JP2022105157A

JP2022105157A - がん免疫治療における胃腸の免疫関連有害事象の治療方法

Info

Publication number: JP2022105157A
Application number: JP2022076211A
Authority: JP
Inventors: エル．ブレイク，レイチェル; L Brake Rachael; エイチ．ウェスティン，エリック; H Westin Eric
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-03-24
Filing date: 2022-05-02
Publication date: 2022-07-12
Also published as: WO2017165778A1; MA44483A; JP2019512523A; EP3433275A1; US20190040140A1; US11760803B2; JP7069032B2

Abstract

【課題】がん免疫治療などの免疫治療、例えば、メラノーマのための抗ＣＴＬＡ４抗体及び抗ＰＤ－１抗体併用治療を受けている対象において、大腸炎及び下痢などの胃腸免疫関連有害事象を軽減する方法を提供する。【解決手段】治療有効量の、ＭＡｄＣＡＭ－インテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば、ベドリズマブまたは関連抗体などの抗α４β７インテグリン抗体を投与することを包含する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２４日に出願された米国仮出願第６２／３１２，６７１号の
利益を主張する。前述の出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、がん免疫治療を受けている対象における胃腸免疫関連有害事象（ｇｉ－ｉｒ
ＡＥ）を改善する方法に関する。例示的なｇｉ－ｉｒＡＥとしては、大腸炎及び下痢が含
まれ、がん免疫治療は、抗ＣＴＬＡ４及び／または抗ＰＤ－１抗体などの単剤または併用
治療を含むことができる。

がん免疫は、がんとの闘いにおいて成長を遂げかつ有望な分野である。一部分には、免
疫抑制腫瘍微小環境に対抗することにより、対象の免疫系をがんに敵対させることによっ
て、がん免疫は、全身的な化学療法または放射線療法の負の副作用の多くを伴うことなく
有効な治療を提供する。これにもかかわらず、がん免疫は、大腸炎及び下痢を含む重大な
ｇｉ－ｉｒＡｅを生じ得る。例えば、抗ＣＴＬＡ４及び抗ＰＤ－１抗体によるがん免疫治
療を受けている対象の４０％またはそれ以上が、治療の中断または中止を経験する場合が
あり、したがって、がん免疫治療の恩恵の多くを無効にしている。したがって、がん免疫
治療などの免疫治療を受けている対象において、大腸炎及び下痢などのｇｉ－ｉｒＡＥを
軽減する方法に対する必要性が存在する。

本発明は、とりわけ、がん免疫治療などの免疫治療を受けている対象において、大腸炎
及び下痢などのｇｉ－ｉｒＡＥを軽減させる方法を提供する。本発明は、抗α４β７イン
テグリン抗体などのＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドが
、がん免疫治療を受けている対象において有利にｇｉ－ｉｒＡＥを軽減することができる
という本出願者の発見に、少なくとも部分的に基づいている。コルチコステロイドまたは
抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、またはエタネ
ルセプト）などの全身性作用を有するｇｉ－ｉｒＡＥを軽減するための他の様式とは対照
的に、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドは、免疫療法の
有効性を大幅に低下させることなく、より良好な安全性プロファイルでｇｉ－ｉｒＡＥを
軽減することができる。

以下でさらに議論するように、ｇｉ－ｉｒＡＥは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの自発
性及び／または慢性自己免疫疾患とは対照的であり、共通の作用機序によって媒介される
ことが知られていない急性病態である。したがって、自発性自己免疫性ＩＢＤのため治療
がｇｉ－ｉｒＡＥのために作用することは必ずしも期待されない。抗ＣＴＬＡ４及び／ま
たは抗ＰＤ１治療によるものなどの免疫治療によって誘発された大腸炎についての動物モ
デルの情報はない。ｇｉ－ｉｒＡＥの管理におけるコルチコステロイドまたはインフリキ
シマブの有効性は、無作為化臨床試験では確認されていない。インフリキシマブはＩＢＤ
の治療薬として登録されているが、これはまた慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、プラー
ク乾癬、及び強直性脊椎炎を含む広範な治療スペクトラムも含む。

したがって、一態様では、本発明は、がん免疫治療を受けている哺乳動物対象において
胃腸免疫関連有害事象（ｇｉ－ｉｒＡＥ）を治療する方法を提供する。これらの方法は、
対象へのＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する治療有効量のポリペプチド
を投与する工程を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、がん免疫治療を施す工程を
含むことができる。当然ながら、第２の医療用途（例えば、薬剤として）及び本発明によ
って提供される方法に対応するＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリ
ペプチドの目標とされた使用を含む、対応する医療用途も同様に包含される。集合的に、
これらの方法、薬剤及び使用は、「本発明によって提供される方法」として称され得る。

いくつかの実施形態では、がん免疫治療は、４－１ＢＢ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＣＲ
２、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２４４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＬＡ４、ＣＸＣＲ
４、ＧＩＴＲ、ＩＤＯ、ＩＣＯＳ、ＫＩＲ（例えば、ＫＩＲ２ＤＬ１またはＫＩＲ２ＤＬ
３）、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＯＸ４０、ＲＡＦキナーゼ、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、Ｐ
ＤＬ－２、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、またはこれらの組み合わせから選択される１つ以上
の標的の調節物質による治療を含む。より特定の実施形態では、治療は、Ｔ細胞共受容体
、より具体的には、阻害性受容体、さらにより具体的には、阻害受容体がＣＴＬＡ４、Ｐ
Ｄ－１、またはＣＴＬＡ４及びＰＤ－１である標的の調節物質を含む。ある特定の実施形
態では、がん免疫治療は、ＣＣＲ２、ＣＴＬＡ４、ＲＡＦキナーゼ、またはＰＤ－１（単
独で、または、例えば、ＣＴＬＡ４、ＣＣＲ２、及びＲＡＦキナーゼの１つ以上と一緒に
）を調節することを含まない。

ある特定の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペ
プチドは、α４β７インテグリンへの結合に対してベドリズマブと競合する抗α４β７イ
ンテグリン抗体などの抗α４β７インテグリン抗体であり、より具体的には、この抗体が
ベドリズマブのエピトープ特異性を有し、より具体的には、この抗体がベドリズマブの相
補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、さらにより具体的には、この抗体がベドリズマブである
。より具体的な実施形態では、抗α４β７インテグリン抗体は、約１．２５～８．０ｍｇ
／ｋｇの用量で投与される。ある特定の具体的な実施形態では、抗α４β７インテグリン
抗体は、約１．２５～４．２５ｍｇ／ｋｇ、１．７５～３．７５ｍｇ／ｋｇ、２．２５～
３．２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．８６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．８ｍｇ／ｋｇまた
は約２．９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。他の特定の実施形態では、抗α４β７インテ
グリン抗体は、約５．０～８．０ｍｇ／ｋｇ、５．５～７．５ｍｇ／ｋｇ、６．０～７．
０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６．４３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６．４ｍｇ／ｋｇまたは約６
．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の実施形態では、抗α４β７インテグリン
抗体は、約１０８、１５０、１６５、２００、２１６、２５０、３００、３５０、４００
、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０ｍｇ、またはそれ以上の単
位用量でヒト対象に投与される。抗α４β７インテグリン抗体は、例えば、所定の終了点
なしでの使用を含む、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回の投与、ま
たはそれ以上の回数の投与について、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
、または１２週毎、またはそれ以上長い期間毎に１回などの様々なスケジュールで、前述
の用量のいずれかで投与することができる。複数回の投与を用いるある特定の実施形態で
は、投与は、同一用量で、または異なる用量であってもよく、例えば、２００ｍｇの用量
の初回単位用量で、その後４５０ｍｇの用量で漸増されてもよい。いくつかの実施形態で
は、抗α４β７インテグリン抗体は、約１０μｇ／ｍｌ以上の、例えば、約１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５
０、６０、７０、８０、９０、９３、または１００μｇ／ｍｌの血清濃度（例えば、血清
トラフ濃度）を達成するために、例えば、少なくとも２０週間の期間、投与される。特定
の実施形態では、抗α４β７インテグリン抗体は、１５μｇ／ｍｌを上回る血清トラフ濃
度を達成するために、少なくとも２０週間投与される。

ある特定の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペ
プチドは、がん免疫治療の前に少なくとも１回投与される。

いくつかの特定の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する
ポリペプチドは、少なくとも４回投与され、第２の用量は初回投与の約２週間後に投与さ
れ、第３の用量は、初回投与の約４週間後に投与され、そして第４の用量は初回投与の約
１２週間後に投与される。

ある特定の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペ
プチドは、ｇｉ－ｉｒＡＥの１つ以上の症状の出現前に、免疫療法、例えば、がん免疫治
療で治療される患者に一次予防として投与される。他の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α
４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドは、がん免疫治療後のｇｉ－ｉｒＡＥの
１つ以上の症状に応じて、治療設定において投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤ－１への結合に対してニボルマブと競合する抗
ＰＤ－１抗体などの抗ＰＤ－１抗体を用いた治療を受けており（または、ある特定の具体
的な実施形態では、投与されている）、またはより具体的には、この抗体はニボルマブの
エピトープ特異性を有し、またはより具体的には、この抗体はニボルマブの相補性決定領
域（ＣＤＲ）を含み、またはさらに具体的には、この抗体はニボルマブである。ある特定
の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体治療は、約０．５～６．０ｍｇ／ｋｇの用量である。具
体的な実施形態では、用量は、約０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ、０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ
、０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１．０ｍｇ／ｋｇである。他の具体的な実
施形態では、用量は、約１．５～６．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～５．０ｍｇ／ｋｇ、２．０
～４．０ｍｇ／ｋｇ、２．５～３．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約３．０ｍｇ／ｋｇである。
別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体治療は、一定用量、例えば、約２００ｍｇ、２２０ｍ
ｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、または２８０ｍｇである。抗ＰＤ－１抗体は
、例えば、所定の終了点なしでの使用を含む、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０回の投与、またはそれ以上の回数の投与について、１、２、３、４、５、６、
７、８、９、１０、１１、または１２週毎、またはそれ以上長い期間毎に１回などの様々
なスケジュールで、前述の用量のいずれかで投与することができる。具体的な実施形態で
は、抗ＰＤ－１抗体は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間毎に１回または３週間毎に１回
投与される。具体的な実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、２週
間毎に１回投与される。

ある特定の実施形態では、対象は、ＣＴＬＡ４への結合に対してイピリムマブと競合す
る抗ＣＴＬＡ４抗体などの抗ＣＴＬＡ４抗体を用いた治療を受けており（または、ある特
定の実施形態では、投与されており）、またはより具体的には、この抗体はイピリムマブ
のエピトープ特異性を有し、さらに具体的には、この抗体はイピリムマブの相補性決定領
域（ＣＤＲ）を含み、及びさらにより具体的には、この抗体がイピリムマブである。具体
的な実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、約１．５～１０．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１
０ｍｇ／ｋｇまで）、２．０～５．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～４．０ｍｇ／ｋｇ、２．５～
３．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇである。抗ＣＴＬＡ４抗体は、例えば、所
定の終了点なしでの使用を含む、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回
の投与、またはそれ以上の回数の投与について、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、または１２週毎、またはそれ以上長い期間毎に１回などの様々なスケジュー
ルで、前述の用量のいずれかで投与することができる。具体的な実施形態では、抗ＣＴＬ
Ａ４抗体は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で、３週間毎に１回、６週間毎に１回、または１２週
間毎に１回投与される。

特定の実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療される対象は、ヒト
、例えばヒト成人である。

ある特定の実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療される対象は、
メラノーマ（切除不能または転移性メラノーマを含む）、非小細胞肺癌（扁平上皮と非扁
平上皮癌の両方）、腎細胞癌、頭頚部癌、膀胱癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌（転移性のも
のを含む）、前立腺癌（転移性ホルモン不応性前立腺癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非
ホジキンリンパ腫、及び骨髄腫から選択されるがんを有する。いくつかの実施形態では、
本発明によって提供される方法によって治療される対象は、メラノーマ（切除不能または
転移性メラノーマを含む）、非小細胞肺癌（扁平上皮と非扁平上皮癌の両方）、腎細胞癌
、頭頚部癌、膀胱癌、小細胞肺癌、前立腺癌（転移性ホルモン不応性前立腺癌を含む）、
ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び骨髄腫から選択されるがんを有する。より
具体的な実施形態では、対象はメラノーマまたは非小細胞肺癌を有する。ある特定の具体
的な実施形態では、対象は、切除不能または転移性メラノーマを含むメラノーマを有する
。他の具体的な実施形態では、対象は、扁平上皮及び非扁平上皮非小細胞肺癌の両方を含
む非小細胞肺癌を有する。

いくつかの実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペ
プチドの少なくとも１回の投与に続いて、対象は、例えば、約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週
間毎に投与される抗ＰＤ－１抗体などの、ＰＤ－１拮抗薬を用いた治療を受けている。他
の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドの少
なくとも１回の投与に続いて、対象は、抗ＣＴＬＡ４抗体などのＣＴＬＡ４拮抗薬を用い
た治療を受けており、例えば、約１ｍｇ／ｋｇの用量でのＰＤ－１拮抗薬と同時に、３週
間毎に、例えば、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。さらに他の実施形態では、対象は
、例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体などのＣＴＬＡ４拮抗薬を用いた治療を受けており、（例え
ば、約１ｍｇ／ｋｇの用量での抗ＰＤ－１抗体などの）ＰＤ－１拮抗薬と同時に、例えば
、約３ｍｇ／ｋｇの用量で３週間毎に投与され、ここでは、ＣＴＬＡ４拮抗薬の４回の投
与に続いて、さらなるＣＴＬＡ４拮抗薬は投与されず、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１拮
抗薬は２週間毎に（例えば、約３ｍｇ／ｋｇの用量で）投与される。他の具体的な実施形
態では、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体の両方が、約１ｍｇ／ｋｇの用量で３週間
毎に１回投与される。いくつかの特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約１ｍｇ／ｋ
ｇの用量で２週間毎に１回投与され、抗ＣＴＬＡ４抗体は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で６週
間毎に１回投与される。他の特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約３ｍｇ／ｋｇの
用量で２週間毎に１回投与され、抗ＣＴＬＡ４抗体は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で１２週間
毎に１回投与される。さらに他の特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約３ｍｇ／ｋ
ｇの用量で２週間毎に１回投与され、抗ＣＴＬＡ４抗体は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で６週
間毎に１回投与される。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、イピリムマブなどの
抗ＣＴＬＡ４抗体は、アジュバント用量で、例えば約１０ｍｇ／ｋｇで、例えば、３週間
毎に、例えば、４回の用量に対して投与することができる。本明細書に記載の実施形態の
いずれでは、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、または抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ
４抗体の両方は、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドが投
与される同じ日に投与されてもよい。

ある特定の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペ
プチドを投与される対象は、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペ
プチドではないがん免疫治療を受けている適切な対照と比較して、対象は下記のうちの１
つ以上を呈する：向上したコンプライアンス（例えば、治療中断、中止、または投薬量減
少の発生率の低下、より高い治療完了率、より長い治療期間）例えば、少なくとも５、１
０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０％、またはそれ以上向上したコン
プライアンス；がん免疫治療の有効性の有意な減少がないこと（例えば、有効性の３０、
２５、２０、１５、１０、または５％未満の減少；あるいはいくつかの実施形態では、５
、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％、もしくは
それ以上の有効性の増加のような有効性の増加）；ｇｉ－ｉｒＡＥのグレードの低下（例
えば、少なくとも１、２、３、４、または５グレードの平均グレードの低下；あるいは所
定のグレード（ＮＣＩＣＴＣＡＥ４．０３によって決定されるグレード）の頻度の減少
）、ｇｉ－ｉｒＡＥの持続時間の短縮（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５
、３０、３５、４０、または５０％短縮した持続時間、例えば１、２、３、４、５、また
は６週間；１、２、３、４、５、または６ヶ月間、もしくはそれ以上長い期間の短縮）、
ｇｉ－ｉｒＡＥの発症の遅延（１、２、３、４、５、または６週間、１、２、３、４、５
、または６ヶ月間、もしくはそれ以上長い期間の遅延）、コルチコステロイド（経口また
は全身）、抗生物質（経口または非経口）、非コルチコステロイド免疫抑制薬（例えば、
抗ＴＮＦ－α剤）、下部内視鏡検査、入院、またはこれらの組み合わせの使用の減少もし
くは解消（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、
５０、６０、７０、８０、９０、９５、または９９％減少）；またはこれらの組み合わせ
。

関連する態様では、本発明はまた、例えば、（例えば、がん対象、例えば、がん免疫治
療を受けている対象において）ｇｉ－ｉｒＡＥを治療または予防するためのポリペプチド
の使用説明書と共にＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する有効量のポリペ
プチドを収容する容器を含む、本発明により提供される方法のいずれかを実行するために
有用なキットも提供する。いくつかの実施形態では、このキットは、例えば、抗ＰＤ－１
抗体及び／または抗ＣＴＬＡ４抗体などの本明細書に記載のがん免疫治療の成分をさらに
含んでもよい。

本発明によって提供される方法と一致する治療の投薬スケジュールの図式描写である。抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブ）抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）併用治療と共に、抗α４β７抗体（ベドリズマブ）の投与が図示されている。本発明によって提供される方法と一致する治療の代替的な投薬スケジュールの図式描写である。抗α４β７抗体（ベドリズマブ）の投与が、抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブ）抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）併用治療と共に描写されている。

本発明は、とりわけ、ＰＤ－１拮抗薬、ＣＴＬＡ４拮抗薬、またはＰＤ－１拮抗薬及び
ＣＴＬＡ４拮抗薬の両方を用いた治療などのがん免疫治療を受けている哺乳動物対象にお
ける大腸炎及び下痢などの胃腸免疫関連有害事象（ｇｉ－ｉｒＡＥ）のための治療を提供
する。これらの治療は、治療有効量の、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害
するポリペプチドを対象に投与することを包含する。「治療」は、治療的処置、すなわち
、すでにｇｉ－ｉｒＡＥを有するものに対するもの、ならびにｇｉ－ｉｒＡＥの出現前に
対象にＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドが投与される場
合の予防的処置の両方を指す。治療的及び予防的処置の両方は、有害事象の重篤度の不在
または軽減をもたらす治療を指すｇｉ－ｉｒＡＥの「予防」をもたらすことができる。対
象の集団において、治療が典型的に、ある特定のパーセンテージの有害事象、またはある
特定のパーセンテージの重篤な有害事象をもたらすが、それよりも予防目的のために施さ
れる治療が、より低い有害事象のパーセンテージ（すなわち、より低いまたは軽減された
有害事象のリスク）もしくはより低い重篤な有害事象のパーセンテージ（すなわち、より
低いまたは軽減された有害事象が重篤なリスク）をもたらす場合、その集団はｇｉ－ｉｒ
ＡＥが予防される対象を含む。

「免疫関連有害事象」（ｉｒＡＥ）は、がん免疫治療などの免疫治療の本来の標的効果
（ｏｎ－ｔａｒｇｅｔｅｆｆｅｃｔ）によって誘発されるか、または悪化される望まし
くない障害である。例示的なｉｒＡＥとしては、大腸炎、下痢、皮膚炎、肝炎、内分泌障
害、ブドウ膜炎、腎炎、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ＩｒＡＥは重篤であり、
治療の遅延、中断または中止をもたらす可能性がある。特定の実施形態では、免疫関連有
害事象は「胃腸免疫関連有害事象」（ｇｉ－ｉｒＡＥ）であり、これは胃腸系のｉｒＡＥ
であり、すなわち、がん免疫治療などの免疫治療の本来の標的効果によって誘発されるか
、または悪化される胃腸系の望ましくない急性障害である。これにより、ｇｉ－ｉｒＡＥ
は、感染因子（例えば、ウイルス、細菌、真菌、または原生生物）、もしくは自発性及び
／または慢性自己免疫疾患、例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病などの炎症性腸疾患
によって引き起こされる胃腸障害と対比される。具体的なｇｉ－ｉｒＡＥとしては、大腸
炎、回腸炎及び下痢が挙げられる。いくつかの実施形態では、既存の感染性因子または自
発性自己免疫疾患もしくはＩＢＤ、例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病は、がん免疫
治療によって著しく悪化することになり、これらの実施形態ではｇｉ－ｉｒＡＥである。
ある特定の具体的な実施形態では、ｇｉ－ｉｒＡＥは、ＰＤ－１拮抗薬とＣＴＬＡ４拮抗
薬との併用などのがん免疫治療によって誘発される。

「免疫療法（複数可）」は、例えば、１つ以上の生物製剤（抗体、治療用タンパク質、
または改変細胞、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞などの細胞を含む）、１
つ以上の小分子、またはこれらの組み合わせによる、病態を改善するために免疫系を活性
化する治療的介入である。免疫治療としては、免疫系活性化因子（免疫系の正調節因子）
を作動させること、免疫系抑制因子（例えば、チェックポイント阻害因子）を拮抗させる
こと、または免疫系活性化因子を刺激して免疫系抑制因子を拮抗させることが挙げられる
。「がん免疫治療」は、免疫系を活性化する、例えば、免疫系を逃れる腫瘍をもたらし得
る免疫抑制性腫瘍微小環境に対抗するための抗がん免疫治療である。例示的ながん免疫治
療としては、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１（ＯＭＩＭ６００２４４、ヒト遺伝子ＩＤ
５１３３、Ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ３６８１）拮抗薬、抗ＣＴＬＡ４抗体などのＣＴＬＡ
４（ＯＭＩＭ１２３８９０、ヒト遺伝子ＩＤ１４９３、Ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ３８２０）
拮抗薬、またはＰＤ－１拮抗薬及びＣＴＬＡ４拮抗薬の両方を用いた治療が挙げられる。
他のがん免疫治療としては、ＣＣＲ２拮抗薬（例えば、プロザリズマブ及び関連する抗体
などの抗ＣＣＲ２抗体）、ｐａｎ－ＲＡＦキナーゼ阻害剤（すなわち、ＢＲＡＦ（ｗｔ）
及び／またはＢＲＡＦＶ６００イソ型よりもそれ以上阻害するキナーゼ阻害剤、例えば、
国際公開第２００９／００６３８９号、国際公開第２０１５／１４８８２８号、国際公開
第２０１０／０６４７２２号を参照されたい；例えば、毎週約３００～約６００ｍｇの用
量で投与することができるＭＬＮ２４８０、ＣＡＳ１０９６７０８－７１－２）、なら
びにＰＤ－１拮抗薬及び／またはＣＴＬＡ４拮抗薬との組み合わせを含む、これらの組み
合わせが挙げられる。ある特定の実施形態では、がん免疫治療は、手術、化学療法、及び
放射線などの他の抗がん治療と組み合わせることができる。

「ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド」は、α４β７イ
ンテグリンとＭＡｄＣＡＭ（ＯＭＩＭ１０２６７０、ヒトＧｅｎｅＩＤ８１７４）との間
の相互作用を阻害する。これらのポリペプチドには、α４インテグリン（ＯＭＩＭ１９２
９７５、ヒトＧｅｎｅＩＤ３６７６、Ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ３７３６４）、β７インテグ
リン（ＯＭＩＭ１４７５５９、ヒトＧｅｎｅＩＤ３６９５、Ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｅ２０２
４７）、またはα４β７インテグリン複合体を含むインテグリンタンパク質複合体に結合
する抗体が挙げられる。ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害して、α４β７
インテグリン活性を阻害するポリペプチドを投与することが、「抗α４β７インテグリン
療法」である。ある特定の具体的な実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン
結合を阻害するポリペプチドは、抗α４β７インテグリン抗体であり、例えば、ベドリズ
マブまたは関連する抗体、もしくはその抗原結合断片などの、α４またはβ７にだけに、
他方の存在下で結合する抗体などである。他の実施形態では、抗α４β７インテグリン抗
体は、ＡＭＧ１８１（α４β７に特異的、例えば、米国特許第８４４４９８１号を参照）
であり、エトロリズマブ（β７に特異的、ＣＡＳ１０４４７５８－６０－２、ＫＥＧＧ
Ｄ０９９０１、ＰｕｂＣｈｅｍ２４４９０６１３；例えば、米国特許第７５２８２３６
号を参照）、ナタリズマブ（α４に特異的、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）、ＣＡＳ１８９
２６１－１０－７、ＫＥＧＧＤ０６８８６、ＰｕｂＣｈｅｍ４９６６１７８６、例え
ば、米国特許第５８４０２９９号を参照）、上記のいずれかの関連する抗体、上記のいず
れかの抗原結合断片、またはこれらの組み合わせである。抗α４β７インテグリン抗体を
用いる治療法は、米国特許出願公開第２００５／００９５２３８号、国際公開第２０１２
１５１２４８号、及び国際公開第２０１２１５１２４７号に記載されている。

ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害し、本発明に一致して使用することが
できる他のポリペプチドとしては、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体（例えば、米国特許第８，２７７
，８０８号、ＰＦ－００５４７６５９または国際公開第２００５／０６７６２０号に記載
の抗体を参照）；可溶性インテグリンサブユニットを含む、Ｆｃ融合物などの融合タンパ
ク質を含む、可溶性α４インテグリン、可溶性β７インテグリン、または可溶性α４β７
インテグリン複合体などの可溶性インテグリンサブユニット（例えば、膜貫通ドメインを
欠くか、または膜貫通及び細胞内ドメインを欠くα４及び／またはβ７を含む複合体）；
及び、例えば、米国特許第７，８０３，９０４号に記載されているような、ＭＡｄＣＡＭ
－ＦｃキメラなどのＭＡｄＣＡＭを含む融合タンパク質を含む、可溶性ＭＡｄＣＡＭ（例
えば、膜貫通ドメインを欠くか、または膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを欠く）が挙
げられる。

本発明によって提供される方法は、ある特定の実施形態では、抗体の使用を必然的に伴
う。「抗体」は、免疫グロブリンまたはその一部を指し、供給源、種起源、製造方法、及
び特性に無関係に、抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。非限定的な例と
して、「抗体」という用語は、ヒト、オランウータン、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、
ヒツジ、及びニワトリ抗体を含む。本用語は、ポリクローナル、モノクローナル、単一特
異性、多特異性、非特異性、ヒト化、ラクダ化、一本鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブ
リッド、変異型、及びＣＤＲ移植（ｇｒａｆｔｅｄ）抗体を含むが、これらに限定されな
い。本発明の目的のために、特に明記しない限り、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃ
Ｆｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、ＶＨＨ（ナノボディとしても称される）などの抗体断片、及び抗原
結合機能を保持する他の抗体断片もまた含まれる。「抗原結合ドメイン」という用語は、
抗原の一部または全てに特異的に結合するか、または相補的な領域を含む抗体の部分を指
す。抗原が大きい場合、抗体は抗原の特定の部分にのみ結合し得る。「エピトープ」また
は「抗原決定基」は、抗体の抗原結合ドメインとの特異的相互作用を担う抗原分子の一部
分である。抗原結合ドメインは、１つ以上の抗体可変ドメイン（例えば、ＶＨドメインか
らなる、いわゆるＦｄ抗体断片）によって提供され得る。抗原結合ドメインは、抗体軽鎖
可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含むことができる。抗体可変領域は、
抗体の特異性を一緒に決定する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ラクダ及びラマ（Ｃａ
ｍｅｌｉｄａｅ，ｃａｍｅｌｉｄｓ）由来の抗体には、重鎖のみによって形成され、軽鎖
を欠いている独自の種類の抗体を含む。このような抗体の抗原結合部位は、ＶＨＨとして
称される単一のドメインである。このトポロジーを有するように生じさせ、または操作さ
れた抗体は、「ラクダ化抗体」または「ナノボディ」と呼ばれている。例えば、参照によ
り組み込まれる、米国特許第５，８００，９８８号及び同第６，００５，０７９号ならび
に国際公開第９４／０４６７８号及び国際公開第９４／２５５９１号を参照されたい。特
定の実施形態では、本発明によって提供される方法において使用するための抗体は、ヒト
、ヒト化またはキメラである。本発明によって提供される方法において使用するための抗
体は、異なる実施形態では、ヒト：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４、そ
れらのキメラを含む、異なるフレームワーク領域を使用することができる。

いくつかの実施形態では、本出願で論じた特定の抗体、または関連する抗体は、本発明
によって提供される方法において使用される。参照抗体の（「関連する抗原結合断片」を
包含する）「関連する抗体」である抗体は、標的抗原への結合に対して参照抗体と競合す
るか（例えば、いくつかの実施形態では、同じ、重複する、または隣接するエピトープに
対する競合）、参照抗体のエピトープ特異性を有するか、参照抗体の相補性決定領域（Ｃ
ＤＲ）を含むか（いくつかの実施形態では、ＣＤＲ全体に１、２、３、４、または５個ま
での保存的アミノ酸置換、または各ＣＤＲに１つまたは２つまでの保存的置換が存在し得
る）、または参照抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ドメインを含む（または、可変ドメインに
対して少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９％、またはそれ以上
のアミノ酸同一性を有することができ、任意のアミノ酸変化がフレームワーク領域にあり
、及び保存的または非保存的であり得る）、抗体（及びその抗原結合断片）を包含する。
いくつかの実施形態では、保存的置換はＢＬＡＳＴｐのデフォルトパラメータによって決
定され、一方、他の実施形態では、保存的突然変異はクラス置換の範囲内にあり、これら
のクラスは脂肪族（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン）、ヒドロキ
シルまたは硫黄／セレン含有（セリン、システイン、セレノシステイン、トレオニン、メ
チオニン）、環状（プロリン）、芳香族（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン
）、塩基性（ヒスチジン、リジン、アルギニン）、及び酸性ならびにアミド（アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン）である。当業者であれば、一般的に、
ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が、実質的に生物学的活性を変化さ
せないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎｅｔａｌ．（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧｅｎｅ，ＴｈｅＢｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍ
ｍｉｎｇｓＰｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈＥｄ．）を参照されたい）。加えて
、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を妨害する可能性が低
い。これにより、例えば、ベドリズマブに関連する抗体は、異なる実施形態では、例えば
、α４β７インテグリンへの結合に対してベドリズマブと競合する、ベドリズマブのエピ
トープ特異性を有する、ベドリズマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むか、またはベド
リズマブの可変重鎖及び可変軽鎖ドメインを含み得る。

本発明によって提供される方法のいくつかの実施形態では、抗体は、免疫グロブリン以
外のスキャフォールドに基づく抗原結合分子で置き換えることができる。例えば、当該分
野において既知の非免疫グロブリンスキャフォールドとしては、小モジュラー免疫薬（例
えば、米国特許出願公開第２００８０１８１８９２号及び同第２００８０２２７９５８号
を参照されたい）、テトラネクチン、フィブロネクチンドメイン（例えば、ＡｄＮｅｃｔ
ｉｎｓであり、２００７年４月１２日に公開された米国特許出願公開第２００７／００８
２３６５号を参照されたい）、プロテインＡ、リポカリン（例えば、米国特許第７，１１
８，９１５号を参照されたい）、アンキリンリピート、及びチオレドキシンが挙げられる
。非免疫グロブリンスキャフォールドに基づく分子は、一般的に、ファージディスプレイ
法（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，ＭｅｔｈｏｄＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８：１－３
７（２００２）を参照されたい）、リボソームディスプレイ法（例えば、Ｈａｎｅｓｅ
ｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．４５０：１０５－１１０（１９９９）及びＨｅａｎ
ｄＴａｕｓｓｉｇ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２９７：７３－８２（２０
０５）を参照されたい）、または高親和性結合配列を特定するための当技術分野において
既知の他の技術（Ｂｉｎｚｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１２５７－
６８（２００５）、Ｒｏｔｈｅｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．２０：１５９９－１６
１０（２００６）、及び米国特許第７，２７０，９５０号、同第６，５１８，０１８号、
ならびに同第６，２８１，３４４号もまた参照されたい）によるライブラリのインビトロ
選択によって生成される。

がん免疫治療
ある特定の実施形態では、がん免疫治療は、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブまた
はペムブロリズマブなどのＰＤ－１拮抗薬による、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリム
マブまたはトレミリムマブなどのＣＴＬＡ４拮抗薬による、もしくはＰＤ－１拮抗薬及び
ＣＴＬＡ４拮抗薬の両方による治療を含む。他のがん免疫治療は、ＣＣＲ２（ヒトＧｅｎ
ｅＩＤ７２９２３０）拮抗薬（例えば、抗ＣＣＲ２抗体）、ｐａｎ－ＲＡＦキナーゼ阻
害剤（例えば、ＭＬＮ２４８０、ＣＡＳ１０９６７０８－７１－２）、及びＰＤ－１拮抗
薬及び／またはＣＴＬＡ４拮抗薬の併用を含む、これらの組み合わせを含む。ある特定の
実施形態では、がん免疫治療は、手術、化学療法及び放射線などの他の抗がん治療と併用
することができる。

ある特定の実施形態では、がん免疫治療は、Ｔ細胞共受容体を調節することを含むこと
ができる。いくつかの実施形態では、これは、可溶性媒介物質（例えば、ＣＤ２８、４１
ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭまたはこれらの組み合わせ
）を含む１つ以上の活性化受容体または免疫調節物質を刺激すること、可溶性媒介物質（
例えば、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＰＤＬ－２、ＩＤＯ、ＬＡ
Ｇ３、ＩＣＯＳ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ３、ＣＳＦ－１Ｒまたはこれらの組み合わせ）を含
む１つ以上の阻害性受容体または免疫調節物質、もしくはこれらの組み合わせを拮抗させ
ること、例えば、１つ以上の活性化受容体を作動させること、１つ以上の阻害性受容体を
拮抗させることを包含する。いくつかの実施形態では、がん免疫治療は、Ｂ７及びＣＤ２
８関連（例えば、ＰＤＬ－１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、またはこれ
らの組み合わせ）、ＴＮＦ／ＴＮＦＲ関連（例えば、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ
、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、またはこれらの組み合わせ）、抑制骨髄
（例えば、ＣＳＦ１Ｒ）、可溶性媒介物質（例えば、ＩＤＯ、ＣＸＣＲ４、またはこれら
の組み合わせ）、ＮＫ細胞（例えば、ＫＩＲ’ｓ、ＮＫＧ２Ａ／Ｄ、ＣＤ２４４、または
これらの組み合わせ）、Ｉｇスーパーファミリー（例えば、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、または
これらの組み合わせ）、及び上記の組み合わせなどの標的クラスを調節することを含む。
これにより、特定の実施形態では、がん免疫治療は、４－１ＢＢ（ヒトＧｅｎｅＩＤ３６
０４）、Ｂ７Ｈ３（ヒトＧｅｎｅＩＤ８０３８１）、Ｂ７Ｈ４（ヒトＧｅｎｅＩＤ７９
６７９）、ＣＤ２７（ヒトＧｅｎｅＩＤ９３９）、ＣＤ４０（ヒトＧｅｎｅＩＤ９５
８）、ＣＤ４０Ｌ（ヒトＧｅｎｅＩＤ９５９）、ＣＤ２４４（ヒトＧｅｎｅＩＤ５１
７４４）、ＣＳＦ１Ｒ（ヒトＧｅｎｅＩＤ１４３６）、ＣＴＬＡ４、ＣＸＣＲ４（ヒト
ＧｅｎｅＩＤ７８５２）、ＧＩＴＲ（ヒトＧｅｎｅＩＤ８７８４）、ＩＤＯ（ヒトＧ
ｅｎｅＩＤ３６２０）、ＩＣＯＳ（ヒトＧｅｎｅＩＤ２９８５１）、ＫＩＲ’ｓ（Ｋ
ＩＲ２ＤＬ１ヒトＧｅｎｅＩＤ３８０２、ＫＩＲ２ＤＬ３ヒトＧｅｎｅＩＤ３８０４
）、ＮＫＧ２Ａ（ヒトＧｅｎｅＩＤ３８２１）、ＮＫＧ２Ｄ（ヒトＧｅｎｅＩＤ２２９
１４）、ＯＸ４０（ヒトＧｅｎｅＩＤ７２９３）、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１（ヒトＧｅｎ
ｅＩＤ２９１２６）、ＰＤ－Ｌ２（ヒトＧｅｎｅＩＤ８０３８０）、ＴＩＭ－３（ヒト
ＧｅｎｅＩＤ８４８６８）、ＶＩＳＴＡ（ヒトＧｅｎｅＩＤ６４１１５）、またはこ
れらの組み合わせのうちの１つ以上の調節物質を提供すること、例えば、単一の標的のた
めの１つ以上の調節物質、または２つ以上の標的のための１つ以上の調節物質を提供する
ことを含む。

いくつかの実施形態では、例えば、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害す
るポリペプチドが指示される本発明に一致するがん免疫治療は、ＯＸ４０作動薬、ＣＤ２
７作動薬、ＧＩＴＲ作動薬、４－１ＢＢ作動薬、またはＣＤ４０作動薬などの免疫活性化
を作動させるがん免疫治療、及びＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１拮抗薬、ＩＣＯＳ拮抗薬、Ｌ
ＡＧ３拮抗薬、ＩＤＯ１拮抗薬、またはＴＩＭ３拮抗薬などの１つ以上の負のチェックポ
イントを拮抗させるもの、または例えばＧＩＴＲ作動薬とＰＤ１拮抗薬の組み合わせなど
の上記のいずれかの組み合わせを含むことができる。そのような分子は、例えば、ＯＸ４
０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２７、ＣＤ４０などの細胞表面受容体のための、抗体または抗体
関連物質などの大きなもの、または細胞内標的もしくは酵素標的のための、ＩＤＯ１など
の小さなものとすることができる。

ある特定の実施形態では、例えば、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害す
るポリペプチドが指示される本発明に一致するがん免疫治療は、ＣＴＬＡ４拮抗薬（イピ
リムマブなど）と、ＰＤ－１拮抗薬（例えば、ニボルマブ）、ＯＸ４０作動薬（ＭＥＤＩ
６４６９抗体であり、Ｐｏｗｄｅｒｌｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３
３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒＴＰＳ３０９１），Ｅｇｇｅｒｍｏｎｔａｎ
ｄＲｏｂｅｒｔ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１１：１８１－２（２０１
４）を参照されたい）、ＣＤ２７作動薬（例えば、バルリルマブ、ＣＥＬＬＤＥＸＴｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓであり、例えば、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ３：２７（２０１５）、米国特許第９１６９３２５号
を参照されたい）、ＫＩＲ拮抗薬（例えば、リリルマブであり、例えば、ＣＡＳ：１００
０６７６－４１－４、ＫＥＧＧ：Ｄ１０４４４、ＰｕｂＣｈｅｍ：１７２２３２５３７を
参照されたい）、またはＩＤＯ拮抗薬（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０（エパカドスタッ
ト）であり、例えば、ＰｕｂＣｈｅｍ９１４４７１－０９－３を参照されたい）との組み
合わせ；ＰＤ－１拮抗薬（例えば、ニボルマブ）と、ＣＴＬＡ４拮抗薬（例えば、イピリ
ムマブ）または４１ＢＢ作動薬（例えば、ＰＦ０５０８２５６６）との組み合わせ；もし
くは前述の組み合わせから選択される。

ある特定の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペ
プチド、例えば、ベドリズマブのＣＤＲを含む抗体は、ｇｉ－ｉｒＡＥの１つ以上の症状
の出現前に、がん免疫治療を用いて治療される患者に一次予防として投与される。他の実
施形態では、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば
、ベドリズマブのＣＤＲを含む抗体は、がん免疫治療の後または治療中に、ｇｉ－ｉｒＡ
Ｅの１つ以上の症状に応じて治療設定において投与される。予防または治療のために、Ｍ
ＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば、ベドリズマブ
のＣＤＲを含む抗体を使用するか否かの決定は、がん免疫治療単独の挙動から生じ得る。
例えば、がん免疫治療が患者の３０％未満でｇｉ－ｉｒＡＥを引き起こす場合、ＭＡｄＣ
ＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば、ベドリズマブのＣＤ
Ｒを含む抗体は、治療設定で投与される。がん免疫治療が患者の３０％～５０％でｇｉ－
ｉｒＡＥを引き起こす場合、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペ
プチド、例えば、ベドリズマブのＣＤＲを含む抗体は、予防設定または治療設定のいずれ
かで投与される。がん免疫治療が患者の５０％より多くでｇｉ－ｉｒＡＥを引き起こす場
合、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば、ベドリ
ズマブのＣＤＲを含む抗体は、予防設定で投与される。

ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば、ベドリズ
マブのＣＤＲを含む抗体が、予防設定で、または任意に治療設定で投与され得るがん免疫
治療の例は、イピリムマブまたはトレミリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体などの、ＣＴＬ
Ａ４拮抗薬を含むがん免疫治療である。例えば、例えば、メラノーマ、非小細胞肺癌また
は頭頚部癌におけるＣＴＬＡ４拮抗薬とＰＤ１拮抗薬との組み合わせ；例えば、転移性結
腸直腸癌などの固形腫瘍癌における、トレメリムマブなどのＣＴＬＡ４拮抗薬と、ＭＥＤ
Ｉ６４６９抗体などのＯＸ４０作動薬との組み合わせ；例えば、固形腫瘍癌またはリンパ
腫における、ＣＴＬＡ４拮抗薬と、リリルマブなどのＫＩＲ拮抗薬との組み合わせ；例え
ば、メラノーマにおける、イピリムマブなどのＣＴＬＡ４拮抗薬と、バルリルマブなどの
ＣＤ２７作動薬との組み合わせ；例えば、メラノーマにおける、イピリムマブなどのＣＴ
ＬＡ４拮抗薬と、ＩＮＣＢ０２４３６０（エパカドスタット）などのＩＤＯ拮抗薬との組
み合わせ；または、例えば、ＥＧＦＲ突然変異型非小細胞肺癌における、トレメリムマブ
などのＣＴＬＡ４拮抗薬と、エルロチニブまたはゲフィチニブなどの上皮増殖因子受容体
（ＥＧＦＲ）拮抗薬との組み合わせは、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害
するポリペプチド、例えば、ベドリズマブのＣＤＲを含む抗体を使用することができ、予
防設定で、または任意に治療設定で投与される。

ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば、ベドリズ
マブのＣＤＲを含む抗体が治療設定で投与されるがん免疫治療の例は、ＰＤ－１拮抗薬、
例えばニボルマブまたはペンブロリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体を含むがん免疫治療であ
る。例えば、頭頚部癌（例えば、ＨＮＳＣＣ）などの固形腫瘍癌における、ニボルマブな
どのＰＤ－１拮抗薬と、リリルマブなどのＫＩＲ拮抗薬との併用；頭頚部癌、卵巣癌、結
腸直腸癌、腎細胞癌または膠芽細胞腫などの固形腫瘍癌における、ニボルマブなどのＰＤ
－１拮抗薬と、バルリルマブなどのＣＤ２７作動薬との併用；または、例えば、腎細胞癌
及び小細胞肺癌などの固形腫瘍癌における、ペンブロリズマブなどのＰＤ－１拮抗薬と、
ＰＦ－０５０８２５６６（ウトミルマブ）などの４－１ＢＢ作動薬との併用は、ＭＡｄＣ
ＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば、ベドリズマブのＣＤ
Ｒを含む抗体を使用することができ、治療設定で投与される。ＭＡｄＣＡＭ－α４β７イ
ンテグリン結合を阻害するポリペプチド、例えば、ベドリズマブのＣＤＲを含む抗体が治
療設定で投与されるがん免疫治療の追加の例は、薬剤、例えば、ＴＩＭ３、４－１ＢＢ、
Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＣＲ２、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２４４、ＣＳＦ
１Ｒ、ＣＸＣＲ４、ＧＩＴＲ、ＩＤＯ、ＩＣＯＳ、ＫＩＲ（例えば、ＫＩＲ２ＤＬ１また
はＫＩＲ２ＤＬ３）、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＯＸ４０、ＲＡＦキナーゼ、またはＶＩ
ＳＴＡを標的とする単剤を含むがん免疫治療である。例えば、ニボルマブなどのＰＤ－１
拮抗薬と、ＧＩＴＲ活性化因子との併用は、例えば、卵巣癌の治療に使用されてもよい。

ＰＤ－１拮抗薬
プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）は、免疫調節及び末梢性寛容の維持において重
要な役割を果たすことが認識されている。ＰＤ－１はナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ
細胞で適度に発現され、リンパ球、単球及び骨髄細胞上でのＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝
達によって上方制御される（Ｓｈａｒｐｅ，Ａ．Ｈ，ｅｔａｌ．（２００７）Ｎａｔｕ
ｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；８：２３９－２４５）。

「ＰＤ－１拮抗薬」は、Ｔ細胞、がん細胞、マクロファージ及び抗原提示細胞（ＡＰＣ
）などの相互作用する細胞型の表面上に発現されるＰＤ－１及びその同族のリガンド（例
えば、ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２）との相互作用を調節する（特定の実施形態で
は、遮断または阻害する）任意の化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ－１（ヒト
ＧｅｎｅＩＤ２９１２６）及びそのリガンドの代替名または同義語としては、ＰＤ－１
についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が挙げられ、ＰＤ－Ｌｌにつ
いてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤ－Ｌ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈが挙
げられ、ＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＰ
Ｄ２７３が挙げられる。ヒト対象が処置される本発明の治療方法、薬剤及び使用のいずれ
においても、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－ＬｌのヒトＰＤ－１への結合を阻害または遮
断し、好ましくはヒトＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合を阻害または遮
断する。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩＬｏｃｕｓＮｏ．：ＮＰ００５００
９で見ることができる。ヒトＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、ＮＣＢＩＬｏ
ｃｕｓＮｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５にそれぞれ見ることができ
る。

本発明の治療方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて有用なＰＤ－１拮抗薬は、ＰＤ－
１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１
に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合断片を含む。ｍ
Ａｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含んで
もよい。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩ
ｇＧ４定常領域からなる群から選択され、いくつかの実施形態では、ヒト定常領域はＩｇ
Ｇ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ
、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。
ＰＤ－１拮抗薬を投与してＰＤ－１活性を阻害することは、「抗ＰＤ－１治療」である。

ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用に有用なｍＡｂの例は、米国
特許第７５２１０５１号、米国特許第８７７９１０５号、米国特許第８００８４４９号、
米国特許第８９００５８７号、米国特許第８９５２１３６号、米国特許第８３５４５０９
号、米国特許第８７３５５５３号、米国特許第９１０２７２８号、米国特許第８９９３７
３１号、米国特許第９１０２７２７号、米国特許第９１８１３４２号、米国特許第８９２
７６９７号、米国特許第８９４５５６１号、米国特許第７４８８０２号、米国特許第７３
２２５８２号、米国特許第７５２４４９８号及び米国特許第９２０５１４８号に記載され
ている。本発明の治療方法、薬剤及び使用にＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的抗ヒトＰ
Ｄ－１ｍＡｂとしては、商標名ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）で米国において市販されて
いる、ペムブロリズマブ（旧ＭＫ－３４７５及びラムブロリズマブであり、ＣＡＳ：１３
７４８５３－９１－４、ＫＥＧＧ：Ｄ１０５７４を参照されたい）、ＷＨＯＤｒｕｇ
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ１６１－１６２（２０１
３）に記載の構造を有するヒト化ＩｇＧ４ｍＡｂまたは関連する抗体、商標名ＯＰＤＩ
ＶＯ（登録商標）で米国において市販されている、ニボルマブ（旧ＯＮＯ－４５３８、Ｍ
ＤＸ１１０６またはＢＭＳ－９３６５５８であり、ＣＡＳ：９４６４１４－９４－４、Ｋ
ＥＧＧ：Ｄ１０３１６、ＰｕｂＣｈｅｍ：１６３３１２３４６を参照されたい）、ＷＨＯ
ＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ６８－６
９（２０１３）に記載の構造を有するヒトＩｇＧ４ｍＡｂまたは関連する抗体、ピディ
リズマブ（ＣＴ－０１１、ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ－１としても知られており、ＣＡＳ：
１０３６７３０－４２－３、ＰｕｂＣｈｅｍ：１７２２３２４８３、ＫＥＧＧ：Ｄ１０３
９０を参照されたい）、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎ
ｏ．４，ｐａｇｅ４３４（２０１２）に記載の構造を有するヒトＩｇＧ４ｍＡｂまたは
関連する抗体、及び国際公開第２００８／１５６７１２号に記載されているヒト化抗体ｈ
４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７または関連する抗体、ＰＤＲ－１００
、ＳＨＲ－１２１０、ＲＥＧＮ－２８１０、ＭＥＤＩ－０６８０、ＢＧＢ－１０８、ＰＦ
－０６８０１５９１が挙げられるが、これらに限定されない。

ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、本発明の治療方法、医薬及び使用において有用なｍＡｂの例
は、国際公開第２０１３／０１９９０６号、国際公開第２０１０／０７７６３４号、及び
米国特許第８３８３７９６号に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用におけ
るＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂとしては、アテゾリズマブ
（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）
、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）及び国際公開第２０１３／０１９９０６号の配
列番号２４及び配列番号２１それぞれの重鎖及び軽鎖可変領域を含むか、またはこれらの
可変ドメインのＣＤＲを含む抗体が挙げられる。

本発明の治療方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ－１拮抗薬として
は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒト
ＰＤ－Ｌ１、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合したＰＤ－Ｌ
１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質に特異的
に結合するイムノアドヘシンが挙げられる。ＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシ
ン分子の例は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３
４２号に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１拮抗薬とし
て有用な特異的融合タンパク質には、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ
－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られている）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ
－００１、ＳＨＲ－１２１０、ＡＭＰ－２２４、ＲＥＧＮ－２８１０、ＭＥＤＩ－０６８
０、ＢＧＢ－１０８、ＰＦ－０６８０１５９１、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及び
ＢＭＳ－９３６５５９、ならびにＡＭＰ－２２４から選択される。

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ
－００１、ＳＨＲ－１２１０、ＡＭＰ－２２４、ＲＥＧＮ－２８１０、ＭＥＤＩ－０６８
０、ＢＧＢ－１０８、及びＰＦ－０６８０１５９１、ならびにＡＭＰ－２２４から選択さ
れる。

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、ペムブロリズマブ及びニボルマブから選
択される。

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬はニボルマブである。

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬はペムブロリズマブである。

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びＢ
ＭＳ－９３６５５９から選択される。

本発明の治療方法、薬剤及び使用のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、ニボ
ルマブの抗原結合断片を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。

本発明の治療方法、薬剤及び使用のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、本発
明の治療方法、薬剤及び使用のいくつかの実施形態では、ペムブロリズマブの抗原結合断
片を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。

本発明の治療方法、薬剤及び使用の他の実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－
１に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であり、（ａ）本明細
書に記載の抗体またはその変異体の重鎖可変領域、及び（ｂ）本明細書に記載の抗体また
はその変異体の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異体の重鎖可変領域配
列は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に１７個までの保存的アミノ酸置
換を有することを除いて、参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に１０
、９、８、７、６または５個未満の保存的アミノ酸置換を有する。ある特定の実施形態で
は、変異体の軽鎖可変領域配列は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に５
個までの保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一であり、好ましくは
フレームワーク領域に４、３、または２個未満の保存的アミノ酸置換を有する。

ＣＴＬＡ４拮抗薬
ヒトＣＴＬＡ４（ＣＹＴＯＴＯＸＩＣＴＬＹＭＰＨＯＣＹＴＥ－ＡＳＳＯＣＩＡＴ
ＥＤ４、別名、ＣＤ１５２）は、活性化Ｔ細胞上で発現される免疫グロブリンスーパーフ
ァミリータンパク質である。ヒト型ＣＴＬＡ４遺伝子は、１９８０年代後半及び１９９０
年代初頭にクローン化された。ＣＴＬＡ４の配列及び相同体は周知であり、容易に入手可
能である。例えば、参照により組み込まれる、ＯＭＩＭ１２３８９０、ヒト遺伝子ＩＤ１
４９３、参照配列のＨｏｍｏｌｏｇｅｎｅ３８２０を参照されたい。可溶性ＣＴＬＡ４は
、少なくとも部分的にＣＤ２８介在性Ｔ細胞活性化を阻止するように作用し、これにより
、ＣＴＬＡ４を阻害することにより、とりわけ、Ｔ細胞活性化を抑制し、免疫系を活性化
することができ、次に、がん細胞を攻撃することができる。ＣＴＬＡ４を阻害する１つの
方法は、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合断片を用いることである。ＣＴＬＡ４活性
を阻害するためのＣＴＬＡ４拮抗薬の使用は、「抗ＣＴＬＡ４療法」である。ＣＴＬＡ４
拮抗薬は、抗ＣＴＬＡ４抗体を含む。

特定の実施形態では、本発明により提供される方法で使用するための抗ＣＴＬＡ４抗体
は、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙによっ
て登録された商標名ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）で販売されている）または関連する抗体も
しくはその抗原結合断片である。米国特許第６，９８４，７２０号及び同第７，６０５，
２３８号は、イピリムマブの配列を提供し、これらは参照により組み込まれる。ＣＡＳ４
７７２０２－００－９、ＰｕｂＣｈｅｍ４７２０６４４７、及びＫｅｇｇＤ０４６０３
もまた参照されたい。

本発明により提供される方法における抗ＣＴＬＡ４治療のための他の抗体としては、米
国特許第６，６８２，７３６号及び同第８，８８３，９８４号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ａｍｇｅ
ｎ：トレメリムマブ／チシリムマブについて記載している）に記載されているもの及び関
連する抗体；米国特許第７，０３４，１２１号（ＧｅｎｅｔｉｃｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ
）に記載されているもの及び関連する抗体；米国特許出願公開第２００３００８６９３０
Ａ１号に記載されているもの及び関連する抗体；特許出願公開第ＷＯ２００６０２９２１
９Ａ２号に記載されているもの及び関連する抗体；Ｂ７リガンドに対するＣＴＬＡ４の結
合を阻害することなくＴ細胞応答を増加させる米国特許第８，２６３，０７３号に記載さ
れているもの及び関連する抗体；可溶性形態のＣＴＬＡ４に特異的な米国特許第８，６９
７，８４５号に記載されているもの及び関連する抗体；ヒト化された米国特許出願公開第
２０１４０１０５９１４号に記載されているもの及び関連する抗体；国際公開第２０１６
０１５６７５号に記載されているもの及び関連抗体が挙げられる。上記の刊行物は、本発
明によって提供される方法において有用な抗ＣＴＬＡ４抗体、ならびに抗体と互いの組み
合わせ及び刊行物に記載されている組み合わせレジメンの説明のために、参照により本明
細書に組み込まれる。

参照により組み込まれる米国特許第９，０８４，７７６号は、本発明と一致して使用す
るために適合され得る、すなわち、抗ＰＤ－１療法／抗ＣＴＬＡ４併用療法からのｇｉ－
ｉｒＡＥを改善するためのＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する１つ以上
のポリペプチドを投与することにより適合され得るがん治療のための抗ＰＤ－１抗体をＣ
ＴＬＡ４抗体と併せて使用する併用方法を記載している。米国特許第８，６８５，３９４
号に記載される化学療法剤と共に抗ＣＴＬＡ４抗体を使用する併用方法はまた、本発明に
おいて使用するために、任意に、例えば、抗ＰＤ－１治療によるものも含まれ得る、例え
ば、抗ＣＴＬＡ４併用治療からのｇｉ－ｉｒＡＥを改善するために、ＭＡｄＣＡＭ－α４
β７インテグリン結合を阻害する１つ以上のポリペプチドを投与することにより適合させ
ることができる。また、米国特許第８，２２６，９４６号に記載されている抗ＣＴＬＡ４
抗体と光活性化療法と併用する方法は、本発明により提供される方法に同様に適合させる
ことができ、例えば、光活性化治療は、抗ＣＴＬＡ４治療及び／または抗ＰＤ－１治療と
組み合わせることができ、そしてＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する１
つ以上のポリペプチドが提供され、ｇｉ－ｉｒＡＥを改善される。米国特許出願公開第２
０１００３３００９３号明細書は、様々なＣＴＬＡ４抗体とチモシンペプチドとの組み合
わせを記載しており、これらの抗体及び関連する抗体は、単独で、または本発明と一致す
るチモシンペプチドと併用して使用することができる。米国特許第８，４７５，７９０号
に記載されている抗ＣＴＬＡ４抗体と抗ＣＤ１３７（作動薬）との併用療法もまた、本発
明によって提供される方法によって、例えば、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合
を阻害する１つ以上のポリペプチドを投与して、この併用からのｇｉ－ｉｒＡＥを改善す
ることによって増強させることもできる。本発明によって提供される方法から、例えば、
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害してｇｉ－ｉｒＡＥを改善する１つ以上
のポリペプチドを投与することによって恩恵を被ることができる追加の抗ＣＴＬＡ４治療
併用療法は、米国特許第２０１３０１５６７６８Ａ１号（抗ＣＴＬＡ４治療及びＢＲＡＦ
阻害剤を用いた併用療法を記載している）；国際公開第２０１３０１９６２０Ａ２号（抗
ＣＴＬＡ４治療、ＢＲＡＦ阻害剤、及びＭＥＫ阻害剤得尾用いた併用治療を記載している
）；米国特許第２０１５０２８３２３４Ａ１号（抗ＣＴＬＡ４治療及び抗ＫＩＲ治療の併
用）；米国特許第２０１４０３２３５３３Ａ１号（チューブリン調節物質と併用される抗
ＣＴＬＡ４）；国際公開第２０１５０５８０４８Ａ１号（ＶＥＧＦ拮抗薬との併用を記載
している）；米国特許第２０１５０３２８３１１号（ＭＥＤＩ４７３６との併用を記載し
ている）；国際公開第２０１５１２５１５９Ａ１号（ＩＬ－２ＲＰ作動薬との併用、任意
に抗ＰＤ－１治療との併用を記載している）に記載されている。

米国特許第９，０６２，１１１号に記載されている抗ＣＴＬＡ４治療投薬スケジュール
は、対象からの抗ＣＴＬＡ４抗体のクリアランスを減少させる米国特許出願公開第２０１
５００７９１００Ａ１号に記載されている方法と同様に、本発明によって提供される方法
において使用することができ、参照により組み込まれる。

ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチド
細胞表面分子「α４β７インテグリン」または「α４β７」は、α₄鎖（ＣＤ４９Ｄ、
ＩＴＧＡ４）及びβ₇鎖（ＩＴＧＢ７）のヘテロ二量体である。各鎖は、代替的なインテ
グリン鎖を有するヘテロ二量体を形成して、α₄β₁またはα_Eβ₇を形成することができる
。ヒトα₄及びα₇遺伝子（（ＧｅｎＢａｎｋ（国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎ
ａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ），Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）ＲｅｆＳｅｑ登録番号がそれぞれＮＭ＿０００８
８５及びＮＭ＿０００８８９）は、Ｂリンパ球及びＴリンパ球、具体的にはメモリーＣＤ
４＋リンパ球によって発現される。多くのインテグリンに特有であるα４β７は、休止状
態または活性化状態のいずれかで存在することができる。α４β７インテグリンのリガン
ドとしては、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネクチン、及び粘膜アドレシン（
ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ－１））が挙げられる。α４β７インテグリンは、
腸間膜リンパ節及び消化管粘膜の内皮に発現される粘膜アドレシン細胞接着分子－１（Ｍ
ＡｄＣＡＭ－１）との接着相互作用を通して、リンパ球のＧＩ粘膜及び腸管関連リンパ組
織（ＧＡＬＴ）への移動を媒介する。

上記のように、抗α４β７抗体、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体、可溶性インテグリンサブユニッ
ト（Ｆｃ融合などの融合タンパク質を含む）、及び可溶性ＭＡｄＣＡＭ（Ｆｃ融合タンパ
ク質などの融合タンパク質を含む）が含まれる様々なポリペプチドが、ＭＡｄＣＡＭ－α
４β７インテグリン結合を阻害することができる。これらのポリペプチドのいずれかのＭ
ＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するための使用は、「抗α４β７治療」で
ある。

抗α４β７インテグリン抗体
本発明によって提供される方法において使用するための抗α４β７抗体は、ある特定の
実施形態では、α４鎖上のエピトープ（例えば、ヒト化ＭＡｂ２１．６（Ｂｅｎｄｉｇ
ｅｔａｌ．、米国特許第５，８４０，２９９号）、β７鎖上のエピトープ（例えば、Ｆ
ＩＢ５０４またはヒト化誘導体（例えば、Ｆｏｎｇｅｔａｌ．、米国特許第７，５２
８，２３６号））、またはα４鎖とβ７鎖との会合によって形成される組み合わせエピト
ープに結合することができる。一態様では、抗体はα４β７インテグリン複合体に特異的
であり、例えば、抗体はα４β７複合体上の組み合わせエピトープに結合するが、鎖が互
いに会合していない限り、α４鎖またはβ７鎖上のエピトープに結合しない。α４インテ
グリンとβ７インテグリンとの会合は、例えば、エピトープを共に含む両方の鎖上に存在
する近接残基をもたらすか、適切なインテグリンパートナーの非存在下またはインテグリ
ン活性化の非存在下では抗体結合にアクセスできないエピトープ結合部位を、一方の鎖、
例えばα４インテグリン鎖またはβ７インテグリン鎖上に立体配座的に露出させることに
よって、組み合わせエピトープを作り出すことができる。別の態様では、抗α４β７抗体
は、α４インテグリン鎖とβ７インテグリン鎖の両方に結合し、これにより、α４β７イ
ンテグリン複合体に特異的である。α４β７インテグリン複合体に特異的なこのような抗
体は、α４β７に結合するがα４β１に結合することができず、及び／または、例えば、
α_Eβ７に結合することができない。別の態様では、抗α４β７抗体は、Ａｃｔ－１抗体
と同じまたは実質的に同じエピトープに結合する（Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｉ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３（４）：１８５７－１８６２（１９８４）、
Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１（２）：７
１７－７２９，１９９３、Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６９（１１）：８３４８－８３５４，１９９４）。ネズミＡｃｔ－１モノクロー
ナル抗体を産生するマウスＡＣＴ－１ハイブリドーマ細胞株は、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，４０ＬａｎｄｓｄｏｗｎｅＳｔｒｅｅｔ
，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ０２１３９，Ｕ．Ｓ．Ａ．に代わって、Ａｍｅｒｉｃａｎ
ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，１０８０１Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ
ｙＢｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ．２０１１０－２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ
．において、受託番号ＰＴＡ－３６６３として、２００１年８月２２日にブダペスト条約
の規定の下で寄託された。別の態様では、抗α４β７抗体は、米国特許出願公開第２０１
０／０２５４９７５号に提供されるＣＤＲを使用するヒト抗体またはα４β７結合タンパ
ク質である。

一態様では、抗α４β７抗体は、そのリガンド（例えば、粘膜アドレシン、例えば、Ｍ
ＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ－１）、フィブロネクチン及び／または血管アドレナ
リン（ＶＣＡＭ））の１つ以上へのα４β７の結合を阻害する。霊長類ＭＡｄＣＡＭは、
ＰＴＣ出願国際公開第９６／２４６７３号に記載されており、その教示全体が、この参照
により本明細書に組み込まれる。別の態様では、抗α４β７抗体は、ＶＣＡＭの結合を阻
害することなく、ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ－１）及び／またはフィブロネク
チンへのα４β７の結合を阻害する。

ベドリズマブ及び関連抗体
ある特定の実施形態では、本発明によって提供される方法で使用するための抗α４β７
抗体は、ベドリズマブ（ＣＡＳ登録番号９４３６０９－６６－３、ＡｍｅｒｉｃａｎＣ
ｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）または関連抗体である。いくつかの特定の実施形態で
は、抗α４β７抗体は、上で論じたマウスＡｃｔ－１抗体のヒト化バージョンである。一
般的に、ヒト化抗α４β７抗体は、マウスのＡｃｔ－１抗体の３つの重鎖相補性決定領域
（ＣＤＲ、ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５、及びＣＤＲ３、配列番号６）
と好適なヒト重鎖フレームワーク領域とを含有する重鎖を含有し、マウスのＡｃｔ－１抗
体の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８、及びＣＤＲ３、
配列番号９）と好適なヒト軽鎖フレームワーク領域とを含有する軽鎖も含有するであろう
。ヒト化Ａｃｔ－１抗体は、アミノ酸置換を伴うか、または伴わないコンセンサスフレー
ムワーク領域を含む、任意の好適なヒトフレームワーク領域を含有することができる。例
えば、フレームワークアミノ酸のうちの１つ以上は、マウスＡｃｔ－１抗体中の対応する
位置におけるアミノ酸などの別のアミノ酸に置き換えることができる。ヒト定常領域また
はその一部は、存在するならば、対立遺伝子変異型を含む、ヒト抗体のκまたはλ軽鎖、
及び／またはγ（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）、μ、α（例えば、α１、α２）、
δまたはε重鎖に由来することができる。特定の定常領域（例えば、ＩｇＧ１）、その変
異型またはその一部は、エフェクター機能に適合させるために選択することができる。例
えば変異した定常領域（変異型）は、Ｆｃ受容体への結合及び／または補体に結合する能
力を最小化するために、融合タンパク質に組み込むことができる（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ
ｅｔａｌ．，ＧＢ２，２０９，７５７Ｂ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎｅｔａｌ．，ＷＯ
８９／０７１４２；Ｍｏｒｇａｎｅｔａｌ．，ＷＯ９４／２９３５１，Ｄｅｃ．２２
，１９９４を参照されたい）。Ａｃｔ－１抗体のヒト化バージョンは、ＰＣＴ公開第ＷＯ
９８／０６２４８号及び同第ＷＯ０７／６１６７９号に記載されており、これらのそれぞ
れの教示全体が、この参照により本明細書に組み込まれる。

他の特定の実施形態では、本発明によって提供される方法で使用するための抗α４β７
ヒト化抗体は、ベドリズマブの重鎖可変領域（例えば、配列番号１のアミノ酸２０～１４
０を含む）と、ベドリズマブまたは変異型配列の軽鎖可変領域（例えば、配列番号２のア
ミノ酸２０～１３１または配列番号３のアミノ酸１～１１２を含む）とを含む。必要に応
じて、好適なヒト定常領域（複数可）が存在することができる。例えば、ヒト化抗α４β
７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０～４７０を含む重鎖と、配列番号３のアミノ酸１～
２１９を含む軽鎖とを含むことができる。別の例では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番
号１のアミノ酸２０～４７０を含む重鎖と、配列番号２のアミノ酸２０～２３８を含む軽
鎖とを含むことができる。ヒト残基に切り替えられた２つのマウス残基を有するベドリズ
マブのヒト化軽鎖は、ＬＤＰ－０２の軽鎖よりもヒトに近い（配列番号２を３と比べて）
。加えて、ＬＤＰ－０２は、いくらか疎水性の柔軟なアラニン１１４及び親水性部位（ア
スパラギン酸１１５）を有し、これらは、ベドリズマブでは、それぞれ、わずかに親水性
のヒドロキシル含有スレオニン及び疎水性の潜在的に内向きのバリン残基に置き換えられ
ている。

抗体配列へのさらなる置換は、例えば、重鎖及び軽鎖フレームワーク領域に対する突然
変異、例えば、ヒトＧＭ６０７ＣＬカッパ軽鎖可変領域の残基２上のイソロイシンのバ
リンへの突然変異；ヒトＧＭ６０７ＣＬカッパ軽鎖可変領域の残基４上のメチオニンの
バリンへの突然変異；ヒト２１／２８ＣＬ重鎖可変領域の残基２４上のアラニンのグリ
シンへの突然変異；２１／２８ＣＬ重鎖可変領域の残基３８でのアルギニンのリシンへ
の突然変異；２１／２８ＣＬ重鎖可変領域の残基４０でのアラニンのアルギニンへの突
然変異；２１／２８ＣＬ重鎖可変領域の残基４８上のメチオニンのイソロイシンへの突
然変異；２１／２８ＣＬ重鎖可変領域の残基６９上のイソロイシンのロイシンへの突然
変異；２１／２８ＣＬ重鎖可変領域の残基７１上のアルギニンのバリンへの突然変異；
２１／２８ＣＬ重鎖可変領域の残基７３上のスレオニンのイソロイシンへの突然変異；
またはこれらの任意の組み合わせ；及び重鎖ＣＤＲのマウスＡｃｔ－１抗体のＣＤＲ（Ｃ
ＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５、及びＣＤＲ３、配列番号６）による置き換
え、ならびに軽鎖ＣＤＲのマウスＡｃｔ－１抗体の軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、
ＣＤＲ２、配列番号８、及びＣＤＲ３、配列番号９）による置き換えとすることができる
。

いくつかの実施形態では、本発明によって提供される方法で使用するための抗α４β７
ヒト化抗体は、配列番号１のアミノ酸２０～１４０と少なくとも約９５％、９６％、９７
％、９８％、または９９％の配列同一性を有する（例えば、１００％同一の）重鎖可変領
域と、配列番号２のアミノ酸２０～１３１または配列番号３のアミノ酸１～１１２と少な
くとも約９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する（例えば
、これらの参照配列のいずれかと１００％同一の）軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実
施形態では、抗α４β７ヒト化抗体は、前述の参照配列に対して、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のアミノ酸置換を有してもよい。いくつかの実
施形態では、任意のアミノ酸置換は、保存的置換である。他の実施形態では、アミノ酸置
換は、非保存的である。ある特定の実施形態では、アミノ酸置換は、フレームワーク領域
内にある。他の実施形態では、置換はＣＤＲ内にあることができ、これらの実施形態では
、置換は保存的であることが好ましい。アミノ酸配列同一性は、デフォルトパラメータを
使用するＬａｓｅｒｇｅｎｅシステム（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗ
Ｉ）またはＢＬＡＳＴｐなどの好適な配列アライメントアルゴリズムを用いて決定するこ
とができる。ある特定の実施形態では、本発明によって提供される方法で使用するための
抗α４β７抗体は、ベドリズマブ（アメリカ化学会ＣＡＳ登録番号９４３６０９－６６－
３）である。

ベドリズマブ及び関連抗体は、静脈内注射、皮下注射、または注入のうちの１つ以上に
よってなど、任意の好適な方法によって、本発明によって提供される方法で投与されても
よい。静脈内注射に好適な製剤で、凍結乾燥形態で調製され得るものが、参照により組み
込まれる、米国特許出願公開第２０１４０３７７２５１号に記載されている。例えば、皮
下注射に好適な液体製剤は、参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１４０３
４１８８５号に記載されている。

いくつかの実施形態では、ベドリズマブは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１０８ｍｇ、１６
５ｍｇ、２００ｍｇ、２１６ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、またはそれ以
上の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ベドリズマブは、例えば、皮下で、０
．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．
２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇの用量
で、１０８ｍｇ、２００ｍｇ、２１６ｍｇ、４５０ｍｇ、１６０ｍｇ、または１６５ｍｇ
の用量で投与される。ベドリズマブは、１日１回、１週間に１回、１ヶ月に１回、または
１年に１回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ベドリズマブは、０週目、２週
目及び６週目に投与され、その後４週毎にまたは８週毎に投与される。いくつかの実施形
態では、ベドリズマブは、１回以上投与され、その後、少なくとも１ヶ月、少なくとも６
ヶ月、または少なくとも１年後に、ベドリズマブは１回以上投与される。いくつかの実施
形態では、２００、３００、または４５０ｍｇのベドリズマブは、０週目、２週目、及び
６週目に静脈内注入によって投与されてもよく、その後４週間の間隔で、または８週間の
間隔で投与されてよい。いくつかの実施形態では、２００、３００、または４５０ｍｇの
ベドリズマブは、０週目、２週目、及び６週目に静脈内注入によって投与されてもよく、
その後２週間の間隔で、３週間の間隔で、または４週間の間隔で、１０８、１６５、また
は２１６ｍｇのベドリズマブは、皮下投与されてもよい。いくつかの実施形態では、２０
０、４５０、または６００ｍｇのベドリズマブが、０週目、２週目、及び４週目に静脈内
注入によって投与されてもよく、その後、最終用量が、約７５、８０、８５、９０、９５
、または１００日目に、例えば、約８５～約９０日目の間に、約７５～約９０日目の間に
、または約８５～約１００日目の間に投与される。

ｇｉ－ｉｒＡＥの治療及び予防
本発明は、とりわけ、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害することによっ
て、対象においてｇｉ－ｉｒＡＥを治療する（または、例えば、ｇｉ－ｉｒＡＥを治療す
ることによりがんを治療する）方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明によっ
て提供される方法により治療される対象は、がん免疫治療（例えば、ＰＤ－１拮抗薬によ
る、ＣＴＬＡ４拮抗薬による、またはＰＤ－１拮抗薬とＣＴＬＡ４拮抗薬との両方による
）を受けているが、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドに
よる治療を受けていない好適な対照と比較すると、対象は下記のうちの１つ以上を呈する
：向上したコンプライアンス（例えば、治療中断、投薬量減少、または中止の発生率の低
下；より高い治療完了率、より長い治療期間）例えば、少なくとも５、１０、１５、２０
、２５、３０、３５、４０、４５、５０％、またはそれ以上向上したコンプライアンス；
がん免疫治療の有効性の有意な減少がないこと（例えば、有効性の３０、２５、２０、１
５、１０、または５％未満の減少；あるいはいくつかの実施形態では、５、１０、２０、
３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％、もしくはそれ以上の有効
性の増加のような有効性の増加）；ｇｉ－ｉｒＡＥのグレードの低下（例えば、少なくと
も１、２、３、４、または５グレードの平均グレードの低下；あるいは大腸炎または下痢
などのｇｉ－ｉｒＡＥの特定のグレードを有する対象の２０、３０、４０、５０、６０、
７０、８０、９０、または１００％、もしくはそれ以上の頻度の減少）、ｇｉ－ｉｒＡＥ
の持続時間の短縮（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０
、または５０％短縮した持続時間、例えば１、２、３、４、５、または６週間、１、２、
３、４、５、または６ヶ月間、もしくはそれ以上長い期間の短縮）、ｇｉ－ｉｒＡＥの発
症の遅延（１、２、３、４、５、または６週間、１、２、３、４、５、または６ヶ月間、
もしくはそれ以上長い期間の遅延）、コルチコステロイド（経口または全身）、抗生物質
（経口または非経口）、非コルチコステロイド免疫抑制薬、下部内視鏡検査、入院、また
はこれらの組み合わせの使用の減少もしくは解消（例えば、少なくとも５、１０、１５、
２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、または９
９％減少）；あるいは前述のいずれかの組み合わせ。

チェックポイント阻害薬（ＣＴＬＡ－４及び／またはＰＤ－１）を投与されている２７
７４人の患者による最近のメタ解析において、下痢の頻度は１１％～５１％であって、大
腸炎は、１％～１６％であった。全グレードの下痢の相対危険度（ＲＲ）は１．６４（９
５％ＣＩ：１．１９～２．２６；ｐ＝０．００２）であった。大腸炎に関しては、これは
１０．３５（９５％ＣＩ：５．７８～１８．５３；ｐ＜０．００００１）であった。イピ
リムマブに関連する下痢を評価する別のメタ解析（Ｎ＝１５７１）では、全グレードの下
痢の全体的な発生率は、４１．６％（９５％ＣＩ：３３．６％～５０．０％）であった。
この解析において、グレード≧３の下痢の全体的な発生率は８．４％（９５％ＣＩ：５．
５％～１２．７％）であった。全グレードの下痢に対するイピリムマブのＲＲは、１．６
３（９５％ＣＩ：１．３７～１．９７；ｐ＜０．００１）であり、グレード≧３の下痢に
ついては、２．１９（９５％ＣＩ：１．１１～４．３４；ｐ＝０．０２５）である。イピ
リムマブによるグレード２／３の大腸炎の発症までの期間中央値は、６．５週間である。
ニボルマブとイピリムマブとの併用で治療されたメラノーマを有する患者における最近の
第三相臨床試験では、下痢の発生率は４４％であって、グレード３／４で９％であった。
大腸炎は、患者の１２％で診断され、グレード３／４で８％であった。小腸結腸炎は、Ｐ
Ｄ－１阻害剤と比べてＣＴＬＡ－４阻害により頻繁に関連する。本発明によって提供され
る方法は、これらの合併症を全部または一部において改善することができる。

グレードに関わりなく、イピリムマブを投与されている（単独療法または併用療法で）
ｉｒＡＥを有する患者のほぼ半分が、治療の中断及び免疫調節薬（インフリキシマブを伴
う／伴わない全身性コルチコステロイド）を必要とした。治療中断／中止に至るこれらの
ｉｒＡＥの半分は、下痢／大腸炎である。大腸炎／下痢の管理のための現在のガイドライ
ンは、≧グレード２である場合、治療を中断し、グレード２が５日間を超えて継続する場
合は、プレドニゾンを開始するか、またはグレード３以上である場合、プレドニゾンを即
時開始するよう指示している。治療は、症状が改善され、ステロイドが１ヶ月をかけて徐
々に減った後にだけ再開することができる。この全てが、治療のコンプライアンスにおけ
る主な難しさを生み出している。症状が寛解しない場合の現在の１～２ｍｇ／ｋｇでの全
身性ステロイド、それに続くインフリキシマブは、臨床試験の裏付けなしに経験的に使用
されている。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療することが示されているコルチコステロイド
であるブデソニドのみが、イピリムマブ誘発大腸炎を予防するためのランダム化臨床試験
において評価されているが、否定的な結果であった。重ねて、本発明によって提供される
方法は、既存の医療介入の合併症の多くを伴うことなく、これらの合併症を全部または一
部において改善することができる。

ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリンの結合の阻害剤は、その活性をＧＩ管及び腸管リ
ンパ組織に制限し、ｇｉ－ｉｒＡＥの予防におけるその使用は、１）Ｔ細胞の腫瘍への移
動または腫瘍微小環境内のＴ細胞サブ集団に及ぼす悪影響を有さず、そして２）治療関連
ｇｉ－ｉｒＡＥを軽減して、チェックポイント阻害剤の併用療法を受けている、進行性メ
ラノーマなどのがんを有する患者において優れた安全性プロファイルを伴う臨床的有用性
をもたらすであろう。例えば、いくつかの実施形態では、本発明によって提供される方法
により治療される対象は、下痢または大腸炎の減少を示し、もしくはいくつかの実施形態
ではグレード３または４がなく（グレード３大腸炎、グレード４（または３～５日間にわ
たって持続もしくは悪化するグレード３）大腸炎または下痢がなく）、グレード１～２の
下痢のみがあり、あるいはいかなるグレード２が発症する場合でも、この症状は、例えば
、プレドニゾンまたは抗ＴＮＦ－α治療を付加することなく、全身性下痢止め治療によっ
て解消するか、あるいは下痢または大腸炎の減少を示し、もしくはいくつかの実施形態で
は、グレード１または２の症状がない。他の実施形態では、グレード４の下痢が観察され
ないか、またはグレード４の下痢の軽減が観察され、より具体的には、グレード３の下痢
が観察されないか、またはグレード３の下痢の軽減が観察され、さらにより具体的には、
グレード２の下痢が観察されないか、またはグレード２の下痢の軽減が観察され、または
さらにより具体的には、グレード１の下痢が観察されないか、またはグレード１の下痢の
軽減が観察される。さらに他の実施形態では、グレード４の大腸炎が観察されないか、ま
たはグレード４の大腸炎の軽減が観察され、より具体的には、グレード３の大腸炎が観察
されないか、またはグレード３の大腸炎の軽減が観察され、さらにより具体的には、グレ
ード２の大腸炎が観察されないか、またはグレード２の大腸炎の軽減が観察され、または
さらにより具体的には、グレード１の大腸炎が観察されないか、またはグレード１の大腸
炎の軽減が観察される。さらに他の実施形態では、他の実施形態では、グレード４の大腸
炎もしくは下痢が観察されないか、またはグレード４の大腸炎もしくは下痢の軽減が観察
され、より具体的には、グレード３の大腸炎もしくは下痢が観察されないか、またはグレ
ード３の大腸炎もしくは下痢の軽減が観察され、さらにより具体的には、グレード２の大
腸炎もしくは下痢が観察されないか、またはグレード２の大腸炎もしくは下痢の軽減が観
察され、またはさらにより具体的には、グレード１の大腸炎もしくは下痢が観察されない
か、またはグレード１の大腸炎もしくは下痢の軽減が観察される。他の実施形態では、本
発明によって提供される方法は、通常、０．５～２ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾン等価物
が、日和見感染のために提案された予防的抗生物質と共に指示される（一旦グレード１ま
たはそれ以下が達成されると、ステロイドを１か月間徐々に減少させ続ける）、＞５日間
持続するか、または再発するグレード２の症状頻度を軽減、または解消し、すなわち、本
発明によって提供される方法は、コルチコステロイド及び／または予防的抗生物質の必要
性を軽減または解消する。さらに他の実施形態では、本発明によって提供される方法は、
治療の中止、及び１～２ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾン等価物の用量でのコルチコステロ
イドの投与、及び／または日和見感染のための予防的抗生物質、及び／または下部内視鏡
検査、及び／または入院などの介入を必要とするグレード３の症状の頻度を軽減または解
消し、すなわち、本発明によって提供される方法は、コルチコステロイド、及び／または
予防的抗生物質、及び／または下部内視鏡検査、及び／または入院の必要性を軽減または
解消する。さらに他の実施形態では、本発明によって提供される方法は、治療の中止、及
び１～２ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾン等価物の用量でのコルチコステロイドの投与、及
び／または日和見感染のための予防的抗生物質、及び／または下部内視鏡検査、及び／ま
たは非コルチコステロイド免疫抑制薬、及び／または入院などの介入を必要とするグレー
ド４の症状の頻度を軽減または解消し、すなわち、本発明によって提供される方法は、コ
ルチコステロイド、及び／または予防的抗生物質、及び／または下部内視鏡検査、及び／
または非コルチコステロイド免疫抑制薬、及び／または入院の必要性を軽減または解消す
る。ある特定の実施形態では、本発明によって提供される方法は、ｇｉ－ｉｒＡＥの発症
を遅延し、例えば、大腸炎及び／または下痢の発生が、典型的な５～１０週目の発生最盛
期を超えて遅延され（約８週目の発生最盛期）、例えば、本発明によって提供される方法
は、ｇｉ－ｉｒＡＥの発症を、２、４、５、６、８、１０週間またはそれ以上遅延し、よ
り具体的には、例えば起こり得るｇｉ－ｉｒＡＥの発症、及びｇｉ－ｉｒＡＥの頻度及び
／または重症度を、例えば、１、２、３、４、５、または６週間；１、２、３、４、５、
または６ヶ月間、もしくはそれ以上長く、遅延及び軽減する。

本発明のいくつかの実施形態では、以下の等級付けを適用する：グレード１（下痢につ
いてはベースラインに対して１日当たり＜４回の排便、大腸炎については、無症状で、臨
床的または診断的所見のみ）；グレード２（下痢についてはベースラインに対して１日当
たり４～６回の排便、＜２４時間のＩＶ輸液の指示、日常生活動作［ＡＤＬ］を妨害しな
い程度、大腸炎については、腹部痛、血便）；グレード３（下痢については、ベースライ
ンに対して、一日当たり≧７回の排便、≧２４時間のＩＶ輸液、日常生活動作（ＡＤＬ）
を妨害する程度、大腸炎については、重度の腹部痛、医学的介入が指示され、腹膜兆候）
；グレード４（大腸炎については、生命にかかわる程度、穿孔）。ある特定の実施形態で
は、大腸炎または下痢などのｇｉ－ｉｒＡＥのグレードは、ＮＣＩＣＴＣＡＥ４．０３
によって決定される。

実施例１
進行性メラノーマを有する患者において、標準的治療の免疫チェックポイント阻害剤と
併用したベドリズマブの治験治療の安全性、忍容性、及び薬力学を評価するために、第１
ｂ相試験を行う。最大で約５２人の対象を登録する。およそ１２人の対象を、用量漸増治
療に割り当てた（最大で４６人の対象まで拡大）。２～１５の部位が対象を裏付ける。

対象は、ＡＪＣＣ病期分類システムに従って、組織学的に確認された切除不能なステー
ジＩＩＩまたはＩＶのメラノーマを有し、かつ０～１のＥＣＯＧパフォーマンスステータ
スを有する、男性または女性のいずれかの成人である。対象は、適切な骨髄予備能及び腎
機能ならびに肝機能を有する。活動性の自己免疫疾患だとわかっているか、またはその疑
いがある対象、またはコルチコステロイド（＞１０ｍｇのプレドニゾンもしくは等価物）
または他の免疫抑制薬による全身的治療を、試験薬投与の１４日以内に受けている
対象は除外され、同様に、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＰＤＬ－２、または抗ＣＴＬＡ
４抗体によって以前に治療された対象も除外する。

ベドリズマブを、２００または４５０ｍｇの用量で１、３、５、及び１３週目にＩＶに
よって投与する。ニボルマブを、標準治療である３ｍｇ／ｋｇの用量、Ｑ２Ｗ（２週間に
１回）でＩＶ投与する。イピリムマブと併せてのニボルマブについての標準治療を、以下
の通りに施す。ニボルマブ（１ｍｇ／ｋｇ）及びイピリムマブ（３ｍｇ／ｋｇ）の両方を
、ＩＶ、Ｑ３Ｗ（３週間に１回）で４回分用量を投与し、その後ニボルマブ（３ｍｇ／ｋ
ｇ）を、疾患憎悪または許容不能な毒性が認められるまでＩＶＱ２Ｗ投与する。治療期
間は、最長で５０週間であり、評価期間は１２ヶ月間である。図１は、この投薬スケジュ
ールの図形的描写を提供する。

この試験についての主要評価項目は、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ、例えば、
大腸炎または下痢）（重度のＴＥＡＥを含める）の頻度及び重症度である。この試験につ
いての副次的評価項目は、治験担当者によって評価される客観的奏効率（ＯＲＲ）を含め
る疾患奏効の尺度、奏効期間（ＤＯＲ）、及びＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１を用い
る治験担当者の評価に基づく無憎悪生存期間（ＰＦＳ）ならびに全生存期間（ＯＳ）であ
る。連続腫瘍生検もまた採集し、限定されないが、免疫組織化学法及び遺伝子発現プロフ
ァイリングが含まれる方法を用いる、免疫細胞の浸潤の変化または他の推定バイオマーカ
ーの定量化を、単剤治療後及び併用治療後に完了する。

実施例２
進行性メラノーマを有する患者において、標準的治療の免疫チェックポイント阻害剤と
併用したベドリズマブの治験治療の安全性、忍容性、及び薬力学を評価するために、改定
された第１ｂ相試験を行う。最大で約５２人の対象を登録する。およそ１２人の対象を、
用量漸増治療に割り当てた（最大で４６人の対象まで拡大）。２～１５の部位が対象を裏
付ける。

対象は、ＡＪＣＣ病期分類システムに従って、組織学的に確認された切除不能なステー
ジＩＩＩまたはＩＶのメラノーマを有し、かつ０～１のＥＣＯＧパフォーマンスステータ
スを有する、男性または女性のいずれかの成人である。対象は、適切な骨髄予備能及び腎
機能ならびに肝機能を有する。活動性の自己免疫疾患だとわかっているか、またはその疑
いがある対象、またはコルチコステロイド（＞１０ｍｇのプレドニゾンもしくは等価物）
または他の免疫抑制薬による全身的治療を、試験薬投与の投与の１４日以内に受けている
対象は除外され、同様に、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＰＤＬ－２、または抗ＣＴＬＡ
４抗体によって以前に治療された対象も除外する。

ベドリズマブを、２００または４５０ｍｇの用量で１、３、５、及び１３週目にＩＶに
よって投与する。ニボルマブ（１ｍｇ／ｋｇ）及びイピリムマブ（１ｍｇ／ｋｇ）の両方
を、ＩＶ、Ｑ３Ｗ（３週間に１回）で４回分用量を投与し、その後ニボルマブ（３ｍｇ／
ｋｇまたは２４０ｋｇの一定用量）を、疾患憎悪または許容不能な毒性が認められるまで
、１３週目の初め、８５日目にＱ２ＷでＩＶ投与する。治療期間は、最長で５０週間であ
り、評価期間は１２ヶ月間である。図２は、この投薬スケジュールの図形的描写を提供す
る。

この試験についての主要評価項目は、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ、例えば、
大腸炎または下痢）（重度のＴＥＡＥを含める）の頻度及び重症度である。この試験につ
いての副次的評価項目は、治験担当者によって評価される客観的奏効率（ＯＲＲ）を含め
る疾患奏効の尺度、奏効期間（ＤＯＲ）、及びＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１を用い
る治験担当者の評価に基づく無憎悪生存期間（ＰＦＳ）ならびに全生存期間である。治療
後の糞便試料中の微生物叢組成物及び便中カルプロテクチンの変化を治療前と比較し、治
療前及び治療後のＣ反応性タンパク質の血清レベルの変化を測定する。

本出願におけるいくつかのパラメータを記述する全ての数値範囲、例えば、「約」、「
少なくとも」、「～未満」、及び「～を超える」に関して、この記述はまた列挙された値
と境を接する任意の範囲を必ず包含することを理解されたい。したがって、例えば、「少
なくとも１、２、３、４、または５」という記述はまた、とりわけ、１～２、１～３、１
～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４、３～５、及び４～５などの範囲も記述
する。

本明細書に引用される全ての特許、出願、または非特許文献及び参照配列情報などの他
の参考文献に関して、これらが全ての目的に対して、ならびに記載される提案に対して、
それらの全体が参照により本明細書に組み込まれることを理解されたい。参照により組み
込まれた文書と本出願との間に何らかの矛盾が存在する場合、本出願に従う。例えば、ゲ
ノム遺伝子座、ゲノム配列、機能注解、対立遺伝子変異型、及び参照ｍＲＮＡ（例えば、
エクソン境界または応答要素を含む）及びタンパク質配列（保存ドメイン構造など）、Ｈ
ｏｍｏｌｏｇｅｎｅ、ＯＭＩＭを含む、ＧｅｎｅＩＤまたは他の登録番号（典型的には、
参照国立生物科学情報センター（ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢI)登録番号を参照）などの本出願に
開示された参照遺伝子配列に関連する全ての情報、ならびに化学参考文献（例えば、Ｐｕ
ｂＣｈｅｍｃｏｍｐｏｕｎｄ、ＰｕｂＣｈｅｍｓｕｂｓｔａｎｃｅ、またはその中の
注解、例えば構造及びアッセイなどを含めるＰｕｂＣｈｅｍＢｉｏａｓｓａｙエントリ
ー）は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本出願で使用される見出しは、便宜上のものにすぎず、本出願の解釈に影響を与えるも
のではない。

本発明によって提供される態様のそれぞれの好ましい特徴は、本発明の他の態様の全て
に必要な変更を加えて適用可能であり、限定されるものではないが、独立請求項によって
例示され、実際に実施した例を含む、本発明の特定の実施形態及び態様の個々の特徴（例
えば、数値範囲及び例示的な実施形態を含む要素）の組み合わせ及び順列も包含する。例
えば、実際に実施した例において例示した特定の実験パラメータは、本発明から逸脱する
ことなく特許請求された発明で少しずつ使用するように適合することができる。例えば、
開示されている材料については、これらの化合物の種々の個別かつ集合的な組み合わせ及
び順列のそれぞれに具体的な言及が明示的に開示されないことがあるとしても、それぞれ
は、本明細書に具体的に想定され、記述される。したがって、要素Ａ、Ｂ、及びＣの部類
が開示され、ならびに要素Ｄ、Ｅ、及びＦの部類と要素Ａ－Ｄの組み合わせの例が開示さ
れるならば、このときは、それぞれが個別に記載されない場合であっても、それぞれは個
別かつ集合的に想定される。したがって、この例では、組み合わせＡ－Ｅ、Ａ－Ｆ、Ｂ－
Ｄ、Ｂ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－Ｅ、及びＣ－Ｆのそれぞれが具体的に想定され、Ａ、
Ｂ、及びＣ；Ｄ、Ｅ、及びＦ；ならびに組み合わせＡ－Ｄの例の開示から開示されている
と見なされるべきである。同様に、これらの任意の部分集合または組み合わせも、具体的
に想定かつ開示される。したがって、例えば、Ａ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、及びＣ－Ｅの部分群が具
体的に想定され、Ａ、Ｂ、及びＣ；Ｄ、Ｅ、及びＦ；ならびに組み合わせＡ－Ｄの例の開
示から開示されていると見なされるべきである。この概念は、物質の組成物及び組成物の
製造または使用方法のステップの要素を含む、本出願の全ての態様に適用する。
本発明の前述の態様は、本明細書の教示に従う当業者によって認識されるように、これら
が従来技術に比べて新規かつ進歩性のある限りにおいて任意の組み合わせまたは順列で特
許請求することができ、したがって、要素が当業者に既知の１つ以上の参考文献に記載さ
れている限りにおいて、これらは、とりわけ、特徴または特徴の組み合わせの消極的な条
件もしくは請求放棄によって特許請求される発明から除外されてもよい。

非公式配列表
＞配列番号１
＞ヒト化抗α４β７Ｉｇの重鎖；斜字体の配列はリーダー配列であり；下線を施した配列
はＣＤＲである。

＞配列番号２
ヒト化抗α４β７Ｉｇの軽鎖；斜字体の配列はリーダー配列であり；下線を施した配列は
ＣＤＲであり、太字の下線を施した斜字体の配列は、可変領域の終わりである。

＞配列番号３
ＬＤＰ－０２の成熟ヒト化軽鎖；下線を施した配列はＣＤＲであり、太字の下線を施した
斜字体の配列は、可変領域の終わりである。

本発明は次の実施態様を含む。
［１］
がん免疫治療を受けている哺乳動物対象における胃腸免疫関連有害事象（ｇｉ－ｉｒＡＥ）の治療方法であって、治療有効量の、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
［２］
前記がん免疫治療が、４－１ＢＢ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＣＲ２、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２４４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＬＡ４、ＣＸＣＲ４、ＧＩＴＲ、ＩＤＯ、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３，ＲＡＦキナーゼ、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＶＩＳＴＡ、またはこれらの組み合わせから選択される１つ以上の標的の調節物質による治療を含む、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記治療が、Ｔ細胞補助受容体である標的の調節物質を含み、より具体的には、前記Ｔ細胞補助受容体が、阻害受容体であり、より具体的には、前記阻害受容体が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、またはＣＴＬＡ４とＰＤ－１とである、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、α４β７インテグリンへの結合でベドリズマブと競合する抗α４β７インテグリンなどの、抗α４β７インテグリン抗体であり、より具体的には、前記抗体が、ベドリズマブのエピトープ特異性を有し、より具体的には、前記抗体が、ベドリズマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、さらにより具体的には、前記抗体が、ベドリズマブである、上記［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
ベドリズマブの前記相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域と、配列番号２または配列番号３の軽鎖可変領域とを含む、上記［４］に記載の方法。
［６］
前記抗α４β７インテグリン抗体が、約１．２５～８．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１．２５～４．２５ｍｇ／ｋｇ、１．７５～３．７５ｍｇ／ｋｇ、２．２５～３．２５ｍｇ／ｋｇ、または２．８６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され；いくつかの実施形態では、前記抗α４β７インテグリン抗体が、約５．０～８．０ｍｇ／ｋｇ、５．５～７．５ｍｇ／ｋｇ、６．０～７．０ｍｇ／ｋｇ、または６．４３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上記［４］に記載の方法。
［７］
前記対象が、抗ＰＤ－１抗体による治療を受けており、前記抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ－１への結合でニボルマブと競合し、より具体的には、前記抗体が、ニボルマブのエピトープ特異性を有し、より具体的には、前記抗体が、ニボルマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、さらにより具体的には、前記抗体が、ニボルマブである、上記［１］～［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
前記抗ＰＤ－１抗体治療が、約０．５～６．０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ、０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ；１．５～６．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～５．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～４．０ｍｇ／ｋｇ、２．５～３．５ｍｇ／ｋｇ、または３．０ｍｇ／ｋｇの用量で施される、上記［７］に記載の方法。
［９］
前記対象が、抗ＣＴＬＡ４抗体による治療を受けており、前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、ＣＴＬＡ４への結合でイピリムマブと競合し、より具体的には、前記抗体が、イピリムマブのエピトープ特異性を有し、より具体的には、前記抗体が、イピリムマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、さらにより具体的には、前記抗体が、イピリムマブである、上記［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、約１．５～１０．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～５．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～４．０ｍｇ／ｋｇ、２．５～３．５ｍｇ／ｋｇ、または３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上記［９］に記載の方法。
［１１］
前記対象が、ヒト成人などのヒトである、上記［１］～［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記対象が、メラノーマ（切除不能または転移性メラノーマを含む）、非小細胞肺癌（扁平上皮癌及び非扁平上皮癌の両方）、腎細胞癌、頭頸部癌、膀胱癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌（転移性癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、及び前立腺癌（転移性ホルモン不応性前立腺癌を含む）から選択されるがんを有する、上記［１］～［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］
前記対象が、メラノーマ、肺癌またはリンパ腫を有する、上記［１］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１４］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、抗α４β７インテグリン抗体であり、約１０μｇ／ｍｌ、またはそれ以上、例えば、約１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０μｇ／ｍｌ、またはそれ以上の血清濃度を達成するように投与される、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、抗α４β７インテグリン抗体であり、２回またはそれ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回投与され；例えば、前記投与が同一用量であってもよく、または、例えば、２００ｍｇの用量の初回単位用量を伴い、４５０ｍｇのその後の用量を伴う漸増用量であってもよい、上記［１］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、抗α４β７インテグリン抗体であり、約１０８、１５０、１６５、２００、２１６、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０ｍｇ、またはそれ以上の単位用量で、ヒト対象に投与される、上記［１］～［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドの各用量が、４５０ｍｇである、上記［１６］に記載の方法。
［１８］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドの各用量が、６００ｍｇである、上記［１６］に記載の方法。
［１９］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、前記がん免疫治療の前に少なくとも１回投与される、上記［１］～［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドの少なくとも１回の投与後に、
抗ＰＤ－１抗体であるＰＤ－１拮抗薬が、２週間毎に、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、あるいは
抗ＣＴＬＡ４抗体が、３週間毎に、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、それと同時に前記ＰＤ－１拮抗薬が、例えば約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、あるいは
抗ＣＴＬＡ４抗体が、３週間毎に、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、それと同時にＰＤ－１拮抗薬が、例えば約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記抗ＣＴＬＡ４抗体の４回の投与後に、さらなる抗ＣＴＬＡ４抗体は投与されず、前記ＰＤ－１拮抗薬が、２週間毎に、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上記［１］～［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、少なくとも４回投与され、２回目用量が、前記初回投与から約２週間後に投与され、３回目用量が、前記初回投与から約４週間後に投与され、４回目用量が、前記初回投与から約１２週間後に投与される、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、ｇｉ－ｉｒＡＥの症状の発現の前に、予防的に投与される、上記［１］～［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、ｇｉ－ｉｒＡＥの症状に応じて投与される、上記［１］～［２１］のいずれかに記載の方法。
［２４］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、ＣＴＬＡ４拮抗薬、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＰＤ１拮抗薬との併用、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＯＸ４０作動薬との併用、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＫＩＲ拮抗薬との併用、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＣＤ２７作動薬との併用、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＩＤＯ拮抗薬との併用、及びＣＴＬＡ４拮抗薬と上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）拮抗薬との併用からなる群から選択されるがん免疫治療のために予防的または治療的に投与される、上記［２２］に記載の方法。
［２５］
前記ＣＴＬＡ４拮抗薬が、イピリムマブまたはトレミリムマブである、上記［２４］に記載の方法。
［２６］
前記ＯＸ４０作動薬が、ＭＥＤＩ６４６９抗体である、上記［２４］に記載の方法。
［２７］
前記ＩＤＯ拮抗薬が、ＩＮＣＢ０２４３６０（エパカドスタット）である、上記［２４］に記載の方法。
［２８］
前記ＥＧＦＲ拮抗薬が、エルロチニブまたはゲフィチニブである、上記［２４］に記載の方法。
［２９］
前記がん免疫治療の前記がん対象が、メラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌及びリンパ腫からなる群から選択される、上記［２４］に記載の方法。
［３０］
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、ＴＩＭ３拮抗薬、ＰＤ－１拮抗薬、ＰＤ－１拮抗薬とＫＩＲ拮抗薬との併用、ＰＤ－１拮抗薬とＣＤ２７作動薬との併用、及びＰＤ－１拮抗薬と４－１ＢＢ作動薬との併用からなる群から選択されるがん免疫治療のために、ｇｉ－ｉｒＡＥの症状に応じて投与される、上記［２３］に記載の方法。
［３１］
前記ＰＤ－１拮抗薬が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、上記［３０］に記載の方法。
［３２］
前記ＫＩＲ拮抗薬が、リリルマブである、上記［２４］または［３０］に記載の方法。
［３３］
前記ＣＤ２７作動薬が、バルリルマブである、上記［２４］または［３０］に記載の方法。
［３４］
前記４－１ＢＢ作動薬が、ＰＦ－０５０８２５６６またはウトミルマブである、上記［３０］に記載の方法。
［３５］
前記がん免疫治療の前記がん対象が、頭頸部癌、卵巣癌、結腸直腸癌、腎細胞癌及び神経膠芽腫からなる群から選択される、上記［２４］に記載の方法。
［３６］
がん免疫治療を受けているが、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポリペプチドによる治療を受けていない適切な対照と比べて、前記対象が、向上したコンプライアンス（例えば、治療中断、中止、投薬量の減少の発生率の低下；より高い治療完了率、より長い治療期間）、前記がん免疫治療の有効性の有意な減少がないこと、前記がん免疫治療の有効性の増加、ｇｉ－ｉｒＡＥのグレードの低下、ｇｉ－ｉｒＡＥの持続時間の短縮、ｇｉ－ｉｒＡＥの発症の遅延、コルチコステロイド、抗生物質、非コルチコステロイド免疫抑制薬、下部内視鏡検査、入院、またはこれらの組み合わせの使用の減少もしくは解消；またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上を呈する、上記［１］～［３５］のいずれかに記載の方法。

Claims

がん免疫治療を受けている哺乳動物対象における胃腸免疫関連有害事象（ｇｉ－ｉｒＡ
Ｅ）の治療方法であって、治療有効量の、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻
害するポリペプチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
前記がん免疫治療が、４－１ＢＢ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＣＲ２、ＣＤ２７、ＣＤ４
０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２４４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＬＡ４、ＣＸＣＲ４、ＧＩＴＲ、ＩＤＯ
、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３，Ｒ
ＡＦキナーゼ、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＶＩＳＴＡ、またはこれらの組み合わせから選択
される１つ以上の標的の調節物質による治療を含む、請求項１に記載の方法。
前記治療が、Ｔ細胞補助受容体である標的の調節物質を含み、より具体的には、前記Ｔ
細胞補助受容体が、阻害受容体であり、より具体的には、前記阻害受容体が、ＣＴＬＡ４
、ＰＤ－１、またはＣＴＬＡ４とＰＤ－１とである、請求項１または２に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、α４β７イ
ンテグリンへの結合でベドリズマブと競合する抗α４β７インテグリンなどの、抗α４β
７インテグリン抗体であり、より具体的には、前記抗体が、ベドリズマブのエピトープ特
異性を有し、より具体的には、前記抗体が、ベドリズマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）を
含み、さらにより具体的には、前記抗体が、ベドリズマブである、先行請求項のいずれか
一項に記載の方法。
ベドリズマブの前記相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む前記抗体が、配列番号１の重鎖可
変領域と、配列番号２または配列番号３の軽鎖可変領域とを含む、請求項４に記載の方法
。
前記抗α４β７インテグリン抗体が、約１．２５～８．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１．
２５～４．２５ｍｇ／ｋｇ、１．７５～３．７５ｍｇ／ｋｇ、２．２５～３．２５ｍｇ／
ｋｇ、または２．８６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され；いくつかの実施形態では、前記抗α
４β７インテグリン抗体が、約５．０～８．０ｍｇ／ｋｇ、５．５～７．５ｍｇ／ｋｇ、
６．０～７．０ｍｇ／ｋｇ、または６．４３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４に
記載の方法。
前記対象が、抗ＰＤ－１抗体による治療を受けており、前記抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ－
１への結合でニボルマブと競合し、より具体的には、前記抗体が、ニボルマブのエピトー
プ特異性を有し、より具体的には、前記抗体が、ニボルマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）
を含み、さらにより具体的には、前記抗体が、ニボルマブである、先行請求項のいずれか
一項に記載の方法。
前記抗ＰＤ－１抗体治療が、約０．５～６．０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、０．５～
２．０ｍｇ／ｋｇ、０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５～１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０
ｍｇ／ｋｇ；１．５～６．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～５．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～４．０ｍ
ｇ／ｋｇ、２．５～３．５ｍｇ／ｋｇ、または３．０ｍｇ／ｋｇの用量で施される、請求
項７に記載の方法。
前記対象が、抗ＣＴＬＡ４抗体による治療を受けており、前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、Ｃ
ＴＬＡ４への結合でイピリムマブと競合し、より具体的には、前記抗体が、イピリムマブ
のエピトープ特異性を有し、より具体的には、前記抗体が、イピリムマブの相補性決定領
域（ＣＤＲ）を含み、さらにより具体的には、前記抗体が、イピリムマブである、先行請
求項のいずれか一項に記載の方法。
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、約１．５～１０．０ｍｇ／ｋｇ、２．０～５．０ｍｇ／ｋｇ
、２．０～４．０ｍｇ／ｋｇ、２．５～３．５ｍｇ／ｋｇ、または３．０ｍｇ／ｋｇの用
量で投与される、請求項９に記載の方法。
前記対象が、ヒト成人などのヒトである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、メラノーマ（切除不能または転移性メラノーマを含む）、非小細胞肺癌（
扁平上皮癌及び非扁平上皮癌の両方）、腎細胞癌、頭頸部癌、膀胱癌、小細胞肺癌、膀胱
癌、結腸直腸癌（転移性癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、
及び前立腺癌（転移性ホルモン不応性前立腺癌を含む）から選択されるがんを有する、先
行請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、メラノーマ、肺癌またはリンパ腫を有する、請求項１～９のいずれか一項
に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、抗α４β７
インテグリン抗体であり、約１０μｇ／ｍｌ、またはそれ以上、例えば、約１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５
０μｇ／ｍｌ、またはそれ以上の血清濃度を達成するように投与される、先行請求項のい
ずれか一項に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、抗α４β７
インテグリン抗体であり、２回またはそれ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０回投与され；例えば、前記投与が同一用量であってもよく、または、例えば、２
００ｍｇの用量の初回単位用量を伴い、４５０ｍｇのその後の用量を伴う漸増用量であっ
てもよい、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、抗α４β７
インテグリン抗体であり、約１０８、１５０、１６５、２００、２１６、２５０、３００
、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０ｍｇ、ま
たはそれ以上の単位用量で、ヒト対象に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の
方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドの各用量が、４
５０ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドの各用量が、６
００ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、前記がん免
疫治療の前に少なくとも１回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドの少なくとも１
回の投与後に、
抗ＰＤ－１抗体であるＰＤ－１拮抗薬が、２週間毎に、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投
与され、あるいは
抗ＣＴＬＡ４抗体が、３週間毎に、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、それと同時
に前記ＰＤ－１拮抗薬が、例えば約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、あるいは
抗ＣＴＬＡ４抗体が、３週間毎に、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、それと同時
にＰＤ－１拮抗薬が、例えば約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記抗ＣＴＬＡ４抗体の
４回の投与後に、さらなる抗ＣＴＬＡ４抗体は投与されず、前記ＰＤ－１拮抗薬が、２週
間毎に、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の
方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、少なくとも
４回投与され、２回目用量が、前記初回投与から約２週間後に投与され、３回目用量が、
前記初回投与から約４週間後に投与され、４回目用量が、前記初回投与から約１２週間後
に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、ｇｉ－ｉｒ
ＡＥの症状の発現の前に、予防的に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法
。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、ｇｉ－ｉｒ
ＡＥの症状に応答して投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、ＣＴＬＡ４
拮抗薬、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＰＤ１拮抗薬との併用、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＯＸ４０作動薬
との併用、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＫＩＲ拮抗薬との併用、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＣＤ２７作動
薬との併用、ＣＴＬＡ４拮抗薬とＩＤＯ拮抗薬との併用、及びＣＴＬＡ４拮抗薬と上皮増
殖因子受容体（ＥＧＦＲ）拮抗薬との併用からなる群から選択されるがん免疫治療のため
に予防的または治療的に投与される、請求項２２に記載の方法。
前記ＣＴＬＡ４拮抗薬が、イピリムマブまたはトレミリムマブである、請求項２４に記
載の方法。
前記ＯＸ４０作動薬が、ＭＥＤＩ６４６９抗体である、請求項２４に記載の方法。
前記ＩＤＯ拮抗薬が、ＩＮＣＢ０２４３６０（エパカドスタット）である、請求項２４
に記載の方法。
前記ＥＧＦＲ拮抗薬が、エルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項２４に記載の
方法。
前記がん免疫治療の前記がん対象が、メラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸
癌及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害する前記ポリペプチドが、ＴＩＭ３拮
抗薬、ＰＤ－１拮抗薬、ＰＤ－１拮抗薬とＫＩＲ拮抗薬との併用、ＰＤ－１拮抗薬とＣＤ
２７作動薬との併用、及びＰＤ－１拮抗薬と４－１ＢＢ作動薬との併用からなる群から選
択されるがん免疫治療のために、ｇｉ－ｉｒＡＥの症状に応答して投与される、請求項２
３に記載の方法。
前記ＰＤ－１拮抗薬が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項３０に記載
の方法。
前記ＫＩＲ拮抗薬が、リリルマブである、請求項２４または３０に記載の方法。
前記ＣＤ２７作動薬が、バルリルマブである、請求項２４または３０に記載の方法。
前記４－１ＢＢ作動薬が、ＰＦ－０５０８２５６６またはウトミルマブである、請求項
３０に記載の方法。
前記がん免疫治療の前記がん対象が、頭頸部癌、卵巣癌、結腸直腸癌、腎細胞癌及び神
経膠芽腫からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
がん免疫治療を受けているが、ＭＡｄＣＡＭ－α４β７インテグリン結合を阻害するポ
リペプチドによる治療を受けていない適切な対照と比べて、前記対象が、向上したコンプ
ライアンス（例えば、治療中断、中止、投薬量の減少の発生率の低下；より高い治療完了
率、より長い治療期間）、前記がん免疫治療の有効性の有意な減少がないこと、前記がん
免疫治療の有効性の増加、ｇｉ－ｉｒＡＥのグレードの低下、ｇｉ－ｉｒＡＥの持続時間
の短縮、ｇｉ－ｉｒＡＥの発症の遅延、コルチコステロイド、抗生物質、非コルチコステ
ロイド免疫抑制薬、下部内視鏡検査、入院、またはこれらの組み合わせの使用の減少もし
くは解消；またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上を呈する、先行請求項のいずれか
一項に記載の方法。