TW418089B

TW418089B - Pharmaceutical composition comprising phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas (the dextrorotary isomers)

Info

Publication number: TW418089B
Application number: TW083106784A
Authority: TW
Inventors: Akiyoshi Kawai; Rodney W Stevens
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-07-25
Publication date: 2001-01-11
Also published as: US5792882A; WO1995005360A1; AU674776B2; CZ288358B6; AU7350994A; CN1077568C; FI114466B; TW448144B; ATE171939T1; NO305595B1; FI943799A; CA2169066C; IL110628A0; NZ269849A; KR0170623B1; CZ48396A3; PL176223B1; PL313037A1; EP0720598B1; CN1129440A

Description

41808 9 A7 __B7 五、發明説明（1 ) 技藓頜域本發明係有關於新穎之N —羥脲化合物。本發明化合物能抑制脂肪氣合酶的作用，故有用於預防，治療或減輕晡乳動物之發炎性疾病，過敏與心血管疾病。本發明亦有關於含有此類化合物之轚藥組成物。先前技藝花生四烯酸已知爲數種內源代謝物，***素（包括前列環素），前列凝素與白三烯素的生物先驅物。在花生四烯酸的代謝中，第一步爲自膜磷脂經由磷脂薛A 2的作用釋出花生四烯酸與相關不飽和脂肪酸。然後游離的脂肪酸經由下述兩種路徑予以代謝：（1)經由環氧酶產製前列腺素與前列凝素，或是（2 )經由脂肪氧合酶產生氫過氧基脂肪酸，其可再被代謝成白三烯素。白三烯素涉及發炎性疾病的病因，前述疾病包括風濡性關節炎，痛風，氣喘，絕血再灌流損傷，乾癬，以及發炎性腸疾。任何可抑制脂肪氧合酶之藥物預期將可對急性與慢性發炎性疾病提供顯著新療效。近來有數篇關於脂肪氧合酶抑制劑之評論文章，見H.

Masaniune and L . S . Me 1 v i η , Sr., Annual Reports in

Medicinal Chemistry, 24 (1989) pp71~80 (Academic P r e s s )以及 B . J . F i t z s i in in o n s a n d J . R o k a c h ,

Leukotrienes and Lipoxygenases, (1989) pp427*502( »

Elsevier) ° 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公* ) ^1T----1--^ (請先《讀背面之注再填寫本X ) 4 1808 9 A7 _B7_五、發明説明（） 2 特別言之，國際專利公開案W09 2/0 9 5 6 7與 WO 9 2/0 9 5 6 6揭示一大類作爲脂肪氧合酶抑制劑之N —羥脲與異羥肟酸化合物，包括如下式I化合物：

Ϊ 經濟部中央標準局負工消费合作社印衷其中A r示芳基，X示非芳族之環系統，A示選擇性間隔用烴基，R爲烷基或任意經取代胺基。在WO 9 2/ 0 9 5 ^ 7中，該非芳族部分X是一C3_C8飽和碳環，其中並沒有提及X基團爲不飽和之可能性。在WO 92 /0 9 5 6 6中，胲非芳族部分X係_C3 — C8碳環，且可任意含有一個雙鍵。然而在WO 9 2/0 9 5 6 6的所有寅例中，這些環烯化合物僅爲環丁烯或環己烯化合物，而且亦沒有建議這些不飽和化合物係較隹者。所以令人訝異的，本案發明人發現式ϊ N —羥脲化合物中一小類，其中X爲環戊烯基且A r爲任意經取代3 一苯氧苯基，具有作爲脂肪氧合酶抑制劑之優異性質。本發明簡要揭示本發明提出如下式Π N—羥脲化合物之右旋異構物裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 418089 A7 B7

R 2爲氫或甲基。式II化合物能抑制5 -脂肪氧合酶，所以可用於治療晡乳動物（如，人類）需要5 —脂肪氧合酶抑制劑之替療狀況。其（+ ) -異構物特別有用於治療或預防過敏性與發炎性狀況。本發明亦有關那些包含式II化合物（+ ) -異構物或其藥學上可接受鹽類與薬學上可接受載體的醫藥組成物。式Π化合物之（+ ) —異構物顯現出作爲脂肪氧合酶抑制劑之傑出效能，此外，其對葡萄搪替酸化（ glucuronidation)作用亦具有優異之代謝安定性。本發明特佳的化合物有： (+ ) _N —〔 3_〔 3 — < 4 —氟苯氧基）苯基〕一 2 —環戊嫌一 1一基〕—N —經脲， (+〉— N —〔3 —（3 —苯氧苯基）一2_環戊嫌一 1 —基〕一 N —徑腺；以及 (+ ) —N —〔3 —〔3 — (4 —氣苯氧基〉苯基〕一 2二環戊烯—基〕—N —羥脲。紙張尺度逍用中國國家椹舉(CNS ) A4规格（2丨0X29"?公釐） ---------^------1T------.ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 08 9 A7 _B7 五、發明説明（4 ) 本發明詳細說明右旋異構物（或（+ )-異構物）一詞表示該鏡像異構物當、於乙醇溶液中時會將平面偏極光（鈉之D線）的平面以順時針方向旋轉。式Π化合物可用許多種合成方法製得。R1與R2如前文定義。在一具體實例中，式II化合物係根據圖i所示反應步驟製得：圖1

ra π 在此步驟中，式m羥胺係以一適宜異氰酸三烷矽烷酯或異氰酸甲酯予以處理，且係於反應惰性溶劑中以及通常是室溫至回流溫度的溫度範圍下進行。不與反應物及/或產物反應的適宜溶劑有，例如，四氫呋喃，二噁烷，二氯甲烷或苯。另一種步騄係令式III化合物於反應惰性溶劑（如，苯或甲苯）中以氯化氫氣體處理，然後再以光氣處理。通常反應溫度介於室溫至溶劑沸點範圍內。中間物，即胺甲醯氣化合物，並未單離，便與氨水或甲胺同位® ( in siiu)反應。此步驟可有一改良’即當R2爲氫時，式 1 III化合物的酸加成鹽可與等莫耳數之鹼金屬氰酸鹽（如，本纸張尺度遙用中國B家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------^------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 308 9 A7 ___B7 五、發明説明（5 ) 氣酸鉀）在水中進行反應。所得式II產物可用棋準方法予以單離，並用習知方法純化，如再結晶與層析。上述式II羥胺可自對應的3 —經取代2 —環戊烯一 1 一酮或3 —經取代2 —環戊烯一 1 一酵化合物以檩準合成步驟製得。例如，將適宜羰基化合物轉化成其肟類，然後再以適宜還原劑還原成所求式II羥基胺（例如，參看R.F.

Borch等人，J.Am. Chem‘ Soc., 93_, 2897, 1971)。可用的還原劑有，但不限於此，氰硼氫化鈉與硼烷錯合物，如硼烷一吡啶，硼烷一三乙胺與硼烷一二甲硫。亦可使用三乙基矽烷/三氟乙酸。適宜之2 —環戊烯一1 一酮可用許多種不同的方法製得（見W0 92/09566)。前述環戊烯酮亦可藉由1 ，4 —二酮之分子內醇醛環化而製得，1，4 一二酮類可自對應醛類與甲基乙烯基酮之Stetter反應輕易製得 (例如，參看L.Hovak等人，Liebigs Ann. Chem·，509, 1986 )。或者此種2-環戊烯一 1—酮可自對應芳基鹵化物或三氟甲苯磺酸鹽與3 —錫烷基一 2 —環戊烯—1 _酮，反之亦可，於適宜觸媒，如

Pd (PPh3) 4，PdC l2(PPh3> 2，或其類似物，存在時行交叉偶合反應而製得（例如，參看J.S. Kiely等人，J.Heterocyclic Chem·, 2^., 158.1, 199 1 ) Ο 另外，前述式m羥胺亦可如下輕易製得：令對應2 -環戊烯一 1 -醇於Mitsunobu型反應條件下與N，0 —雙本紙伕尺度逍用中國β家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------π------痒 (請先Mtt背面之注意事項再填寫本頁) ^ 1808 9五、發明説明（6 (第三丁氧羰問產物進行酸本專利第1 〇由對應2 -環，硼氫化鈉一輕易製得。此氟甲苯磺酸鹽 P d ( P P h 由上述各予以單離，並在另一具 A7 B7 ^1TI—-^ (谇先《讀背面之注意事項再填寫本頁〕基）羥胺反應，接著令催化水解（例如，使用 4 5 3 4 4號。所用2 戊烯—1 -酮經適宜還三氯化铈，或類似物）醇類亦可，例如，藉由與2 -環戊烯一 1 ~醇該N，0 —經三氟乙酸），一環戊嫌一 1 3 ) 4或類種代表性用習知方體實例中

似物）步驟製法純化，式II 存在時得之式 *如再化合物原劑（予以1 對應芳於適宜行偶合 III羥胺結晶與係如圖如，硼，2 - 基鹵化觸媒（反應而可用標層析。 2所示保護中參看曰 —醇可氫化銷還原而物或三如製得。準方法般製得圖

IV

NHR2 η 其中R3爲苯基，R4爲苯基或低碳數烷基。在此方法中，式I V化合物係自對應環戊烯醇與雙竣羥胺化合物，較好爲N，0 -燹（苯氧羰基）羥胺，製得，接著用氨，氫氧化銨或甲胺處理轉化成式Π化合物（A. O.Steifart 與 D‘W.Brooks·, J. Org. Chem·, 5 7 . 5020， 1992)。適宜反應溶劑爲，例如，甲醇，乙醇，四氫呋晡本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） y 418089 A7 A7 B7 五、發明説明（7 ) (锖先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) ，苯以及類似物，然反應亦可在沒有其溶劑存下進行，sp ，僅在所用胺類中。反應溫度典型係在室溫至溶劑沸點間。或者，式Ϊ V化合物可藉由將對應芳基鹵化物或三氟甲苯磺酸鹽與衍生自2 -環戊烯—1 _醇之雙一羧羥胺，且於適宜觸媒（如Pd (PPh3) 4或類似物）存在時，予以直接偶合而製得°所得式Π化合物可用檩準方法予以單離，並用習知方法純化，如再結晶與層析。式II化合物單獨之右旋異構物可藉由多種此技藝人士已知之方法獲得。例如，式II化合物之（+ ) —異構物可藉由下列方法將式II消旋混合物各成分予以分離而得到： (1 )對掌性層析管柱或（2 )與對掌性酯化劑反應後，分離所得非鏡像立體異構物混合物（例如，利用層析），接著再生該N —羥腺。或者，對掌性之式II化合物可直接自對應的對掌性III 化合物經由本文上述方法製出。對掌之式III化合物輕易可得，如，自逋宜之對掌2 —環戊烯_1 一醇得到。此對掌 2 —環戊烯一1 _醇可藉由多種此技藝人士已知之方法簡易地製得，包括如使用對掌性厝析管柱將消旋混合物各成分予以分離，或是製備並分離適宜非鏡像立體異構物，然後生所求經解析鏡像異構物，或是藉由不對稱合成。所得對掌性式II化合物可用習知方式予以純化，如再結晶或類似方法。式'II新穎化合物之薬學上可接受鹽類可如下輕易製得 :令該化合物與化學計量之適當金屬氫氧化物或醇鹽或胺本紙張XJL逍用中揉率（CNS ) A4*US· ( 210X297公釐)'iU _ 41808 9 A7 _B7 五、發明説明（8 ) 於水性溶液或適宜有機溶劑中接觸，然後藉由沈澱，過濾，或是蒸去溶劑而得到個別鹽類。式II化合物能抑制脂肪氧合酶的活性。因爲式II化合物具有抑制脂肪氧合酶的能力，使其有用於控制晡乳動物的某些症狀，前述症狀係由花生四烯酸之內源代謝物所誘導。所以這些化合物有用於預防與治療一些以花生四烯酸代謝物之稹聚爲起因的疾病狀態，如過敏性枝氣管柱氣喘，皮虜病症，風濕性關節炎，骨關節焱，以及栓塞。所以式II化合物及其藥學上可接受鹽類特別有用於治療或減輕人類之發炎性疾病。式II化合物抑制脂肪氧合酶活性之能力可由下述體外與體內標準步驟展現出來。 (1 )使用綈肝燐脂凝固之人類全血（HWB )的體外分抑制作用可藉由使用經肝燐脂凝固之人類全血而體外地顯現（B r i t i s li J 〇 u r n a 1 〇 f P h a r ra a c ο 1 〇 g y : ( 19 9 0 ) 99, 113-118)，其係測定該化合物對花生四烯酸之5- 脂肪氧合酶（LO)代謝作用的抑制效果。令取自健康捐贈者之經肝燐脂凝固的人類全血（1 mL )於3 7°C時與溶於二甲基亞硯的藥物（終濃度，0 . 1%)預培養1 0 分鐘，然後加入鈣離子載體A2 1 3 8 7 ( 6 0//M)與 Heparapid ( 2.5¾. Sekisui Chemical Co. LTD., Japan )並培養3 0分鐘。藉由於冰浴中急速冷卻來終止反應。本纸張尺度通用t國國家揉準（CNS , Λ4规格（210X297公釐) _ 11 ' ---------¢------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "8〇8a at ____B7 五、發明説明（9 ) 離心移除Heparapid誘生之血塊》於上清液中添加乙睛（ ACN，1. 5mL)與PGB2(200ng，作爲內檩準品），道些試樣用Vo ltex混合器予以混合，沈澱的蛋白質以離心移除。上清液用水稀釋至1 5% ACN，裝填至預洗過之 Sep-Pak Cis 套管（Waters Associates, Milford, MS, USA)，令花生四烯酸代謝物以4mL 7 0%甲醇沖提。濃縮此甲醇萃取物，殘留物再溶於 2 5 0 ^ L 67%ACN 中。取1 0 〇 # L上述ACN製液注入逆相Cu管柱（ Wakosii 5C18, 4.6X 150mm, Wako Pure Chemical Industries LTD, Japan)，管柱溫度爲 4 0°C。 Η P L C 分析係以 Hewlett Packard 1090M型 Η P L C 系統進行。並使甩兩種不同動相進行梯度沖提（動相A係由 1 0 % ACN，0. 1%三氟乙酸與0. 05%三乙胺組成：動相B係由8 0% ACN，0. 1%三氟乙酸與 0. 05%三乙胺組成）。各動相持續通以氦氣。 HPLC之梯度程式爲：（其中A + B= l 0 0〉自0至 9 . 7分鐘流速爲lmL/mi η，從3 5%動相A至 1 0 0 %動相A之線性梯度。沖提產物之峰線以UV吸光定量（LTB4 與 PGB2係以 2 7 5nm ; HH7 與 5 — HETE則以235nm)，且以PGB2回收率校正之。使用線性回餘來估算I C5〇値。本文實例1 ，2與3所示式II化合物之（+ ) —異構 t 物以上述分析測試來顯現其抑制脂肪氧合酶活性的能力。本紙永尺度通用中B國家標率（CNS) A4見格（210X297公釐） -12 _ ^------1T------Φ {請先st»背面之注意事項再填寫本頁} 41808 9 A7 B7五、發明説明（ίο) 實例1 ，2與3之（+ )—異桷物顯現之IC50値約爲 0 . 5 " Μ 0 式II化合物抑制脂肪氧合酶的能力亦可藉由一使用大凰腹腔駐留細胞之分析來展現，即根據japanese J.Inflaroraation, 7:145-150 (1987), 「Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages j 所述方法 * 其測定該化合物對花生四烯酸代謝之效果。 (2 )測量口服測試化合物對血小板活化闶子f p A F ) 薄致小鼠死:之效應的骼內系統 I C R小鼠（雄性）口服測試化合物後之體內功效係使用PAF致死率分析來測定，亦即以下述文獻所述煩似方式進行測定：J.M.Young, P.J.Maloney，S.N.Jubb, and J.S. Clark, Prostaglandins, 30. 545 ( 1985 ) ; M. Criscuoli and A . Subissi, B r . J . Pharmac . , 90. 203(1987):以及 H. Tsunoda, S. Abe, Y.Sakuroa, S. Ka tayaraa and R. Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 3 9. 29 1 ( 1990)。PAF以1. 2 μ g/mL的濃度溶於含 0 · 0 5m g/mL 普盼諾醇（propranolol)與 0. 2 5%牛血清蛋白（BSA)之鹽水，然後以 1 2 # g/k g的劑董靜脈注射給小鼠。PAF注射後1 小時測定致死率。爲了得知5 —LO抑制劑的功效，將化合物溶於5% tieen 80 » 5 % EtOH -鹽水中， ---------^------1T------線 (請先wt*背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐} Γ™ΤΤτ 4 1808 9 B7

五、發明説明（ η) 1 於P A F 注射前 4 5 分鐘，經 a 投服 ( 0 • 1 m L / 10 1 1 g ) 0 利用線性回歸估算E D 5 0 値。在此分析中，寅例1 1 I ，2 » 3 之式II (+ ) 一異楢物顯示之 E D 5 0 値約爲 1至 1 1 I 1 0 m 8 / kg 之間 0 讀先 1 I 閑 I 讀 1 背 | I _L^_ ) 使用猴肝微粒 η 製液體外菏苟捬化速率硏究 < 1 I 咸性式 I羥脲類主要之代謝結局爲葡荀搪苷酸化 (D. 意事項 1 1 I 再 1 J . S w e e η y, J. Β ο n s ka ,J. Μ a c h i π i St Ϊ R, Bell, G . 填 % 本 1 裝 Cart e r * S. Cep a ( a n d H.K Ne I 1 a η s , Dr u g 頁 1 I m e t a bo 1 i s m and D i s Ρ〇 s i t i on t 2A, 328 (1 992 )) < >所以 1 I 對菊荀槺酸化較安定之化合物預期將具有較佳體內藥學 1 1 1 動力性質 0 本發明化合物對葡萄搪《酸化之安定性如下述 1 訂 I 般體外地測定。 1 1 將得白雄性 c y η ο mo 1 gus 猴 ( 3 - 4 k 8 ) 之肝臓貯存 1 1 於- 8 0 ec ，且在取得後6 個月內使用 0 令肝臟於 1 1 0 . 2 5 Μ 蔗糖，1 m Μ E D ΤΑ I 1 0 ΪΏ Μ 線 I T i r S ( pH 7 . 4 )中勻漿化，以標準離心步腐製得 1 I 微粒體 ( κ. W. Bock ) Β. B U Γ c b ell, G * Du 11 on, 0 . 1 1 I Ha n n i π e η t G. J .Mu Id er , I . 0 wens ) G · S i e st a nd T. 1 1 I Te p h 1 y 1 B i 〇 c h e in. P h a r ma c 〇 1 • 1 32., 953 (1 983 )) 0 於 1 1 1 3 X 1 0 0 m m聚丙烯試管中，3 7 V 9 代謝振盪浴（ 1 1 TA ITECS ) 內進行培養《最終培養體稹爲、 . 6 m I ,，且 1 [ 包含 * 測試化合物（ 1 0 U Μ 9 3 0 U Μ 1 0 0 U Μ ) ί 1 ，2 6 m MtL· g m 粒體蛋白質 7 5 m Μ Μ s c 1 2 9 1 J 本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS) A4洗格（210X29?公釐） -14 _ ^ ^808 9 A7 B7五、發明説明（l2 ) 0. 0 2 5 % Triton X-~100>50mM Tris-HCl (pH8. 0)以及 3mM UDP — 葡萄搪替酸。反應係藉由添加U D P -葡萄搪苷酸而起始，又終止反應係將2 0 0 〃 L培養混合物加入2 mL I STD ( 1 //Μ〉/乙睛而達成。離心移去沈漉物，上清液傾出，以Speed Vac乾燥之。殘留物溶於7 5 L乙睛/水/乙酸銨（25 :75:0. 05)後進行 HPLC分析。HPLC分離係如下進行：逆相C18管柱 (WAKOSIL 5CI8，直徑 2mm，長度 1 5 0mm :粒徑 5 μ m，Wa k o Pure Chemical Industries LTD , Japan ): 應用兩種不同動相之梯度沖提來層析：動相A— 1 0 %乙腈於0. 0 0 6^^乙酸銨；動相8—8 0%乙睛於 0. 006N乙酸銨。流速爲0. 35mL/min，流出物於2 6 0 — 2 7 0 ητη下監看。微粒體蛋白質藉由 Bio-Bad蛋白質分析法以B S Α作標準品進行定量分析。測試化合物之葡荀糖替酸化的動力學係應用i 〇 — I 0 〇 p Μ之濃度範圍測定。測試化合物於猴子微粒體中之葡萄槺笞酸化遵循Michaelis-Menten動力學。使用Michaelis- Menten方程式估算測試化合物之與K™。式II化合物之（+ > _異構物與（―）_異構物，及其混合物，對脂肪氧合酶具有優異之體外與體內生物活性。然而，使用猴肝微粒體製液之體外葡萄搪苷酸化實驗顯示（+ ) —異構物對葡萄搪苷酸化的安定性較（一）一異 1 構物明顯爲高。再者，式II之（+ ) -異構物對葡萄搪苷本紙張尺4_逍用中國國家揉準（〔阳）八4规格（210><297公釐） -15 - ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 本紙法尺度逍用中國國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 418089 A7 _____B7_ 五、發明説明（13 ) 酸化的安定性亦較WO 92/09566與WO 92 /0 9 5 δ 7揭示之結構相近苯氧苯基-環戊烯基羥脲類爲高。此外，當作爲LO抑制劑時，該（+)—異構物較 W Ο 9 2/0 9 5 6 6之簡單苯基環丁烯基化合物與苯基環己烯基化合物具有較佳優點。又該（+ )-異構物具有優異的化學安定性*使其特別適於製備人類用蕖劑。當用於治療上述各種病況時，本發明式II化合物及其藥學上可接受鹽類可單獨投予人體或是，較好，根據標準' 製藥實務混合藥學上可接受載體或稀釋劑之醫藥組成物。此化合物可藉各種習知投予路徑來投予，包括口服，非經腸地，以及吸入。當經口投予該化合物來治療人體之發炎狀況時，劑量範圍爲約0. 1至l〇mg/kg受治療者體重/天，較好爲約0. 5至10mg/kg體重/天，可呈單一或數個劑量。若爲非經腸投予，則有效劑量爲約 0.1至1. Omg/kg受治療者體重/天。在某些例子中，可能需要使用上述範圍之外的劑量，因爲所用劑量將隨病患之年齡與反應，病患症狀之型態與嚴重性，以及投予之特定化合物的效力而變化。口服時，本發明化合物及其藥學上可接受鹽類可呈，如錠片，粉未，菱形片，漿狀，膠囊*水性溶液或懸浮液等形式來投予。在口用錠片的例子中，常用的載體包括乳糖與玉米澱粉，通常又再加入如硬脂酸鎂之潤滑劑。在膠襄的例'子中，可用的稀釋劑爲乳糖與乾玉米漉粉°當水性 i 懸浮液用於口服時，係將活性成份與乳化劑及懸浮液混合 ' 10 ~ ---------^------1T------^ (讀先W讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼馬貝土 pi 418089 at ___ B7 五、發明説明（l4 ) 。若需要可添加某些甜味劑及/或香料。若爲肌內，腹膜內，皮下與靜脈內應用時*通常製得活性成份之滅菌溶液，且該溶液之pH値應適當的調整及緩衝（buffered)。靜脈內使用時，應控制溶質的總濃度使該製劑呈等張。實例本發明以下述實例來例示說明。然而應瞭解到本發明並不限於這些實例的特定紬節。質子核磁共振（NMR ) 光譜除非另有指明則於2 7 0MHz測量，峰線位置以距離四甲矽烷低磁場方向的p pm表之。峰線形狀如下記述之：s —單峰，d —雙重峰，t_三重峰，m —多重峰， b r -寬。賨例1 (+ ) — N- ί 3 —「3 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—2 一環戊烯一 1 一某〕—Ν —羥脲〔A〕1 一溴一 3 -（4 —氟苯氣基）苯：將氫氧化鉀（32g : 0. 4 8 5]^)於水（ 6 5mL)中之溶液逐滴加入攪拌的4 一氟酚（ 5 4. 4 2 g ； 0 . 486M)於甲醇（160mL)之溶液。添加完成後，蒸乾混合物，將殘留固體粉碎並以N -甲基一2 —吡咯烷酮（2 0 OmL)溶出。添加間溴氟苯（ 8 4. 97g: 0 - 4855M)，令此混合物加熱回流過夜，冷卻後將之倒入水中（5 0 Om’L)，用本紙張ΛΑϋ肖 t S 8 家揉率（CNS ) A4*US· ( 2丨 0><297公# ) ' Π --L---r.----^------IT------^ (讳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 1808 9 a? ____B7_ 五、發明説明（15 ) (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)

EtzO 萃取（500mLXl，200mMXl)，合併有機層，依序以2M NaOH水溶液（2 0 OmLX 2)，水（1 OOmLXl) ，10% HC 夂水溶液（ 200mLXl)，水（lOOmLXl)，鹽水（ 1 0 OmLX 1 )清洗之，經MgS〇4乾燥後，眞空澳縮得出5 Og粗製醚類。蒸餾所得粗製油狀物（b. P. 9 5 — 115°C)得出 38. 53g (產率 30%)副標題化合物〔A〕，其爲淺黃色油狀物。 "H-NMRiCDCla)^； 7 . 2 4-7. 14 ( m » 2 Η )， 7. 10-6. 96 (m，5H)， 6.89(d.t，J = 2.2Hz，6.9Hz，l H ) P P m ° 〔B〕3— (4 —氮苯氧基）苯甲醛：於氮氣下將正丁基鋰（1 · 6 3M正己烷溶液，6 8 m L » 0 . 11^1)加至冷卻（一75°(：)且撹拌之1 — 溴—3— (4 —氟苯氧基）苯基（38. 5g: 〇. 1442M)於無水THF(80iiiL)的溶液中。於一 7 3eC攪拌3 0分鐘後，同樣於一 7 3°C將DMF ( 11. 3 8 g ； 0 . 1 557M)逐滴加入該混合物中。令此混合物再撹拌3 0分鐘，然後溫熱至室溫βΗ2Μ HCJ?水溶液（2 0 OmL)加入混合物中，整體再以 E tzO ( 1 〇〇mLx3 )萃取。合併有機餍’以水（本紙張尺度逍用中國«家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 418089 at B7 五、發明説明（ 16) 1 1 5 0 m L ) > 鹽水 ( 1 5 0 m L ) 清洗 9 Μ g S 0 4乾 t 1 燥後眞空濃縮 0 殘留油狀物經快速管柱層析 ( S i 0 2 ) [ 1 以乙酸乙酯一正己焼 ( 1 1 0 ) 沖提予以純化 9 得出 1 I 2 1 6 g 無色油狀之副標題化合物 C B ) 0 請先 1 1 « | αΗ - -N M R (C D C ] 3 ) δ 會讀背 | 面 I 9 - 9 6 ( S 9 1 Η ) 9 之注音 1 I 7 5 9 ( d t > J — 1 1 Η Ζ 7 3 Η Ζ » 1 事項 ί { 再 1 1 Η ) 9 7 • 5 0 ( t J — 7 * 7 Η Ζ 9 1 Η ) * % % 本 1 7 4 2 一 7 • 4 0 ( m 9 1 Η ) » 頁 •w 1 I 7 2 8 一 7 2 3 ( m > 1 Η ) t 1 I 7 1 1 一 6 • 9 9 ( m 9 4 Η ) P P m 〇 1 1 j 1 訂 ( C 1 — C 3 — ( 4 — 氟苯氧基 ) 苯基 ) — 1 9 4 -戊 1 1 — 酮 1 1 於室溫將甲基乙烯基爾 ( 8 • 3 2 τη L 0 * 1 Μ 1 [ ) 3 — 笮基一 5 — ( 2 — 羥乙基 ) — 4 — 甲基睡唑錤氯線 I 化物 ( 5 9 3 S ： 0 > 0 2 2 Μ ) 與 = 乙胺 ( 1 1 I 2 7 - 8 8 m L » 0 2 Μ ) 加入 3 — ( 4 — 氟苯氧基） 1 1 苯甲醛 ( 2 6 8 S » 0 1 2 4 Μ ) 於乙醇 ( 6 0 m L 1 1 ) 之攪拌溶液〇搅拌 6 小時後 » 移除揮發物 0 將水 ( 1 1 2 0 0 m L ) 加入殘留物中，全體以乙酸乙酯 ( 1 I 1 5 0 m L X 2 ) 萃取 Q 合併有機層 9 經水 ( 1 0 0 m L 1 1 Ι ) 鹽水 ( 1 0 0 m L ) 清洗， Μ S S 0 4乾燥後 •眞空 1 1 1 溴綰 0 殘留油狀物以快速管柱層析 ( S 1 0 2 ) ，乙酸乙 1 1 1 本紙張尺度速用中IS家揉率（CNS ) A4洗格（2】〇X25»7公釐) ：ΓΊΤΤ 418089 A7 B7 五、發明说明（i7) 酯一正己烷（1 : 5)沖提予以純化’得出19‘ 〇3g (產率66. 5%)副標題化合物〔C〕，其爲淺黃色油狀物。 1 Η - N M R ( C D C 1 a ) ί ; 7 7 〇 { d . t » J = 1 . 4Hz，7. 7Hz，l H )， 7 54 (d，d，J 二 1. 4Ηζ，2· 2Hz，l H)，7.42(t，J = 8.0Hz，lH)， 7 1 7 ( d . d . d，J = l. iHz，2· 5 H z ，8 · 0 H z，1 H )， 7 09 — 6. 96 ( m * 4 H )， 3. 2 3 ( t * J = 5 . 9Hz，2H)， 2 8 7 ( t » J = 5 . 9Hz，2H)， 2. 25 (s » 3H) ppm0 〔D〕3 —〔3 — (4_氣苯氧基）苯基〕一 2 —環戊嫌 -1 —酮：令1 一〔3 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—1 ’ 4 一戊二嗣（19. 0 3 g ；〇 0665M)於〇· 44M NaOH水溶液（3 0 OmL)中所成溶液回流2 4小時。冷卻後以過濾收集殘留固體，乾燥後得出1 8 g (產率 :全量）棕色固體狀副標題化合物〔D〕，無需進一步純化便便用之。 ^-NMR (CDCla) S ； -2ii - 裝訂練 (請先W讀背面之注意事領再填寫本頁) 本紙張尺度適用中88家梂準（〇15)六4说格（210父297公釐） A7 B7 418089 五、發明説明（U ) 7. 4 1 — 7. 38 ( m » 2 Η )， 7 . 2 6 - 7. 23 (m，2H)， 7, 10-6. 97 (m，4H)， 6 . 53(t，J = l. 8Hz，lH)， 3. 0 3 - 2. 98 (m，2H)， 2 . 6 0 — 2. 56 (τη» 2H) ppm0 〔E〕— 3 —〔 3— ( 4 —氣苯氧基）苯基〕—2—環戊烯一1一酮肟：於室溫時將羥胺鹽酸鹽（3 . 3 7 g ; 0 . 〇 4 8 5 Μ)加入3 —〔3 — (4 —氟苯氧基）苯基〕-2 -環戊烯酮（10g:0. 0373Μ)於乙醇一吡啶（ 7 5mL — 2 lmL)之攪拌溶液。搅拌4小時後移除溶劑。將稀HC5水溶液（1 〇〇mL)加入殘留物中，全體以乙酸乙酯（200mLXl ，1 OOmLxi)萃取。合併有機層，以水（lOOniL)，鹽水（100mL )清洗，MgS〇4乾燥後眞空濃縮，得出1 2g棕色油狀之粗製副標題化合物〔E〕，無需進一步純化便使用之 Ο 〔F〕N —〔 3 —（ 3_ ( 4 -氣苯氧基）苯基〕一2 — 環戊嫌~ 1 —基〕—N—經胺：

室溫時，將氣硼氫化鈉（〇. 6 2 g ； 9 . 8 1 mM )一次加入3 —〔 3— ( 4 — Μ苯氧基）苯k〕— 2 —環本纸法尺度適用t國國家揉準（CNS ) Λ4ϋ格（210X297公釐) 21 ----------^------1Γ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 418089 7 . 1 S 丨（m，： 2 Η )’ 6 . 8 = > (m > ( 6 Η )， A7 _B7 五、發明説明（19 ) 戊烯酮肟（1· 85g:6. 54mM)於乙酸（ 1OmL)之攪拌溶液。攪拌2小時後，再加入額外之氣硼氫化鈉（〇. 25g:4mM)與乙酸（5mL)，令此混合物攪拌過夜。眞空下移除乙酸，將飽和 NaHC〇3水溶液（5 OmL)加入殘留物中。全體以乙酸乙酯（5 OmLXl ，3 OmLXl )萃取，合併有機層，用水（50mL)，鹽水（50mL)清洗，

Mg S 0 4乾燥後，眞空澳縮。殘留油狀物經快速管柱層析（Si〇2) ，CH2Cj?2 —乙醇（30:1)沖提純化，得出1. 〇7g淺黃色油狀之副標題化合物〔F〕。 ^-NMR (CDCla) d ： 7.32 7.08 6. 14 ( d * J = 2 . 2Ηζ，1Η) 5. 90 — 5. 30 ( b r . d，2H) 4. 32 (br. s，lH)， 2 9 0 —-2 . 8 1 ( ΤΠ ， 1 Η ) 9 7 3 一 2 · 6 2 ( m , 1 Η ) 9 3 7 —2 . 2 3 ( m ， 1 Η ) 9 0 6 -1 . 9 3 ( m ， 1 Η ) ppm 〔G〕N —〔3 —〔3— (4 —氟苯氧基）苯基〕一 2 — 環戊烯_1 一基〕—N —羥脲： » 室溫時將異氰酸三甲矽烷酯（〇· 76g:5. 63 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） ' ---------t------IT------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 1 418089 A7 B7五、發明説明（2〇) mM)加入N —〔 3 —〔 3 —（ 4 —戴苯氧基）苯基〕環戊—2 - 烯基〕—N -羥胺（1. 0 7 g ； 3 . 7 5 m Μ )於無水THF ( 1 OmL)之撹拌溶液。搅拌1小時後，添加乙醇（1 OmL)，移除揮發物，所得固體自乙酸乙酯—正己烷再結晶後得出〇 . 6 g (產率2 8%)無色固體狀之副標題化合物〔G〕。 m . p . 151 — 153°C (分解） 'H-NMR (DMSO-de) ί ； 8 . 9 2 ( s > 1 Η ) * 7.36(t，J = 8.1Hz，lH)， 7. 2 8~7. 20 (m，3H)， 7. 11 — 7. 04 ( m » 3 H )， 6, 89-6. 85 (m，1 H )， 6 . 3 2 ( s，2 H )， 6 . 0 8 ( d » J = 2 . 2Hz，lH)， 5. 33 (br. s > 1 H )， 2. 79 — 2. 6 9 ( m » 1 H )， 2 . 5 9 - 2. 48 (m，lH)， 2. 18 — 2. 0 6 ( m > 1 H )， 2. 00 — 1，88 (m» 1H) ppm0 IR(nuj ol ) cm'1； 3460 > 1655 * 1575，1170，1090，840，775° C 18H_17F N2〇3元素分析理論値： C，65. 85，Η，5. 22， ---------^------ΐτ------.it (婧先Mtl背面之注意事項再填寫本頁) 木紙張尺度速用中國國家梂準< CNS) A4规格（210X297公釐） 4 18089 A7 B7 五、發明説明（21 ) N，8. 53，F，5. 79: 實測値：C，65. 87，Η，5. 26， N，8. 43，F，5. 92° (+ ) — Ν —〔 3 —〔 3— ( 4 —银苯氧基）苯基〕 —2—環戊烯—1—基〕—N —羥脲：標題右旋鏡像異構物係藉由將〔G〕消旋混合物於對掌性靜相上分離而製得。令該消旋混合物（5 Omg )以對掌性 pak AS 管柱（DAICEL CHEM. IND.)用 HPLC 解析（沖提液：正己烷—乙醇（70 :30))，再自乙酸乙酯一正己烷再結晶後得出1 2 mg極性較低之標題鏡像異構物，其爲無色晶體。 m . p . 152-154 eC: ( ) + 5 9 . 6 ( C =Ο . Ο 5 7 ，乙醇）。官例2 — N — f 3 — ( 3 —苯氧苯基）—2-瑷戊烯一1 一基1 — N —羥脲 N —〔 3 -（ 3 —苯氧苯基）—2 -環戊烯一1 一基〕_ N —羥脲：根據實例1的步驟，但將步驟〔C〕之3 —（4 一氟苯氧基）苯甲醛換成3 —苯氧基苯甲醛，製得副標題化合物。. m . p. 147 — 148 °C (分解） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家#準（CNS ) Α4规格（2丨0Χ297公釐） M_9 A7 B7 五、發明説明（22 ) TH-NMR (DMSO-de) ΰ ； 8 . 9 2 ( s，1 Η )， 7 42 — 7. 26 (m，4H)， 7 17 — 7. 11 (m，2H)， t 7. 0 3 - 6. 98 (m，2H)， 6. 9 2 - 6. 8 8 ( m » 1 H )， 6 . 3 2 ( s，2 H )， 6 . 08(d，J = 2. 2Hz，IH)， 5，3 3 ( b r . s，lH)， 2. 7 4 - 2. 67 (m，lH)， 2. 5 7 - 2. 4 8 (m，lH)， 2. 18 — 2. 0 5 ( m > 1 H )， 1 9 9 - 1. 86 (m，1 H )。 IR(nuiol)cm'1；3450*1655* 1575»1170，770，690o C lsH lsN 2〇 3兀素分析理論値· C，69. 66;H，5. 85; N，9 . 0 3; 實測値：C，69· 5 1 > H > 5 . 81， N，8 . 9 4° (+ ) — N —〔3 — (3 -苯氧苯基）一 2 _環戊嫌一 1 —基；Γ-N —羥脲： j 標題右旋鏡像異構物係令消旋之N_〔 3 —（ 3 -苯本紙乐尺度遠用中國困家揉率（CNS ) A4規格（2I0X297公釐）訂 -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 1808 9 at B7 五、發明説明（23) 氧苯基）一2 —環戊烯—1 —基〕—N -羥眶於對掌性靜相上分離而製得。令該消旋混合物（5 Omg )以對掌性 pak AS 管柱（DA 丨 CEL CHEM. IND.)用 HPLC 解析（沖提液：正己烷一乙醇（70 : 30))，再自乙酸乙酯— 正己烷再結晶後得出12mg極性較低之標題鏡像異楢物，其爲無色晶體。 m . p - 139-141 eC; 〔a〕D=+61. 7 ( C 二 Ο . Ο 6 * 乙醇）。實例3 f + ) — N —〔 3 — ( 3 -（ 4 —氯苯氧基）苯基]—2 —璁戊烯一 1 —基]一 N —羥脲 N -〔 3 —〔 3— ( 4 —氯苯氧基）苯基〕—2 —環戊烯 —1 一基〕—N —羥脲：根據實例1的步驟，但將步驟〔C〕之3— (4 —氟苯氧基）苯甲醛換成3 — (4 -氯苯氧基）苯甲醛。 m . P. 1 4 5. 5 — 146. 5 °C (分解） ^-NMR (DMSO-de) ί ； 8 . 9 2 ( s，1 Η )， 7. 4 3 ( d * J = 8 . 7 Η z » 2 Η )， 7 . 3 9 - 7. 2 9 ( m » 2 Η )， 7 . 1 5 ( s，1 Η )， 7. 03 (d»J = 8. 7 Η z » 2 Η )， » 6. 9 5-6. 9 1 (m，lH)，本纸張尺度逋用令國困家揉準（CMS ) A4规格（210X297公釐) ' (請先《讀背面之注意事磺再填寫本頁) 4t8089五、發明説明（24) 6 . 3 2 ( s 5 . 3 3 ( b 2 . 8 0 — 2 A7 B7 2 Η ) * 6 s » 1 Η 6 8 ( m * s ， 1 Η 5 8 2.47 2 . 18-2. 08 1 . 9 7-1. 90 m ， m * m ，

H H H H 1 I R ( n u i 〇 1 ) c m · 1 : 3 4 7 u 1 …2 2 1563，1510，1490，1230，li 1090»1〇1〇，820° CisHitC I N2O3元素分析理論値* C，62. 70, Η，4. 97， N，8. 12，Cl，l〇實測値：C，62. 88，H，4. N » 8 . 1 9 » C 1 * 1 〇 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (+ ) — N —〔3 —〔3 — (4 -氛苯氧基）苯基〕 —2—環戊烯—l —基〕—N-羥豚：檩題右旋鏡像異構物係藉由將消旋N —〔 3 ~〔 3 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—2~環戊烯一1 一基〕—N-羥脲於對掌性靜相上分離而製得。令該消旋混合物（ 5 0 m g )以對掌性 pak AS管柱（DAICEL CHEM. IND.) 用HPLC解析（沖提液：正己烷一乙醇（7 0 : 3 0 ) )，再自乙酸乙醋一正己燒再結晶後得出12mg極性較低之標題鏡像異構物’其爲無色晶體。 i纸法纽速用中家樣準(CNS ) Α峨格（2Ι0χ297公釐） 27 A7 418089 B7 五、發明説明（25)

tn p 143-144 0C;〔<^〕〇=+61. 4 (C =0 . 0 4 4 ，乙醇）。 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) .裝· 、1Τ 線本紙張尺度適用中》8家揉率（CNS ) A4*i格（2丨0X297公釐）一一佐士附件1 :第831⑽784號專利申請案 6年U1 :Γ 補充實驗資料民國87年6月呈 1 允

,—__—----J 4 1308 9 下表中的資料證實了本發明之（+ )-異構物與其相應之（-）-異構物相比，顯示出遠較優異之對铌萄糖苛酸化作用安定性（在人類全血（H W Β )及葡萄糖苷酸化作用方面的分析已示於本案説明書第11至13頁中表化含物編號化含物;- HWB IC5〇, μΜ (LTB4) 活體外葡菊糖 Vjnax/ΚΐΠ (1) (1):〇)-異構物〇 . 0.42 0.2 (2) (3):(-)-異構物 01 0.47 X1.5 在上表中，化合物⑴是苯氧基苯基霞戊盟基寬脲（本案之實施例2 );而化合物⑵是相應的（一）一異構物。如表中所顯示的，龙鞋明的ί +〕—異構物hh相應的__(.二」— —里德物约安定円7倍以上_ „

Claims

I 418089 申請專利枕圍附件一：第83106784號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年8月修正 1. 一種用於治療或預防晡乳動物中需要5 -脂肪氧合酶抑制劑之醫療狀況的醫藥組成物，其包含治療有效量之下式化合物之右旋異構物或其藥學上可接受鹽類，及藥學上可接受載體：

〇 NHR2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1爲氫，氟或氯；R2爲氫或甲基。 2 . —種用於治療或預防哺乳動物之過敏或發炎狀況的醫藥組成物，其包含治療有效量之下式化合物之右旋異構物或其藥學上可接受鹽類，及藥學上可接受載體：：UHN- ------ - -- - -- . I I I I — Ϊ 1 - ----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HCJ- Ο

°χχ, 本纸張尺度適用由國國家標準（CN’S)A.l規格（210 X 297公) -1 - 418089 说 C8 D8 範圍 1爲氫，氟或氯；R2爲氫或甲基。 .如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 .,υ合物中之R 2爲氫。 4 .如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中該化合物爲Ν —〔 3 —〔 3_ (4-氟苯氧基）苯基〕— 2 —環戊烯—1 —基〕—Ν —經脲之右旋異構物》 ^^1 - m a n _rj ^^1 n ^^1 ^^1 I 1 ^1· I-i 一^^ I >^1 ^^1 Ϊ— ^^1 n- n -I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經-部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（C-XS)A4規格（L;10 X 297公釐） 2 附件一：第 83 106 78 4 號專利申請案中文說明書修tit頁民豫m 正補充年9月呈申請曰期 83 年 7 月 25 日案號 83106784 類別祕》1/h (以上各攔由本爲填註） It* u. t w A4 C4 公 .1-. 4 1808 9 新I 專利説明書發明新型發明創作^ 申請人中文英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱）國住、居所 (事務所）代表人姓名含苯氧苯基琛戊烯基羥脲類化合物（右旋異構物）之藥學組成物 Pharmaceutical composition comprising phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas (the dextrorotary isoners) ⑴河合昭好Kawai, Akiyoshi (2) _德尼•史帝芬斯 Stevens，Rodney W, ⑴日本 0‘澳洲 (1)曰本国愛知県半田市花围驻2 — 8 — 2 2-8-2, Hanazono-cho, Handa-shi, Aichi-ken, Japan 0 日本同愛知縣半田清四郎町2—4—3 2-4-S Seishiro-cho, Handa-shi, Aichi-ken, Japan (1)輝瑞股份有限公司 Pfizer Inc, (1)美國 (1)美國纽約州*紐约•東四二街二三五號 235 East 42nd Street, New York NY, U*S.A. (1)艾倫 * 史匹戈雨 Spiegel, Al len J. 本纸张尺度適用中阈國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公堆）裝訂一一佐士附件1 :第831⑽784號專利申請案 6年U1 :Γ 補充實驗資料民國87年6月呈 1 允 ,—__—----J 4 1308 9 下表中的資料證實了本發明之（+ )-異構物與其相應之（-）-異構物相比，顯示出遠較優異之對铌萄糖苛酸化作用安定性（在人類全血（H W Β )及葡萄糖苷酸化作用方面的分析已示於本案説明書第11至13頁中表化含物編號化含物;- HWB IC5〇, μΜ (LTB4) 活體外葡菊糖 Vjnax/ΚΐΠ (1) (1):〇)-異構物〇 . 0.42 0.2 (2) (3):(-)-異構物 01 0.47 X1.5 在上表中，化合物⑴是苯氧基苯基霞戊盟基寬脲（本案之實施例2 );而化合物⑵是相應的（一）一異構物。如表中所顯示的，龙鞋明的ί +〕—異構物hh相應的__(.二」— —里德物约安定円7倍以上_ „

I 418089 申請專利枕圍附件一：第83106784號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年8月修正 1. 一種用於治療或預防晡乳動物中需要5 -脂肪氧合酶抑制劑之醫療狀況的醫藥組成物，其包含治療有效量之下式化合物之右旋異構物或其藥學上可接受鹽類，及藥學上可接受載體：

〇 NHR2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1爲氫，氟或氯；R2爲氫或甲基。 2 . —種用於治療或預防哺乳動物之過敏或發炎狀況的醫藥組成物，其包含治療有效量之下式化合物之右旋異構物或其藥學上可接受鹽類，及藥學上可接受載體：：UHN- ------ - -- - -- . I I I I — Ϊ 1 - ----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HCJ- Ο

°χχ, 本纸張尺度適用由國國家標準（CN’S)A.l規格（210 X 297公) -1 -