TW201422593A - 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應之調節劑之經醯胺基取代雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有下式I之化合物，□或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4及R5係如本文所定義，其可藉由作用於Tyk-2以引起信號轉導抑制，而用於調節IL-12、IL-23及/或IFNα。

Description

作為IL-12、IL-23及/或IFNα反應之調節劑之經醯胺基取代雜環化合物
本發明涉及可藉由作用於Tyk-2以引起信號轉導抑制用於調節IL-12、IL-23及/或IFNα之化合物。本文提供經醯胺取代之雜環化合物、包含此等化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步係關於含有至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其可用於治療哺乳動物之與IL-12、IL-23及/或IFNα調節有關之病況。
共有常見p40次單位之異源二聚細胞介素介白素(IL)-12及IL-23係由經活化抗原呈遞細胞產生且在Th1及Th17細胞之分化及增殖中至關重要，該等Th1及Th17細胞係兩個在自體免疫中起關鍵作用之效應子T細胞譜系。IL-23係由p40次單位與獨特的p19次單位一起構成。IL-23藉助由IL-23R及IL-12Rβ1構成之異源二聚受體作用，其係產生諸如IL-17A、IL-17F、IL-6及TNF-α等促發炎細胞介素之Th17細胞之存活及擴增所必需的(McGeachy,M.J.等人，「The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」,Semin.Immunol.,19：372-376(2007))。該等細胞介素在調介諸多自體免疫性疾病之病理生物學中至關重要，該等自體免疫性疾病包括類風濕性關節炎、多發性硬化、炎 性腸病及狼瘡。IL-12除與IL-23共同含有p40次單位外，亦含有p35次單位，且藉助由IL-12Rβ1及IL-12Rβ2構成之異源二聚受體作用。IL-12係Th1細胞發育及IFNγ分泌所必需，該IFNγ係藉由刺激MHC表現、B細胞類別轉換成IgG亞類及活化巨噬細胞在免疫性中起重要作用之細胞介素(Gracie,J.A.等人，「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」,Eur.J.Immunol.,26：1217-1221(1996)；Schroder,K.等人，「Interferon-gamma：an overview of signals,mechanisms and functions」,J.Leukoc.Biol.,75(2)：163-189(2004))。
含p40細胞介素在自體免疫中之重要性可藉由以下發現來證明，在多發性硬化、類風濕性關節炎、炎性腸病、狼瘡及牛皮癬模型中，缺乏p40、p19或IL-23R之小鼠尤其免患疾病(Kyttaris,V.C.等人，「Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」,J.Immunol.,184：4605-4609(2010)；Hong,K.等人，「IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder」,J.Immunol.,162：7480-7491(1999)；Hue,S.等人，「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」,J.Exp.Med.,203：2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人，「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain」,Nature,421：744-748(2003)；Murphy,C.A.等人，「Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」,J.Exp.Med.,198：1951-1957(2003))。
在人類疾病中，已在牛皮癬病灶中量測到p40及p19之高度表現，且已在MS患者之腦中之活躍病灶及活躍克隆氏病(Crohn's disease)患者之腸黏膜中鑑別出Th17細胞(Lee,E.等人，「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」,J.Exp.Med.,199：125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人，「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」,Am.J.Pathol.,172：146-155(2008))。亦顯示，p19、p40及p35在活躍SLE患者中之mRNA含量顯著高於無活性SLE患者中之彼等(Huang,X.等人，「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients」,Mod.Rheumatol.,17：220-223(2007))，且來自狼瘡患者之T細胞具有優勢Th1表型(Tucci,M.等人，「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」,Clin.Exp.Immunol.,154：247-254(2008))。
此外，全基因組關聯研究已鑑別出諸多與慢性發炎及自體免疫性疾病相關之基因座，該等基因座編碼在IL-23及IL-12途徑中發揮功能之因子。該等基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3及STAT4(Lees,C.W.等人，「New IBD genetics：common pathways with other diseases」,Gut,60：1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人，「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」,Mol.Biol.Rep.,38：4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人，「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」,Gastroenterology,140：1704-1712(2011))。
實際上，抑制IL-12與IL-23二者之抗p40治療以及IL-23特異性抗p19療法已顯示可有效地治療包括牛皮癬、克隆氏病及牛皮癬性關節炎在內之疾病中之自體免疫(Leonardi,C.L.等人，「PHOENIX 1 study investigators.Efficacy and safety of ustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with psoriasis：76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlled trial(PHOENIX 1)」,Lancet,371：1665-1674(2008)；Sandborn,W.J.等人，「Ustekinumab Crohn's Disease Study Group.A randomized trial of Ustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe Crohn's disease」,Gastroenterology,135：1130-1141(2008)；Gottlieb,A.等人，「Ustekinumab,a human interleukin 12/23 monoclonal antibody,for psoriatic arthritis：randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial」,Lancet,373：633-640(2009))。因此，可預計抑制IL-12及IL-23作用之藥劑在人類自體免疫性病症中具有治療益處。
I型干擾素(IFN)群組(包括IFNα成員以及IFNβ、IFNε、IFNκ及IFNω)藉助異源二聚物IFNα/β受體(IFNAR)來作用。I型IFN對先天性及適應性免疫系統二者具有多種效應，包括活化細胞及體液免疫反應二者以及增強自體抗原之表現及釋放(Hall,J.C.等人，「Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity」,Nat.Rev.Rheumatol.,6：40-49(2010))。
在患有可能致命的自體免疫性疾病系統性紅斑狼瘡(SLE)之患者中，已在大多數患者中證明周邊血單核細胞及受影響器官中之干擾素(IFN)-α(I型干擾素)之血清含量增加或I型IFN調控基因之表現增加(所謂的IFNα標記(signature))(Bennett,L.等人，「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」,J.Exp.Med.,197：711-723(2003)；Peterson,K.S.等人，「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」,J.Clin.Invest., 113：1722-1733(2004))，且若干研究已顯示，血清IFNα含量與疾病活性及嚴重程度二者相關(Bengtsson,A.A.等人，「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」,Lupus,9：664-671(2000))。IFNα在狼瘡病理生物學中之直接作用可藉由向患有惡性或病毒性疾病之患者投與IFNα可誘導狼瘡樣症候群之觀察結果來證明。此外，易患狼瘡小鼠中缺失IFNAR可在自體免疫、疾病嚴重程度及死亡方面提供高度保護(Santiago-Raber,M.L.等人，「Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice」,J.Exp.Med.,197：777-788(2003))，且全基因組關聯研究已鑑別出與狼瘡相關之基因座，該等基因座編碼在I型干擾素途徑中發揮功能之因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2及STAT4(Deng,Y.等人，「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」,Nat.Rev.Rheumatol.,6：683-692(2010)；Sandling,J.K.等人，「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」,Eur.J.Hum.Genet.,19：479-484(2011))。除狼瘡以外，有證據表明，I型干擾素介導途徑之異常活化亦在其他自體免疫性疾病(例如休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)及硬皮病)之病理生物學中至關重要(Båve,U.等人，「Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome：a possible etiopathogenic mechanism」,Arthritis Rheum.,52：1185-1195(2005)；Kim,D.等人，「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I：association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」,Arthritis Rheum.,58：2163-2173(2008))。因此，可預計，抑制I型干擾素反應作用之藥劑在人類自體免疫性病症中具有治療益處。
酪胺酸激酶2(Tyk2)係非受體酪胺酸激酶之Janus激酶(JAK)家族之成員，且已在小鼠(Ishizaki,M.等人，「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo」J.Immunol.,187：181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人，「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo」PLoS One,7：e39141(2012))及人類(Minegishi,Y.等人，「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」Immunity,25：745-755(2006))二者顯示在IL-12、IL-23及I型干擾素受體下游之調控信號轉導級聯中至關重要。Tyk2介導受體誘導之STAT轉錄因子家族成員之磷酸化，此係導致STAT蛋白質之二聚化及STAT依賴性促發炎基因之轉錄的基本信號。Tyk2缺乏小鼠抵抗結腸炎、牛皮癬及多發性硬化之實驗模型，從而證明Tyk2介導之信號傳導在自體免疫及相關病症中之重要性(Ishizaki,M.等人，「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo J.Immunol.,187：181-189(2011)；Oyamada,A.等人，「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」J.Immunol.183：7539-7546(2009))。
在人類中，表現Tyk2之無活性變體之個體免除多發性硬化及可能其他自體免疫性病症(Couturier,N.等人，「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」Brain 134：693-703(2011))。全基因組關聯研究已顯示，Tyk2之其他變體與自體免疫性病症(例如克隆氏病、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎)相關，從而進一步證明Tyk2在自體免疫中之重要性(Ellinghaus,D.等人，「Combined Analysis of Genome- wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」Am.J.Hum.Genet.90：636-647(2012)；Graham,D.等人「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene,TYK2 in UK SLE families」Rheumatology(Oxford)46：927-930(2007)；Eyre,S.等人「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」Nat.Genet.44：1336-1340(2012))。
鑒於可藉由涉及調節細胞介素及/或干擾素之治療而有益之病況，能夠調節細胞介素及/或干擾素(例如IL-12、IL-23及/或IFNα)之新化合物以及使用該等化合物之方法可向眾多有需要之患者提供實質性治療益處。
本發明係關於下文式I化合物，其可藉由抑制Tyk2介導之信號轉導用作IL-12、IL-23及/或IFNα調節劑。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法及中間體。
本發明亦提供包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物之醫藥組合物。
本發明亦提供藉由抑制Tyk-2-介導信號轉導來調節IL-12、IL-23及/或IFNα之方法，其包含向需要此治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦提供治療增殖性、代謝性、過敏性、自體免疫性及發炎性疾病之方法，其包含向需要此治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
較佳實施例係治療一或多種發炎性及自體免疫性疾病之方法。出於本發明之目的，發炎性及自體免疫性疾病或病症包括具有發炎性或自體免疫性組份之任何疾病。
替代性較佳實施例係治療代謝性疾病(包括2型糖尿病及動脈粥樣硬化)之方法。
本發明亦提供本發明化合物用於製造用以治療癌症之藥劑的用途。
本發明亦提供用於療法之本發明化合物。
將隨著本揭示內容之繼續以展開形式闡述本發明之該等及其他特徵。
本文提供至少一種選自式I化合物之化學實體，
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：Y係N或CR6；R1係H；C1-3烷基或C3-6環烷基，各自視情況經0至7個R1a取代；R1a在每次出現時獨立地為氫、氘、F、Cl、Br或CN；R2係C1-6烷基、經0至1個R2a取代之-(CH2)r-3至14員碳環或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至14員雜環，每一基團經0至4個R2a取代(為清晰起見，R2意欲包括經取代之甲基，例如-C(O)R2a)；R2a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；- (CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之C2-6烯基；經0至3個Ra取代之C2-6炔基；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子或1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R3係C3-10環烷基、C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜環，每一基團經0至4個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；經0至3個Ra取代之C2-6烯基；經0至3個Ra取代之C2-6炔基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至10員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或兩個R3a與其所連接之原子一起組合形成稠環，其中該環係選自苯基及雜環，該雜環包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子，每一稠環經0至3個Ra1取代，R4及R5獨立地為氫；經0至1個Rf取代之C1-4烷基；經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R6係氫、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、OC1-4鹵代烷基、OC1-4烷基、CN、NO2或OH；R11在每次出現時獨立地為氫；經0至3個Rf取代之C1-4烷基； CF3；經0至1個Rf取代之C3-10環烷基；經0至3個Rd取代之(CH)r-苯基；或經0至3個Rd取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；Ra及Ra1在每次出現時獨立地為氫；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；經0至3個Rf取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之C2-6烯基；經0至3個Ra取代之C2-6炔基；-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；Rb係氫；經0至3個Rd取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至2個Rd取代之C3-6環烷基；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；Rc係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之(CH2)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Re在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基及經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地為氫；鹵基；CN；NH2；OH；C3-6環烷基；CF3；O(C1-6烷基)；或-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子； p係0、1或2；且r係0、1、2、3或4。
在另一實施例中提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代。
在替代實施例中提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代。
在又一實施例中，提供提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代。
在另一實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R4與R5二者皆為氫。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係H或經0至7個R1a取代之C1-3烷基；R1a在每次出現時獨立地為氫、氘或鹵素(較佳為H、D或F)；R2係C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、 吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代；R2a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基、CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；經0至3個Ra取代之-C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R3係C3-10環烷基、C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜環，每一基團經0至4個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地為氫；鹵基；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至10員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或兩個R3a與其所連接之原子一起組合形成稠環，其中該環選自苯基及5至7員雜環，該雜環包含碳原子及1至4個選自N、S或O之雜原子，每一稠環經0至3個Ra1取代；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C1-4烷基或經0至1個Rf取代之C3-10環烷基；Ra及Ra1在每次出現時獨立地為氫、=O、F、-(CH2)rORb或經0至3個Rf取代之C1-6烷基；Rb係氫；經0至3個Rd取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至2個Rd取代之C3-6環烷基；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基； Rc係經0至3個Rf取代之C1-6烷基；Rd在每次出現時獨立地為氫、鹵基(較佳為F)或-OH；Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、OH或O(C1-6烷基)；p係0、1或2；且r係0、1或2。
在替代實施例中，
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係H或經0至7個R1a取代之C1-3烷基；R1a在每次出現時獨立地為氫、氘或鹵素；R2係-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代；R2a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基、CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-NRbC(O)Rc；-C(O)ORb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；經0至3個Ra取代之-C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R3係C3-10環烷基、C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜環，每一基團經0至4個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地為氫；鹵基；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；- NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至10員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或兩個R3a與其所連接之原子一起組合形成稠環，其中該環選自苯基及5至7員雜環，該雜環包含碳原子及1至4個選自N、S或O之雜原子，在化合價允許時，每一稠環經0至3個Ra取代；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C1-4烷基或經0至1個Rf取代之C3-6環烷基；Ra在每次出現時為氫、=O、F、-(CH2)rORb或經0至3個Rf取代之C1-6烷基；Rb係氫；經0至3個Rd取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至2個Rd取代之C3-6環烷基；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；Rc係C1-6烷基或C3-6環烷基，每一基團經0至3個Rf取代；Rd在每次出現時獨立地為氫、F、Cl、Br或-OH；Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、OH或O(C1-6烷基)；p係0、1或2；且r係0、1或2。
在另一實施例中，提供具有以下結構之式I化合物：或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在替代實施例中，提供具有以下結構之式I化合物： 或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一較佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或喹啉基，每一基團經0至3個R2a取代(尤佳實施例係彼等其中R2a係鹵基、CN或苯基者)。
在替代較佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，每一基團經0至3個R2a取代。
在更佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2選自：
在另一較佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3係苯基、環戊基、環己基、呋喃基或吡喃基，各自經0至4個R3a取代(較佳地，R3係經0至3個R3a取代之苯基)。
在又一更佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R3a在每次出現時獨立地為氫；Ph；CN；NH2；OCF3；ORb；鹵基；環烷基；C(O)NR11R11；S(O)2NR11R11；C(O)Rb；SOpRc； NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；鹵代烷基；CN；經0至3個Ra取代之5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、S或O之雜原子；及經0至3個Ra取代之C1-6烷基；或一個R3a及第二R3a與其所連接之原子一起組合形成包含碳原子及1至4個選自N、S及O之雜原子之5至7員稠合雜環或苯基；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基或經0至1個Rf取代之C1-4烷基
Ra在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基、鹵基(F)或ORb，Rb在每次出現時獨立地為氫；經0至3個Rf取代之5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、S及O之雜原子；或經0至3個Rd取代之C1-6烷基，Rd在每次出現時獨立地為F、Cl、Br或OH，Rc在每次出現時獨立地為C1-6烷基或C3-6環烷基，每一基團經0至3個Rf取代，Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基或OH；且p係2。
在另一較佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3係；R3aa係S(O)pRc；ORb；氯；F；CN；NH2；C(O)NR11R11；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；或經0至3個R3a取代之5至6員雜芳基，其含有1至3個選自N、O及S之雜原子；(尤其地，R3aa係S(O)2Me或OMe)R3ab、R3ac或R3ad獨立地為氫；Cl；F；Br；CN；ORb；經0至3個 Ra取代之C1-6烷基；C(O)NR11R11；C(O)Rb；S(O)pRc；或經0至3個Ra取代之4至7員雜環，其含有1至3個選自N、O及S之雜原子；尤其，R3ab、R3ac或R3ad獨立地為氫或經0至2個Ra取代之5至6員雜環，該雜環含有1至3個選自N、O及S之雜原子
R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之環丙基或經0至3個Rf取代之C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基、ORb或鹵基；Rb在每次出現時獨立地為氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至7員雜環；Rc在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基；Rd在每次出現時獨立地為F或OH，Rf在每次出現時獨立地為鹵基或OH；且p係0至2。
在替代較佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係CH3或CD3；R2係-C(O)C3-6環烷基，其經0至2個選自C1-3烷基及鹵基之基團取代；且R3係，其中R3aa係-O(C1-3烷基)，R3ab係視情況經C1-6烷基取代之***基或四唑基，該C1-6烷基經0至4個選自F、Cl或Br之基團取代；且R3ac及R3ad二者皆為氫。
在再一替代實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3aa係S(O)pRc或 C(O)NR11R11(更佳地，R3aa係SO2CH3)。
在再一實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3aa係S(O)pRc或C(O)NR11R11(更佳地，R3aa係SO2CH3或C(O)NH2)。
在再一替代實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3aa係ORb。更佳地，R3aa係OH、OMe、OCF3、OCHF2、OCH2F或OEt。甚至更佳地，R3aa係OMe。
在更佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3選自：
在更佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1係H、CH3、C2H5、環丙基、CD3或CD2CD3(較佳為CH3或CD3)。
在另一實施例中，提供包含一或多種式I化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
本發明亦係關於可用於治療與IL-12、IL-23及/或IFNα調節相關之疾病之醫藥組合物，該調節係藉由作用於Tyk-2以引起信號轉導抑制來達成，該等醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明進一步涉及治療與IL-12、IL-23及/或IFNα調節相關之疾病之方法，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合 物。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法及中間體。
本發明亦提供治療增殖性、代謝性、過敏性、自體免疫性及發炎性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦提供治療發炎性或自體免疫性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供治療疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該疾病係類風濕性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、皮膚性狼瘡、炎性腸病、牛皮癬、克隆氏病、牛皮癬性關節炎、休格倫氏症候群、系統性硬皮病、潰瘍性結腸炎、格雷氏病(Graves' disease)、盤狀紅斑狼瘡、成人發作型史迪爾氏病(adult onset Stills)、系統發作型幼年特發性關節炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)、痛風、痛風性關節炎、1型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、敗血症、敗血性休克、志賀桿菌病(Shigellosis)、胰腺炎(急性或慢性)、腎小球性腎性、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、重症肌無力、胰腺炎(急性或慢性)、黏連性脊椎炎、尋常型天皰瘡、古巴士德氏病(Goodpasture’s disease)、抗磷脂症候群、特發性血小板減少症、ANCA相關性血管炎、天皰瘡、川崎病(Kawasaki disease)、慢性發炎性脫髓鞘性多神經病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、眼色素層炎、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、自體免疫性肺部發炎、自體免疫性甲狀腺炎、自體 免疫性發炎性眼病及慢性脫髓鞘性多神經病。
本發明亦提供治療發炎性或自體免疫性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該疾病選自系統性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、皮膚性狼瘡、系統性紅斑狼瘡潰瘍性結腸炎、1型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、系統發作型幼年特發性關節炎、黏連性脊椎炎及多發性硬化。
本發明亦提供治療類風濕性關節炎之方法(或本發明化合物用於製造用以治療類風濕性關節炎之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
另外，本發明亦提供治療病況之方法(本發明化合物用於製造用以治療該等病況之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該病況選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤、實體瘤、眼部血管新生、及嬰兒血管瘤、B細胞淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、重症肌無力、過敏性鼻炎、多發性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性腎炎、炎性腸病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性甲狀腺炎、冷凝集素病及溫凝集素病、伊文斯症候群(Evans syndrome)、溶血性尿毒癥候群/血栓形成性血小板減少性紫癜(HUS/TTP)、類肉瘤病、休格倫氏症候群、外周神經病變、尋常型天皰瘡及哮喘。
本發明亦提供治療IL-12、IL-23及/或IFNα介導疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供治療IL-12、IL-23及/或IFNα介導疾病之方法(或本 發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該IL-12、IL-23及/或IFNα介導疾病係由IL-12、IL-23及/或IFNα調節之疾病。
本發明亦提供治療疾病之方法，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物與其他治療劑之組合。
本發明亦提供用於療法之本發明化合物。
在另一實施例中，式I化合物選自本文所例示化合物或所例示化合物之組合或其他實施例。
在另一實施例中為在至少一個下文所述分析中具有IC50<1000nM之化合物。
本發明可以其他特定形式體現，此並不背離其精神或基本屬性。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣及/或實施例之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任一其他實施例或多個實施例來闡述其他更佳實施例。亦應理解，較佳實施例之每一個別要素係其特有的獨立較佳實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述其他實施例。
以下為用於本說明書及隨附申請專利範圍中之術語之定義。除非另有指明，否則本文對基團或術語提供之初始定義適用於整個本說明書及申請專利範圍內個別地或作為另一基團之一部分之該基團或術語。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另有指明，否則本發明化合物之所有對掌性(鏡像異構及非鏡像異構)及外消旋形式皆包括在本發明內。該等化合物中亦可存在烯烴之許多幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類，且所有此等穩定異構物皆涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構物有所闡述且可分離成異構物混合物或分離之之異構物形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式 分離。業內已熟知如何製備光學活性形式，例如藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備。除非明確指明具體立體化學或異構物形式，否則意欲涵蓋結構之所有對掌性(鏡像異構及非鏡像異構)及外消旋形式以及所有幾何異構形式。
當任何變量(例如R3)在化合物之任何組成或結構式中出現一次以上時，其每次出現時之定義皆獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，例如，若顯示基團經0至2個R3取代，則該基團可視情況經至多兩個R3基團取代，且R3在每次出現時獨立於R3之定義來選擇。此外，取代基及/或變量之組合僅在此等組合可產生穩定化合物時才允許存在。
當鍵結至取代基之鍵顯示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則此取代基可鍵結至該環上之任一原子。當列示取代基但未指明此取代基經由哪個原子鍵結至具有給定結構式之化合物的其餘部分上時，則此取代基可經由此取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才允許存在。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如，MCPBA及/或過氧化氫)處理來將該等氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明之其他化合物。因此，所有所顯示及主張之氮原子皆視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
根據業內所用之慣例，在本文結構式中用於描述為該部分或取代基至核心或主鏈結構之連接點的鍵。
不在兩個字母或符號之間之破折號「-」用於指示取代基之連接點。例如，-CONH2經由碳原子連接。
術語「視情況經取代」之式I化合物之特定部分(例如，視情況經取代之雜芳基)係指具有0個、1個、2個或更多個取代基之部分。例 如，「視情況經取代之烷基」涵蓋「烷基」與「經取代之烷基」二者，如下文所定義。彼等熟習此項技術者應理解，對於含有一或多個取代基之任何基團而言，此等基團不欲引入任一種或多種立體上不合實際、合成上不可行及/或固有地不穩定之取代模式。
本文所用術語「至少一種化學實體」可與術語「化合物」互換。
本文所用術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。例如，「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，從而使得其一或多個氫由另一化學基團替代。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)及諸如此類。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有直鏈或具支鏈組態且具有一或多個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳雙鍵之烴鏈。例如，「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及諸如此類。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有直鏈或具支鏈組態且具有一或多個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳三鍵之烴鏈。例如，「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。
熟習此項技術者應理解，當在本文中使用名稱「CO2」時，此意 欲指基團。
當術語「烷基」與另一基團一起使用時，例如在「芳基烷基」中，此連接詞更特異性地定義至少一個經取代之烷基所含有之取代基。例如，「芳基烷基」係指如上文所定義其中至少一個取代基係芳基之經取代烷基，例如苯甲基。因此，術語芳基(C0-4)烷基包括具有至少一個芳基取代基之經取代低碳數烷基且亦包括直接鍵結至另一基團之芳基，即芳基(C0)烷基。術語「雜芳基烷基」係指如上文所定義其中至少一個取代基係雜芳基之經取代烷基。
當提及經取代之烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基時，該等基團經1至3個如上文對經取代之烷基所定義之取代基取代。
術語「烷氧基」係指由如本文所定義之烷基或經取代之烷基取代之氧原子。例如，術語「烷氧基」包括基團-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及諸如此類。「低碳數烷氧基」係指具有1至4個碳之烷氧基。
應理解，熟習此項技術者應對所有基團(包括例如烷氧基、硫烷基及胺基烷基)進行選擇，以提供穩定化合物。
本文所用術語「經取代」意指所指定原子上之任一或多個氫經所選指示基團替代，條件為不超過所指定原子之正常價。當取代基係側氧基或酮基(即=O)時，則原子上之2個氫被替代。酮基取代基不存在於芳香族部分上。除非另有指明，否則將取代基命名為核心結構。例如，應理解，當將(環烷基)烷基列示為可能的取代基時，此取代基至核心結構之連接點在烷基部分中。本文所用環雙鍵係在兩個毗鄰環原子之間形成的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
取代基及/或變量之組合僅在此等組合產生穩定化合物或可用合成中間體時才允許存在。穩定化合物或穩定結構意欲暗示健壯至足以經受自反應混合物以有用純度分離並隨後調配成有效治療劑之化合物。較佳地，本發明所述化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環、二環或多環系統。C3-7環烷基意欲包括C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰基及諸如此類。本文所用「碳環」或「碳環殘基」意欲指任何穩定之3員、4員、5員、6員或7員單環狀或二環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員二環或三環，其任一者皆可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香族。此等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所顯示，橋接環亦包括在碳環之定義內(例如，[2.2.2]二環辛烷)。除非另有指明，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基。在使用術語「碳環」時，其意欲包括「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋始終將單環轉化成二環。在環橋接時，針對環所述之取代基亦可存於橋上。
術語「芳基」係指環部分中具有6至12個碳原子之單環或二環芳香族烴基，例如苯基及萘基，其每一者皆可經取代。
因此，在式I化合物中，術語「環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，以及以下環系統：
及諸如此類，其視情況可在環之任何可用原子處經取代。較佳環烷基包括環丙基、環戊基、環己基及。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氯、溴、氟及碘。
術語「鹵代烷基」意指具有一或多個鹵基取代基之經取代烷基。例如，「鹵代烷基」包括單、二及三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」意指具有一或多個鹵基取代基之烷氧基。例如，「鹵代烷氧基」包括OCF3。
因此，芳基之實例包括： 、、(茀基)及諸如此類，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取代。較佳芳基係視情況經取代之苯基。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環狀」、或「雜環基」可互換使用且係指經取代及未經取代之3員至7員單環基團、7員至11員二環基團及10員至15員三環基團，其中至少一個環具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子環較佳具有1 個、2個或3個選自O、S及N之雜原子。此一基團中之每一含有雜原子之環皆可含有1或2個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，前提為每一環中之雜原子總數係4或更小，且前提進一步為該環含有至少一個碳原子。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。完成二環及三環基團之稠環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或完全不飽和。雜環基團可於任何可用氮或碳原子處連接。本文所用術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環狀」及「雜環基」包括如下文所定義之「雜芳基」。
除下文所述之雜芳基以外，實例性單環雜環基亦包括氮雜環丁基、吡咯啶基、氧雜環丁基、咪唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、1-吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、1,3-二氧戊環及四氫-1,1-二側氧基噻吩基及諸如此類。實例性二環雜環基團包括奎寧環基。其他單環雜環基包括、、及。
術語「雜芳基」係指在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)之經取代及未經取代之芳香族5員或6員單環基團、9員或10員二環基團及11員至14-員三環基團，該含雜原子環較佳具有1個、2個或3個選自O、S及N之雜原子。雜芳基之每一含有雜原子之環皆可含有1或2個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，前提為每一環中之雜原子總數係4或更少且每一環具有至少一個碳原子。完成二環及三環基團之稠 環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。為二環或三環之雜芳基必須包括至少一個完全芳香族環，但其他一或多個稠環可為芳香族或非芳香族。雜芳基可於任一環之任一可用氮或碳原子處連接。當化合價允許時，若該又一環係環烷基或雜環，則其另外視情況經=O(側氧基)取代。
實例性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及諸如此類。
實例性二環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及諸如此類。
實例性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、啡啶基、基及諸如此類。
在式I化合物中，較佳雜芳基包括 ，，，及及諸如此類，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取代。
除非另有指明，否則當提及明確命名之芳基(例如，苯基)、環烷 基(例如，環己基)、雜環(例如，吡咯啶基、六氫吡啶基及嗎啉基)或雜芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、***基、噻唑基及呋喃基)時，所述提及意欲包括具有0至3個、較佳地0至2個取代基之環，所述取代基視需要選自上文針對芳基、環烷基、雜環及/或雜芳基所述之取代基。
術語「碳環基」或「碳環狀」係指其中所有環之所有原子為碳之飽和或不飽和單環或二環。因此，術語包括環烷基及芳基環。單環碳環具有3至6個環原子，仍更通常為5或6個環原子。二環碳環具有7至12個例如以二環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統排布之環原子，或9或10個以二環[5,6]或[6,6]系統排布之環原子。單環及二環碳環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基及萘基。碳環可經取代，在此情況下，取代基選自上文針對環烷基及芳基所述之取代基。
術語「雜原子」應包括氧、硫及氮。
當術語「不飽和」在本文中用於指環或基團時，該環或基團可為完全不飽和或部分不飽和。
在整個說明書中，基團及其取代基可由熟習此項技術者選擇以提供穩定部分及化合物及可用作醫藥上可接受之化合物之化合物及/或可用於製備醫藥上可接受之化合物之中間體化合物。
式I化合物可以游離形式存在(無電離)或可形成亦在本發明範圍內之鹽。除非另有指明，否則對發明化合物之提及應理解為包括對游離形式及其鹽之提及。術語「鹽」表示利用無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。另外，例如，當式I化合物含有鹼性部分(例如胺或吡啶或咪唑環)及酸性部分(例如羧酸)二者時，術語「鹽」可包括兩性離子(內鹽)。較佳為醫藥上可接受之(即，生理上可接受之無毒) 鹽，例如，可接受之金屬及胺鹽，其中陽離子不顯著促成鹽之毒性或生物學活性。然而，其他鹽可用於例如可在製備期間採用之分離或純化步驟，且因此，涵蓋於本發明範圍內。例如，可藉由使式I化合物與一定量(例如，1當量)之酸或鹼在諸如其中可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應繼而凍乾來形成式I化合物之鹽。
實例性酸加成鹽包括乙酸鹽(例如，彼等利用乙酸或諸如三氟乙酸等三鹵代乙酸形成者)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡庚酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽(利用鹽酸形成)、氫溴酸鹽(利用溴化氫形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(利用馬來酸形成)、甲烷磺酸鹽(利用甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、琥珀酸鹽(例如彼等利用硫酸形成者)、磺酸鹽(例如彼等本文所提到者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(例如toluenesulfonate，tosylate)、十一烷酸鹽及諸如此類。
實例性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；鋇鹽、鋅鹽及鋁鹽；與有機鹼(例如，有機胺)形成之鹽，該等有機鹼例如三烷基胺，例如三乙胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-麻黃胺(1-ephenamine)、N,N’-二苯甲基乙二胺、去氫樅胺、N-乙基六氫吡啶、苯甲胺、二環己基胺或類似的醫藥上可接受之胺；及與胺基酸形成之鹽，例如精胺酸鹽、離胺酸鹽及諸如此類。可使用諸如以下等試劑使鹼性含氮基團四級化：低碳數烷基鹵化物(例如，甲基、乙基及丁基 之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苯甲基及苯乙基之溴化物)及其他。較佳鹽包括單鹽酸鹽、氫硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
本文所用片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理利益/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。例如，此等習用無毒鹽包含彼等衍生自無機酸者，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸及諸如此類。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，可藉由在水或有機溶劑、或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸進行反應來製備此等鹽；通常，如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
本發明涵蓋本發明化合物之所有立體異構物，其係呈混合物形式或呈純淨形式或呈實質上純淨之形式。立體異構物可包括經由具有一或多個對掌原子而為光學異構物之化合物，以及藉助繞一或多個鍵限制性旋轉而為光學異構物之化合物(阻轉異構物)。本發明化合物之定義涵蓋所有可能的立體異構物及其混合物。其極特別地涵蓋外消旋形式及具有指定活性之經分離光學異構物。外消旋形式可藉由物理方法拆分，例如，藉由分段結晶、非鏡像異構衍生物之分離或結晶或藉由對掌性管柱層析分離來拆分。個別光學異構物可由外消旋物自習用方法(例如，利用光學活性酸形成鹽，之後結晶)獲得。
本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。作為一般實例且不加以限制，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13C及14C。同位素標記之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述方法類似之方法使用合適同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。
亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。術語「前藥」表示在投與個體後經歷藉由代謝過程或化學過程之化學轉化而獲得式I化合物及/或其鹽及/或溶劑合物之化合物。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化而提供生物活性劑(亦即，式I化合物)之任一化合物。例如，含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，該等酯藉由在機體中自身水解以獲得式I化合物來用作前藥。較佳地經口投與此等前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。式I化合物之生理上可水解酯之實例包括C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲 基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素及頭孢菌素技術中之其他熟知生理上可水解酯。可藉由業內已知之習用技術來製備此等酯。
前藥之各種形式在業內已眾所周知。此等前藥衍生物之實例可參見如下：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Harwood Academic Publishers(1991)；及c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)，其每一者以引用方式併入本文中。
式I化合物及其鹽可以其互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且由此分子原子之間之化學鍵發生重排。應理解，可存在之所有互變異構形式皆包括在本發明內。另外，發明化合物可具有反式及順式異構物。
應進一步理解，式I化合物之溶劑合物(例如，水合物)亦在本發明範圍內。溶劑化方法在業內已眾所周知。
效用
本發明化合物調節IL-23刺激及IFNα刺激之細胞功能，包括基因 轉錄。可由本發明化合物調節之其他類型之細胞功能包括(但不限於)IL-12刺激之反應。
因此，式I化合物藉由作用於Tyk2以調節信號轉導在治療與IL-23或IFNα功能調節且尤其IL-23、IL-12及/或IFNα功能選擇性抑制相關之病況中具有效用。此等病況包括IL-23-、IL-12-或IFNα相關疾病，其中致病機制由該等細胞介素介導。
本文所用術語「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物、尤其人類之疾病狀態，且包括：(a)預防或延遲哺乳動物之疾病狀態發作，尤其在此哺乳動物易於出現該疾病狀態但尚未診斷為具有該疾病狀態時；(b)抑制該疾病狀態，即，阻止其惡化；及/或(c)達成症狀或疾病狀態之完全或部分縮小，及/或緩解、改善、減輕或治癒疾病或病症及/或其症狀。
鑒於式I化合物作為IL-23、IL-12及IFNα刺激之細胞反應之調節劑之活性，式I化合物可用於治療IL-23、IL-12或IFNα相關疾病，分別包括(但不限於)發炎性疾病，例如克隆氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病；自體免疫性疾病，例如格雷氏病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮膚性狼瘡、狼瘡腎炎、盤狀紅斑狼瘡、牛皮癬；自體發炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人發作型史迪爾氏病、系統發作型幼年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎；代謝性疾病，包括2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞；破壞性骨病，例如骨質吸收病、骨關節炎、骨質疏鬆症、多發性骨髓瘤相關性骨病；增殖性病症，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管新生性病症，例如血管新生性病症，包括實體瘤、眼部血管新生及嬰兒血管瘤；傳染性疾病，例如敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；神經退化性疾病，例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、大腦 缺血或由創傷性損傷引起之神經退化性疾病；腫瘤性及病毒性疾病，例如轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤及HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS。
更特定而言，可用本發明化合物治療之具體病況或疾病包括(但不限於)胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、腎小球性腎性、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮膚性狼瘡、狼瘡腎炎、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷氏病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發性硬化、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、移植物抗宿主病、由內毒素誘導之發炎性反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰腺β細胞病；以大量嗜中性粒浸潤為特徵之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎性病況、腦型瘧疾、慢性肺部發炎性疾病、矽肺病、肺部類肉瘤病、骨質吸收病、同種異體移植排斥、因感染所致之發熱及肌痛、感染繼發性惡病質、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、熱病(pyresis)、流感、骨質疏鬆症、骨關節炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；阿茲海默氏病、帕金森氏病、大腦缺血或由創傷性損傷引起之神經退化性疾病；血管新生性病症，包括實體瘤、眼部血管新生及嬰兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性疾病及皰疹；中風、心肌缺血、中風性心臟病發作中之缺血、器官缺氧(organ hyposia)[hyposia應為hypoxia]、血管增生、心臟及腎再灌注性損傷、 血栓形成、心肥大、凝血酶誘導性血小板凝集、內毒素血症及/或中毒性休克症候群、與***素內過氧化酶合成酶-2相關之病況及尋常型天皰瘡。較佳治療方法係彼等其中病況選自克隆氏病、潰瘍性結腸炎、同種異體移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬、黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及尋常型天皰瘡者。或者較佳治療方法係彼等其中病況選自缺血性再灌注損傷(包括源於中風之大腦缺血性再灌注損傷及源於心肌梗塞之心臟缺血性再灌注損傷)者。另一較佳治療方法係其中病況係多發性骨髓瘤者。
當在本文中使用術語「IL-23-、IL-12-及/或IFNα相關病況」或「IL-23-、IL-12-及/或IFNα相關疾病或病症」時，每一者皆意欲涵蓋上文所鑑別之所有病況(如同再詳細重複一遍)，以及受IL-23、IL-12及/或IFNα影響之任一其他病況。
因此，本發明提供治療此等病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之至少一種式I化合物或其鹽。「治療有效量」意欲包括在單獨或組合投與時可有效抑制IL-23、IL-12及/或IFNα功能及/或治療疾病之本發明化合物之量。
治療IL-23-、IL-12及/或IFNα相關病況之方法可包含單獨或與彼此及/或可用於治療此等病況之其他適宜治療劑組合投與式I化合物。因此，「治療有效量」亦意欲包括可有效抑制IL-23、IL-12及/或IFNα功能及/或治療與IL-23、IL-12及/或IFNα相關之疾病之所主張化合物之組合的量。
此等其他治療劑之實例包括皮質類固醇、咯利普蘭(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、細胞介素抑制性抗發炎藥物(CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、一氧化氮及其他免疫抑制劑；核轉位抑制劑，例如去氧精胍菌素(DSG)；非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，例如伊布洛芬(ibuprofen)、塞來考昔(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)； 類固醇，例如普賴松(prednisone)或***(dexamethasone)；抗病毒劑，例如阿巴卡韋(abacavir)；抗增殖劑，例如甲胺蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、PROGRAF®)；抗瘧疾藥，例如羥氯喹；細胞毒性藥物，例如安思平(azathiprine)及環磷醯胺；TNF-α抑制劑，例如替尼達普(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或RAPAMUNE®)或其衍生物。
在與本發明化合物組合採用時，上述其他治療劑可例如以彼等於Physicians' Desk Reference(PDR)中所指示之量或由熟習此項技術者以其他方式測定之量使用。在本發明方法中，此(等)其他治療劑可在投與本發明化合物之前、與其同時或在其之後投與。本發明亦提供能夠藉由抑制Tyk2介導信號轉導來治療IL-23-、IL-12-或IFNα相關病況(包括IL-23-、IL-12-及/或IFNα介導疾病)之醫藥組合物，如上文所述。
本發明組合物可含有如上文所述之其他治療劑且可例如藉由採用習用固體或液體媒劑或稀釋劑以及適於期望投與模式之類型之醫藥添加劑(例如，賦形劑、結合劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑等)根據諸如在醫藥調配領域內所熟知之技術等技術來調配。
因此，本發明進一步包括包含一或多種式I化合物及醫藥上可接受之載劑的組合物。
「醫藥上可接受之載劑」係指業內普遍接受用於向動物、尤其哺乳動物遞送生物活性劑之介質。根據彼等熟習此項技術者範圍內之諸多因素來調配醫藥上可接受之載劑。該等因素包括(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質；含有活性劑之組合物欲投與之個體；組合物之預定投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質以及多種固體及半固體劑型。此等載劑除活 性劑外亦可包括諸多不同成份及添加劑，此等其他成份出於彼等熟習此項技術者所熟知之多種原因包括於調配物中，例如，穩定活性劑、結合劑等。關於醫藥上可接受之適宜載劑及載劑選擇中所涉及之因素的描述可參見多個容易獲得之來源，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其全部內容以引用方式併入本文中。
式I化合物可藉由適於所欲治療病況之任何手段投與，該手段可取決於對位點特異性治療之需要或所欲遞送藥物之量。局部投與通常對於皮膚相關疾病較佳，且系統性治療對於癌性或癌前病況較佳，但涵蓋其他遞送模式。例如，化合物可以下列方式遞送：經口，例如以錠劑、膠囊、顆粒、粉末或液體調配物(包括糖漿)形式；局部，例如以溶液、懸浮液、凝膠或軟膏形式；舌下；經頰；非經腸，例如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液形式)；經鼻，例如藉由吸入噴霧；局部，例如以乳酸或軟膏形式；經直腸，例如以栓劑形式；或經脂質體。可投與含有醫藥上可接受之無毒媒劑或稀釋劑之劑量單位調配物。該化合物可以適於立即釋放或延長釋放之形式投與。立即釋放或延長釋放可利用適宜醫藥組合物或尤其在延長釋放之情況下利用諸如皮下植入體或滲透性幫浦等裝置來達成。
用於局部投與之實例性組合物包括局部載劑，例如PLASTIBASE®(利用聚乙烯膠凝之礦物油)。
用於經口投與之實例性組合物包括懸浮液，其可含有例如用於賦予體積之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海藻酸鈉、作為增黏劑之甲基纖維素及甜味劑或矯味劑，例如彼等業內已知者；及立即釋放錠劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、結合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑 劑，例如彼等業內已知者。發明化合物亦可藉由舌下及/或頰投與經口遞送，例如，利用模製、壓縮或冷凍乾燥之錠劑達成。實例性組合物可包括快速溶解稀釋劑，例如甘露醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。此等調配物亦可包括高分子量賦形劑，例如纖維素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；用以幫助黏膜黏附之賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)及/或馬來酸酐共聚物(例如，GANTREZ®)；及用以控制釋放之試劑，例如聚丙烯酸係共聚物(例如，CARBOPOL 934®)。亦可添加潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑及穩定劑以便於製作及使用。
用於經鼻氣溶膠或吸入投與之實例性組合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適宜防腐劑、用以增強吸收及/或生物利用度之吸收促進劑及/或其他增溶劑或分散劑，例如彼等業內已知者。
用於非經腸投與之實例性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如非經腸可接受之適宜無毒稀釋劑或溶劑(例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉溶液)或其他適宜分散劑或濕潤劑及懸浮劑(包括合成之單-或二甘油酯及脂肪酸，包括油酸)。
用於直腸投與之實例性組合物包括栓劑，其可含有例如適宜的非刺激性賦形劑，例如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，該等賦形劑在常溫為固體但在直腸腔內液化及/或溶解以釋放藥物。
本發明化合物之治療有效量可由熟習此項技術者測定，且對於哺乳動物而言包括每天約0.05至1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5250mg/kg、250-1000mg/kg體重之活性化合物之實例性劑量量，其可以單一劑量或以個別分次劑量之形式(例如每天1至4次)投與。應理解，任一特定患者之具體劑量量及給藥頻率可能有所不同且應取決於多種因素，包括所用具體化合物之活性、該化合物之代謝穩 定性及作用時長、該個體之物種、年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食、投與模式及時間、***速率、藥物組合及特定病況之嚴重程度。用於治療之較佳個體包括動物，最佳為哺乳動物物種，例如人類及家畜，例如狗、貓、馬及諸如此類。因此，當在本文中使用術語「患者」時，此術語意欲包括所有個體，最佳為受IL-23、IL-12及/或IFNα介導功能調節影響之哺乳動物物種。
生物學分析 探針置換分析
如下進行探針置換分析：在385孔板中，在室溫下將2.5nM測試化合物與重組表現之帶His標籤之蛋白質(對應於人類Tyk2之胺基酸575-869)(序列示於下文)、40nM((R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺醯基)苯甲醯胺)(下文所述製備)及80μg/mL銅His-標籤閃爍鄰近分析珠粒(Perkin Elmer，目錄編號為RPNQ0095)在含有100μg/mL牛血清白蛋白及5% DMSO之50mM HEPES(pH 7.5)中培育30分鐘。然後藉由閃爍計數來定量結合至Tyk2之放射標記之探針(下文所述製備)之量，且藉由與無抑制劑(0%抑制)或無Tyk2(100%抑制)之孔比較來計算測試化合物達成之抑制。IC50值定義為將放射標記之探針結合抑制50%所需測試化合物之濃度。
帶Hig標籤之重組Tyk2之蛋白質序列(575-869)：MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL。
如下文所述製備放射標記之探針(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺醯基)苯甲醯胺：2-([ 3 H]甲基磺醯基)苯甲酸：將2-巰基苯甲酸(2.3mg,0.015mmol)及碳酸銫(2mg,0.006mmol)添加至5mL圓底燒瓶。將燒瓶附接至帶埠玻璃真空管線且在磁力攪拌下添加無水DMF(0.5mL)。將一安瓶氚化碘甲烷(200 mCi,Perkin-Elmer批號3643419)添加至反應燒瓶且在rt下維持3h攪拌。藉由與真正標準物比較，利用放射量測檢測法進行過程中(in-process)HPLC分析，顯示80%轉化成期望產物。在未純化下，使粗製產物在室溫及攪拌下與預溶解於CH2Cl2(1mL)中之mCPBA(10mg,0.058mmol)反應。將反應攪拌7h並再添加mCPBA(10mg,0.058mmol)。將反應攪拌約24h且HPLC分析指示35-40%轉化成所期望磺酸鹽產物。藉由半製備型HPLC(Luna 5um C18(10×250cm)；A：MeOH/H2O=15/85(0.1%TFA)；B：MeOH；270nm；0-8min 0%B 1ml/min；8-10min 0%B 1-3ml/min；10-55min 0%B 3ml/min；55-65min 0-10%B 3ml/min；65-75min 10-50%B 3ml/min；75-80min 50-100%B 3ml/min)純化粗製產物，得到81 mCi(40%放射化學產率)之2-([3H]甲基磺醯基)苯甲酸產物，該產物係藉由其與真正標準物進行HPLC共溶析來鑑別。藉由HPLC量測放射化學純度為99%(Luna 5u C18(4.6×150cm)；A：H2O(0.1%TFA)；B：MeOH；1.2ml/min；270nm；0-10min 20%B；10-15min 20-100%B；15-25min 100%B)。將產物溶解於無水乙腈中，得到5.8 mCi/mL之最終溶液活性。
(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡 啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺醯基)苯甲醯胺：將2-([3H]甲基磺醯基)苯甲酸(23.2 mCi)存於乙腈中之溶液添加至5mL圓底燒瓶，然後將該圓底燒瓶附接至真空管線並小心地蒸發至乾燥。將溶解於無水DMF(1.5mL)中之(R)-2-(3-(1-胺基乙基)苯基)-N,8-二甲基-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(如WO 2004/106293及Dyckman等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,383-386(2011)中所述製備)(1.1mg,0.0033mmol)及PyBOP(2mg,0.0053mmol)添加至燒瓶中，之後添加N,N-二異丙基乙胺(0.010mL)。在室溫下將所得澄清溶液攪拌18h。藉由與非放射標記之(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯甲醯胺試樣進行滯留時間比較，HPLC分析(Luna 5u C18(4.6×150cm)；A：H2O(0.1%TFA)；B：MeOH；1.2ml/min；335nm；0-20min 50% B；20-25min 50-100% B；25-30min 100%B)指示約20%轉化成期望產物。藉由半製備型HPLC(Luna 5u C18(10×250cm)；A：MeOH/H2O=50/50(0.1%TFA)；B：MeOH；335nm；0-40min 0%B 3ml/min；40-45min 0-100%B 3ml/min)純化粗製反應產物。再次實施常規純化，獲得總共1.7 mCi(7%放射化學產率)放射化學純度為99.9%之期望產物。利用對氚化產物之質譜分析(m/z M+H 527.33)來確定80.6Ci/mmol下之比活性。
探針置換數據
Kit225 T細胞分析
將具有穩定整合之STAT依賴性螢光素酶報導基因之Kit225 T細胞平鋪於含有10%熱不活化FBS(GIBCO)及100U/mL PenStrep(GIBCO)之RPMI(GIBCO)中。然後用20ng/mL人類重組IL-23或200U/mL人類重組IFNα(PBL InterferonSource)將細胞刺激5-6小時。根據製造商說明書使用STEADY-GLO®螢光素酶分析系統(PROMEGA®)量測螢光素酶表現。藉由與0%抑制之無抑制劑對照孔及100%抑制之未刺激對照孔進行比較來計算抑制數據。生成劑量反應曲線以測定抑制50%細胞反應所需之濃度(IC50)，如藉由非線性回歸分析所推導。
Kit225 T細胞抑制數據
製備方法
本發明化合物可藉由彼等熟習有機化學技術者可獲得之許多方法合成。下文闡述用於製備本發明化合物之一般合成反應圖。該等反應圖係用於說明且並不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。彼等熟習此項技術者將明瞭製備本發明化合物之不同方法。另外，可以替代順序實施合成中之各個步驟以得到一或多種期望化合物。藉由一般反應圖中所闡述之方法所製得本發明化合物之實例在下文所闡述之製備及實例部分中給出。
反應圖1圖解說明自中間體噠嗪(II)或1,2,4-三嗪(III)以及胺(IV) 製備本發明標題化合物(I)。鹵代噠嗪之偶合可受到許多已知達成胺對6-鹵代噠嗪之置換之方式影響。此包括(但不限於)鈀催化之胺之N-芳基化及胺對鹵化物之親核置換。可使用多種鈀源來影響偶合，包括鈀(II)鹽(例如二乙酸鈀)以及中性鈀(例如四(三苯基膦)鈀或叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀)二者。大量觸媒配體適於此轉變，包括雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos)及2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)以及彼等熟習合成化學者所熟悉之許多其他觸媒配體(參見Surry,D.S.；Buchwald.S.L.Chem.Sci.2011,2,27-50)。可採用多種鹼(例如碳酸鉀、第三丁醇鈉、碳酸銫及諸如此類)以及諸多溶劑(例如1,4-二噁烷、甲苯及二甲基乙醯胺及諸如此類)。親核置換通常可在升高溫度(通常>100℃)下在存在或不存在酸或鹼觸媒下進行。加熱可使用微波或習用加熱達成。在此等置換中，胺最通常(但非排他性地)為脂肪族胺。在硫化物/亞碸三嗪(III)之情況下，置換最佳係在熱條件下使用親核置換達成，由於此部分之親電性增加，因此此對於富電子脂肪族胺以及更缺電子苯胺及相關物質係可能的。
反應圖2圖解說明藉由與胺(VII)偶合自相應羧酸(V/VI)製備醯胺II/III。此偶合可受到許多已知製備甲醯胺之方式影響。例如，酸與胺(III)之縮合可藉由在N-羥基***(HOAt或HOBt或諸如此類)及胺(III)存在下在鹼(較佳為三乙胺、二異丙基乙胺或諸如此類)存在下在合適極性非質子溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷或諸如此類)中用活化試劑(例如水溶性碳化二亞胺(EDC))處理羧酸來實現。在 鹼存在下可使用組合活化試劑與羥基***(例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)或六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)叁(二甲胺基)鏻(BOP))之試劑替代組合試劑。亦可藉由用合適氯化劑(亞硫醯氯、草醯氯或諸如此類)處理將羧酸轉化成醯基氯。類似地，羧酸在暴露於氟化劑(例如三聚氟氰)後可轉化成醯基氟。然後，醯基鹵(氯化物或氟化物)與胺III之縮合(通常在諸如吡啶或三乙胺等鹼存在下在非質子溶劑中實施)可提供醯胺II/III。
反應圖3圖解說明經由酯VIII/IX之皂化來製備酸V/VI。皂化可在具有有機共溶劑(例如甲醇及/或四氫呋喃)之水性條件下使用氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀達成。
反應圖4圖解說明經由與胺(XII)偶合自氯雜環X/XI製備VIII/IX。在噠嗪X之情況下，此偶合可使用親核置換使用強鹼(例如六甲基二矽烷基疊氮化鋰)或弱鹼(例如三乙胺)在合適溶劑(四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺及相關溶劑)中達成。小心地監測反應進程及合適溶劑/鹼之選擇確保不會產生位置選擇性及過度添加問題。在三嗪XI之情況下，置換最佳係使用如先前於文獻中對於同一化合物 (XI)所述之鈀催化之N-芳基化反應達成(參見：Garnier,E.；Suzenet,F.；Poullain,D.；Lebret,B.；Guillaumet,G.Synlett 2006,472-474)。
反應圖5圖解說明X之製備，其係以先前於US20040142930 A1中所述之方式來實施(參見：Yamada,K.；Matsuki,K.；Omori,K.；Kikkawa,K.Preparation of Heterocyclic Compounds as Selective Phosphodiesterase V Inhibitors.US 20040142930 A1，2004年7月22日)。
將酯-二醇XV轉化成醯胺二氯化物XVII之替代策略概述於反應圖6中。XV之皂化可在具有有機共溶劑(例如甲醇及/或四氫呋喃)之水性條件下使用氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀達成，其提供XVI。依照類似於X之製備中所述之氯化程序，使材料在純三氯氧磷中回流，參見US 2004/0142930 A1，而不是用水將反應驟冷，親核胺(NH2R1)或者過量使用或者在存在三級胺鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)下添加至粗製產物，提供XVII。
反應圖7圖解說明II之替代製備。在此策略中，使胺XII偶合至二氯化物XVII。二鹵化物之置換最經常係在存在諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰等強鹼下達成，但亦可設想，其可使用例如N,N-二異丙基乙胺(或相關鹼)等弱鹼或在升高熱條件下在不存在任何鹼下或在存在酸觸媒下達成。在所有情況下可使用諸多溶劑，包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺及N-甲基-2-吡咯啶酮。由於4,6-二氯噠嗪醯胺之4位相對於6位之反應性增加，因此可合理地假定，熟習化學合成技術者亦可設想替代策略，包括鈀催化之胺之N-芳基化。
反應圖8圖解說明XI之製備，其可以先前於US20020061865 A1中所述之方式實施(參見：Kramer,J.B.；Showalter,H.D.H.Pyridotriazines and Pyridopyridazines.US 20020061865 A1，2002年5月23日)。
反應圖9圖解說明如何可將側接硫化物氧化成相應碸或(在XXII之情況下)亞碸(未圖解說明)。可使用諸如鎢酸鈉或3-氯過苯甲酸等氧化劑在諸如二氯甲烷或乙酸等有機溶劑中將硫化物(XXII/XXIII)氧化成碸(XXIV/XXV)。XXII部分氧化成亞碸(未顯示)通常需要更溫和之條件，例如存於乙酸中之過氧化氫；然而，若於合適時間使反應驟冷，則可使用與靶向碸時相同之條件。為了以三氮烯系列獲取亞碸，硫化物基團(Z)可由VII置換(反應圖2)且然後可如上文所述實施部分氧化。
用於反應圖4及反應圖7中之大量苯胺係自市面購得；然而，有一些不是。合成許多非市售苯胺之策略闡述於反應圖10中。可使用Williamson醚合成將市售XXVI轉化成醚XXVII。Williamson醚形成係 用於合成醚之常見方案，該反應由以下組成：組合醇與鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺或任一數量之其他鹼)，之後添加起離去基團作用之相容性親電子體(例如脂肪族、苯甲基或烯丙基官能基)，最通常添加鹵化物，但甲磺酸酯/甲苯磺酸酯及其他基團亦可相容。該反應係通常在極性非質子溶劑(例如四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中運行。然後使用異質觸媒(例如鈀、鋅或鐵)及氫源(例如氫(氣體)、氯化銨或鹽酸)將XXVII之硝基還原成胺(XXVIII)，此等反應通常在醇溶劑中運行。芳基溴之硼化可使用鈀催化達成(參見Ishiyama,T.；Murata,N.；Miyaura,J.J.Org.Chem.1995,60,7508)；然而，金屬鹵素交換、之後與親電硼烷反應係另一常見方法。酸酯(XXIX)可使用諸多不同觸媒、配體、鹼及溶劑經由Suzuki偶合來偶合至眾多種芳基鹵及雜芳基鹵。一種常見試劑組合係使用二噁烷作為溶劑使作為觸媒之1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵鈀二氯化物、作為鹼之磷酸鉀(存於水中)與芳基溴反應；然而，存在大量潛在組合，部分描述參見：Barder,T.E.；Walker,S.D.；Martinelli,J.R.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Sｏc.2005,127,4685-4696；及Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457-2483。
反應圖11圖解說明可於合成順序之末端引入R7(Ia)處之多樣性之手段。在此策略中，XVII及XXVIII可依照反應圖7中所述之相同程序偶合。經由添加受保護胺(經由熱或選擇性鈀催化之N-芳基化條件)、之後脫除保護可將中間體XXX轉化成一級胺，例如(4-甲氧基苯基)甲胺可在嚴格熱條件下、之後用質子酸(例如三氟乙酸)脫除保護以提供XXXI來引入。可使用反應圖2中所述之相同技術將XXXII加成至游離胺。轉化成Ia可使用如反應圖10中所述之Suzuki偶合反應以及其他交叉偶合策略(例如Stille及Negishi交叉偶合)達成(參見：Stanforth,S.P.Tetrahedron. 1998,54,263-303)。
反應圖12圖解說明如何可直接自羰基官能基構建一些雜環以達成苯胺XII而不使用過渡金屬催化之偶合反應。可經由反應圖10中所述之技術，將市售XXXIV轉化成醚XXXV，類似地可將XXXVI轉化成XXXVII。可於甲醇中使用氨及氫氧化銨或經由皂化及醯胺形成反應(分別闡述於反應圖3及2中)，直接將XXXV轉化成醯胺XXXVIII。可經由使用諸如N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛或N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛等試劑形成脒，然後在乙酸存在下與肼反應，將醯胺 XXXVIII轉化成***。或者可由XXXVIII與三疊氮基氯矽烷(由四氯矽烷及疊氮化鈉於原位反應生成，參見：El-Ahl,A-A.S.；Emorsy,S.S.；Elbeheery,A.H.；Amer,F.A.Tet.Lett.1997,38,1257-1260.)反應，製備四唑XL。醯肼XLI可經由在熱或酸催化之條件下與原甲酸酯或原乙酸酯之縮合反應轉化成噁二唑，通常使用原甲酸酯/原乙酸酯作為溶劑。或者醯肼XLI之乙醯基變體可藉由暴露於磺化試劑(例如Lawesson試劑)且然後在熱條件下，通常在諸如二噁烷等極性非質子溶劑中縮合，轉化成噻唑。酮XXXVII可藉由與N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛或N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(或相關物質)縮合，然後在乙酸存在下與肼反應，轉化成吡唑XLIV。在XXXIX、XL及XLIV之情況下，雜環可進一步與親電子體(例如有機鹵化物、環氧化物或活化羰基物質)(在使用無機鹼(例如碳酸鉀)、三級胺(例如三乙胺)或強鹼(例如氫化鈉)之鹼性條件下)或與乙烯基醚(例如乙氧基乙烯)(在酸性條件下)反應。其他親電子體(例如矽烷基鹵化物)亦可與潛在選擇性鈀催化之N-芳基化一樣順利。最後，硝基化合物可使用類似於彼等反應圖10中所述之條件，經由還原法轉化成苯胺XII。此列表絕非限制性收集可自羰基部分及其衍生物(例如氰化物)之常見官能基操作獲得之雜環，參見：Caron,S.；Practical Synthetic Organic Chemistry,2011,609-647及其中之參考文獻。
反應圖13圖解說明XII之硫代變體之合成。自市售酸XLVI開始，該酸可經由在質子酸存在下與甲醇一起加熱，以及藉由可用於自酸合成酯之任何數量之技術(例如形成醯基鹵(反應圖2中所述)，然後與甲 醇反應)轉化成酯。可經由使用硫代甲醇鈉進行親核加成來置換氯化物以提供XLVIII。轉化成官能化苯胺XLIX依照反應圖12中所圖解說明及闡述之相同技術。另外，可使用反應圖9中所述之氧化條件將最終硫化物產物氧化成碸。
反應圖14圖解說明最終化合物Ia之另一形式。在此策略中，使用來自反應圖7之技術將苯胺L(藉由類似於反應圖10之方式經由還原硝基化合物XXXV製得)加成二氯化物XVII。可使用反應圖1中所述之相同技術將其轉化成LII。皂化(闡述於反應圖3中)提供酸LIII。可使用反應圖12中所述之技術將酸LIII轉化成各種雜環，或其可與胺偶合以生成醯胺LV作為最終產物，如反應圖2中所述。
反應圖15圖解說明XII之另一變體，其中苯胺已經由碳-氮鍵經雜環取代。可使用自市售XXVI開始之Ullmann縮合(最近綜述參見：Mannier,F.；Taillefer,M.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,6954-6971)。此反應通常在銅(例如氧化銅(I))、無機鹼(例如碳酸銫)及經常配體(但諸如DMF等一些溶劑可起到配體之作用)存在下實施。可使用如反應圖10中所述之Williamson醚條件將酚LVI轉化成醚LVII。藉由如反應圖10中所述硝基之還原將其轉化成苯胺(LVIII)。
反應圖16闡述苯胺LIX及LXII之合成。可利用XXVIII/XXVII與乙炔基三甲基矽烷之Sonogashira偶合、之後使用弱鹼(例如存於諸如甲醇等質子溶劑中之碳酸鉀)或氟化物源(例如四丁基氟化銨或氟化鉀)去除矽烷基來提供末端炔LIX及LX。Sonogashira偶合係使用鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀)、銅觸媒(例如碘化銅(I))及鹼(通常為胺鹼，例如三乙胺或二異丙基胺)利用作為溶劑之鹼或極性溶劑(例如二甲基甲 醯胺)來實施；然而，已經進行之大量工作係利用不同配體及添加劑且甚至在觸媒不存在下運行反應，參見：Chinchilla,R.；Nájera,C.Chem.Rev. 2007,107,874-923；Chinchilla,R.；Nájera,C.Chem.Soc.Rev. 2011,40,5084-5121。苯胺LIX可如反應圖7中所述偶合至XVII且隨後如反應圖1中所述轉化成靶配體I或使用對LXI所述之技術(下文)進一步加工。可使用Huisgen環加成(或「點擊化學(Click chemistry)」將LX轉化成1,2,3-***，此反應係使用銅觸媒(通常為硫酸銅(II))、還原劑(例如抗壞血酸鈉)在炔與疊氮化物之間運行，該反應可在包括水、第三丁基醇、四氫呋喃及甲苯在內之大量溶劑/共溶劑中運行。已進行之大量工作闡述了此環加成之種類及多功能性，綜述參見：Kolb,H.C.；Finn,M.G.；Sharpless,K.B.Angew.Chem.Int.Ed. 2001,40,2004-2021及Meldal,M.；Torne,C.W.Chem.Rev. 2008,108,2952-3015。若利用可去除基團(例如新戊酸甲酯)來實施Huisgen環加成，則可將其去除並將***烷基化，如反應圖12中所述。否則，硝基可如反應圖10中所述還原且LXII可如反應圖7中所述進一步與XVII反應。
反應圖17圖解說明倒數第二種化合物LXV之合成(使用反應圖1中所述之偶合程序轉化成靶配體)。可使用[3+2]環加成利用氧化腈(由N-羥基醯亞胺基氯化物及非親核弱鹼原位形成)將中間體LXIII(使用反 應圖16及反應圖7中所述之技術製備)轉化成異噁唑LXV。該反應可在非質子溶劑(例如二氯乙烷)中以熱方式運行，但最近之工作已經闡述觸媒在該反應中之效用，參見：Grecian,S.；Fokin,V.V.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8285-8287。
反應圖18圖解說明靶化合物LXX及LXXI之合成。市售LXVI可依照反應圖10所概述之策略轉化成苯胺LXVIII。LXVIII加成至XVII依照反應圖7中所述之技術，以提供LXIX，LXIX可依照反應圖1中所述之策略偶合至胺IV。可經由羥胺親核加成至氰化物、之後利用乙酸酐進行醯化及縮合將含氰基LXX轉化成噁二唑LXXI，該親核加成係在鹼性條件下通常在極性質子溶劑(例如水或醇)中實施，該醯化及縮合係藉由在極性非質子溶劑(例如二噁烷)中加熱中間體與乙酸酐進行。
實例
式(I)化合物及用於製備式(I)化合物之中間體之製備可使用以下 實例中所述之程序及相關程序製備。用於該等實例中之方法及條件以及該等實例中製備之實際化合物並不意欲具有限制性，而是意欲證明如何可製備式(I)化合物。用於該等實例中之起始材料及試劑當不藉由本文所述之程序製備時，通常係自市面購得或報導於化學文獻中，或可藉由使用化學文獻中所述之程序製備。
在所給實例中，片語「經乾燥及濃縮」通常係指經硫酸鈉或硫酸鎂乾燥存於有機溶劑中之溶液，之後自濾液過濾並去除溶劑(通常在減低壓力下且在適於所製備材料之穩定性之溫度下)。利用預填充之矽膠濾筒使用Isco中壓力層析裝置(Teledyne公司)用所示溶劑或溶劑混合物溶析來實施管柱層析。使用ChemDraw Ultra(9.0.5版)(CambridgeSoft)確定化學名稱。使用以下縮寫：NaHCO3(aq)=飽和碳酸氫鈉水溶液
鹽水=飽和氯化鈉水溶液
DCM=二氯甲烷
DIEA=N,N-二異丙基乙胺
DMAP=4-(N,N-二甲胺基)吡啶
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
EDC=N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EtOAc=乙酸乙酯
HOAT=1-羥基-7-氮雜苯并***
HOBT=1-羥基苯并***水合物
rt=環境室溫(通常為約20-25℃)
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
製備
下文所述製備用於合成並非自商業來源獲得且用於製備本發明式I化合物之試劑。除非另有說明，否則表及反應圖中之所有對掌性化合物皆為外消旋物。
利用Shimadzu 8A液相層析儀使用YMC S5 ODS管柱(20×100、20×250或30×250毫米(「mm」))實施反相製備型高效液相層析(「HPLC」)。利用甲醇(「MeOH」)/水混合物在0.1%三氟乙酸(「TFA」)存在下實施梯度溶析。
用於表徵實例之分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu LC10AS液體層析儀上實施分析型HPLC：
方法A(除非另有指明，否則用於所有情況)：
0至100%溶劑B之線性梯度經4分鐘(「min」)，其中於100% B下保持1分鐘(「min」)。
在220奈米(「nm」)下之紫外線(「UV」)可視化
管柱：YMC S5 ODS Ballistic 4.6×50mm
流速：4毫升(「mL」)/min
溶劑A：0.2%磷酸，90%水，10%甲醇
溶劑B：0.2%磷酸，90%甲醇，10%水
方法B：
管柱：Phenomenex Luna C18(2),4.6×50mm×5um
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4min
流速：4mL/min
分析時間：5min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法C：
管柱：Waters SunFire C18,4.6×50mm×5um
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4min
流速：4mL/min
分析時間：5min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法D：
管柱：Phenomenex Luna C18(2),4.6×50mm×5um
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4min
流速：4mL/min
分析時間：5min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法E：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：10mM乙酸銨
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：3min
流速：1.11mL/min
分析時間：4min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法F：
管柱：Waters Sunfire C18(4.6×150mm),3.5μm
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：12min
流速：4mL/min
分析時間：15min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：254nm UV
方法G：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：3min
流速：1.11mL/min
分析時間：4min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法H：
管柱：(LCMS)Ascentis Express C18,4.6×50mm,2.7μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：10mM乙酸銨
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4min
流速：4mL/min
分析時間：5min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法I：
管柱：Waters Xbridge C18,4.6×50mm,5μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4min
流速：4mL/min
分析時間：5min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法J：
管柱：(LCMS)BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子
流動相：(A)乙；(B)乙腈
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：2%-98% B(0至1min)98%B(至1.5min)98%-2% B(至1.6min)
梯度時間：1.6min
流速：0.8mL/min
分析時間：2.2min
檢測：
檢測器1：254nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法K：
管柱：(LCMS)BEH C18,3.0×50mm,1.7μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：10mM乙酸銨
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：1.8min
流速：1.2mL/min
分析時間：4min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法L：
管柱：(LCMS)Sunfire C18 2.1×30mm,2.5μm粒子
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：2min
流速：1mL/min
分析時間：3min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法M：
管柱：(LCMS)Sunfire C18 2.1×30mm,3.5μm粒子
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4min
流速：1mL/min
分析時間：5min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法N：
管柱：Waters Sunfire C18(3×150mm),3.5μm
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：12min
流速：0.5mL/min
分析時間：15min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：254nm UV
方法O：
管柱：Waters Sunfire C18(4.6×150mm),3.5μm
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：0-50% B(0-15min)50-100% B(15-18min)
梯度時間：18min
流速：1mL/min
分析時間：23min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：254nm UV
方法P：
管柱：Xbridge phenyl(4.6×150mm),3.5μm
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：10-100% B
梯度時間：12min
流速：1mL/min
分析時間：15min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：254nm UV
方法Q：
管柱：YMC Combiscreen ODS-A,4.6×50mm,S-5
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4min
流速：4mL/min
分析時間：5min
檢測：
檢測器1：254nm UV
方法R：
管柱：(LCMS)Ascentis Express C18,2.1×50mm,2.7μm粒子
流動相：(A)2：98乙腈：水；(B)98：2乙腈：水
緩衝液：10mM乙酸銨
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：1.7min
流速：1mL/min
分析時間：4min
檢測：
檢測器1：220nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
製備1
步驟1
向1,3-丙酮二甲酸二乙酯(12.4mL,68.3mmol)及三乙胺(10.5mL,75mmol)存於乙腈(270mL)中之經冷卻(0℃)混合物中分批添加4-乙醯胺基苯磺醯基疊氮化物(16.74g,69.7mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌1小時，此時藉由過濾去除固體，用1：1庚烷：二***沖洗。將濾液濃縮且然後再次溶解於1：1庚烷：二***中。將漿液攪拌30分鐘，過濾且將濾液再濃縮一次，提供粗製產物Int1(12.2g,50.8mmol)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),3.87(s,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2
將Int1(12.2g,50.8mmol)溶解於二***(100mL)中且添加三苯基膦(14g,53.5mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜且然後在真空中濃縮。向殘餘殘渣中添加乙酸(100mL)及水(10mL)，用冷凝器裝配容器並將加熱至回流6小時，且然後在真空中濃縮。藉由自動化層析(DCM/MeOH)純化粗製殘渣且然後藉由與二***(×2)一起研磨，提供 Int2(5.25g,28.5mmol)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.30(br.s.,1H),10.59(br.s.,1H),6.31(s,1H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),1.47(t,J=7.2Hz,3H)。LC滯留時間0.52[J]。MS(E+)m/z：185(MH+)。
步驟3
向350mL含有Int2(3.77g,20.47mmol)之經氮吹掃之Schlenk燒瓶中添加三氯氧磷(38mL,408mmol)。密封容器且將其加熱至100℃並保持3.5小時。將反應物冷卻至室溫且在真空中去除過量三氯氧磷。將粗製油狀物溶解於氯仿中，再次濃縮且然後傾倒至冰水中，用乙酸乙酯沖洗。將兩個層轉移至分液漏斗中，分離並用乙酸乙酯將水層萃取3×。用水洗滌合併之有機層且用鹽水(飽和氯化鈉水溶液)洗滌一次且然後經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且然後藉由自動化層析(5-90% EtOAc：己烷)純化，提供Int3(3.64g,16.3mmol)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(s,1H),4.55(qd,J=7.1,1.1Hz,2H),1.46(td,J=7.2,0.9Hz,3H)。LC滯留時間0.79[J]。MS(E+)m/z：221(MH+)。
步驟4
用Int3(100mg,0.45mmol)、三乙胺(0.19mL,1.36mmol)及乙腈(0.5mL)裝配小瓶，將其密封，並加熱至100℃過夜。然後在真空中去除溶劑且藉由矽膠層析(0%至50% EtOAc：己烷)純化粗製材料，提供Int4(65mg,0.20mmol)。注意，藉由Int4之晶體結構來證實該系列之位置化學(regiochemistry)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.66(br.s.,1H),7.39-7.33(m,2H),6.81(s,1H),4.58(q,J=7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.52(t,J=7.2Hz,3H)。LC滯留時間0.96[J]。MS(E+)m/z：324(MH+)。
步驟5
將Int4(65mg,0.20mmol)溶解於四氫呋喃(THF,2mL)且添加氫氧化鋰(2M存於水中，0.40mL,0.80mmol)。在室溫下攪拌30min 後，在減低壓力下去除THF。用水稀釋殘餘溶液且然後用1M鹽酸酸化。用乙酸乙酯將產物萃取三次且然後經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。然後將殘餘酸溶解於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,0.9mL)中且添加氘代甲胺(HCl鹽，16mg,0.23mmol,Aldrich，目錄編號為176001,99原子% D)、三乙胺(0.10mL,0.58mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU,88mg,0.23mmol)。將反應物攪拌90分鐘且然後用水(約15mL)稀釋，產生灰棕色沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水沖洗且然後用己烷沖洗，提供Int5(33mg,0.095mmol)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.69(br.s.,1H),8.20(br.s.,1H),7.38-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,2H),6.80(s,1H),1.26(s,3H)。LC滯留時間0.97[J]。MS(E+)m/z：312(MH+)。
步驟6
將Int5(52mg,0.17mmol)溶解於乙酸(1.7mL)中並添加過氧化氫(30%水溶液，0.34mL,3.34mmol)及鎢酸鈉二水合物(55mg,0.17mmol)。在室溫下將反應物攪拌40分鐘且然後添加水並用乙酸乙酯(×3)萃取產物。用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且然後藉由自動化層析(20%-100% EtOAc：己烷)純化，提供Int6。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.49(s,1H),8.20(br.s.,1H),8.16(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.72(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.15(s,1H),3.11(s,3H)。LC滯留時間0.81[J]。MS(E+)m/z：344(MH+)。
或者，可如下製備Int5：
製備2
步驟1
將Int1(41.6g,182mmol)溶解於二***(300mL)中且添加三苯基膦(47.8g,182mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜且然後在真空中濃縮。向殘餘殘渣中添加乙酸(300mL)及水(30mL)，用冷凝器裝配容器並將加熱至回流6小時。將反應物濃縮且然後溶解於1,2-二氯乙烷(300mL)中並再次濃縮。將所得漿液溶解於THF(600mL)及MeOH(200mL)中且然後經5分鐘分批添加LiOH(3M水溶液，201mL,602mmol)。在過夜攪拌後，濃縮反應物以去除有機溶劑。添加水及1M NaOH以生成均質溶液(總體積=400mL，pH約12)。水層用二***洗滌2×且用二氯甲烷洗滌2×。添加濃HCl直至pH約為7且然後在減低壓力下去除水，留下約50mL之體積，在0℃下向其中添加濃HCl直至懸浮液變成密集固體。將此固體過濾，用1M HCl沖洗且然後二氯甲烷沖洗。在風乾(牽引空氣穿過過濾墊上之材料)過夜後，將固體在真空中在乾燥器中經五氧化二磷乾燥3至5天，提供27.5g(97%)Int7。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 6.05(s,1H)。LC滯留時間6.27[N]。MS(E+)m/z：157(MH+)。
步驟2
將Int7(10g,64.1mmol)置於1L RBF中且添加三乙胺(8.9mL,64.1mmol)，之後添加三氯氧磷(50mL,546mmol)。然後附接裝配有乾燥管(24/40接頭大小)之經水冷卻之冷凝器。將燒瓶置於室溫油浴中 且在自回流停止後，將溫度提升至80℃。在達到該溫度且劇烈回流平息後，將溫度再次提升至110℃且使反應運行120分鐘。停止加熱且將反應物冷卻至約90℃(油浴溫度)，此時添加200mL無水1,2-二氯乙烷且在減低壓力下濃縮燒瓶。小心處置冷凝物，其含有三氯氧磷。因此，將所有蒸餾物緩慢且逐份地傾倒至快速攪拌之乙醇/冰浴中。接下來，將200mL無水1,2-二氯乙烷添加至殘餘物並對混合物實施音波處理且然後濃縮。最後，添加300mL無水1,2-二氯乙烷且將容器之側面內容物刮至液體(liqueur)中，對系統實施音波處理並攪拌約10分鐘，且然後經由充滿二氯甲烷之矽藻土過濾並用二氯甲烷沖洗墊直至總濾液體積為約800mL。將其轉移至2L RBF中並去除溶劑。接下來，將殘餘物溶解於THF(200mL)中，然後添加氘代甲胺(HCl鹽，2.26g,32mmol)添加，之後添加N,N’-二異丙基乙胺(18mL,103mmol)。1小時後，濃縮反應物且使用二氯甲烷將殘餘物吸附至矽藻土上。乾燥矽藻土並將其轉移至中級玻璃料，使用EtOAc自矽藻土沖洗掉粗製產物並再次濃縮濾液，且然後使用二氯甲烷將其再次吸附至矽藻土上。然後可使用自動化層析利用乾燥加載純化此材料。將純淨部分合併，提供4.56g(33%)Int8。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.72(s,1H)。LC滯留時間0.72[A]。MS(E+)m/z：209(MH+)。
步驟3
將Int8(3.19g,15.26mmol)溶解於THF(100mL)中且添加2-(甲硫基)苯胺(2.10mL,16.8mmol)。在室溫下以逐滴方式向此溶液中添加鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺(NaHMDS,1M存於THF中，38mL,38mmol)。將反應物攪拌15分鐘且然後添加22mL 1M(水溶液)HCl以將該反應物驟冷。將所得均質溶液傾倒至快速攪拌之水(600mL)中，產生白色沈澱。將懸浮液攪拌10分鐘且然後過濾，用水沖洗且然後用己烷沖洗。將粉末乾燥且作為Int5繼續使用。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.76(s,1H),9.34(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.37(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),6.80(s,1H),2.46(s,3H)。
實例1
將5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(22mg,0.18mmol)與Int6(15mg,0.044mmol)合併。向容器中添加二甲基乙醯胺(DMA,0.5mL)，之後添加叁(二苯亞甲基丙酮)二銫(0)(Pd2dba3,6.0mg,0.0065mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,7.6mg,0.013mmol)及碳酸銫(57mg,0.18mmol)。然後將容器抽真空且用氮回填三次並加熱至145℃且保持4.5小時。用DMF稀釋粗製產物並過濾，且然後使用製備型HPLC純化。彙集純淨部分且在真空中濃縮至約2mL之體積，此時添加飽和碳酸氫鈉水溶液並將漿液攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(×5)萃取產物，用去離子水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘固體溶解於2：1乙腈：水中，冷凍且然後在凍乾器上乾燥過夜，提供1(8.4mg,0.019mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.21(s,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.34(s,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.00(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),3.09(s,3H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),2.13(s,3H)。LC滯留時間0.68[J]。MS(E+)m/z：434(MH+)。
以類似於實例1之產物之方式製備以下實例：
製備3
步驟1
將2-溴-6-硝基苯酚(5.0g,22.9mmol)溶解於DMF(3mL)中，添加碳酸鉀(4.75g,34.4mmol)並將反應物攪拌30分鐘。接下來，添加碘甲烷(2.15mL,34.4mmol)並將反應物攪拌過夜。將粗製反應物過濾，用乙酸乙酯稀釋並用鹽水(兩次)及水(兩次)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮，提供Int9(5.12g,96%)。LC滯留時間0.92[J]。
步驟2
將Int9(5.12g,22.1mmol)溶解於乙醇(150mL)及水(50mL)中。向其中添加鋅(5.77g,88mmol)及氯化銨(2.36g,44.1mmol)。將反應物攪拌1小時，過濾且然後濃縮。將粗製材料溶解於乙酸乙酯中並用水洗滌三次，然後經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮並收集(4.3g,96%)。LC滯留時間0.75[J]。m/z：201.8(MH+)。
步驟3
將Int10(2.0g,9.9mmol)溶解於二噁烷(40mL)中並用氮將容器吹掃5分鐘。接下來，添加雙(頻哪醇基)二硼烷(3.77g,14.85mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(404mg,0.49mmol)之錯合物擴乙酸鉀(2.91g,29.7mmol)。將燒瓶抽真空並用氮回填，且然後加熱至100℃並保持15小時。添加水以將反應物驟冷且然後用EtOAc萃取產物。用鹽水(×3)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並使用自動化層析(以約40%乙酸乙酯溶析)純化，提供Int11(2.0g,81%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.12(dd,J=7.3, 1.8Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.88-6.83(m,1H),3.82(s,3H),1.37(s,12H)。LC滯留時間0.65[J]。m/z：250(MH+)。
製備4
藉由使氮鼓泡穿過2-溴-4-甲基噻唑(201mg,1.13mmol)、Int11(309mg,1.24mmol)及1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵鈀二氯化物(36.8mg)存於二噁烷(8mL)中之攪拌混合物達5分鐘將該混合物脫氣。隨後添加磷酸鉀(2M存於水中，1.69mL,3.39mmol)且在100℃下將反應混合物加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(75mL)稀釋且然後經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由自動化層析純化，提供Int12(218mg,83%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.63(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=1.0Hz,1H),6.80(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),3.88(br.s.,2H),3.80(s,3H),2.53(d,J=1.0Hz,3H)。LC滯留時間0.65[J]。m/z：221(MH+)。
製備5
步驟1
用氮將含有存於DMF(3mL)中之2-溴-6-硝基苯酚(290mg,1.33mmol)、1H-吡唑(136mg,2.00mmol)及氧化銅(I)(190mg,1.33mmol)之小瓶吹掃5分鐘。然後添加碳酸銫(867mg,2.66mmol)並將容器密封並加熱至100℃過夜。將反應物過濾，濃縮且不進一步純化即繼續使用。
步驟2
將步驟1之粗製產物溶解於DMF(3mL)中，添加碳酸鉀(269mg,2.0mmol)且將反應物攪拌30分鐘。接下來，添加碘甲烷(0.12mL,2.0mmol)並將反應物攪拌2小時。將粗製產物過濾，濃縮並藉由自動化層析純化，提供1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑(115mg,39%產率)。LC滯留時間1.34[J]。
步驟3
將1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑(230mg,1.05mmol)溶解於乙醇(3mL)中。向其中添加鋅(274mg,4.2mmol)、氯化銨(112mg,2.10mmol)及水(1mL)。將反應物攪拌2小時，過濾，濃縮並藉由自動化層析純化，提供2-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯胺(150mg,76%產率)。LC滯留時間0.68[J]。190(MH+)。
製備6
步驟1
在室溫下在壓力容器中攪拌1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(577mg,2.487mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(175mg,0.249mmol)及碘化銅(I)(189mg,0.995mmol)存於DMA(10mL)中之混合物且藉由使乾燥氮氣鼓泡穿過該混合物達5分鐘來脫氣。然後添加乙炔基三甲基矽烷(1.757mL,12.43mmol)及雙(異丙基)胺(7.74mL,54.7mmol)且反應混合物立即變成黃色溶液。然後將容器密封並置於105℃溫浴中。在105℃下攪拌過夜。在攪拌過夜後，蒸發掉二異丙基胺及過量TMS-乙炔，然後用150mL乙酸乙酯稀釋。用1：1氫氧化銨：飽和氯化銨將有機溶液洗滌一次，用飽和氯化銨洗滌一次，用10% LiCl水溶液洗滌一次，且用鹽水洗滌一次。然後經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮且加載至24g矽膠管柱上以供藉由急驟層析用0-100%存於己烷中之EtOAc溶析來純化。提供呈不純棕色油狀物形式之((2-甲氧基-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基矽烷(177mg,28%產率)。
步驟2
在室溫下將((2-甲氧基-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基矽烷(177mg,0.710mmol)及碳酸鉀(294mg,2.130mmol)存於甲醇(7mL)中之混合物攪拌30分鐘。此時使反應物在EtOAc(50mL)與水(25mL)之間分配。分離各層且用EtOAc將水層萃取一次，然後用飽和氯化銨及鹽水洗滌合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。將所得油狀物加載至12g矽膠管柱上，然後藉由急驟層析用0-10%存於二氯甲烷中之MeOH溶析來純化。提供呈棕色油狀物形式之1-乙炔基-2-甲氧基-3-硝基苯(74mg,0.397mmol,55.9%產率)。
步驟3
將苯甲酸(2mg,0.016mmol)、L-抗壞血酸鈉鹽(2mg,10.10μmol)及硫酸銅(II)(2mg,0.013mmol)全部稱量至含有1-乙炔基-2-甲 氧基-3-硝基苯(74mg,0.418mmol)之小燒瓶中。添加新戊酸疊氮基甲酯(197mg,1.253mmol)存於第三丁基醇(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌該混合物。20分鐘後，反應完成。用50mL二氯甲烷稀釋反應物，用水洗滌，且用1：1水：鹽水洗滌一次。經硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾，濃縮，且加載至12g ISCO管柱上以供藉由急驟層析用0-100%存於己烷中之EtOAc溶析來純化。提供呈黃褐色固體形式之新戊酸(4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(116mg,0.333mmol,80%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.27(s,1H),7.59(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.76(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.32(s,2H),3.66(s,3H),1.20(s,9H)
步驟4
向新戊酸(4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(76mg,0.227mmol)存於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1.000mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1N存於水中，0.491mL,0.491mmol)。在室溫下攪拌該溶液。10分鐘後，脫除保護完成。用0.75mL 1M(水溶液)HCl中和反應物且然後濃縮成固體。提供呈灰白色固體形式之4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***(50mg,0.204mmol,90%產率)。
步驟5
向4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***(50mg,0.227mmol)存於DMF(2mL)中之溶液中逐份添加碳酸銫(222mg,0.681mmol)，之後添加碘甲烷(0.031mL,0.500mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。用水(10mL)將反應物驟冷並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，然後經硫酸鈉乾燥。將材料過濾，濃縮且加載至12g二氧矽管柱上以供藉由急驟層析純化。用0-100%存於己烷中之EtOAc溶析。(注意：藉由晶體學確認位置化學)
提供異構物A：4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-2H-1,2,3-*** (19mg,0.081mmol,36%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.04(s,1H),7.27(d,J=1.6Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.78(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),4.27(s,3H),3.70(s,3H)
異構物B：4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基-1H-1,2,3-***(6mg,0.026mmol,11%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.02(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.05(t,J=7.8Hz,1H),6.77(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),4.19(s,3H),3.70(s,3H)
步驟6
異構物A：在室溫下將4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-2H-1,2,3-***(20mg,0.085mmol)、鋅(55.8mg,0.854mmol)及氯化銨(45.7mg,0.854mmol)存於EtOH(1mL)及水(0.143mL)中之混合物攪拌1hr。然後用二氯甲烷(50ml)稀釋反應物並過濾。用水(50ml)洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥且濃縮，提供2-甲氧基-3-(1-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯胺(16mg,0.074mmol,87%產率)。其不進一步純化即用於下一步驟。
異構物B：在室溫下將4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-***(21mg,0.09mmol)、鋅(58.6mg,0.897mmol)及氯化銨(48mg,0.897mmol)存於EtOH(1mL)及水(0.143mL)中之混合物攪拌1hr。然後用二氯甲烷(50ml)稀釋反應物並過濾。用水(50ml)洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥且濃縮，提供2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(19mg,0.084mmol,93%產率)。按原樣用於一下步驟。
製備7
步驟1
以與製備6完全相同之方式用3-溴-2-甲氧基苯胺(268mg,1.326mmol)作為起始材料替代1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯來製備2-甲氧基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯胺(231mg,0.79mmol,59%產率)。
步驟2
在室溫下將2-甲氧基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯胺(253mg,1.153mmol)及碳酸鉀(478mg,3.46mmol)存於甲醇(5mL)中之混合物攪拌30分鐘。30分鐘後，反應完成。使反應物在EtOAc(50mL)與水(25mL)之間分配。分離各層且用EtOAc萃取水層，然後用飽和氯化銨及鹽水洗滌合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾並濃縮。將所得油狀物加載至12g矽膠管柱上，且然後藉由急驟層析用0-10%存於二氯甲烷中之MeOH溶析來純化。提供呈棕色油狀物形式之3-乙炔基-2-甲氧基苯胺(75mg,0.510mmol,44.2%產率)。
製備8
步驟1
將濃(30-35%)之氫氧化銨水溶液(100mL)添加至2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(12g,60.9mmol)中且在室溫下將所得橙色部分漿液攪拌過夜。藉由在真空中濃縮來處理反應物，獲得橙紅色半固體，向該半固體添加水(約200mL)及乙酸(約15mL)並將漿液攪拌1-2小時且過濾以收集固體，用水沖洗該固體並乾燥，提供9.42g(85%)呈純淨產物形 式之淺黃色固體。LC滯留時間0.59分鐘[J]。
步驟2
向2-羥基-3-硝基苯甲醯胺(1g,5.49mmol)存於DMF(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.276g,16.47mmol)且在室溫下將混合物攪拌5min，得到橙色漿液。然後緩慢地添加2-氯-2,2-二氟乙酸(0.603mL,7.14mmol)，從而引起一些泡騰。在室溫下將反應物再攪拌5分鐘，且然後加熱至100℃並保持約1h。然後將反應物冷卻至室溫，用水(約25mL)稀釋並用EtOAc(3×20mL)萃取且經無水硫酸鈉乾燥合併之萃取物。濃縮萃取物，得到呈含有殘餘DMA之棕色液體形式之粗製產物。將粗製產物溶解於最低量之二氯甲烷中且加載至4g矽膠濾筒上並用EtOAc/己烷作為溶析劑溶析。提供0.58g(46%)黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),8.03(br.s.,1H),7.87(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.34-6.89(m,1H)。
步驟3
用氮將2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯甲醯胺(0.58g,2.498mmol)存於EtOH(20mL)中之溶液吹掃幾分鐘，然後添加Pd/C(0.266g,0.125mmol)，隨後使用氣球用氫氣吹掃燒瓶且在氫中在室溫下將混合物攪拌約2h。用氮混合物吹掃以去除氫且經由矽藻土過濾混合物並將所得接近無色之澄清濾液在真空中濃縮過夜。提供503mg淡灰色固體產物。材料不進一步純化即按原樣使用。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.11-7.04(m,1H),6.94(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),6.68(t,J=75.2Hz,1H)
製備9
步驟1
在室溫下向2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(10g,50.7mmol)存於DMF(100mL)中之溶液中添加碳酸鉀(14.02g,101mmol)，之後添加碘甲烷(6.34mL,101mmol)且將所得橙色混合物加熱至60℃並保持1h。將反應物冷卻至室溫並然後添加碎冰(約100mL)，之後添加水以使總體積為約400mL，從而使黃色固體自溶液結晶出來。將漿液攪拌幾分鐘且然後藉由真空過濾收集並用額外水(約100mL)沖洗所得最初為黃色之固體直至將所有黃色物質沖洗至濾液中，在漏斗中得到接近白色之固體。然後將漏斗中之部分風乾固體轉移至燒瓶且在真空中進一步乾燥過夜，提供10.5g(98%)黃色固體期望產物。LC滯留時間0.83[J]。
步驟2
將2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(11g,52.1mmol)溶解於氨存於甲醇中(7N,250mL)之***液中並添加濃氫氧化銨水溶液(100mL)。將燒瓶密封且在室溫下將所得溶液輕輕攪拌過夜(約17h)。使用微溫水 浴在旋轉蒸發器上濃縮反應混合物，獲得水性產物漿液。用額外水(約300mL)稀釋此漿液且短暫地實施音波處理，然後藉由真空過濾收集固體且用額外水(約100mL)沖洗所得黃色固體。將固體在漏斗中、然後在真空中風乾數小時，提供7.12g黃色固體純淨產物。藉由用EtOAc(3×100mL)萃取濾液、之後用鹽水洗滌萃取物、經無水硫酸鈉乾燥、傾析並在真空中濃縮獲得第二批產物，提供1.67g呈黃色固體形式之額外產物(86%總組合產率)。LC滯留時間0.58[J]。MS(E+)m/z：197(MH+)。
步驟3
在二甲基甲醯胺二甲基縮醛(48.5mL,362mmol)中漿化2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺(7.1g,36.2mmol)並將混合物加熱至95℃，得到澄清淺黃色溶液。在此溫度下加熱約30min後，將反應物冷卻且在旋轉蒸發器上濃縮並所得黃色油狀物與1,2-二氯乙烷(40mL部分)共沸兩次以確保完全去除任何殘餘之二甲基甲醯胺二甲基縮醛。將由此獲得之粗製油狀物立即溶解於35mL乙醇中且立即用於下一步驟。
在單獨燒瓶中製備乙醇(150mL)與乙酸(AcOH,35mL)之混合物且在冰浴中冷卻所得溶液。在冷卻後，逐滴添加水合肼(17.59mL,362mmol)。此時，藉由套管經約15min將含有如上文所製備之粗製二甲基甲醯胺二甲基縮醛加合物之溶液逐滴轉移至先前所製備經充分攪拌之含有肼之冰冷混合物中。在添加期間，溶液中形成淺黃色固體。在添加完成後，將所得渾濁黃色混合物升溫至室溫且攪拌約4h。此時在旋轉蒸發器上濃縮反應混合物以去除部分乙醇，用額外水稀釋並過濾以收集固體。用額外部分之水洗滌固體，在漏斗中、然後在真空下風乾，提供5.5g(69%)淺黃色固體期望產物。LC滯留時間0.62[J]。MS(E+)m/z：221(MH+)。
步驟4
在室溫下向3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4H-1,2,4-***(1.76g,7.99mmol)、二異丙基乙胺(DIPEA，Hunig鹼，1.954mL，11.19mmol)及N,N’-二甲胺基吡啶(DMAP,0.098g,0.799mmol)存於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl,1.701mL,9.59mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌3h。然後濃縮混合物以去除溶劑，添加水並用EtOAc(100mL×4)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供黃褐色半固體粗製產物。藉由矽膠層析(Hex/EtOAc；40g管柱)純化此材料，提供含有主要產物之部分。濃縮該等部分，提供1.26g(45%)澄清油狀物期望產物(1.26g,3.60mmol,45%產率)，其呈位置異構物之表觀2：3混合物形式。HPLC RT=3.44及3.53min。LCMS(m+1)=351。主要異構物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.34(s,2H),8.25(dd,J=7.8,1.7Hz,2H),7.82(dd,J=8.0,1.7Hz,2H),7.31(t,J=8.0Hz,2H),5.59(s,4H),3.96(s,7H),3.76-3.71(m,5H),1.02-0.92(m,4H),0.01(s,9H)。
步驟5
向3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-***(1.26g,3.60mmol)存於EtOH(50mL)中之漿液中添加Pd/C(10%於碳上)(0.115g,0.108mmol)。將燒瓶抽真空並自氣球供應氫氣達4小時。此時，去除氣球並用氮沖洗反應物，然後經由矽藻土墊過濾以去除觸媒並濃縮所得澄清無色濾液，提供1.12g(97%)呈澄清油狀物形式之產物，其在靜置後凝固。HPLC及LCMS分析指示位置異構物之約2：3混合物。HPLC峰RT=2.70min(主要)及3.01min(次要)。
製備10
步驟1
用碳酸鉀(4.20g,30.4mmol)處理來自製備9之步驟3之3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4H-1,2,4-***(2.23g,10.13mmol)存於在DMF(20mL)中之溶液。在冰浴中冷卻所得混合物後，藉由注射器經2min緩慢逐滴添加碘甲烷(0.855mL,13.67mmol)存於DMF(5mL)中之溶液。在添加完成後，去除冰浴且將反應混合物升溫至rt。在室溫下攪拌約4h後，LCMS分析指示完全且潔淨地轉化成約2：1比率(各別地)之產物之位置異構混合物。在冰浴中冷卻反應物且用水(約50mL)稀釋並用EtOAc(3×40mL)萃取溶液且用10% LiCl水溶液(2×20mL)、水(20mL)、隨後鹽水洗滌合併之萃取物，然後濃縮，提供2.17g(91%)黃色油狀物粗製產物，其在靜置後凝固成黃色固體。將此粗製材料與來自先前類似反應之另一批次之額外粗製產物(約0.45g)合併且藉由超臨界流體層析儀(SFC)純化材料以拆分異構物(條件：管柱=對掌性IC 3×25cm,5um；管柱溫度=35℃；流速=200mL/min；流動相=CO2/MeOH=80/20；注入程式=堆疊式(2.3min/循環)，2.5ml/每次注入；取樣器濃度(mg/mL)：60mg/mL；檢測器波長=220nm)，提供1.87g(65%)呈淺黃色固體形式之主要異構物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.50(s,1H),8.11(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.85(dd,J=8.1, 1.8Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H)。LC滯留時間0.74[J]。MS(E+)m/z：235(MH+)。
步驟2
用氮將3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-***(1.87g,7.98mmol)存於乙醇(50mL)中之溶液吹掃幾分鐘，然後添加5% Pd-C(0.850g,0.399mmol)，之後自氣球用氫吹掃幾分鐘，然後在rt下在氫氣球下將混合物攪拌1.5h。然後用氮吹掃混合物以將觸媒去活化且經由矽藻土墊過濾混合物，用額外量之EtOH洗滌，且在真空中濃縮所得含有產物之澄清無色濾液，提供無色油狀物。將此材料與兩部分之無水甲苯(各約25mL)共沸，提供灰白色固體，在真空中進一步乾燥該固體，提供1.5g(92%)自由流動之白色固體純淨產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.09(s,1H),7.35(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.82(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.94(br.s.,2H),3.78(s,3H)。LC滯留時間0.44[J]。MS(E+)m/z：205(MH+)。
製備11
步驟1
使用先前於實例9之製備之步驟3中所述之程序藉由用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺替換二甲基甲醯胺二甲基縮醛製得，提供1.32g(74%)呈黑色固體形式之產物3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-***。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.45(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.93(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),3.97(s,3H),2.53(s,3H)。LC滯留時間1.58[A]。MS(E+)m/z：235(MH+)。
步驟2
使用先前於製備9之步驟5中所述之程序製得，提供0.97g(86%)呈澄清油狀物形式之產物(未表徵)，其在靜置後凝固。
製備12
步驟1
在室溫下將疊氮化鈉(497mg,7.65mmol)懸浮於乙腈(5.0mL)中，添加四氯化矽(0.322mL,2.80mmol)且反應混合物變成乳白色。此時添加呈固體形式之醯胺受質(500mg,2.55mmol)且在氮中在75℃下將混合物加熱4h。然後將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜。添加水(50mL)且在實施音波處理後，藉由過濾收集固體，用水沖洗且在過濾器上乾燥，提供556mg(99%)黃色固體期望產物。LC滯留時間0.65[J]。MS(E+)m/z：222(MH+)。
步驟2
向5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2H-四唑(535mg,2.419mmol)存於DMF(1.0mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.303mL,4.84mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌3h。在冰浴中冷卻反應物且用水(約100mL)稀釋並用EtOAc(3×100mL)萃取溶液。用10% LiCl水溶液(2×40mL)、水(40mL)、隨後鹽水洗滌合併之萃取物，然後經硫酸鈉乾燥，然後 濃縮，提供0.6g黃色油狀物粗製產物，其呈位置異構物之約3：1混合物形式。藉由SFC純化此材料以拆分位置異構物。主要位置異構物係首先溶析之產物(條件：管柱=單元45×25cm,5um；管柱溫度=40℃；流速=250mL/min；流動相=CO2/MeOH=70/30；注入程式=堆疊式(2.5min/循環)，1.0ml/每次注入；取樣器濃度(mg/mL)=60；檢測器波長=220nm)。
主要位置異構物(372mg,65%產率)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35-8.26(m,1H),7.98-7.85(m,1H),7.44-7.32(m,1H),4.48(s,3H),3.99(s,3H)。LC滯留時間0.79[J]。MS(E+)m/z：236(MH+)。
次要位置異構物(139mg,24%產率)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.11(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.83(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.68(s,3H)。LC滯留時間0.70[J]。MS(E+)m/z：236(MH+)。
步驟3
用氮將5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-***(0.37g,1.573mmol)存於EtOH(10mL)中之溶液吹掃幾分鐘，然後添加5% Pd-C(10%於碳上)(0.084g,0.079mmol)，之後用自氣球用氫吹掃幾分鐘，然後在室溫下在氫氣球下將混合物攪拌1.5h小時。然後用氮吹掃混合物以將觸媒去活化且經由Millipore 45μ過濾器來過濾混合物，用額外量之EtOH洗滌，且在真空中濃縮所得含有產物之澄清無色濾液，提供無色油狀物。在真空中進一步濃縮後，獲得固體並將此材料與兩份無水甲苯(各約25mL)共沸，然後在真空中進一步乾燥，提供0.286g(89%)呈純淨產物形式之無色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.41(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.05(t,J=7.8Hz,1H),6.89(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),4.44(s,3H),3.98(br.s.,2H),3.81(s,3H)。LC滯留時間0.54 [J]。MS(E+)m/z：206(MH+)。
以類似方式減少相應次要位置異構物，提供119mg(98%)相應苯胺。LC滯留時間0.52[J]。MS(E+)m/z：206(MH+)。
製備13
步驟1
在50℃下將2-羥基-3-硝基苯甲酸(1.0g,5.46mmol)、碘甲烷(1.02mL,16.4mmol)及碳酸鉀(3.02g,21.8mmol)存於DMF(25mL)中之混合物加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，然後在劇烈攪拌的同時用冰水[100mL]稀釋，隨後過濾。將固體產物乾燥，得到0.962g白色固體產物(83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.03(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)。LC滯留時間2.22[A]。MS(E+)m/z：212(MH+)。
步驟2
將2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(0.962g,4.56mmol)存於甲醇(10mL)中之攪拌溶液加熱至75℃。逐滴添加1.0N(水溶液)氫氧化鈉(9.57mL,9.57mmol)且在75℃下將反應混合物加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮以去除甲醇溶劑。用1N(水溶液)HCl溶液將殘餘物 酸化成pH為約1，攪拌並過濾。將固體殘餘物風乾，得到0.841g白色固體產物(94%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.01(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),3.89(s,3H)。LC滯留時間1.78min[A]。
步驟3
在室溫下將2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(0.841g,4.27mmol)、肼基甲酸第三丁基酯(0.677g,5.12mmol)、六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)叁(二甲基胺基)鏻(BOP)(1.52g,5.12mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.892ml,5.12mmol)存於DMF(10ml)中之混合物攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物。然後使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。分離乙酸乙酯萃取物並濃縮。將殘餘物與冷水一起研磨。沈澱出白色固體。將混合物過濾。風乾固體殘餘物，得到1.12g灰白色固體產物(84%產率)。LC滯留時間0.77[J]。MS(E+)m/z：312(MH+)。
步驟4
在室溫下將三氟乙酸(0.787mL,10.60mmol)添加至2-(2-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)肼甲酸第三丁基酯(1.10g,3.53mmol)存於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由重複添加二氯甲烷在真空中濃縮反應混合物，以蒸發殘餘TFA，得到0.730g黃褐色固體產物。(產率為98%)。LC滯留時間0.70[A]。MS(E+)m/z：212(MH+)。
步驟5
在105℃將2-甲氧基-3-硝基苯甲醯肼(0.050g,0.237mmol)與原乙酸三甲酯(0.603ml,4.74mmol)之攪拌混合物加熱過夜。LC-MS指示完全轉化成期望產物。在高真空中濃縮反應混合物以去除過量反應物/溶劑。使粗製殘餘物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯萃取物且濃縮，得到0.049g呈黏性黃褐色流體形 式之產物(產率為88%)。LC滯留時間0.75[J]。MS(E+)m/z：236(MH+)。
步驟6
在室溫下將2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(0.510g,2.168mmol)、鋅(1.418g,21.68mmol)及氯化銨(1.160g,21.68mmol)存於甲醇(25mL)及THF(8.33mL)中之混合物攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於100mL乙酸乙酯中並用水及鹽水洗滌，過濾，乾燥且濃縮，得到0.412g呈黃褐色固體形式之產物(產率為93%)。LC滯留時間0.58[J]。MS(E+)m/z：206(MH+)。
製備14
步驟1
向2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(850mg,4.31mmol)存於DMF(9mL)中之攪拌溶液中添加乙醯肼(639mg,8.62mmol)、二異丙基乙胺(1.506mL,8.62mmol)及BOP(1907mg,4.31mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時且然後添加水以沈澱出粗製產物。過濾出固體，用水洗滌且然後用石油醚洗滌，得到N'-乙醯基-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯肼(750mg,67%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.31(s,1H),10.04(s,1H),8.01(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.72(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.40 (t,J=8.0Hz,1H),3.93(s,3H),1.92(s,3H)。
步驟2
向N'-乙醯基-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯肼(500mg,1.975mmol)存於二噁烷(20mL)中之溶液中添加Lawesson試劑(2.00g,4.94mmol)且將反應物加熱至110℃並保持12小時。然後將反應物冷卻至室溫並濃縮且使其在水與乙酸乙酯之間分配。分離兩層並用乙酸乙酯將水層萃取三次。用10%碳酸氫鈉溶液、之後鹽水洗滌合併之有機層。然後經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮且藉由矽膠層析純化，提供2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(400mg,60%產率)。LC滯留時間1.92[R]。MS(E+)m/z：252(MH+)。
步驟3
向2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(50mg,0.199mmol)存於甲醇(1mL)中之攪拌溶液中添加10%碳載鈀(212mg,0.199mmol)且使其在室溫下在10psi之氫氣氛中保持2小時。經由矽藻土過濾反應混合物且將有機層在真空中濃縮至乾燥。藉由自動化層析來純化粗製殘餘物，得到期望之2-甲氧基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(35mg,43%產率)。LC滯留時間1.63[R]。MS(E+)m/z：222(MH+)。
實例52
步驟1
使用壓力平衡之加料漏斗以逐滴方式向2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯胺(10.26g,50.2mmol)及Int8(10.5g,50.2mmol)存於THF(120mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LiHMDS，1M存於THF中，151mL,151mmol)。在添加完成後，使反應運行10分鐘且然後用HCl(1M水溶液，126mL,126mmol)驟冷。在旋轉蒸發器上濃縮反應物直至去除大部分THF且沈澱在整個容器中佔優勢。然後添加水(約500mL)且將漿液音波處理5分鐘並攪拌15min。過濾出固體，用水沖洗且然後風乾30分鐘。收集粉末且將其溶解於二氯甲烷中。用水及鹽水洗滌有機層且然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供產物(12.5g,66%產率)(按原樣繼續使用)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.11(s,1H),9.36(s,1H),8.56(s,1H),7.72(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.60(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.19(s,1H),3.95(s,3H),3.72(s,3H)。LC滯留時間1.18[E]。MS(E+)m/z：377(MH+)。
步驟2
將Int13(2.32g,6.16mmol)及環丙烷甲醯胺(1.048g,12.31mmol)溶解於二噁烷(62mL)中且添加Pd2dba3(564mg,0.616mmol)、Xantphos(534mg,0.924mmol)及碳酸銫(4.01g,12.3mmol)。將容器抽真空三次(用氮回填)且然後密封並加熱至130℃且保持140分鐘。經由矽藻土(用乙酸乙酯溶析)過濾反應物並濃縮(較小規模地，然後可使用製備型HPLC純化此材料)。使用二氯甲烷將粗製產物吸附至矽藻土上，乾燥並使用自動化層析(100% EtOAc)純化，提供實例52(1.22g,46%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.99(s,1H),8.63(s,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J=0.5Hz,2H),7.81(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.51(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.33-7.20(m,7H),4.01(d,J=0.3Hz,3H),3.82(s,3H),1.73-1.60(m,1H),1.16-1.06(m,2H),0.97-0.84(m,2H)。LC滯留時間6.84[N]。MS(E+)m/z：426(MH+)。
實例53
向實例52(50mg,0.12mmol)存於二氯甲烷(3mL)中之均質溶液中添加HCl(1M水溶液，0.13mL,0.13mmol)，產生變成黃色之溶液。將均質溶液濃縮且然後再次自二氯甲烷濃縮兩次以去除殘餘水，產生白色粉末。將粉末懸浮於二氯甲烷中並音波處理15分鐘，然後經由過濾收集粉末，用二氯甲烷沖洗，提供相應HCl鹽(38mg,70%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 12.02(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),8.01(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.57(br.s.,1H),7.52-7.46(m,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H),2.05-1.95(m,1H), 1.16-1.09(m,2H),1.03(dd,J=7.4,3.6Hz,2H)。LC滯留時間0.62[J]。MS(E+)m/z：426(MH+)。
與母體游離鹼之NMR比較：
1 H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.99(s,1H),8.63(s,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J=0.5Hz,2H),7.81(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.51(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.33-7.20(m,7H),4.01(d,J=0.3Hz,3H),3.82(s,3H),1.73-1.60(m,1H),1.16-1.06(m,2H),0.97-0.84(m,2H)。
以類似於實例52之產物之方式製備以下實例：依照製備號或以類似於其之方式製備用於每一情況下之苯胺，如對每一條目所表示。
製備15
步驟1
在室溫下經1分鐘向溶液Int8(200mg,0.957mmol)及3-胺基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(187mg,0.957mmol)存於THF(9mL)中逐滴添加LiHMDS(1M存於THF中，2.392mL,2.392mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1hr。用飽和氯化銨溶液(2ml)將反應混合物驟冷。使混合物在EtOAc(40ml)與飽和氯化銨溶液(40ml)之間分配。用鹽水(40ml)洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮，提供固體殘餘物，在12gm ISCO矽膠濾筒上用0-100%EtOAc/Hex梯度溶析將其純化。將純淨部分濃縮，提供呈黃褐色固體形式之3-((6-氯-3-(三氘代甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(301mg,0.818mmol,86%產率)。LC滯留時間2.28分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：368.2/370.2(MH+)，氯模式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.11(s,1H),9.37(s,1H),7.76(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.57(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),7.20(s,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),3.74(s,3H),1.33(t, J=7.0Hz,3H)。
步驟2
藉由使氮鼓泡穿過3-((6-氯-3-(三氘代甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(240mg,0.653mmol)、環丙烷甲醯胺(111mg,1.305mmol)、Pd2(dba)3(59.8mg,0.065mmol)、Xantphos(76mg,0.131mmol)及Cs2CO3(850mg,2.61mmol)存於二噁烷(5mL)中之混合物達5分鐘將該混合物脫氣。將反應容器密封並加熱至130℃且保持8hr。在冷卻至室溫後，使反應混合物在EtOAc(50ml)與水(50ml)之間分配。用EtOAc(30ml)萃取水層且將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並濃縮，提供半固體，在24gm ISCO矽膠濾筒上純化該半固體，用0-100%EtOAc/Hex梯度溶析。將純淨部分濃縮，提供呈黃褐色固體形式之3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-(三氘代甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(115mg,0.276mmol,42.3%產率)。按原樣使用。LC滯留時間2.02分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：417.5(MH+)。
步驟3
在室溫下將3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-(三氘代甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(114mg,0.274mmol)及NaOH,1M(1.369mL,1.369mmol)存於MeOH(2.5mL)及THF(1mL)中之混合物攪拌3.5hr。用水(10ml)稀釋反應物且用1N HCl將pH調節至約1。用EtOAc(30ml)萃取混合物。用鹽水(30ml)洗滌有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮，提供呈黃色固體形式之3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-(三氘代甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯甲酸(74mg,0.191mmol,69.6%產率)。按原樣使用。LC滯留時間1.55分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：389.3(MH+)。
步驟4
在室溫下將3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-(三氘代甲基胺基甲醯基) 噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯甲酸(73mg,0.188mmol)、羥基苯并***(HOBt)(34.5mg,0.226mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)(43.2mg,0.226mmol)存於DMF(1.5mL)中之混合物攪拌30分鐘。此時，添加(Z)-N'-羥基乙脒(13.92mg,0.188mmol)且在室溫下繼續攪拌1.5hr。使反應混合物在EtOAc(20ml)與飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)之間分配。用水(2×20ml)及鹽水(20ml)洗滌有機層。在乾燥(Na2SO4)及過濾後，濃縮有機層，提供呈淡黃色油狀物形式之(Z)-4-((3-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)-2-甲氧基苯基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(57mg,0.128mmol,68.2%產率)。按原樣使用。LC滯留時間1.65分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：445.4(MH+)。
實例162
向(Z)-4-((3-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)-2-甲氧基苯基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(51mg,0.115mmol)存於乙醇(3mL)中之溶液中添加乙酸鈉、三水合物(39.1mg,0.287mmol)存於水(0.5mL)中之溶液且將所得混合物加熱至80℃並保持20小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且用水及EtOH洗滌所得固體。將固體與EtOH一起研磨，同時進行加熱及音波處理以及過夜攪拌。過濾並乾燥提供呈淡黃色固體形式之6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(10mg,0.022mmol,18.80%產率)。LC滯留時間2.05分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：427.4(MH+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(s,1H),11.06(s,1H),9.17(s,1H),8.13(s,1H),7.79(ddd,J=17.6,8.0,1.4Hz,2H),7.42(t,J=7.9Hz,1H),3.78(s,3H),2.45(s,3H),2.16-2.02(m,1H),0.89-0.68(m,4H)。
製備16
步驟1
藉由使氮鼓泡穿過Int14(120mg,0.326mmol)、吡啶-2-胺(61.4mg,0.653mmol)、Pd2(dba)3(29.9mg,0.033mmol)、Xantphos(37.8mg,0.065mmol)及Cs2CO3(425mg,1.305mmol)存於二噁烷(2.5mL)中之混合物達5分鐘將該混合物脫氣。將反應容器密封並加熱至130℃且保持8hr。在冷卻至室溫後，使反應混合物在EtOAc(50ml)與水(50ml)之間分配。用EtOAc(30ml)萃取水層且將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並濃縮，提供呈黃色固體形式之2-甲氧基-3-((3-(三氘代甲基胺基甲醯基)-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-4-基)胺基)苯甲酸乙酯(139mg,0.327mmol,99%產率)。對純化之嘗試係不成功的，且按原樣採用粗製產物混合物。LC滯留時間2.13分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：426.4(MH+)。
步驟2
在室溫下將Int18(92mg,0.232mmol)及NaOH,1N NaOH(1.634 mL,1.634mmol)存於MeOH(3mL)及THF(1mL)中之混合物攪拌22hr。在真空中去除有機溶劑且用20ml水稀釋殘餘物，用1N HCl將pH調節至約1且用EtOAc(2×50ml)及EtOAc：THF,1：1(50ml)萃取所得混合物。在乾燥(Na2SO4)及過濾後，濃縮有機層，提供呈黃色固體形式之Int19(92mg,0.232mmol,70.9%產率)。按原樣使用。LC滯留時間1.88分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：398.3(MH+)。
步驟3
在室溫下將2-甲氧基-3-((3-(三氘代甲基胺基甲醯基)-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-4-基)胺基)苯甲酸(90mg,0.226mmol)、HOBt(41.6mg,0.272mmol)及EDC(52.1mg,0.272mmol)存於DMF(2mL)中之混合物攪拌30分鐘。此時，添加(Z)-N'-羥基乙脒(16.78mg,0.226mmol)且在室溫下繼續攪拌18hr。使反應混合物在EtOAc(20ml)與飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)之間分配。用10%LiCl溶液(2×20ml)及鹽水(20ml)洗滌有機層。在乾燥(Na2SO4)及過濾後，濃縮有機層，提供呈淡黃色固體形式之Int20(69mg,0.152mmol,67.2%產率)。按原樣使用。LC滯留時間1.88分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：454.4(MH+)。
實例163
向Int20(68mg,0.150mmol)存於乙醇(3mL)中之溶液中添加乙酸鈉三水合物(51.1mg,0.375mmol)存於水(0.5mL)中之溶液且將所得混合物加熱至80℃並保持30hr。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且用水、之後EtOH洗滌濾餅。乾燥提供呈白色固體形式之4-((2-甲氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)胺基)-N-三氘代-甲基-6-(吡啶-2- 基胺基)噠嗪-3-甲醯胺(12mg,0.026mmol,17.55%產率)。LC滯留時間2.23分鐘[Q]。MS(ESI+)m/z：436.4(MH+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.19(s,1H),9.12(s,1H),8.27-8.13(m,2H),7.95-7.87(m,1H),7.79(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),6.93(dd,J=6.4,5.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.46(s,3H)。
實例164：
向Int19(40mg,0.1mmol)及2-甲氧基乙胺(10.4mg,0.128mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)叁(二甲基胺基)鏻(BOP,45mg,0.10mmol)及N,N’-二異丙基乙胺(0.064mL,0.37mmol)。將反應物攪拌10分鐘且然後經由微孔過濾器過濾並藉由製備型HPLC純化，提供164(4.4mg,10.5%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),10.18(s,1H),9.10(s,1H),8.37(t,J=5.2Hz,1H),8.25-8.15(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.33-7.26(m,1H),6.96-6.90(m,1H),3.74(s,3H),3.53-3.42(m,4H),3.29(s,3H)。LC滯留時間1.28[E]。MS(E+)m/z：455(MH+)。
以類似於實例164之產物之方式製備以下實例：
實例172：
在N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA,1.5mL,11.2mmol)中漿化Int21(以類似於實例164之方式製備)(30mg,0.076mmol)並加熱至110℃。使反應運行30分鐘且然後乾燥，此時添加乙酸(0.12mL)及乙醇(0.6mL)，提供澄清溶液。向此溶液中添加水合肼(0.024mL,0.76mmol)並將反應物攪拌30分鐘。將溶液過濾且使用製備型HPLC純化，提供172(2.5mg,7.5%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.01(s,1H),10.18(s,1H),9.11(s,1H),8.26-8.15(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.37(br.s.,1H),6.92(dd,J=6.7,5.5Hz,1H),3.71(s,3H)。LC滯留時間1.16[E]。MS(E+)m/z：421(MH+)。
製備17
步驟1
將Int 8(311mg,1.486mmol)及2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯胺(製備9,500mg,1.560mmol)溶解於THF(2mL)中且在室溫下藉由注射器經約5分鐘逐滴添加LHMDS(1M存於THF中)(3.71mL,3.71mmol)，產生輕微放熱。在室溫下將反應混合物攪拌15min，此後LCMS顯示反應完成且起始材料已經消耗。添加碎冰，之後添加飽和氯化銨水溶液直至獲得約7之pH。將混合物攪拌30min，然後用EtOAc(80mL×3)萃取且用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供730mg呈位置異構物混合物形式之黃褐色固體期望產物。HPLC RT=3.67min及3.78min。MS(E+)m/z：493(MH+)。
步驟2
用氮將經SEM保護之受質(420mg,0.852mmol)、環丙烷甲醯胺(145mg,1.704mmol)、Xantphos(99mg,0.170mmol)及碳酸銫(833mg,2.56mmol)存於二噁烷(3mL)中之混合物吹掃5分鐘，然後添加Pd2(dba)3(54.9mg,0.06mmol)並將反應物置於預熱之130℃加熱區塊中達1h。將反應物冷卻且使其在EtOAc與水之間分配並分離各層。用EtOAc萃取水性部分且用水、鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供黃褐色油狀物，經由矽膠層析(Hex/EtOAc；12g管柱)純化該油狀物，提供383mg(83%)呈位置異構物混合物形式之黃褐色半固體期望產物。HPLC RT=3.62min。MS(E+)m/z：542.6(MH+)。
實例173
向受質(383mg,0.707mmol)存於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加TFA(1.089mL,14.14mmol)且在室溫下將混合物攪拌過夜，然後濃縮以去除TFA並使所得殘餘物在EtOAc與水之間分配。分離各層且用額外EtOAc萃取水性部分並用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供290mg作為實例173之黃褐色半固體。使用製備型HPLC純化此材料之一部分，提供測試用分析試樣。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.33(br.s.,1H),10.98(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H),8.22-8.01(m,2H),7.86-7.65(m,1H),7.57(br. s.,1H),7.39-7.17(m,1H),3.67(br.s.,3H),2.06(d,J=4.9Hz,1H),0.87-0.73(m,4H)。LC滯留時間1.05[E]。MS(E+)m/z：412(MH+)。
實例174
在室溫下向實例173(50mg,0.085mmol)及碳酸鉀(47.0mg,0.340mmol)存於DMF(0.3mL)中之漿液中添加碘乙烷(19.90mg,0.128mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌3h。觀察到兩種位置異構物之混合物；然而，該等異構物通常可藉由製備型HPLC分離(表中註明例外)。藉由與具有已知(藉由合成或晶體結構)位置化學之化合物比較分析1H NMR進行結構分配。用DMSO稀釋粗製反應混合物且藉由反相HPLC純化，提供含有主要產物之部分。在真空中濃縮並乾燥提供6.4mg(17%)呈實例174形式之固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.29(s,1H),10.94(s,1H),9.10(s,1H),8.58(s,1H),8.12(s,1H),7.65(d,J=6.7Hz,1H),7.50(d,J=6.7Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),4.26(q,J=7.3Hz,2H),3.70(s,3H),2.04(d,J=4.9Hz,1H),1.44(t,J=7.3Hz,3H),0.88-0.75(m,4H)。LC滯留時間1.30[E]。MS(E+)m/z：440(MH+)。
使用如對實例173及實例174之製備所述之類似條件製備以下實例。
實例181及182：
步驟1
以逐滴方式向4,6-二氯-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(製備2,700mg,3.35mmol)及2-甲氧基-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)苯胺(製備11,752mg,3.68mmol)存於THF(10mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1M存於THF中，11.7mL,11.7mmol)。將反應物攪拌15分鐘且然後用1N HCl驟冷至pH為約2。在0℃下將懸浮液攪拌1小時，過濾並用水沖洗，提供呈棕色固體形式之中間體(832mg,66%產率)。LC滯留時間0.53[J]。MS(E+)m/z：377(MH+)。
步驟2
向上述中間體(60mg,0.16mmol)存於DMF(0.5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(22mg,0.16mmol)，之後添加存於0.1mL DMF中之碘甲 烷(0.013mL,0.21mmol)。在室溫下將反應物攪拌3小時，過濾並濃縮。未分離位置異構物。1H NMR僅主要位置異構物(400MHz，甲醇-d4)δ 7.75(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.57(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.19(s,1H),3.95(s,3H),3.72(s,3H),2.57(s,3H)。
步驟3
將自上述甲基化(18mg,0.046mmol)獲得之位置異構物之混合物連同環丙烷甲醯胺(7.8mg,0.092mmol)、Xantphos(5.3mg,0.009mmol)及碳酸銫(30mg,0.092mmol)一起溶解於二噁烷(0.4mL)中。用氮將懸浮液吹掃5分鐘且然後添加Pd2dba3(8.4mg,0.009mmol)，將容器密封，且然後加熱至130℃並保持1小時。在冷卻至室溫後，將反應物過濾，用DMSO稀釋並使用製備型HPLC純化(單獨地分離兩種位置異構物)。
181(10.9mg,43%產率)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.33(s,1H),10.96(s,1H),9.12(s,1H),8.10(s,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),2.46(s,3H),2.13-1.98(m,1H),0.86-0.78(m,4H)。LC滯留時間0.94[E]。MS(E+)m/z：440(MH+)。
182(1.9mg,7.4%產率)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.34(s,1H),10.94(s,1H),9.13(s,1H),8.08(s,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.38-7.21(m,2H),3.64(s,3H),3.42(s,3H),2.29(s,3H),2.06(br.s.,1H),0.88-0.72(m,4H)。LC滯留時間1.22[E]。MS(E+)m/z：440(MH+)。
使用如對實例181及實例182之製備所述之類似條件製備以下實例。
製備18
步驟1
在室溫下向1H-吡唑(10g,147mmol)存於水(150mL)中之漿液中一次性添加NBS(26.1g,147mmol)。反應物變成乳白色並在室溫下攪拌約24h。用EtOAc(2×100mL)萃取反應混合物。用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌合併之EtOAc萃取物，然後經Na2SO4乾燥，且在減低壓力下濃縮，提供21.5g(100%)淡黃褐色油狀物，其在靜置後凝固。HPLC峰RT=0.87min。
步驟2
向4-溴-1H-吡唑(21.6g,147mmol)存於二氯甲烷(400mL)中之溶液添加HCl(4N存於二噁烷中)(2.204mL,8.82mmol)及乙氧基乙烯(12.72g,176mmol)之溶液。30min後，用NaHCO3水溶液(30mL)將反應物驟冷，在室溫下攪拌1h，且分離兩個層。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減低壓力下濃縮至乾燥，提供粗製產物(28g)。藉由矽膠層析使用EtOAc存於己烷中之溶劑梯度純化此材料，在濃縮後提供13.2g(41%)呈澄清油狀物形式之產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61(s,1H),7.47(s,1H),5.48(q,J=5.9Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),3.35(dq,J=9.5,7.0Hz,1H),1.68-1.62(m,3H),1.21-1.12(m,3H)。
步驟3
在室溫下向經爐乾燥之小瓶中裝入異丙基氯化鎂/氯化鋰溶液(1.0M存於THF中)(6.32ml,8.22mmol)，且向此溶液中逐滴添加4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑(1.00g,4.56mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌約16h。然後將所得溶液冷卻至-20℃且經由注射器添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(1.731g,10.95mmol)並將所得混合物升溫至rt。在室溫下2h後，藉由添加飽和氯化銨水溶液(15mL)將反應物驟冷，形成白色沈澱。在用額外水(約20mL)稀釋後，用己烷(140mL×2)萃取混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合併之萃取物，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供1.20g(99%)呈無色油狀物形式之產物。
步驟4
向裝有存於二噁烷(2ml)中之3-溴-2-甲氧基苯胺(0.30g,1.485mmol)及1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H-吡唑(0.435g,1.633mmol)反應小瓶中添加2M磷酸鉀水溶液(1.485ml,2.97mmol)且藉由使氬鼓泡穿過混合物達約5min將所得混 合物去除氧氣。然後添加PdCl2(dppf)(0.033g,0.045mmol)且在110℃下將混合物加熱3h。將反應物冷卻，用EtOAc(100mL)稀釋，用水、隨後鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將所得乾燥溶液過濾並濃縮，提供黑色油狀物，經由矽膠急驟管柱層析使用乙酸乙酯存於己烷中之梯度溶析純化該油狀物。在真空中濃縮含有期望產物之部分，提供呈油狀物形式之3-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(355mg,1.358mmol,91%產率)，其在靜置後凝固。HPLC峰RT=1.58min。且MS(m+1)=262.1
步驟5
如先前於實例52所述製備，提供530mg(98%)黃褐色固體產物。
步驟6
先前於實例52中所述製備，提供390mg(94%)固體產物。
實例185
在室溫下向受質(製備18)(390mg,0.808mmol)存於二噁烷中之溶液中添加濃HCl水溶液(0.682mL,8.08mmol)且將所得混合物攪拌1h。然後濃縮反應物並用飽和碳酸氫鈉水溶液處理殘餘物，攪拌2h，並藉由過濾收集所得固體且用水沖洗並乾燥，提供320mg(96%)作為實例185之黃褐色固體。使用製備型HPLC製備分析純淨試樣。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.07(br.s.,1H),11.25(s,1H),10.89(s,1H),9.07(s,1H),8.11(s,1H),8.09-7.96(m,2H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.12(m,1H),3.54(s,3H),2.08- 1.97(m,1H),0.89-0.73(m,4H)。LC滯留時間1.33[E]。m/z：411(MH+)。
實例186
在室溫下向受質實例185(25mg,0.061mmol)及1-溴-2-氟乙烷(15.47mg,0.122mmol)存於DMF(0.3mL)中之漿液添加1-溴-2-氟乙烷(15.47mg,0.122mmol)，在室溫下攪拌3h且在60℃下再攪拌3h。用DMSO稀釋粗製反應混合物且經受反相HPLC，提供含有期望產物之部分，在真空中濃縮該等部分，提供2.5mg實例186。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.29(s,1H),10.93(s,1H),9.11(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),7.23-7.14(m,1H),4.91-4.70(m,2H),4.61-4.36(m,2H),3.57(s,3H),2.05(br.s.,1H),0.94-0.69(m,4H)。LC滯留時間1.42[E]。m/z：457(MH+)。
以類似於實例186之方式製備以下實例。
實例190
步驟1
將6-氯-4-((3-乙炔基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-甲基噠嗪-3-甲醯胺(於製備7中製備)(25mg,0.078mmol)與苯甲酸(2mg,0.016mmol)、L-抗壞血酸鈉鹽(2mg,0.0010mmol)及硫酸銅(II)(2mg,0.013mmol)合併於小燒瓶中。隨後添加2-疊氮基丙烷(6.65mg,0.078mmol)存於第三丁基醇(0.5mL)及水(0.5mL)中之溶液中且在室溫下將反應物攪拌1小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應物，用水(×1)洗滌且用水與鹽 水溶液之1：1混合物洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮並經由自動化層析純化，提供6-氯-4-((3-(1-異丙基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(24mg,72.0%產率)。LC滯留時間0.87[J]。MS(E+)m/z：405(MH+)。
步驟2
藉由用氮將6-氯-4-((3-(1-異丙基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(24mg,0.059mmol)、環丙烷甲醯胺(10.1mg,0.119mmol)與Xantphos(6.9mg,0.012mmol)之混合物吹掃5分鐘將該混合物脫氣。然後添加碳酸銫(77mg,0.24mmol)及Pd2(dba)3(5.4mg,0.0059mmol)，將反應物密封並加熱至130℃且保持60分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物，用水、飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌，且然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製產物再次溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，提供190(15.4mg,57%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.32(s,1H),10.97(s,1H),9.14(s,1H),8.47(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),4.91(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),3.65(s,3H),2.11-2.02(m,1H),1.56(d,J=6.7Hz,6H),0.88-0.77(m,4H)。LC滯留時間1.48[E]。m/z：454(MH+)。
實例191
步驟1
以與實例190之步驟1相同之方式只是用6-氯-4-((3-乙炔基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪(95mg,0.297mmol)替代1-乙炔基-2-甲氧基-3-硝基苯來製備新戊酸(4-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(118mg,0.235mmol,79%產率)。LC滯留時間0.98[J]。m/z：477(MH+)。
步驟2
將新戊酸(4-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(22mg,0.046mmol)、Xantphos(5.3mg,0.009mmol)及2,6-二甲基嘧啶-4-胺(11mg,0.092mmol)合併於二噁烷(1.5mL)中。藉由用氮吹掃5分鐘將溶液脫氣且然後添加碳酸銫(60mg,0.18mmol)及Pd2dba3(4.2mg,0.0046mmol)。將容器密封並加熱至125℃且保持1小時，此後用乙酸乙酯將其稀釋，用水、飽和氯化銨及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮，提供粗製產物，該產物繼續按原樣用於最終步驟。LC滯留時間0.77 [J]。m/z：564(MH+)。
步驟3
將新戊酸(4-(3-((6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基)-3-(三氘代甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(23mg,0.041mmol)溶解於THF(0.5mL)中並添加氫氧化鈉(1M水溶液，0.098mL,0.098mmol)。在室溫下將反應物攪拌10分鐘且然後用0.11mL 1M(水溶液)HCl中和。將所得溶液濃縮，再次溶解於DMF中，過濾並使用製備型HPLC純化，提供實例191(1.8mg,9.2%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.05(br.s.,2H),10.50(s,1H),9.16(s,1H),8.38(br.s.,1H),8.32-8.14(m,1H),7.99-7.76(m,1H),7.61(d,J=6.7Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),3.67(s,3H),2.36(s,3H),2.31(s,3H)。LC滯留時間1.16[E]。m/z：450(MH+)。
以類似於實例191之方式製備以下實例。
以類似於實例191之方式製備實例192。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.14(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),3.63(s,3H),2.06(t,J=4.7Hz,1H),0.90-0.69(m,4H)。LC滯留時間1.12[E]。m/z：412(MH+)。
實例194
步驟1
向6-氯-4-((3-乙炔基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪(使用製備7獲得)(48mg,0.150mmol)存於1,2-二氯乙烷(1.5mL)及(Z)-N-羥基亞胺代乙醯基氯(84mg,0.9mmol)中之溶液中添加三乙胺(0.252mL,1.8mmol)。在65℃將混合物攪拌過夜。用50mL二氯甲烷稀釋，用氯化銨及1：1水：鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。將粗製產物加載至12g矽膠管柱上。且然後藉由急驟層析用0-100%存於己烷中之EtOAc溶析來純化。提供呈白色固體形式之6-氯-4-((2-甲氧基-3-(3-甲基異噁唑-5-基)苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(41mg,0.109mmol,72.5%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.02(s,1H),8.27(br.s.,1H),7.87(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.44-7.31(m,2H),7.00(s,1H),6.71(s,1H),3.76(s,3H),2.42(s,3H)。
步驟2
將6-氯-4-((2-甲氧基-3-(3-甲基異噁唑-5-基)苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(40mg,0.106mmol)、Xantphos(12mg,0.021mmol)及環丙烷甲醯胺(18mg,0.21mmol)合併存於二噁烷(1mL)中。藉由用氮吹掃5分鐘將溶液脫氣且添加然後碳酸銫(138mg,0.42mmol)及Pd2dba3(9.7mg,0.011mmol)。密封容器且將其加熱至125℃並保持1小時。用二氯甲烷稀釋反應物且然後直接濃縮至矽藻土上並使用自動化層析純化。所得材料需要額外純化(製備型HPLC)，然後提供194(18mg,38%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.12(s,1H),8.67(s,1H),8.24(s,1H),8.17(br.s.,1H),7.75(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.55(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),6.70(s,1H),3.78(s,3H),2.40(s,3H),1.71-1.63(m,1H),1.17-1.11(m,2H),0.99-0.93(m,2H)。LC滯留時間0.83[J]。m/z：426(MH+)。
製備19
步驟1
在室溫下將1-(2-羥基-3-硝基苯基)乙酮(1.00g,5.52mmol)及碳酸鉀(3.05g,22.08mmol)存於DMF(20mL)中之漿液攪拌30min，然後逐滴添加碘甲烷(1.03mL,16.56mmol)，之後在rt下攪拌過夜(約16h)。添加額外碘甲烷(1.03mL,16.56mmol)並將反應物升溫至50℃且再保持48h。添加冰冷水並用EtOAc(80mL×3)萃取混合物且用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供1.05g(97%)黃褐色油狀物產物(未表徵)。
步驟2
將酮受質(1g,5.12mmol)存於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(12.21g,102mmol)中之溶液加熱至80℃並保持2h，然後在回流(120℃油浴溫度)下再保持2h。將反應物輕輕冷卻且在旋轉蒸發器上濃縮以去除二甲基甲醯胺二甲基縮醛。將所得橙紅色油狀物溶解於甲苯(約10mL)中且在真空中再次濃縮並將此過程再重複一次以確保完全去除任何殘餘二甲基甲醯胺二甲基縮醛。然後將所得橙紅色油狀物溶解於乙醇(4mL)及AcOH(4mL)中並在冰浴中冷卻，隨後添加肼(呈單水合物形式)(0.482mL,7.69mmol)。升溫至室溫，然後將所得溶液加熱至80℃並保持30分鐘，隨後冷卻並在旋轉旋轉蒸發器上濃縮。用水(約25mL)稀釋所得材料，此使得自溶液形成油狀物。在冰浴中冷卻混合物，實施音波處理，且然後劇烈地攪拌，此最終使油狀物凝固。在劇烈地攪拌過夜後，藉由真空過濾收集固體，用水沖洗且在漏斗中風乾，然後在真空中過夜，提供1.05g(93%)淺黃色固體3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑。LC滯留時間0.76[J]。m/z：220(MH+)。
步驟3
在室溫下向3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑(100mg,0.456mmol)存於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加乙氧基乙烯(39.5mg,0.547mmol)，之後添加HCl(4N存於二噁烷中)(6.84μl,0.027mmol)並在室溫下將所得澄清黃色溶液攪拌2h。然後在真空中濃縮混合物，提供呈紅色油狀物形式之產物。藉由溶解至最低量之二氯甲烷中且加載至矽膠濾筒(4g)上並用存於己烷中之EtOAc之標準梯度溶析來純化此油狀物。在接近30%之存於己烷中之EtOAc濃度處收集UV-活性主要產物且在真空中濃縮該等部分，提供104mg(78%)淺黃色澄清油狀物純淨產物。材料按原樣用於下一反應。LC滯留時間0.96[J]。m/z：292(MH+)。
步驟4
用氮將1-(1-乙氧基乙基)-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑溶液(104mg,0.357mmol)吹掃幾分鐘，然後添加Pd/C(38.0mg,0.018mmol)，之後自氣球用氫氣吹掃。在室溫下在氫氣球下攪拌1.5h，此後LCMS分析指示反應完成。用氮吹掃反應物且經由Millipore過濾器過濾混合物以去除觸媒。在真空中濃縮所得濾液且與甲苯共沸，然後在真空中乾燥過夜，提供90mg(96%)澄清的淺黃色油狀物純淨產物。材料不進一步純化即按原樣使用。LC滯留時間0.67[J]。m/z：262(MH+)。
步驟5
在室溫下將3-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(90mg,0.344mmol)及4,6-二氯-N-d 3-甲基噠嗪-3-甲醯胺(68.6mg,0.328mmol)溶解於THF(2mL)中且在冰浴中冷卻所得溶液，此後經由注射器經約1min逐滴添加LiHMDS(1M存於THF中)(0.820mL,0.820mmol)。在添加完成後，去除冰浴且在室溫下將反應物攪拌約15min。用幾滴MeOH將反應物驟冷並濃縮該溶液且將所得油狀物溶解於最低量之二氯甲烷(約1.5mL)中並加載至4g矽膠濾筒上且用EtOAc/己烷作為溶析劑溶析。提供134mg(94%)呈淺黃色半固體形式之產物。不進行任何進一步純化即按原樣使用。LC滯留時間0.98[J]。m/z：434(MH+)。
步驟6
用氮將受質(134mg,0.309mmol)、環丙烷甲醯胺(52.6mg,0.618mmol)、Xantphos(35.7mg,0.062mmol)及碳酸銫(302mg,0.926mmol)存於二噁烷(2mL)中之混合物吹掃幾分鐘，然後添加Pd2(dba)3(56.6mg,0.062mmol)且使用預熱120℃油浴將其加熱至回流。繼續回流總共約4h。將反應物冷卻至室溫且使其在水(約8mL)與EtOAc(20mL)之間分配。用額外EtOAc(2×10mL)萃取水性部分且用鹽水洗滌 合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，傾析且在真空中濃縮，提供呈粗製產物混合物形式之黃色黏性半固體。將此材料溶解於最低量之二氯甲烷(約2mL)中且加載至4g矽膠濾筒上且用存於己烷中之EtOAc利用標準梯度溶析來溶析。提供黃色半固體產物(112mg,75%)。LC滯留時間0.84[J]。m/z：483(MH+)。
實例195
向受質(製備19,112mg,0.232mmol)中添加EtOH(1.5mL)，得到精細漿液。然後在室溫下向此混合物中添加HCl(2.5M存於EtOH中)(1mL,2.500mmol)，得到澄清黃色溶液。在室溫下攪拌總共約2h後，在真空中濃縮溶液，獲得黃色油狀物，將該油狀物溶解於MeOH中且再次濃縮並將此過程再重複兩次。將二***添加至所得油狀物中並對混合物實施音波處理，此使得部分材料在燒瓶之側面上凝固。將材料濃縮，獲得黃色半固體，在高真空中乾燥該半固體，獲得黃色固體。在水(約3mL)中漿化此試樣並添加飽和碳酸氫鈉水溶液(約1mL)。將所得漿液音波處理幾分鐘，得到精細產物漿液，藉由真空過濾收集該產物，之後在漏斗中風乾，然後在MeOH中漿化所得濕固體並濃縮，隨後在真空中乾燥過夜，提供65mg(67%)作為實例195之精細淺黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(br.s.,1H),10.97(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.82(br.s.,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.63-7.34(m,2H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),6.75(br.s.,1H),3.59(s,3H),2.14-2.01(m,1H),0.94-0.74(m,4H)。LC滯留 時間0.70[J]。m/z：411(MH+)。
實例196
將實例195(35mg,0.085mmol)及碳酸銫(83mg,0.256mmol)混合於DMF(0.3mL)中並添加2,2-二甲基環氧乙烷(12.30mg,0.171mmol)，之後在60℃下將所得混合物加熱過夜(約16h)。將混合物冷卻，溶解於DMSO中，過濾且經由製備型HPLC純化。除非註明(下表)，否則分離主要及次要位置異構物(自代表性實例之明確平行合成分配)且進行單獨表徵，將含有主要產物合併並經由離心蒸發乾燥，提供30.2mg實例196。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.32(s,1H),10.97(s,1H),9.12(s,1H),8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),6.71(s,1H),4.08(s,2H),2.05(br.s.,1H),1.09(s,6H),0.89-0.72(m,4H)。LC滯留時間1.47[E]。m/z：483(MH+)。
以類似於實例196之方式製備以下實例：
實例200
以類似於實例195之方式藉由在步驟3中使用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺替代1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺來製備實例200。提供呈黃褐色固體形式之實例200。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.82(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.94(s,1H),3.77(s,3H),2.53(s,3H),1.96-1.83(m,1H),1.24-1.07(m,4H)。LC滯留時間0.67[J]。m/z：425(MH+)。
實例201：
步驟1
將Int7(1.14g,7.3mmol)置於500mL RBF中並添加三乙胺(1.02mL,7.3mmol)，之後添加三氯氧磷(9mL,97mmol)。然後附接裝配有乾燥管(24/40接頭大小)之經水冷卻之冷凝器。將燒瓶置於室溫油浴中且在自回流停止後，將溫度提升至80℃。在達到該溫度且劇烈回流平息後，將溫度再次提升至110℃且使反應運行120分鐘。停止加熱且將反應物冷卻至約90℃(油浴溫度)，此時添加20mL無水1,2-二氯乙烷且在旋轉蒸發器上首先在真空室中(house vac)中且然後在油幫浦下濃縮燒瓶。注意，經蒸發材料含有POCl3且必須經小心地處置，在此情況下將所有蒸餾物傾倒至快速攪拌之乙醇/冰浴中。接下來，添加20mL無水1,2-二氯乙烷並對混合物實施音波處理且然後濃縮。最後，添加30mL無水1,2-二氯乙烷且將容器之側面內容物刮至液體中，對系統實施音波處理並攪拌約10分鐘，並濃縮。將其在20mL二氯甲烷中漿化。藉由用二氯甲烷將NH4OH水溶液萃取三次來製備氫氧化銨存於二氯甲烷中之溶液。將此NH4OH溶液逐漸添加至中間體中直至LCMS確認完全轉化。將反應物濃縮且然後「再次溶解」(大部分黑色粗製物保持黏附至燒瓶側面)於DCM中並傾析至清潔燒瓶中。將其吸收至 矽藻土上，乾燥且藉由自動化層析純化，得到4,6-二氯噠嗪-3-甲醯胺(405mg,29%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(s,1H),8.40-8.03(m,2H)。LC滯留時間0.45[J]。MS(E+)m/z：192(MH+)。
步驟2
將4,6-二氯噠嗪-3-甲醯胺(160mg,0.833mmol)及2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯胺(先前所述製備)(170mg,0.833mmol)溶解於THF(2mL)中。經約10分鐘向其中添加LiHMDS(1M存於THF中，2.5mL,2.5mmol)。在額外10分鐘後，反應完成，添加1mL 1M HCl(水溶液)且然後在真空中去除大部分THF(直至沈澱佔優勢)。向其中添加水(約50mL)且對漿液實施音波處理。將漿液過濾，用水沖洗，且然後乾燥，提供6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺(260mg,82%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.71(s,1H),8.13(s,1H),8.07(br.s.,1H),7.93(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.01(s,1H),5.64(br.s.,1H),4.03(d,J=0.5Hz,3H),3.79(s,3H)。LC滯留時間0.68[J]。MS(E+)m/z：360(MH+)。
步驟3
將6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺(75mg,0.21mmol)及環丙烷甲醯胺(53mg,0.62mmol)溶解於二噁烷(2.6mL)中。向其中添加Pd2dba3(19mg,0.02mmol)、Xantphos(18mg,0.031mmol)及碳酸銫(136mg,0.42mmol)。然後將容器抽真空且用氮回填三次且然後加熱至130℃並保持90分鐘。將粗製材料懸浮於熱二氯甲烷中且吸收至矽藻土上，將矽藻土乾燥且藉由自動化層析純化材料。在層析後，將經收集產物懸浮於熱二氯甲烷中，冷卻且然後過濾，用二氯甲烷且隨後用甲醇沖洗，收集殘餘粉末，提供201(10mg,12%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(s,1H),11.03(s,1H),8.60-8.47(m,2H),8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.66(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.51(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.71(s,3H),2.08(quin,J=6.2Hz,1H),0.89-0.75(m,4H)。LC滯留時間0.59[J]。MS(E+)m/z：409(MH+)。
製備20
步驟1
在室溫下將2-羥基-3-硝基苯甲腈(500mg,3.05mmol)、碘甲烷(0.381mL,6.09mmol)及碳酸鉀(1263mg,9.14mmol)之混合物攪拌16hr。添加額外碳酸鉀(1263mg,9.14mmol)及碘甲烷(0.381mL,6.09mmol)且在室溫下繼續攪拌24hr。將反應物傾倒至約150ml水：10%LiCl,1：1中。將所得懸浮液過濾，用水洗滌濾餅並乾燥，提供740mg呈灰白色固體形式之2-甲氧基-3-硝基苯甲腈。在高真空中繼續乾燥7hr，提供呈淡黃色固體形式之2-甲氧基-3-硝基苯甲腈(540mg,3.03mmol,99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),8.18(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),4.08(s,3H)。
步驟2
將2-甲氧基-3-硝基苯甲腈(540mg,3.03mmol)及氯化錫(II)二水合物(2736mg,12.12mmol)存於EtOAc(30mL)中之混合物加熱至80℃ 並保持1.5hr。在冷卻至室溫後，用30ml EtOAc稀釋反應混合物且用2.5N NaOH(3×30ml)、水(30ml)及鹽水(30ml)洗滌。在乾燥(MgSO4)及過濾後，將有機層濃縮，提供呈橙色固體形式之3-胺基-2-甲氧基苯甲腈(255mg,1.721mmol,56.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.00-6.94(m,2H),6.84(dd,J=5.3,4.0Hz,1H),5.43(s,2H),3.80(s,3H)。
步驟3
在室溫下經1分鐘向4,6-二氯-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(325mg,1.555mmol)及3-胺基-2-甲氧基苯甲腈(255mg,1.721mmol)存於四氫呋喃(14mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LiHMDS，1M存於THF中，3.89mL,3.89mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1hr。用飽和氯化銨溶液(2ml)將反應混合物驟冷。使混合物在EtOAc(40ml)與飽和氯化銨溶液(40ml)之間分配。用鹽水(40ml)洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮，提供固體殘餘物，在24gm ISCO矽膠濾筒上用0-100%EtOAc/Hex梯度溶析來純化該殘餘物。將純淨部分濃縮，提供部分純化產物，將其與醚一起研磨並乾燥，提供呈黃褐色固體形式之6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(385mg,1.200mmol,77%產率)。LC滯留時間2.16min[Q]。MS(ESI+)m/z：321.2/323.3(MH+)，氯模式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),9.39(br.s.,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.22(s,1H),3.91(s,3H)。
實例202
藉由使氮鼓泡穿過6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(240mg,0.748mmol)、環丙烷甲醯胺(127mg,1.496mmol)、Pd2(dba)3、氯仿加合物(77mg,0.075mmol)、Xantphos(87mg,0.150mmol)及Cs2CO3(975mg,2.99mmol)存於二噁烷(5mL)中之混合物達5分鐘將該混合物脫氣。將反應容器密封並加熱至130℃且保持1.5hr。經由矽藻土將反應混合物熱(約90℃)過濾並用EtOAc(100ml)洗滌濾餅。將濾液濃縮且將殘餘物與MeOH一起研磨。過濾並乾燥提供呈黃褐色固體形式之4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(215mg,0.582mmol,78%產率)。將少量4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-三氘代-甲基噠嗪-3-甲醯胺(20mg,0.054mmol)溶解於DMSO中。經由製備型LC/MS將材料進一步純化，提供4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-三氘代甲基噠嗪-3-甲醯胺(4.5mg,0.012mmol,22%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.37(s,1H),10.97(s,1H),9.16(s,1H),8.03(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),3.90(s,3H),2.06(br.s.,1H),0.98-0.62(m,4H)。LC滯留時間1.39min[E]。MS(ESI+)m/z：370(MH+)。
製備21
步驟1
將硫酸(濃縮，0.53mL,9.9mmol)添加至溶解於甲醇(10mL)之2-氯-3-硝基苯甲酸(2g,9.9mmol)中且將反應物加熱回流12小時。將反應物冷卻至室溫且然後用水驟冷。添加乙酸乙酯且分離各層，用鹽水洗滌有機層且然後經硫酸鈉乾燥。將粗製產物(2g,92%產率)且繼續使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.22(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.07(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.72(t,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3H)。
步驟2
向硫代甲醇鈉(1.50g,21.3mmol)存於THF(40mL)中之經冷卻(0℃)溶液中添加2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(2g,9.3mmol)存於THF(20mL)中之溶液。在室溫下將反應物攪拌2小時且然後用水驟冷。用乙酸乙酯萃取產物且用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供產物(1g,47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.90(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3H),2.40(s,3H)。
步驟3
向含有2-(甲硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1g,4.4mmol)、氯化銨(2.82g,52.8mmol)及鋅(3.45g,52.8mmol)之容器中添加甲醇(15mL)及THF(5mL)。在室溫下將反應物攪拌1小時且然後經由矽藻土過濾。經由矽膠層析(EtOAc：石油醚)純化粗製產物，提供3-胺基-2(甲硫基)苯甲酸甲酯(500mg,52%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.11(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),6.84(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.61(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),3.80(s,3H),2.19(s,3H)。
步驟4
向3-胺基-2-(甲硫基)苯甲酸甲基酯(479mg,2.43mmol)及4,6-二氯-N-甲基噠嗪-3-甲醯胺(500mg,2.43mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(1M存於THF中，6.1mL,6.1mmol)。在室溫下將反應物攪拌1小時，且然後用1.5M(水溶液)HCl驟冷。使用乙酸乙酯萃取產物且用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠層析(EtOAc：石油醚)純化粗製產物，提供3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(250mg,25%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(s,1H),9.40(d,J=4.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.53(t,J=8.0,1H),7.40(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.28(s,1H),3.87(s,3H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),2.26(s,3H)。
步驟5
在10mL壓力管中將3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)噠嗪-4-基)胺基)-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(250mg,0.68mmol)溶解於二噁烷(2mL)中且用氮將容器吹掃10分鐘。接下來，添加吡啶-2-胺(128mg,1.36mmol)、Xantphos(59mg,0.10mmol)、Pd2dba3(62mg,0.068mmol)及碳酸銫(444mg,1.36mmol)。將容器密封且在120℃微波中加熱2.5小時。接下來，將反應混合物經由矽藻土用乙酸乙酯溶析過濾。將水添 加至乙酸乙酯且分離各層，用乙酸乙酯萃取水層且然後用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾濃縮且使用矽膠層析純化，提供產物(200mg,59%產率)。LC滯留時間2.15[R]。MS(E+)m/z：425(MH+)。
實例203
步驟1
將水合肼(0.058mL,1.18mmol)添加至3-((3-(甲基胺基甲醯基)-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-4-基)胺基)-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(50mg,0.118mmol)存於乙醇(2mL)中之溶液中。在100℃下將反應物攪拌12小時且然後濃縮，提供粗製固體。用石油醚及乙酸乙酯洗滌固體，提供4-((3-(肼羰基)-2-(甲硫基)苯基)胺基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-3-甲醯胺(45mg,81%產率)。LC滯留時間1.80[R]。MS(E+)m/z：425(MH+)。
步驟2
在含有4-((3-(肼羰基)-2-(甲硫基)苯基)胺基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-3-甲醯胺(45mg,0.106mmol)及三氟乙酸(TFA,0.016mL,0.21mmol)之燒瓶中添加原乙酸三甲酯(0.68mL,5.3mmol)。將反應物加熱至95℃並保持30分鐘且然後濃縮。使用反相製備型HPLC純化產物，提供203(13mg,27%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.27(s,1H),10.24(s,1H),9.15(d,J=4.8Hz,1H),8.19(m,1H),7.90(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.73(m,2H),7.68(m,2H),6.94(m,1H),2.86 (d,J=4.8Hz,3H),2.61(s,3H),2.27(s,3H)。LC滯留時間2.03[R]。MS(E+)m/z：449(MH+)。
實例204
步驟1
將3-((3-(甲基胺基甲醯基)-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-4-基)胺基)-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(150mg,0.353mmol)溶解於甲醇(5mL)及THF(5mL)中且然後添加存於水(2.5mL)中之氫氧化鋰(85mg,3.53mmol)。在室溫下使反應物運行4小時且然後使用HCl酸化至pH為約2。經由過濾收集所得固體，提供3-((3-(甲基胺基甲醯基)-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-4-基)胺基)-2-(甲硫基)苯甲酸(110mg,64.5%產率)。LC滯留時間1.62[R]。MS(E+)m/z：411(MH+)。
步驟2
向3-((3-(甲基胺基甲醯基)-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-4-基)胺基)-2-(甲硫基)苯甲酸(25mg,0.061mmol)、EDC(17.5mg,0.091mmol)及HOBt(14mg,0.091mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中添加氨溶液(0.044mL,0.61mmol)且將反應物攪拌2小時。將水添加至反應物且用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且使 用矽膠層析純化，提供4-((3-胺基甲醯基-2-(甲硫基)苯基)胺基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-3-甲醯胺(20mg,72%產率)。LC滯留時間1.82[R]。MS(E+)m/z：410(MH+)。
步驟3
將4-((3-胺基甲醯基-2-(甲硫基)苯基)胺基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-3-甲醯胺(25mg,0.061mmol)溶解於NN-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2mL)中之溶液80℃加熱3小時。然後將反應物濃縮且吸收於乙酸(0.5mL)中並與肼(0.1mL,0.061mmol)合併。在95℃下將此混合物攪拌1小時且然後添加水以將反應物驟冷。用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且使用製備型HPLC純化，提供204(8mg,30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.19(s,1H),10.20(s,1H),9.12(d,J=4.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.19(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.74(m,2H),7.68(m,2H),7.36(m,1H),6.94(m,1H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),2.18(s,3H)。LC滯留時間1.86[R]。MS(E+)m/z：434(MH+)。
實例205
向N-甲基-4-((2-(甲硫基)-3-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)胺基)-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-3-甲醯胺(15mg,0.035mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加碳酸鉀(14.3mg,0.10mmol)且然後添加存於DMF(0.4mL)中之碘甲烷(0.0026mL,0.042mmol)。在室溫下使反應運行15分鐘且然後用水稀釋。用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥，過濾，且使用製備型HPLC純化，提供205(4mg,25%產率)(以單一位置異構物形式分離)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.15(s,1H),10.17(s,1H),9.10(d,J=4.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.19(m,2H),7.72(m,2H),7.68(m,2H),7.55(m,1H),6.91(m,1H),3.95(s,3H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),2.21(s,3H)。LC滯留時間1.95[R]。MS(E+)m/z：448(MH+)。
製備22
步驟1
向2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺(來自製備9，500mg,2.55mmol)存於二噁烷(20mL)中之懸浮液中添加吡啶(0.62mL,7.65mmol)，之後添加三氟乙酸酐(0.72mL,5.1mmol)。在室溫下使反應運行3小時且然後用水驟冷。用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且使用矽膠層析純化，提供2-甲氧基-3-硝基苯甲腈(310mg,68%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),4.20(s,3H)。
步驟2
向含有甲基2-甲氧基-3-硝基苯甲腈(300mg,1.684mmol)、氯化銨(1.08g,20.2mmol)及鋅(1.32g,20.2mmol)之容器中添加甲醇(8mL)及THF(3mL)。在室溫下將反應物攪拌1小時且然後經由矽藻土過濾。經由矽膠層析(EtOAc：石油醚)純化粗製產物，提供3-胺基-2-甲氧基苯甲腈(219mg,88%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.93(m,3H),4.02(s,3H)。LC滯留時間1.67[R]。MS(E+)m/z：149(MH+)。
步驟3
向3-胺基-2-甲氧基苯甲腈(180mg,1.213mmol)及4,6-二氯-N-甲基噠嗪-3-甲醯胺(250mg,1.21mmol)存於THF(6mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1M存於THF中，3.6mL,3.6mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時，且然後用1.5M(水溶液)HCl驟冷。使用乙酸乙酯萃取產物且用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠層析(EtOAc：石油醚)純化粗製產物，提供6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-甲基噠嗪-3-甲醯胺(220mg,57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.04(s,1H),8.26(bs,1H),7.54(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.93(s,1H),4.05(s,3H),3.06(d,J=4.2Hz,3H)。
步驟4
在10mL壓力管中將6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-甲基噠嗪-3-甲醯胺(200mg,0.629mmol)溶解於二噁烷(8mL)中且用氮將容器吹掃10分鐘。接下來，添加吡啶-2-胺(71.1mg,0.755mmol)、Xantphos(72.8mg,0.13mmol)、Pd2dba3(58mg,0.063mmol)及碳酸銫(410mg,1.26mmol)。將容器密封且在110℃微波中加熱1小時。接下來，將反應混合物經由矽藻土用乙酸乙酯溶析過濾。將水添加至乙酸乙酯且分離各層，用乙酸乙酯萃取水層且然後用鹽水洗滌合併之有 機層，經硫酸鈉乾燥，過濾濃縮且使用矽膠層析純化，提供4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-3-甲醯胺(070mg,29%產率)。LC滯留時間2.64[R]。MS(E+)m/z：376(MH+)。
實例206
使4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基胺基)噠嗪-3-甲醯胺(50mg,0.133mmol)、鹽酸羥胺(27.8mg,0.400mmol)及碳酸氫鈉(33.6mg,0.400mmol)存於MeOH(3mL)中之溶液回流6h。粗製混合物之分析揭示，起始材料未反應。接下來，添加存於水(3mL)中之8-羥基喹啉(19.33mg,0.133mmol)且在75℃下將反應物加熱3h，導致完全轉化成中間體。將反應物濃縮並溶解於二噁烷中且添加乙酸酐(0.013mL,0.133mmol)。在90℃將反應物加熱15小時且然後使用製備型HPLC純化，提供206(7mg,12%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.04(s,1H),10.18(s,1H),9.12(d,J=4.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.19(m,1H),7.81(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.68(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),6.92(m,1H),3.76(s,3H),2.86(d,J=4.8Hz,3H),2.69(s,3H)。LC滯留時間6.82[P]。MS(E+)m/z：433(MH+)。
6-乙基嘧啶-4-胺
用20%碳載氫氧化鈀(50mg,0.071mmol)處理6-乙烯基嘧啶-4-胺(根據PCT專利公開案WO 2012/035039實例8步驟2之程序製備；100 mg,0.825mmol)存於甲醇(5mL)中之溶液。在室溫下在氫氣氛中將混合物攪拌21.25h。經由矽藻土將混合物過濾，用甲醇沖洗固體且在真空中濃縮合併之濾液，提供呈白色蠟狀固體形式之6-乙基嘧啶-4-胺(94mg,92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(d,J=1.1Hz,1H),6.65(br.s.,2H),6.29-6.19(m,1H),2.46(q,J=7.6Hz,2H),1.14(t,J=7.6Hz,3H)。
6-乙基-2-甲基嘧啶-4-胺
步驟1
在音波處理下用氬將6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(300mg,2.09mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(386mg,2.51mmol)及碳酸鈉(886mg,8.36mmol)存於1,4-二噁烷(9.0mL)及水(0.9mL)中之混合物鼓泡1min。用四(三苯基膦)鈀(169mg,0.146mmol)處理混合物且將容器密封並經受用氬5次抽真空-填充循環。在100℃加熱區塊上將混合物攪拌16.5h，然後冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使殘餘物經受管柱層析(Isco Combiflash Companion，24g矽膠，20-100%乙酸乙酯-己烷，8min，然後等度進行)，提供呈白色固體形式2-甲基-6-乙烯基嘧啶-4-胺(189mg,67%產率)。質譜m/z 271,(2M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.71(br.s.,2H),6.54(dd,J=17.2,10.6Hz,1H),6.26-6.20(m,1H),6.20(s,1H),5.53-5.40(m,1H),2.31(s,3H)。
步驟2
用20%碳載氫氧化鈀(50mg,0.071mmol)處理2-甲基-6-乙烯基嘧啶-4-胺(100mg,0.740mmol)存於甲醇(5mL)中之溶液。在室溫下在 氫氣氛中將混合物攪拌15.25h。經由矽藻土將混合物過濾且用甲醇沖洗固體。在真空中濃縮濾液，提供呈白色蠟狀固體形式之6-乙基-2-甲基嘧啶-4-胺(101mg，定量產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.54(br.s.,2H),6.07(s,1H),2.42(q,J=7.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。
N-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺：
步驟1
對(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-雙-胺基甲酸第三丁基酯(根據PCT專利申請案WO 2012/066061實例24步驟1之程序製備；250mg,0.727mmol)、環丙烷甲醯胺(93mg,1.09mmol)、Xantphos(42mg,0.073mmol)及碳酸銫(474mg,1.45mmol)存於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物實施音波處理，同時用氬鼓泡1min。用Pd2(dba)3(33mg,0.036mmol)處理混合物並將容器密封且經受用氬5次抽真空-填充循環。在80℃加熱區塊上將混合物攪拌16h。將混合物冷卻至室溫且使其在水與乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水相，且用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使殘餘物經受管柱層析(Isco Combiflash Companion，40g矽膠，0-40%乙酸乙酯-己烷，14min，然後等度進行)，提供呈灰白色玻璃狀固體形式(6-環丙烷羰基胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-雙-胺基甲酸第三丁基酯(182mg,64%產率)。質譜m/z 393,(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.24(s,1H),8.09(s,1H),2.53(s,3H),1.57-1.49(s+m,19H),1.20-1.11(m,2H),0.99-0.89(m,2H)。
步驟2
用三氟乙酸(2mL)處理(6-環丙烷羰基胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-雙-胺基甲酸第三丁基酯(179mg,0.455mmol)存於二氯甲烷(2mL)中之溶液且在室溫下靜置2.25h。在真空中將溶液濃縮且使殘餘物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。經硫酸鈉乾燥有機相且在真空中濃縮，提供呈黃褐色固體形式之N-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(90mg，定量產量)。質譜m/z 193,(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.50(s,1H),6.95(s,1H),6.62(br.s.,2H),2.24(s,3H),2.04-1.90(m,1H),0.79(s,2H),0.77(s,2H)。

Claims (19)

  1. 一種化合物，其具有下式I： 或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：Y係N或CR6；R1係選自H及C1-3烷基或C3-6環烷基，各自視情況經0至7個R1a取代；R1a在每次出現時獨立地為氫、氘、F、Cl、Br或CN；R2係-C(O)R2a；或C1-6烷基、經0至1個R2a取代之-(CH2)r-3至14員碳環或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至14員雜環，每一基團經0至4個R2a取代；R2a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之C2-6烯基；經0至3個Ra取代之C2-6炔基；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子或1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R3係C3-10環烷基、C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜 原子之5至10員雜環，每一基團經0至4個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；經0至3個Ra取代之C2-6烯基；經0至3個Ra取代之C2-6炔基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至10員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或兩個R3a與其所連接之原子一起組合形成稠環，其中該環係選自苯基及雜環，該雜環包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子，每一稠環經0至3個Ra1取代，R4及R5獨立地為氫；經0至1個Rf取代之C1-4烷基；經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R6係氫、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、OC1-4鹵代烷基、OC1-4烷基、CN、NO2或OH；R11在每次出現時獨立地為氫；經0至3個Rf取代之C1-4烷基；CF3；經0至1個Rf取代之C3-10環烷基；經0至3個Rd取代之(CH)r-苯基；或經0至3個Rd取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；Ra及Ra1在每次出現時獨立地為氫；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；- (CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；經0至3個Rf取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之C2-6烯基；經0至3個Ra取代之C2-6炔基；-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；Rb係氫；經0至3個Rd取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至2個Rd取代之C3-6環烷基；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；Rc係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之(CH2)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Re在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基及經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地為氫；鹵基；CN；NH2；OH；C3-6環烷基；CF3；O(C1-6烷基)；或-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；p係0、1或2；且r係0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶 基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代。
  3. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R4與R5二者皆為氫。
  4. 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：R1係H或經0至7個R1a取代之C1-3烷基；R1a在每次出現時獨立地為氫、氘或鹵素；R2係-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代；R2a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基、CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-NRbC(O)Rc；-C(O)ORb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；經0至3個Ra取代之-C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R3係C3-10環烷基、C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜環，每一基團經0至4個R3a取代；R3a在每次出現時獨立地為氫；鹵基；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳 環；或經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至10員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或兩個R3a與其所連接之原子一起組合形成稠環，其中該環選自苯基及5至7員雜環，該雜環包含碳原子及1至4個選自N、S或O之雜原子，在化合價允許時，每一稠環經0至3個Ra取代；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C1-4烷基或經0至1個Rf取代之C3-6環烷基；Ra在每次出現時為氫、=O、F、-(CH2)rORb或經0至3個Rf取代之C1-6烷基；Rb係氫；經0至3個Rd取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至2個Rd取代之C3-6環烷基；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；Rc係經取代之C1-6烷基或C3-6環烷基，每一基團經0至3個Rf取代；Rd在每次出現時獨立地為氫、F、Cl、Br或-OH；Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、OH或O(C1-6烷基)；p係0、1或2；且r係0、1或2。
  5. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或喹啉基，每一基團經0至3個R2a取代。
  6. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其經0至3個R2a取代。
  7. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係
  8. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3係苯基、環戊基、環己基、***基、噁二唑基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基或吡喃基，每一基團經0至4個R3a取代。
  9. 如請求項8之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3係經0至4個R3a取代之苯基。
  10. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：R3a在每次出現時獨立地為氫；Ph；CN；NH2；OCF3；ORb；鹵基；環烷基；C(O)NR11R11；S(O)2NR11R11；C(O)Rb；SOpRc；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；鹵代烷基；CN；經0至3個Ra取代之5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、S或O之雜原子；及經0至3個Ra取代之C1-6烷基；或一個R3a及第二R3a與其所連接之原子一起組合形成包含碳原子及1至4個選自N、S及O之雜原子之5至7員稠合雜環、或苯基；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基或經0至1個Rf取代之C1-4烷基 Ra在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基、鹵基(F)或ORb，Rb在每次出現時獨立地為氫；經0至3個Rf取代之5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、S及O之雜原子；或經0至3個Rd取代之C1-6烷基，Rd在每次出現時獨立地為F、Cl、Br或OH，Rc在每次出現時獨立地為C1-6烷基或C3-6環烷基，每一基團經0至3個Rf取代，Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基或OH；且p係2。
  11. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：R3係；R3aa係S(O)pRc；ORb；氯；F；CN；NH2；C(O)NR11R11；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；或經0至3個R3a取代之5至6員雜芳基，其含有1至3個選自N、O及S之雜原子；R3ab、R3ac或R3ad獨立地為氫；Cl；F；Br；CN；ORb；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C(O)NR11R11；C(O)Rb；S(O)pRc；或經0至3個Ra取代之4至7員雜環，其含有1至3個選自N、O及S之雜原子；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之環丙基或經0至3個Rf取代之C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基、ORb或 鹵基；Rb在每次出現時獨立地為氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至7員雜環；Rc在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基；Rd在每次出現時獨立地為F或OH，Rf在每次出現時獨立地為鹵基或OH；且p係0至2。
  12. 如請求項11之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3ab、R3ac或R3ad獨立地為氫或經0至2個Ra取代之5至6員雜環，該雜環含有1至3個選自N、O及S之雜原子。
  13. 如請求項11之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3aa係S(O)pRc或C(O)NR11R11。
  14. 如請求項13之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3aa係S(O)2Me。
  15. 如請求項11之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3aa係ORb。
  16. 如請求項15之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3aa係OMe。
  17. 如請求項1或2化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3係：
  18. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至17中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療發炎性或自體免疫性疾病之藥劑。
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