RU2771526C1 - Ингибитор fgfr, метод его получения и его применение - Google Patents

Ингибитор fgfr, метод его получения и его применение Download PDF

Info

Publication number
RU2771526C1
RU2771526C1 RU2020143515A RU2020143515A RU2771526C1 RU 2771526 C1 RU2771526 C1 RU 2771526C1 RU 2020143515 A RU2020143515 A RU 2020143515A RU 2020143515 A RU2020143515 A RU 2020143515A RU 2771526 C1 RU2771526 C1 RU 2771526C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
group
cancer
alkyl
formula
Prior art date
Application number
RU2020143515A
Other languages
English (en)
Inventor
Хайбинг ДЕНГ
Хонгпинг ЮЙ
Чжуи ЧЭНЬ
Яочанг ХУ
Original Assignee
Аббиско Терапеутикс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аббиско Терапеутикс Ко., Лтд. filed Critical Аббиско Терапеутикс Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2771526C1 publication Critical patent/RU2771526C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики. Предложено соединение формулы (II), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН; R1 выбран из группы, состоящей из С1-3 алкила, С5 циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила, которые опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, R2 представляет собой фенил, пиридил или пиразолил, которые опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями; R3 представляет собой метокси; R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F и Cl; R10 представляет собой С1 алкил; R13 и R14 каждый независимо представляет собой С1 алкил; r представляет собой 2; причем если не указано иное, то гетероатом гетероциклила в заместителях, упомянутых выше, выбирается из 1-2 атомов азота или кислорода. Также предложены способ его получения и применение соединения, действующего в качестве ингибитора FGFR для лечения опухолей, злокачественных новообразований, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний клеток костной и хрящевой тканей и гипофосфатемии. Технический результат – получение гетероароматических соединений, подходящих для использования в качестве FGFR ингибитора. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 10 пр., 2 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтического синтеза и, в частности, к ингибитору FGFR, способу его получения и его применению.
Уровень техники
Рецептор фактора роста фибропластов (FGFR) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая связывается с лигандом фактора роста фибробластов. На сегодняшний день установлено, что четыре FGFR связываются к лигандами и принимают непосредственное участие в различных физиологических процессах, включая дифференциацию тканей, ангиогенез, заживление ран и метаболическую регуляцию. Связь лигандов с рецепторами может привести к димеризации и фосфорилированию рецепторов, стимулируя тем самым активацию протеинкиназной активности и привлекая для связывания многочисленные внутриклеточные белки. Взаимодействие между этими белками способствует активации ряда внутриклеточных сигнальных путей, включая Ras-MAPK, AKT-PI3K и фосфатазу С, которые очень важны для роста, пролиферации и выживания клеток.
Аберрантная активация этих сигнальных путей, например, чрезмерное экспрессия лигандов FGF или активация мутаций FGFR может привести к росту опухоли, ее прогрессии и устойчивости к обычным методам лечения рака. Генетические изменения, включая амплификацию генов, транслокацию хромосом и соматическую мутацию, которые приводят к лигандно-независимой активации рецепторов, были описаны при раке человека. Крупномасштабное секвенирование ДНК тысяч образцов опухолей показало, что компоненты сигнального пути FGFR чувствительны к высокочастотным мутациям при онкологических заболеваниях человека. Например, соматические мутации FGFR1 были выявлены при глиоме и раке легких; мутации FGFR2 распространены при раке желудка и раке эндометрия; мутации FGFR3 были выявлены при раке мочевого пузыря и множественной миеломе; мутации FGFR4 были выявлены при первичной рабдомиосаркоме.
Типы опухолей, связанных с FGF/FGFR, включают, в частности, онкологические заболевания (например, рак мочевого пузыря, рак груди, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак желудка, рак головы и шеи, карцинома почки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак легкого, рак яичников, рак простаты); гематологические злокачественные новообразования (например, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лимфома, Т-клеточный лейкоз у взрослых, острый миелогенозный лейкоз, неходжкинская лимфома, миелопролиферативное новообразование и макроглобулинемия Вальденстрема) и другие опухоли (например, глиобластома, меланома и рабдомиосаркома). В дополнение к своей роли в опухолях активация FGFR, было установлено, связана с патологическими изменениями костей и хрящевых клеток, такими как ахондроплазия и краниосиностоз.
Хотя некоторые ингибиторы FGFR находятся в стадии клинической/преклинической разработки, они обычно страдают слабой селективностью и проявляют ингибиторное действие по отношению к другим киназам, таким как c-kit и PDGFRa, что в некоторой степени вызывает озабоченность по поводу терапевтического окна этих ингибиторов. В свете этого, разработка селективных ингибиторов, нацеленных на FGFR, имеет большое значение в клиническом лечении заболеваний с повышенной активностью FGF или FGFR.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является создание ингибитора FGFR.
Первый аспект изобретения относится к соединению формулы (I), стереоизомеру, пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
,
где X представляет собой CH или N;
R1 выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10 членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -S(O)R5, -S(O)2R6 и -C(O)R7, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, С3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12;
R2 выбран из группы, состоящей из C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa и -NR8R9, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, галогенa, циано, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, С3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арила, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, С1-10 дейтероалкилa, С3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa,=O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12;
R5 и R6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C2-10 алкенилa, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, оксо, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арила, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14;
R7 выбран из группы, состоящей из C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинила, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, циано, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арила, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14;
R8 и R9 каждый независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси, C1-10 алкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарила, -S(O)rR10, -C(O)R12 и -C(O)NR13R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12, или R8 и R9 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, С1-10 дейтероалкилa, С3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12;
каждый R10 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C2-10 алкенилa, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, оксо, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арила, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14;
каждый R11 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa и 5-10-членного гетероарилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, оксо, циано, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арила, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14;
каждый R12 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинила, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, циано, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арила, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR13R14;
R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкокси, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклила, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, сульфинилa, сульфонилa, метилсульфонилa, изопропилсульфонилa, циклопропилсульфонилa, п-толуолсульфонилa, аминосульфонилa, диметиламиносульфонилa, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-10 алканоилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-10 алканоилa,
или R13 и R14, вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-10-членный гетероциклил или 4-10-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-10 алканоилa;
каждый r независимо выбран из 0, 1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -S(O)R5, -S(O)2R6 и -C(O)R7, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 и -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-4 алкила, аллила, C3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенилa, диазолa, триазолa, метилсульфонилa, изопропилсульфонилa, аминосульфонилa, метоксикарбонилa, этоксикарбонилa, ацетилa, аминокарбонилa и диметиламинокарбонилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, F, Cl, циано, метилa, этила, C3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенилa, метокси, этокси, гидрокси, амино, изопропиламино, диметиламино и диэтиламино.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 и -C0-4-N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 и -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, аллила, ацетенила, C3-6 циклоалкила, оксациклобутилa, азациклопентила, азациклогексила, фенилa, диазолa, триазолa, метилсульфонилa, изопропилсульфонилa, аминосульфонилa, гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксикарбонилa, этоксикарбонилa, ацетилa, ацетокси, ацетоксиметила, амино, диметиламино и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, F, Cl, циано, метилa, этила, циклопропилa, фенилa, метокси, этокси, гидрокси и амино.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекрастве или фармацевтически приемлемой соли каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 и -C0-4-N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 и -C0-4-N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арила, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 и -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекрастве или фармацевтически приемлемой соли R2 представляет собой C5-8 арил или 5-8-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 и -C0-4-N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арила, 5-8-членного гетероарилa, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 и -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекрастве или фармацевтически приемлемой соли R2 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, C5-6 арилa, 5-6-членного гетероарилa, =O, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -C(O)R12, -O-C(O)R12, -NR13R14, -C(O)NR13R14 и -N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, фенила, 5-6-членного гетероарилa, =O, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -C(O)R12, -O-C(O)R12, -NR13R14, -C(O)NR13R14 и -N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекрастве или фармацевтически приемлемой соли R2 представляет собой фенил или 5-6-членныйгетероарил, 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолa и тиазолила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C3-6 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -C(O)NR13R14 и -N(R13)-C(O)R12, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, =O, -S(O)rR10, -O-R11 и -NR13R14; R10, R11, R12, R13, R14 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (II):
Figure 00000002
,
где, X представляет собой CH или N;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, метилсульфонилa и аминосульфонилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, F, Cl, циано, метилa, этила, C3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенилa, метокси, этокси, гидрокси, амино, изопропиламино, диметиламино и диэтиламино;
R2 представляет собой фенил или 5-6-членного гетероарил, 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиразолила, имидазолила и тиазолила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, гидрокси, C1-4 алкилa, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, -NR13R14 и -C(O)NR13R14, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, гидрокси, C1-4 алкокси, C1-4 алкилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, -S(O)rR10 и -NR13R14;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, галогенa, циано, С1-4 алкилa, C3-6 циклоалкилa, оксациклобутилa, азациклопентила, азациклогексила, гидрокси, метокси, этокси и изопропокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкила, трифторметилa, дифторметилa, тридейтерометилa, дидейтерометилa, циклопропилa, оксациклобутилa, метокси, этокси, гидрокси и карбокси;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, F, Cl, циано, C1-4 алкилa, C3-6 циклоалкилa, оксациклобутилa, азациклопентила, азациклогексила, гидрокси, метокси, этокси и изопропокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, F, Cl, циано, метилa, этила, циклопропилa, метокси, этокси и гидрокси;
R10, R13, R14 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли каждый R10 выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкилa, C1-4 алкокси, C2-4 алкенилa, C3-8 циклоалкилa, C3-8 циклоалкокси, 3-8-членного гетероциклилa, 3-8-членного гетероциклилокси, C5-8 арилa, C5-8 арилокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси и -NR13R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, оксо, C1-4 алкилa, C1-4 алкокси, C3-8 циклоалкилa, C3-8 циклоалкокси, 3-8-членного гетероциклилa, 3-8-членного гетероциклилокси, C5-8 арила, C5-8 арилокси, 5-8–членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси и -NR13R14;
R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклила, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, сульфинилa, сульфонилa, метилсульфонилa, изопропилсульфонилa, циклопропилсульфонилa, п-толуолсульфонилa, аминосульфонилa, диметиламиносульфонилa, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-4 алканоилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C1-4 алкокси, C3-8 циклоалкилa, C3-8 циклоалкокси, 3-8-членного гетероциклилa, 3-8-членного гетероциклилокси, C5-8 арилa, C5-8 арилокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-4 алканоилa,
или R13 и R14 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-8-членный гетероциклил или 4-8-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C1-4 алкокси, C3-8 циклоалкилa, C3-8 циклоалкокси, 3-8-членного гетероциклилa, 3-8-членного гетероциклилокси, C5-8 арилa, C5-8 арилокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-4 алканоилa;
каждый r независимо выбран из 0, 1 или 2.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль включает, помимо прочего, следующие соединения:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:
Figure 00000021
;
или,
Figure 00000022
;
где X1 и X2 каждый независимо представляют собой Cl или Br; X, R1, R2, R3 и R4 соответствуют таковым в соединении формулы (I).
Третьим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Четвертым аспектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения опухолеи или злокачественного новообразования.
В предпочтительном варианте осуществлениого изобретения, опухоли или злокачественные новообразования выбранного из следующего: рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, рак головы и шеи, карцинома почки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак легкого, рак яичников, рак простаты, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак кожи, лейкоз, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лимфома, Т-клеточный лейкоз взрослых, В-клеточная лимфома, острый миелоидный лейкоз, лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, волосатоклеточная лимфома, клеточная лимфома, лимфома Беркитта, глиобластома, меланома и рабдомиосаркома.
Пятым аспектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средствa для лечения миелопролиферативного заболевания, заболевания клеток костной и хрящевой тканей и гипофосфатемии.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, миелопролиферативноезаболевание выбрано из следующего: полицитемия, первичный тромбоцитоз или первичный миелофиброз; заболевания клеток костной и хрящевой тканей выбраны из следующего: дисплазия, дисхондроплазия, дварфизм, танатофорная дисплазия (ТД), синдром Аперта, синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона с нарушениями кожи типа кутис гирата, синдром Пфайффера, краниальная мышечная атрофия, гипофосфатемии выбранной из следующего: Х-сцепленные гипофосфатемические рахиты, аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит и размягчение яичника опухолевого генеза.
Шестым аспектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, используемые в качестве селективного ингибитора FGFR для лечения заболеваний, связанных с аберрантной экспрессией/мутацией FGFR или аберрантной экспрессией/активностью соответствующих лигандов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В результате всестороннего и глубокого исследования автор настоящего изобретения впервые разработал ингибитор FGFR со структурой, показанной в формуле (I), способ его получения и его применение. Заместители описаны и соответствуют таковым в описании и формуле изобретения. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут найти широкое применение для разработки перспективных лекарственных препаратов с ингибитором FGFR нового поколения для лечения опухолей, злокачественных новообразований, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний клеток костной и хрящевой тканей, и/или гипофосфатемии. Настоящее изобретение осуществлено на этой основе.
Подробное описание: Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
«Алкил» относится к прямой или разветвленной насыщенной алифатической углеводородной группе, например «C1-8 алкил» относится к прямому алкилу или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 8 атомов углерода, включая, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4- диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил или его различные разветвленные изомеры и т.д.
Алкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«Циклоалкил» относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или полициклическим углеводородным заместителям, например «C3-10 циклоалкил» относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода, который может быть моноциклическим циклоалкилом и полициклическим циклоалкилом, где
моноциклический циклоалкил включает, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобные;
а полициклический циклоалкил включает спироциклические, конденсированные и мостиковые циклоалканы. «Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, в которой атом углерода (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец. Эти группы могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы. Спироциклоалкил может быть моноспироциклоалкилом, биспироциклоалкилом или полиспироциклоалкилом в соответствии с числом общих для колец спироатомов, спироциклоалкил включает, помимо прочего:
Figure 00000023
.
«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо имеет пару соседних атомов углерода с другими кольцами в системе, причем одно или несколько (предпочтительно 1 или 2) колец могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, конденсированный циклоалкил включает, помимо прочего:
Figure 00000024
.
«Мостиковый циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два атома углерода, которые непосредственно не связаны, они могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, мостиковый циклоалкил включает, помимо прочего: В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, конденсированный циклоалкил включает, помимо прочего:
Figure 00000025
.
Кольцо циклоалкила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклоалкила, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой циклоалкил, включающий, помимо прочего, инданил, тетрагид ронафтил, бензоциклогептил и тому подобное.
Циклоалкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«Гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому циклическому углеводородному заместителю, где один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), исключая части кольца -O-O-, -O-S- или -S-S-, а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Например, «5-10-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца, а «3-10-членный гетероциклил» означает циклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов кольца.
Моноциклический гетероциклил включает, помимо прочего, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное.
а полициклический гетероциклил включает спироциклические, конденсированные и мостиковые гетероциклилы. «Спирогетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе, в которой атом (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец, где один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Эти группы могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы. Спирогетероциклил может быть моноспирогетероциклилом, биспирогетероциклилом или полиспирогетероциклилом в соответствии с числом общих для колец спироатомов, спирогетероциклил включает, помимо прочего:
Figure 00000026
.
«Конденсированный гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо имеет общую пару соседних атомов с другими кольцами в системе, причем одно или несколько (предпочтительно 1 или 2) колец могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одного из колец нет полностью сопряженной π-электронной системы, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, конденсированный гетероциклил включает, помимо прочего:
Figure 00000027
.
«Мостиковый гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, могут содержать одну или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, где один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, мостиковый гетероциклил включает, помимо прочего:
Figure 00000028
.
Кольцо гетероциклила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероциклил, включающий, помимо прочего:
Figure 00000029
.
Гетероциклил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«Арил» относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (т.е. кольцо, которое имеет пару соседних атомов углерода) группе, и полициклической группе, имеющей сопряженную π-электронную систему (т.е. кольцо с соседними парами атомов углерода), например «C5-10 арил» означает полностью углеродный арил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, и «5-10-членный арил» означает полностью углеродный арил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, включающее, помимо прочего:
Figure 00000030
.
Арил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«Гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, включая гетероатом, выбранный из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), например 5-8-членный гетероарил означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов кольца, а 5-10-членный гетероарил означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 10 атомов кольца, включая, помимо прочего, фурил, тиофенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолильная группа и тому подобное. Кольцо гетероарила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо, включающее, помимо прочего:
Figure 00000031
.
Гетероарил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«Алкенил» относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей не менее двух атомов углерода и не менее одной двойной связи углерод-углерод, например «C2-8 алкенил» означает прямой или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода. Алкенил включает, помимо прочего, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2-или 3-бутенил и тому подобное.
Алкенил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«Алкинил» относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей не менее двух атомов углерода и не менее одной тройной связи углерод-углерод, например «C2-8 алкинил» означает прямой или разветвленный алкинил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода. Алкинил включает, помимо прочего, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-или 3-бутинил и тому подобное.
Алкинил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«Алкокси» относится к -O-(алкилу), где алкил соответствует вышеприведенному определению, например «C1-8 алкокси» означает алкилокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода. Алкокси включает, помимо прочего, метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.
Алкокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«Циклоалкилокси» относится к -O-(незамещенному циклоалкилу), где циклоалкил соответствует вышеприведенному определению, например «С3-10 циклоалкилокси» означает циклоалкилокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкилокси включает, помимо прочего, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.
Циклоалкокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«3-10-членный гетероциклилокси» относится к -O-(незамещенному 3-10-членному гетероциклилу), где 3-10-членный гетероциклил соответствует вышеприведенному определению; 3-10-членный гетероциклил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«С5-10 арилокси» относится к -O-(незамещенному С5-10 арилу), где С5-10 арил соответствует вышеприведенному определению; С5-10 арилокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«5-10-членный гетероарилокси» относится к -O-(незамещенному 5-10-членному гетероарилу), где 5-10-членный гетероарил соответствует вышеприведенному определению; 5-10-членный гетероарил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно могут быть одна или несколько следующих групп (предпочтительно 1, 2, 3 или 4), независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 и -C0-8-N(R13)-C(O)R12.
«C1-8 алканоил» относится к одновалентной группе, которая получается после удаления гидрокси из C1-8 алкильной кислоты, и также обычно обозначается как «C0-7-C(O)-», например «C1-C(O)-» относится к ацетилу; «C2-C(O)-» относится к пропионилу; и «C3-C(O)-» относится к бутирилу или изобутирилу.
«-C0-8-S(O)rR10» означает, что атом серы в -S(O)rR10 связан с C0-8 алкилом, где C0 алкила означает связь, а C1-8 алкила соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-O-R11» означает, что атом кислорода в -O-R11 связан с C0-8 алкилом, где C0 алкила относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-C(O)OR11» означает, что карбонильная группа в -C(O)OR11 связана с C0-8 алкилом, где C0 алкилa означает связь, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-C(O)R12» означает, что карбонильная группа в -C(O)R12 связана с C0-8 алкилом, где C0 алкилa означает связь, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-O-C(O)R12» означает, что атом кислорода в -O-C(O)R12 связан с C0-8 алкилом, где C0 алкилa означает связь, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-NR13R14» означает, что атом азота в -NR13R14 связан с C0-8 алкилом, где C0 алкилa означает связь, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-C(=NR13)R12» означает, что карбонил в -C(=NR13)R12 связан с C0-8 алкилом, где C0 алкилa означает связь, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12» означает, что карбонил в -N(R13)-C(=NR14)R12 связан с C0-8 алкилом, где C0 алкилa означает связь, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-C(O)NR13R14» означает, что карбонил в -C(O)NR13R14 связан с C0-8 алкилом, где C0 алкилa означает связь, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-N(R14)-C(O)R13» означает, что атом азота в -N(R14)-C(O)R13 связан с C0-8 алкилом, где C0 алкилa означает связь, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«C1-8 галоалкил» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, в которой любые атомы водорода опционально замещены атомом F, Cl, Br или I, включая, помимо прочего, дифторметила, дихлорметила, дибромметила, трифторметила, трихлорметила, трибромметила и тому подобное.
«C1-8 галоалкокси» означает алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, в котором любые атомы водорода опционально замещены атомом F, Cl, Br или I, включая, помимо прочего, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, трибромметокси и тому подобное.
«Галоген» относится к F, Cl, Br или I. «ТГФ» означает тетрагидрофуран. «МеОН» означает метанол. «ДМФ» означает N,N-диметилформамид. «ТГФ» означает тетрагидрофуран. «ПЭ» означает петролейный эфир. «ЭА»/«ЭтАц» означает этилацетат. «ДХМ» означает дихлорметан. «ДИПЭА» означает N,N-диизопропилэтиламин. «ЛАГ»/«LiAlH4» означает алюмогидрид лития. «MnO2» означает диоксид марганца. «К2СО3» означает карбонат калия. «K3PO4» означает фосфат калия. «Cs2CO3» означает карбонат цезия. «Na2CO3» означает карбонат натрия. «NaHCO3» означает бикарбонат натрия. «SO2Cl2» означает тионилхлорид. «NBS» обозначает N-бромсукцинимид. «i-PrMgCl» означает хлорид изопропилмагния. «Select-F» означает 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат).
Термин «опциональный» или «опционально» означает, что описанное событие или обстоятельство может происходить, но не обязательно произойдет, включая случаи, когда событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклильная группа, опционально замещенная алкилом» означает, что алкильная группа может, но не обязательно, присутствовать, и что описание включает случаи, когда гетероциклил замещен или не замещен алкилом.
Термин «замещенный» означает, что один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов водорода в группе независимо замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместитель находится только в своем возможном химическом положении, и специалисты в данной области смогут определить (экспериментально или на основе теории) возможную или невозможную замену без приложения чрезмерных усилий. Например, возможна нестабильность в случае, если аминогруппа или гидроксигруппа, имеющие свободный водород, связаны с атомом углерода, имеющим ненасыщенную связь (например, олефин).
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или его физиологически/ фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, а также другим химическим компонентам, например физиологически/фармацевтически приемлемым носителям и вспомогательным веществам. Цель этой фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчать введение препарата в организм, улучшая всасывание действующего вещества и тем самым способствуя проявлению его биологической активности.
Далее представлено подробное описание настоящего изобретения в соответствии с вариантами его осуществления, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Настоящее изобретение также не ограничивается представленными вариантами осуществления.
Структура соединения по настоящему изобретению определяется с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Химические сдвиги ЯМР-спектров (δ) приведены в частях на миллион (ppm). ЯМР определяется с использованием ядерной магнитной установки Bruker AVANCE-400/500 с дейтерированным диметилсульфоксидом (ДМСО-d 6 ), дейтерированным метанолом (CD3OD) и дейтерированным хлороформом (CDCl3) в качестве растворителей и тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.
Определение с помощью ЖХ-МС проводят с использованием масс-спектрометра Agilent 6120. Определение с помощью ВЭЖХ проводят с использованием жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1200 DAD (колонка Sunfire C18 150 × 4,6 мм) и жидкостного хроматографа высокого давления Waters 2695-2996 (колонка Gimini C18 150 × 4,6 мм).
В качестве пластины для тонкослойной хроматографии используется пластина с силикагелем Yantai Yellow Sea HSGF254 или Qingdao GF254. В спецификации для ТСХ установлено значение 0,15-0,20 мм, а в спецификации для тонкослойной хроматографии для разделения и выделения установлено значение 0,4-0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно используют силикагель (Yantai Huanghai silica gel) с размером частиц 200–300 меш.
Исходные материалы в примерах осуществления настоящего изобретения известны и имеются в продаже или могут быть синтезированы методами, известными в данной области техники или в соответствии с ними.
Если не указано иное, то все реакции по настоящему изобретению проводят в атмосфере сухого азота или аргона с непрерывным перемешиванием на магнитной мешалке, где растворитель представляет собой сухой растворитель, а температура реакции указана в градусах Цельсия (°C).
I. Получение промежуточных веществ
1. Получение 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000032
Стадия 1: Синтез этил 6-хлор-4-(этиламино)никотината
Figure 00000033
В раствор этил 4,6-дихлорникотината (5,00 г, 22,7 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (8,78 г, 27,3 ммоль) и этиламин (1,76 г, 27,3 ммоль, 70% водный раствор). Реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 18 часов. Затем реакционный раствор охлаждали, разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением этил 6-хлор-4-(этиламино)никотината (5,20 г, выход: 100%). МС, m/z (ESI): 229,2 [M+H]+.
Стадия 2: Синтез (6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанола
Figure 00000034
Этил 6-хлор-4-(этиламино)никотинат (5,00 г, 22,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (70 мл), и порциями медленно добавляли LiAlH4 (1,73 г, 44,48 ммоль) при охлаждении в ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при охлаждении в ледяной бане в течение 1 часа. Реакцию останавливали декагидратом сульфата натрия, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением (6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанола (4,20 г, выход: 99%). МС, m/z (ESI): 187,2 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида
Figure 00000035
(6-хлор-4-(этиламино)пиридин-3-ил)метанол (4,2 г, 22,5 ммоль) растворяли в смеси растворителей, состоящей из дихлорметана (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл), а затем добавляли MnO2 (23,5 г, 270 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением этил 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида (3,5 г, выход: 84%). МС, m/z (ESI): 185,0 [M+H]+.
Стадия 4: Синтез 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000036
K2CO3 (2,24 Г, 16,24 ммоль) добавляли в раствор 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида (1,50 г, 8,12 ммоль) и этил 2-(3,5-диметоксифенил)ацетата (1,82 г, 8,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 110°C в течение 17 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и фильтровали. Отфильтрованный осадок высушивали с получением 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (2,30 г, выход: 82%). МС, m/z (ESI): 345,0 [M+H]+.
Промежуточные вещества 2~8 были получены в соответствии с методом синтеза промежуточного вещества 1:
Номер
промежуточного вещества		 Структурная формула Химическое название МС[M+H]+. m/z (ESI):
2
Figure 00000037
 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 331,1
3
Figure 00000038
 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 359,4
4
Figure 00000039
 7-хлор-1-(циклопропилметил)-3-(3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 371,4
5
Figure 00000040
 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 430,1
6
Figure 00000041
 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 388
7
Figure 00000042
 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 387
8
Figure 00000043
 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(оксетан-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 373
9. Получение 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000044
Раствор 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (500 мг, 1,45 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) охлаждали до -30°C, а затем медленно по каплям добавляли SO2Cl2 (640 мг, 3,62 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре -30°C в течение 30 минут. После этого реакцию останавливали насыщенным бикарбонатом натрия и реакционный раствор фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали и высушивали с получением 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (520 мг, выход: 87%). МС, m/z (ESI): 413,2, 415,2[M+H]+.
Промежуточные вещества 10~16 были получены в соответствии с методом синтеза промежуточного вещества 9:
Номер промежуточного вещества Структурная формула Химическое название МС[M+H]+. m/z (ESI):
10
Figure 00000045
 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 398,7, 400,7
11
Figure 00000046
 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 427,2, 429,2
12
Figure 00000047
 7-хлор-1-(циклопропилметил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 439,2, 441,2
13
Figure 00000048
 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 498,3, 500,3
14
Figure 00000049
 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 456, 458
15
Figure 00000050
 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 455, 457
16
Figure 00000051
 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(оксетан-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 441, 443
17. Получение 7-хлор-1-этил-3-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он
Figure 00000052
В раствор 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (300 мг, 0,870 ммоль) в ацетонитриле добавляли Select-F (370 мг, 1,044 ммоль) при температуре -15°C. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционный раствор снова охлаждали до -15°C и дополнительно добавляли select-F (300 мг, 0,847 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 50 минут. Реакционный раствор разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (ПЭ: ЭтАц = 0-17%) с получением 7-хлор-1-этил-3-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (223 мг, чистота: 76%). Неочищенный продукт (80 мг) разделяли ПТСХ (ПЭ / ЭтАц = 8:1) с получением 7-хлор-1-этил-3-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (43 мг). МС, m/z (ESI): 363,2 [M+H]+.
18. Получение 7-хлор-3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000053
Раствор 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (200 мг, 0,58 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) охлаждали до -30°C, а затем медленно по каплям добавляли SO2Cl2 (86 мг, 0,64 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре -30°C в течение 20 минут. После этого реакцию останавливали насыщенным бикарбонатом натрия, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией (ЭА / ДХМ = 0%-10%) с получением 7-хлор-3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (165 мг, выход: 75%). МС, m/z (ESI): 379,2, 381,2[M+H]+.
19. Получение 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолин
Figure 00000054
В раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,0 г, 5,15 ммоль) и 4-(2-бромэтил)морфолинбромида (1,40 г, 7,72 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли Cs2CO3 (3,35 г, 10,3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 17 часов. Суспензию фильтровали, а фильтрат разделяли обращенно-фазовой колоночной хроматографией (CH3CN : H2O = 0% -15%) с получением 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолина (1,1 г, выход: 70%). МС, m/z (ESI): 308,2 [M+H]+.
20. Получение 3-бром-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000055
Стадия 1: Синтез 7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000056
В раствор 6-хлор-4-(этиламино)никотинальдегида (700 мг, 3,79 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляли 2,2-​диметил-​1,3-​диоксан-​4,6-​дион (546 мг, 3,79 ммоль), пиперидин (32 мг, 0,38 ммоль) и уксусную кислоту (68 мг, 1,14 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этанолом и затем высушивали с получением 7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (850 мг, выход: 89%). МС, m/z (ESI): 253,2 [M+H]+.
Стадия 2: Синтез 1-этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000057
В раствор 7-хлор-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (850 мг, 3,36 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-4-бората (848 мг, 6,73 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорид палладия (246 мг, 0,34 ммоль) и Na2CO3 (2N, 5 мл). Суспензию перемешивали при температуре 95°C в течение 16 часов. После этого суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу с помощью 2N соляной кислоты доводили до pH 2~3 и затем осадок фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этанолом и затем высушивали с получением 1-этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (950 мг, выход: 95%). МС, m/z (ESI): 299,2 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез 3-бром-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000058
1-этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновую кислоту(400 мг, 1,34 ммоль) растворяли в смешанном растворе N,N- диметилформамида (18 мл) и воды (2 мл), а затем добавляли N-бром-сукцинимид (477 мг, 2,68 ммоль) и ацетат лития (273 мг, 2,68 ммоль). Реакционный раствор подвергали микроволновому облучению при температуре 110°C в течение 3 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (этилацетат / дихлорметан = 0~20%) с получением 3-бром-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (150 мг, выход: 34%). МС, m/z (ESI): 333,2, 335,2[M+H]+.
Промежуточные вещества 21~27 были получены в соответствии с методом синтеза промежуточного вещества 20:
Номер промежуточного вещества Структурная формула Химическое название МС[M+H]+.
m/z (ESI):
21
Figure 00000059
 3-бром-1-изопропил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 347, 349
22
Figure 00000060
 3-бром-1-(циклопропилметил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 359, 361
23
Figure 00000061
 3-бром-1-(2-(диметиламино)этил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 376, 378
24
Figure 00000062
 3-бром-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 375, 377
25
Figure 00000063
 3-бром-1-этил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 432, 434
26
Figure 00000064
 3-бром-1-изопропил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 446, 448
27
Figure 00000065
 3-бром-1-этил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он 446, 448
28. Получение 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
Figure 00000066
В раствор 2,4-дифтор-3-йодо-1,5-диметоксибензола (1,00 г, 3,33 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) медленно добавляли раствор хлорида изопропилмагния (2,0 мл, 4,0 ммоль, в 2N тетрагидрофуране) при температуре -10°C. Реакционный раствор перемешивали при температуре -10°C в течение 10 минут, а затем добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (805 мг, 4,33 ммоль). После этого реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (ЭА / ДХМ = 0~20%) с получением 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (800 мг, выход: 80%). МС, m/z (ESI): 301,0 [M+H]+.
II. Получение соединений в качестве примеров
Пример 1. Получение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000067
В раствор 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (50 мг, 0,12 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-4-бората (30 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли водный раствор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорид палладия (9 мг, 0,012 ммоль) и Na2CO3 (0,5 мл, 1,0 ммоль, 2N). Реакционный раствор перемешивали при температуре 95°C в течение 16 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали, а остаток разделяли ПТСХ (ЭА/ДХМ = 1/2) с получением 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (35 мг, выход: 63%) МС, m/z (ESI): 459,4, 461,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,0 Гц, 3H).
Примеры 2~24 были получены в соответствии с методом синтеза примера 1:
Номер примера Структурная формула Химическое название МС, m/z (ESI): [M+H]+/ 1H ЯМР
2
Figure 00000068
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 445,4, 447,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,79 (s, 3H).
3
Figure 00000069
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 473,4, 475,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,49 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Гц, 6H).
4
Figure 00000070
 1-(циклопропилметил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 485,0, 487,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,23 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,31 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 1,33 – 1,25 (m, 1H), 0,62 – 0,54(m, 4H).
5
Figure 00000071
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 544,4, 546,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,03 ( br s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,69 (br s, 4H), 2,75 (br s, 2H), 2,60 (br s, 4H).
6
Figure 00000072
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 502,3, 504,3[M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,95 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,39 – 3,27 (m, 2H), 2,92 (s, 6H).
7
Figure 00000073
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 501, 503 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,42 – 6,35 (m, 1H), 4,56 – 4,52 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 10,4, 4,1 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,88 – 3,81(m, 1H), 2,49 – 2,33 (m, 2H).
8
Figure 00000074
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(оксетан-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 487,2, 489,2[M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,72-5,61 (m, 1H), 5,16 (t, J = 7,3 Гц, 2H), 4,98 (t, J = 7,5 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 6H).
9
Figure 00000075
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 473,2, 475,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
10
Figure 00000076
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 558,4, 560,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,27 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,65 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,84 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,46 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 1,36 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
11
Figure 00000077
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-(1-метилсульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 578,4, 580,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,24 – 5,16 (m, 1H), 4,53 – 4,38 (m, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
12
Figure 00000078
 1-(5-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил МС, m/z (ESI): 535,0, 537,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,53-4,38 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 2,96 (s, 2H), 2,84 (d, J = 11,8 Гц, 2H), 2,53-2,38 (m, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 3H).
13
Figure 00000079
 3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 425,4[M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,44 – 4,37 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,9 Гц, 3H).
14
Figure 00000080
 1-этил-3-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 409,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
15
Figure 00000081
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 544,2, 546,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,85 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,78 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,44 (t, J = 4,6 Гц, 4H).
16
Figure 00000082
 1-(5-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-оксо-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,36 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,45 (dq, J = 10,5, 5,5, 4,4 Гц, 1H), 4,58 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 4,31 (dd, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 4,10 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,86 (td, J = 10,1, 6,5 Гц, 1H), 2,97 (dt, J = 12,4, 9,1 Гц, 2H), 2,86 – 2,76 (m, 2H), 2,52 – 2,36 (m, 3H), 2,21 (dtd, J = 11,6, 9,4, 4,7 Гц, 1H)
17
Figure 00000083
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 515,4, 517,4 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,56 ( br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,26-4,17 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,68 – 3,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,28 – 1,23 (m, 1H).
18
Figure 00000084
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 300,8 [M/2+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,43-6,34 (m, 1H), 4,63 – 4,53 (m, 1H), 4,46 (br s, 2H), 4,28 (dd, J = 10,4, 4,0 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,89 – 3,82 (m, 1H), 3,81 (br s, 4H), 2,96 (br s, 2H), 2,64 (br s, 4H), 2,43 (m, 2H).
19
Figure 00000085
 1-циклопентил-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 499,4, 501,4 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,47-5,37 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 2,38-2,28 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H).
20
Figure 00000086
 1-(5-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил МС m/z (ESI): 521,2, 523,2[M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,31 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,04 – 2,93 (m, 2H), 2,86 – 2,79 (m, 2H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H).
21
Figure 00000087
 (R)3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС m/z (ESI): 501,4, 503,4[M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,94 (p, J = 8,0 Гц, 1H), 4,31 (q, J = 6,9 Гц, 1H), 4,08 – 3,98 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (q, J = 7,5 Гц, 1H), 2,28 (q, J = 7,8, 7,3 Гц, 2H).
22
Figure 00000088
 (S)3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС m/z (ESI):501,2, 503,2[M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,42 – 6,35 (m, 1H), 4,55 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 4,28 (dd, J = 10,4, 4,0 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,86 (q, J = 9,4, 8,9 Гц, 1H), 2,47–2,36 (m, 2H).
23
Figure 00000089
 3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 524,2, 526,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (s, 1H, HCO2H), 7,74 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,53 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,76 (t, J = 6,1 Гц, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,94 (t, J = 4,7 Гц, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,43 (t, J = 6,1 Гц, 2H), 2,92 – 2,87 (m, 4H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
24
Figure 00000090
 3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 467,0, 469,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)δ8,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 4,58 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 4,27 (dd, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,46 (q, J = 10,3, 7,6 Гц, 1H), 2,38 – 2,27 (m, 1H).
Пример 25. Получение 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000091
3-бром-1-этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (50 мг, 0,15 ммоль) и 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (180 мг, 0,60 ммоль) растворяли в смешанном растворе 1,4-диоксана (5 мл) и воды (1 мл). Затем добавляли хлор(2-бициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2'-амино-1,1'-дифенил)]палладий(II) (12 мг, 0,015 ммоль) и K3PO4 (127 мг, 0,60 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 16 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали, а остаток разделяли колоночной хроматографией (этилацетат / дихлорметан = 0 ~50%) с получением 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (38 мг, выход: 59%). МС, m/z (ESI): 427,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4,5 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
Примеры 26~41 были получены в соответствии с методом синтеза примера 25:
Номер примера Структурная формула Химическое название МС, m/z (ESI): [M+H]+/ 1H ЯМР
26
Figure 00000092
 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 441,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 5,34-5,28 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 1,72 (t, J = 6,9 Гц, 6H).
27
Figure 00000093
 1-(циклопропилметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 453,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,17 ( br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,29 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 1,30 – 1,25 (m, 1H), 0,63 – 0,56 (m, 4H).
28
Figure 00000094
 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 469,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,72 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,48 – 6,37 (m, 1H), 4,56 (t, J = 8,2 Гц, 1H), 4,28 (dd, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 4,06 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,90 – 3,80 (m, 1H), 2,50 – 2,31 (m, 2H).
29
Figure 00000095
 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 526,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,40 (q, J = 7,1, 6,3 Гц, 4H), 3,91 (s, 6H), 3,79 – 3,72 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 2,58 (s, 4H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
30
Figure 00000096
 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-изопропил-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 540,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,70 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,37 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,74 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,95 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,56 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 1,72 (d, J = 6,9 Гц, 6H).
31
Figure 00000097
 1-(циклопропилметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 552,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,71 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,28 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,84-3,74(m, 4H), 3,08 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 1,33-1,23 (m, 1H), 0,63 – 0,55 (m, 4H).
32
Figure 00000098
 1-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-оксо-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил МС, m/z (ESI): 544,8 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ
9,40 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,52 (brs, 1H), 4,59 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 4,31 (dd, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 4,10 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,86 (s, 1H), 2,98 (dt, J = 12,4, 9,1 Гц, 2H), 2,86 – 2,76 (m, 2H), 2,52 – 2,36 (m, 3H), 2,24-2,20 (m, 1H)
33
Figure 00000099
 1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 467,2[M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,72 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 5,53-5,45 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,12 – 2,04 (m, 2H), 1,86 – 1,80 (m, 2H).
34
Figure 00000100
 1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 565,8 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,70 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 5,57-5,50 (m, 1H), 4,34 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,72 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 3,71 – 3,64 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 2,10 – 2,03 (m, 2H), 1,84 – 1,78 (m, 2H).
35
Figure 00000101
 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 567,8 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,72 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,47 – 6,39 (m, 1H), 4,57 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 4,42 (br s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,05 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,87 – 3,83 (m, 1H), 3,85 – 3,61 (m, 4H), 2,96 (brs, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,41 (m, 2H).
36
Figure 00000102
 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 466,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,67 – 8,62 (m, 1H), 8,43 (dt, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 – 7,44 (m, 1H), 6,66 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,41 (qd, J = 6,4, 3,7 Гц, 1H), 4,51 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 4,23 (dd, J = 10,7, 3,8 Гц, 1H), 4,06 – 3,98 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,78 (ddd, J = 11,0, 9,5, 6,5 Гц, 1H), 2,42 (dddd, J = 12,4, 10,3, 6,5, 1,9 Гц, 1H), 2,32 (ddt, J = 13,1, 11,1, 8,1 Гц, 1H).
37
Figure 00000103
 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(4-метилпиридин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 480,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 6,67 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,40 – 6,30 (m, 1H), 4,37 (td, J = 8,8, 8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,16 (dd, J = 10,5, 4,1 Гц, 1H), 3,98 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,72 (ddd, J = 10,9, 9,4, 6,3 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (dddd, J = 12,4, 10,0, 6,2, 1,9 Гц, 1H), 2,26 (ddt, J = 12,9, 10,8, 8,0 Гц, 1H).
38
Figure 00000104
 7-(6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиридин-3-ил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 563,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,65 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 12,3, 4,6 Гц, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 4,22 (dd, J = 10,5, 4,0 Гц, 1H), 3,99 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,82 – 3,75 (m, 2H), 3,54 (s, 1H), 3,46 – 3,41 (m, 1H), 2,39 – 2,33 (m, 2H), 2,00 – 1,94 (m, 2H).
39
Figure 00000105
 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 466,4 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,0 Гц, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 7,86 (s, 1H), 6,74 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,54-6,48 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,10 (t, J = 10,1 Гц, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,90 – 3,83 (m, 1H), 2,54-2,28 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H).
40
Figure 00000106
 2-(5-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-оксо-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрил МС, m/z (ESI): 533,4 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,35-9,31(m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,51 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 6,74 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,56 – 6,45 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 4,30 (dd, J= 10,7, 3,7 Гц, 1H), 4,08 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,89 – 3,81 (m, 1H), 2,55 – 2,45 (m, 1H), 2,42 – 2,34 (m, 1H), 1,83 (s, 6H).
41
Figure 00000107
 2-(4-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-оксо-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)фенил)ацетонитрил МС, m/z (ESI): 504,5 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 6,73 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,54 – 6,45 (m, 1H), 4,57 (t, J = 8,7 Гц, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (t, J = 10,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,89 – 3,86 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,45 – 2,35 (m, 1H).
Пример 42. Получение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000108
Стадия 1: Синтез 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000109
В раствор 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (450 мг, 1,09 ммоль) и 3-метилпиразол-4-борат пинаколового эфира (340 мг, 1,63 ммоль) в 1,4 диоксане (15 мл) добавляли водный раствор [1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцен]дихлорида палладия (80 мг, 0,11 ммоль) и Na2CO3 (3,0 мл, 6,0 ммоль, 2N). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90°C в течение 16 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали, а остаток разделяли колоночной хроматографией (MeOH / ДХМ = 0~5%) с получением 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (310 мг, выход: 62%).
МС, m/z (ESI): 459,0, 461,0[M+H]+.
Стадия 2: Синтез 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он
Figure 00000110
В раствор 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он (100 мг, 0,218 ммоль) и 4-(2-бромэтил) морфолинбромида (119 мг, 0,435 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли карбонат цезия (355 мг, 1,09 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90°C в течение 2 часов. Затем в реакционный раствор добавляли насыщенный солевой раствор, реакционный раствор фильтровали и концентрировали. Осадок разделяли колоночной хроматографией (MeOH / ДХМ = 0~8%) с получением неочищенного продукта (80 мг). Затем неочищенный продукт разделяли СФХ с получением 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он. МС, m/z (ESI): 572, 574[M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,25 (t, J = 6,7 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,71 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,87 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,52 (t, J = 4,7 Гц, 4H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
Примеры 43~52 были получены в соответствии с методом синтеза примера 42:
Номер примера Структурная формула Химическое название МС, m/z (ESI): [M+H]+/ 1H ЯМР
43
Figure 00000111
 2-(4-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил МС, m/z (ESI): 498,2, 500,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,39 (q, J= 7,1Гц, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
44
Figure 00000112
 3-(4-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропаннитрил МС, m/z (ESI): 512,4, 514,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,41 (dt, J = 13,2, 6,8 Гц, 4H), 3,96 (s, 6H), 3,02 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Гц, 3H).
45
Figure 00000113
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 530,4, 532,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,49 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,18 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,51 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,0 Гц, 3H).
46
Figure 00000114
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(3-метил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 542,4, 544,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,26-5,17 (m, 1H), 4,42-4,29 (m, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,47 – 2,29 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Гц, 3H).
47
Figure 00000115
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-7-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 558,0, 560,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,58 (s, 4H).
48
Figure 00000116
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 558,2, 560,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,36 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 10,3, 4,2 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,86 (q, J = 9,2 Гц, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,57 (s, 6H), 2,45-2,39 (m, 2H).
49
Figure 00000117
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-(5-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 572,4, 574,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,27 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,71 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,84 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,53 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 1,42 (t, J = 7,0 Гц, 3H).
50
Figure 00000118
 2-(4-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил МС, m/z (ESI): 498,2，500,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
51
Figure 00000119
 3-(4-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)пропаннитрил МС, m/z (ESI): 512,4, 514,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,48 – 4,37 (m, 4H), 3,96 (s, 6H), 3,02 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,42 (d, J = 7,0 Гц, 3H).
52
Figure 00000120
 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(1-(2-(диметиламино)этил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-этил-1,6-нафтиридин-2(1H)-он МС, m/z (ESI): 530,4, 532,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,50 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,19 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,54 (s, 6H), 1,42 (t, J = 7,1 Гц, 3H).
Оценка в ходе биологического анализа
I. Биохимический анализ киназной активности FGFR 1~3 in vitro
В настоящем изобретении для определения ингибирующей активности соединений по отношению к FGFR1, FGFR2 и FGFR3 был использован набор реагентов Caliper. Конкретная экспериментальная процедура была следующей:
1. Реакция киназы в настоящем изобретении осуществлялась в 384-луночных пластинах, киназу (Carna) в определенной концентрации и АТФ в определенной концентрации, а также 1 мкМ пептида FAM-P22 (GL Biochem, кат. № 112393) инкубировали для реакции в течение определенного времени при 28°C в реакционной системе, состоящей из 50 мМ HEPES, рН7.5, 0,0015% Brij-35 и основного киназного буфера; для FGFR1 концентрация фермента равнялась 0,25 нМ, а концентрация АТФ - 382 мкМ, при этом время реакции составляло 20 минут; для FGFR2 концентрация фермента - 2,5 нМ, АТФ - 1 мкМ, при этом время реакции составляло 40 минут; для FGFR3 концентрация фермента - 8 нМ, АТФ - 4,7 мкМ, время реакции - 30 минут;
2. Реакцию прекращали стоп-раствором (100 мМ HEPES, рН 7. 5, 0,2 % инкапсулирующий реагент Caliper, 50 мМ ЭДТК и 0, 015 % Brij35);
3. Пластина с прерванной киназной реакцией была передана на рабочую станцию Caliper для считывания данных;
4. фосфорилированные и нефосфорилированные пептиды отделялись методом микрофлюидного миграционного сдвига Caliper, а аналит переносился постоянным буферным потоком через чип, миграция субстратного пептида отслеживалась меченым флуоресцентным сигналом, а киназная активность рассчитывалась по количеству образовавшегося пептида на основе фосфатов.
5. Значение IC50 было определено нелинейным регрессионным анализом процентного ингибирования при различной концентрации соединения. Ферментативная активность соединения в конкретных примерах показана в Таблице 1.
Таблица 1 Результаты теста на ферментативную активность
Номер
примера		 IC50 ферментативной активности (нМ) Номер примера IC50 ферментативной активности (нМ)
FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR1 FGFR2 FGFR3
1 +++ +++++ NT 27 NT NT NT
2 +++ ++++ ++ 28 +++++ +++++ NT
3 ++++ +++++ NT 29 ++++ +++++ NT
4 +++ +++++ NT 30 +++++ +++++ NT
5 ++ +++ NT 31 NT NT NT
6 NT NT NT 32 ++++ +++++ NT
7 +++++ +++++ NT 33 +++++ +++++ NT
8 NT NT NT 34 NT NT NT
9 +++ +++++ NT 35 NT NT NT
10 +++ +++++ +++++ 36 NT NT NT
11 +++ +++++ NT 37 NT NT NT
12 NT NT NT 38 NT NT NT
13 ++ ++++ NT 39 NT NT NT
14 NT NT NT 40 ++++ +++++ NT
15 ++ ++++ ++ 41 NT NT NT
16 ++ +++ NT 42 NT NT NT
17 NT NT NT 43 NT NT NT
18 NT NT NT 44 NT NT NT
19 NT NT NT 45 NT NT NT
20 NT NT NT 46 +++ +++++ NT
21 ++++ +++++ +++++ 47 NT NT NT
22 +++++ +++++ NT 48 +++ +++++ NT
23 NT NT NT 49 NT NT NT
24 NT NT NT 50 NT NT NT
25 +++++ +++++ NT 51 NT NT NT
26 NT NT NT 52 NT NT NT
Примечание 1. «NT» — «не тестировано», означает, что соединение не было протестировано.
2. «+++++» — IC50 биологической активности ≤5,0 нМ;
«++++» — 5,0 нМ＜IC50 биологической активности ≤10,0 нМ;
«+++» — 10,0 нМ＜IC50 биологической активности ≤50,0 нМ;
«++» — 50,0 нМ＜IC50 биологической активности ≤500,0 нмМ;
«+» — 500,0 нМ＜IC50 биологической активности.
II. Набор для анализа пролиферации клеток (набор для анализа Cell Titer Glo[CTG])
Ингибирующее действие соединения в настоящем изобретении на пролиферацию клеток, зависящее от сигнального пути FGFR, оценивалось с помощью теста на выживаемость с использованием реагента CTG (Promega, #G7573). Для количественного анализа были отобраны клеточные линии, репрезентативные для различных типов опухолей, в том числе клетки рака легких H1581 (амплификация гена FGFR1), клетки рака желудка Snu-16 (амплификация гена FGFR2) и клетки карциномы мочевого пузыря RT112 (слияние FGFR3-TACC3), полученные от Nanjing Cobioer Biosciences. Конкретная экспериментальная процедура была следующей:
1. 90 мкл клеток засеивались в 96-луночную пластинку, обработанную ТСМ (Costar №3904), и инкубировали на ночь при 37°C в 5%-ном СО2-инкубаторе; затем добавляли 10 мкл культуральной среды, содержащей соединение, при 10-кратном увеличении его конечной концентрации;
2. Дозозависимый эффект оценивался последовательным разбавлением тестового соединения, начиная с 10 мкМ или более низкой концентрации.
3. Клетки инкубировали при 37°C под 5% CO2 в течение 3 дней, затем добавляли 50 мкл CTG и считывали данные с помощью Envision (Pelkin Elmer) для количественного определения уровня АТФ в клетках. Уровни АТФ в клетках с обработкой ингибитора в различных концентрациях сравнивали с уровнями в клетках контрольной группы (в среду с которой добавляли ДМСО) для оценки для соединения процентного ингибирования пролиферации/выживаемости клеток.
4. Концентрация полумаксимального ингибирования соединения (IC50) определялась в программе Graphpad Prism по 4-параметрическому аппроксимированию кривыми. Значения клеточной активности соединения в конкретных примерах показаны в Таблице 2.
Таблица 2 Результаты теста на клеточную активность
Номер примера Клеточная концентрация IC50 (нМ) Номер примера Клеточная концентрация IC50 (нМ)
Snu16 H1581 RT112 Snu16 H1581 RT112
1 NT NT NT 27 NT NT NT
2 +++ ++ ++ 28 +++++ +++ +++++
3 NT NT NT 29 +++ ++ NT
4 ++ ++ NT 30 +++++ +++ NT
5 +++ ++ NT 31 +++ ++ NT
6 NT NT NT 32 10.7 ++ 2.5
7 ++++ +++ NT 33 +++++ +++ NT
8 NT NT NT 34 +++++ +++ +++++
9 NT NT NT 35 ++++ ++ +++++
10 +++ ++ +++ 36 +++ ++ NT
11 +++ ++ NT 37 ++ + NT
12 ++ + NT 38 +++++ +++ NT
13 NT NT NT 39 ++ ++ NT
14 NT NT NT 40 ++++ ++ NT
15 +++ ++ ++ 41 ++ ++ NT
16 +++ ++ ++ 42 +++ ++ NT
17 ++++ ++ NT 43 NT NT NT
18 6.0 ++ 4.1 44 ++ ++ NT
19 NT NT NT 45 +++ ++ NT
20 ++ + NT 46 +++ ++ NT
21 ++++ ++ NT 47 ++ ++ NT
22 +++++ +++ NT 48 ++++ ++ NT
23 NT NT NT 49 ++ ++ NT
24 +++ ++ NT 50 + + NT
25 ++ ++ NT 51 ++ + NT
26 +++ +++ NT 52 ++ + NT
Примечание 1. «NT» — «не тестировано», означает, что соединение не было протестировано.
2. «+++++» — IC50 биологической активности ≤5,0 нМ;
«++++» — 5,0 нМ＜IC50 биологической активности ≤10,0 нМ;
«+++» — 10,0 нМ＜IC50 биологической активности ≤50,0 нМ;
«++» — 50,0 нМ＜IC50 биологической активности ≤500,0 нмМ;
«+» — 500,0 нМ＜IC50 биологической активности.
Из данных о ферментативной активности или клеточной активности соединений конкретных примеров видно, что соединения настоящего изобретения оказывали сильное ингибирующее воздействие на киназы ферментативной активности FGFR, особенно на ферментативную активность киназ FGFR2 и/или FGFR3. Ожидается, что эти соединения будут развиваться в новое поколение ингибиторов FGFR для удовлетворения клинических потребностей.
Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включены посредством ссылки, так же как каждый документ цитируется отдельно в виде ссылки. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области, ознакомившись с вышеизложенными идеями настоящего изобретения, могут внести различные модификации или изменения, и эти эквивалентные формы также входят в объем формулы изобретения.

Claims (39)

1. Соединение формулы (II), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000121
где X представляет собой СН;
R1 выбран из группы, состоящей из С1-3 алкила, С5 циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из С3 циклоалкила, 6-членного гетероциклила и диметиламино;
R2 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила и пиразолила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С4 циклоалкила, 4,5- или 7-членного гетероциклила, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, С1 алкила, 6-членного гетероциклила, -S(O)rR10 и -NR13R14;
каждый R3 представляет собой метокси;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F и Cl;
R10 представляет собой С1 алкил;
R13 и R14 каждый независимо представляет собой С1 алкил;
r представляет собой 2;
причем если не указано иное, то гетероатом гетероциклила в заместителях, упомянутых выше, выбирается из 1 или 2 атомов азота или кислорода.
2. Соединение формулы (II), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из следующих соединений:
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
3. Способ получения соединения формулы (II), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (IIa) с получением соединения формулы (II)
Figure 00000137
или взаимодействие соединения формулы (IIb) c соединением формулы (IIc) с получением соединения формулы (II)
Figure 00000138
где X1 и Х2 каждый независимо представляют собой Cl или Br; X, R1, R2, R3 и R4 соответствуют таковым в п. 1.
4. Фармацевтическая композиция для ингибирования FGFR, включающая соединение формулы (II), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1, 2, а также фармацевтически приемлемый носитель.
5. Применение соединения формулы (II), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1, 2 для получения лекарственного средства для лечения FGFR-ассоциированной опухоли или злокачественного новообразования.
6. Применение по п. 5, в котором опухоль или злокачественное новообразование, выбрано из следующего: рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, рак головы и шеи, карцинома почки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак легкого, рак яичников, рак простаты, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак кожи, лейкоз, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лимфома, Т-клеточный лейкоз взрослых, В-клеточная лимфома, острый миелоидный лейкоз, лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, волосатоклеточная лимфома, клеточная лимфома, лимфома Беркитта, глиобластома, меланома и рабдомиосаркома.
7. Применение соединения формулы (II), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1, 2 для получения лекарственного средства для лечения FGFR-ассоциированного миелопролиферативного заболевания, заболевания клеток костной и хрящевой тканей и гипофосфатемии.
8. Применение по п. 7, где миелопролиферативное заболевание выбрано из следующего: полицитемия, первичный тромбоцитоз или первичный миелофиброз; заболевания клеток костной и хрящевой тканей выбраны из следующего: дисплазия, дисхондроплазия, дварфизм, танатофорная дисплазия (ТД), синдром Аперта, синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона с нарушениями кожи типа кутис гирата, синдром Пфайффера, краниальная мышечная атрофия, гипофосфатемии, выбранной из следующего: Х-сцепленные гипофосфатемические рахиты, аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит и размягчение яичника опухолевого генеза.
9. Применение соединения формулы (II), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1, 2 для использования в качестве ингибитора FGFR для лечения заболеваний, связанных с аберрантной экспрессией/мутацией FGFR или аберрантной экспрессией/активностью соответствующих лигандов.
RU2020143515A 2018-09-14 2019-07-23 Ингибитор fgfr, метод его получения и его применение RU2771526C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811073492.1 2018-09-14
CN201811073492 2018-09-14
PCT/CN2019/097361 WO2020052349A1 (zh) 2018-09-14 2019-07-23 Fgfr抑制剂、其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2771526C1 true RU2771526C1 (ru) 2022-05-05

Family

ID=69776911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020143515A RU2771526C1 (ru) 2018-09-14 2019-07-23 Ингибитор fgfr, метод его получения и его применение

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210261544A1 (ru)
EP (1) EP3792261A4 (ru)
JP (1) JP7152794B2 (ru)
KR (1) KR102531596B1 (ru)
CN (1) CN112119064B (ru)
AU (1) AU2019338992B2 (ru)
BR (1) BR112020026353A2 (ru)
CA (1) CA3103335C (ru)
MX (1) MX2020013757A (ru)
RU (1) RU2771526C1 (ru)
TW (1) TWI732249B (ru)
WO (1) WO2020052349A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11912668B2 (en) 2020-11-18 2024-02-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc GCN2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018379A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxo pyridopyrimidines
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
WO2005034869A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN104540809A (zh) * 2012-07-11 2015-04-22 蓝印药品公司 成纤维细胞生长因子受体的抑制剂
US20150197519A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-16 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
RU2602233C2 (ru) * 2010-11-29 2016-11-10 Астекс Терапьютикс Лимитед Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1307450B1 (en) * 2000-08-04 2008-09-17 Warner-Lambert Company LLC 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-ones
AU2007254491A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for FGF receptor kinases inhibitors
CA2667010A1 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
RU2013149800A (ru) * 2011-04-08 2015-05-20 Афраксис Холдингз, Инк. 8-этил-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8h)-оны для лечения расстройств нервной системы и рака
CN111793068A (zh) * 2013-03-15 2020-10-20 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
WO2015120049A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Principia Biopharma, Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor receptor inhibitors
WO2016115412A1 (en) * 2015-01-18 2016-07-21 Newave Pharmaceutical Llc Dual-warhead covalent inhibitors of fgfr-4
EP3298011B1 (en) * 2015-05-22 2021-11-17 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor receptor inhibitors
CN108264511B (zh) * 2017-01-03 2021-04-13 浙江海正药业股份有限公司 杂环类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
JP7226804B2 (ja) * 2017-03-03 2023-02-21 オークランド ユニサービシズ リミテッド Ｆｇｆｒキナーゼ阻害剤及び医薬用途
TW201900644A (zh) * 2017-05-09 2019-01-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 Fgfr4抑制劑及其制備與應用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018379A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxo pyridopyrimidines
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
WO2005034869A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
RU2602233C2 (ru) * 2010-11-29 2016-11-10 Астекс Терапьютикс Лимитед Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний
CN104540809A (zh) * 2012-07-11 2015-04-22 蓝印药品公司 成纤维细胞生长因子受体的抑制剂
US20150197519A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-16 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TRUMPP-KALLMEYER S. et al. Development of a Binding Model to Protein Tyrosine Kinases for Substituted Pyrido[2,3-d]pyrimidine Inhibitors‖. Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(11), 1752-1763. ZHANG J. et al. Part 3: Notch-sparing γ-secretase inhibitors: SAR studies of 2-substituted aminopyridopyrimidinones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016, 26(9), 2138-2141. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112119064A (zh) 2020-12-22
TWI732249B (zh) 2021-07-01
TW202024070A (zh) 2020-07-01
US20210261544A1 (en) 2021-08-26
KR102531596B1 (ko) 2023-05-11
BR112020026353A2 (pt) 2021-03-30
CN112119064B (zh) 2023-06-23
EP3792261A1 (en) 2021-03-17
JP2021527678A (ja) 2021-10-14
AU2019338992A1 (en) 2020-12-17
KR20210019510A (ko) 2021-02-22
WO2020052349A1 (zh) 2020-03-19
JP7152794B2 (ja) 2022-10-13
EP3792261A4 (en) 2021-05-05
MX2020013757A (es) 2021-03-02
CA3103335C (en) 2023-10-03
AU2019338992B2 (en) 2022-01-20
CA3103335A1 (en) 2020-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102288281B1 (ko) Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용
EP3632907B1 (en) N-(azaaryl)cyclolactam-1-carboxamide derivative, preparation method therefor, and use thereof
JP6967302B2 (ja) アザアリール誘導体、その製造方法および薬学上の応用
JP7131837B2 (ja) Ｃｓｆ－１ｒ阻害活性を有するアザアリール誘導体、その製造方法および応用
CN111868058B (zh) 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
JP2023145547A (ja) Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用
EP3663285B1 (en) Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
RU2771526C1 (ru) Ингибитор fgfr, метод его получения и его применение
JP2024516317A (ja) Ｓｈｐ２リン酸化酵素阻害剤の調製と応用
JP2023538096A (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としてのヘテロ芳香族環化合物及びその製造と使用
CN111936493B (zh) 一种高选择性FGFRi抑制剂及其制备方法和应用
CA2700327A1 (en) Pyrazolo[5, 1-c] [1,2,4] triazines, methods for preparation and use thereof
WO2022042612A1 (zh) 二氢吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮衍生物，其制备方法和应用
JP7391871B2 (ja) トロポミオシン受容体キナーゼインヒビター及びその調製方法と適用
JP7449028B2 (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤およびその製造方法と応用
CN116670126A (zh) 具有egfr抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用