+ = 503,505» -95- 本紙張尺度逍用中Β國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) 204342 Λ 6 Β6 五、發明説明（外） 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2-苄基-1-(2,4-二氯苯醯）-»1-(4-1«啉甲 基）-N -三氣乙醒-4 -六氫丨ft淀肢 仿例35a將2 0 0毫克（ 0.4 68毫莫耳）（2R« ,4S» )-2-苄 基- N-(4-Kf啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺及78撤 升（0.561毫莫耳）2,4-二氦苯醯氛反應，得標題化合物 ( 2 4 0毫克，86%), TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氛（ 7 0 0 : 50: 1), R f =0.57, FD-MS: M+ = 599,601〇 例 41: (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(苯乙醯）-N-(4-lff 啉甲 基）-4-六氫吡啶胺 仿例40將192毫克（0.352毫莫耳）（2iT ,4S» )-2-苄基- 1-(2 -苯乙醯）-N-(4 -授啉甲基）-N -三氟乙醒-4-六氫吡 啶胺與141撖升（0.7G4毫莫耳）5N氫氣化鈉溶液/1毫升 四氫呋喃及1毫升甲酵反應，得具下式標題化合物（73 毫克，46%)為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線' 經濟部中央標準局员工消费合作社印製
TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), =0.43, FD-MS : M+ = 449〇 -96- 本紙張尺度逍用中β困家«毕(CNS)甲4規格(210X297公«) 81. 7 . 20,000¾ (II) 公04342 Λ 6 Π6 五、發明説明（1$) 起始化合物之製備如下：z (2 R · , 4 S * ) - 2 -苄基-1 -(苯乙醯）-JJ - ( 4 -技啉甲基）-H-三氟乙醯-4-六氫丨ft啶胺 仿例35a將200毫克（ 0.4 68毫莫耳）（2R* ,4s* )-2-苄 基- N-(4-授啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與72撤 升（0.51 5毫莫耳）三乙胺及62微升（0.468毫莫耳〉苯乙醯 氯反應，得樣題化合物（208¾克，81¾ )TLC:二氩甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1)，=0.54, FD-MS : M+ = 545„ 例 42:(2IT ,4S* )-2 -苄基-1-(2,6-二氛苯醏）-}]-(4-睹 啉甲基）-4-六氫吡啶胺 仿例40將13 8毫克（ 0.2 3 0毫奠耳）（2R* ,4SW )-2-苄基 -1-(2,6-二氛苯醯）-()-(4-1«啉甲基）-卜三氟乙醯-4-六 氫毗啶胺與18.4毫克（0.460¾莫耳）氫氣化納/ 1.5«升 四氫呋喃及1.5毫升甲酵反應，得具下式樣題化合物（56 毫克，48%)為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項朴填寫本頁) 裝- 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製
TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), = 0.50, -97- 本紙張尺度遑用中國Β家榫率(CNS) f 4規格(210乂29/公龙） 81. 7. 20,000張（II) Λ 6 Ιί 6 五、發明説明 FD-MS : M+ =503, 505〇 ' 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2-苄基-1-(2.6-二氣苯醯）-»-(4-#1啉甲 基）-N-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例35a將2 0 0毫克（ 0.4 68毫莫耳）（2Re ,4Se )-2-苄 基- N-(4-睡啉甲基）-N-三氟乙醒-4-六氫吡啶胺與91黴 升（0.655毫莫耳）三乙胺及80黴升（0.561毫莫耳>2,6-二 氱苯酷氛反應，得標題化合物為（15 8毫克，56%), TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 瀠氨（700: 50: 1), = 0.62, FD-MS : M+ =599,601。 例 43:(2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3,5-二溴笨醯）4-(4-技 啉甲基）-4-六氫吡啶胺 仿例2將0 . 1 6 6毫克（0 . 2 4 1毫奠耳）（2 R # , 4 S β ) - 2 -苄 基-1-(3,5 -二溴苯醯）-N-(4 - IS啉甲基）-Ν -三氟乙醯- 4-六氫毗啶胺與0.037克（0.9 6毫契耳）硼氫化納反應， 得具下式標題化合物（ 0.0 9 4克，66%)為白色泡沫： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製
TLC:二氣甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1)，= 0.23, -98 - 本紙張尺度逍用中《困家樣毕(CNS)甲4規格(210Χ21Π公釐) 81. 7 . 20.000張（II) 五、發明説明 FD-MS : M+ = 591,593,595〇 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2-苄基-1-(3,5-二溴苯醯）-»1-(4-技啉甲 基>-H-三氟乙醯-4-六氳丨H;啶胺 仿例2a將197毫克（0.70毫莫耳）3,5-二溴苯酸（依J· 0^&11〇861&111(；(]1116*.215期，281頁（1981年）製儎）先 與2毫升（27毫莫耳）硫睡《反應，及随即與200毫克< 0 . 4 6 8毫契耳（2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-N - ( 4 -睹啉甲基）-U- 三氟乙醯-4-六氫吡啶胺及130撤升（0.93 6毫莫耳）三乙 胺反應，得樣題化合物（168毫克，52%), TLC:二氦甲 烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), = 0.60, FD-MS : M+ = 687,689, 691〇 例 44:(2R* ,4S* )-2-苄基-1-(9-芴基）-N-(4-»t 啉甲基 )-4-六氫吡淀胺 彷例 2 將 0 . 2 38 克（ 0.384¾ 莫耳）（2R· ,4S* )-2-苄基 -1-(9-¾基）-N-(4-技啉甲基）-N-三氟乙醯-4-六氳吡啶 胺與0.066克（1.54毫莫耳）棚氬化納反應，得具下式標 題化合物（0.15 5克，7 9%)為白色泡沫： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央標準局员工消费合作杜印製
-9 9- 本紙張尺度遑用中《 B家榫毕(CHS) T 4規格(210X 297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) 2〇43^___________
I •五、發明説明（？s) TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氛（700: 50: 1), = 0.36, FD-MS : M+ = 523〇 起始化合物之製備如下： (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(9 -芴基）-N-(4 -if 淋甲基）-N- 三氟乙醛-4-六氫吡啶胺 仿例4&將2 0 0毫克（0 . 4 6 7毫莫耳）（211«，43»)-2-苄基 -{)-(4-卩奎啉甲基）-(1-三氟乙睡-4-六氫吡啶胺與7 8毫克 (0.562毫莫耳）9-芴羧酸，143毫克（0.561毫莫耳）雙-( 2-氣基-3-噁唑烷基）次瞵酸氛化物及144撤升（1.03毫其 耳）三乙胺反應，得標題化合物（241毫克，82%)為油體 ,TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃(ΙΟΟΟ: 50: 1)， R f = 0.58, FD-MS : M+ = 6 19〇 例 45:(2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3 -甲苯醯）-N-(4-B奎啉甲 基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將0 . 2 5 1克（0 . 4 6 0毫莫耳）（2 R β ，4 S * ) - 2 -苄基 -1-(3 -甲苯醯）-Ν-(4-睹啉甲基）-Ν -三氟乙醯-4-六氫毗 啶胺與0.070克（1.84毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式樣 題化合物（0.172克，83%)為白色泡沫·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央橾準局03：工消费合作社印製
本紙張尺度遑用中Β »家楳準(CNS)甲4規格(2丨0X297公*) 81. 7 . 20.000張（II) _ 五、發明説明（f?) TLC:二氯甲烷 / 甲酵 / 澳氛（700: 50: 1), Rf = 0.27, FD-MS : Μ + = 4 4 9 〇 起始化合物之製備如下： (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3 -甲苯醛啉甲基 >-Ν -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例2a將96毫克（0.70毫莫耳）間-甲苯酸先與2毫升 (27毫莫耳）硫醯氛反應，及随即與2G0毫克（0.468毫契 耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基- N- (4-Bf啉甲基）-N -三氟乙醛 -4 -六氩吡啶胺及118微升（0·842毫莫耳）三乙胺反應， 得標題化合物（251毫克，98%), TLC:二氣甲烷/甲醇 / 濃氨（7 0 0 : 5 0 : 1 )，R f = 0 · 5 1 , F D - M S : Μ + = 5 4 5。 例 46:(2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3 -溴苯醛）-Ν-(4-Ι« 啉甲 基）-4-六氫吡啶胺 仿例2將D.271克（0.444毫莫耳）（2R* ，4S* )-2 -苄基 -1-(3 -溴苯醛）-N-(2-Bf啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡 啶胺與0.067克（1.78莫耳）硼氫化鈉反應，得具下式標 題化合物（0.212克，93% )為油體： Λ 6 li 6 U) 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 填 % 氺一 裝 訂 線 經濟部屮央榣準扃员工消位合作社印製
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本紙Λ尺度遍用中《«家«準(CNS)肀4規格(210X297公釐） 81. 7. 20,000¾ (||) ο Λ 6η 6 五、發明説明 TLC:二氛甲烷/甲醇/濃氨（700: 50: 1), R FD-MS : Μ + =513, 5 1 5 〇 • 29 起始化合物之製備如下： (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3 -溴苯酷）-Ν-(4-Ρ奎啉甲基）-Ν -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例2a將14 1毫克（0. 70毫莫耳）間-溴苯酸先與2毫升 (27毫莫耳）硫醯氛反應，及随即與20G毫克（ 0.4 6 8毫莫
耳）（2R» ，4S* )-2 -苄基- N- (4 -授啉甲基）-N 氟乙醯 4 -六氫吡啶胺及118撤升基-f—卜-三氟乙酵一^¢-六备•吡啶胺 及升-( 0.8 4 2毫莫耳）三乙胺反應，得標題化合物（ 271毫克，95%), TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氨（700 ·· 50: 1), R f = 0.71, FD-MS : M+ = 6 0 9, 611。 例 47:(2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3,5-二羥苯醯）-1^-(4-睹 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將0.097克（0.172毫契耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -1-(3 ,5 -二羥苯醯）-N-(4 -if啉甲基）-N -三氟乙醛-4-六 氫吡啶胺與〇 · 0 2 6克（0.688毫莫耳）硼氫化鈉反應，得具 下式標題化合物（0.023克，29%)為白色泡沫： 先 閒 讀 背 而 之 注 意 項 再 填 窍 本- % 裝 η 線 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印3i
本紙Λ尺度遑用中《«家樣準(CNS)T4規格(210X297公：«：) 81. 7. 20,000^(11) 五、發明説明（P/) TLC:二氮甲烷 / 甲醇 / 濃氛（350: 50: 1), Rf = 0.57 FD-MS : M+ 4 6 7 起始化合物之製備如下： (2R* ，4S*卜2 -苄基-1-(3,5-二羥苯醯）4-(4-睹啉甲 基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例4a將200毫克（G.467毫莫耳）（2R* ,4S* )-2-苄基 -N-(4-l«啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與87毫克 (0.562毫莫耳）3,5-二羥苯酸，143毫克（Q.561毫莫耳） 雙- (2 -氧基-3-噁唑烷基）次瞵酸氛化物及144微升（1.03 毫莫耳）三乙胺反應，得標題化合物（99毫克，38%)為 色泡沫，TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氛（70Q: 50: 1), R f = 0.41, FD-MS : H+ = 5 6 3 0 例 48:(2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3 -氱基苯醯）-N-(4-US 啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將0.248克（0.446毫莫耳）（2R« ，4S» )-2 -苄基 先 閲 $ 背 而 之 注 意 事 項 填 % 本 瓦一 裝 訂 線
本紙張尺度边用中a «家«準(CNS)肀4規格(210X297公龙） 81. 7. 20.000¾ (II) £04342 Λ 6 It 6 五、發明説明（Λ^·) TLC:二氣甲烷 / 甲酵 / 濃氛（700: 50: 1), Rf = 0.51 FD-MS : M+ = 4 6 0 〇 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3 -氣基苯醯）-N-(4-Hf 啉甲基） -N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例4a將200毫克（0.467毫奠耳）（21T ,4Se )-2 -苄基 -N-(4-l«啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與69毫克 (0 . 5 1 4毫莫耳）3 -氰基苯酸，1 4 3毫克（0 · 5 6 1毫莫耳）雙 -(2 -氣基-3-噁唑烷基）-次膦酸氛化物及144微升（1.03毫 莫耳）三乙胺反應，得標題化合物（250毫克，96%)為白 色泡沫，TLC:二氯甲烷/甲醇/濃氨（700: 50: 1)，
R 0.53, FD-MS : Μ+ =556 例 49:(2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(2 -氣苯醛）-Ν-(4-Ι® 啉甲 基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將0.165克（0.291毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -1-(2 -氣苯醛）-N-(4-if啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡 啶胺與0.044克（1.16毫莫耳）硼氫化納反應，得具下式標 題化合物（0 · 1 〇 9克，8 0 % )為白色泡沫·· ^\ 請 先 閲 讀 背 而 之 注 愈 事 項 填 % 本 頁一 裝 玎 經濟部屮央榣準局员工消价合作社印51
本紙尺度遑用中家樣毕(CNS)T4規格(210X297公;«：) 81. 7. 20,000¾ (II) 2〇4‘3 衫 λ 6 Μ __Π6_ 五、發明説明（/β) TLC:二氱甲烷 / 甲酵 / 濃氛（1000: 50: 1), =0.33， FD-MS : Μ + = 4 6 9 , 4 7 1; I R : 3680, 1640, 1605, 1580cm _1〇 起始化合物之製備如下：
(2R* ，4S* )-2 -节基-1-(2 -氛苯醒）-Ν-(4-Ι« 啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例4a將200毫升（0. 4 6 7毫契耳）（2R* ，4S* )-2-苄基 -N-(4-l«啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與88毫克 (0.56(3毫莫耳）2-氣苯酸，143毫克（0.561毫莫耳）雙-(2 -氣基-3-噁唑烷基）次膦酸氣化物及144微升（1.03毫莫 耳）三乙胺反應，得標題化合物（179毫克，68%)為白色 泡沫，TLC:二氛甲烷/甲酵/濃氛（2000: 5 0 : 1 ), R f = 0.42, FD-MS : M+ = 5 6 5, 5 6 7 0 例 50:(2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(4 -氛苯醛）-Ν-(4-β 啉甲 基）-4 -六氫吡啶胺
(請先閲讀背而之注意I項再填寫本頁J 訂_
本紙》尺度逡用中Β Β家«準(CNS) Τ4規格(210X297公;《：) 81. 7. 20,000¾ (||) 1 ^204342 Λ 6 1(6 一 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 I- 五、發明説明（/外） TLC:二氛甲院 / 甲酵 / 濃氛（1000: 50: 1), Rf = 0.17, FD-MS : M+ = 4 6 9 , 4 7 1; IR : 3675,1625,1595,1570cm—1 β 起始化合物之製備如下： (2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-1 - (4 -氯苯醯）-Ν - ( 4 -睹啉甲基）-Ν -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例4a將200毫克（0.467毫其耳）（2IT ,4S” ）-2-苄基 -N-(4-l«啉甲基）-N -三氟乙酵-4-六氫吡啶胺與88毫克 (0.560毫莫耳）2-氛苯酸，143毫克（0.561毫莫耳）雙-(2 -氧基-3-噁唑烷基）次勝酸氛化物及144微升（1.03¾契 耳）三乙胺反應，得標題化合物（210毫克，80%)為白色 泡沫，TLC:二氛甲烷/甲酵/濃氨（1000: 50: 1), R f =0.44, FD-MS : M+ = 5 6 5 , 5 6 7 0 例 51:(2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(9-¾ 基）-N-(4-l® 啉甲基 )-4 -六氫吡啶胺 仿例40將130毫克（0.219毫莫耳）（2R« ，4S**卜2-苄基 -1-(9 -笏基）4-(4-1¾啉甲基）-N -三氟乙醛-4-六氫吡啶 胺與500徹升（0.500毫莫耳）1N氫氣化納/ 1毫升四氫呋 哺及1毫升甲酵反應，得具下式標題化合物（4 9毫克， 4 5 % )為白色泡沫：
本紙»尺度边用te«家«华（CWS)Ή規格（2丨0x297公*) «I. 7. 20,000^(1!) (請先閲讀背而之注意事項孙璜寫本頁j 裝. 線- 204342 Λ 6 Η 6 經濟部屮央棵準局员工消合作社印製 五、發明説明（/<^0 TLC:甲苯/醋酸乙酯（1: l>Rf =0.26, FD-MS : M+ = 4 9 5 〇 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2-节基-1-(9-¾ 基）-Ν-(4-β 啉甲基）-N- 三氟乙酵-4-六氫吡啶胺 仿例25a將200毫克（0.467毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄 基- N- (4-Pf啉甲基）-N -三氟乙酵-4-六氫吡啶胺與138毫 克（0.561毫莫耳）9 -溴芴及155毫克（1.12毫莫耳）硪酸鉀 /2.5毫升丙酮反應，得標題化合物（131毫克，49% >為 油醱，TLC:甲苯/醋酸乙酯（1: 1)， R f =0.43， FD-MS: M+ =591。 例 52:(2R* ，4S* )-2 -节基-1-(3,5-二氩苯醯）-«-(4-歧 啉甲基）-N -甲基-4-六氫吡啶胺 將13. 4毫克（0.446毫莫耳）80%強化懸浮液之氫化納 /礦物油（在己烷懸浮及傾析）在〇°C加至150毫克（0.297 毫莫耳）（2R* ,4R* )-2-苄基-1-(3,5-二氛苯醯）-N-(4- 桂啉甲基）-4 -六氫吡啶胺/ 2毫升1,2 -二甲氣乙烷之溶 液中，在0°C 10分鐘後，混合物置於室溫攪拌30分鐘， 在再冷卻至〇°C,加入22微升（0.357牽契耳）甲基碘，混 合物然後在室溫攢拌96小時，在旋轉蒸發器中汽提溶劑 ,殘留物以甲苯/酷酸乙酯（1:1)在矽膠上層析，得具 下式標題化合物（20毫克，13%)為白色泡沫： -10 7 本紙诋尺度遑用中《«家楳毕(CNS)T4規格(210X297公Α) 81. 7. 20.000i|c(ll) 先 閲 讀 背 而 之 /i 意 事 項 再 填 寫 本 裝 線 204342 λ 6 _____Π6 五、發明説明（/4) 經濟部屮央梂準局β工消费合作杜印Μ
TLC:甲苯 / 醋酸乙酯（1: 1), Rf = 0.45, FD-MS : M+ =517, 519«, 例 53:(2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3,5-二氛苯醛）-^1-(4-11查 啉甲基）-N-環己基胺基甲鳍-4-六氫吡啶胺 仿例16a將200毫克（ 0.3 9 6毫荚耳）（2S- ,4R* )-2-苄基 -1-(3,5 -二氮苯醯）-N-(4-Bf啉甲基）-4 -六氫毗啶胺與 66撤升（0. 515毫奠耳）環己基異氰酸酯反應，得具下式 標題化合物（165毫克，66 % )為白色晶體，熔點：229 °C (分解），TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氨（700: 50: 1)， Rf =0.44, FD-MS : M+ =628, 630〇 例 基 ί卞 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁、 裝· 基 甲 啉 0 甲 基 胺 苯
0 苯 氛胺 二啶 5Btt 3’氫 /(\ - 六 1 I 將 ^ ^ * 3 4 異9¾ • ( : 2 ο 1^1 ( N ) . 克)-耳物 毫醛莫留 00苯毫殘 7 氣77體 - 3 1 二 .固 6 - ο ί 1 5 —\ 為 例3,克物 彷-(毫合 1 5 匕 -4 /1 耳 莫 丨應 基反 甲酯 % 基 苄與題 2-胺標 )-啶式 * 吡下 4SC:具 ,六得 本紙張尺度遑用中a國家樣準(CHS) 規怙(210x297公址) 81. 7. 20,00Uik(ll) 204342 經濟部中央標準局员工消仰合作杜印製 五、發明説明（，。7)
TLC:二氛甲烷 / 甲酵 / 濃氨（700: 50: 1), Rf = 0.42 ,FD-MS : M+ = 6 2 2 , 6 2 4 „ 例55:(2R* ，4S* )-2-苄基-卜（3,5-二氣苯醯）-卜（2-苯 乙基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將0.130克（0.231毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -1-(3,5-二氣苯醛）-N-(2-苯乙基）-N-三氟乙醛-4-六氫 吡啶胺與0.035克（0·923毫荑耳）硼氫化納反應，得具下 式標題化合物（〇·1〇1克，94%)為油體：
TLC:二氯甲烷/甲醇/濃氛Π00: 50: 1)， Rf FD-MS : M+ = 4 6 6, 4 6 8 〇 起始化合物之製備如下： -109- • 34 rh 先 閱 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 h紙》尺度逍用中《«家«準（CNS)T4規格（210x297公:¢) 81. 7. 20.U00ik(ll) Λ 6 Η 6 204342 五、發明説明（/#) a) (2R· ,4S* )-2-苄基-1-第三丁氣羰基-Ν-(2-苯乙基） _4 -六氫Bit陡胺 仿例11a將1克（3.44毫莫耳）（21T ,4Se )-2-苄基-1-第三丁氧羰基-4-六氳吡啶胺與1毫升（4.48毫契耳）苯 乙醛，0.433克（689毫莫耳）氰基硼氫化納，0.791克（ 9.64毫莫耳）醋酸納及434撤升醋酸反應，得標題化合物 ( 8 0 5 毫克，60 % )。 TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: 1), Rf = 0.35, FD-MS : M+ = 3 9 4 0 b) (2R* ，4S* )-2-苄基-1-第三丁氣羰基-N-(2-苯乙基） -N -三氟乙醛-4-六氫吡碇胺 仿例2h將618毫克（1.57¾莫耳）（2R* ，4S* )-2-苄基- 基 欺 氣 丁三 β 0 基 甲 咐 睹 與 胺 啶 比 0 氫 六 升 撤 升 毫 4 8 2 及 酐 酸 醋 氟三 VI/ 耳 莫 毫 2 耳 莫 毫 物 合 化 題 樣 得 應 反 胺 乙三 克 毫 色 白 為 \»/ % 經濟部屮央標準局只工消费合作杜印3i 沫 泡 酯 乙 酸 醋\ 苯 甲
f R 本紙ft尺度遑用中《 S家楳毕(CNS)甲4規格(2丨0父297公釐） 81. 7. 20,000¾ (II) 204342 A 6 Η 6 經濟部屮央榀準局A工消费合作社印製 五、發明説明（Κ/) c > ( 2 R " . 4 S * ) - 2 -苄基-Ν - ( 2 -苯乙基）-Ν -三氣乙醯-4 -六氫吡啶胺 仿例38d將615毫克Π.25毫莫耳）（2IT ,4S* )-2 -苄基-1-第三丁氧幾基_N-(2-苯乙基）-N -三氣乙酿-4-六氫批 啶胺與1.9毫升（25毫莫耳）三氟醋酸反應，得標題化合 物為油體（308毫克，63%), TLC:二氣甲烷/甲醇/濃 氨（700: 50: 1 ) R f = 0.63, FD-MS: Μ+ = 3 90 〇 d ) ( 2 (Τ ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二氣苯醯）-Ν - ( 2 -苯乙 基）-N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例2a將189毫克（0.992毫莫耳）3,5-二氣苯酸與0. 108 毫升（1.49毫莫耳）硫醯氣反應，及隨後與155毫克（0.397 毫莫耳）（2 R * , 4 S - 2 -苄基-N - ( 2 -苯乙基）-N -三氟乙 醯-4-六氫％啶胺及166微升（1.19毫莫耳）三乙胺反應， 得標題化合物（135毫克，60%), TLC:二氣甲烷/甲醇 / 濃氨（1000: 50: l)Rf =0.70, FD-MS: Μ + =562, 564 〇 例56: (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3 ,5 -雙（三氟甲基）苯醯） -笨乙基）-4 -六氳吡啶胺 仿例2將0.190毫克（0.301毫莫耳）（2R" )-2 -苄 基-1-(3,5-雙（三氟甲基）苯醯）1-(2-苯乙基）-^1-三氟 乙醯-4-六氫毗啶胺與0.046克（1.21毫莫耳）硼氫化鈉反 應，得具下式標題化合物（0.12 3克，76%)為油體： -111- 本紙5艮尺度遑用中明《家樣準(CNS)lM«UM21(ix297公址) 81. 7. 20,000^(11) (請先閲-背而之注意事項再塥寫本頁j 五、發明説明（"ϋ)
Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準局员工消作合作社印製 TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: l)Rf = 0.22, FD-MS ： Μ + = 534, IR ： 1630cm-1 〇 起始化合物之製備如下： (2R* .4S* )-2 -苄基-1-(3,5-雙（三氟甲基）苯醯）1-(2 -苯乙基）-N -三氣乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例4 a將1 5 0毫克（0 . 3 8 4毫莫耳）（2 R β , 4 S * ) - 2 -苄基 -Ν-(2-苯乙基）-H-三氟乙醯-4-六氫吡啶胺與93毫克（ 0.461毫荚耳）3,5-雙（三氣甲基）苯酸，117毫克0.461毫 莫耳）雙- (2 -氧基-噁唑烷基）-次膦酸氱化物及118徹升 (0 . 8 4 5毫莫耳 > 三已胺反應，得標題化合物Π91毫克，79%) 為油體：TLC:二氯甲烷/甲醇/濃氨（2000: 50: 1) R f = 0.79，FD-MS: Μ + = 630。 例 57: (2R* ,4S* )-2 -苄基- l- (3,5-二氣苯醯）-N-(2-萘醯）-4-六氫毗啶胺 仿例2a將142毫克（0.825毫莫耳）2 -策酸先與2毫升（ 27毫契耳）硫醯氛反應，及隨即與2 0 0毫克（ 0.5 5 0毫莫耳 )(2(^,4$**)-2-苄基-1-(3,5-二氛苯醯）-4-六氫吡啶 -1 1 2- (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁j 本M·»尺度边用中國國家榣毕(CNS) Ή規«5(210x2974;«：) 81. 7. 20,000ik(ll) Λ fi I? 6 五、發明説明（Μ/) 胺及138徹升（0.991毫莫耳）三乙胺反應，得具下式標題 化合物（2 7 2毫克，96% ):
(請先閱讀背而之注意事項#蜞窩本頁) 經濟部屮央榀準局员工消"合作社印製 TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1〇〇〇: 50: l)Rf = 0.73, FD-MS ： (M + H) + = 5 1 6,5 1 8, 5 2 0 , IR： 3420,1625cm'1 〇 起始化合物之製備如下： a) (2R* ,4S* )-2 -苄基-4-六氫吡啶叠氮化物 仿例38d將由例2e製備之15克（38.3毫莫耳）混合物與 70毫升三氟醋酸反應，得標題化合物（7.15克，87%)為 油體，TLC:二氛甲烷/甲醇/濃氨（350: 50: 1), R f =0.57, FD-MS ： M+ = 216。 b) (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3,5 -二氣苯醯）-4 -六氫吡啶 叠氮化物 仿例2a將6.62克（34.7毫莫耳）3,5 -二氛苯酸先與3.78 毫升（52.0毫莫耳）硫醯氛及隨後與3.0克（13.9毫莫耳） (2R* ,4S* )-2 -苄基-4-六氳吡啶叠氮化物及5.8毫升（ 41.6毫莫耳）三乙胺反應，得標題化合物（5.18克，96%) ,TLC:二氮甲烷/甲酵/濃氛（2000: 50: 1>, Rf=0.77, DC卜MS: (M+H)+ =389,391〇 -1 1 3 - 本紙》尺度边用中困國家楳準（CNS) T4AH格（210X297公放） 81. 7. 20,000ik(H) 04343 A 6 It 6 五、發明説明（丨I3·) c >( 2 R ", 4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二氮苯醯）-4 -六氫吡啶胺 仿例2『將11.0克（28.3毫莫耳）（21?*,45*)-2-苄基-1 -(3,5-二氛苯醯）-4-六氫吡啶叠氮化物以1〇%卩(^/(：進 行氫化反應，得標題化合物（8 . 7 6毫克，8 5 % )為油體， TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（350: 50: l)Rf = 0,40， FD-MS ： M+ =362, 364〇 例 58: (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3,5-二氣苯醯）-«-(3,5 二甲基苯醯）-4 -六氫吡啶胺 仿例2a將124毫克（0.825毫莫耳）3,5 -二甲基苯酸先與 2 毫升（27毫莫耳）硫醛氣反應，及隨後與200毫克（0.550 毫莫耳）（2R* ,4Se )-2-苄基-1-(3,5-二氯苯醯）-4-六 氫毗啶胺及138徹升（0.991毫莫耳）三乙胺反應，得具下 式産品（ 200毫克，73% ) (請先閲讀背而之注意事項#埸寫本頁) 經濟部屮央櫺準局β工消作合作社印製 ch3
TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（2000: 50: l)Rf = 0.61, FD-MS: (M + H ) + = 494,496； IR: 3420,1625cm—1 〇 例 59: (2R* ,4S* )-2 -苄基-卜（3,5 -二氛苯醯）-N-(4-暗啉羰基>-4 -六氫毗啶胺 -114- 本紙》尺度边用中國國家楳毕（CNS)IM規怙（210x29·/公釐） 81. 7. 20.000^(11) a〇43^a Λ 6 Η 6 五、發明説明（1/3) 仿例4a將200毫克（0.550毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -1-(3, 5-二氛苯醯）-4-六氫吡啶胺與105毫克（0.660毫 莫耳啉-4-羧酸，168毫克（0.661毫莫耳）雙- (2 -氣基 -3 -噁唑烷基）次瞵酸氯化物及169徹升（1.21毫莫耳）三 乙胺反應，得具下式標題化合物（ 278毫克，97%)為油 體：
(請先閱讀背而之注意事項孙项寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局A工消奸合作社印製 TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50 : l)Rf = 0.45, FD-MS ： Μ + =517,519, IR： 3395,1755,1620cm'1 〇 例60:(21?*,45*)-2-苄基-1-(3,5-二氛苯醯）-1<-(3-»引嗓 羰基）-4 -六氫吡啶胺 仿例4a將200¾克（ 0.5 5 0毫莫耳）（2R* ,4S* )-2-苄基 -1-(3,5-二氯苯醯）-4-六氫吡啶胺與106毫克（0.661毫 莫耳）吲呤-3-羧酸，168毫克（0.661毫莫耳）雙- (2 -氣基 -3 -噁唑烷基）次膦酸氛化物及169徹升（1.21毫莫耳）三 乙胺反應，得具下式標題化合物（92毫克，33%)為油體：
本紙張尺度边用中國《家標準（CNS) T4规怙（2丨0X297公;《：) 81. 7. 20,000jk (II) 線. 〇〇4342 經濟部屮央標準局CX工消"合作社印製 五、發明説明（"f·) TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（350: 50: l>Rr· = 0.61， FD-MS ： Μ + = 505, 507 ； IR ： 3 450,3260,1770,1635cm·1 〇 例 61: (2R* ,4S* )-2-¥ 基-卜（3,5 -二氣苯醯）-H-(2-吲呤猓基）-4 -六氳吡啶胺 仿例“將200毫克（0.550毫莫耳）（2R* ，4S* )-2 -苄基 -1-(3,5-二氣笨醯）-4-六氳吡啶胺與106毫克（0.661毫 莫耳）吲昤-2-羧酸，168毫克（0.661毫莫耳）雙- (2 -氧基 -3 -噁唑烷基）次隣酸氣化物及169徹升（1.21毫莫耳）三 乙胺反應，得具下式標題化合物（89毫克，32%)為白色 晶體：
溶點：2541C, TLC:二氛甲烷/甲醇/濃氨（2000 : 50: 1) R f = 0.56, FD-MS ： Μ + = 5 0 5,5 0 7, IR： 3430,3290, 1625cro—、 例 62: (2R* ,4S* )-2-苄基-l-(3,5-二氣苯醯）-H-(5-甲氣-2-ll引P$羰基）-4-六氫吡啶胺 仿例4a將200毫克（0.550毫奠耳>(2ΙΤ ,4S* )-2 -苄基 -1-(3,5 -二氛苯醯）-4-六氳吡啶胺與12δ毫克（0.661毫 -1 1 6 - 本紙张尺度逍用中a Η家烙準(CNS)T4規格(210X297公 81. 7. 20.000^(11) (請先閲讀背而之注意事項再项寫本頁』 Λ 6 Η (5 五、發明説明（叩） 莫耳）5 -甲氧吲呤-2 -羧酸，1 6 8毫克（0 . 6 6 1毫莫耳）雙-(2 -氧基-3 -噁唑烷基）次膦酸氯化物及1 6 9徹升（1 . 2 1毫 莫耳）三乙胺反應，得具下式標題化合物（118毫克， 4 1 % )為白色晶體：
熔點：251t：, TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氨（2000: 50: 1) R f = 0.81, FD-MS ： Μ + = 535,537; IR ： 3440,3280, 1625cm-1 〇 例 63: (2R* ,4S* )-2 -苄基- l- (3,5-二氯苯醯）-N-(l-桊醯）-4-六氫吡啶胺 仿例39a將150毫克（0.431毫莫耳）（2R* ,4S** )-2 -苄基 -1-(3,5 -二氣苯醯）-4 -六氫毗啶胺與75徹升（0.495毫莫 耳）1-萘醯氯及81徹升（0.578毫莫耳 > 三乙胺反應，得具 下式標題化合物（208毫克，97%)為油體： (請先閱讀背而之注意事項#構寫本頁) 訂_ 線- 經濟部屮央櫺準扁员工消#合作杜印製
本紙Λ尺度边用中S Η家楳準（CNS) Ή規怙（2]0 X297公从） 81. 7. 20.⑽i张（II) 經濟部屮央槛準屈罚工消费合作杜印3i 五、發明説明（//6) TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: l)Rf = 0.85, FD-MS ： Μ + =516,518; IR ： 3 6 8 0 , 3 400 , 1 6 2 0 cm'1 〇 例 64: (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3,5 -二氣苯醯）-N-(苯 乙醯）-4 -六氫吡啶胺 仿例39a將200毫克（0.551毫莫耳）（2R* ,4SM )-2 -苄 基-1-(3,5-二氛苯醯）-4-六氫吡啶胺與88黴升（0.661毫 莫耳）苯乙醯氮及108微升（0.771毫莫耳）三乙胺反應， 得具下式標題化合物（127毫克，48%)為白色泡沫：
TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: l)Rf = 0.56, FD-MS ： Μ + =480,482; IR ： 3660,3405,1665,1630cm·1 〇 例 65: (2R* ,4S* )-2 -苄基- l- (3,5-二氣苯醢）-N-(2-甲氣苄基>-4-六氬吡啶胺 仿例2g將200毫克（0.551毫奠耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -1-(3,5 -二氛苯酷）-4 -六氫毗啶胺與7 5毫克（0.551毫莫 耳）2 -甲氣苯醛及90毫克硫酸鎂/ 2毫升甲苯反應，及 隨即以22毫克（0.584毫莫耳 > 硼氫化納/ 2毫升甲酵還 _ 1 1 8 - 本紙ft尺度逍用中國《家標準（CNS) 規格（2丨0x297公婕） 81. 7. 20,000张（11) (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝· 訂- 線< Γ^〇43^ Λ 6 Π 6 五、發明説明（ί·7) 原，得具下式標題化合物（1 7 Ο毫克，6 4 % )為白色泡沫
TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（700: 50: l)Rf = 0.66， FD-MS ： Μ + = 482, 482 , IR ： 1 6 2 0cm·1 〇 例66:(21?",43*)-2-苄基-1-(3.5-二氯苯醯）-«-(3- (N -乙醯）吲呤甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2g將200毫克（0.551毫莫耳）（21T ,4S* )-2 -苄基 -1-(3,5-二氣苯醯）-4-六氫吡啶胺與113毫克（0.606毫 莫耳）H -乙醯吲-3 -羧醛及90毫克硫酸鎂/ 2毫升甲苯 反應，及以31毫克（0.826毫莫耳）硼氫化鈉/ 3毫升甲 醇還原，得具下式標題化合物（30毫克，10%)為油體： (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝. 線. 經濟部屮央標準局EX工消设合作杜印製
〇 TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: l)Rf = 0.57 FD-MS ： Μ + = 533,535, 119- 本紙ft尺度边用中a ffl家楳毕（CNS)IM规怙（2丨0X297公龙） 81. 7. 20,00()¾ (II) Λ Γ)η 6 五、發明説明（丨J) IR : 1 7 2 0,1 6 8 0. 1 6 3 5 cm'1 〇 例 6 7 : ( 2 R · , 4 S * ) - 2 -苄基-卜（3，5 -二氣苯醯）-N - ( 2 -苯並〔b〕-呋喃基甲基）-4 -六氫毗啶胺 仿例2g將200毫克（0.551毫莫耳）（2Re ,4S* )-2 -苄基 -1-(3,5 -二氯苯醯）-4 -六氫吡啶胺與97毫克（0.661毫莫 耳）苯並呋喃-2-羧醛及90毫克硫酸鎂/ 2毫升甲苯反應， 及隨即以2 2毫克（0 . 5 8 4毫莫耳）硼氫化鈉/ 2毫升甲醇 還原，得具下式標題化合物（150毫克，55%)為油體：
(請先閲讀背而之注意事項孙碣寫本頁) 裝. 訂_ 經濟部中央櫺準局只工消1Ϊ>合作杜印5i TLC:二氨甲烷 / 甲醇 / 濃氨（2000: 50: l)Rf = 0.18， FD-MS ： Μ + = 492,494, IR: 1 6 3 0cm'1 〇 例 6 8 : (2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3，5 -二氣苯醯）-N -〔（ 3-甲基苯並〔b〕-硫苯-2-基甲基）-4-六氫毗啶胺 仿例2g將200毫克（0.551毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -1-(3,5 -二氯苯醯）-4 -六氫吡啶胺與116毫克（0.661毫莫 耳）3-甲基苯並〔b〕-硫苯-2-羧g及90毫克硫酸鎂/ 2 毫升甲苯反應，及随即以22毫克（0.5 84毫莫耳）硼氫化 納/ 2毫升甲醇還原，得具下式標題化合物（75毫克， 25% )為白色泡沫： -1 20 - 線· 本紙尺度遑用中Η明家樣準（CNS)'tM規格（210X297公址） 81. 7. 20,000ik(ll) ^04342 Λ 6 Η 6 五、發明説明（丨/?)
TLC:二氱甲烷 / 甲醇 / 濃氨（2000: 50: l)Rf=0.38, FD-MS ： Μ + = 522,524, IR ： 1630cm-1。 例 69: (2R* ,4S* )-2 -苄基-l-(3,5-二氛苯醯）-N-(5- 甲氧吲ί朵-3-基甲基）-4-六氫¾啶胺 仿例2 s將2 0 0毫克（0 . 5 5 1毫莫耳）（2 R β , 4 S * ) - 2 -苄基 -1-(3 ,5 -二氯苯醯）-4 -六氫吡啶胺與116毫克（0.661毫 莫耳）5-甲氧吲II朵-3-羧醛及90毫克硫酸鎂/ 2毫升甲苯 反應，及隨即以22毫克（0.584毫莫耳）硼氫化納/ 2毫 升甲醇還原，得具下式標題化合物（98毫克，34%)為白 色泡沫： (請先閲1?背而之注意事項补项寫本頁) 經濟部中央榣準局工消"合作社印製
TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: l)Rf = 0.42 FD-MS ： Μ + = 5 2 1,5 2 3, IR :3460,1630cm' 例 7 0 : ( 2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二氨苯醯）-H -(3- -12 1 ^紙诋尺度边用中國困家標準（CNS) Ή規格（210x297公：¢) 81. 7. 20,000ik(ll) 20AU2. 五、發明説明G>e) 吲卩$甲基）-4 -六氲吡啶胺 仿例2g將200毫克（0.551毫莫耳）（2R" ,4S* )-2 -苄基 -1-(3,5 -二氯苯醯）-4 -六氫吡啶胺與80毫克（0.551毫莫 耳）吲昤-3 -羧醛及9 0毫克硫酸鎂/ 2毫升甲苯反應，及 隨即以22毫克（0.584毫莫耳）硼氫化鈉/ 2毫升甲醇還 原，得具下式標題化合物（75毫克，28%)為白色泡沫：
TLC:二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: l)Rf = 0.49, FD-MS : Μ + = 491,493 , IR ： 3 4 6 0,1 630cm·1 〇 例 7 1 ·· (2 R * ，4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二氣苯醯）-N -苯基 胺基甲醯-4-六氫吡啶胺 仿例16a將200毫克（0.551毫莫耳）（21^ ，4S* )-2 -苄基 -1-(3,5 -二氛苯醯）-4 -六氫毗啶胺與85毫克（0.716毫莫 耳）異氣酸苯酯反應，得具下式標題化合物（160毫克，
本紙张尺度逍用中國國家楳平（CNS) Ή規格（210X29/公;《：) 81. 7. 20,000ik(ll) (請先閲讀背而之注意事項再艰寫本頁) S04342 Λ fi η 6 五、發明説明（卩丨） T L C :甲苯 / 醋酸乙酯（1 ·· 1 ) R f = Ο . 4 Ο , FD-MS ： Μ + = 4 8 1,48 3, IR ： 1 6 Ο 0 - 1 6 9 Ο c m 'ι 〇 例 72: (2R* ,4S* )-2 -节基-1-(3,5-二氣苯醯）-^-二苯 基甲基-4 -六氫吡啶胺 將 200 毫克（0.551 毫莫耳）（2R# ,4S" )-2 -苄基-1-(3, 5 -二氯苯醯）-4 -六氫吡啶胺及110毫克（0.606毫莫耳）二 苯甲酬/ 5毫升甲苯之溶液回流1 9小時，反應混合然後 在旋轉蒸發器内濃縮及溶於3毫升甲醇中，在室溫加入 69毫克1.10毫莫耳）氡基硼氫化納，反應混合物以80徹 升醋酸調整為pH=5,在室溫攪拌68小時，得具下式標 題化合物（120毫克，41%)為白色泡沫：
(請先閲-背而之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局CX工消"合作社印製 TLC:甲苯/醋酸乙酯（7: 3) Rf =0.79, FD-MS ： Μ + = 5 2 8,5 30, IR: 1630 cm·1 〇 例 73: (2R* ,4S* )-2 -苄基- l- (3,5-二氛苯醯）-N-(3,4-二氫-2H-：l-苯並吡喃-2-羰基）-4-六氫¢[t啶胺 將1 2 5毫克（0 . 6 0 6毫莫耳）N . N ’ -二環己基硪化二亞胺 在0P加至108毫克（0.606毫莫耳）3,4 -二氫- 2H-1-苯並 -1 2 3 - 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS)T4規怙（210x297公址) 81. 7. 20,000ik(H) 204342 經濟部屮央櫺準而！3:工消价合作社印5i 五、發明説明（(JA) 吼喃-2 -羧酸/ 3毫升四氫呋喃之溶液中，反應混合物 瓶拌1小時，及加入1 7 7徹升（1 . 2 7毫莫耳）三乙胺及2 0 0 毫克（0 . 5 5 1 毫莫耳）（2 R * , 4 S * 〉- 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二氨 苯醯）-4 -六氫吡啶胺，混合物允許溫至室溫，在此溫度 It拌16小時，在旋轉蒸發器中濃縮，殘留物懸浮於二氯 甲烷/***（1:1)中，過濾白色懸浮液，在旋轉蒸發器 濃縮後，反應混合物置於二氣甲烷中，以10%檸檬酸洗 滌二次，以水洗滌一次，以2N氫氧化鈉溶液洗滌一次 及以鹽水洗滌一次，經由硫酸鎂乾燥，在旋轉蒸發器中 蒸發，黃色油體以甲苯/醋酸乙酯（7: 3)在矽膠上層析 ,得具下式之非對映立體物之混合物的標題化合物（69 毫克，24%)為白色泡沫：
TLC:甲苯/醋酸乙酯（1: 1) = 0.56， FD-MS ： Μ + = 522,524, IR ： 3410,1375,1630cm'1 〇 例 74: (2R* ,4S* )-2 -苄基-卜（4 -甲氣苯醯）-N-(4-Hf 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例2將0.175克（0.321毫莫耳）（2R* ,4S* )-2 -苄基 -1-(4 -甲氣苯醯）-Ν-(4-ϋί啉甲基）-N -三氟乙醯-4-六氫 -1 24 - 本紙张尺度边用中ffl S家楳準（CNS) Ή規怙（210x297公¢) 81. 7. 20,000^(11) (請先閲背而之注意事項洱堝寫本頁) 裝. 訂- 線' i/l 204342 Λ Γ> I? 6 五、發明説明（丨二3) 吡啶胺與0 . 0 4 7克（1 · 2 5毫莫耳）硼氫化納反應，得具下 式標題化合物（0.100克，69%)為白色泡沫： ch3o
N 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 m % 本 π 經濟部屮央榣準劝员工消扑合作杜印製 TLC:二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨（1000: 50: l)Rf = 0.21, FD-MS ： Μ + = 465 , IR: 1620cm-1。 起始化合物之製備如下： (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-U -甲氧苯醯）-N-(4-P奎啉甲基） -N -三氟乙醯-4-六氫吡啶胺 仿例4a將200毫克（0.467毫莫耳）（2IT ,4S# )-2 -苄基 -N-(4-l®啉甲基）-N -三氟乙醯-4 -六氫吡啶胺與85毫克 (0.562毫莫耳）對茴香酸，143毫克（0.561毫莫耳）雙-( 2 -氣基-3-噁唑烷基）-次膝酸氣化物及91徹升（0.655毫 莫耳）三乙胺反應，得標題化合物（170毫克，65%)為白 色泡沫，TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氨（1000: 50: 1) R f = 0.37, FD-MS ： Μ + = 561。 例7 5 :如例1至7 4之相同方式製備下列化合物： (21?*,43")-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-[<-苄基-科-胺基甲酿.-4 -六氫吡啶胺； 125 卜紙张尺度边用中國Η家標平（CNS) Ή規怙（210X297公龙） 81. 7. 20.000¾ (II) 204342 Λ 6 It 6 經济部屮央櫺準局CX工消"合作杜印31 五、發明説明（HO (2145卜2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-[|-(3-苯基丙基） -4 -六氫吡啶胺； (23,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(3-苯基丙基） -4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^-(2-甲氧苄基） -4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-«-(2-甲氧苄基） -4 -六氫吡啶胺； (2尺，4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-[<-〔2-(2-甲氧 苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (23.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|<-〔2-(2-甲氣 苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醴）-(^-〔3-(2-甲氣 苯基）丙基]-4 -六氫毗啶胺； (2$,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔3-(2-甲氧 苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2143)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-[<-(2-三氟甲基 节基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(2-三氣甲基 节基）-4 -六氫吡啶胺； (2!?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^-〔2-(2-三氟 甲基苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2$,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(2-三氟 -1 26 - (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度边用中S困家標準（CNS)肀4規格（210x297公:¢) 81. 7. 20.000ίΜ(ΙΙ) 204343 Λ 6 \\ 6 經济部屮央櫺準局A工消"合作杜印製 五、發明説明（/β) 甲基苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2(?，45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1〔3-(2-三氟 甲基苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2 -苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-N -〔 3-(2-三氣 甲基苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(3-三氟甲基 节基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(3-三氣甲基 节基）-4 -六氫吡啶胺； (2!?，4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(3-三氟 甲基苯基）乙基〕-4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-N-〔 2-(3-三氣 甲基苯基）乙基〕-4 -六氫毗啶胺； (2尺，4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基‘苯醯）-1^-〔3-(3-三氟 甲基笨基）丙基]-4 -六氫毗啶胺； (25,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1'1-〔3-(3-三氟 甲基苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2R,4S)-2 -苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-N-(4-三氟甲基 〒基> -4 -六氫毗啶胺； (25,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1^-(4-三氣甲基 节基）-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-«-〔2-(4-三氟 甲基苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； -1 27 - (請先閱讀背而之注意事項异場寫本頁} 本紙张尺度遑用中8 S家榣毕（CNS) 1M規格（210X297公龙) 81. 7. 20.000张（H) 204342 Λ 6 Β 6 經濟部屮央#準局A工消仲合作杜印5i 五、發明説明（/4) (2 S , 4 S ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二甲基苯醯）-N -〔 2 - ( 4 -三氣 甲基苯基）乙基]-4 -六氩吡啶胺； (21?，45)-2-苄基-；1-(3,5-二甲基苯醯）-|^-〔3-(4-三氟 甲基苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-付-〔3-(4-三氟 甲基苯基）丙基〕_4_六氧毗啶胺； (2尺，45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^-(2,3-二甲氣 基苄基）-4 -六氫毗啶胺； (25,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|<-(2,3-二甲氣 基苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2R，4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-N-〔 2-(2,3-二 甲氧基苯基）乙基〕-4 -六氳吡啶胺； (25.45) -2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-N-〔 2-(2,3-二 甲氧基苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-H-〔 3-(2,3-二 甲氣基苯基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； (2S，4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-N-〔 3-(2,3-二 甲氣基苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^1-(2,4-二甲氣 基苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(2,4-二甲氣 基苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2145>-2-苄基-：1-(3,5-二甲基苯醯）刊-〔2-(2,4-二 -1 28 - (請先閲1?背而之注意事項孙塥寫本頁) 裝- - 線- 本紙張尺度边用中《«家榣準（CNS) T4規怙（210x297公放） 81. 7. 20.000¾ (II) 204342 A 6 It 6 五、發明説明（py) S 甲,2 基基基 乙卡乙 \J. 4Ί\J. 基2-基 苯)-苯 基4S基 氣 s’氧 甲 六 - 4 5 3 六 I 4 ;酿； 胺苯胺 啶基啶 咄甲吡 氫二氫 2 /1 1 2 4 2 /«\ S 4 2 基 苄 3 /1 基 丙 1/ 基 苯 基 氣 甲 4 0 ; 苯胺 基啶 甲吡 二氫 5-六 二 4 2 /IV - 3 S 2 S 4 基 苄 3 /ί\ 基 丙 λ/ 基 苯 基 氧甲 4 S; 苯胺 基啶 甲吡 二氫 六 5
二 I 4 2 /IV 2 S 4 2 3 基 苄 基 胺 啶 -1吡 基氫 苄六 醯 苯 基甲二 1 5
氧甲二 I 5 2 /IV (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) S 2 S 4 2 3 /( 基 苄 基 胺 啶 -1吡 基氫 苄六 醯 苯 基甲二
氧甲二 1 5 2 ✓(V 裝· 基 苄 - 2 I \1/ S 4 R 2 醯 苯 基甲二 5 3 /{ 二 I 5 2 /1 - 2 氯甲 S 2 氣甲 «*» z f S \J- 4T~ \/ 基 2 基 苯卜笨 基45基 4 3 /tv 4 醯.， 胺笨胺 啶基啶 毗甲吡 氫二氫 六5-六 二- 5 2 /1 Ϊ 2 線. )-苯 4S基 R,氣 (2甲 2 基 苄 3 /( 基 丙 \1/ 基 4 醯 ; 苯胺 基啶 甲毗 二氫 六 5
二- 5 2 ✓HV 1 3 \—- J N I S 2 S 4 2 基 苄 經濟部屮央標準局is：工消1Ϊ-合作社印51 基 丙 基 苯 基 氣甲
醯 ； 苯胺 基啶 甲吡 二氫 5-六 * 1 3 4 ( I 2 /. I 3 R 2 S 4 3 基 苄 基 S 2 S 4 基 苄 基 胺 啶 -1吡 基氫 苄六 醯 苯 基甲二 - 5 二 氣 5-甲_ 二 - 6 2 ..— 醯 苯 基甲 二- 5 ί 3’胺 Τ啶 -1吡 基氳 苄六 I - 2 4
氣甲二 I 6 2 ^n- I N I 9 2 本紙张尺度边用中國國家搮iMCNS)T4規格（210x297公:¾) 81. 7. 20.000张（H> 204342 Λ (ίη 6 經沭部屮央標準局D3：工消讣合作社印製 五、發明説明（丨β) (2 R , 4 S ) - 2 -苄基-1 - ( 3 . 5 -二甲基苯醯）-Ν -〔 2 - ( 2，6 -二 甲氯基苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2 -苄基-卜（3,5 -二甲基苯醯）-N-〔2-(2,6 -二 甲氣基苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?，45>-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔3-(2,6-二 甲氣基苯基）丙基〕-4 -六氫咄啶胺； (25,45>-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-»-〔3-(2,6-二 甲氣基苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|<-(2,3-甲撐二 氣苄基）-4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1(2,3-甲|窜二 氧苄基）-4 -六氫吡啶胺； (21?，45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1^-〔2-(2,3-甲 撐二氧苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2S，4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-N-〔 2-(2,3 -甲 撐二氧苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^-〔3-(2,3-甲 拷二氣苯基）丙基]-4 -六氫枇啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）诎-〔3-(2,3-甲 掉二氣苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1(2,4-甲撐二 氣苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-[<-(2,4-甲{#二 -1 30 - (請先閲請背而之注意事項再堝寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度遑用中8困家樣规怙（2】0X297公釐） 81. 7. 20,000张（11) 2〇4342 經濟部屮央櫺準而员工消件合作杜印奴 五、發明説明（丨Α</) 氯苄基）-4 -六氮吡啶胺； (2R，4S>-2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-N-〔 2-(2,4 -甲 撐二氣苯基）乙基]-4 -六氫吡啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-[<-〔2-(2,4-甲 撐二氣苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2R,4S)-2 -苄基-1-(3,5 -二甲基苯醯）-N-〔 3-(2,4 -甲 搜二氣苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2 -苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-N-〔 3-(2,4 -甲 if二氣苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-(<-(»引呤-2-基甲 基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|<-(吲11朵-2-基甲 基）-4 -六氫毗啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^-(»引11朵-3-基甲 基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醛）-^-(吲8朵-3-基甲 基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1^-(11奎啉烷-2-基 甲基> -4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1<-(»宝啉烷-3-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(2-氮苄基）-4 -六氣吡啶胺； -1 3 1 - (請先間-背而之注意事項#填寫本頁) 本帙5艮尺度逍用中國國家榣準（CNS)lM規格（210x297公处） 81. 7. 20,000张（II) ^04342 A Γ» Π 6 五、發明説明（丨-V) (2 S . 4 S ) - 2 -苄基-1 - ( 3，5 -二甲基苯醯）-Ν - ( 2 -氮苄基）-4 -六氫吡啶胺； (214$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）咄-〔2-(2-氨苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(2-氨苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔3-(2-氣苯 基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； i2S,4S)-2 -苄基-卜（3,5 -二甲基苯®| )-N-〔 3-(2 -氣苯 基）丙-基]-4 -六氳吡啶胺； (2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|{-(3-氣苄基）- 4 -六氫吡啶胺； (2S , 4S) -2-苄基-1 - (3 , 5 -六氫吡啶胺； 甲基苯醯）-N- (3-氯苄基> -4 9 先 閲 iii 背 而 之 注 意 事 項 # 寫 本 頁 經濟部屮央榀準局CX工消仰合作社印31 (21^，45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1^-〔2-(3-氣苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2$，45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）刊-〔2-(3-氯苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺；. (2尺，45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1〔3-(3-氮苯 基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (28,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-«-〔3-(3-氣笨 基）丙基]-4 -六氫吡啶胺； (2R,4S)-2-节基-1-(3,5-二甲基苯醯）-(<-(4-氮苄基卜 132 本紙張尺度边用中a國家樣iMCNS) T4規怙（2】0χ2!)7公) 81. 7. 20.000ik (II) 204342 Λ 6 15 6 經濟部屮央櫺準局A工消"合作杜印製 五、發明説明（/3〇 4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-(^-(4-氣苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2(?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|^-〔2-(4-氛苯 基）乙基]-4 -六氫吡啶胺； (25,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1〔2-(4-氯苯 基）乙基〕-4 -六氳吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔3-(4-氛苯 基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|^-〔3-(4-氣苯 基）丙基]-4 -六氫毗啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-«-(4-甲氣萘-1 -基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯>1-(4-甲氣萘-1 -基甲基）-4 -六氫毗啶胺； (2R,4S)-2-苄基-1-(3,5 -二甲基苯醯）-N-(3,4-乙撐二 氣苄基）-4 -六氫毗啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1(3,4-乙撐二 氣苄基）-4 -六氫毗啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯>-«-(11引11朵-2-基甲 基）-4 -六氫毗啶胺； (2S,4 S )-2 -苄基-1-(3,5-二甲基笨醯）-N-(吲時-2-基甲 基）-4 -六氫毗啶胺； -1 33- (請先閲讀背而之注意事項再構寫本頁) 本紙5艮尺度遑用中明B家楳〖MCHS) T4規怙（210x297公龙） 81. 7. 20,000¾ (II) S04342 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準，^Α工消"合作社印31 五、發明説明（/·3Λ) (2 R . 4 S ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二甲基苯醯）-Ν -(吲昤-3 -基甲 基）-4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-«-(吲0朵-3-基甲 基）-4 -六氫吡啶胺； (2 R , 4 S ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二甲基苯醯）-Ν - (II奎啉烷-2 -基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (25,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1^(11宝啉烷-2-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(睹啉烷-3-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1^-(11变啉烷-3-基 甲基）-4 -六氫毗啶胺； (21{,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醢）1-(2-氛苄基）-4 -六氫毗萌胺； f2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-N-(2-氯苄基）-4 -六氫毗啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醱）1-〔2-(2-氯苯 基）乙基]-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(2-氣苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2(?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^|-〔3-(2-氣苯 基）丙基]-4 -六氬吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）4-〔3-(2-氨苯 -1 34 - (請先間讀背而之注意本項孙塡寫本頁) 本紙Λ尺度逍用中國《家標準（CNS)甲4規格（210x297公使） 81. 7. 20,000¾ (II) 2 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 04342 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（/W) 基）丙基]-4 -六氫吡啶胺； (2(?,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醒）1-(3-氮苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^-(3-氯苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(3-氛苯 基）乙基〕-4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(3-氯苯 基）乙基〕-4 -六氫毗啶胺； (2145)-2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-^1-〔3-(3-氣苯 基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醱）1-〔3-(3-氯苯 基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(4-氣苄基）-4 -六氫批症胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(4-氯苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2(?,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-»-〔2-(4-氯苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25,4$)-2-苄基-：1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(4-氯苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (214$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯卜1〔3-(4-氮苯 基）丙基〕-4 -六氯吡啶胺； -1 35 - 本紙张尺度边用中a國家標準（CNS)f 4規怙（210x297公;《：) (請先閲讀背而之注意亊項#塥寫本頁) 81. 7. 20,000张（II) £04342 Λ 6 η 6 五、發明説明（/外) 基 苄 0 苯 基 甲二 苯 0
基S)基 丙,4甲 >2R基 基(2T 胺 啶 —ΐ 氫 六 F:胺,£ (3^(3 1-吼1-« ^ S- 苄「苄 0 苯 基 甲 0 苯 基 甲 策 氣 甲 萘 氧 甲 基 甲 基 胺 啶 ptt 氫 六
S 3 胺 3 胺 3 /1 /V /1, _ 啶，啶 ，.， -1毗-1批-1胺 基氫基氫基啶 苄六苄六苄吡 2 4 2 4 2 s - - - - - 4、 基4SS4S4-ί卞 S ί卞 R } 氣(2氯(2基 醯 苯 基 甲二 醯 苯 基 甲二 醯 苯 基 甲二 二 撐 乙 二 撐 乙 甲 基 I 2- 朵 Ρ β§, (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁} 裝· 基 苄 J 2 I \—/ 醒 苯 基 甲二 甲 基- 2 I Β$ 基 胺 -啶基 吡苄 氣 2 六)- 醯 苯 基 甲二 甲 基 線· 基 胺 啶 批 氫 六 基 苄 - 2- λ/ 0 苯 基 甲 甲 基 猶 3 1 基 胺 啶 itt 氫 六 經濟部屮央標準而员工消奸合作杜印製 基 甲 基 甲 基 苄 0 苯 基 甲二 基 2 1 烷 啉 if 胺-胺 啶-1啶 吡基吡 氫苄氫 六2-六 0 苯 基 甲二 基 - 3 I 烷 啉 0 基 ί卞 醯 苯 基 甲 二 基 - 3 - 烷 啉 if 本紙張尺度遑用中國S家榀準（CNS) Ή規格（210x297公址） 81. 7. 20.000ik〇l) 204343 Λ 6 Π β 經濟部屮央櫺準局A工消"合作社印製 五、發明説明（/3>) 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|^-(2-氣苄基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）4-(2-氯苄基）-4 -六氫吡啶胺； (21?，45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|<-〔2-(2-氯苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-»-〔2-(2-氣苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?，4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^-〔3-(2-氯苯 基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）4-〔3-(2-氣苯 基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； (2尺，45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1^-(3-氮苄基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|<-(3-氯苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2143)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^(-〔2-(3-氣苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1<-〔2-(3-氛苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|^-〔3-(3-氣苯 基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； -1 37 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- 本紙張尺度边用中S S家楳準（CNS) Ή規怙（210X297公；¢)
81. 7. 20.000jk(ID 2043^2 66 ΛΒ 經濟部屮央櫺準局ex工消伢合作社印51 五、發明説明（θέ) (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯>1-〔3-(3-氣苯 基）丙基]-4 -六氫吡啶胺； (214$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-(<-(4-氨苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^|-(4-氯苄基）-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1^-〔2-(4-氮苯 基）乙基]-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）4-〔2-(4-氣苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|^-〔3-(4-氣苯 基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔3-(4-氣苯 基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|{-(4-甲氧萘-1 -基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-|<-(4-甲氣萘-1 -基甲基）-4 -六氳吡啶胺； (2(?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(3,4-乙撐二 氧苄基）-4 -六氳毗啶胺； (25.45) -2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-N-(3,4-乙撐二 氣苄基）-4 -六氫吡啶胺； (214$)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）-|^-(吲11$-2-基 _ 1 3 8 ~ (請先閲讀背而之注意苹項#塥寫本頁) 本紙》尺度逍用中«家«準（CHS> T4規格（210X297公;it) 81. 7. 20,00〇ifc(il) 204342 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局αχ工消费合作社印製 五、發明説明（P?) 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2 S , 4 S > - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -三氣甲基苯醯）-N - (H引哼-2 -基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2(?，45)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）-^|-(11引11朵-3-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）1-(吲呤-3-基 甲基）-4 -六氫毗啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醛）-«-(11奎啉烷-2-基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醴）-|^-(11奎啉烷-2-基甲基）-4 -六氫毗啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）-1^-(11垄啉烷-3-基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2S，4S)-2 -苄基-卜（3,5 -三氣甲基苯醯）-N-(P奎啉烷- 3-基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2!?,45)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）-«-(2-氣苄基） -4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2 -苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）诎-(2-氮苄基） -4 -六氫毗啶胺； (2R，4S )-2 -苄基-1-(3,5 -三氟甲基苯醯）-N-〔 2-(2 -氮 苯基）乙基〕-4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-三«甲基苯醯）-|<-〔2-(2-氨 苯基）乙基〕-4 -六氮卩H;啶胺； - ~ 1 3 9 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙张尺度逍用中《«家標準（CNS>f 4規格（210X297公址） B1. 7. 20,000^(11) 9.1 3 4 ο 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（阳） (214$)-2-苄基-1-(3,5-三氣甲基苯醯）-^|-〔3-(2-氮 笨基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）1-〔3-(2-氣 苯基）丙基]-4 -六氫吡啶胺； (2!?，4$)-2-苄基-1-(3,5-三氣甲基苯醯）-»-(3-氯苄基） -4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）-[<-(3-氛苄基） -4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醛）-(<-〔2-(3-氣 苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）-1〔2-(3-氯 苯基）乙基〕-4 -六氫毗啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）-^|-〔3-(3-氛 苯基）丙基〕-4 -六氫枇啶胺； (25.45) -2 -苄基-1-(3,5 -三氟甲基苯醯）-H-〔 3-(3 -氛 苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-三氣甲基苯醯）1-(4-氯苄基 )-4 -六氫毗啶胺； (25,43)-2-苄基-1-(3,5-三氣甲基苯醯）4-(4-氨苄基） -4 -六氫毗啶胺； (2R，4S)-2 -苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）-^-〔2-(4-氨 苯基）乙基]-4 -六氳吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）1-〔2-(4-氛 -1 4 0 - (請先閲請背而之注意事項再填窍本頁) 本紙ft尺度遑用中明《家«準(CNS) Τ4規格（210x297公;it) 81. 7. 20,000¾ (I!)
66 ΛΠ 五、發明説明（/β) 苯基）乙基]-4 -六氫吡啶胺； (2 R，4 S ) - 2 -苄基-1 - ( 3，5 -三氣甲基苯醯）-Ν -〔 3 - ( 4 -気 苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25,4$)-2-苄基-1-(3,5-三氟甲基苯醯）1-〔3-(4-氛 苯基）丙基]-4 -六氫吡啶胺； 2 S 4 基 ί卞 醒 苯 基 甲0三 _ 5 3 /__ # 氣 甲 4 /IV I Ν 胺 啶 »ft 氫 六 J 4 - \1/ 基 甲 基 S 2 S 4 基 苄 I 2 4 一 基 甲 基 醯 苯 基 甲 0 三胺 5,啶 (3吡 1-氫 I 六 萘 氧 甲 I 4 /1· - Ν - (請先閱讀背而之注意卞項#塡寫本頁) 2 S 4 2 3 4 - 基 苄 氣二 胺 啶 吼 -1氫 基六 苄- 醛 苯 基 甲0三 1 5 撐 乙 I 4 3 /|\ S 2 S 4 2 二 2
基六基胺 ί卞4-苄啶 .)-2-吡 基)-氫 苄4S六 氣 QC 4 S 2 S 4 基 苄 - 2 胺 啶 毗 氫 六 1 4 基 苄 一 2- \1/ S 4 R 2 醯 苯 基 甲 氟三 5 3 /1· 撐 乙 - 4 3 /fv 胺 啶 Btt 氫 N - \1/ 醯 苯 氣 二 I 5 3 λν 醯 苯 氛 二 ! 5 3 /( 醯 苯 氛二 1 5 3 /fv 基 甲 基 I 2 - ff$ 基 甲 基- 2- 0 0. 基 甲 基 - 3
經濟部屮央榀準局E5工消费合作杜印M 胺 啶 lltt 氫六 t 4 S 2 S 4 基 ί卞 - 2 胺 啶 ft β 氫六 1 4 R 2 S 4 醯 苯 氱二- 5 3 /1 基 甲 基 ί 3 - 朵 0 基 Ν I \—/ 醯 苯 氛二 5 3 /|\ t ; -1胺 基啶 苄吡 0六 2 甲 基 I 2 - 烷 啉 Ρ* 本紙ft尺度遑用中國《家楳準（CNS) T4規怙（210x297公;¢) 81. 7. 20,000ίΜΙΙ) 91 4 3 4 66 ΛΒ 五、發明説明（/4·ϋ) S 2 S 4 基 苄 醯 苯 氮二 I 5 3 /1 甲 基 1 2 I 烷 啉 Bf 胺，胺-1胺， _ 啶基啶基啶基 基 吡苄吡苄毗苄‘，苄 氫2-氫2-氫2-胺 _ 六)-六)-六)-啶 - s h 4 4 卟 )-R.氫 基(;基：：基(2六 2 S 2 S 2 氫 六 R 2 基 乙 S 2 基 乙 R 2 基 丙 S 2 基 丙 S 4
3 /V 醛 苯 氣二 甲 基 I 3 I 烷 奎 np 4 S 4 S 4 2 3 /|\ 3 /|\ 0 苯 氛二 醛 苯 氱
N I 甲 基 1 3 I 烷 啉 pi 4 - )/ 基 苄 氯 (請先閲讀背而之注意事項再项寫本頁) 醯 苯 氛二 I 5 3 /1» (3胺(3胺 1-症1-« 一比一 ±2 基卩基 Ϊ usraM .，苄 苄 g _六-六 SS2I2I ? - 4 - 4 t s S Hu 4 I~~v 4 t—™v 醯 苯 氮二 - 5 醯 苯 氣二 I 5 N - N - 4 I 基 苄 氨 - 2 2 基 苯 氯 基 苯 氯 I 2 /IV I 2 S 4 基 苄 醯 苯 氛二 - 5 3 /1 N 鱗 基 苯 氛 I 2 /1 I 3 經濟部中央標準局A工消件合作杜印製 R 2 氫 六 S 2 0 六 R 2 ? 3 Ϊ 3 胺ί 胺f RS1-啶1- tt - ft -B»B» 氮ί卞氣节； 力2-Λ2 胺 τ^τ^^^淀>-s S 比 s t S >—- 4 ) 4 ^ 4 W 4 2 基基 苄;苄 *- 胺 2 醯 苯 氛二 I 5 0 苯 氛二- 5 N -
N I 基 苯 氯 i 2 4- 基 苄 氛
3 /(V 3 2 4 0 苯 氯 醯 苯 氱
N I
4 I 基 苄 氱 I 3 /V 基 苯 氛 I 3 本紙ft尺度遑用中《«家«準(CNS) 規格（210x297公址） 81. 7. 20,000^(11) 五、發明説明（/4丨） )乙基]-4 -六氫毗啶胺； (25,4$)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯醯）1-〔2-(3-氮苯基) 乙基〕-4 -六氫吡啶胺； 〔2(?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醒）1-〔3-(3-氛苯 基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； · (25,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-»-〔3-(3-氣苯 基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）4-(4-氯苄基）-4-六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-1(4-氛苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2!?,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(4-氣苯 基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-〔2-(4-氯苯 基）乙基〕-4 -六氫毗啶胺； (2R,4S)-2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-N-〔 3-(4-氯苯 基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯）-N-〔 3-(4-氛苯 (請先IVJi/r背而之注意事項#填寫本頁} 經濟部屮央榣準局Μ工消赀合作社印製 基 S 基 丙.4甲 ) R Ε* 基(2-Κ 基 甲 基 氫 氫 六基基 4-ί卞V ί卞丄_/ 胺 啶 MM 氫 胺 啶 11½ 胺 啶 ffft 甲二 甲二 醯 0 苯 苯 基 基 桊 氣 甲 氣 甲 本紙Λ尺度遑用中《國家«準(CNS) 規怙（210x297公龙） 81. 7. 20,000^(11) 經濟部中央標準局员工消件合作社印製 五、發明説明（/β) (2尺，45卜2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）1-(3,4-乙撐二 氣苄基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^|-(3,4-乙撐二 氣苄基）-4 -六氫吡啶胺； (21?，43)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-1^(11引》朵-2-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-料-(11引11朵-2-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2R,4S)-2 -苄基-卜（3,5-二甲氣基苯醒）-N-(吲昤-3 -基 甲基）-4 -六氫毗啶胺； (25.45) -2 -苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）1-(11引1!$-3-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）1-(11奎啉烷-2-基甲基）-4 -六氫毗啶胺； i2S,4S)-2 -苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-N-(¢奎啉烷-2-基甲基）-4-六氫吡啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-«-(暗啉烷-3-基甲基）-4 -六氫毗啶胺； (2 S，4 S ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二甲氧基苯醯）-N - (Pf 啉烷-3 -基甲基）-4 -六氫毗啶胺； (21?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）1-(2-氣苄基） -4 -六氪毗啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯醯）1-(2-氮苄基） -1 44 - (請先間讀背而之注意事項#塡寫本頁) 本紙ft尺度遑用中國《家«準(CNS) T4規格（210x297公；¢) 81. 7. 20,000ifc(il) 2. 3 4 ο 2 6 6 ΛΠ 五、發明説明（/衫) 胺 啶 ift 氣 六 I 4 2 S 4 2 3 /1 基 乙 \)/ 基 苯 胺 啶 批 氫 -1六 基-苄 4 醯 苯 基 氣 甲 二 I 5 氮 I 2 /1 I 2 S 2 S 4 2
3 /C 基 乙 基 笨 % 氫 -1六 基-苄 4 0 苯 基 氣 甲 ·’ 二胺 Ν 氯 I 2 R 2 S 4 3 /(\ 基 丙 基 苯 氬 -1六 基-苄 4 0 苯 基 氣 甲 Η - 氣- 2 /V - 3 S 2 S 4 3 /1\ I 1i I 基 苄 I 2 基 丙 基 苯 0- 氫 六 I 4 醯 苯 基 氧 ,* 甲 *’ 胺二胺 啶5-啶 Ν - 氯- 2 /1 t 3 (請先間讀背而之注意事項再蜞舄本頁) 基 苄 I 2 I \1/ S 4 R 2 醯 苯 基 氣 甲二 I 5 3 /|\ Ν 基 苄 氛 - 3 胺 啶 比 MM 氫 六 S 2 S 4 基 苄 J 2
醯 苯 基 氣 甲二 I 5 3 /IV 基 苄 氣 I 3 胺 啶 毗 氫 六 I 4 基 苄 - 2 - S 4 R 2 醯 苯 基 氣 甲 二 I 5 3 /|\ 氮 I 3 /IV 1 2 基 乙 基 苯 胺 啶 ptt 氫 六 I 4 S 2 S 4 2
3 /IV 基 乙 基 苯 胺 啶 Btfc 氫 7六 基· 苄 4 醯 苯 基 氣 甲 二 - 5
Κ I - 2 氛 R 2 S 4 基 苄 I 2
醯 苯 基 氧 甲二 I 5 3 /C I 3 氮 經濟部屮央標準局工消费合作社印製 基 丙 \—/ 基 苯 胺 啶 0 £ 六 4 S 2 S 4 胺 啶 基-2毗 丙S)氫 )4 ^ 基 R’ 苯 2 4 氫 -1六-1 基4-基 苄-苄 3 yfv 5 啶 二胺二 5 4 醯 苯 基 氧 甲 醯 苯 基 氣 甲 本紙張尺度遑用中β β家tt準（CNS) T4規怙（210x297公¢) Ν -
Ν I 3 氮 基 3 ί卞Τ 氮 I 4 81. 7. 20,000張（II) A 6 \\6 經濟部屮央櫺準局A工消费合作社印製 五、發明説明（/4午） (25.45) -2 -苄基-1-(3.5-二甲氣基苯醯）-|^-(4-氯苄基） -4 -六氫吡啶胺； (2(?,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯醯）-|<-〔2-(4-氣 苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-卜（3,5-二甲氣基苯醯）-N-〔 2-(4-氮 苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (21?，43)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-|<-[3-(4-氣 苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (25.45) -2-苄基-卜（3,5-二甲氣基苯醯）-N-〔 3-(4-氨 苯基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； (2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-«-(4-甲氣萘 -1 -基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2$,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-|^-(4-甲氣萘 -1-基甲基）-4 -六氫毗啶胺； (2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-1^-(3,4-乙撐 二氣苄基）-4 -六氳吡啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-[<-(3,4-乙撐 二氣苄基）-4 -六氫毗啶胺； 例76:(21^*,45*)及（2({,41〇-2-苄基-1-(3,5-二甲基 苯醯）-Ν-(4-ΒΪ啉甲基）-4 -六氫吡啶胺二氫氛化物 仿例1得標題化合物之二種非對映立體物之氫氣化物 之混合物，偽由1.26克（3.9毫莫耳）（2!?,41?/5)-2-苄基 Μ - (3 , 5 -二甲基苯醯）-4 -六氫吡啶胺為起始化合物製備 -146- . (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙张尺度遑用中親明家«準(CNS)T4規格（210X297公址） 31. 7. 20,000¾ (11) Λ (ί Π 6 五、發明説明（#5) 之，依例e U以甲硼烷/二甲基硫化物還原，得約7 〇 % (2 R , 4 R )-及約3 0 % ( 2 R , 4 S )-非對映立體物之混合物，及 使用金部為2 · 2 6克（1 4 . 4毫莫耳）II?咻-4 -羧醛。
Ο
(請先閱讀背而之注意事項孙場寫本頁} 經濟部屮央標準局Μ工消费合作杜印製 非對映立體物 h TLC:二氛甲烷/甲醇/濃氨（90: 9: 1)。 非對映立體物 A(2R,4R): =0.5 , MS: M+ =463 非對映立體物 B(2R,4S):Rf=0.45, MS:M+ =463, 熔點：144-145 1：, 〔a〕 D=+25° (c=0.94,乙醇）。 溶於醋酸乙酯中，以***H C 1溶液處理，得標題化合 物之二氫氣化物。 TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氨（90: 9: 1) 非對映立體物 A(2R,4R):Rf=0.5 ,熔點 ,〔a〕 D=-55.7° (c=l ，乙醇）， 非對映立體物 B(2R,4S): Rf = 0.45,熔點 ,〔a〕 D=+18° (c= 1，乙醇）。 例 77: (2S.4R)及（2S,4S)-2 -苄基-1-(3,5 -二 -H - ( 2 -苯乙基）-4 -六氫吡啶胺二氳氱化物
1 7 2 - 1 7 4 °C 甲基苯醢） 裝· 訂- 線· 147 本紙ft尺度遑Λ中《 »家楳準(CNS) Τ4規格（210x297公*) 81. 7. 20,000^(11) 經濟部屮央櫺準^cs:工消费合作社印^ 五、發明説明（沖句 仿例〗得標題化合物之二種非對映立體物之氫氛化物 之棉-1»物，偽由1 . 87克（5.8毫莫耳）（2R , 4R/ S)-2-苄基 -1-(3 ,5 -二甲基苯醯）-4 -六氫吼淀胺為起始化合物製備 之，依例e 1 b以甲硼烷/二甲基硫化物還原及使用苯醛， 得約70% (2S.4S) -及約30% (2S,4R) -非對映立體物之混 合物。TLC:二氛甲烷/甲醇（98: 2) 非對映立體物 ZU2S.4S): = 0,16,熔點：250-251¾ ,Ca] D=+56.2° ic=0.980 ,甲醇）， MS : M+ = 426 (自由鹼）， 非對映立體物 B(2S,4R): Rf = 0_06,熔點：250tM分解） ,〔a ] D = -29, 7° (c= 0. 76 8 ,甲醇）， MS : M+ = 426 (自由鹼）。 例78:(21?,4$)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-}{-(3-授 啉甲基）-4 -六氫毗啶胺 仿例1得標題化合物為無色晶體，倦由511毫克（1.59 毫莫耳）（2141^)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-4-六氫 吼啶胺為起始化合，使用卩奎啉-3-醛及由己烷/醋酸乙 醋（1 : 1 )晶化而得之。 TLC:二氮甲烷 / 甲酵 / 濃氛（90: 9: l)Rf = 0.5, 溶點：91- 93C, MS: M+ = 463(自由鹼）， Coe] D=+0.7° (c=1.09 ,甲醇 >。 例79:(2145)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-^-(2-技啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺二fi氛化物 -148 本紙Λ尺度遑用中β «家榣準(CNS) 規tM210x297公放） 8Ϊ. 7. 20,000ik(H) 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 % 本 1 c. 0 Λ () Π () 五、發明説明（作7) 仿冽1得標題化合物之二氫氛化物，係由5 4 1毫克（ 1.68 毫莫耳）（2R,4RS>-2 -苄基-1-(3,5 -二甲基苯醯）-4-六氫吡啶胺為起始化合物，使用1¾啉-2 -醛而得之。 。TLC:二氛甲烷 / 甲醇 / 濃氨（90: 9: 1)1 = 0.5, 分解，熔點：由UOf開始，MS: = 463(自由鹸）， 〔a] d=+4.8° Cc=：l.l05 ,甲醇）。 例80:(2(?,45)及（21?，41?)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯） -N -苄基-4-六氫吡啶胺氫氣化物 仿例1得標題化合物之二種非對映立醴物之氫氛化物 ，俗由 0.748 克（2.32毫莫耳）（21?,41?/5)-2-苄基-：1-(3, 5 -二甲基笨醯）-4 -六氫吡啶胺為起始化合物製備之，使 用依例elb以甲硼烷/二甲基硫化物還原及使用苯醛， 得約70% (2R,4R) -及約30% (2R,4S) -非對映立體物之混 合物。 TLC:二氛甲烷/甲醇/濃氨（95: 4.5:0.5) 非對映立體物 A(2R,4R): Rf = 0.45,熔點：244-246 仿 氣 先 閱 讀 背 而 之 注 意 事 項 塡 % 本 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 0 , 由2R 自 Β 2 J 1 物 48 -I铲 立 Μ+映 : 對 Ms非 形 定 無 仿 氣 + Μ 0 由 自 例 及 醯 苯 基 甲 二 物 化 氛 氳 胺 啶 —ΐ 氫 六 4 I 基 ί卞 本紙51尺度遑用中β國家標準(CNS)T4規恪(210x297公;it) 81. 7. 20,000^(11) οι3 ά C ς- ,0,0 ΛΠ 五、發明説明（/杉） 仿例1得標題化合物之二種非對映立體物之氫氮化物 ，偽由 4.5 克（13.9 5毫荑耳）（23,41?/5)-2-苄基-1-(3, 5 -二甲基苯醯> -4 -六氩吡啶胺為起始化合物製備之，使 用依例e 1 b以甲硼烷/二甲基硫化物還原及使用苯醛， 得約70% (2S,4S) -及約30% (2S,4R) -非對映立體物之混 合物。 TLC:二氣甲烷/甲醇/濃氨（95: 4.5: 0,5) 非對映立體物 A(2S,4S):Rf =0.45,熔點：246-247¾ ,〔a〕 D = +51,2° (c = 0 . 67 2 ,氨仿 > , MS : M+ = 412 (自由鹼）， 非對映立體物 B(2S，4R): = 0.33,無定形， 〇 =·7 . 7 ° (c = 0.784 ,氣仿）， a MS ： 412 (自由鹼）。 (請先閱請背而之注意事項孙塥寫本頁} 經濟部中央標準扃员工消伢合作社印Μ 例82:(21?,4$)及（21?,41?)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯） -N - ( 4 -吼啶甲基）-4 -六氫毗啶二氫氣化物 仿例1得標題化合物之二氫氣化物，傺由1 0 0毫克（ 0.279毫莫耳）（2R,4R/S)-2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醯） -4 -六氫吡啶胺為起始化合物，使用依例e 1 b甲硼烷/二 甲基硫化物還原及使用毗啶-4 -醛，得約7 0 % ( 2 R , 4 R)-及 約30¾ (2R,4S) -非對映立體物之混合物。 TLC:二氛甲烷/甲醇/濃氨（90: 9: 1 > 非對映立體物 A(2R,4R):Rf = 0.68, 142 1分解， α -57.3° (c=0.508 ,乙醇）， 150- 本紙»尺度逍用中Bill家4»準（CNS) Ή規怙（210x297公；it) 81. 7. 20,000¾ (II) 經濟部屮央梂準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（⑽） M S : Μ + = 4 1 3 (自由鹼）。 例 8 3 : ( 2 R , 4 S )及（2 R , 4 R ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -二甲基苯醯） -Ν - ( 3 -咐啶甲基）-4 -六氫吡啶胺二氫氮化物 仿例1得標題化合物之二氫氣化物，偽由1 0 0毫克（ 0.279毫莫耳）（2R,4R/S)-2 -苄基-卜（3,5 -二甲基苯醯） -4 -六氫毗啶胺為起始化合物，使用依例e 1 b甲硼烷/二 甲基硫化物還原及使用毗啶-3-醛，得約70% (2R,4R) -及 約3 0% (2R,4S) -非對映立體物之混合物。 TLC:二氯甲烷/甲醇/濃氨（90: 9: 1 ) 非對映立體物 A(2R,4R): I = 0.68, 1051C分解， 〔a〕 P = - 5 2 . 6 ° . ( c = 1 . 0 6 ,乙醇）， MS: Μ+ = 413(自由鹼）， 非對映立體物 B(2R,4S):Rf = 0.44，105t：分解， 〔a〕 D = +22.6 ° (c=l. 03 ，乙醇）， MS ： M+ = 413 (自由鹼）。 例84:(23,410及（28,45)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯） -N - ( 4 - Hf啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例1,由12.1克（37.5毫莫耳）（25,41^)-2-苄基-1-(3 , 5 -二甲基苯醯）-4 -六氫吡啶胺為起始化合物，使用 依例e 1 b甲硼烷/二甲基硫化物運原及使用吡啶-4 -醛， 得約70% (2S,4S) -及約30% (2S,4R) -非對映立體物之混 合物。 TLC:二氱甲烷/甲醇/濃氨（90: 9: 1 > -1 5 1 - (請先間讀背而之注意事項#堝寫本頁} 裝· 訂- 線- 本紙尺度遑用中《»家你率(CNS)TM規格(210x297公： 81. 7. 20,000張（II) _ 五、發明説明（〖3^) 非對映立體物 A ( 2 S , 4 R ) : R F = 0 . 5 9 , 熔點：144-1451Π (自由鹼） Γ α 1 D = - 2 5 . 1 ° ( c = 1 . 0 ，乙醇）， MS ： M+ =463(自由鹼）。 例 8 5 : ( 2 R * , 4 S * ,厂 R * ) - N -苄基-1 - ( 3 , 5 -二甲基苯醯） -2-Π' -羥-1' -苄基）-4 -六氫吡啶胺（非對映立體物A)及 (2 R · , 4 R * , 1 · R * ) - N -苄基-1 - ( 3 , 5 -二甲基苯醯）-2 - (1 ' -羥-1’-苯基-甲基）-4 -六氫吡啶胺（非對映立體物B) (請先閲讀背而之注意枣項洱填寫本页)
將 400毫克（1.18毫莫耳）（21?*,1’1^)-1-(3,5-二甲 醯 苯 基 羥 基 甲 I 基 苯 及 0 啶 BH; 氫 六 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 流 回 熱 加 液 溶 之 烷 己 \ 苯 甲 於 胺 基 耳水 莫水 毫移 3沸 (1共 克以 毫並 物 合 混 應 反 縮 濃 下 壓 減 在 時 小 4 伴 ’攪 5V 至25 ο 在 在及 及η 油 ’物 .V於 留/6 殘5^ 去(8 移納 中化 酵氫 甲棚 在基 入 加
氰減 克在 毫 ， 111時 ~~_ KJ 鈉在 酸及 碩 ， 化燥 強乾 %納 10酸 及硫 酯由 乙經 酸 -醋層 於機 置有 品離 製分 粗 ， , 中 劑物 溶合 提混 汽之 下液 限溶 本紙»尺度遑用中《國家«準（CNS)T4規怙（210X297公址） 81. 7. 20,000張（II) 2 Λ *Λ 6 6 ΛΗ 經濟部中央榣準局貞工消#合作社印製 五、發明説明（(幻） 減壓下蒸發，以醏酸乙酯為流動液在矽膠上層析得標題 化合物，T L C (醋酸乙酯）： 非對映立體物 A : Rf =0·28,熔點：159-160。0。 非對映立體物 B : = 0.09,熔點：190-192 起始化合物之製備如下： a)l -第三丁氣羰基-4-六氫吡啶酮乙縮酮 將26.1克（二-第三丁基二碩酸酯/ 20毫升甲苯在0至 5 °C攪拌緩慢加至14.3克4 -六氫毗啶_乙縮酮/ 100¾升 甲苯之溶液中，混合物在室溫攪拌2小時，然後在減壓 下蒸發，及在減壓下蒸餾，得2 2 . 2克標題化合物， 熔點：83-85 °〇.(0.2托爾），以(：（醋酸乙酯/己烷：1:3) :R ^ = 0 · 2 0 〇 b ) ( 2 R * , 1 1 R * ) - 1 -第三丁 氣羰基-2 - ( 1 1 -羥-1 '-苯基 -甲基）-4 -六氫吡啶酮乙縮酮（非對映立體物A)及（2R* , l'S* )-1-第三丁氧羰基- 2- U1-羥- I1-苯基-甲基）-4-六氫吡啶酮乙縮酮（非對映立體物Β)β 將24.3克（10Q毫莫耳）1-第三丁氣羰基-4-六氫吡啶酮 乙縮酮及32·8毫升四甲基乙撐二胺溶於1〇〇毫升二*** 中及冷卻至-70 °C ,將87.5毫升（120毫莫耳）第二丁基鋰 (在環己烷/異戊烷中之1.4容模溶液）缓慢加入，混合 物在-70 °C攪拌4小時，及立刻加入12.72克（120毫莫耳 )苯醛，混合物允許溫至〇 °C，飽和氛化銨溶液加至混合 物中，然後以醑酸乙酯搖動萃取，分離有機層，以飽和 -1 5 3 - 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 再% 本 裝 η 線
本紙51尺度遢用中Β «家樣準(CNS)肀4規格(210X297公;SO 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（θλ) 氣化鈉溶液洗滌，經由硫酸納乾燥，在低壓下蒸發，以 醋酸乙酯為流動液在矽膠上層析得12. 2克非對映立體物 Α及21·6克非對映立體物Β之標題化合物，TLC(醋酸乙 酯/己烷；1 : 1 ): 非對映立體物 A(2R* ，1'R* ): = 0.43， 焰點：1 3 3 - 1 3 4 °C ; 非對映立體物 Β ( 2 R · , 1 ' S * ) : R f = 0 · 3 4， 溶點：1 1 4 - 1 1 6。0 0 c ) 2-(l' -羥-1' -苯基-甲基）-4 -六氫吡啶_ 將2 · 6克（7 · 44毫荚耳> (2R* ，1 | R* )-第三丁氣羰 基- 2- (1 羥-1'-苯基-甲基）-4 -六氫吡啶_乙縮酮/ 30 毫升6N氫氛酸之懸浮液在6(TC加熱1小時，然後冷卻， 以磺酸鈉中和及以醋酸乙酯搖動萃取，有機層經由硫酸 錄乾燥，在低壓下蒸發，得標題化合物之熔點為124-126 °C,及=0.26(二氛甲烷/甲醇/ 25%氨液， 90: 9.5: 0.5) 基 R*甲 2 I ί基 d)苯 (請先閱讀背而之注意—項#填离本 裝· 經濟部中央楳準局貝工消合作杜印奴
0 苯 本尺度遑用中 B家«毕(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 7. 20.000ίΜΙΙ) 9.1 4 3 420 66 ΛΙΙ 經濟部中央楳準局貝工消费合作杜印製 五、發明说明（以3) 由c}所述方式得之粗裂2-(1·-羥-1·-苯基-甲基）-4_ 六氫咁啶酮置於20毫升二氛甲烷及20毫升鮑和硪 酸氫納溶掖之混合物中，攪拌冷卻至〇-5*C,超ϋ 1.5小 時的時間滴入1.5克（8.9毫莫耳>3,5-二甲基苯醯《化物 ，混合物攪拌1小時，以醣酸乙曲稀釋，連鑛以1» HC1 及飽和氰化納溶液洗滌，經由硫酸納乾燥，在低壓下蒸 發至乾燥以醑酸乙酸/己烷（1: 1)為流動液在矽膠上層 析純化得1.71克樣題化合物，TLC:(醑酸乙_ /己烷； 1: 1); Rf =0.19, FD-MS : M+ = 338〇 仿前述b), c)及d)方式，亦可製備下列化合物： (2R* ,1_R* )-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵）-2-{1’-羥-1_ -(4-氱苯基）-甲基} -4-六氳吡啶酮，TLC:(醏酸乙酯 〆己烷；1: 1>; Rf =0.35, FD-MS: 479, 481。 (2R* ,1，R* )-1-(3,5-二甲基苯醯）-2-{1·-羥-1·-(3, 4 -二氣苯基）-甲基} -4 -六氫吡啶酮，TLC:(醑酸乙酯 / 己烷；1: 1); Rf = 〇·1β,熔酤：222-223°C ; (2R* ,1_R* )-1-(3,5-二-三氟甲基苯醯）-2-{1，-羥-1， _(4 -氣苯基 > -甲基} -4-六氮批鹿围； (2R* ，1，R* )-1-(3,5-二-三氟甲基苯醒}-2-(1，-羥-1· -(3 ,4 -二氱苯基）-甲基} -4 -六氫吡啶酮； (214*,1|11*)-1-(3,5-二甲基苯醯）-2-{1|-羥-1*-(4-甲氣苯基）-甲基} -4 -六氫吡啶酮； (2纪*,11*)-1-(3,5-二甲基苯醣）-2-{1，-羥-1，-(4- -1 55- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 裝· · . ·訂·· ••線< 本紙»尺度边用中《家«毕(CHS) Ή規格(210X297公*) 81 _ 7. 20.000張（Η) 2 4 3 4io 661 ΛΒΙ 五、發明説明（/θ) 甲氧苯基）-甲基} -4 -六氫吡啶釅； (2 R* , 1 _ R * ) - 1 - ( 3，5 -二甲基苯醭 > -2 - { 1 ’ -羥-1 1 - ( 3-甲氣苯基）-甲基} -4-六氫吡啶_; (21{*,1’3*)-卜（3,5-二甲基苯醸）-2-{1丨-羥-1'-(3-甲氣苯基}-甲基} -4-六氫吡啶酮； (2R* .PR* }-l-(3,5-二甲基苯醯）-2-{l'-羥-l·-(4-三氟甲基苯基）-甲基}-4-六氫吡啶酮； (2R*8 ，1'S* )-1-(3,5-二甲基苯酵）-2-( 1'-羥-1 ·_(4-三氟甲基苯基）-甲基} -4 -六氫吡啶酮； (2|{*,1'1{*)-1-(3,5-二甲基苯醯）-2-{1'-羥-1'-(4-氣-3-三龜甲基-苯基）-甲基} -4 -六氫吡啶酮及 (2 R * , 1 1 S* )-1-(3，5_二甲基苯酵）-2- { I1-翔- l’-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-甲基} -4 -六氬吡啶酮。 例 8 6 : ( 2 R * , 4 S · , 1 · R * ) - 2 - ( 1 '-羥-1 '-苯基-甲基）-1- (3,5-二甲基苯醯）1-(4-睹啉甲基）-4-六氫毗啶胺（非 對映立體物A )及（2 R * , 4 R · , 1 ’ R * ) - 1 - ( 3 , 5 -二甲基苯 醯）-2-(1·-羥-1’-苯基-甲基）-N-(4-睹啉甲基）-4 -六氫 吡啶胺（非對映立體物B) (請先閲讀背110之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局只工消#合作杜印製
本紙張尺A逍用中B B家«準(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 7. 20.000ifc (II) Λ 6 η 6 五、發明説明（/0) 仿例85製備標題化合物，係以4 -啉甲胺為起始化合 物，分皤或為非對映立體物，及以醋酸乙酯及醋酸乙酯 閲 讀 背 而 之 & 事 項 # 填 % 本
經濟部中央標準局S3：工消合作社印製
AI B1 例 仿 基 甲 4 0 以 < 物 基匕 ，甲 < 物 始 二 合-_起 化3,5為 題-(胺 標-1甲 備}啉 製s*® 克 毫 毫 羥 對 非 為 成 脯 分 / 甲 酵 (50 : 1 )為流動液在 矽 膠 上 管 柱層 析 純 化 T L C ( 醏 酸乙 酯）： 非 對 映 立體 物A (2 R* > 4 S * » 1 , R* ) :得 1 8 0毫克； = ：0 .08, FD- MS ： M + =： 4 7 9 , 非 對 映 立體 物B (2 R * i 4R* 9 1 ' R * ) :得 35 丨毫 克 > R f' = ：0 .01, PD- MS ： M + = 47 9〇 例 87 : (2R* ,4S ,1 ,S * ) -1 -( 3 , 5 - 二甲 基 苯 m )- 2 - (1， -羥- 1 ' -苯基-甲 基 )- N - ( 4 - m 啉 甲 基 )-4- —JL- 氫 吡 啶 胺 (非 對 映 立 體物 A)及 (2 R* 9 4R* » 1 ' S * ) -1-( 3 , 5 - 二 甲 基 -苯 醯 )- 2 - (1 '- .羥-1 1 _ 苯 基 -甲 基 )- N - (4 -fff啉甲基） -4 -六氫 吡啶胺（非對映立體物B) 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙張尺度边用中明國家楳毕(CNS) T4規怙（210x297公;¢) Λ 6 II 6 五、發明説明（/0) 物，及以醋酸乙酯及二氛甲烷/甲酵/3 5 %強化氛液（ 9 5 ·· 4 · 5 : Q · 5 )為流動液在矽膠上管柱層析純化， TLC (醋酸乙酯）： 非 對 映 立體 物A (2R* 9 4 S * ,1 'S * ) 1 得 2 5 0 毫克； Rf =0 .08, FD- MS : M + = 4 7 9 9 非 對 映 立體 物B (2R* 4 S * ,1 ' S * ) ； 得 17 0 毫克； Rf =0 .01, FD - MS : M + = 4 7 9 0 起 始 物質 之製 備如 下 ： a ) ( 2R * , 1 'S * )-1- (3 ,5- 二甲 基 苯 醯 )- 2- { 1 '-羥-1 ·- 苯 基 -甲基）-4 -六氫吡啶酮 仿 例 1 c製 m 爾孫 題化 合 物， 偽J 以860 毫 克 (2 · 46毫莫耳） (2 R* ,1 '： 5* ) -1 -第 三 丁氣羰 基- -2 -( 1 ' -羥- -1 苯 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本t,、 裝· 訂_
經濟部屮央楳準局员工消费合作杜印M 基-甲基）-4 -六氳吡啶酮乙縮酮（例lb)為起始化合物， 以醋酸乙酯/己烷（2: 3)為流動液在矽膠上管柱層析純 化，得4 0 0毫克；T L C (醋酸乙酯/己烷；1 : 1 ); R f = 0.24, FD-MS : M+ = 3 3 7 , 例 88: (2R* ，4S* ，1'R* )-2- {I1-羥- -氛苯基） -甲基}-1-(3,5-二甲基苯醛）-?1-(4-«奎啉甲基）-4-六 氫吡啶胺（非對映立體物A)及（2R* ，4R* ,1'R* )-1-(3, 5-二甲基苯醯）-2- 羥-1’- (4-氛苯基）-甲基} -N- (4 -if啉甲基）-4 -六氫吡啶胺（非對映立體物B) -158- 本紙》尺度逍用中β «家«準(CNS)f 4規格(210x297公Λ) 81. 7. 20.000¾ (II) 線· % 04¾^ Λ 6 Η 6 五、發明説明（θ7)
Δ Β 仿例1製備標題化合物，僳以310*克（0.833毫莫耳） (2R* ,1’R1· )-1-(3,5-二甲基苯酵）-2-{1，-羥-1'-(4-氯 苯基）-甲基} -4 -六氫批旋_及145毫克（0.92毫契耳）-4 -»f啉甲胺為起始化合物，分餾及以醋酸乙酯/異丙酵 (95: 5-90: 10)為流動液在矽膠上管柱靥析纯化，非對 映立體物A:得225毫克，非對映立體物B:得80毫克， TLC(二氛甲烷/甲醇/25%強化氨液（90: 10: 0.5): 非對映立體物 A (2R* ，4S· ，1'R* ): =0.47, FD-MS : ( M + 1 ) + =514, 非對映立髏物 B (2R· ,4R* ,1’R* ): Rf =0.35, FD-MS: M + = 513 〇 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 才 經濟部屮央櫺準局员工消费合作杜印!u 之， 質1 物* 始2R基 起{苯 a)氮 基 甲 T酮 基縮 羰乙 氣酮 丁啶 : 三吡 下第氫 如1-六 備)-4-製 * 羥 R 基 (2苯 及氛 基 甲 基 羰 氧 丁 三 第 酮 縮 乙 0 啶 咄 氫 六 物{物 齷'體 立-1立 映羥映 對'對 Ψ 1 β. 本紙»尺度边用中《觸家tt準(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 7. 20.000¾ (!|) 五、發明説明 仿例lb製備標題化合物，偽以4 -氣苯醛為起始化合物 ，分餾及以醋酸乙酯/己烷（1: 3)為流動液在矽膠上管 柱層析純化，由醋酸乙酯/己烷晶化，TLC(醋酸乙酯/ 己烷；1 : 1 ): 非對映立體物 A (2R* ，1'R* ): =0.44， 熔點 1 2 9 - 1 3 Q °C , 非對映立體物 B (2R* ，1'S* ): Rf =0.35， 熔點 1 6 0 - 1 6 1 °C e b ) ( 2 R * ，1 ' R * ) - 1 - ( 3，5 -二甲基苯醛）-2 - { 1 1 -羥-1 ’- (4 -氛苯基）甲基）-4 -六氫吡啶酮 仿例lc製備標題化合物及由醋酸乙酯晶化，熔點： 222-225 °C ; TLC(醋酸乙酯 / 己烷；1: 1): = 〇.17。 例 89: (2R* ，4S* ,1’S* )-1-(3,5-二甲基苯醛）-2-{1· -羥- l'-(4 -氣苯基 >甲基）-N-(4-Bi啉甲基）-4 -六氫吡 啶胺（非對映立體物A)(2R* ,4R* ，1’S* )-1-(3,5 -二甲 Λ 6 η 6 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部屮央標準局Α工消费合作杜印製 酷 苯 基 基 甲 羥 基 甲 I \J. 基 苯 氮 啉 Bf \1/ 6 物 體 立 映 對 非 /1\ 胺 啶 0 氫 六
本紙張尺度遑用中家ttflMCNS) 1M規格(210X297公:SO 81. 7. 20,000^(11)
經濟部中央櫺準局β工消"合作社印製 Δ 旦 仿例1製備標題化合物，偽以（2R* ，1'S* )-1-(3,5 -二甲基苯醛）-2- {I1-羥- 氣苯基）甲基）-4-六 氫吡啶酮為起始化合物，分餾及以二氣甲烷/甲醇/ 25% 強化氨液（95: 4.5: G.5)為流動液在矽膠上管柱層析純 化，T L C (醋酸）： 非對映立體物 A:(2R* ,4S* ，1，S* ): =0.24, FD-MS : M+ =514, 物 瞜 立 映 對 非 + Μ 下 如 備 製 之 物 合 化 始 起 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂_ \ly a 0 苯 基 甲 二 羥 基 甲 \J/ 基 苯 氯 銅 啶 批 氫 六 本紙張尺度遑用中家«率(CHS) Ή規格（210X297公*) HI. 7. 20,000¾ (II)
Λ 6 Η G 五、發明説明（/&) 仿例1 c製備標題化合物，偽以（2 R - , 1 1 S * ) - 1 -第三 丁氣羰基-2- {1’-羥-1’ - (4 -氛苯基）甲基）-4 -六氫吡 淀酮乙縮_ (例4a,非對映立體物B),熔點195-197 °C; TLC(醋酸乙酯 / 己烷；1: 1); Rf = 0.26。 例 90: (2R* ，4S* ,1’S* )-1-(3,5-二甲基苯醯）-2-(1， -羥- l’-(3,4-二氱苯基）甲基）-N-(4-l®啉甲基）-4 -六 氫吡啶胺（非對映立體物A)及（2R» ，4R* ,11* )-1-(3, 5-二甲苯基醯）-2- ( 1’-羥-1’- (3,4-二氣苯基）-甲基） -N - ( 4 - »f啉甲基）-4 -六氫吡啶胺（非對映立體物B )
(請先IVJ請背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- - 經濟部中央櫺準局κχ工消#合作杜印51 -162- 本紙张尺度遑用中親围家«準(CNS) T4規格兮Λ) HI. 7. 20,000張（Η) 五、 發明説明（/W) 仿例 1裂備標題化合物，像以（2 R · , 1 I S · ) - 1 - ( 3 , 5 - 二甲基苯醯）-2- {1'-羥-1·-(3,4-二氛苯基）甲基} -4- 六氫毗啶酮為起始化合物，分餾及以二氣甲烷/甲醇/ 25%強化氨液（93: 6.5: 0.5)為流動液在矽謬上管柱層 析純化，TLC(二氛甲烷/甲醇/ 25%強化氨液（90: 9.5 :0.5): 非對映立體物 A (2R* ，4S* ，1'S* ): =0.38; 熔點：138-140 °C, 非對映立體物B ( 2 K* ，4 S * ，1 ' S * ) : R f 熔點·· 1 8 8 - 1 9 0°C e 起始化合物之製備如下： a) (2R* ,1’R*卜1-第三丁氣羰基-2-{ 0.22, -羥 '-(3,4-
二氛笨基）*甲基）-4-六氫吡啶酮乙縮酮（非對映立體物A
及（2R )-1-第三丁氣羰基-2- { 羥 -(3,4- 閲 讀 背 而 之 事 項 塡 寫 % 裝 線 經濟部中央梂準局β工消费合作杜印5i 二氣苯基）甲基} -4-六氳吡啶酮乙縮酮（非對映立體物B) 仿例lb製備標題化合物，偽以3,4 -二氣苯醛取代苯醛 為起始化合物，非對映立體物分餾，及以醋酸乙酯/己 烷（1: 3)為流動液在矽膠上管柱層析，由醋酸乙酯/己 烷晶化，TLC(醋酸乙酯/己烷；1: 1): 非對映立體物 A (2R* ,11* ): = 0.57, IR光譜（CH2 C 1 2 ): 3700-3300, 1 6 8 0 cm'1 , 非對映立體物 B (2R* ,1'S* ): = 0.48, 熔點：1 6 0 - 1 6 2 °C。 16 3- 本紙》尺度边用中围《家楳毕(CNS) f 4規格(210x297公龙) 81. 7. 20,000ft (!|) 〇 Λ 6 η 6 五、發明説明（/0) b ) ( 2 R ** , 1 ’ S * ) - 1 - ( 3 , 5 -二甲基苯酵）-2 - { 1 1 -羥-1’- (3,4 -二氯苯基）甲基} -4 -六氫吡啶酮 仿例lc製備標題化合物，像以（2R* ,1’S* )-1-第三 丁氣羰基-2- {1'-羥- l'-(3,4-二氛苯基）甲基）-4-六 氫吡啶酮乙縮酮為起始化合物，由醋酸乙酯/己烷晶化 :熔點：152-152.5 °C ; TLC(醋酸乙酯 / 己烷；1: 1)，
R 0.24 例91:(21^，43*)-卜苄基-1-(3,5-二甲基苯醛）-2-苯 醯-4 -六氫毗啶胺 將3 0毫克（2 R* , 4 R « , 1 1 R * ) - N -苄基-N -三氟乙醛-1- (3 ,5 -二甲基苯醛）-2 -苯醛-4-六氫吡啶胺/ 5毫升甲酵 及1毫升5N氫氣化納液之溶液在6(TC加熱10分鐘，允 許冷卻至室溫，以10%強磺酸氫納溶液稀釋，以二氛甲 烷搖動萃取二次，牧集有機層，經由硫酸納乾燥，在低 壓下蒸發至乾燥，以_酸乙酯為流動液在矽謬上管柱層 析而得具下式榡題化合物： (請先閲讀背而之注意事項再塡窍本 裝- 訂_ 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 TLC (醅酸乙酯
-16 4 本《·»尺度逍用中《 _家楳準(CNS) T4規格(210x29/公龙) 81. 7. 20.000i|c (II) Λ 6 It 6 經濟部Ψ央榡準扃只工消费合作社印^ 五、發明説明（(0) IR 光譜（C Η 2 C 1 2 ) : 1 6 8 5,1 6 2 5,1 5 0 0 cm·、 起始化合物之製備如下.· a ) ( 2 R * , 4 R * , 1 ' R · ) - N -苄基-N -三氟乙醯-1 - ( 3 , 5 -二 甲基苯醯）-2 -苯醯-4-六氫吡啶胺 將0.167毫升三氟醋酸酐在（TC加至80毫克（0.19毫莫 耳）（2R* ,4R* ,厂 R* )-N-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-2 (I1-羥-1’-苯基-甲基）-4-六氫吡啶胺（例1,非對映立 髏物B)/l毫升吡啶之溶液中，混合物在〇°C攪拌2小 時，反應混合物以二***及水稀釋，及分離成為各層， 有機層以4N氳氛酸及飽和氣化納溶液洗滌，經由硫酸鎂 乾燥，在低壓下蒸發至乾燥，為移去雙重三氟乙醛化副 産物，粗製品在3毫升乙醇及0.5毫升三乙胺中加熱至 55 °C,及在低壓下再蒸發，殘留物置於3毫升二氛甲烷 含3A分子筛中，加入5毫克四丙銨過钌酸鹽及1〇〇毫克 嗎啉N -氧化物，混合物攪拌16小時，過濾，以二氣甲烷 稀釋，連績以二硫酸鈉溶液，飽和氣化鈉溶液及5%強 化硫酸鈉溶液洗滌，經由硫酸納乾燥，在低壓下蒸發， 以二***/己烷晶化；熔點：1 3 8 - 1 3 9 -C， TLC(醋酸乙酯 / 己烷；1: 1): Rf : 〇.71。 例 92 : ( 2 R * ，4 S * ) - 2 - ( 4-氰苄基）-1 - ( 3 , 5-二甲基苯 醯）-N-(4-lif啉甲基）-4 -六氩毗啶胺 將5 5 0毫克（1 . 5 4毫契耳）（2 ϋ * ，4 S * ) - 2 - ( 4 -氣节基） -1 65- (請先閲讀背而之注意枣項#填寫木頁) 本紙»尺度遑用中國獼家«毕（CNS) Τ4規格（210X297公:¢) 81. 7. 20(000ik(H) 經濟部中央榣準扃员工消件合作社印製 五、發明説明（/故I) -1-(3,5 -二甲基苯醯）-4 -六氫吡啶胺及242毫克（1.54 毫莫耳）4-1¾啉羧醛之混合物溶於30毫升甲苯中，在低 壓下蒸發至乾燥，重複二次以上，殘留物置於1D毫升 乙醇中，加入70毫克（1.85毫莫耳）四硼酸納，混合物 在2 5 °C攪拌3小時，以1 N氫氣酸酸化，再撅拌1小時 ，反應混合物傾入飽和碩酸納溶液中，以醋酸乙酯萃 取，有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，經由硫酸乾燥， 在低壓下蒸發至乾燥，粗製品以醋酸乙酯再晶化二次 ，得320毫克具下式標題化合物為白色晶體：
熔點：1 4 8 - 9。(3 ; M S ·· Μ + = 4 9 7。 起始化合物之製備如下： &){<-5-(4-氣苯基）-戊-1-烯-4-基-3,5-二甲基苯 酵胺 將4.3克（25_6豪其耳）3,5 -二甲基苯酵氩在〇-C及超 過2小時的時間，加至携拌中之5 · 0克（2 5 . 6毫莫耳） ~ 1 6 5 ~ A - 本紙»尺度遑用中《«家《準(CNS)T4規怙（210x297公A) 81. 7. 20,000¾ (II) (請先間請背而之注意事項洱填寫本頁) V如 五、發明説明⑼0) 2- ( 1-(4 -氛笨基）}戊-4-烯胺及5_33毫升（38.4莫耳） 三乙胺/100毫升二氛甲烷之溶液中，反應混合物再攪 拌1小時，加入1N氫氛酸，混合物以二氛甲烷萃取， 有機層以飽和氛化鈉溶液洗滌直至中和為止，經由硫 酸鈉乾燥及在低壓下蒸發，粗製品以醋酸乙酯/己烷 晶化，得7 · 36克（8 8% )白色晶體；熔點：（116-11 &C ; TLC(己烷 / 醋酸乙酯；3: 1): = 0.37。 b) N-{5-(4-氛苯基）-戊-1-烯-4-基} -N-乙氣甲基-3, 5-二甲基苯醯胺 將2.36毫升（25.2毫莫耳）氣甲基***以小量分次在 〇 - 5 °C及超過2小時的時間加至激烈攪拌之5 . 5克（1 6 . 8 毫莫耳）卜{5-(4-氛苯基）-戊-卜烯-4-基）-3,5-二甲 基苯醯胺及100毫克芣基氛化三丁銨/15毫升50%強化 氫氣化鈉溶液及15毫升二氮甲烷之溶液中，有機層置 於二氮甲烷及水中，分離有機層，經由硫酸納乾燥， 在低壓下蒸發至乾燥，油體殘留物以醋酸乙酯/己烷 (1: 4)為流動液在矽膠上層析純化；TLC(醋酸乙酯/ 己烷；1: 3); =0.50;
Λ fi IS G (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝- 線· 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製
R 1A ， 3 \7 物 合 混 物 構 異 何 幾 本紙诋尺度遑用中《«家«準(CNS) 規怙（210X297公；it) 81. 7. 20,000張（II)
Λ 6 Π_6_ 五、發明説明（/牌） ca 5H),2.24(s，ca 1H)，1.34-I.21(ra，ca 0_5Η)，1·08 (t,J= 7,ca 2.5H). c) (2R* ,4S* )-2-(4-氛苄基）-1-(3, 5-二甲基苯醛）-N -乙醯-4 -六氫吡啶胺 將0.61毫升四氣化錫及0.24毫升醋酸酐連鑛加至1.0 克《-{5-(4-氮苯基）-戊-1-烯-4-基）-^1-乙氣甲基-3,5 -二甲基苯酵胺/乙腈之溶液中並冷卻至-20 °C,然後反 應混合物在-2 Q°C攪拌2小時及在2 5 °C攙拌1小時，傾 倒至飽和磺酸氫納溶液中，以醋酸乙酯萃取，分離有機 層，經由硫酸鎂乾燥，在低壓下蒸發至乾燥，粗製化合 物（橘色油體）以二氱甲烷/甲醇/ 25%強化氨液（95: 5: 0·1)為流動液在矽膠上層析純化，TLC(二氯甲烷/ 甲醇 / 25% 強化氨液；90: 10: 0.1): : 0.45; FD-MS : Μ+ = 3 9 8 〇 d) (2R* ，4S* )-2-(4-氣笨基）-1-(3, 5-二甲基苯醯）-4 -六氫吡啶胺 請 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 # 填 % 本 頁一 裝 訂
將T 克 毫 耳 莫 毫 基 苄 氛 0 苯 基 甲二 啶 lift 氫 六- 4 I0 乙 經濟部屮央橾準扃只工消费合作杜印31 至以 熱物 加合 液混 浮應 懸反 之， 取燥ί 萃乾液 酯至氛 至 °c 時 化 始 起 時 此 化 鹼 液 溶 納 酸 64磺 •L 化 強 % 層 機 有 i M3 收 酸解 氯溶 氫物 N 6 合 乙 酸 醋 以 及 發化 蒸強 下 ％ 壓25 低 \ 在酵 ， 甲 燥 \ 乾烷 納甲 酸氯 硫二 由以 經物 ，合 化 題 標 製 粗
ο IX 得 所 化 純 析 層 上 顧 矽 在 液 動 流 為 6 6 本紙张尺度遑用中《«家《毕(CNS)T4規怙(210X29/公龙） 81. 7. 20.000¾ (Π)
經濟部中央標準扃β工消费合作社印製 五、發明説明（/έί) 産物幾乎為無色樹脂， TLC(二氛甲烷 / 甲醇 /25% 強化氛液；90: 10: 0.1) ;Rf=0.26 FD-MS : (M+ 1 ) + = 3 5 7 〇 例 93: (2R* ，4S* )-2-(3 ,4 -二氦苯醯）-1-(3 ,5 -二甲 基苯醛）-N-(4-Bf啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例8製備具下式標題化合物：
以（2R* , 4S* ) - 2-(3,4-二氛苄基）-1 -(3,5-二甲基苯 醛）-4 -六氫吡啶胺為起始化合物，熔點：121-124 °C, TLC(二氛甲烷/甲醇/ 25%強化氨液；90: 9.5: 0.5); R p : 0.30; FD-MS : Μ + = 5 3 1 / 5 3 3 〇 起始化合物之製備如下： a) Ν-{5-(3,4-二氱苯基）-戊-卜烯-4-基）-3,5-二甲 基苯醯胺 仿·例8a製備90%之標題化合物，熔點：155-157 °C ; IR 光譜 UBr): 3230,1625,1595 cm-1 ; TLC(己烷 / 醋 酸乙 _ ; 2: 1): : 0.46。 -1 6 7 - 本紙張尺度遑用中《«家樣準(CHS) f 4規怙(2)0X297公釐） 81. 7. 20,000¾ (II) (請先閱請背而之注意事項再填窍4W. 裝· %
五、發明説明（/Μ) 經濟部中央標準局员工消费合作社印Μ b) Ν-{5-(3,4-二氯苯基）-戊-1-烯-4-基} -Ν-乙氣甲 基-3 , 5-二甲基苯醛胺 仿例8b製備標題化合物，IR光譜（膜）：1640,1600cm-1 ;TLC(己烷 / 醋酸乙酯；2: 1): : 〇·58β 〇(2!^，43*)-卜乙醯-2-(3,4-二氱苄基）-1-(3,5-二 甲基苯醯）-4-六氫吡啶胺 仿例8c製備標題化合物，IR光譜（KBr): 3260,1655, 1605,1595,1540 cm·1 (KBr); TLC(二氣甲烷 / 甲醇； 10: 1): =0.32〇 d ) ( 2 R * ，4 S * ) - 2 - ( 3，4 -二氛苄基）-卜（3 , 5 -二甲基苯 酷）-4 -六氫吡啶胺 仿例8d製備標題化合物，TLC(二氣甲烷/甲醇/ 25% 強化氨液；3 0 0 : 2 5 : 3 ) : R f = 0 · 4 6。 例 9 4 : ( 2 R * ，4 S * ) - 1 - ( 3，5 -二甲基苯酵）-2 -苯基-N -( 4 -歧啉甲基）-4 -六氫吡啶胺 將 2 1 1 毫克（0 · 6 0 毫莫耳）（2 R * , 4 S * ) - N -乙醯-i - ( 3 , 5 -二甲基苯醛）-2 -苯基-4-六氫吡啶胺/ 8毫升6N氳氛酸 之懸浮液，在惰性氣體下加熱至1QQ°C歷16小時，此時 起始化合物完全溶解，混合物允許冷卻至室溫，以碩酸 鈉溶液中和，以醋酸乙酯举取，以二氛甲烷/甲醇（95 :5至90: 10)為流動液在矽膠上管柱層析，得135毫克 胺不須進一步純化，直接與60毫克（0.38毫契耳啉- 4-羧醛/甲苯反應，以共沸移去水，汽提溶劑後得油豔， -1 68 - (請先閱讀背而之注意事項再项寫jr 裝· 本紙張尺度遑用t β «家楳爭(CNS) Ή規格(210x297公Λ) 81. 7 . 20.000¾ (II) Λ 6 Η 6 五、發明説明（β7) 此油體置於乙醇中，及在〇°C加入14¾克（0.38毫莫耳） 硼氫化納，1.5小時後，反應混合物以1N氫氯酸處理， 在2 5 °C携拌1小時，及最後以1 0 %強化碩酸納溶液中和 ,以醋酸乙酯搖動萃取，分離有機層，經由硫酸納乾燥 ，在低壓下蒸發乾燥，以二氣甲烷/異丙醇（9: 1)為流 動液在矽膠上管柱層析分離得具下式檫題化合物： 烷 甲 氰二
+ N
酵 丙 異 下 如 備 製 之 物 合 化 始 起 胺將 a)啶 升
% 氫 六 I 4- 基 苯- 2- 基 羰 氣 ί卞 I 1 I 0 乙 耳 莫 毫 經濟部屮央榣準局ts：工消伢合作社印製 耳耳 莫莫 毫毫 丁醛中 ΙΝ-ΐ本液 丨—溶 之 腈 乙 90.升 (9(1毫 克克20 烯 化- 氛基 四1- 至及 加胺 1 持 (8保 升物 毫合 1 混 及 ， 酐時 酸小 6 醋 1 °c醛Ϊ)歷20¾ u P 二 *-2 錫t e在 機化 有題 ，檩 取製 萃粗 0 , 乙燥 酸乾 醋至 以發 ，蒸 理下 處壓 液低 溶在 納， 氫燥 酸乾 化酸 強硫 %由 10經 以層 本紙張尺度遑用中《«家準(CNS)T4規怙(210 X 297公;《：) 81. 7. 20.000ik(ll) 2,043^ Λ 6 Π 6 五、發明説明（/你） 合物以醋酸乙酯/己烷晶化，熔點：139-140 -C ; CI-MS: (Μ+Η)+ =353, (Μ+ΝΗ4 )+ =370。 Β ) ( 2 R * ，4 S * ) - Ν -乙醯-1 - ( 3 , 5 -二甲基苯醯）-2 -笨基 -4 -六氫吡啶胺 將4 9 6毫克（1.41毫莫耳）（2R* ,4S* )-Ν-乙醯-卜苄氣 玻基-2-苯基-4-六氫吼旋胺/30毫升乙酵及8毫升1Ν氫 氛酸之溶液與50毫克10% Pd/ C催化劑混合，及在氫氣 中攪拌直到不再産生氫氣，經由矽藻土過濾移去催化劑 ，在低壓下蒸發濾液，殘留物置於5毫升二氣甲烷及5 毫升1 0 %強化碩酸氫鈉溶液中，及在0°C攪拌，超過1小 時的時間緩慢加入285毫克（1.69毫莫耳）3,5 -二甲基苯 酵氣，反應混合物以二氛甲烷萃取，分離有機層，經由 硫酸鈉乾燥，在低壓下蒸發乾燥，標題化合物由醋酸乙 酷晶化；熔點 2 0 1 - 2 0 3 °C ; C I - M S : ( Μ + Η ) + = 3 5 1。 例 9 5 : ( 2 R * , 4 S * ) - 1 - ( 3 , 5 -二氮苯醛）-2 -苯基-Ν - ( 4-睹啉甲基）-4 -六氫毗啶胺 仿例10製備得具下式標題化合物.· 先 閱 背 而 之 注 意 事 項 蜞 % 本一 裝 玎 線 經濟部中央標準局貝工消伢合作社印製
本紙ft尺度遑用中家螵率(CNS) T4規格(2丨0X297公：it) 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 6 Π 6 五、發明説明《0) TLC(二氛甲烷/甲醇/ 25%強化氛液；90: 95: 0.5); R f : 0.46; FD-MS : Μ + = 48 9〇 起始化合物之製備如下： a) (2R* ，4S* )-N-乙醯-1-(3 , 5-二氣苯醯）-2-苯基-4 -六氫吡啶胺 仿例l〇b製備標題化合物，像以3,5 -二氱苯醯氛為起 始化合物；熔點：161-163T： ; TLC(二氣甲烷/甲醇/ 25% 強化氨液；90: 9: 0.5); = 0.55。 例 96: (2R* ,4S* )-1-(1-萘醛）-2 -苯基- N- (4-Bf 啉甲 基）-4 -六氫吡啶胺 仿例11製備具下式標題化合物：
醇 甲 ih 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本- 1 裝 玎
經濟部屮央梂準局貝工消：e：合作社印M
: 備 no製 \D-之 ^p,物 甲 i 合 氣彳化 二ο始 /f\ · · C 起 L f T R 液 氨 化 強 % 2 例 <胺仿 a)啶 下 如 0 乙 醯 策 批 氫 六 I 4 I 基 苯 物 合 化 題 標 備 製 酵 甲\ 烷 甲 氣二 % 本紙張尺度遑用中BB家楳準(CNS)T4規格(210X297公；«：) 8!. 7. 20.000^(11) 〇〇4342 Λ 6 Η 6 五、發明説明（Ce) 強化氛液；90: 9.5: 0.5); Rf : 0.42。 例 97: (2R* ，4S· )-1-(3 ,5 -二甲基苯酷）-2-(1-萘基） -N - ( 4 -睡咐甲基）-4 -六氫吡啶胺 仿例10製備得具下式標題化合物：
(請先閱讀背而之注意事項再填寫本1) 裝· 經濟部中央榣準局貝工消费合作杜印製 T L C (二氛甲烷/甲醇/ 2 5 %強化氨液；9 0 ·. 9 . 5 : 0 . 5 ); R f : 0.50; FD-MS : Μ + = 4 9 9 〇 起始化合物之製備如下： a) (2R* ，4S* )-Μ-乙醯-1-苄氧羰基-2-U-萘基）-4-六氩吡啶胺 仿例l〇a製備標題化合物，僳以萘撐-1-羧醛取代苯醛 為起始化合物；TLC(二氛甲烷/甲醇/ 25%強化氨液； 90: 9.5: 0.5); R ^ = 0.31，FD-MS : M+ = 402。 b) ( 2 R * ，4 S * ) - ( N )-乙醛-1 - ( 3，5 -二甲基苯酵）-2 -( 1-萊基）-4 -六氫毗啶胺 仿例10b製備標題化合物，TLC(二氛甲烷/甲酵/ 25% 強化氛液；90: 9.5: 0.5); Rf= 0.26， FD-MS : M+ = 400〇 -1 7 2 - 本紙張尺度遑用中《«家你準(CNS)甲4規格(210X297公；4) 81. 7. 20,000¾ (II) ,04342 Λ 6 η 6 五、發明説明（丨？/) 例 物 合 化 列 下 備 製 可 亦 7 9 至 5 8 例 仿 0 苯 基 甲二 基桊 基 甲 啉 is 胺 啶 fit 氫 六 經濟部中央標準局cs：工消费合作杜印製 (請先閲讀背ΙΓΠ之注意事項再填窍木1) I 聊 I - - I _ 2 2 2 2^2*2 2 2 - - - - - 醒胺醯胺醒 酷吡酵啶醯 醛 0 苯啶苯啶苯，苯氫苯吡苯 苯，苯 基吡基吡基胺基六基氫基，基胺基 甲氫甲氫甲啶甲4-甲六甲胺甲啶甲 二六二六二吡二)-二4-二啶二吡二 一 一 - _ - S - £ - 一 - ft - S _ 5 4 545 匍 5a5}5 叫 5 董 5 — 191} I f J 9 t 3}3}3 六 3 甲 3 基 3 氣 3 六 3 /|\ /|\ #{\―/IV /|\ /V /f\ | /#\ 一基 I 基 141 咐 * 甲 I 六 141 111 | 11 1 | 1 I 1 i 甲一甲 一淋 14 -)- 丨啉丨啉丨基}4-}®}5-丨基} "* » * ( * 1*1,·*丨" SBSS 授 S 甲 s I 84〇0基？；〇甲8 4 - 4 - 4 4N4(4 4 4 ， 4* , 4· t W ， | ， | w , 授 * -s * I* 咐 * 歧* ί R I R aif2 4 2 基 甲 基 基 甲 胺 啶 吡 氫 六 基 甲 啉 基 甲 啉 pf 基 甲 基 苯 氣 甲 基 甲 基 苯 氣 甲 基 苄 基 硝 基 苯 基 甲 氟三 甲 基 苯 氛二 基 乙 苯 基 烯 乙 苯 醯 苯 啉 if 醯 睡 苯 苯 基，基 甲胺甲 二啶二 - t -5 扣 5 3 氮 3 /V /V - 六 - 胺 啶 ½ 氫 六 本紙》尺度遑用中B B家楳毕(CHS)f 4規格(210X297公釐) 醱 苯 氱 基 81. 7. 20.000¾ (II) 五、發明説明（丨7Α)
基)- 甲S*基 4 啉 ，甲 if·啉 - R I 4 2 B 基 甲 啉 if
酷醒醯 醛 苯，苯 苯 苯 基胺基，基，基 甲啶甲胺甲胺甲 二吡二啶二啶二 5 5 % 5 % 5 3 六 3 氣 3 氣 3 /V 一 /ί\ /IV /#\ I 4 ΙΤΛΙΤΛI 基 甲 啉 0 胺 啶 比 αν 氫 六 Λ 6 η 6 基 苄 氣 甲 基 苄 氣 甲 基 苄 基 硝 基 苄 基 甲 氟 三 (請先間請背而之注意事項再填寫尸Λ 基 甲 啉 iff 0 0 苯，苯 基胺基 甲啶甲 二吡二 5 fi 5 3 六 3 基 苄 氛二 基 乙 苯 裝_ 基 甲 啉 睹 胺 啶 ift 氫 六 訂_ 基 甲 啉 if 醯 醯 苯 苯 基，基 甲胺甲 二啶二 - ± -5 扑 5 3’ 氩 3’ /V /IV - 六 - N- \»y 基 烯 乙 苯 N- 基 甲 0 苯 線. 基 甲 啉 技 胺 啶 批 氫 六 酷 苯 基 甲二 N - 基 甲 酵 苯 氱 經濟部中央榣準局只工消费合作社印11 例 片 錠 下 -4如 基毫I)備 啉含纟其 ，基 胺苄 啶2- tt -op \ly 氫4S 六R, 1 2 4 ^X )-克 類 鹽 或 胺 啶 批 氬 六 本紙ft尺度送用中«家楳準(CNS) Τ4規格(210X297公；it) 醯 苯 基 甲二 之 物 化 氮 氫 如 例 81. 7. 20.000^(!!) 五、發明説明（丨？3) Λ 6 II 6 經濟部屮央標準局ts:工消合作社印31 組 成 物 (1 0 , 0 0 〇錠片） 活 性 成 份 5 0 0.0 克 乳 糖 5 0 0 .0 克 馬 鈐 薯 m 粉 3 5 2.0 克 明 膠 8 . 0 克 滑 石 60.0 克 硬 脂 酸 m 10.0 克 二 氣 化 矽 (高分散性） 20.0 克 乙 醇 適 量 活 性 成 份 與 乳 耱及 292克馬鈐薯澱粉混合， 混合 物以 明 膠 之 乙 醇 液 潤 濕及 經由 筛 子 製 粒 ,乾燥後 ，其餘之馬 鈐 薯 澱 粉 9 硬 脂 酸鎂 ，滑 石 及 二 氣 化矽混合 ，混合物擠 壓 製 成 錠 片 9 各 重為 14 5. 〇毫克及含5 0 . Q毫克活性 成份 9 如 需 要 時 > 以 分槽 提供 更 精 確 適 量的劑量 0 例 1 0 0 : :塗層錠Η各含100 毫 克 (2 R , 4S) -2-苄 基-1 - (3,5- 二 甲 基 苯 m )- N - (2-苯乙基） -4 -六氫吡啶胺或艺· * ,例 如氫氛化物，其製備如下： 物 成 組 Η 錠 層 塗 ο -**磷··········«···‘'·* (請先閲讀背而之注意事項再填寫- 裝· 訂- 線- 本紙張尺度遑用中國*家標準(CNS) Ή規格(2丨0x297公;《：) 81. 7. 20.000¾ (II) 9. 五、發明説明（l?f) Λ 6 Π6 經濟部屮央榣準局β工消费合作社印5i 活 性 成 份 10 0 . 0 克 乳 糖 10 0 . 0 克 玉 米 澱 粉 7 0 . 0 克 滑 石 8 . 5 克 硬 脂 酸 m 1 . 5 克 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 2 . 36克 蟲 膠 0 . 64克 水 適 量 二 氣 甲 烷 適 量 活 性 成 份 » 乳 糖 及 4 0 克 玉 米 澱 粉 混 合 由 1 5克 玉 米澱 粉 及 水 (加熱） 製 備 之 糊 潤 濕 此 混 合 物 及 製 粒 ,乾 燥 顆粒 9 加 入 其 餘 之 玉 米 澱 粉 » 滑 石 及 硬 脂 酸 鈣 及 與顆 粒 混合 ， 混 合 物 擠 壓 製 成 錠 片 (重量： :2 80 毫 克 ), 以羥丙基甲 基 m 維 素 及 蟲 膠 / 二 氛 甲 烷 之 溶 塗 層 9 最 後 塗層 錠 片的 重 量 為 28 3毫克。 例 1 0 1 : :二片膠囊含1 0 0 毫 克 活 性 成 份 之 明 膠 ,例 如 (2R , 4 S )- 2 ™ 苄 基 -1 -( 3， 5- 二 甲 基 苯 醛 )- N - (2 -苯乙基）-4 -六 氫 吡 啶 胺 或 鹽 » 例 如 氫 氛 化 物 其 製 備 如 下 : 組 成 物 (製備1 0 0 0膠囊） 活 性 成 份 10 0 . 0 克 乳 糖 2 5 0 . 0 克 徹 晶 繼 維 素 3 0 . 0 克 月 桂 基 m 酸 納 1 · 0 克 硬 脂 酸 鎂 8 . 0 克 -17 6- (請先閲請背而之注意事項再塡窍本了』 裝- 訂_ 本紙》尺度遑用中β β家«準(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 7. 20,000i|c (II) -Lie- 五、發明説明（丨7习 月桂基硫酸納通過篩目為0.2BB之筛過篩，置於親液 化活性成份，此兩成份均勻混合，然後先把乳糖通過篩 目為0.6mm之篩過篩及然後把徹晶纖維素通過篩目為0.9 mm之篩過篩，隨後再均勻混合10分鐘，最後硬脂酸鎂通 過篩目為〇.8mni之篩過篩，混合3分鐘後，所得配方包 裝390毫克部分成為尺寸0之二片膠囊之明膠。 例1Q2:亦可能製備藥學産品含依例99至101製備例之其 他式I化合物。 先 間 讀 背 而 之 注 意 事 項 # 堝 寫 本 裝 玎 經濟部屮央櫺準局CS：工消费合作杜印製 本紙ft尺度遑用中《«家«準(CHS) 規格(2丨0X297公A) 81. 7. 20.000¾ (II)

Claims (1)

  1. A7 B7 C7 D7 兵範園 第8 1 106 1 2 3號「1 -醯基六IE吡啶化合物j專利案 (82年3月修正） 種式（I U -醛基六氫吨啶化合物： Ri — N 〉…· X。— N — X3— R4 R2 _X1 ----------------------裝-------玎----- '線 T . V (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) (I ),
    tt濟部中失標年局ΛΧ消费含作社印製 中 式 基 苯 為 代 取 • 所 代甚 取唑 所三 素或 基 · 笨C1 _-或基 氧 -#♦·本 基 烷 經 或 經 未 其 基 啉 οί 基 烷 /« 和酚 衆« 0 > 經基 或醯 經苄 未 -偽基 其烷 夂紙Λ又度i4«t«钃家«季（CNS) τ 4現珞（210 X 2‘J7 ） % A7 B7 C7 D7 娌濟部t喪棣攀场Λ工消费含作让印# •六、申請專利範圍 或®酚基，其傜来經或經Ci- C+烷基.C^- c+ -烷氣基， 羥基，二-ct-c< -烷胺，豳素，_基和/或三気甲基所 取代者，晻呦玻基或2,3,4,9-四氳-111-吡啶[3,4-1)]-吲 «δ-l-基羰基，3至8成員的環烷羰基，偽未經或經Ci-Ci 烷基，苯基二苯基-或萘基-Ci-C*烷氣基所取代， 苯氣基-Ci-h -烷醅基或N-苯胺羧基，偽未經或經齒素 所取代者，毗啶-Ci-C* -烷醅基或苯胺基丙酸之挺基， 偽任意經Ct-C4 -烷醛基，或胺羰基-Ci-C* -烷趦所正取 代，R2傑苯基，其偽未經或經Ci-C4烷基，Ct-C*烷氣 基，35値1¾子序之豳素和/或三氟甲基，或不被取代過 之吡啶基或萘基所單或雙取代，Rs傜氫，Ci-U烷基， 胺幾基，任意的經苯基或環己基，羧胺基-Ci-C*烷醯所 正取代.1U傜苯基，其傜未經或-烷基，Ci --烷氣基，35値原子序之齒素和/或三氣甲基所單或 雙取代，或未經取代的萘基或毗啶基，或吲较基，晻脚 基，芊蚨喃基，苄硫苯基或二氫苄吡啶基，其偽未經或 經“-匕-烷基或Ci-C* -烷氣基所C-取代及任意的經Ct-C< -烷醯所N-取代.5U為甲ί货，羰基，羥甲撐基|S或直接 戡鏈，Χ2為直接趙鐽.及Xa為羰基.氣-C2-C+ -烷撐 ,-C Ο N Η -基團或C卜G烷撐基，其偽未經或經苯基取代 -2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表紙倀尺度遘用中《國家II準（CNS)甲'1 X 2‘J7 H ) 咖讲 ，，* ί; C7 _D7_ 六、申請專利範圍 ，或其留類。 2. 如申請專利範国第1項之式（I)ib合物.其中Rt傜苄基， 其供經Ci-h -烷基，Ct-G -烷氣基，35個原子序之囟 索和/或三氣甲基所單或雙取代.R2偽苯基，其傑經 Ci-C* -烷基，Ci-C* -烷氣基，35痼原子序之齒素和/ 或三氣甲基或未經取代的毗啶基所單或雙取代，R3傜筮 ,Ci-C*烷基，胺羧基或C2-C7烷趦基，R+為苯基，其傜 未绖或SCi-C★烷基，Ci-C+ -烷氣基，35値原子序之卤 素和/或三氣甲基或未被取代的萘基或毗啶基，苄呋喃 基，吲咬基，‘笨吲哚基或寒基，Xt為甲撐，羥甲撐 ，羰基或直接鍵鐽，X2為直接鍵链，及X3 SCi-CU烷 撐.或其鹽類。 3. 如申諳專利範圍第1項之式（1讹合物，式中Ri傜苯醛基 為未被取代或被Ci-Ci -烷基，Ci-Ct -烷氣基，高至35 俱 / 和R2 素， ^基 之醛 序赛 子代 原取 傾被 基 甲 氣 三 或 單 取 被 未 基 ί本 被 二基 或 ί本 -或 代 取 未 或 原 個 25 至 高 tt濟部中夾捸準局Λ工消t含作U印K 張 紙 及 素 之 序 子 R 雄 沒7 ，烷基 基4 V at- 2 BSC1)-代為 _ 取(043 被 未 及 -翠iS 單撐 所甲 基為 甲 0 三 或 1 X , 鍵 氫接 偽直 3 為 R 2 , X 代 . 取撐 I 甲 羥 二 或 類 鹽 其 或 0 苯 - \/ 基 甲 三 /\ 52 fv $ \ 六、4m η m -(,丨-卩1啉甲甚〉-4 -六g吡啶胺或其齧。 5. (21〇-或（21‘18)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醛）1-(4-¾啉甲基）-4 -六氫吡啶胺或其鹽。 6. (2R* ,4S* )-2 -节基-1-(2 -萊醯）-Μ-(4-Ιί§ 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 -三氟甲基苯醯）-Μ - ( 4 -授 啉甲基）-4 -六氫吡啶胺； ‘ (2R* ,4S* )-2-苄基-1-(3, 5-三甲氣基苯醛）-N-(4- H宝淋甲基）_4 -六氮批陡胺； -¾. (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(1-萘醛）-N-(4-Uf 啉甲基）- 4-六氫吡啶胺； (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3,5-二氣苯趦）4-(4-歧啉 甲基）-4 -六氫1¾啶胺； (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(2 -US 啉羧基）-N-(4-IIf 啉甲 .JT( 基}-4 -六氫批症胺； (2R* ,4S* )-2 -节基-1-(4 -氛-苯乙較）-N-(4-Bf 啉甲 基）-4 -六氫批症胺； (2ϋ· ，4S* )-2 -苄基-1-(苄氣羧基）-N-U-牷啉甲基） -4 -六氳吡啶胺； 經济部屮央«卑功：5:工消评^||::£卬^ f (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(2 -苯乙基）-N-(4-B?PM：甲基） -4 -六氫吡啶胺； (2R* ,4S" )-2-苄基- i- (2 -苯乙 SS)-M-(4-UillM：甲基） -4 -六氫吡丨淀胺； „n；i) t |>I ;>1 ;；!- '·； lux ^ '； I
    六 ' 巾丨见!il (2 R · , W ) - 2 - ¥基-1 - Η -岐啉甲基）-N - ( 4 - B宝啉甲 基）-4-六 SufttiS 胺； (2IT ,4S* )-2 -苄基-1-(2,4-二氮苄基）-卜（4-11宝啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2R· ,4S· )-2 -苄基-卜（2,2-二苯乙基）-N-(4-U?啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(苯基胺基甲醛）-bi-(4 -授啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2 R * , 4 S ** ) - 2 -苄基-1 -(二苯乙醛）-N - ( 4 - if 啉甲基） -4 -六氣批淀胺； (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(2-½ 啶乙醛）-Ν-(4-ί宝啉甲 基）-4-六氫吡啶胺； (2R* ,4S* )-2-¾ 基-1-(4-毗啶乙酵）-N-U-ί宝啉甲 基）-4 -六氫吡啶胺； (2R· ,4s* )-2 -节基-1-(2,3-二苯基丙酵）-!<-(4-1® 啉甲基）-4 -六氳吡啶胺； (2R* ，4S* )-2 -苄基- l- ((3S)-(2,3,4,9 -四氫-H-吡 啶並〔3 , 4 - b〕H引H朵-3 -基）羧基-N - ( 4 -技啉甲基）-4 -六氫吡啶胺； (W先聞"背*之注意t項再填"本百 故濟郯中央怵:^Λ,ίΗ工消谇人：作ίκ印iu R 醛 苯 氣 甲 基 R 甲 T 啉 ) 0 ίτ 苯 (4基 Ν-胺 )-基 甲 二 I N ; N.胺3 3捉 /V /1» ί - 批 1Χ —i I ti: 基：.蓝六 苄胺ί卞4-2-啶2-)-)-吡)-s*M* 甲 s -N S4 4 I I »4 0 -K '^ ·；ίκκ ^ /Μ ·ι· ι>})»·；； I- f.(CNS) -r .1,11/.1:-,(:: m x v ) 基 ¥ 順 順 基 0 基 甲 啉 Itf 胺 啶 ith 氫 六 基 苄 基 甲 啉 »f 胺 啶 ½ 氫 六 基 苄 基 乙 氧 苯 *1/ 基 R 基 苄 基 甲 基 甲 * R 胺基胺基 啶苄啶苄 % 2 ^ 2 氫)-氫)-六 * 六* 基 甲 啉 0 R 4 基 甲 啉 Rf R 0 胺 丙 苯 R 0 胺 丙 苯 R AT B7 C7 f)T 基 己 環 基 甲 二 基 苄 基 甲 氟 三 /(\ 雙 氣 Η 唑 氮 三 基 甲 啉 0 0 胺 丙 苯 越 胺 丙 苯 - \t/ R 胺 啶 批 氫 六 胺 S #f\ /ίλ ί 啶 ί 1-ptiil-r Γ R 基((Rs 甲-(甲 淋 _ 咐 Bf基if 4-节4- 0 苯 - 1A - 基 ί下 胺 聢 ½ 氫 六 0 胺 丙 苯 -0 乙 0 胺 丙 苯 ί0 乙 基Is基胺 胺胺甲 1SB二-P? (4六(4六(4 基 啉 ¾ 啉 if 0 丁 0 丁 六 (^先^"背面之：>£意^項再填寫本頁 經济部屮央^工;1!1评今作,κ.ιι,η 胺 啶 Btt 氳 胺 啶 Btt 0 六 基 苄 基 苄 •I- ^\k )·1 ,,¾ ;i| -!· i >1 (VI '^; ir. Ί1· (CN：·») r I Mi I；-, CM) y ；：')7 ^ 'i ' 0 苯 氮 醯 苯 氮 二 基 甲 啉 ίϊ 啉 ίϊ 0； L 1 _______ i)7 六 '屮,:，ί尽f仙1'ΛΙ 甲基）-Ν-(3 -羧85胺-丙酡）-4-六氫吡啶胺； 了- 乇«|讀背Vg之i±意事邛再填穽本IT (2 R . 4 S )或（2 S , 4 S ) - 2 -苄基-1 - ( 3，5 -二甲基苯酵）_ N _ (2-苯乙基）-4-六氫吡啶胺； (211.43) -2-苄基-卜（3,5-二甲基苯醛）-^|-(3-11宝啉甲 基）-4 -六氫Ptt啶胺； (211，43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯趦）-^|-(2-授咐甲 基）-4 -六氳吡啶胺； (21?,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯匿）-}|-(2-0宝啉甲 基）-4 -六氫吡啶胺； (2卩，43)或（211，41〇-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯趦）-}|-苄基-4-六氫吡啶胺或其鹽β. (23,4{〇或（23,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯夢）-«-苄基-4 -六氳吡啶胺； (2兄，43)或（211,4]〇-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醛）-{)-(4 -毗啶甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2尺，43)或（2!1,41〇-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯趦）-卜 (3-吡啶甲基）-4-六氳吡啶胺； (23,4!〇或（23,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醛）·^-(4 -毗啶甲基）-4 -六氫吡啶胺； (211.43) 或（2[^,4[〇-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醛）-^-(2 -苯乙基）-4 -六氫吡啶胺； (2!?,43)-2-节基-1-(3，5-雙-(三概甲基）苯超）_^|-((| -ΒΪ啉甲基）-4 -六fi吡啶按： .^/1) !' ]->} μ) ((；N：；) r Ίω^Γ.'ΙιΙχ：：')?^ t 六，巾Λ f’lm (2143)-2-节基-卜（3,5-二氮苯82〉-卜（4-!15啉甲基 )-4 -六氫吡啶胺； (2ϋ* ,4S* )-2 -苄基-1-(2,4-二氛苯醱）-?(-(4-»1啉 甲基）-4 -六氫枇啶胺； (2R* ,4S· )-2-节基-1-(苯乙酸）-M-(4-i?啉甲基）- 4 -六氫吡啶胺； (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(2,6-二氣苯趦）-})-(4-授啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3,5-二'虔苯醛）-«-(4-歧啉 甲基）-4 -六氮批症胺； (2R* ,4s* )-2-节基-1-(9-¾ 基）-N-(4-PS 啉甲基）-, 4 -六M 症胺； A (2R* ，4S* )-2 -苄基-1-(3 -甲苯醛）-Ν-(4-ίϊ 啉甲基） -4 -六.氮批症胺； (2R* ，4S* )-2-节基-1-(3-溴苯 啉甲基） -4 -六氫吡啶胺； (2R* ,4S· )-2 -苄基-1-(3,5-二羥苯趦）-(^-(4-技啉 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(3 -氰基苯醛）-Ν-(4-Βϊ 啉甲 基）_4_六氣批陡胺； (2R* ,4S* )-2 -苄基-1-(2 -氛苯 SS)-N-(4-ff2 啉甲基） -4 -六®吡啶胺； (2R* ,4S* )-2-¥基-1-(4 -氯苯《ϊ)-Ν-(4 -if 啉甲基） I- ^ ΊίΚΠ 'Λ /11 Ί-1« ί') ·γ： IT. 1'- (CMS) Ί( I Μ,'. 1,1 ('·： 1II χ "-> -V.) 怎一 ㈣ (* — D7 六，中 -4 -六氳批淀按； (2R· ,4S· )-2 -苄基-1-(9 -芴基）-N-(4 -If 啉甲基）-4 -六S批症肢； (2R* ，4S* )-2 -〒基-1-(3,5-二氛苯 SS )-N-(4 -技咐 甲基）-N -甲基-4-六氫吡啶胺； (2R* ,4S* )-2 -节基-1-(3,5-二氛苯匿）-^-(4-1奎啉 甲基）-H -環己基胺基甲挺-4-六氫吡啶胺； (2R* ,4S* )-2 -〒基-1-(3,5-二氣苯酵）->)-(4-技淋 甲基）-N -苯基胺基甲匿-4-六氫吡啶胺； (2R* ,4S* )-2 -节基-1_(3,5-二氛苯81)-?<-(2-苯乙 基）-N -甲基-4-六氫吡啶胺； (2 R * , 4 S * ) - 2 -苄基-1 - ( 3 , 5 -雙-(三氟甲基）苯 K ) - N -(2-苯乙基）-4-六氳吡啶胺； (2R* ,4S* )-2 -芣基-1-(3,5.-二氣苯 H)-N-(2 -桊酵） (猜先聞^背面之注意事硕再填:^本百 k. 六 11 苯 基 甲 基 羰 枚濟邾中央诈-41-局R工渖评合阼fK''l'^l 基 羧 基 羧 -(胺-I; _ 1A 1A IX 1ί t^I ·, 一 ·» - »# 基吡基胺基胺基胺 ，苄 m 苄啶苄啶苄啶 卩2 六 2»ft2lltt2llli -胺 - - - Ϊ - 5 - Ϊ 淀 - >«六 •六 •六 枇 C 氫' 0 苯 氛 二 二 0 苯 氛二 啉 »f 0 苯 氯二 0 苯 氛二 S' »?| φ. -Μ八瓜尺度川‘丨，w w窄以小（CNS) T 'ug.格⑵()X 2<J7公V ) 公么一 Βτ __;_ [)Τ _ 六、中熗專H'VlLS(2 R · ，4 S * ) - 2 - ¥ 基-1 - ( 3 , 5 -二氰苯 β ) - N - ( 5 -甲氣-2 -吲呤羧基）-4 -六氮吡啶胺；(2 R * , 4 S · ) - 2 -苄基-卜（3 , 5 -二氛苯醯）-N - ( 1 -萊醛） -4 -六氮批症按； (2R* ,4S· )-2-苄基-1-(3,5-二氛苯匿）-卜（苯乙醛） -4 -六氣批症肢； (2R* ,4S* )-2-〒基-1-(3,5-二氛苯匿）-^1-(2-甲氧 苯基）-4_六氣丨ft淀按； (2R* ,4S* )-2-节基-1-(3,5-二氣苯庭）-卜（3-(8-乙 挺）-吲垛甲基）-4 -六氫毗啶胺； (2R* ,4S* )-2 -节基-1_(3,5-二氣苯挺）-科-(2-苯並 〔b]呋喃甲基）-4 -六氪吡啶胺； (2R* ，（S* )--2 -节基-1-(3,5-二氣苯酵）-况-〔（3-甲 基苯並〔b〕硫基-2-基甲基〕-4 -六氫吡啶胺； (2R* ,4S* 卜2-卞基-1-(3,5-二氛苯趙）-^1-(5-甲基資引丨榮-3-基甲基）-4-六氫吡啶胺； (2R* ,4S· )-2 -苄基-1-(3,5-二氮苯篚）-^1-(3-13丨呤 基 甲 lltfc0六 胺基 0苯氛 二 基胺基苯 0 甲 基 胺吡-;啶 氳}吡六S-S 4-4,六 胺 基 0苯 氯 二 甲基苯 二 ...........................^ . ' .....................发..............................訂·—«..L-一......................哚 (請先聞¾背*之注意事項再填穽本百j 基 ¥ 0苯 氰 二 二 木叭讥 K 戊川十 W W :ίαί- ,M CNS) 1丨，.UU« U1 丨）X 公《-)
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    姓濟部中夬^'^"csrLMir^ 六、專十丨範® (2 S · 4 S ) - 2 -芾基-1 - ( 3，5 -二甲基笨睡）-Ν -〔 3 - U -氮 苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2143)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-{|-(4-甲氧萊 -1-基甲基）-4-六氣批症胺； (2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯 M )-N-U -甲氣策 _1_基甲基）_4-六氮批症胺； (2反，43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯匿）4-(3,4-乙撐 二氣苄基）-4 -六氳毗啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯匿）1-(3,4-乙撐 二氣节基）_4 -六氮丨It.症胺； (2 R , 4 S〉- 2 -苄基-1 - ( 3，5 -三氟甲基苯酵）-N -(吲昤-2 -基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (以，43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯挺）-!!-(吲呤 -2 -基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2反，43)-2-芣基-1-(3,5-二-三氟甲基苯醛）-1^-(8引昤 -3-基甲基）-4-六氳吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氰甲基苯薛）-}|-(吲呤 -3 -基甲基}-4 -六氫吡啶胺； (2143)-2-节基-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵）4-(歧啉 院-2-基甲基）_4 -六篇批淀胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氰甲基苯匿）-?)-(«啉 烷-2-基甲基）-4 -六氫枇啶胺； (2143)-2-芾基-1-(3,5-二-三氟甲基笨醯）-«-(«啉 -2 5 - (？？先聞"背面之注意事項再填寫本頁 •綠· % Λ 7 Β7 D7 經濟部中央梂·"局只工消许合阼fKf,,,w 六，中UJM'I.KLiS 烷-3-基甲基）-4 -六氳吡啶胺： (23,43}-2-节基-1-(3,5-二-戶氣甲基苯截）-}<~(技咐 烷-3-基甲基）-4 -六氮吡啶胺； -(21?,43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲’基苯趦）-{|-(2-氣. 节基）-4 -六氮批症胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵）1-(2-氣 苄基）-4-六氫吡啶胺； (21{,43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵）-卜〔2-( 2 -氣苯基）乙基〕-4 -六氳吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三覦甲基苯庭）-(<-〔2-( 2 -氣苯基）乙基〕-4 -六氫吡症.胺； (21?,43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵）-卜〔3- X (2-氛苯基）丙基〕-4-六氮吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯醢）-»-〔3-(2 -氣苯基）丙基〕-4 -六氮吡啶胺； (21?,43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氰甲基苯趦）1-(3-氛 苄基）-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯醯）-沒-(3-氛 苄基）-4 -六氫毗啶胺； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氰甲基苯截）-8-〔2-(3 -氛笨基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵卜^|-〔2-(3 -氛苯基）乙基]-4 -六氳吡啶胺； ί^先聞背ώ之注意事β再填"本百) 梦、3怎一 Q7 Γ- ^ D7 衩濟部中夬il'^^R工消评^"'化印： 六，中坊專列兑s 2 R , 4 S) - 2.- V 基-卜（3 , 5 -二-三櫬甲基苯超）-N -〔 3 _ (3-氛苯基）丙基〕-4-六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯醛）4-〔3-(3 -氣苯基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵}-«-(4-氛 苄基）-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵）-1(4-氣 苄基〉-4-六氬吡啶胺； (2纪，43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氣甲基苯酵）-}1-〔2-(4-氣苯基）乙基〕-4-六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基衾酵）-}|-〔2-(4 -氣苯基）乙基〕-4 -六氳吡啶胺； (2疋，43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯酵）-11-〔3-(4-氛苯基）丙基〕-4-六氩吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氰甲基苯醒）-^|-〔3-(4 -氛苯基）丙基〕-4 -六氫Kft啶胺； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯匿）-^)-(4-甲 氧萘-1-基甲基）-4-六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯醛）1-(4-甲 氧萊-1-基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2卩，43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯醯）-|<-(3,4-乙撐二氣苄基>-4 -六氫吡啶胺； <23,43)-2-苄基-1-(3,5-二-三氟甲基苯醯）-1(3.4- -2 1 - (先閃讀背面之注意事項再填寫本頁 -^- 木 H乂攻 4 川.卜 w w 小（(Hi，‘um(2 丨(）X :!(J7公《 ) AT B? 1)- a濟部中夬梂芈局 Hx"ff^,t;,kf:l,'K 六、中3專丨'1範® 乙掙二m苄基）-4 -六氫吡啶胺； (2R,4S)-2 -苄基-1-(3,5-二氛苯酵）-N-(吲 - 2-基甲 基）-4 -六氫吡啶胺； (2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氣苯 S )-N-(n 引 - 2-基甲 基）-4 -六氳毗啶胺： (2R,4S)-2 -苄基-1-(3,5 -二氣苯匿）-N-(吲昤-3-基甲 基i) -4-六氳吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二氛苯挺）1-(吲11朵-3-基甲 基）-4-六氫吡啶胺； (211，43)-2-苄基-1-(3,5-二氣苯挺）-1<-(暌啉烷-2-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二氣苯酵）-^1-(桂啉烷-2-基 甲基）-4-六氫吡啶胺； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二氣苯酵）4-(授啉院-3-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二氛苯屋）-}^-(技啉烷-3-基 甲基）-4-六氫吡啶胺； (2尺，43)-2-苄基-1-(3,5-二氛苯酵）-^1-(2-氛苄基）-4-六氫吡啶胺；| (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二氣苯酵）-11-(2-氛苄基）-4-六氫吡啶胺； (211，43)-2-苄基-1-(3,5-二氰苯83)-«-〔2-(2-氰苯 基）乙基]-4 -六氳吡啶胺； ™ 2 3 ~ (^先聞請背面之注意事項再填荈本頁 k- 木认瓜 K处 Μ 川十 W W sar：屮（as) T ‘Ui‘i fX (:! 1 <) X 公 k) ·Ί,议 AT B7 r -[)7 六，中諸專M见® (25.45) -2 -苄基-1-(3,5 -二氮苯 S)-N-〔 2-(2 -氛苯 基）乙基]-4 -六氳枇啶肢： (2143)-2-苄基-1-(3,5-二氛苯匿）1-〔3-(2-氣苯 基）丙基]-4 -六氫吡啶胺； - (23.43) -2-苄基-卜（3,5-二氛苯匿）-«-〔3-(2-氣苯 基）丙基]-4-六氫吡啶胺； (2!1，43)-2-苄基-1-(3,5-二氣苯酵）-(^-(3-氣苄基）-4-六氫咄啶胺； (25.45) -2-苄基-1-(3,5-二氯苯醛）-N-(3-氣苄基）-4-六氫吡啶胺； (2R,4S)-2 -苄基-1-(3, 5 -二氛苯 g )-N-〔 2-(3 -氣苯基 )乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2 3,43)-2-苄基-1-(3,5-二氣苯醛）1-〔2-(3-氣苯 基）乙基〕-4-六氫吡啶胺； (2卩，43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯匿）4-〔3-(3-氯 苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-节基-1-(3,5-二甲基苯匿}1-〔3-(3-氛 苯基）丙基〕-4 -六氣吡啶胺； (2R, 4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯趦）-N-(4-氣苄基）- S I 2 - 4 (, 4 (訝先聞請背面之注意事項再填艿本百 •訂」 .哚. 六 六 胺苄胺苄 C1S2-W2-批)-吼)-氫4SM4S 基 基 0 苯 基 甲二 is 苯 基 甲二 基 苄 氛 苯 氯 巧 DT 六、中 基）乙基]-4 -六m nit啶胺； (23.43) -2-¥基-1-(3,5-二甲基苯匿）-^)-〔2-(4-氮苯 基）乙基]-4-六氮吡啶胺； (21?,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯匿）-«-〔3-(4-氣苯 基）丙基]-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯醯）-}<-〔3-(4-氯苯 基）丙基〕-4 -六氮吡啶胺； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯匿）-()-(4-甲氧萊-1 -基甲基）-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯趦）4-(4-甲氣萊-1 -基甲基）-4 -六氫吡啶胺；; (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯趦）-{1-(3,4-乙撐二 氣苄基）-4-六氫B[t啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲基苯匿）1-(3,4-_乙撐二 氣苄基）-4-六氫吡啶胺； (2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醛）-^1-(吲11朵-2-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2S,4S)-2 -苄基-卜（3,5 -二甲氣基苯醛）-N-(吲ί朵-2-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (2!1,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醛）1-(»引11朵-3-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯酷）4-(113||1朵-3-基 甲基）-4 -六氫吡啶胺； -* J0 - (功先聞¾背面之注意事項再填寫本« 丄 _汊. •訂一 •綠. 經濟部中夬梂41-局8工消评合作ftel*( B7 • r τ __ [): 六，中 Aif (211.43) -2-苄基-卜（3,5-二甲氣基笨醯）-卜（技啉烷-2-基甲基）-4 -六氫批症胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯匿）4-(1^啉烷-2-基甲基）-4 -六氳吡啶胺；— (2尺，43)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醛）-1<-(11至啉烷-3-基甲基）-4 -六氣批捉胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲《基苯醛）-!^-(11宝啉烷-3-基甲基）-4 -六氩吡啶胺； (211，43)-2-苄基-1-(3,5.-二甲氣基苯酵）-?!-(2-氣苄基） _ -4-六氳吡啶胺； (23.43) -2-节基-1-(3,5-二甲氧基苯醛）-{1-(2-氛苄基） -4-六氮批症胺； (2R, 4S) - 2-苄基-1- (3，5-二甲氣基苯酵）-N-〔 2 - (2-氛 苯\基）乙基〕-4 -六氳毗啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醛）1-〔2-(2-氛 苯基）乙基〕-4 -六氮吡啶胺； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯篚）-卜〔3-(2-氣 苯基）丙基〕-4 -六氬吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯匿）-卜〔3-(2-氛 苯基）丙基]-4 -六氳吡啶胺； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醯）-1^-(3-菊；苄基） -4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲《基苯83)-1(3-氛苄基） -31 - -K tA it κ /1 ,,¾ ^ιι -1« w W a it，(CN!')) r -t (210 X LnJ7 ^) Ml. .1 (it先聞iff背面之注意事項再堪¾本1Γ •打一 .緣.
    六、中认專刊範® 經濟部中夬樣準局Η工消评合阼ft印览 -4-六氫吡啶胺； (2143)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯趦）-1〔2-(3-氛 苯基）乙基〕-4 -六：g»tt啶胺； (23.43) -2-苄基-1-<3,5-二甲氣基苯甦〉1-〔2-(3-氛 苯基）乙基]-4 -六氫吡啶胺； (21^,43)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醛）-^1-〔3-(3-氮 苯基）丙基〕-4-六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-卜（3,5-二甲氣基苯匿）->1-〔3-(3-氣 苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯挺）-«-(4-氣苄基） -4 -六氩毗啶胺； (2S，4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯匿氣苄基） -4 -六氫·批症胺； (2尺，〇-2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯醛）-卜〔2-(4-氛 苯基）乙基〕-4 -六氫吡啶胺； (23.43) -2-苄基-1_(3,5-二甲氧基苯酵）-(<-〔2-(4-氣 苯基）乙基〕-4 -六氮批症胺.； (211.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯趦）->1-〔3-(4-氛 苯基）丙基〕-4 -六氫毗啶胺； (23.43) -2-苄基-1-(3,5-二甲氣基苯趦）1-〔3-(4-氛 苯基）丙基〕-4 -六氫吡啶胺； (2卩，43)-2-苄基-卜（3,5-二甲氧基苯8£)-{|-(4-甲«萊 -卜基甲基）-4 -六氳毗啶胺； • 32 - (汸先聞讀背面之注意事項再填窩本II •R. •訂：^ .*!.· • W W 宋找，丨I(CNS) ψ‘IAU格（2 丨()X公兌〉 81 S 000 ΒΤ f ' — _ D7 基 Ψ 0 苯 基 氣 甲 二 氣 甲 基 甲 基 胺 啶 itt0 六 0 苯 基 氣 甲 二 5-胺 3,啶 /IV - 吡 7氣 基六 Ψ4- - I 2 ) )-基 4SI卞 R 氣 2 , (二 撐 乙 基 苄 0 苯 基 瓴 甲 二 撐 乙 基 苄 氣 二 胺 啶 氳 六 0 苯 基 甲 二 基 萘 基 甲 啉 技 胺 啶 毗0 六 基 基 甲 啉 授 基 基 甲 啉 pt 基 甲 啉 if )-胺)-胺)-匿啶醛啶 P ; 苯吡苯吡苯胺 基氫基氪基啶 甲六甲六甲吡 二 4 二 4 二M 5-)-5-)-5-六 甲 基 苯 氧 甲 甲 基 苯 氣 甲 基 苄 基 0 (ifi·先閲¾背面之注意事靖再填鸾本百 •VL. 甲 二 基 甲 基 - 基 甲 啉 ΪΙ 苯 基 甲0 三 - (4胺 2-啶 )-吡 匿氫 苯六 基 4 0 苯 基 甲 二 基 苯 氛 二 基 乙 苯 - 2 •, /f\ 胺2- 啶)- 吡醯 氫苯； 六基胺 _甲啶 二吡 基 5氣 甲3’六 /V | 啉 -4 s*-1^ 4-}基 ( # Ϊ | S 甲 N 4 ，啉 )* 0 基 R -2 4 甲 /V /(\ 基 甲 啉 if .訂一 4 I 0 苯 基 甲 二 基 烯 乙 苯 •線· 胺 啶 itt 氫 六 SS 苯 基 甲 二 SS 苯 ?ί 33 ^ 7 U 2
    Γ- Λ· #· V» vr t «Γ 六、申 基 甲 啉 胺 批0 六 0 苯 基 甲 二 0 苯 氛 0 0:0 0 酵按匿 :苯 苯胺苯.，苯.，苯啶苯 胺基.，基啶基胺基胺基吡基 啶甲胺甲毗甲啶甲啶甲氫甲 吡二啶二氫二吡二毗二六二 Mmlltflxo 六 5ΕΙΠΜ545 t f Μ · fc i · , I , ^3fi343^y3^3)3 I /f\ /V J /f\ I /i /\ /IV 4-^-)-4-4-8- f 1 I 1 1*1J1 1 }l 4 - s - ) ) - ffl· - sr)--*)®"r*r*rl^r 甲 s 基 s 淋 s 甲 s 甲 s 授 s 4 4 4 4 4 I 4 啉,4甲-ff?,4啉,4啉，4 - if· 咐 * 4 «ps* 0 0 - 0 - R R ' R 一 R - R ^ R 42ffs2 1 2 4 2 4 2 2 #F k JfLV 1 /IV ΰΛ /V /IV /V /V /V /IV 基 甲 啉 pf 基 甲 啉 if 或 基 基 苄 氣 甲 基 苄 氣 甲 基 苄 基 0 苄 基 甲 氣 三 基 苄 氣 二 (锖先聞¾背面之注意事項再填寫本ή 六 吡0 六 基 甲 啉 ΠΪ 基 甲 啉 if 酵 • 9 胺苯 基二.， ½二IK 0 ,啶 酵；< 酵 醍 苯胺苯； 苯 基啶基胺 基 甲吡甲啶 甲 二氳二吡 二 5 六 5s5 3’4'3·六 3, 4^. •打· 基 乙 苯 基 烯 乙 苯 基 甲0 苯 基 甲0 笨 氛 木认诅尺川屮 W W $d((:NS) 丨）χ21)7公;V:) B7 C7 D7 六、申锖專利範圍 -Ν-(4-ίϊ啉甲基）-4 -六jSlft啶胺· . - . ...... 或各®化合物之强' 8. 一種用於治療疼痛，値頭痛焦瓛，靖神***症•抑轚 •巴金生比病，風豭捸的阕節炎、虹膜炎及结合膜炎， 氣嘴，枝氣管炎，撗破性结賭炎和克陲氏病的藥學組成 物•其换在物質P的發展中扮演重要之角色，其中包含 如申諸專利範園第1至7項中任一項在自由形式或藥理實 用鹽形式下混合至習用蕖理辅助物質的化合物。 9. 一種裂備如申請專利範国第1項之式（1〉卜雔基六氬毗 啶化合物之方法： a)將依申請專利範圍第II頁所定義之Ri導入式（II)化合物中：' t · ' ' _ — ·—f 一— ' R2 —心
    N — Χβ-" R4 (II) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 寧 項 再 項 裝 訂 熳 濟 部 t 喪 梂 單 馮 消 t 合 作 u 印 K 其中R2，R3，iu ·Χι ·χ2及χ3係依申請專利範圍第1項所定義•或 b >縮合式U 11)及式〔I YMt合物，或其盥類： 35 本紙ft尺ΛΛ鵰肀*®家懔孕（CNS〉甲4咣格（210X 297公货> 中請專利範園
    X2— Vt (III) 及 Y2_X3_r4 (1V), 其中Yi係式- N(R3)-H及Y2係經基，反應性酷化趣 基，或如X3係羰基時係醚化或酐化羥基，或Yl俗翔 基，反應性酯化羥基，或如χ2僳翔基時偽K化或野 化羥基，及 Ϊ2 葆- N(R3 )-Η，其中 R2，R3，R4 ,Χι， 及Χ3之定義如前述，或 c)製備式（I)fb合物其中Χ2及父3之一基烷撐及 另一基-C*烷撐，羰基，如X2係直接鏈，或χ3偽 直接鐽，Ci -C*烷撐任意被羥甲基所取代或任意酯化或 醛胺化羧基，在式(吵匕合物中： (诗先《讀背面之注意事項再埙寫本頁) 丨裝. 訂. tt^_t夫懔準屬*|:工消费含作让印κ
    — N-Z2 — R4 -36 衣紙ft又度遍««家懔苹（CNS) τ 4現格（210 X 297公货） (V) A , DT ’六，巾 其.中Z 1 -C4烷撐在α-位S被氣基或羥基取代至- n(r3) ，及z 2你匕心痴^,?©£或匕"C♦樹》任蒹被羥甲基所取代或任 意酯化或s胺化羧基，或z i ,毅基或直接鏈及 Za像CiA傲> 在α-位置被氣基或羥基取代至- NU3 )-， 及R2 ,R3，IU ,Χι，X2及X3之定義如前述，或基强， 在位置至- N(R3 )-之氣基或羥基以還原被氫取代， 或在式(Vp化合物中： R2 一 X1 Ri — N
    Z3 — N-Z4 — R4 (VI) 其中Z3傺式- C(Ra )=C(Rb )-及^係Ci ^樹？，，羰基或 任意被羥甲基取代或任意酯化或酵胺化羧基，或 Z3似:痴f,羰基或直接鐽及“僳式- C(Ra)=C(Rb)-，其中Ra及Ri>各係氩或C^-C^基，式-C ( R a )= C(Rb )-之燹鍵被還原至對應_CH(!U )-CH(Rb 或 d )製備式（I)化合物其中Χι係羰基或羥甲基·缩合式 (VI 〇及式(V I I I)fb 合物： R, ~N
    X2— N — X3— R4 (VII) and Y4 — R2 (VII) (埼先Μίί背面之注意事邛再填鸾本百 k. -訂· 37 8l. 4. 5.000(H) A i B7 r 一 D7 ^ · Ψ ：，Vif ΙΊ.ϊΙIB 矣)中Y3及Y4之一基你甲酵基或任意酐化或酯化羧基 及另一基為金屬基，及R2，R3，R4，x2及x3之定義 如前述.或 e)裂備式（I)化合物其中Ra偽£，Ys由式（IX〕或其强中 消除： R2 一 X1 R1 ~N,
    N . Xg— (IX)， 其中γ5僳胺基保護基，及R2 ,R4，Xi，x2及x3之 定義如前述，或 f )裂備式(1Mb合物其中匕你Ci A痴f，缩合式(X)及式fx I) 化合物： Rt R2 -Y3 νΓ)< Y6 丫7 (X) 及 ΥΥ:>-R4 (XI) 其中Y6傺式- N(R3)-H, Y7係氬，Ys及起係氣 基及Zs ^C2*C4院叉對應為χ3,或丫8及丫7 —起係氣基， Υ8俗- N(Re )-Η, Υ9偽g&z5傜Χ3 ,該缩合反應 像在里原搽件下為之•及热要時·所得化合物轉©成 為S外之式（I)化合物，依此法所得之異構物混合物分 皤成為各成份，分離較佳之異構物•及/或依此法所 38 81. 4. 5.000 (H) Γ4先間¾背面之注意事邛再垠3?本頁 Λ7 a B7 C7 D7 六、申請專利範圍 得之自由化合物轉變成為强，或依此法所得之a轉受 成為對應之自由化合物。 ίο. —種式（χ)ι -醛基六氳吡啶酮及其链：. Rj ~N R / R2 — Xt
    (X) (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 上 .裝. 訂. is濟部中央棣準易ΒΓ工消费合作钍印t 其中Ri偽苯基-或二苯基-Ci 烷基，其偽未經或經S 素所取代，苯《基-Ci C*烷基，其傜未經或绖齒素和/ 或***基所取代，哇啉基-Ci C*烷基•苄K基，#甲痺 基或氣甲趦基，係1未經或經Ci C4烷基.c。-烷氣基 ，羥基，二-Ct C* -烷胺基.齒素，_基和/或三氣甲 基所取代者.哇啉羰基或2,3 ,4,9-四氫-1H-濕啶[3.4-b ]-吲哚-1-基羰基，3至8成員的琿烷羰基，偽未經或經 -39 - 本紙張又度遑用中ββ家愫率（CNS) T 4规格（210 X 2耵公货> %.
    Λ7 Β7 C7 D7 經濟部中央榡準局Λ工消費合作社印* 六、申請專利範圍 Ci-C*院基所取代，苯基二苯基-或赛基-Ci-C*院® 基.苯氣基-Ci-C* -烷氣基或苯胺羰基，偽未經或經 窗素所取代者，淀-Ci-C·» -院氣基，或笨丙胺酸之酷 基，其傜任意的-烷趙基或胺羰基所取代，《2 偽苯基.其傜未經或gCl-C4烷基，Cl-C4烷氣基，35 値原子序之齒素和/或三氣甲基所取代，未绖取代的毗 啶基或萘基，Xi為甲撐及Υβ和Y?共同代表氣基，或其 鹽類。 u .如申請專利範圍第ίο項之式W化合物或其鹽，其、 Ri.俗苯匿基，苯窗基被Ci_C4院基，Ci. _C4院氣基， 高至35傾原子序之鹵素及/或三氟甲基，所單-或雙 取或未被取代萘匿基，R2係苯基或苯基被高至 3 5個原子手之鹵素及/或三氣甲基，所單-或二-取代Xi 係羥甲撐，及Ye及Y7 —起俗氣基β !2 . ( 2 R * , 1 ’ R * ) - 1 - ( 3 , 5 -二甲基苯匿）-2 - ( 1 ·-羥基-1 · -苯基-甲基）-4-六氫吡啶酮或其藥學許可鹽。 13 ·( 2R· ,1，R* )-1-(3,5-二-三氟甲基苯醛）-2-(1，- 羥基氛苯基）-甲基）-4-六氫吡啶酮或其藥學 許可强。 > 40 - 本紙張人度遘用中a Β家櫺準（CNS>甲4規·格（210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂. A 7 B7 r~ D7 六、中访專刊苑® .(2R** .1 'R* )-1- (3 , 5-二 甲 基 苯 酵 )-2- { 1 ^羥基 -1 -(3,4- 二 氛苯基）- 甲基}- 4- ^ -JL* 氫 吡 啶酮； (2R* , ,1， Sw )-1-( 3 , 5 -二- 二 1 -* 氟 甲 基 苯醯）-2 -{1,- 羥 基 _1 ,- -(4 -氣苯基） -甲基） -4 -六氳吡啶酮； (2R* ，1， R* )-1-( 3 , 5-二- 三 氟 甲 基 苯醛）-2 -{ 1，- 羥 基-1·-(3,4 -二氛苯基）-甲基）-4 -六筮吡啶嗣； (2R* ,1’R* )-1-(3,5-二甲基苯匿羥基-1’ -(4-甲氣苯基）甲基} -4-六氳吡啶酮； (2R* ,1_S* )-1-(3,5-二甲基苯匿）-2-{1’-羥基-1， -(4-甲氣苯基）甲基）-4-六氳毗啶81; (2R* ，1'R* )-1-( 3,5-二甲基苯醛）-2- {1·-羥基-1， -(3 -甲氣苯基）甲基）-4 -六氳吡啶酮； (2R* ，1’S* )-1-(3,5 -二甲基苯醛）-2- {1· -羥基-1' -(3 -甲氣苯基）甲基）-4 -六氳吡啶酮； (2R· ，1'R* )-1-(3,5-二甲基苯醛）-2-{1’-羥基-1· -(4-甲氣苯基）甲基）-4-六簠毗啶酮； 0 -苯 基 甲 二 酮)-啶醯 fit苯 氫基 六甲. 4-二 I _ - 5 5 » } · 3 i 3 (ί ( 1-甲1- I \J I 3基} S*苯 L 1'氣1' ，甲， 0 I « R 4 R 2(2 基 羥 基 羥 經濟部中夬橾準局®:工消費合作it印奴 氣， I « 4 R ( 2 基 苯- 基 甲 氟三 基 甲 氟三 類 鹽 的 物 7合 «化 4-各 -(或 二 S $ 掘羥 啶τ 吡—1 氫ί 六2-娜 - 4 \1/ -0 } 0 基苯 2基 甲 3 } 甲 基 甲 基 苯 或 酮 啶 »tt 氫 六 ...................................ί ..............¾...............................ίτ.......f. ..................Λ1 (汸先聞¾背®之注意事項再填(¾本頁一 41 木紙it K度過川屮《 W家你屮（CNS)JIJ；!格（2 ] Ο X 297公 ) 5,000(11) 六、申請專利範团 15. —種甩於治療疾病昀蕖學组成物•其偽在物質p的發展 中扮演重要之角色，其中包含如申請專利範圍第立至^ 項中任一項在自由形式或铤理》用發形式下混合至習用藥 理輔助物質的化合物。 16. —種製備如申請專利範圍第1〇項的式（X) χ -琴基:’六氫 毗啶酮的方法，其中式(X a)之特勸為矣
    (猜先閲讀背面之注*?項再塥寫本頁) (Xa), 及如需要時•將所得化 合物转受成為另外> 式，依此方法所得之異 構物之混合物分皤成為各成在毎一場合中，異構 物較佳為分離出來，及/或依此裂法所得之自由化合 物轉變成為鹽，或依此法所得之强轉受成為對應之自 由化合物〇 i 8/濟部中央捃準為貝工消费合作社印《 42 本紙ΛΑ·度遢州中a*家♦*準（CNS〉甲< «_格（210 X 297公;* )
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