CN104884454A - 用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有下式I的化合物：或其立体异构体或可药用盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，其可通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制，而用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα。

Description

用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物
发明领域
本发明涉及通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制而用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供酰胺取代的杂环化合物、包含这些化合物的组合物和其应用方法。本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗哺乳动物的与IL-12、IL-23和/或IFNα调节有关的疾病状态。
发明背景
共有p40亚单位的异源二聚体细胞因子白细胞介素(IL)-12和IL-23是通过活化的抗原呈递细胞产生且在Th1和Th17细胞的分化和增殖中至关重要，Th1和Th17细胞是两个在自体免疫中起关键作用的效应子T细胞谱系。IL-23是由p40亚单位与独特的p19亚单位一起构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异源二聚受体起作用，它是产生例如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的Th17细胞的存活和扩增所必需的(McGeachy, M.J.等人，“The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”, Semin. 　 Immunol., 19:372-376 (2007))。这些细胞因子在调节包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮的诸多自体免疫性疾病的病理学中至关重要。IL-12除与IL-23共同含有p40亚单位外，也含有p35亚单位，并通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异源二聚受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌所必需的，IFNγ是通过刺激MHC表达、B细胞类别转换成IgG亚类以及活化巨噬细胞在免疫性中起重要作用的细胞因子(Gracie, J.A.等人，“Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”, Eur. 　 J. 　 Immunol., 26:1217-1221 (1996)；Schroder, K.等人，“Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions”, J. 　 Leukoc. 　 Biol., 75(2):163-189 (2004))。
含p40细胞因子在自体免疫中的重要性可通过以下发现来说明，在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癣等模型中，缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠免患疾病(Kyttaris, V.C.等人，“Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”, J. 　 Immunol., 184:4605-4609 (2010)；Hong, K.等人，“IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”, J. 　 Immunol., 162:7480-7491 (1999)；Hue, S.等人，“Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”, J. 　 Exp. 　 Med., 203:2473-2483 (2006)；Cua, D.J.等人，“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”, Nature, 421:744-748 (2003)；Murphy, C.A.等人，“Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”, J. 　 Exp. 　 Med., 198:1951-1957 (2003))。
在人类疾病中，已在牛皮癣病灶中检测到p40和p19的高度表达，且已在MS患者的脑中的活跃病灶和活跃克罗恩病(Crohn's disease)患者的肠粘膜中鉴别出Th17细胞(Lee, E.等人，“Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”, J. 　 Exp. 　 Med., 199:125-130 (2004)；Tzartos, J.S.等人，“Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”, Am. 　 J. 　 Pathol., 172:146-155 (2008))。与非活跃SLE患者相比，在活跃SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示出明显提高(Huang, X.等人，“Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients”, Mod. 　 Rheumatol., 17:220-223 (2007))，且来自狼疮患者的T细胞具有优势Th1表型(Tucci, M.等人，“Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”, Clin. 　 Exp. 　 Immunol., 154:247-254 (2008))。
此外，全基因组关联研究已鉴别出许多与慢性炎症和自体免疫性疾病相关的、编码在IL-23和IL-12途径中发挥功能的因子的基因座。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4 (Lees, C.W.等人，“New IBD genetics: common pathways with other diseases”, Gut, 60:1739-1753 (2011)；Tao, J.H.等人，“Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”, Mol. 　 Biol. 　 Rep., 38:4663-4672 (2011)；Cho, J.H.等人，“Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
实际上，抑制IL-12与IL-23二者的抗p40治疗以及IL-23特异性抗p19疗法已显示可有效地治疗包括牛皮癣、克罗恩病和牛皮癣性关节炎在内的疾病中的自体免疫(Leonardi, C.L.等人，“PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)”, Lancet, 371:1665-1674 (2008)；Sandborn, W.J.等人，“Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008)；Gottlieb, A.等人，“Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial”, Lancet, 373:633-640 (2009))。因此，可预期抑制IL-12和IL-23作用的药物在人类自体免疫性病症中具有治疗益处。
包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω的I型干扰素(IFN)群组通过异源二聚物IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN对先天性和适应性免疫***二者具有多种效应，包括活化细胞和体液免疫应答二者以及增强自体抗原的表达和释放(Hall, J.C.等人，“Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity”, Nat. 　 Rev. 　 Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
在患有可能致命的自体免疫性疾病***性红斑狼疮(SLE)的患者中，已在大多数患者中表明周边血单核细胞和受影响器官中的干扰素(IFN)-α (I型干扰素)的血清含量增加或I型IFN调控基因的表达增加(所谓的IFNα签署) (Bennett, L.等人，“Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”, J. 　 Exp. 　 Med., 197:711-723 (2003)；Peterson, K.S.等人，“Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli”, J. 　 Clin. 　 Invest., 113:1722-1733 (2004))，且若干研究已显示，血清IFNα含量与疾病活动性和严重程度二者都相关(Bengtsson, A.A.等人，“Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”, Lupus, 9:664-671 (2000))。通过向患有恶性或病毒性疾病的患者施用IFNα可诱导狼疮样综合征的观察结果证明IFNα在狼疮病理学中的直接作用。此外，易患狼疮小鼠中缺失IFNAR可在自体免疫、疾病严重程度和死亡方面提供高度保护(Santiago-Raber, M.L.等人，“Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”, J. 　 Exp. 　 Med., 197:777-788 (2003))，且全基因组关联研究已鉴别出与狼疮相关的基因座，这些基因座编码在I型干扰素途径中发挥功能的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4 (Deng, Y.等人，“Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”, Nat. 　 Rev. 　 Rheumatol., 6:683-692 (2010)；Sandling, J.K.等人，“A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”, Eur. 　 J. 　 Hum. 　 Genet., 19:479-484 (2011))。除狼疮以外，有证据表明，I型干扰素介导途径的异常活化也在其它自体免疫性疾病(例如Sjögren综合征和硬皮病)的病理学中至关重要(Båve, U.等人，“Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism”, Arthritis 　 Rheum., 52:1185-1195 (2005)；Kim, D.等人，“Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis”, Arthritis 　 Rheum., 58:2163-2173 (2008))。因此，可预期，抑制I型干扰素应答作用的药物在人类自体免疫性病症中具有治疗益处。
酪氨酸激酶2 (Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，且已在小鼠(Ishizaki, M.等人，“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes　 In 　 Vivo” J. 　 Immunol., 187:181-189 (2011)；Prchal-Murphy, M.等人，“TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in 　 vivo” PLoS 　 One, 7:e39141 (2012))和人类(Minegishi, Y.等人，“Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006))二者中显示在IL-12、IL-23和I型干扰素受体的调控信号转导级联下游中至关重要。Tyk2介导转录因子的STAT家族成员的受体诱导的磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚和STAT依赖性促炎性基因的转录的基本信号。Tyk2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，这证明Tyk2介导的信号传导在自体免疫和相关病症中的重要性(Ishizaki, M.等人，“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In 　 Vivo” J. 　 Immunol., 187:181-189 (2011)；Oyamada, A.等人，“Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. 　 Immunol. 183:7539-7546 (2009))。
在人类中，表现Tyk2的无活性变体的个体免除多发性硬化和可能的其它自体免疫性病症(Couturier, N.等人，“Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain 134:693-703 (2011))。全基因组关联研究已显示，Tyk2的其它变体与自体免疫性病症，例如克罗恩病、牛皮癣、***性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，这进一步证明Tyk2在自体免疫中的重要性(Ellinghaus, D.等人，“Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. 　 J. 　 Hum. 　 Genet. 90:636-647 (2012)；Graham, D.等人”Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families” Rheumatology 　 (Oxford) 46:927-930 (2007)；Eyre, S.等人”High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis” Nat. 　 Genet. 44:1336-1340 (2012))。
由于这些疾病状态可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而受益，因此能够调节细胞因子和/或干扰素，例如IL-12、IL-23和/或IFNα的新化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有需要的患者提供实质性治疗益处。
发明简述
本发明涉及下述式I化合物，其可通过抑制Tyk2介导的信号转导用作IL-12、IL-23和/或IFNα调节剂。
本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供包含可药用载体和至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明还提供通过抑制Tyk-2-介导信号转导来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的方法，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
本发明还提供治疗增殖性、代谢性、过敏性、自体免疫性和炎性疾病的方法，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
一种优选的实施方案是治疗炎性和自体免疫性疾病的方法。对于本发明的这一目的，炎性和自体免疫性疾病或病症包括具有炎性或自体免疫性成分的任何疾病。
另一个优选的实施方案是治疗代谢性疾病，包括2型糖尿病和动脉粥样硬化的方法。
本发明还提供本发明化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物。
随公开继续将以展开形式描述本发明的这些和其它特征。
本发明实施方案详述
本发明提供至少一种选自式I化合物的化学实体，
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
Y为N或CR6；
R1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基，各自任选被0至7个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br或CN；
R2为C1-6烷基、被0至1个R2a取代的-(CH2)r-3至14元碳环或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至14元杂环，每一基团被0至4个R2a取代(为清晰起见，R2意欲包括被取代的甲基，例如-C(O)R2a)；
R2a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子或1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，每一基团被0至4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基及杂环，该杂环包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子，每一稠环被0至3个Ra1取代，
R4及R5独立地为氢；被0至1个Rf取代的C1-4烷基；被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R6为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-4烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的C1-4烷基；CF3；被0至1个Rf取代的C3-10环烷基；被0至3个Rd取代的(CH)r-苯基；或被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；被0至3个Rf取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
Rb为氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢；卤素；CN；NH2；OH；C3-6环烷基；CF3；O(C1-6烷基)；或-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
p为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在另一实施方案中提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代。
在替代实施方案中提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代。
在又一实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代。
在另一实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R4与R5二者皆为氢。
在另一实施方案中，提供式I化合物，其中
或
或其立体异构体或可药用盐，其中：
R1为H或被0至7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、氘或卤素(优选为H、D或F)；
R2为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代；
R2a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；被0至3个Ra取代的-C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，每一基团被0至4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地为氢；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基及5至7元杂环，该杂环包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子，每一稠环被0至3个Ra1取代；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基或被0至1个Rf取代的C3-10环烷基；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢、=O、F、-(CH2)rORb或被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rb为氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立地为氢、卤素(优选为F)或-OH；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；且
r为0、1或2。
在替代实施方案中，
或
或其立体异构体或可药用盐，其中：
R1为H或被0至7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、氘或卤素；
R2为-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代；
R2a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素、CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-NRbC(O)Rc；-C(O)ORb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；被0至3个Ra取代的-C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，每一基团被0至4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地为氢；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基及5至7元杂环，该杂环包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子，在化合价允许时，每一稠环被0至3个Ra取代；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基或被0至1个Rf取代的C3-6环烷基；
Ra在每次出现时为氢、=O、F、-(CH2)rORb或被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rb为氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为C1-6烷基或C3-6环烷基，每一基团被0至3个Rf取代；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br或-OH；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；且
r为0、1或2。
在另一实施方案中，提供具有以下结构的式I化合物：
或其立体异构体或可药用盐。
在替代实施方案中，提供具有以下结构的式I化合物：
或其立体异构体或可药用盐。
在另一优选实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或喹啉基，每一基团被0至3个R2a取代(尤其优选的实施方案为其中R2a为卤素、CN或苯基的那些)。
在替代优选实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，每一基团被0至3个R2a取代。
在更优选的实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2选自：
或。
在另一优选实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3为苯基、环戊基、环己基、呋喃基或吡喃基，各自被0至4个R3a取代(优选地，R3为被0至3个R3a取代的苯基)。
在又一更优选实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：
R3a在每次出现时独立地为氢；Ph；CN；NH2；OCF3；ORb；卤素；环烷基；C(O)NR11R11；S(O)2NR11R11；C(O)Rb；SOpRc；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；卤代烷基；CN；被0至3个Ra取代的5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子；及被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或
一个R3a及第二个R3a与其所连接的原子一起组合形成包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子的5至7元稠合杂环或苯基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C3-6环烷基或被0至1个Rf取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、卤素(F)或ORb，
Rb在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Rd取代的C1-6烷基，
Rd在每次出现时独立地为F、Cl、Br或OH，
Rc在每次出现时独立地为C1-6烷基或C3-6环烷基，每一基团被0至3个Rf取代，
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素或OH；且
p为2。
在另一优选实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3为
R3aa为S(O)pRc；ORb；氯；F；CN；NH2；C(O)NR11R11；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或被0至3个R3a取代的5至6元杂芳基，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；(尤其地，R3aa为S(O)2Me或OMe)
R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢；Cl；F；Br；CN；ORb；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C(O)NR11R11；C(O)Rb；S(O)pRc；或被0至3个Ra取代的4至7元杂环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；尤其，R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢或被0至2个Ra取代的5至6元杂环，该杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的环丙基或被0至3个Rf取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、ORb或卤素；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0至2个Rd取代的C1-6烷基或含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环；
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立地为F或OH，
Rf在每次出现时独立地为卤素或OH；且
p为0至2。
在替代优选实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：
R1为CH3或CD3；
R2为-C(O)C3-6环烷基，其被0至2个选自C1-3烷基及卤素的基团取代；且
R3为，其中R3aa为-O(C1-3烷基)，R3ab为任选被C1-6烷基取代的***基或四唑基，该C1-6烷基被0至4个选自F、Cl或Br的基团取代；且R3ac及R3ad二者皆为氢。
在再一替代实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3aa为S(O)pRc或C(O)NR11R11 (更优选地，R3aa为SO2CH3)。
在再一实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3aa为S(O)pRc或C(O)NR11R11 (更优选地，R3aa为SO2CH3或C(O)NH2)。
在再一替代实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3aa为ORb。更优选地，R3aa为OH、OMe、OCF3、OCHF2、OCH2F或OEt。甚至更优选地，R3aa为OMe。
在更优选实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3选自：
或
。
在更优选实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R1为H、CH3、C2H5、环丙基、CD3或CD2CD3 (优选为CH3或CD3)。
在另一实施方案中，提供包含一或多种式I化合物及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα调节相关的疾病的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα调节相关的疾病的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供治疗增殖性、代谢性、过敏性、自体免疫性和炎性疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
本发明还提供治疗炎性或自体免疫性疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、***性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、皮肤性狼疮、炎性肠病、牛皮癣、克罗恩病、牛皮癣性关节炎、Sjögren综合征、***性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷氏病(Graves' disease)、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病(adult onset Stills)、全身型幼年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、败血症、败血性休克、志贺杆菌病(Shigellosis)、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球性肾炎、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊椎炎、寻常型天疱疮、Goodpasture’s病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关性血管炎、天疱疮、川崎病(Kawasaki disease)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、眼色素层炎、格巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、自体免疫性肺炎、自体免疫性甲状腺炎、自体免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病。
本发明还提供治疗炎性或自体免疫性疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗所述疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病选自***性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、皮肤性狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、强直性脊椎炎和多发性硬化。
本发明还提供治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明化合物用于制备治疗类风湿性关节炎的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
另外，本发明还提供治疗疾病状态的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病状态的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中该疾病状态选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性甲状腺炎、冷凝集素病和温凝集素病、伊文斯综合征(Evans syndrome)、溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、类肉瘤病、Sjögren综合征、外周神经病变、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中所述IL-12、IL-23和/或IFNα介导疾病是由IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。
本发明还提供治疗疾病的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物与其它治疗剂的组合。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物。
在另一实施方案中，式I化合物选自本文的实施例化合物或实施例化合物的组合或其它实施方案。
在另一实施方案中为在至少一个下文所述测试中具有IC50 < 1000 nM的化合物。
本发明可以其它特定形式体现，而不背离本发明精神或基本属性。本发明涵盖本文所提及的本发明优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其它更优选的实施方案。亦应理解，优选的实施方案的每一个别要素是其特有的独立优选的实施方案。另外，实施方案的任一要素是指与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
发明详述
以下为本说明书和随附权利要求中所用术语的定义。除非另有指明，本文对基团或术语提供的初始定义适用于整个本说明书和权利要求中单独或作为另一基团的一部分的该基团或术语。
本发明化合物可具有一或多个不对称中心。除非另有指明，本发明化合物的所有手性(对映体的和非对映体的)和外消旋形式都包括在本发明内。这些化合物中也可存在烯烃、C=N双键等的许多几何异构体，且所有这类稳定异构体都涵盖在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体并且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料合成来制备。除非明确指明具体立体化学或异构体形式，否则意图包括一种结构的所有手性(对映体的和非对映体的)和外消旋形式以及所有几何异构形式。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义都独立于它在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如，若表明一个基团被0至2个R3取代，则该基团可任选被至多两个R3基团取代，且R3在每次出现时独立从R3的定义来选择。此外，取代基和/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才允许存在。
当连接取代基的键显示为穿过连接环中两个原子的键时，则此取代基可连接至该环上的任一原子。当列出的取代基未指明该取代基通过哪个原子连接至具有给定结构式的化合物的其余部分上时，则该取代基可通过该取代基中的任一原子来连接。取代基和/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才允许。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可通过使用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所有显示并要求保护的氮原子都应理解为涵盖所显示氮和其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
根据本领域的惯例，在本文结构式中用于描述为该部分或取代基与母核或主结构的连接点的键。
不是出现在两个字母或符号间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
涉及式I化合物的特定基团的术语“任选被取代”(例如，任选被取代的杂芳基)是指具有0个、1个、2个或更多个取代基的基团。例如，“任选被取代的烷基”涵盖“烷基”和“被取代的烷基”，如下文所定义。本领域技术人员应理解，对于含有一或多个取代基的任何基团而言，这些基团不会引入任何立体上不合实际、合成上不可行和/或固有地不稳定的取代或取代模式。
本文所用术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
本文所用术语“烷基”或”亚烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-C10烷基”(或亚烷基)是指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，从而使它的一或多个氢被另一化学基团替代。烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”是指包括直链或支链构型并具有一或多个可存在于沿该链的任一稳定点处的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)是指包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”是指包括直链或支链构型并具有一或多个可存在于沿该链的任一稳定点处的碳-碳三键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)是指包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应理解，当在本文中使用名称“CO2”时，这是指基团。
当术语“烷基”与另一基团一起使用时，例如在“芳基烷基”中，这一联合更具体地定义被取代的烷基所含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上文所定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，例如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的被取代的低级烷基且也包括直接键接至另一基团的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上文所定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是杂芳基。
当提及被取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被1至3个如上文对被取代的烷基所定义的取代基取代。
术语“烷氧基”是指被如本文所定义的烷基或被取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。
应理解，本领域技术人员将会对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)进行选择，以提供稳定化合物。
本文所用术语“被取代的”是指所指定原子或基团上的任一或多个氢被指定基团的选择替代，条件为不超过所指定原子的正常价态。当取代基是氧代或酮基(即=O)时，则所述原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。除非另有指明，否则将取代基命名入核心结构。例如，应理解，当将(环烷基)烷基列为可能的取代基时，此取代基至核心结构的连接点在烷基部分中。本文所用环双键是在两个毗邻环原子间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
取代基和/或变量的组合仅在这些组合产生稳定化合物或可用的合成的中间体时才允许。稳定化合物或稳定结构是指足够稳定以经受自反应混合物以有用的纯度分离出并随后配制成有效治疗药物的化合物。优选，本发明所述化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环体系。C3-7环烷基是指包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。本文所用“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3-元、4-元、5-元、6-元或7-元单环或二环或7-元、8-元、9-元、10-元、11-元、12-元或13-元二环或三环，其任一个可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香族。这些碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所显示，桥接环亦包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有指明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。在使用术语“碳环”时，其是指包括“芳基”。在一或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成二环。在环桥接时，针对环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“芳基”是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基，例如苯基和萘基，它们每一个均可被取代。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等，以及以下环体系：
等，其任选可在环的任何可用原子上被取代的。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和。
术语“卤素(halo或halogen)”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的被取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单-、二-和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指具有一或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的实例包括：
(芴基)等，其任选可在任何可用碳或氮原子上被取代。优选的芳基是任选被取代的苯基。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用并且是指被取代的和未被取代的3-元至7-元单环基团、7-元至11-元二环基团和10-元至15-元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子环优选具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。该基团中的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更小，并且进一步的限制条件为该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和。杂环基团可在任何可用氮或碳原子上连接。本文所用术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”和“杂环基”包括如下文所定义的“杂芳基”。
除下文所述的杂芳基以外，示例性单环杂环基包括氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。其它单环杂环基包括 和 。
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的被取代的和未被取代的芳香族5-元或6-元单环基团、9-元或10-元二环基团和11-元至14-元三环基团，该含杂原子环优选具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。杂芳基的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更少并且每一环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但其它一或多个稠环可为芳香族或非芳香族。杂芳基可在任一环的任一可用氮或碳原子上连接。当化合价允许时，若该其它环是环烷基或杂环，则其另外任选被=O (氧代)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
在式I化合物中，优选的杂芳基包括
和等，其任选可在任何可用碳或氮原子上被取代。
除非另有指明，否则当提及明确命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、***基、噻唑基和呋喃基)时，所述提及是指包括具有0至3个、优选0至2个取代基的环，所述取代基视需要选自上文针对芳基、环烷基、杂环和/或杂芳基所述的取代基。
术语“碳环基”或“碳环的”是指其中所有环的所有原子为碳的饱和或不饱和单环或二环。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常为5或6个环原子。二环碳环具有7至12个环原子，例如以二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系排布，或9或10个以二环[5,6]或[6,6]体系排布的环原子。单环和二环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可被取代的，在此情况下，取代基选自上文针对环烷基和芳基所述的取代基。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
当术语“不饱和”在本文中用于指环或基团时，该环或基团可为完全不饱和或部分不饱和。
在整个说明书中，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物和可用作医药上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备医药上可接受的化合物的中间体化合物。
式I化合物可以游离形式存在(无离子化)或可形成也在本发明范围内的盐。除非另有指明，否则对发明化合物的提及应理解为包括对游离形式和其盐的提及。术语“盐”表示利用无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，例如，当式I化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(例如羧酸)二者时，术语“盐”可包括两性离子(内盐)。优选可药用(即，生理上可接受的无毒)盐，例如，可接受的金属和胺盐，其中阳离子不明显导致盐的毒性或生物学活性。然而，其它盐可用于例如可在制备期间采用的分离或纯化步骤，因此，涵盖于本发明范围内。例如，可通过使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在介质例如盐沉淀的介质中或在水性介质中反应继而冻干来形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(例如，用乙酸或例如三氟乙酸的三卤乙酸形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲烷磺酸盐(与甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本文所提到那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，例如对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，这些有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-麻黄胺(1-ephenamine)、N,N’-二苄基乙二胺、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的可药用胺；和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可使用例如以下试剂使碱性含氮基团季胺化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文所用词语“可药用”是指在合理药学判断范围内适于与人类和动物组织接触使用且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且与合理利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。可药用盐的实例包括，但不限于，碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。可药用盐包括自(例如)无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常用无毒盐或季铵盐。例如，这些常用无毒盐包含衍生自无机酸的那些，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和自有机酸制得的盐，这些有机酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的可药用盐可通过常用化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，可通过在水或有机溶剂、或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸进行反应来制备这些盐；通常，优选如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质。适宜盐的列表可参见Remington ’ s 　 Pharmaceutical 　 Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton, PA (1990)，该文献的这些公开内容以引用方式由此并入。
涵盖本发明化合物的所有立体异构体，其是呈混合物形式或呈纯净形式或呈基本上纯净的形式。立体异构体可包括通过具有一或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及通过绕一或多个键限制性旋转而为光学异构体的化合物(阻转异构体)。本发明化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体和其混合物。其极特别地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如，通过分级结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱分离来拆分。个别光学异构体可由外消旋物通过常用方法(例如，与光学活性的酸形成盐，然后结晶)获得。
本发明包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为非限制性的一般实例，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用合适同位素标记试剂代替另外采用的未标记试剂来制备。
也涵盖本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示在施用个体后经历通过代谢过程或化学过程的化学转化而获得式I化合物和/或其盐和/或溶剂化物的化合物。本发明的范围和精神内的前药是在活体内转化而提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，这些酯通过在机体中的水解以获得式I化合物本身来用作前药。优选口服施用这些前药，因为在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解。肠胃外施用可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的情形。式I化合物的生理上可水解酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲基（phthalyl）、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，和用于(例如)青霉素和头孢菌素技术中的其它熟知生理上可水解酯。可通过本领域已知的常用技术来制备这些酯。
前药的各种形式在本领域众所周知。这些前药衍生物的实例可参见如下：
a) Bundgaard, H.编辑，Design 　 of 　 Prodrugs, Elsevier (1985)和Widder, K.等人编辑，Methods 　 in 　 Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，Krosgaard-Larsen, P.等人编辑，A 　 Textbook 　 of 　 Drug 　 Design 　 and 　 Development，第113-191页，Harwood Academic Publishers (1991)；和
c) Bundgaard, H., Adv.Drug 　 Deliv.Rev., 8:1-38 (1992)，
这些中的每一个都以引用方式并入本文中。
式I化合物和其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转移至分子的其它部分且由此分子原子间的化学键发生重排。应理解，所有互变异构形式(只要它们可存在)皆包括在本发明内。另外，发明化合物可具有反式和顺式异构体。
应进一步理解，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法在本领域是众所周知的。
效用
本发明化合物调节IL-23刺激和IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可由本发明化合物调节的其它类型的细胞功能包括，但不限于， IL-12刺激的应答。
因此，式I化合物通过作用于Tyk2以调节信号转导在治疗与IL-23或IFNα功能调节，并且尤其与IL-23、IL-12和/或IFNα功能选择性抑制相关的疾病状态中具有效用。这些疾病状态包括IL-23-、IL-12-或IFNα相关疾病，其中致病机制由这些细胞因子介导。
本文所用术语“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病状态，且包括：(a)预防或延迟哺乳动物的疾病状态发作，尤其在此哺乳动物易于出现该疾病状态但尚未诊断为具有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)完成症状或疾病状态的完全或部分缩小，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状。
鉴于式I化合物作为IL-23、IL-12和IFNα刺激的细胞应答的调节剂的活性，式I化合物可用于治疗IL-23、IL-12或IFNα相关疾病，包括，但不限于，分别为炎性疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自体免疫性疾病，例如格雷氏病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、皮肤性狼疮、狼疮肾炎、盘状红斑狼疮、牛皮癣；自体炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨疾病，例如骨质吸收病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关性骨病；增殖性病症，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管新生性病症，例如血管新生性病症，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；传染性疾病，例如败血症、败血性休克和志贺杆菌病；神经退化性疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、大脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退化性疾病；肿瘤性和病毒性疾病，例如转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤和HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体而言，可用本发明化合物治疗的具体疾病状态或疾病包括，但不限于，胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、皮肤性狼疮、狼疮肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、赖特综合征 (Reiter's syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节炎性疾病状态、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺部类肉瘤病、骨质吸收病、同种异体移植排斥、因感染所致的发热和肌痛、感染继发性恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺杆菌病；阿尔茨海默病、帕金森氏病、大脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退化性疾病；血管新生性病症，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎和C型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性疾病，和疱疹；中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺氧(organ hyposia)[hyposia应为hypoxia]、血管增生、心脏和肾再灌注性损伤、血栓形成、心肥大、凝血酶诱导性血小板凝集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与***素内过氧化酶合成酶-2相关的疾病状态和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中疾病状态选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮的那些。另外优选的治疗方法是其中疾病状态选自缺血性再灌注损伤，包括源于中风的大脑缺血性再灌注损伤和源于心肌梗塞的心脏缺血性再灌注损伤的那些。另一优选的治疗方法是其中疾病状态是多发性骨髓瘤的那些。
当在本文中使用术语“IL-23-、IL-12-和/或IFNα相关疾病状态”或“IL-23-、IL-12-和/或IFNα相关疾病或病症”时，每一术语都涵盖上文所提及的所有疾病状态，如同再详细重复一遍，以及受IL-23、IL-12和/或IFNα影响的任何其它疾病状态。
因此，本发明提供治疗这些疾病状态的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其盐。“治疗有效量”是指包括在单独或组合施用时可有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IL-23-、IL-12和/或IFNα相关疾病状态的方法可包含单独或相互组合和/或与可用于治疗这些疾病状态的其它适宜治疗剂组合施用式I化合物。因此，“治疗有效量”也是指包括可有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗与IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
这些其它治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药物(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐（酯）、一氧化氮和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、塞来考昔(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)；类固醇，例如***(prednisone)或***(dexamethasone)；抗病毒剂，例如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，例如甲胺蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506 (他克莫司(tacrolimus)、PROGRAF®)；抗疟疾药，例如羟氯喹；细胞毒性药物，例如azathiprine和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(rapamycin) (西罗莫司(sirolimus)或RAPAMUNE®)或其衍生物。
当与本发明化合物组合应用时，上述其它治疗剂可例如以Physicians' Desk Reference (PDR)中所指示的量或由本领域技术人员以其它方式测定的量使用。在本发明方法中，这些其它治疗剂可在施用本发明化合物前、与其同时或在其后施用。本发明还提供药物组合物，其能够通过抑制Tyk2介导信号转导来治疗IL-23-、IL-12-或IFNα相关疾病状态，包括IL-23-、IL-12-和/或IFNα介导疾病，如上文所述。
本发明组合物可含有如上文所述的其它治疗剂且可例如通过采用常用固体或液体载体或稀释剂以及适于期望施用模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)根据例如药物制剂领域所熟知的技术来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I化合物和可药用载体的组合物。
“可药用载体”是指本领域普遍接受用于向动物，尤其哺乳动物递送生物活性剂的介质。根据本领域技术人员范围内公知的诸多因素来配制可药用载体。这些因素包括，但不限于：所配制活性剂的类型和性质；要施用含有活性剂的组合物的个体；组合物的预定施用途径；和所靶向治疗的适应症。可药用载体包括水性和非水性液体介质以及多种固体和半固体剂型。这些载体除活性剂外还可包括诸多不同成份和添加剂，这些其它成份出于本领域技术人员所熟知的多种原因包括于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于适宜可药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见各种容易获得的来源，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其全部内容以引用方式并入本文中。
式I化合物可通过适于所要治疗疾病状态的任何手段施用，该手段可取决于对位点特异性治疗的需要或所要递送药物的量。虽然涵盖其它递送模式，但是局部施用通常对于皮肤相关疾病是优选的，且全身治疗对于癌性或癌前疾病状态是优选的。例如，所述化合物可以下列方式递送：口服，例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或液体制剂(包括糖浆剂)的形式；局部，例如以溶液剂、悬浮剂、凝胶剂或软膏剂的形式；舌下；经颊；肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液形式)；经鼻，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳霜或软膏形式；直肠，例如以栓剂形式；或脂质体。可施用含有无毒可药用载体或稀释剂的单位剂量制剂。所述化合物可以适于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可利用适宜药物组合物或尤其在延长释放的情况下利用例如皮下植入体或渗透性泵装置来达到。
用于局部施用的示例性组合物包括局部载体，例如PLASTIBASE® (与聚乙烯胶凝的矿物油)。
用于口服施用的示例性组合物包括悬浮液，其可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素和甜味剂或矫味剂，例如本领域已知的那些；和速释片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。本发明化合物也可通过舌下和/或经颊施用口腔递送，例如，利用模制的、压缩的或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可包括快速溶解稀释剂，例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。这些制剂也可包括高分子量赋形剂，例如纤维素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；用以帮助粘膜粘附的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，GANTREZ®)；和用于控制释放的试剂，例如聚丙烯酸系共聚物(例如，CARBOPOL 934®)。也可添加润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以便于制备和使用。
用于经鼻气溶胶或吸入施用的示例性组合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其它适宜防腐剂、用以增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其它增溶剂或分散剂，例如本领域已知的那些。
用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如肠胃外可接受的适宜无毒稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠溶液，或其它适宜分散剂或湿润剂和悬浮剂，包括合成的单-或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。
用于直肠施用的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如适宜的非刺激性赋形剂，例如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，这些赋形剂在常温为固体但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物的治疗有效量可由本领域技术人员测定，且对于哺乳动物而言包括每天约0.05 - 1000 mg/kg、1 - 1000 mg/kg、1 - 50 mg/kg、5 - 250 mg/kg、250 - 1000 mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂或以个别分次剂量的形式(例如每天1至4次)施用。应理解，任一特定个体的具体剂量水平和给药频率可能有所不同且应取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、该个体的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用模式和时间、***速率、药物组合和特定疾病状态的严重程度。用于治疗的优选的个体包括动物，最优选为哺乳动物物种，例如人类和家畜，例如狗、猫、马等。因此，当在本文中使用术语“患者”时，此术语是指包括所有个体，最优选为受IL-23、IL-12和/或IFNα介导功能调节影响的哺乳动物物种。
生物学测试
探针置换测试
如下进行探针置换测试：在385孔板中，在室温下将测试化合物与2.5 nM重组表达的带His标签的蛋白质(对应于人类Tyk2的氨基酸575-869) (序列示于下文)、40 nM ((R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺) (制备如下文所述)和80 µg/mL铜His-标签闪烁邻近分析珠粒(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)在含有100 µg/mL牛血清白蛋白和5% DMSO的50 mM HEPES (pH 7.5)中孵育30分钟。然后通过闪烁计数来定量结合至Tyk2的放射标记的探针(制备如下文所述)的量，并通过与无抑制剂(0%抑制)或无Tyk2 (100%抑制)的孔比较来计算测试化合物产生的抑制。IC50值定义为将放射标记的探针的结合抑制50%所需测试化合物的浓度。
带Hig标签的重组Tyk2的蛋白质序列(575-869)：
。
放射标记的探针(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备如下文所述进行：
2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸：将2-巯基苯甲酸(2.3 mg, 0.015 mmol)和碳酸铯(2 mg, 0.006 mmol)添加至5 mL圆底烧瓶。将烧瓶附接至带塞（ported）玻璃真空管线且在磁力搅拌的同时引入无水DMF (0.5 mL)。将一安瓿氚化碘甲烷(200 mCi, Perkin-Elmer批号3643419)添加至反应烧瓶且在室温下维持搅拌3h。通过与真正标准比较，利用放射检测进行过程中(in-process)HPLC分析指示80%转化成期望产物。不进行纯化，在搅拌的同时在室温下使粗产物与预溶解于CH2Cl2 (1 mL)中的mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)反应。搅拌该反应7h并添加额外mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)。搅拌反应约24h且HPLC分析指示35-40%转化成期望磺酸酯产物。通过半制备型HPLC (Luna 5µm C18 (10 × 250 cm); A: MeOH/H2O=15/85(0.1%TFA)；B: MeOH；270 nm；0-8 min 0%B 1 ml/min；8-10 min 0% B 1-3 ml/min；10-55 min 0% B 3 ml/min；55-65 min 0-10%B 3 ml/min；65-75 min 10-50% B 3 ml/min；75-80 min 50-100% B 3 ml/min)纯化粗产物，得到81 mCi (40%放射化学收率)的2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸产物，该产物是通过其与真正标准进行HPLC共洗脱来鉴别。通过HPLC测得放射化学纯度为99% (Luna 5µ C18 (4.6 × 150 cm); A: H2O(0.1%TFA)；B: MeOH；1.2 ml/min；270 nm；0-10 min 20% B；10-15 min 20-100% B；15-25 min 100% B)。将产物溶解于无水乙腈中，得到5.8 mCi/mL的最终溶液活性。
(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺：将2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸(23.2 mCi)的乙腈溶液添加至5 mL圆底烧瓶，然后将该圆底烧瓶附接至真空管线并小心地蒸发至干燥。将溶解于无水DMF (1.5 mL)中的(R)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-N,8-二甲基-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(如WO 2004/106293和Dyckman等人，Bioorganic 　 and 　 Medicinal 　 Chemistry 　 Letters, 383-386 (2011)中所述制备) (1.1 mg, 0.0033 mmol)和PyBOP (2 mg, 0.0053 mmol)添加至烧瓶中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(0.010 mL)。在室温下搅拌所得澄清溶液18h。通过与非放射标记的(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯甲酰胺试样进行保留时间比较，HPLC分析(Luna 5µ C18 (4.6 × 150 cm)；A: H2O(0.1%TFA)；B: MeOH；1.2 ml/min；335 nm；0-20 min 50% B；20-25 min 50-100% B；25-30 min 100%B)指示约20%转化成期望产物。通过半制备型HPLC (Luna 5µ C18 (10 × 250 cm)；A: MeOH/H2O=50/50(0.1%TFA)；B: MeOH；335 nm；0-40 min 0%B 3 ml/min；40-45 min 0-100%B 3 ml/min)纯化粗品反应混合物。再次实施纯化步骤，获得总共1.7 mCi (7%放射化学收率)放射化学纯度为99.9%的期望产物。利用对氚化产物的质谱分析(m/z M+H 527.33)来确定80.6 Ci/mmol下的放射性比度(specific activity)。
Kit225 T细胞测试
将具有稳定整合的STAT依赖性荧光素酶报导基因的Kit225 T细胞平铺于含有10%热灭活的FBS (Gibco)和100 U/mL PenStrep (Gibco)的RPMI (Gibco)中。然后用20 ng/mL人类重组IL-23或200 U/mL人类重组IFNα (PBL InterferonSource)刺激细胞5-6小时。根据制造商说明书使用STEADY-GLO®荧光素酶分析***(Promega)测量荧光素酶表达。通过与0%抑制的无抑制剂对照孔和100%抑制的未刺激对照孔进行比较来计算抑制数据。生成剂量应答曲线以通过非线性回归分析推导确定抑制50%细胞应答所需的浓度(IC50)。
制备方法
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可获得的许多方法合成。下文描述用于制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是用于说明且并不是用来限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。本领域技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。另外，可以替代顺序实施合成中的各个步骤以得到一种或多种期望的化合物。通过一般方案中描述的方法制备本发明化合物的实施例在下文所描述的制备和实施例部分中给出。
方案1示例说明自中间体哒嗪(II)或1,2,4-三嗪(III)以及胺(IV)制备本发明标题化合物(I)。卤代哒嗪的偶联可受到许多已知实现胺对6-卤代哒嗪的取代的方式影响。这包括，但不限于，钯催化的胺的N-芳基化和胺对卤化物的亲核取代。可使用多种钯源来影响偶联，包括钯(II)盐(例如二乙酸钯)以及中性钯(例如四(三苯基膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯)。大量催化剂配体适于该转化，包括双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)和2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(BrettPhos)以及合成化学技术人员所熟悉的许多其它催化剂配体(参见Surry, D. S.等人， Chem. 　 Sci. 2:27-50 (2011))。可采用多种碱(例如碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸铯等)以及诸多溶剂(例如1,4-二噁烷、甲苯和二甲基乙酰胺等)。亲核取代通常可在升高温度(通常>100℃)下、在存在或不存在酸或碱催化剂下进行。加热可使用微波或常规加热完成。在这些取代中，胺最通常(但非排他性地)为脂肪族胺。在硫化物/亚砜三嗪(III)的情况下，取代最佳在热条件下使用亲核取代完成，由于此位置的亲电性增加，因此对于富电子脂肪族胺以及更缺电子苯胺及相关物质都是可能的。
方案2示例说明通过与胺(VII)偶联自相应羧酸(V/VI)制备酰胺II/III。此偶联可受到许多已知制备甲酰胺的方式影响。例如，酸与胺(III)的缩合可通过在N-羟基***(HOAt或HOBt等)及胺(III)存在下在碱(优选为三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下在合适极性非质子溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷等)中用活化试剂(例如水溶性碳化二亚胺(EDC))处理羧酸来实现。在碱存在下可使用替代组合试剂，其为组合活化试剂与羟基***(例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)或六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(BOP))的试剂。亦可通过用合适氯化剂(亚硫酰氯、草酰氯等)处理将羧酸转化成酰基氯。类似地，羧酸在暴露于氟化剂(例如三聚氟氰)后可转化成酰基氟。然后，酰基卤(氯化物或氟化物)与胺III的缩合(通常在诸如吡啶或三乙胺的碱存在下在非质子溶剂中实施)可提供酰胺II/III。
方案3示例说明经由酯VIII/IX的皂化来制备酸V/VI。皂化可在具有有机共溶剂(例如甲醇和/或四氢呋喃)的水性条件下使用氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾完成。
方案4示例说明经由与胺(XII)偶联自氯杂环X/XI制备VIII/IX。在哒嗪X的情况下，此偶联可使用亲核取代使用强碱(例如双(三甲基硅基)氨化锂)或弱碱(例如三乙胺)在合适溶剂(四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺及相关溶剂)中完成。小心地监测反应进程及合适溶剂/碱的选择确保不会产生区域选择性及过度添加问题。在三嗪XI的情况下，取代最佳为使用如先前于文献中对于同一化合物(XI)所述的钯催化的N-芳基化反应完成(参见：Garnier, E.等人，Synlett, 472-474 (2006))。
方案5示例说明X的制备，其为以先前于US 2004/0142930 A1中所述的方式来实施(参见：Yamada, K等人, "Preparation of Heterocyclic Compounds as Selective Phosphodiesterase V Inhibitors", US 2004/0142930 A1 (2004年7月22日))。
将酯-二醇XV转化成酰胺二氯化物XVII的替代策略概述于方案6中。XV的皂化可在具有有机共溶剂(例如甲醇和/或四氢呋喃)的水性条件下使用氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾完成，其提供XVI。依照类似于X的制备中所述的氯化程序，使材料在纯三氯氧磷中回流，参见US 2004/0142930 A1，而不是用水将反应淬灭，亲核胺(NH2R1)或者过量使用或者在存在叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)下添加至粗制产物，以提供XVII。
方案7示例说明II的替代制备。在此策略中，使胺XII偶联至二氯化物XVII。二卤化物的取代最经常为在存在诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的强碱下完成，但亦可设想，其可使用例如N,N-二异丙基乙胺(或相关碱)的弱碱或在升高热条件下在不存在任何碱下或在存在酸催化剂下完成。在所有情况下可使用诸多溶剂，包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺及N-甲基-2-吡咯烷酮。由于4,6-二氯哒嗪酰胺的4位相对于6位的反应性增加，因此可合理地假定，化学合成领域技术人员亦可设想替代策略，包括钯催化的胺的N-芳基化。
方案8示例说明XI的制备，其可以先前于US 2002/0061865 A1中所述的方式实施(参见：Kramer, J.B.等人, "Pyridotriazines and Pyridopyridazines", US 2002/0061865 A1 (2002年5月23日))。
方案9示例说明如何可将侧位硫化物氧化成相应砜或(在XXII的情况下)亚砜(未示例说明)。可使用诸如钨酸钠或3-氯过苯甲酸的氧化剂在诸如二氯甲烷或乙酸的有机溶剂中将硫化物(XXII/XXIII)氧化成砜(XXIV/XXV)。XXII部分氧化成亚砜(未显示)通常需要更温和的条件，例如乙酸中的过氧化氢；然而，若于合适时间使反应淬灭，则可使用与靶向砜时相同的条件。为了以三氮烯系列获取亚砜，硫化物基团(Z)可由VII取代(方案2)且然后可如上文所述实施部分氧化。
用于方案4及方案7中的大量苯胺为自市面购得；然而，有一些不是。合成许多非市售苯胺的策略阐述于方案10中。可使用Williamson醚合成将市售XXVI转化成醚XXVII。Williamson醚形成为用于合成醚的常见方案，该反应由以下组成：混合醇与碱(例如碳酸钾、氢化钠、三乙胺或任何数量的其它碱)，然后添加起离去基团作用的兼容性亲电子试剂(例如脂肪族、苯甲基或烯丙基官能团)，最通常添加卤化物，但甲磺酸酯/甲苯磺酸酯及其它基团亦可兼容。该反应为通常在极性非质子溶剂(例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中运行。然后使用多相催化剂(例如钯、锌或铁)及氢源(例如氢(气体)、氯化铵或盐酸)将XXVII的硝基还原成胺(XXVIII)，此等反应通常在醇溶剂中运行。芳基溴的硼化可使用钯催化完成(参见Ishiyama, T.等人, J. 　 Org. 　 Chem., 60:7508 (1995))；然而，金属卤素交换，然后与亲电硼烷反应为另一常见方法。硼酸酯(XXIX)可使用诸多不同催化剂、配体、碱及溶剂经由Suzuki偶联来偶联至众多芳基卤及杂芳基卤。一种常见试剂组合是使用二噁烷作为溶剂，使作为催化剂的1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物、作为碱的磷酸钾(于水中)与芳基溴反应；然而，存在大量潜在组合，部分描述参见：Barder, T. E.等人， J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc.，127, 4685-4696 (2005)；和Miyaura, N等人，Chem. 　 Rev., 95, 2457-2483 (1995)。
方案11示例说明可于合成顺序的末端引入R7 (Ia)处的多样性的手段。在此策略中，XVII及XXVIII可依照方案7中所述的相同程序偶联。经由添加受保护胺(经由热或选择性钯催化的N-芳基化条件)、然后脱除保护可将中间体XXX转化成伯胺，例如(4-甲氧基苯基)甲胺可在严格热条件下、然后用质子酸(例如三氟乙酸)脱除保护以提供XXXI来引入。可使用方案2中所述的相同技术将XXXII加成至游离胺。转化成Ia可使用如方案10中所述的Suzuki偶联反应以及其它交叉偶联策略(例如Stille及Negishi交叉偶联)完成(参见：Stanforth, S.P., Tetrahedron, 54:263-303 (1998))。
方案12示例说明如何可直接自羰基官能基构建一些杂环以得到苯胺XII而不使用过渡金属催化的偶联反应。可经由方案10中所述的技术，将市售XXXIV转化成醚XXXV，类似地可将XXXVI转化成XXXVII。可使用于甲醇中的氨及氢氧化铵或经由皂化及酰胺形成反应(分别阐述于方案3及2中)，直接将XXXV转化成酰胺XXXVIII。可经由使用诸如N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的试剂形成脒，然后在乙酸存在下与肼反应，将酰胺XXXVIII转化成***。或者可由XXXVIII与三叠氮基氯硅烷(由四氯硅烷及叠氮化钠于原位反应生成，参见：El-Ahl, A-A.S.等人, Tetrahedron 　 Lett., 38:1257-1260 (1997).)反应，制备四唑XL。酰肼XLI可经由在热或酸催化的条件下与原甲酸酯或原乙酸酯的缩合反应转化成噁二唑，该缩合反应通常使用原甲酸酯/原乙酸酯作为溶剂。或者酰肼XLI的乙酰基变体可通过暴露于磺化试剂(例如Lawesson试剂)且然后在热条件下，通常在诸如二噁烷的极性非质子溶剂中缩合，转化成噻唑。酮XXXVII可通过与N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(或相关物质)缩合，然后在乙酸存在下与肼反应，转化成吡唑XLIV。在XXXIX、XL及XLIV的情况下，杂环可进一步与亲电子试剂(例如有机卤化物、环氧化物或活化羰基物质)(在使用无机碱(例如碳酸钾)、伯胺(例如三乙胺)或强碱(例如氢化钠)的碱性条件下)或与乙烯基醚(例如乙氧基乙烯)(在酸性条件下)反应。其它亲电子试剂(例如甲硅烷基卤化物)亦可与潜在选择性钯催化的N-芳基化一样顺利。最后，硝基化合物可使用类似于方案10中所述的那些的条件，经由还原转化成苯胺XII。此列表绝非限制性收集可自羰基基团及其衍生物(例如氰化物)的常见官能基操作获得的杂环，参见：Caron, S., Practical 　 Synthetic 　 Organic 　 Chemistry, 609-647 (2011)及其中的参考文献。
方案13示例说明XII的硫代变体的合成。自市售酸XLVI开始，该酸可经由在质子酸存在下与甲醇一起加热，以及通过可用于自酸合成酯的任何数量的技术(例如形成酰基卤(方案2中所述)，然后与甲醇反应)转化成酯。可经由使用硫代甲醇钠进行亲核加成来取代氯化物以提供XLVIII。转化成官能化苯胺XLIX依照方案12中所示例说明及阐述的相同技术。另外，可使用方案9中所述的氧化条件将最终硫化物产物氧化成砜。
方案14示例说明最终化合物Ia的另一形式。在此策略中，使用来自方案7的技术将苯胺L (通过类似于方案10的方式经由还原硝基化合物XXXV制得)加成二氯化物XVII。可使用方案1中所述的相同技术将其转化成LII。皂化(阐述于方案3中)提供酸LIII。可使用方案12中所述的技术将酸LIII转化成各种杂环，或其可与胺偶联以生成酰胺LV作为最终产物，如方案2中所述。
方案15示例说明XII的另一变体，其中苯胺已经由碳-氮键经杂环取代。可使用自市售XXVI开始的Ullmann缩合(最近综述参见：Mannier, F.等人，Angew. 　 Chem. 　 Int. 　 Ed., 48, 6954-6971(2009))。此反应通常在铜盐(例如氧化亚铜(I))、无机碱(例如碳酸铯)及经常配体(尽管诸如DMF的一些溶剂可起到配体的作用)存在下实施。可使用如方案10中所述的Williamson醚条件将酚LVI转化成醚LVII。通过如方案10中所述硝基的还原将其转化成苯胺(LVIII)。
方案16阐述苯胺LIX及LXII的合成。可利用XXVIII/XXVII与乙炔基三甲基甲硅烷的Sonogashira偶联、然后使用弱碱(例如存于诸如甲醇的质子溶剂中的碳酸钾)或氟化物源(例如四丁基氟化铵或氟化钾)去除甲硅烷基来提供末端炔LIX及LX。Sonogashira偶联为使用钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)、铜催化剂(例如碘化铜(I))及碱(通常为胺碱，例如三乙胺或二异丙基胺)利用碱作为溶剂或极性溶剂(例如二甲基甲酰胺)来实施；然而，已经进行的大量工作为利用不同配体及添加剂且甚至在催化剂不存在下运行反应，参见：Chinchilla, R.等人, Chem. 　 Rev. 107:874-923 (2007); Chinchilla, R.等人, Chem. 　 Soc. 　 Rev., 40:5084-5121 (2011)。苯胺LIX可如方案7中所述偶联至XVII且随后如方案1中所述转化成靶配体I或使用对LXI所述的技术(下文)进一步加工。可使用Huisgen环加成(或“点击化学(Click chemistry)”)将LX转化成1,2,3-***，此反应为使用铜催化剂(通常为硫酸铜(II))、还原剂(例如抗坏血酸钠)在炔与叠氮化物之间运行，该反应可在包括水、叔丁基醇、四氢呋喃及甲苯在内的大量溶剂/共溶剂中运行。已进行的大量工作阐述了此环加成的种类及多功能性，综述参见：Kolb, H.C.等人，Angew. 　 Chem. 　 Int. 　 Ed., 40, 2004-2021(2001)和Meldal, M.等人, Chem. 　 Rev., 108, 2952-3015（2008）。若利用可去除基团(例如新戊酸甲酯)来实施Huisgen环加成，则可将其去除并将***烷基化，如方案12中所述。否则，硝基可如方案10中所述还原且LXII可如方案7中所述进一步与XVII反应。
方案17示例说明倒数第二种化合物LXV的合成(使用方案1中所述的偶联程序转化成靶配体)。可使用[3+2]环加成利用氧化腈(由N-羟基酰亚胺基氯化物及非亲核弱碱原位形成)将中间体LXIII (使用方案16及方案7中所述的技术制备)转化成异噁唑LXV。该反应可在非质子溶剂(例如二氯乙烷)中以热方式运行，但最近的工作已经阐述催化剂在该反应中的效用，参见： Grecian, S.等人，Angew. 　 Chem. 　 Int. 　 Ed., 47, 8285-8287 (2008)。
方案18示例说明靶化合物LXX及LXXI的合成。市售LXVI可依照方案10所概述的策略转化成苯胺LXVIII。LXVIII加成至XVII依照方案7中所述的技术，以提供LXIX，LXIX可依照方案1中所述的策略偶联至胺IV。可经由羟胺亲核加成至氰化物、然后利用乙酸酐进行酰化及缩合将含氰基LXX转化成噁二唑LXXI，该亲核加成为在碱性条件下通常在极性质子溶剂(例如水或醇)中实施，该酰化及缩合为通过在极性非质子溶剂(例如二噁烷)中加热中间体与乙酸酐进行。
实施例
式(I)化合物和用于制备式(I)化合物的中间体可使用以下实施例中所述的步骤和相关步骤制备。用于这些实施例中的方法和条件以及这些实施例中制备的实际化合物并不意谓着具有限制性，而是用来说明如何可制备式(I)化合物。用于这些实施例中的起始材料和试剂当不通过本文所述的步骤制备时，通常是可商购获得或报导于化学文献中，或可通过使用化学文献中所述的程序制备。
在所给实施例中，短语“干燥和浓缩”通常是指经硫酸钠或硫酸镁干燥有机溶剂中的溶液，然后通过过滤并从滤液中除去溶剂(通常在减压下且在适于所制备材料的稳定性的温度下)。利用预填充硅胶的筒使用Isco中压色谱装置(Teledyne公司)用所示溶剂或溶剂混合物洗脱来实施柱色谱。使用ChemDraw Ultra (9.0.5版)(CambridgeSoft)确定化学名称。使用以下缩写：
NaHCO3 (aq) =饱和碳酸氢钠水溶液
盐水=饱和氯化钠水溶液
DCM =二氯甲烷
DIEA = N,N-二异丙基乙胺
DMAP = 4-(N,N-二甲氨基)吡啶
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
DMSO =二甲亚砜
EDC = N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc =乙酸乙酯
HOAT = 1-羟基-7-氮杂苯并***
HOBT = 1-羟基苯并***水合物
rt =环境室温(通常为约20-25℃)
TEA =三乙胺
TFA =三氟乙酸
THF =四氢呋喃。
制备
下文所述制备用于合成并非自商业来源获得且用于制备本发明式I化合物的试剂。除非另有说明，否则表及方案中的所有手性化合物皆为外消旋物。
利用Shimadzu 8A液相色谱仪使用YMC S5 ODS柱(20 × 100、20 × 250或30 × 250毫米(“mm”))实施反相制备型高效液相色谱(“HPLC”)。利用甲醇(“MeOH”)/水混合物在0.1%三氟乙酸(“TFA”)存在下实施梯度洗脱。
用于表征实施例的分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu LC10AS液体色谱仪上实施分析型HPLC：
方法A (除非另有指明，否则用于所有情况)：
0至100%溶剂B的线性梯度经4分钟(“min”)，其中于100% B下保持1分钟(“min”)。
在220纳米(“nm”)下紫外线(“UV”)显色
柱：YMC S5 ODS Ballistic 4.6 × 50 mm
流速：4毫升(“mL”)/min
溶剂A：0.2%磷酸，90%水，10%甲醇
溶剂B：0.2%磷酸，90%甲醇，10%水
方法B：
柱：PHENOMENEX® Luna C18(2), 4.6 × 50 mm × 5 µm
流动相：(A) 10:90甲醇:水；(B) 90:10甲醇:水
缓冲液：0.1% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：4 min
流速：4 mL/min
分析时间：5 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
检测器3：ELSD
方法C：
柱：Waters SunFire C18, 4.6 × 50 mm × 5 µm
流动相：(A) 10:90甲醇:水；(B) 90:10甲醇:水
缓冲液：0.1% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：4 min
流速：4 mL/min
分析时间：5 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
检测器3：ELSD
方法D：
柱：PHENOMENEX® Luna C18(2), 4.6 × 50 mm × 5 µm
流动相：(A) 10:90甲醇:水；(B) 90:10甲醇:水
缓冲液：0.1% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：4 min
流速：4 mL/min
分析时间：5 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
检测器3：ELSD
方法E：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm粒子
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：10 mM乙酸铵
梯度范围：0-100% B
梯度时间：3 min
流速：1.11 mL/min
分析时间：4 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
检测器3：ELSD
方法F：
柱：Waters Sunfire C18 (4.6 × 150 mm), 3.5 μm
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：0.1% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：12 min
流速：4 mL/min
分析时间：15 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：254 nm UV
方法G：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm粒子
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：0.05% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：3 min
流速：1.11 mL/min
分析时间：4 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
检测器3：ELSD
方法H：
柱：(LCMS) Ascentis Express C18, 4.6 × 50 mm, 2.7 μm粒子
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：10 mM乙酸铵
梯度范围：0-100% B
梯度时间：4 min
流速：4 mL/min
分析时间：5 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
方法I：
柱：Waters XBridge C18, 4.6 × 50 mm, 5 μm粒子；
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：0.05% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：4 min
流速：4 mL/min
分析时间：5 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
方法J：
柱：(LCMS) BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm粒子
流动相：(A)水；(B)乙腈
缓冲液：0.05% TFA
梯度范围：2%-98% B (0至1 min) 98%B (至1.5 min) 98%-2% B (至1.6 min)
梯度时间：1.6 min
流速：0.8 mL/min
分析时间：2.2 min
检测：
检测器1：254 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
方法K：
柱：(LCMS) BEH C18, 3.0 × 50 mm, 1.7 μm粒子
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：10 mM乙酸铵
梯度范围：0-100% B
梯度时间：1.8 min
流速：1.2 mL/min
分析时间：4 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
方法L：
柱：(LCMS) Sunfire C18 2.1 × 30 mm, 2.5 μm粒子
流动相：(A) 10:90甲醇:水；(B) 90:10甲醇:水
缓冲液：0.1% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：2 min
流速：1 mL/min
分析时间：3 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
方法M：
柱：(LCMS) Sunfire C18 2.1 × 30 mm, 3.5 μm粒子
流动相：(A) 10:90甲醇:水；(B) 90:10甲醇:水
缓冲液：0.1% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：4 min
流速：1 mL/min
分析时间：5 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)
方法N
柱：Waters Sunfire C18 (3 × 150 mm), 3.5 µm
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：0.05% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：12 min
流速：0.5 mL/min
分析时间：15 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：254 nm UV
方法O：
柱：Waters Sunfire C18 (4.6 × 150 mm), 3.5 µm
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：0.05% TFA
梯度范围：0-50% B (0-15 min) 50-100% B (15-18 min)
梯度时间：18 min
流速：1 mL/min
分析时间：23 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：254 nm UV
方法P：
柱：Xbridge phenyl (4.6 × 150 mm), 3.5 µm
流动相：(A) 5:95乙腈:水；(B) 95:5乙腈:水
缓冲液：0.05% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：12 min
流速：1 mL/min
分析时间：15 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：254 nm UV
方法Q：
柱：YMC COMBISCREEN® ODS-A, 4.6 x 50 mm, S-5
流动相：(A) 10:90甲醇:水；(B) 90:10甲醇:水
缓冲液：0.1% TFA
梯度范围：0-100% B
梯度时间：4 min
流速：4 mL/min
分析时间：5 min
检测：
检测器1：254 nm UV
方法R：
柱：(LCMS) Ascentis Express C18, 2.1 × 50 mm, 2.7 µm粒子
流动相：(A) 2:98乙腈:水；(B) 98:2乙腈:水
缓冲液：10 mM乙酸铵
梯度范围：0-100% B
梯度时间：1.7 min
流速：1 mL/min
分析时间：4 min
检测：
检测器1：220 nm UV
检测器2：MS (ESI+)。
制备1
步骤1
向1,3-丙酮二甲酸二乙酯(12.4 mL, 68.3 mmol)及三乙胺(10.5 mL, 75 mmol)于乙腈(270 mL)中的经冷却(0℃)混合物中分批添加4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(16.74 g, 69.7 mmol)。将反应升温至室温且搅拌1小时，此时通过过滤去除固体，用1:1庚烷:***冲洗。将滤液浓缩且然后再次溶解于1:1庚烷:***中。将浆液搅拌30分钟，过滤且将滤液再浓缩一次，提供粗制产物Int1 (12.2 g, 50.8 mmol)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
步骤2
将Int1 (12.2 g, 50.8 mmol)溶解于***(100 mL)中且添加三苯基膦(14 g, 53.5 mmol)。在室温下将反应搅拌过夜且然后在真空中浓缩。向残余残渣中添加乙酸(100 mL)及水(10 mL)，用冷凝器装配容器并将加热至回流6小时，且然后在真空中浓缩。通过自动化色谱(DCM/MeOH)纯化粗制残渣且然后通过与***(×2)一起研磨，提供Int2 (5.25 g, 28.5 mmol)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 12.30 (br. s., 1H), 10.59 (br. s., 1H), 6.31 (s, 1H), 4.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC保留时间0.52 [J]。MS (E+) m/z: 185 (MH+)。
步骤3
向350 mL含有Int2 (3.77 g, 20.47 mmol)的经氮气吹扫的Schlenk烧瓶中添加三氯氧磷(38 mL, 408 mmol)。密封容器且将其加热至100℃并保持3.5小时。将反应冷却至室温且在真空中去除过量三氯氧磷。将粗制油状物溶解于氯仿中，再次浓缩且然后倾倒至冰水中，用乙酸乙酯冲洗。将两个层转移至分液漏斗中，分离并用乙酸乙酯将水层萃取3×。用水洗涤合并的有机层两次且用盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤一次且然后经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且然后通过自动化色谱(5-90% EtOAc:己烷)纯化，提供Int3 (3.64 g, 16.3 mmol)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.70 (s, 1H), 4.55 (qd, J=7.1, 1.1 Hz, 2H), 1.46 (td, J=7.2, 0.9 Hz, 3H)。LC保留时间0.79 [J]。MS (E+) m/z: 221 (MH+)。
步骤4
用Int3 (100 mg, 0.45 mmol)、三乙胺(0.19 mL, 1.36 mmol)及乙腈(0.5 mL)装配小瓶，将其密封，并加热至100℃过夜。然后在真空中去除溶剂且通过硅胶色谱(0%至50% EtOAc:己烷)纯化粗制材料，提供Int4 (65 mg, 0.20 mmol)。注意，通过Int4的晶体结构来证实该系列的区域选择性化学(regiochemistry)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.66 (br. s., 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.58 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC保留时间0.96 [J]。MS (E+) m/z: 324 (MH+)。
步骤5
将Int4 (65 mg, 0.20 mmol)溶解于四氢呋喃(THF, 2 mL)且添加氢氧化锂(2 M于水中，0.40 mL, 0.80 mmol)。在室温下搅拌30 min后，在减低压力下去除THF。用水稀释残余溶液且然后用1 M盐酸酸化。用乙酸乙酯将产物萃取三次且然后经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。然后将残余酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF, 0.9 mL)中且添加氘代甲胺(HCl盐，16 mg, 0.23 mmol, Aldrich，目录编号为176001, 99原子% D)、三乙胺(0.10 mL, 0.58 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N ’ ,N ’-四甲基脲鎓(HATU, 88 mg, 0.23 mmol)。将反应搅拌90分钟且然后用水(约15 mL)稀释，产生米色沉淀。通过过滤收集沉淀，用水冲洗且然后用己烷冲洗，提供Int5 (33 mg, 0.095 mmol)。1H NMR (500MHz，氯仿-d) δ 10.69 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 1.26 (s, 3H)。LC保留时间0.97 [J]。MS (E+) m/z: 312 (MH+)。
步骤6
将Int5 (52 mg, 0.17 mmol)溶解于乙酸(1.7 mL)中并添加过氧化氢(30%水溶液，0.34 mL, 3.34 mmol)及钨酸钠二水合物(55 mg, 0.17 mmol)。在室温下将反应搅拌40分钟且然后添加水并用乙酸乙酯(×3)萃取产物。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且然后通过自动化色谱(20%-100% EtOAc:己烷)纯化，提供Int6。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 11.49 (s, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.16 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.11 (s, 3H)。LC保留时间0.81 [J]。MS (E+) m/z: 344 (MH+)。
或者，可如下制备Int5：
制备2
步骤1
将Int1 (41.6 g, 182 mmol)溶解于***(300 mL)中且添加三苯基膦(47.8 g, 182 mmol)。在室温下将反应搅拌过夜且然后在真空中浓缩。向残余残渣中添加乙酸(300 mL)及水(30 mL)，用冷凝器装配容器并加热至回流6小时。将反应浓缩且然后溶解于1,2-二氯乙烷(300 mL)中并再次浓缩。将所得浆液溶解于THF (600 mL)及MeOH (200 mL)中且然后经5分钟分批添加LiOH (3M水溶液，201 mL, 602 mmol)。在过夜搅拌后，浓缩反应以去除有机溶剂。添加水及1 M NaOH以生成均匀溶液(总体积= 400 mL，pH约12)。水层用***洗涤2×且用二氯甲烷洗涤2×。添加浓HCl直至pH约为7且然后在减低压力下去除水，留下约50 mL的体积，在0℃下向其中添加浓HCl直至悬浮液变成密集固体。将此固体过滤，用1 M HCl冲洗且然后二氯甲烷冲洗。在风干(牵引空气穿过过滤垫上的材料)过夜后，将固体在真空中在干燥器中经五氧化二磷干燥3至5天，提供27.5 g (97%) Int7。1H NMR (400 MHz，氧化氘) δ 6.05 (s, 1H)。LC保留时间6.27 [N]。MS (E+) m/z: 157 (MH+)。
步骤2
将Int7 (10 g, 64.1 mmol)置于1L RBF中且添加三乙胺(8.9 mL, 64.1 mmol)，然后添加三氯氧磷(50 mL, 546 mmol)。然后附接装配有干燥管(24/40接头大小)的经水冷却的冷凝器。将烧瓶置于室温油浴中且在自回流停止后，将温度提升至80℃。在达到该温度且剧烈回流平息后，将温度再次提升至110℃且使反应运行120分钟。停止加热且将反应冷却至约90℃(油浴温度)，此时添加200 mL无水1,2-二氯乙烷且在减低压力下浓缩烧瓶。小心处置冷凝物，其含有三氯氧磷。因此，将所有蒸馏物缓慢且逐份地倾倒至快速搅拌的乙醇/冰浴中。接下来，将200 mL无水1,2-二氯乙烷添加至残余物并对混合物实施超声处理且然后浓缩。最后，添加300 mL无水1,2-二氯乙烷且将容器的侧面内容物刮至液体(liqueur)中，对***实施超声处理并搅拌约10分钟，且然后经由填充二氯甲烷的CELITE®过滤并用二氯甲烷冲洗垫直至总滤液体积为约800 mL。将其转移至2 L RBF中并去除溶剂。接下来，将残余物溶解于THF (200 mL)中，然后添加氘代甲胺(HCl盐，2.26 g, 32 mmol)，然后添加N,N ’-二异丙基乙胺(18 mL, 103 mmol)。1小时后，浓缩反应且使用二氯甲烷将残余物吸附至CELITE®上。干燥CELITE®并将其转移至中级玻璃料上，使用EtOAc自CELITE®冲洗掉粗制产物并再次浓缩滤液，且然后使用二氯甲烷将其再次吸附至CELITE®上。然后可使用自动化色谱利用干燥加载纯化此材料。将纯净级分合并，提供4.56 g (33%) Int8。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.72 (s, 1H)。LC保留时间0.72 [A]。MS (E+) m/z: 209 (MH+)。
步骤3
将Int8 (3.19 g, 15.26 mmol)溶解于THF (100 mL)中且添加2-(甲硫基)苯胺(2.10 mL, 16.8 mmol)。在室温下以逐滴方式向此溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS, 1 M于THF中，38 mL, 38 mmol)。将反应搅拌15分钟且然后添加22 mL 1 M (水溶液)HCl以将该反应淬灭。将所得均匀溶液倾倒至快速搅拌的水(600 mL)中，产生白色沉淀。将悬浮液搅拌10分钟且然后过滤，用水冲洗且然后用己烷冲洗。将粉末干燥且作为Int5继续使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)。
实施例1
将5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(22 mg, 0.18 mmol)与Int6 (15 mg, 0.044 mmol)合并。向容器中添加二甲基乙酰胺(DMA, 0.5 mL)，然后添加三(二亚苄基丙酮)二铯(0) (Pd2dba3, 6.0 mg, 0.0065 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos, 7.6 mg, 0.013 mmol)及碳酸铯(57 mg, 0.18 mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次并然后加热至145℃且保持4.5小时。用DMF稀释粗制产物并过滤，且然后使用制备型HPLC纯化。汇集纯净级分且在真空中浓缩至约2 mL的体积，此时添加饱和碳酸氢钠水溶液并将浆液搅拌10分钟。用乙酸乙酯(×5)萃取产物，用去离子水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余固体溶解于2:1乙腈:水中，冷冻且然后在冻干器上干燥过夜，提供1 (8.4 mg, 0.019 mmol)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H)。LC保留时间0.68 [J]。MS (E+) m/z: 434 (MH+)。
以类似于实施例1的产物的方式制备以下实施例：
。
制备3
步骤1
将2-溴-6-硝基苯酚(5.0 g, 22.9 mmol)溶解于DMF (3 mL)中，添加碳酸钾(4.75 g, 34.4 mmol)并将反应搅拌30分钟。接下来，添加碘甲烷(2.15 mL, 34.4 mmol)并将反应搅拌过夜。将粗制反应过滤，用乙酸乙酯稀释并用盐水(两次)及水(两次)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，提供Int9 (5.12 g, 96%)。LC保留时间0.92 [J]。
步骤2
将Int9 (5.12 g, 22.1 mmol)溶解于乙醇(150 mL)及水(50 mL)中。向其中添加锌(5.77 g, 88 mmol)及氯化铵(2.36 g, 44.1 mmol)。将反应搅拌1小时，过滤且然后浓缩。将粗制材料溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤三次，然后经硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并收集(4.3 g, 96%)。LC保留时间0.75 [J]。m/z: 201.8 (MH+)。
步骤3
将Int10 (2.0 g, 9.9 mmol)溶解于二噁烷(40 mL)中并用氮气将容器吹扫5分钟。接下来，添加双(频哪醇基)二硼烷(3.77 g, 14.85 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(404 mg, 0.49 mmol)和乙酸钾(2.91 g, 29.7 mmol)。将烧瓶抽真空并用氮气回填，且然后加热至100℃并保持15小时。添加水以将反应淬灭且然后用EtOAc萃取产物。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并使用自动化色谱(以约40%乙酸乙酯洗脱)纯化，提供Int11 (2.0 g, 81%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.12 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。LC保留时间0.65 [J]。m/z: 　250 (MH+)。
制备4
通过使氮气鼓泡穿过2-溴-4-甲基噻唑(201 mg, 1.13 mmol)、Int11 (309 mg, 1.24 mmol)及1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(36.8 mg)于二噁烷(8 mL)中的搅拌混合物达5分钟将该混合物脱气。随后添加磷酸钾(2M于水中，1.69 mL, 3.39 mmol)且在100℃下将反应混合物加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(75 mL)稀释且然后经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过自动化色谱纯化，提供Int12 (218 mg, 83%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.63 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (d, J=1.0 Hz, 3H)。LC保留时间0.65 [J]。m/z: 　221 (MH+)。
制备5
步骤1
用氮气将含有于DMF (3 mL)中的2-溴-6-硝基苯酚(290 mg, 1.33 mmol)、1H-吡唑(136 mg, 2.00 mmol)及氧化亚铜(I) (190 mg, 1.33 mmol)的小瓶吹扫5分钟。然后添加碳酸铯(867 mg, 2.66 mmol)并将容器密封并加热至100℃过夜。将反应过滤，浓缩且不进一步纯化即继续使用。
步骤2
将步骤1的粗制产物溶解于DMF (3 mL)中，添加碳酸钾(269 mg, 2.0 mmol)且将反应搅拌30分钟。接下来，添加碘甲烷(0.12 mL, 2.0 mmol)并将反应搅拌2小时。将粗制产物过滤，浓缩并通过自动化色谱纯化，提供1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑(115 mg, 39%产率)。LC保留时间1.34 [J]。
步骤3
将1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑(230 mg, 1.05 mmol)溶解于乙醇(3 mL)中。向其中添加锌(274 mg, 4.2 mmol)、氯化铵(112 mg, 2.10 mmol)及水(1 mL)。将反应搅拌2小时，过滤，浓缩并通过自动化色谱纯化，提供2-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯胺(150 mg, 76%产率)。LC保留时间0.68 [J]。190 (MH+)。
制备6
步骤1
在室温下在压力容器中搅拌1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(577 mg, 2.487 mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II) (175 mg, 0.249 mmol)及碘化铜(I) (189 mg, 0.995 mmol)于DMA (10 mL)中的混合物且通过使干燥氮气鼓泡穿过该混合物达5分钟来脱气。然后添加乙炔基三甲基甲硅烷(1.757 mL, 12.43 mmol)及双(异丙基)胺(7.74 mL, 54.7 mmol)且反应混合物立即变成黄色溶液。然后将容器密封并置于105℃温浴中。在105℃下搅拌过夜。在搅拌过夜后，蒸发掉二异丙基胺及过量TMS-乙炔，然后用150 mL乙酸乙酯稀释。用1:1氢氧化铵:饱和氯化铵将有机溶液洗涤一次，用饱和氯化铵洗涤一次，用10% LiCl水溶液洗涤一次，且用盐水洗涤一次。然后经硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩且加载至24 g硅胶柱上以供通过快速色谱用0-100%于己烷中的EtOAc洗脱来纯化。提供呈不纯棕色油状物形式的((2-甲氧基-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基甲硅烷(177 mg, 28%产率)。
步骤2
在室温下将((2-甲氧基-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基甲硅烷(177 mg, 0.710 mmol)及碳酸钾(294 mg, 2.130 mmol)于甲醇(7 mL)中的混合物搅拌30分钟。此时使反应在EtOAc (50 mL)与水(25 mL)之间分配。分离各层且用EtOAc将水层萃取一次，然后用饱和氯化铵及盐水洗涤合并的有机层。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将所得油状物加载至12g硅胶柱上，然后通过快速色谱用0-10%于二氯甲烷中的MeOH洗脱来纯化。提供呈棕色油状物形式的1-乙炔基-2-甲氧基-3-硝基苯(74 mg, 0.397 mmol, 55.9%产率)。
步骤3
将苯甲酸(2 mg, 0.016 mmol)、L-抗坏血酸钠盐(2 mg, 10.10 µmol)及硫酸铜(II) (2 mg, 0.013 mmol)全部称量至含有1-乙炔基-2-甲氧基-3-硝基苯(74 mg, 0.418 mmol)的小烧瓶中。添加新戊酸叠氮基甲酯(197 mg, 1.253 mmol)于叔丁基醇(1.5 mL)及水(1.5 mL)中的溶液且在室温下搅拌该混合物。20分钟后，反应完成。用50 mL二氯甲烷稀释反应，用水洗涤，且用1:1水:盐水洗涤一次。经硫酸钠干燥有机层，然后过滤，浓缩，且加载至12g ISCO柱上以供通过快速色谱用0-100%于己烷中的EtOAc洗脱来纯化。提供呈黄褐色固体形式的新戊酸(4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(116 mg, 0.333 mmol, 80%产率)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.59 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.76 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)。
步骤4
向新戊酸(4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(76 mg, 0.227 mmol)于甲醇(1 mL)及四氢呋喃(1.000 mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1N于水中，0.491 mL, 0.491 mmol)。在室温下搅拌该溶液。10分钟后，脱除保护完成。用0.75 mL 1M (水溶液)HCl中和反应且然后浓缩成固体。提供呈灰白色固体形式的4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***(50 mg, 0.204 mmol, 90%产率)。
步骤5
向4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***(50 mg, 0.227 mmol)于DMF (2 mL)中的溶液中逐份添加碳酸铯(222 mg, 0.681 mmol)，然后添加碘甲烷(0.031 mL, 0.500 mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。用水(10 mL)将反应淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥。将材料过滤，浓缩且加载至12 g二氧化硅柱上以供通过快速色谱纯化。用0-100%于己烷中的EtOAc洗脱。( 注意：通过晶体学确认区域选择性化学 )
提供异构体A：4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-2H-1,2,3-***(19 mg, 0.081mmol, 36%产率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。
异构体B：4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基-1H-1,2,3-***(6 mg, 0.026 mmol, 11%产率)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。
步骤6
异构体A：在室温下将4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-2H-1,2,3-***(20 mg, 0.085 mmol)、锌(55.8 mg, 0.854 mmol)及氯化铵(45.7 mg, 0.854 mmol)于EtOH (1 mL)及水(0.143 mL)中的混合物搅拌1 hr。然后用二氯甲烷(50 ml)稀释反应并过滤。用水(50 ml)洗涤滤液，经硫酸钠干燥且浓缩，提供2-甲氧基-3-(1-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯胺(16 mg, 0.074 mmol, 87%产率)。其不进一步纯化即用于下一步骤。
异构体B：在室温下将4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-***(21 mg, 0.09 mmol)、锌(58.6 mg, 0.897 mmol)及氯化铵(48 mg, 0.897 mmol)于EtOH (1 mL)及水(0.143 mL)中的混合物搅拌1 hr。然后用二氯甲烷(50 ml)稀释反应并过滤。用水(50 ml)洗涤滤液，经硫酸钠干燥且浓缩，提供2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(19 mg, 0.084 mmol, 93%产率)。按原样用于以下步骤。
制备7
步骤1
以与制备6完全相同的方式用3-溴-2-甲氧基苯胺(268mg, 1.326 mmol)作为起始材料替代1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯来制备2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(231mg, 0.79 mmol, 59%产率)。
步骤2
在室温下将2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(253 mg, 1.153 mmol)及碳酸钾(478 mg, 3.46 mmol)于甲醇(5 mL)中的混合物搅拌30分钟。30分钟后，反应完成。使反应在EtOAc (50 mL)与水(25 mL)之间分配。分离各层且用EtOAc萃取水层，然后用饱和氯化铵及盐水洗涤合并的有机层。经硫酸钠干燥有机层，然后过滤并浓缩。将所得油状物加载至12g硅胶柱上，且然后通过快速色谱用0-10%于二氯甲烷中的MeOH洗脱来纯化。提供呈棕色油状物形式的3-乙炔基-2-甲氧基苯胺(75 mg, 0.510 mmol, 44.2%产率)。
制备8
步骤1
将浓(30-35%)的氢氧化铵水溶液(100 mL)添加至2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(12 g, 60.9 mmol)中且在室温下将所得橙色部分浆液搅拌过夜。通过在真空中浓缩来处理反应，获得橙红色半固体，向该半固体添加水(约200 mL)及乙酸(约15 mL)并将浆液搅拌1-2小时且过滤以收集固体，用水冲洗该固体并干燥，提供9.42 g (85%)呈纯净产物形式的浅黄色固体。LC保留时间0.59分钟[J]。
步骤2
向2-羟基-3-硝基苯甲酰胺(1 g, 5.49 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.276 g, 16.47 mmol)且在室温下将混合物搅拌5 min，得到橙色浆液。然后缓慢地添加2-氯-2,2-二氟乙酸(0.603 mL, 7.14 mmol)，从而引起一些冒泡。在室温下将反应再搅拌5分钟，且然后加热至100℃并保持约1h。然后将反应冷却至室温，用水(约25 mL)稀释并用EtOAc (3 × 20 mL)萃取且经无水硫酸钠干燥合并的萃取物。浓缩萃取物，得到呈含有残余DMA的棕色液体形式的粗制产物。将粗制产物溶解于最低量的二氯甲烷中且加载至4 g硅胶筒上并用EtOAc/己烷作为洗脱剂洗脱。提供0.58 g (46%)黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.87 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.62 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 - 6.89 (m, 1H)。
步骤3
用氮气将2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯甲酰胺(0.58 g, 2.498 mmol)于EtOH (20 mL)中的溶液吹扫几分钟，然后添加Pd/C (0.266 g, 0.125 mmol)，随后使用气球用氢气吹扫烧瓶且在氢气中在室温下将混合物搅拌约2 h。用氮气吹扫混合物以去除氢气且经由CELITE®过滤混合物并将所得接近无色的澄清滤液在真空中浓缩过夜。提供503 mg淡灰色固体产物。材料无任何进一步纯化即按原样使用。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.94 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.68 (t, J=75.2 Hz, 1H)。
制备9
步骤1
在室温下向2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(10 g, 50.7 mmol)于DMF (100 mL)中的溶液中添加碳酸钾(14.02 g, 101 mmol)，然后添加碘甲烷(6.34 mL, 101 mmol)且将所得橙色混合物加热至60℃并保持1 h。将反应冷却至室温并然后添加碎冰(约100 mL)，然后添加水以使总体积为约400 mL，从而使黄色固体自溶液结晶出来。将浆液搅拌几分钟且然后通过真空过滤收集并用额外水(约100 mL)冲洗所得最初为黄色的固体直至将所有黄色物质冲洗至滤液中，在漏斗中得到接近白色的固体。然后将漏斗中的部分风干固体转移至烧瓶且在真空中进一步干燥过夜，提供10.5 g (98%)黄色固体作为期望产物。LC保留时间0.83 [J]。
步骤2
将2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(11 g, 52.1 mmol)溶解于氨于甲醇中的***液(7N, 250 mL)中并添加浓氢氧化铵水溶液(100 mL)。将烧瓶密封且在室温下将所得溶液轻轻搅拌过夜(约17 h)。使用微温水浴在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，获得水性产物浆液。用额外水(约300 mL)稀释此浆液且短暂地实施超声处理，然后通过真空过滤收集固体且用额外水(约100 mL)冲洗所得黄色固体。将固体在漏斗中，然后在真空中风干数小时，提供7.12 g黄色固体作为纯净产物。通过用EtOAc (3 × 100 mL)萃取滤液、然后用盐水洗涤萃取物、经无水硫酸钠干燥、倾析并在真空中浓缩获得第二批产物，提供1.67 g呈黄色固体形式的额外产物(86%总组合产率)。LC保留时间0.58 [J]。MS (E+) m/z: 197 (MH+)。
步骤3
在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(48.5 mL, 362 mmol)中浆化2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺(7.1 g, 36.2 mmol)并将混合物加热至95℃，得到澄清浅黄色溶液。在此温度下加热约30 min后，将反应冷却且在旋转蒸发器上浓缩并所得黄色油状物与1,2-二氯乙烷(40 mL部分)共沸两次以确保完全去除任何残余的二甲基甲酰胺二甲基缩醛。将由此获得的粗制油状物立即溶解于35 mL乙醇中且立即用于下一步骤。
在单独烧瓶中制备乙醇(150 mL)与乙酸(AcOH, 35 mL)的混合物且在冰浴中冷却所得溶液。在冷却后，逐滴添加水合肼(17.59 mL, 362 mmol)。此时，通过套管经约15 min将含有如上文所制备的粗制二甲基甲酰胺二甲基缩醛加合物的溶液逐滴转移至先前所制备经充分搅拌的含有肼的冰冷混合物中。在添加期间，溶液中形成浅黄色固体。在添加完成后，将所得浑浊黄色混合物升温至室温且搅拌约4 h。此时在旋转蒸发器上浓缩反应混合物以去除部分乙醇，用额外水稀释并过滤以收集固体。用额外部分的水洗涤固体，在漏斗中、然后在真空下风干，提供5.5 g (69%)浅黄色固体作为期望产物。LC保留时间0.62 [J]。MS (E+) m/z: 221 (MH+)。
步骤4
在室温下向3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4H-1,2,4-***(1.76 g, 7.99 mmol)、二异丙基乙胺(DIPEA，Hunig碱，1.954 mL，11.19 mmol)及N,N’-二甲氨基吡啶(DMAP, 0.098 g, 0.799 mmol)于二氯甲烷(25 mL)中的溶液中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl, 1.701 mL, 9.59 mmol)且在室温下将反应混合物搅拌3h。然后浓缩混合物以去除溶剂，添加水并用EtOAc (100 mL × 4)萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供黄褐色半固体粗制产物。通过硅胶色谱(Hex/EtOAc；40 g柱)纯化此材料，提供含有主要产物的级分。浓缩该级分，提供1.26 g (45%)澄清油状物期望产物(1.26 g, 3.60 mmol, 45%产率)，其呈位置异构体的表观2:3混合物形式。HPLC RT = 3.44及3.53 min。LCMS (m+1) = 351。主要异构体：1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.34 (s, 2H), 8.25 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 3.96 (s, 7H), 3.76 - 3.71 (m, 5H), 1.02 - 0.92 (m, 4H), 0.01 (s, 9H)。
步骤5
向3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-***(1.26 g, 3.60 mmol)于EtOH (50 mL)中的浆液中添加Pd/C (10%于碳上) (0.115 g, 0.108 mmol)。将烧瓶抽真空并自气球供应氢气达4小时。此时，去除气球并用氮气冲洗反应，然后经由CELITE®垫过滤以去除催化剂并浓缩所得澄清无色滤液，提供1.12 g (97%)呈澄清油状物形式的产物，其在静置后凝固。HPLC及LCMS分析指示位置异构体的约2:3混合物。HPLC峰RT = 2.70 min (主要)及3.01 min (次要)。
制备10
步骤1
用碳酸钾(4.20 g, 30.4 mmol)处理来自制备9的步骤3的3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4H-1,2,4-***(2.23 g, 10.13 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液。在冰浴中冷却所得混合物后，通过注射器经2 min缓慢逐滴添加碘甲烷(0.855 mL, 13.67 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液。在添加完成后，去除冰浴且将反应混合物升温至rt。在室温下搅拌约4 h后，LCMS分析指示完全且洁净地转化成约2:1比率的产物的位置异构混合物，分别地。在冰浴中冷却反应且用水(约50 mL)稀释并用EtOAc (3 × 40 mL)萃取溶液且用10% LiCl水溶液(2 × 20 mL)、水(20 mL)、随后盐水洗涤合并的萃取物，然后浓缩，提供2.17 g (91%)黄色油状物粗制产物，其在静置后凝固成黄色固体。将此粗制材料与来自先前类似反应的另一批次的额外粗制产物(约0.45 g)合并且通过超临界流体色谱(SFC)纯化材料以拆分异构体(条件：柱=手性IC 3 × 25 cm, 5 μm；柱温度= 35℃；流速= 200 mL/min；流动相= CO2/MeOH = 80/20；注入程序=堆栈式(2.3 min/循环)，2.5 ml/每次注入；取样器浓度(mg/mL)：60mg/mL；检测器波长= 220 nm)，提供1.87 g (65%)呈浅黄色固体形式的主要异构体。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。LC保留时间0.74 [J]。MS (E+) m/z: 235 (MH+)。
步骤2
用氮气将3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-***(1.87 g, 7.98 mmol)于乙醇(50 mL)中的溶液吹扫几分钟，然后添加5% Pd-C (0.850 g, 0.399 mmol)，然后自气球用氢气吹扫几分钟，然后在rt下在氢气球下将混合物搅拌1.5h。然后用氮气吹扫混合物以将催化剂去活化且经由CELITE®垫过滤混合物，用额外量的EtOH洗涤，且在真空中浓缩所得含有产物的澄清无色滤液，提供无色油状物。将此材料与两部分的无水甲苯(各约25 mL)共沸，提供灰白色固体，在真空中进一步干燥该固体，提供1.5 g (92%)自由流动的白色固体纯净产物。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H)。LC保留时间0.44 [J]。MS (E+) m/z: 205 (MH+)。
制备11
步骤1
使用先前于制备9的步骤3中所述的程序通过用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺替换二甲基甲酰胺二甲基缩醛制得，提供1.32 g (74%)呈黑色固体形式的产物3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-***。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.45 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。LC保留时间1.58 [A]。MS (E+) m/z: 235 (MH+)。
步骤2
使用先前于制备9的步骤5中所述的程序制得，提供0.97 g (86%)呈澄清油状物形式的产物(未表征)，其在静置后凝固。
制备12
步骤1
在室温下将叠氮化钠(497 mg, 7.65 mmol)悬浮于乙腈(5.0 mL)中，添加四氯化硅(0.322 mL, 2.80 mmol)且反应混合物变成乳白色。此时添加呈固体形式的酰胺物质(500 mg, 2.55 mmol)且在氮气中在75℃下将混合物加热4h。然后将反应冷却至室温并搅拌过夜。添加水(50 mL)且在实施超声处理后，通过过滤收集固体，用水冲洗且在过滤器上干燥，提供556 mg (99%)黄色固体期望产物。LC保留时间0.65 [J]。MS (E+) m/z: 222 (MH+)。
步骤2
向5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2H-四唑(535 mg, 2.419 mmol)于DMF (1.0 mL)中的溶液中添加碘甲烷(0.303 mL, 4.84 mmol)且在室温下将所得混合物搅拌3h。在冰浴中冷却反应且用水(约100 mL)稀释并用EtOAc (3 × 100 mL)萃取溶液。用10% LiCl水溶液(2 × 40 mL)、水(40 mL)、随后盐水洗涤合并的萃取物，然后经硫酸钠干燥，然后浓缩，提供0.6 g黄色油状物粗制产物，其呈位置异构体的约3:1混合物形式。通过SFC纯化此材料以拆分位置异构体。主要位置异构体为首先洗脱的产物(条件：柱=单元45 × 25 cm, 5 um；柱温度= 40℃；流速= 250 mL/min；流动相= CO2/MeOH = 70/30；注入程序=堆栈式(2.5 min/循环)，1.0 ml/每次注入；取样器浓度(mg/mL) = 60；检测器波长= 220 nm)。
主要位置异构体(372 mg, 65%产率)
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.99 (s, 3H)。LC保留时间0.79 [J]。MS (E+) m/z: 236 (MH+)。
次要位置异构体(139 mg, 24%产率)
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.11 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。LC保留时间0.70 [J]。MS (E+) m/z: 236 (MH+)。
步骤3
用氮气将5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-四唑(0.37 g, 1.573 mmol)于EtOH (10 mL)中的溶液吹扫几分钟，然后添加5% Pd-C (10%于碳上)(0.084 g, 0.079 mmol)，然后自气球用氢气吹扫几分钟，然后在室温下在氢气球下将混合物搅拌1.5小时。然后用氮气吹扫混合物以将催化剂去活化且经由Millipore 45μ过滤器来过滤混合物，用额外量的EtOH洗涤，且在真空中浓缩所得含有产物的澄清无色滤液，提供无色油状物。在真空中进一步浓缩后，获得固体并将此材料与两份无水甲苯(各约25 mL)共沸，然后在真空中进一步干燥，提供0.286 g (89%)呈无色油状物形式的纯净产物。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.41 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.98 (br. s., 2H), 3.81 (s, 3H)。LC保留时间0.54 [J]。MS (E+) m/z: 206 (MH+)。
以类似方式减少相应次要位置异构体，提供119 mg (98%)相应苯胺。LC保留时间0.52 [J]。MS (E+) m/z: 206 (MH+)。
制备13
步骤1
在50℃下将2-羟基-3-硝基苯甲酸(1.0 g, 5.46 mmol)、碘甲烷(1.02 mL, 16.4 mmol)及碳酸钾(3.02 g, 21.8 mmol)于DMF (25 mL)中的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在剧烈搅拌的同时用冰水[100 mL]稀释，随后过滤。将固体产物干燥，得到0.962 g白色固体产物(83%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.12 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。LC保留时间2.22 [A]。MS (E+) m/z: 212 (MH+)。
步骤2
将2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(0.962 g, 4.56 mmol)于甲醇(10 mL)中的搅拌溶液加热至75℃。逐滴添加1.0 N (水溶液)氢氧化钠(9.57 mL, 9.57 mmol)且在75℃下将反应混合物加热15分钟。将反应混合物冷却至室温且浓缩以去除甲醇溶剂。用1N (水溶液)HCl溶液将残余物酸化成pH为约1，搅拌并过滤。将固体残余物风干，得到0.841 g白色固体产物(94%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。LC保留时间1.78 min [A]。
步骤3
在室温下将2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(0.841 g, 4.27 mmol)、肼基甲酸叔丁基酯(0.677 g, 5.12 mmol)、六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(BOP) (1.52 g, 5.12 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.892 ml, 5.12 mmol)于DMF (10 ml)中的混合物搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。然后使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离乙酸乙酯萃取物并浓缩。将残余物与冷水一起研磨。沉淀出白色固体。将混合物过滤。风干固体残余物，得到1.12 g灰白色固体产物(84%产率)。LC保留时间0.77 [J]。MS (E+) m/z: 312 (MH+)。
步骤4
在室温下将三氟乙酸(0.787 mL, 10.60 mmol)添加至2-(2-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)肼甲酸叔丁基酯(1.10 g, 3.53 mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的搅拌溶液中。在室温下将反应混合物搅拌1小时。通过重复添加二氯甲烷在真空中浓缩反应混合物，以蒸发残余TFA，得到0.730 g黄褐色固体产物。(产率为98%)。LC保留时间0.70 [A]。MS (E+) m/z: 212 (MH+)。
步骤5
在105℃将2-甲氧基-3-硝基苯甲酰肼(0.050 g, 0.237 mmol)与原乙酸三甲酯(0.603 ml, 4.74 mmol)的搅拌混合物加热过夜。LC-MS指示完全转化成期望产物。在高真空中浓缩反应混合物以去除过量反应物/溶剂。使粗制残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物且浓缩，得到0.049 g呈黏性黄褐色液体形式的产物(产率为88%)。LC保留时间0.75 [J]。MS (E+) m/z: 236 (MH+)。
步骤6
在室温下将2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(0.510 g, 2.168 mmol)、锌(1.418 g, 21.68 mmol)及氯化铵(1.160 g, 21.68 mmol)于甲醇(25 mL)及THF (8.33 mL)中的混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并经由CELITE®垫过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于100 mL乙酸乙酯中并用水及盐水洗涤，过滤，干燥且浓缩，得到0.412 g呈黄褐色固体形式的产物(产率为93%)。LC保留时间0.58 [J]。MS (E+) m/z: 206 (MH+)。
制备14
步骤1
向2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(850 mg, 4.31 mmol)于DMF (9 mL)中的搅拌溶液中添加乙酰肼(639 mg, 8.62 mmol)、二异丙基乙胺(1.506 mL, 8.62 mmol)及BOP (1907 mg, 4.31 mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时且然后添加水以沉淀出粗制产物。过滤出固体，用水洗涤且然后用石油醚洗涤，得到N'-乙酰基-2-甲氧基-3-硝基苯甲酰肼(750 mg, 67%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.01 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。
步骤2
向N'-乙酰基-2-甲氧基-3-硝基苯甲酰肼(500 mg, 1.975 mmol)于二噁烷(20 mL)中的溶液中添加Lawesson试剂(2.00 g, 4.94 mmol)且将反应加热至110℃并保持12小时。然后将反应冷却至室温并浓缩且使其在水与乙酸乙酯之间分配。分离两层并用乙酸乙酯将水层萃取三次。用10%碳酸氢钠溶液、然后盐水洗涤合并的有机层。然后经硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩且通过硅胶色谱纯化，提供2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(400 mg, 60%产率)。LC保留时间1.92 [R]。MS (E+) m/z: 252 (MH+)。
步骤3
向2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(50 mg, 0.199 mmol)于甲醇(1 mL)中的搅拌溶液中添加10%钯/碳(212 mg, 0.199 mmol)且使其在室温下在10 psi的氢气氛中保持2小时。经由CELITE®过滤反应混合物且将有机层在真空中浓缩至干燥。通过自动化色谱来纯化粗制残余物，得到期望的2-甲氧基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(35 mg, 43%产率)。LC保留时间1.63 [R]。MS (E+) m/z: 222 (MH+)。
实施例52
步骤1
使用压力平衡的加料漏斗以逐滴方式向2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯胺(10.26 g, 50.2 mmol)及Int8 (10.5 g, 50.2 mmol)于THF (120 mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS，1M于THF中，151 mL, 151 mmol)。在添加完成后，使反应运行10分钟且然后用HCl (1M水溶液，126 mL, 126 mmol)淬灭。在旋转蒸发器上浓缩反应直至去除大部分THF且沉淀在整个容器中占优势。然后添加水(约500 mL)且将浆液超声处理5分钟并搅拌15 min。过滤出固体，用水冲洗且然后风干30分钟。收集粉末且将其溶解于二氯甲烷中。用水及盐水洗涤有机层且然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供产物(12.5 g, 66%产率) (按原样继续使用)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。LC保留时间1.18 [E]。MS (E+) m/z: 377 (MH+)。
步骤2
将Int13 (2.32 g, 6.16 mmol)及环丙烷甲酰胺(1.048 g, 12.31 mmol)溶解于二噁烷(62 mL)中且添加Pd2dba3 (564 mg, 0.616 mmol)、Xantphos (534 mg, 0.924 mmol)及碳酸铯(4.01 g, 12.3 mmol)。将容器抽真空三次(用氮气回填)且然后密封并加热至130℃且保持140分钟。经由CELITE®(用乙酸乙酯洗脱)过滤反应并浓缩(较小规模地，然后可使用制备型HPLC纯化此材料)。使用二氯甲烷将粗制产物吸附至CELITE®上，干燥并使用自动化色谱(100% EtOAc)纯化，提供实施例52 (1.22 g, 46%产率)。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 4.01 (d, J=0.3 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 2H)。LC保留时间6.84 [N]。MS (E+) m/z: 426 (MH+)。
实施例53
向实施例52 (50 mg, 0.12 mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的均匀溶液中添加HCl (1M水溶液，0.13 mL, 0.13 mmol)，产生变成黄色的溶液。将均匀溶液浓缩且然后再次自二氯甲烷浓缩两次以去除残余水，产生白色粉末。将粉末悬浮于二氯甲烷中并超声处理15分钟，然后经由过滤收集粉末，用二氯甲烷冲洗，提供相应HCl盐(38 mg, 70%产率)。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 12.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 1.03 (dd, J=7.4, 3.6 Hz, 2H)。LC保留时间0.62 [J]。MS (E+) m/z: 426 (MH+)。
与母体游离碱的NMR比较：
1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 4.01 (d, J=0.3 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 2H)。
以类似于实施例52的产物的方式制备以下实施例：依照制备号或以类似于其的方式制备用于每一情况下的苯胺，如对每一条目所表示。
制备15
步骤1
在室温下经1分钟向Int8 (200 mg, 0.957 mmol)及3-氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(187 mg, 0.957 mmol)于THF (9 mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS (1M于THF中，2.392 mL, 2.392 mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1 hr。用饱和氯化铵溶液(2 ml)将反应混合物淬灭。使混合物在EtOAc (40 ml)与饱和氯化铵溶液(40 ml)之间分配。用盐水(40 ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，提供固体残余物，在12 gm ISCO硅胶筒上用0-100%EtOAc/Hex梯度洗脱将其纯化。将纯净级分浓缩，提供呈黄褐色固体形式的3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(301 mg, 0.818 mmol, 86%产率)。LC保留时间2.28分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 368.2/370.2 (MH+)，氯模式。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.76 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
步骤2
通过使氮气鼓泡穿过3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(240 mg, 0.653 mmol)、环丙烷甲酰胺(111 mg, 1.305 mmol)、Pd2(dba)3 (59.8 mg, 0.065 mmol)、Xantphos (76 mg, 0.131 mmol)及Cs2CO3 (850 mg, 2.61 mmol)于二噁烷(5 mL)中的混合物达5分钟将该混合物脱气。将反应容器密封并加热至130℃且保持8 hr。在冷却至室温后，使反应混合物在EtOAc (50 ml)与水(50 ml)之间分配。用EtOAc (30 ml)萃取水层且将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，提供半固体，在24 gm ISCO硅胶筒上纯化该半固体，用0-100%EtOAc/Hex梯度洗脱。将纯净级分浓缩，提供呈黄褐色固体形式的3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(115 mg, 0.276 mmol, 42.3%产率)。按原样使用。LC保留时间2.02分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 417.5 (MH+)。
步骤3
在室温下将3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(114 mg, 0.274 mmol)及NaOH, 1M (1.369 mL, 1.369 mmol)于MeOH (2.5 mL)及THF (1 mL)中的混合物搅拌3.5 hr。用水(10 ml)稀释反应且用1N HCl将pH调节至约1。用EtOAc (30 ml)萃取混合物。用盐水(30 ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，提供呈黄色固体形式的3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(74 mg, 0.191 mmol, 69.6%产率)。按原样使用。LC保留时间1.55分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 389.3 (MH+)。
步骤4
在室温下将3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(73 mg, 0.188 mmol)、羟基苯并***(HOBt) (34.5 mg, 0.226 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC) (43.2 mg, 0.226 mmol)于DMF (1.5 mL)中的混合物搅拌30分钟。此时，添加(Z)-N'-羟基乙脒(13.92 mg, 0.188 mmol)且在室温下继续搅拌1.5 hr。使反应混合物在EtOAc (20 ml)与饱和碳酸氢钠溶液(20 ml)之间分配。用水(2 × 20 ml)及盐水(20 ml)洗涤有机层。在干燥(Na2SO4)及过滤后，浓缩有机层，提供呈淡黄色油状物形式的(Z)-4-((3-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(57 mg, 0.128 mmol, 68.2%产率)。按原样使用。LC保留时间1.65分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 445.4 (MH+)。
实施例162
向(Z)-4-((3-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(51 mg, 0.115 mmol)于乙醇(3 mL)中的溶液中添加乙酸钠三水合物(39.1 mg, 0.287 mmol)于水(0.5 mL)中的溶液且将所得混合物加热至80℃并保持20小时。在冷却至室温后，将反应混合物过滤且用水及EtOH洗涤所得固体。将固体与EtOH一起研磨，同时进行加热及超声处理以及过夜搅拌。过滤并干燥提供呈淡黄色固体形式的6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(10 mg, 0.022 mmol, 18.80%产率)。LC保留时间2.05分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 427.4 (MH+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (ddd, J=17.6, 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.68 (m, 4H)。
制备16
步骤1
通过使氮气鼓泡穿过Int14 (120 mg, 0.326 mmol)、吡啶-2-胺(61.4 mg, 0.653 mmol)、Pd2(dba)3 (29.9 mg, 0.033 mmol)、Xantphos (37.8 mg, 0.065 mmol)及Cs2CO3 (425 mg, 1.305 mmol)于二噁烷(2.5 mL)中的混合物达5分钟将该混合物脱气。将反应容器密封并加热至130℃且保持8 hr。在冷却至室温后，使反应混合物在EtOAc (50 ml)与水(50 ml)之间分配。用EtOAc (30 ml)萃取水层且将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，提供呈黄色固体形式的2-甲氧基-3-((3-(三氘代甲基氨基甲酰基)-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(139 mg, 0.327 mmol, 99%产率)。对纯化的尝试为不成功的，且按原样采用粗制产物混合物。LC保留时间2.13分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 426.4 (MH+)。
步骤2
在室温下将Int18 (92 mg, 0.232 mmol)及NaOH, 1N NaOH (1.634 mL, 1.634 mmol)于MeOH (3 mL)及THF (1 mL)中的混合物搅拌22 hr。在真空中去除有机溶剂且用20 ml水稀释残余物，用1N HCl将pH调节至约1且用EtOAc (2 × 50 ml)及EtOAc:THF, 1:1 (50 ml)萃取所得混合物。在干燥(Na2SO4)及过滤后，浓缩有机层，提供呈黄色固体形式的Int19 (92 mg, 0.232 mmol, 70.9%产率)。按原样使用。LC保留时间1.88分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 398.3 (MH+)。
步骤3
在室温下将2-甲氧基-3-((3-(三氘代甲基氨基甲酰基)-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸(90 mg, 0.226 mmol)、HOBt (41.6 mg, 0.272 mmol)及EDC (52.1 mg, 0.272 mmol)于DMF (2 mL)中的混合物搅拌30分钟。此时，添加(Z)-N'-羟基乙脒(16.78 mg, 0.226 mmol)且在室温下继续搅拌18 hr。使反应混合物在EtOAc (20 ml)与饱和碳酸氢钠溶液(20 ml)之间分配。用10%LiCl溶液(2 × 20 ml)及盐水(20 ml)洗涤有机层。在干燥(Na2SO4)及过滤后，浓缩有机层，提供呈淡黄色固体形式的Int20 (69 mg, 0.152 mmol, 67.2%产率)。按原样使用。LC保留时间1.88分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 454.4 (MH+)。
实施例163
向Int20 (68 mg, 0.150 mmol)于乙醇(3 mL)中的溶液中添加乙酸钠三水合物(51.1 mg, 0.375 mmol)于水(0.5 mL)中的溶液且将所得混合物加热至80℃并保持30 hr。在冷却至室温后，将反应混合物过滤且用水、然后EtOH洗涤滤饼。干燥提供呈白色固体形式的4-((2-甲氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-N-三氘代-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(12 mg, 0.026 mmol, 17.55%产率)。LC保留时间2.23分钟[Q]。MS (ESI+) m/z: 436.4 (MH+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.79 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=6.4, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
实施例164：
向Int19 (40 mg, 0.1 mmol)及2-甲氧基乙胺(10.4 mg, 0.128 mmol)于DMF (1 mL)中的溶液中添加六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(BOP, 45 mg, 0.10 mmol)及N,N'-二异丙基乙胺(0.064 mL, 0.37 mmol)。将反应搅拌10分钟且然后经由微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC纯化，提供164 (4.4 mg, 10.5%产率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.29 (s, 3H)。LC保留时间1.28 [E]。MS (E+) m/z: 455 (MH+)。
以类似于实施例164的产物的方式制备以下实施例：
。
实施例172：
在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA, 1.5 mL, 11.2 mmol)中浆化Int21 (以类似于实施例164的方式制备) (30 mg, 0.076 mmol)并加热至110℃。使反应运行30分钟且然后干燥，此时添加乙酸(0.12 mL)及乙醇(0.6 mL)，提供澄清溶液。向此溶液中添加水合肼(0.024 mL, 0.76 mmol)并将反应搅拌30分钟。将溶液过滤且使用制备型HPLC纯化，提供172 (2.5 mg, 7.5%产率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 6.92 (dd, J=6.7, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)。LC保留时间1.16 [E]。MS (E+) m/z: 421 (MH+)。
制备17
步骤1
将Int 8 (311 mg, 1.486 mmol)及2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)苯胺(制备9, 500 mg, 1.560 mmol)溶解于THF (2 mL)中且在室温下通过注射器经约5分钟逐滴添加LHMDS (1 M于THF中) (3.71 mL, 3.71 mmol)，产生轻微放热。在室温下将反应混合物搅拌15 min，此后LCMS显示反应完成且起始材料已经消耗。添加碎冰，然后添加饱和氯化铵水溶液直至获得约7的pH。将混合物搅拌30 min，然后用EtOAc (80 mL × 3)萃取且用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供730 mg呈位置异构体混合物形式的黄褐色固体期望产物。HPLC RT = 3.67 min及3.78 min。MS (E+) m/z: 493 (MH+)。
步骤2
用氮气将经SEM保护的物质(420 mg, 0.852 mmol)、环丙烷甲酰胺(145 mg, 1.704 mmol)、Xantphos (99 mg, 0.170 mmol)及碳酸铯(833 mg, 2.56 mmol)于二噁烷(3 mL)中的混合物吹扫5分钟，然后添加Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.06 mmol)并将反应置于预热的130℃加热区块中达1 h。将反应冷却且使其在EtOAc与水之间分配并分离各层。用EtOAc萃取水性部分且用水、盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供黄褐色油状物，经由硅胶色谱(Hex/EtOAc；12g柱)纯化该油状物，提供383 mg (83%)呈位置异构体混合物形式的黄褐色半固体期望产物。HPLC RT = 3.62 min。MS (E+) m/z: 542.6 (MH+)。
实施例173
向物质(383 mg, 0.707 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加TFA (1.089 mL, 14.14 mmol)且在室温下将混合物搅拌过夜，然后浓缩以去除TFA并使所得残余物在EtOAc与水之间分配。分离各层且用额外EtOAc萃取水性部分并用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供290 mg作为实施例173的黄褐色半固体。使用制备型HPLC纯化此材料的一部分，提供测试用分析试样。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br. s., 1H), 10.98 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.22 - 8.01 (m, 2H), 7.86 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.39 - 7.17 (m, 1H), 3.67 (br. s., 3H), 2.06 (d, J=4.9 Hz, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 4H)。LC保留时间1.05 [E]。MS (E+) m/z: 412 (MH+)。
实施例174
在室温下向实施例173 (50 mg, 0.085 mmol)及碳酸钾(47.0 mg, 0.340 mmol)于DMF (0.3 mL)中的浆液中添加碘乙烷(19.90 mg, 0.128 mmol)且在室温下将所得混合物搅拌3 h。观察到两种位置异构体的混合物；然而，这些位置异构体通常可通过制备型HPLC分离(表中注明例外)。通过与具有已知(通过合成或晶体结构)区域选择性化学的化合物比较分析1H NMR进行结构分配。用DMSO稀释粗制反应混合物且通过反相HPLC纯化，提供含有主要产物的级分。在真空中浓缩并干燥提供6.4 mg (17%)呈固体形式的实施例174。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 4H)。LC保留时间1.30 [E]。MS (E+) m/z: 440 (MH+)。
使用如对实施例173及实施例174的制备所述的类似条件制备以下实施例。
实施例181及182：
步骤1
以逐滴方式向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(制备2, 700 mg, 3.35 mmol)及2-甲氧基-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)苯胺(制备11, 752 mg, 3.68 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中，11.7 mL, 11.7 mmol)。将反应搅拌15分钟且然后用1N HCl淬灭至pH为约2。在0℃下将悬浮液搅拌1小时，过滤并用水冲洗，提供呈棕色固体形式的中间体(832 mg, 66%产率)。LC保留时间0.53 [J]。MS (E+) m/z: 377 (MH+)。
步骤2
向上述中间体(60 mg, 0.16 mmol)于DMF (0.5 mL)中的溶液中添加碳酸钾(22 mg, 0.16 mmol)，然后添加于0.1 mL DMF中的碘甲烷(0.013 mL, 0.21 mmol)。在室温下将反应搅拌3小时，过滤并浓缩。未分离位置异构体。1H NMR 仅主要位置异构体(400 MHz，甲醇-d4) δ 7.75 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
步骤3
将自上述甲基化获得的位置异构体的混合物(18 mg, 0.046 mmol)连同环丙烷甲酰胺(7.8 mg, 0.092 mmol)、Xantphos (5.3 mg, 0.009 mmol)及碳酸铯(30 mg, 0.092 mmol)一起溶解于二噁烷(0.4 mL)中。用氮气将悬浮液吹扫5分钟且然后添加Pd2(dba)3 (8.4 mg, 0.009 mmol)，将容器密封，且然后加热至130℃并保持1小时。在冷却至室温后，将反应过滤，用DMSO稀释并使用制备型HPLC纯化(单独地分离两种位置异构体)。
181 (10.9 mg, 43%产率)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 4H)。LC保留时间0.94 [E]。MS (E+) m/z: 440 (MH+)。
182 (1.9 mg, 7.4%产率)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 0.88 - 0.72 (m, 4H)。LC保留时间1.22 [E]。MS (E+) m/z: 440 (MH+)。
使用如对实施例181及实施例182的制备所述的类似条件制备以下实施例。
制备18
步骤1
在室温下向1H-吡唑(10 g, 147 mmol)于水(150 mL)中的浆液中一次性添加NBS (26.1 g, 147 mmol)。反应变成乳白色并在室温下搅拌约24 h。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取反应混合物。用Na2S2O3水溶液及盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，然后经Na2SO4干燥，且在减低压力下浓缩，提供21.5 g (100%)淡黄褐色油状物，其在静置后凝固。HPLC峰RT = 0.87 min。
步骤2
向4-溴-1H-吡唑(21.6 g, 147 mmol)于二氯甲烷(400 mL)中的溶液添加HCl (4 N于二噁烷中) (2.204 mL, 8.82 mmol)及乙氧基乙烯(12.72 g, 176 mmol)的溶液。30 min后，用NaHCO3水溶液(30 mL)将反应淬灭，在室温下搅拌1h，且分离两个层。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且在减低压力下浓缩至干燥，提供粗制产物(28 g)。通过硅胶色谱使用EtOAc于己烷中的溶剂梯度纯化此材料，在浓缩后提供13.2 g (41%)呈澄清油状物形式的产物。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (dq, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H)。
步骤3
在室温下向烘干的小瓶中装入异丙基氯化镁/氯化锂溶液(1.0 M于THF中) (6.32 ml, 8.22 mmol)，且向此溶液中逐滴添加4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑(1.00 g, 4.56 mmol)且在室温下将所得混合物搅拌约16 h。然后将所得溶液冷却至-20℃且经由注射器添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.731 g, 10.95 mmol)并将所得混合物升温至rt。在室温下2h后，通过添加饱和氯化铵水溶液(15 mL)将反应淬灭，导致形成白色沉淀。在用额外水(约20 mL)稀释后，用己烷(140 mL × 2)萃取混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的萃取物，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供1.20 g (99%)呈无色油状物形式的产物。
步骤4
向装有于二噁烷(2 ml)中的3-溴-2-甲氧基苯胺(0.30 g, 1.485 mmol)及1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.435 g, 1.633 mmol)的反应小瓶中添加2 M磷酸钾水溶液(1.485 ml, 2.97 mmol)且通过使氩气鼓泡穿过混合物达约5 min将所得混合物去除氧气。然后添加PdCl2(dppf) (0.033 g, 0.045 mmol)且在110℃下将混合物加热3h。将反应冷却，用EtOAc (100 mL)稀释，用水、随后盐水洗涤且经硫酸钠干燥。将所得干燥溶液过滤并浓缩，提供黑色油状物，经由硅胶快速柱色谱使用乙酸乙酯于己烷中的梯度洗脱纯化该油状物。在真空中浓缩含有期望产物的级分，提供呈油状物形式的3-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(355 mg, 1.358 mmol, 91%产率)，其在静置后凝固。HPLC峰RT = 1.58 min。且MS (m+1) = 262.1
步骤5
如先前于实施例52所述制备，提供530 mg (98%)黄褐色固体产物。
步骤6
如先前于实施例52中所述制备，提供390 mg (94%)固体产物。
实施例185
在室温下向物质(制备18) (390 mg, 0.808 mmol)于二噁烷中的溶液中添加浓HCl水溶液(0.682 mL, 8.08 mmol)且将所得混合物搅拌1h。然后浓缩反应并用饱和碳酸氢钠水溶液处理残余物，搅拌2h，并通过过滤收集所得固体且用水冲洗并干燥，提供320 mg (96%)作为实施例185的黄褐色固体。使用制备型HPLC制备分析纯净试样。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s., 1H), 11.25 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.89 - 0.73 (m, 4H)。LC保留时间1.33 [E]。m/z: 　411 (MH+)。
实施例186
在室温下向物质实施例185 (25 mg, 0.061 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(15.47 mg, 0.122 mmol)于DMF (0.3 mL)中的浆液添加1-溴-2-氟乙烷(15.47 mg, 0.122 mmol)，在室温下搅拌3 h且在60℃下再搅拌3 h。用DMSO稀释粗制反应混合物且经受反相HPLC，提供含有期望产物的级分，在真空中浓缩该级分，提供2.5 mg实施例186。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.61 - 4.36 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.05 (br. s., 1H), 0.94 - 0.69 (m, 4H)。LC保留时间1.42 [E]。m/z: 　457 (MH+)。
以类似于实施例186的方式制备以下实施例。
实施例190
步骤1
将6-氯-4-((3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(于制备7中制备) (25 mg, 0.078 mmol)与苯甲酸(2 mg, 0.016 mmol)、L-抗坏血酸钠盐(2 mg, 0.0010 mmol)及硫酸铜(II)(2 mg, 0.013 mmol)合并于小烧瓶中。随后添加2-叠氮基丙烷(6.65 mg, 0.078 mmol)于叔丁基醇(0.5 mL)及水(0.5 mL)中的溶液且在室温下将反应搅拌1小时。用二氯甲烷(50 mL)稀释反应，用水(×1)洗涤且用水与盐水溶液的1:1混合物洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并经由自动化色谱纯化，提供6-氯-4-((3-(1-异丙基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(24 mg, 72.0%产率)。LC保留时间0.87 [J]。MS (E+) m/z: 405 (MH+)。
步骤2
通过用氮气将6-氯-4-((3-(1-异丙基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(24 mg, 0.059 mmol)、环丙烷甲酰胺(10.1 mg, 0.119 mmol)与Xantphos (6.9 mg, 0.012 mmol)的混合物吹扫5分钟将该混合物脱气。然后添加碳酸铯(77 mg, 0.24 mmol)及Pd2(dba)3 (5.4 mg, 0.0059 mmol)，将反应密封并加热至130℃且保持60分钟。用乙酸乙酯稀释反应，用水、饱和氯化铵水溶液及盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物再次溶解于DMF中且通过制备型HPLC纯化，提供190 (15.4 mg, 57%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.91 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.88 - 0.77 (m, 4H)。LC保留时间1.48 [E]。m/z: 　454 (MH+)。
实施例191
步骤1
除了用6-氯-4-((3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪(95 mg, 0.297 mmol)替代1-乙炔基-2-甲氧基-3-硝基苯外，以与实施例190的步骤1相同的方式制备新戊酸(4-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(118 mg, 0.235 mmol, 79%产率)。LC保留时间0.98 [J]。m/z: 　477 (MH+)。
步骤2
将新戊酸(4-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(22 mg, 0.046 mmol)、Xantphos (5.3 mg, 0.009 mmol)及2,6-二甲基嘧啶-4-胺(11 mg, 0.092 mmol)合并于二噁烷(1.5 mL)中。通过用氮气吹扫5分钟将溶液脱气且然后添加碳酸铯(60 mg, 0.18 mmol)及Pd2(dba)3 (4.2 mg, 0.0046 mmol)。将容器密封并加热至125℃且保持1小时，此后用乙酸乙酯将其稀释，用水、饱和氯化铵及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，提供粗制产物，该产物继续按原样用于最终步骤。LC保留时间0.77 [J]。m/z: 　564 (MH+)。
步骤3
将新戊酸(4-(3-((6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(23 mg, 0.041 mmol)溶解于THF (0.5 mL)中并添加氢氧化钠(1 M水溶液，0.098 mL, 0.098 mmol)。在室温下将反应搅拌10分钟且然后用0.11 mL 1 M (水溶液)HCl中和。将所得溶液浓缩，再次溶解于DMF中，过滤并使用制备型HPLC纯化，提供实施例191 (1.8 mg, 9.2%产率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br. s., 2H), 10.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 1H), 7.61 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。LC保留时间1.16 [E]。m/z: 　450 (MH+)。
以类似于实施例191的方式制备以下实施例。
以类似于实施例191的方式制备实施例192。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.06 (t, J=4.7 Hz, 1H), 0.90 - 0.69 (m, 4H)。LC保留时间1.12 [E]。m/z: 　412 (MH+)。
实施例194
步骤1
向6-氯-4-((3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪(使用制备7获得) (48 mg, 0.150 mmol)于1,2-二氯乙烷(1.5 mL)及(Z)-N-羟基亚氨代乙酰基氯(84 mg, 0.9 mmol)中的溶液中添加三乙胺(0.252 mL, 1.8 mmol)。在65℃将混合物搅拌过夜。用50mL二氯甲烷稀释，用氯化铵及1:1水:盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将粗制产物加载至12g硅胶柱上。且然后通过快速色谱用0-100%于己烷中的EtOAc洗脱来纯化。提供呈白色固体形式的6-氯-4-((2-甲氧基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(41 mg, 0.109 mmol, 72.5%产率)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 11.02 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.87 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
步骤2
将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(40 mg, 0.106 mmol)、Xantphos (12 mg, 0.021 mmol)及环丙烷甲酰胺(18 mg, 0.21 mmol)合并于二噁烷(1 mL)中。通过用氮气吹扫5分钟将溶液脱气且然后添加碳酸铯(138 mg, 0.42 mmol)及Pd2(dba)3 (9.7 mg, 0.011 mmol)。密封容器且将其加热至125℃并保持1小时。用二氯甲烷稀释反应且然后直接浓缩至CELITE®上并使用自动化色谱纯化。所得材料需要额外纯化(制备型HPLC)，然后提供194 (18 mg, 38%产率)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.75 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H)。LC保留时间0.83 [J]。m/z: 　426 (MH+)。
制备19
步骤1
在室温下将1-(2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(1.00 g, 5.52 mmol)及碳酸钾(3.05 g, 22.08 mmol)于DMF (20 mL)中的浆液搅拌30 min，然后逐滴添加碘甲烷(1.03 mL, 16.56 mmol)，然后在rt下搅拌过夜(约16 h)。添加额外碘甲烷(1.03 mL, 16.56 mmol)并将反应升温至50℃且再保持48 h。添加冰冷水并用EtOAc (80 mL × 3)萃取混合物且用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供1.05 g (97%)黄褐色油状物产物(未表征)。
步骤2
将酮物质(1 g, 5.12 mmol)于1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(12.21 g, 102 mmol)中的溶液加热至80℃并保持2 h，然后在回流(120℃油浴温度)下再保持2 h。将反应轻轻冷却且在旋转蒸发器上浓缩以去除二甲基甲酰胺二甲基缩醛。将所得橙红色油状物溶解于甲苯(约10 mL)中且在真空中再次浓缩并将此过程再重复一次以确保完全去除任何残余二甲基甲酰胺二甲基缩醛。然后将所得橙红色油状物溶解于乙醇(4 mL)及AcOH (4 mL)中并在冰浴中冷却，随后添加肼(呈单水合物形式) (0.482 mL, 7.69 mmol)。升温至室温，然后将所得溶液加热至80℃并保持30分钟，随后冷却并在旋转蒸发器上浓缩。用水(约25 mL)稀释所得材料，这使得自溶液形成油状物。在冰浴中冷却混合物，实施超声处理，且然后剧烈地搅拌，最终使油状物凝固。在剧烈地搅拌过夜后，通过真空过滤收集固体，用水冲洗且在漏斗中风干，然后在真空中过夜，提供1.05 g (93%)浅黄色固体形式的3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑。LC保留时间0.76 [J]。m/z: 　220 (MH+)。
步骤3
在室温下向3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑(100 mg, 0.456 mmol)于二氯甲烷(1 mL)中的溶液中添加乙氧基乙烯(39.5 mg, 0.547 mmol)，然后添加HCl (4 N于二噁烷中) (6.84 µl, 0.027 mmol)并在室温下将所得澄清黄色溶液搅拌2 h。然后在真空中浓缩混合物，提供呈红色油状物形式的产物。通过溶解至最低量的二氯甲烷中且加载至硅胶筒(4 g)上并用于己烷中的EtOAc的标准梯度洗脱来纯化此油状物。在接近30%的于己烷中的EtOAc浓度处收集主要UV-活性产物且在真空中浓缩该级分，提供104 mg (78%)浅黄色澄清油状物纯净产物。材料按原样用于下一反应。LC保留时间0.96 [J]。m/z: 　292 (MH+)。
步骤4
用氮气将1-(1-乙氧基乙基)-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑溶液(104 mg, 0.357 mmol)吹扫几分钟，然后添加Pd/C (38.0 mg, 0.018 mmol)，然后自气球用氢气吹扫。在室温下在氢气球下搅拌1.5 h，此后LCMS分析指示反应完成。用氮气吹扫反应且经由Millipore过滤器过滤混合物以去除催化剂。在真空中浓缩所得滤液且与甲苯共沸，然后在真空中干燥过夜，提供90 mg (96%)澄清的浅黄色油状物纯净产物。材料不进行任何进一步纯化即按原样使用。LC保留时间0.67 [J]。m/z: 　262 (MH+)。
步骤5
在室温下将3-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(90 mg, 0.344 mmol)及4,6-二氯-N-d 3-甲基哒嗪-3-甲酰胺(68.6 mg, 0.328 mmol)溶解于THF (2 mL)中且在冰浴中冷却所得溶液，此后经由注射器经约1 min逐滴添加LiHMDS (1 M于THF中) (0.820 mL, 0.820 mmol)。在添加完成后，去除冰浴且在室温下将反应搅拌约15 min。用几滴MeOH将反应淬灭并浓缩该溶液且将所得油状物溶解于最低量的二氯甲烷(约1.5 mL)中并加载至4 g硅胶筒上且用EtOAc/己烷作为洗脱剂洗脱。提供134 mg (94%)呈浅黄色半固体形式的产物。不进行任何进一步纯化即按原样使用。LC保留时间0.98 [J]。m/z: 　434 (MH+)。
步骤6
用氮气将物质(134 mg, 0.309 mmol)、环丙烷甲酰胺(52.6 mg, 0.618 mmol)、Xantphos (35.7 mg, 0.062 mmol)及碳酸铯(302 mg, 0.926 mmol)于二噁烷(2 mL)中的混合物吹扫几分钟，然后添加Pd2(dba)3 (56.6 mg, 0.062 mmol)且使用预热120℃油浴将其加热至回流。继续回流总共约4 h。将反应冷却至室温且使其在水(约8 mL)与EtOAc (20 mL)之间分配。用额外EtOAc (2 × 10 mL)萃取水性部分且用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，倾析且在真空中浓缩，提供呈粗制产物混合物形式的黄色黏性半固体。将此材料溶解于最低量的二氯甲烷(约2 mL)中且加载至4 g硅胶筒上且用于己烷中的EtOAc利用标准梯度洗脱来洗脱。提供黄色半固体产物(112 mg, 75%)。LC保留时间0.84 [J]。m/z: 　483 (MH+)。
实施例195
向物质(制备19, 112 mg, 0.232 mmol)中添加EtOH (1.5 mL)，得到精细浆液。然后在室温下向此混合物中添加HCl (2.5 M于EtOH中) (1 mL, 2.500 mmol)，得到澄清黄色溶液。在室温下搅拌总共约2h后，在真空中浓缩溶液，获得黄色油状物，将该油状物溶解于MeOH中且再次浓缩并将此过程再重复两次。将***添加至所得油状物中并对混合物实施超声处理，使得部分材料在***侧面上凝固。将材料浓缩，获得黄色半固体，在高真空中干燥该半固体，获得黄色固体。在水(约3 mL)中浆化此试样并添加饱和碳酸氢钠水溶液(约1 mL)。将所得浆液超声处理几分钟，得到精细产物浆液，通过真空过滤收集该产物，然后在漏斗中风干，然后在MeOH中浆化所得湿固体并浓缩，随后在真空中干燥过夜，提供65 mg (67%)作为实施例195的精细浅黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br. s., 1H), 10.97 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 3.59 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.94 - 0.74 (m, 4H)。LC保留时间0.70 [J]。m/z: 　411 (MH+)。
实施例196
将实施例195 (35 mg, 0.085 mmol)及碳酸铯(83 mg, 0.256 mmol)混合于DMF (0.3 mL)中并添加2,2-二甲基环氧乙烷(12.30 mg, 0.171 mmol)，然后在60℃下将所得混合物加热过夜(约16 h)。将混合物冷却，溶解于DMSO中，过滤且经由制备型HPLC纯化。除非注明(下表)，否则分离主要及次要位置异构体(自代表性实施例的明确平行合成分配)且进行单独表征，将含有主要产物合并并经由离心蒸发干燥，提供30.2 mg实施例196。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.05 (br. s., 1H), 1.09 (s, 6H), 0.89 - 0.72 (m, 4H)。LC保留时间1.47 [E]。m/z: 　483 (MH+)。
以类似于实施例196的方式制备以下实施例：
。
实施例200
以类似于实施例195的方式通过使用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺替代在步骤3中的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺来制备实施例200。提供呈黄褐色固体形式的实施例200。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.82 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 4H)。LC保留时间0.67 [J]。m/z: 　425 (MH+)。
实施例201：
步骤1
将Int7 (1.14 g, 7.3 mmol)置于500 mL RBF中并添加三乙胺(1.02 mL, 7.3 mmol)，然后添加三氯氧磷(9 mL, 97 mmol)。然后附接装配有干燥管(24/40接头大小)的经水冷却的冷凝器。将烧瓶置于室温油浴中且在自回流停止后，将温度提升至80℃。在达到该温度且剧烈回流平息后，将温度再次提升至110℃且使反应运行120分钟。停止加热且将反应冷却至约90℃(油浴温度)，此时添加20 mL无水1,2-二氯乙烷且在旋转蒸发器上首先在真空室(house vac)中且然后在油泵下浓缩烧瓶。注意，经蒸发材料含有POCl3且必须小心地处置，在此情况下将所有蒸馏物倾倒至快速搅拌的乙醇/冰浴中。接下来，添加20 mL无水1,2-二氯乙烷并对混合物实施超声处理且然后浓缩。最后，添加30 mL无水1,2-二氯乙烷且将容器的侧面内容物刮至液体中，对体系实施超声处理并搅拌约10分钟，并浓缩。将其在20 mL二氯甲烷中浆化。通过用二氯甲烷将NH4OH水溶液萃取三次来制备氢氧化铵于二氯甲烷中的溶液。将此NH4OH溶液逐渐添加至中间体中直至LCMS确认完全转化。将反应浓缩且然后“再次溶解”(大部分黑色粗制物保持黏附至烧瓶侧面)于DCM中并倾析至清洁烧瓶中。将其吸收至CELITE®上，干燥且通过自动化色谱纯化，得到4,6-二氯哒嗪-3-甲酰胺(405 mg, 29%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 - 8.03 (m, 2H)。LC保留时间0.45 [J]。MS (E+) m/z: 192 (MH+)。
步骤2
将4,6-二氯哒嗪-3-甲酰胺(160 mg, 0.833 mmol)及2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯胺(先前所述制备) (170 mg, 0.833 mmol)溶解于THF (2 mL)中。经约10分钟向其中添加LiHMDS (1M于THF中，2.5 mL, 2.5 mmol)。在额外10分钟后，反应完成，添加1 mL 1 M HCl (水溶液)且然后在真空中去除大部分THF (直至沉淀占优势)。向其中添加水(约50 mL)且对浆液实施超声处理。将浆液过滤，用水冲洗，且然后干燥，提供6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(260 mg, 82%)。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.03 (d, J=0.5 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H)。LC保留时间0.68 [J]。MS (E+) m/z: 360 (MH+)。
步骤3
将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(75 mg, 0.21 mmol)及环丙烷甲酰胺(53 mg, 0.62 mmol)溶解于二噁烷(2.6 mL)中。向其中添加Pd2(dba)3 (19 mg, 0.02 mmol)、Xantphos (18 mg, 0.031 mmol)及碳酸铯(136 mg, 0.42 mmol)。将容器抽真空且用氮气回填三次且然后加热至130℃并保持90分钟。将粗制材料悬浮于热二氯甲烷中且吸收至CELITE®上，将CELITE®干燥且通过自动化色谱纯化材料。在色谱后，将经收集产物悬浮于热二氯甲烷中，冷却且然后过滤，用二氯甲烷且随后用甲醇冲洗，收集残余粉末，提供201 (10 mg, 12%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.08 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H)。LC保留时间0.59 [J]。MS (E+) m/z: 409 (MH+)。
制备20
步骤1
在室温下将2-羟基-3-硝基苯甲腈(500 mg, 3.05 mmol)、碘甲烷(0.381 mL, 6.09 mmol)及碳酸钾(1263 mg, 9.14 mmol)的混合物搅拌16 hr。添加额外碳酸钾(1263 mg, 9.14 mmol)及碘甲烷(0.381 mL, 6.09 mmol)且在室温下继续搅拌24 hr。将反应倾倒至约150 ml水:10%LiCl, 1:1中。将所得悬浮液过滤，用水洗涤滤饼并干燥，提供740 mg呈灰白色固体形式的2-甲氧基-3-硝基苯甲腈。在高真空中继续干燥7 hr，提供呈淡黄色固体形式的2-甲氧基-3-硝基苯甲腈(540 mg, 3.03 mmol, 99%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)。
步骤2
将2-甲氧基-3-硝基苯甲腈(540 mg, 3.03 mmol)及氯化锡(II)二水合物(2736 mg, 12.12 mmol)于EtOAc (30 mL)中的混合物加热至80℃并保持1.5 hr。在冷却至室温后，用30 ml EtOAc稀释反应混合物且用2.5 N NaOH (3 × 30 ml)、水(30 ml)及盐水(30 ml)洗涤。在干燥(MgSO4)及过滤后，将有机层浓缩，提供呈橙色固体形式的3-氨基-2-甲氧基苯甲腈(255 mg, 1.721 mmol, 56.8%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (dd, J=5.3, 4.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
步骤3
在室温下经1分钟向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(325 mg, 1.555 mmol)及3-氨基-2-甲氧基苯甲腈(255 mg, 1.721 mmol)于四氢呋喃(14 mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS，1M于THF中，3.89 mL, 3.89 mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1 hr。用饱和氯化铵溶液(2 ml)将反应混合物淬灭。使混合物在EtOAc (40 ml)与饱和氯化铵溶液(40 ml)之间分配。用盐水(40 ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，提供固体残余物，在24 gm ISCO硅胶筒上用0-100%EtOAc/Hex梯度洗脱来纯化该残余物。将纯净级分浓缩，提供部分纯化产物，将其与醚一起研磨并干燥，提供呈黄褐色固体形式的6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(385 mg, 1.200 mmol, 77%产率)。LC保留时间2.16 min [Q]。MS (ESI +) m/z: 321.2/323.3 (MH+)，氯模式。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.39 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。
实施例202
通过使氮气鼓泡穿过6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(240 mg, 0.748 mmol)、环丙烷甲酰胺(127 mg, 1.496 mmol)、Pd2(dba)3、氯仿加合物(77 mg, 0.075 mmol)、Xantphos (87 mg, 0.150 mmol)及Cs2CO3 (975 mg, 2.99 mmol)于二噁烷(5 mL)中的混合物达5分钟将该混合物脱气。将反应容器密封并加热至130℃且保持1.5 hr。经由CELITE®将反应混合物热(约90℃)过滤并用EtOAc (100 ml)洗涤滤饼。将滤液浓缩且将残余物与MeOH一起研磨。过滤并干燥提供呈黄褐色固体形式的4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(215 mg, 0.582 mmol, 78%产率)。将少量4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代-甲基哒嗪-3-甲酰胺(20 mg, 0.054 mmol)溶解于DMSO中。经由制备型LC/MS将材料进一步纯化，提供4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(4.5 mg, 0.012 mmol, 22%产率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 0.98 - 0.62 (m, 4H)。LC保留时间1.39分钟[E]。MS (ESI+) m/z: 370 (MH+)。
制备21
步骤1
将硫酸(浓，0.53 mL, 9.9 mmol)添加至溶解于甲醇(10 mL)的2-氯-3-硝基苯甲酸(2 g, 9.9 mmol)中且将反应加热回流12小时。将反应冷却至室温且然后用水淬灭。添加乙酸乙酯且分离各层，用盐水洗涤有机层且然后经硫酸钠干燥。将粗制产物(2 g, 92%产率)浓缩且继续使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。
步骤2
向硫代甲醇钠(1.50 g, 21.3 mmol)于THF (40 mL)中的经冷却(0℃)溶液中添加2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(2 g, 9.3 mmol)于THF (20 mL)中的溶液。在室温下将反应搅拌2小时且然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取产物且用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供产物(1 g, 47%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
步骤3
向含有2-(甲硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1 g, 4.4 mmol)、氯化铵(2.82 g, 52.8 mmol)及锌(3.45 g, 52.8 mmol)的容器中添加甲醇(15 mL)及THF (5 mL)。在室温下将反应搅拌1小时且然后经由CELITE®过滤。经由硅胶色谱(EtOAc :石油醚)纯化粗制产物，提供3-氨基-2(甲硫基)苯甲酸甲酯(500 mg, 52%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
步骤4
向3-氨基-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(479 mg, 2.43 mmol)及4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(500 mg, 2.43 mmol)于THF (20 mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M于THF中，6.1 mL, 6.1 mmol)。在室温下将反应搅拌1小时，且然后用1.5 M (水溶液) HCl淬灭。使用乙酸乙酯萃取产物且用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱(EtOAc :石油醚)纯化粗制产物，提供3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(250 mg, 25%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.40 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.0, 1H), 7.40 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H)。
步骤5
在10 mL压力管中将3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(250 mg, 0.68 mmol)溶解于二噁烷(2 mL)中且用氮气将容器吹扫10分钟。接下来，添加吡啶-2-胺(128 mg, 1.36 mmol)、Xantphos (59 mg, 0.10 mmol)、Pd2(dba)3 (62 mg, 0.068 mmol)及碳酸铯(444 mg, 1.36 mmol)。将容器密封且在120℃微波中加热2.5小时。接下来，将反应混合物经由CELITE®用乙酸乙酯洗脱过滤。将水添加至乙酸乙酯且分离各层，用乙酸乙酯萃取水层且然后用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤浓缩且使用硅胶色谱纯化，提供产物(200 mg, 59%产率)。LC保留时间2.15 [R]。MS (E+) m/z: 425 (MH+)。
实施例203
步骤1
将水合肼(0.058 mL, 1.18 mmol)添加至3-((3-(甲基氨基甲酰基)-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-4-基)氨基)-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(50 mg, 0.118 mmol)于乙醇(2 mL)中的溶液中。在100℃下将反应搅拌12小时且然后浓缩，提供粗制固体。用石油醚及乙酸乙酯洗涤固体，提供4-((3-(肼羰基)-2-(甲硫基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(45 mg, 81%产率)。LC保留时间1.80 [R]。MS (E+) m/z: 425 (MH+)。
步骤2
在含有4-((3-(肼羰基)-2-(甲硫基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(45 mg, 0.106 mmol)及三氟乙酸(TFA, 0.016 mL, 0.21 mmol)的烧瓶中添加原乙酸三甲酯(0.68 mL, 5.3 mmol)。将反应加热至95℃并保持30分钟且然后浓缩。使用反相制备型HPLC纯化产物，提供203 (13 mg, 27%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。LC保留时间2.03 [R]。MS (E+) m/z: 449 (MH+)。
实施例204
步骤1
将3-((3-(甲基氨基甲酰基)-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-4-基)氨基)-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(150 mg, 0.353 mmol)溶解于甲醇(5 mL)及THF (5 mL)中且然后添加于水(2.5 mL)中的氢氧化锂(85 mg, 3.53 mmol)。在室温下使反应运行4小时且然后使用HCl酸化至pH为约2。经由过滤收集所得固体，提供3-((3-(甲基氨基甲酰基)-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-4-基)氨基)-2-(甲硫基)苯甲酸(110 mg, 64.5%产率)。LC保留时间1.62 [R]。MS (E+) m/z: 411 (MH+)。
步骤2
向3-((3-(甲基氨基甲酰基)-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-4-基)氨基)-2-(甲硫基)苯甲酸(25 mg, 0.061 mmol)、EDC (17.5 mg, 0.091 mmol)及HOBt (14 mg, 0.091 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加氨溶液(0.044 mL, 0.61 mmol)且将反应搅拌2小时。将水添加至反应且用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，且使用硅胶色谱纯化，提供4-((3-氨基甲酰基-2-(甲硫基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20 mg, 72%产率)。LC保留时间1.82 [R]。MS (E+) m/z: 410 (MH+)。
步骤3
将4-((3-氨基甲酰基-2-(甲硫基)苯基)氨基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(25 mg, 0.061 mmol)溶解于NN-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2 mL)中的溶液80℃加热3小时。然后将反应浓缩且吸收于乙酸(0.5 mL)中并与肼(0.1 mL, 0.061 mmol)合并。在95℃下将此混合物搅拌1小时且然后添加水以将反应淬灭。用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，且使用制备型HPLC纯化，提供204 (8 mg, 30%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC保留时间1.86 [R]。MS (E+) m/z: 434 (MH+)。
实施例205
向N-甲基-4-((2-(甲硫基)-3-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(15 mg, 0.035 mmol)于DMF (1 mL)中的溶液中添加碳酸钾(14.3 mg, 0.10 mmol)且然后添加于DMF (0.4 mL)中的碘甲烷(0.0026 mL, 0.042 mmol)。在室温下使反应运行15分钟且然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，且使用制备型HPLC纯化，提供205 (4 mg, 25%产率) (以单一位置异构体形式分离)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.10 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H)。LC保留时间1.95 [R]。MS (E+) m/z: 448 (MH+)。
制备22
步骤1
向2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺(来自制备9，500 mg, 2.55 mmol)于二噁烷(20 mL)中的悬浮液中添加吡啶(0.62 mL, 7.65 mmol)，然后添加三氟乙酸酐(0.72 mL, 5.1 mmol)。在室温下使反应运行3小时且然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，且使用硅胶色谱纯化，提供2-甲氧基-3-硝基苯甲腈(310 mg, 68%产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H)。
步骤2
向含有甲基2-甲氧基-3-硝基苯甲腈(300 mg, 1.684 mmol)、氯化铵(1.08 g, 20.2 mmol)及锌(1.32 g, 20.2 mmol)的容器中添加甲醇(8 mL)及THF (3 mL)。在室温下将反应搅拌1小时且然后经由CELITE®过滤。经由硅胶色谱(EtOAc : 石油醚)纯化粗制产物，提供3-氨基-2-甲氧基苯甲腈(219 mg, 88%产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (m, 3H), 4.02 (s, 3H)。LC保留时间1.67 [R]。MS (E+) m/z: 149 (MH+)。
步骤3
向3-氨基-2-甲氧基苯甲腈(180 mg, 1.213 mmol)及4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(250 mg, 1.21 mmol)于THF (6 mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中，3.6 mL, 3.6 mmol)。在室温下将反应搅拌2小时，且然后用1.5 M (水溶液) HCl淬灭。使用乙酸乙酯萃取产物且用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱(EtOAc : 石油醚)纯化粗制产物，提供6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(220 mg, 57%产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (d, J=4.2 Hz, 3H)。
步骤4
在10 mL压力管中将6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(200 mg, 0.629 mmol)溶解于二噁烷(8 mL)中且用氮气将容器吹扫10分钟。接下来，添加吡啶-2-胺(71.1 mg, 0.755 mmol)、Xantphos (72.8 mg, 0.13 mmol) 、Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol)及碳酸铯(410 mg, 1.26 mmol)。将容器密封且在110℃微波中加热1小时。接下来，将反应混合物经由CELITE®用乙酸乙酯洗脱过滤。将水添加至乙酸乙酯且分离各层，用乙酸乙酯萃取水层且然后用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤浓缩且使用硅胶色谱纯化，提供4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(070 mg, 29%产率)。LC保留时间2.64 [R]。MS (E+) m/z: 376 (MH+)。
实施例206
使4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(50 mg, 0.133 mmol)、盐酸羟胺(27.8 mg, 0.400 mmol)及碳酸氢钠(33.6 mg, 0.400 mmol)于MeOH (3 mL)中的溶液回流6 h。粗制混合物的分析揭示，起始材料未反应。接下来，添加于水(3 mL)中的8-羟基喹啉(19.33 mg, 0.133 mmol)且在75℃下将反应加热3h，导致完全转化成中间体。将反应浓缩并溶解于二噁烷中且添加乙酸酐(0.013 mL, 0.133 mmol)。在90℃将反应加热15小时且然后使用制备型HPLC纯化，提供206 (7 mg, 12%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.81 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H)。LC保留时间6.82 [P]。MS (E+) m/z: 433 (MH+)。
6-乙基嘧啶-4-胺
用20%氢氧化钯/碳(50 mg, 0.071 mmol)处理6-乙烯基嘧啶-4-胺(根据PCT专利申请WO 2012/035039实施例8步骤2的程序制备；100 mg, 0.825 mmol)于甲醇(5 mL)中的溶液。在室温下在氢气氛中将混合物搅拌21.25 h。经由CELITE®将混合物过滤，用甲醇冲洗固体且在真空中浓缩合并的滤液，提供呈白色蜡状固体形式的6-乙基嘧啶-4-胺(94 mg, 92%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 2H), 6.29 - 6.19 (m, 1H), 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
6-乙基-2-甲基嘧啶-4-胺
步骤1
在超声处理下用氩气将6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(300 mg, 2.09 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(386 mg, 2.51 mmol)及碳酸钠(886 mg, 8.36 mmol)于1,4-二噁烷(9.0 mL)及水(0.9 mL)中的混合物鼓泡1 min。用四(三苯基膦)钯(169 mg, 0.146 mmol)处理混合物且将容器密封并经受用氩气5次抽真空-填充循环。在100℃加热区块上将混合物搅拌16.5 h，然后冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使残余物经受柱色谱(Isco Combiflash Companion，24 g硅胶，20-100%乙酸乙酯-己烷，8 min，然后等梯度)，提供呈白色固体形式的2-甲基-6-乙烯基嘧啶-4-胺(189 mg, 67%产率)。质谱m/z 271, (2M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (br. s., 2H), 6.54 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1H), 6.26 - 6.20 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。
步骤2
用20%氢氧化钯/碳(50 mg, 0.071 mmol)处理2-甲基-6-乙烯基嘧啶-4-胺(100 mg, 0.740 mmol)于甲醇(5 mL)中的溶液。在室温下在氢气氛中将混合物搅拌15.25 h。经由CELITE®将混合物过滤且用甲醇冲洗固体。在真空中浓缩滤液，提供呈白色蜡状固体形式的6-乙基-2-甲基嘧啶-4-胺(101 mg，定量产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (br. s., 2H), 6.07 (s, 1H), 2.42 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
N-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺：
步骤1
对(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(根据PCT专利申请WO 2012/066061实施例24步骤1的程序制备；250 mg, 0.727 mmol)、环丙烷甲酰胺(93 mg, 1.09 mmol)、Xantphos (42 mg, 0.073 mmol)及碳酸铯(474 mg, 1.45 mmol)于1,4-二噁烷(3 mL)中的混合物实施超声处理，同时用氩气鼓泡1 min。用Pd2(dba)3 (33 mg, 0.036 mmol)处理混合物并将容器密封且经受用氩气5次抽真空-填充循环。在80℃加热区块上将混合物搅拌16 h。将混合物冷却至室温且使其在水与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相，且用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使残余物经受柱色谱(Isco Combiflash Companion，40 g硅胶，0-40%乙酸乙酯-己烷，14 min，然后等梯度)，提供呈灰白色玻璃状固体形式的(6-环丙烷羰基氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(182 mg, 64%产率)。质谱m/z 393, (M+H)+。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (s + m, 19H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H)。
步骤2
用三氟乙酸(2 mL)处理(6-环丙烷羰基氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-双-氨基甲酸叔丁基酯(179 mg, 0.455 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液且在室温下静置2.25 h。在真空中将溶液浓缩且使残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。经硫酸钠干燥有机相且在真空中浓缩，提供呈黄褐色固体形式的N-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(90 mg，定量产率)。质谱m/z 193, (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (br. s., 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 0.79 (s, 2H), 0.77 (s, 2H)。
。

Claims (15)

1.一种化合物，其具有下式I：
或其立体异构体或可药用盐，其中：
Y为N或CR6；
R1选自H及C1-3烷基或C3-6环烷基，各自任选被0至7个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br或CN；
R2为-C(O)R2a；或C1-6烷基、被0至1个R2a取代的-(CH2)r-3至14元碳环或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至14元杂环，每一基团被0至4个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子或1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，每一基团被0至4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基及杂环，该杂环包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子，每一稠环被0至3个Ra1取代，
R4及R5独立地为氢；被0至1个Rf取代的C1-4烷基；被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R6为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-4烷基、CN、NO2或OH；
R11在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的C1-4烷基；CF3；被0至1个Rf取代的C3-10环烷基；被0至3个Rd取代的(CH)r-苯基；或被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；被0至3个Rf取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
Rb为氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢；卤素；CN；NH2；OH；C3-6环烷基；CF3；O(C1-6烷基)；或-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
p为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代。
3.权利要求1-2中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R4与R5二者均为氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其具有下式：
或
或其立体异构体或可药用盐，其中：
R1为H或被0至7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、氘或卤素；
R2为-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代；
R2a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素、CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-NRbC(O)Rc；-C(O)ORb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；被0至3个Ra取代的-C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3为C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，每一基团被0至4个R3a取代；
R3a在每次出现时独立地为氢；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基及5至7元杂环，该杂环包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子，在化合价允许时，每一稠环被0至3个Ra取代；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基或被0至1个Rf取代的C3-6环烷基；
Ra在每次出现时为氢、=O、F、-(CH2)rORb或被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rb为氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为被取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，每一基团被0至3个Rf取代；
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br或-OH；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；且
r为0、1或2。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或喹啉基，每一基团被0至3个R2a取代。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为-C(O)R2a；或C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其被0至3个R2a取代。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R2为
或。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3为苯基、环戊基、环己基、***基、噁二唑基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基或吡喃基，每一基团被0至4个R3a取代(尤其是被0至4个R3a取代的苯基)。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：
R3a在每次出现时独立地为氢；Ph；CN；NH2；OCF3；ORb；卤素；环烷基；C(O)NR11R11；S(O)2NR11R11；C(O)Rb；SOpRc；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；卤代烷基；CN；被0至3个Ra取代的5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子；及被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或
一个R3a及第二个R3a与其所连接的原子一起组合形成包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子的5至7元稠合杂环或苯基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C3-6环烷基或被0至1个Rf取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、卤素(F)或ORb，
Rb在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Rd取代的C1-6烷基，
Rd在每次出现时独立地为F、Cl、Br或OH，
Rc在每次出现时独立地为C1-6烷基或C3-6环烷基，每一基团被0至3个Rf取代，
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素或OH；且
p为2。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：
R3为；
R3aa为S(O)pRc；ORb；氯；F；CN；NH2；C(O)NR11R11；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或被0至3个R3a取代的5至6元杂芳基，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；(尤其地，R3aa为S(O)2Me或OMe)
R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢；Cl；F；Br；CN；ORb；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C(O)NR11R11；C(O)Rb；S(O)pRc；或被0至3个Ra取代的4至7元杂环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；(尤其地，R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢或被0至2个Ra取代的5至6元杂环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子)
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的环丙基或被0至3个Rf取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、ORb或卤素；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0至2个Rd取代的C1-6烷基或含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环；
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立地为F或OH，
Rf在每次出现时独立地为卤素或OH；且
p为0至2。
11.权利要求10的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3aa为S(O)pRc或C(O)NR11R11。
12.权利要求10的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3aa为ORb。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R3为：
或。
14. 一种药物组合物，其包含一或多种权利要求1至13中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。
15. 治疗疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物，其中所述疾病是炎性或自体免疫性疾病。
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