CN112996783B - 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及2‑氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为A2a受体和/或A2b受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A2a受体和/或A2b受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为A2a受体和/或A2b受体双拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A2a受体和/或A2b受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
背景技术
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管***、中枢神经、呼吸***、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。
在肿瘤研究中发现，腺苷是肿瘤与免疫相互作用中的重要分子，靶向腺苷通路可通过多重机制有效地抑制肿瘤进展和转移。低氧的肿瘤微环境为肿瘤细胞提供了一个强大的选择压力，从而增加它们的侵袭性。氧供的缺乏导致营养的缺乏，迫使肿瘤细胞和免疫细胞竞争必需的营养物质。在此过程中，肿瘤细胞可能会抑制淋巴细胞的增殖和效应功能，从而逃避免疫监视，继续生存，并可播散至其他器官。
腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。
A2a受体(A2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经***主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。A2b受体(A2bR)也广泛表达于各种组织中，但是表达量均较低，与腺苷的亲和力也远低于A2a受体，因此最开始人们对A2b受体的研究较少。
近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2a受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2a受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15)：7758-65)证实自然杀伤细胞上的A2aR活化可以通过升高cAMP和激活PKA，从而抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明，激活A2a受体可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其作用可能与T细胞上A2a受体的活化可以抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关；而A2a受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖。因此，A2a受体拮抗剂可用于肿瘤的治疗。此外，DeepakMittal等人研究发现，A2b受体在多种肿瘤中过度表达，且与三阴性乳腺癌、多发性骨髓瘤和急性髓性白血病的不良预后相关；A2b受体的过表达促进了肿瘤细胞的增殖和迁移；A2b受体抑制剂与化疗药物或免疫检查点抑制剂联用可以显著降低小鼠三阴性乳腺癌模型中的肿瘤转移；敲除小鼠体内或人结肠癌细胞系中的A2b受体显著降低结肠癌的转移和细胞的成瘤性。这些结果均表明，抑制A2b受体可抑制肿瘤的转移，因此A2b受体也有望成为***的一个理想靶点(Cancer Res.2016 Aug 1；76(15)：4372-82)。
A2a受体和A2b受体都有抑制免疫的作用，因此需要深入研究这两者之间的相互调节机制，比如当抑制A2a受体时，是否会增加腺苷对A2b受体的敏感性。研究A2a受体和A2b受体双抑制剂也成为一个值得探索的方向。
尽管对多种腺苷受体亚型均具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，但它们可导致不想要的副作用。例如腺苷A1受体在组织缺血/缺氧时，在中枢、循环、消化***和骨骼肌中，细胞在处于缺氧和低氧的应激环境时，胞外聚集的腺苷通过激活胞膜上的A1受体启动相应的保护机制，从而增加细胞对缺氧低氧的耐受。位于免疫细胞上的A1受体在低氧环境中能促进细胞免疫应答。另外，A1受体还能降低游离脂肪酸和甘油三酯，参与调节血糖。因此，A1受体的持续阻断可能会引起机体组织中各种不良反应的发生(ChinesePharmacological Bulletin，2008，24(5)，573-576)。如有文献报道，在动物模型上，阻断A1受体将会产生焦虑、觉醒等不良反应(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology，2011，109(3)，203-7)。在心肌缺血期间，腺苷A3受体(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1)，2008，123-140所述)能在心脏保护中发挥作用，A3受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。
目前，虽然已有许多化合物被开发为A2a受体的拮抗剂用于治疗很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure GPA0000304248720000051
其中：
环A和环B相同或不同，且各自独立地为芳基或杂芳基；
环C为7-14元多环杂环基；
L选自键、亚烷基、O原子、S原子和NR5；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2或3；且
s为0、1、2、3、4、5或6。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A和环B相同或不同，且各自独立地为苯基或吡啶基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure GPA0000304248720000061
其中：
环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(I)化合物中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环C选自7-14元螺环杂环基、7-14元稠环杂环基和7-14元桥环杂环基；优选为7-9元螺环杂环基或7-9元稠环杂环基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
环C为
Figure GPA0000304248720000062
G选自C(R4)2、O原子和N原子；
p、q、r和t相同或不同，且各自独立地为1或2；
R4如通式(I)化合物中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure GPA0000304248720000063
其中：
G选自C(R4)2、O原子或N原子；
p、q、r和t相同或不同，且各自独立地为1或2；
s为0、1、2、3或4；
L、R1～R4、m和n如通式(I)中所定义。在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的L为键或-CH2-。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIaa)所示的化合物：
Figure GPA0000304248720000071
其中：
G选自C(R4)2、O原子或N原子；
p、q、r和t相同或不同，且各自独立地为1或2；
s为0、1、2、3或4；
R1～R4、m和n如通式(I)化合物中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(III)或(IIIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，G为O原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环C选自
Figure GPA0000304248720000072
Figure GPA0000304248720000073
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1相同或不同，且各自独立地选自选自氢原子、烷基、卤代烷基和氰基；m为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R2选自氢原子、卤素和烷基；优选为氢原子；R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和烷基；n为0、1或2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure GPA0000304248720000081
Figure GPA0000304248720000091
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure GPA0000304248720000092
其中：
W为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
环A、环B、环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(I)化合物中所定义。其为制备通式(I)化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure GPA0000304248720000093
其中：
W为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(II)化合物中所定义。其为制备通式(II)化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure GPA0000304248720000101
其中：
W为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
G、L、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)化合物中所定义。其为制备通式(III)化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure GPA0000304248720000102
其中：
W为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
G、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)化合物中所定义。其为制备通式(IIIaa)化合物的中间体。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure GPA0000304248720000103
Figure GPA0000304248720000111
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000112
通式(IB)的化合物和通式(ID)的化合物发生Click反应，得到通式(IA)的化合物，
其中：
环A、环B、环C、L、W、R1～R4、m、n和s如通式(IA)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法以下步骤：
Figure GPA0000304248720000113
通式(IA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物，
其中：
W为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
环A、环B、环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000121
通式(IB)的化合物和通式(IC)的化合物发生Click反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
环A、环B、环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000122
通式(IIB)的化合物和通式(IID)的化合物发生Click反应，得到通式(IIA)的化合物，
其中：
环C、L、W、R1～R4、m、n和s如通式(IIA)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000123
通式(IIA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(II)的化合物，
其中：
W为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000131
通式(IB)的化合物和通式(IIC)的化合物发生Click反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000132
通式(IIIB)的化合物和通式(IID)的化合物发生Click反应，得到通式(IIIA)的化合物，
其中：
G、L、W、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIA)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000133
通式(IIIA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(III)的化合物，
其中：
W为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
G、L、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000141
通式(IIIB)的化合物和通式(IIC)的化合物发生Click反应，得到通式(III)的化合物，
其中：
G、L、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000142
通式(IIIb)的化合物和通式(IID)的化合物发生Click反应，得到通式(IIIa)的化合物，
其中：
G、W、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIa)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000151
通式(IIIa)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(IIIaa)的化合物，
其中：
W为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；
G、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000152
通式(IIIb)的化合物和通式(IIC)的化合物发生Click反应，得到通式(IIIaa)的化合物，
其中：
G、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本公开还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备抑制A2a受体和/或A2b受体的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗通过对A2a受体和/或A2b受体抑制而改善的疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为的药物中的用途，优选为在制备治疗癌症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤；优选为肺癌。
本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制A2a受体和/或A2b受体的药物中的用途。
本公开还涉及一种抑制A2a受体和/或A2b受体的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗通过对A2a受体和/或A2b受体抑制而改善的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开涉及一种治疗癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为，优选癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤；优选为肺癌。
本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作A2a受体和/或A2b受体拮抗剂。
本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗通过对A2a受体和/或A2b受体抑制而改善的疾病或病症。
本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为，优选癌症。
在本公开中，通过对A2a受体和/或A2b受体抑制而改善的疾病或病症选自癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为；优选为癌症，所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子***、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等；更优选为肺癌。
本发明中所述的治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。但作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本发明中所述药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1，5-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至6(例如3、4、5或6)个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至14元，最优选为7至9元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000201
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至14元，最优选为7至9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000211
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至14元，最优选为7至9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000212
所述环烷基环包括上述环烷基(例如单环、稠环、螺环和桥环环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)g(其中g是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至14个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含7至14个环原子，其中1-4是杂原子；更优选包含7至9个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1，2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺环杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)g(其中g是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为7至14元，更优选为7至9元(例如7、8或9)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000221
术语“稠环杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)g(其中g是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为7至14元稠环杂环基，更优选为7至9元(例如7、8或9)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000222
术语“桥环杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)g(其中g是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至14元，最优选为7至9元(例如7、8或9)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000223
所述杂环基环包括上述杂环基(例如单环、稠环、螺环和桥环杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000231
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000232
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括上述杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000304248720000233
Figure GPA0000304248720000241
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含叔丁基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁基或叔丁氧羰基。
术语“氧代基”指＝O。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中烷基和杂环基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指-OH。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
本公开的化合物还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，其中每个取代基都有独立的选项(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
因此本公开提供一种新型结构的强抑制活性的腺苷A2b受体拮抗剂，同时具有此类结构的化合物对腺苷A2a受体也具有很好的抑制作用，对腺苷A1受体和腺苷A3受体的抑制作用弱，是一种新型结构的选择性的腺苷A2a受体和A2b受体双抑制剂。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000261
通式(IB)的化合物和通式(ID)的化合物在催化剂存在下，发生Click反应得到通式(IA)的化合物；通式(IA)的化合物在酸性条件下脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物；
其中：
W为氨基保护基，优选叔丁氧羰基；
环A、环B、环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(I)中所定义。
所述的催化剂包括但不限于CuSO4、CuSO4·5H2O和CuI等。
提供酸性条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、吡啶氢溴酸盐、氢溴酸、乙酸、盐酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和硫酸，优选为三氟乙酸。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案二
本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000262
通式(IB)的化合物和通式(IC)的化合物在催化剂存在下，发生Click反应得到通式(I)的化合物；
其中：
环A、环B、环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(I)中所定义。
所述的催化剂包括但不限于CuSO4、CuSO4·5H2O和CuI等。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案三
本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000271
通式(IIB)的化合物和通式(IID)的化合物在催化剂存在下，发生Click反应得到通式(IIA)的化合物；通式(IIA)的化合物在酸性条件下脱去氨基保护基，得到通式(II)的化合物；
其中：
W为氨基保护基，优选叔丁氧羰基；
环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(II)中所定义。
所述的催化剂包括但不限于CuSO4、CuSO4·5H2O和CuI等。
提供酸性条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、吡啶氢溴酸盐、氢溴酸、乙酸、盐酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和硫酸，优选为三氟乙酸。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案四
本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000281
通式(IIB)的化合物和通式(IIC)的化合物在催化剂存在下，发生Click反应得到通式(II)的化合物；
其中：
环C、L、R1～R4、m、n和s如通式(II)中所定义。
所述的催化剂包括但不限于CuSO4、CuSO4·5H2O和CuI等。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案五
本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000282
通式(IIIB)的化合物和通式(IID)的化合物在催化剂存在下，发生Click反应得到通式(IIIA)的化合物；通式(IIIA)的化合物在酸性条件下脱去氨基保护基，得到通式(III)的化合物；
其中：
W为氨基保护基，优选叔丁氧羰基；
G、L、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)中所定义。
所述的催化剂包括但不限于CuSO4、CuSO4·5H2O和CuI等。
提供酸性条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、吡啶氢溴酸盐、氢溴酸、乙酸、盐酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和硫酸，优选为三氟乙酸。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案六
本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000291
通式(IIIB)的化合物和通式(IIC)的化合物在催化剂存在下，发生Click反应，得到通式(III)的化合物；
其中：
G、L、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)中所定义。
所述的催化剂包括但不限于CuSO4、CuSO4·5H2O和CuI等。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案七
本公开通式(IIIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000301
通式(IIIb)的化合物和通式(IID)的化合物在催化剂存在下，发生Click反应得到通式(IIIa)的化合物；通式(IIIa)的化合物在酸性条件下脱去氨基保护基，得到通式(IIIaa)的化合物；
其中：
W为氨基保护基，优选叔丁氧羰基；
G、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)中所定义。
所述的催化剂包括但不限于CuSO4、CuSO4·5H2O和CuI等。
提供酸性条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、吡啶氢溴酸盐、氢溴酸、乙酸、盐酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和硫酸，优选为三氟乙酸。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案八
本公开通式(IIIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000304248720000302
通式(IIIb)的化合物和通式(IIC)的化合物在催化剂存在下，发生Click反应，得到通式(IIIaa)的化合物，
其中：
G、R1～R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)中所定义。
所述的催化剂包括但不限于CuSO4、CuSO4·5H2O和CuI等。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
3-(6-(1-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈1
Figure GPA0000304248720000321
Figure GPA0000304248720000322
第一步
6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-甲酸甲酯1b
依次将6-溴吡啶甲酸甲酯1a(5.000g，23.145mmol，采用公知的方法“Journal ofMedicinal Chemistry，2017，60(2)，722-748”制备而得)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半乙二酸盐(7.340g，25.460mmol，南京药石科技股份有限公司)和碳酸氢钠(19.444g，231.458mmol)溶解于120mL乙腈中，升温至70℃，搅拌反应17小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1b(1.118g，产率：20.62％)。
MS m/z(ESI)：235.2[M+1]。
第二步
(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)甲醇1c
将化合物1b(100mg，0.427mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入四氢锂铝(100mg，0.427mmol)，升温至室温，搅拌反应0.5小时。反应液中加入0.1mL水，加入50ml乙酸乙酯，搅拌15分钟，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物1c(88mg，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：207.1[M+1]。
第三步
6-(6-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1d
氩气氛下，将化合物1c(88mg，0.427mmol)溶解于5mL甲苯中，冷却至0℃，加入叠氮磷酸二苯酯(141mg，0.512mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(78mg，0.512mmol)，升温至室温，搅拌反应17小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1d(62mg，产率：62.83％)。
MS m/z(ESI)：232.1[M+1]。
第四步
3-(6-(1-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈1
依次将3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈1e(150mg，0.64mmol，采用专利申请“WO2018136700中说明书第76页的实施例1”公开的方法制备而得)、化合物1d(193mg，0.835mmol)、五水合硫酸铜(16mg，0.064mmol)和L(+)-苏糖型-2，3，4，5，6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯钠(64mg，0.323mmol)溶解于15mL叔丁醇和水(V/V＝2/1)的混合溶剂中，升温至60℃，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1(122.1mg，产率：40.96％)。
MS m/z(ESI)：466.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.76-7.75(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.27(s，1H)，6.89(brs，2H)，6.49-6.47(m，1H)，6.35-6.33(m，1H)，5.61(s，2H)，4.69(s，4H)，4.06(s，4H)，2.55(s，3H)。
实施例2
3-(6-(1-((6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2
Figure GPA0000304248720000331
Figure GPA0000304248720000341
第一步
6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-甲酸甲酯2a
依次将化合物1a(141mg，0.653mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半乙二酸盐(124mg，0.360mmol)和碳酸钾(452mg，3.271mmol)溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，升温至90℃，搅拌反应65小时。反应液中加入50ml水，乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2a(75mg，产率：43.80％)。
MS m/z(ESI)：263.2[M+1]。
第二步
(6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)甲醇2b
将化合物2a(75mg，0.286mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入四氢锂铝(15mg，0.442mmol)，升温至室温，搅拌反应1小时。反应液中加入30ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物2b(65mg，产率：97.03％)。
MS m/z(ESI)：235.2[M+1]。
第三步
7-(6-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷2c
氩气氛下，将化合物2b(65mg，0.277mmol)溶解10mL甲苯中，冷却至0℃，加入叠氮磷酸二苯酯(87mg，0.336mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(51mg，0.050mmol，上海韶远试剂有限公司)，升温至室温，搅拌反应17小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2c(20mg，产率：27.80％)。
MS m/z(ESI)：260.1[M+1]。
第四步
2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈2e
氩气氛下，依次将3-溴-2-甲基苯甲腈2d(42.5g，216.788mmol，采用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2011，21(2)，644-651”制备而得)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(69.0g，271.720mmol，上海韶远试剂有限公司)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.0g，10.933mmol)和乙酸钾(64.0g，652.114mmol)溶解于500mL 1，4-二氧六环中，升温至90℃，搅拌反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2e(38.0g，产率：72.10％)。
第五步
3-(2-双(叔丁氧基羰基)氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2g
氩气氛下，依次将2-双(叔丁氧基羰基)氨基-4，6-二氯嘧啶2f(80.0g，219.645mmol，采用公知的方法“Chemistry-A European Journal，2005，11(2)，662-668”制备而得)、化合物2e(28.0g，115.175mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.0g，5.467mmol)和碳酸钾(24.0g，173.654mmol)溶解于600mL1，4-二氧六环和水(V/V＝5/1)的混合溶剂中，搅拌反应4小时。分液，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2g(39.6g，产率：77.28％)。
第六步
3-(2-双(叔丁氧基羰基)氨基-6-((三异丙基硅基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2h
氩气氛下，依次将化合物2g(5.0g，11.238mmol)、三异丙基硅基乙炔(3.075g，16.861mmol)、二三苯基膦二氯化钯(158mg，0.225mmol)、碘化亚铜(86mg，0.452mmol)和三乙胺(3.412g，33.719mmol)溶解于220mL四氢呋喃中，回流搅拌反应17小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2h(6.476g，产率：97.53％)。
MS m/z(ESI)：591.2[M+1]。
第七步
3-(2-双(叔丁氧基羰基)氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2i
将化合物2h(6.476g，10.961mmol)溶解于125mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入四丁基氟化铵(3.440g，13.157mmol)，搅拌反应30分钟。反应液中加入150mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2i(3.021g，产率：63.43％)。
MS m/z(ESI)：435.2[M+1]。
第八步
3-(6-(1-((6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-双(叔丁氧基羰基)氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2j
依次将化合物2i(33mg，0.076mmol)、化合物2c(20mg，0.077mmol)、五水合硫酸铜(2mg，0.008mmol)和L(+)-苏糖型-2，3，4，5，6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯钠(8mg，0.040mmol)溶解于9mL叔丁醇和水(V/V＝2/1)的混合溶剂中，升温至60℃，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2j(52mg，产率：98.68％)。
MS m/z(ESI)：694.1[M+1]。
第九步
3-(6-(1-((6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2
将化合物2j(52mg，0.075mmol)溶解于9mL二氯甲烷和三氟乙酸(V/V＝2/1)的混合溶剂中，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液调节pH大于7，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物2(19.7mg，产率：53.25％)。
MS m/z(ESI)：494.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.26(s，1H)，6.89(brs，2H)，6.80-6.78(m，1H)，6.48-6.46(m，1H)，5.61(s，2H)，4.33-4.28(m，4H)，3.44-3.40(m，4H)，2.55(s，3H)，1.76-1.70(m，4H)。
实施例3
3-(6-(1-((6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈3
Figure GPA0000304248720000361
第一步
6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯3b
依次将6-(溴甲基)吡啶甲酸乙酯3a(2.179g，8.927mmol，采用公知的方法“Journal of Inorganic Biochemistry，2012，112，49-58”制备而得)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(2.831g，9.820mmol)和碳酸氢钠(7.5g，89.279mmol)溶解于120mL乙腈中，升温至70℃，搅拌反应17小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物3b(685mg，产率：29.25％)。
MS m/z(ESI)：263.2[M+1]。
第二步
(6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)甲醇3c
将化合物3b(100mg，0.381mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入四氢锂铝(20mg，0.590mmol)，升温至室温，搅拌反应1小时。反应液中加入0.5mL水，加入50mL乙酸乙酯，搅拌15分钟，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物3c(76mg，产率：90.5％)。
MS m/z(ESI)：221.2[M+1]。
第三步
6-((6-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷3d
氩气氛下，将化合物3c(76mg，0.345mmol)溶解于10mL甲苯中，冷却至0℃，加入叠氮磷酸二苯酯(108mg，0.417mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(64mg，0.420mmol)，升温至室温，搅拌反应17小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物3d(82mg，产率：96.89％)。
MS m/z(ESI)：246.2[M+1]。
第四步
3-(6-(1-((6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈3
依次将化合物1e(79mg，0.337mmol)、化合物3d(82mg，0.334mmol)、五水合硫酸铜(9mg，0.036mmol)和L(+)-苏糖型-2，3，4，5，6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯钠(34mg，0.172mmol)溶解于12mL叔丁醇和水(V/V＝2/1)的混合溶剂中，升温至60℃，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物3(25.3mg，产率：15.78％)。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.53-7.49(m，1H)，7.29-7.28(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，6.89(brs，2H)，5.81(s，2H)，4.55(s，4H)，3.64(s，2H)，3.39(s，4H)，2.54(s，3H)。
实施例4
3-(2-氨基-6-(1-((6-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈4
Figure GPA0000304248720000381
第一步
N-[4-[1-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]***-4-基]-6-(3-氰基-2-甲基-苯基)嘧啶-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯4b
将2-(叠氮甲基)-6-溴吡啶4a(1.272g，5.970mmol，采用专利申请“WO2010011375中说明书第47页的实施例8”公开的方法制备而得)、化合物2i(2.45g，5.638mmol)、五水硫酸铜(20mg，80.10μmol)、L(+)-苏糖型-2，3，4，5，6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯钠(80mg，403.8μmol)加入到40mL水和80mL叔丁醇的混合溶剂中，60℃反应16小时。将反应液冷却到室温，加压浓缩，残余物用二氯甲烷(100mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物4b(3g，产率：82.16％)。
第二步
N-[4-[1-[[6-(1，3，3a，4，6，6a-六氢呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基)-2-吡啶基]甲基]***-4-基]-6-(3-氰基-2-甲基-苯基)嘧啶-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯4d
将六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐4c(160mg，1.069mmol，采用公知的方法“Synthesis，2017，49(14)，3112-3117”制备而得)、叔丁醇钠(174mg，1.810mmol)加入到20mL 1，4-二氧六环中，加热到90℃反应30分钟。将反应液冷却到室温，再在氩气气氛下加入化合物4b(300mg，463.3μmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(55mg，60.06μmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(70mg，120.9μmol)，加热到100℃反应过夜。将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物4d(360mg，产率：114.3％)。产品不经纯化，直接用于下一步反应。
第三步
3-(2-氨基-6-(1-((6-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈4
将粗品化合物4d(360mg，529.5μmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2.5mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残余物用30mL二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值大于7，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备板以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物4(20mg，产率：7.87％)。
MS m/z(ESI)：480.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.57(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，6.53(d，1H)，6.37(d，1H)，5.56(s，2H)，5.14(s，2H)，3.99-4.02(m，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.65-3.67(m，2H)，3.43-3.47(m，2H)，3.09-3.10(m，2H)，2.65(s，3H)。
实施例5
3-(6-(1-((6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈5
Figure GPA0000304248720000391
第一步
6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯5b
依次将6-溴吡啶甲酸乙酯5a(1.0g，4.347mmol，采用公知的方法“Tetrahedron，2012，68(24)，4701-4709”制备而得)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷半乙二酸盐(1.497g，4.347mmol)和碳酸钾(3.004g，21.736mmol)溶解于40mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温至90℃，搅拌反应65小时。反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物5b(605mg，产率：50.37％)。
MS m/z(ESI)：277.2[M+1]。
第二步
(6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-2-基)甲醇5c
将化合物5b(605mg，2.189mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入四氢锂铝(112mg，3.302mmol)，升温至室温，搅拌反应1小时。反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物5c(510mg，产率：99.42％)。
MS m/z(ESI)：235.1[M+1]。
第三步
2-(6-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷5d
氩气氛下，将化合物5c(210mg，0.896mmol)溶解于30mL四氢呋喃和甲苯(V/V＝1/1)的混合溶剂中，冷却至0℃，加入叠氮磷酸二苯酯(279mg，1.076mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(164mg，1.077mmol)，升温至室温，搅拌反应17小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物5d(64mg，产率：27.11％)。
MS m/z(ESI)：260.2[M+1]。
第四步
3-(6-(1-((6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈5
依次将化合物1e(34mg，0.145mmol)、化合物5d(64mg，0.247mmol)、五水合硫酸铜(4mg，0.016mmol)和L(+)-苏糖型-2，3，4，5，6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯钠(15mg，0.076mmol)溶解于12mL叔丁醇和水(V/V＝2/1)的混合溶剂中，升温至60℃，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物5(37.2mg，产率：51.93％)。
MS m/z(ESI)：494.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.26(s，1H)，6.91(brs，2H)，6.44-6.42(m，1H)，6.34-6.32(m，1H)，5.60(s，2H)，3.67(s，4H)，3.54-3.51(m，4H)，2.55(s，3H)，1.72-1.69(m，4H)。
实施例6
4-(6-((4-(2-氨基-6-(3-氰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)吡啶-2-基)***啉-3-羧酸6
Figure GPA0000304248720000411
第一步
4-[6-[[4-[2-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-(3-氰基-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]***-1-基]甲基]-2-吡啶基]***啉-3-羧酸甲酯6a
在氩气气氛下，将***啉-3-羧酸甲酯(440mg，3.031mmol)、化合物4b(900mg，1.389mmol)、碳酸铯(1.97g，6.046mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(233mg，402.6μmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(184mg，200.9μmol)加入到40mL 1，4-二氧六环中，加热到90℃反应16小时。将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物6a(413mg，产率：41.74％)。
第二步
4-[6-[[4-[2-氨基-6-(3-氰基-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]***-1-基]甲基]-2-吡啶基]***啉-3-羧酸甲酯6b
将化合物6a(413mg，580.2μmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH大于7，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物6b(330mg，产率：111.1％)。
第三步
4-(6-((4-(2-氨基-6-(3-氰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-***-1-基)甲基)吡啶-2-基)***啉-3-羧酸6
将化合物6b(250mg，488.7μmol)加入到20mL水和甲醇(V/V＝1/1)中，再加入氢氧化锂(41mg，977.0μmol)，反应搅拌16小时。将反应液减压浓缩，再加入1N盐酸调节pH至7。水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备板以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物6(50mg，产率：20.56％)。
MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.97(brs，1H)，8.58(s，1H)，7.86(d，1H)，7.43(d，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.24(s，1H)，6.84(s，2H)，6.68(s，1H)，6.47(s，1H)，5.57(s，2H)，4.77(s，1H)，4.23-4.26(m，1H)，3.80-3.89(m，2H)，3.61-3.63(s，1H)，3.44-3.46(m，1H)，3.19-3.20(m，1H)，2.52(s，3H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物对腺苷A2a受体(adenosine A2areceptor，A2aR)cAMP信号通路、腺苷A2b受体(adenosine A2b receptor，A2bR)cAMP信号通路、腺苷A1受体(adenosineA1receptor，A1R)cAMP信号通路和腺苷A3受体(adenosine A3receptor，A3R)cAMP信号通路抑制活性的测定。
以下方法用来测定本公开化合物对腺苷A2a受体(adenosine A2areceptor，A2aR)cAMP信号通路、腺苷A2b受体cAMP信号通路、腺苷A1受体cAMP信号通路和腺苷A3受体cAMP信号通路的抑制活性。
实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.CHO-K1/A2aR细胞(NM_000675.5)或CHO-K1/A2bR细胞(NM_000676.2)或CHO-K1/A1R细胞(NM_000674.2)或CHO-K1/A3R细胞(NM_000677.3)
2.胎牛血清(Gibco，10099-141)
3.博来霉素(Thermo，R25001)或G418(ENZO，ALX-380-013-G005)或嘌呤霉素(Thermo，10687-010)
4.DMEM/F12培养基(GE，SH30023.01)
5.细胞分离缓冲液(Thermo Fisher，13151014)
6.HEPES(Gibco，42360-099)
7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals，219989725)
8.咯利普兰(sigma，R6520-10MG)
9.腺苷脱氨酶(sigma，10102105001)
10.毛喉素(sigma，F6886)
11. 2Cl-IB-MECA(Tocrics，1104/10)
12.N6-环戊基腺苷(Tocris，1702/50)
13.平衡盐缓冲液(Thermo，14025-092)
14.cAMP动态2试剂盒(cAMP dynamic 2 kit)(Cisbio，62AM4PEB)
15. 384孔板(Corning，4514)或(Nunc，267462#)
16.乙基咔唑(Torcis，1691/10)
17.PHERAstar多功能酶标仪(Cisbio，62AM4PEB)
二、实验步骤
2.1腺苷A2a受体
CHO-K1/A2aR细胞用含有10％胎牛血清和800μg/ml博来霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为106个/ml。在384孔板中每孔加入5μl细胞悬液，2.5μl用含有20mM HEPES、0.1％牛血清白蛋白、54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入2.5μl用含有20mM HEPES、0.1％牛血清白蛋白、54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256、0.00512、0.001024nM，乙基咔唑终浓度是20nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物(Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5μl稀释后的cAMP-d2，再加入5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，见表1。
2.2腺苷A2b受体
CHO-K1/A2bR用含有10％胎牛血清和1mg/ml G418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为106个/ml。在384孔板中每孔加入5μl细胞悬液，2.5μl用含有20mM HEPES、0.1％牛血清白蛋白、54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入2.5μl用含有20mMHEPES、0.1％牛血清白蛋白、54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑(Torcis，1691/10)，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000、10000、1000、100、10、1、0.1和0nM，乙基咔唑终浓度是1μM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入5μl稀释后的cAMP-d2，再加入5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，见表2。
2.3腺苷A1受体
CHO-K1/A1R用含有10％胎牛血清和1mg/mlG418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，然后用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为5×105个/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl细胞悬液，6.25μl用含有20mM HEPES、0.1％牛血清白蛋白、54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES、0.1％牛血清白蛋白、54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和N6-环戊基腺苷，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000、10000、1000、100、10、1、0.1和0nM，毛喉素的终浓度是10μM，CPA的终浓度是10nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μl稀释后的cAMP-d2，再加入12.5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，见表1或表2。
2.4腺苷A3受体
CHO-K1/A3R用含有10％胎牛血清和10μg/ml嘌呤霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为5×105/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl细胞悬液，6.25μl用含有20mM HEPES、0.1％牛血清白蛋白、54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES、0.1％牛血清白蛋白、54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和2Cl-IB-MECA，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000、10000、1000、100、10、1、0.1和0nM，毛喉素的终浓度是10μM，2Cl-IB-MECA的终浓度是5nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μl稀释后的cAMP-d2，再加入12.5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，见表1或表2。
表1本公开化合物对腺苷A2a受体(adenosine A2areceptor，A2aR)cAMP信号通路抑制活性的IC50值
Figure GPA0000304248720000441
-：为未测试。
表2本公开化合物对腺苷A2b受体(adenosine A2b receptor，A2bR)cAMP信号通路抑制活性的IC50值
Figure GPA0000304248720000451
-：为未测试。
结论：从表1和表2中数据可以看出，本公开化合物当环C为7-14元多环杂环基时，对腺苷A2a受体和腺苷A2b受体均具有较好的抑制活性，对腺苷A1受体和腺苷A3受体抑制活性作用较弱，而阴性对照实施例6对腺苷A1受体具有好的抑制活性，选择性差。
从表2中还可以看出，本公开化合物当环C为7-14元多环杂环基时，与阴性对照实施例6相比，对A2b受体抑制活性相差了10-20倍。

Claims (23)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐：
Figure FDA0003689082280000011
其中：
环A和环B相同或不同，且各自独立地为苯基或吡啶基；
环C为
Figure FDA0003689082280000012
G为O原子；
p、q、r和t相同或不同，且各自独立地为1或2；
L为键或C1-6亚烷基；
各个R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；
各个R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2或3；且
s为0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其可药用的盐：
Figure FDA0003689082280000021
其中：
环C、L、R1至R4、m、n和s如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其可药用的盐：
Figure FDA0003689082280000022
其中：
G为O原子；
p、q、r和t相同或不同，且各自独立地为1或2；
s为0、1、2、3或4；
L、R1至R4、m和n如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，
其中：
环C选自
Figure FDA0003689082280000023
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：L为键或-CH2-。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基；m为0、1或2。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；n为0、1或2。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003689082280000031
10.一种通式(IA)所示的化合物，或其可药用的盐：
Figure FDA0003689082280000032
其中：
W为氨基保护基；
环A、环B、环C、L、R1至R4、m、n和s如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物，或其可药用的盐，其中W为叔丁氧羰基。
12.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物，或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003689082280000041
13.一种制备根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003689082280000042
通式(IB)的化合物和通式(ID)的化合物发生Click反应，得到通式(IA)的化合物，
其中：
环A、环B、环C、L、W、R1至R4、m、n和s如权利要求10中所定义。
14.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003689082280000043
通式(IA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物，
其中：
W为氨基保护基；
环A、环B、环C、L、R1至R4、m、n和s如权利要求1中所定义。
15.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003689082280000051
通式(IB)的化合物和通式(IC)的化合物发生Click反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
环A、环B、环C、L、R1至R4、m、n和s如权利要求1中所定义。
16.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗通过对A2a受体和/或A2b受体抑制而改善的疾病或病症的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的疾病或病症选自癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、真性红细胞增多症、神经炎症和成瘾行为。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述的疾病或病症选自为癌症。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的肉瘤为骨肉瘤，所述的骨瘤为骨软骨瘤。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述的癌症为肺癌。
23.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于抑制A2a受体和/或A2b受体的药物中的用途。
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