TW201827422A - １，２，４－三嗪－３－胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

１，２，４－三嗪－３－胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及1,2,4-三嗪-3-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的1,2,4-三嗪-3-胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為A2a受體拮抗劑的用途和在製備用於治療通過對A2a受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

1,2,4-三嗪-3-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的1,2,4-三嗪-3-胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為A2a受體拮抗劑的用途和在製備用於治療通過對A2a受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是許多生理功能的內源性調節劑。在心血管系統、中樞神經、呼吸系統、腎臟、脂肪和血小板的功能調節中發揮重要作用。
腺苷的作用由G蛋白偶聯受體家族介導，目前已知至少有四種亞型的腺苷受體，分類為A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受體抑制酶腺苷酸環化酶的活性，而A2a和A2b受體刺激該酶的活性，由此調節細胞中環AMP水準，通過這些受體，腺苷調節廣泛的生理功能。
A2a受體(A2aR)在機體分佈較為廣泛，在中樞神經系統 主要表達於紋狀體，在外周、心、肝、肺、腎等組織也均有表達。數個臨床前研究表明，腺苷A2a受體拮抗劑對於治療神經變性疾病，主要是帕金森病、亨廷頓病或阿爾茨海默病具有驚人療效(Trends in Neurosci.2006,29(11),647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents,2007,17,979-991等)。而且也可以用於治療其他中樞神經系統(CNS)相關的疾病例如抑鬱、多動綜合征、睡眠障礙和焦慮症(Clin.Neuropharmacol.2010,33,55-60；J.Neurosci.2010,30(48),16284-16292；Parkinsonisn Relat.Disord.2010,16(6),423-426；及其中的參考獻：Mov.Disorders,2010,25(2),S305)。此外腺苷A2a受體拮抗劑還具有作為神經保護劑的治療潛力(參見Jenner P.J Neuro l.2000；24 7Supp12：1143-50)。
近來研究表明，在缺血低氧、炎症、創傷、移植等諸多病理過程中，腺苷A2a受體的啟動可以發揮重要的免疫調節作用，這可能與A2a受體在T細胞、B細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞上表達水準較高有關。此外，A2a受體的活化可以促使機體產生免疫耐受，密切參與了腫瘤細胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，為腫瘤的發生發展創造了有利條件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15)：7758-65)證實自然殺傷細胞上的A2aR活化可以通過升高cAMP，啟動PKA抑制自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。還有研究表明，啟動A2a受體的活化可以促進黑色素瘤A375細胞、成纖維瘤NIH3T3 細胞及嗜鉻細胞瘤PC12細胞等腫瘤細胞的增殖，其可能與T細胞上A2a受體的活化可以抑制T細胞活化、增殖、與腫瘤細胞的黏附及對腫瘤細胞產生細胞毒性作用相關；而A2a受體基因敲除的小鼠則可以加強CD8+T細胞抗腫瘤的免疫作用，顯著抑制腫瘤的增殖。因此，A2a受體拮抗劑可用於腫瘤的治療。Deepak Mittal等人研究發現，A2b受體抑制劑與化療藥物或免疫檢查點抑制劑聯用可以顯著降低小鼠三陰性乳腺癌模型中的腫瘤轉移；敲除小鼠體內或人結腸癌細胞系中的A2b受體顯著降低結腸癌的轉移和細胞的成瘤性；同時，研究發現A2b受體在人三陰性乳腺癌細胞系中高表達，且A2b受體的表達程度與腫瘤進展密切相關。這些結果均表明，抑制A2b受體可抑制腫瘤的轉移，因此A2b受體有望成為治療腫瘤的一個理想靶點(Cancer Res.2016 Aug 1；76(15)：4372-82)。研究A2a受體和A2b受體雙抑制劑也成為一個值得探索的方向。
儘管對多種腺苷受體亞型具有顯著生物學活性的化合物可具有治療作用，但它們可導致不想要的副作用。例如腺苷A1受體在組織缺血/缺氧時，在中樞、迴圈、消化系統和骨骼肌中，細胞在處於缺氧和低氧的應激環境時，胞外聚集的腺苷通過啟動胞膜上的A1受體啟動相應的保護機制，從而增加細胞對缺氧低氧的耐受。位於免疫細胞上的A1受體在低氧環境中能促進細胞免疫應答。另外，A1受體還能降低游離脂肪酸和甘油三酯，參與調節血糖。因此，A1受體的持續阻斷可能會引起機體組織中各種不良反 應的發生(Chinese Pharmacological Bulletin,2008,24(5),573-576)。如有文獻報導，在動物模型上，阻斷A1受體將會產生焦慮、覺醒等不良反應(Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,2011,109(3),203-7)。腺苷A3受體(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1),2008,123-140所述)在心肌缺血期間釋放的腺苷在心臟中發揮強力的保護作用，A3受體的持續阻斷可能增加由任何預先存在的或正在發展的缺血性心臟病引起的併發症的可能性，所述缺血性心臟病諸如心絞痛或心衰。
目前，雖然已有許多化合物被開發為A2a受體的拮抗劑用於治療很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。但仍有低溶解性、光敏性、低活性、低選擇性和生物利用率較低等問題存在。
WO2011095625公開了通式(A1)所示的1,2,4-三嗪-4-胺衍生物及其在治療通過對A1受體或A2a受體的抑制而改善的病況或病症中的用途。
該專利申請總共公開了200多個實施例，其中環A為稠合芳香族環的實施例僅有5個，該專利申請中的資料顯示，當環A為稠合芳香族環時，其對A2aR的抑制活性較 弱(見表1)。
其中實施例1(lxxii)的環A為萘基，我們現在發現在萘基的5位上引入氮原子的衍生物表現出驚人的活性，對A2aR的抑制活性是實施例1(lxxii)的30至1500倍以上。如此強的抑制活性是在閱讀WO2011095625時不可能預料到的。
因此本發明提供一種新型結構的強抑制活性的腺苷A2a受體拮抗劑，同時具有此類結構的化合物對腺苷A2b 受體也具有較好的抑制作用，對腺苷A1受體和腺苷A3受體的抑制作用弱，對腺苷A2a受體表現出較好的選擇性。同時具有此類結構的化合物表現出優異的抑瘤效果和藥代吸收活性。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中：環A為芳基或雜芳基；G1、G2、G3和G4相同或不同，且各自獨立地選自C、CH或N；R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氘原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵 素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、烷基、鹵代烷基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R6和R7各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，所述R6和R7與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中所述雜環基內含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且所述雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1或2；r為0、1、2或3；q為0、1或2；且n為0、1、2、3、4或5。
在本發明一個較佳的實施方案中，其為通式(Iaa)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、G1、G2、R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，其為通式(Ibb)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中G1和G2相同或不同，且各自獨立地為CRa或N；Ra選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述烷基、烷氧基、環烷基、 雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氘原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rc選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；環A、R1、R4和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述通式(I)所示的化合物為通式(II)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述通式(I)所示的化合物，其中所述環A選自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述通式(I)所示的化合物為通式(III)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述通式(I)所示的化合物，其中所述R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、氰基、環烷基、鹵代烷基、雜環基和-C(O)NR6R7；R6和R7如通式(I)中所定義；所述鹵素較佳氟原子、氯原子或溴原子，所述烷基較佳甲基、乙基、異丙基或正丁基，所述烷氧基較佳甲氧基或乙氧基，所述環烷基較佳環丙基、環戊基或環己基。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述通式(I)所示的化合物，其中所述R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基、氰基、環烷基雜環基，其中所述烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自鹵素、氘原子、羥基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；所述鹵素較佳氟原子、氯原子或溴原子，所述烷基較佳甲基、乙基、異丙基或正丁基，所述烷氧基較佳甲氧基或乙氧基，所述雜環基較佳哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或四氫吡喃基。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述通式(I)所示的 化合物，其中所述R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和鹵素。
本發明的典型化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物，其中：X為鹵素； M為或； 環A、G1至G4、R1至R4、r、q和n如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(Iaa)所示的化 合物的方法，該方法包括：
通式(Iaa-1)的化合物和通式(I-B)的化合物發生偶聯反應，得到通式(Iaa)的化合物，其中：X為鹵素； M為或； 環A、G1、G2、R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(II-A)的化合物和通式(I-B)的化合物發生偶聯反應，得到通式(II)的化合物，其中： X為鹵素； M為或； 環A、R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物的方法，該方法包括：
通式(II-A)的化合物和通式(III-B)的化合物發生偶聯反應，得到通式(III)的化合物，其中：X為鹵素； M為或； R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，所述醫藥組成物含有治療有效量的本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，以及一種或多種醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療通過對A2a受體抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療通過對A2b受體抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。
在本發明文中，通過對A2a受體或對A2b受體抑制而改善的病況或病症選自癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為；較佳為癌症，所述癌症選自黑色素瘤、腦瘤(具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅細胞增多症、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等；更佳為肺癌。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為，較佳癌症的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，其中所述癌症選自黑色素瘤、腦瘤(具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞 肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅細胞增多症、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療肺癌，較佳非小細胞肺癌的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於抑制A2a受體的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫 藥組成物在製備用於抑制A2b受體的藥物中的用途。
本發明還涉及一種抑制A2a受體的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及一種抑制A2b受體的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及一種治療通過對A2a受體抑制而改善的病況或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及一種治療通過對A2b受體抑制而改善的病況或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明涉及一種治療癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化等)、注意力相關病症、錐體外症候 群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為，較佳癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種治療癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物，其中所述癌症選自黑色素瘤、腦瘤(具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅細胞增多症、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、 成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等。本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其醫藥上可接受之鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作A2a受體拮抗劑。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作A2b受體拮抗劑。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物，其治療通過對A2a受體抑制而改善的病況或病症。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物，其治療通過對A2b受體抑制而改善的病況或病症。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或 其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為，較佳癌症。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療癌症，其中所述癌症選自黑色素瘤、腦瘤(具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅細胞增多症、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、 胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備醫藥組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的醫藥製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的醫藥上可接受之賦形劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可通過使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。
通過加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定迴圈濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物 的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、***的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或醫藥上可接受之鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、 3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至 12個碳原子，較佳包含3至10個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1至4個是雜原子；更佳包含3至10個環原子，其中1-4是雜原子；更佳包含5至6個環原子；其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，其為具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10元，更佳為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
本發明還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括，但不限於，氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地 場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/醫藥上可接受之鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/醫藥上可接受之載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“醫藥上可接受之鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法 為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案： 方案一
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(A)的化合物和硼酸或硼酸酯類化合物在催化劑存在下在鹼性條件下，反應得到通式(I-A)的化合物；第二步，通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化劑存在下在鹼性條件下，反應得到通式(I)的化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述有機堿類包括，但不限於，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，所述無機堿類包括，但不限於，氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；所述催化劑包括，但不限於，鈀/碳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括，但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二 氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：X為鹵素； M為或； 環A、G1至G4、R1至R4、r、q和n如通式(I)中所定義。
方案二
本發明通式(Iaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(Iaa-2)的化合物和硼酸或硼酸酯類化合物在催化劑存在下，在鹼性條件下，反應得到通式(Iaa-1)的化合物；第二步，通式(Iaa-1)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化劑存在下在鹼性條件下，反應得到通式(Iaa)的化合物； 其中：X為鹵素； M為或； 環A、G1、G2、R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述有機堿類包括，但不限於，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，所述無機堿類包括，但不限於，氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
所述催化劑包括，但不限於，鈀/碳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括，但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案三
本發明通式(Ibb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(Ibb-2)的化合物和硼酸或硼酸酯類化合物在催化劑存在下，在鹼性條件下，反應得到通式(Ibb-1)的化合物；第二步，通式(Ibb-1)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化劑存在下在鹼性條件下，反應得到通式(Ibb)的化合物；其中：X為鹵素； M為或； 環A、G1、G2、R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述有機堿類包括，但不限於，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正 丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，所述無機堿類包括，但不限於，氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
所述催化劑包括，但不限於，鈀/碳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括，但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案四
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(B)的化合物和硼酸或硼酸酯類化合物 在催化劑存在下在鹼性條件下，反應得到通式(II-A)的化合物；第二步，通式(II-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化劑存在下在鹼性條件下，反應得到通式(II)的化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述有機堿類包括，但不限於，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，所述無機堿類包括，但不限於，氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；所述催化劑包括，但不限於，鈀/碳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括，但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：X為鹵素； M為或； 環A、R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
方案五
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其醫藥上可接受之鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(B)的化合物和硼酸或硼酸酯類化合物在催化劑存在下在鹼性條件下，反應得到通式(II-A)的化合物；第二步，通式(II-A)的化合物和通式(III-B)的化合物在催化劑存在下在鹼性條件下，反應得到通式(III)的化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述有機堿類包括，但不限於，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，所述無機堿類包括，但不限於，氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰； 所述催化劑包括，但不限於，鈀/碳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括，但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：X為鹵素； M為或； R1、R3、R4、r和n如通式(I)中所定義。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS) 來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
手性製備柱層析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇體系，溶劑的體積比 根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 6-(8-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
第一步 8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 1b
在氬氣氛下依次加入6-溴-8-甲基喹啉1a(444mg，2.00mmol，採用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2014,79(11),5379-5385”製備而得)、雙(頻那醇合)二硼(508mg，2.00mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(292mg，0.40mmol)和乙酸鉀(588mg，6.00mmol)溶解於10mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌12小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液加入20mL乙酸乙酯，依次用水(10mL)洗滌，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物 用薄層色譜法以展開劑體系B純化，得到標題產物1b(320mg)，產率：59.5%。
MS m/z(ESI)：270.1[M+1]。
第二步 6-(8-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 1
在氬氣氛下依次加入1b(54mg，0.20mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-氨1c(50mg，0.20mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),1898-1903”製備而得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(29mg，0.04mmol)和碳酸鉀(82mg，0.60mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物中加入20mL乙酸乙酯，依次用水(10mL)洗滌，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法以展開劑體系A純化，得到標題產物1(20mg)，產率：32.2%。
MS m/z(ESI)：314.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.92(m,1H),8.22-8.24(d,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.50-7.51(m,3H),7.43-7.45(m,3H),7.33-7.35(m,2H),2.62(s,3H)。
實施例2 6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 2
第一步 8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 2b
在氬氣氛下依次加入6-溴-8-氟喹啉2a(226mg，1.00mmol)、雙(頻那醇合)二硼(305mg，1.20mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(146mg，0.20mmol)和乙酸鉀(294mg，3.00mmol)溶解於10mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌12小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物2b(220mg)，產率：80.1%。
MS m/z(ESI)：274.1[M+1]。
第二步 6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 2
在氬氣氛下依次加入2b(109mg，0.40mmol)、1c(100mg，0.40mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58mg，0.08mmol)和碳酸鉀(156mg，1.20mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃， 攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物2(20mg)，產率：15.9%。
MS m/z(ESI)：318.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(m,1H),8.38-8.40(d,1H),7.91(s,1H),7.58-7.62(m,3H),7.41-7.46(m,4H),7.35-7.37(m,2H)。
實施例3 5-苯基-6-(喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺
第一步 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 3b
在氬氣氛下依次加入6-溴喹啉3a(1.0g，4.80mmol，韶遠)、雙(頻那醇合)二硼(1.46g，5.76mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.7g，0.96mmol)和乙酸鉀(1.4g，14.40mmol)溶解於20mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌12小時。停止反應，冷卻至室溫，過 濾，濾液減壓蒸餾，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物3b(1.2g)，產率：98.4%。
MS m/z(ESI)：256.1[M+1]。
第二步 5-苯基-6-(喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 3
在氬氣氛下依次加入3b(203mg，0.80mmol)、1c(200mg，0.80mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(116mg，0.16mmol)和碳酸鉀(330mg，2.40mmol)溶解於24mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物3(100mg)，產率：42.0%。
MS m/z(ESI)：300.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.90-8.91(m,1H),8.32-8.34(d,1H),8.10(s,1H),7.89-7.91(d,1H),7.52-7.59(m,4H),7.43-7.44(m,3H),7.33-7.35(m,2H)。
實施例4 6-(8-氯喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
第一步 8-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 4b
在氬氣氛下依次加入6-溴-8-氯喹啉4a(300mg，1.24mmol)、雙(頻那醇合)二硼(378mg，1.49mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(181mg，0.25mmol)和乙酸鉀(364mg，3.72mmol)溶解於50mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌12小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物4b(260mg)，產率：72.6%。
MS m/z(ESI)：290.5[M+1]。
第二步 6-(8-氯喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 4
在氬氣氛下依次加入4b(127mg，0.44mmol)、1c(100mg，0.40mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58mg，0.08mmol)和碳酸鉀(165mg，1.20mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物4(30mg)，產率：20.5 %。
MS m/z(ESI)：334.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01-9.02(m,1H),8.39-8.41(d,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.59-7.66(m,3H),7.44-7.47(m,3H),7.36-7.38(m,2H)。
實施例5 5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺
第一步 6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 5c
將6-溴-1,2,4-三嗪-3-氨5a(1.0g，5.72mmol，採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2015,137(26),8388-8391”製備而得)、6mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷加入反應瓶中，加入2-甲基呋喃5b(567μL，6.29mmol)，室溫攪拌17小時。停止反應，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節pH>7，加入預製的30mL的氫氧化鉀(962mg，17.14mmol)和六氰合鐵酸鉀(5.65g，17.14mmol)的 水溶液，室溫攪拌1小時。停止反應，反應液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，加入矽膠，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系C純化，得到標題產物5c(450mg)，產率：30.9%。
MS m/z(ESI)：257.3[M+1]。
第二步 5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 5
在氬氣氛下依次加入5c(80mg，0.31mmol)、1b(127mg，0.47mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(23mg，0.031mmol)和碳酸鉀(173mg，1.25mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至90℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化，得到標題產物5(33mg)，產率：33.0%。
MS m/z(ESI)：318.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.99-8.98(m,1H),8.41-8.39(m,1H),7.97(s,1H),7.69(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.39(s,2H),6.19-6.14(m,2H),2.75(s,3H),2.21(s,3H)。
實施例6 5-(呋喃-2-基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺
第一步 6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 6a
將5a(1.0g，5.72mmol)、6mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷加入反應瓶中，加入呋喃(457μL，6.29mmol)，室溫攪拌17小時。停止反應，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節pH>7，加入預製的20mL的氫氧化鉀(962mg，17.14mmol)和六氰合鐵酸鉀(5.65g，17.14mmol)的水溶液，室溫攪拌1小時。停止反應，反應液用二氯甲烷萃取(100mL×4)，合併有機相，加入矽膠，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系C純化，得到標題產物6a(222mg)，產率：16.1%。
MS m/z(ESI)：243.3[M+1]。
第二步 5-(呋喃-2-基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 6
在氬氣氛下依次加入6a(70mg，0.29mmol)、1b(86mg，0.32mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(21mg，0.029mmol)和碳酸鉀(160mg，1.16mmol)溶解於12 mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至90℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化，得到標題產物6(35mg)，產率：39.8%。
MS m/z(ESI)：304.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.04-9.02(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.91(s,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.47(m,1H),6.44-6.43(m,1H),6.38-6.36(m,1H),5.50(s,2H),2.86(s,3H)。
實施例7 6-(8-甲基喹啉-6-基)-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺
第一步 6-溴-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 7a
將5a(1.0g，5.72mmol)、6mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷加入反應瓶中，加入噻吩(503μL，6.29mmol)，室溫攪拌17小時。停止反應，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節 pH>7，加入預製的30mL的氫氧化鉀(962mg，17.14mmol)和六氰合鐵酸鉀(5.65g，17.14mmol)的水溶液，室溫攪拌2小時。停止反應，反應液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，加入矽膠，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系C純化，得到標題產物7a(400mg)，產率：27.2%。
MS m/z(ESI)：259.2[M+1]。
第二步 6-(8-甲基喹啉-6-基)-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 7
在氬氣氛下依次加入7a(70mg，0.27mmol)、1b(81mg，0.30mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，0.027mmol)和碳酸鉀(150mg，1.09mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至90℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系B純化，得到標題產物7(40mg)，產率：46.0%。
MS m/z(ESI)：320.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00-8.99(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.02(s,1H),7.77-7.76(m,1H),7.72(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.41(s,2H),6.94-6.92(m,1H),6.82-6.81(m,1H),2.75(s,3H)。
實施例8 5-(4-氟苯基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺
第一步 5-(4-氟苯基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 8
在氬氣氛下依次加入1b(100mg，0.37mmol)、6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺8a(100mg，0.37mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),1898-1903”製備而得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54mg，0.074mmol)和碳酸鉀(154mg，1.12mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物8(15mg)，產率：12.2%。MS m/z(ESI)：332.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.92-8.93(m,1H),8.25-8.27(d,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.48-7.55(m,5H),7.17-7.21(m,2H),2.64(s,3H)。
實施例9 5-苯基-6-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 9
第一步 6-溴-8-(三氟甲基)喹啉 9b
將2-胺基-5-溴三氟甲苯9a(1.1g，4.58mmol)、1,2,3- 丙烷三醇(1.69g，18.3mmol)和硫酸鐵(II)七水合物(204 mg，0.73mmol)加入反應瓶中，冷卻至0℃，滴加0.8mL 硫酸，滴加完畢，加熱至120℃，攪拌4小時。停止反應， 冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)， 合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀 以洗脫劑體系B純化，得到標題產物9b(0.9g)，產率： 71.4%。
MS m/z(ESI)：210.6[M+1]。
第二步 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)喹啉 9c
在氬氣氛下依次加入9b(276mg，1.00mmol)、雙(頻那醇合)二硼(381mg，1.50mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基) 二茂鐵]二氯化鈀(146mg，0.20mmol)和乙酸鉀(294mg，3.00mmol)溶解於15mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌12小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物9c(250mg)，產率：77.4%。
MS m/z(ESI)：324.1[M+1]。
第三步 5-苯基-6-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 9
在氬氣氛下依次加入9c(129mg，0.40mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1c(100mg，0.40mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58mg，0.08mmol)和碳酸鉀(156mg，1.20mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物中加入20mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物9(50mg)，產率：34.2%。
MS m/z(ESI)：368.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.04-9.05(m,1H),8.47-8.49(d,1H),8.39(s,1H),7.97(s,1H),7.63-7.71(m,3H),7.44-7.45(m,3H),7.34-7.38(m,2H)。
實施例10 6-(8-異丙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 10
第一步 6-溴-8-異丙基喹啉 10b
將4-溴-2-異丙基苯胺10a(1.0g，4.70mmol，採用公知的方法“Synthesis,2013,45(17),2474-2480”製備而得)、1,2,3-丙烷三醇(2.1g，23.40mmol)和硫酸鐵(II)七水合物(0.2g，0.75mmol)加入反應瓶中，冷卻至0℃，滴加0.9mL硫酸，滴加完畢，加熱至120℃，攪拌3小時。停止反應，冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物10b(0.6g)，產率：51.7%。
MS m/z(ESI)：251.1[M+1]。
第二步 8-異丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 10c
在氬氣氛下依次加入10b(600mg，2.40mmol)、雙(頻那醇合)二硼(731mg，2.88mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基) 二茂鐵]二氯化鈀(350mg，0.48mmol)和乙酸鉀(705mg，7.20mmol)溶解於40mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌4小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物10c(450mg)，產率：63.1%。
MS m/z(ESI)：298.2[M+1]。
第三步 6-(8-異丙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 10
在氬氣氛下依次加入10c(118mg，0.40mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-氨1c(100mg，0.40mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58mg，0.08mmol)和碳酸鉀(165mg，1.20mmol)溶解於24mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物10(40mg)，產率：29.3%。
MS m/z(ESI)：342.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.90-8.92(m,1H),8.36-8.38(d,1H),8.11(s,1H),7.51-7.53(m,3H),7.40-7.41(m,3H),7.33-7.35(m,2H),7.25(m,1H),4.10-4.12(m,1H),0.99-1.01(s,6H)。
實施例11 6-(8-乙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 11
第一步 6-溴-8-乙基喹啉 11b
將4-溴-2-乙基苯胺11a(1.0g，5.00mmol，Alfa)、1,2,3-丙烷三醇(2.3g，25.00mmol)和硫酸鐵(II)七水合物(0.22g，0.80mmol)加入反應瓶中，冷卻至0℃，滴加0.9mL硫酸，滴加完畢，加熱至120℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物11b(0.9g)，產率：76.3%。
MS m/z(ESI)：237.1[M+1]。
第二步 8-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 11c
在氬氣氛下依次加入11b(472mg，2.00mmol)、雙(頻那醇合)二硼(610mg，2.40mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(292mg，0.40mmol)和乙酸鉀(588mg， 6.00mmol)溶解於30mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌3小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得到標題產物11c(400mg)，產率：70.7%。
MS m/z(ESI)：284.1[M+1]。
第三步 6-(8-乙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 11
在氬氣氛下依次加入11c(113mg，0.40mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1c(100mg，0.40mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58mg，0.08mmol)和碳酸鉀(165mg，1.20mmol)溶解於24mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物11(20mg)，產率：15.3%。
MS m/z(ESI)：328.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,Pyridine-d 5)δ 8.93-8.95(m,1H),8.52(br,2H),8.10(s,1H),8.06-8.10(m,1H),7.72(s,1H),7.65-7.67(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.26-7.28(m,3H),3.30-3.32(m,2H),1.22-1.25(t,3H)。
實施例12 6-(8-環丙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 12
第一步 4-溴-2-環丙基苯胺 12b
將2-環丙基苯胺12a(1.0g，7.52mmol，採用專利申請“WO201314997”公開的方法製備而得)加入100mL乙腈溶劑中，加入N-溴代琥珀醯亞胺(1.4g，7.89mmol)和乙酸銨(58mg，0.075mmol)，攪拌2小時，停止反應。加入60mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物12b(0.85g)，產率：53.5%。
MS m/z(ESI)：213.1[M+1]。
第二步 6-溴-8-環丙基喹啉 12c
將4-溴-2-乙基苯胺12b(500mg，2.36mmol)、1,2,3- 丙烷三醇(1.08g，11.80mmol)和硫酸鐵(II)七水合物(105mg，0.38mmol)加入反應瓶中，冷卻至0℃，滴加0.5mL硫酸，滴加完畢，加熱至120℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物12c(0.4g)，產率：68.5%。
MS m/z(ESI)：249.1[M+1]。
第三步 8-環丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 12d
在氬氣氛下依次加入12c(100mg，0.40mmol)、雙(頻那醇合)二硼(123mg，0.48mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(59mg，0.08mmol)和乙酸鉀(118mg，1.20mmol)溶解於10mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌4小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物12d(94mg)，產率：79.0%。
MS m/z(ESI)：296.2[M+1]。
第四步 6-(8-環丙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 12
在氬氣氛下依次加入12d(94mg，0.32mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1c(80mg，0.32mmol)、[1,1'-雙(二 苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(47mg，0.064mmol)和碳酸鉀(132mg，0.96mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物12(10mg)，產率：9.2%。
MS m/z(ESI)：340.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.92-8.94(m,1H),8.35-8.38(dd,1H),8.02(s,1H),7.43-7.57(m,3H),7.37-7.39(m,1H),7.34-7.36(m,4H),6.79-6.80(m,1H),3.06-3.08(m,1H),0.91-0.93(m,2H),0.29-0.30(m,2H)。
實施例13(比較例1) 6-(萘-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
6-(萘-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 13
在氬氣氛下依次加入2-萘硼酸13a(55mg，0.32mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1c(80mg，0.32mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(47mg， 0.064mmol)和碳酸鉀(132mg，0.96mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物13(20mg)，產率：21.3%。
MS m/z(ESI)：299.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,1H),7.80-7.87(m,3H),7.31-7.52(m,10H)。
實施例14 6-(4-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 14
第一步 4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 14b
在氬氣氛下，依次加入6-溴-4-甲基喹啉14a(444mg，2mmol，採用公知的方法“Tetrahedron,2003,59(6),813-819”製備而得)、雙(頻那醇合)二硼(762mg，3mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(292mg，0.4mmol) 和乙酸鉀(588mg，6mmol)溶解於20mL二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌12小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物14b(460mg)，產率：85.5%。
MS m/z(ESI)：270.4[M+1]。
第二步 6-(4-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 14
在氬氣氛下，依次加入化合物14b(107mg，0.4mmol)、化合物1c(100mg，0.4mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58mg，0.08mmol)和碳酸鉀(165mg，1.2mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物14(15mg)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：314.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74-8.75(d,1H),8.02(m,1H),7.90-7.93(d,1H),7.71-7.73(d,1H),7.63(m,2H),7.42-7.44(m,3H),7.34-7.36(m,3H),2.46(s,3H)。
實施例15 6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 15
第一步 6-溴-4-甲基喹唑啉 15b
將1-(2-胺基-5-溴苯基)乙酮15a(1g，4.67mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(14),5522-5537”製備而得)，原甲酸三乙酯(1.04g，7.01mmol)和乙酸銨(540.15mg，7.01mmol)加入反應瓶中，110℃下，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，反應液用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得標題產物15b(500mg)，產率：47.98%。
MS m/z(ESI)：223.1[M+1]。
第二步 4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹唑啉 15c
在氬氣氛下依次加入化合物15b(360mg，1.61mmol)、雙(頻那醇合)二硼(409.82mg，1.61mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(236.17mg，322.77μmol)和乙酸鉀(475.16mg，4.84mmol)溶解於20mL二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌4小時。停止反應，冷卻至室溫， 過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物15c(330mg)，產率：75.7%。
MS m/z(ESI)：271.1[M+1]。
第三步 6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 15
在氬氣氛下，依次加入化合物15c(108mg，399.80μmol)、化合物1c(100.38mg，399.80μmmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58.51mg，79.96μmol)和碳酸鉀(165mg，1.2mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=4：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物15(52mg)，產率：41.38%。
MS m/z(ESI)：315.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(s,1H),8.22(s,1H),7.89-7.90(m,2H),7.59(m,2H),7.43-7.45(m,3H),7.34-7.38(m,2H),2.73(s,3H)。
實施例16 6-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 16
第一步 6-溴-8-氟-4-甲基喹啉 16c
將4-溴-2-氟-苯胺16b(9.99g，52.58mmol，採用公知的方法“Tetrahedron Letters,2015,56(41),5646-5650”製備而得)溶於300mL 1,4-二氧六環中，滴加5mL硫酸，加熱到回流，再緩慢滴加20mL丁-3-烯-2-酮16a(7.37g，105.15mmol，採用公知的方法“Tetrahedron Letters,2006,47(37),6635-6636”製備而得)的1,4-二氧六環溶液，滴加1.5小時，滴加完畢，回流2小時。反應液冷卻至室溫，反應液減壓濃縮。殘餘物中加水，滴加飽和碳酸氫鈉至混合液pH為10，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物16c(3.5g)，產率：27.73%。
MS m/z(ESI)：240.0[M+1]。
第二步 8-氟-4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 16d
在氬氣氛下，將化合物16c(480mg，2.00mmol)、雙(頻那醇合)二硼(761.59mg，3.00mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(292.60mg，399.88μmol)和乙酸鉀 (588.68mg，6.00mmol)加入20mL二甲醚中，加熱至80℃，攪拌反應3小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物16d(460mg)，產率：80.12%。
MS m/z(ESI)：288.1[M+1]。
第三步 6-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 16
在氬氣氛下，依次將化合物16d(110mg，383.09μmol)、化合物1c(96mg，383.09μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(56mg，76.62μmol)和碳酸鉀(158.60mg，1.15mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物16(18mg)，產率：14.2%。
MS m/z(ESI)：332.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.75-8.76(m,1H),7.78(s,1H),7.52-7.55(m,3H),7.41-7.43(m,4H),7.34-7.36(m,2H),2.42(s,3H)。
實施例17 5-(2-氟苯基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 17
在氬氣氛下，依次將化合物14b(100mg，371.55μmol)、6-溴-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺17a(99.97mg，371.55μmol，採用專利申請公開的方法“WO2016102672A2”製備而得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54mg，74.35μmol)和碳酸鉀(153.82mg，1.11mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物17(50mg)，產率：40.6%。
MS m/z(ESI)：332.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.70-8.71(m,1H),7.92-7.94(m,1H),7.84-7.87(m,1H),7.80(s,1H),7.60-7.67(m,3H),7.48-7.50(m,1H),7.09-7.36(m,2H),7.04-7.09(m,1H),2.32(s,3H)。
實施例18 5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 18
在氬氣氛下，依次將化合物14b(100mg，371.55μmol)、化合物8a(99.97mg，371.55μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54.37mg，74.31μmol)和碳酸鉀(153.82mg，1.11mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌反應2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物18(15mg)，產率：12.18%。
MS m/z(ESI)：332.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.76-8.77(m,1H),8.09(m,1H),7.92-7.95(d,1H),7.70-7.71(m,1H),7.53(m,2H),7.47-7.50(m,2H),7.39-7.40(m,1H),7.18-7.22(m,2H),2.52(s,3H)。
實施例19 5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 19
氬氣氛下，將化合物15c(100mg，370.19μmol)、化合物8a(99.61mg，370.19μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54.17mg，74.04μmol)和碳酸鉀(153.26mg，1.11mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物19(50mg)，產率：40.64%。
MS m/z(ESI)：333.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.12(s,1H),8.29(s,1H),7.88-7.90(m,2H),7.59(m,2H),7.47-7.51(m,2H),7.19-7.23(m,2H),2.78(s,3H)。
實施例20 6-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 20
氬氣氛下，將化合物8a(100mg，371.65μmol)、化合物16d(106.71mg，371.65μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54.39mg，74.33μmol)和碳酸鉀(153.86mg，1.11mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物20(50mg)，產率：38.51%。
MS m/z(ESI)：350.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.77-8.78(m,1H),7.83(s,1H),7.46-7.55(m,6H),7.19-7.21(m,2H),2.50(s,3H)。
實施例21 5-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 21
氬氣氛下，將化合物14b(68mg，252.65μmol)，6-溴-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺21a(72.53mg，252.65μmol，採用專利申請“WO2011095625A1”公開的方法製備而得)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(36.97mg，50.53μmol)和碳酸鉀(104.60mg，757.95μmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物21(40mg)，產率：50.99%。
MS m/z(ESI)：350.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74-8.75(m,1H),7.96-7.98(d,1H),7.85-7.89(m,2H),7.75-7.78(m,1H),7.65(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.19-7.25(m,1H),2.42(s,3H)。
實施例22 5-(4-氟苯基)-6-[4-(三氘代甲基)-6-喹啉基]-1,2,4-三嗪-3-胺 22
第一步 6-溴-4-(三氘代甲基)喹啉 22a
將化合物14a(222mg，999.64μmol)和苯甲酸(12.21mg，99.96μmol)溶於1mL重水中，100℃下，攪拌反應過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，將純化後的固體和苯甲酸(12.21mg，99.96μmol)依次加入1mL重水中，100℃下，攪拌反應過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得標題化合物22a(100mg)，產率：44.44%。
MS m/z(ESI)：225.0[M+1]。
第二步 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-4-(三氘代甲基)喹啉 22b
在氬氣氛下，將化合物22a(100mg，444.25μmol)、 雙(頻那醇合)二硼(169.22mg，666.37μmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(65.01mg，88.85μmol)和乙酸鉀(130.80mg，1.33mmol)加入10mL 1,4-二氧六環中，加熱至80℃，攪拌4小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物22b(70mg)，產率：57.9%。
MS m/z(ESI)：273.1[M+1]。
第三步 5-(4-氟苯基)-6-[4-(三氘代甲基)-6-喹啉基]-1,2,4-三嗪-3-胺 22
氬氣氛下，將化合物22b(70mg，257.20μmol)、化合物8a(69.20mg，257.20μmol)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(37.64mg，51.44μmol)和碳酸鉀(106.48mg，771.59μmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，冷卻，過濾，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，所得粗品用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物22(29mg)，產率：29.07%。
MS m/z(ESI)：335.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.75-8.76(m,1H),8.08(s,1H),7.92-7.95(d,1H),7.68-7.70(d,1H),7.47-7.50(m,4H),7.38-7.39(m,1H),7.20-7.22(m,2H)。
實施例23 6-(4-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 23
氬氣氛下，將4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉23a(114mg，0.4mmol，採用專利申請“WO2011084402A1”公開的方法製備而得)和化合物1c(100mg，0.4mmol)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58mg，0.08mmol)和碳酸鉀(165mg，1.2mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物23(20mg)，產率：15.3%。MS m/z(ESI)：330.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74-8.75(m,1H),8.30(m,1H),7.79-7.81(d,1H),7.48-7.51(m,3H),7.40-7.44(m,3H),7.33-7.35(m,2H),7.03-7.05(m,1H),4.02(s,3H)。
實施例24 6-(3-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 24
第一步 3-氟喹啉-6-基三氟甲磺酸酯 24b
將3-氟喹啉-6-醇24a(489mg，3mmol，採用公知的方法“Synlett,2014,25(6),858-862”製備而得)和吡啶(474mg，6mmol)溶於10mL二氯甲烷中，0℃條件下，滴加三氟甲酸酐(0.55mL，3.3mmol)，攪拌反應2小時。反應液中加入水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物24b(520mg)，產率：58.7%。
MS m/z(ESI)：296.4[M+1]。
第二步 3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 24c
在氬氣氛下，依次將化合物24b(100mg，0.34mmol)、雙(頻那醇合)二硼(103mg，0.4mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(50mg，0.068mmol)和乙酸鉀(100mg，1mmol)溶解於20mL二甲醚溶液中，加熱至80℃， 攪拌4小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物24c(70mg)，產率：76%。
MS m/z(ESI)：274.4[M+1]。
第三步 6-(3-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 24
在氬氣氛下，依次加入化合物24c(70mg，0.26mmol)、化合物1c(64mg，0.26mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(37mg，0.05mmol)和碳酸鉀(106mg，0.77mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物24(20mg)，產率：25%。
MS m/z(ESI)：318.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.94-8.95(m,1H),8.26-8.29(m,1H),8.17(m,1H),7.92-7.95(d,1H),7.51-7.55(m,3H),7.41-7.44(m,3H),7.34-7.36(m,2H)。
實施例25 6-(8-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 25
第一步 8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 25b
在氬氣氛下，依次將6-溴-8-甲氧基喹啉25a(530mg，2.2mmol，採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2005,127(1),74-75”製備而得)、雙(頻那醇合)二硼(845mg，3.3mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(162mg，0.22mmol)和乙酸鉀(652mg，6.65mmol)溶解於10mL 1,4二氧六環中，加熱至80℃，攪拌3小時。停止反應，冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物25b(410mg)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：286.1[M+1]。
第二步 6-(8-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 25
在氬氣氛下，依次加入化合物25b(100mg，0.37mmol)、化合物1c(93mg，0.37mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(27mg，0.037mmol)和碳酸鉀(10mg，0.074mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1) 的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，反應液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題產物25(25mg)，產率：21%。
MS m/z(ESI)：330.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.82(d,1H),8.25(d,1H),7.62(s,1H),7.51-7.53(m,3H),7.42-7.44(m,3H),7.34-7.36(m,2H),7.98(s,1H),3.65(s,3H)。
實施例26 5-(3-氟苯基)-6-(8-氟喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 26
在氬氣氛下，依次加入化合物2b(101.50mg,371.65μmol)、6-溴-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺26a(100mg，71.65μmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),1898-1903”製備而得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54.39mg，74.33μmol)和碳酸 鉀(153.86mg，1.11mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物26(45mg)，產率：36.11%。
MS m/z(ESI)：336.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(m,1H),8.37-8.39(m,1H),7.88(s,1H),7.53-7.61(m,3H),7.44-7.47(m,1H),7.26-7.35(m,3H),7.15-7.17(m,1H)。
實施例27 6-(4-氯喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 27
在氬氣氛下，依次加入4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉27a(200mg，690.69μmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(13),4735-4751”製備而得)、化合物8a(123.90mg，460.46 μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(67.38mg，92.09μmol)和碳酸鉀(190.63mg，1.38mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物27(25mg)，產率：15.43%。
MS m/z(ESI)：352.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.85-8.86(m,1H),8.26(m,1H),8.02-8.04(d,1H),7.76-7.79(m,2H),7.60(m,2H),7.48-7.52(m,2H),7.19-7.23(m,2H)。
實施例28 6-(3-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 28
第一步 3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 28b
在氬氣氛下，依次加入6-溴-3-甲基喹啉28a(250mg，1.13mmol，採用專利申請公開的方法“WO2006132739A2”製備而得)、雙(頻那醇合)二硼(429mg，1.69mmol)、[1,1'- 雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(165mg，0.225mmol)和乙酸鉀(331mg，3.38mmol)溶解於20mL二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物28b(240mg)，產率：79.2%。
MS m/z(ESI)：270.1[M+1]。
第二步 6-(3-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 28
在氬氣氛下，依次加入化合物28b(107mg，0.4mmol)、化合物1c(100mg，0.4mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(58mg，0.08mmol)和碳酸鉀(165mg，1.2mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物28(50mg)，產率：40%。
MS m/z(ESI)：314.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.76-8.77(m,1H),7.06(s,1H),7.95-7.96(m,1H),7.85-7.87(d,1H),7.51-7.55(m,3H),7.41-7.43(m,3H),7.32-7.34(m,2H),2.47(s,3H)。
實施例29 5-苯基-6-(喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 29
第一步 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹唑啉 29b
在氬氣氛下，依次加入6-溴喹唑啉29a(418mg，2mmol，採用公知的方法“Science of Synthesis,2004,16,573-749”製備而得)、雙(頻那醇合)二硼(609mg，7.4mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(292mg，0.4mmol)和乙酸鉀(588mg，6mmol)溶解於20mL二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌4小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物29b(450mg)，產率：87.9%。
MS m/z(ESI)：257.1[M+1]。
第二步 5-苯基-6-(喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 29
在氬氣氛下，依次將化合物29b(81mg，0.32mmol)、化合物1c(80mg，0.32mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(47mg，0.064mmol)和碳酸鉀(132mg，0.96 mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物29(10mg)，產率：5.1%。
MS m/z(ESI)：301.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.60(s,1H),9.30(s,1H),8.31(s,1H),7.89-7.91(d,1H),7.80-7.82(m,1H),7.60(m,2H),7.42-7.44(m,3H),7.34-7.36(m,2H)。
實施例30 5-(4-氟苯基)-6-(喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 30
在氬氣氛下，將化合物3b(94.81mg，371.65μmol)、化合物8a(100mg，371.65μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54.39mg，74.33μmol)和碳酸鉀(153.86mg，1.11mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash 快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物30(5mg)，產率：4.24%。
MS m/z(ESI)：318.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91-8.92(m,1H),8.36-8.38(d,1H),8.11-8.12(m,1H),7.92-7.94(d,1H),7.47-7.59(m,6H),7.17-7.21(m,2H)。
實施例31 6-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 31
在氬氣氛下，將化合物17a(100mg，371.65μmol)、化合物16d(106.71mg，371.65μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54.39mg，74.33μmol)和碳酸鉀(153.86mg，1.11mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物31(50mg)，產率：38.51%。 MS m/z(ESI)：350.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74-8.75(m,1H),7.67-7.69(m,4H),7.59(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.09-7.11(m,1H),2.31(s,3H)。
實施例32 5-(4-氟苯基)-6-(8-氟喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 32
在氬氣氛下，將化合物8a(100mg，371.65μmol)、化合物2b(101.50mg，371.65μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(54.39mg，74.33μmol)和碳酸鉀(153.86mg，1.11mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，所得粗品用薄層色譜法以展開劑體系D純化，得到標題產物32(20mg)，產率：16.05%。
MS m/z(ESI)：336.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.96-8.97(m,1H),8.41-8.43(d,1H),7.91(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.63(m,2H),7.46-7.52(m,3H),7.19-7.24(m,2H)。
實施例33 5-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 33
在氬氣氛下，將化合物21a(100mg，349.56μmol)、化合物15c(94.43mg，349.56μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(51.16mg，69.91μmol)和碳酸鉀(144.72mg，1.05mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物33(55mg)，產率：44.91%。
MS m/z(ESI)：351.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(s,1H),8.10(s,1H),8.02-8.04(d,1H),7.94-7.96(d,1H),7.72-7.79(m,3H),7.25-7.35(m,1H),7.15-7.25(m,1H),2.68(s,3H)。
實施例34 6-(3-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 34
第一步 3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉 34b
在氬氣氛下，依次加入6-溴-3-甲氧基喹啉34a(120mg，0.5mmol，採用專利申請公開的方法“WO2012009194A1”製備而得)、雙(頻那醇合)二硼(192mg，0.76mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(74mg，0.1mmol)和乙酸鉀(148mg，1.5mmol)溶解於15mL二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌4小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物34b(90mg)，產率：62.9%。
MS m/z(ESI)：286.1[M+1]。
第二步 6-(3-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 34
在氬氣氛下，依次加入化合物34b(79mg，0.279mmol)、化合物1c(70mg，0.279mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(41mg，0.056mmol)和碳酸鉀(115mg，0.84mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物34(30mg)，產率：33%。
MS m/z(ESI)：330.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.64-8.65(m,1H),8.03-8.04(m,1H),7.81-7.83(d,1H),7.75-7.76(m,1H),7.51(m,2H),7.42-7.45(m,3H),7.33-7.35(m,3H),3.91(s,3H)。
實施例35 5-(2-氟苯基)-6-(8-氟喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 35
採用實施例32的合成路線，將第一步原料化合物8a替換為化合物17a，製得標題產物35(61mg)。
MS m/z(ESI)：336.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.90-8.91(m,1H),8.29- 8.31(d,1H),7.77(s,1H),7.60-7.66(m,3H),7.58-7.59(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.11-7.34(m,1H),7.08-7.11(m,1H)。
實施例36 5-苯基-6-(喹喔啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 36
採用實施例23的合成路線，將第一步原料化合物23a替換為6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹喔啉36a(採用公知的方法“Organic Letters,2009,11(13),2860-2863”製備而得)，製得標題產物36(20mg)。
MS m/z(ESI)：301.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.92-8.94(m,2H),8.03-8.05(m,2H),7.82-7.85(m,1H),7.60(m,2H),7.43-7.46(m,3H),7.34-7.36(m,2H)。
實施例37 6-(2-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 37
採用實施例23的合成路線，將第一步原料化合物23a替換為2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉37a(採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2015,137(4),1593-1600”製備而得)，製得標題產物37(20mg)。
MS m/z(ESI)：314.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19-8.21(d,1H),8.02(s,1H),7.78-7.80(d,1H),7.50-7.53(m,3H),7.40-7.43(m,4H),7.32-7.34(m,2H),2.65(s,3H)。
實施例38 6-(3-胺基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)喹啉-8-甲腈 38
第一步 6-溴喹啉-8-甲醯胺 38b
將6-溴喹啉-8-甲酸甲酯38a(400mg，1.5mmol，採用專利申請公開的方法“WO2011020193A1”製備而得)溶於15mL甲醇中，滴加5mL的40%氨水，攪拌反應過夜。反應液中加入水、乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化，得標題化合物38b(280mg)，產率：74%
MS m/z(ESI)：251.0[M+1]。
第二步 6-溴喹啉-8-甲腈 38c
將化合物38b(190mg，0.76mmol)溶於20mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(115mg，1.14mmol)和三氟乙酸酐(238mg，1.14mmol)，攪拌反應2小時。加入水，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用甲醇打漿，過濾，收集濾餅，得標題化合物(180mg)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：232.9[M+1]。
採用實施例11類似合成路線，將第二步原料化合物11b替換為38c，製得標題產物38(25mg)。
MS m/z(ESI)：325.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.08(d,1H),8.51(d,1H),8.45(s,1H),8.13(s,1H),7.73(d,1H),7.71(brs,2H),7.43-7.45(m,3H),7.36-7.38(m,2H)。
實施例39 6-(3-嗎啉喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 39
第一步 4-(6-氯喹啉-3-基)嗎啉 39b
氬氣氛下，將3-溴-6-氯喹啉39a(266mg，1.1mmol，採用公知的方法“Journal of Heterocyclic Chemistry,2015,52(4),1019-1025”製備而得)、嗎啉(87mg，1mmol)、醋酸鈀(12mg，0.05mmol)、(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(31mg，0.05mmol)和碳酸銫(652mg，2mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加熱至70℃，攪拌反應過夜。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物39b(180mg)，產率：66.2% MS m/z(ESI)：249.7[M+1]。
採用實施例11類似合成路線，將第二步原料化合物11b替換為39b，製得標題產物39(25mg)。
MS m/z(ESI)：385.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.88(s,1H),7.93(s,1H),7.73-7.76(d,1H),7.40-7.52(m,6H),7.26-7.33(m,3H),3.80(m,4H),3.28(m,4H)。
實施例40 6-(4-(嗎啉甲基)喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 40
第一步 (6-溴喹啉-4-基)甲醇 40b
將氫化鋁鋰(150.76mg，3.97mmol)加至50mL四氫呋喃中，0℃下，分批加入6-溴喹啉-4-羧酸40a(1.0g，3.97mmol，採用公知的方法“Chinese Chemical Letters,2010,21(1),35-38”製備而得)，繼續攪拌2小時。加5mL水，用矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物40b(250mg)，產率：26.5%。
第二步 6-溴-4-(氯甲基)喹啉 40c
將化合物40b(250mg，1.05mmol)加至10mL二氯甲烷中，加入2mL氯化亞碸，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，旋幹，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物40c(180mg)，產率：66.8%。採用實施例39類似合成路線，將第一步原料化合物39a替換為化合物40c，製得標題產物40(5mg)。
MS m/z(ESI)：399.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.82-8.83(m,1H),8.16(s,1H),7.98-8.00(d,1H),7.86-7.88(d,1H),7.53(m,2H),7.42-7.47(m,4H),7.35-7.37(m,2H),3.61(s,2H),3.49(m,4H),2.30(m,4H)。
實施例41 6-(3-(嗎啉甲基)喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 41
採用實施例40類似合成路線，將第二步原料化合物40b替換為化合物28a，製得標題產物41(5mg)。
MS m/z(ESI)：399.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.82-8.83(m,1H),8.16(s,1H),8.01-8.06(m,1H),7.84-7.86(d,1H),7.48-7.50(m,3H),7.37-7.41(m,3H),7.30-7.32(m,2H),3.64(s,2H),3.56(m,4H),2.39(m,4H)。
實施例42 6-(3-胺基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)喹啉-8-甲醯胺 42
採用實施例14合成路線，將第一步原料化合物14a替換為化合物38b，製得標題產物42(14mg)。
MS m/z(ESI)：343.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.16(s,1H),9.01(s,1H),8.55(s,1H),8.45(d,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.64(d,1H),7.58(brs,2H),7.41-7.44(m,3H),7.33-7.35(m,2H)。
實施例43 6-(4-嗎啉喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 43
採用實施例39類似合成路線，將第一步原料化合物39a替換為6-溴-4-氯喹啉43a(採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(14),5522-5537”製備而得)，製得標題化合物43(50mg)。
MS m/z(ESI)：385.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66-8.68(m,1H),8.01-8.02(m,2H),7.71(s,1H),7.46-7.48(m,4H),7.35-7.38(m,3H),6.92-6.93(m,1H),3.56-3.58(m,4H),2.71-2.73(m,4H)。
實施例44 6-(4-乙基喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 44
第一步 6-溴-4-乙基喹啉 44a
將化合物14a(500mg，2.25mmol)溶於50mL四氫呋喃中，-78℃下，滴加二異丙基胺基鋰(723.54mg，6.75mmol)，攪拌反應1小時，加入碘甲烷(3.20g，22.51mmol)，逐漸升溫到常溫，攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產 物44a(480mg)，產率：90.3%。
採用實施例25類似合成路線，將第一步原料化合物25a替換為化合物44a，第二步原料化合物1c替換為化合物8a，製得標題化合物44(40mg)。
MS m/z(ESI)：346.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.78-8.79(m,1H),7.98-8.03(m,2H),7.81-7.83(d,1H),7.47-7.51(m,4H),7.36-7.37(m,1H),7.17-7.22(m,2H),2.88-2.90(m,2H),1.05-1.09(t,3H)。
實施例45 6-(8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 45
第一步 2-胺基-5-溴-3-氟苯腈 45b
將2-胺基-3-氟苯甲腈45a(1g，7.35mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於50mL二氯甲烷中，加入N-溴代丁二醯亞胺(1.37g，7.71mmol)，攪拌反應16小時。加水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用 CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物45b(1.25g)，產率：79.13%。
MS m/z(ESI)：215.0[M+1]。
第二步 1-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)乙烷-1-酮 45c
將化合物45b(1g，4.65mmol)溶於60mL四氫呋喃中，在-10℃下，滴加甲基溴化鎂(2.77g，23.25mmol)，反應液攪拌4小時，加水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物45c(900mg)，產率：83.41%。
第三步 6-溴-8-氟4-甲基喹唑啉 45d
將化合物45c(0.9g，3.88mmol)，原甲酸三乙酯(862mg，5.82mmol)和乙酸銨(448mg，5.82mmol)加入250mL單口瓶中，110℃下，攪拌2小時。冷卻，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物45d(300mg)，產率：32.09%。
MS m/z(ESI)：241.0[M+1]。
採用實施例34的合成路線，將第一步原料化合物34a替換為化合物45d，製得標題產物45(40mg)。產率：30.16%。
MS m/z(ESI)：333.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.16(s,1H),8.03(s,1H), 7.76-7.79(m,1H),7.65(br,2H),7.44-7.46(m,3H),7.38-7.40(m,2H),2.72(s,3H)。
實施例46 5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 46
採用實施例15的合成路線，將第三步原料化合物1c替換為6-溴-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺46a(採用專利申請公開的方法“WO201195625A1”製備而得)，製得標題產物46(42mg)，產率：34.38%。
MS m/z(ESI)：348.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.12(s,1H),8.30(s,1H),7.87-7.90(m,2H),7.62(br,2H),7.45(m,4H),2.79(s,3H)。
實施例47 6-(4-乙基-8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 47
第一步 6-溴-4-乙基-8-氟喹啉 47a
氬氣氛下，將化合物16c(480mg，2.00mmol)溶於10mL四氫呋喃中，-78℃下，滴加二異丙基胺基鋰(257.02mg，2.40mmol)，攪拌1小時，再加入碘甲烷(297.98mg，2.10mmol)，攪拌2小時。加水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物47a(120mg)，產率：23.6%。採用實施例14的合成路線，將第一步原料化合物14a替換為化合物47a，製得標題產物將47(30mg)。產率：37.37%。
MS m/z(ESI)：346.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.81-8.82(m,1H),7.79(s,1H),7.58-7.66(m,1H),7.47(br,2H),7.36-7.45(m,6H),2.81-2.82(m,2H),0.99-1.03(t,3H)。
實施例48 5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 48
第一步 2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代乙醛 48b
將1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基-1-酮48a(4.29g，31.74mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(12),5028-5037”製備而得)溶於35mL二甲亞碸中，再加入35mL氫溴酸，55℃反應過夜。反應液直接用於下一步。
第二步 5-(2-甲基吡啶-4-基)-3-甲硫基-1,2,4-三嗪 48c
將S-甲基異硫胺基脲氫碘酸鹽(8.87g，38.06mmol)和碳酸氫鈉(28g，333.31mmol)加入300mL乙醇中，然後緩慢地加入粗品化合物48b(4.73g,31.71mmol)反應液。加畢，80℃條件下，攪拌反應1小時。減壓濃縮，加水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，水洗(80mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物48c(5.6g)，產率：80.90%。
MS m/z(ESI)：219.4[M+1]。
第三步 5-(2-甲基吡啶-4-基)-3-甲磺醯基-1,2,4-三嗪 48d
將化合物48c(5.4g，24.74mmol)溶於180mL二氯甲烷，再加入間氯過氧苯甲酸(8g，46.36mmol)。攪拌反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物48d(8.5g)，產物不經純化，直接用於下一步。
第四步 5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 48e
將粗品化合物48d(8.5g,33.96mmol)溶於80mL二氧六環中，加入20mL氨水，攪拌反應1小時。減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物48e(1.6g)，產率：25.17%。
MS m/z(ESI)：188.1[M+1]。
第五步 6-溴-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 48f
將化合物48e(1.6g，8.55mmol)加入200mL乙腈中，再加入N-溴代丁二醯亞胺(3.80g，21.37mmol)和三氟乙酸(1.95g，17.09mmol)，攪拌64小時。減壓濃縮，加入水，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物48f(1.87g)，產率：82.22%。
第六步 5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 48
氬氣氛下，將化合物14b(100mg，375μmol)，化合物48f(101mg，375μmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(55mg，75μmol)和碳酸鉀(155mg，1.13mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V：V=5：1)的混合溶液中，80℃條件下，攪拌2小時。冷卻，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物48(30mg)，產率：24.31%。
MS m/z(ESI)：329.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.75-8.77(m,1H),8.37-8.38(m,1H),8.07(s,1H),7.93-7.95(m,1H),7.70-7.72(m,1H),7.65(br,2H),7.38-7.40(m,2H),7.06-7.07(m,1H),2.50(s,3H),2.42(s,3H)。
實施例49 6-(4-環丙基喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 49
第一步 6-溴-4-碘喹啉 49b
將5mL的4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液加入6-溴-4-氯喹啉49a(1g，4.12mmol)中，攪拌反應10分鐘，反應液減壓濃縮備用。60mL乙腈加入到上述濃縮後的殘留物中，再加入碘化鈉(6.18g，41.24mmol)，回流下，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物49b(850mg)，產率：61.72%。
MS m/z(ESI)：333.9[M+1]。
第二步 6-溴-4-環丙基喹啉 49c
氬氣氛下，將化合物49b(350mg，1.05mmol)，環丙基硼酸(99mg，1.15mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(153mg，209μmol)和碳酸鉀(433mg,3.14mmol)加入30mL的1,4-二氧六環中，80℃條件下，攪拌16小時。冷卻，過濾，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物49c(110mg)，產率：42.30%。
MS m/z(ESI)：250.1[M+1]。
採用實施例22的合成路線，將第二步原料化合物22a替換為化合物49c，製得到標題產物49(40mg)，產率：27.53%。
MS m/z(ESI)：358.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74-8.75(m,1H),8.34(s,1H),7.96-7.98(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.48-7.52(m,4H),7.18-7.22(m,2H),7.14-7.15(m,1H),2.27-2.28(m,1H),0.97-0.99(m,2H),0.71-0.73(m,2 H)。
實施例50 6-(8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 50
採用實施例22的合成路線，將第二步原料化合物22a替換為化合物45d，製得標題產物50(54mg)。產率：41.48%。
MS m/z(ESI)：351.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.18(s,1H),8.08(s,1H),7.76-7.79(m,1H),7.66(br,2H),7.49-7.53(m,2H),7.20-7.25(m,2H),2.77(s,3H)。
實施例51 6-(4-(二氟甲基)喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 51
第一步 6-溴喹啉-4-甲醛 51a
將化合物14a(1.0g，4.50mmol)溶於20mL 1,4-二氧六環中，加入2mL水，再加入二氧化硒(1.5g，13.51mmol),80℃條件下，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物51a(670mg)，產率：63.0%。
第二步 6-溴-4-(二氟甲基)喹啉 51b
將化合物51a(670mg，2.84mmol)溶於20mL二氯甲烷中，滴加二乙胺基三氟化硫(915mg，5.68mmol)，攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘。二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用 矽膠柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物51b(630mg)，產率：86.0%。
採用實施例25類似合成路線，將第一步原料化合物25a替換為化合物51b，第二步原料化合物1c替換為化合物8a，製得標題化合物51(55mg)。
MS m/z(ESI)：368.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(d,1H),8.21(s,1H),8.08(d,1H),7.80(d,1H),7.75(d,1H),7.53(brs,2H),7.48(t,1H),7.47(q,2H),7.19(t,2H)。
實施例52 5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲基- d3)喹唑啉-6-基)-1,2,4-***-3-胺 52
第一步 6-溴-4-(甲基- d3)喹唑啉 52a
將化合物15b(200mg，0.90mmol)懸浮於4mL重水中，加入苯甲酸(10.95mg，0.09mmol)，100℃下，攪拌48小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得標題化合物52a(150mg)，產率：74.0%。
採用實施例25類似合成路線，將第一步原料化合物25a替換為化合物52a，第二步原料化合物1c替換為化合物8a，製得標題化合物52(18mg)。
MS m/z(ESI)：336.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(s,1H),8.28(s,1H),7.85-8.28(m,2H),7.59(brs,2H),7.46-7.50(m,2H),7.20(t,2H)。
實施例53 6-(4-乙基喹唑啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 53
第一步 1-(2-胺基-5-溴苯基)丙-1-酮 53b
將2-胺基-5-溴苯甲腈53a(500mg，2.54mmol，採用 公知的方法“European Journal of Medicinal Chemistry,2014,76,341-343”製備而得)溶於10mL四氫呋喃中，冰浴冷卻，氬氣氛下，滴加12.69mL的1.0M乙基溴化鎂，攪拌2小時。加入6M鹽酸，攪拌2小時。加入飽和碳酸鈉溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得標題化合物53b(440mg)，產率：76.02%。
第二步 6-溴-4-乙基喹唑啉 53c
將化合物53b(440mg，1.93mmol)，原甲酸三乙酯(857.68mg，5.79mmol)和醋酸銨(451.14mg，5.79mmol)混合，加熱至110℃，攪拌反應16小時。加入飽和碳酸鈉溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得標題化合物53c(280mg)，產率：61.22%。
採用實施例25類似合成路線，將第一步原料化合物25a替換為化合物53c，第二步原料化合物1c替換為化合物8a，製得標題化合物53(45mg)。
MS m/z(ESI)：347.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.15(s,1H),8.21(s,1H),7.94-8.01(m,2H),7.57(brs,2H),7.47-7.50(m,2H),7.20(t,2H),3.10(q,2H),1.16(t,3H)。
實施例54 5-(4-氟苯基)-6-[4-(三氟甲基)喹啉-6-基]-1,2,4-三嗪-3-胺 54
第一步 6-溴-4-三氟甲基喹啉-2(1 H)-酮 54b
三氟乙醯乙酸乙酯(1.24g，6.75mmol)和三乙胺(1.65g,16.28mmol)加入20mL甲苯中，再3mL 2.7M滴加4-溴苯胺54a的甲苯溶液，回流條件下，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加30mL二氯甲烷溶解，用水洗滌(20mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得中間體中加入6mL硫酸，100℃條件下，攪拌4小時，反應液冷卻至室溫，滴加飽和碳酸氫鈉調pH大於10，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物54b(1.5g)，產率：63.70%。
MS m/z(ESI)：291.9[M+1]。
第二步 6-溴-2-氯-4-(三氟甲基)喹啉 54c
三氯氧磷(4.73g，30.82mmol)加入化合物54b(1.5g，5.14mmol)中，100℃條件下，攪拌5小時。冷卻，加入冰水中，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物54c(1.3g)。產率：81.52%。
第三步 6-溴-4-三氟甲基喹啉 54d
將化合物54c(500mg,1.61mmol)溶於8mL三氟乙酸中，再加入鋅粉(842mg,12.88mmol)，反應液攪拌16小時。過濾，減壓濃縮。滴加1M氫氧化鈉至殘留物pH大於10，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物54d(200mg)。產率：44.99%。
MS m/z(ESI)：275.8[M+1]。
採用實施例22的合成路線，將第二步原料化合物22a替換為化合物54d，製得標題產物54(30mg)。
MS m/z(ESI)：386.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11-9.12(m,1H),8.19-8.21(m,1H),7.99-8.03(m,2H),7.93-7.94(m,1H),7.62(br,2H),7.47-7.50(m,2H),7.18-7.23(m,2H)。
實施例55 5-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 55
第一步 6-溴-4-甲氧基喹唑啉 55b
將6-溴-4-氯喹唑啉55a(1.0g，4.10mmol)溶於80mL甲醇中，加入甲醇鈉(2.21g，41.05mmol)，攪拌反應3小時。旋幹，加水，過濾，濾餅乾燥得產物55b(0.55g)。產率：56.01%。
MS m/z(ESI)：239.1[M+1]
採用實施例22的合成路線，將第二步原料化合物22a替換為化合物55b，製得標題產物55(40mg)。產率：31.29%。
MS m/z(ESI)：349.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.82(s,1H),8.28(s,1H),7.81-7.83(m,1H),7.72-7.74(m,1H),7.56(br,2H),7.47-7.50(m,2H),7.18-7.22(m,2H),4.12(s,3H)。
測試例：
生物學評價
測試例1、本發明化合物對腺苷A2a受體(adenosine A2a receptor，A2aR)cAMP信號通路，腺苷A2b受體(adenosine A2b receptor，A2bR)cAMP信號通路，腺苷A1受體(adenosine A1 receptor，A1R)cAMP信號通路和腺苷A3受體(adenosine A3 receptor，A3R)cAMP信號通路抑制活性的測定。
以下方法用來測定本發明化合物對腺苷A2a受體(adenosine A2a receptor，A2a R)cAMP信號通路，腺苷A2b受體cAMP信號通路，腺苷A1受體cAMP信號通路和腺苷A3受體cAMP信號通路的抑制活性。實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器
1. CHO-K1/A2aR細胞(NM_000675.5)或CHO-K1/A2bR細胞(NM_000676.2)或CHO-K1/A1R細胞(NM_000674.2)或CHO-K1/A3R細胞(NM_000677.3)
2.胎牛血清(Gibco,10099-141)
3.博來黴素(Thermo,R25001)或G418(ENZO,ALX-380-013-G005)或嘌呤黴素(Thermo,10687-010)
4. DMEM/F12培養基(GE,SH30023.01)
5.細胞分離緩衝液(Thermo Fisher,13151014)
6. HEPES(Gibco,42360-099)
7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals,219989725)
8.咯利普蘭(sigma,R6520-10MG)
9.腺苷脫氨酶(sigma,10102105001)
10.毛喉素(sigma，F6886)
11. 2Cl-IB-MECA(Tocrics,1104/10)
12. N6-環戊基腺苷(Tocris，1702/50)
13.平衡鹽緩衝液(Thermo,14025-092)
14. cAMP動態2試劑盒(cAMP dynamic 2 kit)(Cisbio,62AM4PEB)
15. 384孔板(Corning,4514)或(Nunc,267462#)
16.乙基哢唑(Torcis,1691/10)
17. PHERAstar多功能酶標儀(Cisbio,62AM4PEB)
二、實驗步驟
2.1腺苷A2a受體
CHO-K1/A2aR細胞用含有10%胎牛血清和800μg/ml博來黴素的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為106個/ml。在384孔板中每孔加入5μl細胞懸液，2.5μl用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入2.5μl用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的乙基 哢唑，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：10000，2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256，0.00512，0.001024nM，乙基哢唑終濃度是20nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物(Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5μl稀釋後的cAMP-d2，再加入5μl稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50值，見表1。
2.2腺苷A2b受體
CHO-K1/A2bR用含有10%胎牛血清和1mg/ml G418的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為106個/ml。在384孔板中每孔加入5μl細胞懸液，2.5μl用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入2.5μl用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的乙基哢唑(Torcis,1691/10)，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，乙基哢唑終濃度是1μM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試 劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入5μl稀釋後的cAMP-d2，再加入5μl稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50值，見表2。
2.3腺苷A1受體
CHO-K1/A1R用含有10%胎牛血清和1mg/mlG418的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，然後用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為5×105個/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl細胞懸液，6.25μl用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的毛喉素和N6-環戊基腺苷，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的終濃度是10μM，CPA的終濃度是10nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按照1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入12.5μl稀釋後的cAMP-d2，再加入12.5μl稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵 育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50值，見表3。
2.4腺苷A3受體
CHO-K1/A3R用含有10%胎牛血清和10μg/ml嘌呤黴素的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為5×105/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl細胞懸液，6.25μl用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的毛喉素和2Cl-IB-MECA，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的終濃度是10μM，2Cl-IB-MECA的終濃度是5nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按照1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入12.5μl稀釋後的cAMP-d2，再加入12.5μl稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50值，見表3。
結論：本發明化合物對腺苷A2a受體具有明顯的抑制活性，與比較例1相比在母核的稠芳基部分引入氮原子，使得本發明化合物對腺苷A2a受體的抑制作用取得了意料不到的效果，比較例1和實施例3相比，兩者結構差異僅為實施例3在比較例1的萘基的5位上引入了氮原子，對腺苷A2a受體的抑制活性相差225倍。
結論：本發明化合物對腺苷A2b受體具有較好的抑制活性。
結論：本發明化合物對腺苷A1受體和腺苷A3受體抑 制活性作用較弱，說明本發明化合物對腺苷A2a受體和腺苷A2b受體具有選擇性，特別是對腺苷A2a受體。
藥代動力學評價
測試例2、本發明化合物的小鼠藥代動力學測試
1、摘要
以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃給予實施例2化合物、實施例3化合物、實施例17化合物、實施例18化合物、實施例19化合物、實施例20化合物、實施例31化合物和實施例44後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1試驗藥品
實施例2化合物、實施例3化合物、實施例17化合物、實施例18化合物、實施例19化合物、實施例20化合物、實施例31化合物和實施例44。
2.2試驗動物
C57小鼠72只，雌性，平均分成8組，每組9只，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3藥物配製
稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的tween80和90%生理鹽水配置成0.1mg/ml無色澄清透明液體。
2.4給藥
C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為0.2ml/10g。
3、操作
小鼠灌胃給藥實施例2化合物、實施例3化合物、實施例17化合物、實施例18化合物、實施例19化合物、實施例20化合物、實施例31化合物和實施例44，於給藥前及給藥後0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時采血0.1ml，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25μl，加入內標溶液喜樹堿50μl(100ng/mL)，乙腈200μl，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液5μl進行LC/MS/MS分析。
4、藥代動力學參數結果
本發明化合物的藥代動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥代吸收較好，具有藥代動力學優勢。

Claims (20)

  1. 一種通式(I)所示之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽： 其中：環A為芳基或雜芳基；G 1、G 2、G 3和G 4相同或不同，且各自獨立地選自C、CH或N；R 1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 5、-C(O)R 5、-S(O) mR 5、NH 2S(O) mR 5、-NR 6R 7、S(O) mNR 6R 7和-C(O)NR 6R 7；其中該烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 5、 -C(O)R 5、-S(O) mR 5、NH 2S(O) mR 5、-NR 6R 7、S(O) mNR 6R 7和-C(O)NR 6R 7；其中該烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 5、-C(O)R 5、-S(O) mR 5、NH 2S(O) mR 5、-NR 6R 7、S(O) mNR 6R 7和-C(O)NR 6R 7；其中該烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氘原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 5、-C(O)R 5、-S(O) mR 5、NH 2S(O) mR 5、-NR 6R 7、S(O) mNR 6R 7和-C(O)NR 6R 7；其中該烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和 雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 5選自氫原子、烷基、鹵代烷基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 6和R 7各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者所述R 6和R 7與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基內含有1至2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1或2；r為0、1、2或3；q為0、1或2；且n為0、1、2、3、4或5。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物為通式(Iaa)所示的化合物： 其中環A、G 1、G 2、R 1、R 3、R 4、r和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物為通式(II)所示之化合物： 其中環A、R 1、R 3、R 4、r和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中，該環A選自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或 其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物為通式(III)所示的化合物： 其中R 1、R 3、R 4、r和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中，該R 1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、氰基、環烷基、鹵代烷基、雜環基和-C(O)NR 6R 7；R 6和R 7如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 根如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中，該R 3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基、氰基、環烷基雜環基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自鹵素、氘原子、羥基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或 其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中，該R 4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和鹵素。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物選自：
  10. 一種製備如申請專利範圍第1項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包括用以下步驟製備式(I)的化合物： 通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物，其中：X為鹵素； M為 或 ； 環A、G 1至G 4、R 1至R 4、r、q和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  11. 一種製備如申請專利範圍第2項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包括用以下步驟製備式(Iaa)的化合物： 通式(Iaa-1)的化合物和通式(I-B)的化合物發生偶聯反應，得到通式(Iaa)的化合物，其中：X為鹵素； M為 或 ； 環A、G 1、G 2、R 1、R 3、R 4、r和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  12. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如 申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其醫藥上可接受之鹽，以及一種或多種醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
  13. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其醫藥上可接受之鹽或如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物在製備用於治療通過對A 2a受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。
  14. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其醫藥上可接受之鹽或根據申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物在製備用於治療通過對A 2b受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。
  15. 如申請專利範圍第13或14項所述之用途，其中所述病況或病症選自癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為。
  16. 根據申請專利範圍第15項所述之用途，其中，該病況或病症為癌症。
  17. 如申請專利範圍第15或16項所述之用途，其中，該癌症選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤。
  18. 根據申請專利範圍第17項所述之用途，其中，該癌症為肺癌。
  19. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其醫藥上可接受之鹽或如申請專利範圍12所述之醫藥組成物在製備用於抑制A 2a受體的藥物中的用途。
  20. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其醫藥上可接受之鹽或如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物在製備用於抑制A 2b受體的藥物中的用途。
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