TW201410652A - １－取代－３－氟烷基吡唑－４－羧酸酯之製造方法 - Google Patents

１－取代－３－氟烷基吡唑－４－羧酸酯之製造方法 Download PDF

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TW201410652A
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Hirobumi Nobeshima
Naoki Koyama
Masahiro Harada
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Tama Kagaku Kogyo Co Ltd
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Abstract

本發明之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法包括如下步驟：歷時0.5~30小時將含有醯基乙酸酯衍生物及第2有機溶劑之第2反應液添加至含有烷基肼及第1有機溶劑之第1反應液中，於不存在鹼及酸下進行攪拌而使其於-5~80℃之反應溫度下進行反應，第1有機溶劑及第2有機溶劑分別為苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、及碳酸二甲酯中之至少任一者，第1有機溶劑與第2有機溶劑之合計質量相對於醯基乙酸酯衍生物之質量為1~60倍，第1有機溶劑於第1有機溶劑與第2有機溶劑之合計中所占之量為40~95質量%。

Description

1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法
本發明係關於一種作為醫藥品及農藥之合成中間體等有用之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法。
若使2-烷氧基亞甲基醯基乙酸酯與取代肼類進行反應，則會於2-烷氧基亞甲基醯基乙酸酯中存在複數個反應點，因此會生成作為位置異構物之1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯與1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯之兩種吡唑衍生物。因此，為了僅獲得目標之吡唑衍生物，必需進行藉由難以工業性地實施之矽膠管柱層析法等精製步驟。
作為相關之習知技術，提出有使2-乙氧基亞甲基醯基乙酸酯類與烷基肼類於乙酸乙酯等溶劑中進行反應之1,3-二烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法(專利文獻1)。然而，根據專利文獻1中所記載之製造方法，獲得混合存在有1,3-二烷基吡唑-4-羧酸酯(約85%)、1,5-二烷基吡唑-4-羧酸酯類(約15%)之混合物。因此，為了獲得目標之1,3-二烷基吡唑-4-羧酸酯，必需藉由蒸餾等進行精製。
又，提出有使2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟-3-側氧丁酸乙酯與無水甲基肼於氫氟碳化物等含鹵素系有機溶劑之存在下進行反應之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之製造方法(專利文獻2)。然而，即便係專利文獻2中所記載之製造方法，亦獲得含有相當量之目標化合物之位置異構物之混合物，因此，對於異構物比率有進一步改善之空 間。進而，由於該製造方法中必需使用特殊之含鹵素系溶劑，因此於通用性之方面亦無法認為一定充分。
提出有為了提高異構物比率而事先使單甲基肼與醛或酮進行反應而生成腙，且使該腙與2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟-3-側氧丁酸乙酯進行反應而形成吡唑環之方法(專利文獻3)。又，提出有於氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼之存在下，於水或水與有機溶劑之混合溶劑中使甲基肼與2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯進行反應之方法(專利文獻4)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2000-212166號公報
[專利文獻2]國際公開第2012/025469號
[專利文獻3]日本專利特表2011-519889號公報
[專利文獻4]日本專利第4114754號公報
然而，專利文獻3中所記載之方法中，為了獲得腙而事先所使用之醛或酮成為副生成物，與作為目標物之吡唑衍生物混合存在。因此，必需有將吡唑衍生物與醛或酮分離而精製之步驟，因此無法認定其為於工業化之方面必可滿足要求之方法。又，專利文獻4中所記載之方法中，有作為目標物之羧酸酯會進行水解，產率降低之問題。進而，由於係在鹼之存在下進行反應，因此有氟容易脫離，廢液中之氟離子濃度上升，進行反應裝置之腐蝕，或廢液處理變得繁雜之 問題。
本發明係鑒於此種習知技術所具有之問題點而完成者，其課題在於提供一種1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，該製造方法可高選擇性地且以高產率合成兩種位置異構物中作為目標者之一種位置異構物，並且通用性較高，且可容易地應用於工業性製程。
本發明者等入為了達成上述課題而進行努力研究，結果，發現藉由設為以下構成可達成上述課題，從而完成本發明。即，根據本發明，提供以下所示之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法。
[1]一種1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，該1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯係由下述通式(3)所表示，該製造方法包括如下步驟：歷時0.5~30小時將含有下述通式(2)所表示之醯基乙酸酯衍生物及第2有機溶劑之第2反應液添加至含有下述通式(1)所表示之烷基肼及第1有機溶劑之第1反應液中，於不存在鹼及酸下進行攪拌而使其於-5~80℃之反應溫度下進行反應；上述第1有機溶劑及上述第2有機溶劑分別為苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、及碳酸二甲酯中之至少任一者，上述第1有機溶劑與上述第2有機溶劑之合計質量相對於上述醯基乙酸酯衍生物之質量為1~60倍，上述第1有機溶劑於上述第1有機溶劑與上述第2有機溶劑之合計中所占之量為40~95質量%。
R1-NHNH2 (1)
(上述通式(1)中，R1表示可經取代之碳數1~6之烷基)
(上述通式(2)中，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子、氟原子、或者可經氯原子或氟原子取代之碳數1~12之烷基，R4及R5分別獨立地表示碳數1~6之烷基)
(上述通式(3)中，R1表示可經取代之碳數1~6之烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子、氟原子、或者可經氯原子或氟原子取代之碳數1~12之烷基，R4表示碳數1~6之烷基)
[2]如上述[1]之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，其中，上述第1有機溶劑於上述第1有機溶劑與上述第2有機溶劑之合計中所占之量為65~92質量%。
[3]如上述[1]或[2]之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，其中，上述第1有機溶劑及上述第2有機溶劑分別為甲苯、二甲苯、及乙酸乙酯中之至少任一者。
[4]如上述[1]至[3]中任一項之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，其中，上述第1有機溶劑與上述第2有機溶劑之合計質量相 對於上述醯基乙酸酯衍生物之質量為5~60倍。
[5]如上述[1]至[4]中任一項之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，其中，上述第2反應液中所含有之上述醯基乙酸酯衍生物之量相對於上述烷基肼為0.8~1.2莫耳當量。
根據本發明之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，可高選擇性地且以高產率合成兩種位置異構物中作為目標者之一種位置異構物。又，本發明之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法之通用性較高，可容易地應用於工業性製程。
圖1係實施例1中所獲得之白色結晶之高效液相層析法(HPLC)圖。
圖2係比較例1中所獲得之黃橙色結晶之高效液相層析法(HPLC)圖。
以下，對本發明之實施形態進行說明，但本發明不限定於以下實施形態。本發明係下述通式(3)所表示之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法(以下，亦簡記為「本發明之製造方法」)。
(上述通式(3)中，R1表示可經取代之碳數1~6之烷基，R2表示氫 原子或鹵素原子，R3表示氫原子、氟原子、或者可經氯原子或氟原子取代之碳數1~12之烷基，R4表示碳數1~6之烷基)
本發明之製造方法包括如下步驟：將含有下述通式(2)所表示之醯基乙酸酯衍生物及第2有機溶劑之第2反應液添加至含有下述通式(1)所表示之烷基肼及第1有機溶劑之第1反應液中，且於不存在鹼及酸下進行攪拌而使其反應(以下，亦簡記為「反應步驟」)。
R1-NHNH2 (1)
(上述通式(1)中，R1表示可經取代之碳數1~6之烷基)
(上述通式(2)中，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子、氟原子、或者可經氯原子或氟原子取代之碳數1~12之烷基，R4及R5分別獨立地表示碳數1~6之烷基)
作為通式(1)及(3)中R1所表示之碳數1~6之烷基之具體例，可列舉：甲基、乙基、丙基、環丙基甲基、丁基、異丁基、戊基、己基等。該等烷基可經鹵素原子等取代。作為可經取代之碳數1~6之烷基之具體例，可列舉：2-氯乙基、2-溴乙基、2-羥乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氯丙基等。
通式(1)所表示之烷基肼可直接使用通常可獲取者，亦可使用藉由公知之方法所製造者。又，該等烷基肼可使用無水物、含水物、及水溶液中之任一者。
作為通式(2)及(3)中R2所表示之鹵素原子之具體例，可 列舉：氟原子、氯原子、溴原子等。
作為通式(2)及(3)中R3所表示之可經氯原子或氟原子取代之碳數1~12之烷基之具體例，可列舉：三氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基、全氟丙基、全氟戊基、1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-十氟戊基、全氟己基、全氟壬基、全氟癸基、全氟十二烷基等。
作為通式(2)中R4及R5所表示之碳數1~6之烷基之具體例，分別可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等。又，作為通式(3)中R4所表示之碳數1~6之烷基之具體例，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等。
通式(2)所表示之醯基乙酸酯衍生物可直接使用市售者，亦可使用按照通常之有機合成之方法所製造者。例如，藉由使將含氟羧酸酯與乙酸酯進行克來森縮合而獲得之β-酮羧酸酯於乙酸酐之存在下與原甲酸酯進行作用可容易地製造通式(2)所表示之醯基乙酸酯衍生物。
於本發明之製造方法之反應步驟中，藉由例如滴加等方法對第1反應液添加第2反應液，使第1反應液中所含有之烷基肼與第2反應液中所含有之醯基乙酸酯衍生物進行反應。第1反應液中，與通式(1)所表示之烷基肼一併含有第1有機溶劑。作為第1有機溶劑，例如，可使用芳香族烴系溶劑及酯系溶劑中之至少任一者。作為芳香族烴系溶劑之具體例，可列舉：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等。又，作為酯系溶劑之具體例，可列舉：乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯等。該等有機溶劑中較佳為甲苯、二甲苯、及乙酸乙酯。
第2反應液中，與通式(2)所表示之醯基乙酸酯衍生物一 併含有第2有機溶劑。作為第2有機溶劑之具體例，包括較佳者而可列舉與第1有機溶劑相同者。再者，第1有機溶劑與第2有機溶劑之種類可相同亦可不同。
於本發明之製造方法之反應步驟中，對第1反應液添加第2反應液，於不存在鹼及酸下進行攪拌而使其進行反應。藉由於不存在鹼及酸下使烷基肼與醯基乙酸酯衍生物進行反應，可有效地抑制所生成之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯被水解。因此，能夠以高產率獲得作為目標物之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯。進而，藉由對第1反應液添加第2反應液，即，藉由於烷基肼相較於醯基乙酸酯衍生物過剩之條件下使兩者進行反應，可提高下述通式(3)所表示之目標化合物生成之比例(反應選擇性)。
(上述通式(1)、(3)及(4)中，R1表示可經取代之碳數1~6之烷基。上述通式(2)、(3)及(4)中，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子、氟原子、或者可經氯原子或氟原子取代之碳數1~12之烷基，R4表示碳數1~6之烷基。又，上述通式(2)中，R5表示碳數1~6之烷基)
又，使第1有機溶劑與第2有機溶劑之合計質量(有機溶劑之合計質量)相對於醯基乙酸酯衍生物之質量為1~60倍，較佳為5~50倍，進而較佳為6~40倍。即，藉由使醯基乙酸酯衍生物於利用 有機溶劑適度地稀釋之狀態下與烷基肼進行反應，可提高反應選擇性。
進而，使第1有機溶劑於第1有機溶劑與第2有機溶劑之合計(有機溶劑之合計)中所占之量為40~95質量%，較佳為65~92質量%，進而較佳為67~90質量%。即，藉由使第1反應液中所含有之烷基肼與第2反應液中所含有之醯基乙酸酯衍生物於各自適度地稀釋之狀態下相互接觸而進行反應，可提高反應選擇性。如此，藉由適當地控制所使用之有機溶劑之量，即便未於鹼之存在下使烷基肼與醯基乙酸酯衍生物進行反應，亦可高選擇性地生成兩種位置異構物中作為目標之位置異構物之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯。
再者，本發明之製造方法中，並非一下子對第1反應液添加第2反應液，而係由滴加等方法而花費適度之時間逐漸地添加。藉此，可更高選擇性地生成目標之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯。具體而言係歷時0.5~30小時對第1反應液添加含有醯基乙酸酯衍生物之第2反應液，較佳為歷時1~25小時進行添加。若添加所需之時間未滿0.5小時，則反應選擇性會降低。另一方面，雖然添加所需之時間亦可超過30小時，但有反應選擇性之提高效果達到極限之傾向。再者，第2反應液中所含有之醯基乙酸酯衍生物之量相對於第1反應液中之烷基肼通常為0.8~1.2莫耳當量，較佳為0.85~1.15莫耳當量。
反應步驟中之反應溫度較佳為設為-5~80℃，進一步較佳為設為0~60℃。若反應溫度未滿-5℃，則有反應變得不易進行之傾向。另一方面，若反應溫度超過80℃，則有反應選擇性降低之傾向。藉由將反應溫度控制於上述範圍內，可進一步提高產率及反應選擇性。
根據上述反應步驟，可高選擇性地且以高產率生成上述通式(3)與上述通式(4)所表示之兩種位置異構物中之上述通式(3)所表 示之位置異構物(目標化合物)。因此，只要於反應步驟之後按照通常之有機合成之方法進行萃取操作等，則可獲得高純度之目標化合物。再者，於欲獲得更高純度之目標化合物之情形時，亦可視需要進行再結晶、洗淨、蒸餾等。
[實施例]
以下，根據實施例具體地說明本發明，但本發明不限定於該等實施例。再者，實施例、比較例中之「份」及「%」只要未特別說明則為質量基準。
(實施例1)
於具備溫度計及攪拌機之100mL四口燒瓶中加入甲苯49.55g、及13.5%單甲基肼水溶液15.92g(0.047mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時16小時將下述式(2-1)所表示之2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯8.88g(0.040mol)與甲苯9.95g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，於內溫5℃下進而攪拌1小時。對將水層與甲苯層進行分液而獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶7.98g(產率92.8%)。藉由高效液相層析法(HPLC，High Performance Liquid Chromatography)分析所獲得之白色結晶，利用絕對校準曲線法進行定量，結果前者與後者之生成比(異構物比)為97.4：2.6(HPLC面積比)。再者，將HPLC圖表示於圖1中。又，將HPLC之條件示於以下。
‧管柱：商品名「Inertsil ODS-3」(4.6×150mm，GL Science公司製造)
‧溫度：40℃
‧流速：1.0mL/min
‧流動相：A液；乙腈，B液；0.2體積%乙酸水溶液，A：B=45：55
‧檢測器(波長)：220nm
將所獲得之白色結晶7.00g添加至30mL之附有側管之茄型燒瓶中，加入庚烷10g及丙酮1.7g之後，一面利用磁攪拌器進行攪拌一面加溫至70℃而使白色結晶溶解。停止加溫而緩慢地空氣冷卻至25℃，結果析出白色結晶。將所析出之白色結晶進行減壓過濾之後，進行減壓乾燥，獲得1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶5.99g。將所獲得之白色結晶之1H-NMR之分析結果示於以下。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm)：δ 1.35(t,J=7.2Hz,3H),3.96(s,3H),4.31(q,J=7.2,2H),7.11(t,J=54,1H),7.90(s,1H)
(實施例2)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯4.45g、及8.8%單甲基肼水溶液12.0g(0.022mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時4小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯之50%甲苯溶液8.90g(0.02mol)滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結 晶3.90g(產率95.5%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為94.1：5.9。
(實施例3)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯8.60g、及8.8%單甲基肼水溶液12.0g(0.022mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時4小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯之34%甲苯溶液13.1g(0.02mol)滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶3.95g(產率96.7%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為94.1：5.9。
(實施例4)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯18.00g、及13.1%單甲基肼水溶液8.00g(0.022mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時24小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯之34%甲苯溶液13.10g(0.02mol)滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶4.00g(產率98.0%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為98.9：1.1。
(實施例5)
於具備溫度計及攪拌機之100mL之四口燒瓶中，加入甲苯24.8g、及13.5%單甲基肼水溶液7.96g(0.023mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時0.5小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.92g(Net4.44g，0.020mol)及甲苯4.92g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶3.68g(產率90.0%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為91.5：8.5。
(實施例6)
於具備溫度計及攪拌機之100mL之四口燒瓶中，加入甲苯24.8g、及13.5%單甲基肼水溶液7.96g(0.023mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫50℃下歷時22小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.92g(Net4.44g，0.020mol)及甲苯4.97g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之黃色油3.86g(產率94.5%)。利用高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之黃色油，結果前者與後者之生成比(異構物比)為94.2：5.8。
(實施例7)
於具備溫度計及攪拌機之100mL之四口燒瓶中，加入甲苯24.8g、及13.5%單甲基肼水溶液7.96g(0.023mol)，開始攪拌。使用定量 泵於內溫5℃下歷時1小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.92g(Net4.44g，0.020mol)及甲苯4.97g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶3.86g(產率94.5%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為97.6：2.4。
(實施例8)
於具備溫度計及攪拌機之200mL之四口燒瓶中，加入甲苯79.92g、及13.5%單甲基肼水溶液7.96g(0.023mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時18小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.92g(Net4.44g，0.020mol)及甲苯8.88g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包括1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶4.00g(產率98.0%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為98.9：1.1。
(實施例9)
於具備溫度計及攪拌機之300mL之四口燒瓶中，加入甲苯155.40g、及13.5%單甲基肼水溶液7.96g(0.023mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時23小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.92g(Net4.44g，0.020mol)及甲苯22.20g之混合溶液滴加至其中。滴 加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶4.04g(產率99.0%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為99.0：1.0。
(實施例10)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入乙酸乙酯24.78g、及13.5%單甲基肼水溶液7.96g(0.023mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時16小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.92g(Net4.44g，0.020mol)及乙酸乙酯4.97g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，將水層與乙酸乙酯層進行分液。對所獲得之乙酸乙酯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之淡黃色結晶3.91g(產率95.8%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之淡黃色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為94.7：5.3。
(實施例11)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入鄰二甲苯24.8g、及13.5%單甲基肼水溶液7.96g(0.023mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時22小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.92g(Net4.44g，0.020mol)及鄰二甲苯4.97g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，將水層與鄰二甲苯層進行分液。對所獲得之鄰二甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1- 甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之橙黃色結晶3.59g(產率87.9%)。利用高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之橙黃色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為94.5：5.5。
(實施例12)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯8.60g、及35%單乙基肼水溶液3.78g(0.022mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時4小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯之34%甲苯溶液13.1g(0.02mol)滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-乙基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-乙基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶4.15g(產率95.1%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為96.5：3.5。
(實施例13)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯8.60g及8.8%單甲基肼水溶液12.0g(0.022mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時4小時將下述式(2-2)所表示之2-乙氧基亞甲基-4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯之34%甲苯溶液14.1g(0.02mol)滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶4.30g(產率96.8%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為96.1：3.9。
(實施例14)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯8.60g、及35%單乙基肼水溶液3.78g(0.022mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時4小時將2-乙氧基亞甲基-4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯之34%甲苯溶液14.1g(0.02mol)滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-乙基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-乙基-5-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之白色結晶4.50g(產率95.3%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之白色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為96.4：3.6。
(比較例1)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯24.8g、及13.5%單甲基肼水溶液7.96g(0.023mol)，開始攪拌。於內溫5℃下歷時5分鐘將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.92g(Net4.44.g，0.020mol)及甲苯4.97g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，將水層與甲苯層進行分液。對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之黃橙色結晶4.04g(產率81.9%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之黃橙色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為 83.7：16.3。再者，將HPLC圖表示於圖2中。
(比較例2)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入35%單甲基肼水溶液2.90g(0.022mol)，開始攪拌。於內溫5℃下歷時5分鐘將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.45g滴加至其中。滴加結束後，將水層進行分液而去除，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之赤褐色油3.6g(產率45%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之赤褐色油，結果前者與後者之生成比(異構物比)為77.8：22.2。
(比較例3)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯0.89g、及13.5%單甲基肼水溶液15.92g(0.046mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時1小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯9.84g(Net8.88g，0.040mol)及甲苯0.89g之混合溶液滴加至其中。再者，滴加結束時於反應液中析出有奶油色之結晶。滴加結束後使反應液恢復至室溫，結果結晶溶解而成為乳膠。添加甲苯10g而進行萃取，對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之橙黃色結晶7.73g(產率65.7%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之橙黃色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為89.0：11.0。
(比較例4)
於具備溫度計及攪拌機之50mL之四口燒瓶中，加入甲苯0.89g、及13.5%單甲基肼水溶液15.92g(0.046mol)，開始攪拌。使用定量泵於內溫5℃下歷時24小時將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯9.84g(Net8.88g，0.040mol)及甲苯0.89g之混合溶液滴加至其中。再者，滴加結束時於反應液中析出有奶油色之結晶。滴加結束後使反應液恢復至室溫，結果結晶溶解而成為乳膠。添加甲苯10g而進行萃取，對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之橙黃色結晶6.98g(產率70.4%)。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之橙黃色結晶，結果前者與後者之生成比(異構物比)為85.0：15.0。
(比較例5)
於具備溫度計及攪拌機之100mL之四口燒瓶中，加入水8.67g、48%氫氧化鈉水溶液1.68g、及35%單甲基肼水溶液4.08g(0.031mol)，開始攪拌。於內溫50℃下歷時5分鐘將2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟乙醯乙酸乙酯4.44g(0.020mol)及甲苯38.5g之混合溶液滴加至其中。滴加結束後，於內溫50℃下攪拌10分鐘。繼而，將水層與甲苯層進行分液，對所獲得之甲苯層進行減壓乾燥，獲得包含1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯與1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之黃白色結晶2.94g。藉由高效液相層析法(HPLC)分析所獲得之黃白色結晶，利用絕對校準曲線法進行定量，結果產率為72.0%，前者與後者之生成比(異構物比)為99.1：0.9。再者，藉由HPLC對進行分液而獲得之水層進行分析，結果以產率23.7%含有作為1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯之水解生成物之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸。
將匯總上述實施例1~14及比較例1~5之反應條件等、產率、及異構物比者示於表1及2中。
(產業上之可利用性)
本發明之製造方法可較佳地用作工業性地製造作為醫藥品及農藥之合成中間體等有用之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之方法。

Claims (5)

  1. 一種1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，該1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯係由下述通式(3)所表示，該製造方法包括如下步驟：歷時0.5~30小時將含有下述通式(2)所表示之醯基乙酸酯衍生物及第2有機溶劑之第2反應液添加至含有下述通式(1)所表示之烷基肼及第1有機溶劑之第1反應液中，於不存在鹼及酸下進行攪拌而使其於-5~80℃之反應溫度下進行反應；上述第1有機溶劑及上述第2有機溶劑分別為苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、及碳酸二甲酯中之至少任一者；上述第1有機溶劑與上述第2有機溶劑之合計質量相對於上述醯基乙酸酯衍生物之質量為1~60倍；上述第1有機溶劑於上述第1有機溶劑與上述第2有機溶劑之合計中所占之量為40~95質量%；R1-NHNH2 (1)(上述通式(1)中，R1表示可經取代之碳數1~6之烷基) (上述通式(2)中，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子、氟原子、或可經氯原子或氟原子取代之碳數1~12之烷基，R4及R5分別獨立地表示碳數1~6之烷基) (上述通式(3)中，R1表示可經取代之碳數1~6之烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子、氟原子、或可經氯原子或氟原子取代之碳數1~12之烷基，R4表示碳數1~6之烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，其中，上述第1有機溶劑於上述第1有機溶劑與上述第2有機溶劑之合計中所占之量為65~92質量%。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，其中，上述第1有機溶劑及上述第2有機溶劑分別為甲苯、二甲苯、及乙酸乙酯中之至少任一者。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，其中，上述第1有機溶劑與上述第2有機溶劑之合計質量相對於上述醯基乙酸酯衍生物之質量為5~60倍。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯之製造方法，其中，上述第2反應液中所含有之上述醯基乙酸酯衍生物之量相對於上述烷基肼為0.8~1.2莫耳當量。
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