TWI783204B - 嘧啶化合物或其鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種抑制HER2活性且顯示腦移行性之新穎嘧啶化合物或其鹽、及含有其之醫藥組合物。 本發明係下述通式(I)所表示之化合物或其鹽。
Figure 109100920-A0101-11-0001-1
(式中，R1 表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R2 表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1～5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R3 表示氫原子、或可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R4 表示氫原子、或C1-C4烷基； R5 表示可具有1～3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)

Description

嘧啶化合物或其鹽
本發明係關於一種具有HER2抑制活性之新穎嘧啶化合物或其鹽、及含有其作為有效成分之醫藥組合物。
HER2(亦稱作ErbB2)係屬於ErbB家族之受體型酪胺酸激酶。 HER2被認為是原癌基因，於各種癌症中報告有HER2之基因擴增或過度表現、變異等。根據非臨床、臨床研究資料認為：於伴隨該等HER2之基因異常、過度表現等之癌細胞中，HER2及下游訊號之活化於癌細胞之生存、增生等中發揮重要作用(非專利文獻1)。 因此，設想可控制HER2之激酶活性之抑制劑藉由於具有HER2之基因擴增或過度表現、變異之癌細胞中抑制HER2及下游訊號傳遞，而發揮抗腫瘤效果，因此認為其有助於癌症患者之治療、生命延長或QOL(Quality of Life，生活品質)提高。
存在如下報告：肺癌會以約25～40%之比率發生腦轉移，乳腺癌會以約15～30%之比率發生腦轉移，其他複數種癌症亦會以一定比率發生腦轉移(非專利文獻2、3)。且存在如下報告：實際上，HER2陽性之乳腺癌約20～30%會發生腦轉移(非專利文獻4)。
作為具有HER2抑制活性之化合物，拉帕替尼(Lapatinib)、來那替尼(Neratinib)等作為對HER2陽性乳腺癌之治療劑得到承認。然而存在如下報告：由於均為p-gp、Bcrp之受質，故而於非臨床試驗中腦移行性受限(非專利文獻5)。實際上，於拉帕替尼或來那替尼之臨床試驗中，未獲得對腦轉移癌症之充分效果(非專利文獻6、7、8、9)。 就亦包括腦轉移病灶在內之病狀之控制之觀點而言，期待對HER2具有抑制活性且亦具有腦移行性之HER2抑制劑。
報告作為HER2變異之一之HER2ex20ins變異於肺癌等中為活化變異(非專利文獻10)，雖然實施了複數種臨床試驗，但處於還未確立治療法之狀況。因此亟需對HER2ex20ins變異具有抑制活性之HER2抑制劑。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2017/146116號 專利文獻2：國際公開第2017/038838號 非專利文獻
非專利文獻1：Cancer Treatment Reviews, 40, p. 770 - 780 (2014) 非專利文獻2：Current Oncology, 25, p. S103 - S114 (2018)  非專利文獻3：Breast Cancer Reseach, 18 (1), 8, p. 1 - 9 (2016)  非專利文獻4：Journal of Clinical Oncology, 28, p3271 - 3277 (2010)  非專利文獻5：Journal of Medicinal Chemistry, 59, p10030 - 10066 (2016)  非專利文獻6：Journal of Medicinal Chemistry, 26, p2999 - 3005 (2008) 非專利文獻7：Journal of Clinical Oncology, 26, p1993 - 1999 (2008) 非專利文獻8：Journal of Clinical Oncology, 28, p1301 - 1307 (2010) 非專利文獻9：Journal of Clinical Oncology, 34, p945 - 952 (2016) 非專利文獻10：Proc Natl Acad Sci USA., 106, p474 - 479 (2009)
本發明之課題在於提供一種抑制HER2活性且顯示腦移行性之新穎嘧啶化合物或其鹽、及含有其之醫藥組合物。
本發明者等人進行銳意探索，結果發現以嘧啶為基本骨架之下述式(I)所表示之新穎化合物。該等化合物係一種新穎化合物，其特徵在於如下結構：以吡咯并[2,3-d]嘧啶為基本骨架，且具有5位經甲醯胺取代，並且，6位經炔烴取代，進而，7位經丙烯醯胺取代之吡咯啶基。
即，本發明之一形態提供以下之[1]至[25]。 [1]一種化合物或其鹽，該化合物係由下述通式(I)表示； [化1]
Figure 02_image003
(式中，R1 表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R2 表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1～5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R3 表示氫原子、或可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R4 表示氫原子、或C1-C4烷基； R5 表示可具有1～3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。 [2]如[1]記載之化合物或其鹽，其中該化合物係由下述通式(II)表示； [化2]
Figure 02_image005
(式中，R1 表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R2 表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1～5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R3 表示氫原子、或可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R4 表示氫原子、或C1-C4烷基； R5 表示可具有1～3個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基)。 [3]如[1]或[2]記載之化合物或其鹽，其中R2 為可具有1～5個C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C6烷基。 [4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其鹽，其中R3 為可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基。 [5]如[1]至[4]中任一項記載之化合物或其鹽，其中R5 為可具有1或2個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基。 [6]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其鹽，其中R1 為甲基、第三丁基、或環丙基。 [7]如[1]至[6]中任一項記載之化合物或其鹽，其中R2 為甲基、乙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基。 [8]如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其鹽，其中R3 為甲基。 [9]如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其鹽，其中R4 為氫原子。 [10]如[1]至[9]中任一項記載之化合物或其鹽，其中R5 為苯基。 [11]如[1]至[10]中任一項記載之化合物或其鹽，其中化合物為選自以下之(1)～(3)中之化合物。 (1)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (2)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (3)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 [12]一種醫藥組合物，其含有如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽。 [13]一種抗腫瘤劑，其係以如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽為有效成分。 [14]一種經口投予用抗腫瘤劑，其係以如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽為有效成分。 [15]一種如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其係用以製造醫藥組合物。 [16]一種如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其係用以製造抗腫瘤劑。 [17]一種如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其係用以製造經口投予用抗腫瘤劑。 [18]如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽，其係用以作為醫藥使用。 [19]如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽，其係用於腫瘤之預防及/或治療。 [20]如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽，其係用以經口投予而用於腫瘤之預防及/或治療。 [21]一種腫瘤之預防及/或治療方法，其包括對需要進行腫瘤之預防及/或治療之對象投予如[1]至[12]中任一項記載之化合物或其鹽之有效量。 [22]如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽，其係用於原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、子宮癌、食道癌、頭頸癌等之腦轉移)之預防及/或治療。 [23]一種如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其係用以製造用於原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、子宮癌、食道癌、頭頸癌等之腦轉移)之預防及/或治療之醫藥組合物。 [24]如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽，其係用以作為用於原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、子宮癌、食道癌、頭頸癌等之腦轉移)之預防或治療之醫藥加以使用。 [25]一種原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、子宮癌、食道癌、頭頸癌等之腦轉移)之預防及/或治療方法，其包括對需要進行腫瘤之預防及/或治療之對象投予如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽之有效量。
本發明具有以下之一項以上之效果。 (1)根據本發明，提供一種作為具有腦移行性之HER2抑制劑有用之上述通式(I)所表示之新穎化合物、其鹽、醫藥組合物、抗腫瘤劑、或經口投予用抗腫瘤劑。 (2)本發明之化合物或其鹽具有優異之HER2選擇性抑制活性，且顯示對癌細胞株之增生抑制效果。 (3)本發明之化合物或其鹽可期待腦移行性。 (4)本發明之化合物或其鹽無嚴重之副作用，且可期待藥效。 (5)本發明之化合物或其鹽對變異型HER2(例如具有外顯子20之YVMA(tyrosine-valine-methionine-alanine，酪胺酸-纈胺酸-甲硫胺酸-丙胺酸)***變異之HER2)顯示優異之抑制活性。 (6)本發明之化合物或其鹽作為腫瘤之預防及/或治療劑有用。 (7)本發明之化合物或其鹽提供一種對於治療癌症患者有用之上述通式(I)所表示之新穎化合物、其鹽、醫藥組合物、抗腫瘤劑、或經口投予用抗腫瘤劑。
本發明之一形態係關於一種下述通式(I)所表示之化合物或其鹽。 [化3]
Figure 02_image007
本發明之較佳之一形態係關於一種下述通式(II)所表示之化合物或其鹽。 [化4]
Figure 02_image009
本發明之上述通式(I)或通式(II)所表示之化合物係以吡咯并[2,3-d]嘧啶為基本結構之化合物，為上述任何先前技術文獻等中均未記載之新穎化合物。
於本說明書中，作為「鹵素原子」，具體而言可列舉氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，較佳為氯原子、氟原子，更佳為氟原子。
於本說明書中，「烷基」表示直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，具體而言可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等，較佳為碳數1～4之直鏈狀或支鏈狀之烷基，更佳為甲基、第三丁基。
於本說明書中，「鹵代烷基」表示直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基中之1個～全部氫原子經上述鹵素原子取代之基，具體而言可列舉單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、單氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1,1-二氯乙基等，較佳為碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基中之1個～3個氫原子經上述鹵素原子取代之基，更佳為單氟甲基。
於本說明書中，「環烷基」表示碳數3～7之單環式或多環式之飽和烴基，具體而言可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，較佳為環丙基、環丁基。
於本說明書中，「芳香族烴基」表示一種取代基，其係具有不飽和鍵之包含碳及氫之環狀取代基，且為於環狀之π電子系中包含4e＋2個(e為1以上之整數)電子之取代基。
於本說明書中，「C6-C14芳香族烴基」表示碳數6～14之單環式或多環式之芳香族烴基，具體而言可列舉苯基、萘基、四氫萘基、蒽基等，較佳為苯基。
於本說明書中，「芳烷基」表示經上述芳香族烴基取代之上述烷基，具體而言可列舉苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等C7-C16芳烷基，較佳為苄基。
於本說明書中，「不飽和烴基」表示包含至少一個碳-碳雙鍵或三鍵之碳數2～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基，具體而言可列舉乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、2-丙炔基等，較佳為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基。
於本說明書中，「烯基」表示包含至少一個碳-碳雙鍵之碳數2～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基，具體而言可列舉乙烯基、烯丙基2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基等C2-C6烯基，較佳為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
於本說明書中，作為「炔基」，表示具有至少1個(例如為1～2個，較佳為1個)三鍵之直鏈狀或支鏈狀之不飽和烴基，具體而言可列舉乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基，較佳為乙炔基、2-丙炔基。
於本說明書中，「C3-C10環狀不飽和烴基」表示包含至少一個碳-碳雙鍵之碳數3～10之單環式或多環式之烴基，具體而言可列舉環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬基等，較佳為包含至少一個碳-碳雙鍵之碳數3～7之單環式或多環式之烴基，更佳為環丙烯基。
於本說明書中，「烷氧基」表示具有上述烷基之氧基，具體而言可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基等C1-C6烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基，更佳為甲氧基。
於本說明書中，作為「鹵代烷氧基」，表示具有至少1個(較佳為1～13個，更佳為1～3個)鹵素原子之上述烷氧基，具體而言可列舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、單氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟異丙氧基等C1-C6鹵代烷氧基。
於本說明書中，作為「環烷氧基」，表示具有上述環烷基之氧基，具體而言可列舉環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等C3-C7環烷氧基，較佳為環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。
於本說明書中，作為「芳烷氧基」，表示具有上述芳烷基之氧基，具體而言可列舉苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、茀甲氧基等C7-C20芳烷氧基，較佳為苄氧基。
於本說明書中，作為「烷硫基」，表示具有上述烷基之硫基，具體而言可列舉甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、己硫基等C1-C6烷硫基，較佳為甲硫基、乙硫基、正丙硫基。
於本說明書中，作為「烷氧基烷基」，表示具有至少1個上述烷氧基之上述烷基，具體而言可列舉：甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基等C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
於本說明書中，「烷基胺基」表示以碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代1個或2個氫原子後之胺基，具體而言可列舉甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙基甲基胺基等，較佳為以碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代1個或2個氫原子後之胺基。
於本說明書中，「單烷基胺基」表示以直鏈狀或支鏈狀之烴基取代1個氫原子後之胺基，具體而言可列舉甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、己基胺基等，較佳為以碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代1個氫原子後之胺基。
於本說明書中，「二烷基胺基」表示以碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代2個氫原子後之胺基，具體而言可列舉二甲胺基、二乙胺基、乙基甲基胺基等，較佳為以碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代2個氫原子後之胺基，更佳為二甲胺基。
於本說明書中，「醯基」表示以直鏈狀或支鏈狀之烴基取代氫原子後之甲醯基，具體而言可列舉乙醯基、正丙醯基、異丙醯基、正丁醯基、第三丁醯基等，較佳為以碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代甲醯基之氫原子而得之基，更佳為乙醯基。
於本說明書中，「醯氧基」表示具有上述醯基之氧基，具體而言可列舉烷基羰氧基或芳基羰氧基，較佳為以碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代甲醯基之氫原子後之氧基，較佳為烷基羰氧基。
於本說明書中，作為「烷氧基羰基」，表示具有上述烷氧基之羰基，具體而言可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基及己氧基羰基等(C1-C6烷氧基)羰基，較佳為第三丁氧基羰基。
於本說明書中，作為「芳烷氧基羰基」，表示具有上述芳烷氧基之羰基，具體而言可列舉苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基、茀甲氧基羰基等(C6-C20芳烷基)氧基羰基，較佳為苄氧基羰基。
於本說明書中，作為「飽和雜環基」，表示具有至少1個(較佳為1～5個，更佳為1～3個)選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之飽和雜環基，具體而言可列舉氮丙啶基、氮雜環丁基、咪唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻唑啶基、㗁唑啶基等，較佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基，更佳為氮雜環丁基、吡咯啶基。
於本說明書中，作為「不飽和雜環基」，表示具有至少1個(較佳為1～5個，更佳為1～3個)選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之完全不飽和或部分不飽和的雜環基，具體而言可列舉咪唑基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、***并吡啶基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等，較佳為咪唑基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、呋喃基，更佳為咪唑基、吡唑基、噻唑基，最佳為咪唑基。
於本說明書中，作為「飽和雜環氧基」，表示具有上述飽和雜環基之氧基，具體而言可列舉嗎啉氧基、1-吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌𠯤氧基、4-甲基-1-哌𠯤氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、四氫噻吩氧基、噻唑啶氧基、㗁唑啶氧基等，較佳為1-吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌𠯤氧基。
於本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R1 為可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基。
作為R1 所表示之「可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基」中之「C1-C4烷氧基」，較佳為甲氧基或乙氧基，最佳為甲氧基。此處，取代基之個數較佳為1～3個，最佳為1個。於取代基為2個以上之情形時，取代基可相同，亦可不同。
作為R1 所表示之「可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基」中之「C1-C4烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，更佳為甲基、乙基、異丙基、或第三丁基，最佳為甲基或第三丁基。
作為R1 所表示之「可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基」，較佳為可具有1～3個甲氧基作為取代基之C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、或1-甲基-1-甲氧基乙基，最佳為甲基或第三丁基。
作為R1 所表示之「C3-C4環烷基」，較佳為環丙基或環丁基，最佳為環丙基。
R1 較佳為可具有1～3個C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基。
R1 更佳為可具有1～3個甲氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基。
R1 更佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基、或環丙基。
R1 最佳為甲基、第三丁基、或環丙基。
於本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R2 為氫原子、鹵素原子、可分別具有1～5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
作為R2 所表示之「鹵素原子」，較佳為氟原子或氯原子。
作為R2 所表示之「可分別具有1～5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基」之「C1-C4烷氧基」，較佳為甲氧基、乙氧基，最佳為甲氧基。
作為R2 所表示之「可分別具有1～5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基」之「C1-C6烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，最佳為甲基。
作為R2 所表示之「可分別具有1～5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基」，較佳為可分別具有1～5個甲氧基、乙氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基(具體而言為甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)，更佳為C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，最佳為甲基。
作為R2 所表示之「C1-C6烷氧基」，較佳為甲氧基或乙氧基，最佳為甲氧基。
R2 較佳為可具有1～5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基。於一實施形態中，R2 為可分別具有1～5個甲氧基、乙氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基。於另一實施形態中，R2 為可分別具有1～5個甲氧基、乙氧基或氟原子作為取代基之甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基(較佳為甲基或乙基，更佳為甲基)。
R2 更佳為可具有1～5個C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C6烷基。於一實施形態中，R2 為可分別具有1～5個甲氧基、乙氧基作為取代基之C1-C6烷基。於另一實施形態中，R2 為可分別具有1～5個甲氧基或乙氧基作為取代基之甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基(較佳為甲基或乙基，更佳為甲基)。於另一實施形態中，R2 為甲基、乙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基。
R2 更佳為C1-C6烷基。
R2 進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基。 R2 尤佳為甲基或乙基。 R2 最佳為甲基。
於本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R3 為氫原子、可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基。
作為R3 所表示之「可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基」之「C1-C4烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，更佳為甲基或乙基，最佳為甲基。
作為R3 所表示之「可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基」，較佳為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或乙基，更佳為甲基、三氟甲基、或乙基，最佳為甲基。
R3 較佳為可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基。
R3 更佳為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基。
R3 更佳為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或乙基。
R3 進而較佳為甲基、三氟甲基、或乙基。 R3 尤佳為甲基或乙基。 R3 最佳為甲基。
於本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R4 為氫原子、或C1-C4烷基。
作為R4 所表示之「C1-C4烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，更佳為甲基或乙基，最佳為甲基。
R4 較佳為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基。
R4 更佳為氫原子、甲基、或乙基。
R4 進而較佳為氫原子或甲基。 R4 最佳為氫原子。
於本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R5 為可具有1～3個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基。
R5 較佳為可具有1或2個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基。
R5 進而較佳為苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、或3,5-二氟苯基。
R5 最佳為苯基。
本發明之化合物較佳為如下之化合物或其鹽，即，於通式(I)或通式(II)中，R1 為可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基， R2 為C1-C6烷基， R3 為可具有1～5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基， R4 為氫原子、或C1-C4烷基， R5 為可具有1或2個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基。
更佳為如下之化合物或其鹽，即，於通式(I)或通式(II)中，R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基、環丙基、或環丁基， R2 為甲基、乙基、正丙基、或第三丁基， R3 為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基， R4 為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基， R5 為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2,4-二氯苯基、或3,5-二氯苯基。
更佳為如下之化合物或其鹽，即，於通式(II)中，R1 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基、或環丙基， R2 為甲基， R3 為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或乙基， R4 為氫原子、甲基、或乙基， R5 為苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、或3,5-二氟苯基。
進而較佳為如下之化合物或其鹽，即，於通式(II)中，R1 為甲基、第三丁基、或環丙基， R2 為甲基， R3 為甲基、三氟甲基、或乙基， R4 為氫原子、或甲基， R5 為苯基。
尤佳為如下之化合物或其鹽，即，於通式(II)中，R1 為甲基、第三丁基、或環丙基， R2 為甲基， R3 為甲基， R4 為氫原子， R5 為苯基。
作為具體之本發明之化合物，可例示藉由以下實施例所製造之化合物，但不限定於該等。 本發明之一實施形態為選自以下之(1)～(18)中之化合物、或其鹽。本發明之一實施形態為選自下述(1)～(15)中之化合物、或其鹽。 (1)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (2)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (3)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (4)7-(R)-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (5)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-苯基丙烷-2-基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (6)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯丙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (7)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (8)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (9)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (10)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丙炔-1-基)-N-((S)-2,2,2-三氟-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (11)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (12)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (13)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (14)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (15)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6-(3-甲基丁炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (16)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (17)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (18)7-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (19)7-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-(乙氧基甲基)吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺
作為較佳之本發明之化合物，可例示選自以下之(1)～(3)中之化合物、或其鹽。 (1)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (2)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (3)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺
＜式(I)所表示之化合物之製造方法＞ 本發明之化合物例如可藉由下述製造方法或實施例中所示之方法進行製造。但是，本發明之化合物之製造方法不限定於該等示例。 本發明之化合物(I)例如可利用下述製造方法進行製造。 ＜製造方法＞ [化5]
Figure 02_image011
[式中，L1 、L2 、L3 相同或不同，表示脫離基，P1 、P2 相同或不同，表示保護基，其他記號之含義與上述相同]
＜第1步驟＞ 本步驟係藉由式1所表示之化合物與市售之或可藉由公知之方法製造之式2所表示之化合物的光延反應獲得式3所表示之化合物之方法。光延反應通常於存在光延試劑及膦試劑之情況下進行。 關於式2所表示之化合物(式2中，P1 表示胺基之保護基)之使用量，相對於式1所表示之化合物(1莫耳)，可使用1～10當量，較佳為1～3當量。 作為「胺基之保護基」，只要為具有其功能者，則無特別限定，可列舉：例如苄基、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、異丙苯基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、特戊醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等低級烷醯基；例如苯甲醯基；例如苯基乙醯基、苯氧基乙醯基等芳基烷醯基；例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；例如對硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如四氫吡喃基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、第三丁基磺醯基等低級烷基磺醯基等；例如第三丁基亞磺醯基等低級烷基亞磺醯基等；例如苯磺醯基、甲苯磺醯基等芳基磺醯基等；例如鄰苯二甲醯亞胺基等醯亞胺基；尤佳為三氟乙醯基、乙醯基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、或異丙苯基。
作為光延試劑，使用偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等。光延試劑之使用量相對於式1所表示之化合物(1莫耳)通常為約1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為膦試劑，使用三苯基膦、三丁基膦、三呋喃基膦等。膦試劑之使用量相對於式1所表示之化合物(1莫耳)通常為約1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或其等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 以此方式獲得之式3所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第2步驟＞ 本步驟係藉由使式3所表示之化合物與氨或其鹽進行反應而獲得式4所表示之化合物之方法。 作為氨或其鹽，關於其使用量，相對於式3所表示之化合物(1莫耳)，可使用1～1000當量，較佳為1～100當量。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或其等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～150℃。 以此方式獲得之式4所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第3步驟＞ 本步驟係使式4所表示之化合物處於一氧化碳環境下且存在例如過渡金屬觸媒、鹼及醇之情況下獲得式5所表示之化合物之方法。 於本步驟中，一氧化碳之壓力通常為1氣壓～20氣壓，較佳為1氣壓～10氣壓。 作為醇，例如可列舉：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二乙胺基乙醇、異丁醇、4-(2-羥基乙基)嗎啉、3-嗎啉基丙醇、二乙胺基丙醇等。 醇之使用量相對於式4所表示之化合物(1莫耳)通常為1～100莫耳，較佳為約1～50莫耳左右。
作為過渡金屬觸媒，例如可使用鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、鈀碳等)等，視需要亦可添加配體(例如三苯基膦、三第三丁基膦等)使用。過渡金屬觸媒之使用量根據觸媒之種類而不同，相對於化合物4(1莫耳)，通常為約0.0001～1莫耳，較佳為約0.01～0.5莫耳左右，配體之使用量相對於式4所表示之化合物(1莫耳)，通常為約0.0001～4莫耳，較佳為約0.01～2莫耳左右。
作為鹼，例如可列舉：有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等)、鹼金屬二矽氮烷化物(例如二矽氮烷鋰、二矽氮烷鈉、二矽氮烷鉀等)等。其中，較佳為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等鹼金屬鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類等。鹼之使用量相對於式4所表示之化合物(1莫耳)通常為0.1～50莫耳，較佳為約1～20莫耳左右。
作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)、水或其等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～150℃。
於該反應後，可藉由使對應於所使用之醇之酯體、或酯體與式5所表示之化合物之混合物進行水解反應而對式5所表示之化合物進行轉化處理。 作為鹼，較佳為使用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，使用量相對於式4所表示之化合物(1莫耳)通常為0.5～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可單獨或混合使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 以此方式獲得之式5所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第4步驟＞ 本步驟係向式5所表示之化合物之羧基中導入保護基而獲得式6所表示之化合物(式6中，P2 表示羧基之保護基)之方法。作為保護之方法，可藉由通常公知之方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis third edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons (1999年)中所記載之方法、或依照其之方法進行。 作為「羧基之保護基」，只要為具有其功能者，則無特別限定，可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如2,2,2-三氯乙基等鹵代低級烷基；例如烯丙基等低級烯基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等；尤佳為甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基、或三甲基矽烷基乙氧基甲基。 於本反應中，較佳為導入例如第三丁酯基、甲酯基、乙酯基等保護基。 關於本反應之保護基化劑，例如可列舉2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲等。該等保護基化劑之使用量相對於式5所表示之化合物(1莫耳)通常為1～50莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、第三丁基甲醚等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或其等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 以此方式獲得之式6所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第5步驟＞ 本步驟係將式6所表示之化合物鹵化而獲得式7所表示之化合物(式7中，L3 表示鹵素原子)之方法。鹵化例如可藉由使用氟、氯、溴、碘等之方法、使用N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺等之方法進行。於本反應中，較佳為使用N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺等之方法。 N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺等相對於式6所表示之化合物(1莫耳)可使用1～10當量，較佳為1～3當量。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或其等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 以此方式獲得之式7所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第6步驟＞ 本步驟係使式7所表示之化合物之胺基之保護基(式7中之P1 )脫保護而獲得式8所表示之化合物之方法。作為脫保護之方法，可藉由通常公知之方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis third edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons (1999年)中所記載之方法、或依照其之方法進行。 作為保護基，可例示第三丁氧基羰基等。例如，於使用第三丁氧基羰基作為保護基之情形時，較佳為於酸性條件下進行脫保護，作為酸，可列舉鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸等。 酸之使用量相對於式7所表示之化合物(1莫耳)較佳為約1～100當量。 作為用於反應之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、或其等之混合物。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0～100℃，較佳為0～50℃。 以此方式獲得之式8所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第7步驟＞ 本步驟係藉由式8所表示之化合物之胺基與丙烯醯鹵或丙烯酸酐之醯胺化反應獲得式9所表示之化合物之方法。 於使用丙烯醯鹵或丙烯酸酐之情形時，相對於式8所表示之化合物(1莫耳)，丙烯醯鹵或丙烯酸酐通常為0.5～10莫耳，較佳為約1～5莫耳左右。再者，該丙烯醯鹵或丙烯酸酐可使用市售品、或依照公知之方法進行製造。 又，視需要可添加鹼。作為鹼，例如可列舉：有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、異丙基乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等)等。鹼之使用量相對於式8所表示之化合物(1莫耳)通常為1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為用於反應之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 以此方式獲得之式9所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第8步驟＞ 本步驟係藉由使式9所表示之化合物與市售品或可藉由公知之方法製造之乙炔衍生物進行薗頭反應而獲得式10所表示之化合物之方法。 作為乙炔衍生物，關於其使用量，相對於式9所表示之化合物(1莫耳)，可使用1～50當量，較佳為1～10當量。 作為過渡金屬觸媒，例如可使用鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)二鈀等)、鎳觸媒(例如氯化鎳等)等，視需要亦可添加配體(例如三苯基膦、三第三丁基膦等)並使用銅觸媒(例如碘化銅、溴化銅、氯化銅)等作為助觸媒。過渡金屬觸媒之使用量根據觸媒之種類而不同，相對於式9所表示之化合物(1莫耳)通常為約0.0001～1莫耳，較佳為約0.01～0.5莫耳左右，配體之使用量相對於式9所表示之化合物(1莫耳)通常為約0.0001～4莫耳，較佳為約0.01～2莫耳左右，銅觸媒之使用量相對於式9所表示之化合物(1莫耳)通常為約0.0001～4莫耳，較佳為約0.010～2莫耳左右。
作為鹼，例如可列舉：有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等)、鹼金屬二矽氮烷化物(例如二矽氮烷鋰、二矽氮烷鈉、二矽氮烷鉀等)等。其中，較佳為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等鹼金屬鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類等。鹼之使用量相對於式9所表示之化合物(1莫耳)通常為0.1～10莫耳，較佳為約1～5莫耳左右。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可列舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或其等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～150℃。 以此方式獲得之式10所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第9步驟＞ 本步驟係使式10所表示之化合物之羧基之保護基(式10中之P2 )脫保護而獲得式11所表示之化合物之方法。作為脫保護之方法，可藉由通常公知之方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons (1981年)中所記載之方法、或依照其之方法進行。 作為保護基，可例示第三丁酯等。例如，於使用第三丁酯基作為保護基之情形時，較佳為於酸性條件下進行脫保護，作為酸，可列舉鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸等。 酸之使用量相對於式10所表示之化合物(1莫耳)較佳為約1～100當量。 作為用於反應之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0～100℃，較佳為0～50℃。 以此方式獲得之式11所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而交付至下一步驟。
＜第10步驟＞ 本步驟係藉由式11所表示之化合物之羧基與市售品或可藉由公知之方法製造之胺的醯胺化反應獲得式(I)所表示之化合物之方法。 醯胺化之方法可藉由先前公知之方法進行，可例示以下之方法：於存在縮合劑之情況下使其等進行反應之方法；或藉由先前公知之方法使羧酸部分活化而製成反應性衍生物，繼而將該衍生物與胺醯胺化之方法(所有方法均參照「肽合成之基礎與實驗」(泉屋信夫他，丸善股份有限公司，1983年))。 作為縮合劑，可列舉N,N'-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯并***-1-基-氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、7-氮雜苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻磷酸鹽(PyAOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(BroP)、三(吡咯啶-1-基)氯化鏻六氟磷酸鹽(PyCroP)、3-(二乙氧基磷酸氧基)-1,2,3-苯并三𠯤-4(3H)-酮(DEPBT)、O-(氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、4-(5,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)等，作為此時之添加劑，可列舉1-羥基苯并***(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等。該等之使用量相對於式11所表示之化合物(1莫耳)通常為1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。
又，視需要可添加鹼。作為鹼，例如可列舉：有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等)等。鹼之使用量相對於式11所表示之化合物(1莫耳)通常為1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為用於反應之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 以此方式獲得之化合物(I)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化。 於上述製造方法中，依序進行「向式5所表示之化合物之羧基中導入保護基」(第4步驟)～「式11所表示之化合物之羧基與市售品或可藉由公知之方法製造之胺的醯胺化反應」(第10步驟)，但可變更該順序。又，可省略「向式5所表示之化合物之羧基中導入保護基」(第4步驟)及「式10所表示之化合物之羧基之保護基的脫保護」(第9步驟)。
具體而言，可以「式11所表示之化合物之羧基與市售品或可藉由公知之方法製造之胺的醯胺化反應」(第10步驟)、「將式6所表示之化合物鹵化」(第5步驟)、「式7所表示之化合物之胺基之保護基的脫保護」(第6步驟)、「式8所表示之化合物之胺基與丙烯醯鹵或丙烯酸酐之醯胺化反應」(第7步驟)、「式9所表示之化合物之L3 具有鹵素等脫離基之情形時之與市售品或可藉由公知之方法製造之乙炔衍生物的薗頭反應」(第8步驟)之順序經過各步驟而導向式(I)所表示之化合物。各步驟之條件與上述條件相同。
於本發明之化合物具有光學異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物等異構物之情形時，只要未特別明確記載，則所有異構物及混合物均包含於本發明之化合物中。例如，於本發明之化合物中存在光學異構物之情形時，只要未特別明確記載，則外消旋體及自外消旋體分割出之光學異構物亦包含於本發明之化合物中。
本發明之化合物之鹽意指藥學上容許之鹽，可列舉鹼加成鹽或酸加成鹽。
本發明之化合物或其鹽中亦包含其前驅藥。前驅藥係指於生物體內之生理條件下藉由利用酵素或胃酸等進行之反應而轉化為本發明之化合物或其鹽之化合物、即酵素性地發生氧化、還原、水解等而變化為本發明之化合物或其鹽之化合物、利用胃酸等發生水解等而變化為本發明之化合物或其鹽之化合物。又，亦可為於如廣川書店1990年出版之「醫藥品之開發」第7卷分子設計第163頁～第198頁所記載之生理條件下變化為本發明之化合物或其鹽者。
本發明之化合物或其鹽可為非晶質，亦可為結晶，無論晶形單一抑或多晶型混合物，均包含於本發明之化合物或其鹽中。結晶可藉由利用公知之結晶化法進行結晶化而製造。本發明之化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，且均包含於本發明之化合物或其鹽中。經同位素(例如3 H、14 C、35 S、125 I等)等標記之化合物亦包含於本發明之化合物或其鹽中。
本發明之化合物或其鹽具有優異之HER2抑制活性。又，對HER2具有優異之選擇性。因此，本發明之化合物或其鹽作為抗腫瘤劑對於具有HER2過度表現、HER2基因擴增、或HER2變異等之惡性腫瘤有用，又，由於未見到小鼠顯著之體重減少，故而具有副作用較少之優點。 於本說明書中，「HER2」包括人類或非人類哺乳動物之HER2，較佳為人類HER2。又，「HER2」一詞中包括異型體。
本發明之化合物或其鹽藉由其優異之HER2抑制活性而作為用以預防或治療HER2相關之疾病之醫藥有用。 關於「HER2相關之疾病」，可列舉藉由使HER2之功能缺失、抑制及/或阻礙HER2之功能，使發病率得到降低、症狀得到緩解、緩和、及/或治癒之疾病。作為此種疾病，例如可列舉惡性腫瘤等，但不限定於此。較佳為具有HER2過度表現、HER2基因擴增、或HER2變異之惡性腫瘤。 本發明之一實施形態提供一種對HER2之抑制劑，其包含本發明之化合物或其鹽。又，本發明之一實施形態提供一種對HER2之抑制方法，其包括對需要對HER2進行抑制之對象投予本發明之化合物或其鹽之有效量。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以製造對HER2之抑制劑。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽，其係用以作為對HER2之抑制劑加以使用。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以抑制HER2。於本發明之另一實施形態中，本發明提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以預防或治療HER2相關之疾病。 本發明之另一實施形態提供一種抗腫瘤劑，其包含本發明之化合物或其鹽。又，本發明之一實施形態提供一種腫瘤之預防及/或治療方法，其包括對需要進行腫瘤之預防及/或治療之對象投予本發明之化合物或其鹽之有效量。本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以製造抗腫瘤劑。 又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽，其係用於腫瘤之預防及/或治療。
本發明之一形態之化合物或其鹽選擇性地抑制野生型HER2、及外顯子20***變異等於HER2區內具有1個以上之***變異、點變異、或缺失變異等之變異型HER2。本發明之一實施形態提供一種對野生型HER2、及包括具有作為外顯子20***變異之一之YVMA***變異之HER2等的變異型HER2具有抑制活性之化合物或其鹽、或包含其之醫藥或醫藥組合物。本發明之一實施形態提供一種包含本發明之化合物或其鹽之對野生型HER2、及包括具有YVMA***變異之HER2等之變異型HER2的抑制劑。又，本發明之一實施形態提供一種對野生型HER2、及包括具有YVMA***變異之HER2等之變異型HER2之抑制方法，其包括對需要對HER2進行抑制之對象投予本發明之化合物或其鹽之有效量。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以製造對野生型HER2、及包括具有YVMA***變異之HER2等之變異型HER2的抑制劑。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽，其係用以作為對野生型HER2、及包括具有YVMA***變異之HER2等之變異型HER2的抑制劑加以使用。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以抑制野生型HER2、及包括具有YVMA***變異之HER2等之變異型HER2。於本發明之另一實施形態中，本發明提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以預防或治療野生型HER2、及包括具有YVMA***變異之HER2等之變異型HER2相關之疾病。
人類HER2基因係例如序列號1、序列號3、或序列號5所表示者，野生型HER2蛋白質包含例如序列號2、序列號4、或序列號6所表示之胺基酸序列。人類HER2基因之鹼基序列資訊及野生型HER2蛋白質之胺基酸序列資訊可藉由例如登錄號NM_004448、或NM_001289936、或NM_001005862等獲得。
於若干實施形態中，本發明之一形態之化合物或其鹽對以序列號2所表示之胺基酸序列為基準且包含G309A、S310F、R678Q、L755S、L755_T759del、D769H、A775_G776insYVMA、V777L、V842I、R896C中之1個以上之變異之變異型HER2顯示抑制活性。於另一實施形態中，本發明之一形態之化合物或其鹽對以序列號2所表示之胺基酸序列為基準且包含A775_G776insYVMA之變異型HER2顯示抑制活性。 於若干實施形態中，本發明之一形態之化合物或其鹽對以序列號4所表示之胺基酸序列為基準且包含G294A、S295F、R663Q、L740S、L740_T744del、D754H、A760_G761insYVMA、V762L、V827I、R881C中之1個以上之變異之變異型HER2顯示抑制活性。於另一實施形態中，本發明之一形態之化合物或其鹽對以序列號4所表示之胺基酸序列為基準且包含A760_G761insYVMA之變異型HER2顯示抑制活性。 於若干實施形態中，本發明之一形態之化合物或其鹽對以序列號6所表示之胺基酸序列為基準且包含G279A、S280F、R648Q、L725S、L725_T729del、D739H、A745_G746insYVMA、V747L、V812I、R866C中之1個以上之變異之變異型HER2顯示抑制活性。於另一實施形態中，本發明之一形態之化合物或其鹽對以序列號6所表示之胺基酸序列為基準且包含A745_G746insYVMA之變異型HER2顯示抑制活性。
又，可理解為，於若干實施形態中，於某一HER2異型體中之變異中，即便於因胺基酸之缺失或***而與序列號2所表示之胺基酸之位置不同之情形時，亦與相當於序列號2所表示之胺基酸之位置之位置的變異相同。因此，例如序列號2所表示之HER2中之第309號甘胺酸於包含序列號4所表示之胺基酸序列之HER2中相當於第294號甘胺酸。因此，例如「G309A」意指序列號2所表示之HER2之第309號甘胺酸變異為丙胺酸，但於包含序列號4所表示之胺基酸序列之HER2中為相當於第294號胺基酸之位置，因此，包含序列號4所表示之胺基酸序列之HER2中之「G294A」相當於序列號2所表示之HER2中之「G309A」。再者，某一HER2異型體之某一胺基酸為相當於序列號2所表示之胺基酸之哪個位置之胺基酸例如可藉由BLAST之Multiple Alignment進行確認。
序列表 [表A-1]
序列號1 登錄號：NM_004448 CDS：262..4029        1 gcttgctccc aatcacagga gaaggaggag gtggaggagg agggctgctt gaggaagtat   61 aagaatgaag ttgtgaagct gagattcccc tccattggga ccggagaaac caggggagcc  121 ccccgggcag ccgcgcgccc cttcccacgg ggccctttac tgcgccgcgc gcccggcccc  181 cacccctcgc agcaccccgc gccccgcgcc ctcccagccg ggtccagccg gagccatggg  241 gccggagccg cagtgagcac catggagctg gcggccttgt gccgctgggg gctcctcctc  301 gccctcttgc cccccggagc cgcgagcacc caagtgtgca ccggcacaga catgaagctg  361 cggctccctg ccagtcccga gacccacctg gacatgctcc gccacctcta ccagggctgc  421 caggtggtgc agggaaacct ggaactcacc tacctgccca ccaatgccag cctgtccttc  481 ctgcaggata tccaggaggt gcagggctac gtgctcatcg ctcacaacca agtgaggcag  541 gtcccactgc agaggctgcg gattgtgcga ggcacccagc tctttgagga caactatgcc  601 ctggccgtgc tagacaatgg agacccgctg aacaatacca cccctgtcac aggggcctcc  661 ccaggaggcc tgcgggagct gcagcttcga agcctcacag agatcttgaa aggaggggtc  721 ttgatccagc ggaaccccca gctctgctac caggacacga ttttgtggaa ggacatcttc  781 cacaagaaca accagctggc tctcacactg atagacacca accgctctcg ggcctgccac  841 ccctgttctc cgatgtgtaa gggctcccgc tgctggggag agagttctga ggattgtcag  901 agcctgacgc gcactgtctg tgccggtggc tgtgcccgct gcaaggggcc actgcccact  961 gactgctgcc atgagcagtg tgctgccggc tgcacgggcc ccaagcactc tgactgcctg 1021 gcctgcctcc acttcaacca cagtggcatc tgtgagctgc actgcccagc cctggtcacc 1081 tacaacacag acacgtttga gtccatgccc aatcccgagg gccggtatac attcggcgcc 1141 agctgtgtga ctgcctgtcc ctacaactac ctttctacgg acgtgggatc ctgcaccctc 1201 gtctgccccc tgcacaacca agaggtgaca gcagaggatg gaacacagcg gtgtgagaag 1261 tgcagcaagc cctgtgcccg agtgtgctat ggtctgggca tggagcactt gcgagaggtg 1321 agggcagtta ccagtgccaa tatccaggag tttgctggct gcaagaagat ctttgggagc 1381 ctggcatttc tgccggagag ctttgatggg gacccagcct ccaacactgc cccgctccag 1441 ccagagcagc tccaagtgtt tgagactctg gaagagatca caggttacct atacatctca 1501 gcatggccgg acagcctgcc tgacctcagc gtcttccaga acctgcaagt aatccgggga 1561 cgaattctgc acaatggcgc ctactcgctg accctgcaag ggctgggcat cagctggctg 1621 gggctgcgct cactgaggga actgggcagt ggactggccc tcatccacca taacacccac 1681 ctctgcttcg tgcacacggt gccctgggac cagctctttc ggaacccgca ccaagctctg
[表A-2]
1741 ctccacactg ccaaccggcc agaggacgag tgtgtgggcg agggcctggc ctgccaccag 1801 ctgtgcgccc gagggcactg ctggggtcca gggcccaccc agtgtgtcaa ctgcagccag 1861 ttccttcggg gccaggagtg cgtggaggaa tgccgagtac tgcaggggct ccccagggag 1921 tatgtgaatg ccaggcactg tttgccgtgc caccctgagt gtcagcccca gaatggctca 1981 gtgacctgtt ttggaccgga ggctgaccag tgtgtggcct gtgcccacta taaggaccct 2041 cccttctgcg tggcccgctg ccccagcggt gtgaaacctg acctctccta catgcccatc 2101 tggaagtttc cagatgagga gggcgcatgc cagccttgcc ccatcaactg cacccactcc 2161 tgtgtggacc tggatgacaa gggctgcccc gccgagcaga gagccagccc tctgacgtcc 2221 atcatctctg cggtggttgg cattctgctg gtcgtggtct tgggggtggt ctttgggatc 2281 ctcatcaagc gacggcagca gaagatccgg aagtacacga tgcggagact gctgcaggaa 2341 acggagctgg tggagccgct gacacctagc ggagcgatgc ccaaccaggc gcagatgcgg 2401 atcctgaaag agacggagct gaggaaggtg aaggtgcttg gatctggcgc ttttggcaca 2461 gtctacaagg gcatctggat ccctgatggg gagaatgtga aaattccagt ggccatcaaa 2521 gtgttgaggg aaaacacatc ccccaaagcc aacaaagaaa tcttagacga agcatacgtg 2581 atggctggtg tgggctcccc atatgtctcc cgccttctgg gcatctgcct gacatccacg 2641 gtgcagctgg tgacacagct tatgccctat ggctgcctct tagaccatgt ccgggaaaac 2701 cgcggacgcc tgggctccca ggacctgctg aactggtgta tgcagattgc caaggggatg 2761 agctacctgg aggatgtgcg gctcgtacac agggacttgg ccgctcggaa cgtgctggtc 2821 aagagtccca accatgtcaa aattacagac ttcgggctgg ctcggctgct ggacattgac 2881 gagacagagt accatgcaga tgggggcaag gtgcccatca agtggatggc gctggagtcc 2941 attctccgcc ggcggttcac ccaccagagt gatgtgtgga gttatggtgt gactgtgtgg 3001 gagctgatga cttttggggc caaaccttac gatgggatcc cagcccggga gatccctgac 3061 ctgctggaaa agggggagcg gctgccccag ccccccatct gcaccattga tgtctacatg 3121 atcatggtca aatgttggat gattgactct gaatgtcggc caagattccg ggagttggtg 3181 tctgaattct cccgcatggc cagggacccc cagcgctttg tggtcatcca gaatgaggac 3241 ttgggcccag ccagtccctt ggacagcacc ttctaccgct cactgctgga ggacgatgac 3301 atgggggacc tggtggatgc tgaggagtat ctggtacccc agcagggctt cttctgtcca 3361 gaccctgccc cgggcgctgg gggcatggtc caccacaggc accgcagctc atctaccagg 3421 agtggcggtg gggacctgac actagggctg gagccctctg aagaggaggc ccccaggtct 3481 ccactggcac cctccgaagg ggctggctcc gatgtatttg atggtgacct gggaatgggg 3541 gcagccaagg ggctgcaaag cctccccaca catgacccca gccctctaca gcggtacagt 3601 gaggacccca cagtacccct gccctctgag actgatggct acgttgcccc cctgacctgc 3661 agcccccagc ctgaatatgt gaaccagcca gatgttcggc cccagccccc ttcgccccga 3721 gagggccctc tgcctgctgc ccgacctgct ggtgccactc tggaaaggcc caagactctc 3781 tccccaggga agaatggggt cgtcaaagac gtttttgcct ttgggggtgc cgtggagaac
[表A-3]
3841 cccgagtact tgacacccca gggaggagct gcccctcagc cccaccctcc tcctgccttc 3901 agcccagcct tcgacaacct ctattactgg gaccaggacc caccagagcg gggggctcca 3961 cccagcacct tcaaagggac acctacggca gagaacccag agtacctggg tctggacgtg 4021 ccagtgtgaa ccagaaggcc aagtccgcag aagccctgat gtgtcctcag ggagcaggga 4081 aggcctgact tctgctggca tcaagaggtg ggagggccct ccgaccactt ccaggggaac 4141 ctgccatgcc aggaacctgt cctaaggaac cttccttcct gcttgagttc ccagatggct 4201 ggaaggggtc cagcctcgtt ggaagaggaa cagcactggg gagtctttgt ggattctgag 4261 gccctgccca atgagactct agggtccagt ggatgccaca gcccagcttg gccctttcct 4321 tccagatcct gggtactgaa agccttaggg aagctggcct gagaggggaa gcggccctaa 4381 gggagtgtct aagaacaaaa gcgacccatt cagagactgt ccctgaaacc tagtactgcc 4441 ccccatgagg aaggaacagc aatggtgtca gtatccaggc tttgtacaga gtgcttttct 4501 gtttagtttt tacttttttt gttttgtttt tttaaagatg aaataaagac ccagggggag 4561 aatgggtgtt gtatggggag gcaagtgtgg ggggtccttc tccacaccca ctttgtccat 4621 ttgcaaatat attttggaaa acagctaaaa aaaaaaaaaa aaaa   
序列號2 登錄號：NM_004448    MELAALCRWG LLLALLPPGA ASTQVCTGTD MKLRLPASPE THLDMLRHLY QGCQVVQGNL    60 ELTYLPTNAS LSFLQDIQEV QGYVLIAHNQ VRQVPLQRLR IVRGTQLFED NYALAVLDNG        120 DPLNNTTPVT GASPGGLREL QLRSLTEILK GGVLIQRNPQ LCYQDTILWK DIFHKNNQLA         180 LTLIDTNRSR ACHPCSPMCK GSRCWGESSE DCQSLTRTVC AGGCARCKGP LPTDCCHEQC       240 AAGCTGPKHS DCLACLHFNH SGICELHCPA LVTYNTDTFE SMPNPEGRYT FGASCVTACP        300 YNYLSTDVGS CTLVCPLHNQ EVTAEDGTQR CEKCSKPCAR VCYGLGMEHL REVRAVTSAN   360 IQEFAGCKKI FGSLAFLPES FDGDPASNTA PLQPEQLQVF ETLEEITGYL YISAWPDSLP               420 DLSVFQNLQV IRGRILHNGA YSLTLQGLGI SWLGLRSLRE LGSGLALIHH NTHLCFVHTV         480 PWDQLFRNPH QALLHTANRP EDECVGEGLA CHQLCARGHC WGPGPTQCVN CSQFLRGQEC  540 VEECRVLQGL PREYVNARHC LPCHPECQPQ NGSVTCFGPE ADQCVACAHY KDPPFCVARC     600 PSGVKPDLSY MPIWKFPDEE GACQPCPINC THSCVDLDDK GCPAEQRASP LTSIISAVVG           660 ILLVVVLGVV FGILIKRRQQ KIRKYTMRRL LQETELVEPL TPSGAMPNQA QMRILKETEL          720 RKVKVLGSGA FGTVYKGIWI PDGENVKIPV AIKVLRENTS PKANKEILDE AYVMAGVGSP       780 YVSRLLGICL TSTVQLVTQL MPYGCLLDHV RENRGRLGSQ DLLNWCMQIA KGMSYLEDVR   840 LVHRDLAARN VLVKSPNHVK ITDFGLARLL DIDETEYHAD GGKVPIKWMA LESILRRRFT       900 HQSDVWSYGV TVWELMTFGA KPYDGIPARE IPDLLEKGER LPQPPICTID VYMIMVKCWM     960 IDSECRPRFR ELVSEFSRMA RDPQRFVVIQ NEDLGPASPL DSTFYRSLLE DDDMGDLVDA        1020
[表A-4]
EEYLVPQQGF FCPDPAPGAG GMVHHRHRSS STRSGGGDLT LGLEPSEEEA PRSPLAPSEG   1080 AGSDVFDGDL GMGAAKGLQS LPTHDPSPLQ RYSEDPTVPL PSETDGYVAP LTCSPQPEYV  1140 NQPDVRPQPP SPREGPLPAA RPAGATLERP KTLSPGKNGV VKDVFAFGGA VENPEYLTPQ   1200 GGAAPQPHPP PAFSPAFDNL YYWDQDPPER GAPPSTFKGT PTAENPEYLG LDVPV               1255   
序列號3 登錄號：NM_001289936 CDS：583..4305        1 aagttcctgt gttctttatt ctactctccg ctgaagtcca cacagtttaa attaaagttc   61 ccggattttt gtgggcgcct gccccgcccc tcgtccccct gctgtgtcca tatatcgagg  121 cgatagggtt aagggaaggc ggacgcctga tgggttaatg agcaaactga agtgttttcc  181 atgatctttt ttgagtcgca attgaagtac cacctcccga gggtgattgc ttccccatgc  241 ggggtagaac ctttgctgtc ctgttcacca ctctacctcc agcacagaat ttggcttatg  301 cctactcaat gtgaagatga tgaggatgaa aacctttgtg atgatccact tccacttaat  361 gaatggtggc aaagcaaagc tatattcaag accacatgca aagctactcc ctgagcaaag  421 agtcacagat aaaacggggg caccagtaga atggccagga caaacgcagt gcagcacaga  481 gactcagacc ctggcagcca tgcctgcgca ggcagtgatg agagtgacat gtactgttgt  541 ggacatgcac aaaagtgaga tacttcaaag attccagaag atatgccccg ggggtcctgg  601 aagccacaag tgtgcaccgg cacagacatg aagctgcggc tccctgccag tcccgagacc  661 cacctggaca tgctccgcca cctctaccag ggctgccagg tggtgcaggg aaacctggaa  721 ctcacctacc tgcccaccaa tgccagcctg tccttcctgc aggatatcca ggaggtgcag  781 ggctacgtgc tcatcgctca caaccaagtg aggcaggtcc cactgcagag gctgcggatt  841 gtgcgaggca cccagctctt tgaggacaac tatgccctgg ccgtgctaga caatggagac  901 ccgctgaaca ataccacccc tgtcacaggg gcctccccag gaggcctgcg ggagctgcag  961 cttcgaagcc tcacagagat cttgaaagga ggggtcttga tccagcggaa cccccagctc 1021 tgctaccagg acacgatttt gtggaaggac atcttccaca agaacaacca gctggctctc 1081 acactgatag acaccaaccg ctctcgggcc tgccacccct gttctccgat gtgtaagggc 1141 tcccgctgct ggggagagag ttctgaggat tgtcagagcc tgacgcgcac tgtctgtgcc 1201 ggtggctgtg cccgctgcaa ggggccactg cccactgact gctgccatga gcagtgtgct 1261 gccggctgca cgggccccaa gcactctgac tgcctggcct gcctccactt caaccacagt 1321 ggcatctgtg agctgcactg cccagccctg gtcacctaca acacagacac gtttgagtcc 1381 atgcccaatc ccgagggccg gtatacattc ggcgccagct gtgtgactgc ctgtccctac 1441 aactaccttt ctacggacgt gggatcctgc accctcgtct gccccctgca caaccaagag 1501 gtgacagcag aggatggaac acagcggtgt gagaagtgca gcaagccctg tgcccgagtg
[表A-5]
1561 tgctatggtc tgggcatgga gcacttgcga gaggtgaggg cagttaccag tgccaatatc 1621 caggagtttg ctggctgcaa gaagatcttt gggagcctgg catttctgcc ggagagcttt 1681 gatggggacc cagcctccaa cactgccccg ctccagccag agcagctcca agtgtttgag 1741 actctggaag agatcacagg ttacctatac atctcagcat ggccggacag cctgcctgac 1801 ctcagcgtct tccagaacct gcaagtaatc cggggacgaa ttctgcacaa tggcgcctac 1861 tcgctgaccc tgcaagggct gggcatcagc tggctggggc tgcgctcact gagggaactg 1921 ggcagtggac tggccctcat ccaccataac acccacctct gcttcgtgca cacggtgccc 1981 tgggaccagc tctttcggaa cccgcaccaa gctctgctcc acactgccaa ccggccagag 2041 gacgagtgtg tgggcgaggg cctggcctgc caccagctgt gcgcccgagg gcactgctgg 2101 ggtccagggc ccacccagtg tgtcaactgc agccagttcc ttcggggcca ggagtgcgtg 2161 gaggaatgcc gagtactgca ggggctcccc agggagtatg tgaatgccag gcactgtttg 2221 ccgtgccacc ctgagtgtca gccccagaat ggctcagtga cctgttttgg accggaggct 2281 gaccagtgtg tggcctgtgc ccactataag gaccctccct tctgcgtggc ccgctgcccc 2341 agcggtgtga aacctgacct ctcctacatg cccatctgga agtttccaga tgaggagggc 2401 gcatgccagc cttgccccat caactgcacc cactcctgtg tggacctgga tgacaagggc 2461 tgccccgccg agcagagagc cagccctctg acgtccatca tctctgcggt ggttggcatt 2521 ctgctggtcg tggtcttggg ggtggtcttt gggatcctca tcaagcgacg gcagcagaag 2581 atccggaagt acacgatgcg gagactgctg caggaaacgg agctggtgga gccgctgaca 2641 cctagcggag cgatgcccaa ccaggcgcag atgcggatcc tgaaagagac ggagctgagg 2701 aaggtgaagg tgcttggatc tggcgctttt ggcacagtct acaagggcat ctggatccct 2761 gatggggaga atgtgaaaat tccagtggcc atcaaagtgt tgagggaaaa cacatccccc 2821 aaagccaaca aagaaatctt agacgaagca tacgtgatgg ctggtgtggg ctccccatat 2881 gtctcccgcc ttctgggcat ctgcctgaca tccacggtgc agctggtgac acagcttatg 2941 ccctatggct gcctcttaga ccatgtccgg gaaaaccgcg gacgcctggg ctcccaggac 3001 ctgctgaact ggtgtatgca gattgccaag gggatgagct acctggagga tgtgcggctc 3061 gtacacaggg acttggccgc tcggaacgtg ctggtcaaga gtcccaacca tgtcaaaatt 3121 acagacttcg ggctggctcg gctgctggac attgacgaga cagagtacca tgcagatggg 3181 ggcaaggtgc ccatcaagtg gatggcgctg gagtccattc tccgccggcg gttcacccac 3241 cagagtgatg tgtggagtta tggtgtgact gtgtgggagc tgatgacttt tggggccaaa 3301 ccttacgatg ggatcccagc ccgggagatc cctgacctgc tggaaaaggg ggagcggctg 3361 ccccagcccc ccatctgcac cattgatgtc tacatgatca tggtcaaatg ttggatgatt 3421 gactctgaat gtcggccaag attccgggag ttggtgtctg aattctcccg catggccagg 3481 gacccccagc gctttgtggt catccagaat gaggacttgg gcccagccag tcccttggac 3541 agcaccttct accgctcact gctggaggac gatgacatgg gggacctggt ggatgctgag 3601 gagtatctgg taccccagca gggcttcttc tgtccagacc ctgccccggg cgctgggggc
[表A-6]
3661 atggtccacc acaggcaccg cagctcatct accaggagtg gcggtgggga cctgacacta 3721 gggctggagc cctctgaaga ggaggccccc aggtctccac tggcaccctc cgaaggggct 3781 ggctccgatg tatttgatgg tgacctggga atgggggcag ccaaggggct gcaaagcctc 3841 cccacacatg accccagccc tctacagcgg tacagtgagg accccacagt acccctgccc 3901 tctgagactg atggctacgt tgcccccctg acctgcagcc cccagcctga atatgtgaac 3961 cagccagatg ttcggcccca gcccccttcg ccccgagagg gccctctgcc tgctgcccga 4021 cctgctggtg ccactctgga aaggcccaag actctctccc cagggaagaa tggggtcgtc 4081 aaagacgttt ttgcctttgg gggtgccgtg gagaaccccg agtacttgac accccaggga 4141 ggagctgccc ctcagcccca ccctcctcct gccttcagcc cagccttcga caacctctat 4201 tactgggacc aggacccacc agagcggggg gctccaccca gcaccttcaa agggacacct 4261 acggcagaga acccagagta cctgggtctg gacgtgccag tgtgaaccag aaggccaagt 4321 ccgcagaagc cctgatgtgt cctcagggag cagggaaggc ctgacttctg ctggcatcaa 4381 gaggtgggag ggccctccga ccacttccag gggaacctgc catgccagga acctgtccta 4441 aggaaccttc cttcctgctt gagttcccag atggctggaa ggggtccagc ctcgttggaa 4501 gaggaacagc actggggagt ctttgtggat tctgaggccc tgcccaatga gactctaggg 4561 tccagtggat gccacagccc agcttggccc tttccttcca gatcctgggt actgaaagcc 4621 ttagggaagc tggcctgaga ggggaagcgg ccctaaggga gtgtctaaga acaaaagcga 4681 cccattcaga gactgtccct gaaacctagt actgcccccc atgaggaagg aacagcaatg 4741 gtgtcagtat ccaggctttg tacagagtgc ttttctgttt agtttttact ttttttgttt 4801 tgttttttta aagatgaaat aaagacccag ggggagaatg ggtgttgtat ggggaggcaa 4861 gtgtgggggg tccttctcca cacccacttt gtccatttgc aaatatattt tggaaaacag 4921 ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa   
序列號4 登錄號：NM_001289936    MPRGSWKPQV CTGTDMKLRL PASPETHLDM LRHLYQGCQV VQGNLELTYL PTNASLSFLQ    60 DIQEVQGYVL IAHNQVRQVP LQRLRIVRGT QLFEDNYALA VLDNGDPLNN TTPVTGASPG     120 GLRELQLRSL TEILKGGVLI QRNPQLCYQD TILWKDIFHK NNQLALTLID TNRSRACHPC         180 SPMCKGSRCW GESSEDCQSL TRTVCAGGCA RCKGPLPTDC CHEQCAAGCT GPKHSDCLAC  240 LHFNHSGICE LHCPALVTYN TDTFESMPNP EGRYTFGASC VTACPYNYLS TDVGSCTLVC        300 PLHNQEVTAE DGTQRCEKCS KPCARVCYGL GMEHLREVRA VTSANIQEFA GCKKIFGSLA     360 FLPESFDGDP ASNTAPLQPE QLQVFETLEE ITGYLYISAW PDSLPDLSVF QNLQVIRGRI             420 LHNGAYSLTL QGLGISWLGL RSLRELGSGL ALIHHNTHLC FVHTVPWDQL FRNPHQALLH      480 TANRPEDECV GEGLACHQLC ARGHCWGPGP TQCVNCSQFL RGQECVEECR VLQGLPREYV  540
[表A-7]
NARHCLPCHP ECQPQNGSVT CFGPEADQCV ACAHYKDPPF CVARCPSGVK PDLSYMPIWK      600 FPDEEGACQP CPINCTHSCV DLDDKGCPAE QRASPLTSII SAVVGILLVV VLGVVFGILI                660 KRRQQKIRKY TMRRLLQETE LVEPLTPSGA MPNQAQMRIL KETELRKVKV LGSGAFGTVY       720 KGIWIPDGEN VKIPVAIKVL RENTSPKANK EILDEAYVMA GVGSPYVSRL LGICLTSTVQ            780 LVTQLMPYGC LLDHVRENRG RLGSQDLLNW CMQIAKGMSY LEDVRLVHRD LAARNVLVKS  840 PNHVKITDFG LARLLDIDET EYHADGGKVP IKWMALESIL RRRFTHQSDV WSYGVTVWEL       900 MTFGAKPYDG IPAREIPDLL EKGERLPQPP ICTIDVYMIM VKCWMIDSEC RPRFRELVS E            960 FSRMARDPQR FVVIQNEDLG PASPLDSTFY RSLLEDDDMG DLVDAEEYLV PQQGFFCPDP       1020 APGAGGMVHH RHRSSSTRSG GGDLTLGLEP SEEEAPRSPL APSEGAGSDV FDGDLGMGAA     1080 KGLQSLPTHD PSPLQRYSED PTVPLPSETD GYVAPLTCSP QPEYVNQPDV RPQPPSPREG           1140 PLPAARPAGA TLERPKTLSP GKNGVVKDVF AFGGAVENPE YLTPQGGAAP QPHPPPAFSP         1200 AFDNLYYWDQ DPPERGAPPS TFKGTPTAEN PEYLGLDVPV                                                            1240   
序列號5 登錄號：NM_001005862 CDS：577..4254        1 aagttcctgt gttctttatt ctactctccg ctgaagtcca cacagtttaa attaaagttc   61 ccggattttt gtgggcgcct gccccgcccc tcgtccccct gctgtgtcca tatatcgagg  121 cgatagggtt aagggaaggc ggacgcctga tgggttaatg agcaaactga agtgttttcc  181 atgatctttt ttgagtcgca attgaagtac cacctcccga gggtgattgc ttccccatgc  241 ggggtagaac ctttgctgtc ctgttcacca ctctacctcc agcacagaat ttggcttatg  301 cctactcaat gtgaagatga tgaggatgaa aacctttgtg atgatccact tccacttaat  361 gaatggtggc aaagcaaagc tatattcaag accacatgca aagctactcc ctgagcaaag  421 agtcacagat aaaacggggg caccagtaga atggccagga caaacgcagt gcagcacaga  481 gactcagacc ctggcagcca tgcctgcgca ggcagtgatg agagtgacat gtactgttgt  541 ggacatgcac aaaagtgagt gtgcaccggc acagacatga agctgcggct ccctgccagt  601 cccgagaccc acctggacat gctccgccac ctctaccagg gctgccaggt ggtgcaggga  661 aacctggaac tcacctacct gcccaccaat gccagcctgt ccttcctgca ggatatccag  721 gaggtgcagg gctacgtgct catcgctcac aaccaagtga ggcaggtccc actgcagagg  781 ctgcggattg tgcgaggcac ccagctcttt gaggacaact atgccctggc cgtgctagac  841 aatggagacc cgctgaacaa taccacccct gtcacagggg cctccccagg aggcctgcgg  901 gagctgcagc ttcgaagcct cacagagatc ttgaaaggag gggtcttgat ccagcggaac  961 ccccagctct gctaccagga cacgattttg tggaaggaca tcttccacaa gaacaaccag 1021 ctggctctca cactgataga caccaaccgc tctcgggcct gccacccctg ttctccgatg
[表A-8]
1081 tgtaagggct cccgctgctg gggagagagt tctgaggatt gtcagagcct gacgcgcact 1141 gtctgtgccg gtggctgtgc ccgctgcaag gggccactgc ccactgactg ctgccatgag 1201 cagtgtgctg ccggctgcac gggccccaag cactctgact gcctggcctg cctccacttc 1261 aaccacagtg gcatctgtga gctgcactgc ccagccctgg tcacctacaa cacagacacg 1321 tttgagtcca tgcccaatcc cgagggccgg tatacattcg gcgccagctg tgtgactgcc 1381 tgtccctaca actacctttc tacggacgtg ggatcctgca ccctcgtctg ccccctgcac 1441 aaccaagagg tgacagcaga ggatggaaca cagcggtgtg agaagtgcag caagccctgt 1501 gcccgagtgt gctatggtct gggcatggag cacttgcgag aggtgagggc agttaccagt 1561 gccaatatcc aggagtttgc tggctgcaag aagatctttg ggagcctggc atttctgccg 1621 gagagctttg atggggaccc agcctccaac actgccccgc tccagccaga gcagctccaa 1681 gtgtttgaga ctctggaaga gatcacaggt tacctataca tctcagcatg gccggacagc 1741 ctgcctgacc tcagcgtctt ccagaacctg caagtaatcc ggggacgaat tctgcacaat 1801 ggcgcctact cgctgaccct gcaagggctg ggcatcagct ggctggggct gcgctcactg 1861 agggaactgg gcagtggact ggccctcatc caccataaca cccacctctg cttcgtgcac 1921 acggtgccct gggaccagct ctttcggaac ccgcaccaag ctctgctcca cactgccaac 1981 cggccagagg acgagtgtgt gggcgagggc ctggcctgcc accagctgtg cgcccgaggg 2041 cactgctggg gtccagggcc cacccagtgt gtcaactgca gccagttcct tcggggccag 2101 gagtgcgtgg aggaatgccg agtactgcag gggctcccca gggagtatgt gaatgccagg 2161 cactgtttgc cgtgccaccc tgagtgtcag ccccagaatg gctcagtgac ctgttttgga 2221 ccggaggctg accagtgtgt ggcctgtgcc cactataagg accctccctt ctgcgtggcc 2281 cgctgcccca gcggtgtgaa acctgacctc tcctacatgc ccatctggaa gtttccagat 2341 gaggagggcg catgccagcc ttgccccatc aactgcaccc actcctgtgt ggacctggat 2401 gacaagggct gccccgccga gcagagagcc agccctctga cgtccatcat ctctgcggtg 2461 gttggcattc tgctggtcgt ggtcttgggg gtggtctttg ggatcctcat caagcgacgg 2521 cagcagaaga tccggaagta cacgatgcgg agactgctgc aggaaacgga gctggtggag 2581 ccgctgacac ctagcggagc gatgcccaac caggcgcaga tgcggatcct gaaagagacg 2641 gagctgagga aggtgaaggt gcttggatct ggcgcttttg gcacagtcta caagggcatc 2701 tggatccctg atggggagaa tgtgaaaatt ccagtggcca tcaaagtgtt gagggaaaac 2761 acatccccca aagccaacaa agaaatctta gacgaagcat acgtgatggc tggtgtgggc 2821 tccccatatg tctcccgcct tctgggcatc tgcctgacat ccacggtgca gctggtgaca 2881 cagcttatgc cctatggctg cctcttagac catgtccggg aaaaccgcgg acgcctgggc 2941 tcccaggacc tgctgaactg gtgtatgcag attgccaagg ggatgagcta cctggaggat 3001 gtgcggctcg tacacaggga cttggccgct cggaacgtgc tggtcaagag tcccaaccat 3061 gtcaaaatta cagacttcgg gctggctcgg ctgctggaca ttgacgagac agagtaccat 3121 gcagatgggg gcaaggtgcc catcaagtgg atggcgctgg agtccattct ccgccggcgg
[表A-9]
3181 ttcacccacc agagtgatgt gtggagttat ggtgtgactg tgtgggagct gatgactttt 3241 ggggccaaac cttacgatgg gatcccagcc cgggagatcc ctgacctgct ggaaaagggg 3301 gagcggctgc cccagccccc catctgcacc attgatgtct acatgatcat ggtcaaatgt 3361 tggatgattg actctgaatg tcggccaaga ttccgggagt tggtgtctga attctcccgc 3421 atggccaggg acccccagcg ctttgtggtc atccagaatg aggacttggg cccagccagt 3481 cccttggaca gcaccttcta ccgctcactg ctggaggacg atgacatggg ggacctggtg 3541 gatgctgagg agtatctggt accccagcag ggcttcttct gtccagaccc tgccccgggc 3601 gctgggggca tggtccacca caggcaccgc agctcatcta ccaggagtgg cggtggggac 3661 ctgacactag ggctggagcc ctctgaagag gaggccccca ggtctccact ggcaccctcc 3721 gaaggggctg gctccgatgt atttgatggt gacctgggaa tgggggcagc caaggggctg 3781 caaagcctcc ccacacatga ccccagccct ctacagcggt acagtgagga ccccacagta 3841 cccctgccct ctgagactga tggctacgtt gcccccctga cctgcagccc ccagcctgaa 3901 tatgtgaacc agccagatgt tcggccccag cccccttcgc cccgagaggg ccctctgcct 3961 gctgcccgac ctgctggtgc cactctggaa aggcccaaga ctctctcccc agggaagaat 4021 ggggtcgtca aagacgtttt tgcctttggg ggtgccgtgg agaaccccga gtacttgaca 4081 ccccagggag gagctgcccc tcagccccac cctcctcctg ccttcagccc agccttcgac 4141 aacctctatt actgggacca ggacccacca gagcgggggg ctccacccag caccttcaaa 4201 gggacaccta cggcagagaa cccagagtac ctgggtctgg acgtgccagt gtgaaccaga 4261 aggccaagtc cgcagaagcc ctgatgtgtc ctcagggagc agggaaggcc tgacttctgc 4321 tggcatcaag aggtgggagg gccctccgac cacttccagg ggaacctgcc atgccaggaa 4381 cctgtcctaa ggaaccttcc ttcctgcttg agttcccaga tggctggaag gggtccagcc 4441 tcgttggaag aggaacagca ctggggagtc tttgtggatt ctgaggccct gcccaatgag 4501 actctagggt ccagtggatg ccacagccca gcttggccct ttccttccag atcctgggta 4561 ctgaaagcct tagggaagct ggcctgagag gggaagcggc cctaagggag tgtctaagaa 4621 caaaagcgac ccattcagag actgtccctg aaacctagta ctgcccccca tgaggaagga 4681 acagcaatgg tgtcagtatc caggctttgt acagagtgct tttctgttta gtttttactt 4741 tttttgtttt gtttttttaa agatgaaata aagacccagg gggagaatgg gtgttgtatg 4801 gggaggcaag tgtggggggt ccttctccac acccactttg tccatttgca aatatatttt 4861 ggaaaacagc taaaaaaaaa aaaaaaaaa   
序列號6 登錄號：NM_001005862    MKLRLPASPE THLDMLRHLY QGCQVVQGNL ELTYLPTNAS LSFLQDIQEV QGYVLIAHNQ   60 VRQVPLQRLR IVRGTQLFED NYALAVLDNG DPLNNTTPVT GASPGGLREL QLRSLTEILK    120
[表A-10]
GGVLIQRNPQ LCYQDTILWK DIFHKNNQLA LTLIDTNRSR ACHPCSPMCK GSRCWGESSE         180 DCQSLTRTVC AGGCARCKGP LPTDCCHEQC AAGCTGPKHS DCLACLHFNH SGICELHCPA        240 LVTYNTDTFE SMPNPEGRYT FGASCVTACP YNYLSTDVGS CTLVCPLHNQ EVTAEDGTQR        300 CEKCSKPCAR VCYGLGMEHL REVRAVTSAN IQEFAGCKKI FGSLAFLPES FDGDPASNTA          360 PLQPEQLQVF ETLEEITGYL YISAWPDSLP DLSVFQNLQV IRGRILHNGA YSLTLQGLGI               420 SWLGLRSLRE LGSGLALIHH NTHLCFVHTV PWDQLFRNPH QALLHTANRP EDECVGEGLA      480 CHQLCARGHC WGPGPTQCVN CSQFLRGQEC VEECRVLQGL PREYVNARHC LPCHPECQPQ    540 NGSVTCFGPE ADQCVACAHY KDPPFCVARC PSGVKPDLSY MPIWKFPDEE GACQPCPINC        600 THSCVDLDDK GCPAEQRASP LTSIISAVVG ILLVVVLGVV FGILIKRRQQ KIRKYTMRRL             660 LQETELVEPL TPSGAMPNQA QMRILKETEL RKVKVLGSGA FGTVYKGIWI PDGENVKIPV         720 AIKVLRENTS PKANKEILDE AYVMAGVGSP YVSRLLGICL TSTVQLVTQL MPYGCLLDHV         780 RENRGRLGSQ DLLNWCMQIA KGMSYLEDVR LVHRDLAARN VLVKSPNHVK ITDFGLARLL    840 DIDETEYHAD GGKVPIKWMA LESILRRRFT HQSDVWSYGV TVWELMTFGA KPYDGIPARE      900 IPDLLEKGER LPQPPICTID VYMIMVKCWM IDSECRPRFR ELVSEFSRMA RDPQRFVVIQ            960 NEDLGPASPL DSTFYRSLLE DDDMGDLVDA EEYLVPQQGF FCPDPAPGAG GMVHHRHRSS     1020 STRSGGGDLT LGLEPSEEEA PRSPLAPSEG AGSDVFDGDL GMGAAKGLQS LPTHDPSPLQ        1080 RYSEDPTVPL PSETDGYVAP LTCSPQPEYV NQPDVRPQPP SPREGPLPAA RPAGATLERP            1140 KTLSPGKNGV VKDVFAFGGA VENPEYLTPQ GGAAPQPHPP PAFSPAFDNL YYWDQDPPER     1200 GAPPSTFKGT PTAENPEYLG LDVPV                                                                                                     1225   
序列號7 變異型HER2(以序列號2所表示之胺基酸序列為基準且包含A775_G776insYVMA之變異(HER2ex20insYVMA))    MELAALCRWG LLLALLPPGA ASTQVCTGTD MKLRLPASPE THLDMLRHLY QGCQVVQGNL              60 ELTYLPTNAS LSFLQDIQEV QGYVLIAHNQ VRQVPLQRLR IVRGTQLFED NYALAVLDNG                   120 DPLNNTTPVT GASPGGLREL QLRSLTEILK GGVLIQRNPQ LCYQDTILWK DIFHKNNQLA                    180 LTLIDTNRSR ACHPCSPMCK GSRCWGESSE DCQSLTRTVC AGGCARCKGP LPTDCCHEQC                  240 AAGCTGPKHS DCLACLHFNH SGICELHCPA LVTYNTDTFE SMPNPEGRYT FGASCVTACP                   300 YNYLSTDVGS CTLVCPLHNQ EVTAEDGTQR CEKCSKPCAR VCYGLGMEHL REVRAVTSAN              360 IQEFAGCKKI FGSLAFLPES FDGDPASNTA PLQPEQLQVF ETLEEITGYL YISAWPDSLP                          420 DLSVFQNLQV IRGRILHNGA YSLTLQGLGI SWLGLRSLRE LGSGLALIHH NTHLCFVHTV                    480 PWDQLFRNPH QALLHTANRP EDECVGEGLA CHQLCARGHC WGPGPTQCVN CSQFLRGQEC             540 VEECRVLQGL PREYVNARHC LPCHPECQPQ NGSVTCFGPE ADQCVACAHY KDPPFCVARC                600 PSGVKPDLSY MPIWKFPDEE GACQPCPINC THSCVDLDDK GCPAEQRASP LTSIISAVVG                      660 ILLVVVLGVV FGILIKRRQQ KIRKYTMRRL LQETELVEPL TPSGAMPNQA QMRILKETEL                     720
[表A-11]
RKVKVLGSGA FGTVYKGIWI PDGENVKIPV AIKVLRENTS PKANKEILDE AYVMAYVMAG       780 VGSPYVSRLL GICLTSTVQL VTQLMPYGCL LDHVRENRGR LGSQDLLNWC MQIAKGMSYL      840 EDVRLVHRDL AARNVLVKSP NHVKITDFGL ARLLDIDETE YHADGGKVPI KWMALESILR         900 RRFTHQSDVW SYGVTVWELM TFGAKPYDGI PAREIPDLLE KGERLPQPPI CTIDVYMIMV          960 KCWMIDSECR PRFRELVSEF SRMARDPQRF VVIQNEDLGP ASPLDSTFYR SLLEDDDMGD        1020 LVDAEEYLVP QQGFFCPDPA PGAGGMVHHR HRSSSTRSGG GDLTLGLEPS EEEAPRSPLA          1080 PSEGAGSDVF DGDLGMGAAK GLQSLPTHDP SPLQRYSEDP TVPLPSETDG YVAPLTCSPQ          1140 PEYVNQPDVR PQPPSPREGP LPAARPAGAT LERPKTLSPG KNGVVKDVFA FGGAVENPEY          1200 LTPQGGAAPQ PHPPPAFSPA FDNLYYWDQD PPERGAPPST FKGTPTAENP EYLGLDVPV              1259   
於本說明書中，本發明之化合物之「有效量」之用語係指引起對象之生物學或醫學應答、例如酵素或蛋白質活性之減少或抑制，或改善症狀，緩和狀態，延緩或延遲疾病之發展，或預防疾病等之本發明之化合物之量(治療有效量)。 於本說明書中，「對象」之用語包括哺乳動物及非哺乳動物。作為哺乳動物之例，並無限定，可列舉人類、黑猩猩、人猿、猴子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠、刺蝟、袋鼠、鼴鼠、野豬、熊、虎、獅子等。作為非哺乳動物之例，並無限定，可列舉鳥類、魚類、爬蟲類等。於一實施形態中，對象為人類，亦可為被診斷為需要對本說明書中所揭示之症狀、狀態、或疾病進行治療之人類。
於將本發明之化合物或其鹽用作醫藥時，可視需要調配藥學上容許之載體，並根據預防或治療目的採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等中之任一種，較佳為採用經口劑。該等投予形態可分別藉由業者公知慣用之製劑方法進行製造。 本發明之一實施形態提供一種以本發明之化合物或其鹽為有效成分之經口投予用抗腫瘤劑。又，本發明之一實施形態提供一種腫瘤之預防及/或治療方法，其包括對需要進行腫瘤之預防及/或治療之對象經口投予本發明之化合物或其鹽之有效量。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以製造經口投予用抗腫瘤劑。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽，其係用以經口投予而用於腫瘤之預防及/或治療。
本發明之一形態提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其鹽。本發明之一實施形態之醫藥組合物包含本發明之化合物或其鹽、及藥學上容許之載體。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其係用以製造醫藥組合物。本發明之另一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽，其係用以作為醫藥使用。
作為藥學上容許之載體，可使用作為製劑原材料之慣用之各種有機或無機載體物質，以固形製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、著色劑、液狀製劑中之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、鎮痛劑等形式調配。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、甜味劑、穩定化劑等製劑添加物。
於製備經口用固形製劑之情形時，可於向本發明之化合物中添加賦形劑、視需要之結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味、矯臭劑等後，藉由常規方法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 於製備注射劑之情形時，可向本發明之化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定化劑、等滲劑、局部麻醉劑等並藉由常規方法製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。
上述各投予單位形態中應該調配之本發明之化合物之量根據應該應用其之對象之症狀、其劑型等而不固定，通常較佳為，針對每投予單位形態，經口劑設為0.05～1000 mg，注射劑設為0.01～500 mg，栓劑設為1～1000 mg。 又，具有上述投予形態之藥劑每1天之投予量根據對象之症狀、體重、年齡、性別等而不同，不能一概決定，以本發明之化合物計通常只要設為成人(體重50 kg)每1天0.05～5000 mg、較佳為0.1～1000 mg即可。
成為本發明之對象之腫瘤並無特別限制，例如可列舉腦腫瘤、頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臟癌、膽道癌(膽囊、膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳腺癌、生殖器官癌(卵巢癌、子宮癌(宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿器官癌(腎癌、膀胱癌、***癌、睾丸瘤等)、造血器官腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨、軟組織瘤、皮膚癌等，較佳為肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、或子宮癌，更佳為肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、或膽道癌。
於一實施態樣中，腫瘤為腦腫瘤。本發明之化合物可對必須通過血液腦關口之腦之症狀之治療有用。一實施態樣之化合物具有用以向腦傳遞之血液腦關口之較佳之通過性、即優異之腦移行性。作為化合物向腦之移行性之指標，存在腦內之化合物濃度、Kp值(腦對血漿中藥物濃度比)。 利用本發明之化合物進行治療之腦腫瘤包括轉移性腦腫瘤及原發性腦腫瘤。 腦腫瘤並無特別限制，例如可列舉：轉移性腦腫瘤(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、子宮癌等(較佳為肺癌、乳腺癌或胃癌)之腦轉移)、毛細胞型星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、寡樹突星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、退行性寡樹突神經膠細胞瘤、退行性寡樹突星形細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、室管膜瘤、退行性室管膜瘤、神經節膠質細胞瘤、中樞神經細胞瘤、神經管胚細胞瘤、胚細胞瘤(germinoma)、中樞神經系統惡性淋巴瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、垂體GH(growth hormone，生長激素)腺瘤、垂體PRL(prolactin，泌乳素)腺瘤、垂體ACTH(adrenocorticotrophic hormone，促腎上腺皮質素)腺瘤、非功能性垂體腺瘤、顱咽管瘤、脊索瘤、血管母細胞瘤、表皮瘤等。 實施例
以下列舉實施例詳細地對本發明進行說明，但本發明不限定於實施例。 於本說明書中，「室溫」通常表示約10℃～約35℃。又，於以下之化合物之實施例中，%只要未特別記載，則表示重量百分比。 關於實施例中所使用之各種試劑，只要未特別記載，則使用市售品。矽膠層析儀使用Biotage公司製造之Biotage SNAP Cartridge Ultra，或者，鹼性矽膠層析儀使用Biotage公司製造之Biotage SNAP Cartridge Isolute Flash-NH2。 製備用薄層層析儀使用Merck公司製造之Kieselgel TM60F254, Art. 5744或和光公司製造之NH2 Silica Gel 60F254 Plate Wako。1 H-NMR係使用JEOL公司製造之AL400(400 MHz)、Varian公司製造之Mercury(400 MHz)或Varian公司製造之Inova(400 MHz)，將四甲基矽烷作為標準物質進行測定。又，質譜係使用Waters公司製造之Micromass ZQ或SQD，藉由電灑游離法(ESI)或大氣壓化學游離法(APCI)進行測定。微波反應係使用Biotage公司製造之Initiator進行。 將簡稱之含義示於以下。 s：單峰 d：雙峰 t：三重峰 q：四重峰 dd：雙二重峰 dt：雙三重峰 td：三重二重峰 tt：三重三重峰 ddd：雙二倍二重峰 ddt：雙二倍三重峰 dtd：二重三重二重峰 tdd：三重二重二重峰 m：多重峰 br：寬峰 ATP：腺苷三磷酸 DMSO-d6：氘代二甲基亞碸 CDCl3 ：氘代氯仿 EDTA：乙二胺四乙酸 THF：四氫呋喃 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 NMP：N-甲基吡咯啶酮 HATU：O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HPMC：羥丙基甲基纖維素 PdCl2 (PPh3 )2 ：二氯雙(三苯基膦)鈀(II)
參考例1 參考例1(1) (2S,4R)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(19.0 g)與4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13.1 g)溶解於THF(190 mL)中，冷卻至0℃後，添加三苯基膦(37.2 g)及偶氮二甲酸二異丙酯(28.1 mL)，升溫至室溫並攪拌1小時。對反應混合物進行減壓濃縮後，藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得對應之偶合體。所獲得之化合物不進一步純化而逕用於其後之反應。 向耐壓管中添加所獲得之偶合體、THF(114 mL)、及氨水(114 mL)，於100℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入至水(285 mL)中，於室溫下攪拌5小時。將析出之固體濾取出，利用水予以洗淨並乾燥，藉此獲得目標物(34.5 g)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.27 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 5.55 - 5.73 (m, 2H) 5.12 - 5.25 (m, 1H) 3.86 - 4.18 (m, 2H) 3.43 - 3.57 (m, 1H) 2.59 - 2.69 (m, 1H) 1.92 - 2.03 (m, 1H) 1.48 (s, 9H) 1.30 - 1.40 (m, 3H) ESI - MS m / z 444 (MH+ )
參考例1(2) 4-胺基-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸 向耐壓管中添加參考例1(1)之化合物(28.0 g)、10%鈀碳觸媒(720 mg)、NMP(84 mL)、甲醇(26 mL)、三乙基胺(17.6 mL)後，進行一氧化碳置換，於100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加2 M氫氧化鈉水溶液(79 mL)，於80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行矽藻土過濾，利用甲醇進行洗淨，對濾液之甲醇進行減壓濃縮。繼而，添加水後，利用第三丁基甲醚將水層洗淨。向水層中添加1 M硫酸氫鉀水溶液而將pH值調整至約3，將析出之固體濾取出，利用水予以洗淨並乾燥，藉此獲得目標物(23.4 g)。1 HNMR (400 MHz, DMSO - d6) δ: 8.14 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 5.16 - 4.93 (m, 1H) 4.07 - 3.79 (m, 2H) 3.61 - 3.45 (m, 1H) 2.53 (m, 1H) 2.33 - 2.02 (m, 1H) 1.42 (s, 9H) 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ESI - MS m / z 362 (MH+ )
實施例 實施例1(1) 第三丁基-4-胺基-6-溴-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸酯 於氮氣環境下使參考例1(2)之化合物(15.0 g)溶解於氯仿(150 mL)中，添加2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(25 mL)，升溫至60℃並攪拌2小時。繼而，添加2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(25 mL)並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣中添加第三丁基甲醚，將析出之固體濾取出，利用第三丁基甲醚進行洗淨。繼而，對濾液進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣中添加第三丁基甲醚，將析出之固體濾取出，利用第三丁基甲醚進行洗淨。藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得第三丁酯體。所獲得之化合物不進一步純化而逕用於其後之鹵化反應。 使所獲得之第三丁酯體溶解於氯仿(140 mL)中，並添加N-溴琥珀醯亞胺(11.8 g)，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物中依序添加氯仿、10%亞硫酸氫鈉水溶液後，利用氯仿進行萃取。利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(13.8 g)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.02 (s, 1H) 5.74 - 5.13 (m, 2H) 4.07 - 3.64 (m, 2H) 2.43 - 2.29 (m, 1H) 2.07 - 1.97 (m, 1H) 1.63 (s, 9H) 1.48 (m, 12H) ESI - MS m / z 496, 498 (MH+ )
實施例1(2) 第三丁基-7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸酯 使實施例1(1)之化合物(11.4 g)溶解於THF(57 mL)中，冷卻至0℃後，添加4 M氯化氫之1,4-二㗁烷溶液(114 mL)，於0℃下攪拌10小時。向反應混合物中添加5 M氫氧化鈉水溶液(92 mL)、乙腈(57 mL)、二異丙基乙基胺(20 mL)、丙烯醯氯(2.0 mL)並攪拌30分鐘。利用乙酸乙酯對反應混合物進行萃取，利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(7.72 g)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.26 - 8.16 (m, 1H) 6.62 - 6.30 (m, 2H) 5.81 - 5.64 (m, 1H) 5.33 - 5.14 (m, 1H) 4.81 - 3.75 (m, 3H) 3.07 - 2.86 (m, 1H) 2.67 - 2.33 (m, 1H) 1.69 - 1.61 (m, 9H) 1.60 - 1.51 (m, 3H) ESI - MS m / z 450, 452 (MH+ )
實施例1(3) 第三丁基-7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸酯 向實施例1(2)之化合物(7.72 g)、乙腈(154 mL)、三乙基胺(7.2 mL)、PdCl2 (PPh3 )2 (1.2 g)、碘化銅(I)(330 mg)中添加1.0 M丙炔之DMF溶液(85.7 mL)，進行氮氣置換後，於70℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取，先後利用水、及飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(4.06 g)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.29 - 8.17 (m, 1H) 6.63 - 6.30 (m, 2H) 5.81 - 5.63 (m, 1H) 5.42 - 5.15 (m, 1H) 4.66 - 3.81 (m, 3H) 3.01 - 2.82 (m, 1H) 2.65 - 2.32 (m, 1H) 2.92 - 2.13 (m, 3H)  1.65 - 1.59 (m, 9H) 1.57 - 1.49 (m, 3H) ESI - MS m / z 410 (MH+ )
實施例1(4) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸 使實施例1(3)之化合物(1.52 g)溶解於氯仿(5 mL)中後，添加三氟乙酸(5 mL)，於室溫下攪拌2小時，對反應混合物進行減壓濃縮。向殘渣中添加氯仿，再次進行減壓濃縮。對殘渣進行減壓乾燥，藉此獲得目標物(1.25 g)。 ESI - MS m / z 354 (MH+ )
實施例1(5) 7-(R)-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 向實施例1(4)之化合物(100 mg)之DMF(1.0 mL)溶液中添加(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺(89.0 mg)、二異丙基乙基胺(0.25 mL)、HATU(215 mg)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標題化合物(60 mg)。1 HNMR (DMSO - d6) δ: 8.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.25 - 7.07 (m, 3H) 6.74 - 6.47 (m, 1H) 6.25 - 6.08 (m, 1H) 5.78 - 5.58 (m, 1H) 5.41 - 5.21 (m, 1H) 5.21 - 5.06 (m, 1H) 4.45 - 4.29 (m, 1H) 4.24 - 3.91 (m, 2H) 2.78 - 2.58 (m, 1H) 2.52 - 2.41 (m, 1H) 2.23 (s, 3H) 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H) 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ESI - MS m / z 493 (MH+ )
實施例2 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用(R)-1-苯基乙烷-1-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (DMSO - d6) δ: 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.17 - 8.13 (m, 1H) 7.48 - 7.23 (m, 5H) 6.76 - 6.46 (m, 1H) 6.28 - 6.06 (m, 1H) 5.81 - 5.58 (m, 1H) 5.43 - 5.02 (m, 2H) 4.42 - 4.28 (m, 1H) 4.21 - 3.96 (m, 2H) 2.74 - 2.59 (m, 1H) 2.54 - 2.41 (m, 1H) 2.17 (s, 3H) 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 1.42 - 1.33 (m, 3H) ESI - MS m / z 457 (MH+ )
實施例3 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-苯基丙烷-2-基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用2-苯基丙烷-2-胺代替(R)-1-(3.5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (DMSO - d6) δ: 8.26 (s, 1H) 8.16 - 8.08 (m, 1H) 7.44 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H) 7.38 - 7.28 (m, 2H) 7.21 (tt, J = 7.3, 1.27 Hz, 1H) 6.76 - 6.50 (m, 1H) 6.25 - 6.10 (m, 1H) 5.79 - 5.62 (m, 1H) 5.45 - 5.19 (m, 1H) 4.45 - 4.30 (m, 1H) 4.26 - 4.01 (m, 2H) 2.79 - 2.42 (m, 2H) 2.29 - 2.22 (m, 3H) 1.71 (s, 6H) 1.43 - 1.36 (m, 3H) ESI - MS m / z 471 (MH+ )
實施例4 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯丙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用(R)-1-苯基丙烷-1-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (DMSO - d6) δ: 8.35 (brd, J = 8.0 Hz, 1H) 8.17 - 8.11 (m, 1H) 7.46 - 7.22 (m, 5H) 6.74 - 6.50 (m, 1H) 6.26 - 6.08 (m, 1H) 5.79 - 5.60 (m, 1H) 5.40 - 5.21 (m, 1H) 4.99 - 4.87 (m, 1H) 4.43 - 4.30 (m, 1H) 4.23 - 3.94 (m, 2H) 2.76 - 2.42 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 1.95 - 1.74 (m, 2H) 1.44 - 1.34 (m, 3H) 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ESI - MS m / z 471 (MH+ )
實施例5 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用2-(2-氟苯基)丙烷-2-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.28 (s, 1H) 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.47 - 7.42 (m, 1H) 7.29 - 7.23 (m, 1H) 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.02 (ddd, J = 12.5, 8.1, 1.1 Hz, 1H) 6.58 - 6.35 (m, 2H) 5.79 - 5.70 (m, 1H) 5.30 - 5.19 (m, 1H) 4.53 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.38 - 4.25 (m, 1.6H) 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.91 - 2.78 (m, 1H) 2.70 - 2.60 (m, 0.3H) 2.54 - 2.43 (m, 0.7H) 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.88 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 6H) 1.53 (t, J = 6.2 Hz, 3H) ESI - MS m / z 489 (MH+ )
實施例6 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用(R)-(+)-1-(3-氯苯基)乙基胺鹽酸鹽代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.35 - 7.27 (m, 3H) 6.58 - 6.33 (m, 2H) 5.78 - 5.66 (m, 1H) 5.29 - 5.19 (m, 2H) 4.56 (t, J = 10.3 Hz, 0.7H) 4.39 - 4.20 (m, 1.6H) 3.89 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.94 - 2.82 (m, 1H) 2.66 - 2.58 (m, 0.3H) 2.46 (dt, J = 14.5, 6.1 Hz, 0.7H) 2.18 (d, J = 11.0 Hz, 3H) 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.55 - 1.51 (m, 3H) ESI - MS m / z 491, 493 (MH+ )
實施例7 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用(R)-(+)-1-(2,4-二氟苯基)乙基胺鹽酸鹽代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.37 - 7.31 (m, 1H) 6.90 - 6.81 (m, 2H) 6.58 - 6.35 (m, 2H) 5.78 - 5.65 (m, 1H) 5.44 - 5.37 (m, 1H) 5.30 - 5.19 (m, 1H) 4.56 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.38 - 4.23 (m, 1.6H) 3.88 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.94 - 2.83 (m, 1H) 2.66 - 2.57 (m, 0.3H) 2.51 - 2.42 (m, 0.7H) 2.27 (d, J = 9.2 Hz, 3H) 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.56 - 1.51 (m, 3H) ESI - MS m / z 493 (MH+ )
實施例8 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丙炔-1-基)-N-((S)-2,2,2-三氟-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用(S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.44 (s, 5H) 6.58 - 6.38 (m, 2H) 5.92 - 5.84 (m, 1H) 5.81 - 5.69 (m, 1H) 5.29 - 5.19 (m, 1H) 4.55 (t, J = 10.3 Hz, 0.7H) 4.41 - 4.24 (m, 1.6H) 3.91 (t, J = 8.6 Hz, 0.7H) 2.92 - 2.80 (m, 1H) 2.70 - 2.61 (m, 0.3H) 2.54 - 2.46 (m, 0.7H) 2.35 (d, J = 8.4 Hz, 3H) 1.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ESI - MS m / z 511 (MH+ )
實施例9 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(3)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，且於實施例1(5)中，使用2-苯基丙烷-2-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.15 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H) 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 7.32 - 7.27 (m, 1H) 6.66 - 6.30 (m, 2H) 5.81 - 5.69 (m, 1H) 5.38 - 5.24 (m, 1H) 4.48 (t, J = 9.9 Hz, 0.7H) 4.42 - 4.29 (m, 1.6H) 4.22 (t, J = 10.4 Hz, 0.7H) 2.77 - 2.68 (m, 1H) 2.67 - 2.60 (m, 0.3H) 2.59 - 2.52 (m, 0.7H) 1.83 (s, 6H) 1.60 - 1.52 (m, 4H) 1.08 - 1.01 (m, 2H) 0.92 - 0.88 (m, 2H) ESI - MS m / z 497 (MH+ )
實施例10 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(3)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，於實施例1(5)中，使用(R)-(+)-1-(2,3-二氟苯基)乙基胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.15 - 7.05 (m, 3H) 6.58 - 6.36 (m, 2H) 5.80 - 5.68 (m, 1H) 5.49 - 5.42 (m, 1H) 5.34 - 5.24 (m, 1H) 4.52 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.37 - 4.23 (m, 1.6H) 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.86 - 2.76 (m, 1H) 2.69 - 2.63 (m, 0.3H) 2.52 - 2.46 (m, 0.7H) 1.73 - 1.63 (m, 4H) 1.55 (t, J = 5.3 Hz, 3H) 1.14 - 1.07 (m, 2H) 1.01 - 0.92 (m, 2H) ESI - MS m / z 519 (MH+ )
實施例11 實施例11(1) (2S,4R)-4-(4-胺基-6-溴-5-(((R)-1-苯乙基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 添加參考例1(2)之化合物(1.00 g)、(R)-(+)-1-苯乙基胺(0.503 g)、二異丙基乙基胺(1.79 g)、N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，繼而，添加HATU(1.58 g)並於室溫下攪拌一夜。向反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，先後利用水、及飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，獲得醯胺體(1.53 g)。所獲得之化合物不進一步純化而逕用於其後之反應。 向醯胺體(1.53 g)中添加氯仿(15 mL)，冷卻至0℃後，添加N-溴琥珀醯亞胺(0.88 g)，於0℃下攪拌1小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(1.39 g)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.21 (s, 1H) 7.42 - 7.28 (m, 5H) 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 5.36 - 5.29 (m, 1H) 5.20 - 5.07 (m, 1H) 4.30 (t, J = 10.3 Hz, 1H) 4.04 - 3.72 (m, 2H) 3.00 - 2.86 (m, 1H) 2.38 (dt, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H) 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.53 - 1.43 (m, 12H) ESI - MS m / z 543, 545 (MH+ )
實施例11(2) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-溴-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 向實施例11(1)之化合物(600 mg)中添加氯仿(3 mL)，冷卻至0℃後，添加三氟乙酸(4.44 g)，於室溫下攪拌1小時。對反應混合物進行減壓濃縮，向殘渣中添加乙腈(5 mL)並再次進行減壓濃縮，獲得胺體。所獲得之化合物不進一步純化而逕用於其後之反應。 向所獲得之胺體中添加乙腈(3 mL)，冷卻至0℃後，添加丙烯醯氯(99.9 mg)、二異丙基乙基胺(713 mg)，於0℃下攪拌1小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(281 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.42 - 7.36 (m, 4H) 7.32 - 7.28 (m, 1H) 7.00 - 6.94 (m, 1H) 6.57 - 6.33 (m, 2H) 5.76 - 5.66 (m, 1H) 5.36 - 5.29 (m, 1H) 5.14 - 5.08 (m, 1H) 4, 71 (t, J = 9.9 Hz, 0.7H) 4.42 - 4.23 (m, 1.6H) 3.83 (t, J = 8.6 Hz, 0.7H) 3.03 - 2.92 (m, 1H) 2.60 - 2.57 (m, 0.3H) 2.44 - 2.40 (m, 0.7H) 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.56 (dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 3H) ESI - MS m / z 497, 499 (MH+ )
實施例11(3) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 添加實施例11(2)之化合物(65 mg)、二氯雙(三苯基膦)二鈀(9.2 mg)、碘化銅(I)(5.0 mg)、環丙基乙炔(13.0 mg)、三乙基胺(39.7 mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1.3 mL)，將系內進行氮氣置換後，於70℃下攪拌2.5小時。向反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，先後利用水、及飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(50 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.43 - 7.35 (m, 4H) 7.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H) 6.58 - 6.34 (m, 2H) 5.77 - 5.66 (m, 1H) 5.35 - 5.20 (m, 2H) 4.54 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.35 - 4.25 (m, 1.6H) 3.88 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.90 - 2.78 (m, 1H) 2.65 - 2.56 (m, 0.3H) 2.49 - 2.40 (m, 0.7H) 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.56 - 1.45 (m, 4H) 1.03 - 0.91 (m, 2H) 0.84 - 0.69 (m, 2H) ESI - MS m / z 483 (MH+ )
實施例12 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例11(3)中，使用3,3-二甲基-1-丁炔代替環丙基乙炔，除此以外，以與實施例11相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.38 (dt, J = 15.5, 7.1 Hz, 4H) 7.31 - 7.25 (m, 1H) 6.57 - 6.34 (m, 2H) 5.77 - 5.65 (m, 1H) 5.44 - 5.35 (m, 1H) 5.33 - 5.15 (m, 1H) 4.63 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.40 - 4.20 (m, 1.6H) 3.89 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.90 - 2.76 (m, 1H) 2.65 - 2.55 (m, 0.3H) 2.49 - 2.40 (m, 0.7H) 1.85 (s, 1H) 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.55 (d, J = 5.9 Hz, 3H) 1.26 (s, 9H) ESI - MS m / z 499 (MH+ )
實施例13 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例11(3)中，使用3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔代替環丙基乙炔，除此以外，以與實施例11相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.17 (s, 1H) 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.43 - 7.35 (m, 4H) 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 6.57 - 6.33 (m, 2H) 5.81 - 5.68 (m, 1H) 5.43 - 5.33 (m, 1H) 5.29 - 5.12 (m, 1H) 4.59 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.38 - 4.22 (m, 1.6H) 3.92 (t, J = 8.6 Hz, 0.7H) 3.30 (s, 3H) 2.86 - 2.72 (m, 1H) 2.70 - 2.60 (m, 1.3H) 2.52 - 2.44 (m, 0.7H) 1.64(d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.55 (t, J = 5.5 Hz, 3H) 1.46 (d, J = 2.2 Hz, 6H) ESI - MS m / z 515 (MH+ )
實施例14 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例11(3)中，使用1-三甲基矽烷基-1-丁炔、及氟化四正丁基銨代替環丙基乙炔，除此以外，以與實施例11相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.26 - 8.25 (m, 1H) 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.42 - 7.36 (m, 4H) 7.32 - 7.30 (m, 1H) 6.57 - 6.37 (m, 2H) 5.76 - 5.66 (m, 1H) 5.33 - 5.20 (m, 2H) 4.57 (t, J = 10.3 Hz, 0.7H) 4.36 - 4.22 (m, 1.6H) 3.88 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.92 - 2.81 (m, 1H) 2.65 - 2.57 (m, 0.3H) 2.48 - 2.38 (m, 2.7H) 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.54 - 1.51 (m, 3H) 1.17 - 1.12 (m, 3H) ESI - MS m / z 471 (MH+ )
實施例15 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6-(3-甲基丁炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例11(1)中，使用2-(2-氟苯基)丙烷-2-胺代替(R)-(+)-1-苯乙基胺，且於實施例11(3)中，使用3-甲基-1-丁炔代替環丙基乙炔，除此以外，以與實施例11相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 7.92 (s, 1H) 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.30 - 7.23 (m, 1H) 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.02 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H) 6.58 - 6.35 (m, 2H) 5.80 - 5.69 (m, 1H) 5.33 - 5.16 (m, 1H) 4.58 (t, J = 9.9 Hz, 0.7H) 4.38 - 4.23 (m, 1.6H) 3.91 (t, J = 8.4 Hz, 0.7H) 3.03 - 2.93 (m, 1H) 2.89 - 2.75 (m, 1H) 2.69 - 2.60 (m, 0.3H) 2.53 - 2.43 (m, 0.7H) 1.88(s, 6H) 1.55 (d, J = 5.1 Hz, 3H) 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ESI - MS m / z 517 (MH+ )
實施例16 實施例16(1) (2R,4S)-4-(苄氧基)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使(2R,4S)-4-(苄氧基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.0 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，冷卻至0℃後，添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(2.2 g)及甲苯磺醯氯(1.9 g)，升溫至室溫並攪拌4小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(4.32 g)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 7H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 3.96 (m, 4H), 3.61 - 3.20 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 - 2.02 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 9H) ESI - MS m / z 462 (MH+ )
實施例16(2) (2S,4S)-4-(苄氧基)-2-乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 於氮氣環境下使碘化銅(2.04 g)懸濁於二***(12 mL)中，冷卻至0℃後，添加1.04 M甲基鋰之二***溶液(0.36 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。繼而，添加實施例16(1)之化合物(1.98 g)之二氯甲烷(4.0 mL)溶液，升溫至室溫並攪拌1小時。使反應混合物冷卻至0℃後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(707 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ 7.42 - 7.25 (m, 5H), 4.66 - 4.40 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.26 (m, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ESI - MS m / z 306 (MH+ )
實施例16(3) (2S,4S)-2-乙基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使實施例16(2)之化合物(1.06 g)、10%氫氧化鈀碳觸媒(160 mg)懸濁於乙醇(11 mL)與THF(11 mL)中後，進行氫氣置換，於室溫下攪拌20小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，利用乙醇進行洗淨，對濾液進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(709 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.35 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ESI - MS m / z 216 (MH+ )
實施例16(4) (2S,4R)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使實施例16(3)之化合物(709 mg)與4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.11 g)溶解於THF(7.1 mL)中，冷卻至0℃後，添加三苯基膦(1.3 g)與偶氮二甲酸二異丙酯(1.00 mL)，升溫至室溫並攪拌1小時。對反應混合物進行減壓濃縮後，藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得對應之偶合體。所獲得之化合物不進一步純化而逕用於其後之反應。向耐壓管中添加所獲得之偶合體、THF(5.4 mL)、及氨水(5.4 mL)，於100℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入至水(12.8 mL)中，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(797 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.67 (br s, 2H), 5.32 - 5.09 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 9.3, 11.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ESI - MS m / z 458 (MH+ )
實施例16(5) (2S,4R)-4-(4-胺基-6-溴-5-(((R)-1-苯乙基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使實施例16(4)之化合物(797 mg)、二氯雙(三苯基膦)二鈀(25 mg)、(R)-(+)-1-苯乙基胺(0.55 mL)懸濁於DMF(8.0 mL)中後，進行一氧化碳置換，於80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，獲得對應之醯胺體。所獲得之化合物不進一步純化而逕用於其後之反應。使所獲得之醯胺體溶解於乙腈(8.2 mL)中，冷卻至-10℃後，緩慢地滴加N-溴琥珀醯亞胺(457 mg)之乙腈(8.2 mL)溶液，將反應混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中添加亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(650 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.07 - 3.68 (m, 1H), 3.19 - 2.83 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 1.67 (m, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ESI - MS m / z 557, 559 (MH+ )
實施例16(6) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-溴-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 向實施例16(5)之化合物(650 mg)中添加乙腈(9.7 mL)，冷卻至0℃後，添加碘化鈉(1.05 g)及氯化三甲基矽烷(0.89 mL)，於0℃下攪拌1小時。向反應混合物中依序添加乙醇(9.7 mL)、異丙基乙基胺(2.0 mL)、及丙烯酸酐(0.16 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加氨水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(256 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 - 6.29 (m, 2H), 5.84 - 5.63 (m, 1H), 5.43 - 5.26 (m, 1H), 5.22 - 5.01 (m, 1H), 4.80 - 3.82 (m, 3H), 3.23 - 2.92 (m, 1H), 2.58 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 3H) ESI - MS m / z 511, 513 (MH+ )
實施例16(7) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 向實施例16(6)之化合物(120 mg)、乙腈(1.2 mL)、三乙基胺(0.10 mL)、PdCl2 (PPh3 )2 (8.2 mg)、碘化銅(I)(0.4 mg)中添加1.0 M丙炔之DMF溶液(0.70 mL)，進行氮氣置換後，於60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取，先後利用水、及飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯：甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(102 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.26 (s, 1H), 7.79 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.58 - 6.31 (m, 2H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 5.33 - 5.15 (m, 2H), 4.59 - 3.85 (m, 3H), 3.03 - 2.33 (m, 2H), 2.25 - 1.70 (m, 5H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 - 0.91 (m, 3H) ESI - MS m / z 471 (MH+ )
實施例17 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例16(7)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，除此以外，以與實施例16相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.31 - 8.16 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.64 - 6.32 (m, 2H), 5.82 - 5.67 (m, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 2H), 4.67 - 3.81 (m, 3H), 3.02 - 2.80 (m, 1H), 2.62 - 1.71 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 5H), 0.85 - 0.70 (m, 2H) ESI - MS m / z 497 (MH+ )
實施例18 7-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例16(4)中，使用(2R,4S)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例16(3)之化合物，且於實施例16(7)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，除此以外，以與實施例16相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.29 - 8.22 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.48 - 6.37 (m, 2H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.30 (m, 2H), 3.96 - 3.65 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 0.3H), 2.90 - 2.80 (m, 0.3H), 2.64 - 2.58 (m, 0.3H), 2.47 - 2.35 (m, 0.7H), 1.64 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 2H) ESI - MS m / z 513 (MH+ )
實施例19 7-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-(乙氧基甲基)吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例16(4)中，使用第三丁基(2R,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲醯胺代替實施例16(3)之化合物，且於實施例16(7)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，除此以外，以與實施例16相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.84 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 5H), 6.82 - 6.35 (m, 2H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.40 - 5.14 (m, 2H), 4.63 - 3.53 (m, 7H), 3.20 - 2.79 (m, 1H), 2.69 - 2.40 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 2H), 0.87 - 0.72 (m, 2H) ESI - MS m / z 527 (MH+ )
比較例1 4-胺基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基環丙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 藉由國際公開第2017/146116號之實施例95中所記載之方法獲得標題化合物。 ESI - MS m / z 390 (MH+ )
比較例2 1-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺 藉由國際公開第2017/038838號之實施例79中所記載之方法獲得標題化合物。 ESI - MS m / z 505 (MH+ )
比較例3 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(環己基甲基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用環己基甲胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (DMSO - d6) δ: 8.68 - 8.31 (m, 1H) 8.20 - 8.10 (m, 1H) 8.09 - 7.97 (m, 1H) 7.59 - 7.20 (m, 1H) 6.74 - 6.49 (m, 1H) 6.25 - 6.09 (m, 1H) 5.78 - 5.60 (m, 1H) 5.40 - 5.20 (m, 1H) 4.44 - 4.29 (m, 1H) 4.23 - 3.92 (m, 2H) 3.25 - 3.12 (m, 2H) 2.76 - 2.40 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 1.81 - 1.45 (m, 5H) 1.43 - 1.34 (m, 3H) 1.30 - 0.90 (m, 6H) ESI - MS m / z 449 (MH+ )
比較例4 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-甲基苄基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用鄰甲苯基甲胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (DMSO - d6) δ: 8.37 - 8.27 (m, 1H) 8.19 - 8.09 (m, 1H) 7.39 - 7.30 (m, 1H) 7.26 - 7.11 (m, 4H) 6.68 - 6.48 (m, 1H) 6.24 - 6.07 (m, 1H) 5.80 - 5.60 (m, 1H) 5.36 - 5.17 (m, 1H) 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 4.42 - 4.28 (m, 1H) 4.22 - 3.92 (m, 2H) 2.73 - 2.42 (m, 2H) 2.33 (s, 3H) 2.02 (s, 3H) 1.43 - 1.32 (m, 3H) ESI - MS m / z 457 (MH+ )
比較例5 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 於實施例1(5)中，使用(R)-N-甲基-1-苯基乙烷-1-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得標題化合物。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 7.50 - 7.28 (m, 4H) 7.09 - 6.88 (m, 1H) 6.57 - 6.34 (m, 2H) 5.79 - 5.64 (m, 1H) 5.22 (t, J = 9.3 Hz, 1H) 4.48 (t, J = 9.7 Hz, 0.6H) 4.39 - 4.20 (m, 1.9H) 3.90 (t, J = 8.6 Hz, 0.5H) 2.85 (s, 4H) 2.66 - 2.63 (m, 0.4H) 2.51 - 2.44 (m, 0.6H) 2.07 (s, 2H) 1.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H) 1.52 (d, J = 5.9 Hz, 3H) ESI - MS m / z 471 (MH+ )
比較例6(1) (2S,4R)-4-(4-胺基-5-(((R)-1-苯乙基)胺甲醯基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 向實施例11(1)(230 mg)、乙腈(4.6 mL)、三乙基胺(0.29 mL)、PdCl2 (PPh3 )2 (5.9 mg)、碘化銅(I)(1.6 mg)中添加1.0 M丙炔之DMF溶液(2.1 mL)，進行氮氣置換後，於70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取，先後利用水、及飽和鹽水將合併之有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得目標物(193 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.23 (s, 1H) 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.46 - 7.27 (m, 5H) 5.40 - 5.17 (m, 2H) 4.28 - 3.64 (m, 3H) 2.85 - 2.68 (m, 1H) 2.46 - 2.36 (m, 1H) 2.15 - 1.97 (m, 3H) 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 1.56 - 1.32 (m, 12H) ESI - MS m / z 503 (MH+ )
比較例6(2) 4-胺基-7-((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽 向比較例6(1)(530 mg)中添加4 M鹽酸之1,4-二㗁烷溶液(5 mL)，於室溫下攪拌2小時。對反應混合物進行減壓濃縮，獲得目標物(420 mg)。 ESI - MS m / z 403 (MH+ )
比較例6(3) 4-胺基-7-((3R,5S)-1-((E)-丁-2-烯醯基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 向比較例6(2)(18 mg)中添加乙腈(0.5 mL)，冷卻至0℃後，添加丙烯醯氯(0.004 mL)、二異丙基乙基胺(0.036 mL)，於0℃下攪拌1小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由逆相製備HPLC(水：乙腈(0.1%甲酸))進行純化，獲得目標物(8.7 mg)。1 HNMR (CDCl3 ) δ: 8.31 (s, 1H) 8.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.39 - 7.36 (m, 4H) 7.33 - 7.31 (m, 1H) 7.03 - 6.90 (m, 1H) 6.06 (dd, J = 14.3 Hz, 1H) 5.28 - 5.17 (m, 2H) 4.48 (t, J = 10.1 Hz, 1H) 4.35 - 4.20 (m, 2H) 3.88 (t, 8.8 Hz, 1H) 2.84 - 2.76 (m, 1H) 2.64 - 2.40 (m, 1H) 2.05 (d, J = 10.6 Hz, 3H) 1.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.55 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 3H) ESI - MS m / z 471 (MH+ )
以下揭示藉由上述實施例及比較例所合成之化合物。 [表B-1]
實施例序號 結構式 實施例序號 結構式
1
Figure 02_image013
 2
Figure 02_image015
3
Figure 02_image017
 4
Figure 02_image019
5
Figure 02_image021
 6
Figure 02_image023
[表B-2]
7
Figure 02_image025
 8
Figure 02_image027
9
Figure 02_image029
 10
Figure 02_image031
11
Figure 02_image033
 12
Figure 02_image035
13
Figure 02_image037
 14
Figure 02_image039
[表B-3]
15
Figure 02_image041
 16
Figure 02_image043
17
Figure 02_image045
 18
Figure 02_image047
19
Figure 02_image049
      
[表C]
比較例序號 結構式 比較例序號 結構式
1
Figure 02_image051
 2
Figure 02_image053
3
Figure 02_image055
 4
Figure 02_image057
5
Figure 02_image059
 6
Figure 02_image061
試驗例1 HER2磷酸化活性抑制作用(活體外)之測定 於對於HER2磷酸化活性之化合物於活體外之抑制活性測定法之條件設定中，基於使用與PerkinElmer公司之ProfilerPro Peptide 22同序列(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2 )之肽作為受質之HER2激酶反應之報告(Xie H et al., PLoS One. 2011; 6 (7): e21487)，將ProfilerPro Peptide 22用於受質。用於試驗之純化重組人HER2蛋白質購自Carna Biosciences公司。於化合物之抑制活性測定中，首先，利用二甲基亞碸(DMSO)分階段將本發明之化合物進行稀釋。繼而，向激酶反應用緩衝液(13.5 mM Tris(pH值7.5)、2 mM 二硫蘇糖醇、0.009% Tween20)中添加HER2蛋白質、受質肽(終濃度為1 μM)、氯化錳(終濃度為10 mM)、ATP(終濃度為5 μM)、及本發明之化合物之DMSO溶液(DMSO之終濃度為5%)，於25℃下培養30分鐘而進行激酶反應。以終濃度成為30 mM之方式向其中添加EDTA，藉此使反應停止。最後，利用LabChip(註冊商標) EZ Reader II(PerkinElmer公司)藉由微流控毛細管電泳分離、檢測出未磷酸化之受質肽(S)與磷酸化之肽(P)。根據S與P各者之波峰高度求出磷酸化反應量，將可抑制50%磷酸化反應之化合物濃度定義為IC50值(nM)並示於以下之表1。
試驗例2 外顯子20***變異型HER2(HER2ex20insYVMA)磷酸化活性抑制作用(活體外)之測定 於對於外顯子20***變異型HER2磷酸化活性之化合物於活體外之抑制活性測定法之條件設定中，與HER2同樣地將ProfilerPro Peptide 22用於受質。用於試驗之純化重組人外顯子20***變異型HER2(A775_G776insYVMA)蛋白質係序列號7所表示者，購自SignalChem公司。於化合物之抑制活性測定中，首先，利用二甲基亞碸(DMSO)分階段將本發明之化合物進行稀釋。繼而，向激酶反應用緩衝液(13.5 mM Tris(pH值7.5)、2 mM 二硫蘇糖醇、0.009% Tween20)中添加外顯子20***變異型HER2蛋白質、及本發明之化合物之DMSO溶液(DMSO之終濃度為5%)，於25℃下預培養30分鐘。其後，添加受質肽(終濃度為1 μM)、氯化錳(終濃度為25 mM)、氯化鎂(終濃度為20 mM)、ATP(終濃度為200 μM)，於25℃下培養220分鐘而進行激酶反應。以終濃度成為30 mM之方式向其中添加EDTA，藉此使反應停止。最後，利用LabChip(註冊商標) EZ Reader II(PerkinElmer公司)藉由微流控毛細管電泳分離、檢測出未磷酸化之受質肽(S)與磷酸化之肽(P)。根據S與P各者之波峰高度求出磷酸化反應量，將可抑制50%磷酸化反應之化合物濃度定義為IC50值(nM)並示於以下之表1。
[表1]
實施例序號 HER2抑制活性IC50值(nM) HER2ex20insYVMA抑制活性IC50值(nM)
1 2.7 0.34
2 2.5 ＜0.30
3 5.8 ＜0.30
4 3.9 0.37
5 7.7 0.38
6 2.8 ＜0.30
7 4.9 0.39
8 10 ＜0.30
9 5.6 0.32
10 2.2 ＜0.30
11 3.2 ＜0.30
12 3.4 0.39
13 5.2 0.44
14 2.2 ＜0.30
15 4.6 0.42
16 3.3 0.44
17 2.9 0.54
18 2.3 ＜0.30
19 4.4 1.1
比較例1 ＞10000 ＞10000
比較例2 19 4.4
比較例3 630 380
比較例4 54 11
比較例5 130 14
比較例6 390 ＞10000
根據以上結果可知：本發明之化合物具有HER2磷酸化之優異之抑制活性，且對外顯子20***變異型HER2磷酸化具有優異之抑制活性。
試驗例3 對於HER2表現細胞株之增生抑制活性之測定 使作為HER2過度表現人類乳腺癌細胞株之SK-BR-3細胞懸濁於包含10%胎牛血清之McCoy's 5a培養基(Life Technologies公司製造)中。將細胞懸濁液播種至384孔平底微盤之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中以37℃培養1天。使本發明之化合物溶解於DMSO中，使用DMSO以成為終濃度之500倍之濃度之方式將化合物進行稀釋。利用用於細胞之懸濁之培養基將化合物之DMSO溶液進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.2%之方式添加至細胞之培養盤之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中以37℃進一步培養3天。於存在化合物之情況下使用CellTiter-Glo2.0(Promega公司製造)計測培養3天後之細胞數，根據以下之式算出增生抑制率。將可抑制50%增生之化合物濃度定義為IC50(nM)。 增生抑制率(%)＝(C－T)/(C)×100 T：添加有受檢化合物之孔之發光強度 C：未添加受檢化合物之孔之發光強度 將結果示於以下之表2。
試驗例4 對於外顯子20***變異型HER2表現細胞株之增生抑制活性之測定 對於外顯子20***變異型HER2之增生抑制活性係使用導入有人類外顯子20***變異型HER2基因之作為小鼠B淋巴細胞前驅細胞株之Ba/F3細胞進行。Ba/F3細胞係藉由包含10%胎牛血清(FBS)、100 U/mL 青黴素、100 μg/mL 鏈黴素(Thermo Fisher Scientific)及1 ng/mL 小鼠介白素-3(mIL-3)(CST)之RPMI-1640培養基(Thermo Fisher Scientific)維持，藉由利用Amaxa(註冊商標) Cell Line Nucleofector (註冊商標) Kit V之電穿孔法將組入有人類外顯子20***變異型HER2基因(A775_G776insYVMA(HER2ex20insYVMA))、內核糖體結合序列(IRES)及Kusabira-Orange基因之pCDNA3.1-hyg(+)載體導入。利用潮黴素B(Nacalai Tesque)選擇之表現外顯子20***變異型HER2之Ba/F3細胞(Ba/F3-HER2insYVMA)顯示mIL-3非依存性之增生。 於對細胞增生抑制活性進行評價時，使Ba/F3-HER2insYVMA細胞懸濁於包含10% FBS、100 U/mL 青黴素、100 μg/mL 鏈黴素之RPMI-1640培養基中，將細胞懸濁液播種至96孔平底微盤之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中以37℃培養1天。使本發明之化合物溶解於DMSO中，使用DMSO或用於細胞之懸濁之培養基進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.2%之方式添加至細胞之培養盤之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中以37℃進一步培養3天。於存在化合物之情況下使用CellTiter-Glo(Promega公司製造)計測培養3天後之細胞數，根據以下之式算出增生抑制率。將可抑制50%增生之化合物濃度定義為IC50(nM)。 增生抑制率(%)＝(C－T)/(C)×100 T：添加有受檢化合物之孔之發光強度 C：未添加受檢化合物之孔之發光強度 將結果示於以下之表2。
[表2]
實施例序號 SK-BR-3細胞增生抑制活性IC50值(nM) HER2ex20insYVMA細胞增生抑制活性IC50值(nM)
1 9.3 17
2 2.8 12
3 4.5 25
4 5.6 20
5 4.0 14
6 10 28
7 12 40
8 14 26
9 4.2 24
10 13 29
11 6.6 29
12 17 43
13 14 23
14 8.1 27
15 7.0 40
16 1.4 9.7
17 4.0 20
18 3.4 14
19 17 50
比較例1 ＞10000 ＞10000
比較例2 25 1900
比較例3 4300 3400
比較例4 340 900
比較例5 400 1300
比較例6 3000 4100
根據以上結果可知：本發明之化合物群於HER2表現細胞株(SK-BR-3)及外顯子20***變異型HER2表現細胞株(Ba/F3-HER2insYVMA)中亦具有優異之細胞增生抑制活性。
試驗例5 對HER2表現細胞株(NCI-N87)之增生抑制活性之測定 使作為HER2過度表現人類胃癌細胞株之NCI-N87細胞(American Type Culture Collection，Cat No. ATCC(註冊商標) CRL-5822)懸濁於包含10%胎牛血清之RPMI1640培養基(和光純藥工業股份有限公司)中。繼而，將細胞懸濁液播種至96孔平底微盤之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中以37℃培養1天。使本發明之化合物溶解於DMSO中，使用DMSO以成為終濃度之1000倍之濃度之方式將受檢化合物進行稀釋。利用用於細胞之懸濁之培養基將受檢化合物之DMSO溶液進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.1%之方式添加至細胞之培養盤之各孔中。關於對照用孔，利用用於細胞之懸濁之培養基將DMSO進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.1%之方式添加至細胞之培養盤之各孔中。添加藥液後，於含有5%二氧化碳之培養器中以37℃進一步培養3天。於存在化合物之情況下使用CellTiter-Glo2.0(Promega公司製造)依照Promega公司推薦之程序計測培養3天後之細胞數。根據以下之式算出增生抑制率，將可抑制50%增生之受檢化合物之濃度定義為IC50值(nM)。 增生抑制率(%)＝(C－T)/C×100 T：添加有受檢化合物之孔之發光強度 C：未添加受檢化合物之孔之發光強度 將結果示於以下之表3。
[表3]
實施例序號 NCI-N87細胞增生 抑制活性IC50值(nM)
1 10.7
2 3.0
3 4.7
4 5.6
5 7.0
6 8.5
7 11.1
8 9.7
9 6.2
10 10.5
11 9.9
12 15.0
13 11.7
14 9.1
15 11.6
16 0.9
17 2.2
18 2.6
19 7.9
根據以上結果可知：本發明之化合物於HER2過度表現細胞株(NCI-N87)中亦具有優異之細胞增生抑制活性。
試驗例6 經口吸收性之評價 使本發明之化合物懸濁或溶解於0.5%HPMC水溶液、0.1 N鹽酸中，以50 mg/kg/day之用量對BALB/cA小鼠(CLEA Japan股份有限公司)經口投予。經口投予後，於0.5、1、2、4及6小時後自顏面靜脈進行經時採血而獲得血漿。藉由LC-MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，液相層析-質譜法)/MS(Mass Spectrometry，質譜法)測定所獲得之血漿中之化合物濃度，進行經口吸收性之評價。 將結果示於以下之表4。
[表4]
實施例序號 AUC 0-6hr(μM・hr) 實施例序號 AUC 0-6hr(μM・hr)
1 50 2 15
3 24 4 12
5 20 6 17
7 15 8 15
9 51 10 50
11 31 12 36
13 18 14 27
15 34 16 15
17 21 18 15
19 6.1 比較例2 1.5
根據以上結果，本發明之化合物觀測到充分之血漿中濃度，顯示良好之經口吸收性。相對於此，比較例2之經口吸收性與本發明之化合物相比減弱4倍以上。
試驗例7 腦移行性之評價 使本發明之化合物懸濁或溶解於0.5%HPMC水溶液、0.1 N鹽酸中，以50 mg/kg/day之用量對BALB/cA小鼠(CLEA Japan股份有限公司)經口投予。經口投予後，於0.5小時後自顏面靜脈進行採血後，將全腦摘除而獲得血漿及腦樣本。向所獲得之腦樣本中添加3倍量之水後，使用超音波均質機進行均質化，獲得腦均質物。藉由LC-MS/MS測定所獲得之血漿中及腦均質物中之化合物濃度，根據腦/血漿中化合物濃度對腦移行性進行評價。 將結果示於以下之表5。
[表5]
實施例 序號 血漿中化合物濃度 (μM) 腦中化合物濃度 (μM) Kp值 (腦/血漿中化合物濃度)
1 9.1 1.4 0.15
2 6.6 1.8 0.27
3 11 1.4 0.13
4 8.3 2.8 0.34
5 15 2.2 0.15
6 7.5 1.3 0.17
7 7.9 1.1 0.14
8 9.9 3.3 0.33
9 13 2.4 0.18
10 13 2.4 0.18
11 12 2.7 0.23
12 11 3.2 0.29
13 13 2.8 0.22
14 9.9 2.1 0.21
15 8.1 1.2 0.15
16 12 4.4 0.35
17 17 6.5 0.39
18 7.7 1.6 0.22
19 4.9 0.7 0.14
比較例2 1.6 0.008 0.005
根據以上結果，本發明之化合物與比較例2相比，腦/血漿中化合物濃度(Kp值)較高，顯示良好之腦移行性。又，比較例2之腦中化合物濃度與本發明之化合物相比減弱80倍以上。
試驗例8 對於Lusiferase基因導入HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之抗腫瘤效果確認試驗(活體內) 利用腦直接移植模型之受檢化合物之抗腫瘤效果係使用向購自American Type Culture Collection之作為人類胃癌腫瘤細胞之NCI-N87中導入Lusiferase基因所獲得之NCI-N87-Luc。NCI-N87-Luc係於包含10%胎牛血清(FBS)之RPMI-1640(含有4.5 g/L 葡萄糖、10 mM HEPES(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazine ethanesulfonic acid，4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)、及1 mM丙酮酸鈉)(和光純藥股份有限公司)培養基中且於5% CO2 培養箱中以37℃培養細胞株。 使NCI-N87-Luc細胞以6.25×107 cells/mL之濃度再懸濁於PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝液)中。 使用小鼠用耳棒將約6～7週齡之裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，CLEA Japan股份有限公司)固定於腦定位固定裝置上，利用酒精棉對腦上部之皮膚進行消毒後，利用手術刀切開。 使用微型鑽孔器於頭蓋骨上開孔，使用針、操作器、注射泵將細胞懸濁液4 μL以0.8 μL/min之條件移植至腦內。 作為腦內腫瘤量之基準，於移植約3週後使用IVIS(PerkinElmer, Inc.，型號：Lumina II)對全部生存例測定總通量(Photon/sec)。根據其結果，使用MiSTAT(Ver. 2.00)之分群程式對每個群分配6隻動物。 受檢化合物係1天1次地自分群第二天開始連日經口投予21天(Day1-21)。判斷有無效果時，使用將判定日(Day22)之總通量進行對數轉換(Log10)所得之值。實施例2(Example 2)、及實施例11(Example 11)係以25 mg/kg/day之用量投予，實施例12(Example 12)係以50 mg/kg/day之用量投予。 製作於縱軸設定將各群之平均總通量進行對數轉換(Log10)所得之值，於橫軸設定移植後之天數(Day)之曲線圖，對藥劑投予期間之總通量之經時推移進行觀察。 作為受檢化合物，使用實施例2、實施例11、及實施例12之化合物，作為對照(Control)，使用0.1N HCl、0.5%HPMC水溶液。
將結果示於以下之圖1～圖3。藉由Dunnett檢定或Student-t檢定對將各群之Day22之總通量進行對數轉換(Log10)所得之值進行分析，結果顯示：受檢化合物群與對照群相比，統計學上顯著(顯著水準兩側5%)較低(圖1：使用實施例2之化合物，P＝0.0077；圖2：使用實施例11之化合物，P＝0.0007；圖3：使用實施例12之化合物，P＝0.0012)。又，於測定體重時使用動物用電子天平。藉由下述式根據第n天之體重(BWn)算出第n天體重變化率(BWCn)。 BWCn(%)＝[(第n天之體重)－(分群日之體重)]/(分群日之體重)×100 根據該試驗結果可知：本發明之化合物對移植至裸小鼠腦內之HER2過度表現細胞株(NCI-N87-luc)具有優異之抗腫瘤效果。又，由於投予了實施例2(Example 2)、實施例11(Example 11)之小鼠之全部個體均未見-20%以上之體重減少，故而可知無嚴重之副作用。
再者，本說明書中記載之全部文獻及刊物不論其目的為何，均藉由參照將其整體併入至本說明書中。又，本說明書包含成為本申請案之優先權主張之基礎之作為日本專利申請案的日本專利特願2019-003403號(2019年1月11日提出申請)之申請專利範圍、說明書、及圖式之揭示內容。 已對本發明之若干實施形態進行了說明，但該等實施形態係作為示例提示，不意欲限定發明之範圍。該等新穎實施形態可以其他各種形態進行實施，可於不脫離發明之主旨之範圍內進行各種省略、置換、變更。該等實施形態或其變化包含於發明之範圍或主旨中，包含於申請專利範圍中所記載之發明及其均等之範圍中。
圖1表示實施例2之化合物對Lusiferase基因導入HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之抗腫瘤效果。 圖2表示實施例11之化合物對Lusiferase基因導入HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之抗腫瘤效果。 圖3表示實施例12之化合物對Lusiferase基因導入HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之抗腫瘤效果。 圖4表示實施例2之化合物對Lusiferase基因導入HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之體重增減率。 圖5表示實施例11之化合物對Lusiferase基因導入HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之體重增減率。 圖6表示實施例12之化合物對Lusiferase基因導入HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之體重增減率。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
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Figure 12_A0101_SEQ_0024
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Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
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Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037

Claims (20)

  1. 一種化合物或其鹽，該化合物係由下述通式(I)表示，
    Figure 109100920-A0305-02-0133-1
     (式中，R1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1~5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；R3表示氫原子、或可具有1~5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基；R4表示氫原子、或C1-C4烷基；R5表示可具有1~3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係由下述通式(II)表示，
    Figure 109100920-A0305-02-0133-3
     (式中，R1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3- C4環烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1~5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；R3表示氫原子、或可具有1~5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基；R4表示氫原子、或C1-C4烷基；R5表示可具有1~3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R2為可具有1~5個C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C6烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R3為可具有1~5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R5為可具有1或2個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R1為甲基、第三丁基、或環丙基。
  7. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R2為甲基、乙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基。
  8. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R3為甲基。
  9. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R4為氫原子。
  10. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R5為苯基。
  11. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中化合物為選自以下之(1)~(3)中之化合物，(1)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯乙基)-6-(丙炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(2)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(3)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-N-((R)-1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺。
  12. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽。
  13. 一種抗腫瘤劑，其係以如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽為有效成分。
  14. 一種經口投予用抗腫瘤劑，其係以如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽為有效成分。
  15. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用以製造 醫藥組合物。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用以製造抗腫瘤劑。
  17. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用以製造經口投予用抗腫瘤劑。
  18. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其係用以作為醫藥使用。
  19. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其係用於腫瘤之治療。
  20. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其係用以經口投予而用於腫瘤之治療。
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