TW201534586A - 新穎ｃｙｐ１７抑制劑／抗雄激素劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種式(I)化合物 □其中R1至R8、A、B、Z1及Z2如申請專利範圍中所定義，及其醫藥學上可接受之鹽及酯。式(I)化合物具有用作雄激素受體拮抗劑(抑制劑)及/或細胞色素P450單氧化酶17 α-羥化酶/17,20-解離酶(CYP17)抑制劑之效用。該等化合物適用作治療癌症、尤其***癌及需要雄激素拮抗的其他雄激素依賴性病狀及疾病之藥劑。

Description

新穎CYP17抑制劑/抗雄激素劑
本發明係關於治療活性非類固醇化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療核受體，尤其類固醇受體，且特定言之雄激素受體(AR)依賴性病狀及疾病，且係關於含有該等化合物之醫藥組成物。
近年來，越來越多地關注針對類固醇受體之治療用途之非類固醇調節劑之開發。已顯示非類固醇配位體可實現較佳受體選擇性及較佳物理化學、藥物動力學及藥理學特性。對於雄激素受體(AR)，目前臨床使用諸如比卡魯胺(bicalutamide)之非類固醇AR拮抗劑(抗雄激素劑)削弱過量雄激素之非所要作用，在***癌治療中尤其如此。
諸如睾固酮及其轉化產物二氫睾固酮(DHT)之雄激素通過AR起作用，其對於***癌之起始及進展必不可少。因此，晚期***癌之治療涉及雄激素消減療法，諸如手術去勢或使用***釋放激素(GnRH)促效劑、抗雄激素或其兩者之激素操作。儘管該等療法最初導致疾病消退，但所有患者最終進展至目前療法難治癒之去勢抵抗性晚期。去勢抵抗性***癌(CRPC)通常與AR含量增加有關。諸如比卡魯胺之第一代抗雄激素在經基因工程改造以表現較高AR含量之細胞中展現促效特性。提高之AR表現在活體外及活體內皆已顯示賦予***癌細胞系對抗雄 激素療法之抗性。為了克服耐藥性問題，在表現過量AR之細胞中保留拮抗作用之第二代抗雄激素可具有治療CRPC之效用。
亦可藉由抑制雄激素之生物合成治療***癌。在睾丸及腎上腺中，睾固酮生物合成之最後步驟涉及兩個關鍵反應，其皆由單一酶(細胞色素P450單氧化酶17 α-羥化酶/17,20-解離酶(CYP17))催化。酮康唑(ketoconazole)為一種抗真菌劑，其亦為適度CYP17抑制劑，其已臨床用於治療***癌。已報導小心安排治療時程在其他激素難治癒之***癌患者中可產生長期反應。儘管酮康唑已因為肝臟毒性及其他副作用退出使用，但此表明更有效及更具選擇性之CYP17抑制劑可提供治療***癌之適用試劑，即使在晚期階段及在一些看似激素難治癒之患者中亦如此。
最近，批准有效CYP17抑制劑阿比特龍(abiraterone)與強的松(prednisone)組合治療CRPC。已報導阿比特龍提高存活率以及延遲臨床衰退及不具有先前化學療法之CRPC患者中化學療法的起始。
已發現式(I)化合物為有效雄激素受體拮抗劑(抑制劑)及/或有效CYP17抑制劑。本發明化合物因此適用作治療癌症、尤其***癌及需要雄激素拮抗的其他雄激素依賴性病狀及疾病之藥劑。具有AR拮抗作用及CYP17抑制作用之式(I)化合物適用作組合兩種抑制機制之益處的雙重抑制劑。
本發明提供式(I)化合物 其中環原子Z1及Z2獨立地為C或N，前提為環原子Z1及Z2中至少一者為C；A為非芳族3至7員碳環或非芳族5至6員雜環；B為5至6員雜環，或在A為非芳族3至7員碳環的情況下，B亦可為7至12員雜環；R1為鹵素、CHF2、CF3或C1-7烷基；R2為氰基或硝基；R3為H、鹵素或C1-7烷基；R4為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C1-7烷基、羥基C1-7烷基、鹵基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基或苯基C1-7烷基；R5為H、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基或羥基C1-7烷基；R5'、R6'及R6獨立地為H、OH、C1-7烷基或鹵素；或在R6'與R6連接於該環之同一碳原子的情況下，R6'及R6可與其所連接之該碳原子一起形成C3-7環烷基環；R7為H、OH、氰基、鹵素、C1-7烷基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、羥基C1-7烷基、鹵基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、鹵基C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羥基C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基C1-7烷基或-C1-7烷基-X-(CH2)n-R9； R8為H或C1-7烷基；R9為視情況經取代之3至7員碳環、視情況經取代之4至6員雜環或-NR10R11；X為一鍵、氧或-NH-；n=0-3；R10及R11獨立地為H、C1-7烷基或C1-7烷基羰基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)化合物之一個具體實例中為化合物，其中環原子Z2為C。在式(I)化合物之另一具體實例中為化合物，其中環原子Z1為C。在另一具體實例中，環原子Z1及Z2皆為C。
在式(I)化合物之另一具體實例中為化合物，其中A為非芳族3至7員碳環。在另一具體實例中，A為非芳族5至6員雜環。
在式(I)化合物之另一具體實例中為化合物，其中A為環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、哌啶基、吡咯啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫嗒基或二氫硫哌喃基環。
在式(I)化合物之另一具體實例中為化合物，其中A為以下基團中之任一者，其中星號表示與式(I)之非環氮原子之連接點
且其中如上文所定義之R5、R5'、R6及R'6連接於上述A環。
在式(I)化合物之另一具體實例中為化合物，其中B為咪唑基、1,2,4-***基、1,2,3-***基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、1,3,4-二唑基、吡唑基、苯并[d]咪唑基、吡基、1,3,4-噻二唑基、唑基、噻唑基或異唑基環。
在式(I)化合物之另一具體實例中為化合物，其中B為以下基團或其互變異構體中之任一者，其中星號表示與式(I)之A環的連接點
其中該等上述環中之每一者經如上文所定義之R7及R8取代。
在式(I)化合物之另一具體實例中為化合物，其中R9為咪唑基、吡唑基、氧雜環丁烷基、噻唑基、吡啶基、苯基或嗎啉基環，其可經一個C1-7烷基或一個C1-7烷氧基取代。
在式(I)化合物之上述具體實例之一子類中，R1為CF3或氯，R2為氰基且R3為H、甲基或氟。
在式(I)化合物之上述具體實例之一子類中，R4為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基或C3-7環烷基C1-7烷基，特定言之C1-7烷基，且尤其甲基或乙基。
在式(I)化合物之上述具體實例之一子類中，R5及R5'獨立地為H或C1-7烷基，且R6及R6'獨立地為H或OH。在式(I)化合物之上述具體實例之另一子類中，R5及R5'獨立地為H或甲基，且R6及R6'獨立地為H或OH。在式(I)化合物之上述具體實例之另一子類中，R5及R5'為甲基，且R6及R6'獨立地為H或OH。在上述類別之一個特定子類中，R5及R5'連接於環A之同一碳原子。
在式(I)化合物之上述具體實例之一子類中，R7為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基C1-7烷基或C1-7烷氧基C1-7烷基。
根據一個特定具體實例，Z1及Z2為C，R1為CF3或氯，R2為氰基，R3為H、甲基或氟，R4為甲基或乙基，A為式(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)或(9)之環，R5及R5'獨立地為H或甲基，且R6及R6'為H，B為式(1')、(2')、(3')、(4')、(5')、(8')、(11')、(13')之環或其互變異構體。
本發明進一步提供一種用於治療或預防雄激素受體(AR)依賴性病狀之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。舉例而言，待治療或預防之AR依賴性病狀為癌症，諸如***癌、良性***肥大、雄激素性脫髮或痤瘡。根據一個具體實例，待治療或預防之AR依賴性病狀為去勢抵抗性***癌(CRPC)。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
本發明化合物可藉由與文獻中已知之方法類似的多種合成途徑使用適合起始物質製備。式(I)化合物可例如類似於或根據以下反應流程製備。
可例如藉由已知方法解析外消旋最終產物或藉由使用適合光學活性起始物質來製備式(I)化合物之光學活性對映異構體或非對映異 構體。類似地，可藉由使用外消旋起始物質製備外消旋式(I)化合物。可例如藉由與光學活性酸反應且隨後藉由結晶分離非對映異構體將外消旋化合物轉化為其非對映異構鹽混合物來解析外消旋式(I)化合物或其外消旋起始物質。該等光學活性酸之代表性實例包括(但不限於)D-酒石酸及二苯甲醯基-D-酒石酸。或者，可使用製備型手性層析法解析外消旋混合物。
可藉由熟知反應步驟(諸如氧化、還原、水解、醯化、烷基化、醯胺化、胺化、磺化及其他)轉化根據以下流程獲得之其他式(I)化合物之官能基獲得式(I)中包括之一些化合物。應注意，可在合成期間以熟知方式使用例如N-保護基，諸如第三丁氧羰基(t-BOC)或苯基磺醯基之任何適當離去基，改良反應步驟之選擇性。隨後可使用此項技術中已知之方法將任何經保護之官能基脫除保護基。
舉例而言，可根據反應流程1製備式(I)化合物，其中R1至R8、A、B、Z1及Z2如上文所定義，X1為鹵素，適合地為氟或碘，且X2為鹵素，適合地為碘。在流程1之方法中，主要化合物[1]與鹵化物[2]在高溫下，在DIPEA或Cs2CO3存在下，在諸如DMSO或DMF之適合溶劑中偶合，獲得胺[3]。此化合物與鹵化物[4]可在氫化鈉存在下，在諸如DMF之適合溶劑中反應，獲得式(I)化合物。
或者，在上述流程1之第一步驟中，可使用化合物[1']代替化合物[1]，諸如以直接獲得式(I)化合物。
亦可根據流程2製備流程1之化合物[3]，其中R1至R8、A、B、Z1及Z2如上文所定義。
可根據流程3，藉由使化合物[5]與羥胺鹽酸鹽在諸如吡啶之適合溶劑中反應，隨後藉由氫化或藉由使用諸如鋅或LiAlH4之還原劑將肟基還原成胺基製備流程1之化合物[1]，其中R5至R8、A及B如上文所定義。
或者，可根據流程4製備流程1之化合物[1]，其中R5至R8、A及B如上文所定義。可使用在諸如甲醇之適合溶劑中的氯化鈰(III)與硼氫化鈉之結合將化合物[5]還原成相應醇[8]，其接著與疊氮磷酸二苯酯在DBU存在下反應獲得疊氮化合物衍生物[9]。可使用三苯膦在諸如甲醇之適合溶劑中將疊氮基團還原成胺基。
可根據流程5適合地製備A為經環原子N連接於B環之碳原子的非芳族5至6員雜環的式(I)化合物，其中R1至R8、A、B、Z1及Z2如上文所定義，且X3為鹵素，適合地為溴。
亦可根據流程6，使用鈴木反應(Suzuki reaction)在鈀催化劑存在下製備式(I)化合物，其中R1至R8、A、B、Z1及Z2如上文所定義。
亦可使用流程7之方法適合地製備A為3至7員不飽和碳環之式(I)化合物，其中R1至R8、B、Z1及Z2如上文所定義，且X4為鹵素，適合地為溴或碘。
上述流程之起始物質市場有售或可根據已知方法製備。
醫藥領域中熟知醫藥學上可接受之鹽。適合鹽之非限制性實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽及與鹼性或酸性胺基酸之鹽。金屬鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽 及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽。與無機酸或有機酸之鹽的非限制性實例包括氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、反丁烯二酸鹽、半反丁烯二酸鹽及丁二酸鹽。適用時，可藉由已知方法，使用醫藥領域習知且保留自由形式之藥理學特性的醫藥學上可接受之酸製備醫藥學上可接受之酯。此等酯之非限制性實例包括脂族醇或芳族醇之酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯。磷酸酯及碳酸酯亦在本發明範疇內。
本文採用之術語具有以下含義：原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「鹵基」或「鹵素」係指氯、溴、氟或碘。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「C1-7烷基」係指具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基。C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及正己基。「C1-7烷基」之一個較佳具體實例為C1-3烷基。術語「C1-3烷基」係指具有1、2或3個碳原子之「C1-7烷基」的較佳具體實例。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「C2-7烯基」係指具有2、3、4、5、6或7個碳原子且含有一個或若干個雙鍵的脂族烴基。代表性實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基及環己烯基。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「C3-7環烷基」係指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和環烴基。環烷基之代表性實例包 括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用之術語「C3-7環烷基C1-7烷基」係指如本文所定義之C3-7環烷基經如本文所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「羥基」係指-OH基團。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「氰基」係指-CN基團。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「羧基」係指-COOH基團。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「羰基」係指碳原子與氧原子雙鍵鍵結(C=O)。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「側氧基」係指氧原子經雙鍵鍵聯於另一原子(=O)。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「C1-7烷氧基」係指如本文所定義之C1-7烷基經氧原子附接於母分子部分。C1-7烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文所用之術語「羥基C1-7烷基」係指如本文所定義之至少一個羥基經如本文所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。羥基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2,2-二羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、1-羥基丙基、1-甲基-1-羥基乙基及1-甲基-1-羥基丙基。
如本文所用之術語「鹵基C1-7烷基」係指如本文所定義之至 少一個鹵素經如本文所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。鹵基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基及3-溴丙基。
如本文所用之術語「氰基C1-7烷基」係指如本文所定義之氰基經如本文所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。氰基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基及2-氰基丙基。
如本文所用之術語「鹵基C1-7烷氧基」係指如本文所定義之至少一個鹵素經如本文所定義之C1-7烷氧基附接於母分子部分。
如本文所用之術語「苯基C1-7烷基」係指至少一個苯基經如本文所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「C1-7烷基羰基」係指如本文所定義之C1-7烷基經如本文所定義之羰基附接於母分子部分。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「C1-7烷氧基C1-7烷基」係指如本文所定義之至少一個C1-7烷氧基經如本文所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。
原樣或作為另一基團之部分用於本文之術語「羥基C1-7烷氧基」係指如本文所定義之至少一個羥基經如本文所定義之C1-7烷氧基附接於母分子部分。
如本文所用之術語「羥基C1-7烷氧基C1-7烷基」係指如本文所定義之羥基C1-7烷氧基經如本文所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。
如本文所用之術語「4至6員雜環」係指具有4、5或6個環原子之飽和、部分飽和或芳族環，其中1至4個原子為選自由N、O及S 組成之群的雜原子。4至6員雜環之代表性實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、吡唑基、1,2,4-***-1-基、1,2,3-***-1-基、嘧啶基、吡啶基、四唑基、哌基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、噻唑基、異唑基、吡基四氫哌喃基、1,2,4-二唑基、唑基、咪唑基、吲哚基及4,5-二氫咪唑基環。
如本文所用之術語「5至6員雜環」係指具有5或6個環原子之飽和、部分飽和或芳族環，其中1至4個原子為選自由N、O及S組成之群的雜原子。5至6員雜環之代表性實例包括(但不限於)吡唑基、1,2,4-***-1-基、1,2,3-***-1-基、嘧啶基、吡啶基、四唑基、哌基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、噻唑基、異唑基、吡基四氫哌喃基、1,2,4-二唑基、唑基、咪唑基、吲哚基及4,5-二氫咪唑基環。
如本文所用之術語「7至12員雜環」係指具有7至12個環原子之單環或雙環飽和、部分飽和或芳族環，其中1至5個原子為選自由N、O及S組成之群的雜原子。7至12員雜環之代表性實例包括(但不限於)吲唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并[d]咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基及苯并呋喃基環。
如本文所用之術語「3至7員碳環」係指僅由碳原子組成的具有3至7個環原子之飽和、部分飽和或芳族環。3至7員碳環之代表性實例包括(但不限於)苯基、環己基、環己烯基、環戊基、環戊烯基及環丁基環。
如本文所用之術語「非芳族3至7員碳環」係指僅由碳原子組成的具有3至7個環原子之飽和或部分飽和環。非芳族3至7員碳環之代 表性實例包括(但不限於)環己基、環己烯基、環戊基、環戊烯基及環丁基環。
如本文所用之術語「非芳族5至6員雜環」係指具有5或6個環原子之飽和或部分飽和環，其中1至3個原子為各自獨立地選自N、O及S之雜原子，且其中環系統不滿足胡克規則(Hckel rule)。非芳族5至6員雜環之代表性實例包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、二氫哌喃基、二氫硫哌喃基及四氫嗒基環。
如本文所用與多種殘基組合之術語「經取代」係指鹵素取代基，諸如氟、氯、溴、碘；或C1-7烷基、C3-7環烷基、羥基、胺基、硝基、氰基、硫醇基、甲基磺醯基、C1-7烷氧基、鹵基C1-7烷基、羥基C1-7烷基或胺基C1-7烷基取代基。較佳為鹵素、C1-7烷基、羥基、胺基、鹵基C1-7烷基、C1-7烷氧基及甲基磺醯基取代基。在較佳取代基之一個群中為一個或兩個C1-7烷基取代基，尤其一個或兩個C1-3烷基取代基，尤其甲基及乙基取代基。
「經取代之」基團可含有1至3個，較佳1或2個上述取代基。
上文式(I)之定義包括所有可能同位素及化合物之異構體(諸如立體異構體，包括幾何異構體，例如Z及E異構體(順及反異構體)，及光學異構體，例如非對映異構體及對映異構體)，及前藥酯，例如磷酸酯及碳酸酯。
熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物可含有至少一個手性中心。因此，化合物可以光學活性或外消旋形式存在。應理解，式(I)包括任何外消旋或光學活性形式，或其混合物。在一個具體實例中，化合物 為純(R)-異構體。在另一具體實例中，化合物為純(S)-異構體。在另一具體實例中，化合物為(R)與(S)異構體之混合物。在另一具體實例中，化合物為包含等量之(R)及(S)異構體之外消旋混合物。化合物可含有兩個手性中心。在該情形中，根據一個具體實例，化合物為非對映異構體之混合物。根據另一具體實例，本發明化合物為對映異構體之混合物。根據另一具體實例，化合物為純對映異構體。可使用起始物質之對應異構形式獲得個別異構體，或可在根據習知製備方法製備最終化合物之後對其進行分離。為了自混合物分離光學異構體(例如對映異構體或非對映異構體)，可使用習知解析法，例如分步結晶。
本發明化合物亦可以互變異構體或其平衡混合物形式存在，其中化合物之質子自一個原子遷移至另一原子。互變異構之實例包括(但不限於)酮基-烯醇、酚-酮基、肟-亞硝基、硝基-酸式(aci)、亞胺-烯胺、雜環之環互變異構現象及其類似物。儘管可能僅描述一種互變異構形式，但式(I)化合物欲涵蓋互變異構形式。
較佳式(I)化合物之實例包括4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體1； 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體2；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈順式非對映異構體對映異構體1；4-((3-(1,3,4-二唑-2-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1,3,4-二唑-2-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(二氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(二氟甲基)苯甲腈對映異構體1；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體對映異構體1；4-((-3-(1H-吡唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 4-((-3-(1H-吡唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-(乙基(3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體2；4-((3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體對映異構體2；2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈；2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈順式非對映異構體；4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈；2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈順式非對映異 構體；4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((-3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((-3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈反式非對映異構體；4-((-3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈反式非對映異構體對映異構體1；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈順式非對映異構體；4-(乙基(3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體1；4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體2；2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-6-氟苯甲腈；(R)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-羥基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-羥基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈非對映異構體2；4-((3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((環丙基甲基)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；2-氯-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基環己-3-烯基)(甲基)胺基)-2-氯苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基環己-3-烯基)(甲基)胺基)-2-氯苯甲腈對映異構體1；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體1； 4-(-3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲腈；4-(-3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲腈順式非對映異構體；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體對映異構體1；4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-5-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-5-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-5-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯 甲腈；4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體1；4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體2；2-氯-4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)苯甲腈；及其互變異構體及醫藥學上可接受之鹽。
可向患者投與治療有效量之本發明化合物，視患者之年齡、體重、種族、健康狀態、待治療病狀、投與途徑及所用活性成分而定，該等治療有效量一般在每天約0.1至約1000mg範圍內。本發明化合物可使用此項技術中已知之原理調配成劑型。化合物可原樣向患者給藥或與適合醫藥賦形劑組合以錠劑、顆粒、膠囊、栓劑、乳液、懸浮液或溶液形式給藥。選擇組成物之適合成分對一般技術者而言為常規程序。亦可使用適合載劑、溶劑、凝膠形成成分、分散液形成成分、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、濕潤化合物及此技術領域通常所用之其他成分。含有活性化合物之組成物可以經腸或非經腸形式給藥，口服途徑為較佳方式。組成物中活性化合物之含量為以全部組成物之重量計約0.5至100%，較佳約0.5至約20%。
本發明化合物可以單獨活性成分形式或與一或多種其他活性成分組合向個體給藥，用於治療特定疾病，例如癌症。
將藉由以下實驗及實施例更詳細解釋本發明。該等實驗及實 施例僅用於說明目的且不限制申請專利範圍中定義的本發明之範疇。
實驗
AR拮抗作用
在用編碼全長人類AR之表現載體及雄激素反應性螢光素酶報導體基因構築體穩定轉染之人類胎腎(HEK293)細胞(hAR/HEK293細胞)中藉由報導體基因分析法量測測試化合物對AR之拮抗作用。為了測定hAR之拮抗作用，同時用增加濃度之測試化合物及次最大濃度之睾固酮(一般0.45nM)處理細胞。最終DMSO濃度為1%。所有測試化合物均一式三份研究。培育細胞24小時，隨後使用螢光素酶分析系統(Promega公司)量測螢光素酶活性。
AR拮抗作用分析之結果顯示於表1中。
17,20解離酶(CYP17)抑制
藉由乙酸釋放分析法(AARA)對人類H295R腎上腺皮質癌瘤細胞系量測測試化合物抑制17 α-羥基孕烯醇酮至去氫表雄固酮及乙酸之17,20解離酶催化之轉化的能力(Grigoryev,D.N.等人，Analytical Biochemistry 1999；267：319-330)。已顯示該細胞系表現所有關鍵類固醇生成酶。為了測定測試化合物對17,20解離酶抑制之半最大抑制濃度(IC50)，在17 α-[21-3H]羥基孕烯醇酮(American Radiolabelled Chemicals)存在下用增加濃度之測試化合物處理細胞隔夜(16至19小時)。最終DMSO濃度為1%。用聚葡萄糖塗覆之木炭懸浮液萃取細胞培養基(Isomaa,V.等人，Endocrinology 1982；111(3)：833-843)。藉由在200μl閃爍液(OptiPhase SuperMix,Perkin Elmer)中混合100μl上澄液部分來測定3H-乙酸。使用Microbeta閃爍計數器(1450 MicroBeta Trilux,Wallac)量測反應活性。所有測試化合物均一式四份研究。
實施例：
中間物實施例1.
(1-乙基-1H-咪唑-5-基)硼酸
a)(2-氯-1-乙基-1H-咪唑-5-基)硼酸
在氮氣氛圍下，經45分鐘之時段向2-氯-1-乙基-1H-咪唑 (1.19g，9.11mmol)於無水THF(60ml)中之經攪拌溶液(冷卻至-78℃)中添加TMEDA(2.04ml，13.66mmol)及2.5M n-BuLi(5.46ml，13.66mmol)。在此溫度下攪拌混合物45分鐘。接著，添加硼酸三異丙酯(3.15ml，13.66mmol)。攪拌混合物1.5小時，接著經30分鐘之時段升溫至室溫。添加HCl水溶液直至pH達到5。分離有機相，乾燥且蒸發。用***濕磨獲得1.29g標題化合物。[M+1]=175。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)：1.30(t,3 H)4.28(q,2 H)7.38(s,1 H)。
b)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)硼酸
將中間物實施例1(a)之化合物(500mg，2.87mmol)溶解於甲醇(55ml)中。在H-Cube中使用10% Pd/C作為催化劑使混合物氫化(20巴，20℃，1ml/min)。蒸發甲醇獲得0.41g標題化合物。[M+1]=140。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)：1.50(t,3 H)4.48(q,2 H)7.81(s,1 H)9.02(s,1 H)。
實施例1.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基環己-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(2,2-二甲基-5-側氧基環己基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在60℃下攪拌4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.12g，11.4mmol)、3,4-二羥基環丁-3-烯-1,2-二酮(59mg，0.51mmol)與4,4-二甲基環己-2-烯酮(1.5ml，1.42g，11.4mmol)之混合物12小時。在1：1***-庚烷中濕磨混合物獲得2.74g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.01(3H,s),1.07(3H,s),1.61-1.80(2H,m),2.17-2.26(1H,m),2.33-2.48(3H,m),3.80-3.92 (1H,m),6.95-7.02(2H,m),7.21(1H,單寬峰),7.70(1H,d)。m/z=311.3(M+1)+。
b)4-(5-羥基-2,2-二甲基環己基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下攪拌實施例1(a)之化合物(5.48g，17.7mmol)於無水甲醇(100ml)及NaBH4(0.67g，17.7mmol)中之混合物1.5小時，獲得5.50g標題化合物。m/z=313.3(M+1)+。
c)4-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2-二甲基環己基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例1(b)之化合物(5.50g，17.6mmol)、1H-咪唑(3.60g，52.8mmol)及TBSCl(3.98g，26.4mmol)之無水DCM(105ml)製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得6.90g標題化合物。m/z=427.4(M+1)+。
d)4-((5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在80℃下加熱實施例1(c)之化合物(4.05g，9.5mmol)、NaH於礦物油中60%分散液(1.14g，28.5mmol)及碘乙烷(2.29ml，4.44g，28.5mmol)於無水DMF(45ml)中之混合物，直至反應完全。粗產物自庚烷結晶獲得3.13g標題化合物。m/z=455.5(M+1)+。
e)4-(乙基(5-羥基-2,2-二甲基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例1(d)之化合物(3.11g，6.8mmol)及SOCl2(2.0ml，3.26g，27.4mmol)之無水MeOH(50ml)製備化合物，獲得2.32g標題化合物。m/z=341.4(M+1)+。
f)4-((2,2-二甲基-5-側氧基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例1(e)之化合物(2.38g，7.0mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(4.45g，10.5mmol)之無水DCM(75ml)製備化合物，獲得2.14g標題化合物。m/z=339.4(M+1)+。
g)4-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)-1-羥基-4,4-二甲基環己基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺
自含4-碘-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(0.58g，1.92mmol)、Et2O中之3M EtMgBr溶液(0.74ml，2.22mmol)及實施例1(f)之化合物(0.50g，1.48mmol)的無水DCM(18ml)製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.32g標題化合物。m/z=514.5(M+1)+。
h)4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基環己-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在冰浴中冷卻實施例1(g)之化合物(1.09g，2.12mmol)。添加冰冷之濃H2SO4(5.66ml，106mmol)且在冰浴中攪拌混合物15分鐘且升溫至室溫。攪拌1小時後，添加50g碎冰。用25% NaOH溶液將pH調整至9。用乙酸乙酯萃取混合物。將經合併之萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於1,4-二(6ml)中，且添加濃HCl(6.11ml，74.5mmol)。在90℃下攪拌所得溶液1.5小時，冷卻且用水稀釋。用2M NaOH將pH調整至9。用乙酸乙酯萃取混合物。如上文所述洗滌及蒸發經合併之有機相。用急驟層析法(庚烷-乙酸乙酯梯度)純化殘餘物獲得219mg外消旋物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，97% TBME+0.2% DEA-3% EtOH+0.2% DEA，20ml/min，運作時間35min)分離對映異構體，獲得57mg對映異構體1(rt 15min)，及41mg對映異構體2(rt 25min)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.01(3H,s),1.07(3H,s),1.21(3H,t),2.13-2.34(2H,m),2.60-2.78(2H,m),3.48-3.63(2H,m),4.16-4.21(1H,m),6.27-6.34(1H,m),6.93(1H,dd),6.96(1H,s),7.08(1H,s),7.56(1H,d),7.65(1H,s)。
實施例2.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基環己-3-烯基)(甲基)胺基)-2-氯苯甲腈
a)2-氯-4-(2,2-二甲基-5-側氧基環己基胺基)苯甲腈
自4-胺基-2-氯苯甲腈(1.74g，11.4mmol)、3,4-二羥基環丁-3-烯-1,2-二酮(59mg，0.51mmol)及4,4-二甲基環己-2-烯酮(1.5ml，1.42g，11.4mmol)製備化合物，獲得2.71g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.00(3H,s),1.06(3H,s),1.59-1.78(2H,m),2.15-2.26(1H,m),2.31-2.47(3H,m),3.74-3.83(1H,m),6.75(1H,dd),6.94(1H,d),7.50(1H,d)。m/z=277.3(M+1)+。
b)2-氯-4-(5-羥基-2,2-二甲基環己基胺基)苯甲腈
自含實施例2(a)之化合物(2.20g，8.0mmol)及NaBH4(0.30g，8.o mmol)之MeOH(50ml)製備化合物，獲得2.20g標題化合物。m/z=279.3(M+1)+。
c)4-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2-二甲基環己基胺基)-2-氯苯甲腈
自實施例2(b)之化合物(2.20g，7.9mmol)、1H-咪唑(1.61g，23.7mmol)及TBSCl(1.78g，11.8mmol)製備化合物，獲得2.65g標題化合物。m/z=393.4,395.4(M+1)+。
d)4-((5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)-2-氯苯甲腈
自含實施例2(c)之化合物(2.38g，6.1mmol)、礦物油中 60% NaH分散液(0.48g，12.1mmol)及碘甲烷(0.75ml，1.72g，12.1mmol)之DMF(20ml)製備化合物。粗產物(2.61g)未經進一步純化即用於隨後步驟中。m/z=407.5,409.4(M+1)+。
e)2-氯-4-((5-羥基-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)苯甲腈
自含實施例2(d)之化合物(2.38g，6.1mmol)及SOCl2(1.76ml，2.88g，24.2mmol)之甲醇(50ml)製備化合物，獲得1.63g標題化合物。m/z=293.4,(M+1)+。
f)2-氯-4-((2,2-二甲基-5-側氧基環己基)(甲基)胺基)苯甲腈
自含實施例2(e)之化合物(1.62g，5.5mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(3.52g，8.3mmol)之DCM(50ml)製備化合物，獲得1.43g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.05(3H,s),1.23(3H,s),1.61-1.80(2H,m),2.36-2.52(3H,m),2.79-2.87(1H,m),2.89(3H,s),3.97(1H,dd),6.69(1H,dd),6.81(1H,d),7.43(1H,d).)m/z=291.3,(M+1)+。
g)4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基環己-3-烯基)(甲基)胺基)-2-氯苯甲腈
自含4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(2.56g，5.9mmol)、含3M EtMgBr之Et2O(2.12ml，6.4ml)及實施例2(f)之化合物(1.42g，4.9mmol)於無水DCM(55ml)製備化合物。使用急驟層析法純化粗產物，且用H2SO4(8ml，151mmol)處理殘餘物(1.15g)，獲得290mg外消旋物。在製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，95% TBME+0.2% DEA-5% EtOH+0.2% DEA，20ml/min，運作時間30min)上分離對映異構體，獲得99mg對映異構體1(rt 15min)及97mg對映異構體2(rt 20min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3H,s),1.04(3H,s),2.06-2.15(1H,m),2.20-2.30(1H,m), 2.62-2.69(2H,m),2.95(3H,s),4.09(1H,t),6.24-6.33(1H,m),6.71(1H,dd),6.91(1H,d),6.97(1H,d),7.39(1H,d),7.61(1H,d)。
實施例3.
4-((-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)2,2,4,4-四甲基環丁烷-1,3-二酮二肟
在室溫下攪拌羥胺鹽酸鹽(5.95g，86mmol)及2,2,4,4-四甲基-1,3-環丁二酮(3.00g，21.4mmol)於吡啶(15ml)中之混合物3天。添加水，濾出沈澱物且用水洗滌，獲得3.57g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.27(3H,s),1.37(6H,s),1.49(3H,s),10.26(1H,s),10.31(1H,s)。
b)2,2,4,4-四甲基環丁烷-1,3-二胺二鹽酸鹽
在60℃下攪拌實施例3(a)之化合物(1.00g，5.9mmol)及Ni/Al合金(4.02g，46.9mmol)於THF(20ml)中之混合物30分鐘。緩慢添加含NaOH(2.18g，9.3mmol)之水(20ml)且繼續回流2小時。冷混合物經矽藻土墊過濾，且用THF洗滌濾餅。將濾液蒸發至幾乎乾燥，添加鹽水，且用EtOAc萃取溶液。將經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc(20ml)中且過濾。在攪拌下，將含1M HCl之Et2O(12ml)添加至濾液。濾出沈澱物且用EtOAc及Et2O洗滌，獲得0.84g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.16(3H,s),1.24(9H,s),3.00(2H,m),8.54(6H,單寬峰)。
c)4-(3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在120℃下，微波加熱4-氟-(2-三氟甲基)苯甲腈(0.29g，1.53 mmol)、實施例3(b)之化合物(0.83g，3.83mmol)、DIPEA(1.60ml，1.19g，9.20mmol)及DMSO(7ml)之混合物2小時。添加水，且以EtOAc萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc(5ml)中且添加含1M HCl之Et2O(2ml)。傾析溶劑且在1：5 EtOAc-Et2O中濕磨殘餘物，獲得0.21g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.07(3H,s),1.10(3H,s),1.27(3H,s),1.28(3H,s),2.94-3.16(1H,m),3.58-3.68(1H,m),6.88(1H,d),7.34(1H,m),7.75(1H,d),8.37(3H,單寬峰)。
d)4-(3-(1H-咪唑-1-基)-2,2,4,4-四甲基環丁基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例3(c)之化合物(0.20g，0.58mmol)溶解於水中且用2M NaOH將pH調整至10。將自由鹼萃取至EtOAc中，乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於MeOH(2ml)中，且添加30w-%乙二醛水溶液(0.22g，1.15mmol)、NH4OAc(89mg，1.15mmol)及37%甲醛水溶液(0.051ml，1.15mmol)。藉由急驟層析法純化殘餘物獲得0.14g標題化合物。m/z=363.4,(M+1)+。
e)4-((-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2,4,4-四甲基環丁基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例3(d)之化合物(0.14g，0.39mmol)、60% NaH(50mg，1.27mmol)及碘乙烷(0.092ml，0.18g，1.15mmol)之無水DMF(3ml)製備化合物。經二氧化矽栓過濾粗殘餘物。在逆相製備型HPLC上分離反式及順式異構體，獲得22mg反式異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.06(3H,t),1.20(6H,s),1.30(6H,s),3.42(2H,q),4.04(1H,s),4.05(1H,s),7.04(1H,m),7.10(1H,s),7.17(1H,dd),7.29(1H,d),7.50(1H,s),7.68(1H,d)，及23 mg順式異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.00(3H,t),1.20(6H,s),1.36(6H,s),3.37(2H,q),3.63(1H,s),3.92(1H,s),7.01(1H,m),7.07(1H,s),7.24(1H,dd),7.36(1H,d),7.53(1H,s),7.70(1H,d)。
實施例4.
4-(乙基-3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在100℃下，自含3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己胺(139mg，0.62mmol)(順式對映異構體1)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(117mg，0.62mmol)及DIPEA(0.27ml，200mg，1.55mmol)之DMSO(4ml)製備化合物3小時，獲得110mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.39-1.62(2H,m),1.67-1.80(1H,m),1.93-2.03(1H,m),2.15(1H,d),2.25(1H,d),2.88-3.00(1H,m),3.33(3H,s),3.44-3.58(1H,m),3.63(2H,t),4.10(2H,t),6.17(1H,d),6.77(1H,d),6.98(1H,d),7.48(1H,d),8.18(1H,s)。
b)4-(乙基(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例4(a)之化合物(110mg，0.28mmol)、60% NaH分散液(22mg，0.56mmol)及碘乙烷(0.045ml，87mg，0.56mmol)製備化合物，獲得100mg標題化合物(順式對映異構體1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),1.53-2.19(8H,m),2.90-3.00(1H,m),3.31(3H,s),3.44(2H,q),3.58-3.68(2H,m),3.77-3.87(1H,m),4.11(2H,t),6.82(1H,dd),6.95(1H,d), 7.54(1H,d),8.16(1H,d)。
實施例5.
4-(乙基(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在120℃下，自含3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己胺(109mg，0.49mmol)(順式對映異構體2)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(92mg，0.49mmol)及DIPEA(0.21ml，157mg，1.22mmol)之DMSO(3ml)製備化合物3小時，獲得70mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.39-1.62(2H,m),1.67-1.80(1H,m),1.93-2.03(1H,m),2.15(1H,d),2.25(1H,d),2.88-3.00(1H,m),3.33(3H,s),3.44-3.58(1H,m),3.63(2H,t),4.10(2H,t),5.85(1H,d),6.77(1H,d),6.98(1H,d),7.48(1H,d),8.18(1H,s)。
b)4-(乙基(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例5(a)之化合物(70mg，0.18mmol)、60% NaH分散液(14mg，0.36mmol)及碘乙烷(0.029ml，56mg，0.36mmol)製備化合物，獲得55mg標題化合物(順式對映異構體2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),1.53-2.19(8H,m),2.90-3.00(1H,m),3.31(3H,s),3.44(2H,q),3.58-3.68(2H,m),3.77-3.87(1H,m),4.11(2H,t),6.82(1H,dd),6.95(1H,d),7.54(1H,d),8.16(1H,d)。
實施例6.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在90℃下，自3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯胺(0.55g，3.4mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.64g，3.4mmol)及DIPEA(1.47ml，1.09g，8.4mmol)於DMSO(8ml)製備化合物3小時，獲得0.70g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.71-1.82(1H,m),1.86-2.07(3H,m),2.48-2.63(2H,m),4.27-4.37(1H,m),4.67(1H,d),5.80-5.86(1H,m),6.74(1H,dd),6.90(1H,d),7.11(1H,t),7.14(1H,t),7.58(1H,d),7.71(1H,s)。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例6(a)之化合物(0.70g，2.1mmol)、60% NaH分散液(0.17g，4.2mmol)及碘甲烷(0.20ml，0.45g，3.2mmol)之DMF(7ml)製備化合物1小時，獲得0.32g呈外消旋混合物形式之標題化合物。在製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，96% TBME+0.2% DEA-4% EtOH+0.2% DEA，25ml/min，運作時間52min)上自0.27g外消旋混合物分離對映異構體，獲得79mg對映異構體1(rt 22min)及65mg對映異構體2(rt 43min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.66-1.77(1H,m),1.87-2.17(3H,m),2.49-2.70(2H,m),2.96(3H,s),4.70-4.79(1H,m),5.71-5.76(1H,m),6.89(1H,dd),7.03(1H,d),7.12(1H,m),7.17(1H,t),7.59(1H,dd),7.74(1H,t)。
實施例7.
4-(乙基(2-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫嗒-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(乙基(1-(吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氫嗒-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(第三-丁基二甲基矽烷氧基)哌-1,2-二甲酸二第三丁酯
用無水庚烷洗滌60% NaH分散液(1.12g，28.0mmol)。添加無水DMF(11ml)。逐滴添加含伸肼基二甲酸二-第三丁酯(2.95g，12.7mmol)之無水DMF(22ml)。在室溫下攪拌30分鐘後，逐滴添加含如Kumar,A.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,4740中製備之第三丁基(1,4-二溴丁-2-基氧基)二甲基矽烷(4.40g，12.7mmol)的無水DMF(5ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜且添加水。將所得混合物用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發，獲得4.97g標題化合物。m/z=417.4,(M+1)+。
b)4-羥基哌-1,2-二甲酸二第三丁酯
將實施例7(a)之化合物(4.40g，10.6mmol)溶解於無水THF(50ml)中。添加含1M TBAF之THF(13.2ml，13.2mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜，蒸發且使用急驟層析法純化殘餘物獲得3.12g標題化合物。m/z=325.2,(M+Na)+。
c)4-(甲基磺醯氧基)哌-1,2-二甲酸二第三丁酯
將實施例7(b)之化合物(0.75g，2.5mmol)溶解於無水DCM(15ml)中且冷卻至0℃。添加TEA(0.69ml，0.50g，5.0mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(0.29ml，0.43g，3.7mmol)。攪拌1小時後，將混合物用DCM洗滌，用飽和NH4Cl溶液、水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發獲得0.83g標題化合物。m/z=381.2,(M+1)+。
d)4-疊氮基哌-1,2二甲酸二第三丁酯
將實施例7(c)之化合物(0.81g，2.1mmol)溶解於DMF(8ml)中且添加NaN3(0.28g，4.3mmol)。在70℃下攪拌混合物3小時，接著在室溫下攪拌隔夜，在80℃下攪拌1小時，在90℃下攪拌8小時，且 在室溫下攪拌隔夜。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發獲得0.67g標題化合物。m/z=328.3,(M+1)+。
e)4-胺基哌-1,2二甲酸二第三丁酯
將實施例7(d)之化合物(0.66g，2.0mmol)溶解於MeOH(15ml)中且添加10% Pd/C(0.22g)。將混合物在大氣壓力下氫化2.5小時，經矽藻土墊過濾且蒸發獲得0.55g標題化合物。m/z=302.3,(M+1)+。
f)4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基胺基)哌-1,2二甲酸二第三丁酯
在90℃下自含實施例7(e)之化合物(0.54g，1.8mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.34g，1.8mmol)及DIPEA(0.78ml，0.58g，4.5mmol)之DMSO(8ml)製備標題化合物3小時，獲得0.33g標題化合物。m/z=471.4,(M+1)+。
g)4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌-1,2二甲酸二第三丁酯
自含實施例7(f)之化合物(0.32g，0.68mmol)、60% NaH分散液(0.054g，1.4mmol)及碘乙烷(0.11ml，0.21g，1.4mmol)之DMF(5ml)製備化合物，獲得0.33g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),1.50(18H,單寬峰),1.91(2H,m),2.73-3.27(2H,m),3.38(2H,q),3.79-3.92(1H,m),4.16-4.47(2H,m),6.91(1H,m),7.05(1H,m),7.62(1H,d)。
h)4-(乙基(哌-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽
將實施例7(g)之化合物(0.33g，0.68mmol)溶解於EtOAc(2ml)中且添加含1M HCl之Et2O(2.73ml，2.7mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，再添加2.73ml含1M HCl之Et2O。攪拌隔夜後，添加MeOH(8ml)且繼續攪拌13天。蒸發混合物且用EtOAc(5ml)與Et2O(2ml)之混合物 濕磨殘餘物，獲得0.19g標題化合物。m/z=299.3,(M+1)+。
i)4-(乙基(2-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫嗒-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(乙基(1-(吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氫嗒-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例7(h)之化合物(177mg，0.48mmol)、無水甲苯(4ml)及DIPEA(0.17ml，128mg，0.99mmol)攪拌15分鐘，同時用氮氣鼓泡。添加3-溴吡啶(0.051ml，83mg，0.52mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)、外消旋-BINAP(30mg，0.048mmol)及第三丁醇鈉(64mg，0.67mmol)。在80℃下攪拌混合物8小時，用TBME稀釋，過濾且蒸發。用急驟層析法純化粗產物，且使用逆相HPLC分離區位異構體，獲得20mg 4-(乙基(2-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫嗒-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.27(3H,t),2.50-2.67(2H,m),3.35-3.50(3H,m),3.87-3.94(1H,m),4.39-4.47(1H,m),6.89(1H,dd),6.95(1H,dd),7.03(1H,d),7.21(1H,q),7.52(1H,dq),7.63(1H,d),8.20(1H,dd),8.49(1H,d)，及41mg 4-(乙基(1-(吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氫嗒-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.30(3H,t),2.26-2.35(2H,m),3.43-3.59(2H,m),3.65-3.76(1H,m),3.88-3.99(1H,m),4.47-4.56(1H,m),6.72(1H,d),6.87(1H,dd),7.02(1H,d),7.23(1H,dd),7.57(1H,dq),7.62(1H,d),8.21(1H,dd),8.53(1H,d)。
實施例8.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基環戊-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基環戊-2-烯酮
在160℃下，自含如E.Mewshaw,Tetrahedron Lett.,1989,30, 3753中製備之3-氯-2-甲基環戊-2-烯酮(2.00g，15.3mmol)、1H-咪唑(2.09g，30.6mmol)、TEA(10.7ml，7.75g，77mmol)及KHCO3(0.31g，3.1mmol)之甲苯(10ml)製備化合物1.5小時，獲得1.89g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.03(3H,t),2.62-2.67(2H,m),2.99-3.04(2H,m),7.25(1H,s),7.41(1H,s),8.02(1H,s)。
b)3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基環戊-2-烯酮肟
將實施例8(a)之化合物(2.00g，12.3mmol)溶解於吡啶(3ml)中且添加羥基胺(1.71g，24.7mmol)。攪拌混合物隔夜且用水稀釋。濾出沈澱物且用水洗滌，獲得1.79g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.00(3H,t),2.84-2.94(4H,m),7.19(1H,s),7.22(1H,m),7.29(1H,單寬峰),7.80(1H,s)。
c)3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基環戊-2-烯胺
將實施例8(b)之化合物(0.75g，4.2mmol)溶解於EtOH(25ml)與AcOH(25ml)之混合物中且冷卻至0℃。分部分添加鋅粉(1.66g，25.4mmol)，且將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。過濾且蒸發混合物。添加水，使用NH4OH將pH調整至10且將混合物用NaCl飽和，用THF萃取，乾燥且蒸發獲得0.10g標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。m/z=163.9,(M+1)+。
d)4-(3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基環戊-2-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在120℃下自含實施例8(c)之化合物(0.10g，0.61mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.12g，0.61mmol)及DIPEA(0.32ml，0.24g，1.8mmol)之DMSO(4ml)製備化合物2小時，獲得0.17g標題化合物。 m/z=333.4,(M+1)+。
e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基環戊-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例8(d)之化合物(0.17g，0.51mmol)、60% NaH分散液(41mg，1.0mmol)及碘乙烷(0.061ml，0.12g，0.77mmol)之DMF(4ml)製備化合物，在逆相製備型HPLC後獲得20mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.75(3H,s),1.92-2.03(1H,m),2.46-2.58(1H,m),2.78-2.99(2H,m),3.34-3.50(2H,m),4.92-5.02(1H,m),6.91(1H,dd),7.09(1H,d),7.13(1H,s),7.17(1H,s),7.60(1H,d),7.70(1H,s)。
實施例9.
4-(乙基(3-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己酯
將4-(乙基(3-羥基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)(1.75g，5.6mmol)及TEA(1.17ml，0.85g，8.4mmol)溶解於無水DCM(60ml)中且冷卻至0℃。逐滴添加甲烷磺醯氯(0.65ml，0.96g，8.4mmol)。繼續攪拌1小時，且將混合物升溫至室溫且攪拌4小時。將混合物用飽和NH4Cl溶液、水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發獲得2.11g標題化合物。m/z=391.3,(M+1)+。
b)4-((3-疊氮基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例9(a)之化合物(2.10g，5.4mmol)及15-冠-5(0.11ml，0.12g，0.54mmol)溶解於DMF(30ml)中。添加NaN3(0.70g，10.8mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後在70℃下攪拌12小時且在室溫下攪拌隔夜。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌， 乾燥且蒸發獲得1.67g標題化合物。m/z=338.5,(M+1)+。
c)4-(乙基(3-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例9(b)之化合物(1.65g，4.9mmol)溶解於無水甲苯(20ml)中。添加1-(三苯基亞磷烷基)丙-2-酮(1.56g，4.9mmol)且使混合物回流17小時。蒸發後，藉由急驟層析法純化殘餘物，隨後藉由逆相製備型HPLC分離非對映異構體獲得190mg順式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.56-1.72(2H,m),1.94-2.23(5H,m),2.34(3H,s),2.39-2.50(1H,m),3.45(2H,q),3.81-3.93(1H,m),4.20-4.33(1H,m),6.82(1H,dd),6.96(1H,d),7.45(1H,s),7.58(1H,d)及50mg反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.67-2.01(6H,m),2.03-2.12(1H,m),2.25-2.30(1H,m),2.32(3H,s),3.29-3.52(2H,m),4.72-4.79(1H,m),5.01-5.13(1H,m),7.02(1H,dd),7.13(1H,d),7.51(1H,s),7.56(1H,d)。
實施例10.
4-((3-(1H-四唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在AcOH(5ml)中混合4-((3-胺基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(1.00g，2.9mmol)、NaN3(0.22g，3.5mmol)及原甲酸三乙酯(0.62ml，0.55g，3.7mmol)且在100℃下攪拌7小時。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由急驟層析法純化殘餘物且使用逆相製備型HPLC分離非對映異構體獲得4mg反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.60-1.82(2H,m),1.87-2.10(4H,m),2.16-2.26(1H,m),2.52-2.62(1H,m),3.34-3.52(2H,m), 4.98-5.06(1H,m),6.93(1H,dd),7.10(1H,d),7.60(1H,d),8.67(1H,s)，及36mg順式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.60-1.75(2H,m),1.86-2.05(2H,m),2.11-2.22(2H,m),2.29-2.37(1H,m),2.39-2.47(1H,m),3.45(2H,q),3.89-4.00(1H,m),4.69-4.79(1H,m),6.85(1H,dd),6.97(1H,d),7.58(1H,d),8.69(1H,s)。
實施例11.
4-(乙基(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-氰基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例9(a)之化合物(2.39g，6.1mmol)溶解於DMF(40ml)中。添加NaN3(0.90g，18.4mmol)及15-冠-5(0.12ml，0.14g，0.61mmol)，且在100℃下加熱混合物20小時。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發獲得1.96g標題化合物。m/z=322.3,(M+1)+。
b)4-((3-(1H-四唑-5-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例11(a)之化合物(1.96g，6.1mmol)溶解於甲苯(50ml)中。添加NaN3(1.19g，18.3mmol)及三乙胺鹽酸鹽(2.52g，18.3mmol)。在100℃下加熱混合物29小時。用水萃取混合物且用2M HCl將經合併之水相的pH調整至1.5。用DCM萃取酸性水性混合物。將經合併之有機相用飽和NH4Cl溶液及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於稀NaHCO3溶液中且用EtOAc洗滌。酸化後，用DCM萃取水相，將經合併之有機相用飽和NH4Cl溶液洗滌，乾燥且蒸發獲得0.47g標題化合物，其未經進一步純 化即用於下一步驟中。m/z=365.3,(M+1)+。
c)4-(乙基(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例11(b)之化合物(0.45g，1.2mmol)溶解於ACN(10ml)中。添加K2CO3(0.34g，2.5mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加碘甲烷(0.12ml，0.26g，1.9mmol)且攪拌混合物隔夜。添加水，且用DCM萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，獲得9mg順式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.56-1.76(3H,m),1.95-2.05(2H,m),2.07-2.17(3H,m),2.98-3.09(1H,m),3.44(2H,q),3.81-3.91(1H,m),4.05(3H,s),6.81(1H,dd),6.95(1H,d),7.57(1H,d)，及38mg第一標題化合物之反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.50-1.91(6H,m),1.97-2.04(1H,m),2.10-2.18(1H,m),3.30-3.52(2H,m),3.53-3.59(1H,m),4.02(3H,s),4.91-5.02(1H,s),7.15(1H,dd),7.32(1H,d),7.57(1H,d),and 10mg of cis-diastereomer,1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.51-1.68(3H,m),1.81-1.98(2H,m),2.03-2.12(1H,m),2.14-2.27(2H,m),3.11-3.21(1H,m),3.42(2H,q),3.80-3.90(1H,m),4.31(3H,s),6.81(1H,dd),6.96(1H,d),7.57(1H,d)，及41mg第二標題化合物之反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.37-1.51(1H,m),1.62-1.95(5H,m),2.23-2.40(2H,m),3.31-3.54(2H,m),3.59-3.67(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.38(3H,s),6.92(1H,dd),7.28(1H,d),7.56(1H,d)。
實施例12.
4-(-3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲腈
a)4-(3-(1H-咪唑-1-基)環己基胺基)-2,6-二氟苯甲腈
在100℃下，自含3-(1H-咪唑-1-基)環己胺(0.53g，3.2mmol)、2,4,6-三氟苯甲腈(0.50g，3.2mmol)及DIPEA(1.66ml，1.23g，9.5mmol)之DMSO(13ml)製備化合物2小時，獲得88mg標題化合物。m/z=303.5,(M+1)+。
b)4-(-3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲腈
自含實施例12(a)之化合物(0.16g，0.53mmol)、60% NaH分散液(57mg，1.4mmol)及碘乙烷(0.078ml，0.15g，0.98mmol)之DMF(4ml)製備化合物，使用逆相製備型HPLC分離非對映異構體後，獲得11mg反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.00(3H,t),1.62-1.75(2H,m),1.78-1.94(3H,m),1.99-2.10(2H,m),2.13-2.22(1H,m),3.35(2H,q),3.73-3.80(1H,m),4.41-4.50(1H,m),6.59-6.69(2H,m),6.97(1H,s),7.06(1H,s),7.56(1H,s)，及28mg順式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.12(3H,t),1.47-1.68(3H,m),1.82-1.91(1H,m),1.97-2.06(2H,m),2.11-2.20(1H,m),2.33-2.41(1H,m),3.23-3.37(2H,m),3.86-3.96(1H,m),4.06-4.16(1H,m),6.36-6.46(2H,m),6.98(1H,s),7.05(1H,s),7.57(1H,s)。
實施例13.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈
a)3-(1H-咪唑-1-基)環己胺二鹽酸鹽
向MeOH(5ml)中添加乙醯氯(0.67ml，0.74g，9.4mmol)，且攪拌1小時。添加溶解於MeOH(5ml)中之3-(1H-咪唑-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯(順式對映異構體1)(0.25g，0.94mmol)，且攪拌所得溶液 隔夜，且蒸發獲得0.22g標題化合物。m/z=166.2,(M+1)+。
b)4-(3-(1H-咪唑-1-基)環己基胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈
在140℃下，加熱實施例13(a)之化合物(0.22g，0.92mmol)、2-氯-4-氟-3-甲基苯甲腈(0.16g，0.92mmol)及Cs2CO3(0.90g，2.8mmol)於DMSO(4ml)中之混合物3小時。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由急驟層析法純化殘餘物獲得60mg標題化合物。m/z=315.6,(M+1)+。
c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈
自含實施例13(b)之化合物(60mg，0.19mmol)、60% NaH分散液(23mg，0.58mmol)及碘乙烷(0.033ml，64mg，0.41mmol)之DMF(3ml)製備標題化合物，獲得15mg標題化合物(順式對映異構體1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.92(3H,t),1.24-1.64(3H,m),1.74-1.84(1H,m),1.88-2.14(3H,m),2.17-2.24(1H,m),2.37(3H,s),2.84-2.96(1H,m),3.08-3.22(2H,m),3.86-3.98(1H,m),6.94(1H,單寬峰),7.00-7.09(2H,m),7.46(1H,d),7.52(1H,單寬峰)。
實施例14.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈
a)3-(1H-咪唑-1-基)環己胺二鹽酸鹽
根據實施例13(a)之程序，使用3-(1H-咪唑-1-基)環己基胺 基甲酸第三丁酯(順式非對映異構體，對映異構體2)(0.16g，0.60mmol)製備標題化合物，獲得0.14g標題化合物。m/z=166.1,(M+1)+。
b)4-(3-(1H-咪唑-1-基)環己基胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈
用氮氣鼓泡2-氯-4-碘-3-甲基苯甲腈(0.16g，0.59mmol)、實施例14(a)之化合物(0.14g，0.59mmol)及Cs2CO3(0.77g，2.4mmol)於DMF(8ml)中之混合物。添加X-Phos(71mg，0.15mmol)及Pd2(dba)3(53mg，0.06mmol)。在90℃下加熱混合物21小時。添加NH4Cl溶液及水，且用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。使用急驟層析法純化殘餘物獲得20mg標題化合物。m/z=315.3,(M+1)+。
c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈
自含實施例14(b)之化合物(20mg，0.06mmol)、60% NaH分散液(10mg，0.25mmol)及碘乙烷(0.020ml，40mg，0.25mmol)之DMF(2ml)製備化合物，獲得5mg標題化合物(順式對映異構體2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.92(3H,t),1.24-1.64(3H,m),1.74-1.84(1H,m),1.88-2.14(3H,m),2.17-2.24(1H,m),2.37(3H,s),2.84-2.96(1H,m),3.08-3.22(2H,m),3.86-3.98(1H,m),6.94(1H,單寬峰),7.00-7.09(2H,m),7.46(1H,d),7.52(1H,單寬峰)。
實施例15.
4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯酮
將1,2,4-***鈉鹽(0.80g，8.8mmol)溶解於DMF(10ml)中。添加3-氯-6,6-二甲基環己-2-烯酮(1.00g，6.3mmol)。在90℃下攪拌混合物2.5小時。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發獲得1.20g標題化合物。m/z=192.5,(M+1)+。
b)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯醇
自含實施例15(a)之化合物(1.08g，5.7mmol)、CeCl3 ．7H2O(2.32g，6.2mmol)及NaBH4(0.26g，6.8mmol)之MeOH(15ml)製備化合物，獲得0.96g標題化合物。m/z=194.5,(M+1)+。
c)1-(3-疊氮基-4,4-二甲基環己-1-烯基)-1H-1,2,4-***
自含實施例15(b)之化合物(0.95g，4.9mmol)、DPPA(1.59ml，2.03g，7.4mmol)及DBU(1.18ml，1.20g，7.9mmol)之甲苯(20ml)與THF(20ml)之混合物製備化合物，獲得0.90g標題化合物。m/z=219.6,(M+1)+。
d)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯胺
自含實施例15(c)之化合物(0.89g，4.1mmol)及PPh3(2.14g，8.2mmol)之MeOH(25ml)製備化合物，獲得0.55g標題化合物。m/z=193.2,(M+1)+。
e)4-(6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在120℃下自含實施例15(d)之化合物(0.54g，2.8mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.53g，2.8mmol)及DIPEA(1.22ml，0.91g，7.0mmol)之DMSO(9ml)製備化合物4.5小時，獲得0.63g標題化合物。m/z=362.7,(M+1)+。
f)4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例15(e)之化合物(0.62g，1.7mmol)、60% NaH分散液(0.14g，3.4mmol)及碘乙烷(0.27ml，0.54g，3.4mmol)之DMF (10ml)製備化合物，獲得0.51g呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack AD，4.8cm×27cm，80%庚烷-20% EtOH，220ml/min，操作時間15分鐘)自300mg外消旋混合物分離對映異構體，獲得133mg對映異構體1(rt 5.6min)及122mg對映異構體2(rt 8.8min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3H,s),1.11(3H,s),1.16-1.23(2H,m),2.59-2.69(1H,m),2.73-2.83(1H,m),3.44-3.54(2H,m),4.49-4.57(1H,m),6.22-6.26(1H,m),6.93(1H,dd),7.09(1H,d),7.60(1H,d),8.01(1H,s),8.31(1H,s)。
實施例16.
4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例15(e)之化合物(0.52g，1.4mmol)、60% NaH分散液(0.12g，2.9mmol)及碘甲烷(0.18ml，0.41g，2.9mmol)之DMF(8ml)製備化合物，獲得0.35g呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，95% TBME+0.2% DEA-5% EtOH+0.2% DEA，20ml/min，運作時間30min)分離對映異構體，獲得115mg對映異構體1(rt 15min)及78mg對映異構體2(rt 20min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.75-1.88(2H,m),2.58-2.69(1H,m),2.75-2.85(1H,m),2.99(3H,s),4.55-4.61(1H,m),6.12-6.17(1H,m),6.95(1H,dd),7.09(1H,d),7.61(1H,d),8.00(1H,s),8.33(1H,s)。
實施例17.
(S)-4-(乙基(1-(嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(S)-4-((1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將(S)-4-(乙基(吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.40g，1.3mmol)及2,4-二氯嘧啶(0.24g，1.6mmol)溶解於MeOH(6ml)中。添加DIPEA(0.76ml，0.57g，4.4mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。添加二氧化矽且蒸發溶液。藉由急驟層析法純化獲得0.22g標題化合物。m/z=396.7,(M+1)+。
b)(S)-4-(乙基(1-(嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例17(a)之化合物(0.22g，0.56mmol)及無水NaOAc(91mg，1.1mmol)溶解於EtOH(15ml)中。添加10% Pd/C(0.12g)，且將混合物在大氣壓力下氫化6小時。濾出催化劑且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發，獲得0.15g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),2.22-2.32(1H,m),2.37-2.46(1H,m),3.38-3.61(4H,m),3.76(1H,單寬峰),3.91(1H,單寬峰),4.52-4.64(1H,m),6.34(1H,d),6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.63(1H,d),8.24(1H,d),8.64(1H,s)。
實施例18.
4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例15(f)之化合物(0.15g，0.39mmol)溶解於MeOH(10ml)中且在H-Cube中氫化(10% Pd/C，RT，10巴)，獲得26mg標題化合物(順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97(3H,s),1.14(3H,t),1.18(3H,s),1.54-1.75(2H,m),1.99-2.19(3H,m),2.45-2.54(1H,m),3.46(2H,q),3.87-3.93(1H,m),4.36-4.46(1H,m),6.93(1H,dd),7.09(1H,d),7.58(1H,d),7.98(1H,s),8.16(1H,s)。
實施例19.
4-((3-(1,3,4-二唑-2-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基胺基)環己烷甲酸甲酯
在100℃下自含3-胺基環己烷甲酸甲酯之順式非對映異構體(1.00g，6.4mmol)(WO 2011/110612)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.20g，6.4mmol)及DIPEA(2.77ml，2.06g，15.9mmol)之DMSO(15ml)製備化合物3小時，獲得1.01g標題化合物。m/z=327.4,(M+1)+。
b)3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基胺基)環己烷甲醯肼
將實施例19(a)之化合物(1.00g，3.1mmol)溶解於1-BuOH(10ml)中且添加單水合肼(0.75ml，0.77g，15.3mmol)。在130℃下加熱混合物12小時。添加水，且將混合物用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發，獲得0.88g標題化合物。m/z=327.4,(M+1)+。
c)4-(3-(1,3,4-二唑-2-基)環己基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在160℃下加熱實施例19(b)之化合物(0.88g，2.7mmol)與原甲酸三乙酯(3.59ml，3.20g，21.6mmol)之混合物3小時。蒸發後，用1：1庚烷/Et2O及Et2O濕磨殘餘物獲得0.50g標題化合物。m/z=337.3,(M+1)+。
d)4-((3-(1,3,4-二唑-2-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例19(c)之化合物(0.50g，1.5mmol)、60% NaH分散液(0.12g，3.0mmol)及碘乙烷(0.24ml，0.46g，3.0mmol)之DMF(10ml)製備化合物4小時，獲得0.22g呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，97% TBME+0.2% DEA -3% THF+0.2% DEA，20ml/min，運作時間35min)分離對映異構體，獲得87mg順式對映異構體1(rt 14min)及86mg順式對映異構體2(rt 19min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.53-1.68(5H,m),1.84-2.16(3H,m),2.19-2.34(2H,m),3.09-3.20(1H,m),3.42(2H,q),3.78-3.89(1H,m),6.81(1H,dd),6.96(1H,d),7.59(1H,d),8.35(1H,s)。
實施例20.
4-(乙基(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-***-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在110℃下微波加熱實施例19之化合物(0.15g，0.41mmol)、異丙胺(0.11ml，73mg，1.2mmol)及乙酸吡錠(0.46g，3.3mmol)持續12小時。用DCM稀釋混合物且用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。使用急驟層析法純化殘餘物獲得17mg標題化合物(順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),1.48-1.57(6H,m),1.56-2.12(8H,m),2.81-2.92(1H,m),3.44(2H,q),3.77-3.87(1H,m),4.29-4.40(1H,m),6.81(1H,dd),6.95(1H,d),7.57(1H,d),8.17(1H,s)。
實施例21.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈
a)4-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基胺基)-2-氯苯甲腈
在100℃下自含3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯胺(0.30g，1.6mmol)、2-氯-4-氟苯甲腈(0.25g，1.6mmol)及DIPEA(0.69ml，0.51g，4.0mmol)之DMSO(4ml)製備化合物5小時，獲得0.19g標題化合物。m/z=327.3,(M+1)+。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈
自含實施例21(a)之化合物(0.13g，0.40mmol)、60% NaH分散液(47mg，1.2mmol)及碘乙烷(0.084ml，0.16g，1.1mmol)之DMF(4ml)製備化合物，獲得81mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97(3H,s),1.10(3H,s),1.18(3H,t),1.66-1.83(2H,m),2.49-2.69(2H,m),3.43(2H,q),4.39-4.46(1H,m),5.70(1H,d),6.70(1H,dd),6.83(1H,d),7.13(1H,s),7.16(1H,s),7.44(1H,d),7.76(1H,s)。
實施例22.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-氯苯甲腈
自含實施例21(a)之化合物(60mg，0.18mmol)、60% NaH分散液(30mg，0.75mmol)及碘甲烷(0.024ml，55mg，0.39mmol)之DMF(2ml)製備化合物，獲得47mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.96(3H,s),1.10(3H,s),1.69-1.84(2H,m),2.50-2.70(2H,m),2.93(3H,s),4.45-4.51(1H,m),5.62(1H,d),6.73(1H,dd),6.83(1H,d),7.13(1H,s),7.17(1H,s),7.44(1H,d),7.76(1H,s)。
實施例23.
4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯酮及6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-2-基)環己-2-烯酮
在80℃下攪拌3-氯-6,6-二甲基環己-2-烯酮(5.00g，31.5mmol)、1H-1,2,3-***(4.35g，63.0mmol)及TEA(16g，22ml，158mmol) 於甲苯(30ml)中之混合物5小時。用DCM稀釋混合物且用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。使用急驟層析法分離區位異構體獲得0.75g 6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯酮，m/z=192.2,(M+1)+，及1.04g 6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-2-基)環己-2-烯酮。m/z=192.2,(M+1)+。
b)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯醇
自含6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯酮(0.74g，3.9mmol)、CeCl3 ．7H2O(1.59g，4.3mmol)及NaBH4(0.18g，4.6mmol)之MeOH(30ml)製備化合物，獲得0.73g標題化合物。m/z=194.2,(M+1)+。
c)1-(3-疊氮基-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-1H-1,2,3-***
自含實施例23(b)之化合物(0.72g，3.7mmol)、DPPA(1.33g，1.04ml，4.8mmol)及DBU(0.85g，0.84ml，5.6mmol)之甲苯(15ml)及THF(5ml)製備化合物，獲得1.13g不純標題化合物，其未經純化即用於下一步驟中。m/z=219.6,(M+1)+。
d)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯胺
自含實施例23(c)之化合物(1.10g)及PPh3(1.95g，7.4mmol)之MeOH(20ml)製備化合物，獲得0.46g標題化合物。m/z=193.2,(M+1)+。
e)4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例23(d)之化合物(0.46g，2.4mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.45g，2.4mmol)及DIPEA(0.77g，1.04ml，6.0mmol)之DMSO(4ml)製備化合物，獲得0.47g標題化合物。m/z=362.7,(M+1)+。
f)4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三 氟甲基)苯甲腈
自含實施例23(e)之化合物(0.24g，0.65mmol)、60% NaH分散液(0.052g，1.3mmol)及碘乙烷(0.20g，0.11ml，1.3mmol)之DMF(4ml)製備化合物，獲得0.18g呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，95% TBME+0.2% DEA-5% THF+0.2% DEA，20ml/min，運作時間30min)分離對映異構體，獲得對映異構體1(rt 9min)及對映異構體2(rt 15min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.01(3H,s),1.13(3H,s),1.21(3H,t),1.73-1.87(2H,m),2.68-2.80(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.45-3.56(2H,m),4.52-4.59(1H,m),6.19-6.25(1H,m),6.95(1H,dd),7.10(1H,d),7.59(1H,d),7.77(1H,d),7.82(1H,d)。
實施例24.
4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例23(e)之化合物(0.24g，0.65mmol)、60% NaH分散液(0.052g，1.3mmol)及碘甲烷(0.19g，0.081ml，1.3mmol)之DMF(4ml)製備化合物，獲得0.22g呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，97% TBME+0.2% DEA-3% EtOH+0.2% DEA，20ml/min，運作時間15min)分離對映異構體，獲得78mg對映異構體1(rt 10min)及77mg對映異構體2(rt 13min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.01(3H,s),1.13(3H,s),1.76-1.90(2H,m),2.70-2.80(1H,m),2.89.2.99(1H,m),3.00(3H,s),4.58-4.64(1H,m),6.10-6.15(1H,m),6.96(1H,dd),7.10(1H,d),7.61(1H,d),7.77(1H,d),7.81(1H,d)。
實施例25.
4-((6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-2-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-2-基)環己-2-烯醇
自含實施例23(a)之6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯酮(1.85g，9.7mmol)、CeCl3 ．7H2O(3.96g，10.6mmol)及NaBH4(0.44g，11.6mmol)之MeOH(80ml)製備化合物，獲得1.87g標題化合物。m/z=194.2,(M+1)+。
b)1-(3-疊氮基-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-2H-1,2,3-***
自含實施例25(a)之化合物(1.87g，9.7mmol)、DPPA(3.46g，2.71ml，12.6mmol)及DBU(2.21g，2.17ml，14.5mmol)之甲苯(30ml)製備化合物，獲得2.91g粗標題化合物，其未經純化即用於下一步驟中。m/z=219.2,(M+1)+。
c)6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯胺
自含實施例25(b)之化合物(2.90g)及PPh3(5.05g，19.2mmol)之MeOH(50ml)製備化合物，獲得1.18g標題化合物。m/z=193.2,(M+1)+。
d)4-((6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例25(c)之化合物(1.17g，6.1mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.15g，6.1mmol)及DIPEA(1.97g，2.65ml，15.2mmol)之DMSO(10ml)製備化合物，獲得0.90g標題化合物。m/z=362,3,(M+1)+。
e)4-((6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例25(d)之化合物(0.45g，1.2mmol)、60% NaH分散液(0.10g，2.5mmol)及碘乙烷(0.39g，0.20ml，2.5mmol)之DMF(8ml)製備化合物，獲得0.37g呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，90%己烷+0.2% DEA-10% EtOH+0.2% DEA，20ml/min，運作時間30min)分離對映異構體，獲得對映異構體1(0.15g，rt 8min)及對映異構體2(0.16g，rt 13min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3H,s),1.11(3H,s),1.20(3H,t),1.68-1.86(2H,m),2.75-2.87(1H,m),2.93-3.03(1H,m),3.42-3.60(2H,m),4.50-4.60(1H,m),6.45-6.50(1H,m),6.93(1H,dd),7.10(1H,d),7.59(1H,d),7.72(2H,s)。
實施例26.
4-((6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例25(d)之化合物(0.45g，1.2mmol)、60% NaH分散液(0.10g，2.5mmol)及碘甲烷(0.35g，0.16ml，2.5mmol)之DMF(8ml)製備化合物，獲得0.34g呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，80%己烷+0.2% DEA-20% EtOH+0.2% DEA，20ml/min，運作時間25min)分離對映異構體，獲得0.14g對映異構體1(rt 13min)及0.14g對映異構體2(rt 16min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.72-1.88(2H,m),2.79-2.89(1H,m),2.93-3.03(1H,m),3.00(3H,s),4.58-4.64(1H,m),6.36-6.41(1H,m),6.96(1H,dd), 7.10(1H,d),7.60(1H,d),7.73(2H,s)。
實施例27.
N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)-N,3-二甲基-4-硝基苯胺
a)N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)-3-甲基-4-硝基苯胺
化合物來自含3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯胺(0.30g，1.6mmol)、4-氟-2-甲基-1-硝基苯(0.24g，1.6mmol)及DIPEA(0.51g，0.68ml，3.9mmol)之DMSO(5ml)，獲得0.065g標題化合物。m/z=327.3,(M+1)+。
b)N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)-N,3-二甲基-4-硝基苯胺
自含實施例27(a)之化合物(0.065g，0.20mmol)、60% NaH分散液(16mg，0.4mmol)及碘甲烷(0.057g，0.025ml，0.4mmol)之DMF(2ml)製備化合物，獲得24mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97(3H,s),1.11(3H,s),1.69-1.85(2H,m),2.50-2.72(2H,m),2.67(3H,s),2.97(3H,s),4.55-4.61(1H,m),5.63-5.67(1H,m),6.58(1H,d),6.69(1H,dd),7.16(1H,單寬峰),7.22(1H,單寬峰),7.79(1H,單寬峰),8.12(1H,dd)。
實施例28.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲腈
a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)胺基)-2-氟苯甲腈
自含3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯胺(0.30g，1.6mmol)、4-溴-2-氟苯甲腈(0.31g，1.6mmol)、第三丁醇鈉(0.21g，2.2mmol)、Pd2(dba)3(0.072g，0.08mmol)及外消旋-BINAP(0.098g，0.16mmol)之甲 苯(10ml)製備化合物，獲得0.15標題化合物。m/z=311.3,(M+1)+。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲腈
自含實施例28(a)之化合物(0.15g，0.48mmol)、碘甲烷(0.14g，0.06ml，0.97mmol)之DMF(3ml)及60% NaH分散液(39mg，0.97mmol)製備化合物，獲得14mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97(3H,s),1.10(3H,s),1.68-1.85(2H,m),2.49-2.71(2H,m),2.92(3H,s),4.43-4.48(1H,m),5.62-5.66(1H,m),6.52(1H,dd),6.61(1H,dd),7.14(1H,單寬峰),7.17(1H,單寬峰),7.37-7.43(1H,m),7.81(1H,單寬峰)。
實施例29.
N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
自含實施例96(f)之化合物(0.16g，0.44mmol)、60% NaH分散液(36mg，0.89mmol)及乙醯氯(0.070g，0.063ml，0.89mmol)之DMF(2ml)製備化合物，在使用逆相製備型HPLC純化後獲得5mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.09(3H,s),1.14(3H,s),1.23-1.44(2H,m),1.88(3H,s),2.15-2.26(1H,m),2.34-2.46(1H,m),5.31-5.65(1H,m),5.76-5.83(1H,m),7.08(1H,單寬峰),7.14(1H,單寬峰),7.57(1H,d),7.66(1H,s),7.69(1H,單寬峰),7.88(1H,d)。
實施例30.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(二氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(二氟甲基)苯甲腈
自含3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯胺(0.44g，2.3mmol)、2-(二氟甲基)-4-氟苯甲腈(0.36g，2.3mmol)及DIPEA(0.82g，1.10ml，6.3mmol)之DMSO(8ml)製備化合物，獲得0.24g標題化合物。m/z=343.3,(M+1)+。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(二氟甲基)苯甲腈
自含實施例30(a)之化合物(0.24g，0.70mmol)、60% NaH分散液(42mg，1.1mmol)及碘甲烷(0.12g，0.052ml，0.84mmol)之DMF(4ml)製備化合物，在使用逆相製備型HPLC純化後獲得12mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97(3H,s),1.11(3H,s),1.70-1.85(2H,m),2.50-2.73(2H,m),2.97(3H,s),4.54-4.59(1H,m),5.62-5.66(1H,m),6.87(1H,t),6.90(1H,dd),7.08(1H,d),7.13(1H,s),7.17(1H,s),7.55(1H,d),7.76(1H,s)。
實施例31.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(二氟甲基)苯甲腈
自含實施例30(a)之化合物(0.36g，1.0mmol)、60% NaH分散液(62mg，1.6mmol)及碘乙烷(0.19g，0.10ml，1.2mmol)之DMF(5ml)製備化合物，在使用逆相HPLC純化後獲得60mg呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，95% TMBE+0.2% DEA-5% THF+0.2% DEA，20ml/min，運作時間50min)分 離對映異構體，獲得26mg對映異構體1(rt 22min)及25mg對映異構體2(rt 39min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.98(3H,s),1.11(3H,s),1.19(3H,t),1.67-1.76(1H,m),1.77-1.86(1H,m),2.51-2.71(2H,m),3.42-3.55(2H,m),4.47-4.55(1H,m),5.69-5.74(1H,m),6.85(1H,t),6.89(1H,dd),7.08(1H,d),7.13(1H,s),7.18(1H,s),7.53(1H,d),7.76(1H,s)。
實施例32.
4-(乙基(3-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)-4H-1,2,4-***-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在110℃下微波加熱實施例19(d)之化合物(0.22g，0.60mmol)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.16g，1.8mmol)及乙酸吡錠(0.67g，4.8mmol)持續12小時。用DCM稀釋混合物且用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，獲得18mg標題化合物(順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3H,t),1.29(3H,s),1.30(3H,s),1.50-2.14(9H,m),2.95-3.15(1H,m),3.35-3.47(2H,m),3.70-3.84(2H,m),3.86-3.91(1H,m),6.79(1H,dd),6.93(1H,d),7.55(1H,d),8.14(1H,s)。
實施例33.
4-((3-(1,3,4-二唑-2-基)環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例19(c)之化合物(0.75g，2.2mmol)、60% NaH分散液(0.18g，4.5mmol)及碘甲烷(0.48g，0.21ml，3.4mmol)之DMF(15ml)製備化合物，獲得0.21g標題化合物(順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.51-1.70(3H,m),1.86-1.99(2H,m),2.07-2.14(1H,m),2.20-2.29(2H,m),2.93(3H,s),3.11-3.21(1H,m),3.79-3.90(1H,m),6.85(1H,dd), 6.99(1H,d),7.60(1H,d),8.35(1H,s)。
實施例34.
4-(5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-3-基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)5-氯-2,2-二甲基-2H-哌喃-3(6H)-酮
自含2,2-二甲基-2H-哌喃-3,5(4H,6H)-二酮(2.00g，14.1mmol)及乙二醯氯(2.32g，1.55ml，18.3mmol)之DCM(30ml)製備化合物，獲得1.82g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.37(6H,s),4.43(2H,s),6.23(1H,s)。
b)5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-2H-哌喃-3(6H)-酮
自含實施例34(a)之化合物(1.80g，11.2mmol)、1H-咪唑(1.53g，22.4mmol)、TEA(3.40g，4.69ml，33.6mmol)及KHCO3(0.22g，2.2mmol)之甲苯(12ml)製備化合物，獲得1.35g標題化合物。m/z=193.1,(M+1)+。
c)5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-3-醇
自含實施例34(b)之化合物(1.34g，7.0mmol)、CeCl3 ．7H2O(2.86g，7.7mmol)及NaBH4(0.32g，8.4mmol)之MeOH(35ml)製備化合物，獲得1.06g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.32(3H,s),1.33(3H,s),3.92-3.99(1H,m),4.36-4.47(2H,m),5.96-6.00(1H,m),7.06-7.08(1H,m),7.12-7.14(1H,m),7.63-7.66(1H,m)。
d)1-(5-疊氮基-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑
自含實施例34(c)之化合物(1.04g，5.4mmol)、DPPA(1.92 g，1.50ml，7.0mml)及DBU(1.22g，1.20ml，8.0mmol)之甲苯(15ml)/THF(13ml)製備化合物，獲得0.82g標題化合物。m/z=220.2,(M+1)+。
e)5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-3-胺
將實施例34(d)之化合物(0.81g，3.7mmol)溶解於MeOH(10ml)中且添加10% Pd/C(0.10g)。將混合物在室溫及大氣壓力下氫化2小時。濾出催化劑且蒸發溶劑，獲得0.66g標題化合物。m/z=194.2,(M+1)+。
f)4-(5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-3-基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在100℃下自含實施例34(e)之化合物(0.64g，3.3mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.63g，3.3mmol)及DIPEA(1.07g，1.44ml，8.3mmol)之DMSO(10ml)製備化合物6小時，在用庚烷/Et2O濕磨後獲得0.24g標題化合物。m/z=363.7,(M+1)+。
g)4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例34(f)之化合物(0.28g，0.77mmol)、60% NaH分散液(62mg，1.5mmol)及碘甲烷(0.17g，0.072ml，1.2mmol)之DMF(4ml)製備化合物，獲得0.20g呈外消旋混合物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，80%己烷+0.2% DEA-20% EtOH+0.2% DEA，20ml/min，運作時間35min)分離對映異構體，獲得66mg對映異構體1(rt 13min)及64mg對映異構體2(rt 17min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3H,s),1.45(3H,s),3.03(3H,s),4.29-4.36(1H,m),4.46-4.66(2H,m),5.77-5.83(1H,m),6.91(1H,dd),7.04(1H,d),7.12-7.14(1H,m),7.15-7.18(1H, m),7.61(1H,d),7.70(1H,s)。
實施例35.
4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含4-(3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.06g，3.3mmol)、60% NaH分散液(0.26g，6.6mmol)及碘甲烷(0.70g，0.31ml，5.0mmol)之DMF(10ml)製備標題化合物，獲得0.75g呈外消旋物形式之標題化合物。使用製備型HPLC(Daicel Chiralpack IA，2cm×25cm，97% TBME+0.2% DEA-3% EtOH+0.2% DEA，10ml/min，運作時間50min)分離對映異構體，獲得58mg反式對映異構體1(rt 26min)，92mg順式對映異構體1(rt 27.3min)，100mg順式對映異構體2(rt 34.4min)及71mg反式對映異構體2(rt 37.7min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：順式；1.83-1.93(1H,m),2.10-2.50(5H,m),2.96(3H,s),4.81-4.97(2H,m),6.92(1H,dd),7.08(1H,d),7.60(1H,d),7.99(1H,s),8.12(1H,s),反式；2.00-2.33(5H,m),2-55-2.62(1H,m),3.04(3H,s),4.40-4.51(1H,m),4.79-4.89(1H,m),6.89(1H,dd),7.04(1H,d),7.59(1H,d),7.98(1H,s),8.13(1H,s)。
實施例36.
4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
以2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)環戊-3-烯胺鹽酸鹽(0.200g)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.168g)及DIPEA(0.465ml)為起始物質製備化合物。藉由層析法(CombiFlash C18-RP，洗提劑A：0.5% HCOOH/H2O，B： MeOH，B：40-90%)純化粗產物獲得0.135g呈對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.19(s,3 H),1.25(s,3 H),2.24-2.31(m,1 H),2.88-2.95(m,1 H),4.00-4.06(m,1 H),4.61(d,1 H),5.85(t,1 H),6.79(dd,1H),6.95(d,1H),7.25-7.29(m,1H),7.57(d,1 H),7.61(m,1 H),8.54(dd,1 H),8.58(d,1 H)。
b)4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例36(a)之化合物(0.135g)、碘乙烷(0.038ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.044g)製備化合物。藉由層析法(CombiFlash C18-RP，洗提劑A：0.5% HCOOH/H2O，B：MeOH，B：35-90%)純化粗產物獲得0.066g呈對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.01(s,3 H),1.25(t,3 H),1.32(s,3 H),2.64-2.77(m,1 H),2.92-2.99(m,1 H),3.37-3.63(m,2 H),4.51(dd,1 H),5.89(t,1 H),6.90(dd,1 H),7.09(d,1 H),7.26-7.31(m,1 H),7.55-7.64(m,2 H),8.51-8.59(m,2 H)。
實施例37.
4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-羥基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(乙基(3-(1-乙基-4-碘-1H-咪唑-5-基)-3-羥基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自1-乙基-4,5-二碘-1H-咪唑(0.80g)及4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.71g)及溴化乙基鎂(***中3M，0.84ml)製備化合物。產率1.29g。LCMS：M+1 533。產物未經純化即用於下一步驟。
b)4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-羥基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在-30℃下，自實施例37(a)之化合物(粗產物，0.75g)及EtMgBr(***中3M，1.88ml)製備化合物2小時。藉由層析法(CombiFlash C18-RP，洗提劑A：0.5% HCOOH/H2O，B：MeOH，B：50-90%)純化粗產物獲得42mg呈異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.18-1.22(m,3 H),1.40-1.46(m,3 H),1.58-1.65(m,1 H),1.68-2.14(m,7 H),2.19-2.22(m,1 H),3.28-3.48(m,2 H),4.18-4.38(m,3 H),6.68-6.79(m,1 H),6.84-6.93(m,1 H),6.99-7.06(m,1 H),7.34-7.44(m,1 H),7.49-7.59(m,1 H)。
實施例38.
4-(乙基(3-羥基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4,5-二碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑
在40℃下自含2-溴乙基甲基醚(1.32ml)、4,5-二碘-1H-咪唑(3.00g)、氫氧化鈉50%(20ml)及碘化四丁基銨(3.46g)之甲苯(120ml)製備化合物9小時。產量3.03g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.32(s,3 H),3.59(t,2 H),4.14(t,2 H),7.68(s,1 H)。
b)4-(乙基(3-羥基-3-(4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例38(a)之化合物(3.0g)、4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.46g)及EtMgBr(***中3M，2.91ml)製備化合物。反應時間為在室溫下隔夜。產量4.47g。LCMS：M+1 564。產物 未經純化即用於下一步驟。
c)4-(乙基(3-羥基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例38(b)之化合物(2.0g)、碳酸鉀(1.23g)及活性碳上Pd 10%(0.035g)之MeOH(120ml)製備化合物。使混合物在壓力(2.3巴)下氫化2小時。使混合物經矽藻土過濾且將濾液蒸發至乾燥。藉由層析法(CombiFlash C18-RP，洗提劑A：0.5% HCOOH/H2O，B：MeOH，B：50-90%)純化0.50g粗標題產物。產量0.120g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(t,3 H),1.56-2.18(m,9 H),3.30(s,3H),3.33-3.46(m,2 H),3.62-3.70(m,2H),4.39-4.46(m,3 H),6.85-6.88(m,2 H),7.07(d,1H),7.48(s,1H),7.57(d,1 H)。
實施例39.
4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下自實施例38之標題化合物(0.75g)及硫酸(4.58ml)製備化合物30分鐘。藉由層析法(CombiFlash二氧化矽管柱，洗提劑：庚烷-EtOAc)純化粗產物獲得0.046g呈對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(t,3 H),1.80-2.06(m,2 H),2.28-2.48(m,4 H),3.33(s,3H),3.39-3.49(m,2 H),3.62-3.65(m,2 H),4.02-4.15(m,3 H),5.83(m,1 H),6.85(dd,1 H),6.92(s,1 H),6.99(d,1 H),7.58(s,1H),7.59(d,1 H)。
實施例40.
4-(乙基(3-羥基-3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯 甲腈
a)4,5-二碘-1-異丁基-1H-咪唑
在40℃下自含1-碘-2-甲基丙烷(2.59g)、4,5-二碘-1H-咪唑(3.0g)、NaOH 50%(20ml)及碘化四丁基銨(3.46g)之甲苯(120ml)製備化合物4小時。產量2.51g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.94(d,6 H),2.05-2.15(m,1 H),3.77(d,2 H),7.56(s,1 H)。
b)4-(乙基(3-羥基-3-(4-碘-1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例40(a)之化合物(2.5g)、4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.063g)及EtMgBr(***中3M，2.44ml)製備化合物。反應時間為在室溫下隔夜。產量3.73g。LCM：M+1 562。化合物原樣用於下一步驟。
c)4-(乙基(3-羥基-3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例40(b)之化合物(3.80g)、碳酸鉀(2.34g)及活性碳上Pd 10%(0.035g)製備化合物。使混合物在壓力(2.3巴)下氫化1小時。藉由層析法(CombiFlash C18-RP，洗提劑A：0.5% HCOOH/H2O，B：MeOH，B：50-90%)純化粗產物獲得0.473g呈異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：0.81(d,3 H),0.85(d,3 H),1.10(t,3 H),1.63-1.92(m,7 H),1.93-2.08(m,2 H),2.15(m,1 H),3.35-3.57(m,2 H),3.85-4.02(m,2 H),4.18-4.28(m,1 H),6.72(s,1 H),7.03(dd,1 H),7.09(s,1 H),7.52(s,1 H),7.79(d,1 H)。
實施例41.
4-(乙基(3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環己-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下自實施例40之標題化合物(0.10g)及硫酸(0.613ml)製備化合物30分鐘。藉由層析法(CombiFlash C18-RP，洗提劑A：0.5% HCOOH/H2O，B：MeOH，B：50-90%)純化粗產物獲得0.008g呈對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.89(d,3 H),0.91(d,3H),1.26(t,3 H),1.80-1.94(m,1 H),1.94-2.10(m,2 H),2.42-2.50(m,4 H),3.36-3.51(m,2 H),3.73(d,2 H),4.03-4.13(m,1 H),5.81-5.87(m,1 H),6.84(dd,1 H),6.91(s,1 H),6.99(d,1 H),7.39(s,1 H),7.59(d,1 H)。
實施例42.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-(1H-咪唑-1-基)環己-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.579g)、3-(1H-咪唑-1-基)環己-3-烯胺(0.50g)及DIPEA(1.60ml)製備化合物。產量0.88g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.71-1.84(m,1 H),2.00-2.10(m,1 H),2.35-2.50(m,3 H),2.88-2.96(m,1 H),3.89-4.02(m,1 H),4.97(d,1 H),5.88-5.95(m,1 H),6.75(dd,1 H),6.92(d,1 H),7.05-7.12(m,2 H),7.57(d,1 H),7.64(t,1 H)。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例42(a)之化合物(0.88g)、碘乙烷(0.42ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.265g)製備化合物。純化粗標題產物且藉由層析法(第1二氧化矽管柱，洗提劑0-1% MeOH/DCM，第2Chiralpak IA20 ×250mm，5μm，A：正己烷+0.2% DEA，B：EtOH+0.2% DEA，B：10%，20ml/min)分離異構體獲得對映異構體1(產量0.17g，rt 32min)及對映異構體2(產量0.16g，rt 38min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(t,3 H),1.84-1.99(m,1 H),1.99-2.08(m,1 H),2.40-2.50(m,2 H),2.60-2.68(m,2 H),3.37-3.55(m,2 H),4.13-4.24(m,1 H),5.88-5.94(m,1 H),6.87(dd,1 H),7.01(d,1 H),7.09(m,2 H),7.60(dd,1 H),7.63-7.70(m,1 H)。
實施例43.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-3-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自4-(3-(1H-咪唑-1-基)環己-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.83g)、碘甲烷(0.709g)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.25g)製備化合物。純化粗產物且藉由層析法(第1二氧化矽管柱，洗提劑0-0.5% MeOH/DCM，第2Chiralpak IA20×250mm，5μm，洗提劑A：MTBE+0.2% DEA，B：EtOH+0.2% DEA，B：10%，20ml/min)分離異構體獲得對映異構體1(產量0.077g，rt 12.5min)及對映異構體2(產量0.088g，rt 16min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.89-2.00(m,2 H),2.41-2.49(m,2 H),2.62-2.69(m,2 H),2.98(s,3 H),4.12-4.26(m,1 H),5.92(d,1 H),6.90(dd,1 H),7.04(d,1 H),7.09-7.10(m,2 H),7.62(d,1 H),7.65-7.70(m,1 H)。
實施例44.
4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)甲烷磺酸3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基胺基)-4,4-二甲基環己酯
在0℃下，向4-(5-羥基-2,2-二甲基環己基胺基)-2-(三氟甲基) 苯甲腈(3.60g)、TEA(3.21ml)及DCM(40ml)之懸浮液中緩慢添加甲烷磺醯氯(1.16ml)於DCM(15ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加水且將有機相用水及0.5M HCl洗滌，乾燥且蒸發獲得4.11g產量之非對映異構體混合物形式之標題產物(1H NMR反式：順式85：15)。LCMS：M+1 391。
b)甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)-4,4-二甲基環己酯
自含氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.615g)之DMF(10ml)、實施例44(a)之化合物(2.0g)及碘乙烷(0.824ml)製備化合物獲得1.786g呈非對映異構體混合物形式之標題產物(1H NMR反式：順式85：15)。LCMS：M+1 419。
c)4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在氮氣下，在100℃下加熱實施例44(b)之化合物(0.50g)、1,2,4-***鈉衍生物(0.218g)及DMF(5ml)持續0.5小時。添加乙酸乙酯及水。將有機相用水洗滌，乾燥且蒸發至乾燥。純化標題化合物之粗產物且藉由層析法(第1二氧化矽管柱，洗提劑DCM+0,5% MeOH，第2Chiralpak IA 20×250mm，5μm，洗提劑MTBE+0.2% DEA，20ml/min)分離異構體獲得標題化合物之純非對映異構體。滯留時間及產量：(1)8min，0.075g，(2)9min，0.095g，(3)16min，0.006g及(4)20min，0.005g。反式異構體(1)及(2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.88(s,3 H),1.13-1.18(m,6 H),1.37-1.43(m,1 H),1.79-1.87(m,1 H),1.91-2.19(m,2 H),2.19-2.35(m,1 H),2.40-2.46(m,1 H),3.33-3.58(m,2 H),4.70(dd,1 H),4.78-4.83(m,1 H),6.90(dd, 1 H),7.20(d,1 H),7.54(dd,1 H),7.99(s,1 H),8.17(s,1H)。順式異構體(3)及(4)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97(s,3 H),1.14(t,3 H),1.18(s,3 H),1.52-1.65(m,1 H),1.66-1.75(m,1 H),1.94-2.22(m,3 H),2.49(q,1 H),3.46(q,2 H),3.88(dd,1 H),4.35-4.43(m,1 H),6.92(dd,1 H),7.09(d,1 H),7.58(d,1 H),7.97(s,1 H),8.12(s,1 H)。
實施例45.
4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)-4,4-二甲基環己酯
自實施例44(a)之化合物(2.0g)、碘甲烷(0.638ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.615g)製備化合物。產量1.844g。產物為非對映異構體酯混合物(1H NMR反式：順式87：13)。LCMS：M+1 405。
b)4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例45(a)之化合物(0.75g)及1,2,4-***鈉衍生物(0.338g)製備化合物。純化標題化合物之粗產物且藉由層析法(第1二氧化矽管柱，洗提劑DCM+0.5% MeOH獲得異構體混合物，第2及第3Chiralpak IA 20×250mm，5μm，第1洗提劑：A：MTBE+0.2% DEA，B：EtOH+0.2% DEA，B：15%，20ml/min，獲得反式異構體(1)與(2)之混合物，rt 6.5min，及純順式異構體(3)，rt 14min，及(4)，rt 16min，第2洗提劑A：MTBE+0.2% DEA，B：EtOH+0.2% DEA，B：3%，20ml/min，經分離反式異構體(1)，rt 43min，及(2)，rt 59min)純化異構體。產量： (1)0.086g，(2)0.105g，(3)0.010g，(4)0.010g。反式異構體(1)及(2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.90(s,3 H),1.17(s,3 H),1.37-1.46(m,1 H),1.76-1.88(m,1 H),1.98-2.23(m,3 H),2.37-2.49(m,1 H),2.92(s,3H),4.64(dd,1 H),4.74-4.85(m,1 H),6.88(dd,1 H),7.19(d,1 H),7.56(d,1 H),8.00(s,1 H),8.15(s,1 H)。順式異構體(3)及(4)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.00(s,3 H),1.20(s,3 H),1.54-1.66(m,1 H),1.68-1.79(m,1 H),1.98-2.20(m,3 H),2.51(q,1 H),2.94(s,3 H),3.85(dd,1 H),4.34-4.46(m,1 H),6.93(dd,1 H),7.09(d,1 H),7.60(dd,1 H),7.96(s,1 H),8.11(s,1 H)。
實施例46.
4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例44(b)之化合物(1.20g)及咪唑-1-鈉(0.65g)製備化合物。在100℃下加熱混合物45分鐘。純化粗產物且藉由層析法(第1二氧化矽管柱，洗提劑DCM+0-1.5% MeOH，第2Chiralpak IA 20×250mm，5μm，洗提劑A：MTBE+0.2% DEA，B：IPA+0.2% DEA，B：8%，20ml/min)分離異構體獲得純非對映異構體。滯留時間及產量：(1)10min，0.183g，(2)14min，0.008g，(3)19min，0.010g及(4)22min，0.187g。反式異構體(1)及(4)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.86(s,3 H),1.14(s,3 H),1.20(t,3 H),1.42-1.54(m,1 H),1.60-1.72(m,1 H),1.99-2.15(m,1 H),2.17-2.31(m,2 H),2.41-2.52(m,1 H),3.41-3.51(m,2 H),3.86-3.93(dd,1 H),4.52-4.58(m,1 H),6.75(dd,1 H),6.93(d,1 H),7.03(t,1 H),7.16(t,1 H),7.52(dd,1 H),7.65(t,1 H)。順式異構體(2)及(3)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.96(s,3 H),1.12-1.16(m,6 H),1.53-1.62(m,1 H),1.65-1.72(m,1 H),1.90-1.99(m,1 H),2.00-2.16(m, 2 H),2.26(q,1 H),3.41-3.48(m,2 H),3.87(dd,1 H),4.12-4.19(m,1 H),6.92(dd,1 H),6.98-7.02(m,1 H),7.06-7.12(m,2 H),7.55-7.62(m,2 H)。
實施例47.
4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例45(a)之化合物(0.90g)及咪唑-1-鈉(0.50g)製備化合物。純化標題化合物之粗產物且藉由層析法(第1二氧化矽管柱，洗提劑DCM+0-2% MeOH，第2Chiralpak IA 20×250mm，5μm，洗提劑A：MTBE+0.2% DEA，B：IPA+0.2% DEA，B：2%，20ml/min)分離異構體獲得純非對映異構體。滯留時間及產量：(1)25min，0.027g，(2)31min，0.027g，(3)49min，0.005g及(4)62min，0.005g。反式異構體(1)及(2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.88(s,3 H),1.17(s,3 H),1.45-1.56(m,1 H),1.62-1.75(m,1 H),2.01-2.21(m,2 H),2.21-2.32(m,1 H),2.44-2.54(m,1 H),2.96(s,3 H),3.86(dd,1 H),4.53-4.58(m,1 H),6.75(dd,1 H),6.92(d,1 H),7.02(t,1 H),7.16(t,1 H),7.49-7.55(m,1 H),7.65(s,1 H)。順式異構體(3)及(4)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(s,3 H),1.18(s,3 H),1.55-1.64(m,1 H),1.68-1.75(m,1 H),1.87-1.99(m,1 H),1.99-2.12(m,2 H),2.29(q,1 H),2.93(s,3H),3.84(dd,1 H),4.12-4.22(m,1 H),6.93(dd,1 H),6.98-7.02(m,1 H),7.07-7.12(m,2 H),7.56-7.63(m,2 H)。
實施例48.
4-((-3-(1H-吡唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含氫化鈉(礦物於中60%分散液，0.143g)之DMF(10ml)、吡唑(0.122g)及含實施例9(a)之化合物(0.70g)之DMF(5ml)製備 化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2% MeOH/DCM)純化標題化合物之粗產物獲得標題化合物之0.055g反式異構體混合物及0.013g順式異構體混合物。反式異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(t,3 H),1.62-1.89(m,5 H),1.89-2.02(m,1 H),2.18-2.29(m,1 H),2.53-2.64(m,1 H),3.27-3.53(m,2 H),4.43-4.57(m,1 H),4.59-4.69(m,1 H),6.32-6.37(m,1 H),6.88(dd,1 H),7.36(d,1 H),7.48(d,1 H),7.54(dd,1 H),7.60(d,1 H)。順式異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(t,3 H),1.53-1.67(m,2 H),1.78-1.97(m,2 H),2.03-2.15(m,2 H),2.15-2.24(m,1 H),2.24-2.35(m,1 H),3.43(q,2 H),3.80-3.90(m,1 H),4.22-4.34(m,1 H),6.23-6.28(m,1 H),6.81(dd,1 H),6.96(d,1 H),7.44(dd,1 H),7.53(d,1 H),7.58(d,1 H)。
實施例49.
4-(乙基(1-(1-乙基-1H-1,2,4-***-5-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(1-(1-乙基-1H-1,2,4-***-5-基)哌啶-3-基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自1-(1-乙基-1H-1,2,4-***-5-基)哌啶-3-胺鹽酸鹽(0.310g)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.253g)及DIPEA(1.16ml)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-1% MeOH/DCM)純化粗產物獲得0.070g呈對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.46(t,3 H),1.63-1.73(m,1 H),1.75-1.99(m,3 H),3.10-3.27(m,3 H),3.50(dd,1 H),3.77-3.86(m,1 H),3.99(q,2 H),5.93(d,1 H),6.75(dd,1 H),6.94(d,1 H),7.54(d,1 H),7.66(s,1 H)。
b)4-(乙基(1-(1-乙基-1H-1,2,4-***-5-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基) 苯甲腈
自實施例49(a)之化合物(0.035g)、碘乙烷(0.012ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.008g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2% MeOH/DCM)純化化合物獲得0.010g呈對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(t,3 H),1.47(t,3 H),1.74-1.97(m,3 H),2.05-2.13(m,1 H),2.90-3.01(m,2 H),3.27-3.34(m,1 H),3.35-3.55(m,3 H),4.01(q,2 H),4.20-4.29(m,1 H),6.95(dd,1 H),7.29(d,1 H),7.59(dd,1 H),7.66(s,1 H)。
實施例50.
4-((1-(1-乙基-1H-1,2,4-***-5-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例49(a)之化合物(0.035g)、碘甲烷(0.009ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.008g)製備化合物。產量0.036g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.47(t,3 H),1.75-1.96(m,3 H),1.97-2.05(m,1 H),2.87-2.96(m,1 H),2.97(s,3 H),3.03(dd,1 H),3.27-3.37(m,1 H),3.35-3.41(m,1 H),4.01(q,2 H),4.18-4.27(m,1 H),6.96(dd,1 H),7.26(d,1 H),7.61(dd,1 H),7.66(s,1 H)。
實施例51.
4-(乙基(3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯
自3-甲醯基環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(0.47g)、異丙胺 (0.263g)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.521g)及DBU(0.677g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-1% MeOH/DCM)純化粗產物獲得0.346g呈對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.46(s,9 H),1.48-1.53(m,6 H),2.36-2.45(m,1 H),2.52-2.68(m,1 H),2.89-2.98(m,1 H),3.03-3.13(m,1 H),4.28-4.45(m,1 H),4.48-4.58(m,1 H),4.77(br.s.,1 H),5.74(m,1 H),6.97(s,1 H),7.60(s,1 H)。
b)3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
自實施例51(a)之化合物(0.42g)及含4M HCl之二 (0.90ml)製備化合物。在室溫下攪拌混合物隔夜。產量0.43g。LCMS：M+1 192。粗產物原樣用於下一步驟。
c)4-(3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例51(b)之化合物(0.30g)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.215g)及DIPEA(0.99ml)製備化合物。藉由用***濕磨純化所獲得之產物。產量0.15g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.53(m,6 H),2.52(d,1 H),2.59-2.70(m,1 H),3.02-3.16(m,1 H),3.20-3.60(m,1 H),4.23-4.35(m,1 H),4.52-4.62(m,1 H),4.83(d,1 H),5.81(m,1 H),6.71(dd,1 H),6.88(d,1 H),6.99(s,1 H),7.58(d,1 H),7.64(s,1 H)。
d)4-(乙基(3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例51(c)之化合物(0.60g)、碘乙烷(0.133ml)及氫化鈉(礦物油中55%分散液，0.200g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-1% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形 式之標題化合物。產量0.480g。藉由手性層析法(管柱Chiralpak IA 20×250mm，5μm，洗提劑A：正己烷+0.2% DEA，B：EtOH+0.2% DEA，B：10%，20ml/min)分離對映異構體。滯留時間及產量：(1)29min，0.167g及(2)37min，0.155g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.24(t,3 H),1.52-1.58(m,6 H),2.65-2.75(m,1 H),2.80-2.93(m,1 H),2.95-3.04(m,1 H),3.07-3.18(m,1 H),3.42-3.58(m,2 H),4.53-4.75(m,2 H),5.85-5.93(m,1 H),6.82(dd,1 H),6.98(d,1 H),7.00(s,1 H),7.58(d,1 H),7.66(s,1 H)。
實施例52.
4-((3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例51(c)之化合物(0.090g)、碘甲烷(0.071g)及氫化鈉(礦物油中55%分散液，0.020g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-1% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.045g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.52-1.57(m,6 H),2.60-2.70(m,1 H),2.75-2.85(m,1 H),2.94(s,3 H),2.98-3.08(m,1 H),3.09-3.19(m,1 H),4.53-4.63(m,1 H),4.76-4.85(m,1 H),5.87(m.,1 H),6.87(dd,1 H),7.01(s,1 H),7.03(d,1 H),7.60(d,1 H),7.65(s,1 H)。
實施例53.
4-((3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯
自3-甲醯基環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(0.42g)、環丙胺 (0.227g)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.466g)及DBU(0.600ml)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.14g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.01-1.04(m,2 H),1.07-1.11(m,2 H),1.46(s,9 H),2.35-2.47(m,1 H),2.51-2.61(m,1 H),2.96(m,1 H),3.08(m,1 H),3.20-3.30(m,1 H),4.37(br.s.,1 H),4.77(br.s.,1 H),6.10-6.18(m,1 H),6.92(s,1 H),7.47(s,1 H)。
b)3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
自實施例53(a)之化合物(0.14g)及含4M HCl之二 (0.30ml)製備化合物。產量0.127g。所獲得之標題化合物之粗產物原樣用於下一步驟。
c)4-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例53(b)之化合物(0.127g)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.092g)及DIPEA(0.313g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-1% MeOH/DCM)純化產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.040g。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )：1.00-1.09(m,2 H),1.12-1.18(m,2 H),2.52-2.59(m,1 H),2.65-2.71(m,1 H),3.07-3.15(m,1 H),3.18-3.25(m,1 H),3.38-3.42(m,1 H),4.28-4.35(m,1 H),6.33-6.30(m,1 H),6.86(d,1 H),6.91(s,1 H),7.00(s,1 H),7.61(d,1 H),7.66(s,1 H)。
d)4-((3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例53(c)之化合物(0.040g)、碘乙烷(0.026g)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.009mg)製備化合物。藉由層析法(二氧 化矽管柱，洗提劑1% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.010g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.03-1.10(m,2 H),1.11-1.17(m,2 H),1.24(t,3 H),2.65-2.77(m,1 H),2.80-2.89(m,1 H),2.95-3.08(m,1 H),3.08-3.15(m,1 H),3.26-3.35(m,1 H),3.45-3.52(m,2 H),4.61-4.73(m,1 H),6.27-6.31(m,1 H),6.81(dd,1 H),6.94(s,1 H),6.99(d,1 H),7.52(s,1 H),7.58(d,1 H)。
實施例54.
4-((3-(1-第三丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1-第三丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯
自3-甲醯基環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(0.42g)、第三丁胺(0.418ml)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.466g)及DBU(0.600ml)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2.5% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物。產量0.23g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.45(s,9 H),1.59(s,9 H),2.24-2.37(m,1 H),2.43-2.56(m,1 H),2.89(m,1 H),3.01(m,1 H),4.38(br.s.,1 H),4.76(br.s.,1 H),5.78-5.82(m,1 H),6.84(d,1 H),7.59(d,1 H)。
b)3-(1-第三丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
自實施例54(a)之化合物(0.23g)及含4M HCl之二 (0.47ml)製備化合物。產量0.21g。所獲得之標題化合物之粗產物原樣用於下一步驟。
c)4-(3-(1-第三丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例54(b)之化合物(0.210g)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.142g)及DIPEA(0.657ml)製備化合物。產量0.21g。獲得對映異構體混合物形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.61(s,9 H),2.42-2.51(m,1 H),2.55-2.65(m,1 H),3.01-3.11(m,1 H),3.11-3.23(m,1 H),4.30(m,1 H),4.89(d,1 H),5.89(m,1 H),6.71(dd,1 H),6.88(d,2 H),7.57(d,1 H),7.61(d,1 H)。
d)4-((3-(1-第三丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例54(c)之化合物(0.210g)、碘乙烷(0.064ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.043g)製備化合物。藉由層析法(管柱：Waters XBridge C18 30-100mm，洗提劑A：0.1% NH4OH，B：0.1% NH4OH/ACN，B：30-90% 1-20min，30ml/min)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.003g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(t,3 H),1.63(s,9 H),2.62-2.73(m,1 H),2.79(m,1 H),2.87-2.98(m,1 H),3.00-3.09(m,1 H),3.50(q,2 H),4.57-4.82(m,1 H),5.97(m,1 H),6.82(dd,1 H),6.93(s,1 H),6.98(d,1 H),7.59(d,1 H),7.70(s,1 H)。
實施例55.
4-((3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯
自3-甲醯基環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(0.60g)、3-(1H- 咪唑-1-基)丙-1-胺(0.711g)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.665g)及DBU(0.856ml)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-8% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物。產量0.29g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.46(s,9 H),2.23-2.30(m,2 H),2.32-2.42(m,1 H),2.47-2.58(m,1 H),2.91(dd,1 H),3.05(dd,1 H),3.86-4.05(m,4 H),4.35(br.s.,1 H),4.92(br.s.,1 H),5.46-5.56(m,1 H),6.91(t,1 H),7.00(s,1 H),7.12(t,1 H),7.40(d,1 H),7.43-7.45(m,1 H)。
b)3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
自實施例55(a)之化合物(0.23g)及含4M HCl之二 (0.563ml)製備化合物。產量0.21g。產物原樣用於下一步驟中。
c)4-(3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例55(b)之化合物(0.21g)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.212g)及DIPEA(0.976ml)製備化合物。產量0.24g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.24-2.36(m,2 H),2.39-2.45(m,1 H),2.51-2.59(m,1 H),2.94-3.05(m,1 H),3.15-3.24(m,1 H),3.80-4.05(m,4 H),4.25(m,1 H),5.45-5.51(m,1 H),5.79(d,1 H),6.77(dd,1 H),6.91(t,1 H),6.97(d,1 H),7.00(s,1 H),7.10(t,1 H),7.30(s,1H),7.50(d,1 H),7.56(d,1 H)。
d)4-((3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例55(c)之化合物(0.21g)、碘乙烷(0.040ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.039g)製備化合物。藉由層析法(第1 二氧化矽管柱，洗提劑0-4% MeOH/DCM，第2 C18-RP，洗提劑含0.1% HCOOH之H2O-ACN梯度)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.031g。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )：1.23(t,3 H),2.33-2.45(m,2 H),2.65-2.78(m,1 H),2.80-2.87(m,1 H),3.02(dd,1 H),3.13(dd,1 H),3.54(q,2 H),4.19-4.36(m,4 H),4.75-4.88(m,1 H),5.87-5.96(m,1 H),7.03(dd,1H),7.07(s,1H),7.11(s,1H),7.24-7.32(m,1 H),7.37-7.46(m,1 H),7.67(d,1 H),7.85-7.97(m,1 H),8.17-8.31(m,3 H)。
實施例56.
4-((3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯
自3-甲醯基環戊-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(0.60g)、2-(1H-吡唑-1-基)乙胺(0.631g)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.665g)及DBU(0.856ml)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題產物。產量0.15g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.46(s,9 H),2.36-2.49(m,1 H),2.49-2.61(m,1 H),2.96(dd,1 H),3.07(dd,1 H),4.33-4.45(m,3 H),4.45-4.56(m,2 H),4.85(br,1H),5.69-5.79(m,1 H),6.18(t,1 H),6.97(s,2 H),6.99(dd,1 H),7.57(dd,1 H)。
b)3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
自實施例56(a)之化合物(0.19g)及含4M HCl之二 (0.484ml)製備化合物。產量0.19g。產物原樣用於下一步驟中。
c)4-(3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例56(b)之化合物(0.19g)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.114g)及DIPEA(0.523ml)製備化合物。用***濕磨粗標題產物。產量0.080g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.48-2.56(m,1 H),2.59-2.69(m,1 H),3.03-3.14(m,1 H),3.15-3.25(m,1 H),4.23-4.33(m,1 H),4.39-4.45(m,2 H),4.49-4.58(m,2 H),5.01(d,1 H),5.76-5.85(m,1 H),6.21(t,1 H),6.72(dd,1 H),6.89(d,1 H),6.98(s,1 H),7.05(dd,1 H),7.09(d,1 H),7.54-7.62(m,2 H)。
d)4-((3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例56(c)之化合物(0.080g)、碘乙烷(0.019ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.016g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2% MeOH/DCM)純化粗標題化合物。產量0.038g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(t,3 H),2.66-2.77(m,1 H),2.80-2.90(m,1 H),2.95-3.15(m,2 H),3.47(q,2 H),4.41-4.48(m,2 H),4.54-4.60(m,2 H),4.68(m,1 H),5.88(m,1 H),6.20(t,1 H),6.82(dd,1 H),6.96-7.01(m,2 H),7.01-7.07(m,2 H),7.55-7.62(m,2 H)。
實施例57.
4-(乙基(3-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自4-(3-甲醯基環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.35g)、3-氧雜環丁烷甲胺，3-甲基-(0.133g)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.293g)及DBU(0.380ml)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-3% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.25g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.35(s,3 H),2.48-2.56(m,1 H),2.62-2.69(m,1 H),3.03-3.16(m,1 H),3.19-3.27(m,1 H),4.25-4.32(m,1H),4.27(s,2 H),4.37(d,2 H),4.49(dd,2 H),4.74(d,1 H),5.77-5.82(m,1 H),6.71(dd,1 H),6.87(d,1 H),7.04(s,1 H),7.45(d,1 H),7.58(d,1 H)。
b)4-(乙基(3-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例57(a)之化合物(0.100g)、碘乙烷(0.030ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.020g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.045g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(t,3 H),1.38(s,3 H),2.63-2.78(m,1 H),2.82-2.90(m,1 H),2.92-3.05(m,1 H),3.06-3.15(m,1 H),3.46(q,2 H),4.28(d,2 H),4.38(d,2 H),4.55(dd,2 H),4.63-4.72(m,1 H),5.83-5.87(m,1 H),6.81(dd,1 H),6.98(d,1 H),7.05(br.s.,1 H),7.48(br.s.,1 H),7.57(dd,1 H)。
實施例58.
4-(乙基(3-(1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-(1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基胺 基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自4-(3-甲醯基環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.355g)、2-(2-甲基噻唑-4-基)乙胺(0.189g)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.300g)及DBU(0.380ml)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.21g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.49-2.58(m,1 H),2.62-2.72(m,4 H),3.05-3.27(m,4 H),4.23-4.35(m,1 H),4.41(t,2 H),4.89(d,1 H),5.86-5.95(m,1 H),6.66(s,1 H),6.71(dd,1 H),6.87(d,1 H),6.98(s,1 H),7.29(d,1 H),7.58(d,1 H)。
b)4-(乙基(3-(1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例58(a)之化合物(0.210g)、碘乙烷(0.057ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.038g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-1% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量0.078g。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)：1.23(t,3 H),2.68(s,3 H),2.69-2.79(m,1 H),2.79-2.90(m,1 H),2.98-3.23(m,4 H),3.55(q,2 H),4.50(t,2 H),4.78-4.87(m,1H),6.09-6.14(m,1 H),6.88-6.94(m,1 H),6.96(s,1 H),7.03(dd,1 H),7.08(d,1 H),7.45(s,1 H),7.66(d,1 H)。
實施例59.
4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)三氟甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己-1-烯-1- 基酯
在N2氛圍下，將4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(2g，6.45mmol)溶解於無水THF(50ml)中。將溶液冷卻至-78℃且添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(9.67ml，9.67mmol)。在-78℃下攪拌溶液30分鐘，接著添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(2.76g，7.73mmol)。在-78℃下攪拌混合物2小時且使其達到室溫隔夜。藉由添加飽和NH4Cl、水及乙酸乙酯中止反應混合物。用乙酸乙酯萃取水相，且乾燥及蒸發經合併之有機相。用急驟層析法使用乙酸乙酯/庚烷(3：7)作為洗提劑純化產物獲得1.205g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：1.12(t,3 H),1.21-1.31(m,1 H),1.46-1.66(m,1 H),1.74-1.98(m,3 H),2.25-2.39(m,1 H),3.34-3.43(m,2 H),4.88-5.02(m,1 H),5.92(s,1 H),7.09-7.16(m,2 H),7.79(d,1 H)。
b)4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在N2氛圍下，將實施例59(a)之化合物(0.253g，0.57mmol)、中間物實施例1之化合物(0.08g，0.57mmol)、三環己基膦(3.85mg，0.014mmol)、Pd2(dba)3(5.23mg，5.72μmol)及磷酸鉀(0.206mg，0.97mmol)溶解於1,4-二(3.5ml)及水(1.25ml)之混合物中。在微波中加熱混合物(100℃，2小時)。添加少量Pd2(dba)3及三環己基膦且再加熱混合物2小時(100℃)。接著用乙酸乙酯(5ml)稀釋混合物且過濾。用製備型HPLC純化粗產物獲得10mg呈對映異構體混合物形式之標題化合物。用手性製備型HPLC使用Daicel Chiralpak IA-管柱(粒徑5μm)，洗提劑：線A：正己烷+0.2%***及線B：乙醇+0.2%***，B=10%，20ml/min，35min，300 nm分離對映異構體。獲得22.24mg對映異構體1(rt 20.61min)及19.21mg對映異構體2(rt 24.48min)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)1.24(t,3 H),1.38(t,3 H),1.73-1.97(m,2 H),1.97-2.09(m,2 H),2.31-2.54(m,2 H),3.42-3.64(m,2 H),4.09(q,2 H),4.75(dd,1 H),5.79(br.s.,1 H),6.91(s,1 H),7.08(dd,1 H),7.14(d,1 H),7.59-7.72(m,2 H)。
實施例60.
4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在N2氛圍下將實施例59(a)之化合物(0.05g，0.11mmol.)、吡啶-4-基硼酸(0.021g，0.17mmol)、三環己基膦(0.761mg，2.71μmol)、Pd2(dba)3(1.04mg，1.13μmol)及磷酸鉀(0.041mg，0,192mmol)溶解於1,4-二(0.6ml)及水(0.3ml)中。在微波中加熱混合物(100℃，1小時)。添加乙酸乙酯(30ml)且經短二氧化矽栓過濾混合物。用管柱層析法(100% EtOAc)純化產物獲得0.027g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20-1.30(m,3 H),1.68-1.94(m,2 H),1.99-2.20(m,2 H),2.42-2.65(m,2 H),3.31-3.55(m,2 H),4.61(m,1 H),6.16(dd,1 H),6.85(dd,1 H),7.03(d,1 H),7.19-7.31(m,2 H),7.58(d,1 H),8.52-8.61(m,2 H)。
實施例61.
順-4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例60之化合物(0.14g，0.377mmol)溶解於甲醇中且在H-Cube(Pd/C，20巴，20℃，1ml/min)中氫化。用急驟層析法(洗提劑100% EtOAc)純化粗產物獲得10mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.15-1.30(m,3 H),1.36-1.52(m,1 H),1.53-1.73(m,3 H),1.89-2.16 (m,4 H),2.74(tt,1 H),3.42(q,2 H),3.77-3.93(m,1 H),6.81(dd,1 H),6.96(d,1 H),7.15(d,2 H),7.58(d,1 H),8.48-8.58(m,2 H)。
實施例62.
4-(乙基(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在N2氛圍下，將實施例59(a)之化合物(0.1g，0.23mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.047g，0.23mmol)、三環己基膦(1.52mg，5.43μmol)、Pd2(dba)3(4.14mg，4.52μmol)及磷酸鉀(0.144g，0.6mmol)溶解於1,4-二(1ml)中。在微波中加熱混合物(100℃，1小時)。添加乙酸乙酯且過濾混合物。用管柱層析法(100% EtOAc)純化粗產物獲得0.020g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.19-1.29(m,3 H),1.68-1.92(m,2 H),1.99-2.10(m,2 H),3.34-3.56(m,2 H),3.89(s,3 H),4.55-4.66(m,1 H),5.77(s,1 H),6.17(d,1 H),6.85(dd,1 H),7.03(d,1 H),7.43(d,1 H),7.58(d,1 H)。
實施例63.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.189g，1.0mmol)、3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯胺鹽酸鹽(0.20g，1.00mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.52ml，3.0mmol)與DMSO(4ml)之混合物裝載至微波小瓶中且在90℃下在微波中加熱2小時。將混合物倒入至大量水中且在乙酸乙酯中萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)且蒸發。用急驟層析法使用 DCM-MeOH作為洗提劑純化粗產物獲得81mg標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)：1.65-1.80(m,1 H),1.83-2.08(m,3 H),2.50-2.67(m,2 H),4.37(br.s.,1 H),5.92-6.01(m,1 H),6.90(dd,1 H),6.99-7.08(m,2 H),7.41(s,1 H),7.62(d,1 H),7.94(s,1 H)。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例63(a)之化合物(160mg，0.481mmol)之DMF(2.5ml)、油中60%氫化鈉(30.8mg，0.77mmol)及碘乙烷(77μl，0.96mmol)製備化合物。用急驟層析法使用2.5% MeOH-DCM作為溶劑純化粗產物獲得169mg標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)：1.25(t,3 H),1.72-1.88(m,1 H),1.88-2.16(m,3 H),2.52-2.77(m,2 H),3.41-3.62(m,2 H),4.79-4.84(m,1 H),5.93(s,1 H),7.05(s,1 H),7.09(dd,1 H),7.15(d,1 H),7.36-7.49(m,1 H),7.66(d,1 H),7.96(s,1 H)。
實施例64.
4-(乙基(3-(1-(2-側氧基丁基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將特戊酸(4-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)甲酯(0.05g，0.109mmol)與0.55ml(5.43mmol)1-溴丁-2-酮混合。在50℃下攪拌混合物隔夜。添加含氨氣(7M)之甲醇(1ml)，且在室溫下攪拌混合物1小時。蒸發溶劑且添加庚烷。藉由首先與庚烷，接著與EtOAc及甲醇一起經短二氧化矽栓過濾收集產物。使用製備型HPLC純化產物產生2.1mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.11(t,3 H),1.16-1.28(m,3 H),2.43(q,2 H),2.57-2.70(m,1 H),2.82(dd,1 H),2.94(dd, 1 H),3.08(dd,1 H),3.43(q,2 H),4.55-4.73(m,1 H),4.84(s,2 H),5.58(s,1 H),6.78(dd,1 H),6.96(d,1 H),7.08(br.s.,1 H),7.50(br.s.,1 H),7.58(d,1 H)。
實施例65.
4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下，將氫化鈉(55mg，1.387mmol)溶解於無水DMF(4ml)中。逐滴添加含4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(186mg，0.555mmol)之無水DMF(1ml)。在0℃下攪拌混合物1小時。在0℃下，添加碘甲烷(0.069ml，1.1mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌2小時。添加冰-水(20ml)，且在EtOAc中萃取產物。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。用急驟層析法使用DCM-丙酮作為溶劑純化粗產物。反式非對映異構體(42mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.63-1.82(m,2 H),1.82-2.02(m,4 H),2.12-2.28(m,1 H),2.46(d,1 H),2.87-2.98(m,3 H),4.51(ddd,1 H),4.79(br.s.,1 H),6.87(dd,1 H),7.24-7.35(m,1 H),7.56(d,1 H),8.03(s,1 H),8.18(s,1 H)。順式非對映異構體(51mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.53-1.73(m,2 H),1.77-1.96(m,2 H),2.07-2.36(m,4 H),2.95(s,3 H),3.83-3.97(m,1 H),4.36-4.48(m,1 H),6.86(dd,1 H),7.00(d,1 H),7.58(d,1 H),7.95(s,1 H),8.13(s,1 H)。使用手性HPLC(管柱：Chiralpak AD，4.6×250mm，20μm.洗提劑：正庚烷/乙醇=70：30(v：v)，Q=2ml/min)分離 反式對映異構體獲得16.7mg對映異構體1(rt 4.9min)及16.21mg對映異構體2(rt 8.49min)。使用手性HPLC(管柱：Chiralpak AD，4.6×250mm，20μm.洗提劑：正庚烷/異丙醇=90：10(v：v)，Q=2ml/min)分離順式對映異構體獲得13mg對映異構體1(rt 12.88min)及16.5mg對映異構體2(rt 18.99min)。
實施例66.
4-(乙基(3-甲基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-甲基-3-(吡啶-3-基)環己酮
在N2氛圍下，在0℃下，將碘化銅(3.3g，17.33mmol)溶解於無水***(40ml)中。添加甲基鋰(3mol，9.81ml，29.4mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘，且隨後冷卻至-78℃。逐滴添加3-(吡啶-3-基)環己-2-烯酮(0.51g，2.94mmol)於20ml無水***中之混合物。在-78℃下攪拌30分鐘後，使混合物達到室溫隔夜。藉由添加NH4Cl中止反應且在乙酸乙酯中萃取。用1M HCl萃取有機相且用5M NaOH(水溶液)鹼化水相。用乙酸乙酯萃取，乾燥且蒸發獲得0.47g標題產物。[M+1]=189。
b)3-甲基-3-(吡啶-3-基)環己酮肟
在室溫下攪拌實施例66(a)之化合物(0.5g，2.64mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.193g，2.77mmol)及吡啶(5ml)之混合物2天。蒸發吡啶且粗材料(0.6g)未經進一步純化即用於下一步驟中。[M+1]=204。
c)3-甲基-3-(吡啶-3-基)環己胺
將實施例66(b)之化合物(0.5g，2.448mmol)溶解於甲醇(50ml)中且在H-Cube(RaNi，60巴，80℃，1ml/min)中氫化。蒸發 溶劑獲得0.475mg標題產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。[M+1]=190。
d)4-((3-甲基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
混合4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(348mg，1.839mmol)、實施例66(c)之化合物(350mg，1.839mmol)、DIPEA(0.96ml，5.52mmol)及DMSO(7ml)且加熱至100℃。當反應完成時，將混合物倒入水中且在EtOAc中萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由急驟層析法純化產物獲得0.22g標題化合物。[M+1]=360。
e)4-(乙基(3-甲基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
用戊烷洗滌60%氫化鈉(0.061g，1.53mmol)。添加無水DMF(20ml)且使混合物冷卻至0℃。添加含實施例66(d)之化合物(220mg，0.612mmol)的無水DMF(7ml)且在0℃下攪拌混合物1小時。添加碘乙烷(0.098ml，1.224mmol)且在0℃下攪拌混合物1小時，且隨後使其達到室溫隔夜。添加碘乙烷(1當量)及NaH(1當量)且再攪拌混合物2小時。添加水且在EtOAc中萃取產物，乾燥且蒸發。使用製備型HPLC純化粗產物獲得52mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20-1.24(m,6 H),1.43-1.46(m,2 H),1.63-1.69(m,1 H),1.75-1.87(m,2 H),1.87-2.04(m,1 H),2.30-2.45(dd,2 H),3.39-3.43(m,3 H),6.57-6.63(dd,1 H),6.80(dd,1 H),7.29(dd,2 H),7.52(d,1 H),8.63(d,2 H)。
實施例67.
4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基) 苯甲腈
a)三氟甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基酯
遵照實施例59(a)中所述之程序，使用4-((2,2-二甲基-5-側氧基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(317mg，0.94mmol)作為起始物質，製備化合物。產量212mg。[M+1]=471。獲得少於20mg之副產物三氟甲烷磺酸5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基酯。
b)4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在N2氛圍下，將實施例67(a)之化合物(0.091g，0.193mmol)、3-吡啶硼酸(0.036g，0.29mmol)、三環己基膦(2.7mg，0.00967mmol)、Pd2(dba)3(8.86mg，9.67μmol)及磷酸鉀(0.070mg，0.329mmol)溶解於1,4-二(1.2ml)及水(0.61)中。在微波中加熱混合物(100℃，1小時)。添加乙酸乙酯且過濾混合物。用製備型HPLC純化粗產物獲得15.9mg 4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97(s,3 H),1.08(s,3 H),1.20(t,3 H),1.31(t,1 H),1.63-1.81(m,2 H),2.37-2.66(m,2 H),3.33-3.63(m,2 H),4.47(br.s.,1 H),5.93-6.07(m,1 H),6.93(dd,1 H),7.11(d,1 H),7.29(dd,1 H),7.59(d,1 H),7.71(dt,1 H),8.54(d,1 H),8.70(br.s.,1 H)及5mg 4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.02(s, 3 H),1.11(s,3 H),1.16-1.35(m,3 H),2.04-2.27(m,1 H),2.28-2.43(m,1 H),2.58-2.72(m,1 H),2.74-2.92(m,1 H),3.46-3.71(m,2 H),4.22(dd,1 H),6.17(d,1 H),6.89-7.02(m,1 H),7.10(d,1 H),7.52-7.60(m,1 H),7.67(dt,1 H),8.51(d,1 H),8.67(s,1 H)。
實施例68.
4-(乙基(3-(4-甲基吡啶-3-基)環戊-2-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)三氟甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環戊-1-烯-1-基酯
遵照實施例59(a)中所述之程序，使用4-(乙基(3-側氧基環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1g，3.38mmol)作為起始物質，製備化合物。產量0.90g。[M+1]=429。
b)4-(乙基(3-(4-甲基吡啶-3-基)環戊-2-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用實施例67(b)中所述酯鈴木反應條件(Suzuki-reaction condition)，以實施例68(a)之化合物(0.15g，0.35mmol)及(4-甲基-3-吡啶基)硼酸(0.048g，0.35mmol)作為起始物質製備化合物。急驟層析法後產量50mg。使用手性HPLC(管柱：Chiralpak AD，20×250mm.洗提劑：MTBE+0.2% DEA/異丙醇+0.2% DEA=95：5(v：v)，Q=2ml/min)分離對映異構體獲得12mg對映異構體1(rt 6.93min)及12.6mg對映異構體2(8.61min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.15-1.34(m,3 H),1.75-1.93(m,1 H),2.40(s,3 H),2.62(dtd,1 H),2.76-2.96(m,2 H),3.35-3.60(m,2 H),5.17(ddd,1 H),5.85-5.93(m,1 H),6.88(dd,1 H),7.06(d,1 H),7.15(d,1 H),7.60(d,1 H),8.41(d,1 H),8.45(s,1 H)。
實施例69.
4-((3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸
遵照中間物實施例1中所述之方法，使用2-氯-1-甲基-1H-咪唑(1g，8.58mmol)作為起始物質製備化合物。產量0.394g。[M+1]=161。
b)4-((3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用實施例67(b)之鈴木反應條件，以實施例59(a)之化合物(0.30g，0.68mmol)及實施例69(a)(0.163g，1.02mmol)為起始物質製備化合物。急驟層析法後產量50mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.19-1.34(m,3 H),1.68-1.93(m,2 H),1.95-2.11(m,2 H),2.29-2.52(m,2 H),3.34-3.54(m,2 H),3.55-3.62(m,3 H),4.59(br.s.,1 H),5.72(s,1 H),6.83-6.94(m,2 H),7.03(d,1 H),7.54-7.59(m,1 H)。
實施例70.
4-((3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)三氟甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己-1-烯基酯
遵照實施例59(a)中所述之程序，使用4-(甲基(3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(3g，10.13mmol)作為起始物質，製備化合物。產量1.74g。[M+1]=429。
b)4-((3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用實施例67(b)之鈴木反應條件，以實施例70(a)之化合物(0.28g，0.66mmol)及實施例69(a)(0.158g，0.985mmol)為起始物質製備化合物。急驟層析法後產量58mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.62-1.76(m,1 H),1.76-1.94(m,1 H),1.96-2.10(m,2 H),2.28-2.47(m,2 H),2.97(s,3 H),3.61(s,3 H),4.69(dd,1 H),5.72(s,1 H),6.83-6.93(m,2 H),7.02(d,1 H),7.54-7.61(m,1 H)。
實施例71.
4-(甲基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例70之化合物(0.58g，0.15mmol)溶解於2.5ml無水甲醇中。在H-Cube中，使用10% Pd/C作為催化劑，使混合物氫化。流動速率0.5ml/min。產量42mg。使用手性HPLC(管柱：Phenomex C6-Phenyl 30×100mm P36.洗提劑：0.2% NH4OH/MeOH+0.2% NH4OH(50-95% B)Q=30ml/min)分離對映異構體獲得5.7mg對映異構體1(rt 6.58min)及4.8mg對映異構體2(rt 10.68min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.61-1.76(m,1 H),1.78-1.93(m,1 H),1.96-2.07(m,2 H),2.37-2.50(m,2 H),2.96(s,3 H),3.68(s,3 H),4.61-4.75(m,1 H),5.70(s,1 H),6.87(dd,1 H),7.00-7.07(m,2 H),7.41(s,1 H),7.56-7.66(m,1 H)。
實施例72.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1H-咪唑-1-基)環己酮肟
將3-(1H-咪唑-1-基)環己酮(0.695g，4.23mmol)溶解於吡啶(4ml)中。添加經基胺鹽酸鹽(0.294g，4.23mmol)且攪拌混合物隔夜。第二天早晨，濾出產物且真空乾燥。標題化合物原樣用於下一步驟中。[M+H]+=180。
b)3-(1H-咪唑-1-基)環己胺
將實施例72(a)之化合物溶解於MeOH(20ml)且在H-Cube反應器(阮尼鎳(Raney Ni)，控制模式，60巴，80℃，1ml/min)中氫化直至多數肟還原成相應胺。真空蒸發溶劑且粗胺(非對映異構體之混合物)原樣用於下一步驟中。[M+H]+=166。
c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例72(b)之化合物(0.301g，1.82mmol)、DMSO(7ml)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.265，1.4mmol)與DIPEA(0.61ml，0.45g，3.5mmol)之混合物加熱至120℃持續6小時。將混合物分配於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.117g。[M+H]+=335。
d)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例72(c)之化合物(0.105g，0.31mmol)溶解於DMF中。在0℃下添加NaH(0.019mg，0.47mmol)，隨後添加碘乙烷(0.038μl，0.073g，0.47mmol)。使混合物在室溫下反應隔夜。第二天早晨，添加更多NaH(0.015mg，0.37mmol)及碘乙烷(0.038μl，0.073g，0.47mmol)。用水中止反應，且用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用 水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC分離非對映異構體。順式非對映異構體產量0.032g，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3 H,t),1.52-1.75(3 H,m),1.83-1.99(2 H,m),2.06-2.14(1 H,m),2.19-2.32(2 H,m),3.42(2 H,q),3.86(1 H,tt),4.15(1 H,tt),6.82(1 H,dd),6.96(1 H,d),6.99(1 H,s),7.07(1 H,s),7.55-7.61(2 H,m)。[M+H]+=363。藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak 20mm×250mm 5μm，溶劑A：正己烷+0.1% DEA，溶劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑B 15%，20ml/min)分離60mg外消旋順式非對映異構體樣品之對映異構體獲得第一洗提之對映異構體(對映異構體1)，產量0.025g，rt 14min及第二洗提之對映異構體(對映異構體2)，產量0.024g，rt 17min。反式非對映異構體產量0.012g，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3 H,t),1.66-1.89(3 H,m),1.89-1.99(2 H,m),2.05(1 H,m),2.28-2.36(1 H,m),2.38-2.46(1 H,m),3.35-3.49(2 H,m),3.73-3.82(1 H,m),4.57(1 H,m),6.63(1 H,dd),6.85(1 H,d),7.08(1 H,m),7.19(1 H,m),7.52(1 H,d),7.68(1 H,s)。[M+H]+=363。藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak 20mm×250mm 5μm，溶劑A：正己烷+0.1% DEA，溶劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑B 20%，20ml/min)分離0.103g外消旋反式非對映異構體樣品之對映異構體獲得第一洗提之對映異構體(對映異構體1)，rt 13min及第二洗提之對映異構體(對映異構體2)，rt 14min。
實施例73.
4-(乙基(-3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-胺基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
混合1,3-環己烷二胺(順：反異構體之4：1混合物)(0.36ml， 0.34g，3.0mmol)、DMSO(20ml)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.189g，1.0mmol)與DIPEA(0.52ml，0.39g，3.0mmol)。將混合物加熱至100℃持續4小時，隨後藉由添加水中止反應。用EtOAc萃取水相。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗產物原樣用於下一步驟中。[M+H]+=284。
b)4-((3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例73(a)之化合物溶解於DMF(2ml)中且添加丙醛(0.082g，1.41mmol)。在室溫下攪拌溶液1.5小時，隨後添加異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.184g，0.94mmol)及K2CO3(0.13g，0.94mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水中止反應，且用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物(134mg，不純)。[M+H]+=363。
c)4-(乙基(-3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自實施例73(b)之化合物(134mg)、DMF(2ml)、NaH(17.6mg，0.44mmol)及碘乙烷(0.041ml，0.081g，0.52mmol)製備化合物。藉由製備型HPLC純化標題化合物。產量：0.0081mg(順式異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3 H,t),1.30(3 H,t),1.54-1.64(2 H,m),1.65-1.73(1 H,m),1.83(1 H,m),1.94-2.02(1 H,m),2.07-2.26(3 H,m),2.53-2.61(2 H,m),3.42(2 H,q),3.77-3.87(1 H,m),3.95(1 H,tt),6.76-6.84(2 H,m),6.95(1 H,d),7.54(1 H,s),7.60(1 H,d).[M+H]+=391。
實施例74.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-氯-5,5-二甲基環己-2-烯酮
向用N2吹拂之燒瓶裝入5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(2.8g，20mmol)、DMF(2ml)及DCM(40mol)且冷卻至0℃。添加含乙二醯氯(2ml，2.96g，23.3mmol)之DCM(10ml)。移除冰浴且使溶液在室溫下反應隔夜。用飽和NaHCO3中止反應。用DCM萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。標題化合物原樣用於下一步驟中。產量：2.69g。[M]+=158。
b)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環己-2-烯酮
在微波反應器中將實施例74(a)之化合物(2.69g，17mmol)、甲苯(10ml)、咪唑(2.31g，34mmol)、KHCO3(0.34g，3.4mmol)與三乙胺(12ml，8.7g，86mmol)之混合物加熱至160℃。反應在1小時內完成。用水及DCM稀釋混合物。用DCM萃取水層。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。標題化合物原樣用於下一步驟中。產量：2.77g。[M+H]+=191。
c)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環己-2-烯醇
向燒瓶裝入實施例74(b)之化合物(0.76g，4mmol)及MeOH(15ml)且冷卻至0℃。添加CeCl3．7H2O(1.64g，4.4mmol)且攪拌混合物5分鐘。接著添加NaBH4(0.182g，4.8mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著用水及飽和NH4Cl中止。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。標題化合物原樣用於下一步驟中。產量：0.68g。[M+H]+=193。
d)1-(3-疊氮基-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)-1H-咪唑
向用N2吹拂之燒瓶裝入實施例74(c)之化合物(0.62g，3.2mmol)、甲苯(15ml)、THF(15ml)及DPPA(1.04ml，1.33g，4.85mmol)。將其冷卻至0℃且添加DBU(0.83ml，0.84g，5.5mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且隔夜。用水中止反應。用EtOAc萃取水層。用1M HCl處理經合併之有機萃取物且分離各相。將酸性水層用2M NaOH溶液鹼化且用EtOAc萃取。將經合併之EtOAc層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物獲得0.313g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.05(3 H,s),1.16(3 H,s),1.53(1 H,dd),1.89(1 H,dd),2.16-2.25(1 H,m),2.36-2.45(1 H,m),4.16(1 H,m),5.77-5.81(1 H,m),7.10-7.12(1 H,m),7.13-7.15(1 H,m),7.72(1 H,s).[M+H]+=218。
e)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環己-2-烯胺
向燒瓶裝入聚合物支撐之PPh3(3mmol/g，0.951g，2.85mmol)、MeOH(15ml)及實施例74(d)之化合物(0.31g，1.42mmol)。將混合物加熱至回流持續4小時。濾出樹脂，且將殘餘物蒸發至乾燥。粗標題化合物(0.194g)原樣用於下一步驟中。[M+H]+=192。
f)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例74(e)之混合物、DMSO(2ml)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.189g，1mmol)與DIPEA(0.45ml，0.33g，2.6mmol)之混合物加熱至100℃持續4小時。使混合物冷卻至室溫且添加水。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機相用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物獲得0.229g標題化合物。[M+H]+=361。
g)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向用N2吹拂之燒瓶裝入實施例74(f)之化合物(229g，0.63mmol)及DMF(4ml)且冷卻至0℃。添加NaH(0.041g，1.02mmol)且使混合物反應10分鐘，隨後添加碘乙烷(0.066ml，0.129g，0.82mmol)。移除冰浴且使混合物升溫至室溫。反應在1小時內完成。添加水，且用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得0.146g標題化合物。藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5μm，溶劑A：正己烷+0.1% DEA，溶劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑B 3%，20ml/min)分離對映異構體獲得對映異構體1(產量0.057g，rt 48min)及對映異構體2(產量0.0527g，rt 54min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.15(3 H,s),1.18(3 H,s),1.25(3 H,t),1.52-1.61(1 H,m),1.71-1.80(1 H,m),2.24(1 H,m),2.51(1 H,m),3.40(2 H,m),4.62-4.71(1 H,m),5.71-5.76(1 H,m),6.85(1 H,dd),7.02(1 H,d),7.09-7.14(2 H,m),7.59(1 H,d),7.72(1 H,s).[M+H]+=389。
實施例75.
2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
a)2-氯-4-(乙基(3-羥基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈
將3-溴吡啶(237mg，1.5mmol)溶解於無水THF(6ml)中。使溶液冷卻至-78℃且添加正丁基鋰(己烷中1.6M，1.0ml，1.6mmol)。使混合物反應30分鐘，隨後添加溶解於THF(4ml)中之2-氯-4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)苯甲腈(277mg，1.0mml)。使混合物升溫至室溫且隔 夜。第二天，將反應用飽和NH4Cl溶液中止且用水及EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且最終濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物獲得164mg呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。[M+H]+=356。
b)2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
在0℃下，將實施例75(a)之化合物(164mg，0.46mmol)溶解於濃H2SO4(2.5ml)中。使混合物達到0℃持續30分鐘，且使溶液升溫至室溫。反應在1.5小時內完成。將混合物倒入冰冷之水中。使水相呈鹼性(pH >10)且用EtOAc萃取。將經合併之有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物獲得99mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3 H,t),1.82-1.94(1 H,m),1.95-2.03(1 H,m),2.43-2.62(4 H,m),3.42(2 H,m),4.03-4.13(1 H,m),6.16-6.21(1 H,m),6.64(1 H,dd),6.77(1 H,d),7.22-7.26(1 H,m),7.42(1 H,d),7.60-7.65(1 H,m),8.49(1 H,dd),8.64(1 H,d).[M+H]+=338。
實施例76.
2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈
將實施例75之化合物(100mg，0.296mmol)溶解於1M HCl/EtOH(1：3，4ml)中且在H-Cube反應器(10% Pd/C，充滿H2，50℃，1ml/min)中氫化。蒸發EtOH且將殘餘物分配於飽和NaHCO3溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得標題化合物之順式非對映異構體(7.3mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3 H,t),1.42-1.72(4 H,m),1.90-2.11(4 H,m),2.76(1 H,tt),3.37(2 H,q),3.80(1 H,tt),6.59(1 H,dd),6.71(1 H,d),7.22-7.28(1 H,m),7.41(1 H,d),7.54(1 H,dt),8.48(1 H,dd),8.52(1 H,d)。[M+H]+=340，及標題化合物之反式非對映異構體(9.3mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3 H,t),1.62-1.83(3 H,m),1.83-1.91(2 H,m),2.02(1 H,ddd),2.18-2.26(1 H,m),2.28-2.36(1 H,m),3.32-3.44(3 H,m),3.54-3.64(1 H,m),6.36(1 H,dd),6.46(1 H,d),7.33(1 H,d),7.38(1 H,dd),7.70-7.77(1 H,m),8.54(1 H,d),8.68(1 H,d)。[M+H]+=340。
實施例77.
4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)乙基(3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
將3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基(乙基)胺基甲酸第三丁酯(7.15g，20mmol)溶解於THF(20ml)中。添加TBAF(THF中1M，24ml，24mmol)且使溶液在室溫下反應120小時。蒸發溶劑且藉由經二氧化矽墊過濾純化殘餘物獲得4.66g標題化合物。[M+H]+=244。
b)乙基(3-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯
將實施例77(a)之化合物(4.5g，18.5mmol)溶解於無水DMSO(35ml)中。在冰浴上冷卻溶液且添加三乙胺(15.46ml，11.23g，111mmol)，隨後添加二氧化硫-吡啶複合物(7.36g，46.2mmol)。再於冰浴上攪拌混合物10分鐘，隨後使其升溫至室溫。反應在1小時內完成。添加水及EtOAc。分離各相且用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。粗酮(4.31g)原樣用於下一步驟中。[M+H]+=242。
c)乙基(3-羥基-3-(吡啶-4-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
如實施例75(a)中所述自4-溴吡啶鹽酸鹽(1.011g，5.2mmol)、正丁基鋰(己烷中1.6M，7.0ml，11.2mmol)及實施例77(b)之化合物(0.965g，4mmol)製備標題化合物。產量：0.269g。[M+H]+=321。
d)N-乙基-3-(吡啶-4-基)環己-3-烯胺
如實施例75(b)中所述，自實施例77(c)之化合物(0.250g，0.78mmol)及濃硫酸(4ml)製備標題化合物。產量：0.101g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.17(3 H,t),1.49(1 H,m),1.93-2.02(1 H,m),2.18-2.34(2 H,m),2.34-2.44(1 H,m),2.67(1 H,m),2.78(2 H,m),2.90-2.99(1 H,m),6.34(1 H,m),7.23-7.27(2 H,m),8.48-8.53(2 H,m)。
e)4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例77(d)之化合物(100mg，0.50mmol)溶解於DMSO(2ml)中。添加4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(85mg，0.45mmol)，隨後添加碳酸銫(220mg，0.68mmol)。將溶液保持於100℃下9小時。將溶液分配於水與DCM之間，且將水層用DCM萃取。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型層析法純化粗產物獲得標題化合物(2.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.30(3 H,t),1.85-1.97(1 H,m),1.99-2.07(1 H,m),2.40-2.69(4 H,m),3.38-3.55(2 H,m),4.14(1 H,m),6.43-6.48(1 H,m),6.86(1 H,dd),7.01(1 H,d),7.31-7.35(2 H,m),7.59(1 H,d),8.54-8.59(2 H,m).[M+H]+=372。
實施例78.
2-氯-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)胺基)苯甲腈及2-氯-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
a)三氟甲烷磺酸5-((第三丁氧羰基)(乙基)胺基)環己-1-烯-1-基酯及三氟甲烷磺酸3-((第三丁氧羰基)(乙基)胺基)環己-1-烯-1-基酯
將乙基(3-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯(241mg，1mmol)溶解於無水THF(6ml)中。將溶液冷卻至-78℃且添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中1M，1.5ml，1.5mmol)。使溶液反應30分鐘，隨後添加溶解於THF(3ml)中之N-苯基三氟甲烷磺醯胺(429mg，1.2mmol)。將溶液再保持於-78℃下2小時，隨後使其升溫至室溫。將完成之反應用飽和NH4Cl溶液中止且用水及EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物獲得呈雙鍵區位異構體混合物形式之標題化合物(368mg)。[M+H]+=374。
b)乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯及乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將實施例78(a)之產物(360mg，0.964mmol)溶解於1,4-二(5ml)中。向此溶液中添加溶解於水(2ml)中之2-甲氧基-5-吡啶硼酸(192mg，1.253mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol)及磷酸鉀(307mg，1.45mmol)。將溶液加熱至80℃持續3小時，隨後使其冷卻至室溫。將水層用2M NaOH溶液鹼化，用水稀釋且用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物獲得呈雙鍵區位異構體之3：2混合物形式之標題化合物(166mg)。[M+H]+=333。
c)N-乙基-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯胺及N-乙基-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-2-烯胺
將實施例78(b)之產物(165mg，0.50mmol)溶解於DCM (2ml)中且在冰浴上冷卻至0℃。添加三氟乙酸(0.6ml，921mg，8.1mmol)且使溶液在0℃下再反應10分鐘，隨後使其升溫至室溫。用飽和NaHCO3溶液中止反應。分離各相，且用DCM萃取水層。乾燥且濃縮經合併之有機層獲得呈雙鍵區位異構體之3：2混合物形式的標題化合物(119mg)。[M+H]+=233。
d)2-氯-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
將實施例78(c)之產物(136mg，0.59mmol)溶解於DMSO(2ml)中。向此溶液中添加2-氯-4-氟苯甲腈(91mg，0.59mmol)及DIPEA(0.3ml，223mg，1.72mmol)。將溶液加熱至120℃且使其反應隔夜。用水中止混合物且用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得2-氯-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈(5.6mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3 H,t),1.86-2.03(2 H,m),2.38-2.52(3 H,m),2.52-2.63(1 H,m),3.31-3.48(2 H,m),3.90(3 H,s),3.99-4.10(1 H,m),5.78-5.84(1 H,m),6.64(1 H,dd),6.76-6.82(2 H,m),7.42(1 H,d),8.23-8.30(1 H,m),8.37-8.46(1 H,m)，[M+H]+=368，及2-氯-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)胺基)苯甲腈(7.6mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.18-1.27(3 H,m),2.00(2 H,br.s.),1.67-1.90(2 H,m),2.33-2.54(2 H,m),3.32-3.55(2 H,m),3.89(3 H,br.s.),4.48-4.58(1 H,m),5.67-5.74(1 H,m),6.65(1 H,d),6.81-6.86(1 H,m),6.76-6.81(1 H,m),7.41(1 H,d),8.27(1 H,br.s.),8.42(1 H,br.s.)。[M+H]+=368。藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5μm，溶劑A：正己烷+0.1% DEA，溶劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑B 10%，20ml/min)分離2-氯-4-(乙基(3-(4- 甲氧基吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)胺基)苯甲腈之對映異構體獲得對映異構體1(產量0.032g，rt 28min)及對映異構體2(產量0.033g，rt 31)。
實施例79.
2-氯-4-(乙基(3-(4-甲基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
a)2-氯-4-(乙基(3-羥基-3-(4-甲基吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈
如實施例75(a)中所述，自3-溴-4-甲基吡啶(1.342g，7.8mmol)、正丁基鋰(己烷中1.6M，5.5ml，8.8mmol)及2-氯-4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)苯甲腈(1.661g，6mmol)製備標題化合物。產量：0.722g。[M+H]+=370。
b)2-氯-4-(乙基(3-(4-甲基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
如實施例75(b)中所述，自實施例79(a)之化合物(0.840g，2.27mmol)及濃H2SO4(9.0ml)製備標題化合物。產量0.799g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3 H,t),1.84-2.06(2 H,m),2.32(3 H,s),2.34-2.52(4 H,m),3.31-3.47(2 H,m),4.02-4.12(1 H,m),5.65-5.71(1 H,m),6.62(1 H,dd),6.75(1 H,d),7.09(1 H,d),7.43(1 H,d),8.30(1 H,s),8.36(1 H,d).[M+H]+=352。
實施例80.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例77(b)中所述，自4-((3-羥基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.569g，2mmol)、三氧化硫-吡啶複合物(0.637mg，4mmol)、三乙胺(2ml，1.452g，14.4mmol)及DMSO(5ml)製備標題化合物。產 量：0.560g。[M+H]+=283。
b)4-((3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.916g，2.100mmol)及THF(12ml)之溶液冷卻至-78℃。添加正丁基鋰(己烷中1.6M，2.0ml，3.2mmol)且攪拌溶液1小時。添加溶解於THF(2ml)中之實施例80(a)之化合物(0.282g，1.0mmol)且在-78℃下攪拌混合物45分鐘，接著升溫至室溫。70小時後，用飽和NH4Cl溶液中止反應且用水稀釋。用EtOAc萃取水層。乾燥且濃縮經合併之有機層[M+H]+=593。在0℃下將來自上述反應之不純醇中間物溶解於濃H2SO4(3.0ml)中。在0℃下繼續攪拌30分鐘，且使混合物升溫至室溫。反應在4小時內完成，隨後如上文所述將其中止及處理。藉由管柱層析法純化粗材料獲得標題化合物(0.126g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.69-1.80(1 H,m),1.95-2.04(1 H,m),2.27-2.41(3 H,m),2.79-2.89(1 H,m),3.82-3.93(1 H,m),4.76(1 H,d),6.31-6.40(1 H,m),6.71(1 H,dd),6.87(1 H,d),6.95(1 H,s),7.53(1 H,d),7.60(1 H,d),10.03(br.s.,1 H).[M+H]+=333。
實施例81.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例76所述自實施例80之化合物(60mg，0.18mmol)製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物。產量22.1mg(非對映異構體之5：2混合物)。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)：1.23-1.48(2 H,m),1.54-1.68(1 H,m),1.68-1.85(1 H,m),1.87-2.02(1 H,m),2.02-2.15(2 H,m),2.35(1 H,m),2.88(1 H,tt),3.54(1 H,tt),6.84(1 H,m),6.97(1 H, d),7.01-7.11(2 H,m),7.58(1 H,d),8.15(1 H,s),8.41(1 H,br.s.).[M+H]+=335。
實施例82.
2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈及2-氯-4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
a)2-氯-4-(乙基(3-羥基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈
如實施例75(a)中所述，自3-溴-5-甲氧基吡啶(0.530g，2.8mmol)、正丁基鋰(己烷中1.6M，1.9ml，3.0mmol)及2-氯-4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)苯甲腈(0.600g，2.17mmol)製備化合物。產量0.501g(5-甲氧基吡啶-3-基與3-甲氧基吡啶-4-基異構體之混合物)。[M+H]+=386。
b)2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈及2-氯-4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
如實施例75(b)中所述，自實施例82(a)之化合物(0.500g，1.3mmol)及濃硫酸(4ml)製備標題化合物。藉由製備型HPLC分離異構體獲得2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈(0.093g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3 H,t),1.89(1 H,m),1.95-2.03(1 H,m),2.43-2.52(2 H,m),2.53-2.60(2 H,m),3.35-3.48(2 H,m),3.87(3 H,s),4.07(1 H,m),6.16-6.21(1 H,m),6.64(1 H,dd),6.76(1 H,d),7.12(1 H,dd),7.40-7.44(1 H,m),8.20(1 H,d),8.26(1 H,d),[M+H]+=368，及2-氯-4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯基-1-基)胺基)苯甲腈(0.026g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3 H,t),1.85-2.02(2 H,m),2.42-2.62(4 H,m),3.31-3.49(2 H,m),3.94(3 H,s),3.98-4.09(1 H,m),5.90-5.97(1 H,m),6.64(1 H,dd),6.78(1 H,d), 7.07(1 H,d),7.42(1 H,d),8.21-8.31(2 H,m),[M+H]+=368。
實施例83.
2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈
如實施例76中所述，自實施例82之2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈(49mg，0.13mmol)及EtOH(5ml)製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得順式非對映異構體(9.7mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.19(3 H,t),1.38-1.50(1 H,m),1.53-1.70(3 H,m),1.89-2.10(4 H,m),2.75(1 H,tt),3.37(2 H,q),3.74-3.83(1 H,m),3.87(3 H,s),6.59(1 H,dd),6.71(1 H,d),7.02-7.05(1 H,m),7.41(1 H,d),8.13(1 H,d,)8.17(1 H,d),[M+H]+=370，及反式非對映異構體(5.1mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3 H,t),1.62-1.88(5 H,m),1.96-2.04(1 H,m),2.16-2.24(1 H,m),2.25-2.32(1 H,m),3.32-3.43(3 H,m),3.58-3.71(1 H,m),3.89(3 H,s),6.38(1 H,dd),6.47(1 H,d),7.17-7.19(1 H,m),7.33(1 H,d),8.23(1 H,d),8.28(1 H,d),[M+H]+=370。
實施例84.
4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)乙基(3-羥基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯及乙基(3-羥基-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
如實施例75(a)中所述，自3-溴-5-甲氧基吡啶(0.978g，5.2mmol)、正丁基鋰(己烷中1.6M，3.5ml，5.6mmol)及乙基(3-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.965g，4mmol)製備標題化合物。產量0.720g。 [M+H]+=351。
b)N-乙基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯胺及N-乙基-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯胺
如實施例75(b)中所述，自實施例84(a)之產物(0.600g，1.71mmol)及濃H2SO4(10ml)製備標題化合物。產量0.373g。[M+H]+=333。
c)4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例77(e)中所述，自實施例84(b)之產物(0.209g，0.90mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.142g，0.75mmol)及碳酸銫(0.489g，1.50mmol)製備標題化合物。藉由製備型HPLC分離異構體獲得4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(31.7mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.29(3 H,t),1.85-2.04(2 H,m),2.40-2.61(4 H,m),3.41-3.53(2 H,m),3.88(3 H,s),4.14(1 H,m),6.19-6.23(1 H,m),6.86(1 H,dd),7.01(1 H,d),7.13-7.17(1 H,m),7.58(1 H,d),8.20(1 H,d),8.26(1 H,d),[M+H]+=402，及4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(10.8mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3 H,t),1.88-2.04(2 H,m),2.44-2.64(4 H,m),3.37-3.54(2 H,m),3.92(3 H,s),4.05-4.15(1 H,m),5.91-5.97(1 H,m),6.85(1 H,dd),7.02(1 H,d),7.06(1 H,d),7.58(1 H,d),8.21(1 H,d),8.25(1 H,s),[M+H]+=402。
實施例85.
4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例76中所述，自4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1- 基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(245mg，0.66mmol)、EtOH(6ml)及乙酸(0.15ml)製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得順式非對映異構體(11.3mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3 H,t),1.40-1.53(1 H,m),1.56-1.65(2 H,m),1.67-1.71(1 H,m),1.90-2.12(4 H,m),2.77(1 H,tt),3.43(2 H,q),3.86(1 H,tt),6.81(1 H,dd),6.96(1 H,d),7.24(1 H,dd),7.53(1 H,dt),7.57(1 H,d),8.48(1 H,dd),8.52(1 H,d),[M+H]+=374，及反式非對映異構體(8.7mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3 H,t),1.67-1.92(5 H,m),2.04(1 H,m),2.18-2.25(1 H,m),2.29-2.36(1 H,m),3.37-3.48(3 H,m),3.64-3.73(1 H,m),6.56(1 H,dd),6.74(1 H,d),7.32(1 H,dd),7.48(1 H,d),7.66-7.71(1 H,m),8.53(1 H,d),8.66(1 H,s),[M+H]+=374。
實施例86.
4-((-3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1H-咪唑-1-基)環戊酮肟
如實施例72(a)中所述，自3-(1H-咪唑-1-基)環戊酮(1.79g，9.8mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.7g，10.1mmol)及吡啶(10ml)製備標題化合物。藉由經二氧化矽墊過濾純化粗肟(1.40g)。[M+H]+=166。
b)3-(1H-咪唑-1-基)環戊胺
向燒瓶裝入實施例86(a)之化合物(1.40g，8.5mmol)及THF(30ml)。將燒瓶置於冰浴上且分部分添加LiAlH4(0.516g，13.6mmol)。移除冰浴且將混合物加熱至60℃持續4小時。用水/2M NaOH/水中止反應混合物且過濾。乾燥且濃縮有機相。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。將有機層用水及鹽水洗滌。濃縮經合併之水層。用MeOH處理殘餘物。濃縮 醇層獲得標題化合物(0.33g，非對映異構體之混合物)，其原樣用於下一步驟中。[M+H]+=152。
c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(c)中所述，自實施例86(b)之化合物(0.33g，2.18mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.66g，3.49mmol)、DIPEA(1.5ml，1.11g，8.6mmol)及DMSO(5m)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物(0.171g)。[M+H]+=321。
d)4-((-3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例86(c)之化合物(0.17g，0.53mmol)、NaH(0.03g，0.74mmol)及碘乙烷(0.055ml，0.108g，0.69mmol)製備標題化合物。藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5μm，洗提劑A：正己烷+0.1% DEA，洗提劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑B 10%，20ml/min)分離所有四種對映異構體獲得順式非對映異構體之對映異構體1(產量8.4mg，rt 28min)及對映異構體2(產量4.9mg，rt 51min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3 H,t),1.89-2.05(2 H,m),2.07-2.16(1 H,m),2.16-2.27(1 H,m),2.34-2.45(1 H,m),2.64(1 H,m),3.42(2 H,q),4.26-4.38(1 H,m),4.51-4.62(1 H,m),6.85(1 H,dd),7.00(2 H,d),7.11(1 H,s),7.60(2 H,d),[M+H]+=349，及反式非對映異構體之對映異構體1(產量6.6mg，rt 31min)及對映異構體2(產量8.0mg，rt 33min)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3 H,t),1.80-1.93(1 H,m),1.98-2.10(1 H,m),2.19-2.36(3 H,m),2.44-2.54(1 H,m),3.43(2 H,q),4.48(1 H,m),4.71(1 H,m),6.82(1 H,dd),6.96-7.01(2 H,m),7.12(1 H,s),7.56-7.61(2 H,m),[M+H]+=349。
實施例87.
4-(乙基(2-(吡啶-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)2-(吡啶-3-基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮肟
如實施例72(a)中所述，自根據WO 2009/124882製備之2-(吡啶-3-基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.642g，3.6mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.257g，3.6mmol)及吡啶(4ml)製備標題化合物。粗肟原樣用於下一步驟中。[M+H]+=193。
b)2-(吡啶-3-基)四氫-2H-哌喃-4-胺
如實施例86(b)中所述，自實施例87(a)之化合物、LiAlH4(0.113g，3.0mmol)及THF(10ml)製備標題化合物。粗胺(0.161g)原樣用於下一步驟中。[M+2H]+=180。
c)4-((2-(吡啶-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(c)中所述，自實施例87(b)之化合物(0.157g，0.88mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.151g，0.8mmol)、DIPEA(0.45ml，0.334g，2.58mmol)及DMSO(4ml)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物(0.058g)。[M+H]+=348。
d)4-(乙基(2-(吡啶-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例87(c)之化合物(0.056g，0.16mmol)、NaH(0.009g，0.23mmol)及碘乙烷(0.020ml，0.039g，0.25mmol)及DMF(3ml)製備標題化合物。藉由製備型HPLC分離非對映異構體獲得順式非對映異構體(5.7mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3 H,t),1.75-1.90(2 H,m),1.91-2.03(1 H,m),2.07(1 H,m),3.42(2 H,q),3.76(1 H,td),4.13(1 H,tt),4.32(1 H,ddd),4.55(1 H,dd),6.87(1 H,dd),7.01(1 H,d,)7.30(1 H,dd),7.61(1 H,d),7.70(1 H,m),8.56(1 H,d),8.59-8.65(1 H,m),[M+H]+=376，及反式非對映異構體(2.8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3 H,t),1.76(1 H,m),2.07(1 H,m),2.25-2.35(1 H,m),2.35-2.43(1 H,m),3.43-3.54(2 H,m),3.71(1 H,td),3.88-3.99(2 H,m),5.29(1 H,d),6.76(1 H,dd),6.93(1 H,d),7.39(1 H,dd),7.58(1 H,d),7.75(1 H,m),8.62(1 H,d),8.72-8.76(1 H,m).[M+H]+=376。
實施例88.
4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環戊酮
使用Srivastava等人，J.Org.Chem.,2003,68,2109-2114之方法，自環戊酮(0.834ml，0.821g，10mmol)、苯并咪唑(3.54g，30mmol)、Bi(NO3)3．5H2O(0.97g，2mmol)及DCM(2ml)製備化合物。產量1.87g。[M+H]+=201。
b)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環戊酮肟
如實施例72(a)中所述，自實施例88(a)之化合物(1.87g，7.94mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.557g，8.02mmol)及吡啶(6ml)製備標題化合物。粗肟原樣用於下一步驟中。[M+H]+=216。
c)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環戊胺
如實施例86(b)中所述，自實施例88(b)之化合物(0.30g，1.39mmol)、LiAlH4(0.154g，4.0mmol)及THF(10ml)製備標題化合物。粗胺(0.257g，非對映異構體之混合物)原樣用於下一步驟中。[M+H]+ =202。
d)4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(c)中所述，自實施例88(c)之化合物(0.359g，1.78mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.281g，1.48mmol)、DIPEA(0.77ml，0.57g，4.42mmol)及DMSO(3ml)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物(0.141g)。[M+H]+=371。
e)4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.14g，0.38mmol)、NaH(0.021g，0.53mmol)及碘乙烷(0.045ml，0.088g，0.57mmol)以及DMF(3ml)製備標題化合物。藉由製備型HPLC分離非對映異構體獲得非對映異構體1(17.4mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.30(3 H,t),1.91-2.04(1 H,m),2.24-2.52(4 H,m),2.52-2.63(1 H,m),3.48(2 H,q),4.56(1 H,m),4.93-5.03(1 H,m),6.84(1 H,dd),7.00(1 H,d),7.29-7.37(2 H,m),7.40-7.46(1 H,m),7.59(1 H,d),7.79-7.88(1 H,m),8.03(1 H,s),[M+H]+=399，及非對映異構體2(15.3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3 H,t),2.00-2.12(1 H,m),2.14-2.25(1 H,m),2.25-2.40(2 H,m),2.45-2.57(1 H,m),2.72(1 H,m),3.45(2 H,q),4.36-4.47(1 H,m),4.81-4.91(1 H,m),6.88(1 H,dd),7.03(1 H,d),7.28-7.37(2 H,m),7.40-7.47(1 H,m),7.62(1 H,d),7.81-7.87(1 H,m),8.05(1H,s),[M+H]+=399。
實施例89.
4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環己酮肟
如實施例72(a)中所述，自3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環己酮(2.81g，11.1mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.782g，11.2mmol)及吡啶(7ml)製備標題化合物。粗肟原樣用於下一步驟中。[M+H]+=230。
b)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環己胺
如實施例86(b)中所述，自實施例89(a)之化合物(2.88g，10.7mmol)、LiAlH4(0.97g，25.6mmol)及THF(40ml)製備標題化合物。藉由經二氧化矽墊過濾純化粗胺。產量0.477g(非對映異構體之混合物)。[M+H]+=216。
c)4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(c)中所述，自實施例89(b)之化合物(0.477g，2.22mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.349g，1.85mmol)、DIPEA(0.97ml，0.72g，5.55mmol)及DMSO(4ml)製備標題化合物。產物在處理期間結晶，且將其濾出且用水洗滌。產量：0.307g。[M+H]+=385。
d)4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例89(c)之化合物(0.375g，0.98mmol)、NaH(0.059g，1.46mmol)及碘乙烷(0.101ml，0.198g，1.26mmol)及DMF(3ml)製備標題化合物。藉由逆相層析法分離非對映異構體獲得順式非對映異構體(0.102g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3 H,t),1.63-1.74(2 H,m),1.84-1.97(1 H,m),1.97-2.08(2 H,m),2.19(1 H,m),2.34(1 H,m),2.42(1 H,m),3.44(2 H,q),3.90-4.00(1 H,m),4.42(1 H,tt),6.84(1 H,dd),6.99(1 H,d),7.27-7.36(2 H,m),7.40-7.45(1 H,m),7.61(1 H,d),7.80-7.84(1 H,m),8.01(1 H,s),[M+H]+=413，及反式非對映異構體(0.079 g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3 H,t),1.77-1.88(1 H,m),2.00-2.17(5 H,m),2.51(2 H,m),3.33-3.51(2 H,m),3.70-3.80(1 H,m),4.87-4.93(1 H,m),6.29(1 H,dd),6.70(1 H,d),7.25-7.36(4 H,m),7.84-7.91(1 H,m),8.21(1 H,s),[M+H]+=413。
實施例90.
4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例89(c)之化合物(0.116g，0.30mmol)、NaH(0.018g，1.46mmol)及碘甲烷(0.024ml，0.056g，0.39mmol)及DMF(2ml)製備標題化合物。產量0.095g(非對映異構體之約1：1混合物)。順式非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.66-1.74(2 H,m),1.92-2.19(4 H,m),2.39-2.50(2 H,m),2.94(3 H,s),3.98(1 H,m),4.45(1 H,tt),6.88(1 H,dd),7.01(1 H,d),7.22-7.37(2 H,m),7.43-7.48(1 H,m),7.56(1 H,d),7.77-7.81(1 H,m),8.02(1 H,s).[M+H]+=399。
實施例91.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈
a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-氯苯甲腈
如實施例72(c)中所述，自3-(1H-咪唑-1-基)環己胺(0.40g，2.42mmol)、2-氯-4-氟苯甲腈(0.377g，2.42mmol)、DIPEA(1.27ml，0.94g，7.26mmol)及DMSO(5ml)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物(0.424g)。[M+H]+=301。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例91(a)之化合物(0.420 g，1.40mmol)、NaH(0.073g，1.82mmol)及碘乙烷(0.156ml，0.305g，1.96mmol)及DMF(6ml)製備標題化合物。藉由逆相管柱層析法分離非對映異構體獲得順式非對映異構體(0.045g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3 H,t),1.52-1.73(3 H,m),1.79-1.97(2 H,m),2.02-2.13(1 H,m),2.21(2 H,m),3.37(2 H,q),3.80(1 H,tt),4.13(1 H,tt),6.59(1 H,dd),6.71(1 H,d),6.98(1 H,s),7.07(1 H,s),7.42(1 H,d),7.57(1 H,s),[M+H]+=329，及反式非對映異構體(0.033g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3 H,t),1.62-1.73(1 H,m),1.78-1.87(1 H,m),1.87-1.98(3 H,m),1.98-2.08(1 H,m),2.32(1 H,m),2.41(1 H,m),3.35(2 H,m),3.66-3.75(1 H,m),4.52-4.58(1 H,m),6.41(1 H,dd),6.57(1 H,d),7.08(1 H,s),7.20(1 H,s),7.37(1 H,d),7.68(1 H,s),[M+H]+=329。
實施例92.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己酮
使用Srivastava等人，J.Org.Chem.,2003,68,2109-2114之方法，自4,4-二甲基環己-2-烯酮(0.789ml，0.745g，6mmol)、咪唑(1.23g，18mmol)、Bi(NO3)3．5H2O(0.29g，0.6mmol)及DCM(0.8ml)製備化合物。粗產物產量1.058g。[M+H]+=193。
b)3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己酮肟
如實施例72(a)中所述，自實施例92(a)之粗化合物、羥基胺鹽酸鹽(0.421g，6.05mmol)及吡啶(6ml)製備標題化合物。粗肟原樣用於下一步驟中。[M+H]+=208。
c)3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己胺
如實施例86(b)中所述，自實施例92(b)之粗化合物、LiAlH4(0.47g，12.4mmol)及THF(20ml)製備標題化合物。粗胺原樣用於下一步驟中。[M+H]+=194。
d)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(c)中所述，自實施例92(c)之粗化合物、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.783g，4.14mmol)、DIPEA(2.2ml，1.63g，12.6mmol)及DMSO(10ml)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗加合物。產量0.235g。[M+H]+=363。
e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例92(d)之化合物(0.225g，0.62mmol)、NaH(0.036g，0.90mmol)及碘乙烷(0.066ml，0.129g，0.83mmol)及DMF(4ml)製備標題化合物。藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5μm，洗提劑A：正己烷+0.1% DEA，洗提劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑B 10%，20ml/min)分離所有四種對映異構體獲得順式非對映異構體之對映異構體1(產量0.017g，rt 29min)及對映異構體2(產量0.019g，rt 35min)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.94(3 H,s),1.00(3 H,s),1.26(3 H,t),1.48-1.59(1 H,m),1.72-1.90(3 H,m),1.96-2.04(1 H,m),2.24(1 H,q),3.47(2 H,q),3.84(1 H,tt),3.93(1 H,dd),6.81(1 H,dd),6.90(1 H,s),6.95(1 H,d),7.05(1 H,s,)7.48(1 H,s),7.57(1 H,d),[M+H]+=391，及反式非對映異構體之對映異構體1(產量0.007g，rt 43min)及對映異構體2(產量0.008g，rt 52min)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.77(3 H,s),1.21-1.26(6 H, m),1.61-1.70(1 H,m),1.84-2.02(4 H,m),2.24(1 H,ddd),3.33-3.52(2 H,m),4.10-4.23(2 H,m),6.66(1 H,dd),6.87(1 H,d),7.17(2 H,s),7.53(1 H,d),7.57(1 H,s),[M+H]+=391。
實施例93.
4-(乙基(3-(5-丙基-1H-咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-胺基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向反應燒瓶中裝入4-((3-胺基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.9g，10.2mmol)、苯甲醛(1.04ml，1.09g，10.2mmol)及甲苯(50ml)。連接迪安斯塔克分離器(Dean-Stark trap)且將混合物加熱至沸騰。反應在3小時內完成。蒸發溶劑且在0℃下將殘餘物溶解於DMF(10ml)中。添加NaH(0.6g，15mmol)，隨後添加碘乙烷(0.98ml，1.92g，12.3mmol)。使混合物在室溫下反應。用1M NaHSO4中止反應且用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用2M NaOH洗滌，乾燥且濃縮。藉由用含6M HCl水溶液之Et2O處理殘餘物且用Et2O濕磨鹽酸鹽使中間物亞胺水解。用2M NaOH溶液及EtOAc萃取使標題化合物自其鹽酸鹽釋放。粗產物產量3.3g。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)：1.22(4 H,t),1.43-1.58(3 H,m),1.76-1.87(1 H,m),1.88-1.99(3 H,m),1.99-2.07(1 H,m),2.93-3.00(1 H,m),3.48(2 H,q),3.88(1 H,m),7.01-7.07(2 H,m),7.67(1 H,d)。
b)4-(乙基(3-(5-丙基-1H-咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例73(b)中所述，自實施例93(a)之化合物(0.311g，1mmol)、丁醛(0.135ml，0.108g，1.5mmol)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.293g，1.5mmol)、K2CO3(0.207，1.5mmol)及DMF(2ml)製備化合物。 藉由製備型HPLC純化標題化合物。產量：0.040g(順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.03(3 H,t),1.22(3 H,t),1.54-1.74(5 H,m),1.84(1 H,m),1.98(1 H,m),2.06-2.24(3 H,m),2.51(2 H,t),3.43(2 H,q),3.78-3.88(1 H,m),3.95(1 H,tt),6.78(1 H,s),6.81(1 H,dd),6.96(1 H,d),7.53(1 H,s),7.59(1 H,d).[M+H]+=405。
實施例94.
4-(乙基(3-(5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-咪唑-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例73(b)中所述，自4-((3-胺基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.409g，1.31mmol)、3-吡啶-3-基丙醛(0.266g，1.97mmol)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.385g，1.97mmol)、K2CO3(0.272，1.97mmol)及DMF(4ml)製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化標題化合物。產量：0.065g(順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3 H,t),1.43-1.73(3 H,m),1.82(1 H,m),1.94(1 H,m),1.98-2.14(3 H,m),2.87(2 H,m),3.00(2 H,m),3.41(2 H,q),3.70-3.84(2 H,m),6.80(1 H,dd),6.85(1 H,s),6.89-6.96(1 H,m),7.21(1 H,dd),7.48(1 H,d),7.54(1 H,s),7.56(1 H,d).[M+H]+=468。
實施例95.
4-((3-(5-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例73(b)中所述，自4-((3-胺基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.409g，2.06mmol)、3-(苯甲氧基)丙醛(0.338g， 2.06mmol)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.602g，3.08mmol)、K2CO3(0.426，3.08mmol)及DMF(4ml)製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化標題化合物。產量：0.013g(順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.19(3 H,t),1.37-1.47(1 H,m),1.47-1.55(1 H,m),1.63-1.69(1 H,m),1.78(1 H,m),1.89(1 H,m),1.95-2.10(2 H,m),2.16(1 H,m),2.87(2 H,t),3.38(2 H,q),3.64-3.75(3 H,m),4.09(1 H,tt),4.43-4.52(2 H,m),6.74(1 H,dd),6.83(1 H,s),6.91(1 H,d),7.18-7.35(5 H,m),7.53(1 H,s),7.56(1 H,d).[M+H]+=497。
實施例96.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-氯-6,6-二甲基環己-2-烯酮
如實施例74(a)中所述，自4,4-二甲基-1,3-環己烷二酮(5g，35.7mmol)、乙二醯氯(3.52ml，5.21g，41mmol)及DCM(80m)製備標題化合物。化合物原樣用於下一步驟中。產量5.31g。[M+H]+=159。
b)3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯酮
如實施例74(b)中所述，自實施例96(a)之化合物(5.3g，33.4mmol)、咪唑(4.55g，66.8mmol)、三乙胺(23ml，16.7g，165mmol)、KHCO3(0.669g，6.7mmol)及甲苯(100m)製備標題化合物，但使混合物回流代替使用微波反應器。粗產物產量6.67g。[M+H]+=191。
c)3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯醇
如實施例74(c)中所述，自實施例96(b)之粗化合物(6.17g)、CeCl3．7H2O(13.29g，35.7mmol)、NaBH4(1.47g，38.9mmol)及MeOH (60ml)製備標題化合物。粗產物產量4.87g。[M+H]+=193。
d)1-(3-疊氮基-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-1H-咪唑
如實施例74(d)中所述，自實施例96(c)之粗化合物(3.5g，18.2mmol)、DPPA(5.9ml，7.53g，27.4mmol)、DBU(4.6ml，4.69g，30.8mmol)及甲苯(60ml)製備標題化合物。粗產物產量1.98g。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)：1.04(3 H,s),1.08(3 H,s),1.64(1 H,m),1.77(1 H,m),2.52-2.68(2 H,m),3.83-3.88(1 H,m),6.00-6.05(1 H,m),7.05(1 H,s),7.46(1 H,m),7.98(1 H,s)。[M+H]+=218。
e)3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯胺
如實施例74(e)中所述，自實施例96(d)之粗化合物(1.75g，8.05mmol)、PPh3(4.23g，16.1mmol)及MeOH(50ml)製備標題化合物。當所有疊氮化合物均已反應時，在室溫下用1M NaOH使中間物亞胺基磷烷水解。蒸發MeOH且將水層用1M HCl酸化且用EtOAc萃取。將水層用2M NaOH鹼化且用DCM萃取。將經合併之DCM用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗產物產量1.078g。[M+H]+=192。
f)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例74(f)中所述，自實施例96(e)之粗化合物(1.22g，6.4mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.23g，6.5mmol)、DIPEA(2.8ml，2.09g，16.1mmol)及DMSO(15m)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化標題化合物。產量：1.078g。[M+H]+=361。
g)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲 基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例96(f)之化合物(1.15g，3.2mmol)、NaH(0.191g，4.8mmol)及碘乙烷(0.306ml，0.597g，0.83mmol)及DMF(15ml)製備標題化合物。產量0.824g。藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5μm，溶劑A：正己烷+0.1% DEA，溶劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑B 10%，20ml/min)分離對映異構體獲得0.068g對映異構體1(rt 22min)及0.070g對映異構體2(rt 27min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.98(3 H,s),1.11(3 H,s),1.20(3 H,t),1.67-1.76(1 H,m),1.76-1.86(1 H,m),2.51-2.71(2 H,m),3.43-3.55(2 H,m),4.46-4.52(1 H,m),5.69-5.73(1 H,m),6.93(1 H,dd),7.09(1 H,d),7.12-7.14(1 H,m),7.15-7.18(1 H,m),7.60(1 H,d),7.76(1 H,s).[M+H]+=389。
實施例97.
4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮肟
如實施例72(a)中所述，自使用Törmakangas,O.等人，Tetrahedron 2002,58,2175-81之方法製備的3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮(4.89g，21.6mmol)、羥基胺鹽酸鹽(1.5g，21.6mmol)及吡啶(50ml)製備標題化合物。粗產物產量3.489g。[M+H]+=242。
b)3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-胺
如實施例86(b)中所述，自實施例97(a)之粗化合物(3.498g)、LiAlH4(0.825g，21.7mmol)及THF(50ml)製備標題化合物。粗胺(3.6 g)原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.70(3 H,s),0.90(3 H,s),1.10(3 H,s),1.18(3 H,s),1.21-1.47(6 H,m),1.53(1 H,m),1.60-1.68(1 H,m),2.27-2.36(1 H,m),2.76-2.85(1 H,m),3.23-3.33(2 H,m),3.58(1 H,d),3.67(1 H,d).[M+H]+=228。
c)4-((3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(c)中，自實施例97(b)之粗化合物(3.3g，14.5mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.75g，14.5mmol)、DIPEA(6.3ml，4.67g，36.2mmol)及DMSO(20m)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量3.496g。[M+H]+=397。
d)4-(乙基(3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例97(c)之化合物(3.496g，8.8mmol)、NaH(0.529g，13.2mmol)及碘乙烷(0.92ml，1.79g，11.5mmol)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量3.38g。[M+H]+=425。
e)4-((2,2-二甲基-3-側氧基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在室溫下將實施例97(d)之化合物(3.38g，8.0mmol)、THF(20ml)及4M HCl(10ml)混合在一起。當所有縮酮均已水解成酮，用水及EtOAc稀釋溶液且分離各相。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由用EtOAc濕磨粗產物純化產物。產量0.833g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.07(3 H,s),1.21(3 H,t),1.24(3 H,s),1.62-1.77(1 H,m),1.93-2.03(1 H,m),2.07-2.18(1 H,m),2.22-2.35(1 H,m), 2.42(1 H,m),2.54-2.65(1 H,m),3.55(2 H,q),3.95(1 H,dd),6.89(1 H,dd),7.03(1 H,d),7.58(1 H,d).[M+H]+=339。
f)三氟甲烷磺酸5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)-6,6-二甲基環己-1-烯-1-基酯
如實施例78(a)中，自實施例97(e)之化合物(0.200g，0.59mmol)、N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(0.253g，0.71mmol)及THF(5ml)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.158g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.12(3 H,s),1.16-1.23(6 H,m),1.86-1.94(1 H,m),2.04-2.16(1 H,m),2.37(2 H,m),3.48-3.56(2 H,m),4.06(1 H,dd),5.79(1 H,t),6.96(1 H,dd),7.10(1 H,d),7.60(1 H,d).[M+H]+=471。
g)4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例97(e)之化合物(0.158g，0.34mmol)、THF(8ml)、吡啶硼酸(0.103g，0.84mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.024g，0.03mmol)及2M Na2CO3(0.67ml，1.34mmol)之溶液用N2脫氣且加熱至80℃持續5小時。將混合物分配於水與DCM之間。用DCM萃取水層。將經合併之有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.034g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.87(3 H,s),1.15(3 H,s),1.22(3 H,t),1.88-1.98(1 H,m),2.18-2.31(1 H,m),2.37-2.45(2 H,m),3.47-3.66(2 H,m),4.16(1 H,dd),5.52(1 H,t),6.98(1 H,dd),7.12(1 H,d),7.23(1 H,dd),7.48(1 H,dt),7.57(1 H,d),8.41(1 H,d),8.52(1 H,dd)。[M+H]+=400。
實施例98.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-氯-4-甲醯基-2,2-二甲基環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向燒瓶中裝入***(0.4ml，0.66g，4.3mmol)且冷卻至0℃。添加DMF(0.4ml)且在0℃下攪拌溶液15分鐘，隨後添加含4-((2,2-二甲基-3-側氧基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.100g，0.3mmol)之CHCl3(2ml)。移除冷卻浴且將混合物加熱至60℃持續3.5小時。用水中止反應且用DCM萃取水層。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.047g(含有雜質)。[M+H]+=385。
b)4-(乙基(4-甲醯基-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例98(a)之化合物(0.069g，不純)、DMF(2ml)、咪唑(0.0366g，0.54mmol)與K2CO3(0.099g，0.72mmol)之混合物加熱至80℃持續6.5小時。添加水，同時使燒瓶在冰浴上冷卻。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.036g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.03(3 H,s),1.18-1.31(6 H,m),2.05-2.13(1 H,m),2.19(1 H,m),2.32-2.47(1 H,m),2.72-2.85(1 H,m),3.49-3.62(2 H,m),4.18(1 H,dd),6.96-7.04(1 H,m),7.08(1 H,s),7.13(1 H,m),7.21(1 H,s),7.48(1 H,s),7.61(1 H,d),8.83(1 H,s)。[M+H]+=417。
c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向微波反應小瓶裝入實施例98(b)之化合物(0.036g，0.09mmol)、10% Pd/C(0.037g)及苯甲腈(1ml)。封閉小瓶且加熱至200℃持續3小時。濾出催化劑且濃縮濾液。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.0076g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.89(3 H,s),1.19(3 H,s),1.22(3 H,t),1.92-2.00(1 H,m),2.16-2.28(1 H,m),2.42(2 H,m),3.55(2 H,q),4.16(1 H,dd),5.81(1 H,t),6.92(1 H,br.s.),6.98(1 H,dd),7.08(1 H,br.s.),7.12(1 H,d),7.43(1 H,br.s.),7.59(1 H,d).[M+H]+=389。
實施例99.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(c)中，自3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己胺(0.17g，0.64mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.123g，0.65mmol)、DIPEA(0.40ml，0.297g，2.3mmol)及DMSO(2ml)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量：0.09g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.92(3 H,s),0.96(3 H,s),1.45-1.63(2 H,m),1.85-2.10(4 H,m),3.30-3.38(1 H,m),3.89(1 H,dd),4.38(1 H,d),6.73(1 H,dd),6.89(1 H,d),6.92(1 H,s),7.06(1 H,s),7.50(1 H,s),7.55(1 H,d).[M+H]+=363。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中，自實施例99(a)之化合物(0.90g，0.25mmol)、NaH(0.020g，0.05mmol)及碘乙烷(0.026ml，0.05g，0.32mmol)及DMF(1ml)製備標題化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.02g。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.82(3 H,s),1.02(3 H,s),1.17(3 H,t),1.58-1.70(1 H,m),1.80(1 H,m),1.88-1.96(1 H,m),2.01-2.14(3 H,m),3.51(2 H,q),3.84(1 H,dd),3.93(1 H,dd),6.91(1 H,s),6.96(1 H,dd),7.04(1 H,s),7.09(1 H,d),7.49(1 H,s),7.59(1 H,d)。[M+H]+=391。
實施例100.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(乙基(3-羥基-2,2-二甲基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向燒瓶中裝入4-碘-1-三苯甲基咪唑(0.567g，1.3mmol)及DCM(4ml)。添加溴化異丙基鎂(1.0M，1.8ml，1.5mmol)。使混合物在室溫下反應3小時。添加含4-((2,2-二甲基-3-側氧基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.321g，0.95mmol)之DCM(4ml)。攪拌混合物隔夜，接著用飽和NH4Cl中止。用水及DCM稀釋溶液。用DCM萃取水層。將經合併之DCM用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.317g(不純)。[M+H]+=649。
b)4-((3-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下，向燒瓶裝入實施例100(a)之化合物(0.317g)、DCM(1ml)及濃H2SO4(1ml)。攪拌混合物3小時，接著用水稀釋且用48% NaOH溶液中止。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。產量0.0317g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.03(3 H, s),1.21(3 H,t),1.31(3 H,s),1.84-1.92(1 H,m),2.15-2.26(1 H,m),2.36-2.42(2 H,m),3.49-3.62(2 H,m),4.10(1 H,dd),5.89(1 H,t),6.91-6.96(2 H,m),7.11(1 H,d),7.54(1 H,d),7.57-7.59(1 H,m).[M+H]+=389。
實施例101.
N-((1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己基)-1H-咪唑-5-基)甲基)乙醯胺
a)((1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己基)-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
如實施例73(b)中所述，自4-((3-胺基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.600g，1.73mmol)、N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.275g，1.73mmol)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.505g，2.59mmol)、K2CO3(0.358,2.59mmol)及DMF(6ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物獲得標題化合物(0.357g，不純)。[M+H]+=492。
b)4-((3-(5-(胺基甲基)-1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向燒瓶中裝入實施例101(a)之不純化合物(0.357g)、TFA(0.35ml，0.52g，4.57mmol)及DCM(4ml)。使混合物在室溫下反應隔夜。將混合物分配於飽和NaHCO3與DCM之間。用DCM萃取水層。將經合併之有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物獲得標題化合物。產量0.067g，不純。[M+H]+=392。
c)N-((1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己基)-1H-咪唑-5-基)甲基)乙醯胺
在0℃下將實施例101(b)之化合物(0.067g，不純)、DCM(2ml)、DIPEA(0.058ml，0.043g，0.33mmol)與乙醯氯(0.014ml，0.016g，0.2mmol)混合在一起。反應在半小時內完成。將混合物分配於飽和NaHCO3與DCM之間。用DCM萃取水層。將經合併之有機層乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化產物。產量0.007g(順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)；1.21(3 H,t),1.52-1.72(3 H,m),1.77(1 H,m),1.88-1.93(1 H,m),1.94(3 H,s),2.03-2.14(3 H,m),3.33-3.48(2 H,m),3.88-3.98(1 H,m),4.30-4.40(1 H,m),4.40-4.56(2 H,m),5.78-5.86(1 H,m),6.92(1 H,s),6.96(1 H,dd),7.02(1 H,d),7.57(1 H,s),7.60(1 H,d).[M+H]+=434。
實施例102.
4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(c)中，自3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊胺鹽酸鹽(順式非對映異構體，0.50g，0.64mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.342g，1.81mmol)、DIPEA(1.0ml，0.742g，5.7mmol)及DMSO(3ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.248g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.63(1 H,m),1.71-1.92(2 H,m),2.10-2.23(2 H,m),2.59-2.68(1 H,m),3.16(1 H,m),3.33(3 H,s),3.62(2 H,t),3.93-4.01(1 H,m),4.03(2 H,t),5.09(1 H,d),6.68(1 H,dd),6.80(1 H,s),6.86(1 H,d),7.51(1 H,s),7.54(1 H,d).[M+H]+=379。
b)4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基) 苯甲腈
如實施例72(d)中，自實施例102(a)之化合物(0.248g，0.66mmol)、NaH(0.042g，1.05mmol)及碘乙烷(0.068ml，0.133g，0.85mmol)及DMF(2ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量：0.202g(順式異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3 H,t),1.71-1.93(3 H,m),2.09-2.25(2 H,m),2.41(1 H,m),3.09-3.19(1 H,m),3.34(3 H,s),3.42(2 H,q),3.63(2 H,t),4.04(2 H,t),4.24-4.36(1 H,m),6.83(1 H,dd),6.86(1 H,s),7.00(1 H,d),7.52(1 H,s),7.57(1 H,d).[M+H]+=407。
實施例103.
4-(乙基(3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)特戊酸(4-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)甲酯
將4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.52g，1.5mmol)溶解於DMF(6ml)中。添加K2CO3(0.249g，1.80mmol)，隨後添加特戊酸氯甲酯(0.26ml，0.27g，1.80mmol)。使混合物在室溫下反應2.5小時。蒸發溶劑且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.51g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.17(9 H,s),1.22(3 H,t),2.60-2.76(2 H,m),2.88-3.06(2 H,m),3.46(2 H,q),4.65-4.74(1 H,m),5.82(2 H,s),6.28(1 H,m),6.79(1 H,dd),6.97(1 H,s),6.99(1 H,d),7.56 (1 H,d),7.66(1 H,d)。
b)4-(乙基(3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向小瓶中裝入實施例103(a)之化合物(0.10g，0.22mmol)、MeCN(1ml)及碘丙烷(0.042ml，0.074g，0.43mmol)。封閉小瓶且加熱至80℃持續8小時，且冷卻至60℃隔夜。蒸發溶劑且用氨水(MeOH中7M，0.31ml，2.2mmol)處理殘餘物2小時，且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。產量0.012g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3 H,t),1.24(3 H,t),1.84(2 H,sxt),2.70(1 H,m),2.79-2.89(1 H,m),3.00(1 H,m),3.10(1 H,m),3.46(2 H,q),4.02(2 H,t),4.62-4.72(1 H,m),5.82-5.87(1 H,m),6.81(1 H,dd),6.98(1 H,d),7.01(1 H,s),7.48(1 H,s),7.58(1 H,d).[M+H]+=389。
實施例104.
4-(乙基(3-(1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(5-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
如實施例103(b)中所述，自實施例103(a)之化合物(0.2g，0.43mmol)、3-溴丙酸乙酯(0.111ml，0.157g，0.87mmol)及MeCN(1ml)製備化合物。產量0.05g(不純)。[M+H]+=447。
b)4-(乙基(3-(1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使實施例104(a)之混合物(0.05g)、EtOH(2ml)與NaBH4 (0.026g，0.69mmol)之混合物回流1小時。蒸發溶劑且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.008g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3 H,t),1.99-2.08(2 H,m),2.70(1 H,m),2.85(1 H,m),2.99(1 H,m),3.05-3.14(1 H,m),3.46(2 H,q),3.67(2 H,t),4.26(2 H,t),4.61-4.73(1 H,m),5.94-6.01(1 H,m),6.77-6.83(1 H,m),6.99(2 H,d),7.53(1 H,br.s.),7.57(1 H,d).[M+H]+=405。
實施例105.
4-((6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)6-氯螺[2.5]辛-5-烯-4-酮
如實施例74(a)中所述，自螺[2.5]辛烷-4,6-二酮(2.2g，15.9mmol)、乙二醯氯(1.5ml，2.2g，17.5mmol)及DCM(30ml)製備化合物。標題化合物原樣用於下一步驟中。產量2.25g。[M+H]+=157。
b)6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-酮
如實施例74(b)中所述，自實施例105(a)之化合物(2.25g，14.4mmol)、咪唑(1.96g，28.7mmol)、三乙胺(6ml，4.36g，43mmol)及甲苯(40ml)製備化合物，但使混合物回流代替使用微波反應器。粗產物產量2.11g。[M+H]+=189。
c)6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-醇
如實施例74(c)中所述，自實施例105(b)之粗化合物(2.15g，11.5mmol)、CeCl3．7H2O(4.69g，12.6mmol)、NaBH4(0.52g，13.7mmol)及MeOH(20ml)製備標題化合物。粗產物產量：1.64g。[M+H]+=191。
d)1-(4-疊氮基螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-1H-咪唑
如實施例74(d)中所述，自實施例105(c)之粗化合物(1.64g，8.6mmol)、dppa(2.4ml，3.06g，11.1mmol)、DBU(1.9ml，1.94g，12.7mmol)及甲苯(25ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.798g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.44-0.52(2 H,m),0.60-0.68(1 H,m),0.80-0.87(1 H,m),1.13-1.23(1 H,m),2.26-2.36(1 H,m),2.53-2.69(2 H,m),3.35(1 H,d),5.93(1 H,d),7.12(1 H,s),7.18(1 H,s),7.77(1 H,s).[M+H]+=216。
e)6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-胺
如實施例74(e)中所述，自實施例105(d)之粗化合物(0.798g，3.7mmol)、PPh3(1.95g，7.4mmol)及MeOH(20ml)製備化合物。當所有疊氮化合物均已反應時，在室溫下用2M NaOH使中間物亞胺基磷烷水解。蒸發MeOH且將水層用4M HCl酸化且用EtOAc萃取。將水層用2M NaOH鹼化且用DCM萃取。將經合併之DCM用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗產物產量0.527g。[M+H]+=190。
f)4-((6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例74(f)中所述，自實施例105(e)之粗化合物(0.54g，2.9mmol)、DIPEA(1.22ml，0.9g，7mmol)及DMSO(5ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化標題化合物。產量0.737g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.47-0.53(1 H,m),0.53-0.63(2 H,m),0.67-0.73(1 H,m),1.47(1 H,dt),2.05-2.12(1 H,m),2.55-2.70(2 H,m),3.78(1 H,dd),4.70(1 H,d),5.90(1 H,d),6.73(1 H,dd),6.86-6.90(1 H,m),7.11(1 H,s),7.14(1 H,s),7.55(1 H,d),7.72(1 H,s).[M+H]+=359。
g)4-((6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例105(f)之化合物(0.54g，1.5mmol)、NaH(0.121g，3.0mmol)及碘乙烷(0.182ml，0.353g，2.26mmol)及DMF(15ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.416g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.49-0.65(4 H,m),1.24(3 H,t),1.54(1 H,dt),2.00(1 H,dt),2.59-2.75(2 H,m),3.47-3.60(2 H,m),4.37(1 H,br.s.),5.71-5.75(1 H,m),6.78-6.84(1 H,m),6.96-7.00(1 H,m),7.14(2 H,d),7.57(1 H,d),7.75(1 H,s).[M+H]+=387。
實施例106.
4-((6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例105(f)之化合物(0.2g，0.56mmol)、NaH(0.067g，1.67mmol)及碘甲烷(0.069ml，0.158g，1.12mmol)及DMF(4ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.149g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.46-0.59(4 H,m),1.64-1.73(1 H,m),1.84-1.95(1 H,m),2.55-2.66(1 H,m),2.66-2.77(1 H,m),2.99(3 H,s),4.53(1 H,br.s.),5.72-5.75(1 H,m),6.86(1 H,dd),7.00(1 H,s),7.13(1 H,s),7.17(1 H,s),7.59(1 H,d),7.76(1 H,s).[M+H]+=373。
實施例107.
4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((4-側氧基螺[2.5]辛-5-烯-6-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例112(a)中所述，自螺[2.5]辛烷-4,6-二酮(1.38g， 10mmol)、4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.86g，10mmol)、對甲苯磺酸(0.038，0.2mmol)及甲苯製備化合物。產量2.92g。[M+H]+=307。
b)4-((4-羥基螺[2.5]辛-6-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例112(b)中所述，自實施例107(a)之化合物(2.91g，9.5mmol)、NaBH4(1.80g+2×0.8g，其在24小時及48小時之後添加)及MeOH(40ml)製備化合物。藉由管柱層析法移除未反應之起始物質。產量1.72g。[M+H]+=311。
c)4-((4-側氧基螺[2.5]辛-6-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例112(f)中，自實施例107(b)之化合物(1.54g，5.0mmol)、戴斯-馬丁高碘烷(3.8g，9.0mmol)、吡啶(1.2ml，1.18g，14.9mmol)及DCM(30ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量1.04g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.66-0.79(2 H,m),1.11-1.18(1 H,m),1.47(1 H,dd),1.64-1.74(1 H,m),1.79-1.90(1 H,m),1.93-2.03(1 H,m),2.27(1 H,m),2.37(1 H,dd),2.90(1 H,dd),3.92-4.06(1 H,m),4.52(1 H,d),6.71(1 H,d),6.87(1 H,s),7.58(1 H,d).[M+H]+=309。
d)4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將咪唑(0.464g，6.8mmol)溶解於DCM(4ml)中。在冰浴上冷卻混合物且添加SOCl2(0.142ml，0.232g，1.95mmol)。攪拌30分鐘後，添加含實施例107(c)之化合物(0.3g，0.97mmol)之DCM(10ml)。在室溫下攪拌混合物20小時。用飽和NaHCO3中止反應且使用2M NaOH將pH調整至12。用DCM萃取水層。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量0.049g(不純)。[M+H]+=359。
e)4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例107(d)之化合物(0.049g)、NaH(0.27g，0.68mmol)及碘乙烷(0.033ml，0.064g，0.41mmol)及DMF(1ml)製備化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物。產量0.012g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.62-0.74(4 H,m),1.26(3 H,t),1.43-1.50(1 H,m),2.04-2.12(2 H,m),2.21-2.30(1 H,m),3.40-3.58(2 H,m),4.70(1 H,m),5.72-5.74(1 H,m),6.83(1 H,s),6.85(1 H,dd),7.05(1 H,s),7.08(1 H,d),7.34(1 H,s),7.60(1 H,dd).[M+H]+=387。
實施例108.
4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例107(d)之化合物(0.120g，0.34mmol)、NaH(0.027g，0.68mmol)及碘甲烷(0.031ml，0.071g，0.50mmol)及DMF(4ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物且藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5μm，洗提劑A：正己烷+0.2% DEA，洗提劑B：EtOH+0.2% DEA，同溶劑B 10%，20ml/min)分離對映異構體獲得對映異構體1(產量0.017g，rt 37min)及對映異構體2(產量0.021g，rt 47min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.60-0.67(2 H,m),0.67-0.74(2 H,m),1.45-1.52(1 H,m),1.93-2.04(1 H,m),2.04-2.12(1 H,m),2.18-2.27(1 H,m),3.01(3 H,s),4.81(1 H,ddd),5.72(1 H,dd),6.85(1 H,t),6.88(1 H,dd),7.04-7.07(2 H,m),7.36(1 H,t),7.59-7.63(1 H,m).[M+H]+=373。
實施例109.
4-(乙基(3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向烘乾之燒瓶中裝入4-(乙基(3-羥基環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.597g，2.0mmol)、THF(15ml)、鄰苯二甲醯亞胺(0.383g，2.60mmol)及三苯基膦(0.682g，2.60mmol)。將燒瓶置於冰浴上且添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.512ml，0.526g，2.60mmol)。將混合物保持於0℃下持續1.5小時，隨後移除冷卻浴。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物分配於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化粗產物。產量1.26g(標題化合物與肼-1,2二甲酸二異丙酯之混合物)。[M+H]+=428。
b)4-((3-胺基環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向燒瓶中裝入實施例109(a)之化合物(1.26g)、乙醇(20ml)及單水合肼(0.409ml，0.422g，8.4mmol)。使混合物回流2小時且冷卻至室溫。添加Et2O(30ml)。濾出所形成之沈澱物且將母液濃縮至乾燥。添加Et2O(20ml)。濾出所形成之沈澱物且濃縮母液。添加含4M HCl之1,4-二(0.5ml)。過濾鹽酸鹽且用Et2O洗滌。用2M NaOH溶液釋放鹽酸鹽且用EtOAc萃取水相。將經合併之有機層乾燥且濃縮。產量0.415g(非對映異構體之3：2混合物)。[M+H]+=298。
c)4-(乙基(3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例109(b)之化合物(0.415g，1.40mmol)、丙醛(0.10ml，0.081g，1.40mmol)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.550g，2.82mmol) 及DBU(0.50ml，0.509g，2.4mmol)之DCM(4ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物且藉由手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5μm，溶劑A：MTBE+0.2% DEA，溶劑B：EtOH+0.2% DEA，同溶劑B 3%，20ml/min)分離所有四種對映異構體獲得順式非對映異構體之對映異構體1(產量0.0255g，rt 45min)及對映異構體2(產量0.0218g，rt 67min)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3 H,t),1.30(3 H,t),1.91-2.04(2 H,m),2.05-2.16(1 H,m),2.16-2.26(1 H,m),2.31-2.42(1 H,m),2.54-2.63(3 H,m),3.44(2 H,q),4.27-4.37(1 H,m),4.39-4.49(1 H,m),6.81(1 H,m),6.86(1 H,dd),7.00(1 H,d),7.59(1 H,dd),7.60-7.63(1 H,m),[M+H]+=378，及反式非對映異構體之對映異構體1(產量0.0367g，rt 36min)及對映異構體2(產量0.0322g，rt 52min)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3 H,t),1.31(3 H,t),1.82-1.95(1 H,m),2.00-2.11(1 H,m),2.22(2 H,dd),2.33(1 H,m),2.47(1 H,m),2.58(2 H,m),3.44(2 H,q),4.45-4.54(1 H,m),4.57(1 H,m),6.81(1 H,m),6.84(1 H,dd),6.98(1 H,d),7.55-7.60(2 H,m),[M+H]+=378。
實施例110.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((4,4-二甲基-3-側氧基環己-1-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例112(a)中所述，自含4,4-二甲基-1,3-環己二酮(4.21g，30mmol)、4-胺基-2-三氟甲基苯甲腈(5.64g，30.3mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.031g，0.2mmol)之甲苯(45ml)製備化合物。產量9.25g。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：1.04(6 H,s),1.79(2 H,t),2.58(2 H,t),5.55(1 H,s),7.57- 7.65(2 H,m),8.01-8.07(1 H,m),9.41(1 H,s)。
b)4-((3-羥基-4,4-二甲基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例112(b)中所述，自含實施例110(a)之化合物(9.09g，29.5mmol)及NaBH4(5.58g，148mmol)之乙醇(60ml)製備化合物。產量8.7g。[M+H]+=313。
c)4-((4,4-二甲基-3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例80(a)中所述，自含實施例110(b)之化合物(8.7g，27.9mmol)、三氧化硫-吡啶複合物(5.76g，36.2mmol)及三乙胺(19.4ml，14.1g，139mmol)之DMSO(40ml)製備化合物。[M+H]+=311。
d)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例107(d)中，自含實施例110(c)之化合物(1.24g，4.0mmol)、咪唑(1.63g，24.0mmol)、SOCl2(0.53ml，0.86g，7.2mmol)之DCM(20ml)製備化合物。產量1.19g(不純)。[M+H]+=361。
e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例110(d)之不純化合物(0.5g)、NaH(0.111g，2.8mmol)、碘乙烷(0.168ml，0.325g，2.08mmol)及DMF(3ml)製備化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物。產量0.018g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.96(3 H,s),1.16(3 H,t),1.19(3 H,s),1.74-1.82(2 H,m),1.86-1.96(2 H,m),3.28-3.45(2 H,m),4.46-4.52(1 H,m),5.58(1 H,d),6.77(1 H,dd),6.85-6.89(1 H,m),6.98(1 H,d),6.99-7.04(1 H,m),7.33-7.38 (1 H,m),7.47-7.54(1 H,m).[M+H]+=389。
實施例111.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例72(d)中所述，自實施例110(d)之不純化合物(0.55g)、NaH(0.20g，5mmol)、碘乙烷(0.2ml，0.456g，3.21mmol)及DMF(4ml)製備化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物。產量0.104g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.03(3 H,s),1.27(3 H,s),1.82-1.86(2 H,m),1.86-1.93(1 H,m),1.93-2.00(1 H,m),2.95(3 H,s),4.63-4.69(1 H,m),5.63(1 H,dd),6.86(1 H,dd),6.95(1 H,t),7.03(1 H,d),7.10(1 H,t),7.44(1 H,t),7.61(1 H,d).[M+H]+=375。
實施例112.
4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](乙基)胺基}-2-氯苯甲腈
a)2-氯-4-(3-側氧基環己-1-烯基胺基)苯甲腈
使用迪安斯塔克裝置使4-胺基-2-氯苯甲腈(7.50g，49.2mmol)、環己烷-1,3-二酮(5.79g，51.6mmol)及單水合對甲苯磺酸(1.74g，9.14mmol)在甲苯(300ml)中沸騰1小時。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物，用甲苯洗滌且真空乾燥。使粗產物(13.16g)自水(90ml)/乙醇(70ml)再結晶獲得標題產物。產量10.45g(86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.91(2H,m),2.23(2H,t),2.53(2H,t),5.59(1H,s),7.28(1H,dd),7.40(1H,d),7.88(1H,d),9.2.8(1H,s)。
b)2-氯-4-(3-羥基環己基胺基)苯甲腈
在室溫下，在氮氣氛圍下，將硼氫化鈉(9.60g，254mmol)分部分添加至實施例112(a)之化合物(10.44g，42.3mmol)於200ml無水EtOH中之溶液中。在室溫下攪拌混合物6小時。添加水(40ml)且蒸發乙醇。添加水(150ml)且繼續攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且真空乾燥。產物(10.23g，96%)為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 67：33)且其原樣用於下一步驟中。
c)4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基胺基]-2-氯苯甲腈
在0℃下，向實施例112(b)之化合物(10.23g，40.8mmol)於210ml DCM中之溶液中添加咪唑(8.33g，122mmol)，隨後添加第三丁基二甲基氯矽烷(9.22g，61.2mmol)。在0℃下攪拌混合物10分鐘且接著在室溫下攪拌5小時。添加水(80ml)，且分離各層。用DCM再次萃取後，將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且減壓蒸發。粗產物(16.29g)為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 68：32)。
d)4-{[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基](乙基)胺基}-2-氯苯甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下，將氫化鈉(礦物油中55%分散液，1.67g，38.4mmol)分部分添加至實施例112(c)之化合物(7.00g，19.2mmol)於75ml無水DMF中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加碘化四丁基銨(0.71g，1.9mmol)。在0℃下緩慢添加碘乙烷(7.48g，47.9mmol)且接著在0℃下攪拌混合物30分鐘且在室溫下攪拌2小時。用飽和NH4Cl溶液(75ml)及水(50ml)中止反應混合物。將產物萃取至甲苯中。將經合併之有機層用鹽水及水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。粗產物(7.80g)為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 70：30)。
e)2-氯-4-[乙基(3-羥基環己基)胺基]苯甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下，將亞硫醯氯(9.79g，82mmol)緩慢添加至實施例112(d)之化合物(7.79g，19.8mmol)於100ml無水甲醇中之溶液中。在0℃下攪拌溶液15分鐘且在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑。添加乙酸乙酯(80ml)及1M NaOH溶液(140ml)。用乙酸乙酯萃取水相。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且減壓蒸發。粗產物(5.69g)為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 68：32)。藉由矽膠急驟層析法使用庚烷-EtOAc作為梯度洗提劑(7：3-6：4)純化及分離非對映異構體。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.18(3H,t),1.42-1.96(9H,m),3.31(2H,m),4.16(1H,m),4.34(1H,m),6.63(1H,dd),6.74(1H,d),7.38(1H,d)。次要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3H,t),1.21-1.28(1H,m),1.38(2H,m),1.48(1H,m),1.73-1.85(2H,m),1.86-1.94(1H,m),1.99-2.19(1H,m),2.10-2.18(1H,m),3.34(2H,q),3.58-3.66(1H,m),3.69-3.79(1H,m),6.56(1H,dd),6.67(1H,d),7.39(1H,d)。
f)2-氯-4-[乙基(3-側氧基環己基)胺基]苯甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下，將戴斯-馬丁高碘烷(12.17g，28.7mmol)分小份添加至實施例112(e)之化合物(4.00g，14.4mmol)於220ml無水DCM中之溶液中。在室溫下攪拌混合物24小時。添加NaHCO3飽和水溶液(50ml)及Na2S2O3飽和水溶液(50ml)且繼續攪拌15分鐘。將產物萃取至DCM中。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。在異丙醇中濕磨粗產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.66(1H,m),1.88(1H,m),2.04-2.19(2H,m),2.27-2.35(1H,m),2.44-2.63(3H, m),3.39(2H,m),3.96(1H,m),6.59(1H,dd),6.71(1H,d),7.43(1H,d)。
g)2-氯-4-{乙基[3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}苯甲腈
在室溫下，在氮氣氛圍下，將EtMgBr(***中之3M溶液，1.78ml，5.3mmol)添加至4-碘-1-三苯甲基咪唑(2.06g，4.7mmol)於45ml無水DCM中之溶液中。在室溫下攪拌溶液2小時。接著，在室溫下緩慢添加含實施例112(f)之化合物(870mg，3.1mmol)之DCM(10ml)。在室溫下攪拌2小時後，添加NH4Cl飽和水溶液。將產物萃取至DCM中。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。粗產物原樣用於下一步驟中。
h)2-氯-4-{乙基[3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}苯甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下，將三氟乙酸(7ml，94mmol)緩慢添加至實施例112(g)之化合物(1.84g，3.1mmol)於15ml無水DCM中之溶液中。在室溫下攪拌1.5小時後，將混合物倒入至冰水中。使用NaHCO3飽和溶液使混合物呈鹼性。將產物萃取至DCM中。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析法藉由使用CH2Cl2-MeOH作為梯度洗提劑(98：2-90：10)純化粗產物獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(1H NMR x：y 90：10)。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.16(3H,t),1.55(1H,m),1.68-2.03(6H,m),2.10(1H,d),3.30(2H,m),4.26(1H,m),6.63(1H,dd),6.73(1H,d),6.88(1H,s),7.30(1H,d),7.51(1H,s)。
i)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](乙基)胺基}-2-氯苯甲腈
在0℃下，將實施例112(h)之化合物(1.37g，4.0mmol) 緩慢添加至濃硫酸(30ml)中。接著使溫度升至室溫，且攪拌混合物30分鐘。藉由添加5M NaOH(在冰浴中冷卻)將pH調整至10-11。將產物萃取至乙酸乙酯中。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析法藉由使用CH2Cl2-MeOH作為梯度洗提劑(100：0-96：4)純化粗產物獲得標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.82-1.94(1H,m),1.94-2.01(1H,m),2.40-2.52(3H,m),2.56-2.65(1H,m),3.40(2H,m),4.02-4.11(1H,m),6.35(1H,單寬峰),6.63(1H,dd),6.76(1H,d),6.93(1H,s),7.41(1H,d),7.61(1H,d)。
實施例113.
4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
a)4-{[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基](甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
在0℃下，在N2下，將含實施例112(c)之化合物(6.00g，16.4mmol)之75ml無水DMF緩慢添加至含氫化鈉(礦物油中55%分散液，用戊烷洗滌，1.44g，32.9mmol)之25ml無水DMF中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。在0℃下緩慢添加碘甲烷(5.83g，41.1mmol)且在0℃下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌3小時。用飽和NH4Cl溶液中止反應混合物。將產物萃取至甲苯中。將經合併之有機層用鹽水及水洗滌，乾燥，過濾且減壓蒸發。粗產物(5.51g)為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 73：27)。
b)2-氯-4-[(3-羥基環己基)(甲基)胺基]苯甲腈
在25℃下，在N2下，將亞硫醯氯(7.50g，63.0mmol)緩慢添加至實施例113(a)之化合物(5.51g，14.5mmol)於75ml無水甲醇中之溶液中。在室溫下攪拌溶液18小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加乙酸乙 酯(100ml)及水(50ml)。藉由1M NaOH溶液將pH調整至8-9。用乙酸乙酯萃取水相。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。粗產物(3.83g)為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 70：30)且其原樣用於下一步驟中。
c)2-氯-4-[甲基(3-側氧基環己基)胺基]苯甲腈
在4-5℃下，在N2下，將戴斯-馬丁高碘烷(DCM中之15w-%溶液，43.6ml，59.4g，21.0mmol)逐滴添加至實施例113(b)之化合物(3.71g，14.0mmol)於150ml無水DCM中之溶液中。在室溫下攪拌溶液17小時。接著添加NaHCO3飽和溶液(50ml)及Na2S2O3飽和溶液(50ml)且繼續攪拌20分鐘。將產物萃取至DCM中。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析法使用CH2Cl2-丙酮(96：4)作為洗提劑純化粗產物。產量2.58g(70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.64-1.80(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.14-2.25(2H,m),2.35(1H,td),2.73(1H,t),2.87(3H,s),4.28(1H,m),6.85(1H,dd),7.03(1H,d),7.60(1H,d)。
d)2-氯-4-{[3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基](甲基)胺基}苯甲腈
根據實施例112(g)，使用實施例113(c)之化合物作為起始物質製備化合物。粗產物為非對映異構體之混合物(LC-MS x：y 76：24)且其原樣用於下一步驟中。
e)2-氯-4-{[3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)環己基](甲基)胺基}苯甲腈
根據實施例112(h)，使用實施例113(d)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法使用CH2Cl2-MeOH作為梯度洗提 劑(100：0-90：10)純化粗產物。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.53-1.66(1H,m),1.75(1H,td),1.80-1.92(3H,m),1.93-2.07(3H,m),2.83(3H,s),4.29(1H,m),6.68(1H,dd),6.78(1H,d),6.91(1H,d),7.40(1H,d),7.59(1H,s)。
f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
根據實施例112(i)，使用實施例113(e)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法使用CH2Cl2-MeOH作為梯度洗提劑(100：0-90：10)純化粗產物。在乙酸乙酯中濕磨產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.85-1.92(2H,m),2.41-2.60(4H,m),2.91(3H,s),4.08(1H,m),6.37(1H,單寬峰),6.66(1H,dd),6.78(1H,d),6.94(1H,s),7.42(1H,d),7.70(1H,d)。
實施例114.
4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](苯甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
a)4-{[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基](苯甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
根據實施例112(d)，使用4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基胺基]-2-氯苯甲腈及苯甲基溴作為起始物質製備化合物。粗產物(非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 70：30))原樣用於下一步驟中。
b)4-[苯甲基(3-羥基環己基)胺基]-2-氯苯甲腈
如實施例112(e)中，使用實施例114(a)之化合物作為起始物質製備化合物。將產物萃取至乙酸乙酯中。藉由矽膠管柱層析法使用CH2Cl2作為洗提劑純化粗產物。產物為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 67：33)。
c)4-[苯甲基(3-側氧基環己基)胺基]-2-氯苯甲腈
根據實施例113(c)，使用實施例114(b)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠管柱層析法使用庚烷-乙酸乙酯(1：1)作為洗提劑純化粗產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.60-1.74(1H,m),1.74-1.87(1H,m),2.22-2.31(2H,m),2.43-2-53(2H,m),2.63-2.68(1H,m),4.15(1H,m),4.59(2H,m),6.57(1H,dd),6.73(1H,d),7.17(2H,m),7.27-7.31(1H,m),7.32.7.37(2H,m),7.38(1H,d)。
d)2-氯-4-{[3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基](苯甲基)胺基}苯甲腈
根據實施例112(g)，使用實施例114(c)之化合物作為起始物質製備化合物。粗產物原樣用於下一步驟中。
e)4-{苯甲基[3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}-2-氯苯甲腈
根據實施例112(h)，使用實施例114(d)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法使用CH2Cl2-MeOH作為梯度洗提劑(100：0-90：10)純化粗產物。產物為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 87：13)。
f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](苯甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
根據實施例112(i)，使用實施例114(e)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠管柱層析法使用CH2Cl2-MeOH(95：5)作為洗提劑純化粗產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.73-1.84(1H,m),1.91-2.00(1H,m),2.34-2.50(3H,m),2.66-2.72(1H,m),4.21-4.29(1H,m),4.58(2H,AB q),6.31(1H,單寬峰),6.58(1H,dd),6.77(1H,d),6.87(1H,d),7.18-7.21(2H,m),7.23-7.28(1H,m),7.31-7.36(3H,m),7.57(1H,d)。
實施例115.
4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](環丙基甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
a)4-{[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基](環丙基甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
在0℃下，在N2下，將含實施例112(c)之化合物(180mg，0.49mmol)之3ml無水DMF逐滴添加至含氫化鈉(用戊烷洗滌之礦物油中55%分散液，43mg，0.99mmol)之1ml無水DMF中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著，在0℃下添加(溴甲基)環丙烷(166mg，1.23mmol)。使溫度升至室溫，且將混合物維持於室溫下隔夜，且接著在50℃下4小時。用冰水中止反應混合物。將產物萃取至甲苯中。將經合併之有機層用鹽水及水洗滌，乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由CombiFlash使用庚烷-EtOAc作為梯度洗提劑(100：0-90：10)純化粗產物。產物為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 74：26)。
b)2-氯-4-[(環丙基甲基)(3-羥基環己基)胺基]苯甲腈
根據實施例112(e)，使用實施例115(a)之化合物作為起始物質製備化合物。粗產物為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 74：26)且其原樣用於下一步驟中。
c)2-氯-4-[(環丙基甲基)(3-側氧基環己基)胺基]苯甲腈
根據實施例113(c)，使用實施例115(b)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法使用DCM-丙酮作為梯度洗提劑(100：0-98：2)純化粗產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.64-0.70(2H,m),0.95(1H,m),1.60-1.73(1H,m),1.85(1H,m),2.05-2.19(2H,m),2.25-2.34(1H,m), 2.44-2.66(3H,m),3.20(2H,m),3.95(1H,m),6.70(1H,dd),6.84(1H,d),7.44(1H,d)。
d)2-氯-4-{[3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基](環丙基甲基)胺基}苯甲腈
根據實施例112(g)，使用實施例115(c)之化合物作為起始物質製備化合物。粗產物原樣用於下一步驟中。
e)2-氯-4-{(環丙基甲基)[3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}苯甲腈
根據實施例112(h)，使用實施例115(d)之化合物作為起始物質製備標題化合物。藉由矽膠急驟層析法使用DCM-MeOH作為梯度洗提劑(100：0-98：2)純化粗產物。產物為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 85：15)。
f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](環丙基甲基)胺基}-2-氯苯甲腈
根據實施例112(i)，使用實施例115(e)之化合物作為起始物質製備標題化合物。藉由矽膠急驟層析法使用DCM-MeOH作為梯度洗提劑(100：0-95：5)純化粗產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.29(2H,m),0.61-0.67(2H,m),0.99(1H,m),1.76-1.88(1H,m),1.93-2.02(1H,m),2.38-2.52(3H,m),2.58-2.67(1H,m),3.21(2H,m),4.00-4.10(1H,m),6.32(1H,br s),6.74(1H,dd),6.88(1H,d),6.94(1H,s),7.41(1H,d),7.60(1H,s)。
實施例116.
4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](丙基)胺基}-2-氯苯甲腈
a)4-{[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基](丙基)胺基}-2-氯苯甲腈
根據實施例112(d)，藉由使用實施例112(c)之化合物及 1-碘丙烷作為起始物質製備化合物。在室溫下攪拌混合物48小時。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：5-10% EtOAc/庚烷)純化粗產物獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(1H NMR x：y 71：29)。
b)2-氯-4-[(3-羥基環己基)(丙基)胺基]苯甲腈
根據實施例112(e)，使用實施例116(a)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：10-30% EtOAc/庚烷)純化粗產物獲得呈非對映異構體混合物形式之產物。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.94(3H,t),1.41-1.96(11H,m),3.02-3.19(2H,m),4.15(1H,m),4.34(1H,m),6.60(1H,dd),6.71(1H,d),7.38(1H,d)。次要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.95(3H,t),1.18-1.96(9H,m),2.04(1H,m),2.13(1H,m),3.10-3.18(2H,m),3.61(1H,m),3.74(1H,m),6.53(1H,dd),6.64(1H,d),7.39(1H,d)。
c)2-氯-4-[(3-側氧基環己基)(丙基)胺基]苯甲腈
根據實施例113(c)，使用實施例116(b)之化合物作為起始物質製備化合物。使粗產物在2-丙醇中再結晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：0.92(3H,t),1.50(2H,m),1.69(1H,m),1.77-1.98(3H,m),2.21(2H,m),2.38(1H,m),2.72(1H,m),3.18-3.35(2H,m),4.21-4.29(1H,m),6.80(1H,dd),6.98(1H,d),7.60(1H,d)。
d)2-氯-4-{[3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基](丙基)胺基}苯甲腈
根據實施例112(g)，使用實施例116(c)之化合物作為起始物質製備化合物。將產物萃取至EtOAc且將其原樣用於下一步驟中。
e)2-氯-4-{[3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)環己基](丙基)胺基}苯甲腈
如實施例112(h)中，使用實施例116(d)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-5% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈非對映異構體混合物形式之純產物(1H NMR x：y 89：11)。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.93(3H,t),1.47-1.64(3H,m),1.70-2.10(7H,m),3.13(2H,m),4.26(1H,m),6.62(1H,dd),6.72(1H,d),6.91(1H,s),7.36(1H,d),7.58(1H,s)。
f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](丙基)胺基}-2-氯苯甲腈
根據實施例112(i)，使用實施例116(e)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-5% MeOH/DCM)純化粗產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97(3H,t),1.65(2H,m),1.80-1.93(1H,m),1.93-2.00(1H,m),2.37-2.50(3H,m),2.54-2.63(1H,m),3.22(2H,m),4.00-4.10(1H,m),6.35(1H,br s),6.60(1H,dd),6.73(1H,d),6.93(1H,s),7.40(1H,d),7.61(1H,s)。
實施例117.
4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](乙基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-側氧基環己-1-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用迪安斯塔克裝置使4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(20.00g，107mmol)、環己烷-1,3-二酮(13.25g，118mmol)及對甲苯磺酸吡啶鹽(1.35g，5.37mmol)在甲苯(400ml)中沸騰2小時。接著使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物，用甲苯洗滌且真空乾燥。產量30g(100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.93(2H,m),2.25(2H,t),2.55(2H,t),5.65(1H,s), 7.59-7.62(2H,m),8.06(1H,d),9.44(1H,s)。
b)4-(3-羥基環己基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈PR-517A II
根據實施例112(b)，使用實施例117(a)之化合物作為起始物質製備化合物。產物為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 61：39)。產率98%。
c)4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基胺基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(c)，使用實施例117(b)之化合物作為起始物質製備化合物。在庚烷中濕磨粗產物(非對映異構體之混合物1H NMR x：y 67：33)。沈澱物為主要異構體。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.92(9H,s),1.19(1H,m),1.28(1H,m),1.40(1H,m),1.57-1.70(2H,m),1.86(1H,m),2.03(2H,m),3.81(1H,m),4.16(1H,m),4.22(1H,m),6.65(1H,dd),6.82(1H,d),7.52(1H,d)。
d)4-{[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基](乙基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(d)，使用實施例117(c)之化合物作為起始物質製備化合物。粗產物為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 68：32)且其原樣用於下一步驟中。
e)4-[乙基(3-羥基環己基)胺基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(e)，使用實施例117(d)之化合物作為起始物質製備化合物。粗產物為非對映異構體之混合物(1H NMR x：y 66：34)。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：30-40% EtOAc/庚烷)純化及分離非對映異構體。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3H,t),1.43-1.59 (3H,m),1.64(1H,m),1.69-1.76(1H,m),1.78(1H,m),1.90(3H,m),3.36(2H,m),4.23(1H,m),4.35(1H,m),6.85(1H,dd),6.99(1H,d),7.54(1H,d)。
f)4-[乙基(3-側氧基環己基)胺基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(f)，使用實施例117(e)之化合物作為起始物質製備化合物。在異丙醇中濕磨粗產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.13(3H,t),1.65-1.79(1H,m),1.80-1.89(1H,m),1.90-2.00(2H,m),2.18-2.30(2H,m),2.39(1H,m),2.75(1H,m),3.50(2H,m),4.37(1H,m),7.07-7.13(2H,m),7.78(1H,d)。
g)4-{乙基[3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
向4-碘-1-三苯甲基咪唑(2.1g，4.81mmol)於無水DCM(50ml)中之經攪拌溶液中添加EtMgBr(***中之3M溶液，1.82ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。逐滴添加含實施例117(f)之化合物(1.0g，3.22mmol)的無水DCM(10ml)且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由NH4Cl飽和水溶液中止反應且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用CH3OH：DCM(2%)作為洗提劑純化粗產物獲得白色固體，產量：1.1g MS：m/z 621[M+H]。將混合物溶解於THF(20ml)及水(2ml)中，且添加20ml甲酸。在65℃下攪拌混合物4小時。真空移除溶劑。將粗產物藉由NaHCO3飽和水溶液鹼化且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用CH3OH：DCM(4%)作為洗提劑純化粗產物獲得呈白色固體狀之非對映異構體1。產量：150mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：12.25(bs,1H),7.79(d,1H),7.64(s,1H),7.04(s,1H),7.03(d,1H),6.91(s,1H),5.02(s,1H),4.23(mc,1H),3.41-3.48(m,2H),1.53-1.94(m,8H), 1.17(bt,3H)；MS：m/z 379[M+H]。
h)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](乙基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下向實施例117(g)之化合物(900mg，2.38mmol)添加濃H2SO4(10ml)，且攪拌15分鐘，隨後在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用5N NaOH溶液鹼化且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用CH3OH：DCM(3%)作為洗提劑純化粗產物獲得560mg標題化合物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d 6)：δ 11.93(bs,1H),7.75(d,1H),7.56(s,1H),7.10(d,1H),7.09(s,1H),7.02(bs,1H),6.23(bs,1H)4.20(mc,1H),3.43-3.56(m,2H),2.29-2.42(m,4H),1.84-1.90(m,2H),1.15(t,3H)；MS：m/z 361[M+H]。
實施例118.
4-{乙基[3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-{乙基[3-羥基-3-(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-{乙基[3-羥基-3-(4-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(g)，使用4-碘-5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑與5-碘-4-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑之混合物(根據WO 2008/86131製備)及實施例117(f)之化合物作為起始物質，製備標題化合物。攪拌混合物22小時。產物之混合物原樣用於下一步驟中。
b)4-{乙基[3-羥基-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(h)，使用實施例118(a)之混合物作為起 始物質製備化合物。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-10% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )：1.20(3H,t),1.68(1H,m),1.74-2.03(6H,m),2.09(1H,m),2.35(3H,s),3.48(2H,m),4.36(1H,m),7.05(1H,dd),7.12(1H,d),7.41(1H,s),7.63(1H,d)。
c)4-{乙基[3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(i)，使用實施例118(b)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-2% MeOH/DCM)純化粗產物獲得標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.81-2.00(2H,m),2.32(3H,s),2.39-2.58(3H,m),2.75(1H,m),3.42(2H,m),4.08(1H,m),5.89(1H,br s),6.81(1H,dd),6.97(1H,d),7.43(1H,s),7.50(1H,d)。
實施例119.
4-{乙基[3-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑及1-乙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑
在55℃下，將碘乙烷(4.72g，30.3mmol)添加至4-碘-5-甲基-1H-咪唑(4.50g，21.63mmol)、溴化四丁基銨(237mg，0.74mmol)、70ml甲苯及25ml 50% NaOH之混合物中。在55-74℃下攪拌混合物3小時。接著添加水且將產物萃取至甲苯中。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且蒸發。產量5.07g。粗產物為1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑與1-乙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑之混合物(比率56：44)。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：庚烷 -EtOAc 6：4)分離異構體。藉由NMR技術(1H NMR、13CPD、HSQC及HMBC)確認主要異構體1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑。1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.39(3H,t),2.21(3H,s),3.92(2H,q),7.42(1H,s)。1-乙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.40(3H,t),2.23(3H,s),3.91(2H,q),7.61(1H,s)。
b)4-{乙基[3-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羥基環己基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例112(g)中，使用1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑(實施例119(a))及實施例117(f)之化合物作為起始物質製備化合物。攪拌混合物隔夜。將產物萃取至EtOAc中且藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-1% MeOH/DCM)純化獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(1H NMR x：y 84：16)。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3H,t),1.39(3H,t),1.55-1.67(2H,m),1.78-2.04(6H,m),2.33(3H,s),2.92(1H,s),3.39(2H,m),3.86(2H,q),4.34(1H,m),6.89(1H,dd),7.03(1H,d),7.33(1H,s),7.54(1H,d)。
c)4-{乙基[3-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(i)，使用實施例119(b)之化合物作為起始物質製備標題化合物。藉由矽膠急驟層析法使用DCM作為洗提劑，且接著藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.40(3H,t),1.82-1.98(2H,m),2.29(3H,s),2.41-2.48(2H,m),2.52-2.63(1H,m),2.81(1H,m),3.44(2H,m),3.89(2H,q),4.10(1H,m),5.85(1H, m),6.85(1H,dd),6.99(1H,d),7.38(1H,s),7.55(1H,d)。
實施例120.
4-{乙基[3-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-{乙基[3-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-羥基環己基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例119(b)，使用1-乙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑(實施例119(a))及實施例117(f)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠管柱層析法使用DCM作為洗提劑純化粗產物(非對映異構體之混合物)。
b)4-{乙基[3-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(i)，使用實施例120(a)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法使用DCM-MeOH(95：5)作為洗提劑純化粗產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.38(3H,t),1.85-1.97(1H,m),1.98-2.07(1H,m),2.17(3H,s),2.30-2.52(4H,m),3.43(2H,m),3.84(2H,q),4.04-4.13(1H,m),5.79(1H,br s),6.83(1H,dd),6.99(1H,d),7.36(1H,s),7.59(1H,d)。
實施例121.
4-{乙基[3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-{乙基[3-羥基-3-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(g)，使用4-碘-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(如Sebhat I.K.等人，ACS Medicinal Chemistry Letters 2(1),43,2011中製備)及實施例117(f)之化合物作為起始物質製備化合物。粗產物原樣用於下一步驟中。
b)4-{乙基[3-羥基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)環己基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(h)，使用實施例121(a)之化合物作為起始物質，藉由在室溫下攪拌27小時，製備化合物。在DCM/MeOH中攪拌粗產物且過濾。蒸發濾液獲得粗產物，其藉由CombiFlash(洗提劑：5-20% MeOH/DCM)純化獲得呈非對映異構體混合物形式之標題產物(1H NMR x：y 87：13)。主要非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.19(3H,t),1.59(1H,m),1.67-2.04(6H,m),2.09(1H,m),2.41(3H,s),3.37(2H,m),4.32(1H,m),6.76(1H,s),6.89(1H,dd),6.99(1H,d),7.52(1H,d)。
c)4-{乙基[3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例112(i)中，使用實施例121(b)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由CombiFlash(二氧化矽管柱，洗提劑：1st5-10% MeOH/DCM及2nd40%丙酮/DCM)純化粗產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.82-2.01(2H,m),2.42(3H,s),2.38-2.50(3H,m),2.57(1H,m),3.44(2H,m),4.06-4.15(1H,m),6.32(1H,br s),6.77(1H,s),6.84(1H,dd),6.99(1H,d),7.56(1H,d)。
實施例122.
4-(乙基{3-[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4-基]環己-3-烯基}胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)1-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-碘-1H-咪唑及1-[2-(苯甲氧基)乙基]-5-碘-1H-咪唑
在90℃下，將苯甲基2-溴乙基醚(11.53g，53.6mmol)添加至4-碘-1H-咪唑(10.00g，51.6mmol)、TBABr(565mg，1.75mmol)、150ml甲苯及50ml 50% NaOH之混合物中。在90℃下加熱混合物3小時，且接著冷卻至室溫。添加水(500ml)且將產物萃取至甲苯中。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且蒸發。殘餘物(產量16.19g)為異構體混合物(1H NMR：比率71：29)，其藉由逆相層析法純化及分離獲得1-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-碘-1H-咪唑(產量9.00g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.67(2H,t),4.09(2H,t),4.50(2H,s),7.05(1H,d),7.22-7.25(2H,m),7.28-7.38(3H,m)，7.43(1H,d)，及1-[2-(苯甲氧基)乙基]-5-碘-1H-咪唑(產量3.20g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.70(2H,t),4.12(2H,t),4.48(2H,s),7.13(1H,d),7.22-7.25(2H,m),7.27-7.36(3H,m),7.74(1H,d)。
b)4-[(3-{1-[2-(苯甲氧基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-3-羥基環己基)(乙基)胺基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(g)，使用1-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-碘-1H-咪唑(實施例122(a))及實施例117(f)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-1% MeOH/DCM)純化粗產物。
c)硫酸氫2-[4-(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}環己-1-烯基)-1H-咪唑-1-基]乙酯
根據實施例112(i)，使用實施例122(b)之化合物作為起始物質製備標題化合物。首先藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-10% MeOH/DCM)純化粗產物。接著，將產物溶解於甲醇中，過濾溶液且藉由添加1M NaOH使濾液呈鹼性。將標題化合物(LC-MS FW 484)萃取至乙酸乙酯中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.17(3H,t),1.79-1.91(2H,m),2.26-2.5(4H,m),3.50(2H,m),3.94(2H,t),4.09(2H,t),4.20(1H,m),6.26(1H,m),7.09-7.14(3H,m),7.51(1H,s),7.76(1H,d)。
d)4-(乙基{3-[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4-基]環己-3-烯基}胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使含實施例122(c)之化合物(140mg，0.289mmol)的1.5ml乙醇與6ml 10% HCl之混合物沸騰1.5小時。接著，使用5M NaOH使經冷卻之溶液呈鹼性。將產物萃取至乙酸乙酯中。將經合併之有機層用鹽水及水洗滌，乾燥且蒸發。首先藉由矽膠急驟層析法使用CH2Cl2-MeOH(98：2)作為洗提劑，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得標題化合物(28.4mg，24.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3H,t),1.83-2.02(2H,m),2.40-2.52(3H,m),2.60(1H,m),3.45(2H,m),3.90(2H,t),4.05(2H,t),4.07-4.16(1H,m),6.44(1H,br s),6.85(1H,dd),6.88(1H,s),7.00(1H,d),7.48(1H,s),7.57(1H,d)。
實施例123.
4-(乙基{3-[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-基]環己-3-烯基}胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-[(3-{1-[2-(苯甲氧基)乙基]-1H-咪唑-5-基}-3-羥基環己基)(乙基)胺基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(g)，使用1-[2-(苯甲氧基)乙基]-5-碘-1H-咪唑(實施例122(a))及實施例117(f)之化合物製備化合物。攪拌混合物隔夜。獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(LC-MS x：y 80：20)。首先藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-2% MeOH/DCM)且接著藉由在室溫下在***中濕磨純化粗產物。
b)硫酸氫2-[5-(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}環己-1-烯基)-1H-咪唑-1-基]乙酯
根據實施例112(g)，使用實施例123(a)之化合物作為起始物質且乙酸乙酯作為萃取溶劑製備化合物。藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-20% MeOH/DCM)純化粗產物(LC-MS FW 484)。
c)4-(乙基{3-[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-基]環己-3-烯基}胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例122(d)，使用實施例123(b)之化合物作為起始物質製備化合物。首先藉由急驟層析法(洗提劑：0-5% MeOH/DCM)且接著藉由製備型HPLC純化標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.81-1.92(1H,m),1.94-2.04(1H,m),2.35-2.53(4H,m),3.12(1H,br s),3.42(2H,m),3.88(2H,t),4.01-4.12(3H,m),5.86(1H,m),6.79(1H,s),6.84(1H,dd),6.98(1H,d),7.41(1H,s),7.57(1H,d)。
實施例124.
4-(乙基{3-[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-基]環戊-3-烯基}胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-[(3-{1-[2-(苯甲氧基)乙基]-1H-咪唑-5-基}-3-羥基環戊基)(乙基)胺 基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(g)，使用實施例122(a)之1-[2-(苯甲氧基)乙基]-5-碘-1H-咪唑及實施例150(d)之化合物且攪拌混合物隔夜，製備化合物。藉由急驟層析法使用DCM-MeOH(98：2)作為洗提劑純化粗產物。標題產物為非對映異構體之混合物(x：y 2：1)。
b)4-[(3-{1-[2-(苯甲氧基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-3-羥基環己基)(乙基)胺基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(i)，使用實施例124(a)之化合物作為起始物質製備標題化合物。首先藉由急驟層析法(洗提劑：0-10% MeOH/DCM)且接著藉由製備型HPLC純化產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),2.70(1H,m),2.83(1H,m),2.98(1H,m),3.07(1H,m),3.46(2H,q),3.96(2H,t),4.22(2H,t),4.64(1H,m),5.88(1H,m),6.79(1H,dd),6.92(1H,s),6.96(1H,d),7.49(1H,s),7.57(1H,d)。
實施例125.
2-氯-4-(乙基{3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基]環己-3-烯基}胺基)苯甲腈
向微波爐反應試管中裝入實施例112之化合物(50mg，0.153mmol)、六水合硝酸釔(III)(1.6mg，0.00428mmol)、THF(1.7ml)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.137ml，110mg，1.53mmol)。在微波爐中在80℃下攪拌混合物20分鐘。蒸發溶劑，且向殘餘物中添加EtOAc。接著，用水洗滌溶液，且經Na2SO4脫水。蒸發溶劑後，首先藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-20% MeOH/DCM)且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得標題產物(產 量11mg，18%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(6H,s),1.25(3H,t),1.80-2.00(2H,m),2.36-2.52(3H,m),2.56(1H,m),2.87(1h,br s),3.39(2H,m),3.84(2H,s),4.05(1H,m),6.43(1H,m),6.63(1H,dd),6.75(1H,d),6.87(1H,s),7.41(1H,d),7.55(1H,s)。
實施例126.
4-{乙基[3-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
在60℃下，將碘乙烷(0.125ml，243mg，1.56mmol)添加至實施例121之化合物(417mg，1.11mmol)、TBABr(12.2mg，0.038mmol)、6.5ml甲苯及2.5ml 50% NaOH水溶液之混合物中。在60℃下攪拌混合物3小時。接著添加水且將產物萃取至甲苯中。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且蒸發獲得粗產物，將其首先藉由矽膠急驟層析法使用EtOAc作為洗提劑且接著藉由製備型HPLC純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.36(3H,t),1.82-2.01(2H,m),2.37(3H,s),2.38-2.50(3H,m),2.51-2.60(1H,m),3.44(2H,m),3.84(2H,q),4.10(1H,m),6.39(1H,m),6.70(1H,s),6.84(1H,dd),6.99(1H,d),7.56(1H,d)。
實施例127.
4-{乙基[3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-{乙基[3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下，在N2下，將含實施例150之化合物(328mg，0.947mmol)之2ml無水DMF添加至含氫化鈉(用戊烷洗滌之礦物油中55%分 散液，83mg，1.89mmol)之1ml無水DMF中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著添加碘乙烷(0.098ml，192mg，1.23mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘且接著在室溫下攪拌1.5小時。將混合物倒入至冰冷之NH4Cl飽和水溶液(4ml)中。添加水(3ml)且將產物萃取至EtOAc中。將經合併之有機層用鹽水及水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得1,4-及1,5-異構體(70：30)，其首先藉由急驟層析法且接著藉由製備型HPLC純化及分離。1,4-異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.47(3H,t),2.59-2.77(2H,m),2.93(1H,m),3.03(1H,m),3.46(2H,q),3.98(2H,q),4.69(1H,m),6.22(1H,m),6.80(1H,dd),6.84(1H,s),6.99(1H,d),7.50(1H,s),7.56(1H,d)。1,5-異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.49(3H,t),2.66-2.77(1H,m),2.81-2.90(1H,m),3.00(1H,m),3.10(1H,m),3.46(2H,q),4.13(2H,q),4.67(1H,m),5.89(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.02(1H,s),7.56(1H,s),7.58(1H,d)。
實施例128.
4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](2-羥基乙基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)2-(三氟甲基)-4-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基胺基]苯甲腈
向實施例80之化合物(1.34g，4.03mmol)於無水DMF(15ml)中之溶液中添加三乙胺(0.843ml，612mg，6.05mmol)，隨後添加三苯基甲基氯(1.24g，4.44mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，將混合物倒入至60ml水中且攪拌2小時。過濾沈澱物且真空乾燥。在EtOAc-庚烷中結晶獲得標題化合物。產量2.29g，99%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.67-1.80(1H,m),1.89-2.01(1H,m),2.16-2.27(1H,m),2.27-2.40(2H,m),2.71 (1H,m),3.83(1H,m),4.64(1H,d),6.48(1H,m),6.67(1H,dd),6.70(1H,s),6.83(1H,d),7.09-7.18(6H,m),7.26-7.37(9H,m),7.41(1H,d),7.52(1H,d)。
b)4-{[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基][3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下，在N2下，將氫化鈉(礦物油中55%分散液，346mg，7.94mmol)分部分添加至實施例128(a)之化合物(2.28g，3.97mmol)於20ml無水DMF中之溶液中。攪拌混合物30分鐘。在0℃下添加碘化四丁基銨(220mg，0.60mmol)，隨後添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(0.90ml，1.24g，5.95mmol)。在0℃下攪拌混合物7小時且在室溫下攪拌隔夜。用NH4Cl飽和水溶液中止混合物。將產物萃取至EtOAc中。將經合併之有機層用鹽水及水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。粗產物原樣用於下一步驟中。
c)4-{(2-羥基乙基)[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
將含20% HCl之乙醇(12ml)添加至實施例128(b)之化合物於乙醇(60ml)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1.5小時。蒸發乙醇，且向殘餘物中添加水。使用NaOH水溶液使溶液呈鹼性(pH 9)。將產物萃取至乙酸乙酯中。將經合併之有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。首先藉由矽膠急驟層析法(洗提劑：0-4% MeOH/DCM)且接著藉由製備型HPLC純化產物。產量0.16g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.78-1.96(2H,m),2.12(1H,t),2.37-2.55(4H,m),3.53(2H,m),3.79(2H,m),4.04-4.13(1H,m),6.39(1H,m),6.70(1H,s),6.92(1H,dd),7.08(1H,d),7.10-7.17(6H,m),7.29-7.37(9H,m),7.40(1H,d),7,56(1H,d)。
d)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](2-羥基乙基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(h)，使用實施例128(c)之化合物作為起始物質製備化合物。首先藉由急驟層析法(洗提劑：1-5% MeOH/DCM)且接著藉由製備型HPLC純化產物。產量3.0mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.84-2.00(2H,m),2.42-2.69(4H,m),3.54(2H,m),3.82-3.88(2H,m),4.14(1H,m),6.46(1H,br s),6.93(1H,s),6.97(1H,dd),7.13(1H,d),7.58(1H,s),7.61(1H,d)。
實施例129.
4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](烯丙基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-{烯丙基[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例128(b)，使用實施例128(a)之化合物及溴化烯丙基作為起始物質且在室溫下攪拌反應混合物4.5小時，製備化合物。將產物萃取至EtOAc中。粗產物原樣用於下一步驟中。
b)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯基](烯丙基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例112(h)，使用實施例129(a)之化合物作為起始物質製備標題化合物。首先藉由急驟層析法(洗提劑：1-5% MeOH/DCM)且接著藉由製備型HPLC純化產物。產量2.7mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.85(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.41-2.53(3H,m),2.64(1H,m),3.92-4.10(2H,m),4.14-4.26(1H,m),5.19-5.28(2H,m),5.87(1H,m),6.50(1H,br s),6.87(1H,dd),6.91(1H,s),7,02(1H,d),7.57(1H,d),7.62(1H,s),9.10(1H,br s)。
實施例130.
4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例96(f)之化合物(2.50g，6.94mmol)的15ml無水DMF、含氫化鈉(礦物油中60%分散液，555mg，13.87mmol)之11ml無水DMF及碘甲烷(0.71ml，1.62g，10.41mmol)製備化合物。使粗產物(2.48g)在EtOAc-庚烷(4ml：1ml)中再結晶獲得標題產物。產量1.60g，62%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.98(3H,s),1.11(3H,s),1.78(2H,m),2.51-2.60(1H,m),2.64-2.73(1H,m),2.98(3H,s),4.55(1H,d),5.63(1H,m),6.94(1H,dd),7.09(1H,d),7.14(1H,s),7.17(1H,s),7.62(1H,d),7.77(1H,s)。藉由製備型手性HPLC(管柱Chiralpak IA 20mm×250mm 5μm，A MTBE+0.1% DEA，B IPA+0.1% DEA，同溶劑B 10%，流動速率15ml/min，300nm)分離外消旋混合物之對映異構體(1.50g)獲得523.7mg對映異構體1(rt 11.4min)及497.2mg對映異構體2(rt 15.9min)。
實施例131. N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基]-N-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
a)N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
向反應燒瓶中裝入實施例96(e)之3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯胺(650mg，3.40mmol)、7ml無水DMSO、4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(725mg，3,47mmol)及DIPEA(1.50ml，1.11g，8.60mmol)。在80℃下加熱混合物1小時45分鐘。將混合物冷卻至室溫，且添加水。將產物萃取至EtOAc中。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。 在沸騰DCM(5ml)中濕磨殘餘物(1.2g)。過濾沈澱物且真空乾燥獲得標題產物。產量514mg，40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.13(3H,s),1.29(3H,s),1.73-1.85(2H,m),2.50-2.64(2H,m),4.03-4.08(1H,m),4.58(1H,d),5.63-5.65(1H,m),6.76(1H,dd),6.97(1H,d),7.10(1H,m),7.12(1H,m),7.70(1H,m),8.03(1H,d)。
b)N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基]-N-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺
根據實施例130，使用實施例131(a)之化合物作為起始物質製備化合物。藉由急驟層析法(洗提劑：0-1% MeOH/DCM)純化產物獲得標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.73-1.86(2H,m),2.51-2.62(1H,m),2.63-2.74(1H,m),3.02(3H,s),4.59(1H,m),5.64(1H,m),6.91(1H,dd),7.10-7.22(3H,m),7,78(1H,s),8.07(1H,d)。
實施例132.
2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-6-氟苯甲腈
a)2-氯-6-氟-4-((3-側氧基環己-1-烯-1-基)胺基)苯甲腈
使1,3-環戊二酮(3.53g，31.5mmol)、4-胺基-2-氯-6-氟苯甲腈(5.12g，30mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.285g，1.5mmol)於甲苯(90ml)中之混合物在迪安斯塔克裝置中回流直至不再分離出水。使混合物冷卻至室溫且收集固體產物。用0.5M NaOH、冰冷之乙醇及***洗滌固體，且真空乾燥獲得7.36g標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )：2.04(2H,m),2.39(2H,t),2.60(2H,t),5.78(1H,s),7.15(1H,dd),7.26(1H,m)。
b)2-氯-6-氟-4-((3-羥基環己基)胺基)苯甲腈
將硼氫化鈉(5.15g，136mmol)逐步添加至實施例132(a)之化合物(6.0g，22.67mmol)與乙醇(125ml)之經冷卻混合物中。在室溫下攪拌3.5小時後，用水中止反應。在室溫下緩慢攪拌混合物隔夜，隨後將其過濾。將固體產物用水洗滌且真空乾燥獲得6.0g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(藉由NMR之比率65：35)。LC-MS：m/z=269.08(M+1)+。
c)4-((3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲腈
將第三丁基二甲基氯矽烷(3.70g，24.56mmol)逐步添加至實施例132(b)之化合物(6.0g，22.33mmol)與DMF(25ml)之混合物中。在室溫下攪拌5小時後，藉由添加飽和NH4Cl及水中止反應。用乙酸乙酯萃取混合物。將經合併之有機萃取物用2M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得8.4g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。產物原樣用於下一步驟中。LC-MS：m/z=383.21(M+1)+。
d)4-((3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲腈
在N2下，用戊烷洗滌氫化鈉(0.80g，20.0mmol；礦物油中60%分散液)。添加無水DMF(15ml)且使懸浮液冷卻至0-5℃。隨後添加實施例132(c)之化合物(4.5g，11.75mmol)於無水DMF(40ml)中之溶液且在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加碘乙烷(2.0ml，25.01mmol)且使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物用水及NaHCO3飽和水溶液稀釋且用TBME萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得4.9g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。產物原樣用於下一步驟中。LC-MS：m/z=411.24(M+1)+。
e)2-氯-4-(乙基(3-羥基環己基)胺基)-6-氟苯甲腈
將亞硫醯氯(5.15g，136mmol)逐步添加至實施例132(d)之化合物(4.4g，9.63mmol)與甲醇(50ml)之經冷卻混合物中。在室溫下攪拌3.5小時後，濃縮反應物。添加水及乙酸乙酯且使用2M NaOH將pH調整至10。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得2.77g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。產物原樣用於下一步驟中。LC-MS：m/z=297.32(M+1)+。
f)2-氯-4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)-6-氟苯甲腈
用戴斯-馬丁高碘烷(25.0ml，12.04mmol；DCM中之15w-%溶液)處理實施例132(e)之化合物(2.77g，9.34mmol)於無水DCM(40ml)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，用飽和NaHCO3與Na2S2O3之1：1混合物處理混合物。攪拌混合物15分鐘後，分離各相。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用1M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得2.12g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.69(1H,m),1.88(1H,m),2.08(1H,m),2.16(1H,m),2.31(1H,m),2.54(3H,m),3.38(2H,m),3.90(1H,m),6.34(1H,dd),6.53(1H,d)。
g)2-氯-4-(乙基(3-羥基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-6-氟苯甲腈
使3-溴吡啶(0.29ml，3.01mmol)於無水THF(12ml)中之溶液冷卻至-78℃。添加正丁基鋰(2.0ml，3.20mmol；己烷中之1.6M溶液)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加實施例132(f)之化合物(0.59g，2.00mmol)於無水THF(8ml)中之溶液且使混合物升溫至室溫隔夜。用飽和NH4Cl中止反應，且接著蒸發多數溶劑。將殘餘物用水稀釋且用乙酸乙 酯萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.19g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=374.37(M+1)+。
h)2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-6-氟苯甲腈
用濃硫酸(2.5ml，46.6mmol)逐步處理實施例132(g)之化合物(0.19g，0.508)。在0-5℃下攪拌混合物30分鐘且接著在室溫下攪拌2.5小時。將混合物倒入冰水中，使用25% NaOH使其呈鹼性且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.10g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3H,t),1.89(1H,m),2.00(1H,m),2.49(2H,m),2.58(2H,m),3.41(2H,m),4.03(1H,m),6.19(1H,m),6.39(1H,dd),6.59(1H,d),7.25(1H dd),7.63(1H,dt),8.50(1H,dd),8.64(1H,d)。
實施例133.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈
a)2-氯-4-((3-側氧基環戊-1-烯-1-基)胺基)苯甲腈
使1,3-環戊二酮(2.452g，25mmol)、4-胺基-2-氯苯甲腈(3.81g，25mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.476g，2.5mmol)於甲苯(75ml)中之混合物在迪安斯塔克裝置中回流直至不再分離出水(約2小時)。使混合物冷卻至室溫，且藉由抽吸收集固體產物且自乙醇水溶液再結晶獲得4.36g標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )：2.46(2H,m),2.88(2H,m),5.73(1H,s),7.32(1H,dd),7.41(1H,d),7.78(1H,d)。
b)2-氯-4-(乙基(3-側氧基環戊-1-烯-1-基)胺基)苯甲腈
在N2下，用戊烷洗滌氫化鈉(0.851g，21.28mmol；礦物油中60%分散液)。添加無水DMF(20ml)且使懸浮液冷卻至0-5℃。隨後添加含實施例133(a)之化合物(3.3g，14.18mmol)的無水DMF(47ml)且在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。添加碘乙烷(2.3ml，28.8mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著將混合物倒入至水與NaHCO3飽和水溶液之混合物中且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得3.70g標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )：1.21(3H,t),2.42(2H,m),2.68(2H,m),3.82(2H,q),5.13(1H,s),7.49(1H,dd),7.73(1H,d),7.93(1H,d)。
c)2-氯-4-(乙基(3-羥基環戊基)胺基)苯甲腈
將硼氫化鈉(0.60g，15.86mmol)逐步添加至實施例133(b)之化合物(1.30g，4.99mmol)與乙醇(25ml)之混合物中。攪拌2小時後，添加第二批硼氫化鈉(0.60g，15.86mmol)且繼續攪拌48小時。藉由添加水中止反應且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.85g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=265.15(M+1)+。
d)2-氯-4-(乙基(3-側氧基環戊基)胺基)苯甲腈
用戴斯-馬丁高碘烷(13.0ml，6.26mmol；DCM中之15w-%溶液)處理實施例133(c)之化合物(1.20g，4.53mmol)及吡啶(1.0ml，12.36mmol)於無水DCM(22ml)中之溶液。在室溫下攪拌3.5小時後，用飽和NaHCO3與Na2S2O3(32ml)之1：1混合物處理混合物。攪拌混合物15分鐘後，分離各相。將有機相用1M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥， 過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.842g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),2,05(1H,m),2.26-2.42(3H,m),2.51(1H,m),2.63(1H,m),3.39(2H,m),4.42(1H,m),6.65(1H,dd),6.78(1H,d),7.45(1H,d)。
e)2-氯-4-(乙基(3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環戊基)胺基)苯甲腈
用EtMgBr(0.8ml，2.40mmol；***中3M)處理4-碘-1-三苯甲基咪唑(0.863g，1.979mmol)於無水DCM(8ml)中之混合物。在室溫下攪拌混合物2小時後，添加實施例133(d)之化合物(0.40g，1.522mmol)於無水DCM(4ml)中之溶液且在室溫下繼續攪拌18小時。藉由添加飽和NH4Cl與水之混合物中止反應。使各相分離且以DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.742g混合物，其藉由LC-MS分析含有75% 2-氯-4-(乙基(3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環戊基)胺基)-苯甲腈及25% 1-三苯甲基-1H-咪唑。混合物原樣用於下一步驟中。
f)4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈
用三氟乙酸(1.0ml，13.46mmol)處理實施例133(e)之化合物(0.20g，0.329mmol)於無水DCM(1ml)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，將混合物在冰浴中冷卻且用濃硫酸(1ml，18.66mmol)處理。在室溫下攪拌混合物2.5小時且接著倒入冰水中。將混合物用25% NaOH鹼化且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法用DCM-甲醇洗提純化粗產物獲得14mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),2.65(1H,m),2.75(1H,m),2.92(1H,m),3.01(1H,m),3.41(2H,q),4.66(1H,m),6.18(1H,m),6.59(1H,dd),6.74(1H, d),6.98(1H s),7.40(1H,d),7.66(1H,s),9.17(1H,br s)。
實施例134.
2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-6-氟苯甲腈
將實施例132之化合物(73mg，0.205mmol)溶解於乙酸乙酯(5ml)中且在使用20% Pd(OH)2/C催化劑濾芯之H-Cube連續流氫化裝置中氫化。在30℃下，使用1巴氫氣壓力，1ml/min之流動速率，進行還原。在三次還原週期後，蒸發溶劑獲得37mg呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(藉由NMR量測比率69：31)。LC-MS：m/z=358.20(M+1)+。
實施例135.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲腈
a)4-(3-((3-氯-4-氰基-5-氟苯基)(乙基)胺基)-1.-羥基環己基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺
用EtMgBr(1.0ml，3.00mmol；***中3M)處理4-碘-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(0.783g，2.60mmol；如Bhagavatula,L.等人，Heterocycles,2000,53,729中製備)於無水DCM-THF(7ml：0.5ml)中之混合物。在室溫下攪拌混合物2小時後，添加2-氯-4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)-6-氟苯甲腈(0.59g，2.00mmol)於無水DCM(7ml)中之溶液且在室溫下繼續攪拌18小時。藉由添加飽和NH4Cl與水之混合物中止反應。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.482g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=470.43(M+1)+。
b)4-((3-(1H-咪唑-4-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲腈
用濃HCl(1.0ml，12.18mmol)處理實施例135(a)之化合物(0.161g，0.343mmol)於二(0.5ml)中之溶液。在90℃下攪拌3.5小時後，使混合物冷卻至室溫。將混合物用水稀釋，用10% NaOH鹼化且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得3mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.80-2.10(3H,m),2.46(3H,m),2.60(1H,m),3.39(2H,m),4.00(1H,m),6.38(1H,dd),6.58(1H,d),6.94(1H,s),7.62(1H,d),9.00(1H,br s)。
實施例136.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)N,N-二甲基-4-(3-側氧基環戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺
用EtMgBr(0.55ml，1.65mmol；***中3M)處理4-碘-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(0.45g，1.494mmol)於無水DCM(6ml)中之混合物。在室溫下攪拌混合物30分鐘後，添加3-乙氧基環戊-2-酮(0.14g，1.11mmol)於無水DCM(1ml)中之混合物且在室溫下繼續攪拌3小時。藉由添加飽和NH4Cl與水之混合物中止反應。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得52mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.56(2H,m),2.93(6H,s),2.97(2H,m),6.62(1H,t),7.56(1H,d),7.96(1H,d)。
b)N,N-二甲基-4-(3-側氧基環戊基)-1H-咪唑-1-磺醯胺
將實施例136(a)之化合物(62mg，0.243mmol)溶解於乙酸乙酯-乙酸(8ml：2ml)中且在使用20% Pd(OH)2/C催化劑濾芯之H-Cube連續流氫化裝置中氫化。在60℃下，使用60巴氫氣壓力，1ml/min之流動 速率，進行還原。在初始物質消耗完後，蒸發溶劑獲得65mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.11(1H,m),2.29(1H,m),2.42(3H,m),2.62(1H,m),2.87(1H,m),2.88(6H,s),7.01(1H,m),7.85(1H,d)。
c)4-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)環戊基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺
在室溫下攪拌實施例136(b)之化合物(0.114g，0.443mmol)、4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.091g，0.487mmol)及乙酸(0.051ml，0.886mmol)於1,2-二氯乙烷中之溶液1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.188g，0.886mmol)且繼續攪拌72小時。藉由添加冷水中止反應且用DCM萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得53mg呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=428.48(M+1)+。
d)4-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環戊基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺
將氫化鈉(8.0mg，0.20mmol；礦物油中60%分散液)添加至向實施例136(c)之化合物(53mg，0.124mmol)於無水DMF(1ml)中之經冷卻溶液中。在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加碘乙烷(22μl，0.275mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。將反應物用水與NaHCO3飽和水溶液之混合物中止且用TBME萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得54mg呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=456.55(M+1)+。產物原樣用於下一步驟中。
e)4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例135(b)中，使用實施例136(d)之化合物(52mg，0.114mmol)作為起始物質製備化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得14.5mg呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(藉由NMR量測比率82：18)。主要非對映異構體之1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.90(3H,m),2.15(2H,m),2.38(1H,m),3.20(1H,m),3.43(2H,q),4.28(1H,m),6.83(2H,m),6.99(1H,d),7.56(1H,d),7.64(1H,br s)。
實施例137.
(R)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基苯甲腈
a)(R)-(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在80℃下攪拌(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.20g，1.00mmol)、3-溴吡啶(0.12ml，1.246mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、外消旋-BINAP(62mg，0.10mmol)及第三丁醇鈉(0.135g，1.40mmol)於無水甲苯(5ml)中之混合物。反應完成後，將混合物用TBME稀釋且過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.134g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.46(9H,s),1.54(1H,m),1.72(1H,m),1.84(2H,m),2.95(1H,m),3.10(1H,m),3.20(1H,m),3.45(1H,m),3.85(1H,br s),4.90(1H,br s),7.14(1H,dd),7.21(1H,m),8.09(1H,dd),8.30(1H,d)。
b)(R)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺鹽酸鹽
將亞硫醯氯(0.30ml，4.11mmol)逐步添加至實施例137(a)之化合物(0.134g，0.483mmol)與甲醇(2.5ml)之經冷卻混合物中。在室溫下攪拌混合物直至起始物質已反應。濃縮混合物獲得0.128g標題化合物。產物原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.55-1.72(2H,m), 1.83(1H,m),1.99(1H,m),3.19(1H,m),3.33(2H,m),3.64(1H,m),3.88(1H,m),7.80(1H,dd),8.01(1H,dd),8.18(1H,d),8.34(3H,br s),8.47(1H,d)。
c)(R)-4-((1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在100℃下攪拌實施例137(b)之化合物(0.128g，0.599mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.10g，0.529mmol)及DIPEA(0.40ml，2.296mmol)於無水DMSO(5ml)中之混合物。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用TBME萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得55mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.77(2H,m),1.90(2H,m),3.15(2H,m),3.23(1H,m),3.42(1H,dd),3.80(1H,m),5.00(1H,d),6.74(1H,dd),6.90(1H,d),7.20(2H,m),7.56(1H,d),8.16(1H,dd),8.33(1H,dd)。
d)(R)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在N2下，在乾燥燒瓶中稱重氫化鈉(10mg，0.250mmol；礦物油中60%分散液)。添加無水DMF(1.5ml)且使懸浮液冷卻至0-5℃。添加含實施例137(c)之化合物(50mg，0.144mmol)的無水DMF(2.0ml)且在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加碘乙烷(25μl，0.318mmol)且使混合物升溫至室溫且攪拌直至反應完成。接著，將混合物用水與NaHCO3飽和水溶液之混合物稀釋且用TBME萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得22mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.76(1H,m),1.88(1H,m),2.00(1H,m),2.07(1H,m),2.74(1H,dt),2.79(1H,t),3.47(2H,m),3.68(2H,m),3.98(1H,m),6.87(1H,dd),7.02(1H,d),7.18(2H,m),7.60(1H,d),8.13 (1H,dd),8.31(1H,m)。
實施例138.
(S)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
根據實施例137(c)之程序，以含(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.00mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)-苯甲腈(0.756g，4.00mmol)及DIPEA(2.0ml，11.48mmol)之無水DMSO(10ml)作為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化獲得0.872g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.47(9H,s),1.94(1H,m),2.24(1H,m),3.30(1H,m),3.50(1H,m),3.71(1H,m),4.09(1H,m),4.68(1H,d),6.71(1H,dd),6.88(1H,d),7.58(1H,d)。
b)(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在N2下，在燒瓶中，用戊烷洗滌氫化鈉(0.157g，3.92mmol；礦物油中60%分散液)。添加無水DMF(5ml)且使懸浮液冷卻至0-5℃。添加含實施例138(a)之化合物(0.872g，2.452mmol)的無水DMF(5ml)且在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加碘乙烷(0.40ml，5.00mmol)，且在室溫下攪拌混合物3.5小時。將混合物用水及NaHCO3飽和水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.89g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.48(9H,s),2.07(1H,m),2.20(1H,m),3.27(1H,m),3.41(3H,m),3.64(2H,m),4.39(1H,br s),6.86(1H,dd),7.01(1H,d),7.60(1H,d)。
c)(S)-4-(乙基(吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將亞硫醯氯(0.70ml，9.59mmol)逐份添加至實施例138(b) 之化合物(0.89g，2.327mmol)與甲醇(10ml)之經冷卻混合物中。在室溫下攪拌混合物直至反應完成。濃縮混合物且將殘餘物溶解於水中，用2M NaOH鹼化且用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.349g標題化合物。產物原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),2.12(1H,m),2.33(1H,m),3.10(1H,dd),3.31 81H,m),3.45-3.57(4H,m),4.59(1H,m),6.91(1H,dd),7.05(1H,d),7.63(1H,d)。
d)(S)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(a)之程序，以實施例138(c)之化合物及3-溴吡啶為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.123g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),2.28(1H,m),2.41(1H,m),3.38(1H,m),3.48(2H,m),3.61(2H,m),4.62(1H,m),6.87(1H,ddd),6.91(1H,dd),7.06(1H,d),7.15(1H,dd),7.60(1H,d),8.03(2H,m)。
實施例139.
(S)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實施例138(a)之程序，以(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.801g，4.00mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化獲得1.08g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.44(9H,s),1.62(2H,m),1.75(1H,m),1.98(1H,m),3.13(1H,dd),3.26(1H,m),3.50(1H,m),3.58(1H,m),3.84(1H,dd),4.52(1H,br s),6.73(1H,dd),6.86(1H,d),7.57(1H,d)。
b)(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實施例138(b)之程序，以實施例139(a)之化合物 (1.08g，2.92mmol)為起始物質，製備化合物。粗產物(0.958g)原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3H,t),1.47(9H,s),1.64(1H,m),1.85(1H,m),1.92(1H,m),2.03(1H,m),2.78(2H,m),3.51(2H,m),3.76(1H,m),4.07(2H,d),7.08(1H,dd),7.13(br s),7.69(1H,d)。
c)(S)-4-(乙基(哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽
根據實施例137(b)之程序，以實施例139(b)之化合物(0.958g)為起始物質且使用4mol當量亞硫醯氯，製備化合物。藉由用***濕磨純化粗產物獲得0.805g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.10(3H,t),1.79-1.97(4H,m),2.83(1H,m),3.01(1H,m),3.12(1H,m),3.29(1H,m),3.47(2H,m),4.27(1H,m),7.16(2H,m),7.85(1H,d),8.95(1H,br s),9.10(1H,br s)。
d)(S)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在室溫下，攪拌實施例139(c)之化合物(83mg，0.25mmol)、3-溴吡啶(26μl，0.275mmol)、DIPEA(45μl，0.258mmol)與無水甲苯(2.5ml)之混合物15分鐘。接著添加Pd2(dba)3(11mg，0.013mmol)、外消旋-BINAP(16mg，0.025mmol)及第三丁醇鈉(34mg，0.35mmol)且在80℃下繼續攪拌。反應完成後，將混合物用TBME稀釋且過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析法純化粗產物獲得59mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.77(1H,dq),1.89(1H,m),2.01(1H,m),2.08(1H,m),2.75(1H,dt),2.79(1H,t),3.48(2H,m),3.68(2H,m),3.98(1H,m),6.87(1H,dd),7.02(1H,d),7.18(2H,m),7.60(1H,d),8.13(1H,dd),8.31(1H,d)。
實施例140.
(S)-4-(乙基(1-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例139(c)之化合物及3-溴-5-甲氧基吡啶為起始物質，製備化合物。獲得59mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.72-1.93(2H,m),2.00(1H,m),2.07(1H,m),2.75(1H,dt),2.79(1H,t),3.47(2H,m),3.67(2H,m),3.84(3H,s),3.97(1H,m),6.69(1H,m),6.87(1H,dd),7.02(1H,d),7.60(1H,d),7.85(1H,d),7.95(1H,d)。
實施例141.
(S)-4-(乙基(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例139(c)之化合物及5-溴-2-甲氧基吡啶為起始物質，製備化合物。獲得21mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.70(1H,dq),1.88(1H,m),2.02(2H,m),2.64(1H,dt),2.68(1H,t),3.45(4H,m),3.89(3H,s),4.01(1H,m),6.68(1H,d),6.87(1H,dd),7.01(1H,d),7.27(1H,dd),7.59(1H,d),7.80(1H,d)。
實施例142.
(S)-5-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-基)菸鹼腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例139(c)之化合物及5-溴吡啶-3-甲腈為起始物質，製備化合物。獲得19mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.84(2H,m),2.10(2H,m),2.81(1H,dt),2.86(1H,t),3.48(2H,m),3.72(2H,m),3.97(1H,m),6.87(1H,dd),7.01(1H,d),7.33(1H,m),7.62(1H,d),8.33(1H,d),8.48(1H,d)。
實施例143.
(R)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(R)-(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例137(a)之程序，以(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.466g，2.50mmol)及3-溴吡啶(0.241ml，2.50mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化獲得0.263g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.46(9H,s),1.97(1H,m),2.30(1H,m),3.18(1H,dd),3.35(1H,m),3.45(1H,m),3.58(1H,dd),4.38(1H,br s),4.71(1H,br s),6.81(1H,dd),7.12(1H,dd),7.98(2H,m)。
b)(R)-1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
根據實施例137(b)之程序，以實施例143(a)之化合物(0.263g，0.999mmol)為起始物質，製備化合物。藉由用***濕磨純化粗產物獲得0.217g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：2.21(1H,m),2.34(1H,m),3.46(2H,m),3.60(1H,m),3.67(1H,m),3.99(1H,br s),7.65(1H,dd),7.78(1H,dd),8.10(1H,d),8.13(1H,d),8.51(3H,br s)。
c)(R)-4-((1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(b)之程序，以實施例143(b)之化合物(0.217g，1.087mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.166g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.13(1H,m),2.43(1H,m),3.31(dd),3.44(1H,m),3.54(1H,m),3.71(1H,dd),4.31(1H,m),4.80(1H,d),6.75(1H,dd),6.84(1H,ddd),6.91(1H,d),7.14(1H,dd),7.61(1H,d),8.01(2H,d)。
d)(R)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(b)之程序，以實施例143(c)之化合物(0.166g，0.50mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.123g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),2.27(1H,m),2.41(1H,m),3.39(2H,m),3.48(2H,m),3.62(2H,m),4.61(1H,m),6.89(2H,m),7.05(1H,d),7.16(1H,dd),7.62(1H,d),8.04(2H,m)。
實施例144.
(S)-4-(乙基(1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例139(c)之化合物及3-溴-5-氟吡啶為起始物質，製備化合物。獲得17.8mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.83(2H,m),2.02(1H,m),2.09(1H,m),2.78(1H,dt),2.83(1H,t),3.47(2H,m),3.70(2H,m),3.96(1H,m),6.87(2H,m),7.01(1H,d),7.62(1H,d),7.98(1H,br s),8.12(1H,br s)。
實施例145.
(S)-4-(乙基(1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例139(c)之化合物及3-溴-5-(三氟甲基)吡啶為起始物質，製備化合物。獲得48.6mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3H,t),1.85(2H,m),2.03-2.13(2H,m),2.82(1H,dt),2.86(1H,t),3.49(2H,m),3.71(1H,m),3.77(1H,m),3.98(1H,m),6.88(1H,dd),7.02(1H,d),7.31(1H,m),7.61(1H,d),8.36(1H,m),8.46(1H,d)。
實施例146.
(R)-4-(乙基(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲 基)苯甲腈
a)(R)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實施例138(a)之程序，以(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.602g，8.00mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化獲得1.853g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.44(9H,s),1.62(2H,m),1.75(1H,m),1.98(1H,m),3.13(1H,dd),3.26(1H,m),3.50(1H,m),3.58(1H,m),3.84(1H,d),4.52(1H,br s),6.73(1H,dd),6.86(1H,br s),7.57(1H,d)。
b)(R)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實施例138(b)之程序，以實施例146(a)之化合物(1.853g，5.02mmol)為起始物質，製備化合物。粗產物(1.97g)原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.48(9H,s),1.64(1H,m),1.75(1H,m),1.85(1H,m),2.04(1H,m),2.68(2H,m),3.42(2H,m),3.65(1H,m),4.15(2H,br s),6.88(1H,dd),7.01(1H,d),7.60(1H,d)。
c)(R)-4-(乙基(哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽
根據實施例137(b)之程序，以實施例146(b)之化合物(1.97g)為起始物質且使用4.3mol當量亞硫醯氯，製備化合物。藉由用***濕磨純化粗產物獲得1.23g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.11(3H,t),1.90(4H,m),2.84(1H,m),3.01(1H,m),3.09(1H,m),3.27(2H,m),3.48(2H,m),4.34(1H,m),7.18(2H,m),7.84(1H,d),9.27(2H,br s)。
d)(R)-4-(乙基(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物 及3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(WO 2012152983)為起始物質，製備化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.79(1H,m),1.87(1H,m),2.01(1H,m),2.09(1H,m),2.77(1H,dt),2.81(1H,t),3.47(2H,m),3.67(1H,m),3.72(1H,m),3.96(1H,m),4.39(2H,q),6.76(1H,t),6.87(1H,dd),7.01(1H,d),7.61(1H,d),7.84(1H,d),8.05(1H,d)。
實施例147.
(R)-4-(乙基(1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物及3-溴-5-甲基吡啶為起始物質，製備化合物。獲得48mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.76(1H,m),1.87(1H,m),2.00(1H,m),2.07(1H,m),2.29(3H,s),2.72(1H,dt),2.76(1H,t),3.47(2H,m),3.66(2H,m),3.97(1H,m),6.87(1H,dd),7.01(2H,m),7.60(1H,d),7.98(1H,d),8.12(1H,d)。
實施例148.
(R)-4-(乙基(1-(4-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物及3-溴-4-甲基吡啶為起始物質，製備化合物。獲得57mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.75(1H,dt),1.88(1H,m),2.00(1H,m),2.08(1H,m),2.35(3H,s),2.75(1H,t),2.79(1H,dt),3.17(2H,m),3.47(2H,m),4.03(1H,m),6.86(1H,dd),7.04(1H,d),7.09(1H,d),7.59(1H,d),8.21(1H,d),8.27(1H,s)。
實施例149.
(R)-4-(乙基(1-(哌-2-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用微波反應器將實施例146(c)之化合物(83mg，0.25mmol)、2-氯吡(25μl，0.275mmol)及DIPEA(0.10ml，0.575mmol)於無水DMSO(1.5ml)中之混合物首先在130℃下加熱1小時，且接著在190℃下加熱2小時。將混合物用水稀釋且用TBME萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得26mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.74(1H,m),1.94(2H,m),2.11(1H,m),2.83(1H,t),3.00(1H,dt),3.49(2H,m),3.82(1H,m),4.20(1H,m),4.60(1H,m),6.93(1H,dd),7.21(1H,d),7.60(1H,d),7.88(1H,d),8.09(1H,m),8.19(1H,s)。
實施例150.
4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-側氧基環戊-1-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例133(a)之程序，以1,3-環戊二酮(7.36g，75mmol)及4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(13.96g，75mmol)為起始物質製備化合物，獲得19.32g標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )：2.47(2H,m),2.90(2H,m),5.76(1H,t),7.62(1H,br s),7.63(1H,dd),7.97(1H,m)。
b)4-(乙基(3-側氧基環戊-1-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例133(b)之程序，以實施例150(a)之化合物(3.33g，12.5mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得2.51g標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )：1.22(3H,t),2.43(2H,m),2.69(2H,m),3.86(2H,q),5.14(1H,s),7.81(1H,dd),7.96(1H,d),8.12(1H,d)。
c)4-(乙基(3-羥基環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將硼氫化鈉(0.777g，20.53mmol)逐步添加至實施例150(b)之化合物(3.02g，10.26mmol)與乙醇(55ml)之混合物中。在40℃下攪拌(2小時)後，添加第二批硼氫化鈉(0.777g，20.53mmol)且繼續攪拌(2小時)。接著，添加第三批硼氫化鈉(0.777g，20.53mmol)且在室溫下繼續攪拌隔夜且在40℃下攪拌8小時。藉由添加水中止反應且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得1.61g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=299.23(M+1)+。
d)4-(乙基(3-側氧基環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例133(d)，以實施例150(c)之化合物(1.79g，6.00ml)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.826g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),2.08(1H,m),2.28-2.44(3H,m),2.53(1H,m),2.65(1H,dd),3.44(2H,m),4.48(1H,m),6.88(1H,dd),7.02(1H,d),7.62(1H,d)。
e)4-(乙基(3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例133(e)之程序，以實施例150(d)之化合物(0.826g，2.79mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.742g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=607.42(M+1)+。
f)4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例133(f)之程序，以實施例150(d)之化合物(0.742g，1.223mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得87mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),2.65(1H,m),2.77(1H,m),2.94(1H,m),3.06(1H,m),3.47(2H,q),4.70(1H,m),6.15(1H,br s),6.80(1H,dd),7.55(1H,d),7.66(1H,s).LC-MS：m/z=347.03(M+1)+。
實施例151.
(R)-4-(乙基(1-(4-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物及3-溴-4-氟吡啶為起始物質，製備化合物。獲得33mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.79(1H,m),1.93(1H,m),2.03(1H,m),2.11(1H,m),2.72(1H,t),2.83(1H,dt),3.39-3.55(4H,m),4.04(1H,m),6.90(1H,dd),7.00(1H,dd),7.06(1H,d),7.61(1H,d),8.24(1H,dd),8.27(1H,d)。
實施例152.
(R)-4-(乙基(1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)，以實施例146(c)之化合物及5-溴嘧啶為起始物質，製備化合物。獲得42mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.80(1H,m),1.89(1H,m),2.08(2H,m),2.79(1H,dt),2.83(1H,t),3.48(2H,q),3.71(2H,m),3.99(1H,m),6.87(1H,dd),7.02(1H,dd),7.62(1H,d),8.38(2H,s),8.73(1H,s)。
實施例153.
(S)-4-(乙基(1-(5-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例138(d)，以實施例138(c)之化合物及3-溴-5- 甲基吡啶為起始物質，製備化合物。獲得47mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),2.26(1H,m),2.30(3H,s),2.40(1H,m),3.37(2H,m),3.47(2H,m),3.60(2H,m),4.60(1H,m),6.68(1H,m),6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.61(1H,d),7.85(1H,d),7.88(1H,s)。
實施例154.
(S)-4-(乙基(1-(4-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例138(d)之程序，以實施例138(c)之化合物及3-溴-4-甲基吡啶為起始物質，製備化合物。獲得39mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t),2.16(1H,m),2.33(3H,s),2.40(1H,m),3.29(1H,m),3.35-3.44(2H,m),3.49(1H,dt),3.59(2H,m),4.55(1H,m),6.93(1H,dd),7.05(1H,dd),7.08(1H,d),7.61(1H,d),8.15(1H,d),8.20(1H,s)。
實施例155.
(R)-4-(甲基(1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(R)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實施例138(b)之程序，以實施例146(a)之化合物(0.223g，0.604mmol)及碘甲烷(80μl，1.285mmol)為起始物質，製備化合物。粗產物(0.223g)原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.48(9H,s),1.63(1H,m),1.75(1H,m),1.83(1H,m),1.97(1H,m),2.66(1H,m),2.75(1H,m),2.85(3H,s),3.66(1H,m),4.13(2H,br s),6.90(1H,dd),7.03(1H,d),7.61(1H,d)。
b)(R)-4-(甲基(哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽
根據實施例137(b)之程序，以實施例155(a)之化合物 (0.223g)為起始物質且使用3.93mol當量亞硫醯氯，製備化合物。藉由用***濕磨純化粗產物獲得0.109g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.87(4H,m),2.81(1H,m),2.92(3H,s),3.05(1H,t),3.12(1H,m),3.28(1H,m),4.32(1H,m),7.19(2H,m),7.86(1H,d),9.19(2H,br s)。
c)(R)-4-(甲基(1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例155(b)之化合物(54mg，0.17mmol)及3-溴-5-甲基吡啶(22μl，0.187mmol)為起始物質，製備化合物。獲得43mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.78(1H,m),1.86(1H,m),1.99(1H,m),2.29(3H,s),2.73(1H,dt),2.84(1H,t),3.00(3H,s),3.66(2H,m),3.99(1H,m),6.90(1H,dd),7.00(1H,br s),7.03(1H,d),7,61(1H,d),7.97(1H,s),8.12(1H,d)。
實施例156.
4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(吡啶-3-基)環戊-2-烯酮
在N2下，將溴化異丙基鎂(13.3ml，13.3mmol，THF中1M)添加至3-碘吡啶(2.73g，13.3mmol)於無水DCM(30ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物4小時。逐步添加3-甲氧基環戊-2-烯酮(1.121g，10.0mmol)於無水THF(4.5ml)中之溶液且在室溫下在N2下攪拌混合物48小時。添加水及飽和NH4Cl中止反應。用乙酸乙酯萃取混合物，將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.369g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.63(2H,m),3.08(2H,m),6.65(1H,t),7.41(1H,dd),7.93(1H,dt),8.70(1H,dd),8.92(1H,d)。
b)3-(吡啶-3-基)環戊-2-烯醇
將七水合氯化鈰(1.143g，3.07mmol)添加至實施例156(a)之化合物(0.444g，2.79mmol)於甲醇(12ml)中之溶液中。將混合物冷卻至0-5℃。逐步添加硼氫化鈉(0.127g，3.35mmol)且攪拌混合物。反應完成後，藉由添加水中止反應。蒸發甲醇且將殘餘物用水及飽和NH4Cl稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.523g標題化合物，其原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.58(1H,m),1.91(1H,m),2.50(1H,m),2.68(1H,m),2.93(1H,m),5.05(1H,m),6.31(1H,q),7.27(1H,m),7.75(1H,m),8.51(1H,dd),8.74(1H,m)。
c)3-(3-疊氮基環戊-1-烯-1-基)吡啶
將實施例156(b)之化合物(0.523g，2.79mmol)於甲苯-THF(1：1，14ml)中之混合物冷卻至0-5℃且用二苯基磷醯基疊氮化物(1.05ml，4.87mmol)及DBU(0.80ml，5.31mmol)處理。在熔融冰浴中攪拌混合物隔夜。用水及甲苯稀釋混合物且過濾。將濾液用2M HCl酸化。使用2M NaOH使水相呈鹼性且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.353g標題化合物，其原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.12(1H,m),2.49(1H,m),2.75(1H,m),2.95(1H,m),4.59(1H,m),6.26(1H,d),7.29(1H,dd),7.76(1H,d),8.54(1H,d),8.74(1H,d)。
d)3-(吡啶-3-基)環戊-2-烯胺
在燒瓶中稱重聚合物支撐之三苯基膦(0.358g，1.074mmol；3mmol/g)。添加甲醇(5ml)及溶解於甲醇(1ml)中的實施例156(c)之化合物(0.10g，0.537mol)。在65℃下攪拌混合物。反應完成後，過濾經 冷卻之混合物且用甲醇洗滌固體材料。濃縮濾液獲得78mg標題化合物，其原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.65(1H,m),2.50(1H,m),2.66(1H,m),2.84(1H,m),4.17(1H,m),6.22(1H,m),7.26(1H,dd),7.72(1H,dt),8.47(1H,dd),8.69(1H,d)。
e)4-((3-(吡啶-3-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以實施例156(d)之化合物(0.25g，1.482g)及4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.28g，1.482mmol)為起始物質製備化合物。獲得0.288g標題化合物且原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.90(1H,m),2.63(1H,m),2.82(1H,m),2.94(1H,m),4.56(1H,d),4.80(1H,m),6.26(1H,m),6.75(1H,dd),6.90(1H,d),7.30(1H,dd),7.59(1H,d),7.75(1H,dt),8.55(1H,dd),8.74 81H,d)。
f)4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例156(d)之化合物(0.278g，0.844mmol)及碘乙烷(0.15ml，1.874mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.183g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.88(1H,m),2.65(1H,m),2.83(1H,m),2.97(1H,m),3.41(2H,m),5.15(1H,m),6.24(1H,m),6.87(1H,dd),7.04(1H,d),7.32(1H,dd),7.60(1H,d),7.77(1H,dt),8.56(1H,dd),8.77(1H,d)。
實施例157.
順-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例134之程序，以實施例156之化合物(61mg，0.171mmol)為起始物質，製備化合物。在50℃下，使用1巴氫氣壓力，1ml/min 之流動速率及一個還原週期，進行還原。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得29mg標題化合物(95%，順式非對映異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.77-1.94(3H,m),2.26(2H,m),2.43(1H,m),3.18(1H,m),3.45(2H,m),4.36(1H,m),6.85(1H,dd),7.01(1H,d),7.26(1H,m),7.58(2H,m),8.49(1H,dd),8.55(1H,d)。
實施例158.
(S)-2-氯-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)苯甲腈
a)(S)-(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例137(a)之程序，以(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.373g，2.00mmol)及3-溴吡啶(0.212ml，2.20mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.255g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.46(9H,s),1.97(1H,m),2.31(1H,m),3.18(1H,dd),3.35(1H,m),3.45(1H,m),3.58(1H,dd),4.38(1H,br s),4.71(1H,br s),6.81(1H,dd),7.12(1H,dd),7.98(2H,m)。
b)(S)-1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
根據實施例137(b)之程序，以實施例158(a)之化合物(0.255g，0.968mmol)為起始物質，製備化合物。藉由用***濕磨純化粗產物獲得0.181g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：2.18(1H,m),2.35(1H,m),3.38(1H,m),3.46(1H,dd),3.58(1H,m),3.66(1H,dd),4.00(1H,br s),7.64(1H,dd),7.77(1H,dd),8.10(1H d),8.14(1H,d),8.43(3H,br s)。
c)(S)-2-氯-4-((1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以實施例158(b)之化合物 (0.181g，0.906mmol)及2-氯-4-氟苯甲腈(0.155g，0.997mmol)為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得54mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.13(1H,m),2.36(1H,m),3.27(1H,dd),3.39(1H,dt),3.47(1H,m),3.66(1H,dd),4.24(1H,m),5.35(1H,d),6.54(1H,dd),6.69(1H,d),6.76(1H,dd),7.08(1H,dd),7.40(1H,d),7.93(1H,d)。
d)(S)-2-氯-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例158(c)之化合物(54mg，0.181mmol)及碘乙烷(32μl，0.401mmol)為起始物質，製備化合物。藉由製備型HPLC純化粗產物獲得33mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),2.25(1H,m),2.39(1H,m),3.33(1H,dd),3.41(3H,m),3.59(2H,m),4.56(1H,m),6.68(1H,dd),6.81(1H,d),6.86(1H,dd),7.15(1H,dd),7.45(1H,d),8.02(2H,m)。
實施例159.
(R)-4-((1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及(R)-4-((1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在室溫下攪拌實施例146(c)之化合物(0.167g，0.50mmol)、2,4-二氯嘧啶(0.10g，0.673mmol)及DIPEA(0.30ml，1.725mmol)於甲醇(2.5ml)中之混合物3.5小時。蒸發甲醇且將殘餘物用水稀釋，且用乙 酸乙酯萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得158mg(R)-4-((1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.67(1H,m),1.89-2.03(2H,m),2.15(1H,m),2.85(1H,m),2.98,1H,m),3.48(2H,m),3.72(1H,m),4.23(1H,br s),4.65(1H,br s),6.44(1H,dd),7.01(1H,d),7.12(1H,dd),7.67(1H,d),8.09(1H,d)，及(R)-4-((1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3H,t),1.66(1H,m),1.93(2H,m),2.11(1H,m),2.85(2H,m),3.48(2H,m),3.68(1H,m),4.83(2H,m),6.56(1H,d),7.01(1H,d),7.11(1H,br s),7.62(1H,d),8.19(1H,d)。
實施例160.
(R)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物及4-溴-3-氟吡啶為起始物質，製備化合物。獲得51mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.86(2H,m),2.02(1H,m),2.12(1H,m),2.79(2H,m),3.46(2H,m),3.67(1H,m),3.77(1H,m),3,99(1H,m),6.75(1H,dd),6.89(1H,dd),7.05(1H,d),7.61(1H,d),8.18(1H,d),8.25(1H,d)。
實施例161.
(S)-4-(乙基(1-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例138(d)之程序，以實施例138(c)之化合物及3-溴-4-甲基吡啶為起始物質，製備化合物。藉由製備型HPLC純化後獲得35mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),2.26(1H,m),2.40 (1H,m),3.38(2H,m),3.47(2H,m),3.60(2H,m),4.61(1H,m),6.38(1H,t),6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.62(1H,d),7.69(1H,d),7.77(1H,d)。
實施例162.
(R)-4-(乙基(1-(嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將(R)-4-((1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈(實施例159)(77mg，0.188mmol)溶解於MeOH-乙酸乙酯(2：1，4ml)中且在H-Cube連續流氫化裝置(ThalesNano公司)中使用10% Pd/C催化劑濾芯氫化。在60℃下，使用1巴氫氣壓力，1ml/min之流動速率，進行還原。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物獲得42mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.69(1H,m),1.96(2H,m),2.13(1H,m),2.83(1H,t),2.96(1H,m),3.49(2H,m),3.72(1H,m),4.23(1H,d),4.75(1H,d),6.55(1H,d),6.94(1H,dd),7.16(1H,d),7.61(1H,d),8.24(1H,dd),8.63(1H,s)。
實施例163.
(S)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例138(d)之程序，以實施例138(c)之化合物及4-溴-3-氟吡啶為起始物質，製備化合物。藉由製備型HPLC純化後獲得29mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3H,t),2.23(1H,m),2.36(1H,m),3.48(2H,m),3.57(2H,m),3.82(2H,m),4.55(1H,m),6.48(1H,dd),6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.62(1H,d),8.09(1H,d),8.18(1H,d)。
實施例164.
(S)-4-(乙基(1-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例138(d)之程序，以實施例138(c)之化合物及4-溴-3-氟吡啶為起始物質，製備化合物。獲得35mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t),2.08(1H,m),2.39(1H,m),3.33(2H,dd),3.55(2H,m),3.61(1H,m),3.70(1H,dd),3.89(3H,s),4.51(1H,m),6.77(1H,d),6.92(1H,dd),7.10(1H,d),7.60(1H,d),8.00(1H,s),8.15(1H,d)。
實施例165.
(R)-4-(乙基(1-(4-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物及3-溴-4-甲氧基吡啶為起始物質，製備化合物。獲得32mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.76(2H,dt),1.93(1H,m),2.00(1H,m),2.08(1H,m),2.50(1H,t),2.80(1H,dt),3.45(3H,m),3.59(1H,m),3.91(3H,s),4.06(1H,m),6.78(1H,d),6.94(1H,dd),7.08(1H,d),7.60(1H,d),8.13(1H,s),8.23(1H,d)。
實施例166.
(R)-4-(乙基(1-(5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物及3-溴-5-甲氧基-4-甲基吡啶(如US 2006135447中製備)為起始物質，製備化合物。獲得71mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.74(1H,m),1.89(1H,m),1.99(1H,m),2.07(1H,m),2.20(3H,s),2.75(2H,q),3.16(2H,m),3.46(2H,m),3.91(3H,s),4.03(1H,m),6.86(1H,dd),7.04(1H,d),7.58(1H,d),8.01(2H,d)。
實施例167.
(R)-4-((1-(4-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-溴-4-乙氧基吡啶1-氧化物
用乙醇鈉(1.28ml，3.43mmol，EtOH中21w-%溶液)處理3-溴-4-硝基吡啶1-氧化物(0.50g，2.283mmol)於EtOH(15ml)中之混合物。在室溫下攪拌混合物。反應完成後，濃縮混合物且用鹽水稀釋。用DCM萃取混合物。將經合併之有機萃取物乾燥，過濾且蒸發獲得0.408g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.51(3H,t),4.16(2H,q),6.74(1H,d),8.10(1H,dd),8.36(1H,d)。LC-MS：m/z=218.20(M+1)+。
b)3-溴-4-乙氧基吡啶
將三氯化磷(0.30ml，3.44mmol)逐滴添加至實施例167(a)之化合物(0.408g，1.871mmol)於無水氯仿(5ml)中之混合物中。在60℃下攪拌混合物。反應完成後，添加冰且用Na2CO3溶液中和混合物。用DCM萃取混合物。將經合併之有機萃取物乾燥，過濾且蒸發獲得0.317g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.51(3H,t),4.18(2H,q),6.79(1H,d),8.37(1H,d),8.58(1H,s)。LC-MS：m/z=201.55(M+1)+。
c)(R)-4-((1-(4-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例167(b)之化合物及(R)-4-(乙基(哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽為起始物質，製備化合物。在製備型HPLC後獲得42mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.45(3H,t),1.75(1H,dq),1.94(2H,m),2.05(1H,m),2.59(1H,t), 2.77(1H,dt),3.44(3H,m),3.59(1H,m),4.11(1H,m),4.14(2H,q),6.75(1H,dd),6.93(1H,dd),7.05(1H,d),7.58(1H,d),8.13(1H,s),8.20(1H,d)。
實施例168.
(R)-4-((1-(3-氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物及4-溴-3-氯吡啶為起始物質，製備化合物。獲得62mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.79(1H,dq),1.93(1H,m),2.02(1H,m),2.11(1H,m),2.66(1H,t),2.77(1H,dt),3.46(3H,m),3.69(1H,m),4.08(1H,m),6.85(1H,d),6.91(1H,dd),7.11(1H,d),7.60(1H,d),8.33(1H,d).,8.43(1H,s)。
實施例169.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1H-咪唑-1-基)環戊-2-烯酮
如Kashima等人，Synthesis 1980,880中所述，以3-氯環戊-2-烯酮(4.98g，42.7mmol)及咪唑(5.82g，85.0mmol)為起始物質製備化合物，反應時間為48小時。獲得3.2g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.66(2H,m),3.12(2H,m),6.13(1H,m),7.24(1H,s),7.28(1H,m),7.94(1H,s)。
b)3-(1H-咪唑-1-基)環戊-2-烯醇
根據實施例156(b)之程序，以實施例169(a)之化合物(0.50g，3.37mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.324g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.97(1H,m),2.50(1H,m),2.70(1H,m),2.95(1H,m),3.06(1H,br s),5.02(1H,m),5.77(1H,m),7.09(1H,s),7.16(1H,s),7.69(1H,s)。
c)1-(3-疊氮基環戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑
根據實施例156(c)之程序，以含實施例169(b)之化合物(0.324g，2.157mmol)的DCM為起始物質，製備化合物。反應完成後，蒸發多數溶劑且藉由急驟層析法純化殘餘物獲得0.265g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.14(1H,m),2.53(1H,m),2.80(1H,m),3.01(1H,m),4.59(1H,m),5.73(1H,m),7.13(1H,s),7.19(1H,s),7.73(1H,s)。
d)3-(1H-咪唑-1-基)環戊-2-烯胺鹽酸鹽
根據實施例156(c)之程序，以實施例169(c)之化合物(0.265g，1.513mmol)為起始物質，製備化合物。將粗胺溶解於2-丙醇(3ml)中且用鹽酸(0.47ml，1.88mmol，二中4M)處理。將沈澱之固體過濾，用冰冷之2-丙醇洗滌且真空乾燥獲得0.162g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：2.04(1H,m),2.46(1H,m),2.86(1H,m),3.10(1H,m),4.38(1H,br s),6.28(1H,s),7.75(1H,s),8.21(1H,s),8.43(3H,br s),9.35(1H,s)。
e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以實施例169(d)之化合物(0.16g，0.862mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.134g標題化合物且原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.95(1H,m),2.67(1H,m),2.88(1H,m),3.00(1H,m),4.69(1H,d),4.78(1H,m),5.73(1H,m),6.74(1H,dd),6.89(1H,d),7.14(1H,s),7.18(1H,m),7.59(1H,d),7.73(1H,s)。
f)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例169(e)之化合物(0.13g，0.408mmol)為起始物質，製備化合物。在製備型HPLC後獲得26mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),1.91(1H,m),2.68(1H, m),2.89(1H,m),3.02(1H,m),3.42(1H,m),5.16(1H,m),5.68(1H,m),6.86(1H,dd),7.03(1H,d),7.16(1H,s),7.22(1H,s),7.60(1H,d),7.76(1H,s)。
實施例170.
(S)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例139(c)之化合物及4-溴-3-氟吡啶為起始物質，製備化合物。在製備型HPLC後獲得37mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.83(1H,m),1.90(1H,m),2.01(1H,m),2.12(1H,m),2.79(2H,m),3.46(2H,m),3.67(1H,m),3.77(1H,m),3.99(1H,m),6.75(1H,dd),6.89(1H,dd),7.05(1H,d),7.62(1H,d),8.18(1H,d),8.25(1H,d)。
實施例171.
(R)-4-(乙基(1-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例139(d)之程序，以實施例146(c)之化合物及3-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(WO 2012015723)為起始物質，製備化合物。獲得39mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.74(1H,dq),1.88(1H,m),1.99(1H,m),2.07(1H,m),2.81(2H,m),3.46(2H,m),3,46(3H,s),4.01(1H,m),4.54(2H,s),6.86(1H,dd),7.02(1H,dd),7.39(1H,d),7.59(1H,d),8.36(1H,s),8.37(1H,d)。
實施例172.
(R)-3-氯-5-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)(2-氰基吡啶)
a)(R)-3-氯-5-((1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)(2-氰基吡啶)
根據實施例137(c)之程序，以(R)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.155g，0.831mmol)及5-溴-3-氯(2-氰基吡啶)(0.181g，0.831mmol)為起始物質製備化合物，獲得28mg不純標題化合物。LC-MS：m/z=313.33(M+1)+。
b)(R)-3-氯-5-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)胺基)(2-氰基吡啶)
根據實施例137(d)之程序，以實施例172(a)之化合物(28mg，0.089mmol)為起始物質，製備化合物。在製備型HPLC後獲得2.3mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.76(1H,dq),1.88(1H,m),2.04(2H,m),2.74(1H,dt),2.80(1H,t),3.47(2H,q),3.67(2H,m),3.93(1H,m),6.99(1H,d),7.19(2H,t),8.11(1H,d),8.15(1H,t),8.31(1H,br s)。
實施例173.
4-(乙基(3-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
a)3-疊氮基環戊-2-烯酮
用疊氮化鈉(1.12g，17.23mmol)處理3-氯環戊-2-烯酮(1.0g，8.58mmol)於DMF(5ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用水稀釋且用TBME及DCM萃取。將經合併之有機萃取物乾燥，過濾且蒸發。過濾粗產物獲得0.514g不穩定標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.55(2H,m),2.70(2H,m),5.78(1H,m)。
b)3-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)環戊-2-烯酮
在室溫下攪拌實施例173(a)之化合物(0.23g，1.663mmol)及1-(三苯基亞磷烷基)丙-2-酮(0.529g，1.663mmol)於DCM(5ml)中之混合物48小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析法純化殘餘物獲得0.527g混合 物，其藉由NMR分析含有46%標題化合物及54%三苯基膦氧化物。標題化合物之1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.53(3H,d),2.65(2H,m),3.48(2H,m),6.27(1H,t),7.59(1H,br s)。
c)3-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)環戊-2-烯醇
根據實施例156(b)之程序，以實施例173(b)之化合物(0.519g，1.463mmol；藉由NMR量測純度46%)為起始物質製備化合物，獲得0.509g標題化合物，其經三苯基膦氧化物污染。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.94(1H,m),2.10(1H,d),2.45(3H,d),2.52(1H,m),3.06(1H,m),3.25(1H,m),5.10(1H,br s),5.93(1H,m),7.48(1H,s)。LC-MS：m/z=166.34(M+1)+。
d)1-(3-疊氮基環戊-1-烯-1-基)-5-甲基-1H-1,2,3-***
根據實施例156(c)，以實施例173(c)之化合物(0.493g，1.313mmol；藉由NMR量測純度44%)為起始物質，使用DCM作為溶劑，製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.118g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.14(1H,m),2.48(3H,d),2.53(1H,m),3.21(2H,m),4.65(1H,m),5.87(1H,m),7.50(1H,m)。
e)3-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)環戊-2-烯胺
根據實施例156(d)之程序，以實施例173(d)之化合物(0.118g，0.552mmol；藉由NMR量測純度89%)為起始物質，製備化合物。獲得98mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.60(2H,br s),1.70(1H,m),2.43(3H,s),2.53(1H,m),3.02(1H,m),3.19(1H,m),4.24(1H,m),5.84(1H,m),7.47(1H,s)。
f)4-((3-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)- 苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以實施例173(e)之化合物(98mg，0.531mmol；藉由NMR量測89%純度)為起始物質製備化合物，獲得98mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.95(1H,m),2.45(3H,s),2.66(1H,m),3.14(1H,m),3.27(1H,m),4.87(1H,m),4.97(1H,m),5.91(1H,m),6.77(1H,dd),6.93(1H,d),7.49(1H,s),7.58(1H,d)。
g)4-(乙基(3-(5-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例137(d)，以實施例173(f)之化合物(98mg，0.294mg)為起始物質製備化合物，在急驟層析法後獲得80mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.93(1H,m),2.48(3H,s),2.67(1H,m),3.19(1H,m),3.32(1H,m),3.46(2H,m),5.25(1H,m),5.87(1H,m),6.89(1H,dd),7.05(1H,d),7.53(1H,s),7.62(1H,d)。
實施例174.
4-(乙基(3-(3-氟吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(乙基(3-(3-氟吡啶-4-基)-3-羥基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
用溴化異丙基鎂(4.0ml，4.00mmol；THF中1M)處理3-氟-4-碘吡啶(0.78g，3.50mmol)於無水DCM(9ml)中之混合物。在室溫下攪拌混合物1.5小時後，添加4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.808g，2.50mmol)於無水DCM(8ml)中之溶液且在室溫下繼續攪拌隔夜。用飽和NH4Cl與水之混合物中止反應。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法用 DCM-甲醇洗提純化粗產物獲得0.357g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=407.75(M+1)+。
b)4-(乙基(3-(3-氟吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
如實施例132(h)中，使用實施例174(a)之化合物(0.286g，0.702mmol)作為起始物質製備化合物。獲得0.149g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t),1.94(1H,m),2.01(1H,m),2.53(3H,m),2.65(1H,m),3.47(2H,m),4.12(1H,m),6.23(1H,m),6.86(1H,dd),7.00(1H,d),7.18(1H,dd),7.58(1H,d),8.36(1H,d),8.41(1H,d)。
實施例175.
順-4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(對映異構體1)
a)順-4-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(對映異構體1)
如實施例137(c)中，以順-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己胺(對映異構體1)(0.135g，0.605mmol)為起始物質，製備化合物。獲得40mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(1H,m),1.37(1H,m),1.55(1H,m),1.99(2H,m),2.18(1H,m),2.31(1H,m),2.70(1H,m),3.32(3H,s),3.46(1H,m),3.63(2H,t),4.03(2H,t),4.69(1H,d),6.68(1H,dd),6.78(1H s),6.84(1H,d),7.50(1H,s),7.53(1H,d)。
b)順-4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(對映異構體1)
如實施例137(d)中，使用實施例175(a)之化合物(40mg， 0.102mmol)作為起始物質製備化合物。在急驟層析法後獲得25mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),1.42(1H,m),1.59(3H,m),1.89-2.09(4H,m),2.73(1H,m),3.30(3H,s),3.41(2H,q),3.62(2H,t),3.78(1H,m),4.02(2H,t),6.80(1H,dd),6.81(1H,s),6.95(1H,d),7.48(1H,s),7.57(1H,d)。
實施例176.
順-4-(乙基((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(對映異構體2)
如實施例175，以(順-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環己胺(對映異構體2)(0.115g，0.515mmol)(OG-110)為起始物質，製備化合物。獲得26mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),1.42(1H,m),1.59(3H,m),1.89-2.09(4H,m),2.73(1H,m),3.30(3H,s),3.41(2H,q),3.62(2H,t),3.78(1H,m),4.02(2H,t),6.80(1H,dd),6.81(1H,s),6.95(1H,d),7.48(1H,s),7.57(1H,d)。
實施例177.
順-4-((3-((1H-咪唑-1-基)甲基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈(對映異構體1)
如實施例175中，以順-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)環己胺二鹽酸鹽(對映異構體1)(0.180g，0.714mmol)為起始物質製備化合物。獲得25mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.96(1H,m),1.18(3H,t),1.45(2H,m),1.73(2H,m),1.90(4H,m),3.35(2H,q),3.67(1H,m),3.86(2H,d),6.74(1H,dd),6.89(2H,m),7.07(1H,s),7.43(1H,s),7.55(1H,d)。
實施例178.
反-4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例175之程序，以反-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊胺二鹽酸鹽(0.38g，1.347mmol)為起始物質，製備化合物。獲得78mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.82(2H,m),2.07(2H,m),2.26(2H,m),3.31(1H,m),3.33(3H,s),3.43(2H,q),3.62(2H,t),4.03(2H,t),4.38(1H,m),6.81(1H,dd),6.85(1H,s),6.97(1H,d),7.52(1H,s),7.56(1H,d)。
實施例179。
4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(乙基(3-(1-甲苯磺醯基-1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
在室溫下攪拌實施例150之化合物(0.30g，0.866mmol)、對甲苯磺醯氯(0.17g，0.892mmol)及TEA(0.125ml，0.896mmol)於無水DCM(5ml)中之混合物1小時。用DCM及水稀釋混合物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.34g標題化合物，其原樣用於下一步驟中。LC-MS：m/z=501.77(M+1)+。
b)4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
用四氟硼酸三乙基氧鎓(0.136g，0.713mmol)處理實施例179(a)之化合物(0.34g，0.679mmol)於無水DCM(7ml)中之溶液。在 室溫下攪拌混合物隔夜，且接著用甲醇(3ml)處理。攪拌30分鐘後，將混合物蒸發至乾燥。藉由急驟層析法純化殘餘物獲得呈氟硼酸鹽形式之產物。將鹽溶解於DCM中，用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.157g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),1.48(3H,t),2.70(1H,m),2.85(1H,m),3.00(1H,m),3.11(1H,m),3.46(2H,q),4.13(2H,q),4.67(1H,m),5.88(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.01(1H,s),7.51(1H,s),7.58(1H,d)。使用手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：正己烷+0.1% DEA，洗提劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑洗提：10% B，流動速率20ml/min，偵測300nm)分離對映異構體，獲得43.2mg第一洗提對映異構體(對映異構體1，rt 35min)及43mg第二洗提對映異構體(對映異構體2，rt 43min)。
實施例180.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4,4-二甲基環戊烷-1,3-二酮
用10% HCl水溶液(36.5ml，105mmol)處理3-異丁氧基-5,5-二甲基環戊-2-烯酮(2.13g，11.69mmol)(如US 4546194中製備)於THF(12ml)中之溶液且在室溫下攪拌9小時。蒸發甲醇且將殘餘物用鹽水稀釋，且用DCM萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.958g呈烯酮與烯醇形式之混合物形式的標題化合物。產物未經純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)烯醇形式：1.23(6H,s),2.47(2H,s),5.19(1H,s),9.92(1H,br s)。
b)3-氯-5,5-二甲基環戊-2-烯酮
在0-5℃下，用乙二醯氯(1.325ml，15.19mmol)於無水DCM(6ml)中之溶液處理實施例180(a)之化合物(0.958g，7.59mmol)於無水DCM(25ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物。用冰水及飽和NaHCO3中止反應。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得1.16g標題化合物，其原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.18(6H,s),2.72(2H,d),6.16(1H,t)。
c)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環戊-2-烯酮
在110℃下，如實施例169(a)中，以含實施例180(b)之化合物及咪唑(1.092g，16.04mmol)的甲苯(13ml)為起始物質製備化合物。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得1.06g標題化合物，其原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(6H,s),2.96(2H,d),6.03(1H,t),7.23(1H,m),7.28(1H,t),7.91(1H,s)。
d)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環戊-2-烯醇
如實施例156(b)中，以實施例180(c)之化合物(1.06g，6.02mmol)為起始物質製備化合物，獲得1.03g標題化合物，其原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.19(6H,s),2.51(1H,d),2.75(1H,dt),4.36(1H,br s),5.69(1H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,m),7.68(1H,s)。
e)1-(3-疊氮基-4,4-二甲基環戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑
如實施例156(c)中，使用實施例180(d)之化合物(0.376g，2.11mmol)作為起始物質製備化合物。藉由急驟層析法純化粗產物獲得 0.248g標題化合物(藉由NMR量測純度77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3H,s),1.28(3H,s),2.55(1H,d),2.78(1H,dt),4.02(1H,m),5.67(1H,m),7.13(1H,m),7.18(1H,t),7.69(1H,s)。
f)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環戊-2-烯胺
在65℃下攪拌實施例180(e)之化合物(0.58g，1.798mmol；純度63%)及三苯基膦(0.943g，3.60mmol)於甲醇(10ml)中之混合物直至反應完成。蒸發甲醇，將殘餘物用2M HCl酸化且用EtOAc洗滌水相。將水相用2M NaOH鹼化且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.231g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.11(3H,s),1.19(3H,s),2.55(1H,dt),2.65(1H,dt),3.61(1H,m),5.59(1H,m),7.08(1H,s),7.14(1H,s),7.65(1H,s)。
g)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
如實施例137(c)中，使用實施例180(f)之化合物(0.23g，1.298mmol)作為起始物質製備化合物。在急驟層析法後獲得0.284g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.15(3H,s),1.37(1H,s),2.60(1H,d),2.73(1H,dt),4.36(1H,m),5.00(1H,d),5.56(1H,m),6.76(1H,dd),6.93(1H,d),7.11(1H,s),7.15(1H,t),7.55(1H,d),7.64(1H,s)。
h)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例137(d)中，使用實施例180(g)之化合物(0.275g，0.794mmol)作為起始物質製備化合物。在製備型HPLC後獲得0.145g 標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.98(3H,s),1.19(3H,t),1.39(3H,s),2.62(1H,d),2.86(1H,dt),3.17-3.42(2H,m),4.67(1H,t),5.64(1H,m),6.85(1H,dd),7.02(1H,d),7.16(1H,s),m 7.21(1H,m),7.60(1H,d),7.74(1H,s)。使用手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpalk IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：正己烷+0.1% DEA，洗提劑B：EtOH+0.1% DEA，同溶劑洗提：10% B，流動速率20ml/min，偵測300nm)分離對映異構體，獲得54mg對映異構體1(rt 18min)及41mg對映異構體2(rt 22.1min)。
實施例181.
(R)-4-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-3-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以(R)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺鹽酸鹽(0.167g，0.50mmol)及2-溴-1,3,4-噻二唑(83mg，0.50mmol)為起始物質，製備化合物。獲得88mg標題化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t),1.87(2H,m),2.00(1H,m),2.12(1H,m),3.14(1H,m),3.19(1H,m),3.46(2H,m),3.92(2H,m),4.20(1H,m),6.96(1H,dd),7.07(1H,d),8.51(1H,s)。
實施例182.
4-((3-(2H-1,2,3-***-2-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(2H-1,2,3-***-2-基)環戊-2-烯酮
在80℃下攪拌3-氯環戊-2-酮(1.0g，8.58mmol)、2H-1,2,3-***(1.0ml，17.26mmol)、TEA(6.0ml，43.1mmol)及碳酸氫鉀(86mg，0.858mmol)於苯(5ml)中之混合物。反應完成後，用水及DCM稀釋反應混合物。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得1.10g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.68(2H,m), 3.31(2H,m),6.60(1H,t),7.92(2H,s)。
b)3-(2H-1,2,3-***-2-基)環戊-2-烯醇
根據實施例156(b)之程序，以實施例182(a)之化合物(1.08g，7.24mmol)為起始物質，製備化合物。獲得1.037g標題化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.98(1H,m),2.55(1H,m),2.96(1H,m),3.21(1H,m),5.08(1H,m),6.30(1H,m),7.74(2H,s)。
c)3-(2H-1,2,3-***-2-基)環戊醇
將實施例182(b)之化合物(0.151g，1.00mmol)溶解於MeOH(20ml)中且在H-Cube連續流氫化裝置(ThalesNano公司)中使用10% Pd/C催化劑濾芯氫化。在60℃下，使用10巴氫氣壓力，1ml/min之流動速率，進行還原。蒸發溶劑獲得0.152g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(藉由NMR量測比率70：30)。產物原樣用於下一步驟中。
d)2-(3-疊氮基環戊基)-2H-1,2,3-***
用甲烷磺醯氯(0.32ml，4.13mmol)於無水DCM(3ml)中之溶液處理實施例182(c)之化合物(0.426g，2.78ml)及TEA(0.58ml，4.16mmol)於無水DCM(25ml)中之經冷卻混合物且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NH4Cl、水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.594g甲烷磺酸3-(2H-1,2,3-***-2-基)環戊酯。將此材料溶解於DMSO(8ml)中且用疊氮化鈉(0.334g，5.14mmol)處理且在60℃下攪拌。反應完成後，用水稀釋經冷卻之混合物且用TBME萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.377g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。產物原樣用於下一步驟中。
e)3-(2H-1,2,3-***-2-基)環戊胺鹽酸鹽
根據實施例156(d)之程序，以實施例182(d)之化合物(0.377g，2.12mmol)為起始物質，製備化合物。將粗產物溶解於2-丙醇(3ml)中且用鹽酸(0.822ml，3.29mmol；二中4M)處理獲得膠狀材料，將其用***濕磨獲得0.173g呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。主要非對映異構體之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.75(1H,m),2.03(1H,m),2.20(2H,m),2.41(2H,m),3.80(1H,m),5.27(1H,m),7.79(2H,s),8.15(3H,br s)。
f)4-((3-(2H-1,2,3-***-2-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以實施例182(e)之化合物(0.173g，0.917mmol)為起始物質，使用3.95mol當量DIPEA，製備化合物。獲得0.168g非對映異構體混合物形式之標題化合物。LC-MS：m/z=322.36(M+1)+。
g)4-((3-(2H-1,2,3-***-2-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例182(f)之化合物(0.182g，0.566mmol)為起始物質，製備化合物(立體異構體之混合物形式)。獲得0.191g粗產物。藉由手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：正己烷，洗提劑B：EtOH，同溶劑洗提：10% B，流動速率20ml/min，偵測295nm)分離立體異構體。獲得四種立體異構體。順式非對映異構體之對映異構體1(rt 11.3min，產量12mg)及順式非對映異構體之對映異構體2(rt 12.3min，產量10mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),2.11(2H,m),2.20-2.40(3H,m),2.68(1H,dt),3.51(2H,m),4.32(1H,m),5.16(1H,m),6.85(1H,dd),7.01(1H,d),7.59(1H,d),7.63(2H, s)，及反式非對映異構體之對映異構體1(rt 13.0min，產量39.5mg)及反式非對映異構體之對映異構體2(rt 14.5min，產量47.8mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t),1.84(1H,m),2.08(1H,m),2.24(2H,m),2.53(2H,m),3.43(2H,m),4.74(1H,m),5.23(1H,m),6.89(1H,dd),7,10(1H,d),7.59(1H,d),7.63(2H,s)。
實施例183.
4-((3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
順-(4-(羥基甲基)環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(WO 2005075426)(5.33g，25.0mmol)、TEA(12.50ml，90.0mmol)、DMSO(25ml)及DCM(45ml)之混合物冷卻至0-5℃且用三氧化硫-吡啶複合物(7.96g，50.0mmol)於DMSO(25ml)中之溶液逐步處理。在室溫下攪拌混合物。反應完成後，用水及鹽水稀釋混合物且用DCM萃取。將經合併之有機萃取物用飽和NH4Cl、水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得2.65g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.44(9H,s),2.40(1H,m),2.51(1H,m),2.92(1H,m),3.02(1H,m),4.39(1H,br s),4.68(1H,br s),6.80(1H,m),9.75(1H,s)。
b)(3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌實施例183(a)之化合物(0.423g，2.00mmol)及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.274ml，2.50mmol)於DCM(10ml)中之 混合物直至所有醛均已反應。接著，添加異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.469g，2.40mmol)及DBU(0.603ml，2.00mrmol)且在室溫下繼續攪拌。反應完成後，用DCM稀釋混合物且用水及鹽水洗滌。將有機相乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.416g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.45(9H,s),2.28(6H,s),2.41(1H,m),2.55(1H,m),2.61(2H,t),2.95(1H,dd),3.08(1H,dd),4.10(2H,t),4.37(1H,br s),4.77(1H,br s),5.75(1H,s),6.97(1H,s),7.50(1H,s)。
c)3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
用鹽酸(1.30ml，5.20mmol；二中4M溶液)處理實施例183(b)之化合物(0.416g，1.298mmol)與甲醇(6ml)之混合物且在室溫下攪拌。反應完成後，濃縮混合物。用***濕磨殘餘物獲得0.408g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：2.70(2H,m),2.85(6H,s),2.94(1H,m),2.99(1H,m),3.09(1H,m),3.13(1H,m),3.96(1H,br s),4.82(2H,m),6.35(1H,s),7.80(1H,s),8.39(3H,br s),9.29(1H,s),11.26(1H,br s)。
d)4-((3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例137(c)中，以實施例183(c)之化合物(0.408g，1.294mmol)作為起始物質且使用4.44mol當量DIPEA製備化合物。獲得0.139g標題化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.29(6H,s),2.53(1H,m),2.63(3H,m),3.10(1H,m),3.21(1H,m),4.13(2H,t),4.28(1H,m),5.05(1H,d),5.83(1H,m),6.72(1H,dd),6.88(1H,d),6.97(1H,s),7.53(1H,s),7.57(1H,d)。
e)4-((3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺 基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例183(d)之化合物(0.139g，0.357mmol)為起始物質，製備化合物。在製備型HPLC後獲得57mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),2.31(6H,s),2.67(2H,t),2.70(1H,m),2.84(1H,m),3.00(1H,m),3.11(1H,m),3.47(2H,q),4.17(2H,t),4.67(1H,m),5.90(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.00(1H,s),7.56(1H,s),7.58(1H,d)。
實施例184.
4-((5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯酮
在80℃下攪拌實施例180(b)之化合物(1.71g，11.83mmol)及1,2,4-***-1-鈉(1.507g，16.56mmol)於DMF(20ml)中之混合物。反應完成後，用水稀釋經冷卻之混合物且用DCM萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得2.14g標題化合物，其原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(6H,s),3.04(2H,d),6.37(1H,m),8.14(1H,s),8.52(1H,s)。
b)5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯醇
根據實施例156(b)之程序，以實施例184(a)之化合物(2.10g，11.85mmol)為起始物質，製備化合物。獲得1.85g標題化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(3H,s),1.21(3H,s),1.70(1H,m),2.61(dd),2.82(1H,dt),4.41(br s),6.97(1H,m),8.01(1H,s),8.23(1H,s)。
c)1-(3-疊氮基-4,4-二甲基環戊-1-烯-1-基)-1H-1,2,4-***
根據實施例156(c)之程序，以實施例184(b)之化合物為起始物質，製備化合物。反應完成後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機相用2M HCl、水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.797g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,s),1.28(3H,s),2.65(1H,d),2.85(1H,dt),4.07(1H,s),6.06(1H,m),8.02(1H,s),8.25(1H,s)。
d)5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯胺鹽酸鹽
根據實施例156(d)之程序，以實施例184(c)之化合物(0.797g，3.90mmol)為起始物質，製備化合物。將粗產物溶解於2-丙醇(2.5ml)中且用鹽酸(1.20ml，4.80mmol)及***處理。將沈澱之固體過濾，用***洗滌且真空乾燥獲得0.604g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.22(2×3H,2×s),2.73(1H,d),2.95(1H,dt),3.85(1H,m),5.99(1H,m),8.21(1H,s),8.38(3H,br s),8.96(1H,s)。
e)4-((5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以實施例184(d)之化合物(0.604g，2.81mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.36g標題化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.17(3H,s),1.40(1H,s),2.73(1H,m),2.85(1H,dt),4.42(1H,m),4.52(1H,d),5.98(1H,m),6.75(1H,dd),6.91(1H,d),7.59(1H,d),8.02(1H,s),8.23(1H,s)。
f)4-((5,5-二甲基-3-(1H-1,2.4-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三 氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例184(e)之化合物(0.36g，1.036mmol)為起始物質，製備化合物。在急驟層析法後獲得0.30g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1,00(3H,s),1.20(3H,t),1.41(3H,s),2.71(1H,d),2.91(1H,dt),3.23(1H,m),3.39(1H,m),4.72(1H,t),6.08(1H,m),6.86(1H,dd),7.03(1H,d),7.61(1H,d),8.06(1H,s),8.27(1H,s)。使用手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：正己烷+0.2% DEA，洗提劑B：IPA+0.2% DEA，同溶劑洗提：5% B，流動速率20ml/min，偵測300nm)分離對映異構體，獲得71mg對映異構體1(rt 25.5min)及67mg對映異構體2(rt 28min)。
實施例185.
4-(乙基(3-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例183(b)之程序，以(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.423g，2.00mmol)及2-(N-嗎啉基)乙胺(0.394ml，3.00mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.370g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.45(9H,s),2.41(1H,m),2.46(4H,m),2.55(1H,m),2.68(2H,t),2.96(1H,dd),3.08(1H,dd),3.70(4H,m),4.13(1H,t),4.37(1H,br s),4.75(1H,br s),5.74/1H,s),6.98(1H,s),7.53(1H,s)。
b)3-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
根據實施例183(c)之程序，以實施例185(a)之化合物(0.37g，1.021mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.394g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：2.70(2H,m),2.96(1H,m),3.11(1H,m),3,2-3.7(6H,m),3.92(6H,m),4.83(1H,s),6.36(1H,s),7.78(1H,s),8.36(3H,br s),9.24(1H,s),11.86(1H,br s)。
c)4-((3-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(d)之程序，以實施例185(b)之化合物(0.394g，1.022mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.158g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.48(4H,m),2.53(1H,m),2.65(1H,m),2.70(2H,t),3.11(1H,m),3.23(1H,m),3.70(4H,m),4.16(2H,t),4.29(1H,m),4.74(1H,d),5.81(1H,m),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.00(1H,s),7.57(1H,s),7.59(1H,d)。
d)4-(乙基(3-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例185(c)之化合物(0.158g，0.366mmol)為起始物質，製備化合物。獲得99mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),2.49(4H,m),2.71(1H,m),2.72(2H,t),2.85(1H,m),3.00(1H,m),3.10(1H,m),3.47(2H,q),3.71(4H,m),4.18(2H,t),4.67(1H,m),5.89(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.00(1H,br s),7.57(1H,d),7.59(1H s)。
實施例186.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(d)之程序，以3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環戊胺二鹽酸鹽(97mg，0.385mmol)為起始物質，製備化合物。獲得70mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.77 83H,s),1.10(3H,s),1.67(1H,m),2.24-2.4(3H,m),3.75(1H,q),4.22(1H,m),4.53(1H,d),6.76(1H,dd),6.93(1H,d),6.97(1H,s),7.10(1H,s),7.55(1H,s),7.56(1H,d)。
b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例186(a)之化合物(70mg，0.201mmol)為起始物質，製備化合物。在製備型HPLC後獲得32mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.74(3H,s),1.06(3H,s),1.18(3H,t),2.12(1H,m),2.30(3H,m),3.54(2H,q),4.27(2H,m),6.96(2H,m),7.10(1H,s),7.14(1H,s),7.58(1H,d),7.59(1H,s)。
實施例187.
4-(乙基(3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
如實施例183(b)，以(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.423g，2.00mmol)及2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺(0.401g，2.40mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.434g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.45(9H,s),2.40(1H,m),2.55(1H,m),2.94(1H,dd),3.08(1H,dd),3.75(3H,s), 4.17(2H,t),4.36(1H,m),4.39(2H,t),4.79(1H,br s),5.74(1H,m),6.76-6.83(4H,m),6.99(1H,s),7.56(1H,s)。
b)3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺
根據實施例183(c)之程序，以實施例187(a)之化合物(0.434g，1.086mmol)為起始物質，製備化合物。將粗產物溶解於水中，用2M NaOH鹼化且用DCM萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.31g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.31(1H,m),2.45(1H,m),2.86(1H,m),2.99(1H,m),3.75(1H,m),3.76(3H,s),4.18(2H,t),4.41(2H,t),5.73(1H,m),6.80(4H,m),6.99(1H,s),7.58(1H,s)。
c)4-((3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以實施例187(b)之化合物(0.456g，1.523mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.369g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.51(1H,m),2.64(1H,m),3.09(1H,m),3.23(1H,m),3.76(3H,s),4.19(2H,t),4.28(1H,m),4.43(2H,t),4.69(1H,d),5.81(1H,m),6.69(1H,dd),6.80(4H,m),6.85(1H,d),7.02(1H,s),7.58(1H,d),7.63(1H,s)。
d)4-(乙基(3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例187(c)之化合物(0.369g，0.788mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.285g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),2.69(1H,m),2.85(1H,m),2.99(1H,m),3.10(1H,m),3.45(2H,q),3.77(3H,s),4.22(2H,t),4.45(2H,t),4.66(1H,m),5.88 (1H,m),6.81(5H,m),6.98(1H,d),7.02(1H,s),7.57(1H,d),7.64(1H,s)。
實施例188.
4-(乙基(3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例183(b)之程序，以(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.423g，2.00mmol)及異丁基胺(0.28ml，2.82mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.447g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.92(6H,d),1.45(9H,s),2.04(1H,m),2.40(1H,m),2.54(1H,m),2.95(1H,dd),3.07(1H,dd),3.80(2H,d),4.36(1H,br s),4.75(1H,br s),5.69(1H,br s),6.99(1H,s),7.39(1H,s)。
b)3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺
根據實施例187(b)之程序，以實施例188(a)之化合物(0.433g，1.418mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.166g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.92(6H,d),2.06(1H,m),2.32(1H,m),2.44(1H,m),2.86(1H,dd),2.98(1H,dd),3.73(1H,m),3.80(2H,m),5.69(1H,s),6.98(1H,s),7.38(1H,s)。
c)4-((3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以實施例188(b)之化合物(0.166g，0.809mrmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.120g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.94(6H,d),2.05(1H,m),2.51(1H,d),2.64(1H,d), 3.10(1H,dd),3.22(1H,dd),3.82(2H,d),4.28(1H,m),4.67(1H,d),5.75(1H,br s),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.01(1H,s),7.42(1H,s),7.58(1H,d)。
d)4-(乙基(3-(1-異丁基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例188(c)之化合物為起始物質，製備化合物。獲得86mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.95(6H,m),1.23(3H,t),2.08(1H,m),2.69(1H,m),2.84(1H,m),2.99(1H,dd),3.09(1H,dd),3.46(2H,q),3.85(2H,m),4.66(1H,m),5.82(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.01(1H,s),7.44(1H,s),7.58(1H,d)。
實施例189.
4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例183(b)之程序，以(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.423g，2.00mmol)及2-甲氧基乙胺(0.25ml，2.88mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.361g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.45(9H,s),2.40(1H,m),2.54(1H,m),2.95(1H,dd),3.07(1H,dd),3.34(3H,s),3.64(2H,t),4.19(2H,t),4.36(1H,br s),4.77(1H,br s),5.71(1H,s),6.98(1H,s),7.52(1H,s)。
b)3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
根據實施例183(c)之程序，以實施例189(a)之化合物(0.361g，1.174mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.244g標題化合物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：2.63(1H,m),2.71(1H,m),2.94(1H,m),3.08(1H,m),3.27(3H,s),3.73(2H,m),3.94(1H,m),4.48(2H,t),6.25(1H,s),7.80(1H,s),8.33(3H,br s),9.14(1H,d)。
c)4-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(d)之程序，以實施例189(b)之化合物(0.344g，1.166mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.219g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.51(1H,m),2.64(1H,m),3.09(1H,m),3.22(1H,m),3.34(3H,s),3.67(2H,t),4.21(2H,t),4.28(1H,m),4.71(1H,d),5.78(1H,br s),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.00(1H,s),7.55(1H,s),7.58(1H,d)。
d)4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例189(c)之化合物(0.109g，0.29mmol)為起始物質，製備化合物。獲得79mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),2.69(1H,m),2.84(1H,m),2.99(1H,dd),3.10(1H,dd),3.36(3H,s),3.47(2H,q),3.69(2H,t),4.24(2H,t),4.67(1H,m),5.85(1H,s),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.01(1H,s),7.57(1H,s),7.58(1H,d)。
實施例190.
4-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例189(c)之化合物(0.11g，0.292mmol)及碘甲烷(45μl，0.731mmol)為起始物質，製備化 合物。獲得59mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.64(1H,m),2.79(1H,m),2.79(1H,dd),2.93(3H,s),3.02(1H,dd),3.13(1H,dd),3.36(3H,s),3.68(2H,t),4.24(2H,t),4.80(1H,m),5.84(1H,br s),6.87(1H,dd),7.03(2H,m),7.56(1H,s),7.60(1H,d)。
實施例191.
4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(對映異構體1)
a)(4-((3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(對映異構體1)
根據實施例183(d)之程序，以3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽(對映異構體1)(0.162g，0.526mmol)為起始物質，製備化合物。獲得78mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.12(3H,s),1.13(3H,s),2.50(1H,m),2.62(1H,m),3.07(1H,m),3.19(3H,s),3.20(1H,m),4.01(2H,s),4.27(1H,m),4.90(1H,d),5.84(1H,br s),6.70(1H,dd),6.86(1H,d),7.00(1H,s),7.57(1H,d),7.61(1H,s)。
b)4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(對映異構體1)
根據實施例137(d)之程序，以實施例191(a)之化合物(67mg，0.166mmol)為起始物質，製備化合物。獲得49mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.23(3H,t),2.68(1H,m),2.83(1H,m),2.97(1H,m),3.08(1H,m),3.21(3H,s),3.46(2H,q),4.05(2H,s),4.65(1H,m),5.91(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),6.99(1H,s),7.57(1H,dd), 7.64(1H,s)。
實施例192.
4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(對映異構體2)
根據實施例191之程序，以3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽(對映異構體2)(0.188g，0.61mmol)為起始物質，製備化合物。獲得76mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.23(3H,t),2.68(1H,m),2.83(1H,m),2.97(1H,m),3.08(1H,m),3.21(3H,s),3.46(2H,q),4.05(2H,s),4.65(1H,m),5.91(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),6.99(1H,s),7.57(1H,dd),7.64(1H,s)。
實施例193.
4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基環戊-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例180(g)之化合物(0.435g，1.256mmol)及碘甲烷(0.172ml，2.76mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.322g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.01(1H,s),1.40(3H,s),2.64(1H,dd),2.85(1H,dt),2.90(3H,s),4.69(1H,t),5.55(1H,m),6.88(1H,dd),7.04(1H,d),7.16(1H,m),7.21(1H,m),7.62(1H,dd),7.74(1H,s)。使用手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：MTBE+0.2% DEA，洗提劑B：THF+0.2% DEA，同溶劑洗提：2% B，流動速率20ml/min，偵測300nm)分離對映異構體，獲得83mg對映異構體1(rt 17min)及81mg對映異構體2(rt 22.5min)。
實施例194.
4-((3-氯-4-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-2,2-二甲基環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((6,6-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(c)之程序，以6,6-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-胺(1.62g，9.46mmol)為起始物質且使用2.2mol當量DIPEA製備化合物。獲得2.33g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.96(3H,s),1.06(3H,s),1.51(1H,m),1.92(2H,m),2.27(1H,m),3.69(1H,m),3.96(4H,m),4.95(1H,d),6.68(1H,dd),6.84(1H,d),7.52(1H,d)。
b)4-((6,6-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例132(d)之程序，以實施例194(a)之化合物(1.16g，3.41mmol)為起始物質，製備化合物。在萃取步驟中使用DCM萃取溶劑。獲得1.06g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.82(3H,s),1.09(3H,s),1.17(3H,t),1.89(2H,m),2.00(2H,m),3.39(1H,m),3.65(1H,m),2.95(4H,m),4.28(1H,t),6.89(1H,dd),7.08(1H,d),7.54(1H,d)。
c)4-((2,2-二甲基-3-側氧基環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在室溫下攪拌實施例194(b)之化合物(1.06g，2.68mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.127g，0.669mmol)於丙酮-水(12.5ml-5ml)中之溶液直至反應完成。藉由飽和NaHCO3中和混合物。蒸發丙酮且將殘餘物用水稀釋，且用DCM萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.886g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.96(3H,s), 1.18(3H,s),1.22(3H,t),2.26(1H,m),2.26(1H,m),2.45-2.62(2H,m),3.32(1H,m),3.47(1H,m),4.37(1H,t),6.91(1H,dd),7.08(1H,d),7.59(1H,d)。
d)4-((3-氯-4-甲醯基-2,2-二甲基環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
實施例194(c)之化合物(0.488g，1.505mmol)及1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(1.5ml，7.26mmol)於無水甲苯中之溶液在70℃下直至反應完成。向經冷卻之混合物中添加水及飽和NH4Cl，將其用乙酸乙酯萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.649g 4-((4-((二甲基胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-3-側氧基環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。將此材料溶解於無水DMF(7.5ml)中且用乙二醯氯(0.40ml，4.59mmol)處理。在70℃下攪拌混合物直至反應完成。將經冷卻之混合物用水及飽和NH4Cl稀釋且用TBME萃取。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得0.440g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.05(3H,s),1.23(3H,t),1.36(3H,s),2.86(1H,dd),3.02(1H,dd),3.25-3.45(2H,m),4.52(1H,dd),6.87(1H,dd),7.04(1H,d),7.61(1H,dd),10.04(1H,s)。
e)4-((3-氯-4-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-2,2-二甲基環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(b)之程序，以實施例194(d)之化合物(0.225g，0.607mml)及乙胺(0.50ml，1.00mmol；THF中2M)為起始物質製備化合物。獲得0.162g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.04(3H,s),1.27(3H,t),1.35(3H,s),1.44(3H,t),2.87(1H,dd),3.15(1H,dd),3.49(2H,m), 3.99(2H,q),4.56(1H,dd),6.90(1H,dd),7.08(1H,d),7.14(1H,s),7.56(1H,s),7.61(1H,dd)。
實施例195.
4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
a)(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.423g，2.00mmol)及甲胺(2.5ml，5.0mmol；MeOH中2M)於DCM(7.5ml)中之混合物直至所有醛均已反應。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於1,2二氯乙烷(10ml)中且用異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.488g，2.50mmol)及DBU(0.603ml，2.00mmol)處理。在60℃下攪拌混合物。反應完成後，將混合物冷卻，用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機相乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得0.249g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.45(9H,s),2.41(1H,m),2.54(1H,m),2.95(1H,m),3.07(1H,m),3.72(3H,s),4.37(1H,br s),4.81(1H,br s),5.81(1H,m),6.97(1H,s),7.39(1H,s)。
b)3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
根據實施例183(c)之程序，以實施例195(a)之化合物(0.249g，0.946mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.206g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：2.63(1H,m),2.69(1H,m),2.95(1H,m),3.07(1H,m),3.92(3H,s),3.94(1H,m),6.27(1H,m),7.72(1H,d),8.28(3H,br s),9.02(1H,s)。
c)4-((3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例183(d)之程序，以實施例195(b)之化合物(0.206g，0.872mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.132g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.53(1H,m),2.63(1H,m),3.10(1H,m),3.21(1H,m),3.75(3H,s),4.28(1H,m),4.98(1H,d),5.88(1H,m),6.71(1H,dd),6.88(1H,d),6.98(1H,s),7.42(1H,s),7.57(1H,d)。
d)4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)-苯甲腈
根據實施例183(e)之程序，以實施例195(c)之化合物(0.127g，0.382mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.116g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),2.70(1H,m),2.84(1H,m),3.00(1H,m),3.10(1H,m),3.46(2H,q),3.78(3H,d),4.67(1H,m),5.94(1H,m),6.80(1H,dd),6.99(1H,d),7.00(1H,s),7.44(1H,s),7.58(1H,dd)。使用手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：正己烷+0.2% DEA，洗提劑B：EtOH+0.2% DEA，同溶劑洗提：15% B，流動速率20ml/min，偵測300nm)分離對映異構體，獲得29mg對映異構體1(rt 21.3min)及28mg對映異構體2(rt 25min)。
實施例196.
4-((3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例183(b)之程序，以(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基) 胺基甲酸第三丁酯(0.528g，2.5mmol)、2-(苯甲氧基)乙胺鹽酸鹽(0.563g，3.00mmol)、DIPEA(0.55ml，3.16mmol)、異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.635g，3.25mmol)及DBU(0.75ml，5.02mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.669g不純標題化合物。LC-MS：m/z=384.38(M+1)+。
b)3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺
根據實施例187(b)之程序，以實施例196(a)之化合物(0.669g，1.745mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.325g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.26(1H,m),2.41(1H,m),2.82(1H,m),2.95(1H,m),3.71(1H,m),3.72(2H,t),4.23(2H,t),4.48(2H,s),5.64(1H,m),6.98(1H,s),7.23-7.35(5H,m),7.53(1H,d)。
c)4-((3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例187(c)之程序，以實施例196(b)之化合物(0.325g，1.147mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.233g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.46(1H,m),2.58(1H,m),3.01(1H,m),3.15(1H,m),3.72(2H,t),4.21(1H,m),4.23(2H,t),4.48(2H,s),5.07(1H,d),5.72(1H,m),6.68(1H,dd),6.84(1H,d),6.97(1H,s),7.2-7.34(5H,m),7.54(2H,m)。
d)4-((3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(e)之程序，以實施例196(c)之化合物(0.233g，0.515mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.146g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(3H,t),2.63(1H,m),2.93(1H,m),2.80(1H,m), 3.05(1H,m),3.41(2H,m),3.75(2H,t),4.27(2H,t),4.51(2H,s),4.61(1H,m),5.79(1H,m),6.78(1H,dd),6.96(1H,d),7.01(1H,s),7.23(2H,m),7.28-7.36(3H,m),7.56(1H,dd),7.58(1H,s)。
實施例197.
4-((3-(1-(1,3-二羥基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在110℃下攪拌4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.97g，10.0mmol)、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(1.20g，11.0mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.16ml，1.50mmol)、碘化銅(0.143g，0.750mmol)及磷酸鉀(4.25g，20.0mmol)於無水甲苯(12.5ml)中之混合物。反應完成後，過濾經冷卻之混合物。用甲苯洗滌濾餅且蒸發濾液。藉由急驟層析法純化粗產物獲得1.872g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.39(1H,dt),2.50(1H,dt),3.58(1H,m),4.93(1H,m),6.76(1H,m),7.04(1H,ddd),7.77(2H,m),7.88(1H,m)。
b)4-((4-(羥基甲基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將硼氫化鈉(0.509g，13.45mmol)逐步添加至實施例197(a)之化合物(1.871g，6.72mmol)於乙醇(30ml)中之經冷卻溶液中。在室溫下攪拌混合物直至起始物質消耗完。蒸發多數甲醇，添加水及DCM。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得1.517g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.54(1H,dt),1.56(1H,br s),2.58(1H,m),2.96(1H,m),3.62(1H, dd),3.71(1H,dd),4.57(1H,m),4.91(1H,br s),5.92(2H,m),6.70(1H,dd),6.86(1H,d),7.53(1H,dd)。
c)4-((3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(a)之程序，以實施例197(b)之化合物(1.503g，5.32mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.658g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.53(1H,m),2.59(1H,m),3.08(1H,m),3.17(1H,m),4.33(1H,m),4.61(1H,m),6.69(1H,dd),6.86(2H,m),7.58(1H,d),9.80(1H,s)。LC-MS：m/z=281.14(M+1)+。
d)4-((3-(1-(2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(b)之程序，以實施例197(c)之化合物(0.366g，1.306mmol)及2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-5-胺(Parkkari,T.等人，Bioorg.Med.Chem.2006,14,2850)(0.293g，1.632mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.228g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.52(1H,m),2.67(1H,m),3.10(1H,m),3.25(1H,m),4.29(1H,m),4.34(1H,m),4.43(4H,m),4.68(1H,d),5.53(1H,m),5.68(1H,s),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.07(1H,s),7.40(3H,m),7.51(2H,m),7.59(1H,d),8.43(1H,d)。
e)4-(乙基(3-(1-(2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例197(d)之化合物(0.228g，0.475mmol)為起始物質，製備化合物。在急驟層析法後獲得0.163g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),2.69(1H,m),2.88(1H, m),2.99(1H,m),3.11(1H,m),3.47(2H,q),4.36(1H,m),4.40-4.50(4H,m),4.67(1H,m),5.60(1H,m),5.70(1H,s),6.81(1H,dd),6.97(1H,d),7.07(1H,s),7.40(3H,m),7.52(2H,m),7.59(1H,dd),8.45(1H,d)。
f)4-((3-(1-(1,3-二羥基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
用37% HCl水溶液(0.133ml，1.603mmol)處理實施例197(e)之化合物(0.163g，0.321mmol)於甲醇(2ml)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，用水稀釋且用飽和NaHCO3中和。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化粗產物獲得70mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),2.70(1H,m),2.81(1H,m),2.93-3.10(2H,m),3.47(2H,q),4.07(4H,m),4.55(1H,m),4.65(1H,m),5.92(1H,m),6.79(1H,dd),6.91(1H,s),6.96(1H,d),7.58(1H,d),7.74(1H,s)。LC-MS：m/z=421.73(M+1)+。
實施例198.
4-(乙基(3-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)2-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙氧基)乙胺
用氫化鈉(1.0g，25.0mmol；礦物油中60wt-%)處理2-(2-胺基乙氧基)乙醇(2.5ml，24.92mkol)於無水THF(27ml)中之溶液。使混合物回流30分鐘，且接著添加4-甲氧基苯甲基氯(3.0ml，22.13mmol)。繼續回流5小時。用水處理經冷卻之混合物且蒸發THF。將殘餘物用1M HCl處理且用DCM洗滌。使用2M NaOH使水相呈鹼性且用DCM萃取。將經合 併之有機相乾燥，過濾且蒸發獲得2.51g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.69(2H,br s),2.85(2H,t),3.50(2H,t),3.62(4H,m),3.80(3H,s),4.50(2H,s),6.88(2H,m),7.27(2H,m)。
b)4-((3-(1-(2-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(b)之程序，以4-((3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.358g，1.277mmol)及實施例198(a)之化合物(0.36g，1.597mmol)為起始物質製備化合物。獲得0.546g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.46(1H,m),2.61(1H,m),3.05(1H,m),3.19(1H,m),3.54-3.60(5H,m),3.76-3.81(2H,m),3.80(3H,s),4.22(2H,dt),4.45(2H,s),4.77(1H,d),5.77(1H,m),6.68(1H,dd),6.85(1H,d),6.86(2H,m),6.99(1H,m),7.23(1H,m),7.56(1H,m)。
c)4-(乙基(3-(1-(2-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)中，使用實施例198(b)之化合物(0.546g，1.037mmol)作為起始物質製備化合物。獲得0.37g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),2.67(1H,m),2.83(1H,m),2.95(1H,m),3.08(1H,m),3.44(2H,q),3.558(2H,m),3.61(2H,m),3.78-3.81(2H,m),3.80(3H,s),4.25(2H,t),4.47(2H,s),4.63(1H,m),5.84(1H,m),6.79(1H,m),6.87(2H,m),6.97(1H,d),7.00(1H,s),7.25(2H,m),7.57(2H,m)。
d)4-(乙基(3-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
用三苯基膦氫溴酸鹽(0.094g，0.275mmol)處理實施例198(c)之化合物(0.139g，0.25mmol)於乙腈(1.5ml)中之溶液且在微波合成器中在100℃下1小時(Biotage Initiator)。蒸發溶劑。將殘餘物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌。將有機相乾燥，過濾且蒸發。用急驟層析法純化粗產物獲得21mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),2.69(1H,m),2.85(1H,m),2.99(1H,m),3.10(1H,m),3.46(2H,q),3.49(1H,s),3.56(2H,m),3.72(2H,m),3.81(2H,t),4.28(2H,t),4.67(1H,m),5.86(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.01(1H,s),7.58(1H,d),7.59(1H,dd)。
實施例199.
4-(乙基(3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例183(b)之程序，以(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.634g，3.0mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.40g，4.49mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.446g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,s),1.23(3H,s),1.45(9H,s),2.39(1H,m),2.54(1H,m),2.92(1H,m),3.05(1H,m),4.03(2H,s),4.35(1H,br s),4.81(1H,br s),5.84(1H,m),6.97(1H,d),7.57(1H,d)。
b)1-(5-(4-胺基環戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇二鹽酸鹽
根據實施例183(c)之程序，以實施例199(a)之化合物(0.446g，1.388mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.447g標題化合物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.10(3H,s),1.13(3H,s),2.63(1H,m),2.73(1H,m),2.92(1H,m),3.05(1H,m),3.93(1H,m),4.21(1H,m),6.29(1H,m),7.76(1H,d),8.35(3H,br s),9.04(1H,d),14.8(1H,br s)。
c)4-((3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(d)之程序，以實施例199(b)之化合物(0.447g，1.383mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.243g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,s),1.23(3H,s),2.50(1H,m),2.61(1H,m),3.02(1H,m),3.13(1H,m),4.02(2H,m),4.24(1H,m),5.48(1H,d),5.89(1H,m),6.69(1H,dd),6.86(1H,d),6.88(1H,d),7.52(1H,d),7.53(1H,d)。
d)4-(乙基(3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例199(c)之化合物(0.193g，0.494mmol)為起始物質，製備化合物。在製備型HPLC後獲得40.8mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(3H,t),1.26(3H,s),1.28(3H,s),1.74(1H,br s),2.68(1H,m),2.84(1H,m),2.97(1H,m),3.09(1H,m),3.46(2H,q),4.07(2H,s),4.65(1H,m),5.99(1H,m),6.80(1H,dd),6.98(1H,d),7.01(1H,br s),7.57(1H,dd),7.61(1H,d)。
實施例200.
4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(2-羥基乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例183(b)之程序，以(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.634g，3.0mmol)及乙胺(3.0ml，6.0mmol；THF中2M)為起始物質，製備化合物。獲得0.674g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.44(3H,t),1.46(9H,s),2.41(1H,m),2.55(1H,m),2.96(1H,m),3.08(1H,m),4.08(2H,q),4.37(1H,br s),4.76(1H,br s),5.75(1H,m),6.98(1H,br s),7.46(1H,d)
b)3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
根據實施例183(c)之程序，以實施例200(a)之化合物(0.674g，2.43mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.59g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：1.44(3H,t),2.65(1H,m),2.72(1H,m),2.96(1H,m),3.08(1H,m),3.95(1H,m),4.32(2H,q),6.24(1H,m),7.79(1H,d),8.33(3H,br s),9.18(1H,d),14.8(1H,br s)。
c)4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例183(d)中，使用實施例200(b)之化合物(0.59g，2.358mmol)作為起始物質製備化合物。獲得0.354g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.46(3H,t),2.52(1H,m),2.65(1H,m),3.11(1H,m),3.23(1H,m),4.11(2H,q),4.29(1H,m),4.67(1H,d),5.81(1H,m),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.01(1H,br s),7.50(1H,d),7.58(1H,d)。
d)4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例137(d)中，以實施例200(c)之化合物(0.15g，0.433mmol)及2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(94μl，0.622mmol)為起始物 質，製備化合物。急驟層析法獲得39mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.43(3H,t),1.53(4H,m),1.72(2H,m),2.75(1H,m),2.92(1H,m),3.01(1H,m),3.11(1H,m),3.49(1H,m),3.59(1H,m),3.65(2H,m),3.77(1H,m),3.91(1H,m),4.14(2H,q),4.57(1H,m),4.69(1H,m),5.89(1H,m),6.88(1H,dd),7.01(1H,d),7.12(1H,d),7.57(1H,d),7.59(1H,s)。
e)4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(2-羥基乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
用單水合對甲苯磺酸(19mg，0.099mmol)處理實施例200(d)之化合物(39mg，0.082mmol)於MeOH(2ml)中之溶液且在50℃下攪拌直至反應完成。蒸發MeOH且用DCM稀釋殘餘物。添加飽和NaHCO3。用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物乾燥，過濾且蒸發。使用製備型HPLC純化粗產物獲得16mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.47(3H,t),1.62(1H,br s),2.76(1H,m),2.90(1H,m),3.01(1H,m),3.10(1H,m),3.60(2H,m),3.84(2H,t),4.11(2H,q),4.69(1H,m),5.87(1H,m),6.88(1H,dd),6.92(1H,br s),7.06(1H,d),7.44(1H,d),7.56 81H dd)。
實施例201.
4-(乙基(3-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(b)之程序，以實施例197(c)之化合物(0.28g，1.00mmol)及2-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-乙氧基)乙胺(0.263 g，1.2mmol)(Bevers,S.等人，J.Am.Chem.Soc.,2000,122,5905)為起始物質，製備化合物。獲得0.348g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.05(6H,s),0.89(9H,s),2.50(1H,m),2.63(1H,m),3.09(1H,m),3.22(1H,m),3.51(1H,m),3.73(2H,t),3.79(2H,t),4.21(2H,t),4.27(1H,m),4.74(1H,d),5.77(1H,m),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),6.99(1H,s),7.57(1H,s),7.58(1H,d)。
b)4-((3-(1-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例201(a)之化合物(0.174g，0.334mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.135g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.24(3H,t),2.68(1H,m),2.84(1H,m),2.98(1H,m),3.09(1H,m),3.46(2H,q),3.52(2H,t),3.74(2H,t),3.81(2H,t),4.24(2H,t),4.66(1H,m),5.84(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.00(1H,s),7.58(1H,dd),7.59(1H,s)。
c)4-(乙基(3-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
用氟化銨(0.085g，2.295mmol)處理實施例201(b)之化合物(0.135g，0.23mmol)於MeOH(2ml)中之溶液且在50℃下攪拌直至反應完成。蒸發MeOH且用DCM稀釋殘餘物。添加水，且用DCM萃取水相。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發獲得74mg外消旋標題化合物。使用手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：正己烷+0.2% DEA，洗提劑B：EtOH+0.2% DEA，同溶劑洗提：20% B，流動速率20ml/min，偵測300nm)分離對映異 構體，獲得21.8mg對映異構體1(rt 19min)及21.2mg對映異構體2(rt 25.5min)。1H NMR與實施例198之化合物相同。
實施例202.
4-(乙基(3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
根據實施例183(b)，以(3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.528g，2.5mmol)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺(0.357g，3.0mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.257g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.45(9H,s),2.40(1H,m),2.54(1H,m),2.94(1H,m),3.07(1H,m),3.36(3H,s),3.51(2H,m),3.57(2H,m),3.75(2H,t),4.21(2H,t),4.36(1H,br s),4.77(1H,br s),5.71(1H,m),6.97(1H,d),7.54(1H,d)。
b)3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯胺二鹽酸鹽
根據實施例183(c)之程序，以實施例202(a)之化合物(0.257g，0.731mmol)為起始物質，製備化合物。獲得0.259g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：2.64(1H,m),2.72(1H,m),2.94(1H,m),3.08(1H,m),3.21(3H,s),3.40(2H,m),3.55(2H,m),3.75-3.85(2H,m),3.94(1H,m),4.47(2H,t),6.25(1H,m),7.80(1H,d),8.37(3H,br s),9.11(1H,d),14.8(1H,br s)。
c)4-((3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例183(d)之程序，以實施例202(b)之化合物 (0.259g，0.731mmol)為起始物質，製備化合物。獲得94mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.52(1H,m),2.64(1H,m),3.07(1H,m),3.20(1H,m),3.36(3H,s),3.50(2H,m),3.57(2H,m),3.77(2H,t),4.23(2H,t),4.27(1H,m),5.24(1H,d),5.78(1H,m),6.71(1H,dd),6.88(1H,d),6.97(1H br s),7.55(1H,d),7.56(1H,d)。
d)4-(乙基(3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)之程序，以實施例202(c)之化合物(94mg，0.224mmol)為起始物質，製備化合物。在製備型HPLC後獲得21mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(3H,t),2.69(1H,m),2.84(1H,m),2.98(1H,m),3.10(1H,m),3.37(3H,s),3.46(2H,q),352(2H,m),3.59(2H,m),3.80(2H,t),4.26(2H,t),4.66(1H,m),5.85(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.00(1H br s),7.58(1H,dd),7.59(1H,br s)。
實施例203.
N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基]-N,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺
a)N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基]-6-甲基-5-硝基吡啶-2-胺
根據實施例131(a)之程序，以6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶及實施例96(e)之化合物為起始物質，製備化合物。產率36%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.02(3H,s),1.10(3H,s),1.77(2H,t),2.55(2H,m),2.78(3H,s),about 4.7(1H,單寬峰),5.08(1H,m),5.67-5.68(1H,m),6.32(1H,d),7.09(1H,s),7.12(1H,s),7.70(1H,s),8.21(1H,d)。
b)N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基]-N,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺
根據實施例130之程序，以實施例203(a)之化合物為起始物質，製備化合物。添加碘甲烷後，將反應混合物維持於0℃下持續1小時15分鐘。藉由急驟層析法(洗提劑：0-1% MeOH/DCM)純化產物且接著在DCM中濕磨獲得標題產物。產率45%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.93(3H,s),1.08(3H,s),1.70-1.81(1H,m),2.51-2.59(1H,m),2.62-2.70(1H,m),2.80(3H,s),3.01(3H,s),5.63-5.64(1H,m),5.88-5.95(1H,m),6.40(1H,d),7.12(1H,s),7.17(1H,s),7.76(1H,s),8.28(1H,d)。
實施例204.
5-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-3-氯(2-氰基吡啶)
a)5-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基胺基]-3-氯(2-氰基吡啶)
根據實施例131(a)之程序，以3-氯-5-氟(2-氰基吡啶)及實施例96(e)之化合物為起始物質，製備化合物。在100℃下加熱反應混合物1小時30分鐘。使粗產物在DCM中結晶獲得標題產物。產物58%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.04(3H,s),1.13(3H,s),1.72-1.84(2H,m),2.49-2.61(2H,m),3.95(1H,m),4.55(1H,d),5.61-5.63(1H,m),6.95(1H,d),7.10(1H,s),7.12(1H,s),7.69(1H,s),8.00(1H,d)。
b)5-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-3-氯(2-氰基吡啶)
根據實施例203(b)之程序，以實施例204(a)之化合物 為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法(洗提劑：0-1% MeOH/DCM)純化產物獲得標題化合物。產率46%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.73-1.84(2H,m),2.52-2.61(1H,m),2.64-2.72(1H,m),2.97(3H,s),4.51-4.52(1H,m),5.61-5.63(1H,m),7.05(1H,d),7.14(1H,s),7.17(1H,s),7.76(1H,s),8.23(1H,d)。
實施例205.
5-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-3-氟(2-氰基吡啶)
a)5-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基胺基]-3-氟(2-氰基吡啶)
根據實施例131(a)之程序，以3,5-二氟(2-氰基吡啶)及實施例96(e)之化合物為起始物質，製備化合物。將反應混合物在100℃下加熱1小時。藉由急驟層析法(洗提劑：0-3% MeOH/DCM)純化粗產物獲得標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.69-1.84(2H,m),2.49-2.60(2H,m),3.92(1H,m),4.81(1H,d),5.62-5.63(1H,m),6.67(1H,dd),7.09(1H,s),7.12(1H,s),7.68(1H,s),8.00(1H,dd)。
b)5-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-3-氟(2-氰基吡啶)
根據實施例203(b)之程序，以實施例205(a)之化合物為起始物質，製備化合物。藉由急驟層析法(洗提劑：0-3% MeOH/DCM)純化產物獲得標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.72-1.85(2H,m),2.52-2.61(1H,m),2.65-2.73(1H,m),2.98(3H,s),4.51(1H,m),5.64(1H,m),6.77(1H,dd),7.14(1H,s),7.18(1H,s),7.78(1H,s),8.16(1H,dd)。
實施例206.
4-((3-(1H-咪唑-5-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向4-((3-(1H-咪唑-5-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(250mg，0.694mmol)於EtOH(10ml)中之溶液中添加Pd-C(25mg)。在室溫下，將混合物保持於H2壓力(1巴)下4小時，經矽藻土過濾且濃縮獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。產量107mg。藉由手性HPLC層析法(Chiralpak IA 20mm×250mm管柱，正己烷/乙醇/0.1% DEA，1ml/min)純化標題化合物之外消旋混合物(30mg)獲得反式非對映異構體之5.7mg對映異構體1(rt 5.9min)及2.4mg對映異構體2(rt 6.5min)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(t,3 H),1.58-1.87(m,6 H),2.09-2.15(m,1 H),2.34(d,1 H),3.25-3.50(m,3 H),3.99-4.08(m,1 H),6.78(dd,1 H),6.87(s,1 H),7.11(br.s.,1 H),7.51(d,1 H),7.66(d,1 H)，及4.4mg對映異構體1(rt 9.5min)及5.6mg順式非對映異構體之對映異構體2(rt 10.8min)，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(t,3 H),1.40-1.62(m,3 H),1.69(q,1 H),1.90(d,1 H),1.98-2.11(m,2 H),2.17(d,1 H),2.77-2.86(m,1 H),3.34-3.46(m,2 H),3.78-3.86(m,1 H),6.76-6.82(m,2 H),6.95(d,1 H),7.53-7.60(m,2 H)。所有化合物均具有LC-MS MS：m/z 362[M+H]。
實施例207.
4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向4-((3-(1H-咪唑-5-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲 基)苯甲腈(200mg，0.555mmol)於甲苯(5ml)中之經攪拌溶液中添加TRBBr(0.055mmol)及50% NaOH溶液(1.17ml)。將混合物加熱至40℃且添加碘甲烷(95mg，0.666mmol)。在40℃下攪拌3小時後，使混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將有機層用水及鹽水洗滌兩次，乾燥且蒸發。藉由急驟層析法(DCM：MeOH 98：2)純化粗產物獲得12.5mg 1,4-異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(t,3 H),1.82-2.04(m,2 H),2.36-2.52(m,3 H),2.54-2.65(m,1 H),3.35-3.55(m,2 H),3.65(s,3 H),4.06-4.17(m,1 H),6.42(br.s.,1 H),6.77(s,1 H),6.84(dd,1 H),7.00(d,1 H),7.37(s,1 H),7.56(d,1 H)，及18mg 1,5-異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(t,3 H),1.82-1.94(m,1 H),1.95-2.03(m,1 H),2.43-2.56(m,4 H),3.38-3.51(m,2 H),3.67(s,3 H),4.05-4.16(m,1 H),5.90(br.s.,1 H),6.85(dd,1 H),6.93(s,1 H),7.00(d,1 H),7.39(s,1 H),7.59(d,1 H)。
實施例208.
4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向實施例117之化合物(200mg，0.555mmol)於甲苯(5ml)中之經攪拌溶液中添加TBABr(0.055mmol)及50% NaOH溶液(1.17ml)。將混合物加熱至40℃且添加碘乙烷(91mg，0.583mmol)。在40℃下攪拌3小時後，使混合物冷卻至室溫。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由急驟層析法(DCM：MeOH 98：2)純化粗產物獲得85.5mg 1,4-異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(t,3 H),1.44(t,3 H),1.83-2.02(m,2 H),2.40- 2.51(m,3 H),2.55-2.65(m,1 H),3.36-3.53(m,2 H),3.95(q,2 H),4.06-4.16(m,1 H),6.43(m,1 H),6.79-6.82(m,1 H),6.85(dd,1 H),7.00(d,1 H),7.42(d,1 H),7.56(d,1 H)，及12,7mg 1,5-異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(t,3 H),1.44(t,3 H),1.82-2.03(m,2 H),2.45-2.51(m,3 H),3.36-3.52(m,2 H),4.00(q,2 H),4.05-4.15(m,1 H),5.85(m,1 H),6.85(dd,1 H),6.91(s,1 H),6.99(d,1 H),7.46(s,1 H),7.59(d,1 H)。
實施例209.
4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(Z)-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己酮肟
將3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己酮(5.6g，33.9mmol)溶解於無水吡啶(20ml)中。添加固體羥基胺鹽酸鹽(2.47g，35.6mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。蒸發吡啶且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30ml)。將有機層用水洗滌，乾燥且蒸發獲得2.3g白色固體。更多肟自水相沈澱2.2g，獲得4.5g經合併之固體，其原樣用於下一步驟中。LC-MS MS：m/z 181[M+H]。
b)3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己胺
如實施例86(b)中，用含LiAlH4(1.42g，37.5mmol)之無水THF(100ml)還原實施例209(a)之化合物(4.5g，25mmol)獲得2.45g呈順式：反式非對映異構體之2：1混合物形式的標題化合物且其原樣用於下一步驟中。
c)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將4-氟-(2-三氟甲基)苯甲腈(0.57g，3.01mmol)、實施例209 (b)之化合物(0.50g，3.01mmol)、DIPEA(1.57ml，9.02mmol)與DMSO(10ml)之混合物加熱至80℃持續2小時。水溶液處理獲得0.67g呈順式：反式非對映異構體之3：2混合物形式的標題化合物。混合物原樣用於下一步驟中。
d)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例130，使實施例209(c)之化合物(658mg，1.96mmol)乙基化。藉由急驟層析法使用DCM丙酮(5-10%)梯度純化粗產物獲得108mg順式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(t,3 H),1.60-1.66(m,2 H),1.87(qd,1 H),1.92-2.00(m,1 H),2.06-2.15(m,2 H),2.22(m,1 H),2.32(m,1 H),3.43(q,2 H),3.82-3.92(m,1 H),4.39(m,1 H),6.82(dd,1 H),6.96(d,1 H),7.59(d,1 H),7.95(s,1 H),8.12(s,1 H)，及53.9mg反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(t,3 H),1.63-1.82(m,2 H),1.82-1.95(m,3 H),1.95-2.08(m,1 H),2.09-2.26(m,1 H),2.49(d,1 H),3.28-3.55(m,2 H),4.43-4.58(m,1 H),4.78(br.s.,1 H),6.86(d,1 H),7.31(br.s.,1 H),7.56(d,1 H),8.04(s,1 H),8.17(s,1 H)。藉由手性HPLC層析法(Chiralpak IA 20mm×250mm管柱，正己烷/乙醇/0.1% DEA，20ml/min)純化順式非對映異構體之對映異構體(80mg)獲得對映異構體1(rt 1min)及對映異構體2(rt 2min)。
實施例210.
4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯酮
將3-氯環己-2-烯酮(1.5g，11.5mmol)及1,2,4-***鈉鹽(1.26 g，13.8mmol)溶解於無水DMF(15ml)中。在80℃下攪拌混合物5小時。添加水，且用乙酸乙酯及DCM萃取混合物。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發獲得1.6g標題化合物。LC-MS MS：m/z 164[M+H]。此材料原樣用於下一步驟中。
b)3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯醇
使用含實施例210(a)之化合物(1.6g，10mmol)、七水合CeCl3(4.1g，11mmol)及NaHB4(0.45g，12mml)的MeOH(20ml)製備化合物。獲得1.05g標題化合物。LC-MS MS：m/z 166[M+H]。此材料原樣用於下一步驟中。
c)1-(3-疊氮基環己-1-烯-1-基)-1H-1,2,4-***
使用實施例210(b)之化合物(0.82g，4.9mmol)、DPPA(2.0g，7.4mmol)及DBU(1.3ml)，藉由如實施例74(d)中所述在室溫下在甲苯(12ml)中攪拌隔夜製備化合物，獲得0.58g標題化合物。LC-MS MS：m/z 191[M+H]。此材料原樣用於下一步驟中。
d)3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯胺鹽酸鹽
根據實施例74(e)，使用含實施例210(c)之化合物(0.35g，1.8mmol)、聚合物支撐之PPh3(2當量)的MeOH(20ml)製備化合物。在65℃下3小時後，濾出聚合物且重複反應。過濾聚合物且用MeOH洗滌。將溶劑蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc且藉由添加HCl***溶液將3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯胺轉化為鹽酸鹽。過濾後，獲得0.19g標題化合物。LC-MS MS：m/z 165[M+H]。此材料原樣用於下一步驟中。
e)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在80℃下自含實施例210(d)之化合物(0.19g，0.96mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.18g，0.96mmol)及DIPEA(0.5ml，2.9mmol)之DMSO(5ml)製備化合物3小時，獲得0.11g標題化合物。LC-MS MS：m/z=334,(M+1)+。
f)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用含60% NaH分散液(51mg，0.32mmol)及碘乙烷(16mg，0.41mmol)之DMF(3ml)使實施例210(e)之化合物(54mg，0.16mmol)進行N-烷基化3小時，獲得54mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(t,3 H),1.69-1.83(m,1 H),1.87-2.02(m,1 H),2.03-2.22(m,2 H),2.66-2.74(m,2 H),3.35-3.53(m,2 H),4.66-4.74(m,1 H),6.26(br.s.,1 H),6.86(dd,1 H),7.00-7.04(m,1 H),7.60(d,1 H),8.01(s,1 H),8.29(s,1 H)。
實施例211.
4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)(E,Z)-3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊酮肟
將3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊酮(3.9g，25.8mmol)溶解於無水吡啶(15)中。添加羥基胺鹽酸鹽(1.9g，27.1mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。濾出沈澱物，且用***洗滌白色固體獲得3.8g標題化合物。用LC-MS確認結構。此材料原樣用於下一步驟中。m/z=167(M+1)+b)3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊胺
將實施例211(a)之化合物(3.8g，22.8mmol)與THF(80ml)之混合物冷卻至0℃。以小份添加固體LiAlH4(1.3g，34.1mmol)且使 混合物升溫至室溫，且接著回流4小時。添加小份水(1.5ml)，攪拌混合物15分鐘。再添加4.5ml水及3ml 2M NaOH且在室溫下攪拌混合物隔夜，經矽藻土墊過濾且用THF洗滌。蒸發濾液獲得1.5g呈油狀物之標題化合物。此材料原樣用於下一步驟中。
c)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
自含實施例211(b)之化合物(1.48g，7.84mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.48g，7.84mmol)及DIPEA(4.1ml，23.5mmol)的DMSO(10ml)製備化合物。在80℃下攪拌混合物2小時，在管柱層析法後獲得0.49g順式非對映異構體及0.69g反式非對映異構體。兩種非對映異構體皆具有LC-MSm/z=322,(M+1)+。
d)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用含60% NaH分散液(0.22mg，5.37mmol)及碘乙烷(0.67mg，4.30mmol)之DMF(12ml)使實施例211(c)之反式非對映異構體(0.69g，2.15mmol)烷基化2小時，獲得0.73g標題化合物之反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(t,3 H),1.86(m,1 H),2.04-2.18(m,2 H),2.25-2.35(m,1 H),2.39(m,1 H),2.48(m,1 H),3.42(m,2 H),4.79(m,1 H),4,93(m,1 H),6.89(dd,1 H),7.08(d,1 H),7.59(d,1 H),7.99(s,1 H),8.11(s,1 H)。使用含60% NaH分散液(0.15mg，3.81mmol)及碘乙烷(0.47mg，3.05mmol)之DMF(10ml)使實施例212(c)之順式非對映異構體(0.49g，1.53mmol)烷基化2小時，獲得0.25g標題化合物之順式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23-1.29(m,3 H),2.16-2.30(m,5 H),2.57-2.66(m,1 H),3.46-3.61(m,2 H),4.26-4.36(m,1 H),4.79-4.88(m,1 H),6.85(dd,1 H),7.01(d,1 H),7.59(d,1 H),7.98(s,1 H),8.11(s,1 H)。藉由手性HPLC層析法(Chiralpak IA 20mm×250mm管柱，正己烷/乙醇/0.1% DEA，1ml/min)純化順式非對映異構體之兩種對映異構體(150mg)獲得對映異構體1(rt 4.28min)及對映異構體2(rt 4.66min)。類似地純化反式非對映異構體之兩種對映異構體(150mg)，獲得對映異構體1(rt 4.13min)及對映異構體2(rt 4.38min)。
實施例212.
4-((3-(4H-1,2,4-***-4-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(4H-1,2,4-***-4-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將4-((3-胺基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(200mg，0.706mmol)溶解於甲苯(10ml)中。添加N,N'-爽(二甲基胺基亞甲基)肼(120mg，0.847mmol)及PPTS(18mg，0.072mmol)且將混合物加熱至回流8小時。在回流期間，形成褐色油狀物。藉由急驟層析法使用DCM甲醇梯度2,5-10%作為洗提劑純化粗產物，獲得(172mg)呈非對映異構體之混合物形式的標題化合物(1：5比率)。
b)4-((3-(4H-1,2,4-***-4-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例130，使實施例212(a)之化合物(172mg，0.513mmol)乙基化。藉由急驟層析法使用DCM甲醇梯度2.5-10%作為洗提劑純化粗產物獲得92mg順式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(t,3 H),1.56-1.77(m,4 H),1.95-2.03(m,1 H),2.11-2.19(m,1 H),2.24-2.38(m,2 H),3.43(q,2 H),3.90(ddd,1 H),4.25-4.36(m,1 H),6.83(dd,1 H),6.96(d,1 H),7.59(d,1 H),8.25(s,2 H)，及16.8mg反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(t,3 H),1.66-1.80(m,2 H),1.91-2.05(m,3 H),2.09-2.23(m,1 H), 2.27-2.47(m,2 H),3.42(q,2 H),3.66-3.81(m,1 H),4.68(br.s.,1 H),6.61(dd,1 H),6.86(d,1 H),7.49-7.60(m,1 H),8.37(br.s.,2 H)。LC-MS m/z=364(M+1)+
實施例213.
4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈
a)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)胺基)-2-氯苯甲腈
將4-氟-(2-氯)苯甲腈(0.47g，3.01mmol)、3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己胺(0.50g，3.01mmol)、DIPEA(1.57ml，9.02mmol)與DMSO(10ml)之混合物加熱至80℃持續2小時。水溶液處理獲得0.67g呈順式：反式非對映異構體之3：2混合物形式的標題化合物。混合物原樣用於下一步驟中。
b)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈
根據實施例130，使實施例213(a)之化合物(193mg，0.62mmol)乙基化。藉由急驟層析法使用DCM甲醇梯度2.5-10%作為洗提劑純化粗產物獲得92mg順式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(t,3 H),1.57-1.64(m,2 H),1.78-1.98(m,2 H),2.00-2.15(m,2 H),2.21(m,1 H),2.27-2.35(m,1 H),3.38(q,2 H),3.76-3.86(m,1 H),4.37(m,1 H),6.59(dd,1 H),6.72(d,1 H),7.43(d,1 H),7.95(s,1 H),8.11(s,1 H)，及16.8mg反式非對映異構體，1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(t,3 H),1.62-1.82(m,2 H),1.82-2.02(m,4 H),2.21(m,1 H),2.48(m,1 H),3.25-3.45(m,2 H),4.35(tt,1 H),4.73-4.81(m,1 H),6.65(dd,1 H),6.93(d,1 H),7.39(d,1 H),8.07(s,1 H),8.17(s,1 H)。LC-MS m/z=330,(M+1)+
實施例214.
4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將4-氟-(2-三氟甲基)苯甲腈(0.19g，1.0mmol)、3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯胺(0.15g，1.0mmol)、DIPEA(0.52ml，3.0mmol)與DMSO(5ml)之混合物加熱至80℃持續2小時。水溶液處理獲得0.32g呈油狀物之標題化合物。混合物原樣用於下一步驟中。LC-MS m/z=320,(M+1)+
b)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例130，使實施例214(a)之化合物(231mg，0.72mmol)乙基化。藉由急驟層析法使用DCM甲醇梯度2.5-10%作為洗提劑純化粗產物獲得91mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(t,3 H),1.88-2.02(m,1 H),2.65-2.80(m,1 H),2.90-3.02(m,1 H),3.04-3.17(m,1 H),3.43(m,2 H),5.19(m,1 H),6.12(d,1 H),6.87(dd,1 H),7.03(d,1 H),7.61(d,1 H),8.05(s,1 H),8.29(s,1 H)。LC-MS m/z=348,(M+1)+
實施例215.
4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將4-氟-(2-三氟甲基)苯甲腈(0.12g，0.65mmol)、3-(1H-咪唑-1-基)環己-3-烯胺(0.11g，0.64mmol)、DIPEA(0.34ml，3.0mmol)與DMSO(5ml)之混合物加熱至80℃持續2小時。水溶液處理獲得0.16g呈 油狀物之標題化合物。混合物原樣用於下一步驟中。LC-MS m/z=333,(M+1)+
b)4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環戊-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例130，使實施例215(a)之化合物(141mg，0.42mmol)乙基化。藉由急驟層析法使用DCM甲醇梯度2-10%作為洗提劑純化粗產物獲得80mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(t,3 H),1.85-1.99(m,1 H),1.99-2.07(m,1 H),2.41-2.50(m,2 H),2.61-2.68(m,2 H),3.38-3.54(m,2 H),4.13-4.24(m,1 H),5.86-5.94(m,1 H),6.87(dd,1 H),7.01(d,1 H),7.07-7.13(m,2 H),7.60(d,1 H),7.66(s,1 H)。LC-MS m/z=361,(M+1)+
實施例216.
4-(乙基(3-羥基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在-78℃下，向3-溴吡啶(509mg，3.20mmol)於無水***(30ml)中之經攪拌溶液中添加n-BuLi(1.6M溶液，2.2ml)。在-78℃下攪拌30分鐘後，添加含4-(乙基(3-側氧基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，1.61mmol)之THF(5ml)。在-78℃下攪拌混合物4小時。將混合物藉由NH4Cl飽和水溶液中止且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用己烷：EtOAc(50-70%)作為洗提劑純化粗非對映異構混合物獲得110mg(18%)非對映異構體1，1H-NMR(400MHz；DMSO-d 6)：8.77(d,1H),8.43(d,1H),7.91(d,1H),7.79(d,1H),7.35(dd,1H),7.05(m,2H),5.34(s,1H),4.30(m,1H),3.56(q,2H),1.60-2.10(m,8H),1.10(t,3H),及50mg(8%)非對映異構體2，1H-NMR(400MHz；DMSO-d 6)：8.74(d,1H),8.53(d,1H),7.92(d,2H),7.71(d,1H),7.42(dd,1H),6.79(d,1H),6.69(s,1H),5.34(s, 1H),3.37-3.49(m,3H),2.38-2.52(m,2H),1.41-1.98(m,6H),1.15(t,3H)；MS：m/z 390[M+H]。
實施例217.
4-(乙基(3-甲氧基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(非對映異構體1)
在N2下，在0℃下，向NaH(9.2mg,0.231mmol)in dry DMF(3ml)中之經攪拌溶液中添加實施例216之非對映異構體1(30mg，0.077mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(16.4mg，0.116mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，添加飽和NaHCO3溶液(10ml)。將產物萃取至乙酸乙酯中兩次。將有機相用水洗滌，乾燥且蒸發。藉由急驟層析法使用DCM：甲醇95：5作為洗提劑純化粗產物獲得13.75mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.19(t,3 H),1.53-1.68(m,2 H),1.71-1.99(m,4 H),2.11(dd,1 H),2.24(d,1 H),3.03(s,3 H),3.36(quin,2 H),4.30-4.42(m,1 H),6.89(dd,1 H),7.05(d,1 H),7.28-7.33(m,1 H),7.59(d,1 H),7.70-7.76(m,1 H),8.54(dd,1 H),8.64(d,1 H)。
實施例218.
4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在0℃下，向實施例216之非對映異構體1(90mg，0.23mmol)中添加濃H2SO4(2ml)。在0℃下攪拌混合物15分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用5N NaOH鹼化且用EtOAc萃取，隨後用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用CH3OH：DCM(3%)作為洗提劑純化粗產物獲得標題化合物。產量：25mg(30%)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d 6)： 8.67(s,1H),8.43(bs,1H),7.81(d,1H),7.77(d,1H),7.35(dd,1H),7.13(mc,1H),7.12(s,1H),6.30(bs,1H),4.27(mc,1H),3.54(q,2H),2.50-2.64(m,4H),1.86(m,2H)。藉由手性HPLC層析法(Chiralpak IA 20mm×250mm管柱，MTBE：EtOH 98：2，8.9ml/min)純化對映異構體獲得對映異構體1(rt 13.4min)及對映異構體2(rt 26.6min)。LC-MS MS：m/z 372[M+H]。
實施例219.
4-((3-(1H-咪唑-5-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將實施例150之化合物(1.05g，3.0mmol)、10% Pd/C(0.76g)、AcOH(1ml)與MeOH(25ml)之混合物在巴氏氫化裝置(Parr-hydrogenation apparatus)(50psi)中氫化2小時。濾出催化劑且濃縮濾液。將殘餘物分配於飽和NaHCO3溶液與DCM之間。用DCM萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。管柱層析後，收集呈對映異構體混合物形式之標題化合物。產量：0.7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3 H,t)1.77-2.02(3 H,m)2.08-2.22(2 H,m)2.33-2.42(1 H,m)3.15-3.25(1 H,m)3.43(2 H,q)4.23-4.33(1 H,m)6.80-6.85(2 H,m)6.99(1 H,d)7.56(1 H,d)7.61(1 H,m)。[M+H]+=349。
實施例220.
4-((3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)5-(3-疊氮基-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑
如實施例74(d)中所述，自粗3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基環己-2-烯醇(2.39g，7.3mmol)、DPPA(2.23ml，2.84 g，10.3mmol)、DBU(1.64ml，1.67g，11.0mmol)及甲苯(12ml)製備標題化合物。粗產物產量：3.34g。[M+H]+=352。
b)3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基環己-2-烯胺
如實施例74(e)中所述，自實施例220(a)之粗化合物(3.34g)、PPh3(3.07g，11.7mmol)及MeOH(20ml)製備化合物。當所有疊氮化合物均已反應時，在回流下用2M NaOH及水使中間物亞胺基磷烷水解。濾出所形成之三苯基膦氧化物且蒸發剩餘之MeOH。將水層用2M HCl酸化且用EtOAc萃取。最終，將水層用2M NaOH鹼化且用DCM萃取。將經合併之DCM層用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗產物產量：1.17g。[M+H]+=326。
c)4-((3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例74(f)中所述，自實施例220(b)之粗化合物(1.17g，3.6mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.726g，3.8mmol)、DIPEA(1.6ml，1.19g，9.2mmol)及DMSO(6ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化標題化合物。產量：1.01g。[M+H]+=495。
d)4-((3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例74(g)中所述，自實施例220(c)之化合物(0.5g，1.0mmol)、NaH(0.081g，2.0mmol)及碘甲烷(0.10ml，0.23g，1.6mmol)及DMF(4ml)製備化合物。藉由管柱層析法純化粗產物。產量：0.22g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.91(3 H,s)1.03(3 H,s)1.62(2 H,m)2.25-2.36(1 H,m)2.36-2.47(1 H,m)2.87(3 H,s)3.68(2 H,t)4.17(2 H,t)4.38-4.42(1 H,m)4.45(2 H,s)5.49-5.54(1 H,m)6.89(1 H,dd)7.01(1 H,s)7.04(1 H,d)7.13-7.19(2 H,m)7.23-7.28(3 H,m)7.56-7.60(2 H,m).[M+H]+=509。
實施例221.
4-((3-(1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
向用氮氣吹拂之燒瓶裝入實施例220之化合物(0.107g，0.21mmol)及DCM(3ml)。將燒瓶冷卻至-78℃且添加含1M BCl3之THF(0.53ml，0.53mmol)。當反應完成時，將其用MeOH(3ml)中止且添加飽和NaHCO3溶液。用DCM萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化標題化合物。產量：0.013g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.96(3 H,s),1.08(3 H,s),1.69(2 H,m),2.31-2.41(1 H,m),2.43-2.53(1 H,m),2.90-3.05(1 H,br.s.),2.97(3 H,s),3.91(2 H,t),4.16(2 H,t),4.48(1 H,m),5.61-5.65(1 H,m),6.92(1 H,dd),7.02(1 H,s),7.08(1 H,d),7.60(1 H,d),7.72(1 H,s).[M+H]+=419。
實施例222.
4-(乙基(3-(唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-(3-(唑-5-基)環戊-3-烯基胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在室溫下，向實施例197(c)之化合物(0.60g)於DCM(10ml)及MeOH(10ml)中之溶液中添加異氰化甲苯磺醯基甲烷(0.50g)及DBU(0.645ml)。攪拌混合物隔夜。添加更多DCM且用水及鹽水洗滌混合物，乾燥且蒸發至乾燥。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑0-2% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之產物。產量0.205g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.45-2.62(m,2H),3.05-3.20(m,2H),4.31-4.39(m,1H),4.85(d,1H),6.17-6.20(m,1H),6.71(dd,1H),6.87(d,1H),6.94(s,1H),7.56(d,1H),7.82(s,1H)。
b)4-(乙基(3-(唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例74(g)中所述，自實施例222(a)之化合物(0.050g)、碘乙烷(0.019ml)及氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.013g)製備化合物。藉由層析法(二氧化矽管柱，洗提劑1：1庚烷/EtOAc)純化粗產物獲得呈對映異構體混合物形式之產物。產量0.015g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.24(t,3H),2.63-2.80(m,2H),2.92-3.09(m,2H),3.45(q,2H),4.71-4.79(m,1H),6.22-6.26(m,1H),6.80(dd,1H),6.95(s,1H),6.98(d,1H),7.58(dd,1H),7.85(s,1H)。
實施例223.
4-((3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(順式非對映異構體)
a)4-((3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(順式非對映異構體)
如實施例73(a)中所述，將4-氟-(2-三氟甲基)苯甲腈(1.87g，9.87mmol)、3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己胺鹽酸鹽之順式非對映異構體(2.0g，9.87mmol)、DIPEA(5.2ml)與DMSO(10ml)之混合物加熱至120℃持續3小時，。水溶液處理獲得2.5g粗產物。使用DCM作為洗提劑之矽膠管柱層析法獲得1.42g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.87-1.56 (m,1 H),1.28-1.44(m,2 H),1.80-1.93(m,2 H),2.09(m,1 H),2.19-2.32(m,2 H),2.60-2.66(m,1 H),3.55-3.64(m,1 H),4.58-4.66(m,1 H),4.85(d,1 H),6.72(dd,1 H),6.87(d,1 H),7.27(s,1 H),7.54-7.60(m,2 H),7.72(d,1 H)。
b)4-((3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(順式非對映異構體)
根據實施例73(c)，使實施例223(a)之化合物(300mg，0.90mmol)乙基化。藉由用正庚烷濕磨純化粗產物(308mg)。濾出白色沈澱物(258mg)且真空乾燥。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.23(t,3 H),1.59-1.69(m,3 H),1.83-2.04(m,2 H),2.10-2.18(m,2 H),2.25-2.33(m,1 H),2.36-2.44(m,1 H),3.44(q,2 H),3.90(m,1 H),4.62(m,1 H),6.82(dd,1 H),6.97(d,1 H),7.57-7.61(m,2 H),7.71(d,1 H)。
實施例224.
4-((3-(1H-咪唑-5-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
藉由製備型HPLC分離實施例206之外消旋化合物的順式及反式非對映異構體。順式非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.20(t,3 H),1.40-1.50(m,1 H),1.53-1.74(m,3 H),1.90(m,1 H),2.07(d,1 H),2.17(d,1 H),2.76-2.86(m,1 H),3.41(m,2 H),3.77-3.86(m,1 H),6.76-6.83(m,2 H),6.95(d,1 H),7.53-7.60(m,2 H)。反式非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.21(t,3 H),1.58-1.87(m,6 H),2.09-2.15(m,1 H),2.34(d,1 H),3.25-3.50(m,3 H),3.99-4.08(m,1 H),6.78(dd,1 H),6.87(s,1 H),7.11(br.s.,1 H),7.51(d,1 H),7.66(d,1 H)。
實施例225.
4-((5-(1H-咪唑-1-基)-3,6-二氫-2H-硫哌喃-3-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((5-(1H-咪唑-1-基)-3,6-二氫-2H-硫哌喃-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例73(a)中所述，將4-氟-(2-三氟甲基)苯甲腈(150mg，0,79mmol)、5-(1H-咪唑-1-基)-3,6-二氫-2H-硫哌喃-3-胺(144mg，0,79mmol)、DIPEA(0.22ml)與DMSO(5ml)之混合物加熱至80℃持續8小時。水溶液處理獲得129mg標題化合物，其原樣用於下一步驟中。LC-MS m/z=351(M+1)+
b)4-((5-(1H-咪唑-1-基)-3,6-二氫-2H-硫哌喃-3-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
如實施例73(c)中，使實施例225(a)之化合物(111mg，0.32mmol)甲基化。藉由手性HPLC層析法(Chiralpak IA 20mm×250mm管柱，正己烷/乙醇/0.1% DEA，1ml/min)純化對映異構體獲得對映異構體1(rt 25.3min)及對映異構體2(rt 27.1min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.69-2.93(m,3 H),3.00(s,3 H),3.18(dd,1 H),4.58(m,1 H),6.27-6.33(m,1 H),6.95(dd,1 H),7.03-7.15(m,3 H),7.60-7.71(m,2 H)。
實施例226.
4-((環丙基甲基)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根據實施例137(d)，以實施例200(c)之化合物(0.20g，0.577mmol)及(溴甲基)環丙烷(84μl，0.866mmol)為起始物質，製備化 合物。在製備型HPLC後獲得117mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.27(2H,m),0.63(2H,m),1.00(1H,m),1.48(3H,t),2.76(1H,m),2.92(1H,m),3.02(1H,m),3.13(1H,m),3.31(2H,m),4.13(2H,q),4.66(1H,m),5.87(1H,m),6.88(1H,dd),7.00(1H,s),7.07(1H,d),7.51(1H,d),7.58(1H,dd)。使用手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：正己烷+0.2% DEA，洗提劑B：EtOH+0.2% DEA，同溶劑洗提：20% B，流動速率20ml/min，偵測300nm)分離對映異構體，獲得31.7mg對映異構體1(rt 12.1min)及32.4mg對映異構體2(rt 15.0min)。
實施例227.
2-氯-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
a)2-氯-4-(3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)苯甲腈
根據實施例197(a)，以2-氯-4-碘苯甲腈(2.63g，10mmol)作為起始物質，製備化合物。獲得2.206g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.35(1H,dt),2.48(1H,dt),3.56(1H,m),4.87(1H,m),6.74(1H,m),7.02(1H,dd),7.46(1H,dd),7.60(1H,d),7.66(1H,d)。
b)2-氯-4-((4-(羥基甲基)環戊-2-烯-1-基)胺基)苯甲腈
根據實施例197(b)，以實施例227(a)之化合物(0.91g，3.72mmol)及硼氫化鈉(0.421g，11.13mmol)為起始物質，製備化合物。在40℃下進行反應。在管柱層析法後獲得0.593g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.43(1H,m),1.51(1H,dt),2.56(1H,m),2.95(1H,m),3.62(1H,m),3.70(1H,dt),4.51(1H,m),4.70(1H,d),5.91(2H,m),6.46(1H,dd),6.63(1H,d),7.36(1H,d)
c)2-氯-4-((3-甲醯基環戊-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
根據實施例183(a)，以實施例227(b)之化合物(0.753g，3.03mmol)作為起始物質，製備化合物。在急驟層析法後獲得0.177g標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.52(1H,m),2.59(1H,m),3.04(1H,m),3.14(1H,m),4.27(1H,m),4.59(1H,d),6.47(1H,dd),6.61(1H,d),6.87(1H,m),7.38(1H,d),9.78(1H,s)。
d)2-氯-4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
根據實施例183(b)，以實施例227(c)之化合物(0.177g，0.717mmol)及乙胺(0.717ml，1.435mmol；THF中2M)作為起始物質製備化合物。獲得0.226g粗標題產物，其原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.46(3H,t),2.51(1H,m),2.63(1H,m),3.08(1H,m),3.21(1H,m),4.10(2H,q),4.23(1H,m),4.51(1H,d),5.80(1H,m),6.47(1H,dd),6.63(1H,d),7.01(1H,s),7.20(1H,d),7.49(1H,d)。
e)2-氯-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈
根據實施例137(d)中，使用實施例227(d)之化合物(0.226g，0.723mmol)作為起始物質製備化合物。在急驟層析法後獲得102mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.48(3H,t),2.68(1H,m),2.82(1H,m),2.97(1H,m),3.08(1H,m),3.41(2H,q),4.13(2H,q),4.62(1H,m),5.87(1H,m),6.60(1H,dd),6.74(1H,d),7.00(1H,s),7.41(1H,d),7.50(1H,d)。使用手性製備型HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IA，20mm×250mm，5μm粒徑，洗提劑A：正己烷+0.2% DEA，洗提劑B：EtOH+0.2% DEA，同溶劑洗提：20% B，流動速率20ml/min，偵測300nm)分離對映異構體，獲得 33.3mg對映異構體1(rt 16.1min)及35.7mg對映異構體2(rt 19.0min)。
實施例228.
4-(甲基(3-(4-甲基吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在N2氛圍下，將三氟甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己-1-烯基酯(0.192g，0.45mmol)、(4-甲基-3-吡啶基)硼酸(0.123g，0.90mmol)、三環己基膦(6.28mg，0.022mmol)、Pd2(dba)3(21mg，0.022mmol)及磷酸鉀(0.162mg，0.76mmol)溶解於1,4-二(7ml)與水(3ml)之混合物中。將反應混合物在微波中加熱(100℃，1小時)，用乙酸乙酯(5ml)稀釋且經短二氧化矽栓過濾。藉由急驟層析法(丙酮/DCM)純化粗產物獲得76mg標題產物。使用手性製備型層析法(管柱：Chiralpak IA編號：P33，洗提劑：含0.1% DEA之己烷/EtOH+0.2% DEA(20% B)，Q=20ml/min)分離對映異構體，獲得30mg對映異構體1(rt=11.96min)及30mg對映異構體2(rt=15.72min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.64-1.79(m,1 H),1.90(d,1 H),1.97-2.10(m,2 H),2.19-2.30(m,1 H),2.32(s,3 H),2.35-2.46(m,1 H),2.98(s,3 H),4.69(m,1 H),5.49-5.57(m,1 H),6.87(dd,1 H),7.03(d,1 H),7.11(d,1 H),7.53-7.65(m,1 H),8.31(s,1 H),8.39(d,1 H)。
實施例229.
4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在N2氛圍下，將三氟甲烷磺酸3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己-1-烯-1-基酯(0.105g，0.24mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.044g，0.29mmol)、三環己基膦(3.33mg，0.012mmol)、Pd2(dba)3(10.87mg，0.012mmol)及磷酸鉀(0.086mg，0.40mmol)溶解於1,4-二 (1.6ml)與水(0.8ml)之混合物中。。將混合物在微波中加熱(100℃，1小時)，用DCM(2ml)稀釋且經相分離濾芯過濾。用強陽離子交換(SCX)管(DCM/DCM-TEA)及製備型層析法純化粗產物獲得34mg標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.18-1.32(m,3 H),1.76-1.89(m,2 H),1.95-2.08(m,2 H),2.34-2.54(m,2 H),3.38-3.59(m,2 H),3.87(s,3 H),4.58(dd,1 H),5.71(dt,1 H),6.81(d,1 H),6.86(dd,1 H),7.05(d,1 H),7.56(dd,1 H),8.25(s,1 H),8.41(d,1 H)。
實施例229.
4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
混合6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯胺(360mg，1.56mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(300mg，1.59mmol)、DIPEA(0.54ml，3.12mmol)與DMSO(3ml)且在100℃下加熱。當反應完成時(繼之以LC-MS)，將混合物倒入水中且在EtOAc中萃取。將混合物用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。使用急驟層析法純化產物(0.25g)。[M+1]=362。
b)4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
用庚烷洗滌60%氫化鈉(0.083g，2.07mmol)。添加無水DMF(5ml)且使混合物冷卻至0℃。添加含實施例229(a)之化合物(250mg，0.69mmol)的無水DMF(5ml)且在0℃下攪拌混合物25分鐘。添加碘甲烷(0.086ml，1.384mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘，且使其在2.5 小時期間達到室溫。添加碘甲烷(0.2當量)且再攪拌混合物2小時。添加水且在EtOAc中萃取產物，脫水(Na2SO4)且蒸發。用管柱層析法(DCM-MeOH)純化最終產物獲得220mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：0.96(s,3 H),1.08(s,3 H),1.65-1.77(m,2 H),2.30-2.59(m,2 H),2.98(s,3 H),4.52(d,1 H),6.06-6.12(m,1H),6.96(dd,1 H),7.05(s,1 H),7.10(d,1 H),7.55-7.64(m,1 H),7.83(s,1 H)。使用手性HPLC(管柱：Chiralpak IA編號：P33，洗提劑：含0.2% DEA之MTBE/EtOH+0.2% DEA(3% B)，Q=20ml/min)對映異構體，獲得69mg對映異構體1(rt=5.97min)及72mg對映異構體2(rt=7.33min)。
實施例230.
2-氯-4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)苯甲腈
a)2-氯-4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)苯甲腈
混合6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯胺(370mg，1.93mmol)、2-氯-4-氟苯甲腈(305mg，1.96mmol)、DIPEA(0.67ml，3.85mmol)與DMSO(4ml)且在100℃下加熱。當反應完成時(繼之以LC-MS)，將混合物倒入水中且在EtOAc中萃取。將混合物用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由急驟層析法純化產物獲得0.103g標題化合物。[M+1]=328。
b)2-氯-4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)苯甲腈
用戊烷洗滌60%氫化鈉(0.015g，0.61mmol)。添加無水DME(2ml)且使混合物冷卻至0℃。添加含2-氯-4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)苯甲腈(100mg，0.305mmol)之無水DME(3ml)且在 0℃下攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(0.019ml，0.305mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘，且使其達到室溫隔夜。添加碘乙烷(1.5當量)及NaH(2當量)且攪拌混合物24小時。添加水且在EtOAc中萃取產物，脫水(Na2SO4)且蒸發。使用製備型HPLC純化最終產物獲得18mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：0.94(s,3 H),1.06(s,3 H),1.61-1.75(m,2 H),2.32-2.54(m,2 H),2.91(s,3 H),4.38-4.47(m,1 H),6.06(dt,1 H),6.72(dd,1 H),6.83(d,1 H),7.03(s,1 H),7.44(d,1 H),7.82(s,1 H)。
實施例231.
4-(甲基(3-(噻唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
a)3-(噻唑-5-基)環己-2-烯酮
將碳酸鉀(2.073g，15.0mmol)、乙酸鈀(II)(0.067g，0.300mmol)及甲苯(20ml)裝入微波小瓶中。添加2-伸乙基己酸(0.160ml，1.00mmol)、噻唑(1.419ml，20.0mmol)及3-氯環己-2-烯酮(1.109ml，10mmol)且用N2移除空氣氛圍。添加三環己基膦(0.252g，0.90mmol)，密封試管且在110℃下加熱隔夜。添加水(50ml)，且用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4脫水且蒸發。將混合物經矽藻土墊過濾且用急驟層析法(EtOAc/庚烷)純化獲得611mg標題化合物。[M+1]=180。
b)3-(噻唑-5-基)環己-2-烯胺
在N2氛圍下，將含2M氨水之IPA(5.8ml)逐滴添加至冰冷之實施例231(a)之化合物(0.60g，3.35mmol)中。在0℃下攪拌混合物10分鐘。添加異丙醇鈦(V)(1.98ml，6.69mmol)且使混合物達到室溫隔夜。將混合物冷卻至0℃，且添加硼氫化鈉(127mg，3.35mmol)。在室 溫下攪拌混合物24小時。添加1M NH3(水溶液)且將產物萃取至EtOAc中，乾燥且蒸發，獲得420mg標題化合物。[M+1]=181。
c)4-((3-(噻唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
混合實施例231(b)之化合物(500mg，2.77mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(535mg，2.83mmol)、DIPEA(0.97ml，5.55mmol)及DMSO(7ml)且在100℃下加熱。當反應完成時(繼之以LC-MS)，將混合物倒入水中且在EtOAc中萃取。將混合物用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由急驟層析法純化產物獲得0.38g標題化合物。[M+1]=350。
d)4-(甲基(3-(噻唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
用庚烷洗滌60%氫化鈉(0.065g，1.63mmol)。添加無水DMF(4ml)且使混合物冷卻至0℃。添加含實施例231(c)之化合物(380mg，1.09mmol)的無水DME(4ml)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(0.135ml，2.18mmol)且在0℃下攪拌混合物10分鐘，且隨後在室溫下攪拌4.5小時。添加水且在EtOAc中萃取產物，用水及鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)且蒸發。藉由急驟層析法(EtOAc-庚烷)純化最終產物獲得242mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.62-1.75(m,1 H),1.86(d,1 H),1.96-2.11(m,3 H),2.51-2.59(m,2 H),2.94(s,3 H),4.67(dt,1 H),5.99(d,1 H),6.87(dd,1 H),7.02(d,1 H),7.56-7.64(m,1 H),7.83(s,1 H),8.64-8.70(m,1 H)。使用手性HPLC(管柱：Chiralpak IA編號：P39，洗提劑：含0.2% DEA之MTBE/IPA+0.2% DEA(B%)，Q=20ml/min)分離對映異構體，獲得60mg對映異構體1(rt=8.132min)及70mg對映異構體2(rt=12.403min)。
實施例232.
2-氯-4-{[4-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}苯甲腈
a)2-氯-4-{[4-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}苯甲腈(非對映異構體1之對映異構體1)
在140℃下，在微波爐中加熱含實施例22之化合物，對映異構體1(2.00g，5.87mmol)、吡啶1-氧化物(2.62g，27.6mmol)及二氧化硒(0.65g，5.87mmol)之無水1,4-二(22ml)(分成四批，4×500mg)持續2小時。將反應批次合併，用EtOAc稀釋且過濾。將溶液用水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由中性矽膠急驟層析法使用DCM-MeOH作為梯度洗提劑純化粗產物。產量516mg，25%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.04(3H,s),1.16(3H,s),1.86(1H,dd),2.15(1H,dd),2.89(3H,s),4.64(1H,m),4.73(1H,m),5.69(1H,d),6.73(1H,dd),6.84(1H,d),7.11(1H,s),7.17(1H,s),7.46(1H,d),7.72(1H,s)。
b)2-氯-4-{[4-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}苯甲腈(非對映異構體2之對映異構體1)
在室溫下，在氮氣氛圍下，攪拌含實施例232(a)之化合物，非對映異構體1之對映異構體1(430mg，1.21mmol)、4-硝基苯甲酸(1.44g，8.60mmol)及三苯基膦(2.51g，9.57mmol)之55ml無水甲苯30分鐘。在室溫下添加含偶氮二甲酸二乙酯之15ml無水甲苯。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著添加EtOAc(100ml)。用1M Na2CO3水溶液(3×100ml)、水(1×100ml)、鹽水(1×100ml)洗滌有機溶液，乾燥且蒸發。藉由中性矽膠急驟層析法使用DCM-MeOH作為梯度洗提劑(100：0-97：3)純化粗產 物。將不純殘餘物溶解於甲醇(20ml)與水(5ml)之混合物中且使溶液冷卻至0℃。添加碳酸鉀(833mg)且在0℃下攪拌混合物1小時。接著添加EtOAc(100ml)。將有機溶液用1M Na2CO3水溶液及鹽水洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用DCM-MeOH作為梯度洗提劑(99：1-90：10)純化粗產物。在***中濕磨經純化之產物。產量：21.3mg，5%(兩個步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.05(3H,s),1.14(3H,s),1.91(1H,m),2.04(1H,m),3.00(3H,s),4.43(1H,m),4.62(1H,m),5.68(1H,d),6.71(1H,dd),6.82(1H,s),7.03(1H,d),7.18(1H,s),7.44(1H,d),7.66(1H,s)。
實施例233.
4-(((1R,4S)-4-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)-胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
在160℃下，在微波合成器(BiotageInitiator)中加熱(R)-4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.40g，1.068mmol)、二氧化硒(83mg，0.748mmol)及吡啶N-氧化物(0.508g，5.34mmol)於1,4-二(4.5ml)中之混合物2小時。將經冷卻之混合物用EtOAc稀釋且過濾。用EtOAc洗滌濾餅且蒸發濾液。將殘餘物再溶解於EtOAc中，且用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法純化獲得57mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.05(3H,s),1.16(3H,s),1.90(1H,dd),2.16(1H,dd),2.94(3H,s),4.71(1H,m),4.74(1H,m),5.69(1H,m),6.95(1H,dd),7.07(1H,m),7.09(1H,d),7.16(1H,t),7.62(1H,d),7.66(1H,m)。
縮寫
ACN-乙腈
DCM-二氯甲烷
DEA-二乙醇胺
DIPEA-N,N-二異丙基乙胺
DMF-N,N-二甲基甲醯胺
DMSO-二甲亞碸
DPPA-疊氮磷酸二苯酯
DBU-1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH-乙醇
IPA-異丙醇
MeOH-甲醇
MTBE-甲基第三丁基醚
PPh3-三苯基膦
Pd2(dba)3-參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)
Pd(PPh3)4-肆(三苯基膦)鈀(0)
PPTS-對甲苯磺酸吡錠
rac-BINAP-外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
RT-室溫
rt-滯留時間
TBABr-溴化四丁基銨
TBAF-氟化四丁基銨
TBME-甲基第三丁基醚
TBSCl-第三丁基二甲基矽烷基氯
TEA-三乙胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氫呋喃
TMEDA-四甲基乙二胺

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物 其中環原子Z1及Z2獨立地為C或N，前提為環原子Z1及Z2中至少一者為C；A為非芳族3至7員碳環或非芳族5至6員雜環；B為5至6員雜環，或在A為非芳族3至7員碳環的情況下，B亦可為7至12員雜環；R1為鹵素、CHF2、CF3或C1-7烷基；R2為氰基或硝基；R3為H、鹵素或C1-7烷基；R4為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C1-7烷基、羥基C1-7烷基、鹵基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基或苯基C1-7烷基；R5為H、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基或羥基C1-7烷基；R5'、R6'及R6獨立地為H、OH、C1-7烷基或鹵素；或在R6'與R6連接於該環之同一碳原子的情況下，R6'及R6可與其所連接之該碳原子一起形成C3-7環烷基環；R7為H、OH、氰基、鹵素、C1-7烷基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、羥基C1-7烷基、鹵基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、鹵基C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羥基C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基C1-7烷基或-C1-7烷基 -X-(CH2)n-R9；R8為H或C1-7烷基；R9為視情況經取代之3至7員碳環、視情況經取代之4至6員雜環或-NR10R11；X為一鍵、氧或-NH-；n=0-3；R10及R11獨立地為H、C1-7烷基或C1-7烷基羰基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中環原子Z2為C。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中環原子Z1為C。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中A為非芳族3至7員碳環。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中A為非芳族5至6員雜環。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中A為環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、哌啶基、吡咯啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫嗒基或二氫硫哌喃基環。
  7. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中A為以下基團中之任一者，其中星號表示與式(I)之非環氮原子之連接點 且其中如上文所定義之R5、R5'、R6及R'6連接於上述A環。
  8. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中B為咪唑基、1,2,4-***基、1,2,3-***基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、1,3,4-二唑基、吡唑基、苯并[d]咪唑基、吡基、1,3,4-噻二唑基、唑基、噻唑基或異唑基環。
  9. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中B為以下基團或其互變異構體中之任一者，其中星號表示與式(I)之A環之連接點 其中上述環中之每一者經如上文所定義之R7及R8取代。
  10. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1為CF3或氯，R2為氰基且R3為H、甲基或氟。
  11. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1為CF3或氯，R2為氰基且R3為H、甲基或氟。
  12. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R4為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基或C3-7環烷基C1-7烷基。
  13. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R4為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基或C3-7環烷基C1-7烷基。
  14. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R4為C1-7烷基。
  15. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R4為C1-7烷基。
  16. 如申請專利範圍第14項或第15項之化合物，其中R4為甲基或乙基。
  17. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R5及R5獨立地為H或C1-7烷基，且R6及R6'獨立地為H或OH。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R5及R5獨立地為H或甲基，且R6及R6'獨立地為H或OH。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R5及R5為甲基，且R6及R6'獨 立地為H或OH。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R5及R5連接於該環A之同一碳原子。
  21. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R7為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基C1-7烷基或C1-7烷氧基C1-7烷基。
  22. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R9為咪唑基、吡唑基、氧雜環丁烷基、噻唑基、吡啶基、苯基或嗎啉基環，其可經一個C1-7烷基或一個C1-7烷氧基取代。
  23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體1；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體2；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯-3-甲基苯甲腈順式非對映 異構體對映異構體1；4-((3-(1,3,4-二唑-2-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1,3,4-二唑-2-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(二氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基)(乙基)胺基)-2-(二氟甲基)苯甲腈對映異構體1；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體對映異構體1；4-((-3-(1H-吡唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((-3-(1H-吡唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-(乙基(3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體2； 4-((3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體對映異構體2；2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈；2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈順式非對映異構體；4-(乙基(3-(吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈；2-氯-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)環己基)胺基)苯甲腈順式非對映異構體；4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((-3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((-3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈反式非對映異構體； 4-((-3-(1H-咪唑-1-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈反式非對映異構體對映異構體1；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈順式非對映異構體；4-(乙基(3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體1；4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基環己-2-烯基](甲基)胺基}-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體2；2-氯-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-6-氟苯甲腈；(R)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((3-(1H-1,2,4-***-1-基)環己-2-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲 腈；4-(乙基(3-羥基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(乙基(3-羥基-3-(吡啶-3-基)環己基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈非對映異構體2；4-((3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-1,2,3-***-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((環丙基甲基)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；2-氯-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-基)胺基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基環己-3-烯基)(甲基)胺基)-2-氯苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基環己-3-烯基)(甲基)胺基)-2-氯苯甲腈對映異構體1；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-1-基)環己-2-烯基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體1；4-(-3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲腈；4-(-3-(1H-咪唑-1-基)環己基)(乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲腈順式非對映異構體；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 順式非對映異構體；4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基環己基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體對映異構體1；4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基環己-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-氯苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-4-基)環戊-3-烯-1-基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-5-基)環戊基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-5-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((3-(1H-咪唑-5-基)環己基)(乙基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈順式非對映異構體；4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯甲腈對映異構體1；4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)(甲基)胺基)-2-(三氟甲基)苯 甲腈對映異構體2；2-氯-4-((6,6-二甲基-3-(唑-5-基)環己-2-烯-1-基)胺基)苯甲腈；或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
  25. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製造用以治療或預防雄激素受體依賴性病狀之藥劑。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該雄激素受體依賴性病狀為癌症。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該雄激素受體依賴性病狀為***癌。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該雄激素受體依賴性病狀為去勢抵抗性***癌(CRPC)。
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