TW202144351A - Ｃｄｋ抑制劑 - Google Patents

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賀虎
張飛
笑天 朱
文革 鍾
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大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司
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Abstract

本發明係提供一種由以下結構式表示之化合物或其醫學上可接受之鹽或其立體異構物，其可用於治療癌症：

Description

CDK抑制劑
本發明有關可用於治療諸如癌症之增殖性病變的CDK4/6抑制劑之化合物或其立體異構物。
週期蛋白依賴型激酶(CDK)係最早由於其在調節細胞週期中之角色而發現的一個蛋白激酶家族。它們業經鑑定在調節諸如轉錄、mRNA治療及神經細胞分化的大量其它生物學功能中具有作用。
CDK係相對小之蛋白質，其分子量介於約34至40kDa之間。它們包含很少的激酶結構域，並且當未與一類稱為週期蛋白的調節蛋白複合時基本上無活性。於整個細胞週期內，CDK水平係保持相對恆定，最大調節係轉錄後者，且最顯著者係藉由結合至週期蛋白。
與所有激酶類似，CDK之活性位點或ATP結合位點係位於小胺基端葉與較大之羧基端葉之間的裂隙。人類CDK2之結構顯示，CDK係具有可藉由週期蛋白結合調節的經修飾之ATP結合位點。CDK活化激酶(CAK)於T環圈之Thr 161處的磷酸化係增加複合物活性。未結合週期蛋白時，稱為活化環圈或T環圈之柔性環圈阻斷該裂隙，並且數個關鍵胺基酸殘基的位置對於ATP結合並非最佳者。結合週期蛋白時，兩個α螺旋改變位置以允許ATP結合。它們中之一者為位於主序列中T環圈之前的L12螺旋係變為β股且有助於T環圈重排，故其不再阻斷活性位點。被稱為PSTAIRE螺旋之另一α螺旋係重排並且幫 助改變活性位點中關鍵胺基酸殘基的位置。
因此，僅週期蛋白-CDK複合物具有活性激酶活性，並且大多數已知週期蛋白-CDK複合物係透過細胞週期調節進展。CDK係廣泛存在於全部已知真核生物中，並且其在細胞週期中之調節功能在進化上為保守者。舉例而言，當酵母細胞之CDK基因業經替換為同源之人類基因時，酵母細胞可正常擴增。CDK藉由在某些特定絲胺酸及色胺酸殘基以及[S/T]PX[K/R]之共通序列上之受質磷酸化以發揮其調節功能，其中S/T係進行磷酸化之靶點絲胺酸(Ser)或蘇胺酸(Thr)，P係脯胺酸，X係任意胺基酸，K係離胺酸，以及R係精胺酸。
於動物細胞中存在至少九種不同之CDK，其中四種(CDK1、CDK2、CDK3及CDK4)係直接涉及細胞週期的調節。於哺乳動物細胞中，CDK1及其結合夥伴週期蛋白A2及B1，可單獨驅動細胞週期。早期細胞週期階段之週期蛋白-CDK複合物可幫助活化晚期階段的週期蛋白-CDK複合物。
相同之CDK可與不同之週期蛋白形成複合物以調節細胞週期之不同階段。舉例而言，CDK2可與週期蛋白D或E形成複合物以調節G1階段；與週期蛋白A或E形成複合物以調節S階段；以及與週期蛋白A形成複合物以調節G2階段。同時，CDK4及CDK6可與週期蛋白D1、D2及D3形成複合物。
高度同源之週期蛋白依賴型激酶(CDK)CDK4及CDK6結合週期蛋白D係細胞週期G1(生長)階段與S(DNA複製)階段之間透過限制點R過渡的關鍵調節因子。CDK4/6係經由視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)之磷酸化發揮它們的效果。一旦經磷酸化，pRb即失去其對於促使進入S階段之基因轉錄的抑制效果。
相比之下，內源性蛋白調製因子p16INK4或小分子抑制劑對CDK4/6激酶活性之特異性抑制係導致低磷酸化之pRb以及細胞在G1限制點之阻滯。作為調節G1限制點之主要機制，此等激酶調節之途徑於廣闊範圍的人類 腫瘤中變化，因此，藉由防止細胞***於此等腫瘤中抑制CDK4/CDK6而具有治療性有益效果。
仍需要提供可用於諸如癌症之治療增殖性病變的CDK4/6抑制劑。
本文中揭示者係抑制週期蛋白依賴型激酶(CDK)，例如，CDK2、CDK4及/或CDK6之活性的化合物，以及其醫學上可接受之鹽或立體異構物。
於一態樣中，本發明係提供一種由以下結構式表示之化合物或其醫學上可接受之鹽：
Figure 110116234-A0202-12-0003-5
(化合物A)。所發現的是，化合物A不僅主動地抑制CDK2、CDK4及CDK6，且亦展示強抗增殖活性。
於另一態樣中，本發明提供一種由以下結構式表示之化合物或其醫學上可接受之鹽：
Figure 110116234-A0202-12-0003-6
(化合物B)。所發現的是，化合物B選擇性抑制CDK4，且亦具有優異的腦滲透性。
亦提供醫藥組成物，其係包含本文揭露之化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物以及醫學上可接受之載劑。
本揭露復提供治療有此需要之個體的癌症的方法，係包括，向該 個體給藥有效量之(1)本文揭露之化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物；或(2)醫學上可接受之組成物，其係包含本文揭露之化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物以及醫學上可接受之載劑。於某些具體實施例中，該癌症係選自由結直腸癌、乳癌(諸如，停經後女性之激素受體陽性、HER2/neu陰性晚期或轉移性乳癌)、肺癌、***癌、膠質母細胞瘤、套膜細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病所組成之群組。
於本發明之方法的某些具體實施例中，該癌症可藉由抑制例如CDK2、CDK4及/或CDK6的週期蛋白依賴型激酶(CDK)之活性進行治療。
於本發明之方法的某些具體實施例中，該癌症係膀胱、***、結腸、腎、表皮、肝、肺、食道、膽囊、卵巢、胰、胃、子宮頸、甲狀腺、鼻、頭和頸、***或皮膚的癌；淋巴系統之造血性惡性腫瘤；骨髓系統之造血性惡性腫瘤；甲狀腺濾泡狀癌；間質源之腫瘤；中樞或周圍神經系統之腫瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎上皮癌；骨肉瘤；著色性乾皮症；角質棘皮瘤；甲狀腺濾泡狀癌；或卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。
於本發明之方法的某些具體實施例中，本文揭露之化合物亦與本文所揭示的治療相同癌症之任一種第二治療劑一起給藥。
本揭露亦提供本文揭露之化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物或包含該化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物之醫學上可接受之組成物在上述任何本發明方法中的用途。於一具體實施例中，係提供本文揭露之化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物或包含該化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物之醫學上可接受之組成物，其係用於上述任何本發明方法中。於另一具體實施例中，係提供本文揭露之化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物或包含該化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物之醫學上可接受之組成物在製造用於上述任何本發明方法中的藥品中的用途。
相關申請之交叉引用
本申請係主張2020年5月5日提出申請之國際專利申請第PCT/CN2020/088585號之優先權權益。前述申請案之整體內容係藉由引用方式併入本文中。
1.概述
本發明係提供用於例如癌症治療之治療的本發明之一種化合物或其醫學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種醫藥製劑，其係包含本發明之化合物或其醫學上可接受之鹽以及醫學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明係提供一種用於治療癌症的本發明之化合物或其醫學上可接受之鹽。特別地，彼等癌症可係下文揭示之任何癌症，諸如，結直腸癌、乳癌(包括成年女性或停經後女性的ER+HER2晚期或轉移性或復發性乳癌)、肺癌，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)、***癌、膠質母細胞瘤、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性骨髓性白血病(AML)。
本發明復提供治療哺乳動物之癌症的方法，該癌症係選自由結直腸癌、乳癌(包括成年女性或停經後女性的ER+HER2晚期或轉移性或復發性乳癌)、肺癌，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)、***癌、膠質母細胞瘤、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性骨髓性白血病(AML)所組成之群組，該方法係包括向需要此治療之哺乳動物給藥有效量之本發明化合物或其醫學上可接受之鹽。
此外，本發明係提供本發明之化合物或其醫學上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥品中的用途。特別地，彼等癌症係選自由結直腸癌、乳癌(包 括成年女性或停經後女性的ER+HER2晚期或轉移性或復發性乳癌)、肺癌，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)、***癌、膠質母細胞瘤、套膜細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病所組成之群組。
又，本發明係提供一種用於治療的醫藥製劑，其係包含本發明之化合物或其醫學上可接受之鹽以及醫學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明亦提供一種用於治療結直腸癌、乳癌(包括成年女性或停經後女性的ER+HER2晚期或轉移性或復發性乳癌)、肺癌，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)、***癌、膠質母細胞瘤、套膜細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病的醫藥製劑，其係包含本發明之化合物或其醫學上可接受之鹽以及醫學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
可治療之疾病適應症以及可用於聯合治療之潛在第二治療劑係進一步詳述於下列段落中。
應理解，本文中揭示之任何實施例，包括彼等僅於下列段落之一中揭示者或僅於實例中揭示者，可與任何一個或多個本發明之附加實施例組合，除非明確否認或以其它方式不適宜/不適用。
2.定義
本文所揭示之化合物可包含一個或多個對稱中心，並因此可以各種立體異構形式存在，例如，鏡像異構物及/或非鏡像異構物。舉例而言，本文所揭示之化合物可為獨立鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物之形式，或可為立體異構物之混合物形式，包括外消旋混合物及富集一個或多個立體異構物之混合物。
鏡像異構物混合物及非鏡像異構物混合物可藉由已知方法，例如，手性氣相層析、手性高效液相層析、將化合物結晶為手性鹽複合物或將化合物在手性溶劑中結晶，拆分為其鏡像異構物或立體異構物組成。鏡像異構物及非 鏡像異構物亦可藉由已知的不對稱合成方法從非鏡像異構體純中間體或鏡像異構純中間體、試劑及催化劑獲得。參見，舉例而言，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)：及Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
當化合物係藉由指示單一鏡像異構物之名稱或結構指定時，除非另做指示，否則該化合物係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學上純的(亦稱為「鏡像異構純的」)。光學純度係所命名或描述之鏡像異構物於混合物中的重量除以兩種鏡像異構物之混合物的總重量。
當所揭露之化合物的立體化學係藉由結構命名或描述並且所命名或描述之結果涵蓋超過一種立體異構物(例如，於非鏡像異構物對中)時，應當理解，其係包括所涵蓋之立體異構物之一者或所涵蓋之立體異構物的任意混合物。應當進一步理解，所命名或描述之立體異構物的立體異構純度以重量計係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。這種情況下，立體異構純度係藉由該名稱或結構所涵蓋之立體異構物的混合物之總重量除以全部立體異構物之混合物的總重量而確定。
當藉由名稱或結構描述幾何異構物時，應當理解，所命名或描述之幾何異構物的幾何異構純度以重量計係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純的。幾何異構純度係藉由混合物中所命名或描述之幾何異構物的重量除以混合物中兩種幾何異構物的總重量而確定。
外消旋混合物係意指50%之一種鏡像異構物以及50%之對應鏡像異構物。本發明係涵蓋本發明之化合物的全部鏡像異構純的、鏡像異構富集的、非鏡像異構純的、非鏡像異構富集的及外消旋混合物以及非鏡像異構混合 物。
本文所揭示之化合物亦可包括於中間體或最終化合物中出現之原子的全部同位素。同位素係包括彼等具有相同原子序數但具有不同原子量的原子。舉例而言，氫之同位素係包括氚及氘。
應當認識到，天然同位素豐度之一些變更係出現於合成化合物中，取決於合成中所使用之化學材料的來源。因此，本文中揭露之化合物的製備將固有地包含少量之氘化類同位素分子。儘管有此變更，但天然豐度的安定氫及碳同位素的濃度與本發明化合物之安定同位素取代程度相比係小且非物質性者。參見，例如，Wada,E等人，Seikagaku,1994,66：15；Gannes,LZ等人，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol,1998,119：725。
本文所揭示之化合物可以各種互變異構物形式存在。術語「互變異構物」或「互變異構」係指由至少一次氫原子形式性遷移及至少一次價態改變所產生的兩種或更多種可相互轉化的化合物/取代基(例如，單鍵至雙鍵、參鍵至單鍵，反之亦然)。示例性之互變異構作用係包括酮與烯醇、醯胺與醯亞胺、內醯胺與內醯亞胺、烯胺與亞胺及烯胺與(不同烯胺)之互變異構作用。本發明的教示係涵蓋互變異構物形式之化合物，其係包括結構上未描述之形式。所有此類化合物之此類異構形式係明確包括。如果化合物之互變異構物係芳香族，則此化合物係芳香族。同樣，如果化合物之互變異構物係雜芳基，則此化合物係雜芳基。
於某些情況下，存在所揭露之化合物的互變異構形式，諸如以下所示之互變異構結構：
Figure 110116234-A0202-12-0008-7
應當理解，當本文之化合物係藉由結構式表示或藉由本文中之化學名稱指定時，可能存在之該化合物的其它互變異構形式係全部為該結構式所 涵蓋。
本發明之化合物可以自由形式存在而用於治療，或若適宜，作為醫學上可接受之鹽的形式存在。
本文中，術語「醫學上可接受之鹽」係指於合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類及較低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應等且與合理的效益/風險比例相稱的鹽類。醫學上可接受之鹽係發明所屬技術領域中習知者，舉例而言，Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細揭示醫學上可接受之鹽，藉由引用併入本文中。本發明之化合物的醫學上可接受之鹽係包括彼等衍生自合適之無機及有機酸及鹼者。醫學上可接受之酸加成鹽的實例係胺基與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸的無機酸所形成的鹽或與諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸所形成的鹽，或藉由使用發明所屬技術領域中其它已知方法，諸如離子交換，所形成的鹽。其它醫學上可接受之鹽係包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、亞硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月硅酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適宜之鹼類的鹽係包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4 -鹽。代表性鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。再者，當適宜時，醫學上可接受之鹽係包括銨、四級銨及胺陽離子使用抗衡離子諸如鹵離子、氫氧 根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根形成者。
此類醫學上可接受之酸加成鹽及其常用製備方法係發明所屬技術領域中習知者。參見，例如，Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；Bighley等人，in“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.”Eds.Swarbrick and Boylan,Vol.13,Marcel Dekker,Inc.,New York,Basel,Hong Kong 1995,pp.453-499；Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences,66(1)：1977。
術語「組成物」與「製劑」可互換使用。
「個體」係哺乳動物，較佳係人類，但亦可係需要獸醫學治療之動物，例如，陪伴動物(例如，狗、貓等)、農場動物(例如，牛、綿羊、豬、馬等)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。
術語「給藥(administer)」、「給藥(administering)」或「給藥(administration)」係指將本發明之化合物或其組成物引入個體體內或體表之方法。此等方法係包括但不限於，關節內(在關節之內)、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、口服、外用、鞘內、吸入、透皮、直腸內等。可與本文揭示之劑及方法合用的給藥技術係見於，例如，Goodman及Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics，目前版本，Pergamon；及Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa)。
術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」係指逆轉、緩解或抑制本文所揭示之疾病的進展。在一些具體實施例中，治療可於業經發展出或業經觀察到該疾病之一個或多個跡象或症狀之後給藥(亦即，治療性治療)。於其它具體實施例中，治療可於不存在該疾病之跡象或症狀下給藥。舉例而言，治療可於症狀發作之前給藥至易受感染之個體(亦即，預防性治療)(例 如，鑑於病史及/或鑑於曝露於病原體)。治療亦可於症狀業經解決之後繼續進行，以例如延緩或防止復發。
術語「病症」、「疾病」與「病變」可互換使用。
通常，本文所教示之化合物的有效量係依據各種因素而變，諸如給定之藥物或化合物、醫藥製劑、給藥途徑、疾病或病變類型、被治療之個體或宿主之屬性等，但儘管如此仍能由發明所屬技術領域中具有通常知識者常規地確定。本發明所教示之化合物的有效量可由具有發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的常規方法輕易地確定。
術語「有效量」係意指，當給藥至個體時導致有益效果或所欲效果的量，該有益效果或所欲效果包括臨床結果，例如，相對於對照物，抑制、阻抑或減少該個體之被治療病症的症狀。舉例而言，有效量可以單位劑型給出(例如，每天1mg至約50g，例如，每天1mg至約5g)。
「治療有效量」係對可檢測地殺死或抑制癌細胞生長或擴散；腫瘤之大小或數目；或其它衡量癌症之水平、階段、進程或嚴重性之指標。所需之確切量將在個體與個體之間可變，取決於個體之物種、年齡及一般健康狀況；疾病之嚴重性；具體之抗癌劑；給藥之模式；與其它療法之聯合治療；等等。
上述式中使用之通用化學術語係具有其一般意義。
如本文中所用，「h」係指一個或多個小時，「min」係指一分鐘或多分鐘，「Cdk」或「CDK」係指週期蛋白依賴型激酶，「pRb」係指視網膜胚細胞瘤蛋白，「MCL」係指套膜細胞淋巴瘤，「AML」係指急性骨髓性白血病，「CML」係指慢性骨髓性白血病，「Boc」係指N-第三丁氧基羰基，「EA」係指乙酸乙酯，「DCM」係指二氯甲烷，「DMSO」係指二甲基亞碸，「DMA」係指二甲基乙醯胺，「THF」係指四氫呋喃，「MtBE」係指甲基第三丁基醚，「TEA」係指三乙胺，「FBS」係指胎牛血清，「PBS」係指磷酸鹽緩衝鹽水， 「BSA」係指牛血清白蛋白，「RT」係指室溫，「mpk」係意指毫克每公斤，「po」係指經口(口服)，「qd」係意指每天給藥一次，「HPLC」係意指高效液相層析，「q2d」係意指每2天給藥單一劑量，「q2dx10」係意指每2天給藥單一劑量給藥10個單一劑量，「VSMC」係指血管平滑肌細胞，以及，「XRD」係指X射線繞射。
3.化合物
本揭露之另一態樣係關於經標記之本發明之化合物(經放射標記、經螢光標記等)，其不僅可用於成像技術還可用於體內和體外分析，用於定位和定量包括人類在內之組織樣本中的CDK，以及用於藉由抑制經標記之化合物的結合而鑑鑑定CDK配體。據此，本揭露係包括此類經標記之化合物。
本揭露進一步包括同位素標記的本發明之化合物。「同位素標記」或「放射標記」之化合物係本發明之化合物的一個或多個原子被另一原子替換或取代而得的化合物，該另一原子係具有不同於典型見於自然界(亦即，天然出現)之原子質量或原子序數的原子質量或原子序數。可併入本發明之化合物中的合適之放射性核種係包括但不限於，2H(亦寫作表示氘之D)、3H(亦寫作表示氚之T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明之經放射標記之化合物中的放射性核種亦取決於該經發射標記之化合物的具體應用。
本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入本發明之化合物中的合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法係發明所屬技術領域中習知者，並且具有發明所屬技術領域中具有通常知識者將輕易地認知可應用於本發明之化合物的方法。
經標記之本發明之化合物可用於篩選檢定中以鑑別/評估化合物。舉例而言，可藉由當經標記之新合成或鑑別的化合物(亦即，測試化合物)與 CDK時透過標記之蹤跡監控該化合物之濃度而評估其結合CDK的能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)之減少與已知結合CDK之另一化合物(亦即，標準化合物)結合的能力。據此，測試化合物與標準化合物競爭結合CDK的能力直接與其結合親和性關聯。相反，於其它篩選檢定中，標準化合物係經標記而測試化合物係未經標記。據此，係監控經標記之標準化合物的濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，並因此探知測試化合物的相對結合親和性。
於一具體實施例中，係提供該化合物或其醫學上可接受之鹽或立體異構物，其中一個或多個氫原子係被氘替換。
4.可治療之疾病及治療方法
本發明之某些化合物係CDK2、CDK4及/或CDK6之選擇性抑制劑，並且因此可用於治療疾病或病變，該疾病或病變之特徵在於可藉由包括CDK2、CDK4及/或CDK6之CDK-週期蛋白複合物之活性降低而抑制不正常的細胞增殖。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係相對於CDK2選擇性地抑制CDK4/6，且後者(CDK2)與前者(CDK4/6)之IC50值的比為至少約10、20、50、100、200、300、400、500、800、1,000、2,000或更高。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係相對於CDK6選擇性地抑制CDK4，且前者(CDK6)與後者(CDK4)之IC50值的比為至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、50或更高。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係相對於CDK4選擇性地抑制CDK2，且後者(CDK4)與前者(CDK2)之IC50值的比為至少約2、5、10、15、20、40、50、60、80、100或更高。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係以類似之IC50值抑制CDK2/4/6，例如，10倍、5倍、3倍或2倍內之IC50值。本發明之此類化合物係 可用於治療具有週期蛋白D1或E1或E2擴增或增加之表達的癌症。
CDK2係CDK-週期蛋白複合物之催化次單元，其活性被限制在細胞週期之G1-S階段，於該階段中，細胞製作有絲***所必需之蛋白質並且複製其DNA。CDK2係與週期蛋白E或A複合。週期蛋白E係結合G1階段CDK2，其係G1階段至S階段過渡所需者。另一方面，係需要與週期蛋白A結合之CDK2以前行通過S階段。
儘管CDK2於正常發揮功能之細胞中大部分係可有可無者，但其對於癌細胞之不正常生長進程係關鍵者。週期蛋白E之過表達出現於多種腫瘤細胞中，造成細胞變為依賴CDK2及週期蛋白E。於乳癌、肺癌、結直腸癌、胃癌及骨癌以及白血病及淋巴瘤中觀察到不正常的週期蛋白E活性。同樣，不正常的週期蛋白A2表達係與染色體不穩定及腫瘤增殖有關，而抑制係導致腫瘤生長減少。因此，CDK2及其週期蛋白結合夥伴係表示用於新癌症療法至可能的治療性靶點。臨床前模型業經於限制腫瘤生長方面初步顯示成功，並且亦業經觀察到降低當前化療藥物之副作用。
舉例而言，Caldon等人(Mol Cancer Ther 11(7)：1488-1499,2012)報導週期蛋白E2係包括於預測泰莫西芬(tamoxifen)耐藥性或轉移性乳癌之疾病進展的數個基因特徵中，並且CycE2之高表達係管狀(luminal)B型及HER2亞型之乳癌的特徵，且強烈預測內分泌治療後較短之遠端無轉移存活期(distant metastasis-free survival)。再者，泰莫西芬耐藥性(MCF-7 TAMR)乳癌細胞過度表達週期蛋白E2；並且T-47D乳癌中週期蛋白E1或E2之表達係賦予急性抗***耐藥性，暗示週期蛋白E之過表達對於泰莫西芬耐藥性細胞的抗***耐藥性具有貢獻。泰莫西芬耐藥性細胞之增殖係藉由RNAi所介導之週期蛋白E1、週期蛋白E2或CDK2的敲除而得以抑制。此外，週期蛋白E1或E2之異位表達亦降低對於CDK4抑制之敏感性，但不降低CDK2抑制之敏感性。此外，對於 E週期蛋白過表達細胞及泰莫西芬耐藥性細胞的CDK2抑制恢復了對於泰莫西芬或CDK4抑制的敏感性。
此等資料表明，週期蛋白E2過表達係對於內分泌治療及CDK4抑制兩者之耐藥性的潛在機制，CDK2抑制劑可進而克服此類耐藥性，並且由於它們有效地抑制週期蛋白E1及E2過表達細胞並增強其它療法之效能，可能作為內分泌耐藥性疾病之聯合療法之作成部分而具備有益效果。同樣，具有對於CDK2及CDK4兩者之潛在抑制活性的受試化合物係預期有效地對抗對於內分泌治療或CDK4抑制具備及不具備耐藥性的癌細胞。
因此於某些具體實施例中，本發明之化合物可具有對於CDK2及CDK4兩者之潛在抑制效果(例如，獨立地<10nM、<5nM、<1nM之IC50值水平)，並因此係對於治療泰莫西芬耐藥性或轉移性乳癌有效，諸如，具有CycE過表達之泰莫西芬耐藥性或轉移性乳癌。
舉例而言，可使用實例1至3(藉由引用併入本文)中揭示之方法量測本發明之化合物對於CDK2/4/6的IC50值。
特別地，本發明之化合物係可用於治療癌症。於其它具體實施例中，本發明之化合物係可用於治療慢性炎症疾病，諸如關節炎及囊腫纖維化。
因此，於一個態樣中，本發明係提供一種於哺乳動物中治療癌症之方法，尤其是本文所揭示之癌症，包括向需要此治療之哺乳動物給藥有效量的本發明之化合物。
於相關態樣中，本發明係針對本發明之化合物在製造用於治療癌症的藥品中的用途，尤其是本文所揭示之癌症。
於另一相關態樣中，本發明之化合物可用於製造用於治療癌症的藥品，尤其是本文所揭示之癌症。
於另一相關態樣中，本發明係提供用於在治療癌症的本發明之化 合物，尤其是本文所揭示之癌症。
根據上述本發明之相關態樣之任一者，可部分地透過pRb磷酸化調變CDK4及CDK6在細胞週期上的效果。因此，於其中細胞正在增殖並且包含編碼pRb之功能性的完整Rb1基因的任何癌症類型中，某些本發明之化合物可透過抑制CDK4/6活性而抑制pRb磷酸化，並因此抑制細胞增殖及/或腫瘤生長。
因此於某些具體實施例中，本發明之化合物係可用於治療哺乳動物的pRb+癌症，諸如結直腸癌、乳癌、肺癌、***癌、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(Fry等人，Mol.Cancer Ther.3(11)：1427,2004)、套膜細胞淋巴瘤(Marzec等人，Blood 108(5)：1744,2006)、卵巢癌(Kim等人，Cancer Research 54：605,1994)、胰腺癌(Schutte等人，Cancer Research 57：3126,1997)、惡性黑素瘤及轉移性惡性黑素瘤(Maelandsmo等人，British Journal of Cancer 73：909,1996)。亦預期本發明之化合物可用於治療哺乳動物(例如，人類)的橫紋肌肉瘤(Saab等人，Mol.Cancer.Ther.5(5)：1299,2006)及多發性骨髓瘤(Baughn等人，Cancer Res.66(15)：7661,2006)，包括復發之難治性多發性骨髓瘤。
同時，Zhang等人(Nature dx.doi.org/10.1038/nature25015,2017)報導，在小鼠腫瘤中及原發性人類胰腺癌樣本中，對體內CDK4/6之抑制可導致磷酸化減少並因此導致Cullin 3SPOP E3連接酶之降解(藉由APC/CCdh1)增加，其進而導致腫瘤細胞表面上之PD-L1含量增加以及腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)數目減少。換言之，對體內CDK4/6之抑制係提升PD-L1蛋白質含量，並且有助於增加以PD-1(程式化細胞死亡蛋白質1)及PD-L1(用於PD-1之配體)為靶點之免疫檢查點療法之耐藥性。另一方面，在小鼠腫瘤模型中，將CDK4/6抑制劑治療與抗PD-1免疫療法聯合係增強腫瘤退化，並且顯著地改善總體存活率。
因此於某些具體實施例中，本發明之化合物可與PD-1/PD-L1免 疫檢查點抑制劑聯合使用以提升對於人類癌症的療效。
可與本發明之化合物合用的PD-1及PD-L1抑制劑係發明所屬技術領域中已知者。PD-1抑制劑係包括對於PD-1為特異性的單株抗體或其抗原結合片段。示例性PD-1抑制劑係包括派姆單抗(Pembrolizumab(Keytruda))、納武單抗(Nivolumab(Opdivo))及塞米利單抗(Cemiplimab(Libtayo))。PD-L1抑制劑係包括對於PD-L1為特異性的單株抗體或其抗原結合片段。示例性PD-L1抑制劑係包括阿特珠單抗(Atezolizumab(Tecentriq))、阿維魯單抗(Avelumab(Bavencio))及德瓦魯單抗(Durvalumab(Imfinzi))。
可與本發明之化合物合用之用於增強對於人類癌症之療效的額外免疫檢查點抑制劑係包括對於CTLA-4為特異性的單株抗體或其抗原結合片段，諸如伊匹單抗(Ipilimumab(Yervoy))。
可與本發明之化合物合用之用於增強對於人類癌症之療效的其它免疫檢查點抑制劑係包括對於PD-1及PD-L1為特異性的雙特異性抗體或其抗原結合片段，或對於PD-1及PD-L1或PD-1及CTLA-4、等等為特異性的單株抗體或其抗原結合片段的組合。
於某些具體實施例中，本發明之化合物可與Tyr激酶抑制劑例如受體Tyr激酶(RTK)抑制劑合用以增強對於人類癌症的療效。示例性Tyr激酶抑制劑係包括ALK抑制劑(諸如克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、艾樂替尼(Alectinib)、佈加替尼(Brigatinib))、Bcr-Abl抑制劑(諸如博舒替尼(Bosutinib)、達沙替尼(Dasatinib)、伊馬替尼(Imatinib)、尼羅替你(Nilotinib)、帕納替尼(Ponatinib))、BTK抑制劑(諸如依魯替尼(Ibrutinib))、c-Met抑制劑(諸如克唑替尼(Crizotinib)、卡博替尼(Cabozantinib))、EGFR抑制劑(諸如吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿法替尼(Afatinib)、奧希替尼(Osimertinib))、JAK抑制劑(諸如魯索替尼(Ruxolitinib)、托 法替尼(Tofacitinib))、MEK1/2抑制劑(諸如曲美替尼(Trametinib))、PDGFR抑制劑(諸如阿昔替尼(Axitinib)、吉非替尼(Gefitinib)、伊馬替尼(Imatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、尼達尼佈(Nintedanib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉菲尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib))、RET抑制劑(諸如凡德他尼(Vandetanib))、Src家族激酶抑制劑(諸如博舒替尼(Bosutinib)、達沙替尼(Dasatinib)、帕納替尼(Ponatinib)、凡德他尼(Vandetanib))及VEGFR家族抑制劑(諸如阿昔替尼(Axitinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、尼達尼佈(Nintedanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、索拉菲尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib))。
可與受試化合物合用之其它合適的激酶抑制劑以及可治療之癌症指標係揭示於Bhullar等人，Molecular Cancer 17：48,2018(藉由引用整體併入本文)中。
其它額外之RTK抑制劑係包括單株抗體及其抗原結合片段，包括抗EGFR mAB諸如西妥昔單抗(cetuximab)(在治療例如肺癌、結直腸癌及頭頸癌中有效)及抗HER2 mAb諸如曲妥珠單抗(trastuzumab)(對於治療例如乳癌有效)。
在某些具體實施例中，本發明之化合物可與激素受體訊號傳導之拮抗劑諸如之前關於乳癌治療所揭示者合用。
可使用本發明之化合物治療的癌症包括：非霍奇金氏(Non-Hodgkin's)淋巴瘤；惡性間皮瘤；非小細胞肺癌；膽管癌；軟組織肉瘤；膠質母細胞瘤；(復發性)腦腫瘤；繼發於激素受體陽性乳癌的腦轉移、非小細胞肺癌、黑素瘤(包括對於週期蛋白D1表達為陽性的黑素瘤)；(復發性或持續性)子宮內膜癌；(復發性或轉移性)頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；肝細胞癌；食道鱗狀上皮細胞癌(SCC)；食道腺癌(ADC)；腎細胞癌及泌尿道上皮細胞癌。
於某些具體實施例中，可治療的癌症係包括：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌(包括SCL及NSCLC)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、鼻癌、頭頸癌、***癌或皮膚癌；淋巴系統之造血性惡性腫瘤；骨髓系統之造血性惡性腫瘤；甲狀腺濾泡狀癌；間質源之腫瘤；中樞或周圍神經系統之腫瘤；黑素瘤；家族性黑素瘤；精細胞瘤；畸胎上皮癌；骨肉瘤；著色性乾皮症；角質棘皮瘤；甲狀腺濾泡狀癌；卡波西肉瘤、鱗癌、肉瘤；或起源於間質的腫瘤。
於某些具體實施例中，淋巴系統之造血性惡性腫瘤係白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或伯基特氏(Burkett's)淋巴瘤。
於某些具體實施例中，中樞或周圍神經系統之腫瘤係星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤或神經鞘瘤。
於某些具體實施例中，該癌症係小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、T細胞ALL及套膜細胞淋巴瘤。
於某些具體實施例中，該癌症係選自由下列所組成之群組：結直腸癌、套膜細胞淋巴瘤、乳癌(包括晚期或轉移性或復發性乳癌)、胰腺癌、卵巢癌、神經膠質母細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌，尤其是NSCLC。
於某些具體實施例中，該癌症係NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或轉移性乳癌，並且該治療係包括向有此需要之哺乳動物給藥治療有效量的本發明之化合物及鹽酸吉西他濱(gemcitabine HCl)。
於某些具體實施例中，該癌症係NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或轉移性乳癌，其中包含本發明之化合物的藥品亦包括鹽酸吉西他濱或係與鹽酸吉西他濱同步地、獨立地或依序地給藥。
於某些具體實施例中，本發明之化合物可與其它用於治療NSCLC、胰腺癌、卵巢癌及轉移性乳癌的劑合用。舉例而言，在NSCLC、胰腺癌、卵巢癌及轉移性乳癌的治療中，本發明之化合物可與鹽酸吉西他濱同步地、獨立地或依序地合用。
於某些具體實施例中，該癌症係選自由結直腸癌、神經膠質母細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌所組成之群組。
於某些具體實施例中，該癌症係神經膠質母細胞瘤或星細胞瘤，並且該治療係使用治療有效量的本發明之化合物與替莫唑胺(temozolomide)之組合。本發明之化合物係與替莫唑胺(temozolomide)同步地、單獨地或依序地給藥。
乳癌治療
於某些具體實施例中，本發明之化合物可用來治療乳癌。
乳癌於全球範圍內係顯著之健康負擔，僅乳癌即佔據2016年美國癌症相關死亡人類數之約7%。全部乳癌中，約75%係診斷為激素受體陽性(HR+)乳癌，其係表達***受體(ER)及/或孕酮受體(PgR)，並且典型係依賴於ER訊號傳導途徑進行生長及存活。換言之，HR+乳癌係利用ER途徑之生物學功能來促進乳癌生長、發展及進展。同時，HR+乳癌對於ER訊號傳導之依賴性使得此類乳癌係內分泌治療劑之治療性靶點，該內分泌治療劑係以***訊號傳導途徑為靶點，諸如芳香酶抑制劑(AI；包括來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane))、選擇性ER調節劑(泰莫西芬)及選擇性ER下調劑(氟維司群(fulvestrant))等。
儘管內分泌治療係構成用於HR+乳癌之治療主幹，但由於存在替代存活或「逃逸」途徑，內分泌治療之療效係受限於高比例的預先存在之新(de novo)耐藥性以及在治療過程中得到之耐藥性。ER途徑及多種已知之逃逸途徑係透過週期蛋白D-CDK4/6-CDK4抑制劑(INK4)-視網膜母細胞瘤(Rb)途徑作動以 促進腫瘤生長。因此，以ER及週期蛋白D-CDK4/6-INK4-Rb途徑兩者為靶向之組合通常係導致更廣泛地抑制腫瘤的生長，並預防逃逸途徑之活化，防止內分泌治療的耐藥性之發展。參見，Sammons等人，Current Cancer Drug Targets 17：637-649,2017。
因此於某些具體實施例中，乳癌係pRb+乳癌。於某些具體實施例中，乳癌係激素受體(HR)陽性(例如，***受體陽性(ER+)、孕酮受體陽性(PR+)或ER+PR+)、HER2/neu陰性之癌症，包括HR+HER2-或ER+HER2-晚期或轉移性或復發性乳癌。於某些具體實施例中，HR+HER2-或ER+HER2-晚期或轉移性或復發性乳癌係在成年女性或停經後女性中。
於某些具體實施例中，本發明之化合物或單獨使用，或與芳香酶抑制劑(其係抑制***產生)合用，以治療HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性或復發性乳癌。於某些具體實施例中，芳香酶抑制劑短暫地令芳香酶失活(諸如阿那曲唑(anastrozole(ARIMIDEX®))及來曲唑(letrozole(FEMARA®)))。於某些具體實施例中，芳香酶抑制劑永久地令芳香酶失活(諸如依西美坦(exemestane(AROMASIN®)))。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係與干擾***刺激乳癌細胞生長之能力的化合物合用，該化合物係諸如結合至***受體以防止***結合的選擇性***受體調節劑(SERM)，諸如泰莫西芬(tamoxifen(NOLVADEX®))及托瑞米芬(toremifene(FARESTON®))。泰莫西芬業經用於治療HR+乳癌超過30年。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係與諸如氟維司群(fulvestrant(FASLODEX®))之不具***激動劑活性的純抗***合用。
於某些具體實施例中，HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性或復發性乳癌係在停經後女性中。於某些具體實施例中，HR陽性、HER2陰性晚期 或轉移性或復發性乳癌係於採取改變患者激素(例如，***及/或孕酮)之治療後發展，或於使用另一激素治療後惡化。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係用於正在經歷卵巢摘除或業經接受卵巢摘除之患者。於某些具體實施例中，卵巢切除術係藉由卵巢切除術或放射治療進行。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係與暫時抑制卵巢功能(例如，***及/或孕酮的產生)之化合物合用。此類化合物係包括促性腺素釋放激素(GnRH)激動劑或促黃體激素釋放激素(LH-RH)激動劑，包括戈捨瑞林(goserelin(ZOLADEX®))及亮丙瑞林(leuprolide(LUPRON®))。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係與抑制CYP3A4之化合物合用，該化合物係諸如，利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、克拉黴素(clarithromycin)、泰利黴素(telithromycin)、氯黴素(chloramphenicol)、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、帕沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、奈法唑酮(nefazodone)、可比司他(cobicistat)、胺碘酮(amiodarone)、阿瑞匹坦(aprepitant)、維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)、紅黴素(erythromycin)、氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、佛手柑素(bergamottin)、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、環孢素(cyclosporine)、杜奈達隆(donedarone)、氟伏沙明(fluvoxamine)、伊馬替尼(imatinib)、纈草(Valerian)、丁丙諾啡(buprenorphine)、咖啡油醇(cafestol)、西洛他唑(cilostazol)、福沙吡坦(fosaprepitant)、加巴噴丁(gabapentin)、洛美他派(lomitapide)、鄰甲苯海明(orphenadrine)、雷尼替丁(ranitidine)、雷諾嗪(ranolazine)、他克莫司(tacrolimus)、替格瑞洛(ticagrelor)、丙戊酸(valproic acid)、氨氯地平(amlodipine)、***二酚(cannabidiol)、二硫胺甲酸鹽(dithiocarbamate)、米非司酮(mifepristone)、諾氟沙星(norfloxacin)、地拉韋啶 (delavirdine)、孕二烯酮(gestodene)、咪拉地爾(mibefradil)、楊桃(star fruit)、水飛薊(milk thistle)、菸鹼醯胺(niacinamide)、銀杏(ginkgo biloba)、胡椒鹼(piperine)、異菸酸酊(isoniazid)及槲皮素(quercetin)。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係與IGF-1/IGF-2之抑制劑合用，諸如抗IGF-1/IGF-2之單株抗體或其抗原結合片段。示例性抗體係包括新妥珠單抗(xentuzumab)，其係一種人源化IgG1 mAb。
於某些具體實施例中，本發明之化合物係與抑制PI3K之化合物合用。咸信，抑制PI3K係降低週期蛋白D1及其它G1-S細胞週期蛋白之水平，消除pRb磷酸化，並且抑制S期轉錄程序之活化。用於與本發明之化合物合用的代表性PI3K抑制劑係包括艾代拉利西(idelalisib)、庫潘利西(copanlisib)、杜維利西(duvelisib)、他賽利西(taselisib)、哌立福新(perifosine)、佈帕利西(buparlisib)、奧佩利西(alpelisib)、安博拉利西(umbralisib)、可潘利西(copanlisib)、達卡托利西(dactolisib)及沃塔利西(voxtalisib)。
於某些具體實施例中，待治療之哺乳動物係人類，諸如患有乳癌的成年女性(例如，患有在採取採編患者激素的療法後進展的激素受體(HR)陽性、人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的晚期或轉移性或復發性乳癌的停經後女性或成年女性)。
此外，本發明的某些化合物係顯現能跨越血腦屏障的優勢特性。此類化合物因此能夠滲透到腦部，並因此可用於治療原發性及轉移性腦腫瘤，於該腫瘤中，細胞係正在增殖並且含有功能性的完整Rb1基因。此類pRb+腦腫瘤之實例係包括神經膠質母細胞瘤，以及髓母細胞瘤及星狀細胞瘤(Lee等人，Science 235：1394,1987)。
替莫唑胺(temozolomide)係一種細胞毒性之DNA烷基化劑，用於治療包括神經膠質母細胞瘤及星細胞瘤在內之腦腫瘤(Friedman等人，Clin. Cancer Res.6(7)：2585-2597,2000)，包括黑素瘤、乳癌及NSCLC之腦轉移(Siena等人，Annals of Oncology,doi：10.1093/annonc/mdp343,2009)。替莫唑胺與DNA相互作用，造成化學修飾/損傷(Marchesi等人，Pharmacol.Res.56(4)：275-287,2007)。因此，於一些具體實施例中，本發明之化合物可與替莫唑胺合用，用於治療原發性及轉移性pRb+腦腫瘤，諸如神經膠質母細胞瘤及星細胞瘤，例如，其中此類轉移係源自黑素瘤、乳癌或NSCLC。
5.醫藥組成物
本發明係提供醫藥組成物，其係包含本文所揭示之化合物的任一者或其醫學上可接受之鹽以及一種或多種醫學上可接受之載劑或賦形劑。
「醫學上可接受之賦形劑」及「醫學上可接受之載劑」係指一種物質，其係輔助活性劑之形成及/或給藥之個體及/或由個體吸收，並且可包括在本揭露之組成物中而不造成對於該個體之顯著毒性副作用。醫學上可接受之載劑及賦形劑的非限制性實例係包括水、NaCl、生理食鹽水、經乳酸化之林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、芳香劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇類、油類、凝膠類、諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉之碳水化合物類、脂肪酸酯類、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及著色劑等。此類製劑可經無菌化，且若需要可與不會對本文所提供之化合物的活性造成有害反應或干擾之佐劑混合，諸如潤滑劑、防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽類緩衝劑、著色劑及/或芳香物質等。具有發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知，其它醫藥載劑及賦形劑係適用於與所揭露之化合物合用。
此等組成物視需要進一步包含一種或多種附加治療劑。或者，本發明之化合物可與一種或多種其它治療方案(例如，Gleevec或其它激酶抑制劑、干擾素、骨髓移植物、法尼基轉移酶抑制劑、雙膦酸鹽、沙利度胺(thalidomide)、 癌症疫苗、激素療法、抗體、放射線等)聯合給藥至有此需要之患者。例如，用於與本發明之化合物聯合給藥或包合在醫藥組成物的附加治療劑可係另外一種或多種抗癌劑。
如本文中所揭示，本發明之組成物係包含與醫學上可接受之載劑一起之本發明之化合物，如本文中所用，該載劑係包括任何及全部溶劑、稀釋劑或其它媒介物、分散劑或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等，如適用於所欲之具體劑型者。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十五版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975)係揭露用於配製醫藥組成物之各種載劑及已知之其製備技術。除非任何傳統載劑介質係與本發明之化合物不相容，諸如藉由產生任何非所欲之生物學效應或以有害之方式與醫藥組成物中任何其它組分相互作用，否則其用途視為在本發明之範疇內。可用作醫學上可接受之載劑的材料的一些實例係包括但不限於，糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉類，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末化黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無熱原(pyrogen-free)之水；等張鹽水；林格氏溶液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其它非毒性之相容潤滑劑諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、芳香劑及香味劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該組成物中。
6.製劑
本發明亦涵蓋一類組成物，其係包含與一種或多種醫學上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(本文中統稱為「載劑」材料)以及若需要，其它活 性成分聯合使用的本發明之活性化合物。
於某些具體實施例中，本發明係提供用於治療癌症的醫藥製劑，尤其是本文所揭示之癌症，其係包含本發明之化合物或其醫學上可接受之鹽以及醫學上可接受之載劑。
於某些具體實施例中，本發明係提供用於治療選自由結直腸癌、套膜細胞淋巴瘤、乳癌(包括成年女性或停經後女性之ER+HER2-晚期或轉移性或復發性乳癌)、神經膠質母細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌，尤其是NSCLC所組成之群組的癌症的醫藥製劑，其係包含本發明之化合物或其醫學上可接受之鹽以及醫學上可接受之載劑。
於某些具體實施例中，本發明係提供用於治療神經膠質母細胞瘤或星狀細胞瘤的醫藥製劑，其係包含本發明之化合物及替莫唑胺(temozolomide)以及醫學上可接受之載劑。
於某些具體實施例中，本發明亦提供醫藥製劑，其係包含本發明之化合物或其醫學上可接受之載劑、替莫唑胺以及醫學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
於某些具體實施例中，本發明係提供用於治療NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或轉移性乳癌(包括成年女性或停經後女性的ER+HER2-晚期或轉移性或復發性乳癌)的醫藥製劑，其係包括本發明之化合物、鹽酸吉西他濱以及醫學上可接受之載劑。
於某些具體實施例中，本發明亦提供醫藥製劑，其係包含本發明之化合物或其醫學上可接受之載劑、鹽酸吉西他濱以及醫學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明之活性化合物可藉由任何適宜途徑給藥，較佳係以適用於此途徑之醫藥組成物的形式給藥，並且給藥劑量係對於預期治療有效。本發明之 化合物及組成物可例如經口給藥、經黏膜給藥、外用給藥、直腸給藥、經肺部給藥諸如藉由吸入噴霧給藥，或經包括血管內給藥、靜脈內給藥、腹膜內給藥、皮下給藥、肌肉內給藥、胸骨內給藥及輸注技術在內之腸胃外給藥，以含有傳統醫學上可接受之載劑、佐劑及媒介物之劑量單元製劑給藥。
本發明之醫藥活性化合物可根據傳統製藥方法治療，以製造用於給藥至包括人類及其它哺乳動物在內之患者的藥劑。
對於口服給藥，該醫藥組成物可係例如片劑、膠囊劑、懸浮體或液體之形式。該醫藥組成物較佳係作成包含特定量之活性成分的劑量單位形式。
此類劑量單位之實例係片劑或膠囊劑。例如，用於人類或其它哺乳動物之合適日劑量可依據患者情況及其它因素而變，但再一次地可使用常規方法確定。
用於使用本發明之化合物及/或組成物治療疾病的化合物之給藥量以及劑量方案係取決於多種因素，包括個體之年齡、體重、性別及醫療條件；疾病之類型；疾病之嚴重性；給藥途徑及頻率；以及所採用之具體化合物。因此，劑量方案可大幅度改變，但可使用標準方法常規地確定。如先前所提及者，日劑量可係於一次給藥中給出，或可分為2、3、4或更多次給藥。
對於治療性目的，本發明之活性化合物係通常與適用於所指示之給藥途徑的一種或多種佐劑、賦形劑或載劑合用。如果口服給藥，該化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、***膠、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶及/或聚乙烯醇混合，並隨後製成片劑或膠囊劑以便於給藥。此類膠囊劑或片劑可包含控制釋放製劑，如可以活性化合物於羥丙基甲基纖維素中之分散體形式提供者。
於皮膚病之情形中，較佳可係將本發明之化合物的外用製劑施用 至患病區域，每天二至四次。適用於外用給藥之製劑係包括適用於透過皮膚滲透之液體或半液體製劑(例如，擦劑、乳液、軟膏、霜劑或貼劑)及適用於給藥至眼、耳或鼻之滴劑。對於外用給藥，活性成分可佔製劑重量之0.001%至10% w/w，例如，按製劑重量計之1%至2%，雖然其可佔製劑之至多10% w/w，但較佳不超過5% w/w，且更佳0.1%至1%。
本發明之化合物亦可藉由透皮裝置給藥。較佳地，透皮給藥將係使用貯藏器及多孔膜類型或固體基質類型之貼劑實施。於每種情況下，活性劑係被持續地從貯藏器或微膠囊透過膜遞送至活性劑可滲透之接著劑中，該接著劑係與接受者之皮膚或黏膜接觸。如果活性劑係透過皮膚被吸收，則係將活性劑之受控且預定的流量給藥至接受者。於微膠囊之情況下，包封劑亦可發揮膜之功能。本發明之乳液的油相可係從已知成分以已知方式構成。
儘管該相可僅包含乳化劑，但其可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者。較佳地，親水性乳化劑係與充當安定劑之親脂性乳化劑一起包括。亦較佳者係包括油及脂肪兩者。乳化劑與安定劑一起或不與安定劑一起構成所謂乳化蠟，並且該蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化油膏基質，其形成霜製劑之油性分散相。乳化劑以及適用於本發明之製劑中的乳液安定劑係包括單獨使用之Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻春、甘油單硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油二硬脂酸酯，或與蠟合用；或發明所屬技術領域中已知之其它材料。
對適用於該製劑之油或脂肪的選擇係基於達成所欲之化妝品特性進行者，蓋因該活性化合物於可能用於藥物乳液製劑中之大多數油類中的溶解度非常低。因此，霜劑較佳應係非油脂、不染色且可水洗之產物，其係具有適當之黏稠度，以避免從管道或其它容器滲漏。可使用直鏈或分支鏈、一元或二元烷基酯類，諸如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子油脂酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或 分支鏈酯類之摻混物。此等可取決於所需要之特性單獨使用或組合使用。
或者，可使用諸如白軟石蠟之高熔點脂質及/或液體石蠟或其它礦物油類。
適用於外用給藥至眼的製劑亦包括滴眼液，其中活性成分係溶解或懸浮於適當之載劑中，尤其是用於該活性成分之水性溶劑中。
該活性成分較佳係以0.5%至20%，較佳地0.5%至10%，且特別地約1.5% w/w之濃度存在於此類製劑中。
用於腸胃外給藥之製劑可係水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液之形式。此等溶液或懸浮液可從無菌粉末或顆粒使用一種或多種關於在口服給藥之製劑中所提及的載劑或稀釋劑製備，或藉由使用其它適當之分散或潤濕劑以及懸浮劑製備。可將該等化合物溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其它佐劑及給藥模式係醫藥領域中廣泛所知者。該活性成分亦可藉由作為組成物注射而給藥，該組成物係具有適當之載劑，包括鹽水、右旋葡萄糖或水，或具有環糊精(亦即，Captisol)、助溶劑增溶作用(亦即，丙二醇)或微胞增溶作用(亦即，Tween 80)。
無菌可注射製劑亦可係無菌可注射溶液或懸浮液，其係處於非毒性之腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如，作為於1,3-丁二醇中之溶液。於可接受之媒介物及溶解中，可採用者係水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，傳統上係採用無菌之非揮發性油類作為溶劑或分散介質。對於此目的，可採用任何無刺激性之非揮發性油，包括合成性單或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸類可用於可注射製劑中。
對於肺部給藥，醫藥組成物可以氣溶膠形式給藥，或使用包括乾粉氣溶膠至吸入器給藥。
用於藥物之直腸給藥的栓劑可藉由將該藥物與適當之無刺激賦形劑，諸如可可脂及聚乙二醇，混合而製備，該賦形劑於常溫下係固體但在直腸溫度下為液體，並且因此將在直腸中溶解並釋放該藥物。
該醫藥組成物可經歷諸如無菌化之傳統醫藥操作，及/或可包含傳統佐劑，諸如防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。片劑及丸劑可額外地製備為具有腸溶衣。此類組成物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、甜味劑、芳香劑及香味劑。本發明之醫藥組成物係包含本文所揭示之式的化合物或其醫學上可接受之鹽；選自激酶抑制劑(小分子、多肽、抗體等)、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素或抗血管增生化合物之附加劑；以及任何醫學上可接受之載劑、佐劑或媒介物。
本發明之另外的組成物係包含本文中所揭示之式的化合物或其醫學上可接受之鹽；以及醫學上可接受之載劑、佐劑或媒介物。此類組成物可視需要包含一種或多種附加治療劑，包括例如激酶抑制劑(小分子、多肽、抗體等)、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素或抗血管增生化合物。
術語「醫學上可接受之載劑或佐劑」係指一種可與本發明之化合物一起給藥至患者的載劑或佐劑，其不摧毀本發明之化合物的藥理活性，並且當以足以遞送治療量的本發明之化合物的劑量給藥時係無毒者。可用於本發明之醫藥組成物中的醫學上可接受之載劑、佐劑及媒介物係包括但不限於，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、諸如d-α生育酚(tocopherol)聚乙二醇1000琥珀酸酯之自乳化藥物遞送系統(SEDDS)、用於藥物劑型中之界面活性劑，諸如Tweens或其它類似之聚合物遞送基質、諸如人類血清白蛋白之血清蛋白、緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、 鋅鹽、膠質氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶、纖維素系物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鹽、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精類，諸如u-環糊精、P-環糊精及y-環糊精或其化學修飾之衍生物諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基環糊精及3-羥丙基環糊精，或其它溶解之衍生物，亦可較佳地用以增強對本文所揭示之式的化合物的遞送。
該醫藥組成物可以任何口服可接受之劑型口服給藥，該劑型係包括但不限於膠囊劑、片劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。於用於口服用途之片劑的情況下，常用之載劑係包括乳糖及玉米澱粉。諸如硬脂酸鎂之潤滑劑亦係典型添加者。對於膠囊形式之口服給藥，可用之稀釋劑係包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液及/或乳液係口服給藥時，可將該活性成分懸浮或溶解於油性相中，並與乳化及/或懸浮劑合併。
若需要，可添加某些甜味劑、芳香劑及/或著色劑。該醫藥組成物可包含使用脂質體或微膠囊化技術之製劑，其各種實例係發明所屬技術領域中已知者。
該醫藥組成物可藉由鼻腔氣溶膠或吸入給藥。此類組成物係根據醫藥製劑領域中習知之技術製備並且可製備為鹽水中之溶液，採用苯甲醇或其它適當之防腐劑、吸收促進劑以提升生物利用性、氟碳類及/或其它增溶或分散劑，其實例亦係發明所屬技術領域中習知者。
7.治療套組
本發明之一個態樣係關於用於便利地且有效地完成根據本發明之方法或用途的套組。通常，藥物包裝或套組係包含一個或多個填充有一種或多種本發明之醫藥組成物成分的容器。此類套組尤其適用於遞送固體口服劑型諸如片劑或膠囊劑。此類套組較佳係包括多個單位劑量，且亦可包括具有按照其預期用途之順序排列的劑量的卡片。若需要，可提供記憶輔助物，例如，數字、字 母或其它標記之形式或具有日曆插頁，指定治療時間表內可給藥該劑量之日。視需要與此類容器相關者可係監管藥品製造、使用或銷售的政府部門所規定形式的通知，該通知反應製造、使用或銷售的部門對於該藥物產品用於人類給藥的批准。
下列代表性實例係包含重要之附加訊息、例示及指南，其可適用於以各種實施例及其等效物實踐本發明。此類實例係試圖幫助示例性說明本發明，而它們既非試圖亦不應視為限制本發明之範疇。事實上，除了本文中顯示及揭示之彼等以外，當回顧包括下述實例並參照本文所引述之科學及專利文獻時，本發明之各種修飾及其眾多進一步之實施例對於發明所屬技術領域中具有通常知識者將變為顯而易見。
所引述之參考文獻的內容係藉由引用併入本文以幫助示例性說明發明所屬技術領域之狀態。
此外，對於本發明之目的，化學元素係根據Periodic Table of the Elements,CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版內封面之元素週期表鑑確定。此外，有機化學之通用原理以及具體功能性部分及反應性係揭示於“Organic Chemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及“Organic Chemistry,”Morrison & Boyd(第三版)中，兩者之整體內容係藉由引用併入本文。
8.合成方案
式I之化合物可由發明所屬技術領域中具有通常知識者遵循發明所屬技術領域中已知技術及過程製備。更詳而言，式I之化合物係如下文詳述之反應式、方法及實例中詳述者製備。發明所屬技術領域中具有通常知識者應認知，可改變下述反應式中單個步驟以提供式I之化合物。試劑及起始材料對於發明所屬技術領域中具有通常知識者係可輕易獲得者。除非另做指明，否則全部取 代基係如先前定義。
實例
合成實例
設備說明
1H NMR光譜係於Bruker Ascend 400光譜儀上記錄。化學位移係以每百萬份之分數(ppm，δ單位)。耦合常數係以赫茲(Hz)為單位。***模式係描述明顯之多重性，並且指定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
使用梯度沖提方法，使用Waters CORTECS C18+,2.7μm 4.6×30mm在具有SQ檢測器之Waters ACQUITY UPLC上記錄分析性低解析度質譜(MS)。
溶劑A：於水中的0.1%甲酸(FA)
溶劑B：於乙腈中的0.1% FA
1.0分鐘內從5% ACN至95% ACN，保持1.0分鐘，
總計2.5min；流速：1.8mL/min；管柱溫度：40度。
中間體
中間體1
Figure 110116234-A0202-12-0034-8
步驟1
於25℃，向4-苄基氧吡啶(185mg,998μmol)於DCM(10mL)中之溶液中加入胺基2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(236mg,1.1mmol)。於25℃攪拌反應混合物14小時。該混合物係於減壓下濃縮以得到呈無色油狀的所欲粗產物(400mg)。LC-MS：m/z 202[M+H]+。
步驟2
向上述產物(187mg,487μmol)於DMF(10mL)中之溶液中加入Cs2CO3(192mg,1.4mmol)及丁-3-炔-2-酮(94mg,1.4mmol)。於25℃攪拌反應混合物12小時。該反應混合物係用水(50mL)淬滅並用DCM(2×25mL)萃取。有機層用鹽水(20mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥，並於減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析(用PE/EA=10/1沖提)純化以獲得呈黃色固體的所欲產物(90mg,35%產率)。LC-MS：m/z 267[M+H]+。
步驟3
於-20℃，於N2下向甲基(三苯基)溴化鏻(241mg,675μmol)於THF(10ml)中之溶液中逐滴加入丁基鋰(43.3mg,675μmol)。該反應係於-20℃攪拌1小時。隨後，於-20℃逐滴加入1-(5-苄基氧吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酮(90mg,338μmol)於THF(15ml)中之溶液。於10℃攪拌反應混合物3小時。反應混合物用MeOH(3ml)淬滅並於減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC(用PE：EA=1/1沖提)純化以獲得呈黃色固體的所欲粗產物(41mg)。LC-MS：m/z 265[M+H]+。
步驟4
向5-苄基氧-3-異丙烯基-吡唑并[1,5-a]吡啶(600mg,2.3mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中加入Pd/C(60mg)。於30℃於H2下攪拌反應混合物48h。反應混合物經過濾並於減壓下濃縮以獲得呈黃色固體的所欲產物(380mg)。LC-MS：m/z 177[M+H]+。
步驟5
於0℃，於N2下向3-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(650mg,3.7mmol)及DIPEA(410mg,4.1mmol)於DCM(15mL)中之溶液中加入Tf2O(1.1g,4.1mmol)。於0℃攪拌反應混合物2h。反應混合物用鹽水(15mL)洗滌並於Na2SO4乾燥。有機層經過濾，並且濃縮濾液以獲得呈無色油狀的所欲產物(1.1g)。LC-MS：m/z 309[M+H]+。
步驟6
向(3-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)三氟甲磺酸酯(1.1g,3.4mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷(1.3g,5.1mmol)於二
Figure 110116234-A0202-12-0035-19
烷(10mL)中之溶液中加入Pd(dppf)Cl2(249mg,340μmol)及KOAc(1.0g,10.2mmol)。於110℃於N2下攪拌反應混合物2小時。混合物經過濾，並且減壓濃縮濾液以獲得作為深色固體的所欲粗產物(950mg)。 LC-MS：m/z 287[M+H]+。
步驟7
向3-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(950mg,3.3mmol)及2,4-二氯-5-氟-嘧啶(665mg,4.0mmol)於H2O(1mL)及1,4-二
Figure 110116234-A0202-12-0036-20
烷(15mL)中之溶液中加入Na2CO3(1.2g,10mmol)及Pd(dppf)Cl2(242mg,332μmol)。混合物於N2下於110℃攪拌6h。混合物於減壓下濃縮，殘留物藉由管柱層析(EA 0至50%的PE/EA)純化以得到呈黃色固體的所欲產物(650mg,67%產率)。LC-MS：m/z 291[M+H]+。
中間體2
Figure 110116234-A0202-12-0036-9
向3-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(3.5g,12.2mmol)及2,4-二氯嘧啶(2.7g,18.4mmol)於水(3mL)及1,4-二
Figure 110116234-A0202-12-0036-21
烷(60mL)中之溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.9g,1.2mmol)及Na2CO3(1.52g,14mmol)。於N2下於110℃攪拌反應混合物6h。於減壓下濃縮混合物，殘留物藉由管柱層析(具有EA 0至50%的PE)純化以得到呈黃色固體的所欲產物(2.1g,62%產率)。LC-MS：m/z 273[M+H]+。
中間體3
Figure 110116234-A0202-12-0037-10
步驟1
於0℃於1小時內，向2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(1500g,7.2mol)及鐵粉(1933g,34.6mmol)於乙醇(45L)及水(3L)中之混合物中逐滴加入於水(6.5L)中之HCl(1.5L,12M於H2O中)，於95℃攪拌所得混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，接著用碳酸氫鈉(固體)中和至pH=9。將混合物過濾且用乙酸乙酯(500mL)洗滌。濃縮濾液以去除溶劑。然後用乙酸乙酯(9L)萃取溶液。用鹽水(1L)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液以得到呈黃色固體之2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(1200g)，
步驟2
將2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(1200g,6.74mol)於三乙氧基甲烷(3L)中之溶液於氮氣氣氛下於140℃攪拌28小時。濃縮反應物。添加甲酸(1.5L)。於120℃攪拌所得混合物2小時。濃縮溶液以得到殘留物，將該殘留物與石油醚/乙酸乙酯(1/1,400mL)一起磨碎，以得到呈黃色固體的4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1360g)。
步驟3
4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1360g,5.8mol)、K2CO3(5680g,17.4mol)及2-碘丙烷(3951g,23.2mol)於DMF(5L)中之混合物係於氮氣氣氛下於20℃攪拌24小時。將乙酸乙酯(40L)加入反應中且過濾混合物。濃縮濾液以得到殘留物，藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯，自3：1至1：1)純化以得到呈黃色 固體之所欲之產物(710g)。
步驟4
向4,6-二氯-1-異丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶(250mg,1.1mmol)於DMSO(10mL)中之混合物中加入CsF(510mg,3.4mmol)，隨後將混合物於140℃攪拌1.5小時。將所得混合物傾入水(100mL)中，並使用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層係於Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液。殘留物係藉由快速管柱層析(80g 200至300目矽膠，PE/EA=5/1至2/1)純化，以得到呈乳白色固體的所欲產物(210mg,75%產率)。LC-MS：m/z 214.1[M+H]+。
步驟5
向6-氯-4-氟-1-異丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶(30mg,140μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷(35.6mg,140μmol)於二
Figure 110116234-A0202-12-0038-22
烷(5mL)中之溶液中加入醋酸鉀(41.3mg,421μmol)及環戊基(二苯基)膦二氯鈀鐵(15.4mg,21.1μmol)。混合物係使用N2脫氣，並於110℃攪拌16小時。混合物透過矽藻土墊過濾。濾液係於減壓下濃縮以得到呈黑色油的所欲粗產物(50mg)，其係直接用於下一步中。LC-MS：m/z 224.2[M+H]+。
步驟6
於N2氣氛下，向(4-氟-1-異丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)硼酸(50mg,224μmol)及2-氯-5-氟-4-碘嘧啶(53.9mg,224μmol)於二
Figure 110116234-A0202-12-0038-23
烷(3mL)中之溶液中加入Pd(dppf)Cl2(24.6mg,33.6μmol)及KOAc(66mg,672μmol)。混合物係使用N2脫氣，並於110℃攪拌16小時。混合物係於減壓下濃縮。殘留物係藉由使用於石油醚中之0至60%乙酸乙酯沖提的快速管柱層析純化，以得到呈白色固體的所欲產物(30mg,46%產率)。LC-MS：m/z 292.1[M+H]+。
中間體4
Figure 110116234-A0202-12-0039-11
步驟1
向5-溴-2-硝基-吡啶(1g,4.9mmol)及1-異丙基哌嗪(631.6mg,4.9mmol)於二
Figure 110116234-A0202-12-0039-24
烷(40mL)中之溶液中加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(451.1mg,492μmol)、(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-膦(570mg,985μmol)及碳酸銫(4.8g,14.8mmol)。隨後，反應混合物係於110℃於N2下攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮，並藉由矽膠層析(用1-100%乙酸乙酯於石油醚中之沖提液沖提)純化以得到呈白色固體的所欲產物(850mg,68%產率)。LC-MS：m/z 251.1[M+H]+。
步驟2
向1-異丙基-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪(850mg,3.4mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中加入Pd/C(412mg,10%)。隨後，反應混合物用H2脫氣三次並於25℃攪拌3小時。反應混合物係經過濾並隨後用甲醇(20mL)洗滌。合併之溶劑係於減壓下濃縮以得到呈褐色固體的所欲產物(620mg,82%產率)。LC-MS：m/z 221.2[M+H]+。
中間體5
Figure 110116234-A0202-12-0039-12
步驟1
向DCM(36mL)及THF(18mL)中之哌啶-2,4-二酮(2.1g,18.5 mmol)及N-甲基甲胺(3.4g,74.2mmol)的混合物中加入CH3COOH(10mL)，所得混合物係於氮氣氛下於25℃攪拌3h。將三乙醯氧基硼氫化鈉(7.8g,37.1mmol)加至此混合物中，於氮氣氛下於25℃攪拌所得混合物12h。反應用水(50mL)淬滅並真空濃縮以移除DCM及THF。混合物係使用DCM(3×100mL)萃取。有機溶液用鹽水(20mL)洗滌。有機相於Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮以得到所欲產物(2.6g)，其係不經任何純化而用於下一步中。LC-MS：m/z 141.2[M+H]+。
步驟2
向4-(二甲基胺基)-2,3-二氫-1H-吡啶-6-酮(1.0g,7.1mmol)於甲醇(15mL)中之混合物中加入硼氫化鈉(539mg,14.2mmol)，於氮氣氣氛下於25℃攪拌所得混合物12h。反應用飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅，隨後真空濃縮以移除MeOH。水溶液係藉由使用(MeCN/水(0.1% NH4OH)=1/10)沖提之逆向管柱(C18,40g)純化，以得到呈淺黃色固體的所欲之產物(0.3g,32%產率)。LC-MS：m/z 143.2[M+H]+。
步驟3
向二
Figure 110116234-A0202-12-0040-25
烷(26mL)中之4-(二甲基胺基)哌啶-2-酮(270mg,1.9mmol)、5-碘吡啶-2-胺(1.0g,4.7mmol)及磷酸鉀(1.2g,5.7mmol)的混合物中加入(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己-1,2-二胺(162mg,1.1mmol)及CuI(108mg,569μmol)，於氮氣氣氛下於110℃攪拌所得混合物12h。反應係經過濾。濾液係經真空濃縮以給出殘留物，殘留物係藉由使用(MeCN/水(0.1% NH4OH)=1/10)沖提之逆向管柱(C18,20g)純化，以得到呈淺黃色固體的所欲產物(272mg,61%產率)。LC-MS：m/z 235.2[M+H]+。
合成實例1
Figure 110116234-A0202-12-0041-13
向1-(6-胺基-3-吡啶基)-4-(二甲基胺基)哌啶-2-酮(30mg,128μmol)及5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]吡啶(38.4mg,140.8μmol)於二
Figure 110116234-A0202-12-0041-26
烷(5mL)中之混合物中加入碳酸銫(125.1mg,384.1μmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(11.7mg,12.8μmol)及RuPhos(11.9mg,25.6μmol)。於氮氣氛下於110℃攪拌所得混合物4h。反應混合物係使用EA(20mL)萃取。有機相係使用水(3×20mL)、鹽水(3×20mL)洗滌，並於Na2SO4乾燥。混合物於減壓下濃縮，並藉由快速管柱層析(DCM/MeOH=10：1)純化以得到呈黃色固體的所欲產物(23.8mg,39%產率)。LC-MS：m/z 471.2[M+H]+。
合成實例2及3
Figure 110116234-A0202-12-0041-14
藉由使用流動相(己烷/EtOH/DEA=60/40/0.1)之SFC(波長：UV 214nm，管柱：CHIRALCEL OD-H 5.0cm I.D.×25cm L，流速：60mL/min)對N-[5-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]-4-(3-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-2-胺(210mg,459.9μmol)進行手性分離，以得到呈黃色固體的合成實例2(44.2mg,21%產率)(LC-MS：m/z 471.2[M+H]+。ee值>99%)及呈黃色固體的合成實例3(41mg,19%產率)(LC-MS：m/z 471.2[M+H]+。ee值=97%)。
合成實例4
Figure 110116234-A0202-12-0042-15
向5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(124.6mg,565μmol)及6-(2-氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶(150mg,514μmol)於二
Figure 110116234-A0202-12-0042-27
烷(15mL)中之溶液中加入Pd2(dba)3(47.1mg,51μmol)、RuPhos(47.9mg,102μmol)及Cs2CO3(502.6mg,1.5mmol)。於110℃於N2下攪拌混合物3小時。反應混合物係於減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層析(使用MeOH於DCM中從0到10%之沖提液沖提)純化以得到呈黃色固體的所欲產物(107.2mg,43%產率)。LC-MS：m/z 476.2[M+H]+。
生物學實例1. 對CDK4/週期蛋白D1之抑制的檢定
如下述者實施測定IC50之CDK4酶檢定。微流控激酶檢測技術(Caliper)係用來監控CDK4/週期蛋白D1對於肽受質之磷酸化。總反應體積係15μL，含有緩衝液A(100mM HEPES(pH 7.5)、0.1% BSA、0.01% Triton X-100、1mM DTT、10mM MgCl2、10μM正釩酸鈉、10μM β-甘油磷酸鹽)、200μM ATP、1nM CDK4/週期蛋白D1(Thermofisher,PR8064A)、1μM FL-34(5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK)以及適合稀釋於DMSO中的測試化合物。將全部組分加至384孔盤(Corning,4514)中，並於室溫下培育3小時。藉由加入15μL的停止緩衝液(180mM HEPES(pH 7.5)、20mM EDTA、Coating-3試劑(PerkinElmer,760050))以終止反應。隨後將該盤加載於Caliper EZ讀盤器(EZ讀盤器II,PerkinElmer,HD-4HYSG2772)上，並將包括受質及產物之反應混合物吸到微流控晶片上進行分離及檢測。使用Xlfit5/GraphPad Prism 5軟體，藉由4參數S型劑量-反應模型 擬合抑制曲線，確定測試化合物之IC50值。
生物學實例2. 對CDK6/週期蛋白D3之抑制的檢定
如下述者實施測定IC50之CDK6酶檢定。微流控激酶檢測技術(Caliper)係用來監控CDK6/週期蛋白D3對於肽受質之磷酸化。總反應體積係15μL，含有緩衝液A(100mM HEPES(pH 7.5)、0.1% BSA、0.01% Triton X-100、1mM DTT、10mM MgCl2、10μM正釩酸鈉、10μM β-甘油磷酸鹽)、300μM ATP、2nM CDK6/週期蛋白D3(Carna,04-107)、1μM FL-34(5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK)以及適合稀釋於DMSO中的測試化合物。全部組分係加至384孔盤(Corning,4514)中，並於室溫下培育3小時。藉由加入15μL停止緩衝液(180mM HEPES(pH 7.5)、20mM EDTA、Coating-3試劑(PerkinElmer,760050))終止反應。隨後將該盤加載於Caliper EZ讀盤器(EZ讀盤器II,PerkinElmer,HD-4HYSG2772)上，並將包括受質及產物之反應混合物吸到微流控晶片上進行分離及檢測。使用Xlfit5/GraphPad Prism 5軟體，藉由4參數S型劑量-反應模型擬合抑制曲線，確定測試化合物之IC50值。
生物學實例3. 對CDK2/CyclinE1之抑制的檢定
如下述者實施測定IC50之CDK2酶檢定。微流控激酶檢測技術(Caliper)係用來監控CDK2/週期蛋白E1對於肽受質之磷酸化。總反應體積係15μL，含有緩衝液A(100mM HEPES(pH7.5)、0.1% BSA、0.01% Triton X-100、1mM DTT、10mM MgCl2、10μM正釩酸鈉、10μM β-甘油磷酸鹽)、100μM ATP、5nM CDK2/週期蛋白E1(SignalChem,C29-18G)、5μM FL-18(5-FAM-QSPKKG-NH2)以及適合稀釋於DMSO中的測試化合物。全部組分係加至384孔盤(Corning,4514)中，並於室溫下培育3小時。藉由加入15μL停止緩衝液(180mM HEPES(pH 7.5)、20mM EDTA、Coating-3試劑(PerkinElmer,760050))終止反應。將該盤加載於Caliper EZ讀盤器(EZ讀盤器II,PerkinElmer,HD- 4HYSG2772)上，並將包括受質及產物之反應混合物吸到微流控晶片上進行分離及檢測。使用Xlfit5/GraphPad Prism 5軟體，藉由4參數S型劑量-反應模型擬合抑制曲線，確定測試化合物之IC50值。
每一示例性化合物對抗CDK2、CDK4及CDK6之IC50值係提供於下述合成實例中。IC50值係指示為「A」、「B」、「C」及「D」，分別表示小於或等於10nM；小於或等於100nM；小於或等於1μM；以及大於1μM。
生物學實例4. T47D細胞中之抗增殖檢定
T47D係人類乳癌細胞株，常用於牽涉癌細胞激素表達之生物醫藥研究中。T47D細胞與其它人類乳癌細胞的不同之處在於其孕酮受體(PR)不受***調節，而***係廣泛存在於細胞自身中的激素。T47D細胞業經用於研究孕酮對乳癌細胞的效果，以及引入藥物所引起之相應轉錄調節。業經注意到，該等細胞對於***及抗***具有極強之抗性。
將來自美國標準培養物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC,HTB-133)之T47D乳癌細胞以3000細胞/孔平鋪於96孔盤中，並於具有10%胎牛血清(FBS,Biowest,FB-1058)的RPMI 1640培養基(Gibco,31800105)中於37℃、5% CO2下培育。隔夜培育之後，使用Cyquant試劑(Invitrogen,C35011)遵循製造商之建議量測來自一個盤之樣本的基線值。細胞係使用檢測試劑於37℃培育1小時，隨後使用Spectra Max M5(Molecular Devices,HD-4HYSG3196)量測於485nm激發且於535nm發射的螢光。其它盤係使用從10μM至0.51nM之十點劑量濃度以3倍稀釋方案加入化合物。於加入化合物後第6天，加入Cyquant試劑，並使用Spectra Max M5量測螢光。測試化合物之抗增殖活性的IC50係使用Xlfit5/GraphPad Prism 5軟體從基線減去存活率讀出曲線中測得。
生物學實例5. 對T47D細胞中視網膜淋巴瘤蛋白(pRb)磷酸化的抑制
將來自美國標準培養物保藏中心(ATCC,HTB-133)之T47D乳癌細胞以40,000細胞/孔平鋪於96孔盤中，並於具有10%胎牛血清(FBS,Biowest,FB-1058)的RPMI 1640培養基(Gibco,31800105)中培育。隨後令細胞於37℃、5% CO2下黏附隔夜。次日，以3倍稀釋方案滴定化合物，且所測試之最高化合物濃度係10μM。使用化合物培育24小時之後，將細胞於含有磷酸鹽抑制劑混合物及1mM PMSF的冰冷裂解緩衝液中裂解。隨後將細胞裂解液(50μL/孔)轉移至ELISA盤(pRb Ser807/811 ELISA套組，Cell Signaling,13152；或pRb Ser780 ELISA套組，Cell Signaling,13016))。將盤於4℃在恆定慢速振盪下培育隔夜。培育之後，遵循製造商之建議洗滌盤，隨後將100μL重構之檢測抗體加入每孔中，並於37℃培育1小時。培育之後，洗滌盤，隨後將100μL重構之HRP鏈結二次抗體加入每孔中，並於37℃培育30分鐘。培育之後，洗滌盤。隨後，將100μL TMB受質加入每孔中，並於37℃培育10分鐘或於25℃培育30分鐘。最後，將100μL之停止溶液加入每孔中，並輕柔地混合數秒。於Envision讀盤器(PerkinElmer,2104-0010)上使用96孔發光模式讀盤。使用Xlfit5/GraphPad Prism 5軟體的4參數S型劑量-反應模式計算IC50值。
從生物學實例4及5獲得的細胞資料係列述於下表A中。IC50值係分別指示為「++++」，表示小於或等於100nM；「+++」，表示小於或等於500nM；「++」，表示小於或等於1μM；以及「+」，表示大於1μM。
Figure 110116234-A0202-12-0045-16
Figure 110116234-A0202-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種由以下結構式表示之化合物：
    Figure 110116234-A0202-13-0001-30
    或其醫學上可接受之鹽。
  2. 一種由以下結構式表示之化合物：
    Figure 110116234-A0202-13-0001-31
    或其醫學上可接受之鹽或立體異構物。
  3. 一種醫藥組成物，包含有效量之如請求項1或2所述之化合物或其醫學上可接受之鹽及醫學上可接受之載劑。
  4. 一種治療癌症之方法，包括向有此需要之個體給藥有效量的如請求項1或2所述之化合物或其醫學上可接受之鹽或如請求項3所述之醫藥組成物，其中，該癌症係膀胱、***、結腸、腎、表皮、肝、肺、食道、膽囊、卵巢、胰、胃、子宮頸、甲狀腺、鼻、頭和頸、***或皮膚的癌、淋巴系統之造血性惡性腫瘤、骨髓系統之造血性惡性腫瘤、甲狀腺濾泡狀癌、間質源之腫瘤、中樞或周圍神經系統之腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎上皮癌、骨肉瘤、著色性乾皮症、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌或卡波西肉瘤。
  5. 一種抑制個體中週期蛋白依賴型激酶(CDK)的活性之方法，該方法包括向該個體給藥有效量的如請求項1或2所述之化合物或其醫學上可接受之鹽或如請求項3所述之醫藥組成物。
  6. 如請求項5所述之方法，其中，該個體患有癌症，例如膀胱、***、結腸、腎、表皮、肝、肺、食道、膽囊、卵巢、胰、胃、子宮頸、甲狀腺、鼻、頭和頸、***或皮膚的癌、淋巴系統之造血性惡性腫瘤、骨髓系統之造血性惡性腫瘤、甲狀腺濾泡狀癌、間質源之腫瘤、中樞或周圍神經系統之腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎上皮癌、骨肉瘤、著色性乾皮症、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌或卡波西肉瘤。
  7. 如請求項5或6所述之方法，其中，該淋巴系統之造血性惡性腫瘤係白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤。
  8. 如請求項5或6所述之方法，其中該癌症係pRb+乳癌或激素受體(HR)陽性(例如，***受體陽性(ER+)、孕酮受體陽性(PR+)或ER+PR+)、HER2/neu陰性癌症。
  9. 如請求項8所述之方法，其中，該癌症係晚期或轉移性或復發性乳癌。
  10. 如請求項9所述之方法，其中，該乳癌係發生於成年女性或停經後女性中。
  11. 如請求項8至10中任一項所述之方法，進一步包括給藥選自：芳香酶抑制劑、選擇性***受體調節劑(SERM)、無***激動劑活性之純抗***、暫時抑制卵巢功能(例如，***及/或孕酮的產生)之化合物，例如，促性腺素釋放激素(GnRH)激動劑或促黃體激素釋放激素(LH-RH)激動劑、抑制CCYP3A4之化合物或對抗IGF-1/IGF-2之單株抗體或其抗原結合片段之第二製劑。
  12. 如請求項4至11中任一項所述之方法，進一步包括給藥免 疫檢查點抑制劑(例如，PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑)、受體Tyr激酶抑制劑及/或激素受體(例如，***受體)之拮抗劑。
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