JP2000507562A - ジメチル―置換シクロヘキサンジエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はジメチル−置換シクロヘキサンジエン誘導体、その製造法、薬剤としてのその利用及び対応する薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ジメチル−置換シクロヘキサンジエン誘導体 本発明はジメチル−置換シクロヘキサンジエン誘導体、その製造法及び薬剤と してのその利用に関する。 ３，６−シクロヘキサンジエン−２−フェニル−１，３−ジカルボン酸エステ ルが筋肉収縮−阻害効果を有することはすでに開示されている［これに関しては Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（１１），２９１５−２３，１９９１； ＧＢ ８７−１８９０６ ８７０８１０／ＧＢ ８７−１９４４１ ８７０８１ ７を参照されたい］。 本発明は一般式（Ｉａ，ｂ） ［式中、 Ａは炭素数が３〜６のシクロアルキルを示すかあるいは炭素数が６〜１０のアリ ールを示し、そのそれぞれは場合によりニトロ、シアノ、炭素数が３〜７のシク ロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルにより又はそれぞれ炭素数が最高６ の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ、アルキル又はアルコキシにより最高３ 回まで、同一にもしくは異なって置換されていることができ、 Ｒ¹及びＲ²は同一であるか又は異なり、 水素又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルも しくはアルコキシ、ヒドロキシルを示すかあるいは式−ＮＲ³Ｒ⁴の基を示し、 ここで Ｒ³及びＲ⁴は同一であるか又は異なり、 水素、炭素数が６〜１０のアリール又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝 鎖状アルキルを示す］ のジメチル−置換シクロヘキサンジエン誘導体ならびにその塩に関する。 好ましい塩は生理学的に許容され得る塩である。これらは一般に無機又は有機 酸との本発明の化合物の塩である。好ましい塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水素 酸、リン酸又は硫酸との塩あるいは有機カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢酸 、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸 もしくはナフタレンジスルホン酸との塩である。 本発明の化合物は像と鏡像の関係にあるか（エナンチオマー）又は像と鏡像の 関係にない（ジアステレオマー）立体異性体として存在することができる。本発 明は対掌体及びラセミ体ならびにジアステレオマーの混合物の両方に関している 。ラセミ体はジアステレオマーと全く同様に、既知の方法で立体異性体的に純粋 な成分に分離することができる。 Ａがシクロヘキシル、フェニル又はナフチルを示し、そのそれぞれが場合によ りニトロ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シクロペンチル、シクロヘキ シル、トリフルオロメチルにより又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは 分枝鎖状アルキルチオ、アルキルもしくはアルコキシにより最高３回まで、同一 に又は異なって置換されていること ができ、 Ｒ¹及びＲ²が同一であるか又は異なり、 水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくは アルコキシ、ヒドロキシルを示すかあるいは式−ＮＲ³Ｒ⁴の基を示し、 ここで Ｒ³及びＲ⁴は同一であるか又は異なり、 水素、フェニル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す 一般式（Ｉａ．ｂ）の化合物ならびにその塩が好ましい。 Ａがシクロヘキシル又はフェニルを示し、そのそれぞれが場合によりニトロ、 シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、 メチル、メトキシにより又はメチルチオにより最高３回まで、同一に又は異なっ て置換されていることができ、 Ｒ¹及びＲ²が同一であるか又は異なり、 水素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくは アルコキシ、ヒドロキシルを示すかあるいは式−ＮＲ³Ｒ⁴の基を示し、 ここで Ｒ³及びＲ⁴は同一であるか又は異なり、 水素、フェニル、メチル又はエチルを示す 一般式（Ｉａ．ｂ）の化合物ならびにその塩が特に好ましい。 さらに、本発明の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造法が見いだされ 、それは 一般式（ＩＩ） ［式中、 Ａ及びＲ¹は上記の意味を有する］ の化合物を一般式（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ²は上記の意味を有し、 Ｄは式 ＣＨ₂−Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃ ⁺Ｅ^-又はＣＨ₂−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ⁵)(ＯＲ⁶)の基を示し、 ここで Ｒ⁵及びＲ⁶は同一であるか又は異なり、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝 鎖状アルキルを示し、 Ｅは塩素又は臭素を示し、好ましくは臭素を示す］ の化合物と、不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させ、酸Ｒ¹／Ｒ²≠ＯＨの場合 には、エステルを通常の方法により加水分解し、 アミド−ＣＯ−ＮＨ₂の場合には、酸から出発してアンモニウム又は適したアミ ン（ＮＨＲ³Ｒ⁴）と反応させるか、 あるいは一般式（Ｉａ，ｂ）のシクロヘキサンジエン誘導体の対応する エステルから出発してアミン（ＮＨＲ³Ｒ⁴）又はその塩酸塩によりアルミニウム トリメチル−媒介によるアミノリシスを行う ことを特徴とする。 得られる二重結合異性体はクロマトグラフィー及び／又は結晶化により分離す ることができる。 本発明の方法を以下の図式を例として説明することができる： 適した溶媒は反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒である。これら には好ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又 はイソプロパノールあるいはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン 、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコール ジメチルエーテル、アセトニトリルあるいはアミド類、例えばヘキサメチルホス ホルアミド又はジメチルホル ムアミドあるいはハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、テトラクロロ メタンあるいは炭化水素、例えばベンゼン又はトルエンあるいはピリジンが含ま れる。該溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。メタノールが好ましい 。 適した塩基は無機又は有機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水 酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化 物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭 酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウムあるいはアルカリ 金属アルコレート、例えばナトリウムメタノレート又はナトリウムエタノレート あるいはトリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ −７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。ナトリウムメタノレートが好ましい。 塩基は一般に一般式（ＩＩ）の化合物の１モルに基づいて０．１モル〜１００ モル、好ましくは１モル〜１０モルの量で用いられる。 反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般に用いられる温度は ＋１０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃、特に室温である。 反応は大気圧下で行うことができるが、加圧又は減圧下（例えば０．５〜３バ ール）においても行うことができる。一般に大気圧が用いられる。 カルボン酸エステルはエステルを不活性溶媒中で通常の塩基で処理することに よって通常の方法により加水分解される。 加水分解に適した塩基は通常の無機塩基である。これらには好ましくはアルカ リ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化 ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウムあるいはアルカリ金属炭酸塩、 例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムあるいは重炭酸ナトリウムが含まれる。 水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが特に好適に用いられる。 加水分解は場合により酸、例えば三フッ化酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メ タンスルホン酸、硫酸又は過塩素酸、好ましくは三フッ化酢酸を用いても行うこ とができる。 加水分解に適した溶媒は水あるいは加水分解に通例の有機溶媒である。これら には好ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、 イソプロパノール又はブタノールあるいはエーテル類、例えばテトラヒドロフラ ン又はジオキサンあるいはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが含 まれる。アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソ プロパノールが特に好適に用いられる。挙げられている溶媒の混合物を用いるこ とも同様に可能である。 加水分解は一般に０℃〜＋１００℃、好ましくは＋２０℃〜＋８０℃の範囲内 の温度で行われる。 加水分解は一般に大気圧下で行われる。しかし減圧又は加圧下（例えば０．５ 〜５バール）で行うことも可能である。 アミド化に適した溶媒は上記で挙げられ、反応条件下で変化しない有機溶媒で あり、エーテル類が好ましい。テトラヒドロフランが特に好ましい。 式（ＩＶ）の化合物を用いるアミド化のための適した助剤はカルボジイミド類 、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカ ルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジ イミド塩酸塩あるいはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールある いは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２ −オキサゾリウム−３−スルホネートあるいはプロパンリン酸無水物（ｐｒｏｐ ａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）あるいはクロロギ酸イソブ チルあるいはベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキシルフルオロホスフェートあるいはジフェニルホスホニルアミドあるいはメ タンスルホニルクロリド、あるいは場合によりトリエチルアミン、ピリジン又は Ｎ−エチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの塩基の存在下におけ るチオニルクロリド、三フッ化酢酸無水物あるいはジシクロヘキシルカルボジイ ミド及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド、アルコキシカルボニルスルホニルトリ アルキルアンモニウムヒドロキシド、無水酢酸／ＮａＯＡｃ／リン酸／無機酸、 例えば硫酸又は有機スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸である。チオニ ルクロリド／ピリジンが好ましい。 アミド化のための適した助剤は一般に有機スルホン酸、例えばｐ−トルエンス ルホン酸又は無水無機酸、例えばリン酸もしくは硫酸である。ｐ−トルエンスル ホン酸水和物が好ましい。 助剤はそれぞれアミド化されるべき化合物の１モルに基づいて０．１モル〜１ モル、好ましくは０．１モル〜０．２モルの量で用いられる。 アルミニウムトリメチル−媒介によるアミノリシスは上記の溶媒の１つ、好ま しくはトルエン中で還流温度において行われる。 アミド化は大気圧下で行うことができるが、加圧又は減圧下で（例え ば０．５〜３バール）行うこともできる。大気圧が一般に用いられる。 一般式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか又は通常の方法により製造 することができる。 一般式（ＩＩ）の化合物は既知であるか又は例えば 一般式（ＩＶ） Ａ−ＣＨＯ （ＩＶ） ［式中、 Ａは上記の意味を有する］ のアルデヒドを一般式（Ｖ） Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ¹ （Ｖ） ［式中、 Ｒ¹は上記の意味を有する］ の化合物と、有機溶媒中で及び塩の存在下において反応させる ことにより製造することができる。 適した溶媒は反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒である。これら には好ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又 はイソプロパノールあるいはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン 、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコール ジメチルエーテル、アセトニトリルあるいはアミド類、例えばヘキサメチルホス ホルアミド又はジメチルホルムアミドあるいは酢酸あるいはハロゲン化炭化水素 、例えばメチレンクロリド、テトラクロロメタンあるいは炭化水素、例えばベン ゼン又はトルエンが含まれる。該溶媒の混合物を用いることも同様に可能である 。エタノール及びメタノールが特に好ましい。 適した塩基は一般にアルカリ金属水素化物又はアルコレート類、例えば水素化 ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドあるいは環状アミン類、例えばピ ペリジン、ジメチルアミノピリジンあるいはＣ₁−Ｃ₄−アルキルアミン類、例え ばトリエチルアミンである。ピペリジンが好ましい。 反応は大気圧下で行うことができるが、加圧又は減圧下（例えば０．５〜３バ ール）でも行うことができる。一般に大気圧が用いられる。 反応温度は比較的広い範囲内で変化させることができる。それは一般に＋１０ ℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃、特に特定の溶媒の沸点であ る。 一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物はそれ自体既知であるか又は通常の方法に より製造することができる。 本発明の一般式（Ｉａ，ｂ）の化合物は予期し得なかった有用な範囲の薬理学 的効果を示す。 それらはカリブドトキシン（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）−感受性、カルシ ウム−依存性カリウムチャンネル（ＩＫ（Ｃａ）チャンネル）に対する選択性を 有する、特に中枢神経系のモジュレーターである。 その薬理学的性質の故に、中枢変性障害の処置のため、多発脳梗塞性痴呆（Ｍ ＩＤ）、一次性変性性痴呆（ＰＤＤ）、アルツハイマー病の型の初老期及び老年 痴呆、ＨＩＶ痴呆及び他の型の痴呆などの痴呆の発生の時、パーキンソン病、筋 萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、癌、再狭窄及び鎌状赤血球貧血の処置のた めの薬剤の製造にそれを用いることができる。 該活性物質はさらに老人における脳機能障害、器質脳症候群（ＯＢＳ） 及び年令−関連記憶障害（ＡＡＭＩ）の処置に適している。 それは大脳血流の障害、例えば大脳虚血、卒中、頭蓋脳損傷及びクモ膜下出血 の予防及び後遺症の抑制のために適している。 それはうつ病及び精神病、例えば精神***病の処置のために有用である。さら にそれは神経内分泌及び神経伝達物質分泌の異常ならびにそれに伴う健康障害、 例えばそう病、アルコール症、薬物乱用、嗜癖又は病理学的食行動の処置に適し ている。さらに別の用途の分野は片頭痛、睡眠障害及びニューロパシーの処置で ある。それは鎮痛薬としても適している。 該活性物質はさらに免疫系の障害、特にＴリンパ球増殖の処置のためならびに 特に子宮、膀胱及び気管支の平滑筋に影響を与えるため及びそれに伴う障害、例 えば喘息及び尿失禁の処置のためならびに高血圧、不整脈、狭心症及び糖尿病の 処置のために適している。Ｃ６−ＢＵ１神経膠腫細胞からのルビジウム流出 実験はＴａｓ ｅｔ ａｌ．（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９４，２７９− ２８４，（１９８８））により記載されている方法に従い、わずかに変更して行 った。このためにラットＣ６−ＢＵ１神経膠腫細胞を用いる。イオノマイシンを 原因とする基底流出を越える流出の増加をデータから算出し、１００％に等しい と設定する。次いで試験物質の存在下における剌激をこの値と関連付ける。検出 は原子吸光分光分析法により行う。 本発明は不活性で無毒性の製薬学的に適した補助物質及び賦形剤の他に１種も しくはそれ以上の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を含有するかあるいは１ 種もしくはそれ以上の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）活性物 質から成る製薬学的調剤ならびにこれらの調剤の製造法も含む。 式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の活性物質はこれらの調剤中に完全な混合物の０．１ 〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければなら ない。 式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の活性物質の他に、製薬学的調剤は他の製薬学的活性 物質を含有することもできる。 上記の製薬学的調剤は、例えば補助物質又は賦形剤を用いて既知の方法により 通常のやり方で製造することができる。 所望の結果を達成するために、一般に２４時間につき体重１ｋｇ当たり約０． ０１〜約１００ｍｇの合計量で、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜５０ｍ ｇの合計量で、適宜数回の単投薬の形態で式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の活性物質を 投与するのが有利であることが証明された。 しかし特に処置される患者の性質及び体重、薬剤に対する個々の挙動、障害の 性質及び重度、調剤及び投与の性質ならびに投与が行われる時間又は間隔に依存 して、適宜記載されている量から変動させることが有利であり得る。製造実施例 実施例１及び実施例２ ２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６−ジメチルシク ロヘキサ−３，６−ジエン−１，５−ジカルボン酸ジメチル（実施例１） ２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６−ジメチルシク ロヘキサ−３，５−ジエン−１，５−ジカルボン酸ジメチル（実施例２） １５．０ｇ（３３ミリモル）の３−カルボキシメチル−２−メチルアリルトリ フェニルホスホニウムブロミドを３００ｍｌの乾燥メタノールに０℃で溶解し、 ＮａＯＣＨ₃を加える。１時間後、９．２ｇ（０．０３３モル）の２−アセチル −３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン酸メチルを加 える。混合物を室温で２時間放置する。次いで混合物を酢酸を用いて酸性化し（ ｐＨ＝５）、濃縮する。メチレンクロリド中に取り上げた後にＨ₂Ｏで洗浄し、 乾燥し、再度濃縮する。次いでＭＰＬＣにより分離を行い（メチレンクロリド／ 酢酸エチル＝２０：１）、１．６５ｇの実施例１及び５．１８ｇの実施例２の結 果を得る。 融点：９１℃（実施例１） 融点：１０４℃（実施例２） 表１及び２に挙げる化合物を実施例１及び２の方法と類似して製造する： 実施例２２ ４，６−ジメチル−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）シク ロヘキサ−３，６−ジエン−１，３−ジカルボン酸モノメチルエステル １．５ｇ（３．３ミリモル）の実施例２１からの化合物を５０ｍｌのメチレン クロリドに溶解し、５ｍｌの三フッ化酢酸を加える。室温で３ 時間撹拌すると０．８６ｇの標題化合物を与える。 融点：１６５℃実施例２３ ５−カルバモイル−２，４−ジメチル−６−（４−クロロ−３−トリフルオロメ チルフェニル）シクロヘキサ−１，４−ジエン−カルボン酸メチル ４４７ｍｇ（１．１５ミリモル）の実施例２２からの化合物を還流下に、ＳＯ Ｃｌ₂と一緒に２時間撹拌する。濃縮後、残留物を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶 解する。溶液を０℃において２０ｍｌのＮＨ₃／水中に滴下する。濾液を蒸留に より実質的に除去し、酢酸エチルを用いて抽出を３回行う。合わせた材料のクロ マトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）は１５２ｍｇの標題化合 物を与える。 融点：１５３℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 67/343 Ｃ０７Ｃ 67/343 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，Ｖ Ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉａ，ｂ） ［式中、 Ａは炭素数が３〜６のシクロアルキルを示すかあるいは炭素数が６〜１０のアリ ールを示し、そのそれぞれは場合によりニトロ、シアノ、炭素数が３〜７のシク ロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルにより又はそれぞれ炭素数が最高６ の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ、アルキル又はアルコキシにより最高３ 回まで、同一にもしくは異なって置換されていることができ、 Ｒ¹及びＲ²は同一であるか又は異なり、 水素又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはア ルコキシ、ヒドロキシルを示すかあるいは式−ＮＲ³Ｒ⁴の基を示し、 ここで Ｒ³及びＲ⁴は同一であるか又は異なり、 水素、炭素数が６〜１０のアリール又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝 鎖状アルキルを示す］ のシクロヘキサンジエン誘導体ならびにその塩。 ２．Ａがシクロヘキシル、フェニル又はナフチルを示し、そのそれぞれが場合に よりニトロ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチルにより又はそれぞれ炭素数が最高 ４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ、アルキルもしくはアルコキシにより 最高３回まで、同一に又は異なって置換されていることができ、 Ｒ¹及びＲ²が同一であるか又は異なり、 水素又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくは アルコキシ、ヒドロキシルを示すかあるいは式−ＮＲ³Ｒ⁴の基を示し、 ここで Ｒ³及びＲ⁴は同一であるか又は異なり、 水素、フェニル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す 、 ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載のシクロヘキサンジエン誘導体ならび にその塩。 ３．Ａがシクロヘキシル又はフェニルを示し、そのそれぞれが場合によりニトロ 、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シクロヘキシル 、メチル、メトキシにより又はメチルチオにより最高３回まで、同一に又は異な って置換されていることができ、 Ｒ¹及びＲ²が同一であるか又は異なり、 水素又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくは アルコキシ、ヒドロキシルを示すかあるいは式−ＮＲ³Ｒ⁴の基を示し、 ここで Ｒ³及びＲ⁴は同一であるか又は異なり、 水素、フェニル、メチル又はエチルを示す、 ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載のシクロヘキサンジエン誘導体ならび にその塩。 ４．一般式（ＩＩ） ［式中、 Ａ及びＲ¹は請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載されている意味を有する］ の化合物を一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ²は請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載されている意味を有し、 Ｄは式 ＣＨ₂−Ｐ(Ｃ₆Ｈ₅)₃ ⁺Ｅ^-又はＣＨ₂−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ⁵)(ＯＲ⁶)の基を示し、 ここで Ｒ⁵及びＲ⁶は同一であるか又は異なり、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝 鎖状アルキルを示し、 Ｅは塩素又は臭素を示す］ の化合物と、不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させ、酸Ｒ¹／Ｒ²≠ＯＨの場合 には、エステルを加水分解し、 アミド−ＣＯ−ＮＨ₂の場合には、酸から出発してアンモニア又は適したアミン （ＮＨＲ³Ｒ⁴）と反応させるか、 あるいは一般式（Ｉａ，ｂ）のシクロヘキサンジエン誘導体の対応するエステル から出発して、アミン（ＮＨＲ³Ｒ⁴）又はその塩酸塩によりアルミニウムトリメ チル−媒介によるアミノリシスを行う ことを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のシクロヘキサンジエ ン誘導体の製造法。 ５．治療的利用のための請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のシクロヘキサ ンジエン誘導体。 ６．請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の少なくとも１種のシクロヘキサン ジエン誘導体を含有する薬剤。 ７．カリブドトキシン（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）−感受性カルシウム−依 存性カリウムチャンネルに対する選択性を有するモジュレーターとしての請求の 範囲第６項に記載の薬剤。 ８．薬剤の製造のための請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のシクロヘキサ ンジエン誘導体の利用。 ９．カリブドトキシン−感受性カルシウム−依存性カリウムチャンネルに対する 選択性を有するモジュレーターの製造のための請求の範囲第８項に記載の利用。