TW202024070A - Fgfr抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種具有式(I)結構FGFR抑制劑、其製備方法和應用，各取代基的定義如說明書和申請專利範圍所述。本發明系列化合物可廣泛應用於製備治療腫瘤、癌症、骨髓增生性疾病、骨骼或軟骨細胞紊亂、低磷血症的藥物，有望開發成新一代FGFR抑制劑藥物。

Description

FGFR抑制劑、其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種FGFR抑制劑、其製備方法和應用。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)是和纖維母細胞生長因子配體相結合的酪胺酸激酶受體。目前已經有4種FGFR受體被發現能夠結合配體，並在包括組織分化，血管生成，傷口癒合，和代謝調節的多種生理性的過程中密切相關。當配體結合時，受體會發生二聚化和磷酸化，刺激蛋白激酶活性活化，並招募許多細胞內蛋白相結合。這些蛋白相互作用能幫助一系列胞內訊號傳導途徑的活化，包括Ras-MAPK，AKT-PI3K，以及磷酸酯酶C這些對細胞生長，增殖以及生存非常重要的訊號途徑。
該訊號途徑的異常活化，比如FGF配體的過度表現或者透過FGFR的活化突變會帶來腫瘤生長，進展以及對於傳統癌症療法的抗性。在人類腫瘤中，能帶來不依賴於配體的受體活化的基因上的變化，包括基因擴增，染色體易位以及體突變等等已經有被描述。而大批量對於上千腫瘤樣品的DNA定序已經揭示FGFR訊號途徑中的組成成分是人類癌症中高頻率突變的基因。比如FGFR1的體細胞突變已經在神經膠質瘤和肺癌中被發現，FGFR2的突變多見於胃癌和子宮內膜癌，而FGFR3的突變在膀胱癌以及多發性骨髓瘤中被發現，FGFG4的突變則在原發性的橫紋肌肉瘤中被發現。
FGF/FGFR相關的腫瘤類型包括但不局限於癌症(比如膀胱癌，乳腺癌，頸椎癌，結腸癌，子宮內膜癌，胃癌，頭頸癌，腎癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，***癌)；惡性血液疾病(比如多發性骨髓瘤，慢性淋巴性淋巴瘤，成人T細胞白血病，急性骨髓性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，骨髓增殖性腫瘤和華氏巨球蛋白血症)以及其他腫瘤(比如膠質母細胞瘤，黑色素瘤以及橫紋肌肉瘤)。除了在腫瘤中的作用之外，FGFR的活化還被發現和骨骼和軟骨細胞病變相關，比如軟骨發育不全和顱縫早閉。
雖然已經有一些FGFR抑制劑進入到了臨床及臨床前的研發過程中，但通常會有選擇性不夠好，對於c-kit，PDGFRa等其他激酶也有抑制作用，從而帶來一定治療窗口不夠大的擔憂。因此，研發標靶於FGFR選擇性的抑制劑在臨床上治療具有升高的FGF或者FGFR活性的疾病時會非常有意義。
本發明目的是提供一種FGFR抑制劑。
本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image001
， 其中，X選自CH或N； R1 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-S(O)R5 、-S(O)2 R6 或-C(O)R7 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； R2 選自C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基或-NR8 R9 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0 -8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； 每個R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； 每個R4 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5- 10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； R5 、R6 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； R7 選自C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； R8 、R9 各自獨立地選自氘、羥基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-S(O)r R10 、-C(O)R12 或-C(O)NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，或者，R8 、R9 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； 每個R10 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R11 選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R12 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R13 、R14 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷氧基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代， 或者，R13 、R14 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或4-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； 每個r各自獨立地為0、1或2。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R1 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-S(O)R5 、-S(O)2 R6 或-C(O)R7 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R5 、R6 、R7 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R1 選自氫、氘、C1-4 烷基、烯丙基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、胺基羰基或二甲胺基羰基；上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、甲氧基、乙氧基、羥基、胺基、異丙基胺基、二甲基胺基或二乙基胺基的取代基所取代。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中每個R4 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中每個R4 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、烯丙基、乙炔基、C3-6 環烷基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、胺基、二甲基胺基或乙醯胺基；上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、羥基或胺基的取代基所取代。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中每個R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R2 選自C5-8 芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R2 選自苯基或5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R10 、-O-R11 、-C(O)OR11 、-C(O)R12 、-O-C(O)R12 、-NR13 R14 、-C(O)NR13 R14 或-N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R10 、-O-R11 、-C(O)OR11 、-C(O)R12 、-O-C(O)R12 、-NR13 R14 、-C(O)NR13 R14 或-N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R2 選自苯基或5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或噻唑基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-8員雜環基、-S(O)r R10 、-O-R11 、-C(O)OR11 、-NR13 R14 、-C(O)NR13 R14 或-N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、=O、-S(O)r R10 、-O-R11 或-NR13 R14 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，在所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中所述式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)結構：
Figure 02_image004
， 其中，X選自CH或N； R1 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、甲磺醯基或胺基磺醯基；上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、甲氧基、乙氧基、羥基、胺基、異丙基胺基、二甲基胺基或二乙基胺基的取代基所取代； R2 選自苯基或5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基選自吡啶基、吡唑基、咪唑基或噻唑基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、3-8員雜環基、-NR13 R14 或-C(O)NR13 R14 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、-S(O)r R10 或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、羥基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、氧雜環丁基、甲氧基、乙氧基、羥基或羧基的取代基所取代； 每個R4 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、羥基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基或羥基的取代基所取代； R10 、R13 、R14 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，在所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中每個R10 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 鏈烯基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R13 、R14 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代， 或者，R13 、R14 和其直接相連的氮原子一起形成4-8員雜環基或4-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代； 每個r各自獨立地為0、1或2。
作為最優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物：
Figure 02_image006
Figure 02_image008
Figure 02_image010
Figure 02_image012
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image018
Figure 02_image020
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
Figure 02_image038
Figure 02_image040
或
Figure 02_image042
。
本發明第二方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
Figure 02_image044
； 或者，
Figure 02_image046
； 其中，X1 、X2 各自獨立的選自氯或溴；X、R1 、R2 、R3 、R4 如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種藥物組成物，其包括前述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明第四方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽在製備治療腫瘤或癌症藥物中的應用。
作為優選的方案，所述的腫瘤或癌症選自膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、***癌、食道癌、膽囊癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛髮樣淋巴瘤、細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤或橫紋肌肉瘤。
本發明第五方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽在製備治療骨髓增生性疾病、骨骼或軟骨細胞紊亂、低磷血症藥物中的應用。
作為優選的方案，所述的骨髓增生性疾病選自紅細胞增多症、原發性血小板增多症或原發性骨髓纖維化；所述的骨骼或軟骨細胞紊亂選自發育不良、軟骨發育不良、侏儒症、致死性畸胎(TD)、阿佩爾氏症候群、克魯松氏症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson皮膚迴紋症候群、Pfeiffer症候群或顱肌萎縮症候群；所述的低磷血症選自X-性聯遺傳低磷酸鹽佝僂症、體染色體隱性低磷酸鹽佝僂症、體染色體顯性低磷酸鹽佝僂症或腫瘤誘發的卵巢軟化症。
本發明第六方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其用作選擇性的FGFR抑制劑來治療和FGFR受體異常表現，突變或相應配體異常表現及活性異常相關的疾病。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種具有式(I)結構一種FGFR抑制劑、其製備方法和應用，各取代基的定義如說明書和申請專利範圍所述。本發明系列化合物可廣泛應用於製備治療腫瘤、癌症、骨髓增生性疾病、骨骼或軟骨細胞紊亂、低磷血症的藥物，有望開發成新一代FGFR抑制劑藥物。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，例如，“C1-8 烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，例如，“C3-10 環烷基”指包括3至10個碳原子的環烷基，分為單環環烷基、多環環烷基，其中： 單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。 多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：
Figure 02_image048
。
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環(優選1或2個)可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：
Figure 02_image050
。
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：
Figure 02_image052
。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。例如，“5-10員雜環基”指包含5至10個環原子的環基，“3-10員雜環基”指包含3至10個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：
Figure 02_image054
。
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個(優選1或2個)環可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：
Figure 02_image056
Figure 02_image057
Figure 02_image058
。
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子(優選1、2、3或4個)選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：
Figure 02_image059
。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：
Figure 02_image061
。
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，例如，“C5-10 芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10員芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：
Figure 02_image063
。
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，例如，5-8員雜芳基指含有5-8個環原子的雜芳族體系，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：
Figure 02_image065
。
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，例如，C2-8 鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如，C2-8 鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-8 烷氧基”指含1-8個碳的烷基氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-10 環烷氧基”指含3-10個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
環烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“3-10員雜環氧基”指和-O-(未取代的3-10員雜環基)，其中3-10員雜環基的定義如上所述，3-10員雜環氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“C5-10 芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10 芳基)，其中C5-10 芳基的定義如上所述，C5-10 芳氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“5-10員雜芳氧基”指和-O-(未取代的5-10員雜芳基)，其中5-10員雜芳基的定義如上所述，5-10員雜芳氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代。
“C1-8 烷醯基”指C1-8 烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-7 -C(O)-”，例如，“C1 -C(O)-”是指乙醯基；“C2 -C(O)-”是指丙醯基；“C3 -C(O)-”是指丁醯基或異丁醯基。
“-C0-8 -S(O)r R10 ”指-S(O)r R10 中的硫原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-R11 ”指-O-R11 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)OR11 ”指-C(O)OR11 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)R12 ”指-C(O)R12 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-C(O)R12 ”指-O-C(O)R12 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -NR13 R14 ”指-NR13 R14 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(=NR13 )R12 ”指-C(=NR13 )R12 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 ”指-N(R13 )-C(=NR14 )R12 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)NR13 R14 ”指-C(O)NR13 R14 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ”指-N(R14 )-C(O)R13 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-8 烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷基基團，包括但不限於二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代C1-8 烷氧基”烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷氧基基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。“MeOH”是指甲醇。“DMF”是指N,N-二甲基甲醯胺。“THF”是指四氫呋喃。“PE”是指石油醚。“EA/EtOAc”是指乙酸乙酯。“DCM”是指二氯甲烷。“DIPEA”是指N,N-二異丙基乙胺。“LAH/LiAlH4 ”是指氫化鋁鋰。“MnO2 ”是指二氧化錳。“K2 CO3 ”是指碳酸鉀。“K3 PO4 ”是指磷酸鉀。“Cs2 CO3 ”是指碳酸銫。“Na2 CO3 ”是指碳酸鈉。“NaHCO3 ”是指碳酸氫鈉。“SO2 Cl2 ”是指氯化亞碸。“NBS”是指N-溴代丁二醯亞胺。“i-PrMgCl”是指異丙基氯化鎂。“select-F”是指1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個(優選1、2、3或4個)氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前軀藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但絕非限制本發明，本發明也並非僅侷限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是透過核磁共振(NMR)或/和液質聯用層析(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位來提供。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400/500核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )，氘代甲醇(CD3 OD)和氘代氯仿(CDCl3 )，內部標準為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用層析LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150 × 4.6 mm層析管柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150 × 4.6 mm層析管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產物採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛圍下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。一、中間物的 製備 1 、 7- 氯 -3-(3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的製備
Figure 02_image067
第一步：乙基 6- 氯 -4-( 乙胺基 ) 尼古丁酸酯的合成
Figure 02_image069
在乙基4,6-二氯尼古丁酸酯(5.00 g，22.7 mmol)的乙腈溶液(70 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(8.78 g，27.3 mmol)和乙胺(1.76 g，27.3 mmol，70%水溶液)。該反應液置於密封管內，在70℃反應18小時。冷卻，加入乙酸乙酯稀釋(200 mL)，飽和食鹽水溶液(150 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮得到乙基6-氯-4-(乙胺基)尼古丁酸酯(5.20 g，產率：100%)。MS m/z (ESI): 229.2[M+H]+ .第二步： (6- 氯 -4-( 乙胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image071
在冰浴冷卻下，將乙基6-氯-4-(乙胺基)尼古丁酸酯(5.00 g，22.7 mmol)溶於四氫呋喃溶液(70 mL)中，分批緩慢加入LiAlH4 (1.73 g，44.48 mmol)。反應液冰浴條件下反應1小時。十水合硫酸鈉淬滅，室溫攪拌1小時，抽濾，濾液濃縮旋轉乾燥得到(6-氯-4-(乙胺基)吡啶-3-基)甲醇(4.20 g，產率：99%)。MS m/z (ESI): 187.2[M+H]+ .第三步： 6- 氯 -4-( 乙胺基 ) 尼古丁醛的合成
Figure 02_image073
在(6-氯-4-(乙胺基)吡啶-3-基)甲醇(4.2 g，22.5 mmol)的二氯甲烷(50 mL)和四氫呋喃(50 mL)混合溶液中加入MnO2 (23.5 g，270 mmol)。反應液室溫攪拌過夜。抽濾，乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮旋轉乾燥得到6-氯-4-(乙胺基)尼古丁醛(3.5 g，產率：84%)。MS m/z (ESI): 185.0[M+H]+ .第四步： 7- 氯 -3-(3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image075
在6-氯-4-(乙胺基)尼古丁醛(1.50 g，8.12 mmol)和乙基2-(3,5-二甲氧苯基)乙酸酯(1.82 g，8.12 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺中(50 mL)加入K2 CO3 (2.24 g，16.24 mmol)。該反應液在110℃反應17小時。反應液冷卻至室溫，倒入水中，抽濾，濾餅乾燥得到7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(2.30 g，產率：82%)。MS m/z (ESI): 345.0[M+H]+ .
中間物 2 ～ 8 參照中間物 1 的合成方法製備得到：
中間物編號 結構式 化學名稱 MS [M+H]+ .m/z (ESI) :
2
Figure 02_image077
 7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-甲基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 331.1
3
Figure 02_image079
 7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-異丙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 359.4
4
Figure 02_image081
 7-氯-1-(環丙基甲基)-3-(3,5-二甲氧苯基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 371.4
5
Figure 02_image083
 7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 430.1
6
Figure 02_image085
 7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-(2-(二甲胺基)乙基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 388
7
Figure 02_image087
 7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 387
8
Figure 02_image089
 7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-(噁丁環-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 373
9 、 7- 氯 -3-(2,6- 二氯 -3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的製備
Figure 02_image091
7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(500 mg，1.45 mmol)的乙腈溶液(8 mL)冷卻至-30℃，在該溫度條件下緩慢滴加SO2 Cl2 (640 mg，3.62 mmol)。反應液在-30℃反應30分鐘。反應液用飽和碳酸氫鈉淬滅，抽濾，濾餅洗滌，乾燥得到7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(520 mg，產率：87%)。MS m/z (ESI): 413.2，415.2[M+H]+ .
中間物 10 ～ 16 參照中間物 9 的合成方法製備得到：
中間物編號 結構式 化學名稱 MS [M+H]+ .m/z (ESI) :
10
Figure 02_image093
 7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-甲基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 398.7, 400.7
11
Figure 02_image095
 7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-異丙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 427.2, 429.2
12
Figure 02_image097
 7-氯-1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 439.2, 441.2
13
Figure 02_image099
 7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 498.3, 500.3
14
Figure 02_image101
 7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(2-(二甲胺基)乙基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 456, 458
15
Figure 02_image103
 7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 455, 457
16
Figure 02_image105
 7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(噁丁環-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 441, 443
17 、 7- 氯 -1- 乙基 -3-(2- 氟 -3,5- 二甲氧苯基 )-1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的製備
Figure 02_image107
在-15℃下，往7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(300 mg，0.870 mmol)的乙腈溶液裡一次性加入select-F (370 mg，1.044 mmol)。反應液緩慢升至室溫，攪拌1小時。發現還有原料剩餘，再降溫至-15℃，補加select-F (300 mg，0.847 mmol)。緩慢升至室溫，攪拌50分鐘。反應液中加DCM稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，管柱層析分離(PE:EtOAc=0-17%)得7-氯-1-乙基-3-(2-氟-3,5-二甲氧苯基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(223 mg，純度：76%)。取粗產物(80 mg)用製備板再分離(PE/EtOAc=8:1)得到7-氯-1-乙基-3-(2-氟-3,5-二甲氧苯基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(43 mg)。MS m/z (ESI):363.2[M+H]+ .18 、 7- 氯 -3-(2- 氯 -3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的製備
Figure 02_image109
7-氯-3-(3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(200 mg，0.58 mmol)的乙腈溶液(5 mL)冷卻至-30℃，在該溫度條件下緩慢滴加SO2 Cl2 (86 mg，0.64 mmol)。反應液在-30℃反應20分鐘。反應液用飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，管柱層析分離(EA/DCM=0%-10%)得到7-氯-3-(2-氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(165 mg，產率：75%)。MS m/z (ESI): 379.2，381.2[M+H]+ .19 、 4-(2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 嗎啉的製備
Figure 02_image111
在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.0 g，5.15 mmol)和4-(2-溴乙基)嗎啡啉氫溴酸鹽(1.40 g，7.72 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(8 mL)中加Cs2 CO3 (3.35 g，10.3 mmol)。反應液在100℃反應17小時。反應液抽濾，濾液反相管柱層析分離(CH3 CN:H2 O=0%-15%)得到4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉(1.1 g，產率:70%)。MS m/z (ESI): 308.2[M+H]+ .20 、 3- 溴 -1- 乙基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,6- 二氮 雜萘 -2(1H)- 酮的製備
Figure 02_image113
第一步： 7- 氯 -1- 乙基 -2- 羰基 -1,2- 二氫 -1,6- 二氮雜萘 -3- 羧酸的合成
Figure 02_image115
在6-氯-4-(乙胺基)尼古丁醛(700 mg，3.79 mmol)的乙醇溶液(7 mL)中加入2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(546 mg，3.79 mmol)、哌啶(32 mg，0.38 mmol)和醋酸(68 mg，1.14 mmol)。反應液回流反應3小時。反應液冷卻至室溫，抽濾，乙醇洗滌濾餅，固體乾燥得7-氯-1-乙基-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸(850 mg，產率89%)。MS m/z (ESI): 253.2 [M+H]+ .第二步： 1- 乙基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 羰基 -1,2- 二氫 -1,6- 二氮雜萘 -3- 羧酸的合成
Figure 02_image117
在7-氯-1-乙基-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸(850 mg，3.36 mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(848 mg，6.73 mmol)的1,4-二氧六環溶液(15 mL)中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(246 mg，0.34 mmol)和Na2 CO3 (2 N，5 mL)。反應液95℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，水相用2 N鹽酸溶液調pH為2~3，沉澱物抽濾，乙醇洗滌，乾燥得到1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸(950 mg，產率:95%)。MS m/z (ESI): 299.2 [M+H]+ .第三步： 3- 溴 -1- 乙基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image119
在1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-3-羧酸(400 mg，1.34 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(18 mL)和水(2 mL)溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(477 mg，2.68 mmol)和醋酸鋰(273 mg，2.68 mmol)。反應液在110℃微波反應3小時。反應液冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相旋轉蒸發濃縮，管柱層析分離(乙酸乙酯/二氯甲烷=0~20%)得3-溴-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(150 mg，產率：34%)。MS m/z (ESI): 333.2, 335.2[M+H]+ .
中間物 21 ～ 27 參照中間物 20 的合成方法製備得到：
中間物編號 結構式 化學名稱 MS [M+H]+ .m/z (ESI) :
21
Figure 02_image121
 3-溴-1-異丙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 347, 349.
22
Figure 02_image123
 3-溴-1-(環丙基甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 359, 361
23
Figure 02_image125
 3-溴-1-(2-(二甲胺基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 376, 378
24
Figure 02_image127
 3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 375, 377
25
Figure 02_image129
 3-溴-1-乙基-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 432, 434
26
Figure 02_image131
 3-溴-1-異丙基-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 446, 448
27
Figure 02_image133
 3-溴-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 446, 448
28 、 2-(2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環的製備
Figure 02_image135
在-10℃下，往2,4-二氟-3-碘-1,5-二甲氧基苯(1.00 g，3.33 mmol)的四氫呋喃溶液(15 mL)中，緩慢加入異丙基氯化鎂溶液(2.0 mL，4.0 mmol，2 N四氫呋喃溶液)。反應液在-10℃反應10分鐘，加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(805 mg，4.33 mmol)。反應液在室溫反應2小時，飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相水洗，乾燥，濃縮，管柱層析分離(EA/DCM=0~20%)得2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(800 mg，產率：80%)。MS m/z (ESI): 301.0 [M+H]+ .二、實施例化合物的製備 實施例 1  3-(2,6- 二氯 -3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的製備
Figure 02_image137
在7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(50 mg，0.12 mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(30 mg，0.24 mmol)的1,4-二氧六環溶液(2 mL)中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(9 mg，0.012 mmol)和Na2 CO3 (0.5 mL，1.0 mmol，2 N)水溶液。反應液95℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，製備板分離(EA/DCM=1/2)得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(35 mg，產率：63%) MS m/z (ESI): 459.4, 461.4 [M+H]+ .
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 1.43 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
實施例 2 ～ 24 參照實施例 1 的合成方法製備得到：
實施例 編號 結構式 化學名稱 MS m/z (ESI) :[M+H]+ / 1 HNMR
2
Figure 02_image139
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 445.4, 447.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 3H).
3
Figure 02_image141
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-異丙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 473.4, 475.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 3.49 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 1.71 (d,J = 6.8 Hz, 6H).
4
Figure 02_image143
 1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 485.0, 487.0 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.31 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 1.33 – 1.25 (m, 1H), 0.62 – 0.54 (m, 4H).
5
Figure 02_image145
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 544.4, 546.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.03 ( br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 3.69 (br s, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.60 (br s, 4H).
6
Figure 02_image147
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-(2-(二甲胺基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 502.3, 504.3 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 3.39 – 3.27 (m, 2H), 2.92 (s, 6H).
7
Figure 02_image149
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 501, 503 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.42 – 6.35 (m, 1H), 4.56 – 4.52 (m, 1H), 4.28 (dd,J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 3.88 – 3.81( m, 1H), 2.49 – 2.33 (m, 2H).
8
Figure 02_image151
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(噁丁環-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 487.2, 489.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 5.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 6H).
9
Figure 02_image153
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 473.2, 475.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
10
Figure 02_image155
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 558.4, 560.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.33 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.84 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
11
Figure 02_image157
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(1-(1-((甲基過氧)亞胺基)-1l4-噻丁環-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 578.4, 580.5 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.24 – 5.16 (m, 1H), 4.53 – 4.38 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 1.45 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
12
Figure 02_image159
 1-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)吡啶-2-基)環丁烷-1-甲腈 MS m/z (ESI): 535.0, 537.1 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.96 (s, 2H), 2.84 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.53-2.38 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 3H).
13
Figure 02_image161
 3-(2-氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 425.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.44 (t,J = 6.9 Hz, 3H).
14
Figure 02_image163
 1-乙基-3-(2-氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.43 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
15
Figure 02_image165
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-甲基-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 544.2, 546.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.30 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.78 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (t,J = 4.6 Hz, 4H).
16
Figure 02_image167
 1-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-2-羰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)吡啶-2-基)環丁烷-1-甲腈 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.45 (dq, J = 10.5, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.86 (td, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.4, 9.1 Hz, 2H), 2.86 – 2.76 (m, 2H), 2.52 – 2.36 (m, 3H), 2.21 (dtd, J = 11.6, 9.4, 4.7 Hz, 1H)
17
Figure 02_image169
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 515.4, 517.4 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 ( br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.68 – 3.58 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.28 – 1.23 (m, 1H).
18
Figure 02_image171
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 300.8 [M/2+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.43-6.34 (m, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.28 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.89 – 3.82 (m, 1H), 3.81 (br s, 4H), 2.96 (br s, 2H), 2.64 (br s, 4H), 2.43 (m, 2H).
19
Figure 02_image173
 1-環戊基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 499.4, 501.4 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ 8.73 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H).
20
Figure 02_image175
 1-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)吡啶-2-基)環丁烷-1-甲腈 MS m/z (ESI):521.2, 523.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.04 – 2.93 (m, 2H), 2.86 – 2.79 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H).
21
Figure 02_image177
 (R)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI):501.4, 503.4 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.94 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 – 3.98 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.28 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 2H).
22
Figure 02_image179
 (S)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI):501.2, 503.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.42 – 6.35 (m, 1H), 4.55 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 (dd,J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.07 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.86 (q,J = 9.4, 8.9 Hz, 1H), 2.47–2.36 (m, 2H).
23
Figure 02_image181
 3-(2-氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 524.2, 526.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H, HCO2H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 – 2.87 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
24
Figure 02_image183
 3-(2-氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 467.0, 469.0 [M+H]+.1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (q, J = 10.3, 7.6 Hz, 1H), 2.38 – 2.27 (m, 1H).
實施例 25 3-(2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的製備
Figure 02_image185
在3-溴-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(50 mg，0.15 mmol)和2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(180 mg，0.60 mmol)的1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)溶液中，加入氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(12 mg，0.015 mmol)和K3 PO4 (127 mg，0.60 mmol)。反應液60℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，管柱層析分離(乙酸乙酯/二氯甲烷=0~50%)得到3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(38 mg，產率:59%)。MS m/z (ESI): 427.0 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.04 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.71 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 1.43 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
實施例 26 ～ 41 參照實施例 25 的合成方法製備得到：
實施例編號 結構式 化學名稱 MS m/z (ESI) :[M+H]+ / 1 HNMR
26
Figure 02_image187
 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-1-異丙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI):  441.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.71 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 1.72 (t,J = 6.9 Hz, 6H).
27
Figure 02_image189
 1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 453.3 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.17 ( br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 1.30 – 1.25 (m, 1H), 0.63 – 0.56 (m, 4H).
28
Figure 02_image191
 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 469.0 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 – 6.37 (m, 1H), 4.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.90 – 3.80 (m, 1H), 2.50 – 2.31 (m, 2H).
29
Figure 02_image193
 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 526.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1, 6.3 Hz, 4H), 3.91 (s, 6H), 3.79 – 3.72 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.58 (s, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
30
Figure 02_image195
 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-1-異丙基-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 540.5 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
31
Figure 02_image197
 1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 552.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H),3.84-3.74(m, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.33-1.23 (m, 1H), 0.63 – 0.55 (m, 4H).
32
Figure 02_image199
 1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-2-羰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)吡啶-2-基)環丁烷-1-甲腈 MS m/z (ESI): 544.8 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.52 (brs, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.86 (s, 1H), 2.98 (dt, J = 12.4, 9.1 Hz, 2H), 2.86 – 2.76 (m, 2H), 2.52 – 2.36 (m, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H)
33
Figure 02_image201
 1-環戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 467.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.12 – 2.04 (m, 2H), 1.86 – 1.80 (m, 2H).
34
Figure 02_image203
 1-環戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 565.8 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.71 – 3.64 (m, 4H), 2.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.10 – 2.03 (m, 2H), 1.84 – 1.78 (m, 2H).
35
Figure 02_image205
 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 567.8 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 – 6.39 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H),4.42 (br s, 2H) , 4.28 (m, 1H), 4.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.87 – 3.83 (m, 1H), 3.85 – 3.61 (m, 4H), 2.96 (brs, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.41 (m, 2H).
36
Figure 02_image207
 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 466.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 – 8.62 (m, 1H), 8.43 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 1H), 6.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (qd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H), 4.06 – 3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.78 (ddd, J = 11.0, 9.5, 6.5 Hz, 1H), 2.42 (dddd, J = 12.4, 10.3, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 2.32 (ddt, J = 13.1, 11.1, 8.1 Hz, 1H).
37
Figure 02_image209
 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 – 6.30 (m, 1H), 4.37 (td, J = 8.8, 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.72 (ddd, J = 10.9, 9.4, 6.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (dddd, J = 12.4, 10.0, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 2.26 (ddt, J = 12.9, 10.8, 8.0 Hz, 1H).
38
Figure 02_image211
 7-(6-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 563.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 – 3.75 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.46 – 3.41 (m, 1H), 2.39 – 2.33 (m, 2H), 2.00 – 1.94 (m, 2H).
39
Figure 02_image213
 3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-7-(吡啶-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 466.4 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.10 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.90 – 3.83 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H).
40
Figure 02_image215
 2-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-2-羰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈 MS m/z (ESI): 533.4 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.35-9.31(m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.2Hz, 1H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 – 6.45 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 10.7, 3.7Hz, 1H), 4.08 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 – 3.81 (m, 1H), 2.55 – 2.45 (m, 1H), 2.42 – 2.34 (m, 1H), 1.83 (s, 6H).
41
Figure 02_image217
 2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-2-羰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)苯基)乙醯腈 MS m/z (ESI): 504.5 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 – 6.45 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 – 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.45 – 2.35 (m, 1H).
實施例 42 3-(2,6- 二氯 -3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -7-(3- 甲基 -1-(2- 嗎啉代乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的製備
Figure 02_image219
第一步： 3-(2,6- 二氯 -3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image221
在7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(450 mg，1.09 mmol)和3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(340 mg，1.63 mmol)的1,4-二氧六環溶液(15 mL)中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(80 mg，0.11 mmol)和Na2 CO3 (3.0 mL，6.0 mmol，2 N)水溶液。反應液90℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，管柱層析分離(MeOH/DCM=0~5%)得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(310 mg，產率：62%)。
MS m/z (ESI): 459.0, 461.0 [M+H]+ .第二步： 3-(2,6- 二氯 -3,5- 二甲氧苯基 )-1- 乙基 -7-(3- 甲基 -1-(2- 嗎啉代乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,6- 二氮雜萘 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image223
在3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮(100 mg，0.218 mmol)和4-(2-溴乙基)嗎啡啉氫溴酸鹽(119 mg，0.435 mmol)的DMF (5 mL)溶液中，加入碳酸銫(355 mg，1.09 mmol)。反應液於90℃攪拌2小時。往反應液中加入飽和食鹽水，過濾，管柱層析分離(MeOH/DCM=0~8%)得到粗產物(80 mg)。該粗產物再用SFC分離得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS m/z (ESI): 572, 574 [M+H]+ .
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.39 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.71 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.87 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.52 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 1.43 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
實施例 43 ～ 52 參照實施 例 42 的合成方法製備得到：
實施例 編號 結構式 化學名稱 MS m/z (ESI) :[M+H]+ / 1 HNMR
43
Figure 02_image225
 2-(4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯腈 MS m/z (ESI): 498.2, 500.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.39 (q, J= 7.1Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
44
Figure 02_image227
 3-(4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙腈 MS m/z (ESI): 512.4, 514.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 6H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
45
Figure 02_image229
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 530.4, 532.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.18 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
46
Figure 02_image231
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 542.4, 544.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.47 – 2.29 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
47
Figure 02_image233
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-甲基-7-(3-甲基-1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 558.0, 560.0 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 4H).
48
Figure 02_image235
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 558.2, 560.2 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.86 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.45-2.39 (m, 2H).
49
Figure 02_image237
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-7-(5-甲基-1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 572.4, 574.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
50
Figure 02_image239
 2-(4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯腈 MS m/z (ESI): 498.2, 500.3 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
51
Figure 02_image241
 3-(4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-1-乙基-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙腈 MS m/z (ESI): 512.4, 514.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 4H), 3.96 (s, 6H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
52
Figure 02_image243
 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-7-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮 MS m/z (ESI): 530.4, 532.4 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
生物學 測試評價 一、 FGFR1~3 的體外生物化學激酶分析
本發明採用Caliper Assay測定化合物對FGFR1，FGFR2，FGFR3抑制活性的特性。具體實驗過程如下： 1.       本發明所進行的激酶反應在384井培養盤中進行，用一定濃度的激酶(Carna)和一定濃度的ATP以及1 μM的胜肽FAM-P22 (GL Biochem, Cat. No.112393)，在50 mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35以及基礎激酶緩衝液的反應體系中28℃下培育反應一定時間；對於FGFR1，酶濃度為0.25 nM，ATP濃度為382 μM，反應時間為20分鐘；對於FGFR2，酶濃度為2.5 nM，ATP濃度為1 μM，反應時間為40分鐘；對於FGFR3，酶濃度為8 nM，ATP濃度為4.7 μM，反應時間為30分鐘； 2.      添加停止溶液(100 mM HEPES，pH7.5, 0.2% Caliper塗布試劑，50 mM EDTA及0.015% Brij35)終止反應； 3.      將已終止激酶反應的井培養盤轉移至Caliper讀取數據； 4.      使用Caliper微流體遷移偏移技術分離磷酸化與未磷酸化的胜肽，並透過恆定緩衝液流經晶片來轉移分析物，且透過其標記的螢光訊號監控基質胜肽的遷移，利用所形成的磷酸基胜肽的量計算激酶活性； 5.      透過非線性迴歸分析不同化合物濃度下的抑制百分比來測定IC50 值，具體實施例化合物酵素活性見表1。表 1 酵素活性檢測結果
實施例 編號 酵素活性 IC50 (nM) 實施例編號 酵素活性 IC50 (nM)
FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR1 FGFR2 FGFR3
1 +++ +++++ NT 27 NT NT NT
2 +++ ++++ ++ 28 +++++ +++++ NT
3 ++++ +++++ NT 29 ++++ +++++ NT
4 +++ +++++ NT 30 +++++ +++++ NT
5 ++ +++ NT 31 NT NT NT
6 NT NT NT 32 ++++ +++++ NT
7 +++++ +++++ NT 33 +++++ +++++ NT
8 NT NT NT 34 NT NT NT
9 +++ +++++ NT 35 NT NT NT
10 +++ +++++ +++++ 36 NT NT NT
11 +++ +++++ NT 37 NT NT NT
12 NT NT NT 38 NT NT NT
13 ++ ++++ NT 39 NT NT NT
14 NT NT NT 40 ++++ +++++ NT
15 ++ ++++ ++ 41 NT NT NT
16 ++ +++ NT 42 NT NT NT
17 NT NT NT 43 NT NT NT
18 NT NT NT 44 NT NT NT
19 NT NT NT 45 NT NT NT
20 NT NT NT 46 +++ +++++ NT
21 ++++ +++++ +++++ 47 NT NT NT
22 +++++ +++++ NT 48 +++ +++++ NT
23 NT NT NT 49 NT NT NT
24 NT NT NT 50 NT NT NT
25 +++++ +++++ NT 51 NT NT NT
26 NT NT NT 52 NT NT NT
備註 1、“NT”是“Not Tested”縮寫，指暫未檢測。 2、“+++++”是指生物活性IC50 值≦5.0 nM； “++++”是指5.0 nM>生物活性IC50 值≦10.0 nM； “+++”是指10.0 nM>生物活性IC50 值≦50.0 nM； “++”是指50.0 nM>生物活性IC50 值≦500.0 nM； “+”是指500.0 nM>生物活性IC50 值。
二、細胞增殖實驗 (Cell Titer Glo (CTG) 實驗 )
本發明透過存活率的實驗來評價化合物對依賴於FGFR訊號途徑的細胞增殖抑制作用，使用CTG試劑(Promega, #G7573)來測量。挑選了能代表不同腫瘤類型的細胞株，比如來自於南京科佰的H1581肺癌細胞(有FGFR1基因的擴增)或Snu-16胃癌細胞(有FGFR2基因的擴增)，RT112膀胱癌細胞(有FGFR3-TACC3融合基因)具體實驗過程如下： 1.       將90 μL細胞接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)，在37℃ 5% CO2 培養箱中培養過夜，隨後加入10 μL包含10倍其終濃度的化合物稀釋液的培養基； 2.       透過測試化合物系列稀釋來評價劑量效應作用，從10 μM或者更低濃度開始； 3.       將細胞在37℃，5% CO2 下培育3天後，加入50 μL CTG，使用Envision (Pelkin Elmer)進行讀數，來定量細胞ATP位準將不同濃度抑制劑作用後的細胞ATP位準和加入DMSO對照組的細胞ATP位準相比，可以評價化合物對於細胞增殖/存活的抑制百分比 4.       使用Graphpad Prism中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )，具體實施例化合物細胞活性見表2。表 2 細胞 活性檢測結果
實施例編號 細胞活性 IC50 (nM) 實施例編號 細胞活性 IC50 (nM)
Sun16 H1581 RT112 Sun16 H1581 RT112
1 NT NT NT 27 NT NT NT
2 +++ ++ ++ 28 +++++ +++ +++++
3 NT NT NT 29 +++ ++ NT
4 ++ ++ NT 30 +++++ +++ NT
5 +++ ++ NT 31 +++ ++ NT
6 NT NT NT 32 10.7 ++ 2.5
7 ++++ +++ NT 33 +++++ +++ NT
8 NT NT NT 34 +++++ +++ +++++
9 NT NT NT 35 ++++ ++ +++++
10 +++ ++ +++ 36 +++ ++ NT
11 +++ ++ NT 37 ++ + NT
12 ++ + NT 38 +++++ +++ NT
13 NT NT NT 39 ++ ++ NT
14 NT NT NT 40 ++++ ++ NT
15 +++ ++ ++ 41 ++ ++ NT
16 +++ ++ ++ 42 +++ ++ NT
17 ++++ ++ NT 43 NT NT NT
18 6.0 ++ 4.1 44 ++ ++ NT
19 NT NT NT 45 +++ ++ NT
20 ++ + NT 46 +++ ++ NT
21 ++++ ++ NT 47 ++ ++ NT
22 +++++ +++ NT 48 ++++ ++ NT
23 NT NT NT 49 ++ ++ NT
24 +++ ++ NT 50 + + NT
25 ++ ++ NT 51 ++ + NT
26 +++ +++ NT 52 ++ + NT
備註 1、“NT”是“Not Tested”縮寫，指暫未檢測。 2、“+++++”是指生物活性IC50 值≦5.0 nM； “++++”是指5.0 nM>生物活性IC50 值≦10.0 nM； “+++”是指10.0 nM>生物活性IC50 值≦50.0 nM； “++”是指50.0 nM>生物活性IC50 值≦500.0 nM； “+”是指500.0 nM>生物活性IC50 值。
從具體實施例化合物酵素或細胞活性數據來看，本發明系列化合物對FGFR激酶活性具有很強的抑制作用，尤其是對FGFR2和/或FGFR3激酶活性具有非常強的抑制作用。有望開發成新一代FGFR抑制劑，滿足臨床應用需求。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 108126011-A0101-11-0001-1

Claims (15)

  1. 式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image001
    ， 其中，X選自CH或N； R1 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-S(O)R5 、-S(O)2 R6 或-C(O)R7 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； R2 選自C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基或-NR8 R9 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； 每個R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； 每個R4 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； R5 、R6 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； R7 選自C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； R8 、R9 各自獨立地選自氘、羥基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-S(O)r R10 、-C(O)R12 或-C(O)NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，或者，R8 、R9 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R10 、-C0-8 -O-R11 、-C0-8 -C(O)OR11 、-C0-8 -C(O)R12 、-C0-8 -O-C(O)R12 、-C0-8 -NR13 R14 、-C0-8 -C(=NR13 )R12 、-C0-8 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-8 -C(O)NR13 R14 或-C0-8 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代； 每個R10 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C3- 10環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R11 選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R12 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R13 、R14 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷氧基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代， 或者，R13 、R14 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或4-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； 每個r各自獨立地為0、1或2。
  2. 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R1 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-S(O)R5 、-S(O)2 R6 或-C(O)R7 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R5 、R6 、R7 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如請求項1所述； 優選的，R1 選自氫、氘、C1-4 烷基、烯丙基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、胺基羰基或二甲胺基羰基；上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、甲氧基、乙氧基、羥基、胺基、異丙基胺基、二甲基胺基或二乙基胺基的取代基所取代。
  3. 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，每個R4 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如請求項1所述； 優選的，每個R4 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、烯丙基、乙炔基、C3-6 環烷基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、胺基、二甲基胺基或乙醯胺基；上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、羥基或胺基的取代基所取代。
  4. 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， 每個R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如請求項1所述。
  5. 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R2 選自C5-8 芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R10 、-C0-4 -O-R11 、-C0-4 -C(O)OR11 、-C0-4 -C(O)R12 、-C0-4 -O-C(O)R12 、-C0-4 -NR13 R14 、-C0-4 -C(=NR13 )R12 、-C0-4 -N(R13 )-C(=NR14 )R12 、-C0-4 -C(O)NR13 R14 或-C0-4 -N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如請求項1所述； 優選的，R2 選自苯基或5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R10 、-O-R11 、-C(O)OR11 、-C(O)R12 、-O-C(O)R12 、-NR13 R14 、-C(O)NR13 R14 或-N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R10 、-O-R11 、-C(O)OR11 、-C(O)R12 、-O-C(O)R12 、-NR13 R14 、-C(O)NR13 R14 或-N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如請求項1所述。
  6. 根據請求項5所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R2 選自苯基或5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或噻唑基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-8員雜環基、-S(O)r R10 、-O-R11 、-C(O)OR11 、-NR13 R14 、-C(O)NR13 R14 或-N(R13 )-C(O)R12 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、=O、-S(O)r R10 、-O-R11 或-NR13 R14 的取代基所取代，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、r如請求項5所述。
  7. 根據請求項1-6任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，所述式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)結構：
    Figure 03_image246
    ， 其中，X選自CH或N； R1 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、甲磺醯基或胺基磺醯基；上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、甲氧基、乙氧基、羥基、胺基、異丙基胺基、二甲基胺基或二乙基胺基的取代基所取代； R2 選自苯基或5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基選自吡啶基、吡唑基、咪唑基或噻唑基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、3-8員雜環基、-NR13 R14 或-C(O)NR13 R14 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、-S(O)r R10 或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、羥基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、氧雜環丁基、甲氧基、乙氧基、羥基或羧基的取代基所取代； 每個R4 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、羥基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基或羥基的取代基所取代； R10 、R13 、R14 、r如請求項1所述。
  8. 根據請求項7所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， 每個R10 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 鏈烯基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基或-NR13 R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基或-NR13 R14 的取代基所取代； 每個R13 、R14 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代， 或者，R13 、R14 和其直接相連的氮原子一起形成4-8員雜環基或4-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代； 每個r各自獨立地為0、1或2。
  9. 根據請求項1-8任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
    Figure 03_image006
    Figure 03_image008
    Figure 03_image010
    Figure 03_image012
    Figure 03_image014
    Figure 03_image016
    Figure 03_image018
    Figure 03_image020
    Figure 03_image022
    Figure 03_image024
    Figure 03_image026
    Figure 03_image028
    Figure 03_image030
    Figure 03_image032
    Figure 03_image034
    Figure 03_image036
    Figure 03_image038
    Figure 03_image040
    或
    Figure 03_image042
    。
  10. 根據請求項1-9任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
    Figure 03_image044
    ； 或者，
    Figure 03_image046
    ； 其中，X1 、X2 各自獨立的選自氯或溴；X、R1 、R2 、R3 、R4 如請求項1所述。
  11. 一種藥物組成物，其包括請求項1-9任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  12. 根據請求項1-9任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽在製備治療腫瘤或癌症藥物中的應用；優選的，所述的腫瘤或癌症選自膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、***癌、食道癌、膽囊癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛髮樣淋巴瘤、細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤或橫紋肌肉瘤。
  13. 根據請求項1-9任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽在製備治療骨髓增生性疾病、骨骼或軟骨細胞紊亂、低磷血症藥物中的應用。
  14. 根據請求項13所述的應用，其特徵在於，所述的骨髓增生性疾病選自紅細胞增多症、原發性血小板增多症或原發性骨髓纖維化；所述的骨骼或軟骨細胞紊亂選自發育不良、軟骨發育不良、侏儒症、致死性畸胎(TD)、阿佩爾氏症候群、克魯松氏症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson皮膚迴紋症候群、Pfeiffer症候群或顱肌萎縮症候群；所述的低磷血症選自X-性聯遺傳低磷酸鹽佝僂症、體染色體隱性低磷酸鹽佝僂症、體染色體顯性低磷酸鹽佝僂症或腫瘤誘發的卵巢軟化症。
  15. 根據請求項1-9任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其用作FGFR抑制劑來治療和FGFR受體異常表現，突變或相應配體異常表現及活性異常相關的疾病。
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