WO2017197904A2 - 帕布昔利布的新晶型及其制备方法及其用途 - Google Patents

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piperazin
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孟晓明
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d] Novel crystals of pyrimidine-7-one, and preparation methods and uses thereof.
  • Compound 1, pabucciclib (6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H- Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one) is a drug approved by the US FDA and is an oral inhibitor of cyclin-dependent kinase 4, 6 (CDK4/6).
  • CDK4/6 cyclin-dependent kinase 4, 6
  • the regulation point from the G1 phase to the S phase is a key point in the regulation of cell proliferation. Only the breakthrough of the R point can trigger the S phase of DNA replication. Cell proliferation, the regulation of this point is closely related to the occurrence and development of tumors. Palbociclib can target the G1 phase of the cell cycle and block the proliferation of cancer cells. For patients with advanced breast cancer who are estrogen receptor (ER) positive, human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) negative, and postmenopausal women.
  • ER estrogen receptor
  • HER2 human epidermal growth factor receptor-2
  • Pabuximeb has a molecular formula of C 24 H 29 N 7 O 2 and a molecular weight of 447.53.
  • the chemical structure of pabuclide is as follows:
  • Chemical raw materials must be prepared into a preparation, which must have good purity, stability, physical and chemical properties and operability. And these properties are related to the crystalline form of the drug, and different crystal forms have Different physical and chemical properties.
  • the stability of drug preservation and the purpose of improving the efficacy of the drug require a state in which the drug is made into a crystal.
  • a drug may exist in a plurality of crystalline forms, and different crystal forms of the same drug may have different dissolution and absorption in the body, thereby affecting the dissolution and release of the formulation.
  • the dominant crystalline form of the drug which is beneficial to the action of the drug can be found, and the formulation process is determined according to the characteristics of the crystalline form, thereby effectively ensuring the equivalence of the drug in the batch.
  • the main object of the present invention is to provide 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2, A new crystalline form of 3-d]pyrimidin-7-one (Pabucilide), a process for its preparation and a medicinal use.
  • the characteristic peaks are also present at 2 ⁇ values of 15.6 ⁇ 0.2, 22.1 ⁇ 0.2, 22.4 ⁇ 0.2, 13.1 ⁇ 0.2, 10.1 ⁇ 0.2, 16.6 ⁇ 0.2, and 28.5 ⁇ 0.2. More preferably, it has a characteristic peak at 2 ⁇ values of 23.8 ⁇ 0.2, 17.0 ⁇ 0.2, 7.8 ⁇ 0.2, 12.6 ⁇ 0.2, 26.3 ⁇ 0.2, 22.9 ⁇ 0.2, 11.4 ⁇ 0.2, 28.8 ⁇ 0.2.
  • it has a characteristic peak at 2 ⁇ values of 27.7 ⁇ 0.2, 12.1 ⁇ 0.2, 15.7 ⁇ 0.2, 21.4 ⁇ 0.2, 22.4 ⁇ 0.2, 18.4 ⁇ 0.2, and 18.8 ⁇ 0.2.
  • the 2 ⁇ values are 20.4 ⁇ 0.2, 27.2 ⁇ 0.2, 7.9 ⁇ 0.2, 7.3 ⁇ 0.2, 17.0 ⁇ 0.2, 9.8 ⁇ 0.2, 13.4 ⁇ 0.2, 13.9 ⁇ 0.2, 30.1 ⁇ 0.2, 32.6 ⁇ 0.2, 23.0 ⁇ 0.2, 9.2 ⁇ 0.2, 26.1 ⁇ 0.2 Characteristic peaks.
  • the characteristic peaks are also present at 2 ⁇ values of 18.9 ⁇ 0.2, 22.3 ⁇ 0.2, 11.5 ⁇ 0.2, 17.3 ⁇ 0.2, 21.6 ⁇ 0.2, 26.9 ⁇ 0.2, and 18.6 ⁇ 0.2. More preferably, it has a characteristic peak at 2 ⁇ values of 24.3 ⁇ 0.2, 23.5 ⁇ 0.2, 9.9 ⁇ 0.2, 17.7 ⁇ 0.2, 43.9 ⁇ 0.2, 31.4 ⁇ 0.2, 37.1 ⁇ 0.2, and 27.9 ⁇ 0.2.
  • the characteristic peaks are also present at 2 ⁇ values of 12.8 ⁇ 0.2, 22.2 ⁇ 0.2, 17.1 ⁇ 0.2, 15.6 ⁇ 0.2, 25.4 ⁇ 0.2, 24.0 ⁇ 0.2.
  • it has a characteristic peak at 2 ⁇ values of 20.2 ⁇ 0.2, 23.8 ⁇ 0.2, 24.3 ⁇ 0.2, 22.5 ⁇ 0.2, 27.3 ⁇ 0.2, 23.4 ⁇ 0.2, 26.1 ⁇ 0.2, 19.7 ⁇ 0.2, 15.0 ⁇ 0.2.
  • a ketone form XI characterized by having a characteristic peak at least at 2 ⁇ values of 21.5 ⁇ 0.2, 23.0 ⁇ 0.2, 19.5 ⁇ 0.2, 10.8 ⁇ 0.2, and 20.0 ⁇ 0.2 in the X-ray powder diffraction pattern.
  • characteristic peaks Preferably, it is also possible to have characteristic peaks at 2 ⁇ values of 16.9 ⁇ 0.2, 13.1 ⁇ 0.2, 25.4 ⁇ 0.2, 9.1 ⁇ 0.2, 15.8 ⁇ 0.2, and 18.4 ⁇ 0.2. More preferably, it has a characteristic peak at a 2 ⁇ value of 15.3 ⁇ 0.2, 9.6 ⁇ 0.2, 24.0 ⁇ 0.2, 26.4 ⁇ 0.2, 26.7 ⁇ 0.2, and 27.9 ⁇ 0.2.
  • the characteristic peak can also be obtained at a 2 ⁇ value of 12.8 ⁇ 0.2, 18.1 ⁇ 0.2, 20.1 ⁇ 0.2, 9.6 ⁇ 0.2, 25.9 ⁇ 0.2, 15.5 ⁇ 0.2, and more preferably, the 2 ⁇ value is 18.5 ⁇ 0.2.
  • a characteristic peak at a 2 ⁇ value of 17.4 ⁇ 0.2, 7.9 ⁇ 0.2, 21.0 ⁇ 0.2, 11.8 ⁇ 0.2, 25.1 ⁇ 0.2, and 15.9 ⁇ 0.2 More preferably, it has a characteristic peak at 2 ⁇ values of 20.1 ⁇ 0.2, 22.9 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2, 13.9 ⁇ 0.2, 13.5 ⁇ 0.2, and 23.7 ⁇ 0.2.
  • the beneficial effects of the present invention compared to the prior art are: 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H
  • the solubility and dissolution rate of pyridyl[2,3-d]pyrimidin-7-one crystal form VIII, XI, XIV in pH 6.8 buffer are greater than the existing 6-acetyl-8-cyclopentyl group- Solubility of 5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one crystal forms A and B. Therefore, in terms of solubility, the new crystal form has obvious advantages over the existing crystal form.
  • the Rigaku Ultima IV powder diffractometer was used, which was irradiated with Cu-K ⁇ (40 kV, 40 mA) at room temperature using a D/tex Ultra detector.
  • the scanning range is from 3° to 45° in the 2 ⁇ range, and the scanning speed is 20°/min.
  • Measurement differences associated with such X-ray powder diffraction analysis results are produced by a variety of factors including: (a) errors in sample preparation (eg, sample height), (b) instrument error, (c) calibration differences, ( d) operator error (including errors that occur when determining peak position), and (e) properties of the substance (eg, preferred orientation error). Calibration errors and sample height errors often result in displacement of all peaks in the same direction. When a flat stent is used, a small difference in sample height will result in a large displacement of the XRPD peak position. Systematic studies have shown that a 1 mm sample height difference can result in a 2[Theta] peak shift of up to 1[deg.].
  • displacements can be identified from the X-ray diffraction pattern and can be eliminated by compensating for the displacement (using a system calibration factor for all peak position values) or recalibrating the instrument. As described above, measurement errors from different instruments can be corrected by applying a system calibration factor to make the peak positions consistent.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • thermogravimetric (TGA) analysis of the crystal form in the examples was carried out, and the operation and analysis steps were as follows.
  • a TA Q500 thermogravimetric analyzer was used, and an N 2 atmosphere was used, and the heating rate was 10 ° C/min.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TGA Thermogravimetric
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TGA Thermogravimetric
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TGA Thermogravimetric
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TGA Thermogravimetric
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TAQ2000 differential scanning calorimeter
  • N 2 atmosphere was used, and the temperature was raised at 10 ° C/min.
  • Thermogravimetric (TGA) analysis was performed on Form VIII in Example 8.
  • the TA Q500 thermogravimetric analyzer was used, and the N 2 atmosphere was used, and the heating rate was 10 ° C / min.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TGA Thermogravimetric
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TAQ2000 differential scanning calorimeter
  • N 2 atmosphere was used, and the temperature rising rate was 10 ° C / min.
  • Thermogravimetric (TGA) analysis was performed on Form XI in Example 11.
  • the TA Q500 thermogravimetric analyzer was used, and the N 2 atmosphere was used, and the heating rate was 10 ° C / min.
  • DSC Differential scanning calorimetry

Abstract

本发明公开了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的新多晶型I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和XIV及其制备方法和药用用途。晶型VIII为半水合物晶型，与现有晶型相比，新晶型在溶解度、稳定性和制备工艺方面具有明显优势。

Description

帕布昔利布的新晶型及其制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的新型晶体及其制备方法和用途。
背景技术
化合物式1，帕布昔利布(Palbociclib，6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮)是美国FDA已经批准的药物，是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶4、6(CDK4/6)的抑制剂。每一个生命个体中都存在一个调控细胞生长、增殖或死亡的精密程序，即细胞周期调控机制。细胞周期调控机制的破坏导致细胞失控性生长是几乎所有肿瘤发生发展的共同特征。在哺乳动物细胞周期中，从G1期到S期的调控点——R点(Restrictionpoint)是对细胞增殖调控的关键点，只有突破R点才能触发S期的脱氧核糖核酸(DNA)复制，实现细胞增殖，该点调控的异常与肿瘤的发生、发展关系密切。Palbociclib即可靶向作用于细胞周期G1期，阻断癌症细胞增殖。用于***受体(ER)阳性、人类表皮生长因子受体-2(HER2)阴性，绝经后妇女的晚期乳腺癌患者。
帕布昔利布的分子式为C24H29N7O2，其分子量为447.53。帕布昔利布的化学结构式如下所示：
Figure PCTCN2017000339-appb-000001
化学原料药要成制剂，必须具备良好的纯度、稳定性、理化性质以及可操作性。而这些性质都与药物的结晶形态相关，不同晶型具有 不同的理化性质。药物保存的稳定性和提高药物疗效的目的，需要将药物制成晶体的状态。
一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。
然而，现有技术中帕布昔利布晶型A和B的水中溶解度十分小，不利于药物的溶解和释放，造成生物利用度降低和食物效应。
发明内容
本发明的主要目的在于提供6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(帕布昔利布)的新晶型及其制备方法和药用用途。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为19.1±0.2、10.7±0.2、21.7±0.2、19.7±0.2、9.5±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为15.6±0.2、22.1±0.2、22.4±0.2、13.1±0.2、10.1±0.2、16.6±0.2、28.5±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为23.8±0.2、17.0±0.2、7.8±0.2、12.6±0.2、26.3±0.2、22.9±0.2、11.4±0.2、28.8±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为19.2±0.2、9.6±0.2、11.4±0.2、22.5±0.2、12.1±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为16.7±0.2、21.7±0.2、7.6±0.2、8.9±0.2、13.0±0.2、15.3±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为17.3±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、27.2±0.2、16.3±0.2、26.5±0.2、28.4±0.2和14.4±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为8.4±0.2、24.3±0.2、26.6±0.2、12.9±0.2、9.6±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为16.3±0.2、6.4±0.2、25.6±0.2、10.1±0.2、21.7±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为27.7±0.2、12.1±0.2、15.7±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型IV，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为11.1±0.2、24.3±0.2、21.7±0.2、18.7±0.2、18.2±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为12.4±0.2、15.7±0.2、14.6±0.2、25.3±0.2、22.1±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为20.4±0.2、27.2±0.2、7.9±0.2、7.3±0.2、17.0±0.2、9.8±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、30.1±0.2、32.6±0.2、23.0±0.2、9.2±0.2、26.1±0.2处具有 特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型V，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为13.3±0.2、19.3±0.2、25.7±0.2、23.7±0.2、8.52±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为18.9±0.2、22.3±0.2、11.5±0.2、17.3±0.2、21.6±0.2、26.9±0.2、18.6±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为24.3±0.2、23.5±0.2、9.9±0.2、17.7±0.2、43.9±0.2、31.4±0.2、37.1±0.2、27.9±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VI，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为22.3±0.2、19.5±0.2、10.1±0.2、16.9±0.2、10.7±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为18.6±0.2、21.7±0.2、7.8±0.2、11.4±0.2、15.8±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为28.4±0.2、9.1±0.2、13.0±0.2、17.4±0.2、13.9±0.2、13.6±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VII，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为17.6±0.2、19.4±0.2、7.8±0.2、9.7±0.2、12.0±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为12.8±0.2、22.2±0.2、17.1±0.2、15.6±0.2、25.4±0.2、24.0±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VIII，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为10.3±0.2、10.0±0.2、21.6±0.2、12.0±0.2、20.5±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为20.9±0.2、17.5±0.2、14.0±0.2、18.9±0.2、31.6±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为7.8±0.2、22.5±0.2、18.6±0.2、15.6±0.2、5.2±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型IX，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为22.2±0.2、19.5±0.2、17.3±0.2、10.2±0.2、12.4±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为19.2±0.2、20.7±0.2、8.2±0.2、28.1±0.2、13.2±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为33.5±0.2、29.8±0.2、18.0±0.2、9.7±0.2、15.9±0.2、28.6±0.2、24.9±0.2处具有 特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型X，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为7.7±0.2、13.5±0.2、21.8±0.2、16.3±0.2、8.6±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为17.4±0.2、11.7±0.2、19.2±0.2、18.8±0.2、10.0±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为20.2±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、23.4±0.2、26.1±0.2、19.7±0.2、15.0±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型XI，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为21.5±0.2、23.0±0.2、19.5±0.2、10.8±0.2、20.0±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为16.9±0.2、13.1±0.2、25.4±0.2、9.1±0.2、15.8±0.2、18.4±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为15.3±0.2、9.6±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、27.9±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型XII，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为10.0±0.2、10.9±0.2、9.0±0.2、19.3±0.2、13.5±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为22.3±0.2、22.7±0.2、17.0±0.2、11.4±0.2、19.5±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为12.8±0.2、18.1±0.2、20.1±0.2、9.6±0.2、25.9±0.2、15.5±0.2处具有特征峰，更优选的，还可以在2θ值18.5±0.2、29.8±0.2、20.5±0.2、7.8±0.2、13.9±0.2处具有特征峰。
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型XIV，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为21.4±0.2、22.4±0.2、10.1±0.2、22.2±0.2、10.0±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为17.8±0.2、18.6±0.2、20.4±0.2、19.6±0.2、11.4±0.2、17.1±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为17.4±0.2、7.9±0.2、21.0±0.2、11.8±0.2、25.1±0.2、15.9±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为20.1±0.2、22.9±0.2、11.0±0.2、13.9±0.2、13.5±0.2、23.7±0.2处具有特征峰。
任一项所述的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型I、II、III、IV、V、VI、 VII、VIII、IX、X、XI、XII和XIV的晶体作为有效成分，及其医药组合物的用途：***受体(ER)阳性、人类表皮生长因子受体-2(HER2)阴性，绝经后妇女的晚期乳腺癌患者。
与现有技术相比本发明的有益效果为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VIII，XI，XIV在pH6.8缓冲液中的溶解度和溶解速度均大于现有的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型A和B的溶解度。因此在溶解度方面，新晶型相对于现有晶型有明显优势。
附图说明
错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型I的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型II的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
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错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型VI的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型VII的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的VIII的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型IX的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型X的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的XI的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型XII的X射线粉 末衍射图，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度。
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错误！未找到引用源。为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型I的DSC图
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具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。本专利中X射线粉末衍射，操作和分析步骤如下：
采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-Kα照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。***研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将***校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用***校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
对实施例中的晶型做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
对实施例中的晶型做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下，采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
实施例1
将1.0g 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮悬浮于50ml草酸二乙酯中，悬浮搅拌24小时，得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型I。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型I，其X射线粉末衍射图如图1所示，晶型I的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000002
Figure PCTCN2017000339-appb-000003
对实施例1中的晶型I做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例1中的晶型I做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型I的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型I的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例2
将1.0g 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮悬浮于50ml甲酸乙酯中，悬浮搅拌24小时，得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型II。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型II，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型II的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000004
Figure PCTCN2017000339-appb-000005
对实施例2中的晶型II做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例2中的晶型II做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型II的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型II的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例3
将10mg 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于120μl甲酸中，缓慢加入乙酸异丙酯1mL，析出得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型III。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型III，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型III的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000006
Figure PCTCN2017000339-appb-000007
对实施例3中的晶型III做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例3中的晶型III做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型III的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型III的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例4
将10mg 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于120μl乙酸中，缓慢加入1mL乙酸异丙酯，析出得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型IV。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型IV，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型IV的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000008
Figure PCTCN2017000339-appb-000009
对实施例4中的晶型IV做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例4中的晶型IV做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型IV的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型IV的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例5
将1.0g 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于10ml氯仿中，逐渐滴加正丁醚至溶液浑浊，搅拌过夜，过滤得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型V。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型V，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型V的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000010
Figure PCTCN2017000339-appb-000011
对实施例5中的晶型V做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例5中的晶型V做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型V的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型V的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例6
将1.0g 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于10ml氯仿中，逐渐滴加正丁醚至溶液浑浊，搅拌过夜，过滤得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VI。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2- 基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型VI，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型VI的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000012
对实施例6中的晶型VI做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例6中的晶型VI做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型VI的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型VI的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例7
将1.0g 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于10mL氯仿中，逐渐滴加3-戊酮至浑浊，搅拌过夜，过滤得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VII。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型VII，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型VII的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000013
Figure PCTCN2017000339-appb-000014
实施例8
将1.0g 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于10ml三氟乙醇中，将三氟乙醇溶液置于超声水浴中，一边超声一边向溶液中逐渐滴加水至浑浊，超声2个小时，产生沉淀，过滤得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VIII。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型VIII，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型VIII的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000015
对实施例8中的晶型VIII做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例8中的晶型VIII做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型VIII的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型VIII的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例9
将200mg 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于三氟乙醇，向三氟乙醇溶液中逐滴加入异丙醚至产生沉淀，搅拌过夜，过滤得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型IX。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型IX，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型IX的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000016
对实施例9中的晶型IX做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例9中的晶型IX做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型IX的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型IX的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例10
将20mg 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于0.5mL甲酸中，向甲酸溶液中逐滴滴加甲醇，得到沉淀。过滤得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型X。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2- 基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型X，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型X的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000017
对实施例10中的晶型X做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例10中的晶型X做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型X的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型X的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例11
将20mg 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于0.5mL乙酸中，向甲酸溶液中逐滴滴加甲醇，得到沉淀。过滤得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型XI。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2- 基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型XI，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型XI的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000018
对实施例11中的晶型XI做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例11中的晶型XI做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型XI的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型XI的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例12
将20mg 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮溶解于0.5mL的三氟乙醇，将三氟乙醇溶液迅速滴加到10mL正丁醇中，得到沉淀，过滤得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型XII。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型XII，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型XII的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000019
Figure PCTCN2017000339-appb-000020
对实施例12中的晶型XII做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。对实施例12中的晶型XII做热重(TGA)分析。采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型XII的DSC图如错误！未找到引用源。所示，晶型XII的TGA图如错误！未找到引用源。所示。
实施例13
将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型IX粉末置于DSC铝盘中，在氮气保护下，将晶型IX加热至269℃，得到晶型XIV。
本发明制备的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型XIV，其X射线粉末衍射图如错误！未找到引用源。所示，晶型XIV的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000339-appb-000021
Figure PCTCN2017000339-appb-000022
实施例14
测定上述实施例中制备得到的几种帕布利昔布新晶型与帕布利昔布晶型A和B(按照WO2014128588A1专利方法制备)在pH缓冲溶液(pH 6.8)中的溶解度。精密称取20 mg晶型I、晶型II、晶型V和晶型A置于2-mL玻璃小瓶中，分别加入1mL pH6.8缓冲液，加盖密闭后，在旋转混悬仪上混匀1小时平衡。混悬液平衡后，用0.45微米针式过滤器过滤，用HPLC分析滤液中帕布利昔布浓度，得到帕布利昔布不同晶型的溶解度。
Figure PCTCN2017000339-appb-000023

Claims (15)

  1. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为19.1±0.2、10.7±0.2、21.7±0.2、19.7±0.2、9.5±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为15.6±0.2、22.1±0.2、22.4±0.2、13.1±0.2、10.1±0.2、16.6±0.2、28.5±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为23.8±0.2、17.0±0.2、7.8±0.2、12.6±0.2、26.3±0.2、22.9±0.2、11.4±0.2、28.8±0.2处具有特征峰。
  2. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为19.2±0.2、9.6±0.2、11.4±0.2、22.5±0.2、12.1±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为16.7±0.2、21.7±0.2、7.6±0.2、8.9±0.2、13.0±0.2、15.3±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为17.3±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、27.2±0.2、16.3±0.2、26.5±0.2、28.4±0.2和14.4±0.2处具有特征峰。
  3. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为8.4±0.2、24.3±0.2、26.6±0.2、12.9±0.2、9.6±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为16.3±0.2、6.4±0.2、25.6±0.2、10.1±0.2、21.7±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为27.7±0.2、12.1±0.2、15.7±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2处具有特征峰。
  4. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型IV，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为11.1±0.2、24.3±0.2、21.7±0.2、18.7±0.2、18.2±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为12.4±0.2、15.7±0.2、14.6±0.2、25.3±0.2、22.1±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为20.4±0.2、27.2±0.2、7.9±0.2、7.3±0.2、17.0±0.2、9.8±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、30.1±0.2、32.6±0.2、23.0±0.2、9.2±0.2、26.1±0.2处具有特征峰。
  5. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型V，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为13.3±0.2、19.3±0.2、25.7±0.2、23.7±0.2、8.52±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为18.9±0.2、22.3±0.2、11.5±0.2、17.3±0.2、21.6±0.2、26.9±0.2、18.6±0.2处具有特征峰。更优选的， 还可以在2θ值为24.3±0.2、23.5±0.2、9.9±0.2、17.7±0.2、43.9±0.2、31.4±0.2、37.1±0.2、27.9±0.2处具有特征峰。
  6. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VI，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为22.3±0.2、19.5±0.2、10.1±0.2、16.9±0.2、10.7±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为18.6±0.2、21.7±0.2、7.8±0.2、11.4±0.2、15.8±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为28.4±0.2、9.1±0.2、13.0±0.2、17.4±0.2、13.9±0.2、13.6±0.2处具有特征峰。
  7. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VII，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为17.6±0.2、19.4±0.2、7.8±0.2、9.7±0.2、12.0±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为12.8±0.2、22.2±0.2、17.1±0.2、15.6±0.2、25.4±0.2、24.0±0.2处具有特征峰。
  8. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型VIII，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为10.3±0.2、10.0±0.2、21.6±0.2、12.0±0.2、20.5±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为20.9±0.2、17.5±0.2、14.0±0.2、18.9±0.2、31.6±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为7.8±0.2、22.5±0.2、18.6±0.2、15.6±0.2、5.2±0.2处具有特征峰。
  9. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型IX，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为22.2±0.2、19.5±0.2、17.3±0.2、10.2±0.2、12.4±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为19.2±0.2、20.7±0.2、8.2±0.2、28.1±0.2、13.2±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为33.5±0.2、29.8±0.2、18.0±0.2、9.7±0.2、15.9±0.2、28.6±0.2、24.9±0.2处具有特征峰。
  10. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型X，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为7.7±0.2、13.5±0.2、21.8±0.2、16.3±0.2、8.6±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为17.4±0.2、11.7±0.2、19.2±0.2、18.8±0.2、10.0±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为20.2±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、23.4±0.2、26.1±0.2、19.7±0.2、15.0±0.2处具有特征峰。
  11. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型XI，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为21.5±0.2、23.0±0.2、19.5±0.2、10.8±0.2、20.0±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为16.9±0.2、13.1±0.2、25.4±0.2、9.1±0.2、15.8±0.2、18.4±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为15.3±0.2、9.6±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、27.9±0.2处具有特征峰。
  12. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型XII，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为10.0±0.2、10.9±0.2、9.0±0.2、19.3±0.2、13.5±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为22.3±0.2、22.7±0.2、17.0±0.2、11.4±0.2、19.5±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为12.8±0.2、18.1±0.2、20.1±0.2、9.6±0.2、25.9±0.2、15.5±0.2处具有特征峰，更优选的，还可以在2θ值18.5±0.2、29.8±0.2、20.5±0.2、7.8±0.2、13.9±0.2处具有特征峰。
  13. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮晶型XIV，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为21.4±0.2、22.4±0.2、10.1±0.2、22.2±0.2、10.0±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为17.8±0.2、18.6±0.2、20.4±0.2、19.6±0.2、11.4±0.2、17.1±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为17.4±0.2、7.9±0.2、21.0±0.2、11.8±0.2、25.1±0.2、15.9±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为20.1±0.2、22.9±0.2、11.0±0.2、13.9±0.2、13.5±0.2、23.7±0.2处具有特征峰。
  14. 医药组合物，其含有权利要求1～13任一项所述的晶体作为有效成分。
  15. 如权利要求1～13任一项所述的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的晶型I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和XIV及其医药组合物的用途：***受体(ER)阳性、人类表皮生长因子受体-2(HER2)阴性，绝经后妇女的晚期乳腺癌患者。
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