CN108349957A - 作为电压-门控钠通道调节剂的磺酰胺化合物 - Google Patents

作为电压-门控钠通道调节剂的磺酰胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108349957A
CN108349957A CN201680063535.0A CN201680063535A CN108349957A CN 108349957 A CN108349957 A CN 108349957A CN 201680063535 A CN201680063535 A CN 201680063535A CN 108349957 A CN108349957 A CN 108349957A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
trifluoromethyl
phenyl
sulfonamide
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680063535.0A
Other languages
English (en)
Inventor
维迪雅·拉姆达斯
拉杰什库玛·马根拉尔·洛里亚
莫罗伊·巴纳吉
拉蒂普·朗奥·帕蒂尔
阿德维特·阿伦·乔希
拉克斯米康德·沙姆拉尔·达特朗格
迪帕克·萨赫伯奥·沃克
塔尔哈·侯赛因·卡恩
阿米特·库马尔·达斯
甘尼什·纳温钱德拉·格特
瓦伊博哈维·玛德胡卡尔·卡尔哈普雷
文卡塔·P·帕勒
拉金德·库马尔·坎博日
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lupin Ltd
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of CN108349957A publication Critical patent/CN108349957A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及式(I)的磺酰胺化合物，其中取代基如本文所述，并且涉及它们在用于治疗与抑制电压‑门控钠通道(VGSC)、特别是NaV1.7相关的疾病、病症的药物中的用途。本发明还涉及本文中的化合物及其药学上可接受的盐、其药物组合物，该药物组合物用于治疗与抑制电压‑门控钠通道(VGSC)、特别是NaV1.7相关的疾病、病症、综合征和/或病况。本发明还涉及制备本发明化合物的方法。(I)

Description

作为电压-门控钠通道调节剂的磺酰胺化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年9月4日提交的印度临时专利申请第3420/MUM/2015号和于2016年3月31日提交的第201621011342号的优先权的权益，以及所有临时说明书的权益。
技术领域
本发明涉及磺酰胺化合物、其药学上可接受的盐、及药物组合物，其中该药物组合物用于治疗、控制和/或缓解与电压-门控钠通道(VGSC)相关的疾病、病症、综合征或病况的严重程度。本发明还涉及制备本发明化合物的方法，及治疗、控制和/或缓解与电压-门控钠通道(VGSC)有关的疾病、病症、综合征或病况的严重程度的方法。
背景技术
电压-门控钠通道在维持跨越哺乳动物细胞膜的特定膜电位(细胞内和细胞外的离子环境)上起关键作用。通过有活性的钠泵使Na+的细胞内浓度保持低于细胞外浓度，钠泵每吸收两个K+离子便会排出三个Na+离子。由于排出的正电荷多而吸收的正电荷少，因而钠泵产生负膜电位，并使得细胞内外环境中的Na+浓度维持在6mM和140mM。在电压-门控钠通道(VGSC)被打开时，Na+大量涌入，并由于Na+离子带正电荷使得细胞膜发生去极化。Na+通过VGSC进入心脏、中枢和外周神经体系的细胞中，其对于开启动作电位的激发至关重要。
VGSC由形成孔的α亚基和起稳定作用的β亚基组成，到目前为止已经鉴定出α亚基的9种亚型(NaV1.1至NaV1.9)。该家族的九个成员全部都与细胞外的跨膜结构域氨基酸序列的同一性>50％。根据这些通道对河豚毒素(河豚毒，TTX)的敏感性对其进一步分类。通道NaV1.8、NaV1.9和NaV1.5对TTX具有抗性(TTX-R)，而其余通道对TTX(TTX-S)敏感。(England和Rawson.Future Med.Chem.(2010)，2，775-790)。然而，Nav1.7基因与疼痛产生非常相关。
首次在一些巴基斯坦家族观察到人类NaV1.7基因的功能失活突变会导致对先天性疼痛不敏感。患者表现出对灼伤、骨折和唇舌受伤无疼痛。患者并不表现出任何的自主神经或运动失常，据报道还能正常地形成泪液、出汗、反射和智力。通过遗传的方式清楚地证实了***NaV1.7功能基因可导致痛觉加剧而敲除NaV1.7功能基因会使得痛觉丧失。因此，可以通过以药理学的方式阻断NaV1.7来治疗慢性疼痛。此外，NaV1.7还与癫痫有关。在体内癫痫模型中，小分子NaV1.7阻滞剂发挥功效。因此，提出选择性的NaV1.7阻断剂可对治疗癫痫有益(Hoyt等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2008)，18，1963–1966)。
通过将功能突变***至人类基因及从人类基因中敲除该功能突变获得了遗传证据，其中功能突变***导致产生遗传性的疾病疼痛而敲除功能突变导致对疼痛不敏感。非选择性的VGSC阻断剂已被证明能缓解动物模型及人类模型的疼痛，例如卡马西平(Carbamazepine)。目前还正在开发另一种非选择性的钠通道阻断剂、Ralfinamide，将其用于治疗神经性疼痛。
电压-门控钠通道涉及多种疾病和疾况，包括但不限于慢性疼痛、内脏痛、心律失常、多发性硬化症、癫痫和相关疾病及癌症。因此，靶向一种或多种相关性VGSC的小分子可以用于缓解疾病。
国际公开号WO 2006/110917、WO 2007/109324、WO 2008/046049、WO 2008/046084、WO 2008/046087、WO 2008/060789、WO 2009/012242、WO 2010/035166、WO 2010/045197、WO 2010/045251、WO 2010/053998、WO 2010/078307、WO2010/151595、WO2010/151597、WO 2011/002708、WO 2011/026240、WO 2011/103196、WO 2011/056985、WO 2011/058766、WO 2011/088201、WO2011/140425、WO 2015/151001、WO 2013/122897和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2011)，21，3676-681公开了与电压-门控钠通道(VGSC)调节剂相关的化合物，该化合物用于治疗由VGSC调控介导的疾病。
发明内容
根据一个方面，本发明提供了化合物，其具有式(I)结构：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，
A1和A2独立地为氢、或取代或未取代的(C1-C6)烷基；或
A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的3-至6-元环烷基环或4-至6-元杂环；
R1选自由氢、卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基所组成的组；
R2每次出现时可以相同或不同，且独立地选自由卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5所组成的组；
环A为环中含有1至3个氮原子的单环六元杂芳基；
R3每次出现时可以相同或不同，并独立地选自由卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基所组成的组；
R4和R5独立地选自氢、或取代或未取代的(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5-至6-元杂环；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
‘m’是0到3的整数，包括0和3；
‘n’是0到3的整数，包括0和3；
其中取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的烷氧基烷基的取代基是一个或多个相同或不同的且独立地选自由羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳基烷基、(C3-C8)环烷基、环烷基烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环、3至10元杂环基烷基、杂芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORx和-S(O)0-2Ry所组成的组；
Rx各自选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、5至10元杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；
Ry各自选自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、5至10元杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；
Rz各自选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、5至10元杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；或Rx和Rz与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的4-至8-元环，其中不饱和环可以具有一个或两个双键；并且
Ra和Rb各自独立地为选自由氢、卤素和取代或未取代的(C1-C6)烷基所组成的组。
根据一个方面，本发明提供了化合物，其具有式(I)结构：
或其药学上可接受的盐，
其中，
A1和A2独立地为氢、或取代或未取代的烷基；或
A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的3至6元环烷基环或4-6元杂环基环；
R1选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；
R2每次出现时可以相同或不同，并独立地选自卤素、氰基、取代或未取代的烷基、卤代烷基、-S(O)2-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、取代或未取代的单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5；
环A是环中含有1至3个氮原子的单环6-元杂芳基；
R3选自卤素、氰基、取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；
R4和R5独立地为选自氢、或取代或未取代的烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5至6元杂环；
‘m’是0到3的整数，包括0和3；
‘n’是0到3的整数，包括0和3；
其中取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的卤代烷基的取代基是一个或多个相同或不同的且独立地选自由羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基、杂芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORx和-S(O)0-2Ry所组成的组；
Rx选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基；
Ry选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基；
Rz选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基；或Rx和Rz与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的4至8元环，其中不饱和环可以具有一个或两个双键；并且
Ra和Rb各自独立地选自由氢、卤素和取代或未取代的烷基所组成的组。
根据一个方面，本发明提供了化合物，其具有式(I)结构：
或其药学上可接受的盐，
其中，
A1和A2独立地为氢、或取代或未取代的烷基；或
A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的3-至6-元环烷基环或4-至6-元杂环；
R1选自由氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基所组成的组；
R2每次出现时可以相同或不同，并独立地选自由卤素、氰基、取代或未取代的烷基、卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5所组成的组；
环A为环中含有1至3个氮原子的单环六元杂芳基；
R3每次出现时可以相同或不同，并独立地选自由卤素、氰基、取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基所组成的组；
R4和R5独立地为各自选自氢、或取代或未取代的烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5-至6-元杂环；
‘m’是0到3的整数，包括0和3；
‘n’是0到3的整数，包括0和3；
其中取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的烷氧基烷基的取代基是一个或多个相同或不同的且独立地选自由羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基、杂芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORx和-S(O)0-2Ry所组成的组；
Rx选自由氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；
Ry选自由烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；
Rz选自由氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；或Rx和Rz与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的4-至8-元环，其中不饱和环可以具有一个或两个双键；并且
Ra和Rb各自独立地为选自由氢、卤素和取代或未取代的烷基所组成的组。
以下所说明的一个或多个本发明实施方式的详情在本质上仅仅是说明性的，并非旨在限制本发明的范围。根据说明书和权利要求书，得知本发明的其它特征、目的和优点显而易见。
根据一个实施方式，本发明提供了化合物，其具有式(II)结构：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
环A是在环中含有1至2个氮原子的单环六元杂芳基；
A1和A2独立地为氢、或取代或未取代的(C1-C6)烷基；
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5(其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基)；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如上文所定义。
根据另一个实施方式，本发明提供了化合物，其具有式(III)结构：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5(其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基)；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物，其中
R1为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R2是选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-O-R6、烷氧基烷基和(C3-C8)环烷基；R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和烷氧基烷基；
R3是卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基；'n'是0或1。
根据另一个实施方式，本发明提供了化合物，其具有式(IV)结构：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5(其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基)；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物，其中：
R1为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R2选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-O-R6、烷氧基烷基和(C3-C8)环烷基；R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和烷氧基烷基；
R3为卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基；'n'是0或1。
根据另一个实施方式，本发明提供了化合物，其具有式(V)结构：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5(其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基)；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物，其中：
R1为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R2选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-O-R6、烷氧基烷基和(C-C8)环烷基；R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和烷氧基烷基；
R3为卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基；‘n’是0或1。
根据另一个实施方式，本发明提供了化合物，其具有式(VI)结构：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5(其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基)；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了式(VI)的化合物，其中
R1为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R2选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-O-R6、烷氧基烷基和(C3-C8)环烷基；R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和烷氧基烷基；
R3为卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基；‘n’是0或1。
根据另一个实施方式，本发明提供了化合物，其具有式(VII)和(VIII)结构：
或其药学上可接受的盐；
其中，
环A、A1、A2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’如上文所定义。
根据另一个实施方式，本发明提供了化合物，其具有式(IIa)和(IIb)结构：
或其药学上可接受的盐；
其中，
环A、A1、A2、R1、R2、R2a、R3和‘n’如上文所定义。
根据某些实施方式，环A选自
根据某些实施方式、R3为卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；并且‘n’是0或1。
根据某些实施方式，A1和A2独立地为氢或(C1-C6)烷基。
根据某些实施方式，A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环。
根据某些实施方式、R1为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
根据某些实施方式、R2选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C68)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基(例如，苯基)、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基(例如，吡啶基、吡唑基、***基、噻唑基、噁唑基)、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基(例如，吡咯烷酮、噁唑烷酮、吗啉、吗啉酮、硫代吗啉1,1-二氧化物、四氢吡喃)、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5(其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基)；R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；并且‘m’是0、1或2。
在某些实施方式中、R2a选自卤素、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、或取代或未取代的4-至6-元单环杂环基；其中R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；优选地，R2a为吡啶基、吡唑基、苯基、***基、噻唑基、噁唑基、吡咯烷酮、噁唑烷酮、吡咯烷酮、吗啉、吗啉酮、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃或-(CH2)2SO2CH3，且R2为卤素、-OR6或(C1-C6)卤代烷基，优选-CF3。
例如，本发明化合物包括化合物式(I)或其药学上可接受的盐，其中除非另有说明，否则每个环A中的R1、R2、R3、‘m’、‘n’、A1和A2具有上文定义的或段落(1)至(7)任一段独立定义的任何含义：
其中，
1)环A选自
2)R1为氢、卤素或(C1-C6)烷基。
3)R2选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5(其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基)；并且R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C12)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组。
4)R3为卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基。
5)‘m’是0到3的整数，包括0和3。
6)‘n’是0到2的整数，包括0和2。
7)A1和A2独立地为氢、或取代或未取代的(C1-C6)烷基；或A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基。
根据另一个实施方式，提供了化合物，其具有式(II)结构：
其中A1和A2为氢；R1为氢；环A是环中含有1至2个氮原子的单环六元杂芳基(例如，)；R2为卤素、(C1-C6)卤代烷基(例如，CF3)或-O-R6；R2a为卤素、取代或未取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(例如，)、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基(例如，
取代或未取代的4-至6-元单环杂环基(例如， )；其中R6是取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基(例如，)；R3为卤素、取代或未取代的(C1-C6)烷基、和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基；并且‘n’是0或1。
应该理解，式(I)至(VI)在结构上涵盖所有互变异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体，包括任何可能的同位素以及可从本文常规描述的化学结构所预期的药学上可接受的盐。
以下实施例1至245是代表性的化合物，其在性质上仅仅是说明性的，并不旨在限制本发明的范围：
(S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-异丙氧基吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(2-氟吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-异丙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(S&R)-2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(R/S)-2'-(7-(N-(哒嗪-3-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(3-氧代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；和
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
或其外消旋体、其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)至(VI)的化合物，其中该化合物为游离碱形式。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)至(VI)的化合物，其中该化合物是药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)至(VI)化合物在结构方面的立体异构体，包括对映异构体或非对映异构体。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)至(VI)的化合物，其中该化合物是含有'R'异构体和'S'异构体的外消旋混合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)至(VI)的化合物，其中该化合物是'R'异构体。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)至(VI)的化合物，其中该化合物是'S'异构体。
在本发明的另一方面，提供了作为药物使用的式(I)至(VI)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供了用于在治疗与VGSC、特别是Nav1.7相关的疾病、病症、综合征或病况中使用的式(I)至(VI)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了包含式(I)至(VI)化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的辅料的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了包含式(I)至(VI)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物用于在治疗需要其的受试者中的与VGSC、特别是Nav1.7相关的疾病、病症、综合征或病况中使用，通过向受试者给予引起这种受体调节的治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物。
在另一方面，本发明提供了包含式(I)至(VI)化合物或其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其药学上可接受的立体异构体及药学上可接受的辅料的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了式(I)至(VI)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与VGSC相关的疾病、病症、综合征或病况的药物中的用途。
在另一方面，提供了制备式(Ia)化合物的方法：
其中环A、R1、R2、R3、'm'和'n'如上文所定义；
该方法包括以下步骤：
a)将式(2)化合物与NCS反应，然后与五氟苯酚反应，得到式(7)的五氟酯
b)将式(7)化合物与对甲苯磺酰肼反应，得到式(8)的腙化合物
c)在合适的Pd催化剂的存在下，将式(8)化合物与式(4)化合物偶联，得到式(6)化合物，也可以将式(5)化合物与磺酰氯或NCS或二氯乙内酰脲反应，然后与五氟苯酚反应而得到式(6)化合物
d)使用Pd/C将式(6)化合物还原，得到式(9)化合物
e)将式(9)化合物与式(10)胺偶联，得到式(Ia)化合物
具体实施方式
定义和缩写：
除非另有说明，否则以下在说明书和权利要求书中所使用的术语具有以下给出的含义。
为了解释说明书，将采用以下定义，并且在合适的时候，以单数表示的术语也可以包括复数，反之亦然。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
除非另有说明，否则在本申请中的“氧代”是指C(＝O)基团。氧代基团可以是本发明化合物的环或链中的一部分。
术语“烷基”是指衍生自链烷烃的烃基基团，在其主链中仅包含碳原子和氢原子，不具有不饱和度，包含1至6个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非另有说明或具有相反说明，否则本文所描述或要求保护的所有烷基基团可以是直链或支链的。
术语“烯基”是指含有2至10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的烃基基团。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。除非另有说明或具有相反说明，否则本文所描述或要求保护的所有烯基基团可以是直链或支链的。
术语“炔基”是指含有2至10个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的烃基基团。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非另有说明或具有相反说明，否则本文所描述或要求保护的所有炔基基团可以是直链或支链的。
术语“烷氧基”表示通过氧基连接到分子其余部分的烷基基团。这类基团的代表性实例包括-OCH3和-OC2H5。除非另有说明或具有相反说明，否则本文所描述或要求保护的所有烷氧基基团可以是直链或支链的。
术语“烷氧基烷基”是指直接键合到如上定义的烷基基团的如上定义的烷氧基基团，例如-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3等。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基基团取代的如上定义的烷基基团。优选地，羟基烷基是单羟基烷基或二羟基烷基。羟基烷基的非限制性实例包括2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基等。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤素原子取代的如上定义的烷基基团。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基，二卤代烷基或包括全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘原子、一个溴原子、一个氯原子或一个氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可以被两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素原子的组合取代。优选地，多卤代烷基被至多12个卤素原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。全卤代烷基是指所有氢原子被卤素原子取代的烷基。除非另有说明或具有相反说明，否则本文所描述或要求保护的所有卤代烷基基团可以是直链或支链的。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的非芳族单环体系或非芳族多环体系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。多环环烷基基团的实例包括但不限于全氢萘基、金刚烷基和降冰片基基团、桥环基团或螺双环基团，例如螺(4,4)壬-2-基等。
术语“环烯基”是指具有3至12个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环体系或非芳族多环体系，如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
术语“环烷基烷基”是指直接键合到如上定义的烷基基团的如上定义的环烷基基团，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基等。
术语“芳基”是指具有6-至14-个碳原子的芳族基团，包括单环、双环和三环芳族体系，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基和联苯基等。
术语“芳基烷基”是指直接键合到如上所定义的烷基基团的如上定义的芳基基团，例如-CH2C6H5和-C2H4C6H5。
如在本文中使用的“4至8元环”是指单环或双环杂芳基或杂环体系。
除非另有说明，否则术语“杂环”或“杂环基环”或“杂环基”是指取代或未取代的非芳族3-至15-元环，其由碳原子和独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子组成。杂环可以是单环、双环或三环体系，其可以包括稠合、桥连或螺环体系，并且杂环中的氮原子、碳原子、氧原子或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。另外，氮原子可以任选地被季铵化，杂环或杂环基可以任选地含有一个或多个烯键，并且杂环或杂环基中的一个或两个碳原子可以被-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2、-C(＝N-烷基)-或-C(＝N-环烷基)等隔断。此外，杂环也可以与芳香环稠合。杂环的非限制性实例包括氮杂环丁基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、十氢异喹啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢氮杂卓基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜二氢吲哚、苯并二茂、四氢喹啉、四氢苯并吡喃等。杂环可以在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与主链连接。
除非另有说明，否则术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子的取代或未取代的5-至14-元芳族杂环。另外，杂芳基环中的氮原子任选地被季铵化以形成相应的N-氧化物。杂芳基可以是单环、双环或三环体系。杂芳基环可以在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与主链连接。杂芳基的非限制性实例包括噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、***基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基等。
术语“杂环基烷基”是指直接键合到烷基基团的杂环基团。杂环基烷基基团可以在导致形成稳定结构的烷基基团中的任何碳原子处与主链连接。
术语“杂芳基烷基”是指直接键合到烷基基团的杂芳基环基团。杂芳基烷基基团可以在导致形成稳定结构的烷基基团的任何碳原子处与主链连接。
本发明化合物可以具有一个或多个手性中心。每个手性中心的绝对立体化学可能是'R'或'S'。本发明化合物包括所有非对映异构体和对映异构体及其混合物。除非特别说明，否则提及一种立体异构体适用于任何可能的立体异构体。每当未指定立体异构体成分时，应理解为包括所有可能的立体异构体。
术语“立体异构体”是指由相同键键合的相同原子组成、但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。三维结构称为构象。如本文中所使用的，术语“对映体”是指其分子彼此是不可重叠镜像的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。如本文中所使用的，术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指等量对映体的混合物。在本文结构中提及的'or1'是指被指定为R异构体或S异构体的单一立体异构体。
对病态、疾病、病症、病况或综合征的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：(a)预防或延迟受试者中形成的病态、疾病、病症、病况或综合征的临床症状的出现，该受试者可能患有该病态、疾病、病症、病况或综合征或具有患病倾向，但其还并未经受或表现出该病态、疾病、病症、病况或综合征的临床或亚临床症状；(b)抑制该病态、疾病、病症、病况或综合征，即使疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展停滞或减轻；c)缓解疾病病症或病况的严重程度或缓解其临床或亚临床症状中的至少一种；和/或(d)缓解疾病，即使得该病态、病症或病况或者其临床或亚临床症状中的至少一种消退。
术语“调节(modulate)”或“调节(modulating)”或“调节(modulation)”是指减少或抑制特定活性、功能或分子的量、质量或作用；以实例说明，电压-门控钠通道的拮抗剂是VGSC的调节剂。无论是部分地还是充分地抑制或预防离子流，任何这种调节方式，在本文中还会被称为“阻断”，并且将相应的化合物称为“阻断剂”。例如，本发明化合物可用作NaV1.7的调节剂。一般而言，本发明化合物向下调节钠通道活性，抑制钠通道的电压依赖性活性，和/或通过阻止钠通道活性(如离子流)而减少或阻止钠离子流穿过细胞膜。
术语“受试者”包括哺乳动物，优选人类和其它动物(如家畜)；例如，家庭宠物，如猫和狗。
“治疗有效量”是指在向需要其的受试者给予化合物时足以达到期望效果的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度、待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
药学上可接受的盐：
本发明化合物可以与酸或碱形成盐。本发明化合物可以具有足够的碱性或酸性以形成稳定的无毒酸性盐或无毒碱性盐，将该化合物作为药学上可接受的盐施用是合适的。药学上可接受的盐的非限制性实例为通过加入酸所形成的无机酸加成盐和有机酸加成盐，包括盐酸盐。药学上可接受的盐的非限制性实例为通过加入碱所形成的无机碱加成盐和有机碱加成盐。还可以利用氨基酸形成本发明化合物的盐。可以使用本领域公知的常规方法获得药学上可接受的盐，例如通过将充足的碱性化合物(如胺)与合适的酸反应，以提供生理上可接受的阴离子。
关于由式(I)所描述的所有化合物，本发明延伸至这些化合物的立体异构形式及其混合物。就现有的教导合成或分离特定立体异构体的技术水平而言，可以通过本领域已知的方法将本发明的不同立体异构体形式彼此分离，或者可以通过立体特异性或不对称合成或手性HPLC(高效液相色谱法)获得给定的异构体。还包括了本文所描述的化合物的互变异构形式及其混合物。
化合物筛选：
可以通过使用各种体外和体内方案来实现筛选用于调节VGSC活性的本发明化合物。这些方法包括测量电流(电生理现象)，估算膜电位(使用膜电位染料或电压特异性染料对)，测量离子流(例如，钠或胍)，测量第二信使水平和转录因子水平，测量钠浓度或利用铷流出试验进行测量。可以对组织切片或内源性表达钠通道的细胞系(例如，ND7/23、SHSY-5Y)进行这些测定法。可替换地，也可以使用稳定表达感兴趣NaV的细胞系(例如，在HEK293细胞或CHO细胞中产生NaV的稳定细胞系)。
药物组合物：
本发明涉及含有式(I)化合物的药物组合物。具体地，该药物组合物含有治疗有效量的至少一种式(I)化合物和至少一种药学上可接受的辅料(如载体或稀释剂)。优选地，该药物组合物包含足以通过电压依赖性钠通道调节离子流来治疗钠通道介导的疾病(如疼痛)的量的本申请化合物。
本发明化合物可以与药学上可接受的辅料(如载体或稀释剂)结合或者可以被载体稀释，或者被包封在可以是在胶囊、小袋、纸或其它容器的载体中。药学上可接受的辅料包括本身不诱导产生对接受组合物的个体有害的抗体的药剂，并且在给予该药物时不会产生不适当的毒性。
合适的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、纤维素的硬脂酸或低级烷基醚、水杨酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任意组合。可以将本发明药物组合物配制为在采用本领域已知的方法向受试者给予其之后能使得活性组分快速、持续或延迟释放。
可以通过本领域已知的常规技术来制备本文所述的药物组合物。例如，可以将活性化合物与载体混合或者通过载体稀释或者将其包封在安瓿、胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体中。在将载体用作稀释剂时，其可以是充当活性化合物的溶剂、辅料或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体容器上，例如小袋中。
可以以常规形式施用药物组合物，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬液剂或局部施用的产品。
施用途径可以是将本发明的活性化合物有效运输至合适或期望的作用部位的任何途径。合适的给药途径包括但不限于口腔、鼻腔、肺部、颊腔、皮下、皮内、透皮、肠胃外、直肠、埋植、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼部(如用滴眼液)或局部(如用局部软膏)。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊剂(软明胶或硬明胶)、糖衣丸剂(含有粉末状或丸粒状的活性组分)、锭剂(troches)和糖锭剂(lozenges)。含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸剂或胶囊剂特别适用于口服给药。液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、软明胶和无菌注射液体，如水性或非水性的液体悬液剂或溶液剂。对于肠胃外给药，特别合适的是可注射溶液剂或悬液剂制剂。
液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、悬液剂、溶液剂、乳剂、软明胶和无菌注射液体，如水性或非水性的液体悬液剂或溶液剂。
对于肠胃外给药，特别合适的是可注射的溶液剂或悬液剂，优选含有溶解于聚羟基化蓖麻油中的活性化合物的水性溶液剂。
该药物制剂优选以单位剂型的形式。在这种形式下，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型的形式可以是封装的制剂，该封装制剂含有不连续量的制剂，如封装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或糖锭剂本身，或者它可以是适当数量的以封装形式的任何剂型。
向人类患者给予的本发明化合物的总日剂量显然取决于给药方式。例如，口服给药可能比静脉注射(直接注入血液)所需要的总日剂量更高。根据活性组分的效力或给药模式，单位剂量制剂中活性组分的量可以在0.1mg至10000mg、更典型为1.0mg至1000mg且最典型为10mg至500mg的范围内变化或将量调节在此范围内。
可以由相关领域技术人员确定用于在治疗本文所述的疾病、病症、综合征和病况中使用的化合物的合适剂量。通常基于来自于动物研究的初步证据通过人体剂量范围研究来确定治疗剂量。剂量必须足以发挥所需的治疗益处而不会对患者造成不希望的副作用。例如，钠通道调节剂的日剂量可以在约0.1至约30.0mg/kg的范围内。也可以由本领域技术人员很好地使用和调整给药方式、剂型、合适的药物辅料、稀释剂或载体。在本发明的范围内可以想到所有的改变和修改。
治疗方法：
在一方面，本发明提供了可用于治疗由NaV通道调节的疾病、病症、综合征和/或病况的化合物和药物组合物。本发明进一步提供了通过向受试者给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物来治疗需要此化合物或药物组合物的受试者中的由NaV通道调节的疾病、病况和/或病症的方法。
本发明的一个方面提供了用于通过细胞中的电压-门控钠离子通道降低离子流的方法，该方法包括使含有靶离子通道的细胞与本文所述的与电压依赖性门控离子通道相关的化合物接触。
在本发明的另一方面，该方法还可用于诊断可通过电压依赖性门控离子通道作用于离子流来进行治疗的病症，以便确定治疗剂是否可对患者有效。
本发明的另一方面提供了通过调节电压-门控钠通道来治疗病症或病况的方法。在该方法中，向需要这类治疗的受试者给予有效量的本文所述化合物和/或根据本文所述的式(I)至(VI)化合物。
式(I)至(VI)化合物，作为电压依赖性门控钠通道调节剂，可有希望地用于治疗、控制和/或缓解疾病、病症、综合征或病况(包括但不限于疼痛、红血丝痛、神经疾病、心血管疾病、神经肌肉疾病、多发性硬化症、癌症、瘙痒症、良性***增生(BPH)等)。
疼痛包括但不限于急性疼痛、肌肉骨骼疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛。
本发明化合物、组合物和方法特别可用于治疗、控制和/或缓解包括炎症、神经性疼痛、损伤性疼痛和特发性疼痛在内的疼痛。
本发明化合物、组合物和方法特别可用于治疗、控制和/或缓解疼痛，所述疼痛包括但不限于手术后疼痛，关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，与癌症相关的疼痛(包括化疗疼痛)，继发于转移性炎症的神经性疼痛，神经性疼痛，颌面疼痛，烧伤疼痛，躯体痛，牙痛，坐骨神经痛，肠梗阻痛，内脏痛，绞痛，肌筋膜疼痛，创伤痛，产痛，三叉神经痛，舌咽神经痛，痛性肥胖症，急性病毒性带状疱疹后遗神经痛，糖尿病性神经病，灼痛，臂丛神经撕脱伤，枕神经痛，反射***感神经营养不良，纤维肌痛，痛风，幻肢痛，中风后疼痛，丘脑损伤，神经根病，慢性头痛，偏头痛，家族性偏瘫性偏头痛，与头疼痛、窦性头痛、紧张性头痛相关的病况，由心肌缺血引起的心脏疼痛，中风后的疼痛，继发于转移性炎症的神经病变，由于***损伤引起的疼痛，及其它形式的神经痛性、神经病性和特发性疼痛综合征。
特发性疼痛是发病不明的疼痛，例如幻肢痛。神经病性疼痛通常由外周感觉神经的损伤或感染引起，通常包括但不限于来自外周神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、丛神经撕脱、神经瘤、截肢和血管炎引起的疼痛。神经病性疼痛还可以由慢性酒精中毒、人体免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退症、***或维生素缺乏产生的神经损伤引起。
本发明化合物可用于治疗某些类型的炎性疾病，如包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎的胰腺炎，其中胰腺炎以伴有或不伴有脂肪泻或糖尿病、遗传性胰腺炎、胰腺功能障碍的复发性或持续性腹痛为特征。本发明化合物也可用于治疗与胰腺炎及其相关疾病相关的疼痛。
本发明化合物可用于治疗心血管疾病，如心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动。
首先从嗜铬细胞瘤PC12细胞系克隆出了Nav1.7(Toledo-Aral，J.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94，1527-1532)。其在小直径神经元的生长锥中的高水平表明它可能在传递伤害性信息方面发挥作用。然而有本领域的专家对此观点提出了质疑，由于Nav1.7也在与自主体系相关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.等人，EMBO J.(1995)，14，1084-90)，因而表明该Nav1.7参与自主过程。本发明化合物可用于治疗克罗恩病(Crohns disease)、多发性硬化症(MS)和与多发性硬化症(MS)相关的病痛、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、播散性硬化症、运动衰竭、共济失调、震颤、肌肉无力和肌张力障碍。癫痫和心律失常通常是钠通道阻滞剂的靶标。最近由动物模型证实，钠通道阻滞剂也可用于对由中风或神经创伤引起的缺血性病症和多发性硬化症(MS)患者提供神经保护。
本发明化合物可用于治疗某些类型的癌症，例如***癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺瘤形成。据报道，***和乳腺癌细胞表达VGSC。已经在乳腺癌细胞中发现了NaV1.5，并且该亚型的高表达与体外高转移可能性以及体内乳腺癌进展相关。(Fraser等人,Cancer Res.(2005)，11，5381-5389)。在***癌中NaV1.7的表达上调约20倍。此外，该表达与体外高转移可能性相关。(Current Pharmaceutical Design(2006)，12，3681-3695；Prostate Cancer andProstatic Diseases(2005)，8，266-273)。
本发明化合物可用于治疗癫痫、部分和全面的强直性发作、心律失常、纤维肌痛、中风引起的缺血性条件下的神经保护、青光眼或神经创伤、神经肌肉疾病(如不安腿综合征和肌肉麻痹或破伤风)。
本发明化合物可用于治疗瘙痒症和相关疾病，如银屑病瘙痒症、血液透析引起的瘙痒、水源性痰痒、皮肤病引起的瘙痒、过敏性瘙痒、昆虫叮咬瘙痒、超敏反应引起的瘙痒(如皮肤干燥、痤疮、湿疹、牛皮癣或外伤)、外阴前庭炎引起的瘙痒和类似的瘙痒。
本发明化合物可用于治疗与BPH(良性***增生)有关的症状，包括但不限于急性尿潴留和***。
应该理解的是，本发明包括用于在治疗本文公开的任何病症中使用的式(I)至(VI)化合物中的任何一种或其药学上可接受的盐。
应当理解的是，本发明包括式(I)至(VI)化合物中的任何一种或其药学上可接受的盐在制备用于治疗本文公开的任何病症的药物中的用途。
常规制备方法
可以通过本领域已知的技术制备本文所述的化合物。另外，可以按照方案-1至方案-3中所示的反应顺序来制备本文所述的化合物。此外，在下列方案中所提及具体的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等时，应当理解的是，也可以使用本领域已知的其它碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，因此它们也包括在本发明的范围内。按照本领域已知可以采用的反应条件的变体，例如反应温度和/或反应持续时间，也包括在本发明的范围内。除非另外说明，否则这些方案中所描述的化合物的所有异构体也包括在本发明的范围内。使用振动圆二色谱(VCD)确定化合物的绝对立体化学。
常规方案-1
在Pd催化剂存在下，式(1)化合物与苄基硫醇反应，得到式(2)化合物。式(2)的酮化合物与对甲苯磺酰肼的MeOH溶液反应，得到式(3)的腙化合物。在Pd催化剂和碱存在下，式(3)的腙化合物与式(4)的卤代衍生物反应，得到式(5)化合物。采用合适的溶剂，将式(5)化合物与磺酰氯或NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)或二氯乙内酰脲反应得到磺酰氯。在有机碱(如TEA)存在下，用五氟苯酚处理磺酰氯，得到式(6)五氟酯。
可替换地，还可以通过以下反应制备式(6)化合物：使用合适的溶剂，式(2)化合物与NCS反应得到磺酰氯；在有机碱(如TEA)存在下，用五氟苯酚处理磺酰氯得到式(7)五氟酯；式(7)化合物与对甲苯磺酰肼的MeOH溶液反应，得到式(8)的腙化合物；在Pd催化剂和碱的存在下，式(8)的腙化合物与式(4)的卤代衍生物进一步反应，得到式(6)化合物。
最后，使用H2、Pd/C对式(6)化合物还原，得到式(9)化合物。还可以使用文献中已知的手性配体/催化剂对映选择性地实现烯烃还原，以获得立体选择性产物。然后在碱(如LiHMDS)存在下，在合适的溶剂中，式(9)化合物与式(10)胺反应，得到式(Ia)化合物。
常规方案-2
可以用合适的保护基团(如TBDMS)保护式(11)化合物中的羟基基团，得到式(12)化合物。在碱(如吡啶)存在下，式(12)化合物与三氟甲磺酸化试剂(如三氟甲磺酸酐或1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺)进一步反应，得到式(13)化合物。在式(14)的硼酸或硼酸酯存在下，式(13)化合物进行Suzuki偶联反应，随后进行还原和羟基脱保护，得到式(16)化合物。在碱存在下，式(16)化合物与合适的三氟甲磺酸化试剂反应，得到式(17)化合物。在Pd催化剂和溶剂(如1,4-二噁烷)存在下，式(17)化合物与苄硫醇进一步反应，得到式(18)化合物。将式(18)化合物与磺酰氯或二氯乙内酰脲或NCS和水:乙酸在合适的溶剂中反应，得到磺酰氯。在有机碱(如TEA)存在下，用五氟苯酚处理磺酰氯，得到式(9)五氟酯。在合适的碱(如LiHMDS)存在下，在合适的溶剂(如THF)中，式(9)化合物与式(10)化合物反应，得到式(Ia)化合物。
常规方案-3
在Pd催化剂存在下，式(19)的取代的香豆素与苄基硫醇反应，得到式(20)化合物。在适合的碱(如TEA)存在下，式(20)的羟基化合物与三氟甲磺酸酐反应，得到式(21)的三氟甲磺酸酯化合物。在Suzuki偶联条件下，式(21)的三氟甲磺酸酯化合物与式(14)的硼酸或硼酸酯进一步反应，得到式(22)化合物。可以使用试剂(如NaBH4/CoCl2.6H2O)，将式(22)化合物转化成式(23)的二醇，可以将该二醇进一步环化得到式(18)化合物。如常规方案-2中所描述的，可以将式(18)化合物转化为式(Ia)化合物。
实验
通过以下实施例进一步举例说明本发明，该实施例仅被作为本发明的示例，并不用于限制本发明的范围。以下列出的实施例证实了制备代表性化合物的合成方法。对本领域技术人员而言，某些修改和等同物将是显而易见的，并旨在包括在本发明的范围内。
除非另有说明，后续处理包括以下操作：反应混合物分配在有机相和水相之间，分离各层，用硫酸钠干燥有机层，过滤和蒸发有机溶剂。除非另外说明，否则纯化表示通过硅胶色谱技术进行纯化，通常使用具有合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。
中间体
中间体-1：N'-(7-(苄硫基)苯并二氢吡喃-4-基亚基)-4-甲基苯磺酰肼
步骤-1：7-(苄硫基)苯并二氢吡喃-4-酮
将7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(390g，1.718mol)溶于1,4-二噁烷(4500ml)中，用氮气吹扫该溶液，然后加入Pd2(dba)3(39.3g，0.0429mol)、Hunig碱(600ml，3.435mol)和苄硫醇(193ml，1.632mol)。将该反应混合物加热至80℃，保持1小时。在TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取化合物，并用水洗涤。随后用Na2SO4干燥乙酸乙酯层，并在真空下进行蒸发。以柱色谱法纯化粗产品，得到浅黄色固态的标题化合物(279g，60％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49-7.23(m，5H)，6.90(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.85-6.75(m，1H)，4.52(m，2H)，4.20(s，2H)，2.78(m，2H)。
步骤-2：N'-(7-(苄硫基)苯并二氢吡喃-4-基亚基)-4-甲基苯磺酰肼
将7-(苄硫基)苯并二氢吡喃-4-酮(100g，0.370mol)和4-甲基苯磺酰肼(76g，0.407mol)加入至MeOH(2.5升)中，将混合物加热至80℃过夜。然后，将反应混合物在冰盐浴中冷却1小时，过滤淡黄色固体，并用乙醇洗涤。然后将固体产物与己烷一起研磨，并在真空下干燥，得到标题化合物(153g，94％)。LCMS(ESI)：m/z 439.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.29(m，7H)，6.86(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.77(d，J＝1.8Hz，1H)，4.25-4.18(m，2H)，4.16(s，2H)，2.75(t，J＝6.1Hz，2H)，2.44(s，3H)。
中间体-2：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
步骤-1：N-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将乙酰氯(32.6ml，458mmol)滴加到2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(50g，208mmol)的乙酸乙酯(250ml)溶液中。加完后，将反应混合物在60℃下加热45min。将溶液冷却至室温，并将反应混合物倒入冰冷的NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取产物。用Na2SO4干燥有机层并进行蒸发，得到白色固态的产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.59(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，2.30(s，3H)。
步骤-2：N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将1,4-二噁烷(500ml)和水(50ml)的混合物脱气，并加入磷酸钾(78g，369mmol)、N-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(52g，184mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(38.4g，184mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(15.06g，18.44mmol)，并将反应混合物回流1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发，得到标题化合物(52g，100％)。LCMS(ESI)：m/z 283.40(M+H)+。
步骤-3：2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺
将N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(132g，466mmol)溶于MeOH(600ml)/水(200ml)的混合物，加入KOH(78g，1398mmol)，将反应混合物在70℃下加热6小时。用浓缩的HCl将反应混合物酸化至pH 2，并用乙酸乙酯洗涤水层。然后将水层碱化，用乙酸乙酯萃取产物。用Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到标题化合物(112g，100％)。LCMS(ESI)：m/z 241.95(M+H)+。
步骤-4：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺(110g，456mmol)溶于乙腈(3L)，并且加入溴化铜(II)(50.9g，228mmol)。在70℃下加热反应混合物，并向其中滴加亚硝酸叔丁盐(90ml，684mmol)。加完后，反应持续3小时，然后倒入冰冷的盐水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机层并浓缩，以柱色谱法纯化粗产物，得到黄色固态的产物(84g，60％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.53(m，3H)，6.34(d，J＝1.9Hz，1H)，3.76(s，3H)。
中间体-3：4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
步骤-1：5-(2-(7-(苄硫基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
用N2对1,4-二噁烷(2400ml)和水(400ml)的混合物脱气30min，然后加入中间体-2(84g，0.275mol)、中间体-1(121g，0.275mol)、碳酸钠(73g，0.688mol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(22.48g，0.0275mol)，并将反应混合物回流5小时。用乙酸乙酯萃取化合物，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发。以柱色谱法纯化粗产物，得到灰白色固态的标题化合物(100g，76％)。LCMS(ESI)：m/z 479.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.28(s，1H)，6.79(d，J＝1.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，6.16(d，J＝1.9Hz，1H)，5.50(t，J＝3.9Hz，1H)，4.71(d，J＝3.9Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.65(s，3H)。
步骤-2：4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸全氟苯基酯
将5-(2-(7-(苄硫基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(100g，199mmol)溶于DCM(1500ml)和乙酸(45.5ml)中，随后加入水(14.31ml)，将溶液冷却至-5℃，并滴加磺酰氯(48.4ml，0.596mol)。加完后，搅拌反应物1小时。TLC显示已经形成磺酰氯。用水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥DCM层并进行浓缩。用500mL DCM稀释粗磺酰氯产物，并将稀释液缓慢加入至-5℃下的2,3,4,5,6-五氟苯酚(54.8g，0.298mol)和三乙胺(138ml，0.993mol)的DCM搅拌溶液中。搅拌反应混合物1小时后，用水洗涤，用Na2SO4干燥DCM层并进行浓缩。以柱色谱法纯化粗产物，得到浅黄色固态的标题化合物(85g，71％)。LCMS(ESI)：m/z 603.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.31(m，3H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.13(d，J＝1.9Hz，1H)，5.84(t，J＝3.8Hz，1H)，4.92(d，J＝3.8Hz，2H)，3.70(s，3H)。
步骤-3：4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
对乙酸乙酯(1000ml)脱气，并将4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸全氟苯基酯(85g，0.141mol)溶于其中。将溶液置于帕尔振荡器内，并加入10％Pd-C(67.6g，0.0635mol)，将混合物在50psi下氢化4小时。在反应完成后，用硅藻土垫过滤反应混合液，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，以柱色谱法纯化粗产物，得到浅黄色固态的产物(80g，94％)。LCMS(ESI)：m/z 604.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.69(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝5.1，1.9Hz，2H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-6.88(m，1H)，6.36(d，J＝1.9Hz，1H)，4.39-4.30(m，1H)，4.27(t，J＝7.5Hz，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.81(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)。
中间体-4：4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
步骤-1：4-氧代苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(54.8g，411mmol)分两次加入至7-(苄硫基)苯并二氢吡喃-4-酮(37g，137mmol)的乙酸(200ml)和水(50ml)的悬浮液中。搅拌45min。用***:水稀释反应混合物并用***萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压蒸发至干。将该磺酰氯中间体置于DCM(二氯甲烷)中并加入至0℃下的2,3,4,5,6-五氟苯酚(35.3g，192mmol)和三乙醇胺(TEA)(114ml，821mmol)的DCM(200ml)搅拌溶液中。搅拌45min，然后用水淬灭，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并在真空下进行蒸发。以柱色谱(25％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到灰白色固体(35g，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.70(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤-2：4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
将4-氧代苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯(34g，86mmol)和4-甲基苯磺酰肼(16.06g，86mmol)的混合物在MeOH(200ml)中在65℃下加热16小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物蒸发以使得MeOH含量降到最低，随后过滤固体，用MeOH洗涤，得到淡黄色固态的标题化合物(35g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，2H)，7.55(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，4.32(t，J＝6.2Hz，2H)，2.82(t，J＝6.2Hz，2H)，2.39(s，3H)。
中间体-5：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟吡啶
步骤1：通过鼓入氮气流对甲苯(780ml)、水(520ml)和EtOH(260ml)的混合物脱气，随后加入2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(118g，492mmol)、(6-氟吡啶-3-基)溴酸(90g，639mmol)、碳酸钠(182g，1721mmol)和Pd(Ph3P)4(56.8g，49.2mmol)，并将混合物回流8小时。如TLC显示完成反应后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，浓缩，将粗制的2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺用于进一步反应。
LCMS：m/z 257.09(M+H)+。
步骤-2：将2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺(126g，492mmol)溶于乙腈(1500ml)，并加入溴化铜(65.9g，295mmol)。将反应混合物在65℃下加热，并向其中滴加亚硝酸叔丁酯(97ml，738mmol)。加完后，反应持续1小时，然后冷却。将反应混合物穿过硅藻土床，浓缩滤液，在柱上纯化粗产物，得到白色固态的产物(115g，73％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)。
中间体-6：4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
步骤-1：4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸全氟苯基酯
通过鼓入氮气流对1,4-二噁烷(200ml)和水(33ml)的混合物脱气，并加入中间体-4(22.85g，40.6mmol)、中间体-5(10g，31.2mmol)、碳酸钠(8.28g，78mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.55g，3.12mmol)，并将混合物加热至100℃保持45min。反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层，并浓缩。以柱色谱法纯化粗产物，得到白色固态的标题化合物(10g，52％)。LCMS：m/z 618.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝13.2，1.9Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(t，J＝3.7Hz，1H)，4.98-4.92(m，2H)。
步骤-2：4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
将10％Pd-C(12.06g，11.34mmol)加入至脱气的4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸全氟苯基酯(28g，45.3mmol)的乙酸乙酯溶液(150ml)中，在50psi的氢气压力下在室温下将帕尔振荡器中的混合物搅拌16小时，用硅藻土垫过滤混合物，浓缩滤液，将粗产物穿过柱，得到白色固态的标题化合物(26g，90％)。LCMS：m/z 620.10(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(td，J＝7.9，2.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.94(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，4.42-4.28(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，2.25-2.07(m，2H)。
中间体-7：5-(2-溴-5-异丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
步骤-1：1-溴-2-碘-4-异丙氧基苯
将4-溴-3-碘苯酚(7.2g，24.09mmol)和Cs2CO3(9.81g，30.1mmol)的乙腈(25ml)混合物搅拌10min，然后加入2-溴丙烷(6.78ml，72.3mmol)和KI(0.40g，2.409mmol)，并将混合物在50℃下加热过夜。浓缩挥发物，并用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤。浓缩乙酸乙酯层，并用柱色谱法纯化粗产物，得到无色油状的标题化合物(4g，48％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，4.50(p，J＝6.1Hz，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。
步骤-2：5-(2-溴-5-异丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将DMF(15ml)脱气，加入1-溴-2-碘-4-异丙氧基苯(2g，5.87mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.22g，5.87mmol)、磷酸钾(2.49g，11.73mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.24g，0.293mmol)，将混合物在80℃下加热3小时。冷却反应混合物，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。干燥和浓缩乙酸乙酯层。用柱色谱法纯化粗产物，得到粘稠油状的产物(0.7g，40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.60-7.52(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，6.28(d，J＝1.8Hz，1H)，4.54(h，J＝6.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.37(d，J＝6.1Hz，6H)。
中间体-8：4-(4-异丙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照在与制备中间体-6中所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-7制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.02-6.79(m，4H)，6.29(d，J＝1.9Hz，1H)，4.56(h，J＝6.0Hz，1H)，4.37-4.28(m，1H)，4.21-4.06(m，2H)，3.81(s，3H)，2.17-1.97(m，2H)，1.38(d，J＝6.1Hz，6H)。
中间体-9：4'-氟-2-碘-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯
步骤1：4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-胺
按照在与制备中间体-5的步骤-1中所使用的相似的方法，采用2-溴-4-(三氟甲基)苯胺和4-氟苯基硼酸制备标题化合物。
LCMS：m/z 255.16(M)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47-7.39(m，3H)，7.36(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.10(brs，2H)。
步骤2：4'-氟-2-碘-5-(三氟甲基)-1,1'-联苯
将4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-胺(1.5g，5.88mmol)溶于乙腈(20ml)，并加入4-甲基苯磺酸(3.04g，17.63mmol)得到沉淀。通过加入5ml水将沉淀溶解，并将溶液置于冰浴中冷却。将亚硝酸钠(0.811g，11.75mmol)和碘化钾(2.44g，14.69mmol)的混合物溶于20ml水中，并逐滴添加至胺溶液中。溶液的颜色变成棕色，1小时后，TLC显示反应完成。加入硫代硫酸钠稀溶液以淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩乙酸乙酯层，得到粗产物，经纯化得到油状的标题化合物(1.75g，81％)。LCMS：m/z 365.98(M)。+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37-7.29(m，3H)，7.17(t，J＝8.7Hz，2H)。
中间体-10：4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照在与制备中间体-6中所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-9制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.61-7.55(m，2H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.21(t，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，2.20-2.07(m，2H)。
中间体-11：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***
步骤-1：2-叠氮基-1-碘-4-(三氟甲基)苯
将2-碘-5-(三氟甲基)苯胺(13g，45.3mmol)溶于水(100ml)和乙腈(50ml)的混合物中，其中还加入HCl(34.4ml，1132mmol)。将溶液冷却至-5℃，并缓慢加入亚硝酸钠(4.69g，67.9mmol)的水溶液。将该溶液在该温度下搅拌30min，然后将叠氮化钠(4.42g，67.9mmol)的溶液加入到该混合物中。将溶液升温至室温，保持30min，并用乙酸乙酯萃取反应混合物，干燥并浓缩乙酸乙酯层，得到粘稠的深色油状产物(14g，99％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)。
步骤-2：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-***
将2-叠氮基-1-碘-4-(三氟甲基)苯(7.2g，23.00mmol)、乙炔基三甲基硅烷(2.26g，23.00mmol)、2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二羟呋喃-3-醇钠(1.82g，9.20mmol)、碳酸钾(6.36g，46.0mmol)溶于叔丁醇(50ml)和水(50ml)的混合物中，向其中加入硫酸铜(II)五水合物(1.15g，4.60mmol)。观察到沉淀物，将反应混合物搅拌16小时，然后将其溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。干燥并浓缩乙酸乙酯层，并用柱纯化粗产物，得到淡棕色固态的产物(4g，42％)。LCMS：m/z 412.16(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，0.43(s，9H)。
步骤-3：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***
将1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-***(8g，19.45mmol)溶于乙酸乙酯(80ml)中，向其中加入8％HCl溶液(70ml，19.45mmol)。将反应混合物加热至50℃，保持5小时，然后用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩有机相。用柱色谱法纯化粗产物，得到1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***(6g，91％)。LCMS：m/z 339.84(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝13.5，1.2Hz，2H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)。
中间体-12：4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照在与制备中间体-3中所使用的相似的方法，采用中间体-1和中间体-11制备标题化合物。LCMS：m/z 592.20(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(d，J＝15.9Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，4.40-4.25(m，2H)，4.25-4.17(m，1H)，2.50-2.37(m，1H)，2.23-2.09(m，1H)。
中间体-13：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基噻唑
步骤-1：2-溴-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮
将三溴化吡啶鎓(7.32g，20.60mmol)加入至1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(5g，18.72mmol)的DCM溶液(100ml)中，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥并浓缩合并的有机层。用柱色谱法纯化粗产物，得到灰白色固态产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.52(s，2H)。
步骤-2：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基噻唑
将硫代乙酰胺(0.43g，5.78mmol)加入至2-溴-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(2g，5.78mmol)的EtOH溶液(20ml)中，并将在密封管内的溶液在80℃下加热12小时。将溶液冷却并在真空下浓缩。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水洗涤，并用Na2SO4干燥并进行真空浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，得到红色油状产物(1.8g，99％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.45(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，2.82(s，3H)。
中间体-14：4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6中所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-13制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 622.00(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，4.92(t，J＝7.0Hz，1H)，4.39-4.29(m，1H)，4.27-4.19(m，1H)，2.81(s，3H)，2.43-2.32(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)。
中间体-15：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基噁唑
将2-溴-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(1g，2.89mmol)溶于装有N,N-二甲基甲酰胺(6ml)的20ml微波小瓶中，并向其中加入乙酰胺(0.43g，7.23mmol)。将溶液在微波照射下于150℃下加热1.5小时。用***稀释反应混合物，并用水洗涤。用Na2SO4干燥并浓缩醚层。用柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.67g，76％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.42(s，1H)，8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，2.57(s，3H)。
中间体-16：4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-15制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 606.11(M+H)+。
中间体-17：1-溴-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯
步骤-1：2-溴-5-(三氟甲基)苯乙基-4-甲基苯磺酸酯
在室温下将Ts-Cl(3.9g，20.44mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.227g，1.858mmol)和TEA(5.70ml，40.9mmol)加入至2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(5g，18.58mmol)(按照JACS，2011，vol.133(20)，7916-7925中的描述合成的)的DCM溶液(50ml)中，并搅拌混合物2小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，并在减压下蒸发。用柱色谱法纯化粗产物，得到2-溴-5-(三氟甲基)苯乙基-4-甲基苯磺酸酯(6g，76％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，2.45(s，3H)。
步骤-2：1-溴-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯
将甲硫醇钠(1.78g，25.5mmol)加入至2-溴-5-(三氟甲基)苯乙基4-甲基苯磺酸酯(9g，21.26mmol)的乙醇溶液(100ml)中，在室温下搅拌2小时，然后将过硫酸氢钾复合盐(oxone)(65.4g，106mmol)和水(30ml)加入到反应混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并进行真空浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，得到白色固态的1-溴-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯(6g，85％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.74(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.36(s，4H)，2.99(s，3H)。
中间体-18：4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6中所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-17制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57-7.47(m，3H)，7.39(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.02-6.91(m，2H)，4.68-4.61(m，1H)，4.41-4.26(m，2H)，3.49-3.31(m，4H)，3.01(s，3H)，2.48-2.36(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)。
中间体-19：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
步骤-1：2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯胺
将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(3.5g，14.58mmol)、1H-吡唑(1.98g，29.2mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.78ml，7.29mmol)、碳酸铯(10.45g，32.1mmol)加入至含有脱气的1,4-二噁烷(15ml)的密封管中，随后加入碘化铜(i)(0.55g，2.92mmol)。密封管，并在120℃下加热72小时。待溶液冷却后，让混合液流通经过硅藻土垫，用乙酸乙酯萃取滤液。用盐水洗涤乙酸乙酯层，并用Na2SO4干燥且进行浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，得到灰白色固态产物(2.7g，83％)。LCMS(ESI)：m/z 228.39(M+H)+。
步骤-2：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
将2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯胺(2.74g，12.06mmol)溶于乙腈(30ml)和水(15ml)中，随后加入4-甲基苯磺酸(8.31g，48.2mmol)。将碘化钾(5.01g，30.2mmol)和亚硝酸钠(1.664g，24.12mmol)的水溶液缓慢加入至-5℃下的反应混合物中。将反应混合物在-5℃下再搅拌1.5小时，随后加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用色谱(3％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到标题化合物(3.5g，87％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.53(t，J＝2.1Hz，1H)。
中间体-20：4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
步骤-1：N'-(7-(苄氧基)苯并二氢吡喃-4-基亚基)-4-甲基苯磺酰肼
将4-甲基苯磺酰肼(0.81g，4.33mmol)加入至7-(苄氧基)苯并二氢吡喃-4-酮(1g，3.93mmol)的甲醇(30ml)搅拌溶液中，将反应物在75℃下搅拌12小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩，并用柱色谱法纯化，得到浅黄色固态的标题化合物(1.3g，78％)。LCMS(ESI)：m/z 422.884(M+H)+。
步骤-2：1-(2-(7-(苄氧基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
用氮气吹扫中间体-19(1.2g，3.55mmol)、N'-(7-(苄氧基)苯并二氢吡喃-4-基亚基)-4-甲基苯磺酰肼(步骤-1)(1.5g，3.55mmol)的1,4-二噁烷(50ml):水(10ml)溶液，随后加入Na2CO3(0.941g，8.87mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.290g，0.355mmol)，将反应物在110℃下搅拌12小时。在反应完成后，将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机层，并进行真空浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，得到浅黄色油状的标题化合物(0.4g，25％)。LCMS(ESI)：m/z 448.54(M+H)+。
步骤-3：4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-醇
将10％Pd-C(0.17g，0.156mmol)加入至1-(2-(7-(苄氧基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(0.70g，1.561mmol)的乙酸乙酯(20ml)搅拌溶液中，将反应混合物在氢气球压力下在室温下搅拌12小时。在反应完成后，经硅藻土床过滤反应液，真空浓缩滤液，并用柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.4g，71％)。LCMS(ESI)：m/z 361.26(M+H)+。
步骤-4：4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-基三氟甲烷磺酸酯
将4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(0.40g，1.11mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.26ml，2.22mmol)的DCM溶液(15ml)冷却至-30℃。将三氟甲磺酸酐(0.28ml，1.67mmol)滴加至反应混合物中，并在室温下搅拌1小时。用冷水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。经柱色谱纯化粗产物，得到标题化合物(0.32，58％)。LCMS(ESI)：m/z 493.17(M+H)+。
步骤-5：1-(2-(7-(苄硫基)苯并二氢吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
将4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-基三氟甲磺酸酯(0.32g，0.650mmol)溶于1,4-二噁烷(10ml)，通过氮气将溶液脱气。将Xantphos(0.019g，0.032mmol)、Pd2(dba)3(0.015g，0.016mmol)、Hunig碱(0.227ml，1.300mmol)和苄硫醇(0.077ml，0.650mmol)加入至反应物中，并将反应物在100℃下加热18小时。在反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩乙酸乙酯层。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.30g，97％)。LCMS(ESI)：m/z 467.09(M+H)+。
步骤-6：4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
将乙酸(0.215ml，3.75mmol)、水(0.068ml，3.75mmol)加入至1-(2-(7-(苄硫基)苯并二氢吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(0.35g，0.750mmol)的DCM(10ml)冰***液中，随后加入磺酰氯(0.183ml，2.251mmol)。在此温度下，搅拌反应混合物15min，然后用DCM:水稀释，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。将粗产物溶于DCM中，并将混合物滴加至0-5℃下的2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.207g，1.125mmol)和TEA(0.837ml，6.00mmol)的DCM(5ml)溶液中。在室温下搅拌混合物30min，然后用DCM:水稀释该反应混合物，用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干，经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.27g，61％)。LCMS(ESI)：m/z 591.01(M+H)+。
中间体-21：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)噻唑
步骤-1：2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
将水(体积：10ml)和1,4-二噁烷(30ml)的混合物脱气，然后加入2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(2.9g，10.10mmol)、2-溴噻唑(1.09ml，12.12mmol)、碳酸钠(4.28g，40.4mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.825g，1.010mmol)，并将混合物回流过夜。冷却混合物，并加入水，然后用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩乙酸乙酯层，并经柱色谱法纯化产物(1.9g，77％)。LCMS(ESI)：m/z 244.89(M+H)+。
步骤-2：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)噻唑
将亚硝酸叔丁酯(1.110ml，9.34mmol)滴加至在60℃下的2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(1.9g，7.78mmol)和Cu(II)Br(0.956g，4.28mmol)的乙腈(20ml)溶液中，搅拌混合物30min。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机层，并进行真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1.4g，58％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝3.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝3.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)。
中间体-22a/22b：(R&S)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6中所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-21制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 607.96(M+H)+。
此外，采用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA)，A:B＝80:20分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。分别在保留时间5.86min(中间体-22a)和保留时间6.52min(中间体-22b)时得到异构体。
中间体-23：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-异丙氧基吡啶
步骤-1：5-溴-2-异丙氧基吡啶
将NaH(2.73g，68.2mmol)缓慢加入至2-丙醇(100ml)中，然后将混合物在80℃下加热1小时。加入5-溴-2-氟吡啶(5g，28.4mmol)，并将所得混合物在80℃下再加热15小时。通过TLC监测反应。在真空下蒸发溶剂，向残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到油状标题化合物(5g，81％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(d，J＝3.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.26(Quint，J＝6.6Hz，1H)，1.41-1.32(d，6H)。
步骤-2：2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶
使用氮气对5-溴-2-异丙氧基吡啶(5g，23.14mmol)、乙酸钾(5.68g，57.9mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(8.81g，34.7mmol)的1,4-二噁烷(50ml)的搅拌悬浮液脱气20min。加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(1.89g，2.314mmol)，并将反应混合物在110℃下加热1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并进行真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到油状标题化合物(5g，产率82％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(s，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76-6.46(m，1H)，5.45-5.25(m，1H)，1.37(d，J＝2.4Hz，6H)，1.28(s，12H)。
步骤-3：2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺
对甲苯(30ml)/水(20ml)/EtOH(10.00ml)的混合物脱气，并加入2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(4g，16.67mmol)、2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(5.7g，21.66mmol)、碳酸钠(6.18g，58.3mmol)和Pd(Ph3P)4(1.93g，1.67mmol)，并将混合物回流4小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并进行真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到油状标题化合物(3.30g，66.8％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27(s，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.91-6.81(m，2H)，5.41(五重峰，J＝6.4Hz，1H)，1.44(d，6H)。
步骤-4：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-异丙氧基吡啶
按照与制备中间体-21(步骤-2)所使用的相似的方法，采用步骤-3中间体制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(s，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，5.39(五重峰，J＝6.2Hz，1H)，1.42(d，J＝6.1Hz，6H)。
中间体-24：4-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-23制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 659.46(M+H)+。
中间体-25：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-乙氧基吡啶
按照与制备中间体-23所使用的相似的方法，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，4.44(q，2H)，1.46(t，J＝7.1，2.5Hz，3H)。
中间体-26：4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-25制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 646.11(M+H)+。
中间体-27a/27b：(R&S)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
用N2吹扫中间体-4(5g，8.89mmol)的1,4-二噁烷(30ml)和水(6ml)的溶液，然后加入1-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯(2.77g，10.67mmol)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.73g，0.889mmol)和Na2CO3(2.35g，22.22mmol)。加热反应混合物，并在90℃下保持1.5小时。在TLC显示反应完成后，冷却反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并减压蒸发至干。经快速柱色谱(15％乙酸乙酯/石油醚)得到浅黄色油状物，将其进一步加入到乙酸乙酯(30ml)和10％Pd/C(0.946g，8.89mmol)中，并在H2气球压力下搅拌过夜。经TLC显示反应完成后，由硅藻土过滤反应混合液，并将滤液蒸发至干，得到灰白色固态的标题化合物(2.5g，50％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.77-7.74(m，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dt，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，4.82(t，J＝6.1Hz，1H)，4.37-4.20(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝IPA，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体1和异构体2。在保留时间：5.59min(中间体-27a)和保留时间：6.20min(中间体-27b)时，得到异构体。
中间体-28：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃
步骤-1：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
在-10℃下将异丙基氯化镁(2.85ml，2M溶液，5.70mmol)缓慢加入至1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯(2g，5.70mmol)的10ml无水THF溶液中，将反应混合物搅拌30min。然后将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.63g，6.27mmol)的10ml THF溶液加入至反应混合物中，并再搅拌1.5小时。在TLC显示反应完成后，通过加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物，并使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并进行真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.55g，29％)。
步骤-2：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃
将对甲苯磺酸一水合物(0.29g，1.54mmol)加入至4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1g，3.08mmol)的甲苯(50ml)溶液中，并将反应混合物回流7小时。在真空下除去溶剂，经柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物(0.75，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，5.78(t，J＝2.3Hz，1H)，4.34(q，J＝2.8Hz，2H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，2.47(tq，J＝5.0，2.4Hz，2H)。
中间体-29：4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-28制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 609.05(M+H)+。
中间体-30：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮
步骤-1：N-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-羟基丁酰胺
将2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(2g，8.33mmol)溶于DCM(25ml)中，然后缓慢加入三甲基铝(5.83ml，11.67mmol)。加完后，搅拌溶液15min，然后加入二羟呋喃-2(3H)-酮(0.897ml，11.67mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过缓慢加入1N HCl来淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩乙酸乙酯层，并经柱纯化粗产物，得到白色固态产物(1.8g，66％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.74(d，J＝2.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，3.81(q，J＝5.5Hz，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.06-1.98(m，2H)。
步骤-2：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮
将N-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-羟基丁酰胺(1.36g，4.17mmol)溶解于DCM(60ml)中，并加入三苯基膦(1.31g，5.00mmol)。将偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.792ml，5.00mmol)滴加至溶液中(颜色消失)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。然后浓缩挥发物，经柱色谱法纯化粗产物，得到白色固态的产物(1g，78％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.83(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝8.1Hz，2H)，2.37-2.23(m，2H)。
中间体-31a/31b：(R&S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-30制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59-7.47(m，3H)，7.40-7.26(m，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，4.51-4.22(m，3H)，4.00-3.81(m，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.22-1.85(m，2H)。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IC；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.89min(中间体-31a)和保留时间6.71min(中间体-31b)时得到异构体。
中间体-32：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吗啉
步骤-1：4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉
将K2CO3(11.57g，84mmol)加入至2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯(7g，33.5mmol)和吗啉(3.79g，43.5mmol)的DMF(70ml)溶液中，并在120℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水洗涤。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(8.9g，96％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.26(m，2H)，3.87(t，4H)，3.13(t，4H)。
步骤-2：2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯胺
将10％Pd-C(2.89g，27.2mmol)加入至4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉(7.5g，27.2mmol)的MeOH(100ml)溶液中，将反应混合物在H2氛围下搅拌3小时。经TLC监测反应。用硅藻土垫过滤反应混合液，用乙酸乙酯洗涤滤液。在真空下浓缩合并的滤液，得到标题化合物(6.6g，99％)。LCMS(ESI)：m/z 246.22(M+1)+。
步骤-3：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吗啉
按照与制备中间体-21(步骤-2)所使用的相似的方法，采用2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 310.34&312.34(M+1)+。
中间体-33a/33b：(R&S)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6的步骤-1和步骤-2相似的方法，采用中间体-4和中间体-32制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 610.0(M+H)+。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IC；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.85min(中间体-33a)和保留时间9.07min(中间体-33b)时得到异构体。
中间体-34：1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯
将2-溴-5-(三氟甲基)苯酚(5g，20.75mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(5.77g，41.5mmol)和Cs2CO3(20.28g，62.2mmol)的乙腈(10ml)溶液加热至80℃持续16小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层，并真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到白色粘性液体产物(6g，97％)。
中间体-35a/35b：(R&S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6的步骤-1和步骤-2所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-34制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 621.04(M+Na)+。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.69min(中间体-35a)和保留时间6.34min(中间体-35b)时得到异构体。
中间体-36：2-溴-1-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯
将2-溴-5-(三氟甲基)苯酚(2g，8.30mmol)、3-溴丙烷-1-醇(1.73g，12.45mmol)和Cs2CO3(13.52g，41.5mmol)的乙腈(10ml)溶液在80℃下加热16小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层，并真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到白色粘性液体的3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-醇(2g，81％)。
在0℃下将NaH(0.401g，10.03mmol)加入至DMF(10ml)中，然后加入3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-醇(1g，3.34mmol)，并搅拌10min。向反应混合物中加入甲基碘(0.475g，3.34mmol)，并再搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，经柱色谱纯化粗产物，得到白色粘性液体产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.07(m，2H)，4.19(t，J＝6.1Hz，2H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.15(五重峰，J＝6.1Hz，2H)。
中间体-37a/37b：(R&S)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6的步骤-1和步骤-2所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-36制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 613.02(M+H)+。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA)，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.12min(中间体-37a)和保留时间6.92min(中间体-37b)时得到异构体。
中间体-38：1-溴-2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯
步骤-1：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇
在氮气下将叔丁醇钾(4.43g，39.5mmol)加入至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(13.55g，39.5mmol)的THF(70ml)悬浮液中，并在0℃下搅拌1小时，然后将2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(5g，19.76mmol)的THF(10ml)溶液加入到反应混合物中，并在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，然后将其置于THF中，并在70℃下用5N HCl加热2.5小时。然后用碳酸氢盐溶液中和，并用二***萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发，得到粗化合物。将粗化合物加入MeOH(40ml)中，加入NaBH4(0.673g，17.79mmol)，并保持1小时。减压蒸发溶剂，用水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物，用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化粗产物，得到油状的标题化合物。(3.5g，66％)。LCMS(ESI)：m/z 268.06&270.08(M+H)+。
步骤-2：1-溴-2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯
将2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(3g，11.15mmol)的THF溶液滴加至0℃下的NaH(0.580g，14.49mmol)的THF(30ml)悬浮液中，并搅拌10min。将碘乙烷(1.394ml，22.30mmol)加入至反应混合物中，并再搅拌45min。在TLC显示反应完成后，加入水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。
经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1.8g，57％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.36(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.10(t，J＝6.8Hz，2H)。
中间体-39a/39b：(S&R)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6的步骤-1和步骤-2相似的方法，采用中间体-4和中间体-38制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA)，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.56min(中间体-39a)和保留时间7.91min(中间体-39b)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 605.05(M+Na)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57-7.54(m，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，4.73(t，J＝6.9Hz，1H)，4.39-4.27(m，2H)，3.78-3.64(m，2H)，3.37(s，3H)，3.22-3.11(m，1H)，3.06-2.96(m，1H)，2.41-2.32(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)。
中间体-40：1-溴-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
步骤-1：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇
按照与制备中间体-48(步骤-1)相似的方法，采用1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯和丙-2-炔-1-醇制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78-7.71(m，2H)，7.44(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，4.59(s，2H)。
步骤-2：1-溴-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
在0℃下将NaH(0.43g，10.64mmol)加入至3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇(2.7g，9.68mmol)的无水THF(50ml)溶液中，并再搅拌15min，然后加入MeI(0.907ml，14.51mmol)。在室温下将反应混合物再搅拌30min。反应完成后，将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用1N HCl、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(2.5g，88％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79-7.70(m，2H)，7.48-7.39(m，1H)，4.41(s，2H)，3.52(s，3H)。
中间体-41a/41b：(S&R)4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-40制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 597.03(M+H)+。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA)，A:B＝95:5)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.09min(中间体-41a)和保留时间8.69min(中间体-41b)时得到异构体。
中间体-42：1-溴-2-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
按照与制备中间体-40所使用的相似的方法，采用1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯和丁-3-炔-1-醇制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 306.93&308.93(M+1)+。
中间体-43a/43b：(R&S)4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-42制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 611.13(M+H)+。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA)，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.63min(中间体-43a)和保留时间6.83min(中间体-43b)时得到异构体。
中间体-44：1-溴-2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯
步骤-1：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇
在氮气下，将叔丁醇钾(4.43g，39.5mmol)加入至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(13.55g，39.5mmol)的THF(70ml)悬浮液中，并在0℃下搅拌1小时，然后将2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(5g，19.76mmol)的THF(10ml)溶液加入反应混合物中，并在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，然后将其置于THF中，并在70℃下用5N HCl加热2.5小时。然后用碳酸氢盐溶液中和，并用二***萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干，得到粗化合物。将粗化合物加入到MeOH(40ml)中，并加入NaBH4(0.673g，17.79mmol)，将所得混合物搅拌1小时。减压蒸发溶剂，用水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物，用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。纯化粗产物，得到油状的标题化合物。(3.5g，66％)。LCMS(ESI)：m/z268.06&270.08(M+H)+。
步骤-2：1-溴-2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯
在0℃下将DAST(4.30ml，32.5mmol)加入至2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(3.5g，13.01mmol)的DCM(50ml)搅拌溶液中，然后将反应混合物升温至室温，并搅拌16小时。在TLC显示反应完成后，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物，然后用DCM萃取。在真空下蒸发有机层，经柱色谱法纯化粗产物，得到油状的标题化合物(2.10g，59)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.77(t，J＝6.2Hz，1H)，4.66(t，J＝6.2Hz，1H)，3.28(t，J＝6.2Hz，1H)，3.22(t，J＝6.2Hz，1H)。
中间体-45a/45b：(S&R)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-44制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA)，A:B＝80:20)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.36min(中间体-45a)和保留时间7.47min(中间体-45b)时得到异构体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.61-7.42(m，3H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.3，2.8Hz，2H)，4.90-4.57(m，3H)，4.40-4.25(m，2H)，3.37-3.08(m，2H)，2.47-2.30(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)。
中间体-46：1-溴-2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯
步骤-1：乙基3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯
在室温下，将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.53g，6.82mmol)加入至NaH(0.31g，7.71mmol)的THF(20ml)的悬浮液中。搅拌1小时后，向反应混合物中加入2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.5g，5.93mmol)的THF溶液，再搅拌1小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，经柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(0.9g，47％)。LCMS(ESI)：m/z 323.01(M+)+。
步骤-2：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
将4-甲基苯磺酰肼(1.04g，5.57mmol)和乙酸钠(0.69g，8.36mmol)加入至3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯(0.9g，2.79mmol)的THF(5ml)和水(5ml)的搅拌溶液中。将反应混合物回流16小时。在反应完成后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经柱色谱法纯化，得到无色油状的标题化合物(0.8g，88％)。LCMS(ESI)：m/z 325.03(M+)+。
步骤-3：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇
在-78℃下将DIBAL-H(7.38ml，1摩尔，7.38mmol)滴加至3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(0.8g，2.461mmol)的甲苯(10ml)溶液中。在30min内将反应混合物升温至室温。然后用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。用柱色谱法纯化粗产物(0.65，93％)。LCMS(ESI)：m/z 284.06(M+)+。
步骤-4：1-溴-2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯
将DAST(0.455ml，3.44mmol)滴加至3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇(0.65g，2.296mmol)的DCM(7ml)溶液中。在室温下将反应物搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。用柱色谱法纯化粗产物(0.6g，92％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(t，J＝5.8Hz，1H)，4.47(t，J＝5.8Hz，1H)，3.01-2.92(m，2H)，2.16-1.97(m，2H)。
中间体-47a/47b：(S&R)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-46制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝IPA，A:B＝80:20)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.58min(中间体-47a)和保留时间6.51min(中间体-47b)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 607.06(M+Na)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，4.73(t，J＝7.0Hz，1H)，4.60(t，J＝5.9Hz，1H)，4.49(t，J＝5.9Hz，1H)，4.41-4.26(m，2H)，3.01-2.82(m，2H)，2.37-2.27(m，1H)，2.12-2.01(m，3H)。
中间体-48：1-溴-2-(4-氟丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
步骤-1：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇
在室温下，将丁-3-炔-1-醇(0.75g，10.69mmol)、1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯(2.5g，7.12mmol)、碘化亚铜(I)(0.27g，1.425mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.50g，0.712mmol)加入至N2吹扫过的TEA(10ml)和DMF(10ml)的溶液中，并再搅拌15min。在TLC显示反应完成后，将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩，并经柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.4g，67％)。LCMS(ESI)：m/z 292.96(M+H)+。
步骤-2：1-溴-2-(4-氟丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
在0℃下将DAST(1.58ml，11.94mmol)滴加至4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇(1.4g，4.78mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在室温下将反应物搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1g，70％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.76-7.69(m，2H)，7.44-7.37(m，1H)，4.72(t，J＝6.6Hz，1H)，4.60(t，J＝6.6Hz，1H)，2.94(dt，J＝19.9，6.6Hz，2H)。
中间体-49a/49b：(R&S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-48制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝IPA，A:B＝80:20)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.64min(中间体-49a)和保留时间6.76min(中间体-49b)时得到异构体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(s，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，2H)，4.63-4.53(m，2H)，4.52-4.47(m，1H)，4.40-4.32(m，2H)，2.95-2.79(m，2H)，2.42-2.32(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.93-1.81(m，4H)。
中间体-50：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃
将三苯基膦(6.16g，23.50mmol)加入至四氢-2H-吡喃-4-醇(2g，19.58mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)苯酚(3.78g，15.67mmol)的THF(100ml)溶液中，随后在0℃下加入DIAD(4.57ml，23.50mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物。在TLC显示反应完成后，真空蒸发反应混合物，并经柱色谱法纯化，得到标题化合物(3.5g，55％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21-7.11(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.04(ddd，J＝11.3，7.5，3.5Hz，2H)，3.72-3.62(m，2H)，2.13-2.01(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)。
中间体-51：4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-50制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.69-4.60(m，2H)，4.34-4.20(m，2H)，4.01-3.85(m，2H)，3.72-3.59(m，2H)，2.36-2.21(m，2H)，2.17-1.79(m，4H)。
中间体-52：(S)-3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
按照与制备中间体-50所使用的相似的方法，采用2-溴-5-(三氟甲基)苯酚和(R)-四氢呋喃-3-醇制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 310.00&311.88(M+H)+。
中间体-53a/53b：(R&S)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-52制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 633.07(M+Na)+；
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝IPA，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.76min(中间体-53a)和保留时间9.38min(中间体-53b)时得到异构体。
中间体-54：(R)-3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
按照与制备中间体-50所使用的相似的方法，采用2-溴-5-(三氟甲基)苯酚和(S)-四氢呋喃-3-醇制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 309.93&312.01(M+H)+。
中间体-55：4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-54制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.92(dd，J＝22.4，8.1Hz，1H)，5.13-5.01(m，1H)，4.69-4.56(m，1H)，4.32-4.16(m，2H)，4.10-3.81(m，4H)，2.41-1.99(m，4H)。
中间体-56：2'-溴-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
步骤-1：4-溴苯甲酸叔丁酸
将2-甲基丙烷-2-醇(18.44g，249mmol)、EDC.HCl(23.84g，124mmol)加入至4-溴苯甲酸(10g，49.7mmol)的氯仿(150ml)溶液中，随后加入DMAP(15.19g，124mmol)，并在室温下搅拌18小时。在TLC显示反应完成后，将混合物倒入水中，并用DCM萃取。收集有机层，并经硫酸钠干燥，最后蒸发，并经柱色谱法纯化(7g，55％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.87(d，2H)，7.57(d，2H)，1.61(s，9H)。
步骤-2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
按照与制备中间体-23的步骤-2相似的方法，采用4-溴苯甲酸叔丁酯和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.98(d，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，1.62(s，9H)，1.38(s，12H)。
步骤-3：2'-氨基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(5g，20.83mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(6.34g，20.83mmol)和碳酸钠(5.52g，52.1mmol)的甲苯(30ml)/水(20ml)/乙醇(10ml)溶液用N2吹扫10min。然后加入四(三苯基膦)Pd(0)(2.407g，2.083mmol)，并在95℃下搅拌4小时。在TLC显示反应完成后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，并经硫酸钠干燥，最后蒸发，并经柱色谱法纯化(4.5g，64％)。LCMS(ESI)：m/z 338.10(M+H)+。
步骤-4：2'-溴-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
将溴化铜(II)(1.64g，7.34mmol)加入至2'-氨基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯(4.5g，13.34mmol)的乙腈(60ml)溶液中，随后滴加亚硝酸叔丁酯(2.4ml，20.01mmol)，并将反应物在65℃下加热45min。通过TLC监测反应。在反应完成后，将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，并经硫酸钠干燥，最后蒸发，得到粗产物，经柱纯化粗产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13-8.07(m，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54-7.45(m，3H)，1.65(s，9H)。
中间体-57a/57b：(R&S)-2'-(7-((全氟苯氧基)磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-56制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 723.08(M+H)+。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝75:25)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间3.99min(中间体-57a)和保留时间6.10min(中间体-57b)时得到异构体。
中间体-58：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶1-氧化物
步骤-1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(50g，208mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(79g，312mmol)和乙酸钾(53.2g，542mmol)的1,4-二噁烷(150ml)的搅拌悬浮液脱气20min，然后向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(17.01g，20.83mmol)，并在95℃下加热5小时。在TLC显示反应完成后，用硅藻土床过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤残余物。蒸发滤液，经柱色谱法纯化粗产物，得到灰白色固态的标题化合物(35g，58％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.91-7.85(m，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，1.37(s，12H)。
步骤-2：2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
用氮气吹扫含有2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(1.5g，5.22mmol)和2-溴-5-氟吡啶(1.01g，5.75mmol)的1,4-二噁烷(15ml)和水(3ml)的溶液10min。随后加入PdCl2(dppf)DCM复合物(0.382g，0.522mmol)和碳酸钠(1.38g，13.06mmol)，将混合物在90℃下加热18小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。经柱色谱法纯化粗棕色固体，得到标题化合物(1.2g，90％)。LCMS(ESI)：m/z 256.10(M+H)+。
步骤-3：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶
将溴化铜(II)(0.3g，1.639mmol)加入至2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(0.70g，2.73mmol)的乙腈(25ml)搅拌溶液中，并将反应混合物在60℃下加热。5min后，滴加亚硝酸叔丁酯(0.31ml，4.10mmol)，并再搅拌1小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。收集合并的有机层，并用水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.55g，62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(d，J＝2.9Hz，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.69(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，7.55(td，J＝8.6，2.7Hz，2H)。
步骤-4：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶1-氧化物
将间-CPBA(0.59g，3.44mmol)加入至2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶(0.50g，1.56mmol)的CHCl3(10ml)搅拌溶液中，并将反应混合物在45℃下加热4小时。在反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.40g，76％)。LCMS(ESI)：m/z 336.03&337.78(M+H)+。
中间体-59：4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-58制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 620.02(M+H)+。
中间体-60：(R&S)-4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
步骤-1：4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸全氟苯基酯
用氮气将1-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(10g，37.0mmol)、4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯(22.92g，40.7mmol)和Na2CO3(11.78g，111mmol)的1,4-二噁烷(210ml)/水(35ml)的搅拌悬浮液脱气20min。随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.02g，3.70mmol)，并将反应物在100℃下加热1小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到黄色稠状的标题化合物(14.0g，66％)。LCMS(ESI)：m/z590.00(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.42-8.38(m，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.99(t，J＝3.7Hz，1H)，5.15-5.02(m，2H)。
步骤-2：4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
将4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸全氟苯基酯(14g，24.68mmol)和10％Pd-C(13.13g，123mmol)的乙酸乙酯(150ml)搅拌悬浮液在氢气球气压下保持48小时。在LCMS显示反应完成后，用硅藻土床过滤反应混合物，并在真空下浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(11.50g，86％)。LCMS(ESI)：m/z 540.01(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.39(m，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝1.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(brs，2H)，4.54(t，J＝5.6Hz，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)。
步骤-3：(S/R)-4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
将亚硝酸叔丁酯(3.76ml，25.03mmol)加入至在70℃下的Cu(II)Br(1.86g，8.34mmol)和4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯(9g，16.69mmol)的乙腈(90ml)搅拌悬浮液中。将混合物在70℃下搅拌1小时。在TLC显示反应完成后，向反应混合物中加入饱和的氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到作为异构体混合物的标题化合物(3.2g，32％)。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA)，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.75min(中间体-60a)和保留时间7.81min(中间体-60b)时得到异构体。
中间体-61：(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
用氮气将中间体-60b(0.70g，1.160mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(0.64g，2.90mmol)和Na2CO3(0.25g，2.321mmol)的1,4-二噁烷(10ml)/水(1.0ml)的搅拌悬浮液脱气15min，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.095g，0.116mmol)，并在100℃下加热2小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.65g，91％)。LCMS(ESI)：m/z 516.11(M+H)+；
中间体-62：3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)唑烷-2-酮
步骤-1：3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)唑烷-2-酮
将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(4g，16.67mmol)、唑烷-2-酮(3.63g，41.7mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.88g，10.00mmol)、碳酸铯(13.57g，41.7mmol)和碘化亚铜(I)(1.27g，6.67mmol)加入至脱气的1,4-二噁烷(20ml)中，并将反应混合物在密封管中在110℃下加热12小时。待溶液冷却后，用硅藻土垫过滤混合物，并用乙酸乙酯萃取滤液。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥并浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1.2g，29％)。LCMS(ESI)：m/z 246.99(M+H)+。
步骤-2：3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)唑烷-2-酮
将3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)唑烷-2-酮(1.2g，4.87mmol)溶于乙腈(20ml)和水(5ml)的溶液中，然后向其中加入4-甲基苯磺酸(3.36g，19.50mmol)。在-5℃至0℃下，将KI(2.02g，12.19mmol)和硝酸钠(0.82g，9.75mmol)的水(5ml)溶液缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物在-5℃至0℃下搅拌1.5小时，然后加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.62(t，J＝7.9Hz，2H)，4.07(t，J＝7.9Hz，2H)。
中间体-63a/63b：(R&S)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-62制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 610.10(M+H)+。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA)，A:B＝65:35)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.59min(中间体-63a)和保留时间6.51min(中间体-63b)时得到异构体。
中间体-64：1-溴-2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯
步骤-1：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙醛
在-78℃下将DIBAL-H(9.23ml，1M溶液，9.23mmol)加入至3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(1g，3.08mmol)的甲苯(10ml)溶液中，并搅拌30min。通过TLC监测反应。在反应完成后，将混合物加入到2(N)HCl中，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用Na2SO4干燥，最后蒸发，得到粗产物，经柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.7g，81％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.87(s，1H)，7.69(dd，J＝8.4，4.6Hz，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.37(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，3.14(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，2H)。
步骤-2：1-溴-2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯
在0℃下将DAST(1.32ml，9.96mmol)加入至3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙醛(0.7g，2.490mmol)的DCM(10ml)溶液中，将反应升温至室温，并搅拌16小时。用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应混合物，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.25g，33％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，5.92(tt，J＝56.3，4.2Hz，1H)，3.04-2.95(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)。
中间体-65a/65b：(R&S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-64制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 625.09(M+Na)+；
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝IPA，A:B＝80:20)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.02min(中间体-65a)和保留时间5.93min(中间体-65b)时得到异构体。
中间体-66：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)氧杂环丁烷
与制备中间体-50类似，采用2-溴-5-(三氟甲基)苯酚和氧杂环丁-3-醇制备中间体-66。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.64(d，J＝1.9Hz，1H)，5.32五重峰，J＝5.6Hz，1H)，5.09-5.01(m，2H)，4.91-4.83(m，2H)。
中间体-67a/67b：(R&S)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-66制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 619.03(M+Na)+；
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IC；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝IPA，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.51min(中间体-67a)和保留时间8.54min(中间体-67b)时得到异构体。
中间体-68：2-溴-1-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯
将3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-醇(1g，3.34mmol)溶于DCM(10ml)中，在0℃下加入DAST(0.701g，4.35mmol)，并将混合物搅拌1小时。加水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层，并真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到白色粘性液态的产物(0.65g，64％)。LCMS(ESI)：m/z 300.05&302.05(M+H)+。
中间体-69：4-(2-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-68制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.33-7.11(m，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.76-4.47(m，3H)，4.33-4.14(m，4H)，2.49-2.02(m，4H)。
中间体-70：6-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-氟-2-甲基吡啶
按照与中间体-58(步骤-1至3)相似的方法，采用2-溴-4-(三氟甲基)苯胺和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88-7.76(m，2H)，7.58-7.35(m，3H)，2.64(d，J＝3.0Hz，3H)。
中间体-71a/71b：(R&S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-70制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝己烷，B＝IPA，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.33min(中间体-71a)和保留时间6.82min(中间体-71b)时得到异构体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.41-7.32(m，2H)，7.16-7.03(m，2H)，4.70(t，J＝8.2，6.2Hz，1H)，4.42-4.32(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，2.59(d，J＝2.9Hz，3H)，2.44-2.32(m，1H)，2.28-2.15(m，1H)。
中间体-72：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.22-7.12(m，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.68(t，J＝6.0Hz，1H)，4.34-4.18(m，2H)，3.94(s，3H)，2.41-2.26(m，1H)，2.27-2.13(m，1H)。
中间体-73：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-酮
按照与制备中间体-32所使用的相似的方法，采用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯和吗啉-3-酮制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.49(m，2H)，4.41(s，2H)，4.15-4.07(m，2H)，3.72(t，J＝5.0Hz，2H)。
中间体-74：4-(2-(3-氧代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-73制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 624.06(M+H)+。
中间体-75：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物
步骤-1：4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉
按照与中间体-32(步骤-1)相似的方法，采用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯和硫代吗啉制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 292.88(M+H)+。
步骤-2：4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物
在室温下，将OXONE(26.6g，86mmol)的水(50ml)溶液加入至4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉(6.3g，21.55mmol)的MeOH(50ml)溶液中，并搅拌12小时。在TLC显示反应完成后，除去溶剂，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(5.5g，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60-7.49(m，2H)，3.71-3.54(m，4H)，3.34-3.18(m，4H)。
步骤-3：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物
按照与中间体-32(步骤-2和3)相似的方法，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36-7.25(m，2H)，3.64-3.56(m，4H)，3.34-3.27(m，4H)。
中间体-76a/76b：(R&S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-75制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IC；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.94min(中间体-76a)和保留时间7.17min(中间体-76b)时得到异构体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.37(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，4.77(d，J＝7.6Hz，1H)，4.46-4.26(m，2H)，3.65-3.34(m，4H)，3.31-3.08(m，4H)，2.41-2.12(m，2H)。
中间体-77：(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸
步骤-1：4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺
用氮气将N-(2-溴-4-氯苯基)乙酰胺(6g，24.14mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.54g，36.2mmol)的1,4-二噁烷(80ml):水(15ml)溶液吹扫5min。随后，加入磷酸钾(12.81g，60.4mmol)和PdCl2(dppf).DCM加合物(1.76g，2.414mmol)，并将反应在100℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，并用Na2SO4干燥，最后蒸发，得到粗产物。将粗产物与60ml浓HCl加热以进行水解。在TLC显示反应完成后，将混合物蒸发至干。将粗物质溶于水中，并用饱和碳酸钠碱化。用乙酸乙酯萃取有机层。收集有机层，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(2.5g，50％)。LCMS(ESI)：m/z 249.91(M+H)+。
步骤-2：5-(2-溴-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑
按照与中间体-5(步骤-2)相似的方法，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42-7.28(m，2H)，6.30(d，J＝1.9Hz，1H)，3.75(s，3H)。
步骤-3：(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸
将5-(2-溴-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑(3g，11.05mmol)和三异丙基硼酸酯(3.08ml，13.26mmol)溶于二***(25ml)，并将溶液冷却至-78℃。向该混合物中逐滴加入正丁基锂(n-BuLi)(8.29ml，1.6M，13.26mmol)。加完后，在30min后取出冷却浴，并将混合物升温至室温。加入2N NaOH水溶液(20ml，40mmol)，将所得混合物剧烈搅拌1小时。用水和二***稀释混合物。分离各层，并用水萃取醚层。用3N HCl水溶液酸化合并的水层，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，并浓缩，得到淡黄色蓬松固体产物(1.5g，63％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61-7.38(m，3H)，6.36(d，J＝10.5Hz，1H)，3.47(s，3H)。
中间体-78：2-烯丙基-1-溴-4-(三氟甲基)苯
按照与中间体-21(步骤-2)相似的方法，由2-烯丙基-4-(三氟甲基)苯胺(OrgLett，2012，14(12)，3048-3051)制备中间体-78。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81-7.66(m，1H)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48-7.32(m，1H)，5.98(ddt，J＝16.8，10.1，6.5Hz，1H)，5.21(dq，J＝10.1，1.5Hz，1H)，5.14(dq，J＝17.1，1.7Hz，1H)，3.69-3.49(m，2H)。
中间体-79：4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与制备中间体-6所使用的相似的方法，采用中间体-4和中间体-78制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.55-7.50(m，2H)，7.44-7.32(m，2H)，6.98-6.88(m，2H)，4.57(t，J＝6.9Hz，1H)，4.42-4.27(m，2H)，2.89-2.68(m，2H)，2.42-2.32(m，1H)，2.22-2.05(m，1H)，1.83-1.67(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例
实施例-1和2：(S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将6-氟吡啶-2-胺(0.11g，0.993mmol)溶于THF(10ml)中，并向其中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)(0.943ml，1M的THF溶液，0.943mmol)。10min后，加入中间体-3(0.30g，0.496mmol)的THF溶液，并将暗红色的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用1N HCl溶液洗涤乙酸乙酯层，然后用Na2SO4干燥，并浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到白色固体产物(0.25g，96％)。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：Chiral pak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.42min(实施例-1)和保留时间6.25min(实施例-2)时得到异构体，并且使用振动圆二色谱(VCD)法，得到分别绝对立体化学S和R。具有α构型的化合物所提供的抗Nav1.7的体外活性更优。
LCMS(ESI)：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，7.86-7.74(m，3H)，7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35-7.24(m，3H)，6.92(dd，J＝13.6，8.1Hz，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.30-4.15(m，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.69(s，3H)，2.18-2.08(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)。
实施例-3/4：(S&R)-N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和4-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝EtOH、A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.90min(实施例-3)和保留时间7.61min(实施例-4)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.3Hz，3H)，6.96-6.80(m，3H)，6.44(s，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.69(s，3H)，2.19-2.07(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)。
实施例-5/6：(S&R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和5-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.83min(实施例-5)和保留时间7.07min(实施例-6)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 533.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.68(dt，J＝8.6，5.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.17-7.07(m，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.27-4.18(m，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.69(s，3H)，2.17-2.07(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)。
实施例-7/8：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.69min(实施例-7)和保留时间6.91min(实施例-8)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 534.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.65(s，2H)，7.83-7.70(m，2H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.29-4.19(m，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.69(s，3H)，2.18-2.08(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)。
实施例-9/10：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.40min(实施例-9)和保留时间6.68min(实施例-10)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 516.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.36(d，J＝6.3Hz，1H)，7.86-7.72(m，2H)，7.53(s，1H)，7.36-7.24(m，3H)，7.05(d，J＝6.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.28-4.20(m，1H)，4.20-4.06(m，2H)，3.69(s，3H)，2.21-2.05(m，1H)，2.05-1.91(m，1H)。
实施例-11/12：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和吡嗪-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(EtOH+0.1％TFA)，B＝(MeOH+0.1％TFA)，A:B＝90:10)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间9.90min(实施例-11)和保留时间11.37min(实施例-12)时得到异构体。
LCMS：m/z 516.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(d，J＝4.5Hz，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.23(dt，J＝9.6，4.2Hz，1H)，4.18-4.11(m，2H)，3.69(s，3H)，2.17-2.08(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)。
实施例-13/14：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(EtOH+0.1％TFA)，B＝(MeOH+0.1％TFA)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间10.62min(实施例-13)和保留时间12.34min(实施例-14)时得到异构体。
LCMS：m/z 516.19(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.83-7.71(m，3H)，7.66-7.59(m，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32-7.20(m，3H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.26-4.18(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.70(s，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)。
实施例-15/16：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝40:60)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.10min(实施例-15)和保留时间6.78min(实施例-16)时得到异构体。
LCMS：m/z 516.19(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.82-7.73(m，2H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.28-4.20(m，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.70(s，3H)，2.19-2.07(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)。
实施例-17/18：(S&R)-N-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和3-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间8.39min(实施例-17)和保留时间9.66min(实施例-18)时得到异构体。
LCMS：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.97(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.75-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.28-4.20(m，1H)，4.19-4.09(m，2H)，3.70(s，3H)，2.20-2.09(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)。
实施例-19/20：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和6-甲基吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间8.10min(实施例-19)和保留时间9.29min(实施例-20)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 529.21(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝7.3Hz，1H)，6.31(d，J＝1.9Hz，1H)，4.28-4.13(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.77(s，3H)，2.48(s，3H)，2.13-1.93(m，2H)。
实施例-21/22：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和5-甲基吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝40:60)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.16min(实施例-21)和保留时间8.91min(实施例-22)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 529.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.72(m，3H)，7.60-7.51(m，2H)，7.30-7.21(m，3H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.15-4.07(m，2H)，3.69(s，3H)，2.14(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)。
实施例-23/24：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和4-甲基吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.26min(实施例-23)和保留时间8.32min(实施例-24)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 529.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.73(m，3H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30-7.21(m，3H)，7.04(s，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.45(s，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.70(s，3H)，2.25(s，3H)，2.17-1.88(m，2H)。
实施例-25/26：(S&R)-N-(6-异丙氧基吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将KOH(0.74g，13.15mmol)加入至N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(实施例-1/2的外消旋混合物)(1g，1.878mmol)的2-丙醇(10ml)搅拌溶液中。将混合物在80℃下加热12小时。将溶剂从反应混合物中蒸发出来，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经柱色谱法进一步纯化粗产物，得到异构体的混合物(0.15g，15％)。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH)，A:B＝80:20)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间8.04min(实施例-25)和保留时间8.97min(实施例-26)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 573.12(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，7.78(d，J＝10.2Hz，2H)，7.58-7.46(m，2H)，7.35-7.21(m，3H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48-6.40(m，2H)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.85-4.77(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，3.69(s，3H)，4.19-4.04(m，2H)，2.23-1.90(m，2H)，1.13(d，J＝6.2Hz，3H)，1.10(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例-27/28：(S&R)-N-(2-氟吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和2-氟吡啶-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.09min(实施例-27)和保留时间7.06min(实施例-28)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83-7.72(m，3H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36-7.21(m，2H)，7.18-7.11(m，2H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.28-4.09(m，3H)，3.69(s，3H)，2.20-1.92(m，2H)。
实施例-29/30：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-3和4-甲基嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间9.41min(实施例-29)和保留时间11.60min(实施例-30)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 530.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.53(s，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.93-6.78(m，2H)，6.45(s，1H)，4.25-4.06(m，3H)，3.70(s，3H)，2.28(s，3H)，2.17-1.90(m，2H)。
实施例-31/32：(S&R)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤-1：7-(苄硫基)-4-羟基-2H-苯并二氢吡喃-2-酮
将7-溴-4-羟基-2H-苯并二氢吡喃-2-酮(100g，415mmol)溶于1,4-二噁烷(1.2升)中，通过氮气将溶液脱气，随后将Xanthphos(12g，20.74mmol)、Pd2(dba)3(9.5g，10.37mmol)、Hunig碱(145ml，830mmol)和苄硫醇(47ml，394mmol)加入至反应物中，并在80℃下加热2小时。在真空下除去溶剂，并将粗制反应混合物悬浮于50ml DMF中，随后加入至冰水中，剧烈搅拌，15min后，将水层小心地酸化至pH＝5-4，接着过滤。用500ml水洗涤残余物，并真空干燥。然后将干燥的残余物悬浮在500ml丙酮中，过滤并在真空下干燥。LCMS(ESI)：m/z 285.27(M+H)+。
步骤-2：7-(苄硫基)-2-氧基-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯
将TEA(36.8ml，264mmol)加入7-(苄硫基)-4-羟基-2H-苯并二氢吡喃-2-酮(步骤-1)(25g，88mmol)的DCM(250ml)溶液中，随后在0-5℃下逐滴加入三氟甲磺酸酐(36.9ml，220mmol)，并在氮气下在相同温度下搅拌1小时。将冰水加入至搅拌的反应混合物中，并用DCM稀释；分离有机层，并用2N HCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。用100ml MeOH研磨粗产物，并过滤，得到标题化合物(29.5g，81％)。LCMS(ESI)：m/z 416.91(M+H)+。
步骤-3：7-(苄硫基)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2H-苯并二氢吡喃-2-酮
用氮气吹扫7-(苄硫基)-2-氧基-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(步骤-2)(3.8g，9.13mmol)和(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸(2.16g，9.13mmol)的1,4-二噁烷(20ml)溶液，随后加入磷酸钾(4.84g，22.82mmol)和PdCl2(dppf)(0.67g，0.913mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。在TLC显示反应完成后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，并经Na2SO4干燥，并蒸发。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(2.6g，62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.41-7.31(m，7H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，4.21(d，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)。
步骤-4：5-(苄硫基)-2-(1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-羟丙基)苯酚
在室温下将7-(苄硫基)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2H-苯并二氢吡喃-2-酮(步骤-3)(2.6g，5.66mmol)、氯化钴(II)六水合物(0.14g，0.566mmol)的DMF(0.5ml):EtOH(2ml)溶液搅拌30min，随后冷却至0℃。在0℃下加入NaBH4(0.86g，22.66mmol)，并搅拌16小时。加水淬灭反应混合物，并使该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1g，38％)。LCMS(ESI)：m/z 465.23(M+H)+。
步骤-5：5-(2-(7-(苄硫基)苯并二氢吡喃-4-基)-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将三苯基膦(0.55g，2.097mmol)加入至5-(苄硫基)-2-(1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-羟丙基)苯酚(0.65g，1.398mmol)的THF(15ml)溶液中，冷却至0℃，然后滴加DEAD(0.33ml，2.097mmol)，并搅拌1小时。在完成后，将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，并经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.43g，68％)。LCMS(ESI)：m/z 447.23(M+H)+。
步骤-6：4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
按照与中间体-3(步骤-2)所描述的相似的方法，采用步骤-5中间体制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 571.01(M+H)+。
步骤-7：(S&R)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1和2所描述的相似的方法，采用步骤-6中间体和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.24min(实施例-31)和保留时间6.96min(实施例-32)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 499.30(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.36-7.28(m，2H)，7.08-7.03(m，1H)，6.97(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.27-4.00(m，3H)，3.69(s，3H)，2.14-1.87(m，2H)。
实施例-33/34：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-异丙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-8和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.43min(实施例-33)和保留时间7.23min(实施例-34)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 523.19(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.93-7.81(m，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.0Hz，2H)，7.04-6.82(m，5H)，6.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.70-4.59(m，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.16-3.90(m，2H)，3.69(s，3H)，2.09-2.00(m，1H)，1.95-1.86(m，1H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例-35/36：(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-6和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：MeOH+0.1％TFA)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间4.43min(实施例-35)和保留时间5.09min(实施例-36)时得到异构体。
LCMS：m/z 531.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，8.52(d，J＝4.9Hz，2H)，8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(td，J＝8.1，2.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝4.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.18-4.08(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)。
实施例-37/38：(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-6和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.73min(实施例-37)和保留时间7.58min(实施例-38)时得到异构体。
LCMS：m/z 549.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，2H)，8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(td，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27-4.17(m，2H)，4.14-4.07(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，2.01-1.97(m，1H)。
实施例-39/40：(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-6和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.30min(实施例-39)和保留时间7.72min(实施例-40)时得到异构体。
LCMS：m/z 530.82(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.43-8.31(m，2H)，8.15(td，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，4.29-4.18(m，2H)，4.18-4.08(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)。
实施例-41/42：(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-6和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.62min(实施例-41)和保留时间7.76min(实施例-42)时得到异构体。
LCMS：m/z 531.02(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.15(td，J＝8.1，2.5Hz，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.6，4.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.28-7.19(m，3H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26-4.17(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)。
实施例-43/44：(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-10和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.91min(实施例-43)和保留时间7.81min(实施例-44)时得到异构体。
LCMS：m/z 530.19(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.43-7.27(m，4H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13-7.04(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37-4.19(m，2H)，4.19-4.01(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)。
实施例-45/46：(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-10和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.93min(实施例-45)和保留时间8.01min(实施例-46)时得到异构体。
LCMS：m/z 547.99(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.65(s，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.44-7.28(m，4H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.35-4.18(m，2H)，4.18-4.01(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)。
实施例-47/48：(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-10和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.83min(实施例-47)和保留时间8.97min(实施例-48)时得到异构体。
LCMS：m/z 529.97(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62-7.48(m，3H)，7.43-7.26(m，4H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35-4.17(m，2H)，4.14-4.10(m，1H)，2.11-2.09(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)。
实施例-49/50：(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-10和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝85:15)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间9.22min(实施例-49)和保留时间10.00min(实施例-50)时得到异构体。
LCMS：m/z 547.00(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61-7.47(m，3H)，7.32(d，J＝8.6Hz，4H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-6.87(m，2H)，6.80-6.67(m，1H)，4.33-4.16(m，2H)，4.16-4.06(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)。
实施例-51/52：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-12和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.04min(实施例-51)和保留时间8.32min(实施例-52)时得到异构体。
LCMS：m/z 502.98(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.67(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，2H)，8.02-7.96(m，2H)，7.93-7.88(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.05-6.98(m，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，4.26-4.19(m，1H)，4.16-4.07(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)。
实施例-53/54：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-12和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.00min(实施例-53)和保留时间7.33min(实施例-54)时得到异构体。
LCMS：m/z 502.96(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.54(s，1H)，8.69(s，1H)，8.31(s，1H)，8.05-7.96(m，2H)，7.94-7.84(m，2H)，7.75-7.66(m，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(d，J＝9.4Hz，2H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)。
实施例-55/56：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-12和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.53min(实施例-55)和保留时间7.82min(实施例-56)时得到异构体。
LCMS：m/z 520.98(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.70-8.63(m，3H)，8.00(d，J＝7.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.34(m，3H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)。
实施例-57/58：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-12和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.18min(实施例-57)和保留时间7.17min(实施例-58)时得到异构体。
LCMS：m/z 502.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66-8.58(m，2H)，8.30(s，1H)，7.97(d，J＝11.7Hz，2H)，7.91(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.01(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.10(t，J＝9.9Hz，1H)，3.99(t，J＝7.4Hz，1H)，2.18-2.14(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)。
实施例-59/60：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-12和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.40min(实施例-59)和保留时间6.20min(实施例-60)时，得到异构体。
LCMS：m/z 520.02(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.66(s，1H)，7.99(d，J＝4.2Hz，2H)，7.94-7.81(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，6.77(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，4.29-4.19(m，1H)，4.13(t，J＝10.1Hz，1H)，4.02(t，J＝7.4Hz，1H)，2.22-2.13(m，1H)，2.11-1.97(m，1H)。
实施例-61/62：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-14和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.99min(实施例-61)和保留时间7.00min(实施例-62)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 549.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01-6.93(m，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81-6.70(m，1H)，4.86(t，1H)，4.30-4.15(m，2H)，2.69(s，3H)，2.31-2.16(m，1H)，2.14-2.02(m，1H)。
实施例-63/64：(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-14和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.36min(实施例-63)和保留时间8.21min(实施例-64)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.60-8.50(m，2H)，7.85-7.80(m，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，4.87(t，J＝7.2Hz，1H)，4.26-4.15(m，2H)，2.70(s，3H)，2.29-2.20(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)。
实施例-65/66：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-14和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝75:25)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.06min(实施例-65)和保留时间8.00min(实施例-66)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 550.70(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.65(s，2H)，7.89-7.77(m，2H)，7.68(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，4.91-4.82(m，1H)，4.29-4.14(m，2H)，2.70(s，3H)，2.31-1.99(m，2H)。
实施例-67/68：(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-14和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝75:25)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.82min(实施例-67)和保留时间7.72min(实施例-68)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 533.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.37(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.72-7.64(m，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(t，J＝7.3Hz，1H)，4.27-4.15(m，2H)，2.70(s，3H)，2.27-2.18(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)。
实施例-69/70：(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-14和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝75:25)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间9.94min(实施例-69)和保留时间10.92min(实施例-70)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 533.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.94-7.81(m，3H)，7.75-7.65(m，2H)，7.29-7.17(m，3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.85(t，J＝7.1Hz，1H)，4.29-4.12(m，2H)，2.71(s，3H)，2.27-2.06(m，2H)。
实施例-71/72：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-16和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IF；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.59min(实施例-71)和保留时间7.90min(实施例-72)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 534.82(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.66(s，2H)，8.43(s，1H)，8.01(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，4.91(t，J＝6.7Hz，1H)，4.30-4.15(m，2H)，2.48(s，3H)，2.36-2.25(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)。
实施例-73/74：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-16和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IF；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(ETOH:MEOH＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.06min(实施例-73)和保留时间7.73min(实施例-74)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 534.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.83-7.69(m，3H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34-7.23(m，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，4.89(t，J＝6.9Hz，1H)，4.33-4.10(m，2H)，2.55(s，3H)，2.36-2.28(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)。
实施例-75/76：(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-16和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到保留时间7.82min(实施例-75)和保留时间8.96min(实施例-76)。
LCMS(ESI)：m/z 517.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，8.61-8.51(m，2H)，8.44(s，1H)，8.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.18-7.06(m，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.91(t，J＝6.7Hz，1H)，4.28-4.16(m，2H)，2.5(s，3H)，2.37-1.95(m，2H)。
实施例-77/78：(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-16和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝75:25)分离对映异构体，得到保留时间7.19min(实施例-77)和保留时间8.12min(实施例-78)。
LCMS(ESI)：m/z 516.82(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.17-7.02(m，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，4.90(t，J＝6.8Hz，1H)，4.23(d，J＝10.7Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.30-2.00(m，2H)。
实施例-79/80：(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-16和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到保留时间7.71min(实施例-79)和保留时间8.58min(实施例-80)。
LCMS(ESI)：m/z 516.82(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.53(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.04-7.87(m，2H)，7.75-7.60(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89(t，J＝6.6Hz，1H)，4.27-4.13(m，2H)，2.55(s，3H)，2.38-1.95(m，2H)。
实施例-81/82：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用全氟苯基中间体-18和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.62min(实施例-81)和保留时间7.40min(实施例-82)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 559.22(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.92-7.81(m，1H)，7.75(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.03-6.95(m，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.61(t，1H)，4.31-4.18(m，2H)，3.63-3.45(m，2H)，3.30-3.13(m，2H)，3.05(s，3H)，2.35-2.23(m，1H)，2.09-1.91(m，1H)。
实施例-83/84：(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-18和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:DCM＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.49min(实施例-83)和保留时间6.83min(实施例-84)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 542.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.11-6.95(m，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.61(t，J＝6.8Hz，1H)，4.34-4.18(m，2H)，3.64-3.46(m，2H)，3.29-3.14(m，2H)，3.05(s，3H)，2.36-2.25(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)。
实施例-85/86：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-18和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:DCM＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间4.96min(实施例-85)和保留时间6.00min(实施例-86)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 560.01(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，2H)，7.73(s，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.46-7.30(m，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.59(t，J＝6.9Hz，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)3.32-3.12(m，2H)，3.03(s，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)。
实施例-87/88：(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-18和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:DCM＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间4.53min(实施例-87)和保留时间6.96min(实施例-88)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 542.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.36(s，1H)，7.75(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.23(m，2H)，7.11-6.98(m，2H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60(t，J＝6.9Hz，1H)，4.35-4.19(m，2H)，3.64-3.46(m，2H)，3.30-3.15(m，2H)，3.06(s，3H)，2.37-2.24(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)。
实施例-89/90：(S&R)-4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-20和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.02min(实施例-89)和保留时间6.82min(实施例-90)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 519.19(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92-7.72(m，4H)，7.38-7.27(m，3H)，7.01-6.92(m，2H)，6.77(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.58-6.51(m，1H)，4.39-4.08(m，3H)，2.24-1.97(m，2H)。
实施例-91/92：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-22和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(EtOH:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.43min(实施例-91)和保留时间7.23min(实施例-92)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 523.19(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.66(s，2H)，8.07-7.92(m，3H)，7.79(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，5.07(t，J＝7.2Hz，1H)，4.31-4.13(m，2H)，2.28-2.03(m，2H)。
实施例-93：(R/S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-22b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 518.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，8.06-7.93(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(t，J＝4.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.07(t，J＝7.2Hz，1H)，4.30-4.09(m，2H)，2.32-2.05(m，2H)。
实施例-94：(R/S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-22b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 518.96(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12-7.93(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40-7.23(m，3H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06(t，J＝7.1Hz，1H)，4.30-4.12(m，2H)，2.31-2.05(m，2H)。
实施例-95：(R/S)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-22b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 518.88(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10-7.87(m，4H)，7.79(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.5，3.7Hz，1H)，7.37-7.14(m，3H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05(t，J＝7.1Hz，1H)，4.30-4.12(m，2H)，2.30-2.07(m，2H)。
实施例-96：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-22b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 535.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.05-7.93(m，3H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.01-6.89(m，2H)，6.77(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，5.07(t，J＝8.2，6.1Hz，1H)，4.31-4.13(m，2H)，2.31-2.08(m，2H)。
实施例-97/98：(S&R)-4-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-24和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间9.69min(实施例-97)和保留时间10.74min(实施例-98)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 571.14(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，2H)，8.26(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33-5.23(m，1H)，4.34-4.10(m，3H)，2.17-1.96(m，2H)，1.32(d，3H)，1.24(d，3H)。
实施例-99/100：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-24和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：(MeOH+0.1％TFA))分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.67min(实施例-99)和保留时间6.21min(实施例-100)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 588.83(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.65(s，2H)，8.25(s，1H)，7.89-7.52(m，3H)，7.42-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝36.7，8.3Hz，2H)，5.29(五重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.37-4.04(m，3H)，2.22-1.93(m，2H)，1.32(d，6H)。
实施例-101/102：(S&R)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-26和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：(MeOH+0.1％TFA))分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.25min(实施例-101)和保留时间7.25min(实施例-102)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 575.26(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.65(s，2H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99-6.85(m，2H)，4.35(q，2H)，4.31-4.20(m，2H)，4.17-4.08(m，1H)，2.21-1.96(m，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例-103：(R/S)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在室温下将K2CO3(0.078g，0.57mmol)加入至(R/S)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(实施例-36)(0.10g，0.19mmol)的EtOH(5ml)搅拌溶液中，并将反应在100℃下搅拌15小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机层，并在真空下蒸发。经柱色谱法纯化粗产物，然后通过手性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.020g，19.06％)。LCMS(ESI)：m/z 557.12(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝6.2Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H)，4.32-4.08(m，3H)，2.18-1.97(m，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例-104：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在0℃下将LiHMDS(0.272ml，1M的THF溶液，0.272mmol)加入至嘧啶-2-胺(0.027g，0.286mmol)的THF(5ml)搅拌溶液中，并搅拌10min。在0℃下将中间体-27b(0.080g，0.143mmol)的THF(5ml)溶液加入到上述反应混合物中。在TLC显示反应完成后，用柠檬酸溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到白色固态的标题化合物(0.025g，37％)。LCMS(ESI)：m/z470.05(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(t，J＝4.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，4.74(t，J＝6.5Hz，1H)，4.34-4.22(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，2.32-2.23(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)。
实施例-105：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-104所描述的相似的方法，采用中间体-27b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 487.92(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，8.67(s，2H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，4.74(t，J＝6.5Hz，1H)，4.28(ddd，J＝10.9，7.4，2.9Hz，1H)，4.15(ddd，J＝11.0，7.3，3.1Hz，1H)，2.29(d，J＝12.9Hz，1H)，2.10(d，J＝15.1Hz，1H)。
实施例-106：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-104所描述的相似的方法，采用中间体-27b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 469.98(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.39(s，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71-7.59(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.22-7.02(m，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，4.80-4.66(m，1H)，4.33-4.22(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)。
实施例-107：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-104所描述的相似的方法，采用中间体-27b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 470.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.54(s，1H)，8.31(s，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.75-7.63(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.77-4.68(m，1H)，4.31-4.22(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)。
实施例-108：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-104所描述的相似的方法，采用中间体-27b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 486.97(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，7.97-7.82(m，2H)，7.65(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，6.77(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.74(t，J＝6.5Hz，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.21-4.10(m，1H)，2.31-2.05(m，2H)。
实施例-109/110：(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-29和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间9.22min(实施例-109)和保留时间10.20min(实施例-110)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 520.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.59-8.49(m，2H)，7.62(s，1H)，7.52-7.34(m，3H)，7.18-7.04(m，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.80-4.66(m，1H)，4.37-4.22(m，2H)，3.92(d，J＝11.4Hz，1H)，3.80-3.08(m，4H)，2.30-2.18(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.84-1.51(m，4H)。
实施例-111/112：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用实施例-74和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IC；流动相：A＝(己烷+0.1％DEA)，B＝(EtOH:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.85min(实施例-111)和保留时间8.90min(实施例-112)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 535.99(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 7.75(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.29-7.25(m，3H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.35-4.26(m，2H)，4.26-4.11(m，1H)，3.94-3.70(m，2H)，2.64(t，J＝8.1Hz，2H)，2.44-2.24(m，3H)，2.15-1.99(m，1H)。
实施例-113/114：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，分别采用实施例-74a和5-氟嘧啶-2-胺以及实施例-31b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 536.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.66(s，2H)，7.79(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，4.41(t，J＝7.4Hz，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.87-3.66(m，2H)，2.32-2.19(m，3H)，2.18-2.08(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)。
实施例-115：(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用实施例-74b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 518.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13-7.03(m，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，4.41(t，J＝7.3Hz，1H)，4.30-4.19(m，2H)，3.84-3.67(m，2H)，2.47-2.39(m，2H)，2.31-2.18(m，1H)，2.18-2.07(m，2H)，2.07-1.94(m，1H)。
实施例-116：(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用实施例-74b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 519.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.38(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.25(m，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(t，J＝7.4Hz，1H)，4.34-4.22(m，2H)，3.87-3.67(m，2H)，2.49-2.40(m，2H)，2.29-2.07(m，3H)，2.07-1.94(m，1H)。
实施例-117：(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用实施例-74b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 518.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.70(dd，J＝9.5，4.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，4.39(t，J＝7.2Hz，1H)，4.30-4.19(m，2H)，3.85-3.67(m，2H)，2.48-2.39(m，2H)，2.28-2.19(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)。
实施例-118/119：(S&R)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-33和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间8.18min(实施例-118)和保留时间9.46min(实施例-119)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 521.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47-7.31(m，3H)，7.19-7.02(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.79(t，1H)，4.33-4.23(m，2H)，3.74-3.58(m，4H)，3.03-2.74(m，4H)，2.26-2.05(m，2H)。
实施例-120：(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-33b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 539.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.66(s，2H)，7.58(s，1H)，7.47-7.31(m，3H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，4.79(t，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.73-3.57(m，4H)，3.00-2.75(m，4H)，2.28-2.07(m，2H)。
实施例-121：(R/S)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-33b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 521.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.37(s，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.19-6.99(m，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，4.79(t，J＝7.5Hz，1H)，4.33-4.22(m，2H)，3.75-3.56(m，4H)，3.02-2.76(m，4H)，2.27-2.05(m，2H)。
实施例-122：(R/S)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-33b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 521.05(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73-7.41(m，3H)，7.30-7.06(m，3H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，4.81-4.76(m，1H)，4.33-4.22(m，2H)，3.77-3.62(m，4H)，3.00-2.76(m，4H)，2.27-2.04(m，2H)。
实施例-123：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-33b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 538.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，6.85-6.73(m，2H)，4.78(t，J＝7.4Hz，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.73-3.53(m，4H)，2.98-2.73(m，4H)，2.27-2.04(m，2H)。
实施例-124/125：(S&R)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，分别采用中间体-35a和嘧啶-2-胺以及中间体-35b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 510.05(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.45-7.31(m，3H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13-7.02(m，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(t，J＝6.6Hz，1H)，4.27-4.00(m，4H)，3.56-3.46(m，1H)，3.45-3.37(m，1H)，3.21(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)。
实施例-126：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-35b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 528.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.66(s，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(t，J＝6.7Hz，1H)，4.29-4.00(m，4H)，3.55-3.37(m，2H)，3.21(s，3H)，2.22-2.09(m，2H)。
实施例-127：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-35b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 510.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.39(s，1H)，7.44-7.29(m，3H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.01(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(t，J＝6.6Hz，1H)，4.32-4.05(m，4H)，3.58-3.37(m，2H)，3.22(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)。
实施例-128：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-35b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 510.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.31(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(dd，J＝9.5，4.2Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31-7.18(m，3H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(t，J＝6.4Hz，1H)，4.34-4.07(m，4H)，3.62-3.44(m，2H)，3.24(s，3H)，2.26-2.07(m，2H)。
实施例-129：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-35b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 527.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，7.87(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.29(m，3H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.55(t，J＝6.8Hz，1H)，4.29-3.99(m，4H)，3.55-3.35(m，2H)，3.20(s，3H)，2.24-2.08(m，2H)。
实施例-130/131：(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-37和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝40:60)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.43min(实施例-130)和保留时间7.76min(实施例-131)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 524.11(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.42-7.33(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.16-7.05(m，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53(t，1H)，4.28-4.17(m，2H)，4.15-3.91(m，2H)，3.33-3.19(m，2H)，3.16(s，3H)，2.22-2.11(m，2H)，1.78-1.63(m，2H)。
实施例-132：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-37b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 542.01(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.66(s，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.31-7.24(m，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53(t，J＝7.0Hz，1H)，4.27-4.18(m，2H)，4.13-3.94(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，3.16(s，3H)，2.21-2.13(m，2H)，1.78-1.64(m，2H)。
实施例-133：(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-37b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 523.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.51(s，1H)，8.30(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.31-7.22(m，4H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(t，J＝6.7Hz，1H)，4.22-3.99(m，4H)，3.33-3.24(m，2H)，3.18(s，3H)，2.18-2.12(m，2H)，1.84-1.73(m，2H)。
实施例-134：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-37b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 541.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.53(t，J＝7.0Hz，1H)，4.27-4.17(m，2H)，4.14-3.91(m，2H)，3.33-3.16(m，2H)，3.15(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，1.79-1.60(m，2H)。
实施例-135：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-39b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 494.02(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.08(t，J＝5.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，4.66(t，J＝7.1Hz，1H)，4.28-4.22(m，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.14-3.06(m，1H)，3.05-2.96(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)。
实施例-136：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-39b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 512.00(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.66(s，2H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.66(t，J＝7.0Hz，1H)，4.32-4.20(m，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.15-3.06(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)。
实施例-137：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-39b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 511.01(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.9，1.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.66(t，J＝7.1Hz，1H)，4.30-4.23(m，2H)，3.59(t，J＝6.5Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.15-3.05(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)。
实施例-138：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-39b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 493.91(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.18-6.96(m，2H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，4.66(t，J＝7.0Hz，1H)，4.32-4.20(m，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.17-2.94(m，2H)，2.30-2.16(m，1H)，2.09-1.91(m，1H)。
实施例-139：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-39b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 493.91(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.30(s，1H)，7.93(s，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，4.64(t，J＝6.9Hz，1H)，4.31-4.19(m，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.15-2.95(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.06-1.90(m，1H)。
实施例-140/141：(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，分别采用中间体-41a和嘧啶-2-胺以及中间体-41b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 508.22(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.51-7.34(m，3H)，7.14-6.96(m，2H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.59(t，J＝7.1Hz，1H)，4.35-4.23(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，3.23(s，3H)，2.93-2.74(m，2H)，2.31-2.17(m，1H)，2.09-1.94(m，1H)，1.89-1.73(m，2H)。
实施例-142：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-41b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 526.24(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.66(s，2H)，7.61-7.45(m，2H)，7.43-7.32(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，4.59(t，J＝7.2Hz，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.23(s，3H)，2.90-2.74(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.90-1.74(m，2H)。
实施例-143：(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-41b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 507.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.15-6.99(m，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59(t，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.38-3.28(m，2H)，3.23(s，3H)，2.96-2.72(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.85-1.72(m，2H)。
实施例-144：(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-41b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 507.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.30(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(dd，J＝9.6，4.1Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(t，J＝7.1Hz，1H)，4.33-4.22(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.23(s，3H)，2.93-2.76(m，2H)，2.31-2.20(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.86-1.81(m，2H)。
实施例-145：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-41b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 524.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.88(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，6.85-6.73(m，2H)，4.59(t，J＝7.2Hz，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.39-3.34(m，2H)，3.22(s，3H)，2.89-2.75(m，2H)，2.30-2.19(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)。
实施例-146/147：(S&R)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-43和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.90min(实施例-146)和保留时间7.69min(实施例-147)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 522.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.50-7.33(m，3H)，7.12-6.98(m，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60(t，J＝8.2，6.3Hz，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，3.19(s，3H)，2.86-2.69(m，2H)，2.29-2.01(m，2H)，1.70-1.49(m，4H)。
实施例-148：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-43和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝80:20)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.52min和保留时间8.87min(实施例-148)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 540.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.66(s，2H)，7.60(s，1H)，7.46(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60(t，J＝7.1Hz，1H)，4.35-4.24(m，2H)，3.36-3.28(m，2H)3.20(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.27-1.94(m，2H)，1.67-1.48(m，4H)。
实施例-149：(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-43和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.81min和保留时间6.75min(实施例-149)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 522.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.39(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.18-6.97(m,2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59(t，J＝7.2Hz，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，3.20(s，3H)，2.89-2.71(m，2H)，2.30-1.98(m，2H)，1.70-1.53(m，4H)。
实施例-150：(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-43和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.47min和保留时间6.57min(实施例-150)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 521.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(dd，J＝9.5，4.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32-7.22(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(t，J＝7.1Hz，1H)，4.36-4.16(m，2H)，3.36-3.31(m，2H)，3.20(s，3H)，2.87-2.70(m，2H)，2.29-2.14(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.72-1.46(m，4H)。
实施例-151/152：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-43和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝75:25)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.65min(实施例-151)和保留时间8.69min(实施例-152)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 539.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.84-6.73(m，2H)，4.60(t，J＝7.3Hz，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.35-3.24(m，2H)，3.19(s，3H)，2.82-2.60(m，2H)，2.29-2.17(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.75-1.50(m，4H)。
实施例-153：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-45b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 482.80(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45-7.27(m，2H)，7.15-6.95(m，2H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，4.78(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.56(m，2H)，4.36-4.20(m，2H)，3.29-3.06(m，2H)，2.31-2.21(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)。
实施例-154：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-45b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 500.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.66(s，2H)，7.72(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.78(t，J＝6.2Hz，1H)，4.70-4.62(m，2H)，4.31-4.20(m，2H)，3.32-3.12(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)。
实施例-155：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-45b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 482.27(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.36(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57-7.47(m，1H)，7.39-7.24(m，2H)，7.10-6.95(m，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(t，J＝6.2Hz，1H)，4.71-4.60(m，2H)，4.31-4.21(m，2H)，3.32-3.15(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)。
实施例-156：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-45b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 482.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.31(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32-7.19(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，4.79(t，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.56(m，2H)，4.32-4.19(m，2H)，3.31-3.12(m，2H)，2.31-2.18(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)。
实施例-157：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-45b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 499.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，7.92-7.83(m，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.77(t，J＝6.2Hz，1H)，4.70-4.59(m，2H)，4.35-4.19(m，2H)，3.31-3.08(m，2H)，2.31-2.17(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)。
实施例-158：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-47b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 496.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.60-8.46(m，2H)，7.64(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.15-6.99(m，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，4.64-4.52(m，2H)，4.48-4.40(m，1H)，4.33-4.22(m，2H)，2.98-2.81(m，2H)，2.28-2.17(m，1H)，2.07-1.91(m，3H)。
实施例-159：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-47b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.66(s，2H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.48(d，1H)，7.43-7.29(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，4.64-4.52(m，2H)，4.44(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33-4.23(m，2H)，2.97-2.80(m，2H)，2.30-2.21(m，1H)，2.08-1.90(m，3H)。
实施例-160：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-47b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 496.10(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.29(d，J＝6.3Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.06-6.96(m，2H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，4.62-4.52(m，2H)，4.44(t，J＝5.9Hz，1H)，4.30-4.22(m，2H)，2.95-2.77(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.07-1.87(m，3H)。
实施例-161：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-47b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 495.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.34-8.29(m，1H)，7.97-7.86(m，1H)，7.70(dd，J＝9.6，4.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63-4.53(m，2H)，4.45(t，J＝5.9Hz，1H)，4.31-4.23(m，2H)，2.98-2.83(m，2H)，2.30-2.21(m，1H)，2.07-1.89(m，3H)。
实施例-162：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-47b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.64(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，7.06-6.94(m，2H)，6.87-6.73(m，2H)，4.65-4.52(m，2H)，4.44(t，J＝6.0Hz，1H)，4.36-4.19(m，2H)，2.95-2.81(m，2H)，2.30-2.19(m，1H)，2.07-1.88(m，3H)。
实施例-163：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-49b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 510.11(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.51-7.24(m，3H)，7.21-6.99(m，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.68-4.50(m，2H)，4.44-4.17(m，3H)，2.95-2.71(m，2H)，2.30-1.95(m，2H)，1.79-1.44(m，4H)。
实施例-164：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-49b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 528.12(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.66(s，2H)，7.62(s，1H)，7.47(d，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.65-4.50(m，2H)，4.45-4.25(m，3H)，2.95-2.73(m，2H)，2.30-2.18(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，1.81-1.53(m，4H)。
实施例-165：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-49b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 510.05(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.40(s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.38-7.24(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(t，J＝7.2Hz，1H)，4.53(t，J＝5.8Hz，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.35-4.22(m，2H)，2.91-2.74(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.84-1.59(m，4H)。
实施例-166：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-49b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 510.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(dd，J＝9.5，4.1Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，7.09-6.99(m，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63-4.49(m，2H)，4.47-4.39(m，1H)，4.34-4.21(m，2H)，2.94-2.73(m，2H)，2.25-2.19(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.82-1.59(m，4H)。
实施例-167：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-49b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 527.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.05-6.94(m，2H)，6.84-6.74(m，2H)，4.61(t，J＝7.2Hz，1H)，4.53(t，J＝5.8Hz，1H)，4.44-4.37(m，1H)，4.33-4.22(m，2H)，2.92-2.71(m，2H)，2.30-2.16(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.85-1.49(m，4H)。
实施例-168/169：(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-51和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：(乙腈+0.1％TFA))分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间4.82min(实施例-168)和保留时间5.99min(实施例-169)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 535.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(d，J＝4.9Hz，2H)，7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09-6.89(m，4H)，4.65-4.53(m，2H)，4.30-4.19(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.65-3.53(m，2H)，2.29-2.18(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.97-1.75(m，2H)，1.60-1.40(m,1H)。
实施例-170/171：(R&S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-51和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.37min(实施例-170)和保留时间7.90min(实施例-171)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 553.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.65(s，2H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.24(d，J＝6.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.53(t，J＝7.3Hz，1H)，4.30-4.17(m，2H)，3.63(d，J＝7.9Hz，1H)，3.50-3.38(m，3H)，2.32-2.06(m，2H)，1.90-1.84(m，1H)，1.68-1.41(m，2H)，1.24-1.06(m，1H)。
实施例-172/173：(R&S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-51和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝40:60)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.07min(实施例-172)和保留时间8.09min(实施例-173)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 535.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.38(s，1H)，7.32(d，J＝2.8Hz，3H)，7.23(q，J＝8.0Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.53(t，J＝7.3Hz，1H)，4.28-4.10(m，2H)，3.71-3.19(m，4H)，2.30-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.71-1.45(m，2H)，1.19-1.02(m，1H)。
实施例-174/175：(R&S)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-51和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝40:60)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间8.71min(实施例-174)和保留时间10.18min(实施例-175)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 535.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(dd，J＝9.5，4.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.28-7.12(m，4H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.53(t，J＝7.0Hz，1H)，4.25-4.17(m，2H)，3.68-3.63(m，1H)，3.52-3.42(m，3H)，2.25-2.07(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.69-1.49(m，2H)，1.35-1.05(m，1H)。
实施例-176/177：(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-51和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.98min(实施例-176)和保留时间8.06min(实施例-177)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 552.82(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，7.86(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.17(m，5H)，6.97(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.53(t，J＝7.3Hz，1H)，4.30-4.16(m，2H)，3.70-3.61(m，1H)，3.52-3.42(m，2H)，3.32-3.23(m，1H)，2.28-2.07(m，2H)，1.94-1.86(m，1H)，1.62-1.48(m，2H)，1.13-0.99(m，1H)。
实施例-178/179：(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-53和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.21min(实施例-178)和保留时间9.80min(实施例-179)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 522.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.53(d，J＝5.0Hz，2H)，7.42-7.33(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.14-7.05(m，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.12(m，1H)，4.52(t，J＝6.8Hz，1H)，4.27-4.12(m，2H)，3.79-3.55(m，4H)，2.24-1.95(m，4H)。
实施例-180/181：(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-53和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝65:35)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.07min(实施例-180)和保留时间7.84min(实施例-181)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 539.10(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，7.87(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33-7.18(m，4H)，6.98(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，5.11(d，J＝5.7Hz，1H)，4.48(t，J＝7.2Hz，1H)，4.27-4.15(m，2H)，3.85(dd，J＝10.1，4.4Hz，1H)，3.69(d，J＝10.1Hz，1H)，3.61-3.41(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.91-1.80(m，1H)，1.58-1.44(m，1H)。
实施例-182：(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-53b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 540.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.65(s，2H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.14(t，J＝5.2Hz，1H)，4.49(t，J＝7.2Hz，1H)，4.26-4.14(m，2H)，3.87(dd，J＝10.1，4.4Hz，1H)，3.69(d，J＝10.1Hz，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，2.22-2.08(m，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.51-1.39(m，1H)。
实施例-183：(S/R)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-53b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 540.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.38(s，1H)，7.40-7.23(m，4H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.06(m，1H)，4.49(t，J＝7.3Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.87(dd，J＝10.2，4.6Hz，1H)，3.78-3.54(m，3H)，2.22-2.07(m，2H)，1.98-1.84(m，1H)，1.59-1.35(m，1H)。
实施例-184：(S/R)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-53b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 522.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.36-7.20(m，4H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.22-5.12(m，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.26-4.11(m，2H)，3.95-3.43(m，4H)，2.25-2.07(m，3H)，1.65-1.48(m，1H)。
实施例-185/186：(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-55和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.08min(实施例-185)和保留时间9.87min(实施例-186)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 522.15(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.42-7.32(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(t，J＝4.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.49(t，J＝7.1Hz，1H)，4.20(t，J＝5.0Hz，2H)，3.86(dd，J＝10.2，4.4Hz，1H)，3.70(d，J＝10.2Hz，1H)，3.62-3.52(m，1H)，3.51-3.40(m，1H)，2.17-2.07(m，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.49-1.41(m，1H)。
实施例-187/188：(S&R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
步骤-1：(S&R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-57和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝80:20)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。分别在保留时间8.96min和保留时间10.18min时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 612.14(M+H)+；
步骤-2：(S&R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
将TFA(0.057ml，0.736mmol)加入至(S/R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯(异构体-1)(0.045g，0.074mmol)的DCM(10ml)搅拌溶液中，在室温下搅拌4小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物蒸发至干，用戊烷洗涤，得到白色固体(0.035g，86％)(实施例-187)。
类似地，用TFA处理步骤1的异构体-2，得到实施例-188。
LCMS(ESI)：m/z 555.82(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝4.9Hz，2H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.41-7.33(m，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(t，J＝4.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，4.33-4.20(m，2H)，4.10(t，J＝10.2Hz，1H)，2.14-1.97(m，2H)。
实施例-189/190：(S&R)-2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
步骤-1：(S&R)-2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-57和5-氟嘧啶-2-胺)制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(MeOH:DCM＝1:1)，A:B＝80:20)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。分别在保留时间8.02min和保留时间9.26min时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 652.12(M+Na)+；
步骤-2：(S&R)-2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
按照与实施例-187/188(步骤-2)所描述的相似的方法，采用步骤-1的中间体制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 573.82(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.64(s，2H)，8.04(d，J＝7.9Hz，2H)，7.77-7.67(m，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.40-7.33(m，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.34-4.20(m，2H)，4.10(t，J＝10.2Hz，1H)，2.13-1.98(m，2H)。
实施例-191：(R/S)-2'-(7-(N-(哒嗪-3-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
步骤-1：(R/S)-2'-(7-(N-(哒嗪-3-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-57b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 612.14(M+H)+；
步骤-2：(R/S)-2'-(7-(N-(哒嗪-3-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
按照实施例-187/188中所描述的，采用TFA进行叔丁基脱保护，得到标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 555.82(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.65-7.57(m，3H)，7.28-7.20(m，3H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27-4.02(m，3H)，2.15-1.98(m，2H)。
实施例-192：(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
步骤-1：(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-57b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 628.71(M+H)+；
步骤-2：(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸
按照实施例-187所描述的，采用TFA进行叔丁基脱保护，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.09(s，1H)，11.37(s，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，2H)，7.86(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.37-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.75(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，4.35-4.18(m，2H)，4.10(t，J＝10.2Hz，1H)，2.18-1.97(m，2H)。
实施例-193/194：(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-59和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.49min(实施例-193)和保留时间7.80min(实施例-194)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 531.02(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，8.69(d，J＝2.9Hz，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.89(td，J＝8.7，3.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝4.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，4.57(t，J＝7.2Hz，1H)，4.29-4.21(m，1H)，4.16-4.09(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)。
实施例-195/196：(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-59和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间4.97min(实施例-195)和保留时间5.72min(实施例-196)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 548.70(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.69(d，J＝2.8Hz，1H)，8.61(s，2H)，7.93-7.85(m，1H)，7.79(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，4.56(t，J＝7.6Hz，1H)，4.30-4.19(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)。
实施例-197/198：(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-59和嘧啶-4-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：(MeOH+0.1％TFA))分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.96min(实施例-197)和保留时间7.61min(实施例-198)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z＝531.22(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.70(d，J＝2.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.90(td，J＝8.9，3.1Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，7.76-7.67(m，3H)，7.28-7.19(m，3H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，4.59-4.50(m，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.14-4.07(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)。
实施例-199/200：(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-59和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间7.20min(实施例-199)和保留时间8.24min(实施例-200)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 531.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝2.9Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.89(td，J＝8.7，3.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.30(s，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56(t，1H)，4.29-4.21(m，1H)，4.12(t，J＝9.6Hz，1H)，2.23-2.11(m，1H)，2.11-1.98(m，1H)。
实施例-201：(S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤-1：
(S/R)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯:
用N2将2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(0.16g，0.716mmol)和(R/S)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯(中间体-27a)(0.20g，0.358mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液吹扫10min，然后加入磷酸氢二钾(0.19g，1.074mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.010g，0.036mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.044g，0.054mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃下加热1小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，并在真空下蒸发。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.11g，49％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.59(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.58(s，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，4.42-4.31(m，2H)，4.19-4.10(m，1H)，2.70(s，3H)，2.30-1.85(m，2H)。
步骤-2：(S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用由步骤-1和嘧啶-2-胺制备的产物制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 527.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝4.9Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33-4.19(m，2H)，4.16-4.07(m，1H)，2.53(s，3H)，2.17-2.10(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)。
使用振动圆二色谱(VCD)确定实施例-201的绝对立体化学为S。
实施例-202：(R)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在0℃下，将LiHMDS(0.190ml，1M的THF溶液，0.190mmol)加入至嘧啶-2-胺(0.021g，0.219mmol)的无水THF(2ml)溶液中，搅拌10min，随后加入中间体-61(0.09g，0.146mmol)的THF(3ml)溶液。将所得混合物搅拌1小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到白色固态的标题化合物(0.02g，26％)。LCMS(ESI)：m/z527.11(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.82(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(t，J＝4.9Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.31-4.19(m，2H)，4.16-4.07(m，1H)，2.53(s，3H)，2.19-2.08(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)。
使用振动圆二色谱(VCD)确定实施例-202的绝对立体化学为R。具有α构型的化合物所提供的抗Nav1.7的体外活性更优。
实施例-203：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-202所描述的相似的方法，采用中间体-61和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 545.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.65(s，2H)，8.58(s，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.12(t，J＝10.2Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.19-2.08(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)。
实施例-204：(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-202所描述的相似的方法，采用中间体-61和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 527.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.97-6.86(m，1H)，4.33-4.18(m，2H)，4.18-4.06(m，1H)，2.54(s，3H)，2.22-2.08(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)。
实施例-205：(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-202所描述的相似的方法，采用中间体-61和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 527.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.97-6.86(m，1H)，4.33-4.18(m，2H)，4.18-4.06(m，1H)，2.54(s，3H)，2.22-2.08(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)。
实施例-206：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤-1：4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯
用氮气将2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(3g，13.69mmol)和中间体-27(4.5g，8.05mmol)的1,4-二噁烷(100ml)溶液吹扫10min。随后加入磷酸氢二钾(4.21g，24.16mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.23g，0.805mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.99g，1.208mmol)，将混合物在密封管中在114℃下加热2小时。在TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。经柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1.9g，38％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，4.40-4.31(m，2H)，4.20-4.12(m，1H)，2.73(s，3H)，2.30-1.85(m，2H)。
步骤-2：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-202所描述的相似的方法，采用4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯(步骤-1)和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间8.27min和保留时间9.50min(实施例-206)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 544.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.70(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31-4.19(m，2H)，4.12(t，J＝10.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.16-2.08(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)。
实施例-207：(R/S)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-63b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 520.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.36(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(t，J＝4.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61(t，J＝8.7，6.1Hz，1H)，4.54-4.41(m，2H)，4.33-4.23(m，2H)，4.11-3.90(m，2H)，2.31-2.19(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)。
实施例-208：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-63b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 539.02(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.66(s，2H)，7.99(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.61(t，J＝7.6Hz，1H)，4.56-4.41(m，2H)，4.34-4.22(m，2H)，4.12-4.01(m，1H)，4.01-3.90(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)。
实施例-209：(R/S)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-63b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。
LCMS(ESI)：m/z 520.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.33(s，1H)，8.02-7.96(m，1H)，7.89(s，1H)，7.75-7.63(m，2H)，7.28-7.18(m，3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59(t，J＝7.3Hz，1H)，4.54-4.46(m，2H)，4.30-4.21(m，2H)，4.12-3.94(m，2H)，2.32-2.20(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)。
实施例-210：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-63b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 537.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93-7.81(m，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61(t，J＝7.5Hz，1H)，4.54-4.40(m，2H)，4.35-4.24(m，2H)，4.12-3.88(m，2H)，2.30-2.19(m，1H)，2.11-1.95(m，1H)。
实施例-211：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-65b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57-7.31(m，3H)，7.14-6.93(m，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.23(t，1H)，4.59(t，J＝7.0Hz，1H)，4.37-4.16(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.32-1.94(m，4H)。
实施例-212：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-65b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 532.05(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.66(s，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.09(t，J＝56.6Hz，1H)，4.60(t，J＝7.0Hz，1H)，4.35-4.21(m，2H)，2.99-2.86(m，2H)，2.30-1.94(m，4H)。
实施例-213：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-65b和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.38(s，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.40-7.27(m，2H)，7.17-7.00(m，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.16(t，1H)，4.59(t，1H)，4.34-4.21(m，2H)，3.05-2.83(m，2H)，2.30-1.93(m，4H)。
实施例-214：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-65b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.52(s，1H)，8.30(s，1H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81-7.62(m，2H)，7.60-7.47(m，1H)，7.38-7.13(m，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.17(t，1H)，4.57(t，1H)，4.44-4.12(m，2H)，3.10-2.71(m，2H)，2.35-1.94(m，4H)。
实施例-215：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-65b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 531.02(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.87(q，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.27(m，2H)，7.07-6.92(m，2H)，6.92-6.66(m，2H)，6.16(t，J＝59.2，54.7Hz，1H)，4.59(t，J＝7.1Hz，1H)，4.35-4.18(m，2H)，3.00-2.80(m，2H)，2.27-2.01(m，4H)。
实施例-216/217：(R&S)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-67和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：(IPA：MeOH＝1：1))分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.17min(实施例-216)和保留时间6.74min(实施例-217)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 508.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.46-7.34(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.05(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，5.42(t，1H)，4.88(t，J＝6.6Hz，1H)，4.77(t，J＝6.6Hz，1H)，4.64(t，J＝6.7Hz，1H)，4.45(t，J＝6.1Hz，1H)，4.31(t，J＝6.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝20.9，6.5Hz，2H)，2.25-2.14(m，2H)。
实施例-218：(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-67b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 526.00(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.65(s，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98-6.89(m，2H)，5.42(五重峰，J＝5.4Hz，1H)，4.86(t，J＝6.7Hz，1H)，4.76(t，J＝6.6Hz，1H)，4.64(t，J＝6.8Hz，1H)，4.41(t，1H)，4.31-4.16(m，3H)，2.23-2.13(m，2H)。
实施例-219：(S/R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-67b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 524.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.23(m，3H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.94(m，2H)，6.91(s，1H)，6.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，5.41(五重峰，J＝5.4Hz，1H)，4.87(t，J＝6.6Hz，1H)，4.76(t，J＝6.7Hz，1H)，4.64(t，J＝6.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，4.36-4.12(m，3H)，2.24-2.13(m，2H)。
实施例-220/221：(S&R)-4-(2-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-69和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.72min(实施例-220)和保留时间7.90min(实施例-221)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 512.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.14-7.06(m，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(t，J＝7.0Hz，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.24-4.10(m，4H)，2.14(d，J＝5.6Hz，2H)，1.93-1.76(m，2H)。
实施例-222：(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-71b和嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 543.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.80-7.68(m，3H)，7.59(dd，J＝8.5，3.6Hz，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(t，J＝4.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，2.46(d，J＝2.9Hz，3H)，2.28-2.18(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)。
实施例-223：(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-71b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 563.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.65(s，2H)，7.83-7.68(m，3H)，7.59(dd，J＝8.5，3.6Hz，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(dd，J＝8.6，6.2Hz,1H)，4.31-4.24(m，1H)，4.21-4.11(m，1H)，2.46(d，J＝2.9Hz，3H)，2.29-2.18(m，1H)，2.18-2.07(m，1H)。
实施例-224：(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-71b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 543.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.51(s，1H)，8.30(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81-7.66(m，4H)，7.60(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，5.3Hz，3H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.31-4.20(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，2.47(d，J＝2.9Hz，3H)，2.28-2.19(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)。
实施例-225：(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-71b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 561.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.92-7.83(m，1H)，7.81-7.64(m，3H)，7.58(dd，J＝8.6，3.6Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.57(t，J＝7.5Hz，1H)，4.32-4.22(m，1H)，4.15(t，J＝10.0，Hz，1H)，2.45(d，J＝2.9Hz，3H)，2.27-2.18(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)。
实施例-226/227：(S&R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-72和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝70:30)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.74min(实施例-226)和保留时间7.36min(实施例-227)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 465.99(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.32(d，J＝1.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.98-6.90(m，2H)，4.59(t，J＝6.3Hz，1H)，4.30-4.19(m，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.87(s，3H)，2.25-1.99(m，2H)。
实施例-228/229：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-72和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间8.31min(实施例-228)和保留时间9.37min(实施例-229)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 482.99(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.28(m，3H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(ddd，J＝12.8，8.1，2.5Hz，3H)，6.77(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.58(t，J＝6.2Hz，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.14-4.04(m，1H)，3.85(s，3H)，2.22-2.02(m，2H)。
实施例-230/231：(S&R)-4-(2-(3-氧代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-74和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝60:40)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.65min(实施例-230)和保留时间6.45min(实施例-231)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 535.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12-7.05(m，1H)，7.00-6.82(m，1H)，4.50-4.16(m，5H)，4.08-3.98(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.65-3.49(m，1H)，2.29-2.15(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)。
实施例-232/233：(S&R)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-76和嘧啶-2-胺制备标题化合物。
此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IA；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:DCM＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间5.23min(实施例-232)和保留时间5.99min(实施例-233)时得到异构体。
LCMS(ESI)：m/z 569.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.12-7.03(m，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，4.85(t，1H)，4.40-4.16(m，2H)，3.52-3.14(m，8H)，2.32-2.22(m，1H)，2.12-1.96(m，1H)。
实施例-234：(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-76b和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 586.83(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.66(s，2H)，7.72(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.30(m，2H)，7.13-7.06(m，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.39-4.19(m，2H)，3.51-3.18(m，8H)，2.33-2.23(m，1H)，2.11-1.97(m，1H)。
实施例-235：(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-76b和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 585.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.98(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.90-4.79(m，1H)，4.39-4.21(m，2H)，3.50-3.21(m，8H)，2.33-2.21(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)。
实施例-236：(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-76b和哒嗪-3-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 568.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.51(s，1H)，8.30(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(s，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88-4.79(m，1H)，4.38-4.19(m，2H)，3.52-3.21(m，8H)，2.30-2.20(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)。
实施例-237：(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酸全氟苯基酯(中间体-76b)和嘧啶-4-胺制备标题化合物。LCMS(ESI)：m/z 568.95(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78-8.36(m，2H)，7.71(d，J＝1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.23(m，2H)，7.19-7.05(m，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.91-4.80(m，1H)，4.40-4.18(m，2H)，3.52-3.19(m，8H)，2.30-2.19(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)。
实施例-238/239：(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-79和嘧啶-2-胺制备标题化合物。此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.79min(实施例-238)和保留时间8.33min(实施例-239)时得到异构体。LCMS(ESI)：m/z478.04(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.13-6.98(m，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(t，J＝7.2Hz，1H)，4.33-4.22(m，2H)，2.76(dd，J＝33.8，8.5Hz，2H)，2.29-2.17(m，1H)，2.09-1.94(m，1H)，1.67-1.55(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例-240/241：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-79和5-氟嘧啶-2-胺制备标题化合物。此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak ID；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间4.61min(实施例-240)和保留时间5.49min(实施例-241)时得到异构体。LCMS(ESI)：m/z496.01(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.66(s，2H)，7.60(s，1H)，7.50-7.32(m，3H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.36-4.22(m，2H)，2.84-2.68(m，2H)，2.28-2.19(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.67-1.54(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例-242/243：(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-79和哒嗪-3-胺制备标题化合物。此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝30:70)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间6.57min(实施例-242)和保留时间7.67min(实施例-243)时得到异构体。LCMS(ESI)：m/z478.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.53(s，1H)，8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(dd，J＝9.5，4.1Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34-7.18(m，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(t，J＝7.1Hz，1H)，4.34-4.20(m，2H)，2.88-2.70(m，2H)，2.30-2.19(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.71-1.52(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例-244/245：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照与实施例-1/2所描述的相似的方法，采用中间体-79和6-氟吡啶-2-胺制备标题化合物。此外，使用手性制备型HPLC(柱：ChiralPak IE；流动相：A＝(己烷+0.1％TFA)，B＝(IPA:MeOH＝1:1)，A:B＝50:50)分离对映异构体，得到异构体-1和异构体-2。在保留时间4.91min(实施例-244)和保留时间5.64min(实施例-245)时得到异构体。LCMS(ESI)：m/z495.06(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.83-6.74(m，2H)，4.60(t，J＝7.2Hz，1H)，4.36-4.22(m，2H)，2.86-2.65(m，2H)，2.28-2.16(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，1.72-1.48(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
药理学活性
根据下面给出的方法，基于NaV活性，对本发明范围内的某些示例性的化合物进行筛选。可以通过本领域技术人员已知的其它方法和步骤来筛选化合物。
分析测试化合物对钠通道的抑制作用：
将过表达感兴趣通道的HEK-293细胞接种在96孔板中，接种密度为30000个细胞/孔，并在37℃/5％CO2下孵育48小时。按照制造商的说明书，采用红色膜电位染料(来自Molecular Devices)进行测定。简言之，将细胞与1X红色膜电位染料一起孵育1.5小时。然后用多种不同浓度的测试化合物处理该细胞15至20min，接着用10-30μM藜芦碱去极化。用FLIPR以510-545nm激发光并且以565-625nm发射下读取荧光值。通过“最大－最小”荧光值来计算抑制％。通过绘制抑制％对浓度的曲线，并曲线拟合成剂量效应曲线来计算IC50值。
通过采用上述测定方法，发现化合物表现出体外针对Nav 1.7的功能活性，因而特别适合于治疗如上文所述的疾病或病症。表1列出了代表性化合物体外针对于Nav 1.7和Nav1.5的IC50(nM)值。
表-1：

Claims (23)

1.一种化合物，具有式(I)：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，
A1和A2独立地为氢、或取代或未取代的(C1-C6)烷基；或
A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的3-至6-元环烷基环或4-至6-元杂环；
R1选自由氢、卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基所组成的组；
R2每次出现时可以相同或不同，并独立地选自由卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5所组成的组；
环A为环中含有1至3个氮原子的单环六元杂芳基；
R3每次出现时可以相同或不同，并独立地选自由卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基所组成的组；
R4和R5独立地为选自氢、或取代或未取代的(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5-至6-元杂环；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
‘m’是0到3的整数，包括0和3；
‘n’是0到3的整数，包括0和3；
其中取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的烷氧基烷基的取代基是一个或多个相同或不同的且独立地选自由羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳基烷基、(C3-C8)环烷基、环烷基烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环、3至10元杂环基烷基、杂芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORx和-S(O)0-2Ry所组成的组；
Rx各自选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、5至10元杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；
Ry各自选自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、5至10元杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；
Rz各自选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、5至10元杂芳基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基所组成的组；或Rx和Rz与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的4-至8-元环，其中不饱和环可以具有一个或两个双键；并且
Ra和Rb各自独立地为选自由氢、卤素和取代或未取代的(C1-C6)烷基所组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(II)：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
环A是在环中含有1至2个氮原子的单环六元杂芳基；
A1和A2独立地为氢、或取代或未取代的(C1-C6)烷基；
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5，其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(III)
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5，其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IV)
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5，其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有式(V)
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5，其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有式(VI)
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；
其中，
R2a选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5，其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；
R1、R2、R3和‘n’如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R1为氢、卤素或(C1-C6)烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述环A选自
9.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R3为卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基；并且‘n’是0或1。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A1和A2独立地为氢、或取代或未取代的(C1-C6)烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中A1和A2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的3-至6-元环烷基环。
12.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R2选自卤素、氰基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(例如，苯基)、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基(例如，吡啶基、吡唑基、***基、噻唑基、噁唑基)、取代或未取代的4-至6-元单环杂环基(例如，吡咯烷酮、噁唑烷酮、吗啉、吗啉酮、硫代吗啉1,1-二氧化物、四氢吡喃)、-C(O)OH、-C(O)O-烷基和-C(O)NR4R5，其中R4和R5为氢或(C1-C6)烷基；R6选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基所组成的组；并且‘m’是0、1或2。
13.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物，其中R2为卤素、(C1-C6)卤代烷基或O-R6，其中R6为氢或(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，具有式(II)：
或其游离碱、其N-氧化物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
其中A1和A2为氢；R1为氢；环A是环中含有1至2个氮原子的单环六元杂芳基 R2为卤素、(C1-C6)卤代烷基或-O-R6；R2a为卤素、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基 取代或未取代的4-至6-元单环杂环基其中R6是取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、和取代或未取代的4-至6-元单环杂环基R3为卤素、取代或未取代的(C1-C6)烷基、和取代或未取代的(C1-C6)烷氧基；并且‘n’是0或1。
15.一种化合物，选自以下各化合物或其外消旋体、其N-氧化物、或其药学上可接受的盐：
(S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-异丙氧基吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(2-氟吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-异丙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(哒嗪-3-基)-4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(S&R)-2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(R/S)-2'-(7-(N-(哒嗪-3-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-氧代唑烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R&S)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S/R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(3-氧代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(R/S)-4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；
(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；和
(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺。
16.一种药物组合物，包含一种或多种如前述权利要求中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的辅料。
17.化合物用于治疗、控制和/或缓解需要其的受试者的与NaV1.7功能调节相关的疾病、病症、综合征或病况的用途，其中所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述与NaV1.7功能调节相关的疾病、病症、综合征或病况选自由疼痛和红斑性肢痛症所组成的组。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述与NaV1.7功能调节相关的疾病、病症、综合征或病况选自神经障碍、心血管病症、神经肌肉病症、多发性硬化症、癌症、瘙痒或良性***增生(BPH)所组成的组。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述疼痛是炎性痛。
22.根据权利要求17所述的用途，其中所述与NaV1.7功能调节相关的疾病、病症、综合征或病况选自由需要所述化合物的受试者的手术后疼痛，关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，包括化疗疼痛的与癌症相关的疼痛，继发于转移性炎症的神经性疼痛，神经性疼痛，颌面疼痛，烧伤疼痛，躯体痛，牙痛，坐骨神经痛，肠梗阻痛，内脏痛，绞痛，肌筋膜疼痛，创伤痛，产痛，三叉神经痛，舌咽神经痛，痛性肥胖症，急性病毒性带状疱疹后遗神经痛，糖尿病性神经病，灼痛，臂丛神经撕脱伤，枕神经痛，反射***感神经营养不良，纤维肌痛，痛风，幻肢痛，中风后疼痛，丘脑损伤，神经根病，慢性头痛，偏头痛，家族性偏瘫性偏头痛，与头疼痛、窦性头痛、紧张性头痛相关的病况，由心肌缺血引起的心脏疼痛，中风后的疼痛，继发于转移性炎症的神经病变，由于***损伤引起的疼痛，及其它形式的神经痛性、神经病性和特发性疼痛综合征所组成的组，并且包括向所述受试者给予治疗有效量的所述化合物。
23.一种用于制备式(Ia)化合物的方法：
其中环A、R1、R2、R3、'm'和'n'如权利要求1所定义；
所述方法包括以下步骤：
a)将式(2)化合物与NCS反应，然后与五氟苯酚反应，得到式(7)的五氟酯
b)将式(7)化合物与对甲苯磺酰肼反应，得到式(8)的腙化合物
c)在合适的Pd催化剂的存在下，将式(8)化合物与式(4)化合物偶联，得到式(6)化合物，也可以将式(5)化合物与磺酰氯或NCS或二氯乙内酰脲反应，然后与五氟苯酚反应而得到所述式(6)化合物
d)使用Pd/C将式(6)化合物还原，得到式(9)化合物
e)将式(9)化合物与式(10)胺偶联，得到式(1a)化合物
CN201680063535.0A 2015-09-04 2016-09-03 作为电压-门控钠通道调节剂的磺酰胺化合物 Pending CN108349957A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3420MU2015 2015-09-04
IN3420/MUM/2015 2015-09-04
IN201621011342 2016-03-31
IN201621011342 2016-03-31
PCT/IB2016/055291 WO2017037682A1 (en) 2015-09-04 2016-09-03 Sulfonamide compounds as voltage-gated sodium channel modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108349957A true CN108349957A (zh) 2018-07-31

Family

ID=56990675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680063535.0A Pending CN108349957A (zh) 2015-09-04 2016-09-03 作为电压-门控钠通道调节剂的磺酰胺化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10239869B2 (zh)
EP (1) EP3344621A1 (zh)
JP (1) JP2018529668A (zh)
KR (1) KR20180049010A (zh)
CN (1) CN108349957A (zh)
AU (1) AU2016314355A1 (zh)
CA (1) CA2996263A1 (zh)
EA (1) EA201890616A1 (zh)
HK (1) HK1257729A1 (zh)
IL (1) IL257703A (zh)
MX (1) MX2018002746A (zh)
PH (1) PH12018500469A1 (zh)
TW (1) TW201722938A (zh)
WO (1) WO2017037682A1 (zh)
ZA (1) ZA201801501B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018163077A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Lupin Limited Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
CN110885328B (zh) * 2018-09-10 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101218235A (zh) * 2005-05-10 2008-07-09 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调控剂的二环衍生物
WO2009012242A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
WO2013122897A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
WO2014201173A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
WO2007109324A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Potent and selective nav 1.7 sodium channel blockers
WO2008046049A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
WO2008046087A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
WO2008046084A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
WO2008060789A2 (en) 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2010035166A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 Pfizer Limited Benzamide derivatives
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
SG10201703086VA (en) 2008-10-17 2017-05-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
US20110269788A1 (en) 2008-12-29 2011-11-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole-derivatives as sodium channel blockers
WO2010151597A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Schering Corporation Methods for using pyrrolo-benzo-1,4-diazines as sodium channel blockers
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011026240A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
WO2011056985A2 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
AU2011218167B2 (en) 2010-02-17 2014-07-10 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
EP2595989B1 (en) 2010-05-06 2016-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2015242219A1 (en) 2014-03-29 2016-10-06 Lupin Limited Sulfonamide compounds as Voltage gated sodium channel modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101218235A (zh) * 2005-05-10 2008-07-09 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调控剂的二环衍生物
WO2009012242A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
WO2013122897A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
WO2014201173A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李雯等: "小分子钠通道阻滞剂镇痛构效关系的研究进展", 《药学学报》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201890616A1 (ru) 2018-08-31
KR20180049010A (ko) 2018-05-10
EP3344621A1 (en) 2018-07-11
MX2018002746A (es) 2019-04-25
ZA201801501B (en) 2018-12-19
TW201722938A (zh) 2017-07-01
IL257703A (en) 2018-04-30
US10239869B2 (en) 2019-03-26
CA2996263A1 (en) 2017-03-09
AU2016314355A1 (en) 2018-03-15
HK1257729A1 (zh) 2019-10-25
WO2017037682A1 (en) 2017-03-09
PH12018500469A1 (en) 2018-09-10
US20180186777A1 (en) 2018-07-05
JP2018529668A (ja) 2018-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108602809B (zh) 异噁唑烷衍生的受体相互作用蛋白激酶1(ripk 1)的抑制剂
AU2021237841B2 (en) Biaryl derivatives as YAP/TAZ-TEAD protein-protein interaction inhibitors
CN109265400B (zh) 精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途
TWI649305B (zh) 脲衍生物、或其藥理學上所容許之鹽
CN107001377B (zh) 对呼吸道合胞病毒(rsv)的复制具有抑制活性的哌啶取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
TW201920115A (zh) 化合物、組合物及方法
CN111377917A (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
JP2020532506A (ja) 化合物、組成物、及び、方法
CN109195965A (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
JP2024514339A (ja) がんを治療する化合物、組成物、及び方法
TW201204346A (en) Novel hydroxamic acid derivative
TW201706257A (zh) 化合物
JP6192741B2 (ja) 新規ピロロピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物、特にｎａｅ阻害作用に基づく腫瘍等の予防剤及び／又は治療剤
WO2007020936A1 (ja) 抗真菌作用二環性複素環化合物
TW200932221A (en) Imidazole carbonyl compounds
WO2020035049A1 (zh) 一类细胞周期依赖性激酶的降解剂、其制备方法、药物组合物及其用途
CN113056305A (zh) 化合物
TW201734020A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
WO2014142221A1 (ja) 呼吸器疾患用薬
CN113195055A (zh) 用于hbv治疗的5元杂芳基甲酰胺化合物
CN108349957A (zh) 作为电压-门控钠通道调节剂的磺酰胺化合物
TW201514135A (zh) 組蛋白去乙醯酶抑制劑及組成物，暨其使用之方法
US20220289673A1 (en) Wdr5-myc inhibitors
CN115403584A (zh) 2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4-酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
US11746100B2 (en) Cycloalkyl pyrimidines as ferroportin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180731