CN107298682B - 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑A]吡嗪‑2‑甲酸乙酯的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。本产品原料为2‑氯丙烯腈通过与苄胺反应得到3‑(苯甲基氨基)‑2‑氯丙腈，加入1H‑吡唑‑5‑甲醛，然后与氰基硼氢化钠反应得到3‑(((1H‑吡唑‑5‑基)甲基)(苯甲基)氨基)‑2‑氯丙腈，将3‑(((1H‑吡唑‑5‑基)甲基)(苯甲基)氨基)‑2‑氯丙腈和碳酸铯溶于乙腈中，搅拌过夜即可得到5‑苯甲基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑7‑甲腈，将5‑苯甲基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑7‑甲腈溶于乙醇，低温充入盐酸气反应，在恢复室温即可得到乙基5‑苯甲基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑7‑甲酸基酯，将其和钯碳和溶于乙醇中，氢气保护搅拌过夜即可还原得到最终化合物。

Description

一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的实用性合成方法。
背景技术
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯（CAS:1029720-98-6）是一种有用的有机合成中间体。文献中对该化合物的工业化合成方法鲜有报道，而以该化合物为母核的各类衍生物在有机合成及药物合成中都有其重要的作用。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、通用的衍生物的合成方法，主要解决既知的合成方法中原料价格昂贵，反应操作不便等技术问题。
本发明的技术方案：一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：采用5步法合成，第一步以2-氯丙烯腈为起始原料通过与苄胺反应得到3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈；第二步，将3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈加入1H-吡唑-5-甲醛，然后与氰基硼氢化钠反应得到3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈；第三步，将3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和碳酸铯溶于乙腈中，搅拌过夜即可得到5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈，第四步，将5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈溶于乙醇，低温充入盐酸气反应，再恢复室温即可得到乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯，第五步，将钯碳和乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯溶于乙醇中，氢气保护搅拌过夜即得最终产物；反应式如下：
。
上述工艺中，第一步，以乙醇为溶剂，加入苄胺，15℃反应；第二步，以甲醇为溶剂15℃反应；第三步，加料温度为60℃，研究发现，碳酸铯研磨成粉末可加快反应速度；第四步反应，所述低温为-50℃，反应时间20分钟。；第五步反应温度为50℃,压力为15psi。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了2-氯丙烯腈为原始材料，通过五步合成了4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈的合成
将15克2-氯丙烯腈溶于100毫升乙醇中，在15℃时加入苄胺，然后再15℃下反应12小时。该混合物减压蒸馏得到粗品，通过柱层分析纯化得到黄色油状物。产率：85%。
实施例2
3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈的合成
将20克3-(苯基氨基)-2-氯丙腈和10.9克1H-吡唑-5-甲醛溶解于200毫升甲醇溶液中，再加入乙酸，该混合物在15℃下，反应1小时。然后再加入9.3 克氰基硼氢化钠，反应12小时。反应结束后，将反应液慢慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品，通过柱层析纯化得到黄色油状物，产率：36％。
实施例3
5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈的合成
将12.7克3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和14克碳酸钾溶解于乙腈溶液中60℃反应12小时。反应结束后将反应液过滤，并将母液减压蒸馏，得到粗品。通过柱层析纯化得到黄色固体，产率：28%。
将12.7克3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和22克碳酸铯溶解于乙腈溶液中60℃反应12小时。反应结束后将反应液过滤，并将母液减压蒸馏，得到粗品。通过柱层析纯化得到黄色固体，产率：68%。
实施例4
乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯的合成
将6.5克5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈溶于150毫升乙醇中。将盐酸气在零下50℃充进该混合物中，反应20分钟，然后恢复室温反应4小时。反应结束后，减压浓缩得到粗品，在粗品中加入饱和的Na2CO3溶液，并用乙酸乙酯萃取，将有机相合并用无水硫酸钠干燥，通过柱层分析纯化得到白色固体。产率：35%。
实施例5
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成
将2.7克乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯和0.2克钯碳溶于150毫升乙醇溶液中，氢气保护下50℃反应12小时，压力为15psi。反应结束后，用硅藻土将反应液过滤，在滤液中加入50毫升盐酸乙酸乙酯，该混合物减压浓缩得到2克白色固体WX141650。产率：91%。
1( DMSO): δ= 10.20 (br. s., 2H), 7.56 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.28 (br.s., 1H), 5.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.06 (m, 2H),4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 1.33 - 1.09 (m, 3H)。

Claims (6)

1.一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，采用5步法合成，第一步以2-氯丙烯腈为起始原料通过与苄胺反应得到3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈；第二步，3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈加入1H-吡唑-5-甲醛，然后与氰基硼氢化钠反应得到3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈；第三步，将3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和碳酸铯溶于乙腈中，搅拌过夜即可得到5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈，第四步，将5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈溶于乙醇，低温充入盐酸气反应，再恢复室温即可得到乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯，第五步，将钯碳和乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯溶于乙醇中，氢气保护搅拌过夜即得最终产物；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第一步反应在溶剂乙醇中进行，反应温度控制15℃，逐滴加入苄胺。
3.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第二步反应反应温度为15℃。
4.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第三步反应，加料温度为60℃，碳酸铯应研磨成粉末。
5.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第四步反应所述低温为-50℃，反应时间20分钟。
6.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第五步反应温度为50℃,压力为15psi。
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