JP2016523851A - 新規ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）（式中、Ｒ1からＲ8、Ａ、Ｂ、Ｚ1およびＺ2は特許請求の範囲において定義したものである）の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩およびエステルが開示される。式（Ｉ）の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニスト（阻害剤）および／またはチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１７α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）阻害剤として有用である。この化合物は、がん、特に前立腺がん、およびアンドロゲンアンタゴニズムが望まれる他のアンドロゲン依存性症状および疾患の治療における医薬として有用である。

Description

本発明は、核受容体、特にステロイド受容体、とりわけアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状および疾患の治療に有用な、治療上活性な非ステロイド系化合物およびその薬学的に許容され得る塩、ならびに、それらの化合物を含む医薬組成物に関する。
近年、ステロイド受容体に対する治療用の非ステロイド系モジュレーターの開発に対する関心が高まっている。非ステロイド系リガンドは、良好な受容体選択性と良好な物理化学的、薬物動態的および薬理学的性質を達成できることが示されている。アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対して、ビカルタミドなどの非ステロイド系ＡＲアンタゴニスト（抗アンドロゲン）は、過剰なアンドロゲンの望ましくない作用を中和するために、特に前立腺がんの治療において臨床で現在使用されている。
ＡＲを通して機能する、テストステロンおよびその変換生成物ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンは、前立腺ガンの発症と進行に不可欠である。したがって、進行した前立腺ガンの治療は、外科的去勢や、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、抗−アンドロゲンもしくはその両方を用いるホルモン操作などのアンドロゲン−除去療法を伴う。そのような治療は、初期には疾患の退行を導くが、最終的には、全ての患者は現行の治療が無効である去勢抵抗性の後期ステージに進行する。去勢抵抗性前立腺ガン（ＣＲＰＣ）は、ＡＲのレベルの増加としばしば関連する。ビカルタミドなどの第一世代の抗−アンドロゲン類は、より高いＡＲレベルを発現するように操作された細胞においてはアゴニスト特性を示す。インビトロおよびインビボにおけるＡＲ発現の増加は、抗−アンドロゲン療法に対する前立腺ガン細胞株の耐性を付与することが示されている。耐性の問題を克服するために、過剰ＡＲ発現細胞においてアンタゴニズムを維持する第二世代の抗−アンドロゲン類がＣＲＰＣの治療に有用であり得る。
前立腺がんは、アンドロゲンの生合成を阻害することによっても治療することができる。睾丸および副腎では、テストステロンの生合成における最終ステップに、２つの重要な反応が含まれ、それらの反応は、単一の酵素、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１７α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）によって共に触媒される。抗真菌剤であるケトコナゾールも中程度のＣＹＰ１７阻害剤であり、前立腺がんの治療のために臨床で使用されている。丁寧な治療計画により他のホルモン難治性前立腺がん患者の持続応答性を引き起こすことができるということが報告されている。ケトコナゾールは、肝臓毒性および他の副作用のためその用途からは撤退しているが、より強力で選択的なＣＹＰ１７阻害剤が、進行したステージにおいてさえ、またホルモン難治性であると思われる一部の患者においてさえ、前立腺がんの治療のための有用な薬剤を提供できることを示唆している。
最近、強力なＣＹＰ１７阻害剤のアビラテロンがＣＲＰＣの治療のためプレドニゾンとの併用において承認された。アビラテロンは、生存率を増加させ、臨床悪化を遅らせ、そして化学療法の経験のないＣＲＰＣ患者における化学療法の開始を遅らせることが報告されている。
式（Ｉ）の化合物が、アンドロゲン受容体アンタゴニスト（阻害剤）および／または強力なＣＹＰ１７阻害剤であることを見出した。本発明の化合物は、したがって、がん、特に前立腺がん、およびアンドロゲンアンタゴニズムが望まれる他のアンドロゲン依存性症状および疾患の治療における医薬として有用である。ＡＲアンタゴニズムおよびＣＹＰ１７阻害の両方を有する式（Ｉ）の化合物は、両方の阻害機序の利益を組み合わせる二重の阻害剤として有用である。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2016523851
 式中、
環原子Ｚ1およびＺ2が、独立してＣまたはＮであるが、環原子Ｚ1およびＺ2の少なくとも１つがＣであり；
Ａは、非芳香族３〜７員の炭素環、または非芳香族５〜６員複素環であり；
Ｂは、５〜６員複素環であり、または、Ａが非芳香族３〜７員炭素環である場合には、Ｂは７〜１２員複素環であってもよい；
Ｒ1は、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2は、シアノまたはニトロであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたはフェニルＣ1-7アルキルであり、またはＡが非芳香族３〜７員炭素環でありかつＢが芳香族５〜６員複素環である場合には、Ｒ4は水素であってもよい；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはヒドロキシＣ1-7アルキルであり；
Ｒ5'、Ｒ6'およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；または、Ｒ6'およびＲ6が環の同じ炭素原子に結合している場合には、Ｒ6'およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成してもよい；
Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルＣ1-7アルキルまたは−Ｃ1-7アルキル−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｒ9またはＲ9であり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ9は、任意に置換された３〜７員炭素環、任意に置換された４〜６員複素環または−ＮＲ10Ｒ11であり；
Ｘは、結合、酸素または−ＮＨ−であり；
ｎ＝０〜３；
Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルである
の化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、環原子Ｚ2がＣである化合物である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ1がＣである化合物である。また別の実施形態においては、環原子Ｚ1およびＺ2が両方Ｃである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ａが非芳香族３〜７員炭素環の化合物である。別の実施形態においては、Ａは非芳香族５〜６員複素環である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ａがシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロチオピラニルまたはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル環である化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ａが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ａが以下の基（アスタリスクは、式（Ｉ）の非環窒素原子に結合する位置を示す）
Figure 2016523851
 のいずれかであり；
上記に定義したＲ5、Ｒ5'、Ｒ6およびＲ6'が上記Ａ−環に結合する
化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂがイミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラジニル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイソオキサゾリル環である化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂがイミダゾリル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリル環である化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂが以下の基（アスタリスクは、式（Ｉ）のＡ−環に結合する位置を示す）
Figure 2016523851
 のいずれかまたはその互変異性体であり；
上記環の各々は、上記に定義したＲ7およびＲ8により置換されている
化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ9が、１つのＣ1-7アルキルまたは１つのＣ1-7アルコキシ基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、オキセタニル、チアゾリル、ピリジニル、フェニルまたはモルホリニル環である化合物である。
式（Ｉ）の化合物の上記実施形態のサブクラスにおいて、Ｒ1はＣＦ3またはクロロであり、Ｒ2はシアノであり、かつＲ3はＨ、メチルまたはフルオロである。
式（Ｉ）の化合物の上記実施形態のサブクラスにおいて、Ｒ4は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、特にＣ1-7アルキル、そしてとりわけメチルまたはエチルである。
式（Ｉ）の化合物の上記実施形態のサブクラスにおいて、Ｒ5およびＲ5'は、独立して、ＨまたはＣ1-7アルキルであり、Ｒ6およびＲ6'は、独立して、ＨまたはＯＨである。式（Ｉ）の化合物の上記実施形態の別のサブクラスにおいて、Ｒ5およびＲ5'は、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ6およびＲ6'は、独立して、ＨまたはＯＨである。式（Ｉ）の化合物の上記実施形態のまた別のサブクラスにおいて、Ｒ5およびＲ5'はメチルであり、Ｒ6およびＲ6'は、独立して、ＨまたはＯＨである。上記クラスの特別な１つの１サブクラスにおいて、Ｒ5およびＲ5'は環Ａの同じ炭素原子に結合される。
式（Ｉ）の化合物の上記実施形態の別のサブクラスにおいて、Ｒ7はＨ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキルである。
１つの特別な実施形態によれば、Ｚ1およびＺ2はＣであり、Ｒ1はＣＦ3またはクロロであり、Ｒ2はシアノであり、Ｒ3はＨ、メチルまたはフルオロであり、Ｒ4はメチルまたはエチルであり、Ａは式（１）、（２）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１４）の環であり、Ｒ5およびＲ5'は、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ6およびＲ6'はＨであり、Ｂは式（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（８’）、（１１’）、（１３’）、（１８’）もしくは（２２’）またはその互変異性体である。
本発明は、さらに、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。例えば、治療または予防されるべきＡＲ依存性症状は、前立腺がんなどのがん、良性前立腺肥大症、アンドロゲン性脱毛症またはにきびである。ある実施形態によれば、治療または予防されるべきＡＲ依存性症状は、去勢抵抗性前立腺ガン（ＣＲＰＣ）である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と類似した様々な合成経路により製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、たとえば、以下の反応スキームに類似して、または以下の反応スキームにしたがって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の光学的に活性なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、例えば、公知の方法によるラセミの最終生成物の分割により、または適切な光学的に活性な出発物質を用いて製造することができる。同様に、式（Ｉ）のラセミ化合物は、ラセミの出発物質を用いて製造することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物またはそのラセミの出発物質の分割は、例えば、ラセミ化合物を、光学的に活性な酸との反応によりそのジアステレオマーの塩の混合物に変換し、その後、そのジアステレオマーを結晶化により分離することにより行うことができる。この光学的に活性な酸の代表的な例としては、Ｄ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、分取キラルクロマトグラフィーをラセミ混合物の分割に用いてもよい。
式（Ｉ）に含まれるいくつかの化合物は、以下のスキームにより得られる式（Ｉ）の他の化合物の官能基を、酸化、還元、加水分解、アシル化、アルキル化、アミド化、アミノ化、スルホン化、およびその他の周知の反応工程により変換することにより得ることができる。適切な脱離基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基またはフェニルスルホニル基などのＮ−保護基が、反応工程の選択性を向上させるために、合成中、周知の方法において使用できるということに留意すべきである。保護された官能性はいずれも、本技術分野において公知の方法で後に脱保護することができる。
例えば、式（Ｉ）の化合物は反応スキーム１により製造することができる。スキーム１においては、Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、Ｚ1およびＺ2は上記で定義したとおりであり、Ｘ1はハロゲン、好ましくはフルオロまたはヨードであり、Ｘ2はハロゲン、好ましくはヨードである。スキーム１の方法において、アミン化合物［１］は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、高温でＤＩＰＥＡまたはＣｓ2ＣＯ3の存在下、ハロゲン化物［２］と結合され、アミン［３］が得られる。この化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムまたはｔ−ＢｕＯＮａなどの強塩基の存在下、ハロゲン化物［４］と反応して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Figure 2016523851
あるいは、上記スキーム１の第１工程において、式（Ｉ）の化合物を直接得るために、化合物［１’］を化合物［１］の代わりに使用することができる。
Figure 2016523851
スキーム１の化合物［３］は、スキーム２（式中、Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、Ｚ1およびＺ2は上記に定義したとおりである）にしたがって、製造することもできる。
Figure 2016523851
スキーム１の化化合物［１］は、スキーム３（式中、Ｒ5〜Ｒ8、ＡおよびＢは上記に定義した通りである）にしたがって、化合物［５］を、ピリジンなどの適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、オキシム基を水素化によりまたは亜鉛もしくはＬｉＡｌＨ4などの還元試薬を使用することによりアミン基に還元することで製造することができる。
Figure 2016523851
あるいは、スキーム１の化合物［１］は、スキーム４（式中、Ｒ5〜Ｒ8、ＡおよびＢは上記に定義した通りである）にしたがって製造することができる。メタノールなどの適切な溶媒中、塩化セリウム（III）を水素化ホウ素ナトリウムと併用して、化合物［５］を対応するアルコール［８］に還元することができ、このアルコールは、ついで、ＤＢＵの存在下、ジフェニルリン酸アジドと反応されアジド誘導体［９］を生じる。そのアジド基は、メタノールなどの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィンを用いてアミノ基に還元できる。
Figure 2016523851
あるいは、スキーム１の化合物［１］は、スキーム４ｂ（式中、Ｒ5〜Ｒ8、ＡおよびＢは上記に定義した通りである）にしたがって製造することができる。この方法によれば、化合物［５］は、初めにアンモニア溶液およびイソプロポキシチタン（IV）で処理され、その後、水素化ホウ素ナトリウムで処理される。
Figure 2016523851
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、環原子のＮによりＢ環の炭素原子と結合された非芳香族５〜６員複素環である）は、スキーム５（式中、Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、Ｚ1およびＺ2は上記に定義したとおりであり、Ｘ3はハロゲン、好ましくはブロモである）にしたがって、適切に製造することができる。
Figure 2016523851
式（Ｉ）の化合物は、スキーム６（式中、Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、Ｚ1およびＺ2は上記に定義したとおりである）にしたがって、パラジウム触媒の存在下、スズキ反応を用いて製造することもできる。
Figure 2016523851
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは３〜７員不飽和炭素環である）は、スキーム７（式中、Ｒ1〜Ｒ8、Ｂ、Ｚ1およびＺ2は上記に定義したとおりであり、Ｘ4はハロゲン、好ましくはブロモまたはヨードである）の方法を用いて適切に製造することもできる。
Figure 2016523851
上述のスキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または公知の方法によって製造することができる。
薬学的に許容され得る塩は、製剤の分野において周知である。適切な塩の非限定的な例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。無機または有機酸との塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、およびコハク酸塩などが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルは、適用できる場合、医薬の分野において慣用されている薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離の形態の薬理学的性質を保持する。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた、本発明の範囲内である。
本明細書に用いられる用語は、以下の意味を有する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ1-7アルキル」の１つの好ましい実施形態は、Ｃ1-3アルキルである。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の好ましい実施形態を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し、１つまたはいくつかの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エテニル、プロペニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和の環状の炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ3-7シクロアルキル基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチルおよび３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「シアノＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加されるシアノ基を意味する。シアノＣ1-7アルキルの代表的な例としては、シアノメチル、１−シアノエチル、１−シアノプロピルおよび２−シアノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。
本明細書において用いられる用語「フェニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのフェニル基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキルカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルコキシ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるヒドロキシＣ1-7アルコキシ基を意味する。
本明細書において用いられる用語「４〜６員複素環」は、４、５または６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香環であって、その１〜４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。４〜６員複素環の代表的な例としては、オキセタニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、ピリミジニル、ピリジニル、テトラゾリル、ピペラジニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリルおよび４，５−ジヒドロイミダゾリル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「５〜６員複素環」は、５または６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香環であって、その１〜４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。５〜６員複素環の代表的な例としては、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、ピリミジニル、ピリジニル、テトラゾリル、ピペラジニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリルおよび４，５−ジヒドロイミダゾリル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「７〜１２員複素環」は、７〜１２個の環原子を有する、単環式または二環式の、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１〜５個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。７〜１２員複素環の代表的な例としては、インダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリルおよびベンゾフラニル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「３〜７員炭素環」は、炭素原子のみからなる３〜７個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する。３〜７員炭素環の代表的な例としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロブチル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「非芳香族３〜７員炭素環」は、炭素原子のみからなる３〜７個の環原子を有する飽和環、部分飽和環を意味する。非芳香族３〜７員炭素環の代表的な例としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロブチル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「非芳香族５〜６員複素環」は、５または６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環であって、その１〜３個の原子がＮ、ＯおよびＳから各々独立して選択されるヘテロ原子であり、ヒュッケル則が環系によって満たされない環を意味する。非芳香族５〜６員複素環の代表的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロピリダジニル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「芳香族５〜６員複素環」は、５または６個の環原子を有する芳香環であって、その１〜４個の原子がＮ、ＯおよびＳから各々独立して選択されるヘテロ原子であり、ヒュッケル則が環系によって満たされている環を意味する。芳香族５〜６員複素環の例としては、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラジニル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイソオキサゾリル環などが挙げられる。好ましい芳香族５〜６員複素環は、イミダゾリル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリルおよびオキサゾリル環である。
様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「置換された」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、またはＣ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、メチルスルホニル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、またはアミノＣ1-7アルキル置換基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびメチルスルホニル置換基である。好ましい置換基の１つの群は、１つまたは２つのＣ1-7アルキル置換基であり、とりわけ、１つまたは２つのＣ1-3アルキル基環基、特にメチルおよびエチル置換基である。
「置換された」基は、１〜３、好ましくは１または２の上記置換基を含むことができる。
上述の式（Ｉ）の定義は、化合物の可能であるすべての同位体および立体異性体などの異性体、たとえばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、およびたとえばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの光学異性体、およびリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラッグエステルを含める。
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるということは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在することができる。式（Ｉ）は、任意のラセミ体または光学的に活性な形態またはそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。１つの実施形態においては、化合物は純粋な（Ｒ）−異性体である。また別の実施形態においては、化合物は純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態においては、化合物は、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との等量混合物を含むラセミ混合物である。化合物は、２つのキラル中心を有する場合もある。そのような場合には、１つの実施形態によれば、本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物である。別の実施形態によれば、本発明の化合物はエナンチオマーの混合物である。さらに別の実施形態によれば、化合物は純粋なエナンチオマーである。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、たとえば分別結晶を用いてもよい。
本発明の化合物は、互変異性体として、または化合物のプロトンが１つの原子から別の原子にシフトするその等量混合物として存在してもよい。互変異性の例としては、アミド−イミド、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミン、複素環の環状互変異性などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。互変異性型は、たとえ１つの互変異性型しか示されていなくても、式（Ｉ）の化合物に包含すべきことが意図されている。
式（Ｉ）の好ましい化合物の例としては、
４−（エチル（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（エチル（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルのシス−エナンチオマー１；
４−（（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−エナンチオマー１；
４−（（−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（エチル（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（エチル（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
４−（（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−エナンチオマー２；
２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（エチル（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのトランス−ジアステレオマー；
４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのトランス−エナンチオマー１；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；のシス−ジアステレオマー；
４−（エチル（３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−４−エン−６−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（エチル（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのジアステレオマー２；
４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（シクロプロピルメチル）（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリルのエナンチオマー１；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
４−（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル；
４−（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−エナンチオマー１；
４−（（２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルシクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
４−（エチル（３−（オキサゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
４−（エチル（３−（オキサゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリルのシス−エナンチオマー２；
２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリルのジアステレオマー１のエナンチオマー１；
２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリルのジアステレオマー２のエナンチオマー１；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリルのエナンチオマー１；
４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］−Ｎ，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミンのエナンチオマー１；
４−（メチル（３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
シス−４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル；
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル；
４−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（エチル（４−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１；
４−｛［２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ならびにそれらの互変異性体および薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
本発明の化合物は、年齢、体重、民族、患者の状態、治療すべき症状、投与経路および使用する活性成分によって、通常１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい経路である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５〜１００％であり、好ましくは約０．５〜約２０％である。
本発明の化合物は、単独活性成分として、またはがんなどの特定の疾患の治療のための１つ以上の他の活性成分と組み合わせて対象に投与することができる。
本発明は、以下の実験および実施例により、より詳細に説明される。実験および実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。
実験
ＡＲアンタゴニズム
試験化合物のＡＲに対するアンタゴニズムを、全長ヒトＡＲおよびアンドロゲン反応性ルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物をコードする発現ベクターで安定にトランスフェクトされたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞（ｈＡＲ／ＨＥＫ２９３細胞）においてレポーター遺伝子アッセイにより測定した。ｈＡＲに対するアンタゴニズムを決定するために、細胞を試験化合物の濃度を増加させながら亜最大（submaximal）濃度のテストステロン（通常０．４５ｎＭ）と同時に処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。すべての試験化合物を３回調べた。細胞を、ルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ社）を用いるルシフェラーゼ活性の測定前に２４時間インキュベートした。
ＡＲアンタゴニズムアッセイの結果を表１に示す。
Figure 2016523851
１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７）阻害
１７α−ヒドロキシプレグネノロンのジヒドロエピアンドロステロンおよび酢酸への１７，２０リアーゼ触媒変換を阻害する試験化合物の能力を、ヒトＨ２９５Ｒ副腎皮質がん細胞株に対する酢酸放出アッセイ（ＡＡＲＡ）により測定した（Grigoryev, D. N. et al., Analytical Biochemistry 1999; 267:319-330）。この細胞株は、すべての重要なステロイド産生酵素を発現することが示されている。試験化合物の１７，２０リアーゼ阻害に対する半数阻害濃度（ＩＣ50）を決定するために、細胞を、１７α−［２１−3Ｈ］ヒドロキシプレグネノロン（アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ）の存在下、一晩（１６〜１９時間）試験化合物の濃度を増加させながら処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。細胞培養培地をデキストラン−被覆炭懸濁液で抽出した（Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833-843）。１００μｌの上清画分を２００μｌのシンチレーション液（ＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＳｕｐｅｒＭｉｘ、パーキンエルマー）に混合することにより、3Ｈ−酢酸を測定した。放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション計数器（１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ、ワラック）を用いて測定した。すべての試験化合物を４回試験した。
Figure 2016523851
実施例
中間体実施例１
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ボロン酸
ａ）（２−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ボロン酸
２−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｎ2（−７８℃に冷却）下、ＴＭＥＤＡ（２．０４ｍｌ、１３．６６ｍｍｏｌ）および２．５Ｍ ｎ-ＢｕＬｉ（５．４６ｍｌ、１３．６６ｍｍｏｌ）を４５分間かけて加えた。混合物をこの温度で４５分間撹拌した。その後、ボロン酸トリイソプロピル（３．１５ｍｌ、１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、３０分間かけてＲＴに温めた。ＨＣｌ水溶液をｐＨが５になるまで加えた。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。ジエチルエーテルで粉砕し、１．２９ｇの表題の化合物を得た。[M+1] = 175. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.30 (t, 3 H) 4.28 (q, 2 H) 7.38 (s, 1 H).
ｂ）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ボロン酸
中間体実施例１（ａ）の化合物（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（５５ｍｌ）に溶解した。混合物を、Ｈ−Ｃｕｂｅにおいて１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて水素化した（２０バール、２０℃、１ｍｌ／分）。メタノールを蒸発させ、０．４１ｇの表題の化合物を得た。[M+1] = 140. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.50 (t, 3 H) 4.48 (q, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H).
実施例１
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（２，２−ジメチル−５−オキソシクロヘキシルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．１２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エノン（１．５ｍｌ、１．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を１：１ジエチルエーテル−ヘプタンで粉砕し、２．７４ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.01 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.61-1.80 (2H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33-2.48 (3H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.21 (1H, ブロード s), 7.70 (1H, d). m/z = 311.3 (M+1)+.
ｂ）４−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
乾燥メタノール（１００ｍｌ）中の実施例１（ａ）の化合物（５．４８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（０．６７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１．５時間撹拌した。収量：表題の化合物５．５０ｇ。ｍ／ｚ＝３１３．３（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキシルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、乾燥ＤＣＭ（１０５ｍｌ）中で、実施例１（ｂ）の化合物（５．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（３．６０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３．９８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量６．９０ｇ。ｍ／ｚ＝４２７．４（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の実施例１（ｃ）の化合物（４．０５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、鉱物油中６０％ＮａＨ分散液（１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２．２９ｍｌ、４．４４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で反応が完了するまで加熱した。粗生成物をヘプタンから結晶化し、３．１３ｇの表題の化合物を得た。ｍ／ｚ＝４５５．５（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−（エチル（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で、実施例１（ｄ）の化合物（３．１１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ2（２．０ｍｌ、３．２６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）から製造した。収量２．３２ｇ。ｍ／ｚ＝３４１．４（Ｍ＋１）+。
ｆ）４−（（２，２−ジメチル−５−オキソシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、乾燥ＤＣＭ（７５ｍｌ）中で、実施例１（ｅ）の化合物（２．３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（４．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）から製造した。収量２．１４ｇ。ｍ／ｚ＝３３９．４（Ｍ＋１）+。
ｇ）４−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
この化合物は、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．５８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、３Ｍ ＥｔＭｇＢｒのＥｔ2Ｏ溶液（０．７４ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（１８ｍｌ）中の実施例１（ｆ）の化合物（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量０．３２ｇ。ｍ／ｚ＝５１４．５（Ｍ＋１）+。
ｈ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１（ｇ）の化合物（１．０９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。氷冷した濃Ｈ2ＳＯ4（５．６６ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で１５分間撹拌し、ＲＴに温めた。１時間撹拌後、砕いた氷を５０ｇ加えた。ｐＨを２５％ＮａＯＨ溶液で９に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（６．１１ｍｌ、７４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で１．５時間撹拌し、冷却し、水で希釈した。ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨで９に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を上述のように洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル勾配）で精製し、ラセミ体を２１９ｍｇ得た。エナンチオマーを分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９７％ＴＢＭＥ＋０．２％ＤＥＡ−３％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間３５分間）により分離し、エナンチオマー１を５７ｍｇ（ｒｔ：１５分）そしてエナンチオマー２を４１ｍｇ（ｒｔ：２５分）得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.21 (3H, t), 2.13-2.34 (2H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 3.48-3.63 (2H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 6.27-6.34 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 6.96 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.65 (1H, s).
実施例２
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（２，２−ジメチル−５−オキソシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１．７４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エノン（１．５ｍｌ、１．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）から製造した。収量２．７１ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.59-1.78 (2H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.31-2.47 (3H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.50 (1H, d). m/z = 277.3 (M+1)+.
ｂ）２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で、実施例２（ａ）の化合物（２．２０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（０．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）から製造した。収量２．２０ｇ。ｍ／ｚ＝２７９．３（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキシルアミノ）−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例２（ｂ）の化合物（２．２０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１．６１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．７８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から製造した。収量２．６５ｇ。ｍ／ｚ＝３９３．４、 ３９５．４（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（（５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で、実施例２（ｃ）の化合物（２．３８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、鉱物油中６０％ＮａＨ分散液（０．４８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．７５ｍｌ、１．７２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（２．６１ｇ）は、さらに精製することなく次工程に使用した。ｍ／ｚ＝４０７．５、 ４０９．４（Ｍ＋１）+。
ｅ）２−クロロ−４−（（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、メタノール（５０ｍｌ）中で、実施例２（ｄ）の化合物（２．３８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ2（１．７６ｍｌ、２．８８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．６３ｇ。ｍ／ｚ＝２９３．４、（Ｍ＋１）+。
ｆ）２−クロロ−４−（（２，２−ジメチル−５−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中で、実施例２（ｅ）の化合物（１．６２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（３．５２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．４３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.61-1.80 (2H, m), 2.36-2.52 (3H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.97 (1H, dd), 6.69 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 7.43 (1H, d). m/z = 291.3, (M+1)+.
ｇ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、乾燥ＤＣＭ（５５ｍｌ）中で、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（２．１２ｍｌ、６．４ｍｌ）および実施例２（ｆ）の化合物（１．４２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、残渣（１．１５ｇ）をＨ2ＳＯ4（８ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）で処理してラセミ体２９０ｍｇを得た。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９５％ＴＢＭＥ＋０．２％ＤＥＡ−５％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間３０分間）で分離し、エナンチオマー１を９９ｍｇ（ｒｔ：１５分）そしてエナンチオマー２を９７ｍｇ（ｒｔ：２０分）得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.06-2.15 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.95 (3H, s), 4.09 (1H, t), 6.24-6.33 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.61 (1H, d).
実施例３
４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）２，２，４，４−テトラメチルシクロブタン−１，３−ジオンジオキシム
ピリジン（１５ｍｌ）中のヒドロキシアミンＨＣｌ（５．９５ｇ、８６ｍｍｏｌ）および２，２，４，４−テトラメチル−１，３−シクロブタンジオン（３．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３日間撹拌した。水を加え、沈殿をろ別し、水で洗浄して３．５７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (3H, s), 1.37 (6H, s), 1.49 (3H, s), 10.26 (1H, s), 10.31 (1H, s).
ｂ）２，２，４，４−テトラメチルシクロブタン−１，３−ジアミン二塩酸塩
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例３（ａ）の化合物（１．００ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＮｉ／Ａｌ合金（４．０２ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。ＮａＯＨ（２．１８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、還流を２時間続けた。冷却した混合物をセライト床を通してろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発させほぼ乾固し、ブラインを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、ろ過した。Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（１２ｍｌ）を、撹拌しながらろ液に加えた。沈殿をろ別し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏで洗浄して０．８４ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.16 (3H, s), 1.24 (9H, s), 3.00 (2H, m), 8.54 (6H, ブロード s).
ｃ）４−（３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、実施例３（ｂ）の化合物（０．８３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６０ｍｌ、１．１９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７ｍｌ）の混合物を、１２０℃で２時間マイクロ波で加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）を加えた。溶媒をデカンテーションにより除去し、残渣を１：５のＥｔＯＡｃ−Ｅｔ2Ｏで粉砕して０．２１ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.07 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.94-3.16 (1H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.34 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.37 (3H, ブロード s).
ｄ）４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例３（ｃ）の化合物（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を水に溶解し、ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨで１０に調整した。遊離塩基をＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、３０ｗ−％グリオキサル水溶液（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ4ＯＡｃ（８９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０５１ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０．１４ｇの表題の化合物を得た。ｍ／ｚ＝３６３．４、（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物を、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中で、実施例３（ｄ）の化合物（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０９２ｍｌ、０．１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から製造した。粗残渣をシリカ栓を通してろ過した。トランス−およびシス−異性体を逆相分取ＨＰＬＣで分離し、２２ｍｇのトランス−異性体（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.06 (3H, t), 1.20 (6H, s), 1.30 (6H, s), 3.42 (2H, q), 4.04 (1H, s), 4.05 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, d)）および２３ｍｇのシス−異性体（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (3H, t), 1.20 (6H, s), 1.36 (6H, s), 3.37 (2H, q), 3.63 (1H, s), 3.92 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.24 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.70 (1H, d)）を得た。
実施例４
４−（エチル−３−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（３−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で、３−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキサンアミン（１３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（シス−エナンチオマー１）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ、２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から、１００℃、３時間で製造した。収量１１０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39-1.62 (2H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.15 (1H, d), 2.25 (1H, d), 2.88-3.00 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.44-3.58 (1H, m), 3.63 (2H, t), 4.10 (2H, t), 6.17 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.48 (1H, d), 8.18 (1H, s).
ｂ）４−（エチル（３−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４（ａ）の化合物（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６０％ ＮａＨ分散液（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびヨードエタン（０．０４５ｍｌ、８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から製造した。収量１００ｍｇ（シス−エナンチオマー１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.53-2.19 (8H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.44 (2H, q), 3.58-3.68 (2H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 4.11 (2H, t), 6.82 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.16 (1H, d).
実施例５
４−（エチル（３−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（３−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で、３−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキサンアミン（１０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（シス−エナンチオマー２）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から、１２０℃、３時間で製造した。収量７０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39-1.62 (2H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.15 (1H, d), 2.25 (1H, d), 2.88-3.00 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.44-3.58 (1H, m), 3.63 (2H, t), 4.10 (2H, t), 5.85 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.48 (1H, d), 8.18 (1H, s).
ｂ）４−（エチル（３−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５（ａ）の化合物（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６０％ ＮａＨ分散液（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびヨードエタン（０．０２９ｍｌ、５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から製造した。収量５５ｍｇ（シス−エナンチオマー２）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.53-2.19 (8H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.44 (2H, q), 3.58-3.68 (2H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 4.11 (2H, t), 6.82 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.16 (1H, d).
実施例６
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−クロロシクロヘクス−２−エノン
シクロヘキサン−１，３−ジオン（５．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（５．８ｍｌ、０．０６７ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を０℃で加え、ＲＴで３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題の化合物を２．５２ｇ得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 6.22 (s, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H); MS: m/z 131.12 [M+H]+.
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノン
実施例６（ａ）の化合物（２．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７．９６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）およびイミダゾール（１．９６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いて精製した。収量８００ｍｇ。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 8.33 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H); LC-MS: m/z 163.0 [M+H]+.
ｃ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノール
実施例６（ｂ）の化合物（８．５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＣｅＣｌ3（２５．８ｇ、０．１０５ｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（１．９ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶により精製した。収量６．９ｇ。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.94 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.91 (bs, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.22 (bs, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 1H); LC-MS: m/z 165.09 [M+H]+.
ｄ）１−（３−アジドシクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール
トルエン（４０ｍｌ）中の実施例６（ｃ）の化合物（１．６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（４．０２ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（２．５２ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いて精製した。収量１．３１ｇ。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 7.74 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.86 (bs, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.40-2.58 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H); LC-MS: m/z 190.31 [M+H]+.
ｅ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン
実施例６（ｄ）の化合物（０．３５ｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）溶液に、ＰＰｈ3（０．５３ｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．１ｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、１２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中０．１％ＮＨ3および４．９％ＭｅＯＨを用いて精製した。収量１８０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 2.32-2.46 (m, 2H), 1.74-1.92 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.23-1.33 (m, 1H); LC-MS: m/z 164.12 [M+H]+.
ｆ）４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中、９０℃、３時間で、実施例６（ｅ）の化合物（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４７ｍｌ、１．０９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．７０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.71-1.82 (1H, m), 1.86-2.07 (3H, m), 2.48-2.63 (2H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 4.67 (1H, d), 5.80-5.86 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.71 (1H, s).
ｇ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（７ｍｌ）中、１時間で、実施例６（ｆ）の化合物（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２０ｍｌ、０．４５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から製造し、０．３２ｇの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、ラセミ混合物０．２７ｇから分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９６％ＴＢＭＥ＋０．２％ＤＥＡ−４％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、２５ｍｌ／分、実施時間５２分）により分割し、エナンチオマー１（ｒｔ：２２分）を７９ｍｇ、エナンチオマー２（ｒｔ：４３分）を６５ｍｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.66-1.77 (1H, m), 1.87-2.17 (3H, m), 2.49-2.70 (2H, m), 2.96 (3H, s), 4.70-4.79 (1H, m), 5.71-5.76 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.59 (1H, dd), 7.74 (1H, t).
実施例７
４−（エチル（２−（ピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
６０％ＮａＨ分散液（１．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ヘプタンで洗浄した。乾燥ＤＭＦ（１１ｍｌ）を加えた。乾燥ＤＭＦ（２２ｍｌ）中のヒドラゾ二ギ酸ジ−tert−ブチル（２．９５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＴで３０分間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中のtert−ブチル（１，４−ジブロモブタン−２−イルオキシ）ジメチルシラン（４．４０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）（Kumar, A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 4740にしたがって製造）を滴下した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、水を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて表題の化合物４．９７ｇを得た。ｍ／ｚ＝４１７．４、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−ヒドロキシピペラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
実施例７（ａ）の化合物（４．４０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（１３．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＲＴで一晩撹拌し、蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。収量３．１２ｇ。ｍ／ｚ＝３２５．２、（Ｍ＋Ｎａ）+。
ｃ）４−（メチルスルホニルオキシ）ピペラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
実施例７（ｂ）の化合物（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．６９ｍｌ、０．５０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化メタンスルホニル（０．２９ｍｌ、０．４３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量０．８３ｇ。ｍ／ｚ＝３８１．２、（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−アジドピペラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
実施例７（ｃ）の化合物（０．８１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＮａＮ3（０．２８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、その後ＲＴで一晩、８０℃で１時間、９０℃で８時間そしてＲＴで一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量０．６７ｇ。ｍ／ｚ＝３２８．３、（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−アミノピペラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
実施例７（ｄ）の化合物（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ）を加えた。混合物を２．５時間大気圧下で水素化し、セライト床を通してろ過し、蒸発させて表題の化合物０．５５ｇを得た。ｍ／ｚ＝３０２．３、（Ｍ＋１）+。
ｆ）４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
表題の化合物は、ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中、９０℃、３時間で、実施例７（ｅ）の化合物（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７８ｍｌ、０．５８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．３３ｇ。ｍ／ｚ＝４７１．４、（Ｍ＋１）+。
ｇ）４−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
この化合物は、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で、実施例７（ｆ）の化合物（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．０５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．１１ｍｌ、０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．３３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.50 (18H, ブロード s), 1.91 (2H, m), 2.73-3.27 (2H, m), 3.38 (2H, q), 3.79-3.92 (1H, m), 4.16-4.47 (2H, m), 6.91 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.62 (1H, d).
ｈ）４−（エチル（ピペラジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩
実施例７（ｇ）の化合物（０．３３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（２．７３ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１．５時間撹拌した後、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌをさらに２．７３ｍｌ加えた。一晩撹拌後、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）を加え、撹拌を１３日間続けた。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（２ｍｌ）の混合物で粉砕し、表題の化合物０．１９ｇを得た。ｍ／ｚ＝２９９．３、（Ｍ＋１）+。
ｉ）４−（エチル（２−（ピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例７（ｈ）の化合物（１７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン（４ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ2でバブリングしながら１５分間撹拌した。３−ブロモピリジン（０．０５１ｍｌ、８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびtert−ブトキシナトリウム（６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌し、ＴＢＭＥで希釈し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、位置異性体を逆相ＨＰＬＣを用いて分離し、２０ｍｇの４−（エチル（２−（ピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (3H, t), 2.50-2.67 (2H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 4.39-4.47 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.21 (1H, q), 7.52 (1H, dq), 7.63 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.49 (1H, d)）および４１ｍｇの４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t), 2.26-2.35 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.57 (1H, dq), 7.62 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.53 (1 H, d)）を得た。
実施例８
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルシクロペント−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルシクロペント−２−エノン
この化合物は、トルエン（１０ｍｌ）中、１６０℃、１．５時間で、３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エノン（２．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）（E. Mewshaw, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 3753にしたがい製造された）、１Ｈ−イミダゾール（２．０９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．７ｍｌ、７．７５ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ3（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．８９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.03 (3H, t), 2.62-2.67 (2H, m), 2.99-3.04 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.41 (1H, s), 8.02 (1H, s).
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルシクロペント−２−エノンオキシム
ピリジン（３ｍｌ）中の実施例８（ａ）の化合物（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．７１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、水で希釈した。沈殿をろ別し、水で洗浄した。収量１．７９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.00 (3H, t), 2.84-2.94 (4H, m), 7.19 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.29 (1H, ブロード s), 7.80 (1H, s).
ｃ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルシクロペント−２−エナミン
実施例８（ｂ）の化合物（０．７５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２５ｍｌ）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。Ｚｎ粉（１．６６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を分けて加え、混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させた。水を加え、ｐＨをＮＨ4ＯＨで１０に調整し、混合物をＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦで抽出し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物０．１０ｇを得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。ｍ／ｚ＝１６３．９、（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルシクロペント−２−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中、１２０℃、２時間で、実施例８（ｃ）の化合物（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１７ｇ。ｍ／ｚ＝３３３．４、（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルシクロペント−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（４ｍｌ）中で、実施例８（ｄ）の化合物（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０６１ｍｌ、０．１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から製造した。逆相分取ＨＰＬＣ後の収量２０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.75 (3H, s), 1.92-2.03 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.78-2.99 (2H, m), 3.34-3.50 (2H, m), 4.92-5.02 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, s).
実施例９
４−（エチル（３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル メタンスルホン酸塩
４−（エチル（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）（１．７５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１７ｍｌ、０．８５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．６５ｍｌ、０．９６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を１時間続け、混合物をＲＴに温め、４時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量２．１１ｇ。ｍ／ｚ＝３９１．３、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（（３−アジドシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例９（ａ）の化合物（２．１０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．１１ｍｌ、０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。ＮａＮ3（０．７０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、７０℃で１２時間およびＲＴで一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量１．６７ｇ。ｍ／ｚ＝３３８．５、（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（エチル（３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例９（ｂ）の化合物（１．６５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２０ｍｌ）に溶解した。１−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン−２−オン（１．５６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間還流した。蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、逆相分取ＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離し、１９０ｍｇのシス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.56-1.72 (2H, m), 1.94-2.23 (5H, m), 2.34 (3H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 3.45 (2H, q), 3.81-3.93 (1H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 6.82 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, d)）および５０ｍｇのトランス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.67-2.01 (6H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.29-3.52 (2H, m), 4.72-4.79 (1H, m), 5.01-5.13 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.56 (1H, d)）を得た。
実施例１０
４−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−（（３−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルＨＣｌ（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ3（０．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（０．６２ｍｌ、０．５５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中で混合し、１００℃で７時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーを逆相分取ＨＰＬＣを用いて分離し、４ｍｇのトランス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.60-1.82 (2H, m), 1.87-2.10 (4H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 3.34-3.52 (2H, m), 4.98-5.06 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.67 (1H, s)）および３６ｍｇのシス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.60-1.75 (2H, m), 1.86-2.05 (2H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.29-2.37 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 3.45 (2H, q), 3.89-4.00 (1H, m), 4.69-4.79 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.69 (1H, s)）を得た。
実施例１１
４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（エチル（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−シアノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例９（ａ）の化合物（２．３９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解した。ＮａＮ3（０．９０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．１２ｍｌ、０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２０時間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量１．９６ｇ。ｍ／ｚ＝３２２．３、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１１（ａ）の化合物（１．９６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解した。ＮａＮ3（１．１９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンＨＣｌ（２．５２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２９時間加熱した。混合物を水で抽出し、合わせた水層のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで１．５に調整した。酸性の水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を希ＮａＨＣＯ3溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。酸性とした後、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、表題の化合物０．４７ｇを得、これをさらに精製することなく、次工程に用いた。ｍ／ｚ＝３６５．３、（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（エチル（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１１（ｂ）の化合物（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１２ｍｌ、０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製し、表題の第一の化合物のシス−ジアステレオマー９ｍｇ（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.56-1.76 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.07-2.17 (3H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.81-3.91 (1H, m), 4.05 (3H, s), 6.81 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.57 (1H, d)）およびトランス−ジアステレオマー３８ｍｇ（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.50-1.91 (6H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 3.30-3.52 (2H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.91-5.02 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.57 (1H, d)）と、表題の第二の化合物のシス−ジアステレオマー１０ｍｇ（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.51-1.68 (3H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.14-2.27 (2H, m), 3.11-3.21 (1H, m), 3.42 (2H, q), 3.80-3.90 (1H, m), 4.31 (3H, s), 6.81 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.57 (1H, d)）およびトランス−ジアステレオマー４１ｍｇ（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.37-1.51 (1H, m), 1.62-1.95 (5H, m), 2.23-2.40 (2H, m), 3.31-3.54 (2H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.38 (3H, s), 6.92 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.56 (1H, d)）とを得た。
実施例１２
４−（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
ａ）４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（１３ｍｌ）中、１００℃、２時間で、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６６ｍｌ、１．２３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）から得た。収量８８ｍｇ。ｍ／ｚ＝３０３．５、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（４ｍｌ）中で、実施例１２（ａ）の化合物（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０７８ｍｌ、０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から製造し、逆相分取ＨＰＬＣを用いてジアステレオマーを分離し、１１ｍｇのトランス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (3H, t), 1.62-1.75 (2H, m), 1.78-1.94 (3H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 3.35 (2H, q), 3.73-3.80 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 6.59-6.69 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.56 (1H, s)）と、２８ｍｇのシス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.12 (3H, t), 1.47-1.68 (3H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 3.23-3.37 (2H, m), 3.86-3.96 (1H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 6.36-6.46 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.57 (1H, s)）とを得た。
実施例１３
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン二塩酸塩
塩化アセチル（０．６７ｍｌ、０．７４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に加え、１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解したtert−ブチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（シス−エナンチオマー１）（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩撹拌し、蒸発させた。収量０．２２ｇ（シス−エナンチオマー１）。ｍ／ｚ＝１６６．２、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の、実施例１３（ａ）の化合物（シス−エナンチオマー１）（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で３時間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより洗浄した。収量６０ｍｇ（シス−エナンチオマー１）。ｍ／ｚ＝３１５．６、（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
表題の化合物は、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で、実施例１３（ｂ）の化合物（シス−エナンチオマー１）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０３３ｍｌ、６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から製造し、１５ｍｇの表題の化合物（シス−エナンチオマー１）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, t), 1.24-1.64 (3H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 1.88-2.14 (3H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84-2.96 (1H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.86-3.98 (1H, m), 6.94 (1H, ブロード s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.46 (1H, d), 7.52 (1H, ブロード s).
実施例１４
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン二塩酸塩
表題の化合物は、実施例１３（ａ）におけるように、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル（シス−エナンチオマー２）（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、０．１４ｇの表題の化合物（シス−エナンチオマー２）を得た。ｍ／ｚ＝１６６．１、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の、２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、実施例１４（ａ）の化合物（シス−エナンチオマー２）（０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．７７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2でバブリングした。Ｘ−ホス（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２１時間加熱した。ＮＨ4Ｃｌ溶液および水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、２０ｍｇの表題の化合物（シス−エナンチオマー２）を得た。ｍ／ｚ＝３１５．３、（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で、実施例１４（ｂ）の化合物（シス−エナンチオマー２）（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０２０ｍｌ、４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から製造し、５ｍｇの表題の化合物（シス−エナンチオマー２）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, t), 1.24-1.64 (3H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 1.88-2.14 (3H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84-2.96 (1H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.86-3.98 (1H, m), 6.94 (1H, ブロード s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.46 (1H, d), 7.52 (1H, ブロード s).
実施例１５
４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノン
１，２，４−トリアゾールナトリウム塩（０．８０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。３−クロロ−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノン（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量１．２０ｇ。ｍ／ｚ＝１９２．５、（Ｍ＋１）+。
ｂ）６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノール
この化合物は、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中で、実施例１５（ａ）の化合物（１．０８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（２．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（０．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．９６ｇ。ｍ／ｚ＝１９４．５、（Ｍ＋１）+。
ｃ）１−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この化合物は、トルエン（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物中で、実施例１５（ｂ）の化合物（０．９５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．５９ｍｌ、２．０３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．１８ｍｌ、１．２０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．９０ｇ。ｍ／ｚ＝２１９．６、（Ｍ＋１）+。
ｄ）６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン
この化合物は、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中で、実施例１５（ｃ）の化合物（０．８９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（２．１４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．５５ｇ。ｍ／ｚ＝１９３．２、（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（９ｍｌ）中で、１２０℃、４．５時間で、実施例１５（ｄ）の化合物（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２２ｍｌ、０．９１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．６３ｇ。ｍ／ｚ＝３６２．７、（Ｍ＋１）+。
ｆ）４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で、実施例１５（ｅ）の化合物（０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．１４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２７ｍｌ、０．５４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から製造し、０．５１ｇの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、３００ｍｇのラセミ混合物から分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、４．８ｃｍ×２７ｃｍ、８０％ヘプタン−２０％ＥｔＯＨ、２２０ｍｌ／分、実施時間１５分）を用いて分離し、１３３ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：５．６分）と、１２２ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：８．８分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.16-1.23 (2H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 6.22-6.26 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.31 (1H, s).
実施例１６
４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（８ｍｌ）中で、実施例１５（ｅ）の化合物（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１８ｍｌ、０．４１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から製造し、０．３５ｇの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９５％ＴＢＭＥ＋０．２％ＤＥＡ−５％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間３０分）を用いて分離し、１１５ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１５分）および７８ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２０分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.75-1.88 (2H, m), 2.58-2.69 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.99 (3H, s), 4.55-4.61 (1H, m), 6.12-6.17 (1H, m), 6.95 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.33 (1H, s).
実施例１７
（Ｓ）−４−（エチル（１−（ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−４−（エチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍｌ、０．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌した。シリカを加え、溶液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．２２ｇの表題の化合物を得た。ｍ／ｚ＝３９６．７、（Ｍ＋１）+。
ｂ）（Ｓ）−４−（エチル（１−（ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１７（ａ）の化合物（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および無水ＮａＯＡｃ（９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）を加え、混合物を大気圧下で６時間水素化した。触媒をろ別し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量０．１５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.22-2.32 (1H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 3.38-3.61 (4H, m), 3.76 (1H, ブロード s), 3.91 (1H, ブロード s), 4.52-4.64 (1H, m), 6.34 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.63 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.64 (1H, s).
実施例１８
４−（（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１５（ｆ）の化合物（ラセミ）（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅにおいて水素化し（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＲＴ、１０バール）、２６ｍｇの表題の化合物（シス−ジアステレオマー）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.14 (3H, t), 1.18 (3H, s), 1.54-1.75 (2H, m), 1.99-2.19 (3H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.87-3.93 (1H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, s).
実施例１９
４−（（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
この化合物は、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中で、３時間、１００℃で、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルのシス−ジアステレオマー（１．００ｇ、６．４ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１１／１１０６１２号）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７７ｍｌ、２．０６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）から製造し、１．０１ｇの表題の化合物（シス−ジアステレオマー）を得た。ｍ／ｚ＝３２７．４、（Ｍ＋１）+。
ｂ）３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボヒドラジド
実施例１９（ａ）の化合物（シス−ジアステレオマー）（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．７５ｍｌ、０．７７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１２時間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、０．８８ｇの表題の化合物（シス−ジアステレオマー）を得た。ｍ／ｚ＝３２７．４、（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９（ｂ）の化合物（シス−ジアステレオマー）（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（３．５９ｍｌ、３．２０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で３時間加熱した。蒸発させた後、残渣を１：１のヘプタン／Ｅｔ2ＯおよびＥｔ2Ｏで粉砕し、０．５０ｇの表題の化合物（シス−ジアステレオマー）を得た。ｍ／ｚ＝３３７．３、（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４時間で、実施例１９（ｃ）の化合物（シス−ジアステレオマー）（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２４ｍｌ、０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から製造し、０．２２ｇの表題の化合物（シス−ジアステレオマー）を得た。エナンチオマーを分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９７％ＴＢＭＥ＋０．２％ＤＥＡ-３％ＴＨＦ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間３５分）を用いて分離し、８７ｍｇのシス−エナンチオマー１（ｒｔ：１４分）および８６ｍｇのシス−エナンチオマー２（ｒｔ：１９分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.53-1.68 (5H, m), 1.84-2.16 (3H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.42 (2H, q), 3.78-3.89 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.35 (1H, s).
実施例２０
４−（エチル（３−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９の化合物（シス−ジアステレオマー）（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ピリジニウム（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１１０℃で１２時間マイクロ波で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、１７ｍｇの表題の化合物（シス−ジアステレオマー）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.48-1.57 (6H, m), 1.56-2.12 (8H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.77-3.87 (1H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.17 (1H, s).
実施例２１
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル（エナンチオマー１）
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン（エナンチオマー１）
実施例９６（ｅ）の化合物（１５０．７１ｇ、７８８ｍｍｏｌ）を９５０ｍｌのメタノールに溶解し、６０℃で加熱した。３２０ｍｌのメタノール中のＤ−（−）−酒石酸（１１８ｇ、７８８ｍｍｏｌ）を、６０〜６５℃で加えた。その後、溶液をゆっくりと４５℃に冷却し、４５℃で３０分間撹拌を続けた。次いで、混合物をゆっくりとＲＴに冷却した。ＲＴで２．５時間撹拌を続けた。沈殿をＲＴでろ別し、氷冷したメタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空下、一晩４０℃で乾燥した。収量１２７．６６ｇ、ＨＰＬＣ光学純度８０．４％。沈殿を、メタノール（２０６７ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液に６５℃で溶解した。温かい溶液をゆっくりとＲＴまで一晩かけて冷却した。その後、沈殿をＲＴでろ別し、氷冷したメタノールで洗浄し、真空下、４０℃で一晩乾燥し、表題の化合物（エナンチオマー１）をＤ−酒石酸の塩として得た。収量７３．９０ｇ、ＨＰＬＣ光学純度９４．８％。その塩を水に溶解した。溶液をＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ＞９）とし、ＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて、エナンチオマー１を遊離の塩基として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 0.91 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.52-1.62 (1H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 2.45 (1H, m), 3.19 (1H, m), 5.70 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.70 (1H, s).
ｂ）４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニルアミノ）−２−クロロベンゾニトリル（エナンチオマー１）
この化合物は、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中、５時間、１００℃で、実施例２１（ａ）の化合物（エナンチオマー１）（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｌ、０．５１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１９ｇ。ｍ／ｚ＝３２７．３、（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル（エナンチオマー１）
この化合物は、ＤＭＦ（４ｍｌ）中で、実施例２１（ｂ）の化合物（エナンチオマー１）（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０８４ｍｌ、０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から製造し、８１ｍｇの表題の化合物（エナンチオマー１）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.18 (3H, t), 1.66-1.83 (2H, m), 2.49-2.69 (2H, m), 3.43 (2H, q), 4.39-4.46 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.76 (1H, s).
実施例２２
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル（エナンチオマー１）
この化合物は、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で、実施例２１（ｂ）の化合物（エナンチオマー１）（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０２４ｍｌ、５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から製造した。収量４７ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.93 (3H, s), 4.45-4.51 (1H, m), 5.62 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.76 (1H, s).
実施例２３
４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノンおよび６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロヘクス−２−エノン
トルエン（３０ｍｌ）中、３−クロロ−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノン（５．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４．３５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６ｇ、２２ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭに希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。位置異性体をフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離し、０．７５ｇの６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノン（ｍ／ｚ＝１９２．２、（Ｍ＋１）+）および１．０４ｇの６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロヘクス−２−エノン（ｍ／ｚ＝１９２．２、（Ｍ＋１）+）を得た。
ｂ）６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノール
この化合物は、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中で、６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノン（０．７４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（１．５９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（０．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．７３ｇ。ｍ／ｚ＝１９４．２、（Ｍ＋１）+。
ｃ）１−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
この化合物は、トルエン（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中で、実施例２３（ｂ）の化合物（０．７２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．３３ｇ、１．０４ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．８５ｇ、０．８４ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）から製造し、１．１３ｇの純粋でない表題の化合物を得、生成することなく次工程に使用した。ｍ／ｚ＝２１９．６、（Ｍ＋１）+。
ｄ）６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン
この化合物は、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中で、実施例２３（ｃ）の化合物（１．１０ｇ）およびＰＰｈ3（１．９５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．４６ｇ。ｍ／ｚ＝１９３．２、（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で、実施例２３（ｄ）の化合物（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７ｇ、１．０４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．４７ｇ。ｍ／ｚ＝３６２．７、（Ｍ＋１）+。
ｆ）４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（４ｍｌ）中で、実施例２３（ｅ）の化合物（０．２４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．０５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２０ｇ、０．１１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）から製造し、０．１８ｇの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９５％ＴＢＭＥ＋０．２％ＤＥＡ-５％ＴＨＦ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間３０分）を用いて分離し、エナンチオマー１（ｒｔ：９分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：１５分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.21 (3H, t), 1.73-1.87 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 6.19-6.25 (1H, m), 6.95 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.82 (1H, d).
実施例２４
４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（４ｍｌ）中で、実施例２３（ｅ）の化合物（０．２４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．０５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１９ｇ、０．０８１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）から製造し、０．２２ｇの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９７％ＴＢＭＥ＋０．２％ＤＥＡ−３％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間１５分）を用いて分離し、７８ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１０分）および７７ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１３分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.76-1.90 (2H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.89.2.99 (1H, m), 3.00 (3H, s), 4.58-4.64 (1H, m), 6.10-6.15 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.81 (1H, d).
実施例２５
４−（（６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロヘクス−２−エノール
この化合物は、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中で、実施例２３（ａ）の６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノン（１．８５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（３．９６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（０．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）から製造された。収量１．８７ｇ。ｍ／ｚ＝１９４．２、（Ｍ＋１）+。
ｂ）１−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
この化合物は、トルエン（３０ｍｌ）中で、実施例２５（ａ）の化合物（１．８７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（３．４６ｇ、２．７１ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．２１ｇ、２．１７ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）から製造され、２．９１ｇの表題の化合物の粗生成物を得、それを精製することなく次工程に使用した。ｍ／ｚ＝２１９．２、（Ｍ＋１）+。
ｃ）６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン
この化合物は、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で、実施例２５（ｂ）の化合物（２．９０ｇ）およびＰＰｈ3（５．０５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）から製造された。収量１．１８ｇ。ｍ／ｚ＝１９３．２、（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（（６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で、実施例２５（ｃ）の化合物（１．１７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９７ｇ、２．６５ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）から製造された。収量０．９０ｇ。ｍ／ｚ＝３６２．３、（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−（（６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（８ｍｌ）中で、実施例２５（ｄ）の化合物（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．３９ｇ、０．２０ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）から製造され、０．３７ｇの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９０％ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ−１０％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間３０分）を用いて分離し、エナンチオマー１（０．１５ｇ、ｒｔ：８分）およびエナンチオマー２（０．１６ｇ、ｒｔ：１３分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.20 (3H, t), 1.68-1.86 (2H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.45-6.50 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.72 (2H, s).
実施例２６
４−（（６，６−ジメチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（８ｍｌ）中で、実施例２５（ｄ）の化合物（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．３５ｇ、０．１６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）から製造され、０．３４ｇの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、８０％ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ−２０％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間２５分）を用いて分離し、０．１４ｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１３分）および０．１４ｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１６分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72-1.88 (2H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.00 (3H, s), 4.58-4.64 (1H, m), 6.36-6.41 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.73 (2H, s).
実施例２７
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）−Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロアニリン
ａ）Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）−３−メチル−４−ニトロアニリン
この化合物は、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５１ｇ、０．６８ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）から製造された。収量０．０６５ｇ。ｍ／ｚ＝３２７．３、（Ｍ＋１）+。
ｂ）Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）−Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロアニリン
この化合物は、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で、実施例２７（ａ）の化合物（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０５７ｇ、０．０２５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）から製造された。収量２４ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.69-1.85 (2H, m), 2.50-2.72 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.55-4.61 (1H, m), 5.63-5.67 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.69 (1H, dd), 7.16 (1H, ブロード s), 7.22 (1H, ブロード s), 7.79 (1H, ブロード s), 8.12 (1H, dd).
実施例２８
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−フルオロベンゾニトリル
この化合物は、トルエン（１０ｍｌ）中で、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド（０．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０７２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０９８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から製造された。収量０．１５ｇ。ｍ／ｚ＝３１１．３、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（３ｍｌ）および６０％ＮａＨ分散液（３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）中で、実施例２８（ａ）の化合物（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．１４ｇ、０．０６ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）から製造された。収量１４ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.68-1.85 (2H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.92 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 5.62-5.66 (1H, m), 6.52 (1H, dd), 6.61 (1H, dd), 7.14 (1H, ブロード s), 7.17 (1H, ブロード s), 7.37-7.43 (1H, m), 7.81 (1H, ブロード s).
実施例２９
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
この化合物は、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で、実施例９６（ｆ）の化合物のエナンチオマー１（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０７０ｇ、０．０６３ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）から製造され、逆相分取ＨＰＬＣを用いた精製後、５ｍｇの表題の化合物のエナンチオマー１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.23-1.44 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.34-2.46 (1H, m), 5.31-5.65 (1H, m), 5.76-5.83 (1H, m), 7.08 (1H, ブロード s), 7.14 (1H, ブロード s), 7.57 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.69 (1H, ブロード s), 7.88 (1H, d).
実施例３０
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中で、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８２ｇ、１．１０ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）から製造された。収量０．２４ｇ。ｍ／ｚ＝３４３．３、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（４ｍｌ）中で、実施例３０（ａ）の化合物（０．２４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１２ｇ、０．０５２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）から製造され、逆相分取ＨＰＬＣを用いた精製後、１２ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.50-2.73 (2H, m), 2.97 (3H, s), 4.54-4.59 (1H, m), 5.62-5.66 (1H, m), 6.87 (1H, t), 6.90 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.76 (1H, s).
実施例３１
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で、実施例３０（ａ）の化合物（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．１９ｇ、０．１０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）から製造され、６０ｍｇの表題の化合物を、逆相ＨＰＬＣを用いた精製後にラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９５％ＴＭＢＥ＋０．２％ＤＥＡ−５％ＴＨＦ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間５０分）を用いて分離し、２６ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：２２分）および２５ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：３９分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.19 (3H, t), 1.67-1.76 (1H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.51-2.71 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 4.47-4.55 (1H, m), 5.69-5.74 (1H, m), 6.85 (1H, t), 6.89 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.76 (1H, s).
実施例３２
４−（エチル（３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９（ｄ）の化合物（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．１６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および酢酸ピリジニウム（０．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、１１０℃で１２時間マイクロ波で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製し、１８ｍｇの表題の化合物（シス−ジアステレオマー）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.29 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.50-2.14 (9H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 6.79 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.14 (1H, s).
実施例３３
４−（（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で、実施例１９（ｃ）の化合物（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．４８ｇ、０．２１ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）から製造され、０．２１ｇの表題の化合物（シス−ジアステレオマー）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51-1.70 (3H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.11-3.21 (1H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.35 (1H, s).
実施例３４
４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）５−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン
この化合物は、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中で、２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−３，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２．３２ｇ、１．５５ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．８２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.37 (6H, s), 4.43 (2H, s), 6.23 (1H, s).
ｂ）５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン
この化合物は、トルエン（１２ｍｌ）中で、実施例３４（ａ）の化合物（１．８０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１．５３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．４０ｇ、４．６９ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ3（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．３５ｇ。ｍ／ｚ＝１９３．１、（Ｍ＋１）+。
ｃ）５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
この化合物は、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中で、実施例３４（ｂ）の化合物（１．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（２．８６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（０．３２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．０６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 4.36-4.47 (2H, m), 5.96-6.00 (1H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m).
ｄ）１−（５−アジド−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は、トルエン（１５ｍｌ）／ＴＨＦ（１３ｍｌ）中で、実施例３４（ｃ）の化合物（１．０４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．９２ｇ、１．５０ｍｌ、７．０ｍｍｌ）およびＤＢＵ（１．２２ｇ、１．２０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．８２ｇ。ｍ／ｚ＝２２０．２、（Ｍ＋１）+。
ｅ）５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
実施例３４（ｄ）の化合物（０．８１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。混合物を大気圧下、ＲＴで２時間水素化した。触媒をろ別し、溶媒を蒸発させた。収量０．６６ｇ。ｍ／ｚ＝１９４．２、（Ｍ＋１）+。
ｆ）４−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、１００℃で６時間、実施例３４（ｅ）の化合物（０．６４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、１．４４ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）から製造し、ヘプタン／Ｅｔ2Ｏでの粉砕後、０．２４ｇの表題の化合物を得た。ｍ／ｚ＝３６３．７、（Ｍ＋１）+。
ｇ）４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（４ｍｌ）中で、実施例３４（ｆ）の化合物（０．２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１７ｇ、０．０７２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）から製造し、０．２０ｇの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、８０％ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ−２０％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分、実施時間３５分）を用いて分離し、６６ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１３分）および６４ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１７分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.29-4.36 (1H, m), 4.46-4.66 (2H, m), 5.77-5.83 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.12-7.14 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.70 (1H, s).
実施例３５
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペンチル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で、４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ分散液（０．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．７０ｇ、０．３１ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）から製造し、０．７５ｇの表題の化合物をラセミ体として得た。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、９７％ＴＢＭＥ＋０．２％ＤＥＡ−３％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、１０ｍｌ／分、実施時間５０分）を用いて分離し、５８ｍｇのトランス−エナンチオマー１（ｒｔ：２６分）、９２ｍｇのシス−エナンチオマー１（ｒｔ：２７．３分）、１００ｍｇのシス−エナンチオマー２（ｒｔ：３４．４分）および７１ｍｇのトランス−エナンチオマー２（ｒｔ：３７．７分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): シス; 1.83-1.93 (1H, m), 2.10-2.50 (5H, m), 2.96 (3H, s), 4.81-4.97 (2H, m), 6.92 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s), トランス; 2.00-2.33 (5H, m), 2-55-2.62 (1H, m), 3.04 (3H, s), 4.40-4.51 (1H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.13 (1H, s).
実施例３６
４−（（２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（２，２−ジメチル−３−オキソシクロペンチル）カルバミン酸tert−ブチル
３−アミノ−２，２−ジメチルシクロペンタノン（１．３ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルアミン（３．１ｇ、０．０３１ｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ（４．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を混合物から除去し、粗残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて精製した。収量１．３ｇ。ｍ／ｚ２２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジメチルシクロペント−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、実施例３６（ａ）の化合物（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．５７ｇ、０．００４ｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１３．２ｍｌ、０．００７ｍｏｌ）を−７８℃で加え、その後２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて精製した。収量：１．０ｇ（粗）。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6: 0.90 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 5.61 (br, s, 1H), 11.80 (br, s, 1H).
ｃ）（２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
トルエン（４０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中、実施例３６（ｂ）の化合物（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびボロン酸ピリジン−３−イル（０．４５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応を１００℃で２時間加熱した。混合物をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて精製し、０．３８０ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１６［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ）２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−３−エナミン塩酸塩
実施例３６（ｃ）の化合物（０．６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、形成された固体をＥｔ2Ｏで粉砕し、ろ過し、そして真空下で乾燥し、０．４０２ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．１３［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ）４−（２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例３６（ｄ）の化合物（０．２００ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１６８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６５ｍｌ）から開始して製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃ１８−ＲＰ、溶離液Ａ：０．５％ＨＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ｂ：４０〜９０％）により精製し、０．１３５ｇの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 2.24-2.31 (m, 1 H), 2.88-2.95 (m, 1 H), 4.00-4.06 (m, 1 H), 4.61 (d, 1 H), 5.85 (t, 1 H), 6.79 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.57 (d, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.58 (d, 1 H).
ｆ）４−（（２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例３６（ｅ）の化合物（０．１３５ｇ）、ヨードエタン（０．０３８ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０４４ｇ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃ１８−ＲＰ、溶離液Ａ：０．５％ＨＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ｂ：３５〜９０％）により精製し、０．０６６ｇの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 2.64-2.77 (m, 1 H), 2.92-2.99 (m, 1 H), 3.37-3.63 (m, 2 H), 4.51 (dd, 1 H), 5.89 (t, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 7.55-7.64 (m, 2 H), 8.51-8.59 (m, 2 H).
実施例３７
４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（エチル（３−（１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、１−エチル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（０．８０ｇ）、および４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７１ｇ）、および臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．８４ｍｌ）から製造した。収量１．２９ｇ。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１ ５３３。生成物は精製することなく、次工程に用いた。
ｂ）４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、−３０℃で２時間、実施例３７（ａ）の化合物（粗生成物、０．７５ｇ）およびＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ、１．８８ｍｌ）から製造した。粗生成物は、クロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃ１８−ＲＰ、溶離液Ａ：０．５％ＨＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ｂ：５０〜９０％）により精製し、４２ｍｇの表題の化合物を異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18-1.22 (m, 3 H), 1.40-1.46 (m, 3 H), 1.58-1.65 (m, 1 H), 1.68-2.14 (m, 7 H), 2.19-2.22 (m, 1 H), 3.28-3.48 (m, 2 H), 4.18-4.38 (m, 3 H), 6.68-6.79 (m, 1 H), 6.84-6.93 (m, 1 H), 6.99-7.06 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m, 1 H), 7.49-7.59 (m, 1 H).
実施例３８
４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４，５−ジヨード−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は、トルエン（１２０ｍｌ）中、９時間、４０℃で、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．３２ｍｌ）、４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（３．００ｇ）、５０％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．４６ｇ）から製造した。収量３．０３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.32 (s, 3 H), 3.59 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 7.68 (s, 1 H).
ｂ）４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（４−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例３８（ａ）の化合物（３．０ｇ）、４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．４６ｇ）およびＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ、２．９１ｍｌ）から製造した。反応時間は、ＲＴで一晩であった。収量４．４７ｇ。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１ ５６４。生成物は精製することなく次工程に用いた。
ｃ）４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中で、実施例３８（ｂ）の化合物（２．０ｇ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ）および活性炭上１０％Ｐｄ（０．０３５ｇ）から製造した。混合物を加圧（２．３バール）下で２時間水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固した。０．５０ｇの表題の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃ１８−ＲＰ、溶離液Ａ：０．５％ＨＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ｂ：５０〜９０％）で精製した。収量０．１２０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3 H), 1.56-2.18 (m, 9 H), 3.30 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2 H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.39-4.46 (m, 3 H), 6.85-6.88 (m, 2 H), 7.07 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, 1 H).
実施例３９
４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、３０分、０℃で、実施例３８の表題の化合物（０．７５ｇ）および硫酸（４．５８ｍｌ）から製造した。粗生成物はクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ シリカカラム、溶離液：ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、０．０４６ｇの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.80-2.06 (m, 2 H), 2.28-2.48 (m, 4 H), 3.33 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 2 H), 3.62-3.65 (m, 2 H), 4.02-4.15 (m, 3 H), 5.83 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.59 (d, 1 H).
実施例４０
４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４，５−ジヨード−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は、トルエン（１２０ｍｌ）中、４時間、４０℃で、１−ヨード−２−メチルプロパン（２．５９ｇ）、４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（３．０ｇ）、５０％ＮａＯＨ（２０ｍｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．４６ｇ）から製造した。収量２．５１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (d, 6 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 3.77 (d, 2 H), 7.56 (s, 1 H).
ｂ）４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（４−ヨード−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４０（ａ）の化合物（２．５ｇ）、４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０６３ｇ）およびＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ、２．４４ｍｌ）から製造した。反応時間は、ＲＴで一晩であった。収量３．７３ｇ。ＬＣＭ：Ｍ＋１ ５６２。化合物はそのまま次工程に用いた。
ｃ）４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４０（ｂ）の化合物（３．８０ｇ）、炭酸カリウム（２．３４ｇ）および活性炭上１０％Ｐｄ（０．０３５ｇ）から製造した。混合物を加圧（２．３バール）下で１時間水素化した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃ１８−ＲＰ、溶離液Ａ：０．５％ＨＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ｂ：５０〜９０％）で精製した。異性体の混合物として収量０．４７３ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.81 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 1.10 (t, 3 H), 1.63-1.92 (m, 7 H), 1.93-2.08 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 3.35-3.57 (m, 2 H), 3.85-4.02 (m, 2 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H).
実施例４１
４−（エチル（３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、３０分、０℃で、実施例４０の表題の化合物（０．１０ｇ）および硫酸（０．６１３ｍｌ）から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃ１８−ＲＰ、溶離液Ａ：０．５％ＨＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ｂ：５０〜９０％）により精製し、０．００８ｇの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.89 (d, 3 H), 0.91 (d, 3H), 1.26 (t, 3 H), 1.80-1.94 (m, 1 H), 1.94-2.10 (m, 2 H), 2.42-2.50 (m, 4 H), 3.36-3.51 (m, 2 H), 3.73 (d, 2 H), 4.03-4.13 (m, 1 H), 5.81-5.87 (m, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H).
実施例４２
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エナミン
イミダゾール（５７．８ｇ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ2（１８．８ｍｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。この懸濁液に、（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３５ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加え、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液の添加によりｐＨ１１に調整した。得られた二相性の混合物をＤＣＭで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥および濃縮した。得られた粘性の油状物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジルおよび（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（位置異性体）の混合物（１３ｇ）を得た。純粋な異性体の混合物は、順相キラルＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈ（２０×２５０）ｍｍ；５μ）により、溶離液としてヘキサン／エタノール（０．１％ＤＥＡで７５％）を用いてさらに精製した。収量：４ｇ、（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（異性体１）；３ｇ、（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（異性体２）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋１］+。異性体１（０．２０ｇ）のベンジルオキシカルボニル基は、１，４−ジオキサン中のＫＯＨ（５当量）を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱することにより除去した。表題の化合物の収量：０．０５０ｇ（純度約８５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋１］+。
ｂ）４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、０．５０ｇの実施例４２（ａ）の化合物、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５７９ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．６０ｍｌ）から製造した。収量０．８８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.71-1.84 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.35-2.50 (m, 3 H), 2.88-2.96 (m, 1 H), 3.89-4.02 (m, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 5.88-5.95 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H).
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４２（ｂ）の化合物（０．８８ｇ）、ヨードエタン（０．４２ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．２６５ｇ）から製造した。表題の粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、第２Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：１０％、２０ｍｌ／分）により分離し、エナンチオマー１（収量０．１７ｇ、ｒｔ：３２分）およびエナンチオマー２（収量０．１６ｇ、ｒｔ：３８分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (t, 3 H), 1.84-1.99 (m, 1 H), 1.99-2.08 (m, 1 H), 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 3.37-3.55 (m, 2 H), 4.13-4.24 (m, 1 H), 5.88-5.94 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.63-7.70 (m, 1 H).
実施例４３
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８３ｇ）、ヨードメタン（０．７０９ｇ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．２５ｇ）から製造した。粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液０〜０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、第２Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：１０％、２０ｍｌ／分）により分離し、エナンチオマー１（収量０．０７７ｇ、ｒｔ：１２．５分）およびエナンチオマー２（収量０．０８８ｇ、ｒｔ：１６分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 2.62-2.69 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 4.12-4.26 (m, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.09-7.10 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.65-7.70 (m, 1 H).
実施例４４
４−（（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４，４−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホン酸エステル
４−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．６０ｇ）、ＴＥＡ（３．２１ｍｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｌ）の懸濁液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１．１６ｍｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。水を加え、有機層を水および０．５Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題の化合物をジアステレオマーの混合物として４．１１ｇの収量で得た（１Ｈ ＮＭＲ トランス：シス ８５：１５）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１ ３９１。
ｂ）３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）−４，４−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホン酸エステル
この化合物は、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．６１５ｇ）、実施例４４（ａ）の化合物（２．０ｇ）およびヨードエタン（０．８２４ｍｌ）から製造し、表題の生成物をジアステレオマーの混合物として１．７８６ｇ得た（１Ｈ ＮＭＲ トランス：シス ８５：１５）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１ ４１９。
ｃ）４−（（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例４４（ｂ）の化合物（０．５０ｇ）、１，２，４−トリアゾールナトリウム誘導体（０．２１８ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を、Ｎ2下、１００℃で０．５時間加熱した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。表題の化合物の粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液ＤＣＭ＋０．５％ＭｅＯＨ、第２Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分）により分離し、表題の化合物の純粋なジアステレオマーを得た。保持時間および収量：（１）８分、０．０７５ｇ、（２）９分、０．０９５ｇ、（３）１６分、０．００６ｇおよび（４）２０分、０．００５ｇ。トランス−異性体（１）および（２）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (s, 3 H), 1.13-1.18 (m, 6 H), 1.37-1.43 (m, 1 H), 1.79-1.87 (m, 1 H), 1.91-2.19 (m, 2 H), 2.19-2.35 (m, 1 H), 2.40-2.46 (m, 1 H), 3.33-3.58 (m, 2 H), 4.70 (dd, 1 H), 4.78-4.83 (m, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).シス−異性体（３）および（４）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (s, 3 H), 1.14 (t, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.66-1.75 (m, 1 H), 1.94-2.22 (m, 3 H), 2.49 (q, 1 H), 3.46 (q, 2 H), 3.88 (dd, 1 H), 4.35-4.43 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H).
実施例４５
４−（（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）−４，４−ジメチルシクロヘキシル メタンスルホン酸塩
この化合物は、実施例４４（ａ）の化合物（２．０ｇ）、ヨードメタン（０．６３８ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散液、０．６１５ｇ）から製造した。収量１．８４４ｇ。生成物は、ジアステレオマーの混合物である（１Ｈ ＮＭＲ トランス：シス ８７：１３）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１ ４０５。
ｂ）４−（（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４５（ａ）の化合物（０．７５ｇ）および１，２，４−トリアゾールナトリウム誘導体（０．３３８ｇ）から製造した。表題の化合物の粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィーにより分離し（第１シリカカラム、溶離液ＤＣＭ＋０．５％ＭｅＯＨで異性体の混合物を得、第２および第３Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、第１溶離液：Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：１５％、２０ｍｌ／分、トランス−異性体（１）および（２）の混合物（ｒｔ：６．５分）、および純粋なシス−異性体（３）（ｒｔ：１４分）および（４）（ｒｔ：１６分）を得、第２溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：３％、２０ｍｌ／分、トランス−異性体（１）（ｒｔ：４３ｍｉｎ）および（２）（ｒｔ：５９分）を分離した。収量：（１）０．０８６ｇ、（２）０．１０５ｇ、（３）０．０１０ｇ、（４）０．０１０ｇ。トランス−異性体（１）および（２）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.90 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.37-1.46 (m, 1 H), 1.76-1.88 (m, 1 H), 1.98-2.23 (m, 3 H), 2.37-2.49 (m, 1 H), 2.92 (s, 3H), 4.64 (dd, 1 H), 4.74-4.85 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H).シス−異性体（３）および（４）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.54-1.66 (m, 1 H), 1.68-1.79 (m, 1 H), 1.98-2.20 (m, 3 H), 2.51 (q, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 3.85 (dd, 1 H), 4.34-4.46 (m, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
実施例４６
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４４（ｂ）の化合物（１．２０ｇ）およびナトリウムイミダゾール−１−イド（０．６５ｇ）から製造した。混合物を１００℃で４５分加熱した。粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液ＤＣＭ＋０〜１．５％ＭｅＯＨ、第２Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：８％、２０ｍｌ／分）により分離し、純粋なジアステレオマーを得た。保持時間および収量：（１）１０分、０．１８３ｇ、（２）１４分、０．００８ｇ、（３）１９分、０．０１０ｇ、ならびに（４）２２分、０．１８７ｇ。トランス−異性体（１）および（４）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.86 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H), 1.42-1.54 (m, 1 H), 1.60-1.72 (m, 1 H), 1.99-2.15 (m, 1 H), 2.17-2.31 (m, 2 H), 2.41-2.52 (m, 1 H), 3.41-3.51 (m, 2 H), 3.86-3.93 (dd, 1 H), 4.52-4.58 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.65 (t, 1 H).シス−異性体（２）および（３）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3 H), 1.12-1.16 (m, 6 H), 1.53-1.62 (m, 1 H), 1.65-1.72 (m, 1 H), 1.90-1.99 (m, 1 H), 2.00-2.16 (m, 2 H), 2.26 (q, 1 H), 3.41-3.48 (m, 2 H), 3.87 (dd, 1 H), 4.12-4.19 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 7.06-7.12 (m, 2 H), 7.55-7.62 (m, 2 H).
実施例４７
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４５（ａ）の化合物（０．９０ｇ）およびナトリウムイミダゾール−１−イド（０．５０ｇ）から製造した。表題の化合物の粗生成物を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液ＤＣＭ＋０〜２％ＭｅＯＨ、第２Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：２％、２０ｍｌ／分）により分離し、純粋なジアステレオマーを得た。保持時間および収量：（１）２５分、０．０２７ｇ、（２）３１分、０．０２７ｇ、（３）４９分、０．００５ｇおよび（４）６２分、０．００５ｇ。トランス−異性体（１）および（２）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.45-1.56 (m, 1 H), 1.62-1.75 (m, 1 H), 2.01-2.21 (m, 2 H), 2.21-2.32 (m, 1 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.86 (dd, 1 H), 4.53-4.58 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H).シス−異性体（３）および（４）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.87-1.99 (m, 1 H), 1.99-2.12 (m, 2 H), 2.29 (q, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.84 (dd, 1 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 7.07-7.12 (m, 2 H), 7.56-7.63 (m, 2 H).
実施例４８
４−（（−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．１４３ｇ）、ピラゾール（０．１２２ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例９（ａ）の化合物（０．７０ｇ）から製造した。表題の化合物の粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題の化合物のトランス−異性体の混合物を０．０５５ｇ、シス−異性体の混合物を０．０１３ｇ得た。トランス−異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.62-1.89 (m, 5 H), 1.89-2.02 (m, 1 H), 2.18-2.29 (m, 1 H), 2.53-2.64 (m, 1 H), 3.27-3.53 (m, 2 H), 4.43-4.57 (m, 1 H), 4.59-4.69 (m, 1 H), 6.32-6.37 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H).シス−異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.53-1.67 (m, 2 H), 1.78-1.97 (m, 2 H), 2.03-2.15 (m, 2 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 2.24-2.35 (m, 1 H), 3.43 (q, 2 H), 3.80-3.90 (m, 1 H), 4.22-4.34 (m, 1 H), 6.23-6.28 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
実施例４９
４−（エチル（１−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５１．８１ｇ、３７５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を１０分間撹拌した。臭化ベンジル（４０．９４ｇ、２３９ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、ＲＴで１６時間撹拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮し、水（２５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物を得た。化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃで溶出した。収量２０ｇ。ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋１）+。
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジベンジルピペリジン−３−アミン
実施例４９（ａ）（２０．００ｇ）のトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物を得た。化合物をさらに精製することなく直接次工程に使用した。ｍ／ｚ＝２８１．２（Ｍ＋１）+。
ｃ）５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−ブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．４５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、１０分間撹拌した。ヨウ化エチル（１１．７０ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その後１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物を得た。これを２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムで精製し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃで溶出した。収量３．５ｇ。ｍ／ｚ＝１７６．０、１７８．０（Ｍ＋１）+。
ｄ）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−３−アミン
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の実施例４９（ｂ）の化合物（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および実施例４９（ｃ）の化合物（１．３９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１０１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を１６時間１００℃で撹拌し、氷冷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物を得た。これを、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュカラムで精製し、石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで溶出した。収量０．６６ｇ。ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋１）+。
ｅ）１−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−３−アミン
実施例４９（ｄ）の化合物（０．１５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（０．０１ｇ）を加え、混合物を８０ｐｓｉで１６時間水素化した。混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固し、表題の化合物を得た。粗化合物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。収量：０．０５０ｇ。
ｆ）（１−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル）カルボン酸tert−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の実施例４９（ｅ）の化合物（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（０．１５５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）2Ｏ（０．３４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、その後ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュカラムにより精製し、石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出した。収量０．２０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40-1.11 (m, 12H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 1H), 4.00 (q, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
ｇ）１−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
実施例４９（ｆ）の化合物（０．２ｇ）のジオキサン中ＨＣｌ（２ｍｌ）の溶液を３時間ＲＴで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。収量０．１３ｇ。ｍ／ｚ＝１９６．１（Ｍ＋１）+。
ｈ）４−（１−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４９（ｇ）の化合物（０．３１０ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２５３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．１６ｍｌ）から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、０．０７０ｇの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (t, 3 H), 1.63-1.73 (m, 1 H), 1.75-1.99 (m, 3 H), 3.10-3.27 (m, 3 H), 3.50 (dd, 1 H), 3.77-3.86 (m, 1 H), 3.99 (q, 2 H), 5.93 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
ｉ）４−（エチル（１−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４９（ｈ）の化合物（０．０３５ｇ）、ヨードエタン（０．０１２ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．００８ｇ）から製造した。化合物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し０．０１０ｇの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.47 (t, 3 H), 1.74-1.97 (m, 3 H), 2.05-2.13 (m, 1 H), 2.90-3.01 (m, 2 H), 3.27-3.34 (m, 1 H), 3.35-3.55 (m, 3 H), 4.01 (q, 2 H), 4.20-4.29 (m, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
実施例５０
４−（（１−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４９（ａ）の化合物（０．０３５ｇ）、ヨードメタン（０．００９ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．００８ｇ）から製造した。収量０．０３６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (t, 3 H), 1.75-1.96 (m, 3 H), 1.97-2.05 (m, 1 H), 2.87-2.96 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.27-3.37 (m, 1 H), 3.35-3.41 (m, 1 H), 4.01 (q, 2 H), 4.18-4.27 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
実施例５１
４−（エチル（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、３−ホルミルシクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（０．４７ｇ）、イソプロピルアミン（０．２６３ｇ）、トシルメチルイソシアニド（０．５２１ｇ）およびＤＢＵ（０．６７７ｇ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。エナンチオマーの混合物として収量０．３４６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 9 H), 1.48-1.53 (m, 6 H), 2.36-2.45 (m, 1 H), 2.52-2.68 (m, 1 H), 2.89-2.98 (m, 1 H), 3.03-3.13 (m, 1 H), 4.28-4.45 (m, 1 H), 4.48-4.58 (m, 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 5.74 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
ｂ）３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例５１（ａ）の化合物（０．４２ｇ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．９０ｍｌ）から製造した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。収量０．４３ｇ。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１ １９２。粗生成物は次工程にそのまま用いた。
ｃ）４−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５１（ｂ）の化合物（０．３０ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２１５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．９９ｍｌ）から製造した。得られた生成物は、エーテルで粉砕することにより精製した。収量０．１５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 (m, 6 H), 2.52 (d, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 3.02-3.16 (m, 1 H), 3.20-3.60 (m, 1 H), 4.23-4.35 (m, 1 H), 4.52-4.62 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H).
ｄ）４−（エチル（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５１（ｃ）の化合物（０．６０ｇ）、ヨードエタン（０．１３３ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中５５％分散液、０．２００ｇ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．４８０ｇ。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：１０％、２０ｍｌ／分）により分離した。保持時間および収量：（１）２９分、０．１６７ｇおよび（２）３７分、０．１５５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.52-1.58 (m, 6 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.80-2.93 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 1 H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 3.42-3.58 (m, 2 H), 4.53-4.75 (m, 2 H), 5.85-5.93 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
実施例５２
４−（（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５１（ｃ）の化合物（０．０９０ｇ）、ヨードメタン（０．０７１ｇ）および水素化ナトリウム（鉱物油中５５％分散液、０．０２０ｇ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。エナンチオマーの混合物として収量０．０４５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.52-1.57 (m, 6 H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.98-3.08 (m, 1 H), 3.09-3.19 (m, 1 H), 4.53-4.63 (m, 1 H), 4.76-4.85 (m, 1 H), 5.87 (m., 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H).
実施例５３
４−（（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、３−ホルミルシクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（０．４２ｇ）、シクロプロピルアミン（０．２２７ｇ）、トシルメチルイソシアニド（０．４６６ｇ）およびＤＢＵ（０．６００ｍｌ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．１４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01-1.04 (m, 2 H), 1.07-1.11 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 2.35-2.47 (m, 1 H), 2.51-2.61 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 4.37 (br. s., 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 6.10-6.18 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H).
ｂ）３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例５３（ａ）の化合物（０．１４ｇ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．３０ｍｌ）から製造した。収量０．１２７ｇ。得られた表題の化合物の粗生成物を次工程にそのまま用いた。
ｃ）４−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５３（ｂ）の化合物（０．１２７ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０９２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１３ｇ）から製造した。生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。エナンチオマーの混合物として収量０．０４０ｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.00-1.09 (m, 2 H), 1.12-1.18 (m, 2 H), 2.52-2.59 (m, 1 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 3.07-3.15 (m, 1 H), 3.18-3.25 (m, 1 H), 3.38-3.42 (m, 1 H), 4.28-4.35 (m, 1 H), 6.33-6.30 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
ｄ）４−（（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５３（ｃ）の化合物（０．０４０ｇ）、ヨードエタン（０．０２６ｇ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．００９ｍｇ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．０１０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03-1.10 (m, 2 H), 1.11-1.17 (m, 2 H), 1.24 (t, 3 H), 2.65-2.77 (m, 1 H), 2.80-2.89 (m, 1 H), 2.95-3.08 (m, 1 H), 3.08-3.15 (m, 1 H), 3.26-3.35 (m, 1 H), 3.45-3.52 (m, 2 H), 4.61-4.73 (m, 1 H), 6.27-6.31 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
実施例５４
４−（（３−（１−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、３−ホルミルシクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（０．４２ｇ）、tert−ブチルアミン（０．４１８ｍｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．４６６ｇ）およびＤＢＵ（０．６００ｍｌ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の生成物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．２３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9 H), 1.59 (s, 9 H), 2.24-2.37 (m, 1 H), 2.43-2.56 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.78-5.82 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H).
ｂ）３−（１−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例５４（ａ）の化合物（０．２３ｇ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４７ｍｌ）から製造した。収量０．２１ｇ。得られた表題の化合物の粗生成物を次工程にそのまま用いた。
ｃ）４−（３−（１−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５４（ｂ）の化合物（０．２１０ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１４２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５７ｍｌ）から製造した。エナンチオマーの混合物として収量０．２１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61 (s, 9 H), 2.42-2.51 (m, 1 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.01-3.11 (m, 1 H), 3.11-3.23 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H).
ｄ）４−（（３−（１−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５４（ｃ）の化合物（０．２１０ｇ）、ヨードエタン（０．０６４ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０４３ｇ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０−１００ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ＮＨ4ＯＨ、Ｂ：０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＡＣＮ、Ｂ：３０〜９０％、１〜２０分、３０ｍｌ／分）により精製した。エナンチオマーの混合物として収量０．００３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.63 (s, 9 H), 2.62-2.73 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 3.50 (q, 2 H), 4.57-4.82 (m, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H).
実施例５５
４−（（３−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、３−ホルミルシクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（０．６０ｇ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（０．７１１ｇ）、トシルメチルイソシアニド（０．６６５ｇ）およびＤＢＵ（０．８５６ｍｌ）から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。エナンチオマーの混合物として収量０．２９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 9 H), 2.23-2.30 (m, 2 H), 2.32-2.42 (m, 1 H), 2.47-2.58 (m, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 3.86-4.05 (m, 4 H), 4.35 (br. s., 1 H), 4.92 (br. s., 1 H), 5.46-5.56 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.43-7.45 (m, 1 H).
ｂ）３−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例５５（ａ）の化合物（０．２３ｇ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５６３ｍｌ）から製造した。収量０．２１ｇ。生成物は次工程にそのまま用いた。
ｃ）４−（３−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５５（ｂ）の化合物（０．２１ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２１２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．９７６ｍｌ）から製造した。収量０．２４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.24-2.36 (m, 2 H), 2.39-2.45 (m, 1 H), 2.51-2.59 (m, 1 H), 2.94-3.05 (m, 1 H), 3.15-3.24 (m, 1 H), 3.80-4.05 (m, 4 H), 4.25 (m, 1 H), 5.45-5.51 (m, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H).
ｄ）４−（（３−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５５（ｃ）の化合物（０．２１ｇ）、ヨードエタン（０．０４０ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０３９ｇ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、第２Ｃ１８−ＲＰ、溶離液：Ｈ2Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ−ＡＣＮグラジエント）により精製した。エナンチオマーの混合物として収量０．０３１ｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.23 (t, 3 H), 2.33-2.45 (m, 2 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 2.80-2.87 (m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.54 (q, 2 H), 4.19-4.36 (m, 4 H), 4.75-4.88 (m, 1 H), 5.87-5.96 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 7.37-7.46 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.85-7.97 (m, 1 H), 8.17-8.31 (m, 3 H).
実施例５６
４−（（３−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、３−ホルミルシクロペント−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（０．６０ｇ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルアミン（０．６３１ｇ）、トシルメチルイソシアニド（０．６６５ｇ）およびＤＢＵ（０．８５６ｍｌ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。エナンチオマーの混合物として収量０．１５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 9 H), 2.36-2.49 (m, 1 H), 2.49-2.61 (m, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.33-4.45 (m, 3 H), 4.45-4.56 (m, 2 H), 4.85 (br, 1H), 5.69-5.79 (m, 1 H), 6.18 (t, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H).
ｂ）３−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例５６（ａ）の化合物（０．１９ｇ）、およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４８４ｍｌ）から製造した。収量０．１９ｇ。生成物は次工程にそのまま用いた。
ｃ）４−（３−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５６（ｂ）の化合物（０．１９ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１１４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２３ｍｌ）から製造した。表題の粗生成物をエーテルで粉砕した。収量０．０８０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.48-2.56 (m, 1 H), 2.59-2.69 (m, 1 H), 3.03-3.14 (m, 1 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 4.23-4.33 (m, 1 H), 4.39-4.45 (m, 2 H), 4.49-4.58 (m, 2 H), 5.01 (d, 1 H), 5.76-5.85 (m, 1 H), 6.21 (t, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.54-7.62 (m, 2 H).
ｄ）４−（（３−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５６（ｃ）の化合物（０．０８０ｇ）、ヨードエタン（０．０１９ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０１６ｇ）から製造した。表題の粗化合物は、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。収量０．０３８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3 H), 2.66-2.77 (m, 1 H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 2.95-3.15 (m, 2 H), 3.47 (q, 2 H), 4.41-4.48 (m, 2 H), 4.54-4.60 (m, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 6.20 (t, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.96-7.01 (m, 2 H), 7.01-7.07 (m, 2 H), 7.55-7.62 (m, 2 H).
実施例５７
４−（エチル（３−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（３−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、４−（３−ホルミルシクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３５ｇ）、３−オキセタンメタンアミン、３−メチル−（０．１３３ｇ）、トシルメチルイソシアニド（０．２９３ｇ）およびＤＢＵ（０．３８０ｍｌ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。エナンチオマーの混合物として収量０．２５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.35 (s, 3 H), 2.48-2.56 (m, 1 H), 2.62-2.69 (m, 1 H), 3.03-3.16 (m, 1 H), 3.19-3.27 (m, 1 H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.27 (s, 2 H), 4.37 (d, 2 H), 4.49 (dd, 2 H), 4.74 (d, 1 H), 5.77-5.82 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
ｂ）４−（エチル（３−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５７（ａ）の化合物（０．１００ｇ）、ヨードエタン（０．０３０ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０２０ｇ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．０４５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 2.63-2.78 (m, 1 H), 2.82-2.90 (m, 1 H), 2.92-3.05 (m, 1 H), 3.06-3.15 (m, 1 H), 3.46 (q, 2 H), 4.28 (d, 2 H), 4.38 (d, 2 H), 4.55 (dd, 2 H), 4.63-4.72 (m, 1 H), 5.83-5.87 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.57 (dd, 1 H).
実施例５８
４−（エチル（３−（１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（３−（１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、４−（３−ホルミルシクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３５５ｇ）、２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エタンアミン（０．１８９ｇ）、トシルメチルイソシアニド（０．３００ｇ）およびＤＢＵ（０．３８０ｍｌ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．２１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.49-2.58 (m, 1 H), 2.62-2.72 (m, 4 H), 3.05-3.27 (m, 4 H), 4.23-4.35 (m, 1 H), 4.41 (t, 2 H), 4.89 (d, 1 H), 5.86-5.95 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
ｂ）４−（エチル（３−（１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例５８（ａ）の化合物（０．２１０ｇ）、ヨードエタン（０．０５７ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０３８ｇ）から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．０７８ｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.23 (t, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.69-2.79 (m, 1 H), 2.79-2.90 (m, 1 H), 2.98-3.23 (m, 4 H), 3.55 (q, 2 H), 4.50 (t, 2 H), 4.78-4.87 (m, 1H), 6.09-6.14 (m, 1 H), 6.88-6.94 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H).
実施例５９
４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）にＮ2雰囲気下で溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．６７ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．７６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＲＴになるまで一晩静置した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水および酢酸エチルを加えてクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（３：７）を用いて精製し、１．２０５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.12 (t, 3 H), 1.21-1.31 (m, 1 H), 1.46-1.66 (m, 1 H), 1.74-1.98 (m, 3 H), 2.25-2.39 (m, 1 H), 3.34-3.43 (m, 2 H), 4.88-5.02 (m, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 7.09-7.16 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H).
ｂ）４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例５９（ａ）の化合物（０．２５３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、中間体実施例１の化合物（０．０８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．８５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５．２３ｍｇ、５．７２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下、１，４−ジオキサン（３．５ｍｌ）および水（１．２５ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物をマイクロ波（１００℃、２時間）で加熱した。少量のＰｄ2（ｄｂａ）3およびトリシクロヘキシルホスフィンを加え、混合物をもう２時間加熱した（１００℃）。次いで、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、ろ過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、１０ｍｇの表題の生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーは、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ−ｃｏｌｏｎ（粒子サイズ５μｍ）を用いるキラル分取ＨＰＬＣで分離した（溶離液：ラインＡ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ジエチルエーテルおよびラインＢ：エタノール＋０．２％ジエチルエーテル、Ｂ＝１０％、２０ｍｌ／分、３５分、３００ｎｍ）。２２．２４ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：２０．６１分）および１９．２１ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２４．４８分）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 1.24 (t, 3 H), 1.38 (t, 3 H), 1.73-1.97 (m, 2 H), 1.97-2.09 (m, 2 H), 2.31-2.54 (m, 2 H), 3.42-3.64 (m, 2 H), 4.09 (q, 2 H), 4.75 (dd, 1 H), 5.79 (br. s., 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.59-7.72 (m, 2 H).
実施例６０
４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例５９（ａ）の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（０．０２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．７６１ｍｇ、２．７１μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．０４ｍｇ、１．１３μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．０４１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下、１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。混合物をマイクロ波（１００℃、１時間）で加熱した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、混合物をシリカの短い栓を通してろ過した。生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．０２７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20-1.30 (m, 3 H), 1.68-1.94 (m, 2 H), 1.99-2.20 (m, 2 H), 2.42-2.65 (m, 2 H), 3.31-3.55 (m, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 6.16 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.19-7.31 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.52-8.61 (m, 2 H).
実施例６１
シス−４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例６０の化合物（０．１４ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（Ｐｄ／Ｃ、２０バール、２０℃、１ｍｌ／分）で水素化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ）。収量１０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15-1.30 (m, 3 H), 1.36-1.52 (m, 1 H), 1.53-1.73 (m, 3 H), 1.89-2.16 (m, 4 H), 2.74 (tt, 1 H), 3.42 (q, 2 H), 3.77-3.93 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.15 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.48-8.58 (m, 2 H).
実施例６２
４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例５９（ａ）の化合物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．５２ｍｇ、５．４３μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．１４ｍｇ、４．５２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）にＮ2雰囲気下で溶解した。混合物をマイクロ波（１００℃、１ｈ）で加熱した。酢酸エチルを加え、混合物をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。収量０．０２０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19-1.29 (m, 3 H), 1.68-1.92 (m, 2 H), 1.99-2.10 (m, 2 H), 3.34-3.56 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.55-4.66 (m, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
実施例６３
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１８９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミンのＨＣｌ−塩（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに充填し、マイクロ波で９０℃で２時間加熱した。混合物を多量の水に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量８１ｍｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.65-1.80 (m, 1 H), 1.83-2.08 (m, 3 H), 2.50-2.67 (m, 2 H), 4.37 (br. s., 1 H), 5.92-6.01 (m, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.99-7.08 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H).
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の実施例６３（ａ）の化合物（１６０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、油中６０％水素化ナトリウム（３０．８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（７７μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を、溶媒として２．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量１６９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.25 (t, 3 H), 1.72-1.88 (m, 1 H), 1.88-2.16 (m, 3 H), 2.52-2.77 (m, 2 H), 3.41-3.62 (m, 2 H), 4.79-4.84 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.36-7.49 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H).
実施例６４
４−（エチル（３−（１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（４−（４−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルピバル酸エステル（０．０５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を０．５５ｍｌ（５．４３ｍｍｏｌ）の１−ブロモブタン−２−オンと混合した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。メタノール（１ｍｌ）中のアンモニア（７Ｍ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ヘプタンを加えた。生成物を、シリカの短い栓を通して最初にヘプタン、次にＥｔＯＡｃおよびメタノールでろ過により回収した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量２．１ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.11 (t, 3 H), 1.16-1.28 (m, 3 H), 2.43 (q, 2 H), 2.57-2.70 (m, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.43 (q, 2 H), 4.55-4.73 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.58 (d, 1 H).
実施例６５
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（５５ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）に０℃で溶解した。乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１８６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．０６９ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、ＲＴで２時間撹拌した。氷水（２０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ−アセトンを溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。トランス−ジアステレオマー（４２ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63-1.82 (m, 2 H), 1.82-2.02 (m, 4 H), 2.12-2.28 (m, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.87-2.98 (m, 3 H), 4.51 (ddd, 1 H), 4.79 (br. s., 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.24-7.35 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H).シス−ジアステレオマー（５１ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53-1.73 (m, 2 H), 1.77-1.96 (m, 2 H), 2.07-2.36 (m, 4 H), 2.95 (s, 3 H), 3.83-3.97 (m, 1 H), 4.36-4.48 (m, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H).トランス−エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、２０μｍ、溶離液：ｎ−ヘプタン／エタノール＝７０：３０（ｖ：ｖ）、Ｑ＝２ｍｌ／分）を用いて分離し、１６．７ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：４．９分）および１６．２１ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：８．４９分）を得た。シス−エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、２０μｍ、溶離液：ｎ−ヘプタン／イソプロパノール＝９０：１０（ｖ：ｖ）、Ｑ＝２ｍｌ／分）を用いて分離し、１３ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１２．８８分）および１６．５ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１８．９９分）を得た。
実施例６６
４−（エチル（３−メチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−メチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン
ヨウ化銅（３．３ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下、０℃で乾燥ジエチルエーテル（４０ｍｌ）に溶解した。メチルリチウム（３Ｍ、９．８１ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、−７８℃に冷却した。２０ｍｌの乾燥エーテル中の３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エノン（０．５１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、混合物をＲＴに達するまで一晩静置した。反応をＮＨ4Ｃｌの添加によりクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで抽出し、水層を５Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とした。酢酸エチルによる抽出、乾燥および蒸発により、表題の化合物を０．４７ｇ得た。［Ｍ＋１］＝１８９。
ｂ）３−メチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサノンオキシム
実施例６６（ａ）の化合物（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍｌ）の混合物を、ＲＴで２日間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、粗生成物（０．６ｇ）をさらに精製することなく次工程に使用した。［Ｍ＋１］＝２０４。
ｃ）３−メチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサンアミン
実施例６６（ｂ）の化合物（０．５ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（ＲａＮｉ、６０バール、８０℃、１ｍｌ／分）で水素化した。溶媒を蒸発させ、０．４７５ｍｇの表題の生成物を得、さらに精製することなく次工程に使用した。［Ｍ＋１］＝１９０。
ｄ）４−（（３−メチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３４８ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）、実施例６６（ｃ）の化合物（３５０ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７ｍｌ）を混合し、１００℃まで加熱した。反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２２ｇ。［Ｍ＋１］＝３６０。
ｅ）４−（エチル（３−メチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
６０％水素化ナトリウム（０．０６１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をペンタンで洗浄した。乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の実施例６６（ｄ）の化合物（２２０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードエタン（０．０９８ｍｌ、１．２２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ＲＴに達するまで一晩静置した。ヨードエタン（１当量）およびＮａＨ（１当量）を加え、混合物を２時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量５２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20-1.24 (m, 6 H), 1.43-1.46 (m, 2 H), 1.63-1.69 (m, 1 H), 1.75-1.87 (m, 2 H), 1.87-2.04 (m, 1 H), 2.30-2.45 (dd, 2 H), 3.39-3.43 (m, 3 H), 6.57-6.63 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 7.29 (dd, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 8.63 (d, 2 H).
実施例６７
４−（（６，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（（６，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
この化合物は、実施例５９（ａ）におけるように、４−（（２，２−ジメチル−５−オキソシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を出発物質として製造した。収量２１２ｍｇ。［Ｍ＋１］＝４７１。５−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステルを副生成物として２０ｍｇ未満得た。
ｂ）４−（（６，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（（６，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例６７（ａ）の化合物（０．０９１ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（０．０３６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．７ｍｇ、０．００９６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８．８６ｍｇ、９．６７μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．０７０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．２ｍｌ）および水（０．６ｌ）にＮ2雰囲気下溶解した。混合物をマイクロ波（１００℃、１時間）で加熱した。酢酸エチルを加え、混合物をろ過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１５．９ｍｇの４−（（６，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1H NMR (400 MHz,CDCl3): 0.97 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H), 1.31 (t, 1 H), 1.63-1.81 (m, 2 H), 2.37-2.66 (m, 2 H), 3.33-3.63 (m, 2 H), 4.47 (br. s., 1 H), 5.93-6.07 (m, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.71 (dt, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.70 (br. s., 1 H)）および５ｍｇの４−（（６，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.02 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.16-1.35 (m, 3 H), 2.04-2.27 (m, 1 H), 2.28-2.43 (m, 1 H), 2.58-2.72 (m, 1 H), 2.74-2.92 (m, 1 H), 3.46-3.71 (m, 2 H), 4.22 (dd, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 6.89-7.02 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.52-7.60 (m, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (s, 1 H)）を得た。
実施例６８
４−（エチル（３−（４−メチルピリジン−３−イル）シクロペント−２−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロペント−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
この化合物は、実施例５９（ａ）におけるように、出発物質として４−（エチル（３−オキソシクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．９０ｇ。［Ｍ＋１］＝４２９。
ｂ）４−（エチル（３−（４−メチルピリジン−３−イル）シクロペント−２−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例６７（ｂ）に記載したスズキ反応条件を用い、実施例６８（ａ）の化合物（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（４−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（０．０４８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィー後の収量５０ｍｇ。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０×２５０ｍｍ、溶離液：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ／イソプロパノール＋０．２％ＤＥＡ＝９５：５（ｖ：ｖ）、Ｑ＝２ｍｌ／分）を用いて分離し、１２ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：６．９３分）および１２．６ｍｇのエナンチオマー２（８．６１分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15-1.34 (m, 3 H), 1.75-1.93 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.62 (dtd, 1 H), 2.76-2.96 (m, 2 H), 3.35-3.60 (m, 2 H), 5.17 (ddd, 1 H), 5.85-5.93 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H).
実施例６９
４−（（３−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ボロン酸
この化合物は、中間体実施例１に記載された方法にしたがい、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて製造した。収量０．３９４ｇ。［Ｍ＋１］＝１６１。
ｂ）４−（（３−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例６７（ｂ）のスズキ反応条件を用いて実施例５９（ａ）の化合物（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および実施例６９（ａ）の化合物（０．１６３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィー後の収量５０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19-1.34 (m, 3 H), 1.68-1.93 (m, 2 H), 1.95-2.11 (m, 2 H), 2.29-2.52 (m, 2 H), 3.34-3.54 (m, 2 H), 3.55-3.62 (m, 3 H), 4.59 (br. s., 1 H), 5.72 (s, 1 H), 6.83-6.94 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 7.54-7.59 (m, 1 H).
実施例７０
４−（（３−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロヘクス−１−エニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
この化合物は、実施例５９（ａ）におけるように、４−（メチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として製造した。収量１．７４ｇ。［Ｍ＋１］＝４２９。
ｂ）４−（（３−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例６７（ｂ）のスズキ反応条件を用い、実施例７０（ａ）の化合物（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および実施例６９（ａ）の化合物（０．１５８ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィー後の収量５８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62-1.76 (m, 1 H), 1.76-1.94 (m, 1 H), 1.96-2.10 (m, 2 H), 2.28-2.47 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 4.69 (dd, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 6.83-6.93 (m, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 7.54-7.61 (m, 1 H).
実施例７１
４−（メチル（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例７０の化合物（０．５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌの乾燥メタノールに溶解した。混合物をＨ−Ｃｕｂｅで１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて水素化した。流速０．５ｍｌ／分。収量４２ｍｇ。エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ｃ６−フェニル ３０×１００ｍｍ Ｐ３６、溶離液：０．２％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ4ＯＨ（５０〜９５％Ｂ）Ｑ＝３０ｍｌ／分）を用いて分離し、５．７ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：６．５８分）および４．８ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１０．６８分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61-1.76 (m, 1 H), 1.78-1.93 (m, 1 H), 1.96-2.07 (m, 2 H), 2.37-2.50 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 4.61-4.75 (m, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.00-7.07 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.56-7.66 (m, 1 H).
実施例７２
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサノンオキシム
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサノン（０．６９５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．２９４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。翌朝、生成物をろ別し、真空乾燥した。表題の化合物をそのまま次工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］+＝１８０。
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン
実施例７２（ａ）の化合物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器（ラネーＮｉ、制御モード、６０バール、８０℃、１ｍｌ／分）でほとんどのオキシムが対応するアミンに還元されるまで水素化した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗アミン（ジアステレオマーの混合物）をそのまま次工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］+＝１６６。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例７２（ｂ）の化合物（０．３０１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７ｍｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２６５、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１ｍｌ、０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃まで６時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．１１７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３３５。
ｄ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例７２（ｃ）の化合物（０．１０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。ＮａＨ（０．０１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後ヨードエタン（０．０３８μｌ、０．０７３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩反応させた。翌朝、さらにＮａＨ（０．０１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０３８μｌ、０．０７３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣで分離した。シス−ジアステレオマーの収量０．０３２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.52-1.75 (3 H, m) ,1.83-1.99 (2 H, m), 2.06-2.14 (1 H, m), 2.19-2.32 (2 H, m), 3.42 (2 H, q), 3.86 (1 H, tt), 4.15 (1 H, tt), 6.82 (1 H, dd), 6.96 (1 H, d), 6.99 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.55-7.61 (2 H, m). [M+H]+ = 363.ラセミのシス−ジアステレオマー６０ｍｇの試料のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１５％、２０ｍｌ／分）により分離し、第一溶出エナンチオマー（エナンチオマー１）（収量０．０２５ｇ、ｒｔ：１４分）および第二溶出エナンチオマー（エナンチオマー２）（収量０．０２４ｇ、ｒｔ：１７分）を得た。トランス−ジアステレオマーの収量０．０１２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3 H, t), 1.66-1.89 (3 H, m), 1.89-1.99 (2 H, m), 2.05 (1 H, m), 2.28-2.36 (1 H, m), 2.38-2.46 (1 H, m), 3.35-3.49 (2 H, m), 3.73-3.82 (1 H, m), 4.57 (1 H, m), 6.63 (1 H, dd), 6.85 (1 H, d), 7.08 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 7.52 (1 H, d), 7.68 (1 H, s). [M+H]+ = 363.ラセミのトランス−ジアステレオマー０．１０３ｇの試料のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ２０ｍｍ×２５０ｍｍ５μｍ、溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ２０％、２０ｍｌ／分）により分離し、第一溶出エナンチオマー（エナンチオマー１）、ｒｔ：１３分および第二溶出エナンチオマー（エナンチオマー２）（ｒｔ：１４分）を得た。
実施例７３
４−（エチル（−３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１，３−シクロヘキサンジアミン（シス：トランス異性体の４：１混合物）（０．３６ｍｌ、０．３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１８９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍｌ、０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を１００℃で４時間加熱し、その後反応を水を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝２８４。
ｂ）４−（（３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例７３（ａ）の化合物をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、プロピオンアルデヒド（０．０８２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。トシルメチルイソシアニド（０．１８４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加える前に、溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（１３４ｍｇ、不純物）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３６３。
ｃ）４−（エチル（−３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７３（ｂ）の化合物（１３４ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、ＮａＨ（１７．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０４１ｍｌ、０．０８１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から製造した。表題の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０．００８１ｍｇ（シス−異性体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.30 (3 H, t), 1.54-1.64 (2 H, m), 1.65-1.73 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.94-2.02 (1 H, m), 2.07-2.26 (3 H, m), 2.53-2.61 (2 H, m), 3.42 (2 H, q), 3.77-3.87 (1 H, m), 3.95 (1 H, tt), 6.76-6.84 (2 H, m), 6.95 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.60 (1 H, d). [M+H]+ = 391.
実施例７４
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エノン
Ｎ2でフラッシュしたフラスコに、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｏｌ）を入れ、０℃まで冷却した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化オキサリル（２ｍｌ、２．９６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、溶液をＲＴで一晩反応させた。反応を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。表題の化合物をそのまま次工程に使用した。収量：２．６９ｇ。［Ｍ］+＝１５８。
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エノン
実施例７４（ａ）の化合物（２．６９ｇ、１７ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍｌ）、イミダゾール（２．３１ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（０．３４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍｌ、８．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１６０℃に加熱した。１時間以内に反応が完了した。混合物を水およびＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。表題の化合物をそのまま次工程に使用した。収量：２．７７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９１。
ｃ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エノール
フラスコに、実施例７４（ｂ）の化合物（０．７６ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を入れ、０℃に冷却した。ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（１．６４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。ＮａＢＨ4（０．１８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで水および飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。表題の化合物をそのまま次工程に使用した。収量０．６８ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９３。
ｄ）１−（３−アジド−５，５−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ2でフラッシュしたフラスコに、実施例７４（ｃ）の化合物（０．６２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＤＰＰＡ（１．０４ｍｌ、１．３３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を入れた。それを０℃まで冷却し、ＤＢＵ（０．８３ｍｌ、０．８４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、一晩静置した。反応を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌで処理し、層を分離した。酸性の水層を、２Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．３１３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3 H, s), 1.16 (3 H, s), 1.53 (1 H, dd), 1.89 (1 H, dd), 2.16-2.25 (1 H, m), 2.36-2.45 (1 H, m), 4.16 (1 H, m), 5.77-5.81 (1 H, m), 7.10-7.12 (1 H, m), 7.13-7.15 (1 H, m), 7.72 (1 H, s). [M+H]+ = 218.
ｅ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン
フラスコに、ポリマー支持ＰＰｈ3（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．９５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および実施例７４（ｄ）の化合物（０．３１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を４時間還流した。樹脂をろ別し、残渣を蒸発乾固した。表題の粗化合物（０．１９４ｇ）をそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９２。
ｆ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例７４（ｅ）の化合物、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１８９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ、０．３３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２２９ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３６１。
ｇ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｎ2でフラッシュしたフラスコに、実施例７４（ｆ）の化合物（２２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を入れ、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．０４１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ヨードエタン（０．０６６ｍｌ、０．１２９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物を１０分間反応させた。氷浴を取り除き、混合物をＲＴに温めた。反応は、１時間以内に完了した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、０．１４６ｇの表題の化合物を得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ３％、２０ｍｌ／分）により分離し、エナンチオマー１（収量０．０５７ｇ、ｒｔ：４８分）およびエナンチオマー２（収量０．０５２７ｇ、ｒｔ：５４分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.25 (3 H, t), 1.52-1.61 (1 H, m), 1.71-1.80 (1 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.51 (1 H, m), 3.40 (2 H, m), 4.62-4.71 (1 H, m), 5.71-5.76 (1 H, m), 6.85 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.09-7.14 (2 H, m), 7.59 (1 H, d), 7.72 (1 H, s). [M+H]+ =389.
実施例７５
２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル
３−ブロモピリジン（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．０ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した２−クロロ−４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル（２７７ｍｇ、１．０ｍｍｌ）を加える前に、混合物を３０分間反応させた。混合物をＲＴに温め、一晩静置した。翌日、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、最後に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１６４ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。［Ｍ＋Ｈ］+＝３５６。
ｂ）２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
実施例７５（ａ）の化合物（１６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を濃Ｈ2ＳＯ4（２．５ｍｌ）に０℃で溶解した。混合物を０℃で３０分間反応させ、溶液をＲＴに温めた。反応は、１．５時間で完了した。混合物を氷冷水に注いだ。水層を塩基性（ｐＨ＞１０）にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量９９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3 H, t), 1.82-1.94 (1 H, m), 1.95-2.03 (1 H, m), 2.43-2.62 (4 H, m), 3.42 (2 H, m), 4.03-4.13 (1 H, m), 6.16-6.21 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.77 (1 H, d), 7.22-7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d), 7.60-7.65 (1 H, m), 8.49 (1 H, dd), 8.64 (1 H, d). [M+H]+ = 338.
実施例７６
２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル
実施例７５の化合物（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１：３、４ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、完全Ｈ2、５０℃、１ｍｌ／分）で水素化した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物シス−ジアステレオマー（７．３ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3 H, t), 1.42-1.72 (4 H, m), 1.90-2.11 (4 H, m), 2.76 (1 H, tt), 3.37 (2 H, q), 3.80 (1 H, tt), 6.59 (1 H, dd), 6.71 (1 H, d), 7.22-7.28 (1 H, m), 7.41 (1 H, d), 7.54 (1 H, dt), 8.48 (1 H, dd), 8.52 (1 H, d). [M+H]+ = 340）および表題の化合物のトランス−ジアステレオマー（９．３ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3 H, t), 1.62-1.83 (3 H, m), 1.83-1.91 (2 H, m), 2.02 (1 H, ddd), 2.18-2.26 (1 H, m), 2.28-2.36 (1 H, m), 3.32-3.44 (3 H, m), 3.54-3.64 (1 H, m), 6.36 (1 H, dd), 6.46 (1 H, d), 7.33 (1 H, d), 7.38 (1 H, dd), 7.70-7.77 (1 H, m), 8.54 (1 H, d), 8.68 (1 H, d). [M+H]+ = 340）を得た。
実施例７７
４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンアミン
３−アミノシクロヘキサノール（４０．０ｇ、０．３４８ｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍｌ）の攪拌溶液に、イミダゾール（７１．０ｇ、１．０４２ｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７８．０ｇ、０．５２０ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物を得た。収量７８．１ｇ（粗）；［Ｍ＋Ｈ］+＝２３０。
ｂ）（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例７７（ａ）の化合物（７８．１ｇ、０．３４１ｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（９４．０ｍｌ、０．６８１ｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ（７４．１ｍｌ、０．３４１ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌した。それを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量２６．０ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３３０。
ｃ）（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）（エチル）カルバミン酸tert−ブチル
ＮａＨ（１８．９ｇ、０．４７４ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例７７（ｂ）の化合物（２６．０ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＥｔＢｒ（１４．７ｍｌ、２１．５ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで１６時間温め、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１９．５ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３５８。
ｄ）エチル（３−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例７７（ｃ）の化合物（７．１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで１２０時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ床を通してろ過により精製した。収量４．６６ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２４４。
ｅ）エチル（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例７７（ｄ）の化合物（４．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１５．４６ｍｌ、１１．２３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで二酸化硫黄−ピリジン複合体（７．３６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴でさらに１０分間撹拌し、それをＲＴに温めた。反応は１時間以内に完了した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗ケトン（４．３１ｇ）をそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝２４２。
ｆ）エチル（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル
表題の化合物は、４−ブロモピリジン塩酸塩（１．０１１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７．０ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）および実施例７７（ｅ）の化合物（０．９６５ｇ、４ｍｍｏｌ）から実施例７５（ａ）に記載されているように製造した。収量：０．２６９ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３２１。
ｇ）Ｎ−エチル−３−（ピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エナミン
表題の化合物は、実施例７７（ｆ）の化合物（０．２５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および濃硫酸（４ｍｌ）から実施例７５（ｂ）に記載されているように製造した。収量：０．１０１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.17 (3 H, t), 1.49 (1 H, m), 1.93-2.02 (1 H, m), 2.18-2.34 (2 H, m), 2.34-2.44 (1 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.78 (2 H, m), 2.90-2.99 (1 H, m), 6.34 (1 H, m), 7.23-7.27 (2 H, m), 8.48-8.53 (2 H, m).
ｈ）４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例７７（ｇ）の化合物（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解した。４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、ついで炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で９時間保持した。溶液を水およびＤＣＭとの間に分配し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製した。収量２．５ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (3 H, t), 1.85-1.97 (1 H, m), 1.99-2.07 (1 H, m), 2.40-2.69 (4 H, m), 3.38-3.55 (2 H, m), 4.14 (1 H, m), 6.43-6.48 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.01 (1 H, d), 7.31-7.35 (2 H, m), 7.59 (1 H, d), 8.54-8.59 (2 H, m). [M+H]+ = 372.
実施例７８
２−クロロ−４−（エチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリルおよび２−クロロ−４−（エチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）５−（（tert−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）シクロヘクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステルおよび３−（（tert−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）シクロヘクス−１−エン−１−イルトリフルオロメチルスルホン酸エステル
エチル（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間反応させ、その後ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解したＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃にさらに２時間保ち、その後ＲＴに温めた。完了した反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を二重結合位置異性体の混合物として得た（３６８ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３７４。
ｂ）エチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルおよびエチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例７８（ａ）の生成物（３６０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（１９２ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および水（２ｍｌ）に溶解したリン酸カリウム（３０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃まで３時間加熱し、その後ＲＴに冷却した。水層を２Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を二重結合位置異性体の３：２の混合物として得た（１６６ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３３３。
ｃ）Ｎ−エチル−３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エナミンおよびＮ−エチル−３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エナミン
実施例７８（ｂ）の生成物（１６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、９２１ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃でもう１０分間反応させ、その後ＲＴに温めた。反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して表題の化合物を二重結合位置異性体の３：２混合物として得た（１１９ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２３３。
ｄ）２−クロロ−４−（エチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
実施例７８（ｃ）の生成物（１３６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液に２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、２２３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃に加熱し、一晩反応させた。混合物を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−クロロ−４−（エチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル（５．６ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3 H, t), 1.86-2.03 (2 H, m), 2.38-2.52 (3 H, m), 2.52-2.63 (1 H, m), 3.31-3.48 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.99-4.10 (1 H, m), 5.78-5.84 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.76-6.82 (2 H, m), 7.42 (1 H, d), 8.23-8.30 (1 H, m), 8.37-8.46 (1 H, m), [M+H]+ = 368）および２−クロロ−４−（エチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル（７．６ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18-1.27 (3 H, m), 2.00 (2 H, br. s.), 1.67-1.90 (2 H, m), 2.33-2.54 (2 H, m), 3.32-3.55 (2 H, m), 3.89 (3 H, br. s.), 4.48-4.58 (1 H, m), 5.67-5.74 (1 H, m), 6.65 (1 H, d), 6.81-6.86 (1 H, m), 6.76-6.81 (1 H, m), 7.41 (1 H, d), 8.27 (1 H, br. s.) ,8.42 (1 H, br. s.). [M+H]+ = 368.）を得た。２−クロロ−４−（エチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリルのエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１０％、２０ｍｌ／分）により分離し、エナンチオマー１（収量０．０３２ｇ、ｒｔ：２８分）およびエナンチオマー２（収量０．０３３ｇ、ｒｔ：３１）を得た。
実施例７９
２−クロロ−４−（エチル（３−（４−メチルピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７５（ａ）に記載されたように、３−ブロモ−４−メチルピリジン（１．３４２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．５ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル（１．６６１ｇ、６ｍｍｏｌ）から製造した。収量：０．７２２ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３７０。
ｂ）２−クロロ−４−（エチル（３−（４−メチルピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７５（ｂ）に記載されたように、実施例７９（ａ）の化合物（０．８４０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（９．０ｍｌ）から製造した。収量０．７９９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3 H, t), 1.84-2.06 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.34-2.52 (4 H, m), 3.31-3.47 (2 H, m), 4.02-4.12 (1 H, m), 5.65-5.71 (1 H, m), 6.62 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.09 (1 H, d), 7.43 (1 H, d), 8.30 (1 H, s), 8.36 (1 H, d). [M+H]+ = 352.
実施例８０
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７７（ｂ）に記載されたように、４−（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５６９ｇ、２ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．６３７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ、１．４５２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）から製造した。収量０．５６０ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２８３。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（０．９１６ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した実施例８０（ａ）の化合物（０．２８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後ＲＴに温めた。７０時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。［Ｍ＋Ｈ］+＝５９３。上述の反応由来の純粋でないアルコール中間体を濃Ｈ2ＳＯ4（３．０ｍｌ）に０℃で溶解した。０℃での撹拌を３０分間続け、混合物をＲＴに温めた。反応は４時間以内に完了し、その後、反応をクエンチし、上述のように処理した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．１２６ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.69-1.80 (1 H, m), 1.95-2.04 (1 H, m), 2.27-2.41 (3 H, m), 2.79-2.89 (1 H, m), 3.82-3.93 (1 H, m), 4.76 (1 H, d), 6.31-6.40 (1 H, m), 6.71 (1 H, dd) ,6.87 (1 H, d), 6.95 (1 H, s), 7.53 (1 H, d), 7.60 (1 H, d), 10.03 (br. s., 1 H). [M+H]+ = 333.
実施例８１
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７６に記載されたように、実施例８０の化合物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量２２．１ｍｇ（ジアステレオマーの５：２混合物）。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.23-1.48 (2 H, m), 1.54-1.68 (1 H, m), 1.68-1.85 (1 H, m), 1.87-2.02 (1 H, m), 2.02-2.15 (2 H, m), 2.35 (1 H, m), 2.88 (1 H, tt), 3.54 (1 H, tt), 6.84 (1 H, m), 6.97 (1 H, d), 7.01-7.11 (2 H, m), 7.58 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 8.41 (1 H, br. s.). [M+H]+ = 335.
実施例８２
２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリルおよび２−クロロ−４−（エチル（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７５（ａ）に記載されたように、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（０．５３０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．９ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル（０．６００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．５０１ｇ（５−メトキシピリジン−３−イルおよび３−メトキシピリジン−４−イル異性体の混合物）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６。
ｂ）２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリルおよび２−クロロ−４−（エチル（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７５（ｂ）に記載されたように、実施例８２（ａ）の化合物（０．５００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および濃硫酸（４ｍｌ）から製造した。異性体を分取ＨＰＬＣにより分離し、２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．０９３ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3 H, t), 1.89 (1 H, m), 1.95-2.03 (1 H, m), 2.43-2.52 (2 H, m), 2.53-2.60 (2 H, m), 3.35-3.48 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.07 (1 H, m), 6.16-6.21 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.12 (1 H, dd), 7.40-7.44 (1 H, m), 8.20 (1 H, d), 8.26 (1 H, d), [M+H]+ = 368）および２−クロロ−４−（エチル（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．０２６ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3 H, t), 1.85-2.02 (2 H, m), 2.42-2.62 (4 H, m), 3.31-3.49 (2 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.98-4.09 (1 H, m), 5.90-5.97 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.78 (1 H, d), 7.07 (1 H, d), 7.42 (1 H, d), 8.21-8.31 (2 H, m), [M+H]+ = 368）を得た。
実施例８３
２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７６に記載されたように、実施例８２の２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）から製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、シス−ジアステレオマー（９．７ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (3 H, t), 1.38-1.50 (1 H, m), 1.53-1.70 (3 H, m), 1.89-2.10 (4 H, m), 2.75 (1 H, tt), 3.37 (2 H, q), 3.74-3.83 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 6.59 (1 H, dd), 6.71 (1 H, d), 7.02-7.05 (1 H, m), 7.41 (1 H, d), 8.13 (1 H, d,) 8.17 (1 H, d), [M+H]+ = 370）およびトランス−ジアステレオマー(5.1mg)（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3 H, t), 1.62-1.88 (5 H, m), 1.96-2.04 (1 H, m), 2.16-2.24 (1 H, m), 2.25-2.32 (1 H, m), 3.32-3.43 (3 H, m), 3.58-3.71 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 6.38 (1 H, dd), 6.47 (1 H, d), 7.17-7.19 (1 H, m), 7.33 (1 H, d), 8.23 (1 H, d), 8.28 (1 H, d), [M+H]+ = 370）を得た。
実施例８４
４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（エチル（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）エチル（３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルおよびエチル（３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル
表題の化合物は、実施例７５（ａ）に記載されたように、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（０．９７８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）およびエチル（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル（０．９６５ｇ、４ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．７２０ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１。
ｂ）Ｎ−エチル−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エナミンおよびＮ−エチル−３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エナミン
表題の化合物は、実施例７５（ｂ）に記載されたように、実施例８４（ａ）の生成物（０．６００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ）から製造した。収量０．３７３ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３３３。
ｃ）４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（エチル（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７７（ｅ）に記載されたように、実施例８４（ｂ）の生成物（０．２０９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１４２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４８９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から製造した。異性体を分取ＨＰＬＣにより分離し、４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３１．７ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (3 H, t), 1.85-2.04 (2 H, m), 2.40-2.61 (4 H, m), 3.41-3.53 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.14 (1 H, m), 6.19-6.23 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.01 (1 H, d), 7.13-7.17 (1 H, m), 7.58 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 8.26 (1 H, d), [M+H]+ = 402）および４−（エチル（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０．８ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3 H, t), 1.88-2.04 (2 H, m), 2.44-2.64 (4 H, m), 3.37-3.54 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.05-4.15 (1 H, m), 5.91-5.97 (1 H, m), 6.85 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.06 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 8.21 (1 H, d), 8.25 (1 H, s), [M+H]+ = 402）を得た。
実施例８５
４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７６におけるように、４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）および酢酸（０．１５ｍｌ）から製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、シス−ジアステレオマー（１１．３ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3 H, t), 1.40-1.53 (1 H, m), 1.56-1.65 (2 H, m), 1.67-1.71 (1 H, m), 1.90-2.12 (4 H, m), 2.77 (1 H, tt), 3.43 (2 H, q), 3.86 (1 H, tt), 6.81 (1 H, dd), 6.96 (1 H, d), 7.24 (1 H, dd), 7.53 (1 H, dt), 7.57 (1 H, d), 8.48 (1 H, dd), 8.52 (1 H, d), [M+H]+ = 374）およびトランス−ジアステレオマー（８．７ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.67-1.92 (5 H, m), 2.04 (1 H, m), 2.18-2.25 (1 H, m), 2.29-2.36 (1 H, m), 3.37-3.48 (3 H, m), 3.64-3.73 (1 H, m), 6.56 (1 H, dd), 6.74 (1 H, d), 7.32 (1 H, dd), 7.48 (1 H, d), 7.66-7.71 (1 H, m), 8.53 (1 H, d), 8.66 (1 H, s), [M+H]+ = 374）を得た。
実施例８６
４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンタノンオキシム
表題の化合物は、実施例７２（ａ）に記載されたように、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンタノン（１．７９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）から製造した。粗オキシムをシリカ床を通してろ過することにより精製した。収量１．４０ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１６６。
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンタンアミン
フラスコに実施例８６（ａ）の化合物（１．４０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）を入れた。フラスコを氷浴上に置き、ＬｉＡｌＨ4（０．５１６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を分けて加えた。氷浴を取り除き、混合物を６０℃に４時間加熱した。反応混合物を水／２Ｍ ＮａＯＨ／水でクエンチし、ろ過した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた水層を濃縮した。残渣をＭｅＯＨで処理した。アルコール層を濃縮し、表題の化合物（ジアステレオマーの混合物０．３３ｇ）を得、それをそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝１５２。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｃ）に記載されたように、実施例８６（ｂ）の化合物（０．３３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、１．１１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．１７１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３２１。
ｄ）４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、実施例８６（ｃ）の化合物（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０５５ｍｌ、０．１０８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から製造した。４つ全てのエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１０％、２０ｍｌ／分）により分離し、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（収量８．４ｍｇ、ｒｔ：２８分）およびエナンチオマー２（収量４．９ｍｇ、ｒｔ：５１分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3 H, t), 1.89-2.05 (2 H, m), 2.07-2.16 (1 H, m), 2.16-2.27 (1 H, m), 2.34-2.45 (1 H, m), 2.64 (1 H, m), 3.42 (2 H, q), 4.26-4.38 (1 H, m), 4.51-4.62 (1 H, m), 6.85 (1 H, dd), 7.00 (2 H, d), 7.11 (1 H, s), 7.60 (2 H, d), [M+H]+ = 349）と、トランス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（収量６．６ｍｇ、ｒｔ：３１分）およびエナンチオマー２（収量８．０ｍｇ、ｒｔ：３３分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3 H, t), 1.80-1.93 (1 H, m), 1.98-2.10 (1 H, m), 2.19-2.36 (3 H, m), 2.44-2.54 (1 H, m), 3.43 (2 H, q), 4.48 (1 H, m), 4.71 (1 H, m), 6.82 (1 H, dd), 6.96-7.01 (2 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.56-7.61 (2 H, m), [M+H]+ = 349）を得た。
実施例８７
４−（エチル（２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）２−（ピリジン−３−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンオキシム
表題の化合物は、実施例７２（ａ）に記載されたように、国際公開第２００９／１２４８８２号にしたがって製造した２−（ピリジン−３−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．６４２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．２５７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍｌ）から製造した。粗オキシムをそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９３。
ｂ）２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
表題の化合物は、実施例８６（ｂ）に記載されたように、実施例８７（ａ）の化合物、ＬｉＡｌＨ4（０．１１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から製造した。粗アミン（０．１６１ｇ）をそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋２Ｈ］+＝１８０。
ｃ）４−（（２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｃ）におけるように、実施例８７（ｂ）の化合物（０．１５７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１５１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ、０．３３４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．０５８ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３４８。
ｄ）４−（エチル（２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、実施例８７（ｃ）の化合物（０．０５６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．００９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０２０ｍｌ、０．０３９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から製造した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣにより分離し、シス−ジアステレオマー（５．７ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.75-1.90 (2 H, m), 1.91-2.03 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 3.42 (2 H, q), 3.76 (1 H, td), 4.13 (1 H, tt), 4.32 (1 H, ddd), 4.55 (1 H, dd), 6.87 (1 H, dd), 7.01 (1 H, d,) 7.30 (1 H, dd), 7.61 (1 H, d), 7.70 (1 H, m), 8.56 (1 H, d), 8.59-8.65 (1 H, m), [M+H]+ = 376）およびトランス−ジアステレオマー（２．８ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3 H, t), 1.76 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 2.25-2.35 (1 H, m), 2.35-2.43 (1 H, m), 3.43-3.54 (2 H, m), 3.71 (1 H, td), 3.88-3.99 (2 H, m), 5.29 (1 H, d), 6.76 (1 H, dd), 6.93 (1 H, d), 7.39 (1 H, dd), 7.58 (1 H, d), 7.75 (1 H, m), 8.62 (1 H, d), 8.72-8.76 (1 H, m). [M+H]+ = 376）を得た。
実施例８８
４−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロペンタノン
この化合物は、Srivastava, et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2109-2114のプロセスを用いて、シクロペンテノン（０．８３４ｍｌ、０．８２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンズイミダゾール（３．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｂｉ（ＮＯ3）3・５Ｈ2Ｏ（０．９７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）から製造した。収量１．８７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２０１。
ｂ）３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロペンタノンオキシム
表題の化合物は、実施例７２（ａ）に記載されたように、実施例８８（ａ）の化合物（１．８７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（６ｍｌ）から製造した。粗オキシムをそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝２１６。
ｃ）３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロペンタンアミン
表題の化合物は、実施例８６（ｂ）に記載されたように、実施例８８（ｂ）の化合物（０．３０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ4（０．１５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から製造した。粗アミン（ジアステレオマーの混合物０．２５７ｇ）をそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝２０２。
ｄ）４−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｃ）におけるように、実施例８８（ｃ）の化合物（０．３５９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２８１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｌ、０．５７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．１４１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３７１。
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、４−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０４５ｍｌ、０．０８８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から製造した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣにより分離し、ジアステレオマー１（１７．４ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (3 H, t), 1.91-2.04 (1 H, m), 2.24-2.52 (4 H, m), 2.52-2.63 (1 H, m), 3.48 (2 H, q), 4.56 (1 H, m), 4.93-5.03 (1 H, m), 6.84 (1 H, dd), 7.00 (1 H, d), 7.29-7.37 (2 H, m), 7.40-7.46 (1 H, m), 7.59 (1 H, d), 7.79-7.88 (1 H, m), 8.03 (1 H, s), [M+H]+ = 399）およびジアステレオマー２（１５．３ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3 H, t), 2.00-2.12 (1 H, m), 2.14-2.25 (1 H, m), 2.25-2.40 (2 H, m), 2.45-2.57 (1 H, m), 2.72 (1 H, m), 3.45 (2 H, q), 4.36-4.47 (1 H, m), 4.81-4.91 (1 H, m), 6.88 (1 H, dd), 7.03 (1 H, d), 7.28-7.37 (2 H, m), 7.40-7.47 (1 H, m), 7.62 (1 H, d), 7.81-7.87 (1 H, m), 8.05 (1 H, s), [M+H]+ = 399.）を得た。
実施例８９
４−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキサノンオキシム
表題の化合物は、実施例７２（ａ）に記載されたように、３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキサノン（２．８１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（７ｍｌ）から製造した。粗オキシムをそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝２３０。
ｂ）３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン
表題の化合物は、実施例８６（ｂ）に記載されたように、実施例８９（ａ）の化合物（２．８８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ4（０．９７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）から製造した。粗アミンをシリカ床を通してろ過することにより精製した。収量０．４７７ｇ（ジアステレオマーの混合物）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２１６。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｃ）に記載されたように、実施例８９（ｂ）の化合物（０．４７７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３４９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍｌ、０．７２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）から製造した。生成物は後処理の間に結晶化し、それをろ過し、水で洗浄した。収量０．３０７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５。
ｄ）４−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、実施例８９（ｃ）の化合物（０．３７５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０５９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．１０１ｍｌ、０．１９８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から製造した。ジアステレオマーを逆相クロマトグラフィーにより分離し、シス−ジアステレオマー（０．１０２ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.63-1.74 (2 H, m), 1.84-1.97 (1 H, m), 1.97-2.08 (2 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.42 (1 H, m), 3.44 (2 H, q), 3.90-4.00 (1 H, m), 4.42 (1 H, tt), 6.84 (1 H, dd), 6.99 (1 H, d), 7.27-7.36 (2 H, m), 7.40-7.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, d), 7.80-7.84 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), [M+H]+ = 413）およびトランス−ジアステレオマー（０．０７９ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.77-1.88 (1 H, m), 2.00-2.17 (5 H, m), 2.51 (2 H, m), 3.33-3.51 (2 H, m), 3.70-3.80 (1 H, m), 4.87-4.93 (1 H, m), 6.29 (1 H, dd), 6.70 (1 H, d), 7.25-7.36 (4 H, m), 7.84-7.91 (1 H, m), 8.21 (1 H, s), [M+H]+ = 413）を得た。
実施例９０
４−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、実施例８９（ｃ）の化合物（０．１１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０１８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０２４ｍｌ、０．０５６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）から製造した。収量０．０９５ｇ（ジアステレオマーの〜１：１混合物）。シス−ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.66-1.74 (2 H, m), 1.92-2.19 (4 H, m), 2.39-2.50 (2 H, m), 2.94 (3 H, s), 3.98 (1 H, m), 4.45 (1 H, tt), 6.88 (1 H, dd), 7.01 (1 H, d), 7.22-7.37 (2 H, m), 7.43-7.48 (1 H, m), 7.56 (1 H, d),7.77-7.81 (1 H, m), 8.02 (1 H, s). [M+H]+ = 399.
実施例９１
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｃ）におけるように、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．４０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．３７７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍｌ、０．９４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．４２４ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３０１。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、実施例９１（ａ）の化合物（０．４２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０７３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．１５６ｍｌ、０．３０５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）から製造した。ジアステレオマーを逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、シス−ジアステレオマー（０．０４５ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3 H, t), 1.52-1.73 (3 H, m), 1.79-1.97 (2 H, m), 2.02-2.13 (1 H, m), 2.21 (2 H, m), 3.37 (2 H, q), 3.80 (1 H, tt), 4.13 (1 H, tt), 6.59 (1 H, dd), 6.71 (1 H, d), 6.98 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.42 (1 H, d), 7.57 (1 H, s), [M+H]+ = 329）およびトランス−ジアステレオマー（０．０３３ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3 H, t), 1.62-1.73 (1 H, m), 1.78-1.87 (1 H, m), 1.87-1.98 (3 H, m), 1.98-2.08 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.41 (1 H, m), 3.35 (2 H, m), 3.66-3.75 (1 H, m), 4.52-4.58 (1 H, m), 6.41 (1 H, dd), 6.57 (1 H, d), 7.08 (1 H, s), 7.20 (1 H, s), 7.37 (1 H, d), 7.68 (1 H, s), [M+H]+ = 329）を得た。
実施例９２
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン
この化合物は、Srivastava, et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2109-2114のプロセスを用いて、４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エノン（０．７８９ｍｌ、０．７４５ｇ、６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ビ（ＮＯ3）3・５Ｈ2Ｏ（０．２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．８ｍｌ）から製造した。粗収量１．０５８ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９３。
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム
表題の化合物は、実施例７２（ａ）に記載されたように、実施例９２（ａ）の粗生成物、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．４２１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン（６ｍｌ）から製造した。粗オキシムをそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝２０８。
ｃ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサンアミン
表題の化合物は、実施例８６（ｂ）に記載されたように、実施例９２（ｂ）の粗生成物、ＬｉＡｌＨ4（０．４７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）から製造した。粗アミンをそのまま次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９４。
ｄ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｃ）に記載されたように、実施例９２（ｃ）の粗生成物、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７８３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍｌ、１．６３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）から製造した。粗付加物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２３５ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３６３。
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、実施例９２（ｄ）の化合物（０．２２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０３６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０６６ｍｌ、０．１２９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）から製造した。４つ全てのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１０％、２０ｍｌ／分）により分離し、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（収量０．０１７ｇ、ｒｔ：２９分）およびエナンチオマー２（収量０．０１９ｇ、ｒｔ：３５分）（ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 1.26 (3 H, t), 1.48-1.59 (1 H, m), 1.72-1.90 (3 H, m), 1.96-2.04 (1 H, m), 2.24 (1 H, q), 3.47 (2 H, q), 3.84 (1 H, tt), 3.93 (1 H, dd), 6.81 (1 H, dd), 6.90 (1 H, s), 6.95 (1 H, d), 7.05 (1 H, s,) 7.48 (1 H, s), 7.57 (1 H, d), [M+H]+ = 391）およびトランス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（収量０．００７ｇ、ｒｔ：４３分）およびエナンチオマー２（収量０．００８ｇ、ｒｔ：５２分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.77 (3 H, s), 1.21-1.26 (6 H, m), 1.61-1.70 (1 H, m), 1.84-2.02 (4 H, m), 2.24 (1 H, ddd), 3.33-3.52 (2 H, m), 4.10-4.23 (2 H, m), 6.66 (1 H, dd), 6.87 (1 H, d), 7.17 (2 H, s), 7.53 (1 H, d), 7.57 (1 H, s), [M+H]+ = 391）を得た。
実施例９３
４−（エチル（３−（５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
反応フラスコに、４−（（３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．０４ｍｌ、１．０９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）を入れた。ディーン・スタークトラップを取り付け、混合物を沸騰するまで加熱した。反応は３時間で完了した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に０℃で溶解した。ＮａＨ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、その後ヨードエタン（０．９８ｍｌ、１．９２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで反応させた。反応を１Ｍ ＮａＨＳＯ4でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ中６Ｍ ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩をＥｔ2Ｏで粉砕することにより、中間体イミンを加水分解した。表題の化合物をそのＨＣｌ塩から２Ｍ ＮａＯＨ溶液により遊離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗収量３．３ｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.22 (4 H, t), 1.43-1.58 (3 H, m), 1.76-1.87 (1 H, m), 1.88-1.99 (3 H, m), 1.99-2.07 (1 H, m), 2.93-3.00 (1 H, m), 3.48 (2 H, q), 3.88 (1 H, m), 7.01-7.07 (2 H, m), 7.67 (1 H, d).
ｂ）４−（エチル（３−（５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７３（ｂ）に記載されたように、実施例９３（ａ）の化合物（０．３１１ｇ、１ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．１３５ｍｌ、０．１０８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２０７、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）から製造した。表題の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．０４０ｇ（シス−ジアステレオマー）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3 H, t), 1.22 (3 H, t), 1.54-1.74 (5 H, m), 1.84 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.06-2.24 (3 H, m), 2.51 (2 H, t), 3.43 (2 H, q), 3.78-3.88 (1 H, m), 3.95 (1 H, tt), 6.78 (1 H, s), 6.81 (1 H, dd), 6.96 (1 H, d), 7.53 (1 H, s), 7.59 (1 H, d). [M+H]+ = 405.
実施例９４
４−（エチル（３−（５−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７３（ｂ）に記載されたように、４−（（３−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４０９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、３−ピリジン−３−イルプロパナール（０．２６６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．３８５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２７２、１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）から製造した。表題の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．０６５ｇ（シス−ジアステレオマー）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3 H, t), 1.43-1.73 (3 H, m), 1.82 (1 H, m), 1.94 (1 H, m), 1.98-2.14 (3 H, m), 2.87 (2 H, m), 3.00 (2 H, m), 3.41 (2 H, q), 3.70-3.84 (2 H, m), 6.80 (1 H, dd), 6.85 (1 H, s), 6.89-6.96 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd), 7.48 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.56 (1 H, d). [M+H]+ = 468.
実施例９５
４−（（３−（５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７３（ｂ）におけるように、４−（（３−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４０９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（０．３３８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．６０２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．４２６、３．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）から製造した。表題の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０．０１３ｇ（シス−ジアステレオマー）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (3 H, t), 1.37-1.47 (1 H, m), 1.47-1.55 (1 H, m), 1.63-1.69 (1 H, m), 1.78 (1 H, m), 1.89 (1 H, m), 1.95-2.10 (2 H, m), 2.16 (1 H, m), 2.87 (2 H, t), 3.38 (2 H, q), 3.64-3.75 (3 H, m), 4.09 (1 H, tt), 4.43-4.52 (2 H, m), 6.74 (1 H, dd), 6.83 (1 H, s), 6.91 (1 H, d), 7.18-7.35 (5 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.56 (1 H, d). [M+H]+ = 497.
実施例９６
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−クロロ−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノン
表題の化合物は、実施例７４（ａ）に記載されたように、４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３．５２ｍｌ、５．２１ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８０ｍｌ）から製造した。化合物をそのまま次工程に使用した。収量５．３１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１５９。
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノン
表題の化合物は、混合物をマイクロ波反応器を用いる代わりに還流した以外は、実施例７４（ｂ）に記載されたように、実施例９６（ａ）の化合物（５．３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．５５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ｍｌ、１６．７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（０．６６９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）から製造した。粗収量６．６７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９１。
ｃ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノール
表題の化合物は、実施例７４（ｃ）に記載されたように、実施例９６（ｂ）の粗生成物（６．１７ｇ）、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（１３．２９ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ4（１．４７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）から製造した。粗収量４．８７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９３。
ｄ）１−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
表題の化合物は、実施例７４（ｄ）に記載されたように、実施例９６（ｃ）の粗生成物（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（５．９ｍｌ、７．５３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４．６ｍｌ、４．６９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（６０ｍｌ）から製造した。粗収量１．９８ｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.04 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.64 (1 H, m), 1.77 (1 H, m), 2.52-2.68 (2 H, m), 3.83-3.88 (1 H, m), 6.00-6.05 (1 H, m), 7.05 (1 H, s), 7.46 (1 H, m), 7.98 (1 H, s). [M+H]+ = 218.
ｅ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン
表題の化合物は、実施例７４（ｅ）に記載されたように、実施例９６（ｄ）の粗生成物（１．７５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（４．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）から製造した。すべてのアジドが反応したら、中間体イミノホスホランをＲＴ、１Ｍ ＮａＯＨで加水分解した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗収量１．０７８ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９２。
ｆ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７４（ｆ）に記載されたように、実施例９６（ｅ）の粗生成物（１．２２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ、２．０９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１５ｍｌ）から製造した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．０７８ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３６１。
ｇ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、実施例９６（ｆ）の化合物（１．１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．１９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．３０６ｍｌ、０．５９７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）から製造した。収量０．８２４ｇ。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１０％、２０ｍｌ／分）により分離し、０．０６８ｇのエナンチオマー１（ｒｔ：２２分）および０．０７０ｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２７分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3 H, s), 1.11 (3 H, s), 1.20 (3 H, t), 1.67-1.76 (1 H, m), 1.76-1.86 (1 H, m), 2.51-2.71 (2 H, m), 3.43-3.55 (2 H, m), 4.46-4.52 (1 H, m), 5.69-5.73 (1 H, m), 6.93 (1 H, dd), 7.09 (1 H, d), 7.12-7.14 (1 H, m), 7.15-7.18 (1 H, m), 7.60 (1 H, d), 7.76 (1 H, s). [M+H]+ = 389.
実施例９７
４−（（２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３，３，７，７−テトラメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−８−オンオキシム
表題の化合物は、実施例７２（ａ）に記載されたように、Toermakangas, O. et al, Tetrahedron 2002, 58, 2175-81の方法を用いて製造した３，３，７，７−テトラメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−８−オン（４．８９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０ｍｌ）から製造した。粗収量３．４８９ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２４２。
ｂ）３，３，７，７−テトラメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−８−アミン
表題の化合物は、実施例８６（ｂ）に記載されたように、実施例９７（ａ）の粗生成物（３．４９８ｇ）、ＬｉＡｌＨ4（０．８２５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）から製造した。粗アミン（３．６ｇ）をそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.70 (3 H, s), 0.90 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.21-1.47 (6 H, m), 1.53 (1 H, m), 1.60-1.68 (1 H, m), 2.27-2.36 (1 H, m), 2.76-2.85 (1 H, m), 3.23-3.33 (2 H, m), 3.58 (1 H, d), 3.67 (1 H, d). [M+H]+ = 228.
ｃ）４−（（３，３，７，７−テトラメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｃ）におけるように、実施例９７（ｂ）の粗生成物（３．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．３ｍｌ、４．６７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量３．４９６ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３９７。
ｄ）４−（エチル（３，３，７，７−テトラメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）に記載されたように、実施例９７（ｃ）の化合物（３．４９６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．５２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．９２ｍｌ、１．７９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量３．３８ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝４２５。
ｅ）４−（（２，２−ジメチル−３−オキソシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例９７（ｄ）の化合物（３．３８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）および４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）をＲＴで一緒に混合した。すべてのケタールがケトンに加水分解されたら、溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで粉砕することにより生成物を精製した。収量０．８３３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.07 (3 H, s), 1.21 (3 H, t), 1.24 (3 H, s), 1.62-1.77 (1 H, m), 1.93-2.03 (1 H, m), 2.07-2.18 (1 H, m), 2.22-2.35 (1 H, m), 2.42 (1 H, m), 2.54-2.65 (1 H, m), 3.55 (2 H, q), 3.95 (1 H, dd), 6.89 (1 H, dd), 7.03 (1 H, d), 7.58 (1 H, d). [M+H]+ = 339.
ｆ）５−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）−６，６−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
表題の化合物は、実施例７８（ａ）におけるように、実施例９７（ｅ）の化合物（０．２００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．２５３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．１５８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.12 (3 H, s), 1.16-1.23 (6 H, m), 1.86-1.94 (1 H, m), 2.04-2.16 (1 H, m), 2.37 (2 H, m), 3.48-3.56 (2 H, m), 4.06 (1 H, dd), 5.79 (1 H, t), 6.96 (1 H, dd), 7.10 (1 H, d), 7.60 (1 H, d). [M+H]+ = 471.
ｇ）４−（（２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例９７（ｅ）の化合物（０．１５８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）、ピリジンボロン酸（０．１０３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（０．６７ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）をＮ2で脱気し、８０℃で５時間加熱した。混合物を水およびＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．０３４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.87 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 1.22 (3 H, t), 1.88-1.98 (1 H, m), 2.18-2.31 (1 H, m), 2.37-2.45 (2 H, m), 3.47-3.66 (2 H, m), 4.16 (1 H, dd), 5.52 (1 H, t), 6.98 (1 H, dd), 7.12 (1 H, d), 7.23 (1 H, dd), 7.48 (1 H, dt), 7.57 (1 H, d), 8.41 (1 H, d), 8.52 (1 H, dd). [M+H]+ = 400.
実施例９８
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−クロロ−４−ホルミル−２，２−ジメチルシクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
フラスコに、オキシ塩化リン（０．４ｍｌ、０．６６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．４ｍｌ）を加え、溶液を１５分間０℃で撹拌し、その後ＣＨＣｌ3（２ｍｌ）中の４−（（２，２−ジメチル−３−オキソシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き混合物を６０℃で３．５時間加熱した。反応を水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．０４７ｇ（不純物を含む）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５。
ｂ）４−（エチル（４−ホルミル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例９８（ａ）の化合物（０．０６９ｇ、純粋でない）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、イミダゾール（０．０３６６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．０９９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、６．５時間８０℃に加熱した。フラスコを氷浴で冷却しながら水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．０３６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3 H, s), 1.18-1.31 (6 H, m), 2.05-2.13 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.32-2.47 (1 H, m), 2.72-2.85 (1 H, m), 3.49-3.62 (2 H, m), 4.18 (1 H, dd), 6.96-7.04 (1 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.13 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.61 (1 H, d), 8.83 (1 H, s). [M+H]+ = 417.
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
マイクロ波反応器バイアルに、実施例９８（ｂ）の化合物（０．０３６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３７ｇ）およびベンゾニトリル（１ｍｌ）を入れた。フラスコを閉め、２００℃まで３時間加熱した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．００７６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.89 (3 H, s), 1.19 (3 H, s), 1.22 (3 H, t), 1.92-2.00 (1 H, m), 2.16-2.28 (1 H, m), 2.42 (2 H, m), 3.55 (2 H, q), 4.16 (1 H, dd), 5.81 (1 H, t), 6.92 (1 H, br. s.), 6.98 (1 H, dd), 7.08 (1 H, br. s.), 7.12 (1 H, d), 7.43 (1 H, br. s.), 7.59 (1 H, d). [M+H]+ = 389.
実施例９９
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）２，２−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（３０．０ｇ、０．２３８ｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍｌ）溶液に、ＭｅＩ（３７．１ｍｌ、８４．６ｇ、０．５９５ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６５．７ｇ、０．４７６ｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間還流し、その後、濃縮し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量２３．０ｇ。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 1.30 (6H, s), 1.87-1.98 (2H, m), 2.68 (4H, t).
ｂ）３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキサノン
実施例９９（ａ）の化合物（２３．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）およびピリジン（２６．５ｍｌ、０．３２９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の混合物に、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（８．０１ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を０℃で加え、その後、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒を留去し、粗精製塊をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１３．８ｇ。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 1.21 (6H, s), 1.72-1.80 (2H, m), 2.45 (2H, t), 2.67 (2H, t).
ｃ）３−アミノ−２，２−ジメチルシクロヘキサノール
ＬｉＡｌＨ4（１４．７ｇ、０．３８７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）懸濁液に、実施例９９（ｂ）の化合物（６．０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。混合物を１２時間加熱還流し、０℃まで冷却し、飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液をゆっくりと加えることによりクエンチした。一旦白い固体の形成が開始したら、Ｋ2ＣＯ3を勢いよくかき混ぜながら懸濁液に加えた。白い懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。収量５．５ｇ（粗）。［Ｍ＋Ｈ］+＝１４４。
ｄ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサノール
実施例９９（ｃ）の化合物（５．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、グリオキサル（４０％水溶液、１５．１ｍｌ、０．１０４ｍｏｌ）、ＮＨ4ＯＡｃ（８．０２ｇ、０．１０４ｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３５％水溶液、８．９ｍｌ、０．１０４ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍ ＫＯＨ水溶液で塩基性とし（ｐＨ１０）、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量４．１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９５。
ｅ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサノン
実施例９９（ｄ）の化合物（１．５ｇ、０．００７ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（９．８ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3・５Ｈ2Ｏ水溶液を加えて反応をクエンチし、次いで３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．５ｇ。［Ｍ＋１］+＝１９３。
ｆ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサノンオキシム
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、実施例９９（ｅ）の化合物（１．５ｇ、０．００７ｍｏｌ）およびピリジン（１．６ｍｌ、０．０２ｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（０．６５３ｇ、０．００９ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製塊をＭｅＣＮで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。収量１．５ｇ（粗）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２０８。
ｇ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンアミン
この化合物は、実施例９９（ｃ）に記載されたように、実施例９９（ｆ）の化合物（２．０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ4（１．８３ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）から製造した。収量１．６ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９４。
ｈ）（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例９９（ｇ）の化合物（１．６ｇ、０．００８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）飽和水溶液およびＢｏｃ2Ｏ（２．５ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗残渣をＭｅＣＮで粉砕し、その後ろ過した。ろ過ケーキをＭｅＣＮで洗浄し、真空下で乾燥し、表題の化合物のトランス異性体を得た。収量４００ｍｇ（トランス−異性体）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物のシス−異性体を得た。収量５１０ｍｇ（シス−異性体）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４。
ｉ）シス−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンアミン
表題の化合物は、ジオキサン（１ｍｌ）中の実施例９９（ｈ）の化合物（シス−異性体、４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌから製造した。混合物をＲＴで５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。固形物をＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥した。収量０．３４０ｇ（粗）；1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6):δ 0.86 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.40-1.61 (2H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 4.34 (1H, dd), 7.74 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.26 (1H, s); [M+H]+ = 194.
ｊ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｃ）におけるように、実施例９９（ｉ）の化合物（０．１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍｌ、０．２９７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．０９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 1.45-1.63 (2 H, m), 1.85-2.10 (4 H, m), 3.30-3.38 (1 H, m), 3.89 (1 H, dd), 4.38 (1 H, d), 6.73 (1 H, dd), 6.89 (1 H, d), 6.92 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.55 (1 H, d). [M+H]+ = 363.
ｋ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７２（ｄ）におけるように、実施例９９（ｊ）の化合物（０．９０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０２６ｍｌ、０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．０２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.82 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.17 (3 H, t), 1.58-1.70 (1 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.88-1.96 (1 H, m), 2.01-2.14 (3 H, m), 3.51 (2 H, q), 3.84 (1 H, dd), 3.93 (1 H, dd), 6.91 (1 H, s), 6.96 (1 H, dd), 7.04 (1 H, s), 7.09 (1 H, d), 7.49 (1 H, s), 7.59 (1 H, d). [M+H]+ = 391.
実施例１００
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルシクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（エチル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
フラスコに４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（０．５６７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）を入れた。イソプロピル臭化マグネシウム（１．０Ｍ、１．８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３時間反応させた。ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４−（（２，２−ジメチル−３−オキソシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。溶液を水およびＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．３１７ｇ（純粋でない）。［Ｍ＋Ｈ］+＝６４９。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルシクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
フラスコに、実施例１００（ａ）の化合物（０．３１７ｇ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍｌ）を０℃で入れた。混合物を３時間撹拌し、次いで水で希釈し、４８％ＮａＯＨ溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．０３１７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3 H, s), 1.21 (3 H, t), 1.31 (3 H, s), 1.84-1.92 (1 H, m), 2.15-2.26 (1 H, m), 2.36-2.42 (2 H, m), 3.49-3.62 (2 H, m), 4.10 (1 H, dd), 5.89 (1 H, t), 6.91-6.96 (2 H, m), 7.11 (1 H, d), 7.54 (1 H, d), 7.57-7.59 (1 H, m). [M+H]+ = 389.
実施例１０１
Ｎ−（（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アセトアミド
ａ）（（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例７３（ｂ）に記載したように、４−（（３−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル（０．２７５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．５０５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．３５８、２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．３５７ｇ、純粋でない）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２。
ｂ）４−（（３−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
フラスコに、実施例１０１（ａ）の純粋でない化合物（０．３５７ｇ）、ＴＦＡ（０．３５ｍｌ、０．５２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）を入れた。混合物をＲＴで一晩反応させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3およびＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収量０．０６７ｇ、純粋でない。［Ｍ＋Ｈ］+＝３９２。
ｃ）Ｎ−（（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アセトアミド
実施例の化合物１０１（ｂ）（０．０６７ｇ、純粋でない）、ＤＣＭ（２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５８ｍｌ、０．０４３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１４ｍｌ、０．０１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で一緒に混合した。反応は３０分間で完了した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3およびＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．００７ｇ（シス−ジアステレオマー）。1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.21 (3 H, t), 1.52-1.72 (3 H, m), 1.77 (1 H, m), 1.88-1.93 (1 H, m), 1.94 (3 H, s), 2.03-2.14 (3 H, m), 3.33-3.48 (2 H, m), 3.88-3.98 (1 H, m), 4.30-4.40 (1 H, m), 4.40-4.56 (2 H, m), 5.78-5.86 (1 H, m), 6.92 (1 H, s), 6.96 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.57 (1 H, s), 7.60 (1 H, d). [M+H]+ = 434.
実施例１０２
４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）カルバミン酸tert−ブチル
ＬｉＡｌＨ4（４．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）の氷冷した撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバミン酸tert−ブチル（２８．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、国際公開第２００７／０９９３８５号）を滴下した。混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液でクエンチした。沈殿した固体をセライト上にろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を乾燥し、濃縮して粗アルデヒド生成物（２０ｇ）を得た。アルデヒド生成物（７．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（２．５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を６時間撹拌した。ＴｏｓＭＩＣ（５．１２ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．５４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物（１．７ｇ、粗）を得た。ジアステレオマーを順相キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍ、溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ：溶媒Ｂ：２−プロパノール、アイソクラチック２０％Ｂ、１ｍｌ／分）で分離し、７００ｍｇのシス−異性体（ピーク−１）および５５０ｍｇのトランス−異性体（ピーク−２）を得た。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９４。
ｂ）シス−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンタンアミン
実施例１０２（ａ）の化合物（シス−異性体、７００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（７ｍｌ）中の５Ｎ ＨＣｌを０℃で加え、その後２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗化合物を無水Ｅｔ2Ｏで粉砕した。収量０．５０ｇ。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０。
ｃ）４−（（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｃ）におけるように、実施例１０２（ｂ）の化合物（シス−ジアステレオマー、０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３４２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、０．７４２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２４８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63 (1 H, m), 1.71-1.92 (2 H, m), 2.10-2.23 (2 H, m), 2.59-2.68 (1 H, m), 3.16 (1 H, m), 3.33 (3 H, s), 3.62 (2 H, t), 3.93-4.01 (1 H, m), 4.03 (2 H, t), 5.09 (1 H, d), 6.68 (1 H, dd), 6.80 (1 H, s), 6.86 (1 H, d), 7.51 (1 H, s), 7.54 (1 H, d). [M+H]+ = 379.
ｄ）４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｄ）におけるように、実施例１０２（ｃ）の化合物（０．２４８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０４２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０６８ｍｌ、０．１３３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２０２ｇ（シス−異性体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3 H, t), 1.71-1.93 (3 H, m), 2.09-2.25 (2 H, m), 2.41 (1 H, m), 3.09-3.19 (1 H, m), 3.34 (3 H, s), 3.42 (2 H, q), 3.63 (2 H, t), 4.04 (2 H, t), 4.24-4.36 (1 H, m), 6.83 (1 H, dd), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1 H, d), 7.52 (1 H, s), 7.57 (1 H, d). [M+H]+ = 407.
実施例１０３
４−（エチル（３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（４−（４−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルピバル酸エステル
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（０．２４９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロメチルピバル酸エステル（０．２６ｍｌ、０．２７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２．５時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．５１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.17 (9 H, s), 1.22 (3 H, t), 2.60-2.76 (2 H, m), 2.88-3.06 (2 H, m), 3.46 (2 H, q), 4.65-4.74 (1 H, m), 5.82 (2 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.79 (1 H, dd), 6.97 (1 H, s), 6.99 (1 H, d), 7.56 (1 H, d), 7.66 (1 H, d).
ｂ）４−（エチル（３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
バイアルに実施例１０３（ａ）の化合物（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１ｍｌ）およびヨードプロパン（０．０４２ｍｌ、０．０７４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを閉め、８０℃で８時間加熱し、６０℃に一晩冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０．３１ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）で２時間処理し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．０１２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3 H, t), 1.24 (3 H, t), 1.84 (2 H, sxt), 2.70 (1 H, m), 2.79-2.89 (1 H, m), 3.00 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 3.46 (2 H, q), 4.02 (2 H, t), 4.62-4.72 (1 H, m), 5.82-5.87 (1 H, m), 6.81 (1 H, dd), 6.98 (1 H, d), 7.01 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.58 (1 H, d). [M+H]+ = 389.
実施例１０４
４−（エチル（３−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（５−（４−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル
この化合物は、実施例１０３（ｂ）に記載したように、実施例１０３（ａ）の化合物（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸エチル（０．１１１ｍｌ、０．１５７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）から製造した。収量０．０５ｇ（純粋でない）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７。
ｂ）４−（エチル（３−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１０４（ａ）の化合物（０．０５ｇ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＮａＢＨ4（０．０２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．００８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3 H, t), 1.99-2.08 (2 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.99 (1 H, m), 3.05-3.14 (1 H, m), 3.46 (2 H, q), 3.67 (2 H, t), 4.26 (2 H, t), 4.61-4.73 (1 H, m), 5.94-6.01 (1 H, m), 6.77-6.83 (1 H, m), 6.99 (2 H, d), 7.53 (1 H, br. s.), 7.57 (1 H, d). [M+H]+ = 405.
実施例１０５
４−（（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−５−エン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６−クロロスピロ［２．５］オクト−５−エン−４−オン
この化合物は、実施例７４（ａ）に記載したように、スピロ［２．５］オクタン−４，６−ジオン（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．５ｍｌ、２．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）から製造した。表題の化合物は、そのまま次工程に使用した。収量２．２５ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１５７。
ｂ）６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−５−エン−４−オン
この化合物は、マイクロ波反応器を用いる代わりに混合物を還流した以外は、実施例７４（ｂ）に記載したように、実施例１０５（ａ）の化合物（２．２５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．９６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６ｍｌ、４．３６ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍｌ）から製造した。粗収量２．１１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１８９。
ｃ）６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−５−エン−４−オール
この化合物は、実施例７４（ｃ）に記載したように、実施例１０５（ｂ）の粗化合物（２．１５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（４．６９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ4（０．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）から製造した。粗収量１．６４ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９１。
ｄ）１−（４−アジドスピロ［２．５］オクト−５−エン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は、実施例７４（ｄ）に記載したように、実施例１０５（ｃ）の粗化合物（１．６４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）。ｄｐｐａ（２．４ｍｌ、３．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．９ｍｌ、１．９４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．７９８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.44-0.52 (2 H, m), 0.60-0.68 (1 H, m), 0.80-0.87 (1 H, m), 1.13-1.23 (1 H, m), 2.26-2.36 (1 H, m), 2.53-2.69 (2 H, m), 3.35 (1 H, d), 5.93 (1 H, d), 7.12 (1 H, s), 7.18 (1 H, s), 7.77 (1 H, s). [M+H]+ = 216.
ｅ）６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−５−エン−４−アミン
この化合物は、実施例７４（ｅ）に記載したように、実施例１０５（ｄ）の粗化合物（０．７９８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１．９５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）から製造した。すべてのアジドが反応したら、中間体イミノホスホランを２Ｍ ＮａＯＨでＲＴで加水分解した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水層を４Ｍ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗収量０．５２７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１９０。
ｆ）４−（（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−５−エン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｆ）に記載したように、実施例１０５（ｅ）の粗化合物（０．５４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍｌ、０．９ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）から製造した。表題の化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．７３７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.47-0.53 (1 H, m), 0.53-0.63 (2 H, m), 0.67-0.73 (1 H, m), 1.47 (1 H, dt), 2.05-2.12 (1 H, m), 2.55-2.70 (2 H, m), 3.78 (1 H, dd), 4.70 (1 H, d), 5.90 (1 H, d), 6.73 (1 H, dd), 6.86-6.90 (1 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.14 (1 H, s), 7.55 (1 H, d), 7.72 (1 H, s). [M+H]+ = 359.
ｇ）４−（（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−５−エン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｄ）に記載したように、実施例１０５（ｆ）の化合物（０．５４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．１２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．１８２ｍｌ、０．３５３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．４１６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.49-0.65 (4 H, m), 1.24 (3 H, t), 1.54 (1 H, dt), 2.00 (1 H, dt), 2.59-2.75 (2 H, m), 3.47-3.60 (2 H, m), 4.37 (1 H, br. s.), 5.71-5.75 (1 H, m), 6.78-6.84 (1 H, m), 6.96-7.00 (1 H, m), 7.14 (2 H, d), 7.57 (1 H, d), 7.75 (1 H, s). [M+H]+ = 387.
実施例１０６
４−（（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−５−エン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｄ）に記載したように、実施例１０５（ｆ）の化合物（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０６７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０６９ｍｌ、０．１５８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．１４９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.46-0.59 (4 H, m), 1.64-1.73 (1 H, m), 1.84-1.95 (1 H, m), 2.55-2.66 (1 H, m), 2.66-2.77 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 4.53 (1 H, br. s.), 5.72-5.75 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.00 (1 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.59 (1 H, d), 7.76 (1 H, s). [M+H]+ =373.
実施例１０７
４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−４−エン−６−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（４−オキソスピロ［２．５］オクト−５−エン−６−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ａ）に記載したように、スピロ［２．５］オクタン−４，６−ジオン（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３８、０．２ｍｍｏｌ）およびトルエンから製造した。収量２．９２ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３０７。
ｂ）４−（（４−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−６−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｂ）に記載したように、実施例１０７（ａ）の化合物（２．９１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ4（１．８０ｇ＋２×０．８ｇ（これらは２４時間後および４８時間後に加えた））およびＭｅＯＨ（４０ｍｌ）から製造した。未反応出発物質をカラムクロマトグラフィーにより除去した。収量１．７２ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３１１。
ｃ）４−（（４−オキソスピロ［２．５］オクタン−６−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｆ）におけるように、実施例１０７（ｂ）の化合物（１．５４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（３．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２ｍｌ、１．１８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．０４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.66-0.79 (2 H, m), 1.11-1.18 (1 H, m), 1.47 (1 H, dd), 1.64-1.74 (1 H, m), 1.79-1.90 (1 H, m), 1.93-2.03 (1 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.37 (1 H, dd), 2.90 (1 H, dd), 3.92-4.06 (1 H, m), 4.52 (1 H, d), 6.71 (1 H, d), 6.87 (1 H, s), 7.58 (1 H, d). [M+H]+ = 309.
ｄ）４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−４−エン−６−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
イミダゾール（０．４６４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、ＳＯＣｌ2（０．１４２ｍｌ、０．２３２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌３０分後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例１０７（ｃ）の化合物（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨで１２に調整した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．０４９ｇ（純粋でない）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３５９。
ｅ）４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−４−エン−６−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｄ）に記載したように、実施例１０７（ｄ）の化合物（０．０４９ｇ）、ＮａＨ（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０３３ｍｌ、０．０６４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）から製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．０１２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.62-0.74 (4 H, m), 1.26 (3 H, t), 1.43-1.50 (1 H, m), 2.04-2.12 (2 H, m), 2.21-2.30 (1 H, m), 3.40-3.58 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 5.72-5.74 (1 H, m), 6.83 (1 H, s), 6.85 (1 H, dd), 7.05 (1 H, s), 7.08 (1 H, d), 7.34 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd). [M+H]+ = 387.
実施例１０８
４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−４−エン−６−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｄ）に記載したように、実施例１０７（ｄ）の化合物（０．１２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０３１ｍｌ、０．０７１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１０％、２０ｍｌ／分）により分離し、エナンチオマー１（収量０．０１７ｇ、ｒｔ：３７分）およびエナンチオマー２（収量０．０２１ｇ、ｒｔ：４７分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.60-0.67 (2 H, m), 0.67-0.74 (2 H, m), 1.45-1.52 (1 H, m), 1.93-2.04 (1 H, m), 2.04-2.12 (1 H, m), 2.18-2.27 (1 H, m), 3.01 (3 H, s), 4.81 (1 H, ddd), 5.72 (1 H, dd), 6.85 (1 H, t), 6.88 (1 H, dd), 7.04-7.07 (2 H, m), 7.36 (1 H, t), 7.59-7.63 (1 H, m). [M+H]+ = 373.
実施例１０９
４−（エチル（３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
オーブンで乾燥させたフラスコに、４−（エチル（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５９７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）、フタルイミド（０．３８３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６８２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷浴上に置き、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５１２ｍｌ、０．５２６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間保持し、その後冷却浴を取り除いた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．２６ｇ（表題の化合物およびヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピルの混合物）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４２８。
ｂ）４−（（３−アミノシクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
フラスコに、実施例１０９（ａ）の化合物（１．２６ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）およびヒドラジン一水和物（０．４０９ｍｌ、０．４２２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を２時間還流し、ＲＴに冷却した。Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｌ）を加えた。形成された沈殿をろ別し、母液を濃縮乾固した。Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ）を加えた。形成された沈殿をろ別し、母液を濃縮した。１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。ＨＣｌ塩をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を２Ｍ ＮａＯＨ溶液で外し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥、濃縮した。収量０．４１５ｇ（ジアステレオマーの３：２混合物）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２９８。
ｃ）４−（エチル（３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例１０９（ｂ）の化合物（０．４１５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．１０ｍｌ、０．０８１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．５５０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．５０ｍｌ、０．５０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４つすべてのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ３％、２０ｍｌ／分）により分離し、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（収量０．０２５５ｇ、ｒｔ：４５分）およびエナンチオマー２（収量０．０２１８ｇ、ｒｔ：６７分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3 H, t), 1.30 (3 H, t), 1.91-2.04 (2 H, m), 2.05-2.16 (1 H, m), 2.16-2.26 (1 H, m), 2.31-2.42 (1 H, m), 2.54-2.63 (3 H, m), 3.44 (2 H, q), 4.27-4.37 (1 H, m), 4.39-4.49 (1 H, m), 6.81 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.00 (1 H, d), 7.59 (1 H, dd), 7.60-7.63 (1 H, m), [M+H]+ = 378）およびトランス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（収量０．０３６７ｇ、ｒｔ：３６分）およびエナンチオマー２（収量０．０３２２ｇ、ｒｔ：５２分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3 H, t), 1.31 (3 H, t), 1.82-1.95 (1 H, m), 2.00-2.11 (1 H, m), 2.22 (2 H, dd), 2.33 (1 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.58 (2 H, m), 3.44 (2 H, q), 4.45-4.54 (1 H, m), 4.57 (1 H, m), 6.81 (1 H, m), 6.84 (1 H, dd), 6.98 (1 H, d), 7.55-7.60 (2 H, m), [M+H]+ = 378）を得た。
実施例１１０
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（４，４−ジメチル−３−オキソシクロヘクス−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ａ）におけるように、トルエン（４５ｍｌ）中で、４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（４．２１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５．６４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）から製造した。収量９．２５ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (6 H, s), 1.79 (2 H, t), 2.58 (2 H, t), 5.55 (1 H, s), 7.57-7.65 (2 H, m), 8.01-8.07 (1 H, m), 9.41 (1 H, s).
ｂ）４−（（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｂ）に記載したように、エタノール（６０ｍｌ）中で、実施例１１０（ａ）の化合物（９．０９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（５．５８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）から製造した。収量８．７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３１３。
ｃ）４−（（４，４−ジメチル−３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例８０（ａ）に記載したように、ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中、実施例１１０（ｂ）の化合物（８．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体（５．７６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．４ｍｌ、１４．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）から製造した。［Ｍ＋Ｈ］+＝３１１。
ｄ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１０７（ｄ）におけるように、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、実施例１１０（ｃ）の化合物（１．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．６３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2（０．５３ｍｌ、０．８６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．１９ｇ（純粋でない）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３６１。
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｄ）に記載したように、実施例１１０（ｄ）の純粋でない化合物（０．５ｇ）、ＮａＨ（０．１１１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１６８ｍｌ、０．３２５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．０１８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3 H, s), 1.16 (3 H, t), 1.19 (3 H, s), 1.74-1.82 (2 H, m), 1.86-1.96 (2 H, m), 3.28-3.45 (2 H, m), 4.46-4.52 (1 H, m), 5.58 (1 H, d), 6.77 (1 H, dd), 6.85-6.89 (1 H, m), 6.98 (1 H, d), 6.99-7.04 (1 H, m), 7.33-7.38 (1 H, m), 7.47-7.54 (1 H, m). [M+H]+ = 389.
実施例１１１
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７２（ｄ）に記載したように、実施例１１０（ｄ）の純粋でない化合物（０．５５ｇ）、ＮａＨ（０．２０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．２ｍｌ、０．４５６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）から製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．１０４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3 H, s), 1.27 (3 H, s), 1.82-1.86 (2 H, m), 1.86-1.93 (1 H, m), 1.93-2.00 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 4.63-4.69 (1 H, m), 5.63 (1 H, dd), 6.86 (1 H, dd), 6.95 (1 H, t), 7.03 (1 H, d), 7.10 (1 H, t), 7.44 (1 H, t), 7.61 (1 H, d). [M+H]+ = 375.
実施例１１２
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（エチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（３−オキソシクロヘクス−１−エチルアミノ）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（７．５０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，３−ジオン（５．７９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍｌ）中で１時間、ディーン−スターク装置を用いて煮沸した。混合物をＲＴに冷却した。沈殿をろ過により回収し、トルエンで洗浄し、真空で乾燥した。粗生成物（１３．１６ｇ）を水（９０ｍｌ）／エタノール（７０ｍｌ）から再結晶し、表題の化合物を得た。収量１０．４５ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.91 (2H, m), 2.23 (2H, t), 2.53 (2H, t), 5.59 (1H, s), 7.28 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.88 (1H, d), 9.28 (1H, s).
ｂ）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（９．６０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、ＲＴで、実施例１１２（ａ）の化合物（１０．４４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ２００ｍｌ溶液に分けて加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、エタノールを蒸発させた。水（１５０ｍｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。生成物（１０．２３ｇ）は、ジアステレオマーの混合物（1Ｈ ＮＭＲ ｘ：ｙ ６７：３３）であり、それをそのまま次工程に使用した。
ｃ）４−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルアミノ］−２−クロロベンゾニトリル
イミダゾール（８．３３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、実施例１１２（ｂ）の化合物（１０．２３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２１０ｍｌの溶液に０℃で加え、その後tert−ブチルジメチルクロロシラン（９．２２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＲＴで５時間撹拌した。水（８０ｍｌ）を加え、層を分離した。ＤＣＭによるもう一度の抽出の後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物（１６．２９ｇ）はジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ６８：３２）。
ｄ）４−｛［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱物油中５５％分散液１．６７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で乾燥ＤＭＦ７５ｍｌの実施例１１２（ｃ）の化合物（７．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に分けて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ヨードエタン（７．４８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間、そしてＲＴで２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（７５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）でクエンチした。生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物（７．８０ｇ）は、ジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ７０：３０）。
ｅ）２−クロロ−４−［エチル（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリル
塩化チオニル（９．７９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で乾燥メタノール１００ｍｌの実施例１１２（ｄ）の化合物（７．７９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。溶液を０℃で１５分間、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（８０ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１４０ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物（５．６９ｇ）はジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ６８：３２）。ジアステレオマーを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン−ＥｔＯＡｃをグラジエント溶離液（７：３〜６：４）として用いて精製および分離した。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (3H, t), 1.42-1.96 (9H, m), 3.31 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.34 (1H, m), 6.63 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.38 (1H, d)。非主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.21-1.28 (1H, m), 1.38 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 1.99-2.19 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 3.34 (2H, q), 3.58-3.66 (1H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 6.56 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 7.39 (1H, d)。
ｆ）２−クロロ−４−［エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリル
デス−マーチンペルヨージナン（１２．１７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で２２０ｍｌの乾燥ＤＣＭの実施例１１２（ｅ）の化合物（４．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、少量ずつ加えた。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。生成物をＤＣＭに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールに粉砕し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.66 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.04-2.19 (2H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.44-2.63 (3H, m), 3.39 (2H, m), 3.96 (1H, m), 6.59 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 7.43 (1H, d).
ｇ）２−クロロ−４−｛エチル［３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゾニトリル
ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍジエチルエーテル溶液、１．７８ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、ＲＴで４５ｍｌの乾燥ＤＣＭの４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（２．０６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をＲＴで２時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例１１２（ｆ）の化合物（８７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＲＴでゆっくりと加えた。ＲＴで２時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。生成物をＤＣＭに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
ｈ）２−クロロ−４−｛エチル［３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸（７ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で１５ｍｌの乾燥ＤＣＭの実施例１１２（ｇ）の化合物（１．８４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。ＲＴで１．５時間撹拌した後、混合物を氷水に注いだ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性とした。生成物をＤＣＭに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液（９８：２〜９０：１０）として用いて精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た（1Ｈ ＮＭＲ ９０：１０）。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (3H, t), 1.55 (1H, m), 1.68-2.03 (6H, m), 2.10 (1H, d), 3.30 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.63 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.51 (1H, s)。
ｉ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（エチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
実施例１１２（ｈ）の化合物（１．３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、０℃で濃硫酸（３０ｍｌ）にゆっくりと加えた。その後、温度をＲＴに上げ、混合物を３０分間撹拌した。次いでｐＨを５Ｍ ＮａＯＨの添加により（氷浴で冷却しながら）１０〜１１に調整した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液（１００：０〜９６：４）として用いて精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.82-1.94 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.40-2.52 (3H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 3.40 (2H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 6.35 (1H, ブロード s), 6.63 (1H, dd), 6.76 (1H,d), 6.93 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.61 (1H, d).
実施例１１３
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
ａ）４−｛［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル］（メチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
７５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の実施例１１２（ｃ）の化合物（６．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で乾燥ＤＭＦ２５ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱物油中の５５％分散液、ペンタンで洗浄、１．４４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（５．８３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を０℃で１時間、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物（５．５１ｇ）は、ジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ７３：２７）。
ｂ）２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ］ベンゾニトリル
塩化チオニル（７．５０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、２５℃で７５ｍｌの乾燥メタノールの実施例１１３（ａ）の化合物（５．５１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。溶液をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）を残渣に加えた。ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨ溶液により８〜９に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物（３．８３ｇ）は、ジアステレオマーの混合物であり（1Ｈ ＮＭＲ ７０：３０）、それをそのまま次工程に使用した。
ｃ）２−クロロ−４−［メチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリル
デス−マーチンペルヨージナン（ＤＣＭ中１５重量％溶液、４３．６ｍｌ、５９．４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、４〜５℃で１５０ｍｌの乾燥ＤＣＭの実施例１１３（ｂ）の化合物（３．７１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液をＲＴで１７時間撹拌した。その後、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍｌ）およびＮａ2Ｓ2Ｏ3の飽和溶液（５０ｍｌ）を加え、撹拌を２０分間続けた。生成物をＤＣＭに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2−アセトン（９６：４）を溶離液として用いて精製した。収量２．５８ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.64-1.80 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.35 (1H, td), 2.73 (1H, t), 2.87 (3H, s), 4.28 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.60 (1H, d).
ｄ）２−クロロ−４−｛［３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として実施例１１３（ｃ）の化合物を用いて製造した。粗生成物はジアステレオマーの混合物であり（ＬＣ−ＭＳ ７６：２４）、それをそのまま次工程に使用した。
ｅ）２−クロロ−４−｛［３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、出発物質として実施例１１３（ｄ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液（１００：０〜９０：１０）として用いて精製した。主要ジアステレオマー１：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53-1.66 (1H, m), 1.75 (1H, td), 1.80-1.92 (3H, m), 1.93-2.07 (3H, m), 2.83 (3H, s), 4.29 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.59 (1H, s)。主要ジアステレオマー１および非主要ジアステレオマー２（７８０ｍｇ、８０：２０）のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ５％、流速２０ｍｌ／分、λ３００ｎｍ）により分離し、５０．５ｍｇのジアステレオマー２（ｒｔ：１１．０分）、１９８．８ｍｇのジアステレオマー１のエナンチオマー１（ｒｔ：１３．３分）および１８１．２ｍｇのジアステレオマー１のエナンチオマー２（ｒｔ：２５．０分）を得た。非主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.48-1.57 (1H, m), 1.60-1.70 (3H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.91 (3H, s), 6.64 (1H, dd), 6.77 (1H, ブロード s), 7.14 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.71 (1H, d)。
ｆ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１１３（ｅ）の化合物（ジアステレオマーの混合物）を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液（１００：０〜９０：１０）として用いて精製した。生成物を酢酸エチルで粉砕して表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.85-1.92 (2H, m), 2.41-2.60 (4H, m), 2.91 (3H, s), 4.08 (1H, m), 6.37 (1H, ブロード s), 6.66 (1H, dd), 6.78 (1H,d), 6.94 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.70 (1H, d).
実施例１１４
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（ベンジル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
ａ）４−｛［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル］（ベンジル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｄ）におけるように、出発物質として、４−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルアミノ］−２−クロロベンゾニトリルおよび臭化ベンジルを用いて製造した。粗生成物（ジアステレオマーの混合物（1Ｈ ＮＭＲ ７０：３０））をそのまま次工程に使用した。
ｂ）４−［ベンジル（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｅ）におけるように、出発物質として実施例１１４（ａ）の化合物を用いて製造した。生成物を酢酸エチルに抽出した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いて精製した。生成物は、ジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ６７：３３）。
ｃ）４−［ベンジル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ］−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１３（ｃ）におけるように、出発物質として実施例１１４（ｂ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.60-1.74 (1H, m), 1.74-1.87 (1H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.43-2-53 (2H, m), 2.63-2.68 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.59 (2H, m), 6.57 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 7.17 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.32.7.37 (2H, m), 7.38 (1H, d).
ｄ）２−クロロ−４−｛［３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］（ベンジル）アミノ｝ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として実施例１１４（ｃ）の化合物を用いて製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
ｅ）４−｛ベンジル［３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、出発物質として実施例１１４（ｄ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液（１００：０〜９０：１０）として用いて精製した。生成物はジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ８７：１３）。
ｆ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（ベンジル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１１４（ｅ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.73-1.84 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.34-2.50 (3H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 4.58 (2H, AB q), 6.31 (1H, ブロード s), 6.58 (1H, dd), 6.77 (1H,d), 6.87 (1H, d), 7.18-7.21 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.31-7.36 (3H, m), 7.57 (1H, d).
実施例１１５
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（シクロプロピルメチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
ａ）４−｛［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル］（シクロプロピルメチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
３ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の実施例１１２（ｃ）の化合物（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で、乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中の水素化ナトリウム（ペンタンで洗浄した鉱物油中５５％分散液、４３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、（ブロモメチル）シクロプロパン（１６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。温度をＲＴまで上げ、混合物をＲＴで一晩保ち、その後５０℃で４時間保持した。反応混合物を氷水でクエンチした。生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより、ヘプタン−ＥｔＯＡｃをグラジエント溶離液（１００：０〜９０：１０）として用いて精製した。生成物は、ジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ７４：２６）。
ｂ）２−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｅ）におけるように、出発物質として実施例１１５（ａ）の化合物を用いて製造した。粗生成物はジアステレオマーの混合物であり（1Ｈ ＮＭＲ ７４：２６）、それをそのまま次工程に使用した。
ｃ）２−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）（３−オキソシクロヘキシル）アミノ］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１３（ｃ）におけるように、出発物質として実施例１１５（ｂ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ−アセトンをグラジエント溶離液（１００：０〜９８：２）として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.64-0.70 (2H, m), 0.95 (1H, m), 1.60-1.73 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.44-2.66 (3H, m), 3.20 (2H, m), 3.95 (1H, m), 6.70 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 7.44 (1H, d).
ｄ）２−クロロ−４−｛［３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］（シクロプロピルメチル）アミノ｝ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として実施例１１５（ｃ）の化合物を用いて製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
ｅ）２−クロロ−４−｛（シクロプロピルメチル）［３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、出発物質として実施例１１５（ｄ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液（１００：０〜９８：２）として用いて精製した。生成物は、ジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ８５：１５）。
ｆ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（シクロプロピルメチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１１５（ｅ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液（１００：０〜９５：５）として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.29 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 0.99 (1H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.38-2.52 (3H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 3.21 (2H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 6.32 (1H, br s), 6.74 (1H, dd), 6.88 (1H,d), 6.94 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.60 (1H, s).
実施例１１６
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（プロピル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
ａ）４−｛［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル］（プロピル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｄ）におけるように、出発物質として実施例１１２（ｃ）の化合物および１−ヨードプロパンを用いて製造した。混合物をＲＴで４８時間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た（1Ｈ ＮＭＲ ７１：２９）。
ｂ）２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）（プロピル）アミノ］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｅ）におけるように、出発物質として実施例１１６（ａ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (3H, t), 1.41-1.96 (11H, m), 3.02-3.19 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.34 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 7.38 (1H, d)。非主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.95 (3H, t), 1.18-1.96 (9H, m), 2.04 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, m), 6.53 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 7.39 (1H, d)。
ｃ）２−クロロ−４−［（３−オキソシクロヘキシル）（プロピル）アミノ］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１３（ｃ）におけるように、出発物質として実施例１１６（ｂ）の化合物を用いて製造した。粗生成物は２−プロパノールにおいて再結晶した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.92 (3H, t), 1.50 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.77-1.98 (3H, m), 2.21 (2H, m), 2.38 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.60 (1H, d).
ｄ）２−クロロ−４−｛［３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］（プロピル）アミノ｝ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として実施例１１６（ｃ）の化合物を用いて製造した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、それをそのまま次工程に使用した。
ｅ）２−クロロ−４−｛［３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］（プロピル）アミノ｝ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、出発物質として実施例１１６（ｄ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な生成物をジアステレオマーの混合物として得た（1Ｈ ＮＭＲ ８９：１１）。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 (3H, t), 1.47-1.64 (3H, m), 1.70-2.10 (7H, m), 3.13 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.62 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.58 (1H, s)。
ｆ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（プロピル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１１６（ｅ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, t), 1.65 (2H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.37-2.50 (3H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 3.22 (2H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 6.35 (1H, br s), 6.60 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.61 (1H, s).
実施例１１７
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（エチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（３−オキソシクロヘクス−１−エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０．００ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，３−ジオン（１３．２５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（１．３５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）中で２時間、ディーン−スターク装置を用いて煮沸した。次いで、混合物をＲＴに冷した。沈殿をろ過により回収し、トルエンで洗浄し、乾燥した。収量３０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.93 (2H, m), 2.25 (2H, t), 2.55 (2H, t), 5.65 (1H, s), 7.59-7.62 (2H, m), 8.06 (1H, d), 9.44 (1H, s).
ｂ）４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル ＰＲ−５１７Ａ ＩＩ
この化合物は、実施例１１２（ｂ）におけるように、出発物質として実施例１１７（ａ）の化合物を用いて製造した。生成物はジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ６１：３９）。収率９８％。
ｃ）４−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルアミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｃ）におけるように、出発物質として実施例１１７（ｂ）の化合物を用いて製造した。粗生成物（ジアステレオマーの混合物：1Ｈ ＮＭＲ ６７：３３）をヘプタン中で粉砕した。沈殿は、主要な異性体であった。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.19 (1H, m), 1.28 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.03 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.22 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 7.52 (1H, d).
ｄ）４−｛［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｄ）におけるように、出発物質として実施例１１７（ｃ）の化合物を用いて製造した。粗生成物はジアステレオマーの混合物（1Ｈ ＮＭＲ ６８：３２）であり、それをそのまま次工程に使用した。
ｅ）４−［エチル（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｅ）におけるように、出発物質として実施例１１７（ｄ）の化合物を用いて製造した。粗生成物はジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ６６：３４）。ジアステレオマーを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製、分離した。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.43-1.59 (3H, m), 1.64 (1H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.90 (3H, m), 3.36 (2H, m), 4.23 (1H, m), 4.35 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.54 (1H, d).
ｆ）４−［エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｆ）におけるように、出発物質として実施例１１７（ｅ）の化合物を用いて製造した。粗生成物をイソプロパノール中で粉砕し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.13 (3H, t), 1.65-1.79 (1H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.39 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.50 (2H, m), 4.37 (1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.78 (1H, d).
ｇ）４−｛エチル［３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（２．１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１．８２ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例１１７（ｆ）の化合物（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ3ＯＨ：ＤＣＭ（２％）を溶離液として用いて精製し、白色固体を収量：１．１ｇ、ＭＳ：ｍ／ｚ ６２１［Ｍ＋Ｈ］で得た。混合物をＴＨＦ（２０ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、２０ｍｌのギ酸を加えた。混合物を６５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ3ＯＨ：ＤＣＭ（４％）を溶離液として用いて精製し、白色固体としてジアステレオマー１を得た。収量１５０ｍｇ。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.25 (bs, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.23 (mc, 1H), 3.41-3.48 (m, 2H), 1.53-1.94 (m, 8H), 1.17 (bt, 3H). m/z 379 [M+H].
ｈ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（エチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１１７（ｇ）の化合物（９００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌し、次いでＲＴで３０分間撹拌した。混合物を５Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ3ＯＨ：ＤＣＭ（３％）を溶離液として用いて精製し、５６０ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 11.93 (bs, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.23 (bs, 1H) 4.20 (mc, 1H), 3.43-3.56 (m, 2H), 2.29-2.42 (m, 4H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.15 (t, 3H); MS: m/z 361 [M+H].
実施例１１８
４−｛エチル［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−｛エチル［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−｛エチル［３−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として、４−ヨード−５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ヨード−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの混合物（国際公開第２００８／８６１３１号にしたがい製造）および実施例１１７（ｆ）の化合物を用いて製造した。混合物を２２時間撹拌した。生成物の混合物をそのまま次工程に使用した。
ｂ）４−｛エチル［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、出発物質として実施例１１８（ａ）の混合物を用いて製造した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.20 (3H, t), 1.68 (1H, m), 1.74-2.03 (6H, m), 2.09 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.48 (2H, m), 4.36 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.63 (1H, d)。
ｃ）４−｛エチル［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１１８（ｂ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.81-2.00 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.39-2.58 (3H, m), 2.75 (1H, m), 3.42 (2H, m), 4.08 (1H, m), 5.89 (1H, br s), 6.81 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.50 (1H, d).
実施例１１９
４−｛エチル［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）１−エチル−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび１−エチル−５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ヨードエタン（４．７２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．５０ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）、テトラブチル臭化アンモニウム（２３７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、７０ｍｌのトルエンおよび２５ｍｌの５０％ＮａＯＨの混合物に５５℃で加えた。混合物を５５〜７４℃で３時間撹拌した。その後、水を加え、生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量５．０７ｇ。粗生成物は、１−エチル−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび１−エチル−５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの混合物（比５６：４４）であった。異性体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ６：４）により分離した。主要な異性体、１−エチル−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールが、ＮＭＲ技術により確認された（1Ｈ ＮＭＲ、13ＣＰＤ、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣ）。１−エチル−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39 (3H, t), 2.21 (3H, s), 3.92 (2H, q), 7.42 (1H, s)。１−エチル−５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (3H, t), 2.23 (3H, s), 3.91 (2H, q), 7.61 (1H, s)。
ｂ）４−｛エチル［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として１−エチル−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例１１９（ａ））および実施例１１７（ｆ）の化合物を用いて製造した。混合物を一晩撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物をジアステレオマーの混合物（1Ｈ ＮＭＲ ｘ：ｙ ８４：１６）として得た。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.55-1.67 (2H, m), 1.78-2.04 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.92 (1H, s), 3.39 (2H, m), 3.86 (2H, q), 4.34 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.54 (1H, d)。
ｃ）４−｛エチル［３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１１９（ｂ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭを溶離液として用い、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.82-1.98 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.41-2.48 (2H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.89 (2H, q), 4.10 (1H, m), 5.85 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.55 (1H, d).
実施例１２０
４−｛エチル［３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−｛エチル［３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１９（ｂ）におけるように、出発物質として１−エチル−５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例１１９（ａ））および実施例１１７（ｆ）の化合物を用いて製造した。粗生成物（ジアステレオマーの混合物）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭを溶離液として用いて精製した。
ｂ）４−｛エチル［３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１２０（ａ）の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.38 (3H, t), 1.85-1.97 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.30-2.52 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.84 (2H, q), 4.04-4.13 (1H, m), 5.79 (1H, br s), 6.83 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.59 (1H, d).
実施例１２１
４−｛エチル［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−｛エチル［３−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として４−ヨード−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（Sebhat I. K. et al., ACS Medicinal Chemistry Letters 2(1), 43, 2011におけるように製造した）および実施例１１７（ｆ）の化合物を用いて製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
ｂ）４−｛エチル［３−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、出発物質として実施例１２１（ａ）の化合物を用いて、ＲＴで２７時間撹拌することにより製造した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で撹拌し、ろ過した。ろ液を蒸発させて粗生成物を得、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離液：５〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の生成物をジアステレオマーの混合物として得た（1Ｈ ＮＭＲ ８７：１３）。主要ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (3H, t), 1.59 (1H, m), 1.67-2.04 (6H, m), 2.09 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.37 (2H, m), 4.32 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.89 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.52 (1H, d)。
ｃ）４−｛エチル［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１２１（ｂ）の化合物を用いて製造した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（カラム：シリカ、第１溶離液：５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび第２溶離液：４０％アセトン／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.82-2.01 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.38-2.50 (3H, m), 2.57 (1H, m), 3.44 (2H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 6.32 (1H, br s), 6.77 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.56 (1H, d).
実施例１２２
４−（エチル｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロヘクス−３−エチル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾールおよび１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
ベンジル２−ブロモエチルエーテル（１１．５３ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１０．００ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ（５６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、１５０ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌの５０％ＮａＯＨの混合物に、９０℃で加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、その後ＲＴに冷却した。水（５００ｍｌ）を加え、生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣（収量：１６．１９ｇ）は、異性体の混合物であり（1Ｈ ＮＭＲ：比７１：２９）、逆相クロマトグラフィーにより精製および分離し、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（収量９．００ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.67 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.50 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.22-7.25 (2H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 7.43 (1H, d)）および１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（収量３．２０ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.70 (2H, t), 4.12 (2H, t), 4.48 (2H, s), 7.13 (1H, d), 7.22-7.25 (2H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.74 (1H, d)）を得た。
ｂ）４−［（３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−３−ヒドロキシシクロヘキシル）（エチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（実施例１２２（ａ））および実施例１１７（ｆ）の化合物を用いて製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。
ｃ）２−［４−（５−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝シクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エチル硫酸水素塩
表題の化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１２２（ｂ）の化合物を用いて製造した。粗生成物は、最初シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。次いで、生成物をメタノールに溶解し、溶液をろ過し、ろ液を１Ｍ ＮａＯＨの添加によりアルカリ性とした。表題の化合物（ＬＣ−ＭＳ ＦＷ ４８４）を酢酸エチルで抽出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.17 (3H, t), 1.79-1.91 (2H, m), 2.26-2.5 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.94 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.20 (1H, m), 6.26 (1H, m), 7.09-7.14 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.76 (1H, d).
ｄ）４−（エチル｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロヘクス−３−エニル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１．５ｍｌのエタノールおよび６ｍｌの１０％ＨＣｌの混合物中の実施例１２２（ｃ）の化合物（１４０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を１．５時間煮沸した。次いで、冷却した溶液を５Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性とした。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液として使用して精製し、その後、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量２８．４ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 1.83-2.02 (2H, m), 2.40-2.52 (3H, m), 2.60 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.90 (2H, t), 4.05 (2H, t), 4.07-4.16 (1H, m), 6.44 (1H, br s), 6.85 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.57 (1H, d).
実施例１２３
４−（エチル｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］シクロヘクス−３−エニル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−［（３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−３−ヒドロキシシクロヘキシル）（エチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（実施例１２２（ａ））および実施例の化合物１１７（ｆ）を用いて製造した。混合物を一晩撹拌した。表題の化合物をジアステレオマー（ＬＣ−ＭＳ ８０：２０）の混合物として得た。粗生成物を最初シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いでＲＴでジエチルエーテル中での粉砕により精製した。
ｂ）２−［５−（５−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝シクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エチル硫酸水素塩
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、出発物質として実施例１２３（ａ）の化合物を用い、抽出溶媒として酢酸エチルを用いて製造した。粗生成物（ＬＣ−ＭＳ ＦＷ ４８４）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
ｃ）４−（エチル｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］シクロヘクス−３−エニル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１２２（ｄ）におけるように、出発物質として実施例の化合物１２３（ｂ）を用いて製造した。表題の化合物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.81-1.92 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.35-2.53 (4H, m), 3.12 (1H, br s), 3.42 (2H, m), 3.88 (2H, t), 4.01-4.12 (3H, m), 5.86 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.57 (1H, d).
実施例１２４
４−（エチル｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］シクロペント−３−エニル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−［（３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−３−ヒドロキシシクロペンチル）（エチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、実施例１２２（ａ）の１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾールおよび実施例１５０（ｄ）の化合物を用いて、混合物を一晩撹拌して製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８：２）を用いて精製した。表題の生成物は、ジアステレオマーの混合物（２：１）であった。
ｂ）４−（エチル｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］シクロペント−３−エニル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、出発物質として実施例１２４（ａ）の化合物を用いて製造した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.70 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.07 (1H, m ), 3.46 (2H, q), 3.96 (2H, t), 4.22 (2H, t), 4.64 (1H, m), 5.88 (1H, m), 6.79 (1H, dd), 6.92 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.57 (1H, d).
実施例１２５
２−クロロ−４−（エチル｛３−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロヘクス−３−エニル｝アミノ）ベンゾニトリル
マイクロ波オーブン反応管に、実施例１１２の化合物（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１．６ｍｇ、０．００４２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．７ｍｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（０．１３７ｍｌ、１１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃で２０分間、マイクロ波オーブン中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを残渣に加えた。次いで、溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発した後、残渣を最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の生成物を得た（収量１１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (6H, s), 1.25 (3H, t), 1.80-2.00 (2H, m), 2.36-2.52 (3H, m), 2.56 (1H, m), 2.87 (1h, br s), 3.39 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.05 (1H, m), 6.43 (1H, m), 6.63 (1H, dd), 6.75 (1H,d), 6.87 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, s).
実施例１２６
４−｛エチル［３−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ヨードエタン（０．１２５ｍｌ、２４３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１２１の化合物（４１７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ（１２．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、６．５ｍｌのトルエンおよび２．５ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液の混合物に６０℃で加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、水を加え、生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより溶離液としてＥｔＯＡｃを用い、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.82-2.01 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.38-2.50 (3H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.84 (2H, q), 4.10 (1H, m), 6.39 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.56 (1H, d).
実施例１２７
４−｛エチル［３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−｛エチル［３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の実施例１５０の化合物（３２８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で、１ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（ペンタンで洗浄した鉱物油中５５％分散液、８３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（０．０９８ｍｌ、１９２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４ｍｌ）に注いだ。水（３ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、１，４−および１，５−異性体（７０：３０）を得、最初にフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣにより精製、分離した。１，４−異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.47 (3H, t), 2.59-2.77 (2H, m), 2.93 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.98 (2H, q), 4.69 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.56 (1H, d). １，５−異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.49 (3H, t), 2.66-2.77 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.46 (2H, q), 4.13 (2H, q), 4.67 (1H, m), 5.89 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.58 (1H, d).
実施例１２８
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）２−（トリフルオロメチル）−４−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニルアミノ］ベンゾニトリル
実施例８０の化合物（１．３４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．８４３ｍｌ、６１２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化トリフェニルメチル（１．２４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、混合物を６０ｍｌの水に注ぎ、２時間撹拌した。沈殿をろ過し、真空で乾燥した。ＥｔＯＡｃ−ヘプタンでの結晶化により表題の化合物を得た。収量２．２９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.67-1.80 (1H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.27-2.40 (2H, m), 2.71 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.64 (1H, d), 6.48 (1H, m), 6.67 (1H, dd), 6.70 (1H, s), 6.83 (1H, d), 7.09-7.18 (6H, m), 7.26-7.37 (9H, m), 7.41 (1H, d), 7.52 (1H, d).
ｂ）４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱物油中５５％分散液、３４６ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で、実施例１２８（ａ）の化合物（２．２８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の２０ｍｌの乾燥ＤＭＦ溶液に分けて加えた。混合物を３０分間撹拌した。テトラブチルヨウ化アンモニウム（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９０ｍｌ、１．２４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で７時間、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
ｃ）４−｛（２−ヒドロキシエチル）［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
エタノール（１２ｍｌ）中２０％ＨＣｌを、実施例１２８（ｂ）の化合物のエタノール（６０ｍｌ）溶液に加えた。溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、水を残渣に加えた。溶液をＮａＯＨ水溶液でアルカリ性（ｐＨ９）とした。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物を最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量０．１６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78-1.96 (2H, m), 2.12 (1H, t), 2.37-2.55 (4H, m), 3.53 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 6.39 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.10-7.17 (6H, m), 7.29-7.37 (9H, m), 7.40 (1H, d), 7.56 (1H, d).
ｄ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、出発物質として実施例１２８（ｃ）の化合物を用いて製造した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。収量３．０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.84-2.00 (2H, m), 2.42-2.69 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 4.14 (1H, m), 6.46 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.61 (1H, d).
実施例１２９
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（アリル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−｛アリル［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１２８（ｂ）におけるように、出発物質として実施例１２８（ａ）の化合物および臭化アリルを用いて、反応混合物をＲＴで４．５時間撹拌することにより製造した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
ｂ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル］（アリル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、出発物質として実施例１２９（ａ）の化合物を用いて製造した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いで、分取ＨＰＬＣにより製造した。収量２．７ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.85 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.41-2.53 (3H, m), 2.64 (1H, m), 3.92-4.10 (2H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 5.19-5.28 (2H, m), 5.87 (1H, m), 6.50 (1H, br s), 6.87 (1H, dd), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.62 (1H, s), 9.10 (1H, br s).
実施例１３０
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、１５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の実施例９６（ｆ）の化合物（２．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、１１ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、５５５ｍｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．７１ｍｌ、１．６２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（２．４８ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（４ｍｌ：１ｍｌ）に再結晶し、表題の化合物を得た。収率、１．６０ｇ、６２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.78 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.98 (3H, s), 4.55 (1H, d), 5.63 (1H, m), 6.94 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.77 (1H, s). ラセミ混合物（１．５０ｇ）のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ、Ａ：ＭＴＢＥ＋０．１％ＤＥＡ、Ｂ：ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ：１０％、流速１５ｍｌ／分、λ３００ｎｍ）により分離し、５２３．７ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１１．４分）および４９７．２ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１５．９分）を得た。
実施例１３１
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ａ）Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
反応フラスコに、実施例９６（ｅ）の３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン（６５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、７ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ、４−フルオロ−１−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７２５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５０ｍｌ、１．１１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃で１時間４５分加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣（１．２ｇ）を煮沸しているＤＣＭ（５ｍｌ）中に粉砕した。沈殿をろ過し、真空下で乾燥し、表題の生成物を得た。収率、５１４ｍｇ、４０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.13 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.73-1.85 (2H, m), 2.50-2.64 (2H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.58 (1H, d), 5.63-5.65 (1H, m), 6.76 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.10 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.70 (1H, m), 8.03 (1H, d).
ｂ）Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
この化合物は、実施例１３０におけるように、出発物質として実施例１３１（ａ）の化合物を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 2.63-2.74 (1H, m), 3.02 (3H, s), 4.59 (1H, m), 5.64 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.10-7.22 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.07 (1H, d).
実施例１３２
２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−６−フルオロ−４−（（３−オキソシクロヘクス−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
１，３−シクロペンタンジオン（３．５３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（５．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．２８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍｌ）の混合物を、ディーン−スターク装置で水が分離しなくなるまで還流した。混合物をＲＴに冷却し、固体の生成物を回収した。固体を０．５Ｍ ＮａＯＨ、氷冷エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して７．３６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.04 (2H, m), 2.39 (2H, t), 2.60 (2H, t), 5.78 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 7.26 (1H, m).
ｂ）２−クロロ−６−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（５．１５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を、実施例１３２（ａ）の化合物（６．０ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ）およびエタノール（１２５ｍｌ）の冷却した混合物に段階的に加えた。３．５時間ＲＴで撹拌した後、反応を水でクエンチした。混合物をＲＴで一晩ゆっくりと撹拌した。その後、ろ過した。固体生成物を水で洗浄し、真空下で乾燥し、６．０ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物（ＮＭＲによる比６５：３５）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．０８（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
tert−ブチルジメチルクロロシラン（３．７０ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１３２（ｂ）の化合物（６．０ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．２８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物に段階的に加えた。ＲＴで５時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、８．４ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．２１（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキソ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ；鉱物油中６０％分散液）を、Ｎ2下でペンタンで洗浄した。乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）を加え、懸濁液を０〜５℃に冷却した。実施例１３２（ｃ）の化合物（４．５ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）の溶液を続いて加え、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（２．０ｍｌ、２５．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、４．９ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２４（Ｍ＋１）+。
ｅ）２−クロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル
塩化チオニル（５．１５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を、実施例１３２（ｄ）の化合物（４．４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の冷却した混合物に段階的に加えた。ＲＴで３．５時間撹拌した後、反応を濃縮した。水および酢酸エチルを加え、ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨで１０に調整した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、２．７７ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．３２（Ｍ＋１）+。
ｆ）２−クロロ−４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル
実施例１３２（ｅ）の化合物（２．７７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（２５．０ｍｌ、１２．０４ｍｍｏｌ；１５重量％ＤＣＭ溶液）で処理した。ＲＴで３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3およびＮａ2Ｓ2Ｏ3の１：１混合物（８０ｍｌ）で処理した。混合物を１５分間撹拌した後、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で２．１２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.69 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.54 (3H, m), 3.38 (2H, m), 3.90 (1H, m), 6.34 (1H, dd), 6.53 (1H, d).
ｇ）２−クロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル
３−ブロモピリジン（０．２９ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．０ｍｌ、３．２０ｍｍｏｌ；１．６Ｍヘキサン溶液）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。実施例１３２（ｆ）の化合物（０．５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加え、混合物をＲＴまで一晩温めた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、その後、溶媒のほとんどを蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１９ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ｍ／ｚ＝３７４．３７（Ｍ＋１）+。
ｈ）２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル
実施例１３２（ｇ）の化合物（０．１９ｇ、０．５０８）を濃硫酸（２．５ｍｌ、４６．６ｍｍｏｌ）で段階的に処理した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴで反応が完了するまで撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、２５％ＮａＯＨでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 1.89 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.41 (2H, m), 4.03 (1H, m), 6.19 (1H, m), 6.39 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 7.25 (1H dd), 7.63 (1H, dt), 8.50 (1H, dd), 8.64 (1H, d).
実施例１３３
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（（３−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
トルエン（７５ｍｌ）中の１，３−シクロペンタンジオン（２．４５２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（３．８１ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．４７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン−スターク装置で水が分離されなくなるまで還流した。混合物をＲＴまで冷却し、固体の生成物を吸引により回収し、水性エタノールから再結晶させた。収量４．３６ｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.46 (2H, m), 2.88 (2H, m), 5.73 (1H, s), 7.32 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.78 (1H, d).
ｂ）２−クロロ−４−（エチル（３−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３２（ｄ）におけるように、実施例１３３（ａ）の化合物、水素化ナトリウム（０．８５１ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ；鉱物油中６０％分散液）およびヨードエタン（２．３ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＥｔＯＡｃで行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３．７０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.21 (3H, t), 2.42 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.82 (2H, q), 5.13 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.93 (1H, d).
ｃ）２−クロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を、実施例１３３（ｂ）の化合物（１．３０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物に段階的に加えた。２時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウムの第２バッチ（０．６０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４８時間続けた。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．８５ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．１５（Ｍ＋１）+。
ｄ）２−クロロ−４−（エチル（３−オキソシクロペンチル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３２（ｆ）におけるように、実施例１３３（ｃ）の化合物（１．２０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１３．０ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ；１５重量％ＤＣＭ溶液）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．８４２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.05 (1H, m), 2.26-2.42 (3H, m), 2.51 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.39 (2H, m), 4.42 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 7.45 (1H, d).
ｅ）２−クロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペンチル）アミノ）ベンゾニトリル
４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（０．８６３ｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８ｍｌ）混合物を、ＥｔＭｇＢｒ（０．８ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ；エーテル中３Ｍ）で処理した。混合物をＲＴで２時間撹拌した後、乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例１３３（ｄ）の化合物（０．４０ｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで続けた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水の混合物の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ＬＣ−ＭＳによる分析で２−クロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペンチル）アミノ）ベンゾニトリルを７５％と１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを２５％含む０．７４２ｇの混合物を得た。混合物をそのまま次工程に使用した。
ｆ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
実施例１３３（ｅ）の化合物（０．２０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、ＬＣ−ＭＳによる純度７５％）の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間ＲＴで撹拌後、混合物を氷浴で冷却し、濃硫酸（１ｍｌ、１８．６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで２．５時間撹拌し、その後氷水に注いだ。混合物を２５％ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１４ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.41 (2H, q), 4.66 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.59 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.98 (1H s), 7.40 (1H, d), 7.66 (1H, s), 9.17 (1H, br s).
実施例１３４
２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル
実施例１３２の化合物（７３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ連続フロー水素化装置（ThalesNano Inc.）で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ触媒カートリッジを用いて水素化した。流速１ｍｌ／分の１バールの水素圧を用いて３０℃で還元を行った。３サイクルの還元の後、溶媒を蒸発させ、３７ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として（ＮＭＲによる比６９：３１）得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) of the major 異性体: 1.21 (3H, t), 1.55-2.05 (7H, m), 2.21 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.52 (1H, m), 6.09 (1H, dd), 6.26 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 8.54 (1H, m), 8.67 (1H, d). LC-MS: m/z= 358.20 (M+1)+.
実施例１３５
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
ａ）４−（３−（（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）（エチル）アミノ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．７８３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ；Heterocycles, 2000, 53, 729におけるように製造した。）の乾燥ＤＣＭ−ＴＨＦ（７ｍｌ：０．５ｍｌ）混合物を、ＥｔＭｇＢｒ（１．０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ；エーテル中３Ｍ）で処理した。混合物をＲＴで２時間撹拌した後、２−クロロ−４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル（０．５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）溶液を加え、撹拌をＲＴで反応が完了するまで続けた（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによりモニターした）。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水の混合物の添加によりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．４８２ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．４３（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
実施例１３５（ａ）の化合物（０．１６１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍｌ）溶液を、濃ＨＣｌ（１．０ｍｌ、１２．１８ｍｍｏｌ）で処理した。９０℃で３．５時間撹拌した後、混合物をＲＴに冷却した。混合物を水で希釈し、１０％ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、３ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.80-2.10 (3H, m), 2.46 (3H, m), 2.60 (1H, m), 3.39 (2H, m), 4.00 (1H, m), 6.38 (1H, dd), 6.58 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.62 (1H, d), 9.00 (1H, br s).
実施例１３６
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
この化合物は、実施例１３５（ａ）におけるように、３−エトキシシクロペンテン−２−オン（０．１４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５２ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.56 (2H, m), 2.93 (6H, s), 2.97 (2H, m), 6.62 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.96 (1H, d).
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例１３６（ａ）の化合物（６２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル−酢酸（８ｍｌ：２ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ連続フロー水素化装置（ThalesNano Inc.）で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ触媒カートリッジを用いて水素化した。流速１ｍｌ／分の６０バールの水素圧を用いて６０℃で還元を行った。出発物質が消費された後、溶媒を蒸発させた。収量６５ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.11 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.42 (3H, m), 2.62 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.88 (6H, s), 7.01 (1H, m), 7.85 (1H, d).
ｃ）４−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）シクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例１３６（ｂ）の化合物（０．１１４ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０９１ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５１ｍｌ、０．８８６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液をＲＴで１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８８ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７２時間続けた。反応を冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５３ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．４８（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
水素化ナトリウム（８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；鉱物油中６０％分散液）を、実施例１３６（ｃ）の化合物（５３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の冷却した溶液に加えた。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（２２μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴに温め、反応が完了するまで撹拌した。反応を水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の混合物でクエンチし、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、５４ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．５５（Ｍ＋１）+。生成物をそのまま次工程に使用した。
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３５（ｂ）におけるように、実施例１３６（ｄ）の化合物（５２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から開始して製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、１４．５ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として（ＮＭＲでの比８２：１８）得た。主要ジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.90 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.38 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.43 (2H, q), 4.28 (1H, m), 6.83 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.64 (1H, br s)。
実施例１３７
（Ｒ）−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチルベンゾニトリル
ａ）（Ｒ）−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
乾燥トルエン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．１２ｍｌ、１．２４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびtert−ブトキシナトリウム（０．１３５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物をＴＢＭＥで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量０．１３４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.84 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.85 (1H, br s), 4.90 (1H, br s), 7.14 (1H, dd), 7.21 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 8.30 (1H, d).
ｂ）（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
塩化チオニル（０．３０ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）を、実施例１３７（ａ）の化合物（０．１３４ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．５ｍｌ）の冷却した混合物に段階的に加えた。混合物をＲＴですべての出発物質が反応してしまうまで撹拌した。混合物を濃縮し、０．１２８ｇの表題の化合物を得た。生成物をそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.55-1.72 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.99 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.88 (1H, m), 7.80 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.34 (3H, br s), 8.47 (1H, d).
ｃ）（Ｒ）−４−（（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の、実施例１３７（ｂ）の化合物（０．１２８ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍｌ、２．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５５ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.77 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.42 (1H, dd), 3.80 (1H, m), 5.00 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.56 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.33 (1H, dd).
ｄ）（Ｒ）−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ；鉱物油中６０％分散液）を、Ｎ2下、乾燥フラスコに入れた。乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を加え、懸濁液を０〜５℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の実施例１３７（ｃ）の化合物（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。その後、ヨードエタン（２５μｌ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴに温め、反応が完了するまで撹拌した。その後、混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の混合物で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。収量２２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.76 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.74 (1H, dt), 2.79 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.98 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 8.31 (1H, m).
実施例１３８
（Ｓ）−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（Ｓ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．７４５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７５６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．８７２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.24 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.71 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.68 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.58 (1H, d).
ｂ）（Ｓ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３２（ｄ）におけるように、実施例１３８（ａ）の化合物（０．８７２ｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＥｔＯＡｃで行った。収量０．８９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.48 (9H, s), 2.07 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.41 (3H, m), 3.64 (2H, m), 4.39 (1H, br s), 6.86 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.60 (1H, d).
ｃ）（Ｓ）−４−（エチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｂ）におけるように、メタノール（１０ｍｌ）中で、実施例１３８（ｂ）の化合物（０．８９ｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４当量）から製造した。収量０．３４９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.12 (1H, m), 2.33 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.31 81H, m), 3.45-3.57 (4H, m), 4.59 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.63 (1H, d).
ｄ）（Ｓ）−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ａ）におけるように、実施例１３８（ｃ）の化合物（０．１５６ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１２３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.28 (1H, m), 2.41 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.48 (2H, m), 3.61 (2H, m),4.62 (1H, m), 6.87 (1H, ddd), 6.91 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.03 (2H, m).
実施例１３９
（Ｓ）−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（Ｓ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３８（ａ）におけるように、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．８０１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．０８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.13 (1H, dd), 3.26 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.84 ( 1H, dd), 4.52 ( 1H, br s), 6.73 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.57 (1H, d).
ｂ）（Ｓ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３２（ｄ）におけるように、実施例１３９（ａ）の化合物（１．０８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．９５８ｇ。化合物はそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.47 (9H, s), 1.64 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.78 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.07 (2H, d), 7.08 (1H, dd), 7.13 (br s), 7.69 (1H, d).
ｃ）（Ｓ）−４−（エチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
この化合物は、実施例１３７（ｂ）におけるように、実施例１３９（ｂ）の化合物（０．９５８ｇ）から開始して、４モル当量の塩化チオニルを用いて製造した。粗生成物をエーテルによる粉砕で精製した。収量０．８０５ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (3H, t), 1.79-1.97 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.47 (2H, m), 4.27 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.85 (1H, d), 8.95 (1H, br s), 9.10 (1H, br s).
ｄ）（Ｓ）−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１３９（ｃ）の化合物（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（２６μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５μｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（２．５ｍｌ）の混合物を、ＲＴで１５分間撹拌した。その後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、rac−ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびtert−ブトキシナトリウム（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８０℃で続けた。反応が完了した後、混合物をＴＢＭＥで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量５９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.77 (1H, dq), 1.89 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.75 (1H, dt), 2.79 (1H, t), 3.48 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.98 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 8.31 (1H, d).
実施例１４０
（Ｓ）−４−（エチル（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１３９（ｃ）の化合物および３−ブロモ−５−メトキシピリジンから製造した。収量５９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.72-1.93 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.75 (1H, dt), 2.79 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.97 (1H, m), 6.69 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.95 (1H, d).
実施例１４１
（Ｓ）−４−（エチル（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１３９（ｃ）の化合物および５−ブロモ−２−メトキシピリジンから製造した。収量２１ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.70 (1H, dq), 1.88 (1H, m), 2.02 (2H, m), 2.64 (1H, dt), 2.68 (1H, t), 3.45 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.01 (1H, m), 6.68 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.80 (1H, d).
実施例１４２
（Ｓ）−５−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１３９（ｃ）の化合物および５−ブロモピリジン−３−カルボニトリルから製造した。収量１９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.81 (1H, dt), 2.86 (1H, t), 3.48 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.97 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.62 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.48 (1H, d).
実施例１４３
（Ｒ）−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾニトリル
ａ）（Ｒ）−（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３７（ａ）におけるように、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（０．４６６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（０．２４１ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．２６３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.97 (1H, m), 2.30 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.35 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 4.38 (1H, br s), 4.71 (1H, br s), 6.81 (1H, dd), 7.12 (1H, dd), 7.98 (2H, m).
ｂ）（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
この化合物は、実施例１３７（ｂ）におけるように、実施例１４３（ａ）の化合物（０．２６３ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製した。収量０．２１７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.21 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.99 (1H, br s), 7.65 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.51 (3H, br s).
ｃ）（Ｒ）−４−（（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１４３（ｂ）の化合物（０．２１７ｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１６６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.13 (1H, m), 2.43 (1H, m), 3.31 (dd), 3.44 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.71 (1H, dd), 4.31 (1H, m), 4.80 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.84 (1H, ddd), 6.91 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 8.01 (2H, d).
ｄ）（Ｒ）−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｂ）におけるように、実施例１４３（ｃ）の化合物（０．１６６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１２３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.27 (1H, m), 2.41 (1H, m), 3.39 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.89 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 8.04 (2H, m).
実施例１４４
（Ｓ）−４−（エチル（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１３９（ｃ）の化合物および３−ブロモ−５−フルオロピリジンから製造した。収量１７．８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.78 (1H, dt), 2.83 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.96 (1H, m), 6.87 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.98 (1H, br s), 8.12 (1H, br s).
実施例１４５
（Ｓ）−４−（エチル（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１３９（ｃ）の化合物および３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから製造した。収量４８．６ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.82 (1H, dt), 2.86 (1H, t), 3.49 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.31 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.36 (1H, m), 8.46 (1H, d).
実施例１４６
（Ｒ）−４−（エチル（１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（Ｒ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３８（ａ）におけるように、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．６０２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．８５３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.13 (1H, dd), 3.26 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.84 ( 1H, d), 4.52 ( 1H, br s), 6.73 (1H, dd), 6.86 (1H, br s), 7.57 (1H, d).
ｂ）（Ｒ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３２（ｄ）におけるように、実施例１４６（ａ）の化合物（１．８５３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（１．９７ｇ）をそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.48 (9H, s), 1.64 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.68 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.65 (1H, m), 4.15 (2H, br s), 6.88 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.60 (1H, d).
ｃ）（Ｒ）−４−（エチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
この化合物は、実施例１３７（ｂ）におけるように、実施例１４６（ｂ）の化合物（１．９７ｇ）から４．３モル当量の塩化チオニルを用いて製造した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製した。収量１．２３ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (3H, t), 1.90 (4H, m), 2.84 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.27 (2H, m), 3.48 (2H, m), 4.34 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.84 (1H, d), 9.27 (2H, br s).
ｄ）（Ｒ）−４−（エチル（１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（国際公開第２０１２／１５２９８３号）から製造した。収量２４ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.79 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.77 (1H, dt), 2.81 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.39 (2H, q), 6.76 (1H, t), 6.87 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.05 (1H, d).
実施例１４７
（Ｒ）−４−（エチル（１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および３−ブロモ−５−メチルピリジンから製造した。収量４８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.76 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.72 (1H, dt), 2.76 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.97 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.01 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.12 (1H, d).
実施例１４８
（Ｒ）−４−（エチル（１−（４−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから製造した。収量５７ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.75 (1H, dt), 1.88 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.75 (1H, t), 2.79 (1H, dt), 3.17 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.03 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.27 (1H, s).
実施例１４９
（Ｒ）−４−（エチル（１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１４６（ｃ）の化合物（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（２５μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ、０．５７５ｍｍｏｌ）の混合物を、最初に１３０℃で１時間、その後１９０℃で２時間、マイクロ波反応器を用いて加熱した。混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２６ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.74 (1H, m), 1.94 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.83 (1H, t), 3.00 (1H, dt), 3.49 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.09 (1H, m), 8.19 (1H, s).
実施例１５０
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３３（ａ）におけるように、１，３−シクロペンタンジオン（７．３６ｇ、７５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３．９６ｇ、７５ｍｍｏｌ）から製造した。収量１９．３２ｇ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.47 (2H, m), 2.90 (2H, m), 5.76 (1H, t), 7.62 (1H, br s), 7.63 (1H, dd), 7.97 (1H, m).
ｂ）４−（エチル（３−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３３（ｂ）におけるように、実施例１５０（ａ）の化合物（３．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２．５１ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.22 (3H, t), 2.43 (2H, m), 2.69 (2H, m), 3.86 (2H, q), 5.14 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.12 (1H, d).
ｃ）４−（エチル（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（０．７７７ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を、実施例１５０（ｂ）の化合物（３．０２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）およびエタノール（５５ｍｌ）の混合物に段階的に加えた。４０℃で撹拌（２時間）後、水素化ホウ素ナトリウムの第２バッチ（０．７７７ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた（２時間）。次いで、水素化ホウ素ナトリウムの第３バッチ（０．７７７ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで一晩、４０℃で８時間続けた。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．６１ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．２３（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（エチル（３−オキソシクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３３（ｄ）におけるように、実施例１５０（ｃ）の化合物（１．７９ｇ、６．００ｍｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．８２６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.08 (1H, m), 2.28-2.44 (3H, m), 2.53 (1H, m), 2.65 (1H, dd), 3.44 (2H, m), 4.48 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.62 (1H, d).
ｅ）４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３３（ｅ）におけるように、実施例１５０（ｄ）の化合物（０．８２６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．７４２ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７．４２（Ｍ＋１）+。
ｆ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３３（ｆ）におけるように、実施例１５０（ｄ）の化合物（０．７４２ｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、８７ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 2.65 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.47 (2H, q), 4.70 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 6.80 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.66 (1H, s). LC-MS: m/z= 347.03 (M+1)+.
実施例１５１
（Ｒ）−４−（エチル（１−（４−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および３−ブロモ−４−フルオロピリジンから製造した。収量３３ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.79 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.72 (1H, t), 2.83 (1H, dt), 3.39-3.55 (4H, m), 4.04 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.27 (1H, d).
実施例１５２
（Ｒ）−４−（エチル（１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および５−ブロモピリミジンから製造した。収量４２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.80 (1H, m), 1.89 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.79 (1H, dt), 2.83 (1H, t), 3.48 (2H, q), 3.71 (2H, m), 3.99 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 8.38 (2H, s), 8.73 (1H, s).
実施例１５３
（Ｓ）−４−（エチル（１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３８（ｄ）におけるように、実施例１３８（ｃ）の化合物および３−ブロモ−５−メチルピリジンから製造した。収量４７ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.40 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.88 (1H, s).
実施例１５４
（Ｓ）−４−（エチル（１−（４−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３８（ｄ）におけるように、実施例１３８（ｃ）の化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから製造した。収量３９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t), 2.16 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.49 (1H, dt), 3.59 (2H, m), 4.55 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.05 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.20 (1H, s).
実施例１５５
（Ｒ）−４−（メチル（１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（Ｒ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３２（ｄ）におけるように、実施例１４６（ａ）の化合物（０．２２３ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８０μｌ、１．２８５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物（０．２２３ｇ）をそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (9H, s), 1.63 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.66 (1H, m), 4.13 (2H, br s), 6.90 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.61 (1H, d).
ｂ）（Ｒ）−４−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
この化合物は、実施例１３７（ｂ）におけるように、実施例１５５（ａ）の化合物（０．２２３ｇ）から３．９３モル当量の塩化チオニルを用いて製造した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製した。収量０．１０９ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.87 (4H, m), 2.81 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.05 (1H, t), 3.12 (1H, m), 3.28 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.86 (1H, d), 9.19 (2H, br s).
ｃ）（Ｒ）−４−（メチル（１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１５５（ｂ）の化合物（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−メチルピリジン（２２μｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）から製造した。収量４３ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.73 (1H, dt), 2.84 (1H, t), 3.00 (3H, s), 3.66 (2H, m), 3.99 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.00 (1H, br s), 7.03 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.12 (1H, d).
実施例１５６
４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノン
イソプロピルマグネシウムブロミド（１３．３ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ2下、３−ヨードピリジン（２．７３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。３−メトキシシクロペント−２−エノン（１．１２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液を、段階的に加え、混合物をＮ2下、ＲＴで４８時間撹拌し、反応を水および飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．３６９ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.63 (2H, m), 3.08 (2H, m), 6.65 (1H, t), 7.41 (1H, dd), 7.93 (1H, dt), 8.70 (1H, dd), 8.92 (1H, d).
ｂ）３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エノール
塩化セリウム七水和物（１．１４３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、実施例１５６（ａ）の化合物（０．４４４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に加えた。混合物を０〜５℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１２７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を段階的に加え、混合物を撹拌した。反応が完了した後、反応を水の添加によりクエンチした。メタノールを蒸発させ、残渣を水および飽和ＮＨ4Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．５２３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.58 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.93 (1H, m), 5.05 (1H, m), 6.31 (1H, q), 7.27 (1H, m), 7.75 (1H, m), 8.51 (1H, dd), 8.74 (1H, m).
ｃ）３−（３−アジドシクロペント−１−エン−１−イル）ピリジン
実施例１５６（ｂ）の化合物（０．５２３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のトルエン−ＴＨＦ（１：１、１４ｍｌ）の混合物を０〜５℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（１．０５ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．８０ｍｌ、５．３１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、溶けかかった氷浴において一晩撹拌し、水およびトルエンで希釈し、ろ過した。ろ液を２Ｍ ＨＣｌで酸性とした。水層を２Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．３５３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.12 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.95 (1H, m), 4.59 (1H, m), 6.26 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.74 (1H, d).
ｄ）３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エナミン
ポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．３５８ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ；３ｍｍｏｌ／ｇ）をフラスコに量り取った。メタノール（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に溶解した実施例１５６（ｃ）の化合物（０．１０ｇ、０．５３７ｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をろ過し、固体物質をメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、７８ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.65 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.84 (1H, m), 4.17 (1H, m), 6.22 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.72 (1H, dt), 8.47 (1H, dd), 8.69 (1H, d).
ｅ）４−（（３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１５６（ｄ）の化合物（０．２５ｇ、１．４８２ｇ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．２８８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.90 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.94 (1H, m), 4.56 (1H, d), 4.80 (1H, m), 6.26 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, dt), 8.55 (1H, dd), 8.74 (1H, d).
ｆ）４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１５６（ｄ）の化合物（０．２７８ｇ、０．８４４ｇ）およびヨードエタン（０．１５ｍｌ、１．８７４ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１８３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.88 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.41 (2H, m), 5.15 (1H, m), 6.24 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.77 (1H, dt), 8.56 (1H, dd), 8.77 (1H, d).
実施例１５７
シス−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３４におけるように、実施例１５６の化合物（６１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）から製造した。流速１ｍｌ／分の１バールの水素圧を用いて１回の還元サイクルで５０℃で還元を行った。分取ＨＰＬＣによる精製で、２９ｍｇの表題の化合物（９５％シス−ジアステレオマー）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.77-1.94 (3H, m), 2.26 (2H, m), 2.43 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.45 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.58 (2H, m), 8.49 (1H, dd), 8.55 (1H, d).
実施例１５８
（Ｓ）−２−クロロ−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）（Ｓ）−（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３７（ａ）におけるように、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（０．３７３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（０．２１２ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．２５５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.97 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.35 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 4.38 (1H, br s), 4.71 (1H, br s), 6.81 (1H, dd), 7.12 (1H, dd), 7.98 (2H, m).
ｂ）（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
この化合物は、実施例１３７（ｂ）におけるように、実施例１５８（ａ）の化合物（０．２５５ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製した。収量０．１８１ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.18 (1H, m), 2.35 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.46 (1H, dd), 3.58 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 4.00 (1H, br s), 7.64 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 8.10 (1H d), 8.14 (1H, d), 8.43 (3H, br s).
ｃ）（Ｓ）−２−クロロ−４−（（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１５８（ｂ）の化合物（０．１８１ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．１５５ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５４ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.13 (1H, m), 2.36 (1H, m), 3.27 (1H, dd), 3.39 (1H, dt), 3.47 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 4.24 (1H, m), 5.35 (1H, d), 6.54 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.93 (1H, d).
ｄ）（Ｓ）−２−クロロ−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１５８（ｃ）の化合物（５４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３２μｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）から製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、３３ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.25 (1H, m), 2.39 (1H, m), 3.33 (1H, dd), 3.41 (3H, m), 3.59 (2H, m), 4.56 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 7.15 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 8.02 (2H, m).
実施例１５９
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−４−（（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
メタノール（２．５ｍｌ）中の実施例１４６（ｃ）の化合物（０．１６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．１０ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｌ、１．７２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３．５時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１５８ｍｇの（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.67 (1H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.98, 1H, m), 3.48 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.23 (1H, br s), 4.65 (1H, br s), 6.44 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.09 (1H, d)）および７０ｍｇの（Ｒ）−４−（（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 1.66 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.83 (2H, m), 6.56 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.11 (1H, br s), 7.62 (1H, d), 8.19 (1H, d)）を得た。
実施例１６０
（Ｒ）−４−（エチル（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および４−ブロモ−３−フルオロピリジンから製造した。収量５１ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3,99 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.89 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.25 (1H, d).
実施例１６１
（Ｓ）−４−（エチル（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３８（ｄ）におけるように、実施例１３８（ｃ）の化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、３５ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.26 (1H, m), 2.40 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.38 (1H, t), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.77 (1H, d).
実施例１６２
（Ｒ）−４−（エチル（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１５９）（７７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ−酢酸エチル（２：１、４ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ連続フロー水素化装置（ThalesNano Inc.）で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを用いて水素化した。流速１ｍｌ／分の１バールの水素圧を用いて６０℃で還元を行った。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４２ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.69 (1H, m), 1.96 (2H, m), 2.13 (1H, m), 2.83 (1H, t), 2.96 (1H, m), 3.49 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.75 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.63 (1H, s).
実施例１６３
（Ｓ）−４−（エチル（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３８（ｄ）におけるように、実施例１３８（ｃ）の化合物および４−ブロモ−３−フルオロピリジンから製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、２９ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 2.23 (1H, m), 2.36 (1H, m), 3.48 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.55 (1H, m), 6.48 (1H, dd), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.18 (1H, d).
実施例１６４
（Ｓ）−４−（エチル（１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３８（ｄ）におけるように、実施例１３８（ｃ）の化合物および４−ブロモ−３−フルオロピリジンから製造した。収量３５ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t), 2.08 (1H, m), 2.39 (1H, m), 3.33 (2H, dd), 3.55 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.70 (1H, dd), 3.89 (3H, s), 4.51 (1H, m), 6.77 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, d).
実施例１６５
（Ｒ）−４−（エチル（１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および３−ブロモ−４−メトキシピリジンから製造した。収量３２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.76 (2H, dt), 1.93 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.50 (1H, t), 2.80 (1H, dt), 3.45 (3H, m), 3.59 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.06 (1H, m), 6.78 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.23 (1H, d).
実施例１６６
（Ｒ）−４−（エチル（１−（５−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルピリジン（米国特許公開第２００６／１３５４４７号明細書におけるように製造した）から製造した。収量７１ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.74 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.75 (2H, q), 3.16 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.03 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.01 (2H, d).
実施例１６７
（Ｒ）−４−（（１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−ブロモ−４−エトキシピリジン１−オキシド
３−ブロモ−４−ニトロピリジン１−オキシド（０．５０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物をナトリウムエトキシド（１．２８ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ、２１重量％ＥｔＯＨ溶液）で処理した。混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。混合物を濃縮し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．４０８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51 (3H, t), 4.16 (2H, q), 6.74 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 8.36 (1H, d). LC-MS: m/z= 218.20 (M+1)+.
ｂ）３−ブロモ−４−エトキシピリジン
三塩化リン（０．３０ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を、実施例１６７（ａ）の化合物（０．４０８ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）および乾燥クロロホルム（５ｍｌ）の混合物に滴下した。混合物を６０℃で撹拌した。反応が完了した後、氷を加え、混合物をＮａ2ＣＯ3溶液で中和した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、０．３１７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51 (3H, t), 4.18 (2H, q), 6.79 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.58 (1H, s). LC-MS: m/z= 201.55 (M+1)+.
ｃ）（Ｒ）−４−（（１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１６７（ｂ）の化合物および（Ｒ）−４−（エチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、４２ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.45 (3H, t), 1.75 (1H, dq), 1.94 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.59 (1H, t), 2.77 (1H, dt), 3.44 (3H, m), 3.59 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.14 (2H, q), 6.75 (1H, dd), 6.93 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, d).
実施例１６８
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および４−ブロモ−３−クロロピリジンから製造した。収量６２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.79 (1H, dq), 1.93 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.66 (1H, t), 2.77 (1H, dt), 3.46 (3H, m), 3.69 (1H, m), 4.08 (1H, m), 6.85 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.33 (1H, d)., 8.43 (1H, s).
実施例１６９
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペント−２−エノン
ベンゼン（２５ｍｌ）中の３−クロロシクロペント−２−エノン（４．９８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．８２ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３０ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（８６ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、３．２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.66 (2H, m), 3.12 (2H, m), 6.13 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.94 (1H, s).
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペント−２−エノール
この化合物は、実施例１５６（ｂ）におけるように、実施例１６９（ａ）の化合物（０．５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．３２４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.97 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.06 (1H, br s), 5.02 (1H, m), 5.77 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.69 (1H, s).
ｃ）１−（３−アジドシクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は、実施例１５６（ｃ）におけるように、実施例１６９（ｂ）の化合物（０．３２４ｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）から製造した。反応はＤＣＭ中でおこなった。反応が完了した後、溶媒の大部分を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２６５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.14 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.01 (1H, m), 4.59 (1H, m), 5.73 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.73 (1H, s).
ｄ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペント−２−エナミン塩酸塩
この化合物は、実施例１５６（ｃ）におけるように、実施例１６９（ｃ）の化合物（０．２６５ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）から製造した。粗アミンを２−プロパノール（３ｍｌ）に溶解し、塩化水素（０．４７ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）で処理した。沈殿した固体をろ過し、氷冷した２−プロパノールで洗浄し、真空で乾燥した。収量０．１６２ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.04 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.10 (1H, m), 4.38 (1H, br s), 6.28 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.43 (3H, br s), 9.35 (1H, s).
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１６９（ｄ）の化合物（０．１６ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１３４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.95 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.00 (1H, m), 4.69 (1H, d), 4.78 (1H, m), 5.73 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7. 18 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.73 (1H, s).
ｆ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１６９（ｅ）の化合物（０．１３ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）から製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、２６ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.91 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.42 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.68 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.76 (1H, s).
実施例１７０
（Ｓ）−４−（エチル（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１３９（ｃ）の化合物および４−ブロモ−３−フルオロピリジンから製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、３７ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.83 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.99 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.89 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.25 (1H, d).
実施例１７１
（Ｒ）−４−（エチル（１−（４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３９（ｄ）におけるように、実施例１４６（ｃ）の化合物および３−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン（国際公開第２０１２／０１５７２３号）から製造した。収量３９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.74 (1H, dq), 1.88 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.46 (3H, s), 4.01 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.37 (1H, d).
実施例１７２
（Ｒ）−３−クロロ−５−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピコリノニトリル
ａ）（Ｒ）−３−クロロ−５−（（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピコリノニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−アミン（０．１５５ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−クロロピコリノニトリル（０．１８１ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）から製造した。収量２８ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．３３（Ｍ＋１）+。
ｂ）（Ｒ）−３−クロロ−５−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピコリノニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１７２（ａ）の化合物（２８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、２．３ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.76 (1H, dq), 1.88 (1H, m), 2.04 (2H, m), 2.74 (1H, dt), 2.80 (1H, t), 3.47 (2H, q), 3.67 (2H, m), 3.93 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.19 (2H, t), 8.11 (1H, d), 8.15 (1H, t), 8.31 (1H, br s).
実施例１７３
４−（エチル（３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−アジドシクロペント−２−エノン
３−クロロシクロペント−２−エノン（１．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をナトリウムアジド（１．１２ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をろ過し、０．５１４ｇの不安定な表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.55 (2H, m), 2.70 (2H, m), 5.78 (1H, m).
ｂ）３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エノン
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例１７３（ａ）の化合物（０．２３ｇ、１．６６３ｍｍｏｌ）および１−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン−２−オン（０．５２９ｇ、１．６６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＮＭＲによる分析として４６％の表題の化合物と５４％のトリフェニルホスフィンオキシドを含む混合物を０．５２７ｇ得た。表題の化合物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.53 (3H, d), 2.65 (2H, m), 3.48 (2H, m), 6.27 (1H, t), 7.59 (1H, br s).
ｃ）３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エノール
この化合物は、実施例１５６（ｂ）におけるように、実施例１７３（ｂ）の化合物（０．５１９ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ；ＮＭＲによる純度４６％）から製造し、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した表題の化合物を０．５０９ｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.94 (1H, m), 2.10 (1H, d), 2.45 (3H, d), 2.52 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.25 (1H, m), 5.10 (1H, br s), 5.93 (1H, m), 7.48 (1H, s). LC-MS: m/z= 166.34 (M+1)+.
ｄ）１−（３−アジドシクロペント−１−エン−１−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
この化合物は、実施例１５６（ｃ）におけるように、実施例１７３（ｃ）の化合物（０．４９３ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ；ＮＭＲによる純度４４％）から、ＤＣＭを溶媒として用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１１８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.14 (1H, m), 2.48 (3H, d), 2.53 (1H, m), 3.21 (2H, m), 4.65 (1H, m), 5.87 (1H, m), 7.50 (1H, m).
ｅ）３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エナミン
この化合物は、実施例１５６（ｄ）におけるように、実施例１７３（ｄ）の化合物（０．１１８ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ；ＮＭＲによる純度８９％）から製造した。収量９８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.60 (2H, br s), 1.70 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.53 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.19 (1H, m), 4.24 (1H, m), 5.84 (1H, m), 7.47 (1H, s).
ｆ）４−（（３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１７３（ｅ）の化合物（９８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ；ＮＭＲによる純度８９％）から製造した。収量９８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.95 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.66 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.27 (1H, m), 4.87 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d).
ｇ）４−（エチル（３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１７３（ｆ）の化合物（９８ｍｇ、０．２９４ｍｇ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、８０ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.93 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.67 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.46 (2H, m), 5.25 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.62 (1H, d).
実施例１７４
４−（エチル（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（エチル（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１５６（ａ）におけるように、３−フルオロ−４−ヨードピリジン（０．７８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、イソプロピルマグネシウムブロミド（４．０ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）および４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８０８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から製造した。反応時間は２４時間であった。収量は、ジアステレオマーの混合物として表題の化合物０．３５７ｇであった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．７５（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（エチル（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３２（ｈ）におけるように、実施例１７４（ａ）の化合物（０．２８６ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１４９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t), 1.94 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.53 (3H, m), 2.65 (1H, m), 3.47 (2H, m), 4.12 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.41 (1H, d).
実施例１７５
シス−４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
ａ）（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．６９ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル（国際公開第２００２／０２４６７９号）（４．０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液でクエンチした。沈殿した固体をセライト上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して３．０ｇのアルデヒド生成物を得、さらに精製することなく次工程に供した。上で得られたアルデヒド生成物（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（１．６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、６時間撹拌した。トシルメチルイソシアニド（３．３ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．６４ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物を異性体の混合物として得た（キラルＬＣで、主要シス−異性体８３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１２（Ｍ＋１）。シス−異性体のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ粒径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．３％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ、アイソクラチック溶離：１０％Ｂ、流速１．０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、０．１６ｇのエナンチオマー１（ｒｔ：７．９９分）および０．１５ｇのエナンチオマー２（ｒｔ：９．０分）を得た。
ｂ）シス−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキサンアミン二塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例１７５（ａ）の化合物のエナンチオマー１（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の５Ｍ ＨＣｌを含むメタノール（５ｍｌ）溶液を、０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量０．１５ｇ。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.37 (4H, m), 1.85 (2H, d), 2.0 (1H, d), 2.2 (1H, d), 2.95 (1H, m), 31.5 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.69 (2H, t), 4.36 (2H, t), 7.55 (1H, s), 8.33 (3H, br s), 9.04 (1H, s), 14.4 (1H, br s).
ｃ）シス−４−（（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１７５（ｂ）の化合物のエナンチオマー１（０．１３５ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）から製造した。収量４０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (1H, m), 1.37 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.99 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.63 (2H, t), 4.03 (2H, t), 4.69 (1H, d), 6.68 (1H, dd), 6.78 (1H s), 6.84 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.53 (1H, d).
ｄ）シス−４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
表題の化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１７５（ｃ）の化合物（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量２５ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.42 (1H, m), 1.59 (3H, m), 1.89-2.09 (4H, m), 2.73 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.41 (2H, q), 3.62 (2H, t), 3.78 (1H, m), 4.02 (2H, t), 6.80 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.57 (1H, d).
実施例１７６
シス−４−（エチル（（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー２）
ａ）シス−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキサンアミン二塩酸塩（エナンチオマー２）
この化合物は、実施例１７５（ｂ）におけるように、シス−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチルのエナンチオマー２（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から製造し、０．１５ｇの表題の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲはエナンチオマー１と同じである。
ｂ）シス−４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー２）
この化合物は、実施例１７５におけるように、実施例１７６（ａ）の化合物のエナンチオマー２（０．１１５ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）から製造した。収量２６ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.42 (1H, m), 1.59 (3H, m), 1.89-2.09 (4H, m), 2.73 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.41 (2H, q), 3.62 (2H, t), 3.78 (1H, m), 4.02 (2H, t), 6.80 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.57 (1H, d).
実施例１７７
シス−４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
ａ）シス−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル
（３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル（国際公開第２００１／０４６１９９号）（４．０ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）の氷冷した撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３．０ｍｌ、２０．９４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．３５ｍｌ、１７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２．８ｇの（３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホン酸塩を得た。その後、ＮａＨ（０．３２８ｇ、８．２ｍｍｏｌ、油中６０％）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の氷冷した撹拌懸濁液に、イミダゾール（０．７４４ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。１５分後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の上で得られたメタンスルホン酸塩生成物（２．８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．７１５ｇのラセミの表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋１）。エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ、アイソクラチック溶出：１５％Ｂ、流速１．０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、０．１６ｇのエナンチオマー１（ｒｔ：６．３６分）および０．１５ｇのエナンチオマー２（ｒｔ：７．５５分）を得た。
ｂ）シス−３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロヘキサンアミン二塩酸塩（エナンチオマー１）
表題の化合物は、実施例１７５（ｂ）におけるように、実施例１７７（ａ）の化合物のエナンチオマー１（０．８ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．４０ｇ。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.89 (1H, m), 1.04 (1H, m), 1.24 (2H, m), 1.48 (1H, d), 1.78 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.95 (1H, m), 4.12 (2H, d), 7.72 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.1 (3H, br s), 9.16 (1H, s), 14.6 (1H, br s).
ｃ）シス−４−（（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
この化合物は、実施例１７５におけるように、実施例１７７（ｂ）の化合物のエナンチオマー１（０．１８０ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）から製造した。収量２５ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (1H, m), 1.18 (3H, t), 1.45 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.90 (4H, m), 3.35 (2H, q), 3.67 (1H, m), 3.86 (2H, d), 6.74 (1H, dd), 6.89 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.55 (1H, d).
実施例１７８
トランス−４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）トランス−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンタンアミン二塩酸塩
表題の化合物は、実施例１７５（ｂ）におけるように、実施例１０２（ａ）の化合物（トランスジアステレオマー）から製造した。収量０．４ｇ。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.68 (2H, m), 1.97 (1H, m), 2.2 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.65 (2H, m), 3.7 (2H, t), 4.35 (3H, t), 7.59 (1H, s), 8.29 (3H, br s), 9.04 (1H, s), 14.3 (1H, br s).
ｂ）トランス−４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１７５におけるように、実施例１７８（ａ）の化合物（０．３８ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）から製造した。収量７８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.26 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.43 (2H, q), 3.62 (2H, t), 4.03 (2H, t), 4.38 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.85 (1H, s), 6.97 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d).
実施例１７９
４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（エチル（３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例１５０の化合物（０．３０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、塩化パラトルエンスルホニル（０．１７ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２５ｍｌ、０．８９６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．３４ｇの表題の化合物を得、そのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．７７（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１７９（ａ）の化合物（０．３４ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）溶液を、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．１３６ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、メタノール（３ｍｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物をフルオロホウ酸塩として得た。塩をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．１５７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.48 (3H, t), 2.70 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.46 (2H, q), 4.13 (2H, q), 4.67 (1H, m), 5.88 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.58 (1H, d).エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：１０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、４３．２ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：３５分）および４３ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：４３分）を得た。
実施例１８０
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４，４−ジメチルシクロペンタン−１，３−ジオン
３−イソブトキシ−５，５−ジメチルシクロペント−２−エノン（２．１３ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）（米国特許第４５４６１９４号におけるように製造された）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を、１０％ＨＣｌ水溶液（３６．５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで９時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．９５８ｇの表題の化合物をケトおよびエノール体の混合物として得た。生成物を精製することなく次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)エノール型: 1.23 (6H, s), 2.47 (2H, s), 5.19 (1H, s), 9.92 (1H, br s).
ｂ）３−クロロ−５，５−ジメチルシクロペント−２−エノン
乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の実施例１８０（ａ）の化合物（０．９５８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で、塩化オキサリル（１．３２５ｍｌ、１５．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）溶液で処理した。混合物をＲＴで撹拌した。反応が完了した後、氷水および飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、１．１６ｇの表題の化合物を得、そのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (6H, s), 2.72 (2H, d), 6.16 (1H, t).
ｃ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロペント−２−エノン
この化合物は、実施例１６９（ａ）におけるように、実施例１８０（ｂ）の化合物およびイミダゾール（１．０９２ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）から製造した。反応はトルエン（１３ｍｌ）中で１１０℃で３．５時間行った。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量１．０６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (6H, s), 2.96 (2H, d), 6.03 (1H, t), 7.23 (1H, m), 7.28 (1H, t), 7.91 (1H, s).
ｄ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロペント−２−エノール
この化合物は、実施例１５６（ｂ）におけるように、実施例１８０（ｃ）の化合物（１．０６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量１．０３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (6H, s), 2.51 (1H, d), 2.75 (1H, dt), 4.36 (1H, br s), 5.69 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.68 (1H, s).
ｅ）１−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は、実施例１５６（ｃ）におけるように、実施例１８０（ｄ）の化合物（０．３７６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．２４８ｇの表題の化合物（ＮＭＲによる純度７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.55 (1H, d), 2.78 (1H, dt), 4.02 (1H, m), 5.67 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.18 (1H, t), 7.69 (1H, s).
ｆ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロペント−２−エナミン
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例１８０（ｅ）の化合物（０．５８ｇ、１．７９８ｍｍｏｌ；純度６３％）およびトリフェニルホスフィン（０．９４３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃ですべての出発物質が反応するまで撹拌した（ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニター）。冷却した反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）で処理し、ＲＴで完了するまで撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を２Ｍ ＨＣｌで酸性とし、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．２３１ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.11 (3H, s), 1.19 (3H, s), 2.55 (1H, dt), 2.65 (1H, dt), 3.61 (1H, m), 5.59 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.65 (1H, s).
ｇ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１８０（ｆ）の化合物（０．２３ｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．２８４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15 (3H, s), 1.37 (1H, s), 2.60 (1H, d), 2.73 (1H, dt), 4.36 (1H, m), 5.00 (1H, d), 5.56 (1H, m), 6.76 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.64 (1H, s).
ｈ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例１８０（ｇ）の化合物（０．２７５ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）から製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、０．１４５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, s), 1.19 (3H, t), 1.39 (3H, s), 2.62 (1H, d), 2.86 (1H, dt), 3.17-3.42 (2H, m), 4.67 (1H, t), 5.64 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.16 (1H, s),m 7.21 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, s).エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：１０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、５４ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１８分）および４１ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２２．１分）を得た。
実施例１８１
（Ｒ）−４−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩（０．１６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から製造した。収量８８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.12 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.20 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 8.51 (1H, s).
実施例１８２
４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロペント−２−エノン
この化合物は、実施例１６９（ａ）におけるように、３−クロロシクロペント−２−オン（１．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０ｍｌ、１７．２６ｍｍｏｌ）から８０℃で製造した。収量１．１０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.68 (2H, m), 3.31 (2H, m), 6.60 (1H, t), 7.92 (2H, s).
ｂ）３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロペント−２−エノール
この化合物は、実施例１５６（ｂ）におけるように、実施例１８２（ａ）の化合物（１．０８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．０３７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.98 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.21 (1H, m), 5.08 (1H, m), 6.30 (1H, m), 7.74 (2H, s).
ｃ）３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロペンタノール
実施例１８２（ｂ）の化合物（０．１５１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ連続フロー水素化装置（ThalesNano Inc.）で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを用いて水素化した。流速１ｍｌ／分の１０バールの水素圧を用いて６０℃で還元を行った。溶媒を蒸発させ、０．１５２ｇの表題の化合物を、ジアステレオマーの混合物（ＮＭＲによる比７０：３０）として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。
ｄ）２−（３−アジドシクロペンチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の実施例１８２（ｃ）の化合物（０．４２６ｇ、２．７８ｍｌ）およびＴＥＡ（０．５８ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ）の冷却混合物を、メタンスルホニルクロリド（０．３２ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）溶液で処理し、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、０．５９４ｇの３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロペンチルメタンスルホナートを得た。この物質をＤＭＳＯ（８ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．３３４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で撹拌した。反応が完了した後、冷却した混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、０．３７７ｇの表題の化合物を、ジアステレオマーの混合物として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。
ｅ）３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩
この化合物は、実施例１５６（ｄ）におけるように、実施例１８２（ｄ）の化合物（０．３７７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を２−プロパノール（３ｍｌ）に溶解し、塩化水素（０．８２２ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）で処理し、粘着性の物質を得、エーテルで粉砕し、０．１７３ｇの表題の化合物を、ジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.20 (2H,m), 2.41 (2H, m), 3.80 (1H, m), 5.27 (1H, m), 7.79 (2H, s), 8.15 (3H, br s).
ｆ）４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１８２（ｅ）の化合物（０．１７３ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）から、３．９５モル当量のＤＩＰＥＡを用いて製造した。ジアステレオマーの混合物として収量０．１６８ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．３６（Ｍ＋１）+。
ｇ）４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８２（ｆ）の化合物（０．１８２ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物の収量は、０．１９１ｇであった。異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ、アイソクラチック溶出：１０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出２９５ｎｍ）を用いて分離した。４種の立体異性体を得た。シス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（ｒｔ：１１．３分、収量１２ｍｇ）およびエナンチオマー２（ｒｔ：１２．３分、収量１０ｍｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.11 (2H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 2.68 (1H, dt), 3.51 (2H, m), 4.32 (1H, m), 5.16 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.63 (2H, s)）ならびにトランス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（ｒｔ：１３．０分、収量３９．５ｍｇ）およびエナンチオマー２（ｒｔ：１４．５分、収量４７．８ｍｇ）、1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.84 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.24 (2H, m), 2.53 (2H, m), 3.43 (2H, m), 4.74 (1H, m), 5.23 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.63 (2H, s).
実施例１８３
４−（（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
シス−（４−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（国際公開第２００５／０７５４２６号）（５．３３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２．５０ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）およびＤＣＭ（４５ｍｌ）の混合物を０〜５℃に冷却し、三酸化硫黄−ピリジン錯体（７．９６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液で分けて処理した。混合物をＲＴで撹拌した。反応が完了した後、混合物を水およびブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２．６５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.02 (1H, m), 4.39 (1H, br s), 4.68 (1H, br s), 6.80 (1H, m), 9.75 (1H, s).
ｂ）（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例１８３（ａ）の化合物（０．４２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．２７４ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を、ＲＴですべてのアルデヒドが反応するまで撹拌した。その後、トシルメチルイソシアニド（０．４６９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６０３ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで続けた。反応が完了した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．４１６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.28 (6H, s), 2.41 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.61 (2H, t), 2.95 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 4.10 (2H, t), 4.37 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 5.75 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.50 (1H, s).
ｃ）３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
実施例１８３（ｂ）の化合物（０．４１６ｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を、塩化水素（１．３０ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ；４Ｍのジオキサン溶液）で処理し、ＲＴで撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、０．４０８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.70 (2H, m), 2.85 (6H, s), 2.94 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.96 (1H, br s), 4.82 (2H, m), 6.35 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.39 (3H, br s), 9.29 (1H, s), 11.26 (1H, br s).
ｄ）４−（（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１８３（ｃ）の化合物（０．４０８ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）から開始して、４．４４当量のＤＩＰＥＡを用いて製造した。収量０．１３９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.29 (6H, s), 2.53 (1H, m), 2.63 (3H, m), 3.10 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.13 (2H, t), 4.28 (1H, m), 5.05 (1H, d), 5.83 (1H, m), 6.72 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, d).
ｅ）４−（（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８３（ｄ）の化合物（０．１３９ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）から開始して製造した。ＤＣＭで抽出を行った。分取ＨＰＬＣによる精製で、５７ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.31 (6H, s), 2.67 (2H, t), 2.70 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.47 (2H, q), 4.17 (2H, t), 4.67 (1H, m), 5.90 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.58 (1H, d).
実施例１８４
４−（（５，５−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）５，５−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エノン
実施例１８０（ｂ）の化合物（１．７１ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール−１−イド・ナトリウム（１．５０７ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、８０℃で撹拌した。反応が完了した後、冷却した混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発して２．１４ｇの表題の化合物を得、精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (6H, s), 3.04 (2H, d), 6.37 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.52 (1H, s).
ｂ）５，５−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エノール
この化合物は、実施例１５６（ｂ）におけるように、実施例１８４（ａ）の化合物（２．１０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）から製造した。収量１．８５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.70 (1H, m), 2.61 (dd), 2.82 (1H, dt), 4.41 (br s), 6.97 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.23 (1H, s).
ｃ）１−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この化合物は、実施例１５６（ｃ）におけるように、実施例１８４（ｂ）の化合物から製造した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．７９７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.65 (1H, d), 2.85 (1H, dt), 4.07 (1H, s), 6.06 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.25 (1H, s).
ｄ）５，５−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エナミン塩酸塩
この化合物は、実施例１８０（ｆ）におけるように、実施例１８４（ｃ）の化合物（０．７９７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）から開始して製造した。粗生成物を２−プロパノール（２．５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１．２０ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）およびエーテルで処理した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。収量０．６０４ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.22 (2×3H, 2×s), 2.73 (1H, d), 2.95 (1H, dt), 3.85 (1H, m), 5.99 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.38 (3H, br s), 8.96 (1H, s).
ｅ）４−（（５，５−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１８４（ｄ）の化合物（０．６０４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．３６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.17 (3H, s), 1.40 (1H, s), 2.73 (1H, m), 2.85 (1H, dt), 4.42 (1H, m), 4.52 (1H, d), 5.98 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.23 (1H, s).
ｆ）４−（（５，５−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８４（ｅ）の化合物（０．３６ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．３０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (3H, s), 1.20 (3H, t), 1.41 (3H, s), 2.71 (1H, d), 2.91 (1H, dt), 3.23 (1H, m), 3.39 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.08 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.27 (1H, s).エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：５％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、７１ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：２５．５分）および６７ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２８分）を得た。
実施例１８５
４−（エチル（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．４２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（０．３９４ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．３７０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.41 (1H, m), 2.46 (4H, m), 2.55 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.96 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.70 (4H, m), 4.13 (1H, t), 4.37 (1H, br s), 4.75 (1H, br s), 5.74 /1H, s), 6.98 (1H, s), 7.53 (1H, s).
ｂ）３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例１８３（ｃ）におけるように、実施例１８５（ａ）の化合物（０．３７ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．３９４ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.70 (2H, m), 2.96 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.2-3.7 (6H, m), 3.92 (6H, m), 4.83 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.36 (3H, br s), 9.24 (1H, s), 11.86 (1H, br s).
ｃ）４−（（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１８５（ｂ）の化合物（０．３９４ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１５８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.48 (4H, m), 2.53 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.70 (2H, t), 3.11 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.70 (4H, m), 4.16 (2H, t), 4.29 (1H, m), 4.74 (1H, d), 5.81 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d).
ｄ）４−（エチル（３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８５（ｃ）の化合物（０．１５８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）から開始して製造した。抽出をＤＣＭで行った。収量９９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.49 (4H, m), 2.71 (1H, m), 2.72 (2H, t), 2.85 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.47 (2H, q), 3.71 (4H, m), 4.18 (2H, t), 4.67 (1H, m), 5.89 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H, br s), 7.57 (1H, d), 7.59 (1H s).
実施例１８６
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタノール
３−アミノ−２，２−ジメチルシクロペンタノール（国際公開第２０１２／１２５８８６号）（１０．０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液に、グリオキサル（４０％水溶液、１５．１ｍｌ、０．１０４ｍｏｌ）、ＮＨ4ＯＡｃ（１７．９１ｇ、０．２３３ｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３５％水溶液、１７．４６ｍｌ、０．２３３ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍ ＫＯＨ溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、３．８ｇの表題の化合物を得た。1HNMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 3H), 1.54 (bs, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). LC-MS: m/z= 181.08 (M+1)+.
ｂ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタノン
実施例１８６（ａ）の化合物（１．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１２．７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3・５Ｈ2Ｏ水溶液でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、１．４ｇの表題の化合物を得た。1HNMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.57 (t, 1H), 2.30-2.58 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LC-MS: m/z=179.30 (M+1)+.
ｃ）（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペンチル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例１８６（ｂ）の化合物（３．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ、１２．９ｇ）およびＮＨ4ＯＡｃ（１２．９ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却した。ＮａＣＮＢＨ3（３．１４ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間還流した。反応塊をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して３．０ｇの粘性の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０．１５（Ｍ＋１）+。油状物をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（５．６ｍｌ、０．０４０ｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ（６．０ｍｌ、０．０２０ｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、３００ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマーの1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.92-12.07 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.83 (s, 3H), 0.49 (s, 3H).
ｄ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペンタンアミン二塩酸塩
実施例１８６（ｃ）の化合物（０．２５０ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、形成した固体をＤＣＭで洗浄し、真空で乾燥し、１５０ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０．１５（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｄ）におけるように、実施例１８６（ｄ）の化合物（９７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）から製造した。ジアステレオマーの混合物として収量７０ｍｇ。主要ジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.77 (3H, s), 1.10 (3H,s), 1.67 (1H, m), 2.24-2.4 (3H, m), 3.75 (1H, q), 4.22 (1H, m), 4.53 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.56 (1H, d).
ｆ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８６（ｅ）の化合物（７０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）から製造した。抽出はＤＣＭで行った。分取ＨＰＬＣにより３２ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.74 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.18 (3H, t), 2.12 (1H, m), 2.30 (3H, m), 3.54 (2H, q), 4.27 (2H, m), 6.96 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.59 (1H, s).
実施例１８７
４−（エチル（３−（１−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．４２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシフェノキシ）エタンアミン（０．４０１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．４３４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.94 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.75 (3H, s), 4.17 (2H, t), 4.36 (1H, m), 4.39 (2H, t), 4.79 (1H, br s), 5.74 (1H, m), 6.76-6.83 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.56 (1H, s).
ｂ）３−（１−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン
この化合物は、実施例１８３（ｃ）におけるように、実施例１８７（ａ）の化合物（０．４３４ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を水に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨにより塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量０．３１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.31 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.41 (2H, t), 5.73 (1H, m), 6.80 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.58 (1H, s).
ｃ）４−（（３−（１−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１８７（ｂ）の化合物（０．４５６ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．３６９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.51 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.19 (2H, t), 4.28 (1H, m), 4.43 (2H, t), 4.69 (1H, d), 5.81 (1H, m), 6.69 (1H, dd), 6.80 (4H, m), 6.85 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.63 (1H, s).
ｄ）４−（エチル（３−（１−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８７（ｃ）の化合物（０．３６９ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。収量０．２８５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.45 (2H, q), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, t), 4.45 (2H, t), 4.66 (1H, m), 5.88 (1H, m), 6.81 (5H, m), 6.98 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.64 (1H, s).
実施例１８８
４−（エチル（３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．４２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．２８ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．４４７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (6H, d), 1.45 (9H, s), 2.04 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.95 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.80 (2H, d), 4.36 (1H, br s), 4.75 (1H, br s), 5.69 (1H, br s), 6.99 (1H, s), 7.39 (1H, s).
ｂ）３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン
この化合物は、実施例１８７（ｂ）におけるように、実施例１８８（ａ）の化合物（０．４３３ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１６６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (6H, d), 2.06 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.86 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.73 (1H, m), 3.80 (2H, m), 5.69 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.38 (1H, s).
ｃ）４−（（３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１８８（ｂ）の化合物（０．１６６ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１２０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (6H, d), 2.05 (1H, m), 2.51 (1H, d), 2.64 (1H, d), 3.10 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.82 (2H, d), 4.28 (1H, m), 4.67 (1H, d), 5.75 (1H, br s), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, d).
ｄ）４−（エチル（３−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８８（ｃ）の化合物から製造した。抽出をＤＣＭで行った。収量８６ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.95 (6H, m), 1.23 (3H, t), 2.08 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.46 (2H, q), 3.85 (2H, m), 4.66 (1H, m), 5.82 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.58 (1H, d).
実施例１８９
４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．４２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（０．２５ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．３６１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.95 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.34 (3H, s), 3.64 (2H, t), 4.19 (2H, t), 4.36 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 5.71 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.52 (1H, s).
ｂ）３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例１８３（ｃ）におけるように、実施例１８９（ａ）の化合物（０．３６１ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．２４４ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.63 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.73 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.48 (2H, t), 6.25 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.33 (3H, br s), 9.14 (1H, d).
ｃ）４−（（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｄ）におけるように、実施例１８９（ｂ）の化合物（０．３４４ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．２１９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.51 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.67 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.28 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.78 (1H, br s), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d).
ｄ）４−（エチル（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８９（ｃ）の化合物（０．１０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。収量７９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.36 (3H, s), 3.47 (2H, q), 3.69 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.67 (1H, m), 5.85 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.58 (1H, d).
実施例１９０
４−（（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８９（ｃ）の化合物（０．１１ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４５μｌ、０．７３１ｍｍｏｌ）から製造した。収量５９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.64 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.79 (1H, dd), 2.93 (3H, s), 3.02 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 3.36 (3H, s), 3.68 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.80 (1H, m), 5.84 (1H, br s), 6.87 (1H, dd), 7.03 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.60 (1H, d).
実施例１９１
４−（エチル（３−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
ａ）（３−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（５．０ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン（２．４４ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、６時間撹拌した。ＴｏｓＭＩＣ（３．７ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．９４ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した（ＴＬＣでモニタ）。混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．０ｇの表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．２（Ｍ＋１）。エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ、アイソクラチック溶出：３０％Ｂ、流速１．０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、０．３５ｇのエナンチオマー１（ｒｔ：４．０４分）および０．３５ｇのエナンチオマー２（ｒｔ：４．８３分）を得た。
ｂ）３−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩（エナンチオマー１）
この化合物は、実施例１７５（ｂ）におけるように、実施例１９１（ａ）の化合物のエナンチオマー１（０．３５ｇ）から製造した。収量０．２ｇ。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.11 (6H, s), 2.62 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.93 (1H, dd), 3.05 (1H, dd), 3.14 83H, s), 3.93 (1H, m), 4.28 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.3 (3H, br s), 8.9 (1H, s), 14.8 (1H, br s).
ｃ）（４−（（３−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
この化合物は、実施例１８３（ｄ）におけるように、実施例１９１（ｂ）の化合物のエナンチオマー１（０．１８８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１２４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.62 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.20 (1H, m), 4.01 (2H, s), 4.27 (1H, m), 4.90 (1H, d), 5.84 (1H, br s), 6.70 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.61 (1H, s).
ｄ）４−（エチル（３−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１９１（ｃ）の化合物のエナンチオマー１（０．１２４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）から開始して製造した。抽出をＤＣＭで行った。収量７６ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.23 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.46 (2H, q), 4.05 (2H, s), 4.65 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.57 (1H, dd), 7.64 (1H, s).
実施例１９２
４−（エチル（３−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー２）
この化合物は、実施例１９１におけるように、実施例１９１（ｂ）の化合物のエナンチオマー２（０．１６２ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）から製造した。収量４９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.23 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.46 (2H, q), 4.05 (2H, s), 4.65 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.57 (1H, dd), 7.64 (1H, s).
実施例１９３
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロペント−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１８０（ｇ）の化合物（０．４３５ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１７２ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．３２２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (1H, s), 1.40 (3H, s), 2.64 (1H, dd), 2.85 (1H, dt), 2.90 (3H, s), 4.69 (1H, t), 5.55 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 7.74 (1H, s).エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＴＨＦ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：２％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、８３ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１７分）および８１ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２２．５分）を得た。
実施例１９４
４−（（３−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６，６−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−オン
２，２−ジメチルシクロペンタン−１，３−ジオン（２０．０ｇ、０．１５９ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）溶液に、エチレングリコール（９ｍｌ、０．１５９ｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＯＨ（触媒量）を加えた。混合物をディーン−スタークトラップの下４時間還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２．１ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): 3.85-3.97 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.05 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
ｂ）６，６−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−オンオキシム
実施例１９４（ａ）の化合物（８．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、ピリジン（５．７ｍｌ、０．０７１ｍｏｌ）およびＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（４．９１ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。収量８．１ｇ。1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.97 (s, 4H), 2.58 (t, 2H), 1.93 (t, 2H), 1.12 (s, 6H).
ｃ）６，６−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−アミン
実施例１９４（ｂ）の化合物（２．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍｌ）溶液にラネーニッケル（３．０ｇ）を加えた。混合物を、水素（１ａｔｍ）下、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．９ｇ。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): 3.80 (bs, 4H), 2.86 (t, 1H), 1.71-1.90 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.21-1.32 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); MS: m/z= 172.10 [M+1]+.
ｄ）４−（（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例１９４（ｃ）の化合物（１．６２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）から、２．２当量のＤＩＰＥＡを用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２．３３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.92 (2H, m), 2.27 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.96 (4H, m), 4.95 (1H, d), 6.68 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 7.52 (1H, d).
ｅ）４−（（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３２（ｄ）におけるように、実施例１９４（ｄ）の化合物（１．１６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。収量１．０６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.82 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.17 (3H, t), 1.89 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.95 (4H, m), 4.28 (1H, t), 6.89 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.54 (1H, d).
ｆ）４−（（２，２−ジメチル−３−オキソシクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９４（ｅ）の化合物（１．０６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．１２７ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）のアセトン−水（１２．５ｍｌ−５ｍｌ）溶液を、ＲＴで反応が完了するまで撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。アセトンを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量０．８８６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.22 (3H, t), 2.26 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.47 (1H, m), 4.37 (1H, t), 6.91 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.59 (1H, d).
ｇ）４−（（３−クロロ−４−ホルミル−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９４（ｆ）の化合物（０．４８８ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）および１−tert−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１．５ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（７．５ｍｌ）溶液を、７０℃で反応が完了するまで撹拌した。水および飽和ＮＨ4Ｃｌを冷却した混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．６４９ｇの４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−３−オキソシクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。この物質を乾燥ＤＭＦ（７．５ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（０．４０ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水および飽和ＮＨ4Ｃｌで希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて０．４４０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.23 (3H, t), 1.36 (3H, s), 2.86 (1H, dd), 3.02 (1H, dd), 3.25-3.45 (2H, m), 4.52 (1H, dd), 6.87 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 10.04 (1H, s).
ｈ）４−（（３−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、実施例１９４（ｇ）の化合物（０．２２５ｇ、０．６０７ｍｍｌ）およびエチルアミン（０．５０ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）から製造した。収量０．１６２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.04 (3H, s), 1.27 (3H, t), 1.35 (3H, s), 1.44 (3H, t), 2.87 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 3.49 (2H, m), 3.99 (2H, q), 4.56 (1H, dd), 6.90 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.61 (1H, dd).
実施例１９５
４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．４２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２．５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ；ＭｅＯＨ中２Ｍ）のＤＣＭ（７．５ｍｌ）の混合物を、ＲＴですべてのアルデヒドが反応するまで撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、トシルメチルイソシアニド（０．４８８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６０３ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．２４９ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.41 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 4.81 (1H, br s), 5.81 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.39 (1H, s).
ｂ）３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例１８３（ｃ）におけるように、実施例１９５（ａ）の化合物（０．２４９ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．２０６ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.63 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 (1H, m), 6.27 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.28 (3H, br s), 9.02 (1H, s).
ｃ）４−（（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｄ）におけるように、実施例１９５（ｂ）の化合物（０．２０６ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．１３２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.53 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.28 (1H, m), 4.98 (1H, d), 5.88 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.57 (1H, d).
ｄ）４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｅ）におけるように、実施例１９５（ｃ）の化合物（０．１２７ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．１１６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.70 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.78 (3H, d), 4.67 (1H, m), 5.94 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.58 (1H, dd). エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：１５％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、２９ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：２１．３分）および２８ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２５分）を得た。
実施例１９６
４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．５２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）エタンアミン塩酸塩（０．５６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｌ、３．１６ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．６３５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．７５ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．６６９ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．３８（Ｍ＋１）+。
ｂ）３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン
この化合物は、実施例１８７（ｂ）におけるように、実施例１９６（ａ）の化合物（０．６６９ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．３２５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.26 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.72 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.48 (2H, s), 5.64 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.23-7.35 (5H, m), 7.53 (1H, d).
ｃ）４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８７（ｃ）におけるように、実施例１９６（ｂ）の化合物（０．３２５ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．２３３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.46 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.72 (2H, t), 4.21 (1H,m), 4.23 (2H, t), 4.48 (2H, s), 5.07 (1H, d), 5.72 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.2-7.34 (5H, m), 7.54 (2H, m).
ｄ）４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｅ）におけるように、実施例１９６（ｃ）の化合物（０．２３３ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．１４６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 2.63 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.41 (2H, m), 3.75 (2H, t), 4.27 (2H, t), 4.51 (2H, s), 4.61 (1H, m), 5.79 (1H, m), 6.78 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.23 (2H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.56 (1H, dd), 7.58 (1H, s).
実施例１９７
４−（（３−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
乾燥トルエン（１２．５ｍｌ）の４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１６ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１４３ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で撹拌した。反応が完了した後、冷却した混合物をろ過した。ろ過ケーキをトルエンで洗浄し、ろ液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．８７２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.39 (1H, dt), 2.50 (1H, dt), 3.58 (1H, m), 4.93 (1H, m), 6.76 (1H, m), 7.04 (1H, ddd), 7.77 (2H, m), 7.88 (1H, m).
ｂ）４−（（４−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（０．５０９ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を、冷却した実施例１９７（ａ）の化合物（１．８７１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に段階的に加えた。混合物をＲＴですべての出発物質が消費されるまで撹拌した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、水およびＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．５１７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.54 (1H, dt), 1.56 (1H, br s), 2.58 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.71 (1H, dd), 4.57 (1H, m), 4.91 (1H, br s), 5.92 (2H, m), 6.70 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.53 (1H, dd).
ｃ）４−（（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ａ）におけるように、実施例１９７（ｂ）の化合物（１．５０３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．６５８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.53 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.17 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.61 (1H, m), 6.69 (1H, dd), 6.86 (2H, m), 7.58 (1H, d), 9.80 (1H, s). LC-MS: m/z= 281.14 (M+1)+.
ｄ）４−（（３−（１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、実施例１９７（ｃ）の化合物（０．３６６ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）および２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−アミン（Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2850）（０．２９３ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。収量０．２２８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.67 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.25 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.43 (4H, m), 4.68 (1H, d), 5.53 (1H, m), 5.68 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.40 (3H, m), 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.43 (1H, d).
ｅ）４−（エチル（３−（１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１９７（ｄ）の化合物（０．２２８ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）から開始して製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１６３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.47 (2H, q), 4.36 (1H, m), 4.40-4.50 (4H, m), 4.67 (1H, m), 5.60 (1H, m), 5.70 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.40 (3H, m), 7.52 (2H, m), 7.59 (1H, dd), 8.45 (1H, d).
ｆ）４−（（３−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９７（ｅ）の化合物（０．１６３ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を、３７％ＨＣｌ水溶液（０．１３３ｍｌ、１．６０３ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、７０ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.70 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.93-3.10 (2H, m), 3.47 (2H, q), 4.07 (4H, m), 4.55 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.92 (1H, m), 6.79 (1H, dd), 6.91 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.74 (1H, s). LC-MS: m/z= 421.73 (M+1)+.
実施例１９８
４−（エチル（３−（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）２−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）エタンアミン
２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２．５ｍｌ、２４．９２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２７ｍｌ）溶液をＮａＨ（１．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ；鉱物油中６０重量％）で処理した。混合物を３０分間還流し、その後、４−メトキシベンジルクロリド（３．０ｍｌ、２２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。還流を５時間続けた。冷却した混合物を水で処理し、ＴＨＦを蒸発させた。残渣を１Ｍ ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで洗浄した。水層を２Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて２．５１ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.69 (2H, br s), 2.85 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.62 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.88 (2H, m), 7.27 (2H, m).
ｂ）４−（（３−（１−（２−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、４−（（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３５８ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）および実施例１９８（ａ）の化合物（０．３６ｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．５４６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.46 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.54-3.60 (5H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.22 (2H, dt), 4.45 (2H, s), 4.77 (1H, d), 5.77 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 6.86 (2H, m), 6.99(1H, m), 7.23 (1H, m), 7.56 (1H, m).
ｃ）４−（エチル（３−（１−（２−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１９８（ｂ）の化合物（０．５４６ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量０．３７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 2.67 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.558 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.25 (2H, t), 4.47 (2H, s), 4.63 (1H, m), 5.84 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.87 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.57 (2H, m).
ｄ）４−（エチル（３−（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９８（ｃ）の化合物（０．１３９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（０．０９４ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波合成機（Biotage Initiator）において１時間１００℃で反応させた。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２１ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.49 (1H, s), 3.56 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.81 (2H, t), 4.28 (2H, t), 4.67 (1H, m), 5.86 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.59 (1H, dd).
実施例１９９
４−（エチル（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．６３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．４０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．４４６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.45 (9H, s), 2.39 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.05 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.35 (1H, br s), 4.81 (1H, br s), 5.84 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.57 (1H, d).
ｂ）１−（５−（４−アミノシクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール二塩酸塩
この化合物は、実施例１８３（ｃ）におけるように、実施例１９９（ａ）の化合物（０．４４６ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．４４７ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.63 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.21 (1H, m), 6.29 (1H, m), 7.76 (1H, d), 8.35 (3H, br s), 9.04 (1H, d), 14.8 (1H, br s).
ｃ）４−（（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｄ）におけるように、実施例１９９（ｂ）の化合物（０．４４７ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．２４３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.13 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.24 (1H, m), 5.48 (1H, d), 5.89 (1H, m), 6.69 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.53 (1H, d).
ｄ）４−（エチル（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例１９９（ｃ）の化合物（０．１９３ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。分取ＨＰＬＣ後の収量４０．８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.26 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.74 (1H, br s), 2.68 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.46 (2H, q), 4.07 (2H, s), 4.65 (1H, m), 5.99 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, br s), 7.57 (1H, dd), 7.61 (1H, d).
実施例２００
４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．６３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（３．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）から製造した。収量０．６７４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (3H, t), 1.46 (9H, s), 2.41 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.08 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.37 (1H, br s), 4.76 (1H, br s), 5.75 (1H, m), 6.98 (1H, br s), 7.46 (1H, d)
ｂ）３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例１８３（ｃ）におけるように、実施例２００（ａ）の化合物（０．６７４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．５９ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, t), 2.65 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.32 (2H, q), 6.24 (1H, m), 7.79 (1H, d), 8.33 (3H, br s), 9.18 (1H, d), 14.8 (1H, br s).
ｃ）４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｄ）におけるように、実施例２００（ｂ）の化合物（０．５９ｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．３５４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (3H, t), 2.52 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.23 (1H, m), 4.11 (2H, q), 4.29 (1H, m), 4.67 (1H, d), 5.81 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.01 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 7.58 (1H, d).
ｄ）４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例２００（ｃ）の化合物（０．１５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９４μｌ、０．６２２ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量３９ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (3H, t), 1.53 (4H, m), 1.72 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.14 (2H, q), 4.57 (1H, m), 4.69 (1H, m), 5.89 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.59 (1H, s).
ｅ）４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２００（ｄ）の化合物（３９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を、ＴｓＯＨ（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で反応が完了するまで撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ3を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、１６ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (3H, t), 1.62 (1H, br s), 2.76 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.84 (2H, t), 4.11 (2H, q), 4.69 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 6.92 (1H, br s), 7.06 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.56 81H dd).
実施例２０１
４−（エチル（３−（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１−（２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、実施例１９７（ｃ）の化合物（０．２８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）エタンアミン（０．２６３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）(J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 5905)から製造した。収量０．３４８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.50 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.73 (2H, t), 3.79 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.27 (1H, m), 4.74 (1H, d), 5.77 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.58 (1H, d).
ｂ）４−（（３−（１−（２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例２０１（ａ）の化合物（０．１７４ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）から開始して製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量０．１３５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.24 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.52 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.81 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.66 (1H, m), 5.84 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.59 (1H, s).
ｃ）４−（エチル（３−（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２０１（ｂ）の化合物（０．１３５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を、フッ化アンモニウム（０．０８５ｇ、２．２９５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で反応が完了するまで撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＤＣＭで希釈した。水を加え、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて７４ｍｇの表題の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは実施例１９８の化合物と同じであった。エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：２０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、２１．８ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１９分）および２１．２ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２５．５分）を得た。
実施例２０２
４−（エチル（３−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．５２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミン（０．３５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．２５７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.51 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.75 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.36 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 5.71 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.54 (1H, d).
ｂ）３−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エナミン二塩酸塩
この化合物は、実施例１８３（ｃ）におけるように、実施例２０２（ａ）の化合物（０．２５７ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．２５９ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.64 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.47 (2H, t), 6.25 (1H, m), 7.80 (1H, d), 8.37 (3H, br s), 9.11 (1H, d), 14.8 (1H, br s).
ｃ）４−（（３−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｄ）におけるように、実施例２０２（ｂ）の化合物（０．２５９ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）から製造した。収量９４ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.77 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.27 (1H, m), 5.24 (1H, d), 5.78 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.97 (1H br s), 7.55 (1H, d), 7.56 (1H, d).
ｄ）４−（エチル（３−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例２０２（ｃ）の化合物（９４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。分取ＨＰＬＣ後の収量２１ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.46 (2H, q), 352 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.80 (2H, t), 4.26 (2H, t), 4.66 (1H, m), 5.85 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H br s), 7.58 (1H, dd), 7.59 (1H, br s).
実施例２０３
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］−Ｎ，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
ａ）Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロピリジンおよび実施例９６（ｅ）の化合物から開始して製造した。収率３６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.02 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.77 (2H, t), 2.55 (2H, m), 2.78 (3H, s), about 4.7 (1H, ブロード s), 5.08 (1H, m), 5.67-5.68 (1H, m), 6.32 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.21 (1H, d).
ｂ）Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］−Ｎ，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
この化合物は、実施例１３０におけるように、実施例２０３（ａ）の化合物から開始して製造した。ヨードメタンの添加後、混合物を０℃で１時間１５分間維持した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いでＤＣＭにおける粉砕により精製し、表題の生成物を得た。収率４５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.70-1.81 (1H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.01 (3H, s), 5.63-5.64 (1H, m), 5.88-5.95 (1H, m), 6.40 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.28 (1H, d).エナンチオマー（４５ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１０％、流速２０ｍｌ／分、λ３００ｎｍ）を用いて分離し、５．３ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：２３．４分）および５．６ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２７．１分）を得た。エナンチオマーの1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ラセミ体のスペクトルと同じであった。
実施例２０４
５−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−３−クロロピコリノニトリル
ａ）５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エチルアミノ］−３−クロロピコリノニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、３−クロロ−５−フルオロピコリノニトリルおよび実施例９６（ｅ）の化合物から開始して製造した。反応混合物を１００℃で１時間３０分間加熱した。粗生成物をＤＣＭ中で結晶化し、表題の化合物を得た。収率５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.04 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.49-2.61 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.55 (1H, d), 5.61-5.63 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.00 (1H, d).
ｂ）５−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−３−クロロピコリノニトリル
この化合物は、実施例２０３（ｂ）におけるように、実施例２０４（ａ）の化合物から開始して製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物を得た。収率４６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.73-1.84 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.97 (3H, s), 4.51-4.52 (1H, m), 5.61-5.63 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.23 (1H, d).
実施例２０５
５−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−３−フルオロピコリノニトリル
ａ）５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エチルアミノ］−３−フルオロピコリノニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、３，５−ジフルオロピコリノニトリルおよび実施例９６（ｅ）の化合物から開始して製造した。混合物を１００℃で１時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 2.49-2.60 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.81 (1H, d), 5.62-5.63 (1H, m), 6.67 (1H, dd), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.00 (1H, dd).
ｂ）５−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−３−フルオロピコリノニトリル
この化合物は、実施例２０３（ｂ）におけるように、実施例２０５（ａ）の化合物から開始して製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72-1.85 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.98 (3H, s), 4.51 (1H, m), 5.64 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.16 (1H, dd).
実施例２０６
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。混合物を水素圧（１バール）下、ＲＴで４時間維持し、セライトを通してろ過し、濃縮して表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。収量１０７ｍｇ。表題の化合物のラセミ混合物（３０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍカラム、ｎ−ヘキサン／エタノール／０．１％ＤＥＡ、１ｍｌ／分）により精製し、トランス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（ｒｔ：５．９分）５．７ｍｇおよびエナンチオマー２（ｒｔ：６．５分）２．４ｍｇ（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.58-1.87 (m, 6 H), 2.09-2.15 (m, 1 H), 2.34 (d, 1 H), 3.25-3.50 (m, 3 H), 3.99-4.08 (m, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H)）、ならびにシス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（ｒｔ：９．５分）４．４ｍｇおよびエナンチオマー２（ｒｔ：１０．８分）５．６ｍｇ（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3 H), 1.40-1.62 (m, 3 H), 1.69 (q, 1 H), 1.90 (d, 1 H), 1.98-2.11 (m, 2 H), 2.17 (d, 1 H), 2.77-2.86 (m, 1 H), 3.34-3.46 (m, 2 H), 3.78-3.86 (m, 1 H), 6.76-6.82 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2 H)）を得た。すべての化合物は、ＬＣ−ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］であった。
実施例２０７
４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）攪拌溶液に、ＴＢＡＢｒ（０．０５５ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ溶液（１．１７ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、ヨードメタン（９５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３時間撹拌した後、混合物をＲＴまで冷却し、一晩撹拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９８：２）により精製し、１２．５ｍｇの１，４−異性体（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.82-2.04 (m, 2 H), 2.36-2.52 (m, 3 H), 2.54-2.65 (m, 1 H), 3.35-3.55 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 4.06-4.17 (m, 1 H), 6.42 (br. s., 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H)）および１８ｍｇの１，５−異性体（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.82-1.94 (m, 1 H), 1.95-2.03 (m, 1 H), 2.43-2.56 (m, 4 H), 3.38-3.51 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.05-4.16 (m, 1 H), 5.90 (br. s., 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H)）を得た。
実施例２０８
４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１１７の化合物（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）撹拌溶液に、ＴＢＡＢｒ（０．０５５ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ溶液（１．１７ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、ヨードエタン（９１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３時間撹拌した後、混合物をＲＴに冷却した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９８：２）により精製し、８５．５ｍｇの１，４−異性体（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (t, 3 H), 1.44 (t, 3 H), 1.83-2.02 (m, 2 H), 2.40-2.51 (m, 3 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.36-3.53 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 4.06-4.16 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 6.79-6.82 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H)）および１２．７ｍｇの１，５−異性体（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.44 (t, 3 H), 1.82-2.03 (m, 2 H), 2.45-2.51 (m, 3 H), 3.36-3.52 (m, 2 H), 4.00 (q, 2 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H)）を得た。
実施例２０９
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（Ｚ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサノンオキシム
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサノン（５．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２０ｍｌ）に溶解した。固体のヒドロキシルアミンＨＣｌ（２．４７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて２．３ｇの白色固体を得た。多くのオキシムを水層から沈殿させ（２．２ｇ）、合わせた固体４．５ｇを得、そのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ： ｍ／ｚ １８１［Ｍ＋Ｈ］。
ｂ）３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン
実施例２０９（ａ）の化合物（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、実施例８６（ｂ）におけるように、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、ＬｉＡｌＨ4（１．４２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）で還元し、２．４５ｇの表題の生成物を、シス：トランスジアステレオマーの２：１混合物として得、そのまま次工程に使用した。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、実施例２０９（ｂ）の化合物（０．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｍｌ、９．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。水系ワークアップにより、０．６７ｇの表題の化合物を、シス：トランスジアステレオマーの３：２混合物として得た。混合物をそのまま次工程に使用した。
ｄ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２０９（ｃ）の化合物（６５８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を実施例１３０におけるようにエチル化した。粗生成物を、ＤＣＭアセトン（５〜１０％）グラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０８ｍｇのシス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (t, 3 H), 1.60-1.66 (m, 2 H), 1.87 (qd, 1 H), 1.92-2.00 (m, 1 H), 2.06-2.15 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 3.43 (q, 2 H), 3.82-3.92 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H)）および５３．９ｍｇのトランス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.63-1.82 (m, 2 H), 1.82-1.95 (m, 3 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.09-2.26 (m, 1 H), 2.49 (d, 1 H), 3.28-3.55 (m, 2 H), 4.43-4.58 (m, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.31 (br. s., 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H)）を得た。シス−ジアステレオマーのエナンチオマー（８０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍカラム、ｎ−ヘキサン／エタノール／０．１％ＤＥＡ、２０ｍｌ／分）で精製し、エナンチオマー１（ｒｔ：１分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：２分）を得た。
実施例２１０
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノン
３−クロロシクロヘクス−２−エノン（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾールナトリウム塩（１．２６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。混合物は、８０℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機層は、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて１．６ｇの表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ １６４［Ｍ＋Ｈ］。この物質をそのまま次工程に使用した。
ｂ）３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノール
この化合物は、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中で、実施例２１０（ａ）の化合物（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ3七水和物（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ4（０．４５ｇ、１２ｍｍｌ）から製造した。収量１．０５ｇ。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ １６６［Ｍ＋Ｈ］。この物質をそのまま次工程に使用した。
ｃ）１−（３−アジドシクロヘクス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この化合物は、実施例２１０（ｂ）（０．８２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．３ｍｌ）を用いて、実施例７４（ｄ）に記載されたように、トルエン（１２ｍｌ）中でＲＴで一晩撹拌することにより製造した。収量０．５８ｇ。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］。この物質をそのまま次工程に使用した。
ｄ）３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン塩酸塩
この化合物は、実施例７４（ｅ）におけるように、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中で、実施例２１０（ｃ）の化合物（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ポリマー支持ＰＰｈ3（２当量）を用いて製造した。６５℃で３時間後、ポリマーをろ別し、反応を繰り返した。ポリマーをろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミンを、ＨＣｌエーテル溶液の添加によりＨＣｌ塩に変換した。ろ過後、０．１９ｇの表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ １６５［Ｍ＋Ｈ］。この物質をそのまま次工程に使用した。
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で、実施例２１０（ｄ）の化合物（０．１９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）から８０℃、３時間で製造した。収量０．１１ｇ。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４、（Ｍ＋１）+。
ｆ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２１０（ｅ）の化合物（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で、６０％ＮａＨ分散液（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いて３時間Ｎ−アルキル化し、５４ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3 H), 1.69-1.83 (m, 1 H), 1.87-2.02 (m, 1 H), 2.03-2.22 (m, 2 H), 2.66-2.74 (m, 2 H), 3.35-3.53 (m, 2 H), 4.66-4.74 (m, 1 H), 6.26 (br. s., 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00-7.04 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H).
実施例２１１
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（Ｅ，Ｚ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペンタノンオキシム
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペンタノン（３．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１５）に溶解した。ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。沈殿をろ別し、白色固体をエーテルで洗浄して３．８ｇの表題の化合物を得た。構造をＬＣ−ＭＳで確認した。この物質をそのまま次工程に使用した。ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋１）+。
ｂ）３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペンタンアミン
実施例２１１（ａ）の化合物（３．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）の混合物を、０℃に冷却した。固体のＬｉＡｌＨ4（１．３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物をＲＴに温め、その後４時間還流した。水を少量（１．５ｍｌ）加え、混合物を１５分間撹拌した。もう４．５ｍｌの水および３ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨを加え、混合物をＲＴで一晩撹拌し、セライト床を通してろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発させて１．５ｇの表題の化合物を油状物として得た。この物質をそのまま次工程に使用した。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペンチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で、実施例２１１（ｂ）の化合物（１．４８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．４８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）から製造した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、０．４９ｇのシス−ジアステレオマーおよび０．６９ｇのトランス−ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーにより得た。両ジアステレオマーは、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３２２、（Ｍ＋１）+であった。
ｄ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２１１（ｃ）のトランス−ジアステレオマー（０．６９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中、６０％ＮａＨ分散液（０．２２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．６７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を用いて２時間アルキル化し、０．７３ｇの表題の化合物のトランス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 2.04-2.18 (m, 2 H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H)）を得た。実施例２１２（ｃ）のシス−ジアステレオマー（０．４９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、６０％ＮａＨ分散液（０．１５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．４７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を用いて２時間アルキル化し、０．２５ｇの表題の化合物のシス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.29 (m, 3 H), 2.16-2.30 (m, 5 H), 2.57-2.66 (m, 1 H), 3.46-3.61 (m, 2 H), 4.26-4.36 (m, 1 H), 4.79-4.88 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H)）を得た。シス−ジアステレオマーの２つのエナンチオマー（１５０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍカラム、ｎ−ヘキサン／エタノール／０．１％ＤＥＡ、１ｍｌ／分）により精製し、エナンチオマー１（ｒｔ：４．２８分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：４．６６分）を得た。トランス−ジアステレオマーの２つのエナンチオマー（１５０ｍｇ）を、同様に精製し、エナンチオマー１（ｒｔ：４．１３分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：４．３８分）を得た。
実施例２１２
４−（（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−（（３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ヒドラジン（１２０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８時間加熱還流した。還流中、茶色の油状物が形成された。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭメタノールグラジエント２．５〜１０％を用いて精製し、１７２ｍｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物（１：５比）として得た。
ｂ）４−（（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２１２（ａ）の化合物（１７２ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を、実施例１３０におけるようにエチル化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭメタノールグラジエント２．５〜１０％を用いて精製し、９２ｍｇのシス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.56-1.77 (m, 4 H), 1.95-2.03 (m, 1 H), 2.11-2.19 (m, 1 H), 2.24-2.38 (m, 2 H), 3.43 (q, 2 H), 3.90 (ddd, 1 H), 4.25-4.36 (m, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.25 (s, 2 H)）および１６．８ｍｇのトランス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.66-1.80 (m, 2 H), 1.91-2.05 (m, 3 H), 2.09-2.23 (m, 1 H), 2.27-2.47 (m, 2 H), 3.42 (q, 2 H), 3.66-3.81 (m, 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.49-7.60 (m, 1 H), 8.37 (br. s., 2 H)）を得た。LC-MS m/z = 364 (M+1)+。
実施例２１３
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
４−フルオロ−（２−クロロ）ベンゾニトリル（０．４７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｍｌ、９．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。水系のワークアップにより０．６７ｇの表題の化合物を、シス：トランスジアステレオマーの３：２混合物として得た。混合物をそのまま次工程に使用した。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
実施例２１３（ａ）の化合物（１９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を実施例１３０におけるようにエチル化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭメタノールグラジエント２．５〜１０％を用いて精製し、９２ｍｇのシス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3 H), 1.57-1.64 (m, 2 H), 1.78-1.98 (m, 2 H), 2.00-2.15 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 2.27-2.35 (m, 1 H), 3.38 (q, 2 H), 3.76-3.86 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H)）および１６．８ｍｇのトランス−ジアステレオマー（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.62-1.82 (m, 2 H), 1.82-2.02 (m, 4 H), 2.21 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 3.25-3.45 (m, 2 H), 4.35 (tt, 1 H), 4.73-4.81 (m, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H)）を得た。LC-MS m/z = 330, (M+1)+。
実施例２１４
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エナミン
表題の化合物は、３−クロロシクロペント−２−エノンから、実施例２１０（ａ〜ｄ）に記載された方法を用いて製造した。［Ｍ＋Ｈ］+＝１５１。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例２１４（ａ）の化合物（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。水系のワークアップにより、０．３２ｇの表題の化合物を油状物として得た。混合物をそのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３２０、（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２１４（ｂ）の化合物（２３１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例１３０におけるようにエチル化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭメタノールグラジエント２．５〜１０％を用いて精製した。収量９１ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.88-2.02 (m, 1 H), 2.65-2.80 (m, 1 H), 2.90-3.02 (m, 1 H), 3.04-3.17 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 5.19 (m, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H). LC-MS m/z = 348, (M+1)+
実施例２１５
４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エナミン（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。水系のワークアップにより０．１６ｇの表題の化合物を油状物として得た。混合物をそのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３、（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２１５（ａ）の化合物（１４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例１３０におけるようにエチル化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭメタノールグラジエント２〜１０％を用いて精製した。収量８０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (t, 3 H), 1.85-1.99 (m, 1 H), 1.99-2.07 (m, 1 H), 2.41-2.50 (m, 2 H), 2.61-2.68 (m, 2 H), 3.38-3.54 (m, 2 H), 4.13-4.24 (m, 1 H), 5.86-5.94 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.07-7.13 (m, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H). LC-MS m/z = 361, (M+1)+.
実施例２１６
４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−ブロモピリジン（５０９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）の−７８℃の攪拌溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液、２．２ｍｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（エチル（３−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗ジアステレオマーの混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０〜７０％）を用いて精製し、１１０ｍｇ（１８％）のジアステレオマー１（1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.56 (q, 2H), 1.60-2.10 (m, 8H), 1.10 (t, 3H)）および５０ｍｇ（８％）のジアステレオマー２（1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 8.74 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.37-3.49 (m, 3H), 2.38-2.52 (m, 2H), 1.41-1.98 (m, 6H), 1.15 (t, 3H)）; MS: m/z 390 [M+H]を得た。ジアステレオマー１のエナンチオマー（６９ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ５％、流速２０ｍｌ／分、λ３００ｎｍ）を用いて分離し、１０．９ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：５．９分）および１１．７ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：７．０分）を得た。エナンチオマーの1Ｈ ＮＭＲスペクトルは同じであった：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.63 (1H, m), 1.77-2.08 (7H, m), 2.65 (1H, ブロード s), 3.40 (2H, m), 4.41 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.28 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.85 (1H, m), 8.46 (1H, dd), 8.70 (1H, d)。
実施例２１７
４−（エチル（３−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ジアステレオマー１）
ＮａＨ（９．２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）の攪拌溶液に、Ｎ2下、０℃で実施例２１６のジアステレオマー１（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ヨードメタン（１６．４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた、ＲＴで一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）を加えた。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭメタノール９５：５を用いて精製し、１３．７５ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (t, 3 H), 1.53-1.68 (m, 2 H), 1.71-1.99 (m, 4 H), 2.11 (dd, 1 H), 2.24 (d, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.36 (quin, 2 H), 4.30-4.42 (m, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.70-7.76 (m, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.64 (d, 1 H).
実施例２１８
４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２１６のジアステレオマー１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ2ＳＯ4（２ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間、ＲＴで３０分間撹拌した。混合物を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、その後ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＣＨ3ＯＨ：ＤＣＭ（３％）を用いて精製し、表題の化合物を得た。収量：２５ｍｇ（３０％）。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (mc, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.30 (bs, 1H), 4.27 (mc, 1H), 3.54 (q, 2H), 2.50-2.64 ( m, 4H), 1.86 (m, 2H).エナンチオマーをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍカラム、ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ ９８：２、８．９ｍｌ／分）により精製し、エナンチオマー１（ｒｔ：１３．４分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：２６．６分）を得た。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２１９
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１５０の化合物（１．０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７６ｇ）、ＡｃＯＨ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）の混合物を、パー水素化装置（５０ｐｓｉ）で２時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー後、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として回収した。収量０．７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t) 1.77-2.02 (3 H, m) 2.08-2.22 (2 H, m) 2.33-2.42 (1 H, m) 3.15-3.25 (1 H, m) 3.43 (2 H, q) 4.23-4.33 (1 H, m) 6.80-6.85 (2 H, m) 6.99 (1 H, d) 7.56 (1 H, d) 7.61 (1 H, m). [M+H]+ = 349.
実施例２２０
４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）５−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イル）−１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール
表題の化合物は、実施例７４（ｄ）に記載したように、粗３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノール（２．３９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２．２３ｍｌ、２．８４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．６４ｍｌ、１．６７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２ｍｌ）から製造した。粗収量３．３４ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３５２。
ｂ）３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン
この化合物は、実施例２２０（ａ）の粗化合物（３．３４ｇ）、ＰＰｈ3（３．０７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）から、実施例７４（ｅ）に記載したように製造した。すべてのアジドが反応したら、中間体イミノホスホランを２Ｍ ＮａＯＨおよび水で還流下で加水分解した。形成されたトリフェニルホスフィンオキシドをろ別し、残っているＭｅＯＨを蒸発させた。水層を２Ｍ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。最終的に、水層を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗収量１．１７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３２６。
ｃ）４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２２０（ｂ）の粗化合物（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７２６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６ｍｌ）から、実施例７４（ｆ）に記載したように製造した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．０１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝４９５。
ｄ）４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｇ）に記載したように、実施例２２０（ｃ）の化合物（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０８１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１０ｍｌ、０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 (3 H, s) 1.03 (3 H, s) 1.62 (2 H, m) 2.25-2.36 (1 H, m) 2.36-2.47 (1 H, m) 2.87 (3 H, s) 3.68 (2 H, t) 4.17 (2 H, t) 4.38-4.42 (1 H, m) 4.45 (2 H, s) 5.49-5.54 (1 H, m) 6.89 (1 H, dd) 7.01 (1 H, s) 7.04 (1 H, d) 7.13-7.19 (2 H, m) 7.23-7.28 (3 H, m) 7.56-7.60 (2 H, m). [M+H]+ = 509.
実施例２２１
４−（（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｎ2で洗浄したフラスコに、実施例２２０の化合物（０．１０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）を入れた。フラスコを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ ＢＣｌ3（０．５３ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したら、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．０１３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.69 (2 H, m), 2.31-2.41 (1 H, m), 2.43-2.53 (1 H, m), 2.90-3.05 (1 H, br. s.), 2.97 (3 H, s), 3.91 (2 H, t), 4.16 (2 H, t), 4.48 (1 H, m), 5.61-5.65 (1 H, m), 6.92 (1 H, dd), 7.02 (1 H, s), 7.08 (1 H, d), 7.60 (1 H, d), 7.72 (1 H, s). [M+H]+ = 419.
実施例２２２
４−（エチル（３−（オキサゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（３−（オキサゾール−５−イル）シクロペント−３−エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９７（ｃ）の化合物（０．６０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、トシルメチルイソシアニド（０．５０ｇ）およびＤＢＵ（０．６４５ｍｌ）をＲＴで加えた。混合物を一晩撹拌した。さらにＤＣＭを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．２０５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.45-2.62 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 6.17-6.20 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.82 (s, 1H).
ｂ）４−（エチル（３−（オキサゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｇ）に記載したように、実施例２２２（ａ）の化合物、（０．０５０ｇ）、ヨードエタン（０．０１９ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０１３ｇ）から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．０１５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.45 (q, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 6.22-6.26 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H).
実施例２２３
４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（シス−ジアステレオマー）
ａ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（シス−ジアステレオマー）
４−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．８７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩のシス−ジアステレオマー（２．０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を、実施例７３（ａ）に記載されたように、１２０℃で３時間加熱した。水系のワークアップにより２．５ｇの粗生成物を得た。溶離液としてＤＣＭを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、１．４２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.87-1.56 (m, 1 H), 1.28-1.44 (m, 2 H), 1.80-1.93 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.19-2.32 (m, 2 H), 2.60-2.66 (m, 1 H), 3.55-3.64 (m, 1 H), 4.58-4.66 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.54-7.60 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H).
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（シス−ジアステレオマー）
実施例２２３（ａ）の化合物（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、実施例７３（ｃ）に記載されているようにエチル化した。粗生成物（３０８ｍｇ）をｎ−ヘプタンによる粉砕で精製した。白色の沈殿（２５８ｍｇ）をろ別し、真空で乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.59-1.69 (m, 3 H), 1.83-2.04 (m, 2 H), 2.10-2.18 (m, 2 H), 2.25-2.33 (m, 1 H), 2.36-2.44 (m, 1 H), 3.44 (q, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.57-7.61 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H).
実施例２２４
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２０６のラセミ化合物のシスおよびトランスジアステレオマーは、分取ＨＰＬＣにより分離した。シス−ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3 H), 1.40-1.50 (m, 1 H), 1.53-1.74 (m, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.07 (d, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.76-2.86 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.77-3.86 (m, 1 H), 6.76-6.83 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2 H). トランス−ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.58-1.87 (m, 6 H), 2.09-2.15 (m, 1 H), 2.34 (d, 1 H), 3.25-3.50 (m, 3 H), 3.99-4.08 (m, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H).
実施例２２５
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）５−クロロ−２Ｈ−チオピラン−３（６Ｈ）−オン
表題の化合物は、２Ｈ−チオピラン−３，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（６．３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（４．９ｍｌ、７．３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６０ｍｌ）から実施例７４（ａ）に記載されたように製造した。化合物はそのまま次工程に使用した。収量４．０ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１４９。
ｂ）５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−チオピラン−３（６Ｈ）−オン
表題の化合物は、実施例２２５（ａ）の化合物（２５．０ｇ、１６８．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．６ｇ、３３６．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５５．５ｍｌ、３３６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）から実施例７４（ｂ）に記載されたように製造した。混合物を、マイクロ波反応器の代わりに６０℃で４時間加熱した。粗収量２０ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１８１。化合物は精製することなく次工程に使用した。
ｃ）５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−アミン
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の実施例２２５（ｂ）の化合物（１．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）に、ＮＨ4ＯＡｃ（３．４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ4（０．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。収量０．１５ｍｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝１８２。
ｄ）４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０，７９ｍｍｏｌ）、実施例２２５（ｃ）の化合物（１４４ｍｇ、０，７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合物を、８０℃で８時間、実施例７３（ａ）に記載したように加熱した。水系のワークアップにより１２９ｍｇの表題の化合物を得、そのまま次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）+。
ｅ）４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２２５（ｄ）の化合物（１１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例７３（ｃ）におけるようにメチル化した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍカラム、ｎ−ヘキサン／エタノール／０．１％ＤＥＡ、１ｍｌ／分）により精製し、エナンチオマー１（ｒｔ：２５．３分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：２７．１分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.69-2.93 (m, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 3.18 (dd, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 6.27-6.33 (m, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.03-7.15 (m, 3 H), 7.60-7.71 (m, 2 H).
実施例２２６
４−（（シクロプロピルメチル）（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例２００（ｃ）（０．２０ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（８４μｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）から開始して製造した。１１７ｍｇの表題の化合物を分取ＨＰＬＣの後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.27 (2H, m), 0.63 (2H, m), 1.00 (1H, m), 1.48 (3H, t), 2.76 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.31 (2H, m), 4.13 (2H, q), 4.66 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.58 (1H, dd).エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：２０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、３１．７ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１２．１分）および３２．４ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１５．０分）を得た。
実施例２２７
２−クロロ−４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１９７（ａ）におけるように、２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）から開始して製造した。２．２０６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.35 (1H, dt), 2.48 (1H, dt), 3.56 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.74 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.66 (1H, d).
ｂ）２−クロロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１９７（ｂ）におけるように、実施例２２７（ａ）の化合物（０．９１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．４２１ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）から開始して製造した。反応は４０℃で行った。０．５９３ｇの表題の化合物をカラムクロマトグラフィーの後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (1H, m), 1.51 (1H, dt), 2.56 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, dt), 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, d), 5.91 (2H, m), 6.46 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 7.36 (1H, d).
ｃ）２−クロロ−４−（（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ａ）におけるように、実施例２２７（ｂ）の化合物（０．７５３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から開始して製造した。０．１７７ｇの表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーの後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.14 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.59 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 6.87 (1H, m), 7.38 (1H, d), 9.78 (1H, s).
ｄ）２−クロロ−４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、実施例２２７（ｃ）の化合物（０．１７７ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．７１７ｍｌ、１．４３５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）から開始して製造した。０．２２６ｇの表題の粗生成物を得、そのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (3H, t), 2.51 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.10 (2H, q), 4.23 (1H, m), 4.51 (1H, d), 5.80 (1H, m), 6.47 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.49 (1H, d).
ｅ）２−クロロ−４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例２２７（ｄ）の化合物（０．２２６ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）から開始して製造した。１０２ｍｇの表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーの後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.48 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.41 (2H, q), 4.13 (2H, q), 4.62 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.50 (1H, d). エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：２０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、３３．３ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１６．１分）および３５．７ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１９．０分）を得た。
実施例２２８
４−（メチル（３−（４−メチルピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロヘクス−１−エニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（０．１９２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（４−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（０．１２３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物にＮ2雰囲気下で溶解した。混合物をマイクロ波で加熱し（１００℃、１時間）、酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、シリカの短い栓を通してろ過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ）により精製し、７６ｍｇの表題の生成物を得た。エナンチオマーをキラル分取クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ Ｎｏ：Ｐ３３、溶離液：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ（Ｂ２０％）、Ｑ＝２０ｍｌ／分）により分離し、３０ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ＝１１．９６分）および３０ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ＝１５．７２分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.64-1.79 (m, 1 H), 1.90 (d, 1 H), 1.97-2.10 (m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35-2.46 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 4.69 (m, 1 H), 5.49-5.57 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.53-7.65 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H).
実施例２２９
４−（エチル（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（０．１０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０４４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．３３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０．８７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．０８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．６ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）の混合物にＮ2下で溶解した。混合物をマイクロ波で加熱し（１００℃、１時間）、ＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈し、層分離カートリッジを通してろ過した。粗生成物を強カチオン交換（ＳＣＸ）チューブ（ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＴＥＡ）および分取クロマトグラフィーにより精製し、３４ｍｇの表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18-1.32 (m, 3 H), 1.76-1.89 (m, 2 H), 1.95-2.08 (m, 2 H), 2.34-2.54 (m, 2 H), 3.38-3.59 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.58 (dd, 1 H), 5.71 (dt, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H).
実施例２３０
４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エンカルバルデヒド
tert−ブチル（（３−ヨード−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（４５．０ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、１６０ｇのｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．５Ｍ）を１時間かけて滴下した。２時間後、ＤＭＦ（１３．５ｍｌ）を−７８℃で加え、その温度をもう１時間維持した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）で−７８℃でクエンチし、ＲＴに温め、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、粗化合物を得た。化合物を、溶離液として石油エーテル中１０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムにより精製した。収量１７ｇ。ＬＣＭＳ：イオン化せず。
ｂ）５−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イル）オキサゾール
ＴｏｓＭＩＣ（５．７９ｇ）およびＫ2ＣＯ3（５．１４ｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）懸濁液を、ＲＴで３０分間撹拌し、その後、ＲＴで実施例２３０（ａ）の化合物（１０．０ｇ）を加え、次いで２０時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、溶媒をほとんど蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得た。化合物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨを用いてフラッシュカラムにより精製した。収量：１．４ｇ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．３（ｍ＋１）+。
ｃ）６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エノール
実施例２３０（ｂ）の化合物（２．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）をＲＴで加え、その後４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて粗化合物を得た。化合物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中５％メタノールを用いてフラッシュカラムにより精製した。収量：１．０ｇ。ＬＣＭＳ：イオン化せず。
ｄ）５−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イル）オキサゾール
表題の化合物は、実施例６（ｄ）に記載されたように、トルエン（４０ｍｌ）中で実施例２３０（ｃ）の化合物（４．０ｇ）、ＤＢＵ（６．３ｇ）およびＤＰＰＡ（８．５４ｇ）から製造した。粗化合物をそのまま次工程に使用した。収量：１．６ｇ。
ｅ）６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エナミン
実施例２３０（ｄ）の化合物（２．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）に、ＰＰｈ3（１．２０ｇ）を６０℃で加え、その後１６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中５％メタノールを用いてフラッシュカラムにより精製した。収量：０．５ｇ。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.78 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.65-1.99 (br, 2H) 2.18-2.25 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 1H), 6.05-6-10 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
ｆ）４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２３０（ｅ）の化合物（３６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）を混合し、１００℃で加熱した。反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。生成物（０．２５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。［Ｍ＋１］＝３６２。
ｇ）４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
６０％水素化ナトリウム（０．０８３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をヘプタンで洗浄した。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例２３０（ｆ）の化合物（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０８６ｍｌ、１．３８４ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃で３０分間撹拌した。混合物を２．５時間かけてＲＴにした。ヨードメタン（０．２当量）を加え、次いでさらに２時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製し、２２０ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.65-1.77 (m, 2 H), 2.30-2.59 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 4.52 (d, 1 H), 6.06-6.12 (m, 1H), 6.96 (dd, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.55-7.64 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H).エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ Ｎｏ：Ｐ３３、溶離液：ＭＴＢＥ中０．２％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ（Ｂの３％）、Ｑ＝２０ｍｌ／分）により分離し、６９ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ＝５．９７分）および７２ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ＝７．３３分）を得た。
実施例２３１
２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
実施例２３０（ｅ）の化合物（３７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（３０５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）を混合し、１００℃で加熱した。反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１０３ｇの表題の化合物を得た。［Ｍ＋１］＝３２８。
ｂ）２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
６０％水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をペンタンで洗浄した。乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の実施例２３１（ａ）の化合物（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０１９ｍｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、一晩でＲＴとした。ヨードエタン（１．５当量）およびＮａＨ（２当量）を加え、混合物を２４時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。最終生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。収量１８ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.61-1.75 (m, 2 H), 2.32-2.54 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 4.38-4.47 (m, 1 H), 6.06 (dt, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
実施例２３２
４−（メチル（３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エノン
炭酸カリウム（２．０７３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０．０６７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）をマイクロバイアルに入れた。２−エチレンヘキサン酸（０．１６０ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）、チアゾール（１．４１９ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）および３−クロロシクロヘクス−２−エノン（１．１０９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2で空気を除去した。トリシクロヘキシルホスフィン（０．２５２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、一晩１１０℃で加熱した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。混合物をセライト床を通してろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、６１１ｍｇの表題の化合物を得た。［Ｍ＋１］＝１８０。
ｂ）３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エナミン
ＩＰＡ中２Ｍアンモニア（５．８ｍｌ）を氷冷した実施例２３２（ａ）の化合物（０．６０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）にＮ2雰囲気下滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。オルトチタン酸テトライソプロピル（１．９８ｍｌ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩でＲＴとした。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。１Ｍ ＮＨ3（ａｑ．）を加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥し、そして蒸発させ、４２０ｍｇの表題の化合物を得た。［Ｍ＋１］＝１８１。
ｃ）４−（（３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２３２（ｂ）の化合物（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５３５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７ｍｌ）を混合し、１００℃で加熱した。反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．３８ｇの表題の化合物を得た。［Ｍ＋１］＝３５０。
ｄ）４−（メチル（３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
６０％水素化ナトリウム（０．０６５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をヘプタンで洗浄した。乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の実施例２３２（ｃ）の化合物（３８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１３５ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後ＲＴで４．５時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、２４２ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62-1.75 (m, 1 H), 1.86 (d, 1 H), 1.96-2.11 (m, 3 H), 2.51-2.59 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 4.67 (dt, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.56-7.64 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.64-8.70 (m, 1 H).エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ Ｎｏ：Ｐ３９、溶離液：ＭＴＢＥ中０．２％ＤＥＡ／ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ（Ｂ５％）、Ｑ＝２０ｍｌ／分）により分離し、６０ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ＝８．１３２分）および７０ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ＝１２．４０３分）を得た。
実施例２３３
４−（エチル（３−（オキサゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー１および２）
実施例２２２のラセミ化合物のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ、２０ｍｍ×２５０ｍｍカラム、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１５％、２０ｍｌ／分）によりラセミ混合物から分離し、エナンチオマー１（ｒｔ：１４．５分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：１６．０分）を得た。
実施例２３４
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
ａ）３−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−４，４−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホン酸エステル
この化合物は、実施例４４（ａ）におけるように、ＤＣＭ（９０ｍｌ）中で実施例２（ｂ）の化合物（６．１６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３．２９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６．１６ｍｌ、４４．２ｍｍｏｌ）から製造し、６．２７ｇの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。（１Ｈ ＮＭＲ トランス：シス ８４：１６）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．３（Ｍ＋１）+。
ｂ）３−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（メチル）アミノ）−４，４−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホン酸エステル
この化合物は、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で、実施例２３４（ａ）の化合物（３．１５ｇ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１．０６ｇ）およびヨードメタン（１．６５ｍｌ）から製造し、３．６４ｇ（原料）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た（１Ｈ ＮＭＲ トランス：シス ８９：１１）。粗生成物をそのまま次工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．３（Ｍ＋１）+。
ｃ）４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例４４（ｃ）におけるように、ＤＭＦ中で実施例２３４（ｂ）の化合物（１．５０ｇ）およびイミダゾール−１−イド・ナトリウム（０．７２８ｇ）から製造した。粗生成物を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液：ＤＣＭ＋０．５％ＭｅＯＨ、第２カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ５％、２０ｍｌ／分）により分離し、トランス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（収量０．０８０ｇ、ｒｔ：１９．６分）およびエナンチオマー２（収量０．０７７ｇ、ｒｔ：２４分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.87 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.42-1.57 (m, 1 H), 1.65 (td, 1 H), 2.02-2.18 (m, 2 H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.79 (dd, 1 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H)）と、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（ｒｔ：４８分、収量０．００４５ｇ）およびエナンチオマー２（ｒｔ：６３分、収量０．００５９ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.52-1.73 (m, 2 H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2 H), 2.26 (q, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 3.78 (dd, 1 H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H)）とを得た。LCMS:m/z=343.4(M+1)+。
実施例２３５
４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
ａ）３−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（エチル）アミノ）−４，４−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホン酸エステル
この化合物は、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で、実施例２３４（ａ）の化合物（３．１２ｇ）、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１．０５ｇ）およびヨードエタン（１．７６ｍｌ）から製造し、３．４０ｇ（原料）の表題の生成物をジアステレオマーの混合物として得た（１Ｈ ＮＭＲ トランス：シス ８９：１１）。粗生成物をそのまま次工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．４（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例４４（ｃ）におけるように、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で実施例２３５（ａ）の化合物（１．５０ｇ）およびイミダゾール−１−イド・ナトリウム（０．７０２ｇ）から製造した。粗生成物を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液：ＤＣＭ＋２％ＭｅＯＨ、第２カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．４％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．４％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ５％、２０ｍｌ／分）により分離し、トランス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（ｒｔ：１６．４分、収量０．０８０ｇ）およびエナンチオマー２（ｒｔ：２３．５分、収量０．０７７ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.86 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.18 (t, 3 H), 1.44-1.52 (m, 1 H), 1.59-1.68 (m, 1 H), 2.01-2.13 (m, 1 H), 2.16-2.28 (m, 2 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 3.41 (q, 2 H), 3.83 (dd, 1 H), 4.52-4.55 (m, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H)）と、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー１（ｒｔ：３３．５分、収量０．００４５ｇ）およびエナンチオマー２（ｒｔ：３８．５分、収量０．００５９ｇ）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3 H), 1.09-1.16 (m, 6 H), 1.51-1.61 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 1 H), 1.86-1.98 (m, 1 H), 1.99-2.14 (m, 2 H), 2.23 (q, 1 H), 3.33-3.43 (m, 2 H), 3.81 (dd, 1 H), 4.08-4.18 (m, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H)）とを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．３（Ｍ＋１）+。
実施例２３６
シス−４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）シス−（４−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エニル４−ニトロ安息香酸エステル
実施例２６２の化合物（０．１０５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．５６０ｇ）および４−ニトロ安息香酸（０．３２１ｇ）のトルエン（１２ｍｌ）懸濁液をＲＴで３０分間Ｎ2下で撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン５ｍｌ中の溶液０．３３６ｍｌ）を滴下して加え、撹拌を一晩続けた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして蒸発させた。不純物および過剰な試薬をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により部分的に除去した。収量０．４６４ｇ（粗）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋１）+。
ｂ）シス−４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２３６（ａ）の化合物（０．４６４ｇ、粗）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物に懸濁した。氷浴で、Ｋ2ＣＯ3（０．１８６ｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。収量０．０６２ｇ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．３（Ｍ＋１）+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.5 (br, s., 1H), 1.93-2.09 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 4.48-4.52 (m, 1 H), 4.61-4.66 (m, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H).
実施例２３７
４−（（６，６−ジメチル−３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６，６−ジメチル−３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エノン
この化合物は、３−クロロ−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノン（１．６０ｇ）、チアゾール（１．１２ｇ）、２−エチルヘキサン酸（０．１４５ｇ）、Ｐｄ（Ａｃ）2（０．１１３ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２．０９ｇ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．４２４ｇ）から、トルエン（２４ｍｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を溶媒として用いた以外は実施例２３２（ａ）におけるように製造した。マイクロ波反応器での反応時間を１１０℃で１０時間とした。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、表題の化合物を得た。収量０．７０ｇ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ＋１）+。
ｂ）６，６−ジメチル−３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エナミン
この化合物は、実施例２３７（ａ）の化合物（０．６５ｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１．７９ｇ）、ＩＰＡ中２Ｍアンモニア（５．５ｍｌ）およびＮａＢＨ4（０．１１９ｇ）から、実施例２３２（ｂ）におけるように製造した。収量０．５６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.30 (br, s, 2H), 1.51-1.59 (m, 1 H), 1.62-1.69 (m, 1 H), 2.33-2.49 (m, 2 H), 3.13-3.16 (m, 1 H), 5.97-6.02 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H).
ｃ）４−（６，６−ジメチル−３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で、実施例２３７（ｂ）（０．５６ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．７０ｇ）から製造した。反応時間は１００℃で５時間であった。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量０．４４ｇ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．７（Ｍ＋１）+。
ｄ）４−（（６，６−ジメチル−３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＦ（８ｍｌ）中で、実施例２３７（ｃ）の化合物（０．４４ｇ）、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０７０ｇ）およびヨードメタン（０．１４５ｍｌ）から製造した。反応時間は氷浴中で１時間であった。粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液：１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、第２カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ５％、２０ｍｌ／分）により分離し、エナンチオマー１（ｒｔ：５．８分、収量０．１３０ｇ）およびエナンチオマー２（ｒｔ：８．７分、収量０．１３８ｇ）を得た。LCMS: m/z = 392.8 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.67-1.80 (m, 2 H), 2.46-2.71 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 4.43-4.47-4.53 (m, 1 H), 5.86-5.95 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H).
実施例２３８
４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（イソオキサゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中で、実施例１１７（ｆ）の化合物（０．８０ｇ）、３Ｍ ＥｔＭｇＢｒのＥｔ2Ｏ溶液（１．３７ｍｌ）および４−ヨードイソオキサゾール（０．５０３ｇ）から製造した。反応時間はＲＴで２時間であった。粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー（第１シリカカラム、溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、第２シリカカラム、溶離液Ａ：５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により分離し、表題の化合物のシス−およびトランス−ジアステレオマーを得た。収量：０．１０８ｇ（トランス−ジアステレオマー）、０．０２５ｇ（シス−ジアステレオマー）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）+。トランス−ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.65-1.76 (m, 2 H), 1.84-1.92 (m, 1 H), 1.93-2.05 (m, 2 H), 2.07-2.14 (m, 2 H), 2.28 (br. s., 1 H), 3.32-3.45 (m, 2 H), 4.33 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。シス−ジアステレオマー：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.40-1.50 (m, 1 H), 1.55-1.63 (m, 1 H), 1.73-1.80 (m, 1 H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 2.09 (br. s., 1 H), 2.28-2.36 (m, 2 H), 3.42 (q, 2 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
実施例２３９
４−（エチル（３−（イソオキサゾール−４−イル）シクロヘクス−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
氷冷した濃Ｈ2ＳＯ4（０．７０ｍｌ）に、実施例２３８の化合物（０．０５０ｇ）を加えた。１０分間撹拌した後、氷冷した水を加え、混合物を６Ｍ ＮａＯＨで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、ヘプタンの液滴を加え、沈殿した表題の化合物をろ過した。収量：０．０２３ｇ。LCMS: m/z = 362 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (t, 3 H), 1.83-2.04 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 4H), 3.37-3.52 (m, 2 H), 4.08-4.16 (m, 1 H), 6.08-6.13 (m, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
実施例２４０
トランス−２−（ジフルオロメチル）−４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）２−（ジフルオロメチル）−４−（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル（純粋なエナンチオマー）
この化合物は、ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中で、２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（５．１８ｇ）、実施例２１（ａ）の化合物（純粋なエナンチオマー）（５．７９ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３．２ｍｌ）から製造した。反応時間は、１００℃で１２時間であった。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、３．７６ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．６（Ｍ＋１）+。
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（純粋なエナンチオマー）
この化合物は、ＤＭＦ（２３ｍｌ）中、−１０℃で、実施例２４０（ａ）の化合物（１．４６ｇ）、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．２６ｇ）およびヨードメタン（０．４８ｍｌ）から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、０．７１ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）+。
ｃ）トランス−２−（ジフルオロメチル）−４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２５３（ａ）におけるように、１，３−ジオキサン（１２ｍｌ）中で実施例２４０（ｂ）（１．２０ｇ）、ＳｅＯ2（０．３７４ｇ）およびピリジン１−オキシド（１．５０ｇ）から製造した。マイクロ波反応器での反応時間は、１４０℃で２時間であった。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、０．２２５ｇの表題の化合物を得た。LCMS : m/z = 373.6 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.7 (br, s., 1H), 1.88 (dd, 1 H), 2.13-2.21 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 4.71-4.78 (m, 2 H), 5.70-5.72 (m, 1 H), 6.87 (t, 1H), 6.90 (dd, 1 H), 7.08 (d,1 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.17 (t,1 H), 7.52-7.59 (m, 1 H), 7.66-7.76 (m, 1 H).
実施例２４１
シス−２−（ジフルオロメチル）−４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）シス−４−（（４−シアノ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘクス−２−エニル４−ニトロ安息香酸エステル
この化合物は、実施例２３６（ａ）におけるように、トルエン（４６ｍｌ）中、実施例２４０（ｃ）の化合物（０．２８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．５６ｇ）、４−ニトロ安息香酸（０．８９ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．９３３ｍｌ）から製造した。不純物および過剰な試薬をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により部分的に除去した。収量２．３０ｇ（粗）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．４（Ｍ＋１）+。
ｂ）シス−２−（ジフルオロメチル）−４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２３６（ｂ）に記載したように、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物中、実施例２４１（ａ）の化合物（２．３ｇ、粗）およびＫ2ＣＯ3（０．５１５ｇ）から製造した。収量：０．２１ｇ。LCMS: m/z = 373.6 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.5 (br, s., 1H), 1.91-1.99 (m, 1 H), 2.02-2.10 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 4.63-4.68 (m, 1 H), 5.70-5-74 (m, 1 H), 6.87 (t, 1H), 6.89 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.72 (t, 1 H).
実施例２４２
４−（（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソシクロヘクス−３−エン−１−イル酢酸エステル
トルエン（８０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−オキソシクロヘクス−３−エン−１−イル酢酸エステル（８．０ｇ）に、Ｅｔ3Ｎ（７．２ｍｌ）、ＫＨＣＯ3（４．１２ｇ）およびイミダゾール（６．９ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。化合物を１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨで溶出し、４．５ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）+。
ｂ）２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−３−エノール
ＩＰＡ（４０ｍｌ）中、実施例２４２（ａ）の化合物（４．０ｇ）の冷却した撹拌溶液に、ＩＰＡ（４０ｍｌ）中５Ｍ ＮＨ3を加え、その後、１０．３ｍｌのＴｉ（ｉＯＰｒ）4を滴下により加えた。混合物をＲＴに温め、４時間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．０６ｇ）を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2中１５％ＭｅＯＨ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得、それを直接次工程に使用した。収量２．５ｇ（粗）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋１）+。
ｃ）（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中、実施例２４２（ｂ）の化合物（２．５ｇ、粗）の冷却した撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．８ｍｌ）を加え、次いでＢｏｃ2Ｏ（３．６ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、水（７５ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨで溶出し、１．５ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）+。
ｄ）（６−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
ＮａＨ６０％（０．３７２ｇ）のＴＨＦの氷冷した撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例２４２（ｃ）の化合物（２．０ｇ）を０℃で加えた。１５分後、臭化ベンジル（１．０ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨで溶出し、０．７ｇの表題の化合物を得た。異性体を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×３０ｍｍ、ＣＯ2８５％、共溶媒：１５％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）、流速７０ｇ／分）により分離した。収量：（１）０．０２ｇ、（２）０．１ｇ、（３）０．０２ｇおよび（４）０．１５ｇ。キラルカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、５ｕｍおよび溶離液ＣＯ2８０％、共溶媒２０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）、流速３ｇ／分）を用いた場合、異性体の保持時間は：（１）２．２６分、（２）２．５３分、（３）２．８７分および（４）６．２２分であった。１Ｈ ＮＭＲによれば、（１）および（３）はエナンチオマー対であり、（２）および（４）は第２のエナンチオマーの対である。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋１）+。
ｅ）６−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン塩酸塩（異性体２）
実施例２４２（ｄ）の化合物（異性体２）（０．３０ｇ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中５Ｍ ＨＣｌの溶液に０℃で加えた。得られた混合物をＲＴで６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。化合物を無水Ｅｔ2Ｏで粉砕し、０．２３ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）+。
ｆ）４−（６−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（異性体２）
この化合物は、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で、実施例２４２（ｅ）の化合物（異性体２）（０．２１３ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１３２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０６ｍｌ）から製造した。反応時間は、１００℃で３時間であった。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物を得た。収量０．１０５ｇ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３９．６（Ｍ＋１）+。
ｇ）４−（（６−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（異性体２）
この化合物は、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、氷浴で、実施例２４２（ｆ）の化合物（０．１０５ｇ）、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０１９ｇ）およびヨードメタン（０．０３０ｍｌ）から製造した。反応時間は１時間であった。収量０．０５９ｇ。粗化合物を精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．７（Ｍ＋１）+。
ｈ）４−（（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（異性体２）
実施例２４２（ｇ）の化合物（０．０５８ｇ）、ＢＣｌ3（ヘプタン中１Ｍ溶液、０．３９ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）を氷浴で１時間撹拌した。混合物をＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２５％）で中和し、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、０．０２１ｇの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=363.6(M+1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.05-2.15 (m, 1 H), 2.22-2.32 (m, 1 H), 2.63-2.81 (m, 2 H), 2.8 (br, 1H), 2.97 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.64-4.70 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.05-7.07 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.60-7.68 (m, 1 H).同様に、実施例２４１（ｄ）の化合物の異性体４から開始して、実施例２４１（ｈ）の化合物の他のエナンチオマーを製造した。
実施例２４３
２−クロロ−４−｛［５−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｈ）におけるように、２−クロロ−４−｛［５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル（実施例２（ｇ）、ジアステレオマーの７７：２３混合物）を出発物質として用いて製造した。ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨを８〜９に調整した後、沈殿（ジアステレオマー１）をろ過し、水で洗浄し、真空で（４０℃）一晩乾燥した。この粗生成物を沸騰したＤＣＭに粉砕し、混合物を冷却し、固体の物質をろ過し、真空で（４０℃）乾燥し、主要ジアステレオマー１を得た。塩基性の水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）を用いて精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た（1Ｈ ＮＭＲ １０：９０）。ジアステレオマー２を分取キラルＨＰＬＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１０％、流速２０ｍｌ／分、λ３００ｎｍ）により精製し、純粋なジアステレオマー２を得た。主要ジアステレオマー１:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ0.93 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.36 (1H, m), 1.70 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.51 (1H, t), 2.90 (3H, s), 4.37 (1H, dd), 6.91 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.60 (1H, d).非主要ジアステレオマー２：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.79 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.37-1.44 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.28 (3H, m), 2.87 (3H, s), 3.71 (1H, dd), 6.53 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.55 (1H, d).
実施例２４４
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−｛［５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、３．４２ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、実施例１（ｃ）の化合物（ジアステレオマーの混合物、１８．２２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１４０ｍｌの溶液に、Ｎ2下、０℃で分けて加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。ヨードメタン（１２．１２ｇ、８５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を０℃で２０分間、そしてＲＴで３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）でクエンチした（氷浴で冷却しながら）。生成物をトルエン（３×２００ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（３７５ｍｌ）および水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物（２０．１５ｇ、ジアステレオマーの混合物）のヘプタン（７０ｍｌ）中での結晶化により、１１．７８ｇの純粋な主要ジアステレオマー１を得た。さらなる生成物（１．４９ｇ）（ジアステレオマーの３６：６４混合物）を母液から結晶化した。主要ジアステレオマー１:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (12H, s), 1.07 (3H, s), 1.32-1.55 (3H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.64 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.57 (1H, d)
ｂ）４−［（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
塩化チオニル（１４．３３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと実施例２４４（ａ）の化合物（ジアステレオマーの混合物、１３．２７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌの乾燥メタノール溶液に、Ｎ2下、０℃で加えた。その後、溶液をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３５０ｍｌ）および水（１７５ｍｌ）を加えた。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ８）とし、層を分離した。水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物はジアステレオマーの混合物であった（1Ｈ ＮＭＲ ９３：７）。
ｃ）４−［（２，２−ジメチル−５−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｆ）におけるように、実施例２４４（ｂ）の化合物（ジアステレオマーの混合物、９．８３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）から製造した。収量６．３１ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.89 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.54 (1H, m), 1.81 (1H, td), 2.16 (2H, m), 2.44 (1H, td), 2.90 (3H, s), 3.07 (1H, t), 4.42 (1H, dd), 7.22-7.26 (2H, m), 7.76 (1H, d).
ｄ）４−｛［５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロヘキシル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｇ）におけるように、実施例２４４（ｃ）の化合物から製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
ｅ）４−｛［５−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２４４（ｄ）の化合物の脱保護を、実施例１１２（ｈ）におけるように行った。沈殿した粗主要ジアステレオマー１を塩基性のＤＣＭ−水混合物からろ過した。メタノールをこのろ過した生成物に加え、不溶物をろ過し、ＤＣＭから再結晶し、純粋な主要ジアステレオマー１を得た。非主要ジアステレオマー２を、塩基性の水層からＤＣＭに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液（９７：３−９０：１０）として用いて精製し、非主要ジアステレオマー２を得た。非主要ジアステレオマー２の最終的な精製は、分取キラルＨＰＬＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１５％、流速２０ｍｌ／分、λ３００ｎｍ）により行い、純粋なジアステレオマー２（ｒｔ：１０．５分）を得た。主要ジアステレオマー１:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4):0.94 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.35-1.40 (1H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.54 (1H, t), 2.96 (3H, s), 4.45 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.66 (1H, d)。非主要ジアステレオマー2:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.79 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.39-1.46 (2H, m), 1.93 (1H, m), 2.23-2.36 (3H, m), 2.93 (1H, s), 3.85 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.58 (1H, d)。
ｆ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例１１２（ｉ）におけるように、実施例２４４（ｅ）の化合物（ジアステレオマー１、１．７８ｇ）から製造した。収量０．６４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.12-2.19 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.63-2.74 (2H, m), 3.01 (3H, s), 4.16 (1H, t), 6.33 (1H, ブロード s), 6.93 (1H, dd), 6.97 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.63 (1H, d).
実施例２４５
４−｛［２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２４４の化合物（２１０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、ピリジン１−オキシド（２５１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（６２．２ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２．１ｍｌ）中で、マイクロ波オーブンにおいて８０℃で２５分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨをＮａＨＣＯ3水溶液で９に調整した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、真空で乾燥した。粗生成物を中性シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ−ＭｅＯＨをグラジエント溶離液として用いて精製し、４．６ｍｇの表題の化合物を得た。この化合物の立体化学は不明である。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.06 (1H, m), 2.44 (1H, m), 3.10 (3H, s), 4.13 (1H, d), 5.00 (1H, m), 6.12 (1H, m), 7.03 (1H, dd), 7.15 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.57 (1H, s).
実施例２４６
４−（｛６，６−ジメチル−３−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘクス−２−エニル｝（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノン
実施例９６（ａ）の化合物（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１．９５ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３ｍｌ、２．３９ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）の混合物を、９時間加熱還流した。混合物をＲＴに冷却した。水（１５ｍｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。水層をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得、真空下で一晩乾燥した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨを用いて精製し、７６０ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (6H, s), 2.03 (2H, t), 2.83 (2H, td), 6.04 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.79 (1H, d).
ｂ）３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン
アンモニア（ＩＰＡ中２Ｍ溶液、４．９４ｍｌ、９．８８ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ中の実施例２４６（ａ）の化合物（７６０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）に、Ｎ2下、０℃でゆっくりと加えた。１０分後、オルトチタン酸テトライソプロピル（１．６７ｍｌ、１．６１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌をＲＴで一晩続けた。その後、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、撹拌を０℃で１０分間、そしてＲＴで一晩続けた。アンモニア（１Ｍ水溶液、１０ｍｌ）を加えた。生成物をＤＣＭに抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離液：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０）により精製し、３５０ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.90 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.54-1.61 (1H, m), 1.68-1.74 (1H, m), 2.32 (2H, m), 3.18 (1H, m), 5.70 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.56 (1H, d).
ｃ）４−［３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エチルアミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび実施例２４６（ｂ）の化合物から開始して製造した。混合物を１００℃で１０時間加熱した。粗生成物をＩＰＡ中で結晶化した。収量４４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.79 (2H, m), 2.51 (2H, m), 4.02 (1H, m), 4.42 (1H, d), 5.63 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.58 (1H, d).
ｄ）４−｛［３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ１．５ｍｌ中の実施例２４６（ｃ）の化合物（２５２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中の水素化ナトリウム（ペンタンで洗浄した鉱物油中６０％分散液、４５．９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．０６１ｍｌ、１３８ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間０℃で維持し、３ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および９ｍｌの水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層を、水（３×５ｍｌ）およびブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて表題の生成物を得た。収量１８１ｍｇ、７０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.97 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.78 (2H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 2.96 (3H, s), 4.54 (1H, m), 5.64 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.62 (1H, d).
ｅ）４−（｛６，６−ジメチル−３−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘクス−２−エニル｝（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
テトラブチルアンモニウムヨージド（６．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、実施例２４６（ｄ）の化合物（１５０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、０．７ｍｌのＤＭＦおよび酢酸パラジウム（II）（２．２ｍｇ、９．７μｍｏｌ）を、ＲＴで反応フラスコに加えた。その後、Ｋ3ＰＯ4の水溶液（２Ｍ、０．３３ｍｌ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、その後アルゴンを満たした（３回）。トリシクロヘキシルホスフィン（５．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびジエチル（３−ピリジル）ボラン（５１．１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をＲＴで反応フラスコに加えた。混合物を再び脱気し、アルゴンで満たした。混合物を撹拌し、１００℃で３時間加熱し、ＲＴに冷却した。水（３ｍｌ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を塩化メチレン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をセライトを通してろ過し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離液：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製し、３９ｍｇの表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.76-1.88 (2H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.01 (3H, s), 4.58 (1H, m), 5.73 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.11 (1H, m), 8.51 (1H, dd), 8.98 (1H, m).
実施例２４７
６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−メチルニコチノニトリル
ａ）６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エチルアミノ］−２−メチルニコチノニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリルおよび実施例９６（ｅ）の化合物から開始して製造した。混合物を１００℃で３．５時間加熱した。収率６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.76 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.58 (1H, ブロード s), 4.84 (1H, m), 5.66 (1H, m), 6.28 (1H, d), 7.12 (2H, ブロード s), 7.53 (1H, d), 7.73 (1H, ブロード s).
ｂ）６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−メチルニコチノニトリル
この化合物は、実施例２４６（ｄ）におけるように、実施例２４７（ａ）の化合物から開始して製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いて精製した。収量２３０ｍｇ、３６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.74 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 2.95 (3H, s), 5.62 (1H, m), 5.80 (1H, ブロード s), 6.36 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.76 (1H, s).
実施例２４８
６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−メチルニコチノニトリル
ａ）６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エチルアミノ］−２−メチルニコチノニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリルおよび実施例６（ｅ）の化合物から開始して製造した。混合物を９０℃で２．５時間加熱した。収量３６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63-1.72 (1H, m), 1.89-2.09 (3H, m), 2.52 (2H, m), 2.57 (3H, s), 4.74 (1H, ブロード s), 4.98 (1H, d), 5.85 (1H, m), 6.25 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.71 (1H,s).
ｂ）６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−メチルニコチノニトリル
この化合物は、実施例２４６（ｄ）におけるように、実施例２４８（ａ）の化合物から開始して製造した。収量２５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61 (1H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.56-2.65 (1H, m), 2.91 (3H, s), 5.67 (1H, m), 5.78 (1H, ブロード s), 6.35 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.73 (1H, s).
実施例２４９
６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−クロロニコチノニトリル
ａ）６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エチルアミノ］−２−クロロニコチノニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、２，６−ジクロロニコチノニトリルおよび実施例９６（ｅ）の化合物から開始して製造した。混合物を１００℃で１．５時間加熱した。粗生成物をＤＣＭ中で結晶化した。収率３８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.76 (2H, t), 2.47-2.61 (2H, m), 4.60-4.65 (1H, ブロード s), 5.17 (1H, d), 5.64 (1H, m), 6.38 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.69 (1H, s).
ｂ）６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−クロロニコチノニトリル
この化合物は、実施例２４６（ｄ）におけるように、実施例２４９（ａ）の化合物から開始して製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いて精製した。収率２１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.75 (2H, t), 2.50-2.58 (1H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 2.98 (3H, s), 5.60 (1H, m), 5.66 (1H, ブロード s), 6.44 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.77 (1H, s).
実施例２５０
６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
ａ）６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
ピリジン中７０％ＨＦ（２．７ｍｌ）中の、６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル２１５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１０／０７２３５２号により製造した）を、氷浴中で急冷し、ＮａＮＯ2（１９８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を氷浴中で３時間、ＲＴで３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に調整した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量１１０ｍｇ、５０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.32 (1H, dd), 8.30 (1H, dd).
ｂ）６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エチルアミノ］−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、実施例２５０（ａ）の化合物および実施例９６（ｅ）の化合物から開始して製造した。混合物を９０℃で２時間加熱した。粗生成物をＤＣＭ中で結晶化した。収量１７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.76 (2H, t), 2.48-2.59 (2H, m), 4.6-4.9 (1H, ブロード s), 5.28 (1H, ブロード s), 5.66 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.71 (1H, d).
ｃ）６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
この化合物は、実施例２４６（ｄ）におけるように、実施例２５０（ｂ）の化合物から開始して製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いて精製した。収量１４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.76 (2H, t), 2.52-2.59 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 3.02 (3H, s), 5.62 (1H, m), 5.7-5.9 (1H, ブロード s), 6.68 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d).
実施例２５１
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン
アンモニア（ＩＰＡ中２Ｍ溶液、４３２ｍｌ、８６３ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ中の実施例６（ｂ）の化合物（４０．００ｇ、２４７ｍｍｏｌ）にＮ2雰囲気下、０℃でゆっくりと加えた。２０分後、オルトチタン酸テトライソプロピル（１４６ｍｌ、１４０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＴで一晩撹拌を続けた。混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９．３３ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後ＲＴで一晩撹拌した。反応を氷浴で１Ｍアンモニア水溶液（４８０ｍｌ）の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（４×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（×３）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して表題の化合物を得た。収量：３２．１９ｇ（８０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.39-1.46 (1H, m), 1.72-1.83 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.36-2.51 (2H, m)), 3.58 (1H, m), 5.79 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.12 (1H, s) 7.69 (1H, s).
ｂ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エチルアミノ］−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルおよび実施例２５１（ａ）の化合物から開始して製造した。混合物を１００℃で６．５時間加熱した。生成物は、一部はＥｔＯＡｃに抽出し、一部はワークアップの間に結晶化され、その沈殿をろ過により回収した。粗生成物をＩＰＡ中で粉砕した。収量５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70-1.76 (1H, m), 1.84-2.04 (3H, m), 2.54 (2H, m), 4.26 (1H, m), 4.44 (1H, d), 5.82 (1H, m), 6.50 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, sd), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, s).
ｃ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例２４６（ｄ）におけるように、実施例２５１（ｂ）の化合物から開始して製造した。ワークアップの間、生成物の非主要部分がろ過され、生成物の主要部分はＥｔＯＡｃ中に抽出された。ろ過された生成物は、ヘプタンで洗浄され、抽出された生成物は、ヘプタン中で粉砕された。収量７６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63-1.72 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.90 (3H, s), 4.67 (1H, m), 5.72 (1H, m), 6.66 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.74 (1H, s).
実施例２５２
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル
ａ）４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エチルアミノ］−２−メトキシベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３１（ａ）におけるように、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルおよび３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン（実施例２５１（ａ）におけるように製造）から開始して製造した。混合物を１００〜１１５℃で１６時間加熱した。粗生成物をＩＰＡ中で一晩撹拌した。沈殿をろ別し、母液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いて精製した。収量１６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72-1.83 (2H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.97 (1H, m), 4.13 (1H, d), 5.65 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.23 (1H, dd), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.70 (1H, s).
ｂ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル
この化合物は、実施例２４６（ｄ）におけるように、実施例２５２（ａ）の化合物から開始して製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９９：１）を用いて精製した。さらに、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ ＯＢＤ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ＮＨ4ＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ＋０．２％ＮＨ4ＯＨ、Ｂ％ ４０−５３−９５ １−１３−１４分、流速３０ｍｌ／分、λ３００ｎｍおよび２１３ｎｍ）により精製を行い、表題の化合物（ｒｔ：８〜１０分）を得た。収率４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 2.49-2.58 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.50 (1H, m), 5.65 (1H, m), 6.24 (1H, d), 6.43 (1H, dd), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.76 (1H, s).
実施例２５３
シス−２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
ａ）トランス−２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
乾燥１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）中の、実施例２２の化合物のエナンチオマー１（２．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン１−オキシド（２．６２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および二酸化セリン（０．６５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）（４つのバッチに分けた、４×５００ｍｇ）を、マイクロ波オーブン中、１４０℃で２時間加熱した。反応バッチを合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。溶液を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を中性のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨを用いて精製した。収量５１６ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.04 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.86 (1H, dd), 2.15 (1H, dd), 2.89 (3H, s), 4.64 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.69 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.72 (1H, s).
ｂ）シス−２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル（エナンチオマー１）
５５ｍｌの乾燥トルエン中の、実施例２５３（ａ）の化合物（ジアステレオマー１のエナンチオマー１、４３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１．４４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．５１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をＲＴで３０分間、Ｎ2下で撹拌した。１５ｍｌの乾燥トルエン中のアゾジカルボン酸ジエチルをＲＴで加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。有機溶液を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３×１００ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を中性のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９７：３）を用いて精製した。純粋でない残渣をメタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム（８３３ｍｇ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。有機溶液を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液およびブラインで２回洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９９：１〜９０：１０）を用いて精製した。精製した生成物をジエチルエーテル中で粉砕した。収量：２１．３ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.91 (1H, m), 2.04 (1H, m), 3.00 (3H, s), 4.43 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.68 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.66 (1H, s).
実施例２５４
４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ジアステレオマー１）
実施例６の化合物（１７．００ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を実施例２５３（ａ）におけるように１４０℃で１．５時間酸化した。粗生成物（ジアステレオマー１）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：１）中で粉砕した。収量：２．２２ｇ、１２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.64-1.73 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.93-1.98 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.89 (3H, s), 4.65 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.36 (1H, d), 5.89 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.93 (1H, s).ジアステレオマー１のエナンチオマーは、分取キラルＨＰＬＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ２０％、流速２０ｍｌ／分、λ３００ｎｍ）により精製し、エナンチオマー１（ｒｔ：１２．０分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：１４．５分）を得た。エナンチオマー１:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.70-1.86 (2H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.87 (3H, s), 4.62 (1H, m), 水のシグナル下(1H), 5.88 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.02 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.32(1H, s), 7.60 (1H, d), 7.86 (1H, s). エナンチオマー２の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、前者と同じであった。
ｂ）４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ジアステレオマー２）
実施例２５４（ａ）の化合物のジアステレオマー１（２．０２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＯＨ結合の反転、および続く加水分解は、実施例２５３（ｂ）におけるように行った。粗生成物（ジアステレオマー２）をＤＣＭで粉砕した。収量：６４０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.66-1.73 (1H, m), 1.84-2.02 (3H, m), 2.92 (3H, s), 4.50 (1H, m), 4.88-4.93 (1H, m), 5.51 (1H, d), 5.95 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.01 (1H, s).
実施例２５５
２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル（ジアステレオマー１）
実施例２５１の化合物（２．００ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を、実施例２５４（ａ）におけるように、１４０℃で１．５時間酸化した。粗生成物（ジアステレオマー１）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：１）に粉砕した。収量：３４０ｍｇ、１６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.62-1.70 (1H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.83 (3H, s), 4.64 (1H, m), 4.84 (1H, m), 5.35 (1H, d), 5.88 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.92 (1H, s).ジアステレオマー１のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ２０％、流速２０ｍｌ／分、λ３００ｎｍ）により分離し、エナンチオマー１（ｒｔ：１６．３分）およびエナンチオマー２（ｒｔ：１９．７分）を得た。エナンチオマーの1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ジアステレオマー１のスペクトルと同じであった。
ｂ）２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル（ジアステレオマー２）
実施例２５５（ａ）の化合物、ジアステレオ―マー１（１．５１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＯＨ結合の反転、および続く加水分解は、実施例２５３（ｂ）におけるように行った。粗生成物（ジアステレオマー２）をＤＣＭで粉砕した。収量３２３ｍｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.64-1.71 (1H, m), 1.82-2.00 (3H, m), 2.86 (3H, s), 4.50 (1H, m), 4.81 (1H, m), 5.50 (1H, d), 5.93 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 6.97 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, d), 8.01 (1H, s).
実施例２５６
４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（エナンチオマー２およびエナンチオマー４、エナンチオマー１およびエナンチオマー３）
ａ）３−イソブトキシシクロヘクス−２−エノン
ベンゼン（５００ｍｌ）中の、シクロヘキサン−１，３−ジオン（２５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、イソブタノール（１２５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１２ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、表題の化合物を得た。収量：２０ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９．２（Ｍ＋１）+。
ｂ）３−イソブトキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
実施例２５６（ａ）の化合物（１２ｇ、７１．３３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（１２．４１ｍｌ、７１．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ リチウムジイソプロピルアミド（３９．２３ｍｌ、７８．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、その後この温度で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（４．８９ｍｌ、７８．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶出して表題の化合物を得た。収量：７．１ｇ。ＬＣ−ＭＳ：イオン化せず。
ｃ）３−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、７０ｍｌ）を、アセトン（７０ｍｌ）中の実施例２５６（ｂ）の化合物（７．１ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）の冷却した撹拌溶液に加えた。溶液をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶出し、表題の化合物を得た。収量３．５ｇ。
ｄ）３−ヨード−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
トリフェニルホスフィン（８．００ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ）を、ＲＴでヨウ素（７．７５ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３５ｍｌ）撹拌溶液に加え、撹拌を３０分間続けた。その後、Ｅｔ3Ｎ（４．２３ｍｌ、３０．５２）を加え、次いでＡＣＮ（３５ｍｌ）中の実施例２５６（ｃ）の化合物（３．５ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌をＲＴで１時間続け、１６時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中８％ＥｔＯＡｃで溶出し、表題の化合物を得た。収量：２．２ｇ。ＬＣ−ＭＳ：イオン化せず。
ｅ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
Ｅｔ3Ｎ（０．７０ｍｌ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（０．３４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６９ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例２５６（ｄ）の化合物（０．８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）撹拌溶液に加え、得られた混合物を還流温度で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗化合物を得、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出し、表題の化合物を得た。収量：０．３ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７．１（Ｍ＋１）+。
ｆ）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エナミン
アンモニア（ＩＰＡ中５Ｍ溶液、８０ｍｌ）を、実施例２５６（ｅ）の化合物（４ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（８０ｍｌ）の冷却した撹拌溶液に加え、次いでＴｉ（ｉＯＰｒ）4（１３．５１ｍｌ、４５．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴに温め、４時間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物を氷冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物を得、さらに精製することなく直接次工程に使用した。収量：４ｇ（粗）。
ｇ）［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル
Ｅｔ3Ｎ（７．８２ｍｌ、５６．４１ｍｍｏｌ）を、実施例２５６（ｆ）の化合物（４．００ｇ（粗）、２２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）の冷却した撹拌溶液に加え、次いでＢｏｃ2Ｏ（７．７８ｍｌ、３３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出し、表題の化合物を得た。収量：１．９ｇ。４つのエナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィーを用いて単離した。分取ＳＦＣ条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ−Ｈ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ2８５％、共溶媒：ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ １５％、総流量７０．０ｇ／分、背圧１００バール、Ｔ２４℃、λ２２９ｎｍ、スタックタイム１２分）。分析用ＳＦＣ条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ2８０％、共溶媒：ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ ２０％、総流速３．０ｇ／分、背圧１００バール、Ｔ ２５．６℃、λ２２９ｎｍ）：エナンチオマー１（ｒｔ：３．１９分）、エナンチオマー２（ｒｔ：３．７４分）、エナンチオマー３（ｒｔ：４．３３分）およびエナンチオマー４（ｒｔ：６．９２分）。すべてのエナンチオマーは、同じＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．２（Ｍ＋１）+であった。
ｈ）［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エナミン二塩酸塩
ジオキサン中５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を、実施例２５６（ｇ）の化合物のエナンチオマー１（０．６０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の冷却した撹拌溶液に加えた。溶液をＲＴに温め、６時間撹拌した。混合物を濃縮して粗化合物を得、無水Ｅｔ2Ｏで粉砕して表題の化合物のエナンチオマー１を二塩酸塩として得た。収量０．４６ｇ。同様に、エナンチオマー２、３および４の二塩酸塩を合成した。
ｉ）４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エニルアミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
反応フラスコに、実施例２５６（ｈ）の化合物のエナンチオマー２（１８０．４ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、２．８５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３５ｍｌ、５４６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１００℃で５．５時間加熱した。その後、冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に注ぎ、水（１２ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍｌ）およびブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣（２０６ｍｇ）をシリカゲルのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）を用いて精製し、表題の生成物のエナンチオマー２を得た。収量９８．４ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.02 (3H, d), 1.71-1.82 (1H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 4.32(1H, m), 5.07 (1H, d), 5.79 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.67 (1H, s).同様に、表題の化合物のエナンチオマー４を、実施例２５６（ｈ）の化合物のエナンチオマー４から開始して合成した。収率４１％。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、エナンチオマー２のものと同じであった。同様に、表題の化合物のエナンチオマー１は、実施例２５６（ｈ）の化合物のエナンチオマー１から開始して合成した。収率６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.14 (3H, d), 1.66-1.76 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.69 (1H, d), 5.71 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.67 (1H, s).同様に、表題の化合物のエナンチオマー３は、実施例２５６（ｈ）の化合物のエナンチオマー３から開始して合成した。収率５２％。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、エナンチオマー１と同じであった。
ｊ）４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ中の実施例２５６（ｉ）の化合物のエナンチオマー２（６８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１５．７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）に、Ｎ2下、０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．０１８ｍｌ、４１．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃に１時間維持し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（×４）に抽出した。合わせた有機層を水（×３）およびブライン（×１）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。残渣をシリカゲルのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより、グラジエント溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）を用いて精製し、表題の化合物のエナンチオマー２を得た。収量：２９．４ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.95 (3H, d), 1.80-1.89 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.00 (3H, s), 4.83 (1H, m), 5.72 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.77 (1H, s).同様に、表題の化合物のエナンチオマー４は、実施例２５６（ｉ）の化合物のエナンチオマー４から開始して合成した。収率２６％。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、エナンチオマー２のものと同じであった。同様に、表題の化合物のエナンチオマー１は、実施例２５６（ｉ）の化合物のエナンチオマー１から開始して合成した。収率４１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, d), 1.69-1.80 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.03-2.1 (1H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 2.92 (3H, s), 4.37 (1H, m), 5.61 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.72 (1H, s).同様に、表題の化合物のエナンチオマー３は、実施例２５６（ｉ）の化合物のエナンチオマー３から開始して合成した。収率２４％。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、エナンチオマー１と同じであった。
実施例２５７
４−（（シクロプロピルメチル）（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（シクロプロピルメチル）（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（８４μｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。分取ＨＰＬＣ後の収量１１７ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.27 (2H, m), 0.63 (2H, m), 1.00 (1H, m), 1.48 (3H, t), 2.76 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.31 (2H, m), 4.13 (2H, q), 4.66 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.58 (1H, dd).エナンチオマーは、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：２０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）により精製して３１．７ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１２．１分）および３２．４ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１５．０分）を得た。
実施例２５８
２−クロロ−４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１９７（ａ）におけるように、２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）から製造した。収量２．２０６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.35 (1H, dt), 2.48 (1H, dt), 3.56 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.74 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.66 (1H, d).
ｂ）２−クロロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１９７（ｂ）におけるように、実施例２５８（ａ）の化合物（０．９１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．４２１ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）から製造した。反応は４０℃で行った。カラムクロマトグラフィー後の収量０．５９３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (1H, m), 1.51 (1H, dt), 2.56 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, dt), 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, d), 5.91 (2H, m), 6.46 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 7.36 (1H, d).
ｃ）２−クロロ−４−（（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ａ）におけるように、実施例２５８（ｂ）の化合物（０．７５３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１７７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.14 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.59 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 6.87 (1H, m), 7.38 (1H, d), 9.78 (1H, s).
ｄ）２−クロロ−４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、実施例２５８（ｃ）の化合物（０．１７７ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．７１７ｍｌ、１．４３５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）から製造した。収量０．２２６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (3H, t), 2.51 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.10 (2H, q), 4.23 (1H, m), 4.51 (1H, d), 5.80 (1H, m), 6.47 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.49 (1H, d).
ｅ）２−クロロ−４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２５８（ｄ）の化合物（０．２２６ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量１０２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.48 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.41 (2H, q), 4.13 (2H, q), 4.62 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.50 (1H, d).エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：２０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）により精製し、３３．３ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１６．１分）および３５．７ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：１９．０分）を得た。
実施例２５９
４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エノン
３−クロロシクロペント−２−エノン（０．５８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４ｍｌ、２４．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２日間撹拌した。水、ＤＣＭおよびブラインを加えた。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．５７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.72 (2H, m), 3.38 (2H, m), 6.41 (1H, t), 7.88 (1H, d), 7.97 (1H, d).
ｂ）３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エノール
この化合物は、実施例１５６（ｂ）におけるように、実施例２５９（ａ）の化合物（０．６９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．６３２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.75 (1H, d), 2.01 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.20 (1H, m), 5.09 (1H, m), 6.14 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.81 (1H, d).
ｃ）１−（３−アジドシクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
この化合物は、実施例１５６（ｃ）におけるように、実施例２５９（ｂ）の化合物（０．６３２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）から製造した。反応は、トルエン−ＴＨＦ（２．１）中で行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．４７５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.18 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.22 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.11 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.83 (1H, d).
ｄ）３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エナミン
この化合物は、実施例１５６（ｄ）におけるように、実施例２５９（ｃ）の化合物から製造した。収量０．３９１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (2H, br s), 1.76 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 4.23 (1H, m), 6.05 (1H, q), 7.74 (1H, d), 7.77 (1H, d).
ｅ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例２５９（ｄ）の化合物（０．３９１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．５６２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.00 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 4.65 (1H, br d), 4.86 (1H, m), 6.15 (1H, q), 6.75 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.80 (1H, d).
ｆ）４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２５９（ｅ）の化合物（０．５６２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。収量０．５９５ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.97 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.44 (2H, m), 5.22 (1H, m), 6.14 (1H, q), 6.88 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.80 (1H, d), 7.82 (1H, d).エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：３％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、４９．２ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１８．４分）および４７．５ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：２５分）を得た。
実施例２６０
４−（エチル（３−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、４−（（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．１７８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１２９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (6H, s), 2.45 (1H, m), 2.57 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.77 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.90 (1H, br d), 5.87 (1H, m), 6.70 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.59 (1H, d).
ｂ）４−（３−（１−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
tert−ブチルジメチルクロロシラン（５２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、実施例２６０（ａ）の化合物（０．１２９ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびイミダゾール（４５ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、そして層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量０．１４９ｇ。
ｃ）４−（（３−（１−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２６０（ｂ）の化合物（０．１４９ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量６２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.0 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.25 (3H, t), 1.57 (3H, s), 1.58 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.73 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.66 (1H, d).
ｄ）４−（エチル（３−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
メタノール（１．５ｍｌ）中の、実施例２６０（ｃ）の化合物（６８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびフッ化アンモニウム（４７ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で７時間撹拌した。次いで、さらにフッ化アンモニウム（４７ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５時間５０℃で、そして８時間６０℃で行った。混合物を真空下で濃縮した。水およびＤＣＭを加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、２８ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.605 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.66 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.78 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.94 (1H, m), 6.80 (1H, br s), 6.81 (1H, dd), 7.55 (1H, br s), 7.58 (1H , d). LC-MS: m/z= 419.2 (M+1)+.
実施例２６１
４−（エチル（３−（１−（２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（２−（５−（４−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）シクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）（フェニル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、４−（（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１６８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２−アミノエチル（フェニル）カルバミン酸tert−ブチル（欧州特許出願公開第３０１７５１号明細書におけるように製造した）（０．１７３ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１０９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.37 (9H, s), 2.47 (1H, d), 2.56 (1H, d), 2.95 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.22 (4H, m), 5.55 (1H, br s), 5.75 (1H, br s), 6.68 ( 1H, dd), 6.86 (1H, d), 6.96 (1H, br s), 6.98 (1H, d), 7.23 ( 1H, m), 7.32 (3H, m), 7.55 (1H, d).
ｂ）（２−（５−（４−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）（フェニル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２６１（ａ）の化合物から製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量８２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (3H, t), 1.40 (9H, s), 2.55 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.37 (2H, q), 3.95 (2H, t), 4.32 (2H, m), 4.57 (1H, m), 5.69 (1H, br s), 6.76 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 6.96 (3H, br s), 7.21 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, dd).
ｃ）４−（エチル（３−（１−（２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（９１μｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の実施例２６１（ｂ）の化合物（７１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（７３μｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）に０〜５℃で加えた。混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、ＲＴで完了まで撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、反応を冷却した飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、２２ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.65 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.56 (2H, q), 3.73 (1H, t), 4.29 (2H, m), 4.61 (1H, m), 5.85 (1H, m), 6.60 (2H, m), 6.78 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.03 (1H, br s), 7.21 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.57 (1H, dd).
実施例２６２
４−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）−アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４０ｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）、二酸化セリン（８３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）およびピリジンＮ−オキシド（０．５０８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波合成機（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）において、１６０℃で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５７ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.90 (1H, dd), 2.16 (1H, dd), 2.94 (3H, s), 4.71 (1H, m), 4.74 (1H, m), 5.69 (1H, m), 6.95 (1H, dd), 7.07 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.66 (1H, m).
実施例２６３
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリルおよびそのエナンチオマー
ａ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中で、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン（１．５８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１．７３５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．６ｍｌ、２０．６５ｍｍｏｌ）から１００℃で製造した。抽出をＥｔＯＡｃで行った。収量１．３４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.76 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.33 (1H, br d), 5.62 (1H, m), 6.58 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.09 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, t).
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２６３（ａ）の化合物（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２８μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。分取ＨＰＬＣによる精製により５３ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.76 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.92 (3H, s), 4.47 (1H, m), 5.63 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.75 (1H, t).表題の化合物のエナンチオマー（１７２ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：１０％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）により分離し、６３ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：１２．５分）および６０ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：３７分）を得た。
実施例２６４
４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、４−（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（３４μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）から、触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）で製造した。抽出をＤＣＭで行った。分取ＨＰＬＣによる精製により、１５ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (3H, t), 2.73 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.57 (4H, m), 4.12 (2H, q), 4.68 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.00 (1H, br s), 7.06 (1H, d), 7.51 (1H, br s), 7.58 (1H, dd).
実施例２６５
４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６，６−ジメチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘクス−２−エノン
３−ヨード−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノン（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液に、トリメチルシリルアセチレン（３．５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルアミン（３．６３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｐｈ3）2Ｃｌ2（０．４２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた懸濁液をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.22 (9H, s), 1.11 (6H, s), 1.84 (2H, t), 2.48 (2H, m), 6.14 (1H, s).
ｂ）３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノン
実施例２６５（ａ）の化合物（３．０ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の氷冷した撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を、ＣｕＳＯ4・Ｈ2Ｏ（１．５１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、ベンジルアジド（２．７ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１．６０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）と一緒に混合物に加えた。混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.14 (6H, s), 1.94 (2H, t), 2.87 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.3 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.63 (1H, s).
ｃ）３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エノール
この化合物は、実施例１５６（ｂ）におけるように、実施例２６５（ｂ）の化合物（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）から、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（７．４５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（０．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２．０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.81 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.41 (1H, m), 1.56 (1H, m), 2.27 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.65 (1H, d), 6.22 (1H, m), 7.27-7.39 (5H, m), 8.20 (1H, s).
ｄ）４−（３−アジド−４，４−ジメチルシクロヘクス−１−エン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
この化合物は、実施例１８４（ｃ）におけるように、トルエン中で、実施例２６５（ｃ）の化合物（２．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（３．２７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）から製造した。収量：０．８ｇ。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.93 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.53 (2H, m), 2.38 (2H, m), 3.89 (1H, m), 5.58 (2H, d), 6.38 (1H, m), 7.26-7.49 (5H, m), 8.32 (1H, s).
ｅ）３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン
実施例２６５（ｄ）の化合物（２．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ、２：１）の撹拌溶液に、ＲＴでＰＰｈ3（０．８５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４時間還流した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.82 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.24 (2H, s), 1.45 (1H, m), 1.57 (1H, m), 2.29 (2H, m), 3.21 (1H, m), 5.56 (2H, s), 6.21 (1H, m), 7.29-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s).
ｆ）４−（（３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例２６５（ｅ）の化合物（０．２６ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）から１００℃で製造した。収量０．２０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.68 (2H, t), 2.45 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.37 (1H, br d), 5.51 (2H, s), 6.21 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.24-7.40 (6H, m), 7.54 81H, d)
ｇ）４−（（３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２６５（ｆ）の化合物（０．２０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。分取ＨＰＬＣによる精製で、８３ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.67 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.94 (3H, s), 4.47 (1H, m), 5.53 (2H, m), 6.24 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.29 (2H, m), 7.34-7.42 (4H, m), 7.58 (1H, dd).
ｈ）４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
tert−ブトキシカリウム（０．１２７ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ−ＴＨＦ（０．２ｍｌ−２ｍｌ）中の実施例２６５（ｇ）の化合物（７５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）に加えた。酸素を１時間混合物に吹き込み、次いで混合物を開封フラスコで一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、８ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.72 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.97 (3H, s), 4.51 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.94 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.7 ( 1H, s). LC-MS: m/z= 376.3 (M+1).
実施例２６６
２−クロロ−４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）tert−ブチル（（３−ヨードシクロヘクス−２−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
この化合物は、実施例２６０（ｂ）におけるように、３−ヨードシクロヘクス−２−エノール（Synth. Commun. 2003, 33, 2487）（３．５１ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３．６４ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.47 (2H, m), 4.18 (1H, m), 6.30 (1H, m).
ｂ）３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルバルデヒド
実施例２６６（ａ）の化合物（３．６３ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。tert−ブチルリチウム（１３ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ；ペンタン中１．７Ｍ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ、６４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＲＴにした。反応を冷却した飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水でクエンチし、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１．２５１ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.12 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 4.46 (1H, m), 6.56 (1H, m), 9.47 (1H, s).
ｃ）３−ヒドロキシシクロヘクス−１−エンカルバルデヒド
実施例２６６（ｂ）の化合物（１．４４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、蒸発を繰り返した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．６７４ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.58 (1H, br S), 1.63 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.20 (2H, m), 4.50 (1H, m), 6.69 (1H, m), 9.50 (1H, s).
ｄ）３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エノール
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例２６６（ｃ）の化合物（０．４４５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（３．５３ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ；ＭｅＯＨ中２Ｍ）から製造した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１３ｍｌ）に溶解した。ＴｏｓＭＩＣ（０．８８２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０５５ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。手順を実施例１８３（ｂ）におけるように完了した。収量０．１３０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.69 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.63 (1H, br s), 3.67 (3H, d), 4.39 (1H,m), 5.91 (1H, m),6.96 (1H, d), 7.37 (1H, m).
ｅ）５−（３−アジドシクロヘクス−１−エニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は、実施例１５６（ｃ）におけるように、実施例２６６（ｄ）の化合物（０．２６ｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．１９２の表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78 (2H, m), 1.87-2.02 (2H, m), 2.36 (2H, m), 3.69 (3H, d), 4.08 (1H, m), 5.83 (1H, m), 7.03 (1H, d), 7.41 (1H, br s).
ｆ）３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エナミン
この化合物は、実施例１５６（ｄ）におけるように、実施例２６６（ｅ）の化合物（０．１９２ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１６１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.27 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.66 (3H, d), 5.80 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.37 (1H, d). LC-MS: m/z= 178.2 (M+1).
ｇ）２−クロロ−４−（（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例２６６（ｆ）の化合物（０．１６１ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．１４１ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (1H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.37 (2H, m),3.66 (3H, d), 4.21 (1H, m), 4.43 (1H, br d), 5.81 (1H, m), 6.49 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.40 (2H, m).
ｈ）２−クロロ−４−（エチル（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２６６（ｇ）の化合物（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から製造した。分取ＬＣによる精製で、７８ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.68-1.89 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.41 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.54 (1H, m), 5.71 (1H,m), 6.64 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.40 (1H br s), 7.41 (1H, d).
実施例２６７
４−（エチル（３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）（３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１８３（ｂ）におけるように、（３−ホルミルシクロペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．４２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−プロパノール（０．２３２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．２９３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, d), 1.45 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.07 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.81 (1H, br d), 5.71 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.47 (1H, br s).
ｂ）１−（５−（４−アミノシクロペント−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩
この化合物は、実施例１８３（ｃ）におけるように、実施例２６７（ａ）の化合物（０．２８９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から製造した。エーテルでの粉砕による精製で、０．３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.17 (3H, d), 2.65 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.96 (2H, m),4.08 (1H, dd), 4.33 (1H, m), 6.23 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.37 (3H, br s), 9.11 (1H, d), 14.9 (1H,br s).
ｃ）４−（（３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、実施例２６７（ｂ）の化合物（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から、４．５モル当量のＤＩＰＥＡを用いて製造した。収量９６ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, dd), 2.52 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.91 (1H,m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.22 (1H, dd), 5.79 (1H, m), 6.70 (1H, dt), 6.87 (2H, m), 7.42 (1H, br s), 7.55 (1H, d).
ｄ）４−（（３−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル（６７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、実施例２６７（ｃ）の化合物（９６ｍｇ、０．２５５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液に加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。さらにトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル（０．１０１ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。反応を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５８ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): -0.26 (3H, d), -0.09 (3H, d), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, d), 2.52 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.09 (1H,m), 3.21 (1H, m), 3.87-4.06 (3H, m), 4.27 (1H, m), 4.90 (1H, dd), 5.75 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.98 (1H, br s), 7.46 (1H, m), 7.57 (1H, d).
ｅ）４−（（３−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２６７（ｄ）の化合物（５８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から製造した。抽出をＤＣＭで行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３５ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): -0.25 (3H, d), -0.08 (3H, d), 0.83 (9H, d), 1.23 (3H, dd), 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.06 (1H, mm), 4.66 (1H, m), 5.82 (1H, m), 6.81 (1H dd), 6.99 (1H, d), 7.00 (1H, br s), 7.48 (1H br s), 7.58 (1H, d).
ｆ）４−（エチル（３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１０ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を実施例２６７（ｅ）の化合物（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭおよび水を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製で１１ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.21 (3H, dd), 1.22 (3H, t), 2.71 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.15 (1H,m), 3.32 (1H, m, obscured by MeOH), 3.53 (2H, q), 4.04 (2H, m), 4.17 (1H, m), 6.03 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.66 (1H, d), 7.67 (1H, br s). LC-MS: m/z= 405.8 (M+1).
実施例２６８
４−（（４−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（シスおよびトランス異性体）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３８μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液を、実施例２６２の化合物（９４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）冷却溶液（−７８℃）に加えた。混合物を撹拌し、一晩でＲＴとした。混合物を−１０℃に冷却し、さらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで続けた。反応を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。ＤＣＭを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、２２ｍｇのシス−異性体および１７．６ｍｇのトランス−異性体を得た。シス−異性体の1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (3H, d), 1.18 (3H, s), 2.22 (1H, m), 2.51 (1H, s), 3.10 (3H, s), 4.33 )1H, dd), 5.49 (1H, m), 6.12 (1H, m), 7.03 (1H, dd), 7.13 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.72 (1H, m). トランス−異性体の1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.11 (3H, s), 1.17 (3H, d), 2.04-2.27 (2H, m), 3.05 (3H, s), 4.66 (1H, dd), 5.31 (1H, m), 5.91 (1H, t), 6.95 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.81 (1H, m).
実施例２６９
４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチル−４−オキソシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３２（ｆ）におけるように、実施例２６２の化合物（０．１６８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１５４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4-MeOH): 1.13 (3H, s), 1.22 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.09 (3H, s), 5.03 (1H, d), 6.66 (1H, d), 7.02 (1H,dd), 7.15 (2H, d), 7.16 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.84 (1H, t).
ｂ）４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１５６（ｂ）におけるように、実施例２６９（ａ）の化合物（０．２０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、９０ｍｇの表題の化合物を異性体の混合物として得た。表題の化合物の立体異性体（１７５ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：１％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）により分離した。分離により２８ｍｇのシス−異性体のエナンチオマー１（ｒｔ：４３．１分）および２５ｍｇのシス−異性体のエナンチオマー２（ｒｔ：６４．６分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.06 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.01 (2H, m), 3.06 (3H, s), 4.50 (1Hm m), 4.64 (1H, m), 5.69 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.05 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.61 (1H, dd), 7.72 (1H, t). LC-MS: m/z= 391.33 (M+1)）と、２５ｍｇのトランス−異性体のエナンチオマー１（ｒｔ：５４．１分）および２４．５ｍｇのトランス異性体のエナンチオマー２（ｒｔ：７３．９分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.87 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.96 (3H, s), 4.70 (1H, m), 4.75 (1H, m), 5.71 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.06 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.83 (1H, m). LC-MS: m/z= 391.29 (M+1)）とを得た。
実施例２７０
４−（エチル（４−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（エチル（４−ホルミル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の、実施例１９４（ｇ）の化合物（０．６９１ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３８１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９６６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。水およびＤＣＭを加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．５１５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.08 (3H, s), 1.27 (3H, t), 1.37 (3H, s), 2.98 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.37-3.56 (2H, m), 4.62 (1H, dd), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.10 (1H, t), 7.28 (1H, m), 7.61 (1H, t), 7.63 (1H, dd), 9.63 (1H, s).
ｂ）４−（エチル（４−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を、実施例２７０（ａ）の化合物（０．１２６ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）の冷却（０〜５℃）溶液に加えた。混合物を反応が完了するまで撹拌した。メタノールを蒸発させた。飽和ＮＨ4Ｃｌ、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて表題の化合物を得た。収量０．１２１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.30 (3H, t), 2.95 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.46-3.64 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.57 (1H, dd), 6.89 (1H, br s), 6.92 (1H, dd), 7.10 (2H, m), 7.34 (1H, br s), 7.60 (1H, d). LC-MS: m/z= 405.71 (M+1).表題の化合物のエナンチオマー（１０５ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．５％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：８％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）により分離し、３８ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：２６．３分）および４１ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：３１分）を得た。
実施例２７１
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６．０ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−ホルミルベンゾニトリル（３．１ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）の冷却した（０〜５℃）溶液に加えた。混合物を反応が完了するまで撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を注意深く加えることにより反応をクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。生成物（３．３１ｇ）を精製することなく次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.92 (1H, dt), 7.32 (1H, m), 7.48 (1H, dd), 7.79 (1H, m).
ｂ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２６３（ａ）におけるように、１２０℃で実施例２７１（ａ）の化合物（０．５３９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エナミン（０．５７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．３３４ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70 (1H, t), 7.51 (1H, dt), 7.12 (1H, t), 7.09 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 6.84 (1H, t), 6.73 (1H, dd), 5.64 (1H, m), 4.36 (1H, d), 4.03 (1H, m), 2.55 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.03 (3H, s).
ｃ）４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ；鉱物油中６０％分散液）を、Ｎ2下、フラスコに秤量した。乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え、懸濁液を−１０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例２７１（ｂ）の化合物（０．３０６ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．１０ｍｌ、１．６０９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を反応が完了するまで０℃未満で続けた。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ3の混合液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０．２０８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.78 (2H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.97 (3H, s), 4.56 81H, m), 5.64 (1H, m), 6.87 (1H, t), 6.90 (dd), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.17 (1H, t), 7.55 (1H, dt), 7.76 (1H, t).表題の化合物（２０８ｍｇ）のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ粒子径、溶離液Ａ： ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶離液Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチック溶出：５％Ｂ、流速２０ｍｌ／分、検出３００ｎｍ）を用いて分離し、７４ｍｇのエナンチオマー１（ｒｔ：３３分）および７５ｍｇのエナンチオマー２（ｒｔ：３８．５分）を得た。
実施例２７２
（Ｒ）−２−クロロ−４−（メチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）（Ｒ）−２−クロロ−４−（（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、１２０℃で（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−アミン二塩酸塩（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．１０３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．１３２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.76 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.09-3.26 (3H, m), 3.41 (1H, dd), 3.74 (1H, m), 4.69 (1H, br d), 6.50 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.33 (1H, dd).
ｂ）（Ｒ）−２−クロロ−４−（メチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、実施例２７２（ａ）の化合物（６６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２６μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２４ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.7-1.9 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.73 (1H, dt), 2.84 (1H, dt), 2.94 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.94 (1H, m), 6.67 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.45 (1H, d), 8.13 (1H, br s), 8.32 (1H, br s).
実施例２７３
（Ｒ）−２−クロロ−４−（エチル（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、（Ｒ）−２−クロロ−４−（（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３４μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１９ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.75 (1H, dt), 1.87 (1H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.92 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.77 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.44 (1H, d), 8.14 (1H, br s), 8.31 (1H, br s).
実施例２７４
シス−４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メトキシ−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３６（ｄ）におけるように、４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロエチル）ベンゾニトリル（シス−エナンチオマー１）（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０μｌ、０．１６１ｍｍｏｌ）から製造した。分取ＨＰＬＣによる精製で、４．３ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.91 (1H, dd), 2.03 (1H, dd), 3.02 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.08 (1H, m), 4.56 (1H, m), 5.73 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.76 (1H, m).
実施例２７５
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
マイクロバイアルにパラジウム（０．１６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、活性炭上１０％）を入れ、乾燥メタノールで洗浄した。ベンゾニトリル（１ｍｌ）に溶解した実施例２７０（ａ）の化合物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で撹拌した。混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、１７．９ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3H, s), 1.27 (3H, t), 1.33 (3H, s), 2.72 (1H, ddd), 2.94 (1H, ddd), 3.52 (2H, m), 4.59 (1H, dd), 5.81 (1H, t), 6.91 (1H, dd), 7.01 (1H, m), 7.09 (1H, 1H, d), 7.13 (1H, br s), 7.56 (1H, br s), 7.60 (1H, dd).
実施例２７６
４−（メチル（２−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、６−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチル（０．４２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から２．５当量のＤＩＰＥＡを用いて製造した。収量０．４３６ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２（Ｍ＋１）。
ｂ）６−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例２７６（ａ）の化合物（０．４３６ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．４６９ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．６（Ｍ＋１）。
ｃ）４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１８７（ｂ）におけるように、実施例２７６（ｂ）の化合物（０．４６９ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）から製造した。収量０．３６１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.16 (1H, dt), 3.85 (1H, m), 4.00 (1H, br s), 7.10 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.64 (1H, d).
ｄ）４−（メチル（２−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ａ）におけるように、実施例２７６（ｃ）の化合物（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から製造した。収量７７ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.75-1.82 (2H, m), 1.84 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.86 (1H, m), 3.10 (1H, d), 3.53 (1H, dt), 4.40 (1H, m), 4.42 (1H, m), 6.53 (1H, ddd), 6.82 (1H, dd), 6.95 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.84 (1H, dd).
実施例２７７
２−クロロ−４−（（４，４−ジメチル−１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）４−（（１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｃ）におけるように、１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（１．５２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から２．５当量のＤＩＰＥＡを用いて製造した。収量１．６６７ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．５８（Ｍ＋１）。
ｂ）４−（（１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１３７（ｄ）におけるように、実施例２７７（ａ）の化合物（０．７７４ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）から製造した。フラッシュクロマトグラフィー後の収量０．４７８ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．６（Ｍ＋１）。
ｃ）２−クロロ−４−（（４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）ベンゾニトリル塩酸塩
クロロギ酸１−クロロエチル（３５μｌ、０．３２７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の実施例２７７（ｂ）の化合物（０．１０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで２時間還流した。溶媒を蒸発させた。メタノール（２ｍｌ）を残渣に加え、混合物を３時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、７４ｍｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 (3H, s), 1.10 (3H, t), 1.12 (3H, s), 1.54 (1H, m), 1.80 (1H, dt), 2.91 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.5 (2H, m), 4.31 (1H, dd), 6.94 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.84 (1H, br s), 9.09 (1H, br s).いくつかのシグナルが溶媒により見えなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．２９（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
ｄ）４−（（１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例８（ｄ）におけるように実施例２７７（ｃ）の化合物（７４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）から製造した。収量５７ｍｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.18 (3H, t), 1.64 (1H, dt), 1.82 (1H, m), 3.03 (1H, dt), 3.28 (1H, dd), 3.5 (4H, m), 4.01 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 7.16-7.22 (2H, m), 7.42 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 8.32 (1H, dd).
実施例２７８
４−（エチル（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例７４（ｇ）に記載したように、実施例２２０（ｃ）の化合物（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０８１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．１２２ｍｌ、０．２３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．２２ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 1.12 (3 H, t), 1.53-1.70 (2 H, m), 2.24-2.46 (2 H, m), 3.36-3.47 (2 H, m), 3.65-3.71 (2 H, m), 4.14-4.20 (2 H, m), 4.32-4.38 (1 H, m), 4.46 (2 H, s), 5.58-5.62 (1 H, m), 6.88 (1 H, dd), 6.97-7.03 (1 H, m), 7.06 (1 H, d), 7.15-7.22 (2 H, m), 7.27 (3 H, m), 7.54-7.60 (2 H, m). [M+H]+ = 523.
ｂ）４−（エチル（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２７８（ａ）の化合物（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＢＣｌ3（ヘプタン中１Ｍ溶液、０．８１ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）から実施例２２１におけるように製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．００７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3 H, s), 1.06 (3 H, s), 1.19 (3 H, t), 1.59-1.74 (2 H, m), 2.22 (1 H, br. s.), 2.32-2.50 (2 H, m), 3.40-3.56 (2 H, m), 3.87-3.92 (2 H, m), 4.10-4.16 (2 H, m), 4.41-4.45 (1 H, m), 5.66-5.72 (1 H, m), 6.91 (1 H, dd), 6.97 (1 H, s), 7.09 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.58 (1 H, d). [M+H]+ = 433.
実施例２７９
２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
ａ）２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｆ）に記載したように、実施例１５（ｄ）の化合物（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．８０９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１．４８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．７ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３２８。
ｂ）２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｇ）に記載したように、実施例２７９（ａ）の化合物（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．１３ｍｌ、０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．２６ｇ。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ８％、２０ｍｌ／分）により分離し、エナンチオマー１（収量：０．１０７ｇ、ｒｔ：１３分）およびエナンチオマー２（収量：０．１２ｇ、ｒｔ：１９分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.71-1.88 (2 H, m), 2.57-2.68 (1 H, m), 2.74-2.84 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 4.46-4.56 (1 H, m), 6.10-6.16 (1 H, m), 6.73 (1 H, dd), 6.83 (1 H, d), 7.40-7.49 (1 H, m), 7.97-8.05 (1 H, m), 8.27-8.36 (1 H, m). [M+H]+ = 342.
実施例２８０
２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｇ）に記載したように、実施例２（ａ）の化合物（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．１２５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１３ｍｌ、０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．２０ｇ。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１０％、２０ｍｌ／分）により分離し、エナンチオマー１（収量：０．１４５ｇ、ｒｔ：７分）およびエナンチオマー２（収量：０．０８４ｇ、ｒｔ：１４分）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.19 (3 H, t), 1.72-1.77 (1 H, m), 1.78-1.88 (1 H, m), 2.54-2.69 (1 H, m), 2.71-2.82 (1 H, m), 3.43 (2 H, m), 4.41-4.51 (1 H, m), 6.17-6.27 (1 H, m), 6.71 (1 H, dd), 6.83 (1 H, d), 7.39-7.47 (1 H, m), 7.95-8.05 (1 H, m), 8.31 (1 H, s). [M+H] + = 356.
実施例２８１
トランス−４−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−イソブトキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
３−イソブトキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン（１３．１０ｇ、７１．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）撹拌溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、３９．５ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を加え、この温度で１時間撹拌した。ベンジルクロロメチルエーテル（１５ｍｌ、１０７．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物をＲＴとし、次いで１６時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより６．５ｇの表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］+＝３０３。
ｂ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
アセトン（６０ｍｌ）中の実施例２８１（ａ）の化合物（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量３ｇ。［Ｍ−Ｈ］+＝２４５。
ｃ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
ＣＨＣｌ3（６０ｍｌ）中の実施例２８１（ｂ）の化合物（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．５７ｍｌ、２．３２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで乾燥ＤＭＦを１滴加えた。氷浴を取り除き、溶液をＲＴに温め、６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をそのまま次工程に使用した。収量：３．０ｇ（粗）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２４５。
ｄ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
実施例２８１（ｃ）の化合物（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．３６ｍｌ、１．７１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（１．１３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．３１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、水に注ぎ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で１．８ｇの表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］+＝２９７。
ｅ）（６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
ＩＰＡ（３６ｍｌ）中の実施例２８１（ｄ）の化合物（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＩＰＡ中５Ｍ ＮＨ3（３６ｍｌ）を加え、次いでＴｉ（ｉＯＰｒ）4（３．６ｍｌ、３．４６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、溶液をＲＴに温め、その後４時間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６９ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間反応させた。混合物を氷冷水に注ぎ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、粗化合物を得た。この粗アミンをＤＣＭ（３５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（２．１ｍｌ、１．５２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢｏｃ2Ｏ（２．０９ｍｌ、１．９９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間反応させた。次いで、それを水に注ぎ、ＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィーにより０．８ｇの表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］+＝３９８。
ｆ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エナミン
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の実施例２８１（ｅ）の化合物（０．８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の冷却した撹拌溶液に、ジオキサン中５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴに温め、次いで６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗化合物を得、エーテルで粉砕した。収量：０．５５ｇ（粗、塩酸塩）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２９８。
ｇ）４−（（６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｆ）に記載したように、実施例２８１（ｆ）の化合物（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２８１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍｌ、０．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．３３ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝４６７。
ｈ）４−（（６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｇ）に記載したように、実施例２８１（ｇ）の化合物（０．３３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０５７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０６６ｍｌ、０．１５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．３ｇ（ジアステレオマー比〜２．６：１）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１。
ｉ）４−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２８１（ｈ）の化合物（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ））をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。三塩化ホウ素（１Ｍ溶液、０．９４ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で反応させた。反応が完了したら、ＥｔＯＨおよびＮａＨＣＯ3でクエンチした。固形物をろ別し、溶液を濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーにより精製した。収量：０．０３９ｇ（トランス−異性体、ギ酸塩）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 0.93 (s, 3 H), 1.78 (m, 1 H), 1.92-2.05 (m, 1 H), 2.53-2.65 (m, 1 H), 2.67-2.80 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 3.32-3.38 (m, 1 H), 3.41-3.48 (m, 1 H), 4.97-5.03 (m, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 7.10 (br. s., 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.43-7.48 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.07-8.14 (m, 1 H). [M+H]+ = 391.シス−異性体を３０ｍｇの試料から塩基性分取逆相ＨＰＬＣにより単離し、シス−異性体を遊離塩基として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.14 (3 H, s), 1.75 (1 H, m), 1.92-2.02 (1 H, m), 2.56-2.69 (1 H, m), 2.73-2.82 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 3.33-3.38 (1 H, d), 3.40-3.46 (1 H, d), 4.70-4.75 (1 H, m), 5.81-5.86 (1 H, m), 7.04-7.06 (1 H, m), 7.19 (1 H, dd), 7.26 (1 H, d), 7.47 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 8.01 (1 H, m). [M+H]+ = 391.
実施例２８２
４−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
a)６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−イソブトキシシクロヘクス−２−エノン
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−イソブトキシシクロヘクス−２−エノン（５．０ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）に、ＨＭＰＡ（５．３ｍｌ、５．４６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１６．３ｍｌ、３２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、ベンジルクロロメチルエーテル（７．０ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴに温め、次いで１６時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をさらに精製することなく次工程に使用した。収量３．０ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２８９。
ｂ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシシクロヘクス−２−エノン
表題の化合物は、実施例２８１（ｂ）におけるように、実施例２８２（ａ）の化合物（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量２．３ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２３３。
ｃ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロシクロヘクス−２−エノン
この化合物は、実施例２８１（ｃ）におけるように、実施例２８２（ｂ）の化合物（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．５５ｍｌ、０．８１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２５ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２５１。カラムのさらなる溶出により副生成物として４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロシクロヘクス−２−エノンを得た。収量：０．１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２５１。
ｄ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノン
この化合物は、実施例２８１（ｄ）に記載されたように、実施例２８２（ｃ）（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２．５ｍｌ、１．８１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．４４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．５ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２８３。
ｅ）（６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
表題の化合物は、実施例２８２（ｄ）の化合物（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ中５Ｍ ＮＨ3（３０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉＯＰｒ）4（３．１５ｍｌ、３．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３０ｍｌ）から、実施例２８１（ｅ）に記載されたように製造した。粗アミンを、実施例２８１（ｅ）におけるようにＥｔ3Ｎ（１．６ｍｌ、１．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（１．５ｍｌ、１．４２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍｌ）を用いてＢｏｃ保護した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４。
ｆ）６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン
この化合物は、実施例２８２（ｅ）の化合物（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）から、実施例２８１（ｆ）に記載されたように製造した。粗生成物はそのまま次工程に使用した。収量０．７５ｇ（粗、塩酸塩）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２８４。
ｇ）４−（（６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２８２（ｆ）の化合物（０．５７５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４５８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、０．８３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）から、実施例７４（ｆ）に記載したように製造した。粗生成物はシリカ床を通したろ過により精製した。収量０．３９７ｇ（ジアステレオマーの７０：３０混合物）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４５３。
ｈ）４−（（６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２８２（ｇ）の化合物（０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０５３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．１１ｍｌ、０．２５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）から、実施例７４（ｇ）に記載したように製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２１ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝４６７。
ｉ）４−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２８２（ｈ）の化合物（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＢＣｌ3（１Ｍ溶液、１．０３ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）から、実施例２８１（ｉ）に記載されたように製造した。粗生成物を最初にカラムクロマトグラフィーにより精製し、４つすべてのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、アイソクラチックＢ１６％、２０ｍｌ／分）により分離し、ジアステレオマー１のエナンチオマー１（収量：０．０１１ｇ、ｒｔ：２０分）およびエナンチオマー２（収量：０．０１３ｇ、ｒｔ：２４分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3):1.93-2.16 (3 H, m), 2.36 (br. s, 1 H), 2.55-2.65 (1 H, m), 2.65-2.77 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 3.57 (1 H, dd), 3.68 (1 H, dd), 4.84-4.91 (1 H, m), 5.65 (1 H, m), 7.00 (1 H, dd), 7.08 (1 H, s), 7.14 (1 H, m), 7.19 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 7.70 (1 H, s). [M+H]+ = 377）と、ジアステレオマー２のエナンチオマー１（収量：０．００３ｇ、ｒｔ：２８分）およびエナンチオマー２（収量：０．００２ｇ、ｒｔ：３５分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3):1.73 (br. s., 1 H), 1.90-2.04 (2 H, m), 2.26-2.38 (1 H, m), 2.55-2.67 (1 H, m), 2.73-2.84 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 3.54-3.66 (2 H, m), 4.98 (1 H, m), 5.73-5.80 (1 H, m), 7.01 (1 H, dd), 7.10-7.15 (1 H, m), 7.15-7.20 (2 H, m), 7.63 (1 H, d), 7.77 (1 H, s). ). [M+H]+ = 377）とを得た。
実施例２８３
トランス−４−（（３−（シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル）−６−メトキシシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）トランス−４−（（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２４２（ｂ）の化合物（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．７７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍｌ、３．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を、２５ｍｌのマイクロ波反応器内で混合した。混合物をマイクロ波反応器内で１２時間１００℃に保った。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。表題の化合物（トランス−異性体）をこの混合物から結晶化し、それをろ取した。収量０．６０６ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.77-1.97 (2 H, m), 2.60 (2 H, m), 3.64-3.72 (1 H, m), 4.07 (1 H, m), 5.15-5.22 (1 H, m), 5.84 (1 H, m), 6.94-7.01 (2 H, m), 7.12 (1 H, d), 7.36 (1 H, d), 7.56 (1 H, m), 7.74 (1 H, d), 8.01 (1 H, m). [M+H]+ = 349.ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．９２ｇ（シスおよびトランス異性体の混合物）。[M+H]+=349。
ｂ）トランス−４−（（３−（シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル）−６−メトキシシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例２８３（ａ）の化合物（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０４６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０５４ｍｌ、０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）から、実施例７４（ｇ）に記載されたように製造した。粗生成物はシリカ床を通したろ過により精製した。収量：０．０７３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.98 (1 H, m), 2.22-2.31 (1 H, m), 2.65-2.75 (2 H, m), 2.97 (3 H, s), 3.35 (3 H, s), 3.53 (1 H, m), 4.62-4.69 (1 H, m), 5.56-5.62 (1 H, m), 6.94-7.00 (1 H, m), 7.09-7.17 (3 H, m), 7.58-7.64 (1 H, m), 7.70-7.77 (1 H, m). [M+H]+ = 376.
実施例２８４
４−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エノン
この化合物は、実施例２８２（ｃ）の副生成物（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．０ｍｌ、０．７３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（０．４８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）から実施例２８１（ｄ）におけるように製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．６ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝２８３。
ｂ）（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例２８４（ａ）の化合物（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ中５Ｍ ＮＨ3（１５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉＯＰｒ）4（１．４５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（１５ｍｌ）から、実施例２８１（ｅ）に記載されたように製造した。粗アミンを実施例２８１（ｅ）におけるように、Ｅｔ3Ｎ（０．７３ｍｌ、０．５３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（０．７ｍｌ、０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）を用いてＢｏｃ保護した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．５ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４。
ｃ）４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エナミン
表題の化合物は、実施例２８４（ｂ）の化合物（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）から、実施例２８１（ｆ）に記載されたように製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。収量０．４ｇ（粗、塩酸塩）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２８４。
ｄ）４−（（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＥＶ−０１５−０９）
この化合物は、実施例７４（ｆ）に記載したように、実施例２８４（ｃ）の化合物（０．３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１９６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｌ、０．５４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）から製造した。粗生成物をシリカ床を通してろ過により精製した。収量０．３１ｇ（ジアステレオマーの８０：２０混合物）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４５３。
ｅ）４−（（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７４（ｇ）に記載したように、実施例２８４（ｄ）の化合物（０．３１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０４１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０８５ｍｌ、０．１９４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２１３ｇ。［Ｍ＋Ｈ］+＝４６７。
ｆ）４−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２８４（ｅ）の化合物（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＢＣｌ3（１Ｍ溶液、１．０３ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）から、実施例２８１（ｉ）に記載されたように製造した。粗生成物を最初にカラムクロマトグラフィーにより精製し、４つすべてのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、Ｂアイソクラチック３％（０〜５４分）；６％（５５〜７０分）；３％（７１〜８０分）、２０ｍｌ／分）により分離し、ジアステレオマー１のエナンチオマー１（収量：０．０１７ｇ、ｒｔ：４５分）およびエナンチオマー２（収量：０．０１５ｇ、ｒｔ：６４分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.87-2.03 (3 H, m), 2.07 (1 H, br. s.), 2.21-2.29 (1 H, m), 2.74-2.83 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 3.55-3.64 (2 H, m), 4.62-4.71 (1 H, m), 5.77 (1 H, m), 6.87 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.04-7.07 (1 H, m), 7.07-7.11 (1 H, m), 7.58 (1 H, d), 7.66 (1 H, s). [M+H]+ = 377）と、ジアステレオマー２のエナンチオマー１（収量：０．００２ｇ、ｒｔ：５２分）およびエナンチオマー２（収量：０．００４ｇ、ｒｔ：６０分）（1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (1 H, br. s.), 1.77-1.84 (1 H, m), 2.02-2.12 (3 H, m), 2.80-2.88 (1 H, m), 2.91 (3 H, s), 3.42-3.54 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 5.81-5.86 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.06 (1 H, br. s.), 7.09 (1 H, br. s.), 7.60 (1 H, d), 7.65 (1 H, br. s.). [M+H]+ = 377）とを得た。
実施例２８５
４−（（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ａ）６−ヒドロキシ−３−イソブトキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
実施例２５６（ｂ）の化合物（２０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中２Ｍリチウムジヨードプロピルアミド（８２ｍｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、オキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（ＭｏＯＰＨ）（７１．１ｇ）を−７８℃で加えた。混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。化合物をフラッシュカラムにより２３０−４００メッシュシリカゲルを用いて精製し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃで溶出し、１０．５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.82 (d, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.75-2.02 (m, 3H), 2.35-2.55 (m, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.22 (s, 1H).
ｂ）３，６−ジヒドロキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
アセトン（１００ｍｌ）中の実施例２８５（ａ）の化合物（１０．０ｇ）の冷却した撹拌溶液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（６０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。化合物をフラッシュカラムにより２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いて精製し、石油エーテル中６５％ＥｔＯＡｃで溶出し、５ｇの表題の化合物を得た。
ｃ）３−クロロ−６−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中の実施例２８５（ｂ）の化合物（２０．０ｇ）の冷却した撹拌溶液に、塩化オキサリル（１８．２ｍｌ）を加え、次いで１ｍｌの乾燥ＤＭＦを加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して表題の粗化合物を得た。化合物はさらに精製することなく直接次工程に使用した。収量２６ｇ（粗）。
ｄ）６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エノン
実施例２８５（ｃ）の化合物（２５．０ｇ、粗）のトルエン（２００ｍｌ）撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２９．１ｍｌ）、ＫＨＣＯ3（１５．６１ｇ）およびイミダゾール（３１．８ｇ）を加えた。混合物を還流温度で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。化合物をフラッシュカラムにより２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いて精製し、ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨで溶出し、３．０ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３．１（Ｍ＋１）+。
ｅ）２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロヘクス−３−エノール
この化合物は、実施例２４２（ｂ）におけるように、ＩＰＡ（１０ｍｌ）中の実施例２８５（ｄ）の化合物（４．５０ｇ）、ＩＰＡ中５Ｍ ＮＨ3（５０ｍｌ）、Ｔｉ（ｉＯＰｒ）4（１３．５ｍｌ）およびＮａＢＨ4（２．６０ｇ）から製造した。混合物を氷冷水（４０ｍｌ）に注ぎ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題の粗化合物を得た。化合物は、さらに精製することなく直接次工程に使用した。収量５．０ｇ（粗）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４．２（Ｍ＋１）+。
ｆ）（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
この化合物は、実施例２４２（ｃ）におけるように、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の実施例２８５（ｅ）（５．０ｇ、粗）、Ｅｔ3Ｎ（８．５ｍｌ）および（Ｂｏｃ）2Ｏ（８．５ｍｌ）から製造した。化合物をフラッシュカラムにより２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いて精製し、ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨで溶出し、２．８ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．２（Ｍ＋１）+。
ｇ）２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロヘクス−３−エノール塩酸塩
この化合物は、実施例２４２（ｅ）に記載されたように、実施例２８５（ｆ）の化合物（２．８０ｇ）および１，４−ジオキサン中５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）から製造した。収量：１．８ｇ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４．２（Ｍ＋１）+。
ｈ）４−（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
この化合物は、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中で、実施例２８５（ｇ）の化合物（０．９０ｇ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７４１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．４１ｍｌ）から製造した。反応時間は９０℃で３．５時間であった。収量：１．５８ｇ（粗）。粗生成物の一部（１．１ｇ）を精製し、ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ ｇｏｌｄ １２ｇ、溶離液０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により分離した。収量：０．１０２ｇ（最初に溶出した、ジアステレオマー１）、０．０７９ｇ（ジアステレオマー２）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．３（Ｍ＋１）+。
ｉ）４−（（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２８５（ｈ）の化合物（ジアステレオマー１）（０．１１３ｇ）をＮ2下、乾燥ＤＭＦ（０．６０ｍｌ）およびＴＨＦ（０．２５ｍｌ）の混合液に溶解した。tert−ブトキシナトリウム（０．０２７ｇ）を加え、０℃でヨードメタン（０．０１９ｍｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、tert−ブトキシナトリウム（０．０１０ｇ）およびヨードメタン（０．０１０ｍｌ）の別のバッチを加え、撹拌を０．５時間続けた。ＭＴＢＥ（６ｍｌ）を加え、混合物をＲＴに温めた。水を加え、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題の化合物を得た。LCMS: m/z = 377.6 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.28 (s, 3 H), 1.96-2.04 (m, 1 H), 2.07-2.17 (m, 1 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 4.89 (br. s., 1 H), 6.13 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.59 (br, s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.91 (br, s, 1 H), 9.09 (s, 1 H).
実施例２８６
４−（（６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−６−メチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例２８５（ｈ）の化合物（ジアステレオマー２）（０．０７９ｇ）から開始して、tert−ブトキシナトリウム（０．０１９ｇ）およびヨードメタン（０．０１４ｍｌ）が１バッチ使用された以外は、実施例２８５（ｉ）に記載されたように製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカカラム、溶離液０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、ヒドロキシ（１）およびメトキシ（２）の表題の化合物を得た。収量：（１）０．００８３ｇ、（２）０．００７２ｇ。LCMS: m/z = (1) 377.7, (2) 391.7 (M+1)+. (1): 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.22 (s, 3 H), 1.89-2.00 (m, 1 H), 2.00-2.11 (m, 1 H), 2.71-2.76 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 4.80-4.87 (m, 1 H), 5.83-5.86 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H). (2): 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.19 (s, 3 H), 1.97-2.16 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 4.81-4.95 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H).
略語：
ＡＣＮ− アセトニトリル
ＤＣＭ− ジクロロメタン
ＤＥＡ− ジエタノールアミン
ＤＩＰＥＡ− Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ− ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ− ジフェニルホスホリルアジド
ＤＢＵ− １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＥｔＯＡｃ− 酢酸エチル
ＥｔＯＨ− エタノール
ＩＰＡ− イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ− メタノール
ＭＩＢＥ− メチルターシャリーブチルエーテル
ＰＰｈ3− トリフェニルホスフィン
Ｐｄ2（ｄｂａ）3− トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4− テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＰＴＳ− ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ− ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＲＴ− 室温
ｒｔ− 保持時間
ＴＢＡＢｒ− 臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ− フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ− メチルtert−ブチルエーテル
ＴＢＳＣｌ− 塩化tert−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ− トリエチルアミン
ＴＦＡ− トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ− テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ− テトラメチルエチレンジアミン
ＴｓＯＨ− ｐ−トルエンスルホン酸一水和物

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2016523851
     式中、
    環原子Ｚ1およびＺ2が、独立してＣまたはＮであるが、環原子Ｚ1およびＺ2の少なくとも１つがＣであり；
    Ａは、非芳香族３〜７員の炭素環、または非芳香族５〜６員複素環であり；
    Ｂは、５〜６員複素環であり、または、Ａが非芳香族３〜７員炭素環である場合には、Ｂは７〜１２員複素環であってもよい；
    Ｒ1は、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり；
    Ｒ2は、シアノまたはニトロであり；
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ4は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたはフェニルＣ1-7アルキルであり、またはＡが非芳香族３〜７員炭素環でありかつＢが芳香族５〜６員複素環である場合には、Ｒ4は水素であってもよい；
    Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはヒドロキシＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ5'、Ｒ6'およびＲ6は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；または、Ｒ6'およびＲ6が環の同じ炭素原子に結合している場合には、Ｒ6'およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成してもよい；
    Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルＣ1-7アルキルまたは−Ｃ1-7アルキル−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｒ9またはＲ9であり；
    Ｒ8は、ＨまたはＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ9は、任意に置換された３〜７員炭素環、任意に置換された４〜６員複素環または−ＮＲ10Ｒ11であり；
    Ｘは、結合、酸素または−ＮＨ−であり；
    ｎ＝０〜３；
    Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルである
    の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  2. 環原子Ｚ2がＣである請求項１記載の化合物。
  3. 環原子Ｚ1がＣである請求項１または２記載の化合物。
  4. Ａが非芳香族３〜７員炭素環である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ａが非芳香族５〜６員複素環である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ａがシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロチオピラニルまたはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル環である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ａが以下の基（アスタリスクは、式（Ｉ）の非環窒素原子に結合する位置を示す）
    Figure 2016523851
     のいずれかであり；
    前記に定義したＲ5、Ｒ5'、Ｒ6およびＲ6'が前記Ａ環に結合する請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ａが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である請求項１〜４、６および７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｂがイミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラジニル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイソオキサゾリル環である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｂが以下の基（アスタリスクは、式（Ｉ）のＡ環に結合する位置を示す）
    Figure 2016523851
     のいずれかまたはその互変異性体であり；
    前記環の各々は、前記に定義したＲ7およびＲ8により置換されている請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｂがイミダゾリル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリル環である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ1がＣＦ3またはクロロであり、Ｒ2がシアノであり、かつＲ3がＨ、メチルまたはフルオロである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ4がＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキルである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ4がＣ1-7アルキルである請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ4がメチルまたはエチルである請求項１４記載の化合物。
  16. Ｒ5およびＲ5'が、独立して、ＨまたはＣ1-7アルキルであり、Ｒ6およびＲ6'が、独立して、ＨまたはＯＨである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ5およびＲ5'が、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ6およびＲ6'が、独立して、ＨまたはＯＨである請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ5およびＲ5'がメチルであり、Ｒ6およびＲ6'が、独立して、ＨまたはＯＨである請求項１７記載の化合物。
  19. Ｒ5およびＲ5'が環Ａの同じ炭素原子に結合される請求項１８記載の化合物。
  20. Ｒ7がＨ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキルである請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ9が、１つのＣ1-7アルキルまたは１つのＣ1-7アルコキシ基で置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、オキセタニル、チアゾリル、ピリジニル、フェニルまたはモルホリニル環である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ４−（エチル（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルのシス−ジアステレオマーのエナンチオマー１；
    ４−（（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（エチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマーのエナンチオマー１；
    ４−（（−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（エチル（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
    ４−（（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマーのエナンチオマー２；
    ２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（エチル（３−（ピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ２−クロロ−４−（エチル（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（エチル（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのトランス−ジアステレオマー；
    ４−（（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのトランス−ジアステレオマーのエナンチオマー１；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；のシス−ジアステレオマー；
    ４−（エチル（３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スピロ［２．５］オクト−４−エン−６−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
    ２−クロロ−４−（エチル（３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−６−フルオロベンゾニトリル；
    （Ｒ）−４−（エチル（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのジアステレオマー２；
    ４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（シクロプロピルメチル）（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ２−クロロ−４−（エチル（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ４−（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル；
    ４−（−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−エナンチオマー１；
    ４−（（２，２−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）シクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルシクロヘクス−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペンチル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー；
    ４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（３−（オキサゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ４−（エチル（３−（オキサゾール−５−イル）シクロペント−３−エニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
    ４−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリルのシス−エナンチオマー２；
    ２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル；
    ２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリルのジアステレオマー１のエナンチオマー１；
    ２−クロロ−４−｛［４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリルのジアステレオマー２のエナンチオマー１；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ２−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）（エチル）アミノ）ベンゾニトリルのエナンチオマー２；
    Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］−Ｎ，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミンのエナンチオマー１；
    ４−（メチル（３−（チアゾール−５−イル）シクロヘクス−２−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    シス−４−（（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル；
    ４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エニル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル；
    ４−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−２−エン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）（エチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−（エチル（４−（ヒドロキシメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルシクロペント−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１；
    ４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１；
    ４−｛［２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，６−ジメチルシクロヘクス−３−エニル］（メチル）アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
    またはそれらの互変異性体またはそれらの薬学的に許容され得る塩である請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 請求項１記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
  24. アンドロゲン受容体依存性症状の治療または予防のための方法であって、治療を必要とする対象に、治療的に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
  25. アンドロゲン受容体依存性症状ががんである請求項２４記載の方法。
  26. アンドロゲン受容体依存性症状が前立腺がんである請求項２５記載の方法。
  27. アンドロゲン受容体依存性症状が、去勢抵抗性前立腺ガン（ＣＲＰＣ）である請求項２６記載の方法。
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