KR20190082782A - 요로상피암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 에리불린의 조합 - Google Patents

요로상피암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 에리불린의 조합 Download PDF

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KR20190082782A
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 개시내용은 프로그램화된 사멸 1 수용체 (PD-1)의 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법, 및 요로상피암의 치료를 위한 조합 요법의 용도를 기재한다.

Description

요로상피암을 치료하기 위한 PD-1 길항제 및 에리불린의 조합
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2016년 10월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 62/408,328을 우선권 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2017년 10월 12일에 생성된 상기 ASCII 카피는 213597_0003_00_WO_568866_SL로 명명되며, 32,656 바이트 크기이다.
본 발명의 분야
본 발명은 요로상피암 (UC)의 치료에 유용한 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법에 관한 것이다.
PD-1은 면역 조절 및 말초 내성의 유지에서 소정의 역할을 하는 것으로서 인식되어 있다. PD-1은 나이브 T, B 및 NKT 세포 상에서 중간 정도로 발현되고 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T/B 세포 수용체 신호전달에 의해 상향-조절된다 (1).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생하는 인간 암에서 발현된다. 예를 들어, 난소암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 간암 및 흑색종의 많은 샘플 세트에서, PD-L1 발현은 후속 치료에 관계없이 불량한 예후와 상관관계가 있고 전체 생존을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (2-12). 유사하게, 종양 침윤 림프구 상에서의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서의 기능장애 T 세포를 표시하는 것으로 밝혀졌고 (13-14), 신장암에서의 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (15). 따라서, PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화 및 면역 감시의 암 세포 회피를 감쇠시키고, 그에 의해 종양에 대한 손상된 면역 반응의 원인이 되는 것으로 제안되었다.
PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다 사이의 상호작용을 억제하는 여러 모노클로날 항체가 암을 치료하기 위해 임상 개발 중에 있다. 이러한 항체의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법, 예를 들어 방사선, 수술, 화학요법제, 표적화 요법, 종양에서 이상조절되는 다른 신호전달 경로를 억제하는 작용제, 및 다른 면역 증진제와 조합되어 투여되는 경우에 증진될 수 있는 것으로 제안되었다.
국립 암 연구소 ("NCI") 프로토콜 번호 7435는 전이성 UC (mUC)를 갖는 환자에서 에리불린 단독요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 수행된 1/2상 연구이다. 이 연구는 원래 진행성 또는 재발성 질환에 대한 어떠한 화학요법도 받지 않은 진행성 UC를 갖는 환자에서 2상 연구로서 설계되었다. 에리불린 단독요법은 mUC를 갖는 환자의 치료를 위한 임상 이익을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
한 실시양태에서, 본 발명은 개체에게 PD-1 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 국부 진행성 및 전이성 이행 세포 요로상피암을 포함한 요로상피암을 치료하는 방법, 뿐만 아니라 신장애에 대한 동반이환을 가져 특정 백금 요법 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 등)에 부적격이 되는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요로상피암을 치료하기 위해 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)과 조합하여 사용하기 위한 PD-1 길항제를 포함하는 의약을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요로상피암을 치료하기 위해 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)을 포함하는 의약을 제공한다.
다른 실시양태는 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)과 조합되어 투여되는 경우에 개체에서 요로상피암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제의 용도, 및 PD-1 길항제와 조합되어 투여되는 경우에 개체에서 요로상피암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 요로상피암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 의약은 키트를 포함하고, 키트는 또한 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)과 조합하여 PD-1 길항제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 또한 포함할 수 있다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도 모두에서, PD-1 길항제는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제하고, 바람직하게는 또한 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 억제한다. 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하여 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체이고, 여기서 중쇄 및 경쇄는 도 6에 제시된 아미노산 서열 (서열식별번호(SEQ ID NO): 21 및 서열식별번호: 22)을 포함한다.
본원의 치료 방법, 의약 및 용도의 모든 상기 실시양태에서, 에리불린은 임의로 에리불린 메실레이트이다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, 개체는 인간이고, 상피암은 전이성 요로상피암 또는 국부 진행성 요로상피암이거나, 또는 환자는 신장애에 대한 동반이환을 가져 환자가 백금 요법에 부적격이 된다.
또한, 임의의 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, 요로상피암은 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다의 발현에 대해 양성으로 판정된다. 또 다른 실시양태에서, 요로상피암은 상승된 PD-L1 발현을 갖는다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도의 한 실시양태에서, 개체는 인간이고, 암은, 예를 들어 인간 PD-L1에 대해 양성으로 판정된 요로상피암이다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 실시양태에서, 요로상피암은 이전에 전이성 세팅에서 0, 1 또는 2차의 화학요법으로 치료된다.
또한, 임의의 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, PD-1의 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 3개의 중쇄 CDR (CDRH1, CDRH2 및 CDRH3) 및 3개의 경쇄 CDR (CDRL1, CDRL2 및 CDRL3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDRL1은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, CDRL2는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, CDRL3은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, CDRH1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, CDRH2는 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, CDRH3은 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
도 1은 본 발명에 유용한 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 경쇄 및 중쇄 CDR의 아미노산 서열 (서열식별번호: 1-6)을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 유용한 또 다른 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 경쇄 및 중쇄 CDR의 아미노산 서열 (서열식별번호: 7-12)을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 유용한 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 중쇄 가변 영역 및 전장 중쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 13 및 서열식별번호: 14)을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 유용한 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 대안적인 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호: 15-17)을 나타낸다.
도 5는 본 발명에 유용한 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 대안적인 경쇄의 아미노산 서열을 나타내며, 도 5a는 K09A-L-11 및 K09A-L-16 경쇄에 대한 아미노산 서열 (각각 서열식별번호: 18 및 19)을 나타내고, 도 5b는 K09A-L-17 경쇄에 대한 아미노산 서열 (서열식별번호: 20)을 나타낸다.
도 6은 펨브롤리주맙에 대한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열 (각각 서열식별번호: 21 및 22)을 나타낸다.
도 7은 니볼루맙에 대한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열 (각각 서열식별번호: 23 및 24)을 나타낸다.
도 8은 1b/2상, 개방 표지, 단일-부문, 다기관 시험의 연구 설계를 나타낸다.
I. 약어. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예 전반에 걸쳐 하기 약어가 사용될 것이다:
AE 유해 사건
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
ANC 절대 호중구 수
AST 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제
BOR 최상의 전체 반응
CDR 상보성 결정 영역
CHO 차이니즈 햄스터 난소
CR 완전 반응
DFS 무질환 생존
DLT 용량-제한 독성
DOR 반응 지속기간
FFPE 포르말린-고정, 파라핀-포매
FR 프레임워크 영역
IHC 면역조직화학 또는 면역조직화학적
irRC 면역 관련 반응 기준
mUC 전이성 요로상피암
NCBI 국립 생물기술 정보 센터
OR 전체 반응
OS 전체 생존
PD 진행성 질환
PD-1 프로그램화된 사멸 1
PD-L1 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1
PD-L2 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 2
PFS 무진행 생존
PP 예측 확률
PR 부분 반응
Q2W 2주마다 1회 용량
Q3W 3주마다 1회 용량
RECIST 고형 종양의 반응 평가 기준
SD 안정 질환
UC 요로상피암
VH 이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역
VK 이뮤노글로불린 카파 경쇄 가변 영역
I. 정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의되어 있다. 이 문헌의 다른 곳에서 구체적으로 정의되어 있지 않은 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함한 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 단어는 문맥에서 명확하게 달리 지시되지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
수치적으로 정의된 파라미터 (예를 들어, PD-1 길항제 (또는 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))의 투여량 또는 PD-1 길항제 (또는 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트))를 사용한 치료 시간의 길이)를 수식하는데 사용되는 경우 "약"은 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치의 많게는 10% 초과 또는 미만만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
"투여" 및 "치료"는 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 대한 외인성 제약물질, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. 세포의 처리는 시약의 세포에 대한 접촉, 뿐만 아니라 유체가 세포와 접촉할 경우 시약의 유체에 대한 접촉을 포괄한다. "투여" 및 "치료"는 또한, 예를 들어 세포의 시약, 진단, 결합 화합물 또는 또 다른 세포에 의한 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다. 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이 및 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 인간화 및 영장류화 항체, 완전 인간 항체, 키메라 항체, 및 낙타화 단일 도메인 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 항체를 의도된 사용을 위해 변형시키기 전에, 예컨대 마우스에서 생성된 모 항체를 인간 치료제로서 사용하기 위해 인간화하기 전에 면역계를 항원에 노출시킴으로써 수득된 항체이다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 이펙터 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 규정할 수 있다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류될 수 있다. 추가로, 인간 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 항체의 이소형을 규정할 수 있다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능적 또는 이중특이적 항체에서를 제외하고, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되고, 이는 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다의 N-말단에서 C-말단은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252: 6609-6616; Chothia, et al., (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917; 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342: 878-883]의 정의에 따른다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기를 포함한다 (즉 경쇄 가변 도메인 내의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 및 중쇄 가변 도메인 내의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3). 문헌 [Kabat et al. (1991) SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.] (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 규정함)을 참조하고; 또한 문헌 [Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917] (구조에 의해 항체의 CDR 영역을 규정함)을 참조한다. 본원에 사용된 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR 잔기로서의 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자, 예를 들어 sc-Fv; 나노바디 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
명시된 표적 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질과 비교하여 그러한 표적에 대해 우선적인 결합을 나타내는 항체이나, 이 특이성이 절대적인 결합 특이성을 요구하는 것은 아니다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 목적하지 않은 결과, 예컨대 가양성을 가져오지 않으면서 샘플 내 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우에 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 본 발명에 유용한 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 항체는 그것이 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 결합하지만 그러한 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는 경우에, 그러한 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 것으로 언급된다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래된 항체 또는 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 한편, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래된 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 서열을 최소로 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로는 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 불변 영역의 적어도 한 부분을 포함할 것이다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키기 위해, 인간화 항체의 안정성을 증가시키기 위해, 또는 다른 이유를 위해 특정 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
치료제, 예컨대 PD-1 길항제로 치료된 암 환자를 언급하는 경우 "항종양 반응"은 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도, 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도, 또는 무진행 생존을 의미한다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [W. A. Weber, J. Null. Med. 50: 1S-10S (2009); Eisenhauer et al., 상기 문헌] 참조). 일부 실시양태에서, PD-1 길항제에 대한 항종양 반응은 RECIST 1.1 기준, 2차원 irRC 또는 1차원 irRC를 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 항종양 반응은 SD, PR, CR, PFS 및 DFS 중 어느 것이다.
"2차원 irRC"는 문헌 [Wolchok JD, et al., "Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria," Clin Cancer Res. 2009; 15(23): 7412-7420]에 기재된 기준의 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각각의 병변의 가장 긴 직경 및 가장 긴 수직 직경을 곱함으로써 수득되는 표적 병변의 2차원 종양 측정 (cm2)을 이용한다.
"생물요법제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로에서의 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다.
용어 "암", "암성" 또는 "악성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 암의 예는 요로상피암 (예를 들어, 전이성 및/또는 국부 진행성 UC)을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 특히 바람직한 요로상피암은 시험된 조직 샘플 내 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다의 상승된 발현을 특징으로 하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "CDR" 또는 "CDR들"은 달리 나타내지 않는 한, 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 규정된 이뮤노글로불린 가변 영역에서의 상보성 결정 영역(들)을 의미한다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 알킬화제, 항대사물, 키나제 억제제, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광증감제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제, 비정상적 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티-센스 올리고뉴클레오티드. 본 발명의 치료 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다.
본원에 사용된 "코티아"는 문헌 [Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997)]에 기재된 항체 넘버링 시스템을 의미한다.
"포함하는" 또는 변형어, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 또는 "로 구성된다"는 언어 또는 필요한 함축을 표현하기 위해 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 포괄적인 의미로, 즉 언급된 특색의 존재를 명시하지만 본 발명의 임의의 실시양태의 작용 또는 유용성을 실질적으로 증진시킬 수 있는 추가의 특색의 존재 또는 부가를 배제하지 않도록 사용된다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 "로 본질적으로 이루어진다" 및 변형, 예컨대 "로 본질적으로 이루어지다" 또는 "로 본질적으로 이루어진"은 임의의 열거된 요소 또는 요소 군의 포함, 및 명시된 투여 요법, 방법 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는, 열거된 요소 이외의 유사한 또는 상이한 성질의 다른 요소의 임의적인 포함을 나타낸다. 비제한적 예로서, 열거된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 PD-1 길항제는 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함한, 1개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질 내 아미노산을, 유사한 특징 (예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하여, 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경시키지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-본질적 영역 내 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 추가로, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 방해할 가능성이 더 적다. 예시적인 보존적 치환이 하기 표 1에 제시된다.
표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환
Figure pct00001
"진단 항-PD-L 모노클로날 항체"는 특정 포유동물 세포의 표면 상에서 발현되는 지정된 PD-L (PD-L1 또는 PD-L2)의 성숙 형태에 특이적으로 결합하는 mAb를 의미한다. 성숙 PD-L은 리더 펩티드로도 지칭되는 예비분비 리더 서열이 결여되어 있다. 용어 "PD-L" 및 "성숙 PD-L"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 달리 나타내지 않거나 또는 문맥으로부터 자명하지 않은 한 동일한 분자를 의미한다.
본원에 사용된 진단 항-인간 PD-L1 mAb 또는 항-hPD-L1 mAb는 성숙 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 지칭한다. 성숙 인간 PD-L1 분자는 하기 서열의 아미노산 19-290으로 이루어진다:
Figure pct00002
포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 절편에서 PD-L1 발현의 면역조직화학 (IHC) 검출을 위한 진단 mAb로서 유용한 진단 항-인간 PD-L1 mAb의 구체적 예는 2013년 12월 18일에 출원되고 2014년 6월 26일에 WO2014/100079로서 공개된 동시계류중인 국제 특허 출원 PCT/US13/075932에 기재된 항체 20C3 및 항체 22C3이다. FFPE 조직 절편에서 PD-L1 발현의 IHC 검출에 유용한 것으로 보고된 또 다른 항-인간 PD-L1 mAb (Chen, B.J. et al., Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013))는 시노 바이올로지칼, 인크. (중국 베이징; 카탈로그 번호 10084-R015)로부터 공중이 이용가능한 토끼 항-인간 PD-L1 mAb이다.
본원에 사용된 "용량-제한 독성" 또는 "DLT"는 DLT 평가 윈도우 동안 발생하고 펨브롤리주맙 및/또는 에리불린과 관련된 것으로 간주되는 독성을 의미한다. 독성은 혈액학적 독성 (예를 들어, > 7일 지속되는 임의의 등급 4 혈소판감소증 또는 호중구감소증) 및/또는 비-혈액학적 독성 (예를 들어, 등급 2 이상의 상공막염, 포도막염 또는 홍채염, 등급 4 독성, 또는 72시간 이내에 의학적 개입에 의해 제어되는 오심, 구토 또는 설사를 제외한 임의의 등급 3 독성)을 포함할 수 있다.
"반응 지속기간"은 확인된 객관적 반응이 최초 보고된 날로부터 확인된 PR 또는 CR을 갖는 대상체에 대한 PD 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 날까지의 시간으로 정의된다.
본원에 사용된 "프레임워크 영역 "또는 "FR"은 CDR 영역을 제외한 이뮤노글로불린 가변 영역을 의미한다.
"상동성"은 최적으로 정렬될 때 2개의 폴리펩티드 서열 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교된 서열 둘 다에서의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유되는 경우, 예를 들어 2개의 상이한 Ab의 경쇄 CDR에서의 위치가 알라닌에 의해 점유되는 경우에, 2개의 Ab는 그 위치에서 상동이다. 상동성의 퍼센트는 2개의 서열에 의해 공유되는 상동 위치의 수를 비교되는 위치의 총 수로 나눈 것 x100이다. 예를 들어, 서열이 최적으로 정렬될 때 2개의 서열에서의 위치 10개 중 8개가 매치되거나 상동인 경우에, 2개의 서열은 80% 상동이다. 일반적으로, 비교는 2개의 서열이 최대 퍼센트 상동성을 제공하도록 정렬될 때 이루어진다. 예를 들어, 비교는 폴리뉴클레오티드 정렬 알고리즘인 국립 의학 도서관의 등록 상표인 BLAST®에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각 서열 사이의 최대 매치를 제공하도록 선택된다.
하기 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST® 알고리즘에 관한 것이다: BLAST 알고리즘: 문헌 [Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3: 266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266: 131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7: 649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17: 149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10: 67-70]; 정렬 점수화 시스템: 문헌 [Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219: 555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3: 66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36: 290-300]; 정렬 통계학: 문헌 [Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22: 2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." iN THEORETICAL AND COMPUTATIONAL METHODS IN GENOME RESEARCH (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하고, 이러한 문맥에서 명명된 분자에 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질, 예컨대 세포 파편 및 성장 배지가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 상기 물질, 또는 물, 완충제 또는 염이 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 사용을 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 이러한 물질의 완전한 부재, 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 지칭하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에 사용된 "카바트"는 문헌 [Elvin A. Kabat ((1991) SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)]에 의해 개척된 이뮤노글로불린 정렬 및 넘버링 시스템을 의미한다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는, 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하고, 즉, 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로, 상이한 에피토프에 대해 종종 특이적인 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득됨에 따른 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256:495]에 최초 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116: 731]을 참조한다.
PD-1 길항제를 사용한 치료에 대한 특정 항종양 반응을 언급하는 경우 "비-반응자 환자"는 환자가 투여된 PD-1 길항제 치료에 대해 항종양 반응을 나타내지 않았다는 것을 의미한다.
"환자"는 요법이 요구되거나 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여 중이거나 또는 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 인간 대상체를 지칭한다.
"PD-1 길항제"는 암 세포 상에서 발현되는 PD-L1이 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 자연 킬러 T (NKT) 세포) 상에서 발현되는 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 암 세포 상에서 발현되는 PD-L2가 면역-세포 발현된 PD-1에 결합하는 것을 또한 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 다음을 포함한다: PD-1에 대해 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대해 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대해 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 임의의 다양한 측면 및 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호: NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 임의의 다양한 측면 및 실시양태에서 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 및 US2011/0271358에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-1 mAb는 하기를 포함한다: 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 가지며 도 6에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 펨브롤리주맙 (또한 MK-3475로 공지됨); 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)]에 기재된 구조를 가지며 도 7에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG4 mAb인 니볼루맙 (BMS-936558); WO2008/156712에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17; 및 메드이뮨에 의해 개발 중인 AMP-514.
인간 PD-L1에 결합하고 본 발명의 임의의 다양한 측면 및 실시양태에 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 WO2013/019906의 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명의 임의의 다양한 측면 및 실시양태에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역과 같은 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 융합 단백질은, PD-L2-FC 융합 단백질이며 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (또한 B7-DCIg로 공지됨)를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 4, 5 및 6의 중쇄 CDR; 또는 (b) 서열식별번호: 7, 8 및 9의 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 10, 11 및 12의 중쇄 CDR을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호: 13 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 15 또는 그의 변이체; 서열식별번호: 16 또는 그의 변이체; 및 서열식별번호: 17 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 중쇄 가변 영역 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다. 경쇄 가변 영역 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3, 2 또는 1개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호: 14를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19 또는 서열식별번호: 20을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호: 14를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 18을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
하기 표 2는 본 발명의 치료 방법, 의약, 용도에 사용하기 위한 예시적인 항-PD-1 mAb의 아미노산 서열의 목록을 제공하고, 서열은 도 1-5에 제시된다.
표 2. 예시적인 항-인간 PD-1 모노클로날 항체
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본원에 사용된 "PD-L1" 또는 "PD-L2" 발현은 세포 표면 상의 지정된 PD-L 단백질의 또는 세포 또는 조직 내의 지정된 PD-L mRNA의 임의의 검출가능한 수준의 발현을 의미한다. PD-L 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 검정에서 또는 유동 세포측정법에 의해 진단 PD-L 항체로 검출될 수 있다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L 단백질 발현은 목적하는 PD-L 표적, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 아피바디 등)를 사용하여 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 의해 검출될 수 있다. PD-L mRNA 발현을 검출 및 측정하기 위한 기술은 RT-PCR 및 실시간 정량적 RT-PCR을 포함한다.
종양 조직 절편의 IHC 검정에서 PD-L1 단백질 발현을 정량화하기 위한 여러 접근법이 기재되었다. 예를 들어, 문헌 [Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49): 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66: 3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 117: 2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4: 127ra37 (2012); 및 Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012)]을 참조한다.
하나의 접근법은 PD-L1 발현에 대해 양성 또는 음성인 단순 이원 종점을 사용하며, 여기서 양성 결과는 세포-표면 막 염색의 조직학적 증거를 나타내는 종양 세포의 백분율의 관점에서 규정된다. PD-L1 발현이 총 종양 세포의 적어도 1%, 바람직하게는 5%인 경우 종양 조직 절편은 양성으로 계수된다.
또 다른 접근법에서, 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현은 종양 세포 뿐만 아니라 림프구를 우세하게 포함하는 침윤 면역 세포에서 정량화된다. 막 염색을 나타내는 종양 세포 및 침윤 면역 세포의 백분율은 < 5%, 5 내지 9%로, 및 이어서 최대 100%까지 10% 증분으로 개별적으로 정량화된다. 종양 세포의 경우, PD-L1 발현은 점수가 < 5% 점수인 경우에 음성 및 점수가 ≥ 5%인 경우에 양성으로 계수된다. 면역 침윤물에서의 PD-L1 발현은 조정된 염증 점수 (AIS)로 불리는 반-정량적 측정으로서 보고되며, 이는 막 염색 세포의 퍼센트에 침윤물의 강도를 곱함으로써 결정되고, 부재 (0), 경도 (점수 1, 드문 림프구), 중등도 (점수 2, 림프조직구성 응집체에 의한 종양의 초점성 침윤), 또는 중증 (점수 3, 미만성 침윤)으로 등급화된다. 종양 조직 절편은 AIS가 ≥ 5인 경우에 면역 침윤물에 의한 PD-L1 발현에 대해 양성으로 계수된다.
PD-L mRNA 발현의 수준은 정량적 RT-PCR에 빈번하게 사용되는 1종 이상의 참조 유전자, 예컨대 유비퀴틴 C의 mRNA 발현 수준과 비교될 수 있다.
일부 실시양태에서, 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내의 침윤 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준은 적절한 대조군에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준과의 비교에 기초하여 "과다발현된" 또는 "상승된" 것으로 결정된다. 예를 들어, 대조군 PD-L1 단백질 또는 mRNA 발현 수준은 동일한 유형의 비-악성 세포에서 또는 매칭된 정상 조직으로부터의 절편에서 정량화된 수준일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 종양 샘플에서의 PD-L1 발현은 샘플에서의 PD-L1 단백질 (및/또는 PD-L1 mRNA)이 대조군에서보다 적어도 10%, 20% 또는 30% 더 큰 경우에 상승된 것으로 결정된다.
"펨브롤리주맙 바이오시밀러"는 머크 샤프 앤드 돔 이외의 업체에 의해 제조되고 임의의 국가에서 규제 기관에 의해 펨브롤리주맙 바이오시밀러로 시판되도록 승인받은 생물학적 제품을 의미한다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 바이오시밀러는 펨브롤리주맙 변이체를 약물 물질로서 포함한다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 바이오시밀러는 펨브롤리주맙과 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
본원에 사용된 "펨브롤리주맙 변이체"는 경쇄 CDR 외부에 위치하는 위치에 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환 및 중쇄 CDR 외부에 위치하는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 펨브롤리주맙에서의 것과 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 모노클로날 항체를 의미하며, 예를 들어 변이체 위치는 FR 영역 또는 불변 영역에 위치한다. 다시 말해서, 펨브롤리주맙 및 펨브롤리주맙 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 각각 이들의 전장 경쇄 및 중쇄 서열 내의 3 또는 6개 이하의 다른 위치에 보존적 아미노산 치환을 갖기 때문에 서로 상이하다. 펨브롤리주맙 변이체는 하기 특성에 관하여 펨브롤리주맙과 실질적으로 동일하다: PD-1에 대한 결합 친화도 및 PD-1에 대한 PD-L1 및 PD-L2 각각의 결합을 차단하는 능력.
본원에 사용된 "RECIST 1.1 반응 기준"은, 적절한 경우 반응이 측정될 맥락에 기초하여 표적 병변 또는 비표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J. Cancer 45: 228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.
본원에 기재된 조합 요법을 사용한 치료에 대한 특정 항종양 반응을 언급하는 경우 "반응자 환자"는 환자가 항종양 반응을 나타냈다는 것을 의미한다.
본원에 언급된 종양 또는 임의의 다른 생물학적 물질을 지칭하는 경우 "샘플"은 대상체로부터 분리된 샘플을 의미하고; 따라서, 본원에 기재된 시험 방법 중 어느 것도 대상체에서 또는 그에 대해 수행되지 않는다.
"지속 반응"은 치료제 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용한 치료의 중지 후의 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 실시양태에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 또는 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
"조직 절편"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들어 정상 조직의 또는 종양의 샘플로부터 절단된 얇은 조직 슬라이스를 지칭한다.
본원에 사용된 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 PD-1 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트), 또는 또 다른 치료제를 투여하여, 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대 예를 들어, 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기 또는 종양 부담, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도, 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 달성하는 것을 의미한다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Null. Med. 50: 1S-10S (2009); Eisenhauer et al., 상기 문헌] 참조). 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제에 대한 반응은 RECIST 1.1 기준 또는 irRC를 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량에 의해 달성된 치료는 PR, CR, PFS, DFS, OR, 또는 전체 생존 (OS) 중 어느 것이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 유전자 서명 바이오마커는 고형 종양을 갖는 대상체가 PR 또는 CR을 달성할 가능성이 있는지 여부를 예측한다. 암 환자를 치료하는데 효과적인, 본원에 기재된 요법의 투여 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 한 실시양태가 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만 및 휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라-검정 및 윌콕슨-검정에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.
암으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체에 적용할 때 "종양"은 임의의 크기의 악성이거나 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 고형 종양의 상이한 유형은 이들을 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
"종양 부하"로도 지칭되는 "종양 부담"은 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함한 신체 전반에 걸친 암 세포의 총 수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터의 분리 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터의 분리 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
"1차원 irRC"는 문헌 [Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS. "Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimensional measurements." Clin Cancer Res. 2013; 19(14): 3936-3943)]에 기재된 일련의 기준을 지칭한다. 이들 기준은 각각의 병변의 가장 긴 직경 (cm)을 이용한다.
본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역"은, 예를 들어 상이한 항체 사이의 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 이는 경쇄 내 카바트 잔기 109 및 중쇄 내 113까지 연장된다.
"에리불린"은 할리콘드린 B의 합성 유사체이다. 에리불린은 또한 ER-086526으로 공지되어 있고, 화학 초록 서비스 (CAS) 번호 253128-41-5 및 US NCI 지정 번호 NSC-707389로 배정되었다. 에리불린의 메실레이트 염 (상표명 할라벤(HALAVEN)®으로 시판되고 또한 E7389로 공지되어 있는 에리불린 메실레이트).
에리불린 메실레이트에 대한 화학 명칭은 11,15:18,21:24,28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노-9H,15H-푸로[3,2-i]푸로[2',3':5,6]피라노[4,3-b][1,4]디옥사시클로펜타코신-5(4H)-온, 2-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]헥사코사히드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)-, (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,l0aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-메탄술포네이트 (염)이고, 하기와 같이 도시될 수 있다:
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에리불린의 합성 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 6,214,865; 미국 특허 번호 7,982,060; 미국 특허 번호 8,350,067; 및 미국 특허 번호 8,093,410에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 에리불린은 본 발명에서 염 형태로 임의로 사용될 수 있다. 무기 산 염이든 또는 유기 산 염이든 사용되는 염에 대한 특정한 제한은 없다. 예를 들어, 염은 메실산 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트), 염산 염, 황산 염, 시트레이트, 브로민화수소산 염, 아이오딘화수소산 염, 질산 염, 비술페이트, 인산 염, 과인산 염, 이소니코틴산 염, 아세트산 염, 락트산 염, 살리실산 염, 타르타르산 염, 판토텐산 염, 아스코르브산 염, 숙신산 염, 말레산 염, 푸마르산 염, 글루콘산 염, 사카르산 염, 포름산 염, 벤조산 염, 글루타민산 염, 메탄술폰산 염, 에탄술폰산 염, 벤젠술폰산 염, p-톨루엔술폰산 염, 파모산 염 (파모에이트) 등으로부터 선택될 수 있다. 더욱이, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민의 염을 사용하는 것이 허용된다.
에리불린은 전형적으로 대상체에게 정맥내 투여를 위해 액체 형태로 제공된다.
II. 방법, 용도 및 의약
전이성 요로상피암 (mUC)의 경우, 시스플라틴-기반 조합 화학요법은 표준 1차 치료로 간주된다. 국립 종합 암 네트워크 (NCCN) 가이드라인은 이들 환자에 대한 1차 화학요법으로서 겜시타빈 플러스 시스플라틴 (GC), 또는 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 및 시스플라틴 (MVAC)을 권장한다. 유럽 암 연구 및 치료 기구 (EORTC)에 의해 평가되는 동등한 요법은 파클리탁셀, 시스플라틴, 겜시타빈 (PCG)을 포함한다 (Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, Skoneczna I, De Santis M, Daugaard G, et al., "Randomized phase III Study Comparing paclitaxel/cisplatin/ gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987," J. Clin. Oncol. 2012; 30(10): 1107-13). 그러나, 환자의 대략 30% 내지 50%는 신기능 및 수행 상태 (PS)에 있어서의 연령-연관 (및 질환-연관) 장애로 인해 시스플라틴에 부적격이다 (Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, Sonparde G, Hudson T, Oh WK, et al., "Treatment of patients with metastatic urothelial cancer "unfit" for cisplatin-based chemotherapy," 2011; J. Clin. Oncol. 29(17): 2432-8.). 겜시타빈 플러스 카르보플라틴이 이들 환자에 대한 바람직한 요법이다. 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq)TM 항-PD-L1 항체)이 이러한 적응증에 승인되었을 때인 2016년 5월까지 백금-기반 요법 후 재발에 대한 US FDA-승인된 요법은 없었다. 시스플라틴-기반 화학요법에 대해 "부적당"하거나 1차 백금 기반 요법에 실패한 진행성 요로상피암을 갖는 환자에 대해 실행가능한 치료 옵션을 결정하는데 있어서 유의한 차이가 남아있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 개체에게 PD-1 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 요로상피암을 치료하는 방법을 제공한다.
조합 요법은 또한 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제는, 예를 들어 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트) 이외의 화학요법제, 생물요법제, 면역원성 작용제 (예를 들어, 약독화된 암성 세포, 종양 항원, 항원 제시 세포, 예컨대 종양 유래 항원 또는 핵산으로 펄스된 수지상 세포, 면역 자극 시토카인 (예를 들어, IL-2, IFNα2, GM-CSF), 및 비제한적으로 GM-CSF와 같은 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포)일 수 있다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 파이I1, 예를 들어 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 디네미신, 예를 들어 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산 산; 트리아지쿠온; 2, 2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 9-니트로캄프토테신 (RFS 2000); 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤)을 포함한 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸 및 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본 발명의 조합 요법에서 각각의 치료제는 표준 제약 실시에 따라 단독으로 또는 1종 이상의 치료제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 의약 (또한 본원에서 제약 조성물로 지칭됨)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 동시에 (즉, 동일한 의약으로) 투여될 수 있고, 공동으로 (즉, 임의의 순서로 하나의 투여 직후에 다른 것이 투여되는 개별 의약으로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 조합 요법에서의 치료제가 상이한 투여 형태 (하나의 작용제는 정제 또는 캡슐이고 또 다른 작용제는 멸균 액체임)이고/거나 상이한 투여 스케줄로 투여되는 경우, 예를 들어 적어도 매일 투여되는 화학요법제 및 덜 빈번하게, 예컨대 매주 1회, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여되는 생물요법제인 경우, 순차적 투여가 특히 유용하다.
일부 실시양태에서, 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)은 PD-1 길항제의 투여 전에 투여되는 반면, 다른 실시양태에서, 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)은 PD-1 길항제의 투여 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 1종은 그 작용제가 동일한 암을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 전형적으로 사용되는 동일한 투여 요법 (용량, 빈도 및 치료 지속기간)을 사용하여 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자는 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 1종을, 그 작용제가 단독요법으로서 사용되는 경우보다 더 낮은 총량, 예를 들어 더 적은 용량, 덜 빈번한 투여 및/또는 더 짧은 치료 지속기간으로 받는다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 소분자 치료제는 경구로, 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 국소 및 경피 투여 경로를 포함한 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전 또는 후에 사용될 수 있고, 방사선 요법 전, 그 동안 또는 그 후에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 이전에 생물요법제 또는 화학요법제로 치료되지 않은 환자, 즉, 치료 나이브인 환자 (예를 들어, 신장애에 대한 동반이환을 가지므로 특정 화학요법제, 예컨대 백금 화합물에 부적격인 환자)에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 조합 요법은 생물요법제 또는 화학요법제로의 선행 요법 후 지속 반응을 달성하는데 실패한, 즉, 질환 진행을 갖는 것으로 밝혀진 환자에게 투여된다.
본 발명의 조합 요법은 전형적으로 촉진에 의해 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 영상화 기술, 예컨대 MRI, 초음파 또는 컴퓨터 축 단층촬영 (CAT) 스캔에 의해 발견되기에 충분히 큰 종양을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 조합 요법은 바람직하게는 PD-L1 발현에 대해 양성으로 판정된 요로상피암을 갖는 인간 환자에게 투여된다. 일부 바람직한 실시양태에서, PD-L1 발현은 환자로부터 분리된 종양 샘플의 FFPE 또는 동결 조직 절편에 대한 IHC 검정에서 진단 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 검출된다. 전형적으로, 환자의 의사는 PD-1 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)을 사용한 치료를 개시하기 전에 환자로부터 분리된 종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 결정하기 위한 진단 시험을 지시하지만, 의사는 치료 개시 후의 임의의 시간, 예컨대 예를 들어, 치료 주기 완료 후에 제1 또는 후속 진단 시험을 지시할 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 조합 요법을 위한 투여(dosage) 요법 (본원에서 또한 투여(administration) 요법으로 지칭됨)을 선택하는 것은 엔티티의 혈청 또는 조직 전환율, 증상의 수준, 엔티티의 면역원성, 및 치료될 개체에서의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성을 포함한 여러 인자에 좌우된다. 바람직하게는, 투여 요법은 환자에게 전달되는 각각의 치료제의 양을 부작용의 허용가능한 수준게 부합하게 최대화한다. 따라서, 조합에서의 각각의 생물요법제 및 화학요법제의 투여량 및 투여 빈도는 부분적으로 특정한 치료제, 치료될 암의 중증도 및 환자 특징에 좌우된다. 항체, 시토카인 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는 것에 대한 지침이 이용가능하다. 예를 들어, 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd., Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348: 601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341: 1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344: 783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342: 613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348: 24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343: 1594-1602; PHYSICIANS' DESK REFERENCE 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed.); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002)]을 참조한다. 적절한 투여 요법의 결정은, 예를 들어 치료에 영향을 주는 것으로 관련 기술분야에 공지되었거나 의심되는, 또는 치료에 영향을 줄 것으로 예측되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어질 수 있고, 예를 들어 환자의 임상 병력 (예를 들어, 선행 요법), 치료될 암의 유형 및 병기 및 조합 요법에서의 치료제 중 1종 이상에 대한 반응의 바이오마커에 좌우될 것이다.
본 발명의 조합 요법에서의 생물요법제는 연속 주입에 의해, 또는 예를 들어 매일, 격일, 1주에 3회, 또는 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월마다 1회 등의 간격으로의 투여에 의해 투여될 수 있다. 매주 총 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg, 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.2 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 체중 또는 그 초과이다. 예를 들어, 문헌 [Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349: 427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346: 1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67: 451-456; Portielji et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133-144]을 참조한다.
조합 요법에서의 PD-1 길항제로서 항-인간 PD-1 mAb를 사용하는 일부 실시양태에서, 투여 요법은 항-인간 PD-1 mAb를 치료 과정 전반에 걸쳐 약 14일 (± 2일) 또는 약 21일 (± 2일) 또는 약 30일 (± 2일) 간격으로 1, 2, 3, 5 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다.
조합 요법에서의 PD-1 길항제로서 항-인간 PD-1 mAb를 사용하는 다른 실시양태에서, 투여 요법은 항-인간 PD-1 mAb를 환자-내 용량 증량으로 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 다른 용량 증량 실시양태에서, 투여 사이의 간격은, 예를 들어 제1 및 제2 투여 사이에 약 30일 (± 2일), 제2 및 제3 투여 사이에 약 14일 (± 2일)로 점진적으로 짧아질 것이다. 특정 실시양태에서, 투여 간격은 제2 용량 이후의 용량에 대해 약 14일 (± 2일)일 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 임의의 PD-1 길항제를 포함하는 의약의 정맥내 (IV) 주입을 투여받을 것이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 조합 요법에서의 PD-1 길항제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 정맥내 투여되는 펨브롤리주맙이다: 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 및 10 mg Q3W.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조합 요법에서의 PD-1 길항제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 액체 의약으로 투여되는 펨브롤리주맙이다: 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 10 mg Q3W, 및 이들 용량 중 어느 것의 균일-용량 등가물, 즉, 예컨대 200 mg Q3W. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로 투여되고, 선택된 용량의 의약은 IV 주입에 의해 약 30분의 기간에 걸쳐 투여된다.
에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되는 펨브롤리주맙에 대한 최적 용량은 이들 작용제 중 하나 또는 둘 다의 용량 증량에 의해 확인될 수 있다. 한 실시양태에서, 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)은 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.4 mg/m2로 약 2-5분에 걸쳐 정맥내로 투여되고, 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 제1일에 200 mg으로 약 30분에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 도 8은 1b/2상, 개방 표지, 단일-부문, 다기관 시험의 연구 설계를 나타낸다. 총 대략 57명의 성인 환자가 등록될 수 있으며, 시험의 1b상에 6 내지 12명 및 시험의 2상 파트에 최대 51명이 포함된다. 펨브롤리주맙 및 에리불린의 조합 요법의 용량-제한 독성 (DLT)은 시험의 1b상 파트에서 결정될 수 있으며, 이는 적어도 6명의 환자 (최대 12명까지, 1b상 및 2상으로부터의 총 50명까지의 평가가능한 환자)가 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 정맥내로 (IV) 투여되는 에리불린 메실레이트 1.4 mg/m2 (1.23 mg/m2 에리불린 [유리 염기로서 표현됨]과 등가임) 및 제1일에 IV로 펨브롤리주맙 200 mg을 받을 수 있고 (용량 수준 1) 2개의 계층에 등록될 단일 초기 준비 코호트를 포함할 수 있다. 계층 1은 신장애 (콕크로프트-가울트 방법에 의해 계산된 크레아티닌 클리어런스 <60 mL/분) 및 등급 2 청각 상실에 기초하여 시스플라틴 부적격인 1차 대상체를 포함한다. 계층 2는 전이성 또는 수술후 세팅에서 백금 함유 요법 (시스플라틴 또는 카르보플라틴 또는 신규 백금)을 사용한 치료 12개월 이내에 진행된 대상체이다. 2개의 계층은 각각 총 대상체의 대략 40% (계층 1) 및 60% (계층 2)를 가질 것이다.
샘플 크기 계산은 과거 대조군에서의 30%와 비교하여 본 연구에서 50%의 가정된 ORR에 기초하였다. 이항식 정확 검정을 사용하여, 검정력은 0.05의 단측 알파에서의 통계적 유의성을 입증하기 위해 50명의 평가가능한 대상체에서 0.91이다.
6명의 환자 중 1명 이하가 용량 수준 1에서 DLT를 갖는 경우, 이러한 요법은 시험의 2상 부분에서의 사용을 위해 선택될 수 있다. 그렇지 않으면, 에리불린 용량은 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.1 mg/m2 (용량 수준 0)로 낮춰질 수 있다. 6명의 환자 중 1명 이하가 DLT를 경험하는 경우, 시험의 2상 부분은 도 8에 나타낸 바와 같이 용량 수준 0을 사용하여 진행될 수 있다. 시험의 2상 파트에서, 환자는 전이성 세팅에서의 선행 화학요법의 수령에 따라 2개의 코호트 (부재 vs. 1-2차의 선행)에 등록될 수 있다. 환자는 임상 이익이 입증되는 한 또는 병발 질병, 허용되지 않는 독성, 질환 진행, 동의 철회 또는 사망까지 치료를 받을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)은 28-일 주기의 제1일 및 제15일에 1.4 mg/m2로 투여되고, 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 제1일에 200 mg으로 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 언급된 용량 조합이 환자에 의해 허용되지 않는 경우, 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)의 용량은 21-일 주기의 제1일 및 제8일 (또는 28-일 주기의 제1일 및 제15일)에 1.1 mg/m2로 감소된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 언급된 용량 조합이 환자에 의해 허용되지 않는 경우, 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)의 용량은 21-일 주기의 제1일 및 제8일 (또는 28-일 주기의 제1일 및 제15일)에 0.7 mg/m2로 감소된다.
일부 실시양태에서, 환자는 임의로 전이성 요로상피암 및/또는 국부 진행성 요로상피암 (UC)인 암 UC로 진단된 경우에 본 발명의 조합 요법을 사용한 치료를 위해 선택된다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 의약을 제공한다. PD-1 길항제가 생물요법제, 예를 들어 mAb인 경우, 길항제는 통상적인 세포 배양 및 회수/정제 기술을 사용하여 CHO 세포에서 생산될 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제로서 항-PD-1 항체를 포함하는 의약은 액체 제제로서 제공될 수 있거나, 또는 사용 전에 동결건조 분말을 주사용 멸균수로 재구성함으로써 제조될 수 있다. WO 2012/135408은 본 발명에서 사용하기에 적합한 펨브롤리주맙을 포함하는 액체 및 동결건조 의약의 제조를 기재한다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙을 포함하는 의약은 4 ml의 용액 중에 약 100 mg의 펨브롤리주맙을 함유하는 유리 바이알에 제공된다.
본 발명은 또한 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 의약을 제공한다.
본원에 기재된 PD-1 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트) 의약은 제1 용기 및 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 제1 용기는 PD-1 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회의 용량을 함유하고, 제2 용기는 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 에리불린 메실레이트)을 포함하는 의약의 적어도 1회의 용량을 함유하고, 패키지 삽입물 또는 라벨은 의약을 사용하여 요로상피암에 대해 환자를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 제1 및 제2 용기는 동일하거나 상이한 형상 (예를 들어, 바이알, 시린지 및 병) 및/또는 물질 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리)로 구성될 수 있다. 키트는 의약을 투여하는데 유용할 수 있는 다른 물질, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다. 키트의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 지침서는 의약이 IHC 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성으로 판정된 요로상피암을 갖는 환자를 치료하는데 사용되도록 의도된 것임을 설명한다.
바이오마커 평가: 탐색적 바이오마커의 개발을 위한 혈액 혈청 샘플은 치료 상 동안 제1주기 제1일, 제1주기 제8일 및 모든 후속 주기의 제1일에 2상 투여전 동안 mUC 코호트에서 및 치료-중단 평가에서 수집된다. 혈액 샘플은 단백질 바이오마커를 확인하기 위한 노력으로 전반적 프로테옴 및/또는 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)-기반 분석 또는 멀티플렉스 비드-기반 면역검정을 받을 수 있다.
면역 반응 프로파일링을 위한 전혈 샘플은 치료 상 동안 제1주기 제1일, 제1주기 제8일 및 모든 후속 주기의 제1일에 2상 투여전 동안 mUC 코호트에서 및 치료-중단 평가에서 수집된다. 혈액 샘플로부터 추출된 게놈 DNA는 종양 물질로부터 추출된 DNA에서 관찰된 DNA 서열 변이체가 종양으로 제한되는지 여부를 확인하기 위해 및 면역 반응을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
수득된 데이터는 보다 안전하고 보다 효과적인 치료를 개발하는 것을 보조하도록 연구를 위해 사용될 수 있고, 대상체의 진단을 변화시키거나 대상체의 요법을 변경시키기 위해서는 사용되지 않을 것이다. DNA는 개별 대상체가 현재 갖지 않는 질환에 대한 위험을 결정 또는 예측하기 위해서는 사용되지 않을 것이다. 임의의 샘플 또는 유도체 (DNA, RNA 및 단백질)는 연구 치료, 암 및/또는 잠재적 진단 개발에 관련된 임의의 연구 과학적 의문들을 보조하기 위해 최대 15년 동안 저장될 수 있다.
하기 열거된 예시적인 구체적 실시양태를 포함한 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 담긴 교시로부터 분명할 것이다.
본 발명의 예시적인 구체적 실시양태
1. 개체에게 PD-1 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 요로상피암을 치료하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, PD-1 길항제가 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 에리불린의 제약상 허용되는 염이 에리불린 메실레이트인 방법.
4. 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 PD-1 길항제를 포함하는 의약이며, 여기서 PD-1 길항제는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 의약.
5. 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약.
6. 실시양태 4 또는 5에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 의약.
7. 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 투여되는 경우 개체에서 요로상피암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제의 용도.
6. PD-1 길항제와 조합되어 투여되는 경우 개체에서 요로상피암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
7. 개체에서 요로상피암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
8. 제1 용기, 제2 용기 및 패지지 삽입물을 포함하는 키트이며, 여기서 제1 용기는 항-PD-1 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회의 용량을 포함하고, 제2 용기는 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약의 적어도 1회의 용량을 포함하고, 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 요로상피암에 대해 개체를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하는 것인 키트.
9. 실시양태 8에 있어서, 지침서에 의약이 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성으로 판정된 요로상피암을 갖는 개체를 치료하는데 사용하도록 의도된 것임이 설명되어 있는 것인 키트.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간이고, PD-1 길항제가 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하며 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
11. 실시양태 9에 있어서, PD-1 길항제가 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 또는 WO2013/019906의 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
12. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간이고, PD-1 길항제가 인간 PD-1에 특이적으로 결합하며 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
13. 실시양태 12에 있어서, PD-1 길항제가 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
14. 제13항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 4, 5 및 6의 중쇄 CDR; 또는 (b) 서열식별번호: 7, 8 및 9의 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 10, 11 및 12의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
15. 실시양태 13에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열식별번호: 7, 8 및 9의 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 10, 11 및 12의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
16. 실시양태 13에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열식별번호: 13의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
17. 실시양태 13에 있어서, PD-1 길항제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 모노클로날 항체이고, 여기서 중쇄가 서열식별번호: 21을 포함하고 경쇄가 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
18. 실시양태 13에 있어서, PD-1 길항제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 모노클로날 항체이고, 여기서 중쇄가 서열식별번호: 23을 포함하고 경쇄가 서열식별번호: 24를 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
19. 실시양태 10-18 중 어느 하나에 있어서, 요로상피암이 고형 종양인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
20. 실시양태 10-18 중 어느 하나에 있어서, 요로상피암이 전이성 요로상피암, 국부 진행성 요로상피암, 또는 신장애에 대한 동반이환을 갖는 환자에서의 요로상피암인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
21. 실시양태 10-18 중 어느 하나에 있어서, 요로상피암이 전이성인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
22. 실시양태 10-18 중 어느 하나에 있어서, 개체가 이전에 요로상피암에 대해 치료되지 않은 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
23. 실시양태 10-22 중 어느 하나에 있어서, 요로상피암이 인간 PD-L1에 대해 양성으로 판정되는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
24. 실시양태 23에 있어서, 인간 PD-L1 발현이 상기 요로상피암에서 상승되어 있는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
25. 실시양태 13에 있어서, PD-1 길항제가 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 변이체, 펨브롤리주맙 바이오시밀러 또는 니볼루맙인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
26. 실시양태 25에 있어서, 펨브롤리주맙이 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제제화되는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 에리불린이 에리불린 메실레이트인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
28. 요로상피암으로 진단된 인간 개체에게 펨브롤리주맙 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.4 mg/m2, 1.1 mg/m2 또는 0.7 mg/m2의 용량으로 투여되고, 펨브롤리주맙은 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W 및 200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는 것인, 요로상피암으로 진단된 인간 개체를 치료하는 방법.
29. 인간 개체에게 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.4 mg/m2, 1.1 mg/m2 또는 0.7 mg/m2의 용량으로 투여하고, 펨브롤리주맙을 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W 및 200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 상기 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 펨브롤리주맙을 포함하는 의약.
30. 인간 개체에게 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.4 mg/m2, 1.1 mg/m2 또는 0.7 mg/m2의 용량으로 투여하고, 펨브롤리주맙을 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W 및 200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 상기 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 펨브롤리주맙과 조합하여 사용하기 위한 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약.
31. 실시양태 28 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 요로상피암이 전이성 및/또는 국부 진행성 UC인 방법 또는 의약.
32. 실시양태 31에 있어서, 개체가 이전에 요로상피암에 대해 치료되지 않은 것인 방법 또는 의약.
33. 실시양태 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 조합 요법의 투여 전에 개체로부터 분리된 요로상피암의 조직 절편이 PD-L1 발현에 대해 양성으로 판정된 것인 방법 또는 의약.
34. 실시양태 33에 있어서, 조직 절편 내 종양 세포의 적어도 50%가 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성으로 판정된 것인 방법 또는 의약.
35. 실시양태 34에 있어서, IHC 검정이 PD-L1 발현을 검출하기 위해 항체 22C3을 사용한 것인 방법 또는 의약.
36. 실시양태 31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 펨브롤리주맙이 IV 주입에 의해 투여되는 것인 방법 또는 의약.
일반적 방법
분자 생물학에서의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에서 나타나며, 이는 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3) 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하고 있다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; 미국 특허 번호 6,329,511] 참조).
인간화에 대한 대안은 트랜스제닉 마우스에서 파지 또는 인간 항체 라이브러리 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14: 309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15: 146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21: 371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
항원의 정제는 항체의 생성에 필수적이지는 않다. 동물이 관심 항원을 보유하는 세포로 면역화될 수 있다. 이어서 비장세포가 면역화된 동물로부터 단리될 수 있고, 비장세포가 골수종 세포주와 융합되어 하이브리도마가 생산될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기 문헌; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163: 5157-5164] 참조).
항체는 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들어 염료, 방사성동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어 콜로이드성 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146: 169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160: 3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162: 2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168: 883-889] 참조).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 포함한 유동 세포측정을 위한 방법이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조). 예를 들어 진단 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브를 포함한 핵산, 폴리펩티드 및 항체를 변형시키는데 적합한 형광 시약이 이용가능하다 (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크, 벡터 NTI(Vector NTI)® 스위트 (인포맥스, 인크, 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지 (엑셀리스, 인크., 캘리포니아주 샌디에고); 데시퍼(DeCypher)® (타임로직 코포레이션, 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
표 3은 서열 목록 내 서열의 간단한 설명을 제공한다.
Figure pct00005
실시예
연구 설계
이전에 전이성 세팅에서 0 내지 2차의 화학치료 요법으로 치료된 국부 진행성 또는 전이성 이행 세포 요로상피암 (mUC)을 갖는 대상체에서 펨브롤리주맙과 조합된 에리불린의 개방-표지, 단일-부문, 다기관, 1b/2상 연구가 하기에 기재된다. 도 8은 1b/2상, 개방 표지, 단일-부문, 다기관 시험의 연구 설계의 예를 나타낸다. 하기 연구의 각각의 상에 제공된 대상체의 수는 비제한적 예이다. 특정한 투여 요법 및/또는 양도 또한 비제한적이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 연구에 참여하는 대상체의 수가 증가 또는 감소될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 환자 또는 대상체의 군에 대한 투여 요법 및/또는 양을 조절하는 방법을 이해할 것이다.
대상체/환자는 환자가 이전에 전이성 질환에 대해 0-2차의 화학요법으로 치료된 국부 진행성 또는 전이성 이행 세포 요로상피암 (mUC)을 갖는 경우에 연구에 포함될 수 있다. 측정가능한 질환의 존재는 RECIST 버전 1.1 기준에 따라 연속적으로 측정가능한, 비림프절의 경우 장축 직경이 ≥ 10 mm이거나 또는 림프절의 경우 단축 직경이 ≥ 15 mm인 ≥ 1개 병변으로 정의될 수 있다. 환자는 또한 적절한 골수 및 간 기능, 및 ≥ 3개월의 기대 수명을 갖는 것이 요구될 수 있다. 환자는 안정한 감각 신경병증 (등급 ≤ 2) 및 탈모증 (임의의 등급)을 제외하고 모든 화학요법 또는 방사선-관련 독성이 ≤ 등급 1 중증도까지 해소될 수 있다. 국부 진행성 및/또는 전이성 이행 세포 요로상피암에 대한 추가의 연구 포함 기준은 하기이다:
(a) 신우, 요관, 방광 또는 요도의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단;
(b) 이전에 전이성 세팅에서 0 내지 2차의 전신 항암 요법 (세포독성 또는 표적화된 항암제)으로 치료됨;
(c) 전이성 또는 수술후 세팅에서 백금 함유 요법 (시스플라틴 또는 카르보플라틴 또는 신규 백금)을 사용한 치료를 받았고, 치료 12개월 이내에 진행된 대상체.
대상체/환자는 환자가 에리불린 또는 임의의 항-PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 작용제로 이전에 치료받았거나, 또는 펨브롤리주맙 머크 연구에 이전에 참여한 적이 있다면 연구로부터 배제될 수 있다. 환자는 환자가 선행 신보조/보조 화학요법 이후 6개월 미만 내에, 전신 스테로이드 또는 면역억제제를 사용한 치료를 필요로 하는 자가면역 질환을 갖고/거나, 환자가 이전 3주 이내에 화학요법 또는 생물학적 요법을 사용한 치료 또는 이전 2주 이내에 방사선 또는 소분자 표적화 요법을 사용한 치료를 받은 적이 있다면 배제될 수 있다. 환자는, 스크리닝 기간 동안 임상 검사 및 뇌 영상화 (자기 공명 영상화 또는 컴퓨터 단층촬영)에 의해 확인 시에 ≥ 1개월 동안 안정하고 치료 후에 어떠한 진행 또는 출혈의 증거도 갖지 않으며 코르티코스테로이드가 지속적으로 요구되지 않는 치료된 뇌 전이를 갖는 환자를 제외하고, 환자가 공지된 중추 신경계 질환을 갖는다면 연구로부터 배제될 수 있다.
대상체는 선행 신보조/보조 화학요법을 받았을 수 있다. 1b상 파트는 1개의 초기 안전성 준비 코호트를 포함하며, 여기서 6 내지 12명의 대상체는 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 에리불린 메실레이트 1.4 mg/m2를 IV로 및 21-일 주기의 제1일에 펨브롤리주맙 200 mg을 정맥내 (IV)로 받을 수 있다 (용량 수준 1). 에리불린은 용량당 약 2-5분에 걸쳐 주입될 수 있고, 펨브롤리주맙은 용량당 약 25-40분에 걸쳐, 바람직하게는 용량당 약 30분에 걸쳐 주입될 수 있다. 에리불린은 정맥내 주입을 위해 최대 100 mL의 0.9% 염수 중에 희석될 수 있다.
연구의 1b상 파트는 1개의 초기 안전성 준비 코호트를 포함하며, 여기서 적어도 6명의 대상체는 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 에리불린 메실레이트 1.4 mg/m2를 정맥내 (IV)로 및 21-일 주기의 제1일에 200 mg 펨브롤리주맙을 IV로 받을 수 있다 (용량 수준 1). DLT는 제1 주기에서 평가될 수 있다. 1명 이하의 대상체가 DLT를 갖는 경우, 용량 수준 1은 권장 2상 용량 (RP2D)으로서 선택될 수 있다. 다르게는, 에리불린 메실레이트 용량이 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.4 mg/m2에서 1.1 mg/m2로 낮춰질 수 있다 (용량 수준 0). 용량 수준 0에서 6명의 대상체 중 1명 이하가 DLT를 갖는 경우, 2상 파트는 용량 수준 0으로 진행될 수 있다. 대략 12명의 대상체가 연구의 1b상 파트에 등록될 수 있다.
1b/2상 파트에서, mUC 코호트의 경우: 50명까지의 평가가능한 mUC 대상체가 연구에 등록될 것이다. 과거 대조군에서의 ORR은 30%인 것으로 가정된다. 이 연구에서의 ORR은 50%로 추정되며, 이는 임상적으로 의미있는 개선으로 간주된다. 귀무 및 대립가설은 하기와 같이 설정된다: 계층은 신장애 (콕크로프트-가울트 방법에 의해 계산된 크레아티닌 클리어런스 <60 ml/분) 및 등급 2 청각 상실에 기초하여 시스플라틴 부적격인 1차 대상체 (계층 1), 및 전이성 또는 수술후 세팅에서 백금 함유 요법 (예를 들어, 시스플라틴 또는 카르보플라틴 또는 신규 백금 화합물)을 사용한 치료 12개월 이내에 진행된 대상체 (계층 2)를 포함한다. (가정에 기초하여 표를 참조하시오). 2개의 계층은 총 대상체의 대략 40% (계층 1) 및 60% (계층 2)를 가질 것이다.
적절한 신기능은 mUC에서 혈청 크레아티닌 ≤1.5 mg/dL 또는 콕크로프트 및 가울트 식에 따라 계산된 크레아티닌 클리어런스 ≥20 mL/분에 의해 입증될 수 있음을 주목한다.
에리불린 메실레이트의 약동학 (PK) 평가는 연구의 1b상 파트에서 모든 대상체에서 수행될 수 있다. 2상 파트에서의 대상체는 실행가능한 경우 집단 약동학/약역학 (PK/PD) 분석을 위해 희박 PK 샘플링을 받을 수 있다.
연구 치료. 조합 용량은 mUC에 대한 1개의 코호트에서 연구될 수 있다. 에리불린 메실레이트 1.4 mg/m2는 2 내지 5분에 걸쳐 IV 주사를 통해 제1일 및 제8일에 투여되고, 200 mg 펨브롤리주맙은 30분에 걸쳐 IV 주입을 통해 제1일에 투여된다 (21-일 주기). 필요한 경우 2상 파트의 시작 전에 RP2D를 확인하기 위해 대안적 용량이 조사될 수 있다. 독성 사건에서 프로토콜에 따라 에리불린 메실레이트 용량이 감소/지연될 수 있고; 펨브롤리주맙 용량이 지연될 수 있다. 에리불린 메실레이트 및 펨브롤리주맙과 연관된 독성에 대한 용량 지연 및 조절은 하기에 상세하게 기재된다.
치료 지속기간.
대상체는 확인된 질환 진행, 허용되지 않는 독성의 발생, 대상체 요청, 동의 철회, 또는 의뢰자에 의한 연구 종결까지 연구 치료를 계속 받을 수 있다.
치료 연구자가 임상 이익이 존재하는 것으로 간주하고 대상체가 연구 치료를 용인하는 한, 대상체는 RECIST 1.1-정의된 질환 진행 이후에 연구 치료를 계속하도록 허용될 수 있다. 임상 이익의 평가는 대상체가 임상적으로 악화되고 있고 계속된 치료로부터 추가의 이익을 받을 가능성이 없는지를 고려해야 한다. 대상체는 연구자에 의한 판단시 추가의 진행 및/또는 임상 이익의 상실의 증거가 있을 때 연구 치료를 중단할 수 있다.
효능 분석
1차 효능 1b상. 연구는 적어도 1개의 안전성 준비 코호트를 포함할 수 있으며, 여기서 6명의 전이성 요로상피암 환자는 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 에리불린 메실레이트 1.4 mg/m2를 받고 제1일에 200 mg 펨브롤리주맙을 받는다 (용량 수준 1). 대상체는 제1 주기에서 용량-제한 독성에 대해 관찰될 수 있다. 안전성 준비 코호트(들)의 목적은 2-약물 조합의 안전성을 연구하는 것이다. 2상 파트는 1명 이하의 대상체가 DLT를 갖는 경우에 용량 수준 1로 진행될 수 있다. 그렇지 않으면, 더 낮은 1.1 mg/m2 용량의 에리불린 메실레이트 및 200 mg 펨브롤리주맙이 6명의 대상체의 또 다른 코호트에서 평가될 수 있다 (용량 수준 0). 1명 이하의 대상체가 DLT를 갖는 경우, 2상 파트는 RP2D로서 용량 수준 0으로 진행될 것이다. 그렇지 않으면, 2상 파트의 시작 전에 대안적 용량 (에리불린 메실레이트 0.7 mg/m2)이 조사될 수 있다.
1차 효능 2상. 적어도 38명의 대상체의 기준선후 종양 평가가 이용가능해진 후에 반응률을 모니터링하기 위해 베이지안 예측 확률 (PP)이 사용될 수 있다. PP의 계산은 하기와 같다면 연구 종료 시에 조합의 우수성을 주장하려는 목적에 기초한다:
P(p>0.2|데이터)≥0.95 (식 1)
여기서 p는 조합의 반응률이고, 0.2는 과거 대조군의 반응률이고 (최근 시험에서의 단일-작용제 펨브롤리주맙 및 에리불린 메실레이트에 기초함); 0.95는 사전명시된 표적 확률 (θT)이고, P(p>0.2|데이터)는 사후 확률이다. 연구에서 지금까지 축적된 데이터에 기초하여, 조합의 효능의 예측 확률을 얻기 위해 연구 종료 시에 식 (1)로 이어지는 모든 가능한 향후 결과의 확률이 부가될 수 있다. 따라서, PP가 사전명시된 역치 상한 (θU) 초과인 경우 조합이 효과적임을 주장하거나 또는 PP가 사전명시된 역치 하한 (θL) 미만인 경우 무익성을 주장하기 위한 조기 결정이 가능하다. 의사-결정을 위한 상한 및 하한 컷오프 확률, θU 및 θL은 0.99 및 0.025로 설정된다. 예측 모니터링 하에, 연구는 하기와 같이 진행될 수 있다:
PP> θU(=0.99)인 경우, 연구를 중지하고 조합이 효과적이거나 유망함을 주장하고;
PP< θL(=0.025)인 경우, 연구를 중지하고 조합이 유망하지 않음을 주장하고;
그렇지 않으면, 평가가능한 대상체의 수가 80에 도달할 때까지 연구를 계속한다.
베이지안 중지 한계는 하기 표 4에 포함된다. 연구 동안, PP는 한계를 넘어설 때까지 업데이트된 반응 정보를 사용하여 계산될 수 있다. 운영 및 실행 이유 (예를 들어, 지연된 종양 평가 및 빠른 등록) 때문에 연속 PP 모니터링이 수행되지 않거나 또는 보다 많은 효능 데이터를 모으기 위해 연구를 전체 등록하기로 결정한 경우에, 종양 반응 상태가 마지막 평가가능한 대상체로부터 수집된 후 조합 요법의 효능을 결정하기 위해 식 (1)에서의 사후 확률이 평가될 수 있다. 즉, P (p>0.2|데이터) ≥ 0.95인 경우 효능을 주장한다. 결과의 해석을 보조하기 위해 평가가능한 대상체에서의 객관적 반응률의 양측 95% 신뢰 구간이 구축될 수 있다.
표 4: 베이지안 중지 한계
Figure pct00006
N = 수
LB = 하한계
UB = 상한계
종양 평가는, 예를 들어 RECIST 1.1 및 irRC에 기초하여 수행될 수 있다. 효능은 1차 종점 (ORR), 2차 종점 (PFS 및 DOR), 및 탐색적 종점 (임상 이익률 (CBR))의 분석에 사용하기 위한 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST [버전 1.1])에 따라 연구자가 제공한 객관적 종양 반응에 의해 평가될 수 있다. 종양 평가는 조영제를 지속적으로 사용하거나 또는 사용하지 않고 지속적 영상화 방법 (즉, CT 스캔/ MRI 또는 골 스캔)을 사용하여 9주 ±1주마다 수행될 수 있다. 탐색적 분석에서, ORR, PFS, DOR 및 CBR을 포함한 조합 치료에 대한 임상 활성은 또한 irRC를 사용하여 평가될 수 있다. 추가로, OS 상태 (배치)는 연구 전반에 걸쳐 평가될 수 있다.
1차 효능 최종 분석. 신속한 의사 결정을 보조하기 위해 연구의 초기에 ORR의 관점에서 조합 요법의 효능을 결정하는 것이 가능하지만, 모든 진행 중인 대상체가 적어도 24주 치료를 완료하거나 또는 치료를 중단하고, 적어도 75% 대상체가 질환 진행 또는 사망 사건을 가진 후에 최종 분석이 수행될 수 있다. 1차, 2차 및 탐색적 종점은 전체적으로 및 코호트별로 요약될 수 있다. 2상 투여 요법으로 치료되고 평가가능한 것으로 간주된 1b상 파트에서의 대상체는 효능 분석에서 2상 대상체와 합해질 수 있다.
2차 효능. 무진행 생존 (PFS), OS 및 DOR은 카플란-마이어 생성물-한계 추정을 사용하여 분석될 수 있다. 6 및 12개월에서의 중앙 PFS 및 OS 및 PFS, OS 및 DOR의 누적 확률은 추정가능한 경우 양측 95% 신뢰 구간 (Ci)과 함께 제시될 수 있다. 누적 PFS, OS 및 DOR은 시간 경과에 따라 플롯팅될 수 있다. PFS, OS 및 DOR에 대한 카플란-마이어 추정으로부터의 중앙 및 제1 및 제3 사분위수는 추정가능한 경우 95% CI와 함께 제공될 수 있다. 1차 및 2차 효능 종점 (즉, ORR, PFS, OS 및 DOR)은 컷오프 포인트가 외부 데이터를 사용하여 결정된 후에 PD-L1 양성 세트에서 추가로 평가될 수 있다. 에리불린 및 펨브롤리주맙 조합 치료를 받은 mUC 대상체에서 예측 마커로서의 PD-L1의 임상 유용성이 평가될 수 있다.
투여된 치료.
에리불린 메실레이트 및 펨브롤리주맙은 표 5에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
표 5: 투여된 치료
Figure pct00007
에리불린 메실레이트의 양 (상기 계산된 바와 같음)은 적절한 수의 바이알로부터 시린지로 뽑아내어질 수 있다. 이는 2 내지 5분에 걸쳐 정맥내 주사로서 직접 투여될 수 있거나, 또는 2 내지 5분에 걸쳐 IV 주입을 위해 최대 100 mL 0.9% 염수 중에 희석될 수 있다. 에리불린 메실레이트의 IV 투여를 위해 특수한 튜빙이 요구되지는 않는다.
펨브롤리주맙은 각각의 주기의 스케줄링된 제1일의 최대 3일 전후로 투여될 수 있다. 2종의 연구 약물이 각각의 21-일 주기의 제1일에 동시에 투여되기로 스케줄링된 경우에, 펨브롤리주맙이 먼저 제공되고 이어서 에리불린 메실레이트가 제공될 수 있다. 초기에 에리불린 메실레이트 및 펨브롤리주맙으로 치료된 대상체는 임상 이익의 존재 하에 병발 질병, 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지, 또는 대상체가 동의를 철회할 때까지 하나 또는 둘 다의 연구 약물을 유지할 수 있다. 어느 하나의 연구 약물의 치료 중단 또는 지연으로 이어지는 AE의 사건에서, 대상체는 임상 이익이 존재하는 한 다른 연구 약물로 계속 치료될 수 있다.
에리불린 메실레이트 용량은 연구 동안 감소/지연될 수 있다. 에리불린 독성을 경험하는 대상체에 대한 용량 중단 및 용량 감소 지침은 표 6에 제시된다:
표 6: 독성에 대한 에리불린 메실레이트 용량 조정
Figure pct00008
ANC = 절대 호중구 수.
a: 국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준, 버전 4.03 (NCI-CTCAE, v 4.03)에 따라 등급화된 독성.
b: 에리불린 메실레이트 관련.
용량 지연의 예로서, 에리불린은 하기 중 어느 것의 경우에 투여되지 않을 수 있다: (1) 절대 호중구 수 ("ANC") <1000개, (2) 혈소판 <75,000개/mm3, 및/또는 (3) 등급 3 또는 4 비혈액학적 독성. 에리불린 제8일 용량은 추가로 최대 7일까지 (총 15일) 지연될 수 있다. 독성이 제15일까지 해소되거나 또는 ≤ 등급 2 중증도로 개선되지 않는다면, 에리불린 제8일 용량은 생략될 수 있고, 다음 주기는 제8일 이후 적어도 2주까지 개시되지 않을 수 있다. 용량이 독성으로 인해 지연되고 여기서 환자가 나중에 등급 2 이하의 중증도로 회복되는 경우에, 에리불린의 투여는 상기 표에 제시된 바와 같이 감소된 용량에서 재개될 수 있다.
펨브롤리주맙은 용량 감소에 적용되지 않을 수 있다. 펨브롤리주맙의 용량은 유해 사건 때문에 지연될 수 있다. 펨브롤리주맙 노출과 연관된 유해 사건은 심각하지 않은 것 및 심각한 것 둘 다 면역학적 병인을 나타낼 수 있다. 이들 유해 사건은 최초 투여 직후에 또는 마지막 투여 또는 치료 수개월 후에 발생할 수 있다. 펨브롤리주맙 투여 후에 즉시 발생하는 약물-관련 독성 및 중증 또는 생명-위협 AE의 경우, 펨브롤리주맙은 표 7에 따라 보류 또는 중단되어야 한다:
표 7: 펨브롤리주맙-관련 유해 사건에 대한 용량 조절 가이드라인
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
AE = 유해 사건, ALT = 알라닌 아미노트랜스퍼라제, AST = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제
비고: 재발되는 임의의 중증 또는 등급 3 약물-관련 유해 사건 (AE) 또는 임의의 생명-위협 사건은 영구적으로 중단된다.
a: 등급 2 AST 또는 ALT로 치료를 시작하는 간 전이를 갖는 대상체의 경우, AST 또는 ALT가 기준선에 비해 50% 이상만큼 증가하고, 적어도 1주 동안 지속되는 경우, 대상체는 중단되어야 한다.
b: 허용되지 않는 또는 지속적인 등급 2 약물-관련 AE를 갖는 대상체는 의사의 판단에 따라 연구 약물이 유지될 수 있다. 마지막 용량의 12주 이내에 등급 0-1로 회복되지 않는 지속적인 등급 2 유해 반응 (연구 약물을 사용한 치료가 유지된 탈모증 및 말초 감각 신경병증을 제외함)에 대한 연구 약물은 영구적으로 중단한다.
치료/치료 종료 평가
1b상 대상체에 대해 용량-제한 독성 (DLT) 평가가 수행될 수 있다. DLT는 혈액학적 독성, 예컨대 >7일 지속되는 임의의 등급 4 혈소판감소증 또는 호중구감소증, 및 하기를 포함한 비혈액학적 독성을 포함한다:
● 등급 2 이상의 상공막염, 포도막염 또는 홍채염
● 임의의 등급 4 독성
● 임의의 등급 3 독성 - 하기 배제:
○ 72시간 이내에 의학적 개입에 의해 제어되는 오심/구토/설사
○ 박리가 부재하고, 어떠한 점막도 관련되지 않고, 스테로이드를 필요로 하지 않고, 펨브롤리주맙의 다음 스케줄링된 용량에 의해 등급 1로 해소되는 등급 3 발진
○ 스테로이드 사용과 함께 또는 그 없이 3일 이하로 정의되는 일과성 등급 3 AST 또는 ALT 상승
● DLT로 간주될 수 있는 치료-관련 AE로 인한 어느 하나의 연구 의약의 2주 초과의 중단 또는 지연
1b상에 등록된 대상체는 21일의 제1 주기의 DLT 평가 윈도우 동안 DLT에 대해 평가될 수 있다. DLT 이외의 임의의 이유로 DLT 평가 윈도우 완료 전에 연구 치료를 중단하는 대상체는 대체될 수 있다.
안전성 평가는 중증도 및 심각한 유해 사건의 증가 및 감소 둘 다에 대한 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 v4.03 등급을 포함한, 연구 전반에 걸친 유해 사건 (AE)의 모니터링 및 기록; 혈액학, 임상 화학 및 소변의 정기적 모니터링; 활력 징후의 주기적 측정; 및 신체 검사의 수행을 포함할 수 있다. 신체 검사 및 혈액학에 대한 실험실 평가는 각각의 치료 주기의 기준선 (제1일) 및 제8일에서 및 최종 치료의 30일 이내에 수행될 수 있다. 화학에 대한 실험실 평가는 기준선 (제1일)에서 및 최종 치료의 30일 이내에 수행될 수 있다. 갑상선 기능은 스크리닝 방문 시에, 이어서 연구 전반에 걸쳐 2주기마다 평가될 것이다.
연구 종점
1차 종점. 1차 종점은 연구의 1b상 파트의 경우 안전성 및 내약성 (RECIST 버전 1.1에 기초함)이고, 연구의 2상 파트의 경우 객관적 반응률 (ORR)이다. ORR은 RECIST 1.1에 의해 CR 또는 PR의 BOR을 가진 대상체의 비율로 정의된다.
2차 종점. 연구의 2차 종점은 PD-L1 발현에 의해 정의된 환자의 하위세트에서의 무진행 생존, 전체 생존, 반응 지속기간 및 효능이다.
● 무진행 생존 (PFS) - 연구 약물이 최초 투여된 날로부터 질환 진행 또는 사망 중 어느 것이든 먼저 발생한 것이 최초 보고된 날까지의 시간으로 정의됨.
● 전체 생존 (OS) - 연구 약물이 최초 투여된 날로부터 임의의 원인으로 인한 사망의 날까지의 시간으로 정의됨. 추적 소실되고 데이터 컷-오프의 날에 살아있는 대상체는 대상체가 살아있는 것으로 마지막으로 알려진 날 또는 데이터 컷-오프의 날 중 어느 것이든 먼저 발생한 날에 검열될 것이다.
● 반응 지속기간 (DOR) - 확인된 객관적 반응이 최초 보고된 날로부터 확인된 PR 또는 CR을 갖는 대상체에 대한 진행성 질환 ("PD") 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 날까지의 시간으로 정의됨.
탐색적 종점:
● 임상 이익률 (CBR) - CR, PR 또는 지속적 안정 질환 (SD) (≥24주)의 BOR을 가진 대상체의 비율로 정의됨.
● 질환 제어율 (DCR) - CR, PR 또는 SD의 BOR을 가진 대상체의 비율로 정의됨.
● 지속적 SD 비율 - 무작위화 후 SD ≥ 24주의 지속기간을 갖는 대상체의 비율로 정의됨.
● 달리 명시되지 않는 한, 에리불린 메실레이트의 약동학 (PK)은 irRECIST를 사용하여 펨브롤리주맙 공동-투여 ORR, PFS, DOR 및 CBR의 잠재적 효과를 확인하기 위해 평가될 것이고, 종양 측정에 기초한 모든 상기 종점은 RECIST 1.1에 따라 평가될 것이다.
참고문헌
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 공보, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, 진뱅크 서열 또는 진ID 엔트리), 특허 출원 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어지는 바와 동일한 정도로 참조로 포함된다. 이러한 참조로 포함된다는 진술은, 심지어 상기 인용이 참조로 포함된다는 전용 진술에 바로 인접하지 않은 경우에도, 37 C.F.R. §1.57(b)(1)에 따라 본 출원인에 의해, 각각의 및 모든 개별 공보, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, 진뱅크 서열 또는 진ID 엔트리), 특허 출원 또는 특허 (이들 각각은 37 C.F.R. §1.57(b)(2)에 따라 명백하게 확인됨)에 관한 것으로 의도된다. 명세서 내, 존재하는 경우, 참조로 포함된다는 전용 진술의 포함은 참조로 포함된다는 이러한 일반적 진술을 어떠한 방식으로도 약화시키지 않는다. 본원의 참고문헌의 인용은 참고문헌이 선행 기술과 관련있다는 인정으로 의도되지 않아야 할 뿐만 아니라 이들 공보 또는 문헌의 내용 또는 날짜로서의 어떠한 인정도 구성하지도 않는다.
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Artificial Sequence: Humanized Antibody Light Chain Variable Region-K09A-L-17 light chain variable region <400> 17 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 18 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Humanized Antibody Light Chain-K09A-L-11 light chain full length <400> 18 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 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Claims (25)

  1. 개체에게 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 요로상피암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 요로상피암이 고형 종양인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 전이성 또는 국부 진행성 요로상피암인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 전이성인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1의 길항제가 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 3개의 중쇄 CDR (CDRH1, CDRH2 및 CDRH3) 및 3개의 경쇄 CDR (CDRL1, CDRL2 및 CDRL3)을 포함하고, 여기서
    a) CDRL1은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
    b) CDRL2는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
    c) CDRL3은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
    d) CDRH1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
    e) CDRH2는 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하고;
    f) CDRH3은 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열식별번호: 13에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 펨브롤리주맙이고, 에리불린의 제약상 허용되는 염이 에리불린 메실레이트인 방법.
  10. 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제를 포함하는 의약.
  11. 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제와 조합하여 사용하기 위한 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 개체가 인간인 의약.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성으로 판정된 고형 종양인 의약.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 전이성 또는 국부 진행성 요로상피암인 의약.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 전이성인 의약.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 펨브롤리주맙이고, 에리불린의 제약상 허용되는 염이 에리불린 메실레이트인 의약.
  17. 제16항에 있어서, 펨브롤리주맙이 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제제화되고, 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.5 mg/mL 에리불린 메실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 액체 의약으로서 제제화되는 것인 의약.
  18. 제1 용기, 제2 용기 및 패지지 삽입물을 포함하는 키트이며, 여기서 제1 용기는 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회의 용량을 포함하고, 제2 용기는 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약의 적어도 1회의 용량을 포함하고, 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 요로상피암에 대해 개체를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하는 것인 키트.
  19. 제18항에 있어서, 지침서에 의약이 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성으로 판정된 요로상피암을 갖는 개체를 치료하는데 사용하도록 의도된 것임이 설명되어 있는 것인 키트.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 개체가 인간인 키트.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제제화된 펨브롤리주맙이고, 에리불린의 제약상 허용되는 염이 0.5 mg/mL 에리불린 메실레이트를 포함하는 액체 의약으로서 제제화된 에리불린 메실레이트인 키트.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 암 전이성 요로상피암 또는 국부 진행성 요로상피암인 키트.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 요로상피암이 전이성인 키트.
  24. 요로상피암으로 진단된 인간 개체에게 펨브롤리주맙 및 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.4 mg/m2, 1.1 mg/m2 또는 0.7 mg/m2의 용량으로 투여되고, 펨브롤리주맙은 200 mg Q3W의 용량으로 투여되는 것인, 요로상피암으로 진단된 인간 개체를 치료하는 방법.
  25. (a) 인간 개체에게 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.4 mg/m2, 1.1 mg/m2 또는 0.7 mg/m2의 용량으로 투여하고, 펨브롤리주맙을 200 mg Q3W의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 상기 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 펨브롤리주맙; 또는
    (b) 인간 개체에게 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 21-일 주기의 제1일 및 제8일에 1.4 mg/m2, 1.1 mg/m2 또는 0.7 mg/m2의 용량으로 투여하고, 펨브롤리주맙을 200 mg Q3W의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 상기 개체에서 요로상피암을 치료하기 위해 펨브롤리주맙과 조합하여 사용하기 위한 에리불린 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 의약.
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