WO2020145374A1 - ピリミジン化合物又はその塩 - Google Patents

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WO2020145374A1
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compound
salt
her2
substituent
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PCT/JP2020/000592
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昌幸 中村
浅井　隆宏
聡 井口
憩 小口
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大鵬薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrimidine compound having HER2 inhibitory activity or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • HER2 (also called ErbB2) is a receptor tyrosine kinase belonging to the ErbB family. HER2 is considered as a cancer-causing gene, and gene amplification, overexpression, mutation, etc. of HER2 have been reported in various cancers. From non-clinical/clinical research data, it is shown that activation of HER2 and downstream signals plays an important role in survival/proliferation of cancer cells in cancer cells accompanied by abnormal gene expression/overexpression of HER2. It is considered (Non-patent document 1). Therefore, an inhibitor capable of controlling HER2 kinase activity is expected to exert an antitumor effect by inhibiting HER2 and downstream signaling in cancer cells having HER2 gene amplification, overexpression, or mutation. Therefore, it is considered to be useful for treatment of cancer patients, prolonging life and improving QOL.
  • Non-patent Document 4 Approximately 25-40% of lung cancer, approximately 15-30% of breast cancer, and there are reports that brain metastases occur at a fixed rate in other cancers. In fact, it is reported that about 20-30% of HER2-positive breast cancers cause brain metastasis (Non-patent Document 4).
  • Non-Patent Document 5 As compounds having HER2 inhibitory activity, Lapatinib, Neratinib and the like have been approved as therapeutic agents for HER2-positive breast cancer. However, since both are substrates for p-gp and Bcrp, it has been reported in non-clinical studies that brain migration is limited (Non-Patent Document 5). In fact, in clinical trials of Lapatinib and Neratinib, sufficient effects on brain metastatic cancer have not been obtained (Non-patent Documents 6, 7, 8, 9). From the viewpoint of controlling pathological conditions including brain metastases, HER2 inhibitors that have inhibitory activity against HER2 and also have brain transferability are desired.
  • the HER2ex20ins mutation which is one of the HER2 mutations, has been reported as an activating mutation in lung cancer and the like (Non-Patent Document 10), and although multiple clinical trials have been carried out, the therapeutic method has not been established yet. .. Therefore, there is a need for a HER2 inhibitor having inhibitory activity against the HER2ex20ins mutation.
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrimidine compound or a salt thereof, which inhibits HER2 activity and exhibits brain transferability, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • R 1 represents a C1-C4 alkyl group which may have a C1-C4 alkoxy group as a substituent, or a C3-C4 cycloalkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkoxy group as a substituent, or a C1-C6 alkyl group optionally having 1 to 5 fluorine atoms, or a C1-C6 alkoxy group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • R 5 represents a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from a fluorine atom and a chlorine atom.
  • R 1 represents a C1-C4 alkyl group which may have a C1-C4 alkoxy group as a substituent, or a C3-C4 cycloalkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkoxy group as a substituent, or a C1-C6 alkyl group optionally having 1 to 5 fluorine atoms, or a C1-C6 alkoxy group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • R 5 represents a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom.
  • An antitumor agent comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] as an active ingredient.
  • An antitumor agent for oral administration containing the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] as an active ingredient.
  • [22] For the prevention and/or treatment of primary brain tumor or metastatic brain tumor (for example, brain metastasis of lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, uterine cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, etc.)
  • primary brain tumor or metastatic brain tumor for example, brain metastasis of lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, uterine cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, etc.
  • the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] for use.
  • [23] For the prevention and/or treatment of primary brain tumor or metastatic brain tumor (for example, brain metastasis of lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, uterine cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, etc.)
  • primary brain tumor or metastatic brain tumor for example, brain metastasis of lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, uterine cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, etc.
  • a drug used for the prevention or treatment of primary brain tumor or metastatic brain tumor for example, brain metastasis of lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, uterine cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, etc.
  • Method for preventing and/or treating primary brain tumor or metastatic brain tumor for example, brain metastasis of lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, uterine cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, etc.
  • a method comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof to a subject in need thereof.
  • the present invention has one or more of the following effects.
  • a tumor agent is provided.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent HER2 selective inhibitory activity and exhibits a growth inhibitory effect on cancer cell lines.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be expected to transfer to the brain.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has no serious side effect and can be expected to have a medicinal effect.
  • the compound of the present invention or a salt thereof exhibits excellent inhibitory activity against mutant HER2 (for example, HER2 having a YVMA insertion mutation of exon 20).
  • the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a preventive and/or therapeutic agent for tumors.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is a novel compound represented by the above general formula (I) useful for treating cancer patients, a salt thereof, a pharmaceutical composition, an antitumor agent, or for oral administration. Antitumor agents are provided.
  • FIG. 7 shows the antitumor effect of the compound of Example 2 on a brain direct transplantation model of a HER2-expressing cell line with Lusiferase gene transfer (NCI-N87-luc).
  • FIG. 7 shows the antitumor effect of the compound of Example 11 on the direct brain transplantation model of the Lusiferase gene-introduced HER2-expressing cell line (NCI-N87-luc).
  • FIG. 8 shows the antitumor effect of the compound of Example 12 on a direct brain transplant model of a Lusiferase gene-introduced HER2-expressing cell line (NCI-N87-luc).
  • FIG. 5 shows the rate of increase and decrease in body weight of the compound of Example 2 against a direct brain transplant model of a HER2-expressing cell line with Lusiferase gene transfer (NCI-N87-luc).
  • FIG. 8 shows the rate of increase or decrease in body weight of the compound of Example 11 with respect to a direct brain transplantation model of a Lusiferase gene-introduced HER2-expressing cell line (NCI-N87-luc). 8 shows the rate of increase or decrease in body weight of the compound of Example 12 with respect to a direct brain transplant model of a Lusiferase gene-introduced HER2-expressing cell line (NCI-N87-luc).
  • One embodiment of the present invention is represented by the following general formula (I) And a salt thereof.
  • One preferable embodiment of the present invention is represented by the following general formula (II) And a salt thereof.
  • the compound represented by the above general formula (I) or the general formula (II) of the present invention is a compound having a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine as a basic structure, and is included in any of the above-mentioned prior art documents and the like. It is a novel compound not described.
  • examples of the “halogen atom” specifically include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom and an iodine atom, preferably a chlorine atom and a fluorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • alkyl group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, Examples thereof include an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, It is a tert-butyl group.
  • haloalkyl group refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group in which one to all hydrogen atoms are substituted with the above halogen atom, and specifically, Is a monofluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group , 2,2,2-trifluoroethyl group, monochloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, 1-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 1,1-dichloroethyl group and the like, preferably carbon number Among the linear or branched saturated hydrocarbon groups 1 to 6, 1 to 3 hydrogen atoms are substituted with the above halogen atom, and more preferably monofluoromethyl
  • cycloalkyl group refers to a monocyclic or polycyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group. , A cycloheptyl group and the like, and a cyclopropyl group and a cyclobutyl group are preferable.
  • the “aromatic hydrocarbon group” is a cyclic substituent consisting of carbon and hydrogen having an unsaturated bond, and has 4e+2 (e is an integer of 1 or more) in the cyclic ⁇ -electron system. A substituent containing an electron is shown.
  • C6-C14 aromatic hydrocarbon group refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, a phenyl group, a naphthyl group, Examples thereof include a tetrahydronaphthyl group and an anthracenyl group, and a phenyl group is preferable.
  • the “aralkyl group” refers to the alkyl group substituted with the aromatic hydrocarbon group, specifically, benzyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group. And a C7-C16 aralkyl group such as benzyl group, and preferably a benzyl group.
  • the “unsaturated hydrocarbon group” refers to a linear or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond or triple bond. Specific examples thereof include a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, an ethynyl group and a 2-propynyl group, and a vinyl group, an allyl group and a 1-propenyl group are preferable. is there.
  • alkenyl group refers to a straight-chain or branched hydrocarbon group having at least one carbon-carbon double bond and having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, Allyl group 2-methyl-2-propenyl group, isopropenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, 2-, 3- or 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl- Examples thereof include C2-C6 alkenyl groups such as 2-butenyl group and 5-hexenyl group, with vinyl group, allyl group, 1-propenyl group and 2-methyl-2-propenyl group being preferred.
  • alkynyl group refers to a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having at least one triple bond (eg, 1 to 2, preferably 1), and specific examples include Examples thereof include C2-C6 alkynyl groups such as ethynyl group, 1- or 2-propynyl group, 1-, 2- or 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, and preferably ethynyl group, 2 A propynyl group.
  • C3-C10 cyclic unsaturated hydrocarbon group refers to a monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond, Specific examples thereof include a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl group, a cyclononyl group, and the like, and preferably 3 to 7 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkoxy group refers to an oxy group having the above alkyl group, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, sec.
  • Examples include C1-C6 alkoxy groups such as -butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group and hexyloxy group, with methoxy group and ethoxy group being preferred, and methoxy group being more preferred.
  • haloalkoxy group refers to the above alkoxy group having at least one halogen atom (preferably 1 to 13, more preferably 1 to 3), and specifically, fluoromethoxy group, difluoro group Methoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, fluoroethoxy group, 1,1,1-trifluoroethoxy group, monofluoro-n-propoxy group, perfluoro-n-propoxy group, perfluoro-isopropoxy group, etc.
  • cycloalkoxy group refers to an oxy group having the cycloalkyl group, and specifically includes C3 such as cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group and cycloheptyloxy group.
  • C3 such as cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group and cycloheptyloxy group.
  • a -C7 cycloalkoxy group can be mentioned, and a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group are preferable.
  • the “aralkyloxy group” refers to an oxy group having the above aralkyl group, and specifically includes C7-C20 such as benzyloxy group, phenethyloxy group, naphthylmethyloxy group and fluorenylmethyloxy group.
  • An aralkyloxy group is mentioned, and a benzyloxy group is preferable.
  • alkylthio group refers to a thioxy group having the above alkyl group, specifically, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, tert.
  • Examples include C1-C6 alkylthio groups such as -butylthio group, n-pentylthio group, isopentylthio group, and hexylthio group, with methylthio group, ethylthio group, and n-propylthio group being preferred.
  • alkoxyalkyl group refers to the above alkyl group having at least one of the above alkoxy groups, and specifically includes C1-C6 such as methoxymethyl group, ethoxyethyl group, methoxyethyl group and methoxypropyl group. Alkoxy-C1-C6 alkyl groups are mentioned.
  • alkylamino group refers to an amino group substituted with a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms instead of 1 or 2 hydrogen atoms, Specific examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethylamino group, and the like, preferably a straight chain having 1 to 3 carbon atoms instead of 1 or 2 hydrogen atoms. Alternatively, it is an amino group substituted with an amino group substituted with a branched hydrocarbon group.
  • the “monoalkylamino group” refers to an amino group substituted with a linear or branched hydrocarbon group in place of one hydrogen atom, specifically, a methylamino group, Examples thereof include an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, an isobutylamino group, a sec-butylamino group, a tert-butylamino group, a pentylamino group, and a hexylamino group. It is an amino group substituted with a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms instead of one hydrogen atom.
  • dialkylamino group refers to an amino group substituted with a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms instead of two hydrogen atoms, and specifically, examples thereof include a dimethylamino group, a diethylamino group and an ethylmethylamino group, preferably an amino group substituted with a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms instead of two hydrogen atoms. And more preferably a dimethylamino group.
  • acyl group refers to a formyl group substituted with a linear or branched hydrocarbon group instead of a hydrogen atom, and specifically includes acetyl group, n-propanoyl group and isopropanoyl group. Examples thereof include a panoyl group, an n-butyroyl group, and a tert-butyroyl group, and a group substituted with a straight-chain or branched hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms in place of the hydrogen atom of the formyl group is preferable. And more preferably an acetyl group.
  • acyloxy group refers to an oxy group having the aforementioned acyl group, and specific examples thereof include an alkylcarbonyloxy group or an arylcarbonyloxy group, and preferably a formyl group having 1 carbon atom instead of a hydrogen atom. It is an oxy group substituted with a linear or branched hydrocarbon group of to 3 and is preferably an alkylcarbonyloxy group.
  • alkoxycarbonyl group refers to a carbonyl group having the above alkoxy group, specifically, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group.
  • a (C1-C6 alkoxy)carbonyl group such as a group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group and a hexyloxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group is preferable.
  • the “aralkyloxycarbonyl group” refers to a carbonyl group having the above aralkyloxy, specifically, a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group, a fluorenylmethyloxycarbonyl group. And the like (C6-C20 aralkyl)oxycarbonyl group, and preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • the “saturated heterocyclic group” means a monocyclic ring having at least one (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Formula or polycyclic saturated heterocyclic group specifically, aziridinyl group, azetidinyl group, imidazolidinyl group, morpholino group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothio Examples thereof include a phenyl group, a thiazolidinyl group, an oxazolidinyl group and the like, preferably an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group and a piperidinyl group, more preferably an azetidinyl group and a pyrrolidinyl group.
  • the “unsaturated heterocyclic group” is a monocyclic group having at least one (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the “saturated heterocyclic oxy group” refers to an oxy group having the above saturated heterocyclic group, and specifically includes a morpholinyloxy group, a 1-pyrrolidinyloxy group, a piperidinooxy group, and piperazinyl.
  • R 1 is a C1-C4 alkyl group optionally having a C1-C4 alkoxy group as a substituent, or a C3-C4 cyclo group. It is an alkyl group.
  • the “C1-C4 alkoxy group” in the “C1-C4 alkyl group which may have a C1-C4 alkoxy group as a substituent” represented by R 1 is preferably a methoxy group or an ethoxy group, and most preferably Is a methoxy group.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, and most preferably 1. When there are two or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • the "C1-C4 alkyl group" in the "C1-C4 alkyl group which may have a C1-C4 alkoxy group as a substituent" represented by R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, It is an isopropyl group or a tert-butyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group, and most preferably a methyl group or a tert-butyl group.
  • the "C1-C4 alkyl group optionally having C1-C4 alkoxy group as a substituent" represented by R 1 is preferably C1-C4 alkyl optionally having 1 to 3 methoxy groups as a substituent.
  • the “C3-C4 cycloalkyl group” represented by R 1 is preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, and most preferably a cyclopropyl group.
  • R 1 is preferably a C1-C4 alkyl group which may have 1 to 3 C1-C4 alkoxy groups as a substituent, or a C3-C4 cycloalkyl group.
  • R 1 is more preferably a C1-C4 alkyl group which may have 1 to 3 methoxy groups as a substituent, or a C3-C4 cycloalkyl group.
  • R 1 is more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a 1-methyl-1-methoxyethyl group, or a cyclopropyl group.
  • R 1 is most preferably a methyl group, a tert-butyl group, or a cyclopropyl group.
  • R 2 has 1 to 5 hydrogen atoms, halogen atoms, C1-C4 alkoxy groups or fluorine atoms as substituents, respectively. It may be a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group.
  • the “halogen atom” for R 2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “C1-C4 alkoxy group” of the “C1-C4 alkoxy group as a substituent or the C1-C6 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms each as a substituent” represented by R 2 is preferably a methoxy group, It is an ethoxy group, most preferably a methoxy group.
  • the “C1-C6 alkyl group” of the “C1-C4 alkoxy group as a substituent or the C1-C6 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent” represented by R 2 is preferably a methyl group, It is an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group, and most preferably a methyl group.
  • the "C1-C4 alkoxy group as a substituent or a C1-C6 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms each" as R 2 is preferably a methoxy group, an ethoxy group or a fluorine atom as a substituent.
  • Each of which may have 1 to 5 C1-C6 alkyl groups (specifically, a methyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxyethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, Fluoromethyl group), more preferably C1-C6 alkyl group, more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, or tert-butyl group, most preferably methyl group. is there.
  • the “C1-C6 alkoxy group” represented by R 2 is preferably a methoxy group or an ethoxy group, and most preferably a methoxy group.
  • R 2 is preferably a C1-C4 alkoxy group as a substituent or a C1-C6 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 2 is a methoxy group, an ethoxy group or a C1-C6 alkyl group optionally having 1 to 5 fluorine atoms each as a substituent.
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group, each of which may have 1 to 5 methoxy groups, ethoxy groups, or fluorine atoms as a substituent. (Preferably a methyl group or an ethyl group, more preferably a methyl group).
  • R 2 is more preferably a C1-C6 alkyl group which may have 1 to 5 C1-C4 alkoxy groups as a substituent.
  • R 2 is a C1-C6 alkyl group optionally having 1 to 5 methoxy groups and ethoxy groups, respectively.
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group (preferably a methoxy group or an ethoxy group each having 1 to 5 substituents). , Methyl group or ethyl group, more preferably methyl group).
  • R 2 is methyl group, ethyl group, methoxymethyl group, or an ethoxymethyl group.
  • R 2 is even more preferably a C1-C6 alkyl group.
  • R 2 is more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group.
  • R 2 is particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 2 is most preferably a methyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent. ..
  • the “C1-C4 alkyl group” of the “C1-C4 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent” represented by R 3 is preferably a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group. , Isopropyl group, or tert-butyl group, more preferably methyl group or ethyl group, and most preferably methyl group.
  • the “C1-C4 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent” represented by R 3 is preferably a methyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group or ethyl. It is a group, more preferably a methyl group, a trifluoromethyl group, or an ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • R 3 is preferably a C1-C4 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent.
  • R 3 is more preferably a methyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a fluoroethyl group, a difluoroethyl group, a trifluoroethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or tert.
  • R 3 is more preferably a methyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, or an ethyl group.
  • R 3 is more preferably a methyl group, a trifluoromethyl group, or an ethyl group.
  • R 3 is particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is most preferably a methyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
  • the "C1-C4 alkyl group” represented by R 4 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group. , Most preferably a methyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group.
  • R 4 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 4 is more preferably a hydrogen atom or a methyl group. R 4 is most preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is phenyl which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom. It is a base.
  • R 5 is preferably a phenyl group which may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom.
  • R 5 is more preferably a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 2,3-difluorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, or a 3,5-difluorophenyl group.
  • R 5 is most preferably a phenyl group.
  • R 1 is a C1-C4 alkyl group which may have a C1-C4 alkoxy group as a substituent, or a C3-C4 cycloalkyl group.
  • R 2 is a C1-C6 alkyl group
  • R 3 is a C1-C4 alkyl group which may have 1 to 5 fluorine atoms as a substituent
  • R 4 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • a compound or a salt thereof, in which R 5 is a phenyl group which may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom is preferable.
  • R 1 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a 1-methyl-1-methoxyethyl group, A cyclopropyl group or a cyclobutyl group
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or a tert-butyl group
  • R 3 is a methyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a fluoroethyl group, a difluoroethyl group, a trifluoroethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group
  • R 5 is phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-
  • a compound or a salt thereof which is a chlorophenyl group, a 2,4-dichlorophenyl group, or a 3,5-dichlorophenyl group.
  • R 1 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a 1-methyl-1-methoxyethyl group, or a cyclopropyl group
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a methyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, or an ethyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • R 5 is a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 2,3-difluorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, or a 3,5-difluorophenyl group, which is a compound or a salt thereof. is there.
  • R 1 is a methyl group, a tert-butyl group, or a cyclopropyl group
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a methyl group, a trifluoromethyl group, or an ethyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 is a compound or a salt thereof, which is a phenyl group.
  • R 1 is a methyl group, a tert-butyl group, or a cyclopropyl group
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a compound or a salt thereof, which is a phenyl group.
  • Specific compounds of the present invention include, but are not limited to, the compounds produced in the following examples.
  • One embodiment of the present invention is a compound selected from the following (1) to (18), or a salt thereof.
  • One embodiment of the present invention is a compound selected from the following (1) to (15), or a salt thereof.
  • suitable compounds of the present invention include compounds selected from the following (1) to (3) or salts thereof.
  • the compound according to the present invention can be produced, for example, by the following production method or the method shown in Examples. However, the method for producing the compound according to the present invention is not limited to these examples.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production method. ⁇ Manufacturing method> [Wherein, L 1 , L 2 and L 3 are the same or different and represent a leaving group, P 1 and P 2 are the same or different and represent a protecting group, and other symbols are as defined above]
  • This step is a method of obtaining the compound represented by formula 3 by Mitsunobu reaction between the compound represented by formula 1 and a compound represented by formula 2 which is commercially available or can be produced by a known method.
  • the Mitsunobu reaction is usually performed in the presence of a Mitsunobu reagent and a phosphine reagent.
  • the compound represented by Formula 2 (P 1 in Formula 2 represents an amino-protecting group) can be used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the compound (1 mol) represented by Formula 1. , Preferably 1 to 3 equivalents.
  • amino group-protecting group is not particularly limited as long as it has the function thereof, and examples thereof include benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitro.
  • Aralkyl groups such as benzyl group, benzhydryl group, trityl group and cumyl group; lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, trifluoroacetyl group, trichloroacetyl group; for example benzoyl group;
  • arylalkanoyl group such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group
  • lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group
  • p-nitrobenzyloxycarbonyl group phenethyl group
  • An aralkyloxycarbonyl group such as an oxycarbonyl group; a lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldi
  • Mitsunobu reagent diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, etc. are used.
  • the amount of Mitsunobu reagent to be used is generally about 1-100 mol, preferably about 1-10 mol, relative to the compound represented by the formula (1 mol).
  • phosphine reagent triphenylphosphine, tributylphosphine, trifurylphosphine, etc. are used.
  • the amount of the phosphine reagent used is usually about 1 to 100 mol, preferably about 1 to 10 mol, based on the compound represented by the formula (1 mol).
  • the solvent may be any one that does not adversely influence the reaction, for example, hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), Nitriles (eg, acetonitrile etc.), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol etc.), aprotic polar solvents (eg, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) Hexamethylphosphoramide etc.), water or a mixture thereof and the like.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Nitriles eg, acetonitrile etc
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0°C to the boiling temperature of the solvent, preferably 0°C to 100°C.
  • the compound of formula 3 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method of obtaining the compound represented by formula 4 by reacting the compound represented by formula 3 with ammonia or a salt thereof.
  • Ammonia or a salt thereof can be used in an amount of 1 to 1000 equivalents, preferably 1 to 100 equivalents, relative to the compound (1 mol) represented by Formula 3.
  • the solvent may be any one that does not adversely influence the reaction, for example, hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), Nitriles (eg, acetonitrile etc.), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol etc.), aprotic polar solvents (eg, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) Hexamethylphosphoramide etc.), water or a mixture thereof and the like.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Nitriles eg, acetonitrile etc
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0° C. to 150° C.
  • the compound of formula 4 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method of obtaining the compound represented by formula 4 in the atmosphere of carbon monoxide, for example, in the presence of a transition metal catalyst, a base and an alcohol.
  • the pressure of carbon monoxide is usually 1 atm to 20 atm, preferably 1 atm to 10 atm.
  • alcohols include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, diethylaminoethanol, isobutanol, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, 3-morpholinopropanol, diethylaminopropanol and the like.
  • the amount of alcohol used is usually about 1 to 100 mol, preferably about 1 to 50 mol, based on the compound represented by the formula (1 mol).
  • a palladium catalyst eg, palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, palladium carbon, etc.
  • a ligand eg, triphenylphosphine, tri-tert. -Butylphosphine, etc.
  • the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the type of the catalyst, but is usually about 0.0001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.5 mol, relative to the compound 4 (1 mol), and the amount of the ligand used The amount is usually about 0.0001 to 4 mol, preferably about 0.01 to 2 mol, based on the compound represented by the formula (1 mol).
  • Examples of the base include organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazapicyclo[5,4,0]undec-7-ene, pyridine, N,N-dimethylaniline.
  • organic amines eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazapicyclo[5,4,0]undec-7-ene, pyridine, N,N-dimethylaniline.
  • alkali metal salts eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • metal hydrides eg, Potassium hydride, sodium hydride, etc.
  • alkali metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.
  • alkali metal disilazide eg; lithium disilazide, sodium) Disilazide, potassium disilazide, etc.
  • alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium-tert-butoxide and potassium-tert-butoxide
  • organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, etc. It is suitable.
  • the amount of the base used is usually 0.1 to 50 mol, preferably about 1 to 20 mol, based on the compound (1 mol) represented by the formula 4.
  • Any solvent may be used as long as it does not adversely influence the reaction, and examples thereof include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), Nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol etc.), aprotic polar solvents (eg, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) Hexamethylphosphoramide, N-methylpyrrolidone, etc.), water, or a mixture thereof.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0°C to the boiling temperature of the solvent, preferably 0°C to 150°C.
  • a hydrolysis reaction is performed on the ester corresponding to the alcohol used or a mixture of the ester and the compound represented by the formula 5 to perform conversion treatment to the compound represented by the formula 5.
  • the base it is preferable to use sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or the like, and the amount used is based on the compound represented by Formula 4 (1 mol) The amount is usually 0.5 to 100 mol, preferably about 1 to 10 mol.
  • Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction, and for example, water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide, etc. may be used alone or in combination. it can.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0°C to the boiling temperature of the solvent, preferably 0°C to 100°C.
  • the compound represented by formula 5 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method of introducing a protecting group into the carboxyl group of the compound represented by Formula 5 to obtain a compound represented by Formula 6 (P 2 in Formula 6 represents a protecting group for the carboxyl group).
  • P 2 in Formula 6 represents a protecting group for the carboxyl group.
  • a method of protection a commonly known method, for example, Protective Groups in Organic Synthesis third edition, T.W. W. Greene and P.M. G. M. It can be performed by the method described in Wuts, John Wiley & Sons (1999), or a method similar thereto.
  • the "carboxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but is, for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; , Lower trialkyl group such as 2-trichloroethyl group; lower alkenyl group such as allyl group; eg trimethylsilylethoxymethyl group; eg benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group, etc.
  • a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group
  • Lower trialkyl group such as 2-trichloroethyl group
  • lower alkenyl group such as allyl group
  • eg trimethylsilylethoxymethyl group eg
  • a protective group such as a tert-butyl ester group, a methyl ester group, an ethyl ester group.
  • the protecting group-forming agent for this reaction include 2-tert-butyl-1,3-diisopropylisourea.
  • the amount of these protective grouping agents to be used is generally 1-50 mol, preferably about 1-10 mol, relative to the compound (1 mol) represented by formula 5.
  • the solvent may be any one that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), Nitriles (eg, acetonitrile), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, N,N-) Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.), water, or a mixture thereof.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xy
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0°C to the boiling temperature of the solvent, preferably 0°C to 100°C.
  • the compound represented by formula 6 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method of halogenating the compound represented by the formula 6 to obtain the compound represented by the formula 7 (in the formula 7, L 3 represents a halogen atom).
  • the halogenation can be carried out by, for example, a method using fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like, or a method using N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide or the like. In this reaction, a method using N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide or the like is preferable.
  • N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound represented by Formula 6 (1 mol).
  • the solvent may be any one that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), Nitriles (eg, acetonitrile etc.), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol etc.), aprotic polar solvents (eg N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) Hexamethylphosphoramide etc.), water or a mixture thereof and the like.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Nitriles eg, acetonitrile etc
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0°C to the boiling temperature of the solvent, preferably 0°C to 100°C.
  • the compound of formula 7 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method of deprotecting the amino-group protecting group (P 1 in formula 7) of the compound represented by formula 7 to obtain the compound represented by formula 8.
  • the deprotection method is generally known in the art, for example, Protective Groups in Organic Synthesis third edition, T.W. W. Greene and P.M. G. M. It can be performed by the method described in Wuts, John Wiley & Sons (1999), or a method similar thereto.
  • Examples of the protecting group include tert-butyloxycarbonyl and the like.
  • a tert-butyloxycarbonyl group when used as the protecting group, deprotection under acidic conditions is preferable, and examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, tosylic acid and the like.
  • the amount of the acid used is preferably about 1-100 equivalents relative to the compound represented by the formula (1 mol).
  • the solvent used in the reaction may be any one that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include alcohols (eg, methanol, etc.), hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons ( For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane etc.), nitriles (eg acetonitrile etc.), ethers (eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), aprotic polar solvents (eg N,N-dimethylformamide) , Dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.), or a mixture thereof.
  • alcohols eg, methanol, etc.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloro
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 100°C, preferably 0 to 50°C.
  • the compound of formula 8 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for obtaining a compound represented by formula 9 by an amidation reaction between an amino group of the compound represented by formula 8 and an acrylic acid halide or acrylic anhydride.
  • an acrylic acid halide or acrylic acid anhydride is used, the amount of the acrylic acid halide or acrylic acid anhydride is usually 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 5 with respect to the compound represented by the formula (1 mol). It is about molar.
  • the said acrylic acid halide or acrylic acid anhydride can be manufactured according to a commercial item or a well-known method. Further, a base can be added if necessary.
  • Examples of the base include organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, iropropylethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazapicyclo[5,4,0]undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline, etc.), alkali metal salts (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metallic hydrogen Compounds (eg, potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.) and the like.
  • organic amines eg, trimethylamine, triethylamine, iropropylethylamine, di
  • the amount of the base used is usually 1 to 100 mol, preferably about 1 to 10 mol, based on the compound represented by the formula (1 mol).
  • the solvent used in the reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, alcohols (eg, methanol, etc.) hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, , Methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane etc.), nitriles (eg acetonitrile etc.), ethers (eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), aprotic polar solvents (eg N,N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.) or a mixture thereof.
  • alcohols eg, methanol, etc.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluen
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0°C to the boiling temperature of the solvent, preferably 0°C to 100°C.
  • the compound represented by formula 9 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for obtaining the compound represented by the formula 10 by subjecting the compound represented by the formula 9 to Sonogashira reaction with a commercially available product or an acetylene derivative which can be produced by a known method.
  • the acetylene derivative can be used in an amount of 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, based on the compound represented by Formula 9 (1 mol).
  • transition metal catalyst examples include, for example, palladium catalyst (eg, palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)dipalladium, etc.), nickel catalyst (eg, chloride Nickel, etc.) is used, and if necessary, a ligand (eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.) is added, and a copper catalyst (eg, copper iodide, copper bromide, copper chloride), etc. May be used as a cocatalyst.
  • palladium catalyst eg, palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenyl
  • the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the kind of the catalyst, but is usually about 0.0001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.5 mol with respect to the compound represented by the formula 9 (1 mol).
  • the amount of the ligand used is usually about 0.0001 to 4 mol, preferably about 0.01 to 2 mol, based on the compound (1 mol) represented by the formula 9, and the amount of the copper catalyst used is The amount is usually about 0.0001-4 mol, preferably about 0.010-2 mol, relative to the compound represented by the formula 9 (1 mol).
  • Examples of the base include organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazapicyclo[5,4,0]undec-7-ene, pyridine, N,N-dimethylaniline Etc.), alkali metal salts (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metal hydrides (eg, Potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.), alkali metal disilazides (eg, lithium disilazide, Sodium disilazide, potassium disilazide, etc.) and the like.
  • alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium-tert-butoxide and potassium-tert-butoxide
  • organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, etc. It is suitable.
  • the amount of the base used is usually 0.1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol, based on the compound represented by the formula (1 mol).
  • the solvent may be any one that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), Nitriles (eg, acetonitrile etc.), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol etc.), aprotic polar solvents (eg N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) Hexamethylphosphoramide etc.), water or a mixture thereof and the like.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Nitriles eg, acetonitrile etc
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0° C. to 150° C.
  • the compound of formula 10 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method of obtaining a compound represented by formula 11 by deprotecting the protecting group (P 2 in formula 10) for the carboxyl group of the compound represented by formula 10.
  • the deprotection method is a generally known method, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. W. Greene and P.M. G. M. It can be performed by the method described in Wuts, John Wiley & Sons (1981), or a method similar thereto.
  • Examples of the protecting group include tert-butyl ester and the like.
  • a tert-butyl ester group when used as the protecting group, deprotection under acidic conditions is preferable, and examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, tosylic acid and the like.
  • the amount of the acid used is preferably about 1-100 equivalents relative to the compound represented by the formula 10 (1 mol).
  • the solvent used in the reaction may be one that does not adversely affect the reaction, for example, alcohols (eg, methanol, etc.), hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons ( For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane etc.), nitriles (eg acetonitrile etc.), ethers (eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), aprotic polar solvents (eg N,N-dimethylformamide) , Dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.) or mixtures thereof.
  • alcohols eg, methanol, etc.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 100°C, preferably 0 to 50°C.
  • the compound represented by formula 11 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method of obtaining a compound represented by the formula (I) by amidation reaction between a carboxyl group of the compound represented by the formula 11 and a commercially available product or an amine which can be produced by a known method.
  • the amidation method can be carried out by a conventionally known method, such as a method of reacting in the presence of a condensing agent, or a carboxylic acid moiety is activated by a conventionally known method to give a reactive derivative, and then the derivative A method of amidating with an amine is exemplified (for both methods, see “Basics and Experiments of Peptide Synthesis” (Nobuo Izumiya et al., Maruzen Co., Ltd., 1983)).
  • N,N′-dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • N,N′-diisopropylcarbodiimide DIC
  • 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride WSC
  • diphenylphosphoryl azide DPPA
  • benzotriazol-1-yl-oxytrisdimethylaminophosphonium hexafluorophosphate BOP
  • benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate PyBOP
  • 7-azabenzotriazole-1- Iloxytrispyrrolidinophosphonium phosphate PyAOP
  • bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate BroP
  • chlorotris(pyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphate PyCroP
  • a base can be added if necessary.
  • the base include organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazapicyclo[5,4,0]undec-7-ene, pyridine, N,N-dimethylaniline Etc.), alkali metal salts (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metal hydrides (eg, Examples thereof include potassium hydride, sodium hydride, etc., alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.) and the like.
  • organic amines eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine,
  • the amount of the base used is usually 1 to 100 mol, preferably about 1 to 10 mol, relative to the compound represented by the formula (1 mol).
  • the solvent used in the reaction may be one that does not adversely affect the reaction, for example, alcohols (eg, methanol, etc.) hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, , Methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane etc.), nitriles (eg acetonitrile etc.), ethers (eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), aprotic polar solvents (eg N,N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.) or a mixture thereof is used.
  • alcohols eg, methanol, etc.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluen
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0°C to the boiling temperature of the solvent, preferably 0°C to 100°C.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • step 10 "amidation reaction of a carboxyl group of the compound represented by formula 11 with a commercially available product or an amine that can be produced by a known method” (step 10), "compound represented by formula 6 "Halogenation” (fifth step), “Deprotection of the protecting group for the amino group of the compound represented by the formula 7" (sixth step), "Amino group of the compound represented by the formula 8 and acrylic acid halide, or Amidation reaction with acrylic acid anhydride” (7th step), "When L3 of the compound represented by the formula 9 has a leaving group such as halogen, a commercially available product or an acetylene derivative which can be produced by a known method is used.
  • the Sonogashira reaction of (8th step) can be carried out to obtain a compound represented by the formula (I).
  • the conditions of each step are the same as those described above.
  • both isomers and mixtures are included in the compound of the present invention unless otherwise specified.
  • isomers such as optical isomers, stereoisomers, rotamers and tautomers
  • both isomers and mixtures are included in the compound of the present invention unless otherwise specified.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention
  • a racemate and an optical isomer resolved from the racemate are also included in the compound of the present invention unless otherwise specified.
  • the salt of the compound of the present invention means a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include a base addition salt and an acid addition salt.
  • the compound of the present invention or a salt thereof also includes a prodrug thereof.
  • a prodrug is a compound that is converted into the compound of the present invention or a salt thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound of the present invention or a compound thereof which undergoes enzymatic oxidation, reduction or hydrolysis It refers to a compound that is converted into a salt, or a compound that is converted into the compound of the present invention or a salt thereof by causing hydrolysis or the like by stomach acid or the like. Further, it may be changed to the compound of the present invention or a salt thereof under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990 "Development of Pharmaceuticals" Vol. 7, Molecular Design, pages 163 to 198.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be amorphous or crystalline, and a single crystal form or a polymorphic mixture is included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the crystal can be produced by applying a known crystallization method to crystallize.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (for example, a hydrate etc.) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • a compound labeled with an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc. is also included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has excellent HER2 inhibitory activity. It also has excellent selectivity for HER2. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as an antitumor agent for malignant tumors having HER2 overexpression, HER2 gene amplification, HER2 mutation, etc., and significant weight loss of mice was not observed. Therefore, it has an advantage that there are few side effects.
  • HER2 includes human or non-human mammalian HER2, preferably human HER2.
  • the term “HER2” also includes isoforms.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a pharmaceutical for the prevention or treatment of diseases associated with HER2 due to its excellent HER2 inhibitory activity.
  • the “disease in which HER2 is involved” includes diseases in which the incidence rate is reduced, the symptoms are ameliorated, alleviated, and/or completely cured by deleting, suppressing and/or inhibiting the function of HER2. Examples of such diseases include, but are not limited to, malignant tumors and the like. Preferred is a malignant tumor having HER2 overexpression, HER2 gene amplification, or HER2 mutation.
  • One embodiment of the present invention provides an inhibitor against HER2, which comprises a compound of the present invention or a salt thereof.
  • one embodiment of the present invention provides a method for inhibiting HER2, which comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of the present invention or a salt thereof. Further, one embodiment of the present invention provides use of the compound of the present invention or a salt thereof for producing an inhibitor against HER2. Further, one embodiment of the present invention provides the compound of the present invention or a salt thereof for use as an inhibitor against HER2. Further, one embodiment of the present invention provides use of the compound of the present invention or a salt thereof for inhibiting HER2. In another embodiment of the present invention, the present invention provides use of a compound of the present invention or a salt thereof for preventing or treating a disease associated with HER2.
  • Another embodiment of the present invention provides an antitumor agent comprising the compound of the present invention or a salt thereof. Further, one embodiment of the present invention provides a method for preventing and/or treating a tumor, which comprises administering an effective amount of the compound of the present invention or a salt thereof to a subject in need thereof. .. One embodiment of the present invention provides use of the compound of the present invention or a salt thereof for producing an antitumor agent. Further, one embodiment of the present invention provides the compound of the present invention or a salt thereof for use in the prevention and/or treatment of tumor.
  • the compound or a salt thereof selectively selects wild-type HER2 and mutant HER2 having one or more insertion mutations, point mutations or deletion mutations in the HER2 domain such as exon 20 insertion mutation. Interfere with.
  • One embodiment of the present invention is to provide a compound having an inhibitory activity against a mutant HER2, including a wild-type HER2 and a HER2 having a YVMA insertion mutation which is one of the exon 20 insertion mutations, or a salt thereof, or a medicine containing the same or A pharmaceutical composition is provided.
  • One embodiment of the present invention provides an inhibitor against mutant HER2, including wild-type HER2 and HER2 having a YVMA insertion mutation, which comprises the compound of the present invention or a salt thereof. Further, one embodiment of the present invention is a method for inhibiting mutant HER2, including wild-type HER2, HER2 having a YVMA insertion mutation, and the like, wherein the subject of the invention is a compound of the present invention or a salt thereof. Methods are provided that include administering an effective amount. In addition, one embodiment of the present invention provides use of the compound of the present invention or a salt thereof for producing an inhibitor against wild-type HER2 and mutant HER2 including HER2 having a YVMA insertion mutation.
  • one embodiment of the present invention provides the compound of the present invention or a salt thereof for use as an inhibitor against wild-type HER2, HER2 having a YVMA insertion mutation, and the like.
  • one embodiment of the present invention provides use of the compound of the present invention or a salt thereof for inhibiting wild-type HER2 and mutant HER2 including HER2 having a YVMA insertion mutation.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a salt thereof for preventing or treating a disease associated with wild-type HER2 and mutant HER2 including HER2 having a YVMA insertion mutation. Provide use.
  • the human HER2 gene is, for example, the one shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, or SEQ ID NO: 5, and the wild-type HER2 protein is, for example, the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 6.
  • the nucleotide sequence information of the human HER2 gene and the amino acid sequence information of the wild-type HER2 protein can be obtained by, for example, accession number NM_004448, NM_001289936, NM_001005862 or the like.
  • one form of the compound of the present invention or a salt thereof is G309A, S310F, R678Q, L755S, L755_T759del, D769H, A775_G7776insYVMA, V777L, V842I, R896C, based on the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. Inhibitory activity against a mutant HER2 containing one or more mutations among them. In another embodiment, a compound of one form of the present invention or a salt thereof exhibits inhibitory activity against mutant HER2 containing A775_G776insYVMA, based on the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2.
  • one form of the compound of the present invention or a salt thereof is G294A, S295F, R663Q, L740S, L740_T744del, D754H, A760_G761insYVMA, V762L, V827I, R881C, based on the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. Inhibitory activity against a mutant HER2 containing one or more mutations among them. In another embodiment, a compound of one form of the present invention or a salt thereof exhibits inhibitory activity against mutant HER2 containing A760_G761insYVMA, based on the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • one form of the compound of the present invention or a salt thereof comprises G279A, S280F, R648Q, L725S, L725_T729del, D739H, A745_G746insYVMA, V747L, V812I, R866C, based on the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. Inhibitory activity against a mutant HER2 containing one or more mutations among them. In another embodiment, the compound of one form of the present invention or a salt thereof exhibits inhibitory activity against mutant HER2 containing A745_G746insYVMA, based on the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • the position of the amino acid shown in SEQ ID NO:2 is different from that of the amino acid shown in SEQ ID NO:2 due to amino acid deletion or insertion. It is understood that it is similar to the mutation at the position corresponding to the position. Therefore, for example, the 309th glycine in HER2 represented by SEQ ID NO: 2 corresponds to the 294th glycine in HER2 having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
  • G309A means that the glycine at position 309 of HER2 represented by SEQ ID NO: 2 is mutated to alanine, but in HER2 consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4, it is 294. Since it is at the position corresponding to the th amino acid, "G294A" in HER2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 corresponds to "G309A" in HER2 shown in SEQ ID NO: 2. Whether or not a certain amino acid of a certain HER2 isoform corresponds to the amino acid of SEQ ID NO: 2 can be confirmed by, for example, BLAST's Multiple Alignment.
  • the term "effective amount" of a compound of the invention causes a biological or medical response in a subject, such as a reduction or inhibition of enzyme or protein activity, or amelioration of symptoms or alleviation of a condition. However, it refers to the amount (therapeutically effective amount) of the compound of the present invention, such as slowing or delaying the progression of the disease, or preventing the disease.
  • the term "subject” includes mammals and non-mammals.
  • mammals include, but are not limited to, humans, chimpanzees, apes, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs, rabbits, dogs, cats, rats, mice, guinea pigs, hedgehogs, kangaroos, moles, boars, bears. , Tigers, lions, etc.
  • non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, reptiles, and the like.
  • the subject is a human, and may be a human diagnosed as in need of treatment for the conditions, conditions, or diseases disclosed herein.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • any of oral preparations, injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used, and oral preparations are preferably adopted.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • One embodiment of the present invention provides an antitumor agent for oral administration containing the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient.
  • one embodiment of the present invention provides a method for preventing and/or treating a tumor, which comprises orally administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of the present invention or a salt thereof. To do.
  • one embodiment of the present invention provides use of the compound of the present invention or a salt thereof for producing an antitumor agent for oral administration.
  • one embodiment of the present invention provides the compound of the present invention or a salt thereof for oral administration for use in the prevention and/or treatment of tumors.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment of the present invention comprises the compound of the present invention or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Further, one embodiment of the present invention provides use of the compound of the present invention or a salt thereof for manufacturing a pharmaceutical composition. Another embodiment of the invention provides a compound of the invention or a salt thereof for use as a medicament.
  • a pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a formulation material are used, and an excipient, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coating agent, a coloring agent, a liquid formulation in a solid formulation.
  • formulation additives such as antiseptics, antioxidants, sweeteners and stabilizers can be used.
  • an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent and the like are added to the compound of the present invention, and then, by a conventional method. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • a pH adjusting agent, a buffer, a stabilizer, an isotonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by a conventional method. Can be manufactured.
  • the amount of the compound of the present invention to be blended in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the subject to which this is applied, its dosage form, etc., but generally it is 0.
  • the dosage is preferably 0.05 to 1000 mg, 0.01 to 500 mg for injections, and 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned administration form varies depending on the symptoms, weight, age, sex, etc. of the subject and cannot be determined unconditionally.
  • the amount may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg.
  • the tumor targeted by the present invention is not particularly limited, for example, brain tumor, head and neck cancer, digestive organ cancer (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (gallbladder/bile duct cancer, etc.), pancreatic cancer, Colorectal cancer (colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesothelioma, etc.), breast cancer, genital cancer (ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, endometrial cancer, etc.) ))), urological cancer (renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, etc.), hematopoietic tumor (leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, etc.), bone/soft tissue tumor, skin cancer, etc.
  • lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, or uterine cancer more
  • the tumor is a brain tumor.
  • the compounds of the present invention may be useful in treating conditions in the brain that require passage of the blood-brain barrier.
  • the compounds of one embodiment have a favorable crossing of the blood-brain barrier for delivery to the brain, ie excellent brain penetration.
  • the index of the transferability of a compound to the brain includes the concentration of the compound in the brain and the Kp value (brain-to-plasma drug concentration ratio).
  • Brain tumors treated with the compounds of the invention include metastatic brain tumors and primary brain tumors.
  • the brain tumor is not particularly limited, for example, metastatic brain tumor (for example, brain metastasis of lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, uterine cancer (preferably lung cancer, breast cancer or gastric cancer)), hair -Like astrocytoma, diffuse astrocytoma, oligodendroglioma/oligoplastic astrocytoma, anaplastic astrocytoma/anaplastic oligodendroglioma, anaplastic oligoastrocytoma, glue Blastoma, ependymoma, anaplastic ependymoma, ganglioma, central neurocytoma, medulloblastoma, germinoma, central nervous system malignant lymphoma, meningioma, schwannoma, under GH production
  • metastatic brain tumor for example, brain metastasis of lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colore
  • room temperature usually refers to about 10°C to about 35°C.
  • % means weight percent unless otherwise specified.
  • reagents used in the examples commercially available products were used unless otherwise specified.
  • silica gel chromatography Biotage SNAP cartridge Ultra manufactured by Biotage, or Biotage SNAP cartridge Isolute Flash-NH2 manufactured by Biotage was used for basic silica gel chromatography.
  • Reference example 1 (1) tert-butyl (2S,4R)-4-(4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-methylpyrrolidine-1- Carboxylate tert-butyl (2S,4S)-4-hydroxy-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate (19.0 g) and 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine( 13.1 g) was dissolved in THF (190 mL), cooled to 0° C., triphenylphosphine (37.2 g) and diisopropyl asodicarboxylate (28.1 mL) were added, and the temperature was raised to room temperature for 1 hour.
  • THF 190 mL
  • triphenylphosphine 37.2 g
  • diisopropyl asodicarboxylate 28.1 mL
  • Reference Example 1 (2) 4-Amino-7-((3R,5S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylpyrrolidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 5-Carboxylic Acid
  • the compound (28.0 g) of Reference Example 1(1), 10% palladium carbon catalyst (720 mg), NMP (84 mL), methanol (26 mL), and triethylamine (17.6 mL) were added to a pressure resistant tube. After that, carbon monoxide was replaced, and the mixture was stirred at 100° C. for 2 hours.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, 2M aqueous sodium hydroxide solution (79 mL) was added, and the mixture was stirred at 80°C for 2 hr.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite, washed with methanol, and the filtrate methanol was concentrated under reduced pressure. After further adding water, the aqueous layer was washed with tert-butyl methyl ether.
  • the pH of the aqueous layer was adjusted to about 3 by adding a 1 M potassium hydrogensulfate aqueous solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain the desired product (23.4 g).
  • Example 1 (1) tert-butyl-4-amino-6-bromo-7-((3R,5S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylpyrrolidin-3-yl)-7H- Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate Under a nitrogen atmosphere, the compound (15.0 g) of Reference Example 1(2) was dissolved in chloroform (150 mL), and 2-tert-butyl-1,3- Diisopropylisourea (25 mL) was added, the temperature was raised to 60°C, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • 2-tert-butyl-1,3-diisopropylisourea 25 mL was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • Tert-butyl methyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with tert-butyl methyl ether.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, tert-butyl methyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with tert-butyl methyl ether.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane:ethyl acetate) to obtain a tert-butyl ester form.
  • the obtained compound was used for the next halogenation reaction without further purification.
  • the obtained tert-butyl ester derivative was dissolved in chloroform (140 mL), N-bromosuccinimide (11.8 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Chloroform and 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution were sequentially added to the reaction mixture, followed by extraction with chloroform. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 (2) tert-butyl-7-((3R,5S)-1-acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-bromo-7H-pyrrolo[2,3-d ] Pyrimidine-5-carboxylate
  • the compound (11.4 g) of Example 1(1) was dissolved in THF (57 mL), cooled to 0° C., and then a 4 M hydrogen chloride solution in 1,4-dioxane (114 mL) was added. In addition, it stirred at 0 degreeC for 10 hours.
  • Example 1 (3) tert-Butyl-7-((3R,5S)-1-acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(prop-1-yn-1-yl) -7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate
  • the compound of Example 1(2) (7.72 g), acetonitrile (154 mL), triethylamine (7.2 mL), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (1.2 g) and copper(I) iodide (330 mg) were added with a 1.0 M propyne DMF solution (85.7 mL), and the atmosphere was replaced with nitrogen, followed by stirring at 70° C. for 4 hours.
  • Example 1 (4) 7-((3R,5S)-1-acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(prop-1-yn-1-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]Pyrimidine-5-carboxylic acid
  • the compound of Example 1(3) (1.52 g) was dissolved in chloroform (5 mL), trifluoroacetic acid (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Chloroform was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to obtain the desired product (1.25 g).
  • Example 1 7-(R)-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-((R)-1-(3,5 -Difluorophenyl)ethyl)-6-(prop-1-yn-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • DMF of the compound of Example 1(4) 100 mg
  • diisopropylethylamine (0.25 mL) and HATU (215 mg) were added to the 1.0 mL solution, and the mixture was stirred at room temperature.
  • Example 2 7-((3R,5S)-1-acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-((R)-1-phenylethyl)-6-(prop-1- (In-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • (R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethan-1-amine was added to The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that (R)-1-phenylethan-1-amine was used instead.
  • Example 3 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(2-phenylpropan-2-yl)-6-(prop-1- (In-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • (R)-1-(3.5-difluorophenyl)ethan-1-amine was added to The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2-phenylpropan-2-amine was used instead.
  • Example 4 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-((R)-1-phenylpropyl)-6-(prop-1- (In-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • (R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethan-1-amine was added to The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that (R)-1-phenylpropan-1-amine was used instead.
  • Example 5 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(2-(2-fluorophenyl)propan-2-yl)-6- (Prop-1-yn-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • (R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethane The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2-(2-fluorophenyl)propan-2-amine was used instead of -1-amine.
  • Example 6 7-((3R,5S)-1-acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-((R)-1-(3-chlorophenyl)ethyl)-6-( Prop-1-yn-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • (R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethane- The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that (R)-(+)-1-(3-chlorophenyl)ethylamine hydrochloride was used instead of 1-amine.
  • Example 7 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-((R)-1-(2,4-difluorophenyl)ethyl)- 6-(Prop-1-yn-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • (R)-1-(3,5-difluorophenyl) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that (R)-(+)-1-(2,4-difluorophenyl)ethylamine hydrochloride was used instead of ethane-1-amine. ..
  • Example 8 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(prop-1-yn-1-yl)-N-((S) -2,2,2-Trifluoro-1-phenylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • (R)-1-(3,5-) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that (S)-2,2,2-trifluoro-1-phenylethan-1-amine was used instead of difluorophenyl)ethan-1-amine. Obtained.
  • Example 9 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(cyclopropylethynyl)-N-(2-phenylpropan-2-yl) -7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • cyclopropylacetylene was used in place of the 1.0M propyne solution in DMF.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2-phenylpropan-2-amine was used instead of R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethan-1-amine.
  • Example 10 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(cyclopropylethynyl)-N-((R)-1-(2 3-difluorophenyl)ethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • cyclopropylacetylene was used instead of the 1.0M propyne DMF solution.
  • use (R)-(+)-1-(2,3-difluorophenyl)ethylamine instead of (R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethan-1-amine.
  • Example 11 (1) tert-Butyl (2S,4R)-4-(4-amino-6-bromo-5-(((R)-1-phenylethyl)carbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl)-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate
  • the compound of Reference Example 1(2) (1.00 g), (R)-(+)-1-phenylethylamine (0.503 g), Diisopropylethylamine (1.79 g) and N,N-dimethylformamide (10 mL) were added, followed by HATU (1.58 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 11(2) 7-((3R,5S)-1-acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-bromo-N-((R)-1-phenylethyl)- 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • Chloroform (3 mL) was added to the compound of Example 11(1) (600 mg), and after cooling to 0° C., trifluoroacetic acid (4.44 g) was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acetonitrile (5 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure to give an amine compound.
  • the obtained compound was used in the next reaction without further purification.
  • Acetonitrile (3 mL) was added to the obtained amine compound, and the mixture was cooled to 0° C., acryl chloride (99.9 mg) and diisopropylethylamine (713 mg) were added, and the mixture was stirred at 0° C. for 1 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate:methanol) to obtain the desired product (281 mg).
  • Example 11(3) 7-((3R,5S)-1-acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(cyclopropylethynyl)-N-((R)-1- Phenylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • the compound of Example 11(2) (65 mg), dichlorobis(triphenylphosphine)dipalladium (9.2 mg), copper iodide (I ) (5.0 mg), cyclopropylacetylene (13.0 mg), triethylamine (39.7 mg), and N,N-dimethylformamide (1.3 mL) were added, and the atmosphere in the system was replaced with nitrogen.
  • Example 12 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(3,3-dimethylbut-1-yn-1-yl)-N- ((R)-1-Phenylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • Example 11(3) instead of cyclopropylacetylene, 3,3-dimethyl-1-butyne was used. The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 except that was used.
  • Example 13 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(3-methoxy-3-methylbut-1-yn-1-yl)- N-((R)-1-phenylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • Example 11(3) instead of cyclopropylacetylene, 3-methoxy-3-methyl The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 except that -1-butyne was used.
  • Example 14 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(but-1-yn-1-yl)-N-((R) -1-Phenylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • Example 11(3) instead of cyclopropylacetylene, 1-trimethylsilyl-1-butyne, and tetrafluorotetra- The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 except that n-butylammonium was used.
  • Example 15 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(2-(2-fluorophenyl)propan-2-yl)-6- (3-Methylbut-1-yn-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • (R)-(+)-1-phenylethylamine Example 11 except that 2-(2-fluorophenyl)propan-2-amine was used instead and 3-methyl-1-butyne was used instead of cyclopropylacetylene in Example 11(3). The title compound was obtained in the same manner as.
  • Example 16 (1) tert-butyl (2R,4S)-4-(benzyloxy)-2-((tosyloxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2R,4S)-4-(benzyloxy) )-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.0 g) was dissolved in methylene chloride (20 mL), cooled to 0° C., and then 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane( 2.2 g) and tosylate chloride (1.9 g) were added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours.
  • Example 16 (2) tert-butyl (2S,4S)-4-(benzyloxy)-2-ethylpyrrolidine-1-carboxylate Copper iodide (2.04 g) in diethyl ether (12 mL) under a nitrogen atmosphere. After suspending and cooling to 0° C., 1.04 M methyllithium diethyl ether solution (0.36 mL) was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes. Then, a solution of the compound of Example 16(1) (1.98 g) in methylene chloride (4.0 mL) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to 0° C., saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane:ethyl acetate) to obtain the desired product (707 mg).
  • Example 16(3) tert-butyl (2S,4S)-2-ethyl-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate
  • the compound of Example 16(2) (1.06 g), 10% palladium hydroxide on carbon catalyst ( 160 mg) was suspended in ethanol (11 mL) and THF (11 mL), then the atmosphere was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was filtered through Celite, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane:ethyl acetate) to obtain the desired product (709 mg).
  • Example 16 (4) tert-butyl (2S,4R)-4-(4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-ethylpyrrolidine-1- Carboxylate
  • the compound of Example 16(3) (709 mg) and 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (1.11 g) were dissolved in THF (7.1 mL), After cooling to 0° C., triphenylphosphine (1.3 g) and diisopropylazodicarboxylate (1.00 mL) were added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane:ethyl acetate) to give the corresponding coupling product.
  • the obtained compound was used in the next reaction without further purification.
  • the obtained coupling product, THF (5.4 mL) and aqueous ammonia (5.4 mL) were added into a pressure resistant tube, and the mixture was stirred at 100° C. for 14 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (12.8 mL), and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 16 (5) tert-Butyl (2S,4R)-4-(4-amino-6-bromo-5-(((R)-1-phenylethyl)carbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]Pyrimidin-7-yl)-2-ethylpyrrolidine-1-carboxylate
  • the compound of Example 16(4) (797 mg), dichlorobis(triphenylphosphine)dipalladium (25 mg), (R)-(+)- 1-Phenylethylamine (0.55 mL) was suspended in DMF (8.0 mL), carbon monoxide was replaced, and the mixture was stirred at 80° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane:acetone) to obtain the corresponding amide compound.
  • the obtained compound was used in the next reaction without further purification.
  • the obtained amide compound was dissolved in acetonitrile (8.2 mL), cooled to -10°C, and a solution of N-bromosuccinimide (457 mg) in acetonitrile (8.2 mL) was slowly added dropwise to the reaction mixture to give 30 Stir for minutes.
  • Example 16 (6)7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-ethylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-bromo-N-((R)-1-phenylethyl)- 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • Acetonitrile (9.7 mL) was added to the compound of Example 16(5) (650 mg), and the mixture was cooled to 0° C., and then sodium iodide (1.05 g ) And trimethylsilyl chloride (0.89 mL) were added, and the mixture was stirred at 0° C. for 1 hr.
  • Example 16 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-ethylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-((R)-1-phenylethyl)-6-(prop 1-in-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • Compound of Example 16(6) 120 mg
  • acetonitrile 1.2 mL
  • triethylamine (0.10 mL)
  • PdCl 2 (PPh 3 ) 2 8.2 mg
  • copper(I) iodide 0.4 mg
  • Example 17 7-((3R,5S)-1-Acryloyl-5-ethylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(cyclopropylethynyl)-N-((R)-1-phenylethyl) -7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide Same as Example 16 except that cyclopropylacetylene was used in place of the 1.0 M propyne DMF solution in Example 16(7). Gave the title compound.
  • Example 18 7-((3R,5R)-1-Acryloyl-5-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(cyclopropylethynyl)-N-((R)-1- Phenylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • Example 16(4) instead of the compound of Example 16(3), tert-butyl (2R,4S)-4- Same as Example 16 except that hydroxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate was used and cyclopropylacetylene was used in place of the 1.0 M propyne DMF solution in Example 16(7). To give the title compound.
  • Example 19 7-((3R,5R)-1-Acryloyl-5-(ethoxymethyl)pyrrolidin-3-yl)-4-amino-6-(cyclopropylethynyl)-N-((R)-1- Phenylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide
  • Example 16(4) instead of the compound of Example 16(3), tert-butyl (2R,4S)-2- The same procedure as in Example 16 was repeated except that (ethoxymethyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide was used, and cyclopropylacetylene was used in place of the 1.0 M propyne solution in DMF in Example 16(7). Gave the title compound.
  • Test Example 1 Measurement of HER2 phosphorylation activity inhibitory activity (in vitro)
  • the same sequence as that of ProfilerPro Peptide 22 (5-FAM-EEPLYWSFPAKKK of Perkin Elmer) was set.
  • ProfilerPro Peptide 22 was used as a substrate.
  • the purified recombinant human HER2 protein used in the test was purchased from Carna Biosciences.
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HER2 protein, substrate peptide final concentration 1 ⁇ M
  • manganese chloride final concentration
  • a kinase reaction buffer 13.5 mM Tris (pH 7.5), 2 mM dithiothreitol, 0.009% Tween 20.
  • 10 mM ATP (final concentration: 5 ⁇ M)
  • a DMSO solution of the compound of the present invention final concentration of DMSO: 5%
  • the reaction was stopped by adding EDTA to the final concentration of 30 mM.
  • LabChip (registered trademark) EZ Reader II Perkin Elmer
  • the substrate peptide (S) that was not phosphorylated and the peptide (P) that was phosphorylated were separated and detected by microchannel capillary electrophoresis.
  • the amount of phosphorylation reaction was determined from the heights of the peaks of S and P, and the concentration of the compound capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50% was defined as the IC50 value (nM) and shown in Table 1 below.
  • Test Example 2 Measurement of Exon 20 Insertion Mutant HER2 (HER2ex20insYVMA) Phosphorylation Activity Inhibitory Action (in Vitro) Similar to HER2 in Setting Conditions for In Vitro Inhibitory Activity Assay Method of Compound against Exon 20 Insertion Mutant HER2 Phosphorylation Activity ProfilerPro Peptide 22 was used as a substrate.
  • the purified recombinant human exon 20 insertion mutant HER2 (A775_G776insYVMA) protein used in the test is shown in SEQ ID NO: 7, and was purchased from SignalChem.
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • a kinase reaction buffer (13.5 mM Tris (pH 7.5), 2 mM dithiothreitol, 0.009% Tween20
  • the exon 20 insertion mutant HER2 protein and the compound DMSO solution of the present invention (DMSO). (Final concentration is 5%) and preincubated at 25° C. for 30 minutes.
  • a substrate peptide final concentration 1 ⁇ M
  • manganese chloride final concentration 25 mM
  • magnesium chloride final concentration 20 mM
  • ATP final concentration 200 ⁇ M
  • the substrate peptide (S) that was not phosphorylated and the peptide (P) that was phosphorylated were separated and detected by microchannel capillary electrophoresis.
  • the amount of phosphorylation reaction was determined from the heights of the peaks of S and P, and the concentration of the compound capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50% was defined as the IC50 value (nM) and shown in Table 1 below.
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity on HER2 phosphorylation and excellent inhibitory activity against exon 20 insertion mutant HER2 phosphorylation.
  • Test Example 3 Measurement of Growth Inhibitory Activity against HER2 Expressing Cell Line HER-overexpressing human breast cancer cell line SK-BR-3 cells were placed in McCoy's 5a medium (Life Technologies) containing 10% fetal bovine serum. Suspended. The cell suspension was seeded in each well of a 384-well flat bottom microplate, and cultured at 37° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide. The compound of the present invention was dissolved in DMSO, and the compound was diluted with DMSO to a concentration of 500 times the final concentration. A DMSO solution of the compound was diluted with the medium used to suspend the cells, and this was added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO was 0.2%.
  • Test Example 4 Measurement of Growth Inhibitory Activity Against Exon 20 Insertion Mutant HER2 Expressing Cell Line
  • the growth inhibitory activity against exon 20 insertion mutant HER2 is a mouse B lymphocyte precursor cell line into which a human exon 20 insertion mutant HER2 gene has been introduced. It was carried out using Ba/F3 cells.
  • Ba/F3 cells are RPMI containing 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U/mL penicillin, 100 ⁇ g/mL streptomycin (Thermo Fisher Scientific) and 1 ng/mL mouse interleukin-3 (mIL-3) (CST).
  • Ba/F3-HER2insYVMA cells were suspended in RPMI-1640 medium containing 10% FBS, 100 U/mL penicillin, and 100 ⁇ g/mL streptomycin, and the cell suspension was placed in a 96-well flat bottom microplate. Each well was seeded and cultured at 37° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide.
  • the compound of the present invention is dissolved in DMSO and diluted with DMSO or the medium used to suspend cells, and this is added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO is 0.2%.
  • the cells were further cultured at 37° C. in an incubator containing 5% carbon dioxide for 3 days.
  • the compound group of the present invention has an excellent cell growth inhibitory activity also in the HER2 expressing cell line (SK-BR-3) and the exon 20 insertion mutation type HER2 expressing cell line (Ba/F3-HER2insYVMA). It became clear.
  • NCI-N87 NCI-N87 cells (American Type Culture Collection, Cat No. ATCC (registered trademark) CRL-5822), which is a HER2-overexpressing human gastric cancer cell line, were used.
  • the cells were suspended in RPMI1640 medium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% fetal bovine serum. Then, the cell suspension was seeded in each well of a 96-well flat bottom microplate, and cultured at 37° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO, and the test compound was diluted with DMSO to a concentration 1000 times the final concentration.
  • a DMSO solution of the test compound was diluted with the medium used for cell suspension, and this was added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO was 0.1%.
  • DMSO was diluted in the medium used for cell suspension in the control wells, and this was added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO was 0.1%.
  • the cells were further cultured for 3 days at 37° C. in an incubator containing 5% carbon dioxide.
  • CellTiter-Glo2.0 manufactured by Promega was used to count the number of cells after culturing for 3 days in the presence of the compound, according to the protocol recommended by Promega.
  • the compound of the present invention has excellent cell growth inhibitory activity even in the HER2-overexpressing cell line (NCI-N87).
  • Test Example 6 Evaluation of Oral Absorption The compound of the present invention is suspended or dissolved in a 0.5% HPMC aqueous solution and 0.1N hydrochloric acid, and administered to BALB/cA mice (CLEA Japan, Inc.) at a dose of 50 mg/kg/day. Was administered orally. 0.5, 1, 2, 4 and 6 hours after oral administration, blood was collected from the facial vein over time to obtain plasma. The compound concentration in the obtained plasma was measured by LC-MS/MS to evaluate the oral absorbability. The results are shown in Table 4 below.
  • Test Example 7 Evaluation of brain transferability
  • the compound of the present invention is suspended or dissolved in a 0.5% HPMC aqueous solution and 0.1 N hydrochloric acid, and is dissolved in BALB/cA mouse (CLEA Japan, Inc.) at a dose of 50 mg/kg/day. It was orally administered. 0.5 hours after oral administration, blood was collected from the facial vein and the whole brain was removed to obtain plasma and brain samples. After adding 3 times the amount of water to the obtained brain sample, it was homogenized using an ultrasonic homogenizer to obtain a brain homogenate. The compound concentration in the obtained plasma and brain homogenate was measured by LC-MS/MS, and the brain translocation property was evaluated from the brain/plasma compound concentration. The results are shown in Table 5 below.
  • the compound of the present invention had a higher brain/plasma compound concentration (Kp value) as compared with Comparative Example 2 and showed good brain transferability.
  • the compound concentration in the brain was reduced by 80 times or more as compared with the compound of the present invention.
  • Test Example 8 Antitumor Effect Confirmation Test (in vivo) of Lusiferase Gene-Introduced HER2-Expressing Cell Line (NCI-N87-luc) on Brain Direct Transplantation Model
  • NCI-N87-Luc in which the Lusiferase gene was introduced into NCI-N87, which is a human gastric cancer tumor cell purchased from American Type Culture Collection, was used.
  • NCI-N87-Luc is 5% CO2 in RPMI-1640 (containing 4.5 g/L glucose, 10 mM HEPES and 1 mM sodium pyruvate) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) medium containing 10% fetal bovine serum (FBS).
  • the cell line was cultured at 37°C in an incubator. NCI-N87-Luc cells were resuspended in PBS at a concentration of 6.25 ⁇ 10 7 cells/mL. Nude mice (BALB/cAJcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.) of about 6 to 7 weeks of age were fixed to a brain stereotaxic apparatus using an ear bar for mice, and the skin on the upper part of the brain was disinfected with alcohol cotton, An incision was made with a scalpel. A hole was made in the skull using a microdrill, and 4 ⁇ L of the cell suspension was transplanted into the brain under the condition of 0.8 ⁇ L/min using a needle, a manipulator, and a syringe pump.
  • the total flux (Photon/sec) was measured using IVIS (PerkinElmer, Inc., model: Lumina II) for all surviving cases about 3 weeks after transplantation. From the results, 6 animals were assigned to each group using the MiSTAT (Ver. 2.00) grouping program. The test compound was orally administered once a day for 21 days (Day 1-21) from the next day of grouping. The value obtained by logarithmically converting (Log10) the Total Flux on the judgment day (Day 22) was used to judge the presence or absence of the effect.
  • Example 2 Example 2 and Example 11 (Example 11) were administered at a dose of 25 mg/kg/day, and Example 12 (Example 12) was administered at a dose of 50 mg/kg/day.
  • the compounds of Examples 2, 11 and 12 were used as test compounds, and 0.1N HCl, 0.5% HPMC aqueous solution was used as a control.
  • FIGS. 1 to 3 The results are shown in FIGS. 1 to 3 below.
  • An electronic balance for animals was used to measure the body weight.
  • the body weight change rate (BWCn) on the nth day was calculated from the body weight (BWn) on the nth day by the following formula.
  • BWCn (%) [(weight on day n)-(weight on grouping day)]/(weight on grouping day) ⁇ 100 From this test result, it was revealed that the compound of the present invention has an excellent antitumor effect on the HER2-overexpressing cell line (NCI-N87-luc) transplanted into the brain of nude mice. In addition, in the mice administered with Example 2 (Example 2) and Example 11 (Example 11), weight loss of -20% or more was not observed in all the animals, and thus it is clear that there are no serious side effects. became.

Abstract

ＨＥＲ２活性を阻害し、脳移行性を示す新規なピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供する。 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し； Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し; Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し； Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し； Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)

Description

ピリミジン化合物又はその塩
　本発明はＨＥＲ２阻害活性を有する新規なピリミジン化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
　ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２とも呼ばれる）は、ＥｒｂＢファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。
　ＨＥＲ２は、がん原因遺伝子として考えられ、ＨＥＲ２の遺伝子増幅や過剰発現、変異等が様々ながんで報告されている。非臨床・臨床研究データから、これらＨＥＲ２の遺伝子異常・過剰発現等を伴うがん細胞において、ＨＥＲ２及び下流シグナルの活性化が、がん細胞の生存・増殖等において重要な役割を担っていると考えられている（非特許文献１）。
　従って、ＨＥＲ２のキナーゼ活性を制御できる阻害剤は、ＨＥＲ２の遺伝子増幅や過剰発現、変異を有するがん細胞において、ＨＥＲ２及び下流シグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが想定されるため、がん患者の治療、延命やＱＯＬ向上に有用であると考えられる。
　肺癌では約２５－４０％、乳癌では約１５－３０％、その他複数のがんにおいても一定の割合で脳転移を生じるとの報告がある（非特許文献２、３）。実際に、ＨＥＲ２陽性の乳癌では、約２０－３０％が脳転移を生じるとの報告がある（非特許文献４）。
　ＨＥＲ２阻害活性を有する化合物としては、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、ＮｅｒａｔｉｎｉｂなどがＨＥＲ２陽性乳癌に対する治療剤として承認されている。しかしながら、いずれもｐ－ｇｐ、Ｂｃｒｐの基質であることから、非臨床試験では脳移行性は限定的であるとの報告がある（非特許文献５）。実際に、ＬａｐａｔｉｎｉｂやＮｅｒａｔｉｎｉｂの臨床試験において、脳転移がんに対する十分な効果は得られていない（非特許文献６、７、８、９）。
　脳転移巣も含めた病態のコントロールという観点から、ＨＥＲ２に対して阻害活性を持ち、かつ、脳移行性も有するＨＥＲ２阻害剤が望まれている。
　ＨＥＲ２変異の一つであるＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓ変異は、肺癌等で活性化変異として報告されており（非特許文献１０）、複数の治験が実施されているが、未だ治療法は確立されていない状況である。従って、ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓ変異に対して阻害活性を持つＨＥＲ２阻害剤が求められている。
国際公開第２０１７／１４６１１６号 国際公開第２０１７／０３８８３８号
Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，４０，ｐ．７７０－７８０（２０１４） Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２５，ｐ．Ｓ１０３－Ｓ１１４（２０１８） Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｃｈ，１８（１），８，ｐ．１－９（２０１６） Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２８，ｐ３２７１－３２７７（２０１０） Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９，ｐ１００３０－１００６６（２０１６） Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，ｐ２９９９－３００５（２００８） Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２６，ｐ１９９３－１９９９（２００８） Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２８，ｐ１３０１－１３０７（２０１０） Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４，ｐ９４５－９５２（２０１６） Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．，１０６，ｐ４７４－４７９（２００９）
　本発明の課題は、ＨＥＲ２活性を阻害し、脳移行性を示す新規なピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意探索した結果、ピリミジンを基本骨格とする下記式(Ｉ)で表される新規な化合物を見出した。これらの化合物は、ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンを基本骨格とし、その５位がカルボキサミドで置換され、そして６位がアルキンで置換され、さらに７位にはアクリルアミドで置換されたピロリジン基を有する構造を特徴とする新規な化合物である。
　すなわち、本発明の一形態は、次の［１］～［２５］を提供する。
［１］　下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその塩。
［２］下記一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される、［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］　Ｒ２が、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である、［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］　Ｒ３が、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［５］　Ｒ５が、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［６］　Ｒ１が、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［７］　Ｒ２が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［８］　Ｒ３が、メチル基である、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［９］　Ｒ４が、水素原子である、［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［１０］　Ｒ５が、フェニル基である、［１］～［９］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［１１］　化合物が、以下の（１）～（３）から選択される化合物である、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
［１２］　［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
［１３］　［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
［１４］　［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤。
［１５］　医薬組成物を製造するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１６］　抗腫瘍剤を製造するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］　経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１８］　医薬として使用するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１９］　腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２０］　経口投与して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２１］　腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
［２２］　原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌、食道癌、頭頸部癌等の脳転移）の予防及び/又は治療に使用するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２３］　原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌、食道癌、頭頸部癌等の脳転移）の予防及び/又は治療に用いる医薬組成物を製造するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［２４］　原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌、食道癌、頭頸部癌等の脳転移）の予防又は治療に用いる医薬として使用するための［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２５］　原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌、食道癌、頭頸部癌等の脳転移）の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
　本発明は以下の一以上の効果を有する。
　（１）本発明によれば、脳移行性を有するＨＥＲ２阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物、その塩、医薬組成物、抗腫瘍剤、又は経口投与用の抗腫瘍剤が提供される。
　（２）本発明の化合物又はその塩は、優れたＨＥＲ２選択的阻害活性を有し、且つがん細胞株に対する増殖抑制効果を示す。
　（３）本発明の化合物又はその塩は、脳移行性が期待できる。
　（４）本発明の化合物又はその塩は、重篤な副作用がなく、かつ薬効が期待できる。
　（５）本発明の化合物又はその塩は、変異型ＨＥＲ２（例えばエクソン２０のＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２）に対して優れた阻害活性を示す。
　（６）本発明の化合物又はその塩は、腫瘍の予防及び／又は治療剤として有用である。
　（７）本発明の化合物又はその塩は、癌患者を治療するために有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物、その塩、医薬組成物、抗腫瘍剤、又は経口投与用の抗腫瘍剤が提供される。
実施例２の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。 実施例１１の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。 実施例１２の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。 実施例２の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。 実施例１１の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。 実施例１２の化合物のＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。
　本発明の一形態は、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される化合物又はその塩に関する。
　本発明の好ましい一形態は、下記一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される化合物又はその塩に関する。
　本発明の上記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンを基本構造とする化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
　本明細書において、「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、フッ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
　本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１～４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基である。
　本明細書において、「ハロアルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基を示し、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１－クロロエチル基、２－クロロエチル基、１，１－ジクロロエチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個～３個の水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基であり、より好ましくはモノフルオロメチル基である。
　本明細書において、「シクロアルキル基」とは、炭素数３～７の単環式若しくは多環式の飽和炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基である。
　本明細書において、「芳香族炭化水素基」とは、不飽和結合を有する炭素及び水素からなる環状の置換基であって、環状のπ電子系に４e＋２個（eは１以上の整数）の電子が含まれる置換基を示す。
　本明細書において、「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」とは、炭素数６～１４の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基を示し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アントラセニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
　本明細書において、「アラルキル基」とは、前記芳香族炭化水素基で置換された前記アルキル基を示し、具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等のＣ７－Ｃ１６アラルキル基が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
　本明細書において、「不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合若しくは三重結合を含む炭素数２～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、エチニル基、２－プロピニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基である。
　本明細書において、「アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数２～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基２－メチル－２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、５－ヘキセニル基等のＣ２－Ｃ６アルケニル基が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基である。
　本明細書において「アルキニル基」としては、三重結合を少なくとも１個（例えば、１～２個、好ましくは１個）有する、直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を示し、具体的にはエチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等のＣ２－Ｃ６アルキニル基が挙げられ、好ましくはエチニル基、２－プロピニル基である。
　本明細書において、「Ｃ３－Ｃ１０環状不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノニル基等が挙げられ、好ましくは少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～７の単環式若しくは多環式の炭化水素基であり、より好ましくはシクロプロペニル基である。
　本明細書において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
　本明細書において「ハロアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を少なくとも１個（好ましくは１～１３個、より好ましくは１～３個）有する前記アルコキシ基を示し、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１－トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－イソプロポキシ基等のＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基が挙げられる。
　本明細書において「シクロアルコキシ基」としては、前記シクロアルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３－Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられ、好ましくはシクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
　本明細書において「アラルキルオキシ基」としては、前記アラルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等のＣ７－Ｃ２０アラルキルオキシ基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。
　本明細書において「アルキルチオ基」としては、前記アルキル基を有するチオキシ基を示し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１－Ｃ６アルキルチオ基が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基である。
　本明細書において「アルコキシアルキル基」としては、前記アルコキシ基を少なくとも１個有する前記アルキル基を示し、具体的にはメトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等のＣ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基が挙げられる。
　本明細書において、「アルキルアミノ基」とは、１個又は２個の水素原子の代わりに炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは１個又は２個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基で置換されたアミノ基である。
　本明細書において、「モノアルキルアミノ基」とは、１個の水素原子の代わりに直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくは１個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基である。
　本明細書において、「ジアルキルアミノ基」とは、２個の水素原子の代わりに炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換したアミノ基を示し、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは２個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
　本明細書において、「アシル基」とは、水素原子の代わりに直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたホルミル基を示し、具体的にはアセチル基、ｎ－プロパノイル基、イソプロパノイル基、ｎ－ブチロイル基、ｔｅｒｔ－ブチロイル基等が挙げられ、好ましくはホルミル基の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換された基であり、より好ましくはアセチル基である。
　本明細書において「アシルオキシ基」は、前記アシル基を有するオキシ基を示し、具体的にはアルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基が挙げられ、好ましくはホルミル基の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたオキシ基であり、好ましくはアルキルカルボニルオキシ基である。
　本明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、前記アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
　本明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、前記アラルキルオキシを有するカルボニル基を示し、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ６－Ｃ２０アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
　本明細書において「飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）有する単環式若しくは多環式の飽和の複素環基を示し、具体的にはアジリジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基である。
　本明細書において「不飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）有する単環式若しくは多環式の完全不飽和又は部分不飽和の複素環基を示し、具体的にはイミダゾリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられ、好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、フラニル基であり、より好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基であり、最も好ましくはイミダゾリル基である。
　本明細書において「飽和複素環オキシ基」としては、前記飽和複素環基を有するオキシ基を示し、具体的にはモルホリニルオキシ基、１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４－メチル－１－ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基である。
　本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。
　Ｒ１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。ここで置換基の個数は、好ましくは１から３個であり、最も好ましくは１個である。置換基が２個以上の場合、置換基は同一又は異なっていても良い。
　Ｒ１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくは置換基としてメトキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又は１－メチル－１－メトキシエチル基であり、最も好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ１で示される「Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基」としては、好ましくはシクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、最も好ましくはシクロプロピル基である。
　Ｒ１は、好ましくは、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。
　Ｒ１は、より好ましくは、置換基としてメトキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。
　Ｒ１は、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、又はシクロプロピル基である。
　Ｒ１は、最も好ましくは、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
　Ｒ２で示される「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
　Ｒ２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　Ｒ２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」としては、好ましくは置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基（具体的には、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等）であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　Ｒ２で示される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ２は、好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基（好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基）である。
　Ｒ２は、より好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基又はエトキシ基をそれぞれ１から５個有しても良いメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基（好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基）である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である。
　Ｒ２は、より一層好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基である。
　Ｒ２は、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ２は、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
　Ｒ２は、最も好ましくはメチル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ３は、水素原子、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である。
　Ｒ３で示される「置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　Ｒ３で示される「置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、より好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　Ｒ３は、好ましくは、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である。
　Ｒ３は、より好ましくは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ３は、より好ましくは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基である。
　Ｒ３は、さらに好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基である。
　Ｒ３は、特に好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
　Ｒ３は、最も好ましくは、メチル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ４は水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
　Ｒ４で示される「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　Ｒ４は、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ４は、より好ましくは水素原子、メチル基、又はエチル基である。
　Ｒ４は、さらに好ましくは水素原子、又はメチル基である。
　Ｒ４は、最も好ましくは水素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基である。
　Ｒ５は、好ましくは、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である。
　Ｒ５は、さらに好ましくはフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、又は３，５－ジフルオロフェニル基である。
　Ｒ５は、最も好ましくはフェニル基である。
　本発明の化合物は、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
　Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ３は、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
　Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である、化合物又はその塩が好ましい。
　より好ましくは、一般式(Ｉ)または一般式（ＩＩ）中、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、
　Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
　Ｒ３は、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
　Ｒ４は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、
　Ｒ５は、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、３，５－ジフルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基、又は３，５－ジクロロフェニル基である、化合物又はその塩である。
　より好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、又はシクロプロピル基であり、
　Ｒ２は、メチル基であり、
　Ｒ３は、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、
　Ｒ４は、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、
　Ｒ５は、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、又は３，５－ジフルオロフェニル基である、化合物又はその塩である。
　さらに好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
　Ｒ２は、メチル基であり、
　Ｒ３は、メチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、
　Ｒ４は、水素原子、又はメチル基であり、
　Ｒ５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。
　特に好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
　Ｒ２は、メチル基であり、
　Ｒ３は、メチル基であり、
　Ｒ４は、水素原子であり、
　Ｒ５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。
　具体的な本発明の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
　本発明の一実施形態は、以下の（１）～（１８）から選択される化合物、又はその塩である。本発明の一実施形態は、下記の（１）～（１５）から選択される化合物、又はその塩である。
（１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（４）７－（Ｒ）－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（５）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（６）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルプロピル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（７）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（８）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(３－クロロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（９）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，４－ジフルオロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１０）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｓ)－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１２）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，３－ジフルオロフェニル)エチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１３）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３－メトキシ－３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１４）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(ブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１５）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１６）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１７）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１８）７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１９）７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（エトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
　好適な本発明の化合物としては以下の（１）～（３）から選択される化合物、又はその塩が例示できる。
（１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　＜式（Ｉ）で表される化合物の製造方法＞
　本発明に係わる化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係わる化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下記製造方法を用いて製造することができる。
＜製造方法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、同一または異なって脱離基を示し、Ｐ１、Ｐ２は同一または異なって保護基を示し、その他の記号は前記と同義である]
＜第１工程＞
　本工程は、式１で表される化合物と、市販または、公知の方法によって製造できる式２で表される化合物との光延反応により、式３で表される化合物を得る方法である。光延反応は、通常、光延試薬およびホスフィン試薬の存在下で行われる。
　式２で表される化合物（式２中Ｐ１はアミノ基の保護基を表す）の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、１～１０当量用いることができ、好ましくは１～３当量である。
　「アミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、又はクミル基が好ましい。
　光延試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が用いられる。光延試薬の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン等が用いられる。ホスフィン試薬の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式３で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第２工程＞
　本工程は、式３で表される化合物を、アンモニア又はその塩と反応させることにより、式４で表される化合物を得る方法である。
　アンモニア又はその塩としては、その使用量は、式３で表される化合物(１モル)に対して、１～１０００当量用いることができ、好ましくは１～１００当量である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
　このようにして得られる式４で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第３工程＞
　本工程は、式４で表される化合物を一酸化炭素雰囲気下、例えば、遷移金属触媒、塩基及びアルコール存在下、式５で表される化合物を得る方法である。
　本工程に於いて、一酸化炭素の圧力は、通常、１気圧から２０気圧であり、好ましくは１気圧から１０気圧である。
　アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、３－モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等が挙げられる。
　アルコールの使用量は、式４で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～５０モル程度である。
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウム炭素等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加して用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物４（１モル）に対して、通常約０．０００１～１モル、好ましくは約０．０１～０．５モル程度、リガンドの使用量は、式４で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１～２モル程度である。
　塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例；リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、式４で表される化合物（１モル）対して、通常０．１～５０モル、好ましくは約１～２０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ－メチルピロリドン等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
　この反応後に、使用したアルコールに対応したエステル体、又は、エステル体と式５で表される化合物との混合物に対して加水分解反応を行うことにより式５で表される化合物に変換処理を行う事ができる。
　塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等用いることが好ましく、使用量は、式４で表される化合物(１モル)に対して、通常０．５～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式５で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第４工程＞
　本工程は、式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入して、式６で表される化合物（式６中Ｐ２がカルボキシル基の保護基を表す）を得る方法である。保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２－トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、又はトリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。
　本反応においては、例えばｔｅｒｔ－ブチルエステル基、メチルエステル基、エチルエステル基等の保護基を導入することが好ましい。
　本反応の保護基化剤は、例えば、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア等が挙げられる。これらの保護基化剤の使用量は、式５で表される化合物(１モル)に対して、通常１～５０モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式６で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第５工程＞
　本工程は、式６で表される化合物をハロゲン化し、式７で表される化合物（式７中Ｌ３がハロゲン原子を表す）を得る方法である。ハロゲン化は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を用いる方法、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等を用いる方法により行うことができる。本反応においては、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等を用いる方法が好ましい。
　Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等は式６で表される化合物(１モル)に対して１～１０当量用いることができ、好ましくは１～３当量である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式７で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第６工程＞
　本工程は、式７で表される化合物のアミノ基の保護基（式７中のＰ１）を脱保護して式８で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　保護基としてはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。
　酸の使用量は、式７で表される化合物(１モル)に対して、好ましくは約１～１００当量である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）、あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。
　このようにして得られる式８で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第７工程＞
　本工程は、式８で表される化合物のアミノ基とアクリル酸ハライド、又はアクリル酸無水物とのアミド化反応により、式９で表される化合物を得る方法である。
　アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物を用いる場合、式８で表される化合物（１モル）に対して、アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物を通常０．５～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。なお、当該アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
　また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、イロプロピルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式８で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式９で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第８工程＞
　本工程は、式９で表される化合物を、市販品または、公知の方法によって製造できるアセチレン誘導体と薗頭反応させることにより、式１０で表される化合物を得る方法である。
　アセチレン誘導体としては、その使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、１～５０当量用いることができ、好ましくは１～１０当量である。
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が用いられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等)を添加し、銅触媒(例、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、式９で表される化合物（１モル)に対して、通常約０．０００１～１モル、好ましくは約０．０１～０．５モル程度、リガンドの使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１～２モル程度、銅触媒の使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１０～２モル程度である。
　塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、式９で表される化合物（１モル）対して、通常０．１～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
　このようにして得られる式１０で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第９工程＞
　本工程は、式１０で表される化合物のカルボキシル基の保護基（式１０中のＰ２）を脱保護して式１１で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　保護基としてはｔｅｒｔ－ブチルエステル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ－ブチルエステル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。
　酸の使用量は、式１０で表される化合物(１モル)に対して、好ましくは約１～１００当量である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。
　このようにして得られる式１１で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第１０工程＞
　本工程は、式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応により、式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
　アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、縮合剤の存在下で反応させる方法、又カルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体とアミンとをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。
　縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｒｏＰ）、３－（ジエトキシホスホリロキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｏ－（アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、４－（５，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）などが挙げられ、そのときの添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等が挙げられる。これらの使用量は、式１１で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等)等が挙げられる。塩基の使用量は、式１１で表される化合物(１モル)対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる化合物(Ｉ)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　上記製造方法では、「式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入」（第４工程）から「式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応」（第１０工程）を順番に行っているが、この順番を入れ替えることができる。また、「式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入」（第４工程）および「式１０で表される化合物のカルボキシル基の保護基の脱保護」（第９工程）を省略することができる。
　具体的には、「式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応」（第１０工程）、「式６で表される化合物をハロゲン化」（第５工程）、「式７で表される化合物のアミノ基の保護基の脱保護」（第６工程）、「式８で表される化合物のアミノ基とアクリル酸ハライド、又はアクリル酸無水物とのアミド化反応」（第７工程）、「式９で表される化合物のＬ３がハロゲン等の脱離基を有する場合、市販品または、公知の方法によって製造できるアセチレン誘導体との薗頭反応」（第８工程）の順序で各工程を経て、式（Ｉ）で表される化合物へと導くことができる。各工程の条件は前記の条件と同じである。
　本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
　本発明の化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味し、塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。
　本発明の化合物又はその塩には、そのプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
　本発明の化合物又はその塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明の化合物又はその塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明の化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明の化合物又はその塩に包含される。
　本発明の化合物又はその塩は、優れたＨＥＲ２阻害活性を有する。また、ＨＥＲ２に対する優れた選択性を有している。したがって、本発明の化合物又はその塩は、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異等を有する悪性腫瘍に対し、抗腫瘍剤として有用であり、またマウスの顕著な体重減少が見られなかったことから副作用が少ないという利点を有する。
　本明細書において「ＨＥＲ２」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＨＥＲ２を含み、好ましくはヒトＨＥＲ２である。また、「ＨＥＲ２」の語にはアイソフォームが含まれる。
　本発明の化合物又はその塩は、その優れたＨＥＲ２阻害活性により、ＨＥＲ２が関与する疾患の予防または治療のための医薬として有用である。
　「ＨＥＲ２が関与する疾患」とは、ＨＥＲ２の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍等が挙げられるがこれに限定はされない。好ましくは、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異を有する悪性腫瘍である。
　本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含むＨＥＲ２に対する阻害剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２に対する阻害方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２に対する阻害剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２に対する阻害剤として使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２を阻害するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。本発明の別の実施形態において、本発明は、ＨＥＲ２が関与する疾患を予防または治療するための、本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。
　本発明の別の実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明の一実施形態は、抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
また、本発明の一実施形態は、腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。
　本発明の一形態の化合物又はその塩は、野生型ＨＥＲ２、及びエクソン２０挿入変異などのＨＥＲ２ドメイン内に１つ以上の挿入変異、点変異、または欠失変異などを有する変異型ＨＥＲ２を選択的に阻害する。本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びエクソン２０挿入変異の一つであるＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を有する化合物またはその塩、またはこれを含む医薬もしくは医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含む、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害剤として使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本発明の一実施形態は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２を阻害するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。本発明の別の実施形態において、本発明は、野生型ＨＥＲ２、及びＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２などを含む変異型ＨＥＲ２が関与する疾患を予防または治療するための、本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。
　ヒトＨＥＲ２遺伝子は、例えば配列番号１、配列番号３、または配列番号５に示されるものであり、野生型ＨＥＲ２タンパク質は、例えば配列番号２、配列番号４、または配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる。ヒトＨＥＲ２遺伝子の塩基配列情報および野生型ＨＥＲ２タンパク質のアミノ酸配列情報は、例えばアクセッション番号ＮＭ＿００４４４８、またはＮＭ＿００１２８９９３６、またはＮＭ＿００１００５８６２などにより得ることができる。
　いくつかの実施形態において、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を基準として、Ｇ３０９Ａ、Ｓ３１０Ｆ、Ｒ６７８Ｑ、Ｌ７５５Ｓ、Ｌ７５５＿Ｔ７５９ｄｅｌ、Ｄ７６９Ｈ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８９６Ｃのうちの１つ以上の変異を含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。他の実施形態では、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を基準として、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。
　いくつかの実施形態において、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を基準として、Ｇ２９４Ａ、Ｓ２９５Ｆ、Ｒ６６３Ｑ、Ｌ７４０Ｓ、Ｌ７４０＿Ｔ７４４ｄｅｌ、Ｄ７５４Ｈ、Ａ７６０＿Ｇ７６１ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｖ７６２Ｌ、Ｖ８２７Ｉ、Ｒ８８１Ｃのうちの１つ以上の変異を含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。他の実施形態では、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を基準として、Ａ７６０＿Ｇ７６１ｉｎｓＹＶＭＡを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。
　いくつかの実施形態において、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号６に示されるアミノ酸配列を基準として、Ｇ２７９Ａ、Ｓ２８０Ｆ、Ｒ６４８Ｑ、Ｌ７２５Ｓ、Ｌ７２５＿Ｔ７２９ｄｅｌ、Ｄ７３９Ｈ、Ａ７４５＿Ｇ７４６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｖ７４７Ｌ、Ｖ８１２Ｉ、Ｒ８６６Ｃのうちの１つ以上の変異を含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。他の実施形態では、本発明の一形態の化合物又はその塩は、配列番号６に示されるアミノ酸配列を基準として、Ａ７４５＿Ｇ７４６ｉｎｓＹＶＭＡを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。
　また、いくつかの実施形態において、あるＨＥＲ２アイソフォームにおける変異において、アミノ酸の欠失や挿入によって、配列番号２で示されるアミノ酸の位置とは異なる場合であっても配列番号２で示されるアミノ酸の位置に相当する位置の変異と同様であると解される。そのため、例えば、配列番号２で表されるＨＥＲ２における３０９番目のグリシンは、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２においては、２９４番目のグリシンに相当する。そのため、例えば、「Ｇ３０９Ａ」は、配列番号２で表されるＨＥＲ２の３０９番目のグリシンがアラニンに変異していることを意味するが、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２においては、２９４番目のアミノ酸に相当する位置であるため、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２における「Ｇ２９４Ａ」は配列番号２で表されるＨＥＲ２における「Ｇ３０９Ａ」に相当する。なお、あるＨＥＲ２アイソフォームのあるアミノ酸が、配列番号２で示されるアミノ酸のどの位置に相当するアミノ酸であるかどうかは、例えば、ＢＬＡＳＴのＭｕｌｔｉｐｌｅ　Ａｌｉｇｎｍｅｎｔにより確認することができる。
配列リスト
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　本明細書において、本発明の化合物の「有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素やタンパク質活性の減少もしくは阻害を引き起こし、または症状を改善し、状態を緩和し、疾患の進行を遅くもしくは遅延させ、または疾患を予防する、などの、本発明の化合物の量（治療有効量）を指す。
　本明細書において、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット、ハリネズミ、カンガルー、モグラ、イノシシ、クマ、トラ、ライオンなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥類、魚類、は虫類などが挙げられる。一実施形態において、対象はヒトであり、本明細書で開示される症状、状態、または疾患のための処置を必要とすると診断されたヒトであってもよい。
　本発明の化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を経口投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、経口投与して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。
　本発明の一形態は、本発明の化合物又はその塩を含む医薬組成物が提供される。本発明の一実施形態の医薬組成物は、本発明の化合物又はその塩、および薬学的に許容される担体を含む。また、本発明の一実施形態は、医薬組成物を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。本発明の別の一実施形態は、医薬として使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明の化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の化合物の量は、これを適用すべき対象の症状、その剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが好ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明の化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよい。
　本発明の対象となる腫瘍は特に制限はされないが、例えば、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌であり、より好ましくは肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、又は胆道癌である。
　一実施態様において、腫瘍は脳腫瘍である。本発明の化合物は、血液脳関門の通過を必要とする脳の症状の治療に有用であり得る。一実施態様の化合物は、脳への送達のための血液脳関門の好ましい通過性、すなわち優れた脳移行性を有する。化合物の脳への移行性の指標としては、脳内の化合物濃度、Ｋｐ値(脳対血漿中薬物濃度比)がある。
　本発明の化合物で治療される脳腫瘍は、転移性脳腫瘍及び原発性脳腫瘍を含む。
　脳腫瘍は特に制限はないが、例えば、転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌等（好ましくは肺癌、乳癌又は胃癌）の脳転移）、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星細胞腫、乏突起膠腫・乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫・退形成性乏突起膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、膠芽腫、上衣腫、退形成性上衣腫、神経節膠腫、中枢性神経細胞腫、髄芽腫、胚腫（ｇｅｒｍｉｎｏｍａ）、中枢神経系悪性リンパ腫、髄膜腫、神経鞘腫、ＧＨ産生下垂体腺腫、ＰＲＬ産生下垂体腺腫、ＡＣＴＨ産生下垂体腺腫、非機能性下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、血管芽腫、類上皮腫等が挙げられる。
　以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
　本明細書において、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。また以下の化合物の実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーには、バイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジＵｌｔｒａまたは塩基性シリカゲルクロマトグラフィーにはバイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジIｓｏｌｕｔｅ　Ｆｌａｓｈ－ＮＨ２を用いた。
　分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４または和光社製ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートワコーを用いた。
１Ｈ－ＮＭＲはＪＥＯＬ社製ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社製Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として測定した。またマススペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱまたはＳＱＤを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｄｔ：ダブル　トリプレット
ｔｄ：トリプル　ダブレット
ｔｔ：トリプル　トリプレット
ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット
ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット
ｄｔｄ：ダブル　トリプル　ダブレット
ｔｄｄ：トリプル　ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
参考例１
参考例１（１）　ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ,４Ｒ)－４－(４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ,４Ｓ)－4－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート（１９．０ｇ）と４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン（１３．１ｇ）をＴＨＦ（１９０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（３７．２ｇ）とジイソプロピルアソジカルボキシラート（２８．１ｍL）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　耐圧管中に、得られたカップリング体とＴＨＦ（１１４ｍL）とアンモニア水（１１４ｍL）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（２８５ｍＬ）に注ぎ込み、室温にて５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することで目的物（３４．５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２７（ｓ，１Ｈ）　７．１５（ｓ，１Ｈ）　５．５５－５．７３（ｍ，２Ｈ）　５．１２－５．２５（ｍ，１Ｈ）　３．８６－４．１８（ｍ，２Ｈ）　３．４３－３．５７（ｍ，１Ｈ）　２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ）　１．９２－２．０３（ｍ，１Ｈ）　１．４８（ｓ，９Ｈ）　１．３０－１．４０(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４４（ＭＨ+）
参考例１（２）　４－アミノ－７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸
　耐圧管に、参考例１（１）の化合物（２８．０ｇ）、１０％パラジウム炭素触媒（７２０ｍｇ）、ＮＭＰ（８４ｍＬ）、メタノール（２６ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．６ｍＬ）を加えた後、一酸化炭素置換して、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７９ｍL）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液のメタノールを減圧濃縮した。さらに水を加えた後、水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨを約３に調整し、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することで目的物（２３．４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　８．１４(ｓ，１Ｈ)　８．０８(ｓ，１Ｈ)　５．１６－４．９３(ｍ，１Ｈ)　４．０７－３．７９(ｍ，２Ｈ)　３．６１－３．４５(ｍ，１Ｈ)　２．５３（ｍ，１Ｈ）　２．３３－２．０２(ｍ，１Ｈ)　１．４２（ｓ，９Ｈ）　１．２９(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ) ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６２（ＭＨ+）
実施例
実施例１（１）ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－６－ブロモ－７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－５－メチルピロリジン－３－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
　窒素雰囲気下、参考例１（２）の化合物（１５．０ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア（２５ｍL）を加え６０℃に昇温して２時間撹拌した。さらに２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア（２５ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。さらにろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチルエステル体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次のハロゲン化反応に用いた。
　得られたｔｅｒｔ－ブチルエステル体をクロロホルム（１４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１．８ｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に順次クロロホルム、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１３．８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．０２(ｓ，１Ｈ)　５．７４－５．１３(ｍ，２Ｈ)　４．０７－３．６４(ｍ，２Ｈ)　２．４３－２．２９(ｍ，１Ｈ)　２．０７－１．９７(ｍ，１Ｈ)　１．６３（ｓ，９Ｈ）　１．４８(ｍ，１２Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９６，４９８（ＭＨ+）
実施例１（２）ｔｅｒｔ－ブチル－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－ブロモ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
　実施例１（１）の化合物（１１．４ｇ）をＴＨＦ（５７ｍL）に溶解し、０℃に冷却した後、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１１４ｍL）を加え、０℃にて１０時間攪拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９２ｍL）、アセトニトリル（５７ｍL）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍL）、塩化アクリル（２．０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（７．７２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２６－８．１６(ｍ，１Ｈ)　６．６２－６．３０(ｍ，２Ｈ)　５．８１－５．６４(ｍ，１Ｈ)　５．３３－５．１４(ｍ，１Ｈ)　４．８１－３．７５(ｍ，３Ｈ)　３．０７－２．８６(ｍ，１Ｈ)　２．６７－２．３３(ｍ，１Ｈ)　１．６９－１．６１（ｍ，９Ｈ）　１．６０－１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５０，４５２（ＭＨ+）
実施例１（３）ｔｅｒｔ－ブチル－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
　実施例１（２）の化合物（７．７２ｇ）、アセトニトリル（１５４ｍL）、トリエチルアミン（７．２ｍL）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３０ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（８５．７ｍＬ）を加え、窒素置換した後、７０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（４．０６ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２９－８．１７（ｍ，１Ｈ）　６．６３－６．３０（ｍ，２Ｈ）　５．８１－５．６３（ｍ，１Ｈ）　５．４２－５．１５（ｍ，１Ｈ）　４．６６－３．８１(ｍ，３Ｈ)　３．０１－２．８２(ｍ，１Ｈ)　２．６５－２．３２(ｍ，１Ｈ)　２．９２－２．１３(ｍ，３Ｈ)　１．６５－１．５９（ｍ，９Ｈ）　１．５７－１．４９(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１０（ＭＨ+）
実施例１（４）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸
　実施例１（３）の化合物（１．５２ｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、再度減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥することによって目的物（１．２５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３５４（ＭＨ+）
実施例１（５）７－（Ｒ）－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（４）の化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍL）溶液に、（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン（８９．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　８．５１(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)　８．１６(ｓ，１Ｈ)　７．２５－７．０７(ｍ，３Ｈ)　６．７４－６．４７(ｍ，１Ｈ)　６．２５－６．０８(ｍ，１Ｈ)　５．７８－５．５８(ｍ，１Ｈ)　５．４１－５．２１(ｍ，１Ｈ)　５．２１－５．０６(ｍ，１Ｈ)　４．４５－４．２９（ｍ，１Ｈ）　４．２４－３．９１（ｍ，２Ｈ）　２．７８－２．５８（ｍ，１Ｈ）　２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ）　２．２３（ｓ，３Ｈ）　１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）　１．３９(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９３（ＭＨ+）
実施例２　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、(Ｒ)－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）　８．１７－８．１３（ｍ，１Ｈ）　７．４８－７．２３（ｍ，５Ｈ）　６．７６－６．４６（ｍ，１Ｈ）　６．２８－６．０６（ｍ，１Ｈ）　５．８１－５．５８（ｍ，１Ｈ）　５．４３－５．０２（ｍ，２Ｈ）　４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ）　４．２１－３．９６（ｍ，２Ｈ）　２．７４－２．５９（ｍ，１Ｈ）　２．５４－２．４１（ｍ，１Ｈ）　２．１７（ｓ，３Ｈ）　１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）　１．４２－１．３３(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５７（ＭＨ+）
実施例３　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３．５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、２－フェニルプロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　８．２６（ｓ，１Ｈ）　８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ）　７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ）　７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ）　７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）　６．７６－６．５０（ｍ，１Ｈ）　６．２５－６．１０(ｍ，１Ｈ)　５．７９－５．６２(ｍ，１Ｈ)　５．４５－５．１９(ｍ，１Ｈ)　４．４５－４．３０(ｍ，１Ｈ)　４．２６－４．０１（ｍ，２Ｈ）　２．７９－２．４２（ｍ，２Ｈ）　２．２９－２．２２（ｍ，３Ｈ）　１．７１（ｓ，６Ｈ）　１．４３－１．３６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７１（ＭＨ+）
実施例４　７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルプロピル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、(Ｒ)－１－フェニルプロパン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　８．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）　８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ）　７．４６－７．２２（ｍ，５Ｈ）　６．７４－６．５０（ｍ，１Ｈ）　６．２６－６．０８（ｍ，１Ｈ）　５．７９－５．６０（ｍ，１Ｈ）　５．４０－５．２１（ｍ，１Ｈ）　４．９９－４．８７（ｍ，１Ｈ）　４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ）　４．２３－３．９４（ｍ，２Ｈ）　２．７６－２．４２（ｍ，２Ｈ）　２．２１（ｓ，３Ｈ）　１．９５－１．７４（ｍ，２Ｈ）　１．４４－１．３４（ｍ，３Ｈ）　０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７１（ＭＨ+）
実施例５　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、２－（２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２８（ｓ，１Ｈ）　８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）　８．０２（ｓ，１Ｈ）　７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ）　７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ)　７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）　７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）　６．５８－６．３５(ｍ，２Ｈ)　５．７９－５．７０(ｍ，１Ｈ)　５．３０－５．１９(ｍ，１Ｈ)　４．５３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．３８－４．２５(ｍ，１．６Ｈ)　３．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ）　２．９１－２．７８（ｍ，１Ｈ）　２．７０－２．６０（ｍ，０．３Ｈ）　２．５４－２．４３（ｍ，０．７Ｈ）　２．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）　１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，６Ｈ）　１．５３(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４８９（ＭＨ+）
実施例６　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(３－クロロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（３－クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）　７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)　７．３８（ｓ，１Ｈ）　７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ）　６．５８－６．３３（ｍ，２Ｈ）　５．７８－５．６６(ｍ，１Ｈ)　５．２９－５．１９(ｍ，２Ｈ)　４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．３９－４．２０（ｍ，１．６Ｈ）　３．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ）　２．９４－２．８２(ｍ，１Ｈ)　２．６６－２．５８(ｍ，０．３Ｈ)　２．４６(ｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，０．７Ｈ)　２．１８(ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ)　１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）　１．５５－１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９１，４９３（ＭＨ+）
実施例７　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，４－ジフルオロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）　７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)　７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）　６．９０－６．８１（ｍ，２Ｈ）　　６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ）　５．７８－５．６５(ｍ，１Ｈ)　５．４４－５．３７（ｍ，１Ｈ）　５．３０－５．１９(ｍ，１Ｈ)　４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．３８－４．２３(ｍ，１．６Ｈ)　３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ)　２．９４－２．８３(ｍ，１Ｈ)　２．６６－２．５７(ｍ，０．３Ｈ)　２．５１－２．４２（ｍ，０．７Ｈ）　２．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）　１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）　１．５６－１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９３（ＭＨ+）
実施例８　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｓ)－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）　８．１６（ｓ，１Ｈ）　７．４４（ｓ，５Ｈ）　６．５８－６．３８（ｍ，２Ｈ）　５．９２－５．８４(ｍ，１Ｈ)　　５．８１－５．６９（ｍ，１Ｈ）　５．２９－５．１９(ｍ，１Ｈ)　４．５５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．４１－４．２４（ｍ，１．６Ｈ）　３．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ）　２．９２－２．８０(ｍ，１Ｈ)　２．７０－２．６１(ｍ，０．３Ｈ)　２．５４－２．４６(ｍ，０．７Ｈ)　２．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）　１．５４(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１１（ＭＨ+）
実施例９　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（３）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用い、実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、２－フェニルプロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．１５（ｓ，１Ｈ）　８．００（ｓ，１Ｈ）　７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)　７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）　７．３２－７．２７（ｍ，　１Ｈ）　６．６６－６．３０（ｍ，２Ｈ）　５．８１－５．６９(ｍ，１Ｈ)　５．３８－５．２４(ｍ，１Ｈ)　４．４８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．４２－４．２９(ｍ，１．６Ｈ)　４．２２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．７Ｈ）　２．７７－２．６８(ｍ，１Ｈ)　２．６７－２．６０(ｍ，０．３Ｈ)　２．５９－２．５２（ｍ，０．７Ｈ）　１．８３（ｓ，６Ｈ）　１．６０－１．５２(ｍ，４Ｈ)　１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ）　０．９２－０．８８(ｍ，２Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９７（ＭＨ+）
実施例１０　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，３－ジフルオロフェニル)エチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（３）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用い、実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）　８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）　７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ）　６．５８－６．３６（ｍ，２Ｈ）５．８０－５．６８(ｍ，１Ｈ)　５．４９－５．４２（ｍ，１Ｈ）　５．３４－５．２４（ｍ，１Ｈ）　４．５２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．３７－４．２３（ｍ，１．６Ｈ）　３．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ）　２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ）　２．６９－２．６３(ｍ，０．３Ｈ)　２．５２－２．４６（ｍ，０．７Ｈ）　１．７３－１．６３(ｍ，４Ｈ)　１．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）　１．１４－１．０７(ｍ，２Ｈ)　１．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ） 
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１９（ＭＨ+）
実施例１１　
実施例１１（１）　ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(４－アミノ－６－ブロモ－５－(((Ｒ)－１－フェニルエチル)カルバモイル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
　参考例１（２）の化合物（１．００ｇ）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（０．５０３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１．５８ｇ）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、アミド体（１．５３ｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　アミド体（１．５３ｇ）にクロロホルム（１５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８８ｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．３９ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２１(ｓ，１Ｈ)　７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ）　６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ） ５．３６－５．２９(ｍ，１Ｈ)　５．２０－５．０７(ｍ，１Ｈ)　４．３０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）　４．０４－３．７２(ｍ，２Ｈ)　３．００－２．８６(ｍ，１Ｈ)　２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）　１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）　１．５３－１．４３(ｍ，１２Ｈ)　
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５４３，５４５（ＭＨ+）
実施例１１（２）　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１１（１）の化合物（６００ｍｇ）にクロロホルム（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（４．４４ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えて再度減圧濃縮し、アミン体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたアミン体にアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、塩化アクリル（９９．９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７１３ｍｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、目的物（２８１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)　７．４２－７．３６(ｍ，４Ｈ)　７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ）　７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ）　６．５７－６．３３（ｍ，２Ｈ）　５．７６－５．６６(ｍ，１Ｈ)　５．３６－５．２９（ｍ，　１Ｈ）　５．１４－５．０８(ｍ，１Ｈ)　４，７１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．４２－４．２３(ｍ，１．６Ｈ)　３．８３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ）　３．０３－２．９２(ｍ，１Ｈ)　２．６０－２．５７(ｍ，０．３Ｈ)　２．４４－２．４０（ｍ，　０．７Ｈ）　１．６４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ)　１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９７，４９９（ＭＨ+）
実施例１１（３）　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１１（２）の化合物（６５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム（９．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ）、シクロプロピルアセチレン（１３．０ｍｇ）、トリエチルアミン（３９．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）を加え、系内を窒素置換した後、７０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２２(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ)　７．８２(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)　７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ）　７．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）　６．５８－６．３４（ｍ，２Ｈ）　５．７７－５．６６(ｍ，１Ｈ)　５．３５－５．２０(ｍ，２Ｈ)　４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．３５－４．２５（ｍ，１．６Ｈ）　３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ)　２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ）　２．６５－２．５６（ｍ，０．３Ｈ）　２．４９－２．４０(ｍ，０．７Ｈ)　１．６３(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)　１．５６－１．４５(ｍ，４Ｈ)　１．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ）　０．８４－０．６９(ｍ，２Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４８３（ＭＨ+）
実施例１２　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３，３－ジメチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２２(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)　７．７５(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)　７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．１Ｈｚ，４Ｈ） ７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ）　６．５７－６．３４（ｍ，２Ｈ）　５．７７－５．６５(ｍ，１Ｈ)　５．４４－５．３５（ｍ，１Ｈ）　５．３３－５．１５(ｍ，１Ｈ)　４．６３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．４０－４．２０（ｍ，１．６Ｈ）　３．８９(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ)　２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ）　２．６５－２．５５（ｍ，０．３Ｈ）　２．４９－２．４０(ｍ，０．７Ｈ)　１．８５（ｓ，１Ｈ）　１．６４(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)　１．５５(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ)　１．２６（ｓ，９Ｈ）　
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９９（ＭＨ+）
実施例１３　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３－メトキシ－３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３－メトキシ－３－メチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．１７(ｓ，１Ｈ)　７．６１(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)　７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ）　７．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）　６．５７－６．３３（ｍ，２Ｈ）　５．８１－５．６８(ｍ，１Ｈ)　５．４３－５．３３(ｍ，１Ｈ)　５．２９－５．１２（ｍ，１Ｈ）　４．５９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．３８－４．２２（ｍ，１．６Ｈ）　３．９２(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ)　３．３０（ｓ，３Ｈ）　２．８６－２．７２（ｍ，１Ｈ）　２．７０－２．６０（ｍ，１．３Ｈ）　２．５２－２．４４(ｍ，０．７Ｈ)　１．６４(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)　１．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）　１．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）　
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１５（ＭＨ+）
実施例１４　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(ブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、１－トリメチルシリル－１－ブチン、およびフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２６－８．２５(ｍ，１Ｈ)　７．７９(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)　７．４２－７．３６（ｍ，４Ｈ）　７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ）　６．５７－６．３７（ｍ，２Ｈ）　５．７６－５．６６(ｍ，１Ｈ)　５．３３－５．２０(ｍ，２Ｈ)　４．５７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．３６－４．２２（ｍ，１．６Ｈ）　３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ)　２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ）　２．６５－２．５７（ｍ，０．３Ｈ）　２．４８－２．３８(ｍ，２．７Ｈ)　１．６３(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)　１．５４－１．５１(ｍ，３Ｈ)　１．１７－１．１２（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７１（ＭＨ+）
実施例１５　７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１１（１）において、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミンに代えて、２－（２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミンを用い、実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３－メチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　７．９２(ｓ，１Ｈ)　７．４４(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)　７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ）　７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）　７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）　６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ）　５．８０－５．６９(ｍ，１Ｈ)　５．３３－５．１６(ｍ，１Ｈ)　４．５８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ）　４．３８－４．２３（ｍ，１．６Ｈ）　３．９１(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ)　３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ）　２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ）　２．６９－２．６０（ｍ，０．３Ｈ）　２．５３－２．４３(ｍ，０．７Ｈ)　１．８８（ｓ，６Ｈ）　１．５５(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ)　１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１７（ＭＨ+）
実施例１６
実施例１６（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（トシロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２．０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．２ｇ）と塩化トシラート（１．９ｇ）を加え、室温に昇温して４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（４．３２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，７Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３９－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６２（ＭＨ＋）
実施例１６（２）ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
窒素雰囲気下、ヨウ化銅（２．０４ｇ）をジエチルエーテル（１２ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却後、１．０４Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（０．３６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。ついで、実施例１６（１）の化合物（１．９８ｇ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７０７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．４２－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．６６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５－　１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３０６（ＭＨ＋）
実施例１６（３）ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（２）の化合物（１．０６ｇ）、１０％水酸化パラジウム炭素触媒（１６０ｍｇ）をエタノール（１１ｍＬ）とＴＨＦ（１１ｍＬ）に懸濁させた後、水素置換して、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過して、エタノールで洗浄して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７０９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２１６（ＭＨ＋）
実施例１６（４）ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（３）の化合物（７０９ｍｇ）と４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．１１ｇ）をＴＨＦ（７．１ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ）とジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．００ｍＬ）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。耐圧管中に、得られたカップリング体とＴＨＦ（５．４ｍＬ）とアンモニア水（５．４ｍＬ）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１２．８ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（７９７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），５．３２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５８（ＭＨ＋）
実施例１６（５）ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（４）の化合物（７９７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム（２５ｍｇ）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（０．５５ｍＬ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に懸濁させた後、一酸化炭素置換して、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、対応するアミド体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたアミド体をアセトニトリル（８．２ｍＬ）に溶解して、－１０℃に冷却後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４５７ｍｇ）のアセトニトリル（８．２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下して、反応混合物に３０分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（６５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５５７，５５９（ＭＨ＋）
実施例１６（６）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（５）の化合物（６５０ｍｇ）にアセトニトリル（９．７ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ヨウ化ナトリウム（１．０５ｇ）と塩化トリメチルシリル（０．８９ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に順次、エタノール（９．７ｍＬ）、イロプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）とアクリル酸無水物（０．１６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物にアンモニア水と水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（２５６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　８．２７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８０－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１１，５１３（ＭＨ＋）
実施例１６（７）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（６）の化合物（１２０ｍｇ）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（０．７０ｍＬ）を加え、窒素置換した後、６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、目的物（１０２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．５８－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５９－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０９－０．９１（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７１（ＭＨ＋）
実施例１７　７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．３１－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．６４－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９２（ｍ，５Ｈ），０．８５－０．７０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９７（ＭＨ＋）
実施例１８　７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（４）において、実施例１６（３）の化合物に代えて、ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートを用い、実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２９－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，０．３Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，０．３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，０．３Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，０．７Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．６９（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１３（ＭＨ＋）
実施例１９　７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（エトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（４）において、実施例１６（３）の化合物に代えて、ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｒ，４Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドを用い、実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２８－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８２－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６３－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．２０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５２７（ＭＨ＋）
比較例１　４－アミノ－Ｎ－（４－（メトキシメチル）フェニル)－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　国際公開第２０１７／１４６１１６号の実施例９５に記載の方法により、表題化合物を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９０（ＭＨ+）
比較例２　１－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(４－(２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)－２，３－ジメチルフェニル)－１Ｈ－ピラゾロ[３，４－ｄ]ピリミジン－３－カルボキサミド
　国際公開第２０１７／０３８８３８号の実施例７９に記載の方法により、表題化合物を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５０５（ＭＨ+）
比較例３　７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、シクロヘキシルメタンアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６８－８．３１(ｍ，１Ｈ)　８．２０－８．１０(ｍ，１Ｈ)　８．０９－７．９７（ｍ，１Ｈ）　７．５９－７．２０(ｍ，１Ｈ)　６．７４－６．４９(ｍ，１Ｈ)　６．２５－６．０９(ｍ，１Ｈ)　５．７８－５．６０(ｍ，１Ｈ)　５．４０－５．２０(ｍ，１Ｈ)　４．４４－４．２９（ｍ，１Ｈ）　４．２３－３．９２（ｍ，２Ｈ）　３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ）　２．７６－２．４０（ｍ，２Ｈ）　２．２５（ｓ，３Ｈ）　１．８１－１．４５（ｍ，５Ｈ）　１．４３－１．３４（ｍ，３Ｈ）　１．３０－０．９０(ｍ，６Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４９（ＭＨ+）
比較例４　７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－メチルベンジル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、ｏ－トリルメタンアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３７－８．２７(ｍ，１Ｈ)　８．１９－８．０９(ｍ，１Ｈ)　７．３９－７．３０(ｍ，１Ｈ)　７．２６－７．１１（ｍ，４Ｈ）　６．６８－６．４８(ｍ，１Ｈ)　６．２４－６．０７(ｍ，１Ｈ)　５．８０－５．６０(ｍ，１Ｈ)　５．３６－５．１７(ｍ，１Ｈ)　４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）　４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ）　４．２２－３．９２（ｍ，２Ｈ）　２．７３－２．４２（ｍ，２Ｈ）　２．３３（ｓ，３Ｈ）　２．０２（ｓ，３Ｈ）　１．４３－１．３２（ｍ，３Ｈ）　
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５７（ＭＨ+）
比較例５　７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－メチル－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２３(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ)　７．５０－７．２８（ｍ，４Ｈ）　７．０９－６．８８（ｍ，１Ｈ）　６．５７－６．３４（ｍ，２Ｈ）　５．７９－５．６４(ｍ，１Ｈ)　５．２２(ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ)　４．４８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，０．６Ｈ）　４．３９－４．２０（ｍ，１．９Ｈ）　３．９０(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ)　２．８５（ｓ，４Ｈ）　２．６６－２．６３（ｍ，０．４Ｈ）　２．５１－２．４４(ｍ，０．６Ｈ)　２．０７（ｓ，２Ｈ）　１．６６(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ)　１．５２(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７１（ＭＨ+）
比較例６（１）　ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(４－アミノ－５－(((Ｒ)－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
　実施例１１（１）（２３０ｍｇ）、アセトニトリル（４．６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（２．１ｍＬ）を加え、窒素置換した後、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１９３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．２３(ｓ，１Ｈ)　７．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６－７．２７（ｍ，５Ｈ）　５．４０－５．１７(ｍ，２Ｈ)　４．２８－３．６４（ｍ，３Ｈ）　２．８５－２．６８（ｍ，１Ｈ）　２．４６－２．３６(ｍ，１Ｈ)　２．１５－１．９７（ｍ，３Ｈ）　１．６２(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)　１．５６－１．３２（ｍ，１２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５０３（ＭＨ+）
比較例６（２）４－アミノ－７－((３Ｒ，５Ｓ)－５－メチルピロリジン－３－イル)－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩
　比較例６（１）（５３０ｍｇ）に４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、目的物（４２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０３（ＭＨ+）
比較例６（３）　４－アミノ－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－（（Ｅ）－ブツ－２－エノイル）－５－メチルピロリジン－３－イル)－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
　比較例６（２）（１８ｍｇ）にアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、塩化アクリル（０．００４ｍL）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍL）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトリトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、目的物（８．７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　８．３１(ｓ，１Ｈ)　８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）　７．３９－７．３６（ｍ，４Ｈ）　７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ）　７．０３－６．９０（ｍ，１Ｈ）　６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）　５．２８－５．１７(ｍ，２Ｈ)　４．４８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）　４．３５－４．２０（ｍ，２Ｈ）　３．８８（ｔ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）　２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ）　２．６４－２．４０(ｍ，１Ｈ)　２．０５(ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ)　１．９２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)　１．８５(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)　１．６２(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)　１．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７１（ＭＨ+）
　以下に、上記実施例および比較例で合成した化合物を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
試験例１　ＨＥＲ２リン酸化活性阻害作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の測定
　ＨＥＲ２リン酸化活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２と同配列（５－ＦＡＭ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＣＯＮＨ２）のペプチドを基質として用いたＨＥＲ２キナーゼ反応の報告（Ｘｉｅ　Ｈ　ｅｔ　ａｌ．，　ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．２０１１；６（７）：ｅ２１４８７）に基づき、ＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＨＥＲ２蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１３．５ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ　７．５）、２ｍＭ　ジチオトレイトール、０．００９％　Ｔｗｅｅｎ２０）中にＨＥＲ２蛋白質、基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は５μＭ）と本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で３０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）　ＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩ（パーキンエルマー社）で、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表１に示した。
試験例２　エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２（ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓＹＶＭＡ）リン酸化活性阻害作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の測定
　エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２リン酸化活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、ＨＥＲ２と同様にＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ）蛋白質は配列番号７に示されるものであり、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１３．５ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ　７．５）、２ｍＭ　ジチオトレイトール、０．００９％　Ｔｗｅｅｎ２０）中にエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２蛋白質と本発明の化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で３０分間プレインキュベーションした。その後、基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マンガン（終濃度は２５ｍＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は２０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は２００μＭ）を加えて２５℃で２２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）　ＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩ（パーキンエルマー社）で、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　以上の結果より、本発明の化合物は、ＨＥＲ２リン酸化の優れた阻害活性およびエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２リン酸化に対して、優れた阻害活性を有することが明らかとなった。
試験例３　ＨＥＲ２発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
　ＨＥＲ２過剰発現ヒト乳癌細胞株であるＳＫ－ＢＲ－３細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ　５ａ培地（ライフテクノロジーズ社製）中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように希釈した。化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０（プロメガ社製）を用いて行い、以下の式より増殖阻害率を算出した。増殖を５０％阻害することのできる化合物濃度をＩＣ５０（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
　結果を以下の表２に示した。
試験例４　エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
　エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２に対する増殖阻害活性は、ヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２遺伝子を導入したマウスＢリンパ球前駆細胞株であるＢａ／Ｆ３細胞を用いて行った。Ｂａ／Ｆ３細胞は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬ　ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ　ストレプトマイシン（サーモフィッシャーサイエンティフィック）及び１ｎｇ／ｍＬ　マウスインターロイキン－３（ｍＩＬ－３）（ＣＳＴ）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック）にて維持し、ヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２遺伝子（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ（ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓＹＶＭＡ））、Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｒｉｂｏｓｏｍｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ(ＩＲＥＳ)およびクサビラオレンジ遺伝子を組み込んだｐＣＤＮＡ３．１－ｈｙｇ（＋）ベクターをＡｍａｘａ（登録商標）　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ　Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ　（登録商標）　Ｋｉｔ　Ｖによる電気穿孔法により導入した。ハイグロマイシンＢ（ナカライテスク）にて選択したエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２を発現したＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３－ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ）はｍＩＬ－３非依存的な増殖を示した。
　細胞増殖阻害活性の評価に際し、Ｂａ／Ｆ３－ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ細胞を１０％　ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬ　ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ　ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて懸濁し、細胞懸濁液を９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯもしくは細胞の懸濁に用いた培地を用いて希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（プロメガ社製）を用い、以下の式より増殖阻害率を算出した。増殖を５０％阻害することのできる化合物濃度をＩＣ５０（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
　結果を以下の表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　以上の結果より、本発明の化合物群は、ＨＥＲ２発現細胞株（ＳＫ－ＢＲ－３）およびエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２発現細胞株（Ｂａ／Ｆ３－ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
試験例５　ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７）に対する増殖阻害活性の測定
　ＨＥＲ２過剰発現ヒト胃がん細胞株であるＮＣＩ－Ｎ８７細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｃａｔ　Ｎｏ．ＡＴＣＣ（登録商標）　ＣＲＬ－５８２２）を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（和光純薬工業株式会社）中に懸濁させた。次いで、細胞懸濁液を、９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物を終濃度の１０００倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように加えた。Ｃｏｎｔｒｏｌ用ウェルには、ＤＭＳＯを細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように加えた。薬液を添加後、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０（プロメガ社製）を用い、プロメガ社の推奨するプロトコールに準じて行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、増殖を５０％阻害することのできる被検化合物の濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
　結果を以下の表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　以上の結果より、本発明の化合物は、ＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
試験例６　経口吸収性の評価
　本発明の化合物を０．５％ＨＰＭＣ水溶液、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウス（日本クレア株式会社）に５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。経口投与後、０．５、１、２、４及び６時間後に顔面静脈より経時採血し血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定し、経口吸収性の評価を行った。
　結果を以下の表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　以上の結果より、本発明の化合物は十分な血漿中濃度が観測され、良好な経口吸収性を示した。それに対して、比較例２は経口吸収性が本発明の化合物と比較して４倍以上減弱した。
試験例７　脳移行性の評価
　本発明の化合物を０．５％ＨＰＭＣ水溶液、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウス日本クレア株式会社）に５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。経口投与後、０．５時間後に顔面静脈より採血後、全脳を摘出し血漿及び脳サンプルを得た。得られた脳サンプルに３倍量の水を添加後、超音波ホモジナイザーを用いてホモジナイズし、脳ホモジネートを得た。得られた血漿中及び脳ホモジネート中の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ/ＭＳにより測定し、脳／血漿中化合物濃度から脳移行性を評価した。
　結果を以下の表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　以上の結果より、本発明の化合物は比較例２と比較して脳／血漿中化合物濃度（Ｋｐ値）が高く、良好な脳移行性を示した。また、比較例２は脳中化合物濃度が、本発明の化合物と比較して８０倍以上減弱していた。
試験例８　Ｌｕｓｉｆｅｒａｓｅ 遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果確認試験（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　脳直接移植モデルによる被検化合物の抗腫瘍効果は、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したヒト胃癌腫瘍細胞であるＮＣＩ－Ｎ８７にＬｕｓｉｆｅｒａｓｅ遺伝子を導入した、ＮＣＩ－Ｎ８７－Ｌｕｃを使用した。ＮＣＩ－Ｎ８７－Ｌｕｃは、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ－１６４０　（４．５ｇ／Ｌ　グルコース、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（和光純薬株式会社）培地において、５％　ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。
　ＮＣＩ－Ｎ８７－Ｌｕｃ細胞をＰＢＳ中に６．２５×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。
　マウス用イヤーバーを用いて約６～７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）を脳定位固定装置に固定し、脳上部の皮膚をアルコール綿にて消毒後に、メスにて切開した。
　マイクロドリルを用いて、頭蓋骨に穴をあけ、針、マニュピュレーター、シリンジポンプを用いて、細胞懸濁液４μＬを ０．８μＬ／ｍｉｎの条件で脳内に移植した。
　脳内腫瘍量の目安として、移植約３週間後に生存例全例について、ＩＶＩＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，型式：Ｌｕｍｉｎａ　ＩＩ）を用いてＴｏｔａｌ　Ｆｌｕｘ（Ｐｈｏｔｏｎ／ｓｅｃ）を測定した。その結果から、ＭｉＳＴＡＴ（Ｖｅｒ．２．００）の群分けプログラムを用いて、各群６匹ずつの動物を割り付けた。
　被検化合物は１日１回、群分け翌日から２１日間（Ｄａｙ１－２１）連日経口投与した。効果の有無の判断には、判定日（Ｄａｙ２２）のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値を用いた。実施例２（Ｅｘａｍｐｌｅ　２）、および実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ　１１）は２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、実施例１２（Ｅｘａｍｐｌｅ　１２）は５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて投与した。
　縦軸に各群の平均Ｔｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値、横軸に移植後の日数（Ｄａｙ）を設定したグラフを作成し、薬剤投与期間中のＴｏｔａｌＦｌｕｘの経時的推移を観察した。
　被検化合物としては、実施例２、実施例１１、および実施例１２の化合物を用い、コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては０．１Ｎ　ＨＣｌ，０．５％ＨＰＭＣ水溶液を用いた。
　結果を以下の図１から図３に示した。各群のＤａｙ２２のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値をＤｕｎｎｅｔｔ検定，もしくはＳｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定で解析した結果、被検化合物群はコントロール群に比して、統計学的に有意（有意水準両側５％）に低いことが示された（図１：実施例２の化合物を使用、Ｐ＝０．００７７；図２：実施例１１の化合物を使用、Ｐ＝０．０００７；図３：実施例１２の化合物を使用、Ｐ＝０．００１２）。また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目体重変化率（ＢＷＣｎ）を下記の式により算出した。
ＢＷＣｎ（％）＝［（ｎ日目の体重）－（群分け日の体重）］／（群分け日の体重）×１００
　この試験結果から、本発明の化合物は、ヌードマウス脳内に移植したＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）に対して，優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。また、実施例２（Ｅｘａｍｐｌｅ　２）、実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ　１１）を投与したマウスは、全ての個体で－２０％以上の体重減少は見られなかったため、重篤な副作用はないことが明らかとなった。
　なお、本明細書に記載した全ての文献及び刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2019-003403号(2019年1月11日出願)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
　本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。

Claims (21)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
    Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　下記一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
    Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
    で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ２が、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ｒ３が、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ５が、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  6. 　Ｒ１が、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  7. 　Ｒ２が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  8. 　Ｒ３が、メチル基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  9. 　Ｒ４が、水素原子である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. 　Ｒ５が、フェニル基である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  11. 　化合物が、以下の（１）～（３）から選択される化合物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
    （１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
    （２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
    （３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
  12. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  13. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  14. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤。
  15. 　医薬組成物を製造するための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
  16. 　抗腫瘍剤を製造するための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
  17. 　経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
  18. 　医薬として使用するための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  19. 　腫瘍の治療に使用するための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  20. 　経口投与して腫瘍の治療に使用するための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  21. 　腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
     
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