TW201247635A - Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them - Google Patents

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Moriyasu Masui
Yasunori Mitsuoka
Shuhei Yoshida
Ken-Ichi Kusakabe
Naohiro Onodera
Noriyuki Kurose
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Shionogi & Co
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Description

201247635 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種化合物，其具有類澱粉β (amyloid β)產生抑制作用，而有用於作為由於類澱粉p蛋白質之產 生、分泌及/或沉積所誘發的疾病之治療或預防劑。 【先前技術】 阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)患者之腦内，可 廣泛地辨認出稱為類澱粉P蛋白質之由約4〇個胺基酸而 成的胜肽蓄積於神經細胞外的不溶性斑點（老人斑）。一 般認為此老人斑是由於神經細胞死亡而阿茲海默氏症會 發作，類澱籾β蛋白質之分解促進劑、類澱粉P疫苗等正 被研究作為阿茲海默氏症治療劑。 内切斷稱為類澱粉前驅 澱粉β蛋白質生成的酵素 的生成的酵素稱為β分泌 分泌酶（secretase)係於細胞 體蛋白質（APP)的蛋白質而使類 。掌管類澱粉P蛋白質之N末端 酶（beta位ΑΡΡ裂解酶1(beu_site— _〇 ’ BACE1) ’ #由抑制此酵素，類澱粉，白質生成會被 抑制 般°心為有成為阿茲海默氏症治療或預防劑的可 能。 專淨J文獻1 1 9已記載與本發明之構造類似的化合物 雖有s己載可作為阿兹海默氏症、阿兹海默氏關連症狀 或糖尿病之治療劑的意旨，但實質上所揭示的化合物任 一者皆為具有與本發明化合物相異構造者。 [先前技術文獻] [專利文獻] 201247635 [專利文獻1]國際公開第2007/049532號 [專利文獻2]國際公開第2008/133273號 [專利文獻3]國際公開第2008/133274號 [專利文獻4]國際公開第2009/1 5 1 098號 [專利文獻5]國際公開第20 10/047372號 [專利文獻6]國際公開第201 1/05 8 76 3號 [專利文獻7]國際公開第20 10/1 2805 8號 [專利文獻8]國際公開第2009/1346 1 7號 [專利文獻9]國際公開第201 1/009898號 [專利文獻10]國際公開第201 1/009943號 [專利文獻1 1]國際公開第201 1/020806號 [專利文獻12]國際公開第20 1 1/070029號 [專利文獻13]國際公開第201 1/069934號 [專利文獻14]國際公開第2011/138293號 [專利文獻15]國際公開第2007/58583號 [專利文獻16]國際公開第20 1 1/15443 1號 [專利文獻17]國際公開第20 1 1/07 1 1 35號 [專利文獻18]國際公開第201 1/07 1057號 [專利文獻19]國際公開第201 1/07078 1號 【發明内容】 [發明欲解決之課題] 本發明提供一種化合物’其具有類澱粉β產生抑制作 用，尤其是BACE1抑制作用，有用於作為類澱粉β蛋白質 之產生、分泌或沉積所誘發的疾病之治療或預防劑。 [解決課題之手段] 201247635 本發明係關於以下各者 ⑴一 之化合物或其製藥上可容許的鹽： 0
-X (|) (式中， -Χ=為-CR7=或 _Ν=, % Β為經取代或非經取代之碳環或經取 代之雜環， 代或非經取 R為經取代或非經取代之烷基、 之烯基、經取件七a取代或非經取代 之醯基、氰基、缓基、經取代或非經：：： =取代 、經取代或非經取代之烯氧基歸 ^基幾基 之炔氧基幾基、經取代或非經取代二=非經取代 或非經取代之硫胺甲醯 ！取代 基或經取代1 、·取代或非經取代之碳環式 χ丄取代或非經取代之雜環式基， R2a及R2b各自獨立為氫、經取代或非 、經取代或非經取代之醢基、經取代或非 &基 基幾基或經取代或非經取代之胺甲酿基， 之坑氧 R3及R4各自獨立為： 代咬L鹵素㉟基、經取代或非經取代之烷基、經取 代或非經取代之烯基、經取代 .dfc, n次非經取代之炔基、經取 代或非經取代之烷氧基、經取神 ^ ^ 代或非經取代之烯氧基、 ，士取代或非經取代之炔氧基、經 、士取代或非經取代之烷硫 201247635 基、經取代或非經取代之烯硫基、經 炔硫基、經取代或非經取代 、以“取代之 之醢氧基、氰基m基;、絲代或非經取代 月吞幾基、經取代或非經 氧基幾基、經取代或非經取代之料基μ、η - 非經取代之炔氧某銷其^ ^ 、’1取代或 取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代 取代或非經取代之胺甲醞基、 ··· 甲醯基、經取代或非經取代 瓜胺 < 胺飧醯基、經取 取代之烧基亞磺酿基、經取代或非經取亞: 基、經取代或非經取代之块基亞續酿醒 取代之烧基確酿基、經取代或 烯經 經取代或非經取代之炔夹# 代之烯基磺醯基、 外八之炔暴磺醯基、經取代 碳環式基、經取代或非經取代之碳環H戈之 經取代之碳環硫基、經取代 ！代或非 丨〜4并經取代之碳環 取代或非經取代之碳環燒氧土 、及 環氧基幾基、經取代戍非…取代或非經取代之碳 取n :¾非經取代之碳環亞磺醯 代或非經取代之碳環磺醯土攻取 ^ 乂取代或非經取代之雜搭 式基、經取代或非經取代之 之雜環 代之雜環硫基、經取代戈非= 迓取代或非經取 或非』取代之雜環炫氧基、經取 雜： 基羰基、經取代或非铋嵌& 取代之雜環氧 代次非經取代之雜環亞磺醯 非經取代之雜環磺醯基， U取代或 R5為氫、經取代或非經取代之烧基、 取代之浠基、經取代或，經 取代之酿基， 代之炔基或經取代或非經 各自獨立為鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷 201247635 f、經取代或非經取代之稀基、經取代或非經取代 基、經取代或此你你也+ a匕# 块 取代之烷氧基、經取代或非經取代之 稀氧基、經取代或非經取代之块氧基、經取代或非 代之烧硫基、經取代或非經取代之烯硫基 經取代之块硫基、經取代或非經取代之酿基、經= 非：取代之酿氧基、氣基、確基、缓基、經取代 = ::f幾基、經取代或非經取代之稀氧基= 您-取代或非經取代之块窗其 r. A n之Μ基4基、經取代或非經取代之 胺基、經取代或非經取代 '之 代之硫胺，酿基…基、經取代或非經取 ,,,,k .. " ''代或非經取代之胺磺醯基、經取 代或非經取代之烷某κ# ，土取 龙；Π；戍* 基亞^醯基、經取代或非經取代之嫌 基亞續酿基、經敌抑七歸 丄取代或非經取代之炔基亞磺醯美、 :‘或非經取代之燒基續酿基、經取代或非經取：之稀： 碩醢基7或、，取代或非經取代之炔基磺醯基， " R7為氫、鹵素、羥基、經取 經取代或非經取代之稀 一 代之烷基、 經取代或非經取代之”其代取代之炔基、 其η 基、經取代或非經取代之烯氣 基、絲代或非經取代之块氧基 烷硫基、經取代哎非姆& # 代次非經取代之 η次非經取代之烯硫基、經 代之炔硫基、經取祙赤fc 代或非，，·坐取 丄取代或非經取代之醯基' 取代之酿氧基、氰基、確基、叛基：：代或非經 之烷氧基羰基、經取代$ 土 代或非經取代 1取代或非經取代之 代或非經取代之炔氧A 軋暴知基、經取 研乳基&基、經取代或非 、經取代或非經取代之胺、:之胺基 硫胺曱醯基、經取代或非經取代非經取代之 代（胺嶒醯基、經取代或 201247635 非經取代之烷基亞磺醯基、經取抑 a取代或非經取代之烯基亞 續醯基、經取代或非經取代之块基亞❹基、經取代或 非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯 基或經取代或非經取代之炔基場醯基， P為0〜3之整數； 惟，以下之化合物除外：
(式中，D為氘））。 (2) 如項目（1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽 ，其中R3為氫、鹵素、或經取代之烷基。 (3) 如項目（1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽 ，其中R3為經鹵素取代之烷基。 (4) 如項目（1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽 201247635 ，其中R3為甲基，·χ =為_CR· 者之條件： 1 )R為氣基、 2) R7為氟基，且環B為經取代或非經取代之 3) R7為氟基’且環b為經取代之雜環，作為環二少1個之，基、稀基、炔基、“ 氧基或單齒曱氧基。 (4，)如項目⑴〜(4)中任-項記載之化合物或其製藥 上可容許的鹽，其中-Χ=為_Ν==。 # @ ⑺如項目⑴〜⑷中任一項記載之化合 上可容許的鹽，其中 衣聚 P為ο 且滿足以下任 ο ψχ (R6)p 為 ο
(R6)p"X
⑹如項目⑴〜⑷、（4，）及⑺中任—項記載之化合物 或其製藥上可容許的鹽，其中R1A 之烧基。 …、“素取代之碳數㈠ ⑺如項目⑴〜(4)、（4，）、（5)及（6)中任—項記載之化 合物或其製藥上可容許的鹽，其中R1為碳數Μ之非經取 代之院基。 W如項目⑴〜⑷、(4，)、(5)〜⑺中任一項記载之化 t物或其製藥上可容許的鹽，其中環Μ經取代或非經取 代之Μ、經取代㈣經取代之Μ、經取代或非經取 代之㈣、經取代或非經取代之W、經取代或非經取 代之。塞唾、經取代或非經取代之Μ、經取代或非瘦 -11- 201247635 代之苯、經取代或非經取代 取代之苯并嗟。坐。取代之本并^坐或經取代或非經 (8，)如項目⑴〜(4)、(4，)、 合物或其製藥上可容啤的瞄項Z載之化 . 争的鹽，其中環B為經取代或非娘 代之吡啶、經取代或非經取代之嘧 〇 ' 、’ 代之°比听或經取代或非經取代之苯。、左[或非經取 ，項目⑴，、（4’）、（5)〜(8)及（8，）中任 之化合物或其製藥上可容 。己載 上選自㈣… 中環B為可經1個以 A , ' .、經基、硕基、經取代或非經取代之 或非經取代之烯基、經取代或非經取代之 ^氧基 經取代之以基、經取代或非經取代 之烯氧基、㈣代或非經取代线氧基、經 :代之烧硫基、經取代或非經取代之稀硫基、經取代； Π取代之块硫基、經取代或非經取代之胺基及= 或非經取代之環烷基之基取代。 .代 載之m項/⑴〜（4)、（4’）、（5)〜（8)及（8’）中任—項記 ==其製藥上可容許的鹽，其中❹為可，_ 以上選自齒素、氰基、經基 p. «. 、生取代或非經取代 之=、經取代或非經取代之稀基、經取代或非經取代 之炔基、經取代或非經取代之院氧基、經非 代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取= =代之院硫基、經取代或非經取代之締硫基、= 或非經取代之炔4基及經取代或非 夕代 代。 n t胺基之基取 ⑽如項目⑴〜⑷、（4，）、⑴〜（8)、（8，）（9)及（9,)中 -12- 201247635 任一項記栽之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R4為 氫。 (11) 如項目（1)〜（4)、（4，）、（5)〜（8)、（8，）（9)、（9，）及 (10) 中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，盆 中R2a及R2b皆為氫。 '、 (12) 種醫藥組成物’其含有如項目（1)〜（4)、（4，） (5) (8)、（8，）（9)、（9，）、（10)及（Π)中任一項記載之化 合物或其製藥上可容許的鹽。 (13) 一種具有BACE1抑制活性之醫藥組成物，其含 有如項目（1)〜（4) 、 （4，） 、 （5)〜（8) 、 （8，）（9) 、 （9,) 、 （1〇)及 (11) 中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。 (14) —種抑制BACE1活性之方法，其特徵為投與如 項目（1)〜(4)、（4，）、（5)〜(8)、（8，)(9)、（9，）、（1〇)及⑴) 中任項°己栽之化合物或其製藥上可容許的鹽。 (15) 如項目（1)〜（4) 、 （4，） 、 （5)〜（8) 、 （8,)(9) 、 （9，）、 (10)及（11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽’其用於抑制BACE1活性。 (^、一種如項目。）〜。）、。，）、。）〜。）、^，）”）、”，） 、（:ίο)及（u)m記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽之用途’其用於製造抑制BACE1活性之醫藥。 粉β蛋白質之產生、分 其特徵為投與如項目 (17) —種治療或預防由於類殿 泌或沉積所誘發的疾病之方法， ⑴〜⑷、⑺、⑺〜（8)、（8，）（9)、（9，）、（1〇)及（11)中任 一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。 -13- 201247635 、（10)及（11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽之用途’其用於製造由於類澱粉β蛋白質之產生、分泌 或沉積所誘發的疾病之治療或預防用的醫藥。 (19) 如項目（1)〜（4)、（4，）、（5)〜（8) ' (8，）（9)、（9，）、 (10)及（11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽’其用於由於類殿粉β蛋白質之產生、分泌或沉積所誘 發的疾病之治療或預防。 (20) 種阿兹海默氏症之治療或預防方法，其特徵 為投與如項目（1)〜（4)、（4，）、（5)〜（8卜（8，）（9)、（9，}、（1〇) 及（11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。 (21) 如項目（1)〜（4) 、 （4，） 、 （5)〜（8) 、 （8，）（9) 、 （9，）、 (10)及(11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的 孤之用途纟用於製造阿茲海默氏症之治療或預防用之 醫藥。 (22) 如項目⑴〜（4)、（4，）、⑺〜（8)、（8,)(9)、（9，） (10)及(11)中任-項記載之化合物或其製藥上可容許 鹽，其用於阿茲海默氏症之治療或預防。 (23) —種方法、系絲、肽 糸統裝置、套組等，其為製造 項目⑴〜⑷：(4，)、（5)〜(8)、（8’)(9)、(9，)、⑽及(ι 中任一項圮載之化合物或其製藥上可容許的鹽者。 ㈣:二種方法、***、裝置、套組等，：為調製 中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽者。 (25) —種方法、车絲、肚 s a /系、、，先裝置、套組等，其為使用. -14 - .201247635 中任項5己载之化合物或其製藥上可容許的鹽者。 (26) 如項目（12)或（13)記载之醫藥組成物其係用於 類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉積所誘發的疾病之治療 或預防之醫藥。 (27) 如項目（12)或（13)記載之醫藥組成物，其係用於 阿兹海默氏症之治療或預防之醫藥。 [發明之效果] 與本發明有關之化合物係具有B ACE丨抑制活性，且 有用於作為由於類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉積所誘 發的疾病（阿茲海默氏症等）等之治療劑及/或預防劑。 【實施方式】 [實施發明之形態] 以下說明本說明書所使用的各用語之意義。各用語 只要未特別限定，不論是單獨使用的情形，或是與其他 用語組合使用的情形，皆以相同意義被使用。 本說明書中，「鹵素」包含氟、氣、溴及碘。 「 齒燒基J 、「二鹵院基」、「齒院氧基」、「鹵 乙氧基」及「單鹵曱氧基」之鹵素皆為相同。 本說明書中，「烷基」包含碳數1〜1 5，例如，碳數 1〜10、例如，碳數丨〜6、例如，碳數i〜3之直鏈或分枝狀 之燒基’例如可舉例曱基、乙基、η·丙基、異丙基、n_ 丁義、因 土 吳丁基 '二級丁基、三級丁基、η-戊基、異戊基 、新戊基、己基、異己基、η-庚基、異庚基、η-辛基、 異辛基、η_壬基及η•癸基等。 ρ 燒氧基」、「鹵炫基」、「經基烧基」、「鹵烧 -15- 201247635 氧 基 J > 厂 羥 基 烧 氧 基 J > 基 羰 基 J 、 厂 烷 基 胺 基 J 氧 基 J > 厂 烷 氧 基 烯 氧 基 J 基 羰 基 J 厂 烧 基 胺 甲 酿 基 Γ 烷 氧 基 亞 胺 基 J 厂 烷 厂 烧 基磺 酿 基 胺 基 J 、 厂 烷 基磺 醯 基 亞 胺 基 J % 厂 烷 基 續 酿 基 烷 基 胺 基 J > 厂 烷 基 1燒氧基羰基」、「函烷氧 「胺基烷基」、「烷氧基烷 、「烷氧基炔氧基」、「燒 」、「羥基烷基胺甲醯基」 硫基」、「烷基磺醯基」、 基磺醯基烷基胺基」、「烧 亞項酿基胺基」、「燒基亞 亞罐酿基亞胺基」、「烧基 胺磺酿基」、「烷基亞磺醯基」、「碳環烷基」、「碳 環烧氧基」、「碳環烷氧基羰基」、「碳環烧基胺基」 、「碳環烷基胺曱醢基」、「環烷基烷基」、「環烷基 烧氧基」、「環烧基烧基胺基j 、 「環烧基烧氧基幾基 」、「環烷基烷基胺甲醯基」、「芳基烷基」、「芳基 烷氧基」、「芳基烷基胺基」、「芳基烷氧基羰基」、 「芳基烧基胺曱醯基」、「雜環烷基」、「雜環烷氧基 」、「雜環烷基胺基」、「雜環烷氧基羰基」、及「雜 環烷基胺曱醯基」之烷基部分與上述「烷基」相同。 「經取代或非經取代之烷基」、「經取代之烷基 可經選自取代基群α之1個以上的基取代。 其中取代基群(X係指包含齒素、羥基、烷氧基、鹵烷 氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、醯基、醯氧基、羧 基、烷氧基羰基、胺基、醯基胺基、烷基胺基、亞胺基 、羥基亞胺基、烷氧基亞胺基、烷硫基、胺曱醯基、烷 基胺甲醯基、羥基烷基胺甲醯基、胺磺醯基、烷基胺磺 醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、 -16- 201247635 烧基續醯基院基胺基、烧基續酿基亞胺基、烧基亞續酿 基胺基、烧基亞績醯基烧基胺基、烧基亞續酿基亞胺基 、氰基、硝基、碳環式基及雜環式基(各別之碳環及雜環 可經1個以上選自南素、院基、經基及&氧基u # 之群組^
就「經取代或非經取代之焓g A 1〜心沉氧基」' 「經取代或非 經取代之烷氧基羰基」、「嶝取 丄取代或非經取代之烷硫基 」、 經取代或非經取代之烷其迖航1 η 八又沉基飧醯基」及「經取代或 非經取代之烷基亞磺醯基 签」炙取代基而言，可舉例選自 上述取代基群《之！個以上之基。 』举例 就齒烧基J之態樣而言，可裘你丨留甚 艮 田i ^ J舉例卓氟甲基、二氟 甲基、二氟甲基、單氣甲基、二 一 氟乙美、一風甲基、三氣f基、皁 取卷一氟乙基、二惫7苴 —氟乙基、早氯乙基、_ 其 三氯乙基等。 土一氣乙綦及 就「二齒烷基」之態樣而言 翁乙其L' -备田甘 干丨N —氟甲基 一 氟G丞一氣甲基、二氣乙基等。 就「齒③氧基」之態樣而言，可 二氟甲氧基、三氟甲氧基、單氣甲氧基I甲氧4、 三氯甲氧基、單氣乙氧基、二氣=、二氣甲氧基、 單氣乙氧基、二氣乙氣其…氧基、三敦乙氧基、 氟乙氧基 氯乙氧基等 就「齒乙氧基」之態樣而言，可= 乙氳其、=氟乙氧& 牛W皁氟乙氧基、 氧基、单氣乙氧基、二氣乙氧基及 就 單氣二：氧基」之態樣而言’可舉例單氟甲氧基 -17- 201247635 亞烷基」包含上述「烷基」之2價基，例如亞甲基 、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己 基等。 「烯基」包含於任意位置具有1個以上之雙鍵的碳數 2〜1 5之直鏈或分枝狀之烯基，例如，碳數2〜丨〇、例如， 碳數2~6、例如’碳數2〜4。具體而言，包含乙烯基、烯 丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊烯 基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基 、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸 烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基及十 五烯基等。 「烯氧基」、「烯氧基羰基」、「烯基羰基」、「 烷氧基烯氧基」、「烯硫基」、「烯基胺基」、「烯基 績醯基」及「稀基亞續醢基」之稀基部分與上述「埽基 」相同β 「块基」包含於任意位置上具有丨個以上三鍵之碳數 2〜10之直鏈或分枝狀之炔基，例如，碳數2〜8、例如，碳 數3〜6。具體而言，包含乙炔基、炔丙基、丁炔基戊炔 基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基及癸炔基等。此 等基可進一步於任意位置具有雙鍵。 「炔氧基」、「炔氧基羰基」、「炔基羰基」、「 烷氧基炔氧基」、「炔硫基」、「炔基亞磺醯基」、「 炔基磺醯基」及「炔基胺基」之炔基部分與上述「炔基 」相同。 就「經取代或非經取代之稀基」、「經取代或非經 -18 - 201247635 取代之烯氧基」、「經取代 、「經取代式丑、 代之烯氧基羰基」 .^ ^ ^ 基」、經取代或非經取 4、之基亞3裔其 「 Α—竹· 其 「_ 、 J 、”里代或非經取代之烯基磺醯 基」、「經取代或非經取代之炔A 「，- %， ^ ^ ^ 基」 經取代或非經 一 左取代或非經取代之炔硫基 「 經取代或非經取代之供童其@ I 「 代之炔虱基焱基」、「經取代或非經取 代之快基亞續醯基」及「經取抑力北Ρ〜 . 」 左取代或非經取代之炔基磺醯 基」之取代基而言，可棗你丨雄ό卜、+· & & # j準例選自上述取代基群α之1個以 上之基。 就經取代或非經取代之胺基」、「經取代或非經 取代之胺甲酿基」、「經取代或非經取代之硫胺甲酿基 」及「經取代或非經取代之胺磺醯基」之取代基而言， γ舉例選自院基、酿基、經基、院氧基、&氧基#基、 碳環式基及雜環式基等之1〜2個之基。 盔基」包含曱醯基、烧基幾基、稀基幾基、块基 羰基碳&羰基及雜環戴基。具體而言，可列舉甲醯基 '乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基'三曱 基乙醯基、己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、曱基丙烯醯 基、巴豆醯基、苯甲醯基、環己烷羰基、吡啶羰基、呋 喃羰基、噻吩羰基、苯并噻唑羰基、D比听羰基、哌啶羰 基及硫咪啉基等。 「醯氧基」、「醯基胺基」之醯基部分亦與上述「 酿基」相同。 就「經取代或非經取代之醯基」及「經取代或非經 取代之醯氧基」之取代基而言，可舉例選自取代基群0 201247635 之1個以上之基。又，碳環羰基及雜環羰基之環部分可為 可經選自烷基、取代基群選自取代基群^^之丨個以上之 基所取代之烷基之1個以上之基所取代。 就「碳環式基」❿言，包含環烧基、環烯基、芳基 及非芳香族稠合碳環式基等。 「環烷基」包含碳數3〜10之碳環式基，例如，碳數 3〜8、例如，碳數4〜8，例如包含環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基等。 「環院」為碳數3〜1〇之碳環’例如，碳數3〜8、例如 ’碳數4〜8，例如包含環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷 、環庚烷、環辛烷、環壬烷及環癸烷等。 「環院基炫基」、「環烷基氧基」、「環烷基烷氧 基」、「環烷硫基」、「環烷基胺基」、「環烷基烷基 胺基」、「環烷基胺磺醯基」、「環烷基磺醯基」、「 環烷基胺曱醯基」、「環烷基烷基胺甲醯基」、「環烷 基院氧基数基」及「環烧基氧基幾基」之環院基部分亦 與上述「環烧」相同。 「環烯基」包含上述環烷基之環中之任意位置上具 有1個以上雙鍵者，具體而言，可舉例環丙烯基、環丁烯 基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及環己 二烯基等。 「環烯」包含上述環烷之環中之任意位置具有1個以 上雙鍵者，具體而言，可舉例環丙烯、環丁烯、環戊烯 、環己烯、環庚烯、環辛烯及環己二烯等。 「芳基」包含苯基、萘基、蒽基及菲基等，尤其可 -20- 201247635 舉例苯基。 ;芳香族碳環」包含苯、萃、… 非芳香族魅入 心及非。 「環稀」及「芳香二碳：式基」為選自上述「環炫」、 香族基，至少1個環：广广2個以上之環所柄合的非芳 可舉例二氫節λ 王衣炫」或「環稀」。具體而言， 風知基、滿基、四氫萘基及薄基等。 非芳香族碳環 衣」之碳環部分盘、+ϊ 「班— ，更 、環 、環 四氫萘 環稀」或「非芳香族稍合碳上述¥燒」 罝體而+ a a 炭衣式基」之環部分相同 :體而5，包含環丙烧、環丁院、 節、茚 戊稀、環2、=、環癸院、環…環丁烯 艰匕烯、％庚烯、環辛烯 、第等。 「碳環 烷氧基」、 環胺基」、 胺磺醯基」 「碳環烷基」、「碳環 '『碳環硫基」、「碳 「碳環羰基」、「碳環 碳環胺甲醯基」 " 、「碳環氧基」、 碳環烷氧基羰基」 碳環烷基胺基」、 「碳環磺醯基」、 ，環烷基胺甲醯基」、「碳環氧基羰基」&「碳環亞磺 基J之碳環部分亦與「碳環式基」相同。 —方基烷基」、「方基氧基」、「芳基氧基羰基」 、芳基烷氧基羰基」、「芳硫基」、「芳其胺其 「，基烧氧基」、「芳錢基胺基」、「芳i料基」 、「芳基胺續醯基」、「芳基胺甲酿基」及「芳基烧基 胺甲酿基」之芳基部分亦與上述「芳基」相同。 就「雜環式基」而言，包含於環内具有丨個以上任意 選自0、S及N之相同或相異的雜原子之單環或2環以上^ -21- 201247635 雜環式基，具體而言為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶 基、。答听基，基，基、三唾基、三听基、四唾 基、呋喃基、噻吩基、異噚唑基、噚唑基、嘮二唑基、 異嗟坐基、。塞唾基及嚷二唾基等之5〜6員之雜芳基； 二》f烷基、硫化乙烯基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷 基、氧硫味基、吖丁啶基、硫4基、四氫噻唑基、吡： 啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、 ^。坐琳基ϋ基、°底听基、味琳基、味琳基、硫味琳 基、硫味啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基 、四氫哌喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻： 基、二氫噚听基、六氫嘧啶基、六氳吖呼基、四氫二吖 呼基=四氫嗒啩基、二氧戊環基、二噚哜基、吖丙啶基 —噚茂基、氧氮咩基、硫味基、噻吩基及噻哜基等之 非芳香族雜環式基； 吲°木基、異吲哚基、吲唑基、吲啩基、吲哚啉基、 異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、啐喏啉基、酞啩基、 喹唑啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、笨并 辰喃基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并異今唑基、苯 并坐基、苯并嘮二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基 表并°塞一 ti坐基、苯并吱喃基、異苯并吱喃基、苯并嗟 %基、笨并三坐基、β塞吩并。比β定基、嗟吩并η比洛基、嘆 吩并。比。坐基、噻吩并吡啩基、呋喃并吡咯基、呋喃并吡 。定基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡唑基、 吡唑并吡啶基、吡唑并吡啩基、噻唑并吡啶基、噚唑并 比啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三啩基、噠啩并吡啶基 -22- 201247635 、二。坐并n比咬基、咪。坐并^塞 ^ k ^ ^ 开基坐基、°比啩并嗒啡基、二f 噻唑并嘧啶基 ' 遗 風 氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并 夫喃基、苯并号听基、二氫笨并咪嗤基、四氮 嗔t基、四氫苯并吱喃基、苯并二氧雜環戊稀基、笨并 一弓烧基、1»兔基、蛣橋耸 \卜 开 免烯基、八虱吱烯基 '二氫苯并二 ^(benZ°di°Xlny1)、=氫笨并 ^ 基（0Xezinyl)、二邀 苯并二嘮哜基及二氫噻吩二 π囚基專之2¾稠合雜環式 暴， ββ卡基、1ή基、°山基、啡°m、啡'售基、啡 嘮啩基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氫咔唑 之3環稍合雜環式基等。❹，5〜6員之雜芳基或非料 族雜環式基》 ”衣」、雜環烷基」、「雜環氧基」、「雜環 硫基」、「雜環幾基」、「雜環院氧基」、「雜環胺基 」、「雜環胺磺醯基」、「雜環磺醯基」、「雜環胺甲 醯基」、「雜锿氧基羰基」、「雜環烷基胺基」、「雜 環烷氧基羰基」、「雜環烷基胺甲醯基」及「雜環亞磺 醯基」之雜環部分亦與上述「雜環式基」相同。 「非芳香族雜環」之雜環部分與上述「非芳香族雜 環式基」之雜環部分相同，更具體而言，包含二号烷、 乙稀硫化物（thiirane)、環氧乙烧（oxirane)、氧雜環丁烧 (〇Xetane)、氧硫雜環戊燒（oxathiolane)、吖丁。定、硫雜環 己烷（thian)、噻唑啶、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、咪唑 啉、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、哌啩、味啉、硫味啉、二 氫吡啶、四氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、二氫噻唑、 -23- 201247635 四氫噻唑、四氫異噻唑 氮呼及四氲嗒听等。 上述「雜環式基」 「雜芳基」包含上 基。 、二氫嘮啡、六氳氮呼、四氫二 之連接鍵可位於任一環。 述「雜環式基」t之芳香族環式 就環B申的「經取代或非經取代之碳環 厂 經取代 或非經取代之雜環 經取代或非經取代之吡咬 啶」、「經取代或非經取代之吡哄 「么 取代…」、「經取代經取代或非經 」，！取代或非經取代之噻唑」、「經取 :或：：取代…」、「經取代或非經取代之苯并号 二例經取代或非經取代之苯…」之取代基而言 經取代或非經取代之苯 厂 j 經取代或非經取代之嘧 選自取代基群《之基（例如，函素、經基、烧氧基、 酿基、酿氧基、缓基 '院氧基幾基、胺甲酿基、胺基、 氰基、院基胺基及/或烧硫基等）； 經選自取代基群（X、羥基亞胺基及烷氧基亞胺基之1 個以上的基取代之烷基（其令作為取代基，例如，齒素、 羥基、烷氧基及/或烷氧基羰基等）、或非經取代之烷基 經選自取代基群α之1個以上之基取代之胺基烧基（ 其中作為取代基’例如，醯基、烷基及/或烷氧基等）； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之埽基（其中 作為取代基，例如，烷氧基羰基、齒素及/或画烷氧基幾 基等）、或非經取代之烯基； -24- 201247635 經選自取代基群α之1個以上之基取代之块基（其中 作為取代基，例如，烷氧基羰基等）、或非經取代i之炔基 ，_ 經選自取代基群aii個以上之基取代之院氧基（其 中作為取代基’例如’鹵素、胺曱酿基、燒基胺甲酿其 及/或羥基烷基胺甲醯基等）； 土 經選自取代基群a之1個以上之基取代之燒氧氧 基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之稀氧基^其 中作為取代基，例如，函素、羥基、胺基及/或垸基胺基 等）、或非經取代之烯氧基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烧氧基稀氧 基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之块氧基（其 中作為取代基，例如，函素及/或經基等）、或非經取代 之炔氧基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烷氧基块氧 基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烧硫基、或 非經取代之烷硫基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烯硫基、或 非經取代之烯硫基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之炔硫基、或 非經取代之炔硫基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烷基胺基； -25- 201247635 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯基胺基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔基胺基； 經選自取代基群α及亞烷基之1個以上之基取代之胺 基氧基、或非經取代之胺基氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺甲酿 基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烧氧基叛基 9 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基磺醯基 、或非經取代之烷基磺醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烧基亞續酿 基、或非經取代之烷基亞磺醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺績醯 基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烧基及_院基之1個以 上之基取代之碳環式基（例如環烧基、芳基等）； 經選自取代基群(X、疊氮基、烧基及_院基之1個以 上之基取代之雜環式基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及_烷基之丨個以 上之基取代之碳環烷基（例如環烷基烷基、芳基烷基等） 、或非經取代之碳環烷基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及_烷基之丨個以 上之基取代之雜環燒基、或非經取代之雜環烷基； 經選自取代基群（X、辱氣其、 ^ 1虱丞烷基及鹵烷基之1個以 -26- 201247635 上之基取代之碳環氧基（例如環烷基氧基、芳基氡基等） 、或非經取代之碳環氧基（例如環烷基氧基、芳基氧基等 ); " 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及函烷基之1個以 上之基取代之雜環氧基、或非經取代之雜環氧基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及！I烷基之1個以 上之基取代之碳環烷氧基（例如環烷基烷氧基、芳基烷氧 基等）、或非取代碳環烷氧基（例如環烷基烷氧基、芳基 烷氧基等）； & 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之1個以 上之基取代之雜環烷氧基、或非經取代之雜環烷氧基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及函烷基之1個以 上之基取代之碳環烷氧基羰基（例如環烷基烷氧基羰基 '芳基烷氧基羰基等）、或非取代碳環烷氧基羰基（例如 環烧基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基等）； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之1個以 上之基取代之雜環烷氧基羰基、或非經取代之雜環烷氧 基幾基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之丨個以 上之基取代之碳環硫基（例如環烷硫基 '芳基硫基等）、 或非經取代之碳環硫基（例如環烷硫基、芳基硫基等）； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及_烷基之丨個以 上之基取代之雜環硫基、或非經取代之雜環硫基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及_烷基之丨個以 上之基取代之碳環胺基（例如環烷基胺基、芳基胺基等） •27- 201247635 、或非經取代之碳環胺基（例如環烷基胺基、芳基胺基等 ); 經選自取代基群α、疊氮基、烧基及函烧基之1個以 上之基取代之雜環胺基、或非經取代之雜環胺基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之1個以 上之基取代之碳環烷基胺基（例如環烷基烷基胺基、芳基 烧基胺基等）、或非經取代之碳環烷基胺基（例如環烷基 烷基胺基、芳基烷基胺基等）； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及_烷基之1個以 上之基取代之雜環烧基胺基、或非經取代之雜環炫基胺 基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烧基及鹵烧基之1個以 上之基取代之碳環胺磺醯基（例如環烷基胺磺醯基、芳基 胺磺醯基等）、或非經取代之碳環胺磺醯基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及函烷基之1個以 上之基取代之雜環胺磺醯基、或非經取代之雜環胺磺醯 基； 經選自取代基群α、疊氮基、烧基及_烧基之1個以 上之基取代之碳環磺醯基（例如環烷基磺醯基、芳基磺醯 基等）、或非經取代之碳環磺醯基（例如環烷基磺醯基、 芳基磺醯基等）； 經選自取代基群(X、整氮基、烧基及_院基之1個以 上之基取代之雜環磺醯基、或非經取代之雜環磺醯基； 經選自取代基群α、疊氮基、坑基及函院基之1個以 上之基取代之碳環胺曱醯基（例如環烷基胺曱醯基、芳基 -28- 201247635 胺曱醢基等）、或非經取代之碳環胺曱醯基（例如環烷基 胺曱醯基、芳基胺甲醯基等）； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及画烷基之1個以 上之基取代之雜環胺甲醯基、或非經取代之雜環胺甲醢 基； 經選自取代基群(X、疊氮基 '烷基及自烷基之1個以 上之基取代之碳環烷基胺甲醯基（例如環烷基烷基胺曱 酿基、务基烧基胺甲酿基）、或非經取代之碳環烧基胺甲 酿基（例如環烧基烷基胺甲醯基、芳基烷基胺甲醯基）； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及齒烷基之i個以 上之基取代之雜環烷基胺甲醯基、或非經取代之雜環烷 基胺甲醯基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之丨個以 上之基取代之碳環氧基羰基（例如環烷基氧基羰基、芳基 氧基羰基等）、或非經取代之碳環氧基羰基（例如環烷基 氧基羰基、芳基氧基羰基等）； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之丨個以 上之基取代之雜環氧基羰基、或非經取代之雜環氧基羰 基； 經齒素取代之伸烷二氧基、或非經取代之伸烷二氧 基； 側氧基；及 疊氮基等。環B中的上述環式基可經選自此等基之丄 個以上的基取代。 就環B中的「經取代或非經取代之碳環」、「經取代 -29- 201247635 或非經取代$贫 「, 戈之本」、「經取代或非經取代 經取代或非經取代 〜之雜％」、「 饩之比啶」、「經取代或非經 啶」、「經取代或非經取代之吡 、「 之°密 取代之噚唑 「έ 」 ！取代或非經 」 經取代或非經取代之噻唑，、「^ 代或非經取代之吡唑 「 ，·坐取 ，，王取代或非經取代 唑」或「經取代或非經取代 并、 ，例如，可選自選自以下！個以上之基：取代基而吕 鹵素 氰基 羥基 硝基 羧基； 經選自取代基群α之1個 非經取代之烷基； 經選自取代基群α之1個 非經取代之烯基； 以上之基取代之烷基 以上之基取代之烯基 上之基取代之炔基； 上之基取代之烷氧基 經選自取代基群α之1個以 非經取代之炔基； 經選自取代基群α之1個以 非經取代之烷氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯氧基； 非經取代之烯氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔氧基； 非經取代之炔氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷硫基； -30- 201247635 非經取代之烷硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯硫基； 非經取代之烯硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔硫基； 非經取代之炔硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之胺基； 非經取代之胺基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺基； 非經取代之烷基胺基； 經選自取代基群01之1個以上之基取代之環烷基胺基 9 非經取代之環烷基胺基； 經選自取代基群〇^之1個以上之基取代之胺曱醯基； 非經取代之胺甲醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺甲醯 基， 非經取代之烷基胺曱醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷氧基羰基 非經取代之烷氧基羰基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基、非經 取代之烧基及經選自取代基群α之1個以上之基取代之碳 環式基； 非經取代之碳環式基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基、非經 -31 - 201247635 取代之烧基及經選自取代基群α之1個以上之基取代之雜 環式基；及 非經取代之雜環式基。 更具體而言，例如可舉例： 選自_素、氰基、羥基、烷基、齒烷基、環烷基烷 基、烷氧基、卣烷氧基、烷氧基烷氧基'氰基烷氧基、 稀基、i烯基、炔基、函快基、稀氧基、炔氧基、烧硫 基、氰基烷硫基、胺基、烷基胺基、環烷基胺基及環烷 基之1個以上之基。 仍工述之環B以外 基：、「經取代或非經取代之碳環硫基」、「經取二 非經取代之碳環氧II 幾基」 經取代或非經取代之雜 〇」 經取代或非經取代之碳環氧基」、「 代或非經取代之碳環亞績酿基」、「經取代或非經取: 之碳環磺醯基
J 厂 經取代或非經取代之碳環 取代或非經取代之碳環烷某 厌衣J 、「經 卞況基J 、 「經取代或非締甘σ a 碳環烷氧基」、「經取柙赤非 戈次非冱取代之 弋或非經取代之雜環式基 「 經取代或非經取代之雜環氧基 厂 經取代或非經取代 之雜環硫基」、「經取抑+斗_ ，、、此％ 「 戈或非經取代之雜環氧臭锇其 、「經取代或非經取代 衣軋基羰基」 非經取代之雜環績酿基” ^相基」、「經取代或 」、「經取代或非經取取代或非經取代之雜環 經取代之雜環烷氧基」之取々f烷基」及「經取代或非 代基群α之1個以上之基基而。，可舉例經選自取 選自取代基群α之1個以上 ▲取代之烷基及 工〈基0 -32- 201247635 伸燒二氧基」之伸貌美八 贴沐八姑处 土邛刀包含碳數1〜10之直鏈 狀或刀枝狀之2價碳鏈，例如， 。且俨而丄先 及數1〜6、例如，碳數卜3 具體？為亞f二氧基及二”二氧基等。 全部二=之化合物並未限定於特定異構物，而包含 ^ w 婦醇異構物、亞胺-烯胺異 構物、非鏡像異構物、光學 ,,^ ^ ^ 吳構物、回轉異構物等）、外 4旋體或該之混合物。例 ，包含如以下……“的式⑴所示之化合物
(^) R4 (r4':
.〇 丫 NMb NH R1 合物具有不對稱碳原子’亦包含 如以下之光學異構物之任—者 Rl^Ov^NR^RSb
广、 R5&YL 及 (Rix 較佳為 R^Ov^NR^RSb (R6)p
式（I)之化合物之光學盈接 疋干異構物可藉由如掌性層析法 或由光學活性的酸或鹼之非鏡像異構物鹽之形成之已知 技術而可獲得。 11 -33- 201247635 式（i)所不之化合物之一個以上的氫、碳及/或其他原 子可各別以氫、碳及/或其他原子之同位素取代。就如此 同位素之例而言’各別包含如2H、、丨丨c、13C、14C、 i 5N、1 、1 7〇、3 1 p 32p 3 5 c 1 q ^ P P、 S、，】8F、丨23l及36C1之氫、碳 氮、氧、磷、硫、氟、碘及氣。式⑴所示之化合物亦 包含經如此同位素取代之化合物。該經同位素取代之化 合物亦有用於作為醫藥品，包含式⑴所示之化合物之全 部放射性標識體》又用以製造該「放射性標識體」之「 放射性標識化方法」亦包含於本發明，有用於作為代謝 藥物動態研究、結合分析中的研究及/或診斷工具。 式（I)所示之化合物之放射性標識體可以本項技術領 域周知之方法調製。例如，式⑴所示之氚標識化合物可 藉由例如’使用氚的觸媒的脫齒素化反應，將氚導入式 (I)所示之特定之化合物。此方法包含於適當觸媒，例如 Pd/C之存在下、鹼之存在下或非存在下，將式⑴所示之 化合物與適當經齒素取代之前驅體及氚氣反應。就用以 調製其他氣標識化合物之適當方法而言，可參照文獻 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences » Vol.l ’ Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年）。l4c· 標識化合物可藉由使用具有14C碳的原料來調製e 就式（I)所示之化合物之製藥上可容許的鹽，例如， 可舉例式（I)所示之化合物與驗金屬（例如，鐘、納、钟等 )、驗土類金屬（例如’鈣、鋇等）' 鎂、過渡金屬（例如， 鋅、鐵等）、氨、有機鹼（例如，三曱基胺、三乙基胺、 二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡曱胺 -34- 201247635 (meghmine)、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、曱基π比咬喹 琳等）及胺基酸之鹽、或無機酸（例如，鹽酸、硫酸、石肖 酸、碳酸、>臭化氫酸n雄化氫酸等）、及有機 例如’甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、 酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、#杏仁酸、 戊二酸 '頻果酸、笨甲酸、酞酸、抗壞血酸、苯項酸、 P.’甲苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸等)之鹽。纟其可舉例 鹽酸、硫酸、構酸、酒石酸、甲烧續酸之鹽等。如此之 鹽可藉由通常進行的方法而被形成。 本發明之式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的踏 有形成溶媒合物(例如，水合物等)及/或結晶多形的情形 ’本發明亦包含如此各種之溶媒合物及結晶多形。「溶 媒合物」係可對式Π \ - M )所不之化合物配位任意數目的溶媒 为子（例如，水分子笙、一1 ,, ^ ^ , 刀千4 ^糟由將式（I)所示之化合物或其 製樂上可容許的鹽放晋 π β 玟置於大氣中，吸收水分，而有附著 吸附水的情形，或报士、u Α ^ 一 成水&物的情形。又，有將式（I)所 不之化合物或立制孩+ ^ a ^ …、樂上可谷許的鹽再結晶而形成該等之 多口日日多形的情形。 右开“一明之式(1)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽 藥=有藥I::,本發明亦包含如此各種之，前 之衍 ^ S代謝上可分解的基的本發明化合物 内成為筚圾藉由加^媒分解或於生理學的條件下於活體 1取為樂學活性的本 活體內沾a 化α物的化合物。前藥包含於 猫内的生理條件下喹丨胁主 換為式ilUc 又到酵素氧化、還原、水解等而變 )所示之化合物的化合物、經胃酸等被水解而變 -35- 201247635 換為式（1)所示之化合物的化合物等。選擇及製造適當前 藥讨生物的方法記載於例如DesignofProdrugs，Elsevier ’ Amsterdam 1 985 »前藥有時本身具有活性。 式⑴所示之化合物或其製藥上可容許的鹽具有羥基 的情形’例如可舉例藉由使具有羥基的化合物與適當醯 基鹵化物、適當酸酐、適當磺醯基氯、適當磺酿基酐及 混合針反應或使用稠合劑反應而被製造的醯氧基衍生物 或磺酿基氧基衍生物之類的前藥。例如可舉例CH3C00-、C2H5CO〇_、t-BuCOO- ' C15H31COO-、PhCOO-、 (m-NaOOCPh)COO- 、 NaO〇CCH2CH2COO- 、 CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3S〇3-、 CH3CH2S03- ' CF3S03- ' CH2FS03- ' CF3CH2S03- ^ p-CH3-0-PhS〇3-、PhS03-、p-CH3PhS〇3-。 本發明之式（I)所示之化合物，例如，可藉由下述所 示一般的合成法來製造。又，萃取、純化等可以進行有 機化學實驗所進行的一般處理。 本發明之化合物之合成可一邊參照本項技術領域周 知之手法一邊來實施。 於下述之步驟’於具有成為反應阻礙的取代基（例如 ，羥基、疏基、胺基、曱醯基、羰基、羧基等）的情形， 可以 Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora w
Greene(John Wiley & s〇ns)(以下稱為文獻a)等記載之方 法來預先保護，而於所欲階段亦可去除此保護基。 又，於下述全部之步驟，實施步驟的順序可適當變 更，亦可單離各中間體而於接下來的步驟來使用。反應 -36- 201247635 時間、反應溫度、溶媒、試藥、保護基等全部僅為例示 ，只要對反應無阻礙，並未特別限定。 (一般合成法1)
第6步驟
NR2aR2b
苐8步驟 --^
(I) (式中，P1為胺基保護基，Alkyl為烷基，其他各記號與前 述同意義）。 一般合成法1係由周知化合物或以周知方法可合成 -37- 201247635 的原料（A)，而合成式⑴所示之化合物的方法β 第1步驟： 本步驟係藉由使原料（Α)與烯丙基格任亞（Grignard) 試藥衍生物反應，而獲得式（B)所示之化合物的步驟。胺 基保護基可適宜使用三級丁基氧基羰基、乙烯氧基羰基 、烯丙氧基羰基、2-碘化乙氧基羰基、2,2，2_三氣乙氧基 羰基、苄氧基羰基、P-甲氧基苄氧基羰基、三曱基石夕烧 基、三乙基矽烷基、三級丁基二曱基矽烷基等、乙醯基 、苯曱醯基、曱烷磺醯基、曱笨磺醯基、4_三級丁基苯 績酿基等、文獻A等記載的已知物。 反應溶媒為四氫呋喃（THF)、二嘮烷等醚系者為較佳 。反應通常於約-80°C〜約（TC，較佳為約_8〇t〜約·45t ，進行約0.1小時〜約24小時，較佳為約3〇分鐘~約3小時 。本反應即使使用於亞磺醯基亞胺使附加格任亞試藥的 通常條件（例如 Chem· Rev. 2010，11〇, 36〇〇_374〇 記栽之 方法）’亦可同樣地進行。 第2步驟： 本步驟係藉由自式(B)所示之化合物至臭氧的分解 反應而獲得式⑹所示之化合物的步驟。就反應溶媒而士 ’通常可使用甲醇等之醇系溶媒、或二"烷等之齒； 系溶媒’ &應溫度為約HOt ’較佳為約〜約 •45 C。反應時間亦依存於臭氧的吹入量文 (Β)化合物之量，伸诵堂的η η Β主认〜 災阳们式 30八錄二 小時，較佳為約 3 ϋ勿鐘〜約2小時左右。 第3步驟： -38- 201247635 本步驟係除去式 時保護羰基而獲得式(D) T之化合物之亞磺醯基’並同 藉由於化合物(C)添加市物的步驟。本反應可 。反應溫度為約-3(TC〜室V；夂/醇（甲醇等）溶液來實施 右，反應時間通常約01二右，較佳為約〇°c〜室溫左 鐘〜約2小時。 夺〜約24小時’較佳為約10分 第4步驟： 本步驟係將式（D)所-^ , & 不之化合物變換為異氰酸酯後 ，藉由使與式：NHR2aR2b6(； _ 儿人从认止 所不之胺反應’獲得式（E)所示 之化a物的步驟。碳酸细 .^ 鉀4之無機鹼、或三乙基胺等之 有機驗存在下，於THF、7故 乙k乙酯、乙腈、或該等與水 之混合溶媒中，藉由於式 ^ . 、式（D)所不之化合物添加三光氣而 使反應，可獲得異氰酸t ^ 2 θ ;所獲得的異氰酸醋中經由 與式：NHR2aR2b所示 &反應’而獲得式（E)所示之化合 物。反應溫度為約_ 3 〇。厂〜它、田丄 C 至▲左右，較佳為約〇〜室溫 左右’反應時間通當均η ! , n* 韦約0.1小時〜約24小時，較佳為約30 分鐘〜約1小時。 第5步驟： 本步驟係藉由將式f ρ、Μ _ 、 g切种式（Ε)所不之乙縮醛、或縮酮脫保護 而獲得式(F)所示之化合物的步驟。本反應為周知方法， 例如可使用文獻八記載之方法等來實施。 第6步驟： 本步驟係藉由將式(F)所示之化合物之分子内環化 反應而獲得式（G)所示之化合物的步驟。本反應可使用周 知的脫水劑，但較佳可舉例伯吉斯（Burgess)試藥、或五 •39- 201247635 氧化二磷。反應溶媒只要使用的脫水劑不會失活者即可 ，並未特別限定，但THF等之醚溶媒、乙酸乙酯、或乙 腈等為較佳。使用伯吉斯試藥的情形，為了促進反應， 可添加吡啶鏽_p_甲苯磺酸鹽等之酸。反應溫度可藉由反 應之進行而適當調節，但通常約〇。〇〜約15〇〇c，較佳為室 溫左右〜約12〇°c。反應時間通常約〇.丨小時〜約24小時， 較佳為約4小時〜約1 2小時。 第7步驟： 本步驟係將式（G)所示之化合物之保護基pl脫保護 ’而獲得式（H)所示之化合物的步驟。胺基之保護基之脫 保護可使用周知方法’例如文獻A記載之方法等來實施。 第8步驟： 本步驟係將式（H)所示之化合物與環b_c〇2h或環 B-COC1所示之化合物反應，而獲得式⑴所示之化合物的 步驟。式（H)所示之胺與環B-C〇2H或環B_C0C丨所示之叛 酸、或酸氣化物之反應於周知條件下實施為宜。與環 B-C〇2H所示之羧酸之稠合反應的情形，作為稠合劑，較 佳為1-乙基- 3-(3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺（WSCD) 、〇-(苯并三唾-1-基）-N，N，N’，N’_四曱基脲六氟磷酸鹽 (HATU)、及二苯基磷醯基氣化物等。又為了促進反應， 亦可添加N，N-二甲基-4-胺基吡啶（DMAP)等之添加劑。 反應通常約-3 0 °C ~室溫左右，較佳為約〇 °c〜室溫左右下 進行約0.1小時〜約24小時’較佳為約30分鐘〜約3小時。 所獲得的式（I)之厌28及/或尺21>為胺基的保護基的情形，例 如亦可使用文獻A記載之方法等而適當除去。 -40- 201247635 (一般合成法2)
(式中，各記號與前述同意義 —般合成法2係尤其汉:^及R2b為氫的情形，將上 )所示之化合物作為起始原料’而合成式（皮 示之化合物的方法。 ）所 第1步驟： 7哪彳糸除去式（G，）所f 成式（J)所示之化合物的方法。RZa及/或R2b為妝丞 基的愔·^丄 〜Ί示護 $ ’亦可使用例如文獻A記載之方法等而適當 去。太只 田吨除 應之際，使用酸的情形，亦可獲得呈式（j彳 之化合物之對應的鹽。 所示 去。本反應之際— 之化合物之對應的鹽 第2步驟： 本步騍係將式⑴所示之化合物變換為式（κ) =的步驟。本步驟可與1合成法1之第8步驟= (一般合成法3) -41 - 201247635
第2步驟
(式中，P2為羥基保護基，其他各記號與前述同意義）。 一般合成法3係將上述記載之式（A)所示化合物作為 起始原料，而合成式（T)所示之中間體的方法。所獲得的 中間體可依據一般合成法1記載之方法變換為式（I)所示 之化合物。 -42- 201247635 第1步驟： 本步驟係將式（A)所示之化合物變換為式（L)所示之 化合物的步驟。本步驟可與一般合成法1記載之方法同樣 地實施。 第2步驟： 本步驟係將式（L)所示之化合物經由二羥基化而獲 得式（M)所示之化合物的步驟。烯烴之二羥基化反應為已 知方法，可依據文獻（例如March’s Advanced Organic
Chemistry，Jerry March(J〇hn Wiley & Sons)(以下，稱為 文獻B等）§己載之方法來貫施。使觸媒量之钟餓酸鹽2水合 物與N-甲基咮啉-N-氧化物等之再氧化劑共存，使用作為 反應溶媒之丙酮/水等之溶媒，亦可實施。反應通常於約 -30°C〜室溫左右、較佳為室溫左右進行約〇」小時〜約以 小時、較佳為約0 · 5小時〜約2小時為宜。 第3步驟： 不芡騍你埘式（M)所示夕外人此 , ^^不之化合物之羥基經由保護基 P-加以保護’而獲得式（…所 不之化合物的步驟。本反應 為已知方法，例如依據文獻Δ 伴增其而…一 载之條件來實施為宜。就 保護基而έ ’例如使用r:铋τ且 級丁基、三苯基曱基、苄基、 三甲基矽烷基、三級丁基-田I " 卞丞 I —甲基矽烷基、三級 基矽烷基、三节基矽烷基 -級丁基-本 丫乳基甲基、乙惫其7 I 、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、 "土 基、P;甲本續酿基或乙酿基等已知者為宜。 p例如為乙醯基的情形’使用。比咬等 ，因應必要於觸媒量之4 4_ _ 為反應洛媒 ’—甲基胺基吡啶存在下，於 -43- 201247635 約o °c〜室溫左右 以保護。反應時 1 0分鐘〜約2小時 第4步驟： 、較佳為室溫左右藉由添加乙酸酐可加 間通常約(M小時'約24小時、較佳為約 〇
本步驟係將式Osn m - A v )所不之化合物之羥基氧化，而獲得 式（0)所示之化合物的步驟 J >驟。本反應為已知方法，例如依 據文獻B記載之方法來實施為宜。本反應，例如，於戴斯 馬丁（DeSS_Martln)試劑存在下，二氯甲烧等之溶媒中， 進行約0·1小時〜約24小日夺、較佳為約0.5小時〜約2小時， 於約1〇t'約4(TC、較佳為室溫左右進行為宜。 第5步驟： 本步驟係將式（〇)所示之化合物之【·丁基亞確酿基脫 保護’而獲得式（P)所示之化合物的步驟。本反應可與一 般合成法1之第3步驟記載的方法同樣地實施。 第6步驟： 本步驟係將式（P)所示之化合物變換為硫異氰酸酯 後，藉由使與式：NHR2aR2b所示之胺反應，而獲得式⑼ 所示之化合物的步驟。於碳酸鉀等之無機鹼、或三乙基 胺等之有機鹼存在下，通常於THF、乙酸乙醋、乙腈、 或該等與水之混合溶媒中’藉由於式(P)所示之化合物中 加入硫光氣而使反應’可獲得異氰酸酯。藉由使所獲得 的異氰酸醋與式：NHR2aR2b所示之胺反應，獲得式（Q) 所不之化合物。反應溫度為約-30。〇〜室溫左右，較佳為 、、勺〇 C〜至溫左右’反應時間通常為約0 · 1小時〜約24小時 ’較佳為約30分鍾〜約1小時。反應溶媒只要為不與硫異 -44 - 201247635 氰酸酯反應的溶媒即可，並未特別限定，但較佳為二氣 甲烷、乙酸乙酯、及乙腈等。 第7步驟： 本步驟係藉由將式（Q)所示之化合物之硫羰基加以 甲基化，而獲得式（R)所示之化合物的步驟。本反應為已 知方法，可以各種文獻記載之方法來進行。通常於ν，ν· 二異丙基乙基胺等有機驗、或碳酸料之無機驗存在下 ’可經由使式(Q)所示之化合物與峨甲烧反應來實施。反 應溶媒只要與基質不會反應即可 ^ 。|並未特別限定，但較 佳為乙腈、T H F等之謎系溶媒、+ 、 ^ 烁或乙酸乙酯等。反應溫 度通常為約0 °c〜1 〇 〇。〇，較佳Α它 软住马至溫左右〜約50°C，反應 時間為約0.1小時〜約24小時， 软隹為約7小時〜約24小時 〇 第8步驟： 本步驟為藉由式（R)所示 庳而緙搵又化合物之分子内環化反 應而獲得式（S)所示之化合物 所示之化合物中添加乙酸二4。本反應係於式(R) 等之溶媒中，可經由於室 '，左：酸等之酸，於1-丁醇 i〇〇ec下加溫來實施 ^左右〜約i〇〇t，較佳為約 佳為約20小時〜約4〇小時，為約1〇小時〜5〇小時，較 。 ‘ 反應之進行作適當變更為宜 第9步驟： 本反應係藉由將式（S)所示 以脫保護而獲得式（τ)所厂、 夂化合物之保護基Ρ2加 知方法，例如依據文獻所化合物的步驟。本反應為已 的條件來實施為宜。例如， -45- 201247635 p2為乙醯基的情形，、x * 通常可於式（s)所示之化合物之水/ 甲酵之混合溶液中涞4山 ,, 8#秦加碳酸鉀來實施。反應時間為約（M 小時〜約24小時，輕杜
n〇r . ,〇〇r 4佳為約2小時〜約6小時，反應溫度為 約0 C〜約5 0 C ’較估去A 為至溫，但依反應之進行作適當變 且。 (一般合成法4)
OH ^NR2aR2l>
OR
0、/NR2aR2b ^0^NR2aR2b R5
Xr1
.0、JR2aR2b
,0、— NR2aR2b 中R為烷基、函烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯 氧基等，Hal為鹵素，其他各記號與前述同意義卜 . 成法4係將上述記載之式（Τ)所示之化合物作 為起始原料，而/ 體的 而合成式（U)、（V)、（W)或（X)所示之中間 W万法。此笼4 , 寺之中間體可依據一般合成法1記載之方法 -46- 201247635 示之化合物 而變換為式（i)所 第1 -1步驟：
本步驟传h L PH '、於式（τ)所示之化合物之羥基導入R基，而 獲得式（U)所矛+ 化合物的步驟。羥基與各種親電子劑之 反應為已知方法 次，並未限定於特定親電子劑，例如可舉 例烧基1¾化紙 、心氣化物、及芳基齒化物等。反應條件 、"夺間，、勺0.1小時〜約24小時，較佳為約1小時〜約5小 & /皿度為約〇。〇〜約8 〇。〇，較佳為〇〜室溫左右， 4依各種文獻，例&文獻㈣載之方法來適當實施為宜。 又於化合物（T)之羥基導入例如，甲烷磺醯基等之 脫離基後’可與各種親核劑反應。就親核劑而言，可舉 例金屬烧氧化物等’可藉由於對應的醇溶媒中，約代〜 約1 00 C，較佳為室溫左右〜約5〇亡下使反應來實施。反 應時間係反應時間為約〇.!小時〜約24小時，較佳為約〇 5 小時〜約2小時，可依反應的進行作適當選擇。 第1-2步驟： 本步驟係藉由將式（T)所示之化合物之經基氧化而 變換為醛，而獲得式（V)所示之化合物的步驟。本反應為 已知方法，例如依據文獻3記载之方法來實施為宜。^反 應，例如，：Dess-Martin試劑存在下，二氣甲烷等之溶媒 中，約HTC〜約机’車交佳為室溫左^可加以實施。反應 時間為約0.1小時〜約24小時，較佳為約〇 5小時〜約4小時 第1-3步驟： 鹵素化 本步驟係將式（T)所示之化合物之羥基加以 -47- 201247635 ，而獲得 例如使用 式（w) 所示之化合物的步驟。鹵素為氟的情形， 基乙基）胺基 2561)等記載 第2步驟： 氣化N，N_二乙基胺基硫（DAST)或雙（2_甲氧 二氟化硫等’可以文獻（例如Synthesis 2002, 之已知方法來實施。 :步驟係藉由將式(v)所示之化合物之曱醯基加以 盥：沭笛？獲得式(X)所示之化合物的步驟。本反應可以 '、"j3步驟相同的方法來實施。 於上述全部步驟，可適當變更實施的步驟的順序> 亦可將各中間體單離而使用於下—步驟。 式（I)所不之化合物之光學活性體係使用光學活性的 起始原料，於適當階段進行不對稱合成而獲得的光學活 性中間體’或將為外消旋體的中間體或最終物於適當階 段藉由光學分割而可製造。就光學分割的手法而言有 使用光學活性管柱而分離光學異構物的方法、利用 反應等的速度論的光學分割、使用對掌性酸、對掌性驗 之鹽形成得非鏡像異構物之晶析分割、優先晶出法等。 本發明之具體實施形態例示如下。 式（IA)或（IB)所示
之化合物或其製藥上可容許的鹽：
(旧) (式中 各記號與前述同意義）。 -48 - 201247635 以下，呈示環B、Rl、 及式（IB)所示之化合物而言 被例示。 及尺之具體例。就式（ΙΑ) ’此等具體例 < 全部之組合 就而言，可與 了舉例經取代或非經 代或非經取代之雜環。 代之妷環或經取 :“B而言’例如經取代或非經取代之雜产。 就環B而言，例如經取代或非經取代 或非經取代之嘧啶、 、.i取代 或非經取代之Γ ”、經取代 ^ 經取代或非經取代之噻唑、經取桄 从非經取代之吡唑、經取代或非經取代之苯、 非經取代之苯并今唾或經取代或非經取代之笨…或 就環B而言，例如，為可各自經選自以下基之丨個以 上的基取代之吡啶、嘧啶、吡哜、嘮唑、噻唑、吡唑、 苯、苯并嘮唑或苯并噻唾。 鹵素； 氰基 羥基 硝基 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基； 非經取代之烷基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯基； 非經取代之烯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔基； 非經取代之炔基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷氧基； -49- 201247635 非經取代之烷氧基； 經選自取代基群(X之1個以上之基取代之烯氧基； 非經取代之烯氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔氧基； 非經取代之炔氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷硫基； 非經取代之院硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯硫基； 非經取代之烯硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔硫基； 非經取代之炔硫基； 非經取代之胺基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺基； 非經取代之院基胺基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之環烷基胺基 > 非經取代之環烧基胺基； 非經取代之胺甲醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺曱醯 基； 非經取代之烧基胺甲醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷氧基幾基 非經取代之烧氧基擬基； 經選自取代基群α、烷基及齒烷基之1個以上之基取 -50- 9 201247635 代之碳環式基； 非經取代之碳環式基； 經選自取代基群α、烷基及函烷基之丨個以上之基取 代之雜環式基；及 非經取代之雜環式基。 就環Β而言，例如，為可各自經選自以下基之丨個以 上的基取代之吡啶、嘧啶、吡啩、嘮唑、噻唑、吡唑、 本、苯并今。坐或苯并售σ坐。 鹵素、氰基、羥基、烷基、_烷基、環烷基烷基、 烷氧基、函烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、烯基 、鹵烯基、快基、_炔基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、 氰基烷硫基、胺基、院基胺基、環烧基胺基及環烧基。 就環Β而言’例如，為可各自經選自以下基之1個以 上的基取代之吡啶、吡哜、嘮唑、噻唑、吡唑、苯并噚 π史或笨并嘆〇坐β 鹵素、氰基、羥基、烷基、齒烷基、環烷基烷基、 烧氧基、函烧氧基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、胺 基、烷基胺基、環烷基胺基及環烷基。 就環Β而言，例如’為可各自經選自以下基之1個以 上的基取代之。比。定或。比钟。 鹵素、氰基、羥基、烷基、自烷基、環烷基烷基、 烷氧基、齒烷氧基、烯基、_烯基、炔基、鹵炔基、胺 基、烷基胺基、環烷基胺基及環烷基。 就環Β而言，例如’以下之式所示之基。 -51- 201247635
(式中’ R為氰基’ RB2為（i)經基、（ii)可經選自取代基 群α之1個以上之基取代的烷基、（iii)烷氧基、（iv)炔基、 (v)烷基胺基、（vi)環烷基胺基或（vii)環烷基） 就環B而言，例如，以下之式所示之基。
(式中’ RB1為氰基，RB2為羥基、烷基、！|烧基、環烧基 烷基、烷氧基、炔基、烷基胺基或環烷基） 就環B而言’例如，以下之式所示之基。
(式中，RB3為烷基、鹵烷基或鹵烷氧基，Rb4為氫、經基 、胺基、烷基胺基或環烷基胺基） 就環B而言，例如，以下之式所示之基。
(式中’ RB3為烷基、齒烷基或i烷氧基，rB4為羥基、胺 基、烷基胺基、環烷基胺基） 就R3而言，例如，氫、鹵素或經取代或非經取代之 烧基。 就R3而言，例如’氫、鹵素或經取代之烷基。 就R3而言’例如，氫、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、 烷氧基烷基或ii烷氧基烷基。 -52- 201247635 齒烷基或函烷氧基烷 就R3而言，例如，氫、鹵素 基。 就R3而言，例如 就R3而言，例如 就R1而言，例如 就R1而言，例如 就R1而言，例如 就P而δ ，例如， 厅尤Ρ而言，例如， 氰基。 鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基烷基。 ，鹵烧基。 ，曱基。 ’乙基。 ，鹵曱基。 0 〇 1，就R6而言，也丨l上* 例如齒素、烷基或 就 R7而 言， 例 如， 氫。 就 R。 而 ^7- ， 例 如， 鹵素 0 就 R。 〖而 言， 例 如， 氣基 0 就 Κ1 而 言， 例 如， 氟基 0 就 Κ1 而 言， 例 如， 氰基 0 就 R7 而 言， 例 如， 鹵曱 基。 就 Κ1 而 言， 例 如， 甲氧 基甲 基0 就 式 (ΙΑ)或 式 (ΙΒ)所示 之化 合物 可 舉例 以 下之 化合物。 Β為經取代或非經取代之 代之嘧啶、經取裨i； # π & 1 Α取代或非經取 代之0f唑、經取冲$ & 哜、經取代或非經取 代之_ 取代或非經取代之噻唑、經取代$ # , 代之吡唑、 丄取代或非經取 之笑《 取代或非經取代之苯、經取抑七非 之本并嘮咭 Ά取代或非經取代 或經取代或非經取代之苯并嗟峻’ 佳組 ‘”、飞南素、烷基、齒烷基、羥基烷基、烷氧基 -53- 201247635 烷基或齒烷氧基烷基，
Rl為甲基或鹵甲基， 卩為1’ R6為齒素、统基或氰基，且 於存在的情形，R7為氫或齒素的化合物。 2)環B為經取代或非經取代之吡 代之嘧啶、經取抑卞非p〜 取代或非經取 代之嘮唑、經取祌^ ^ % i取代或非經取 代之吡唑、嶝取仲士非% 、取代或非經取 之苯并of唑戋綿跑七 乂或非經取代 坐次經取代或非經取代之苯并噻唑， R3為甲基或鹵甲基， R為甲基或鹵甲基， P為〗，R6為鹵素、烷基或氰基，且 於存在的情形，r7為氫或齒素的化合物。 代之㈣絲狀_、經取代或非經取 '!取代或非經取代之d比听、經 代之經取代或非經取代之❹、經取 = 代之°比唾、經取捽七非p •"非丄取 絲代或非經取代之苯、經取代或非 之本并唾成鄉跑A + t 代 3 飞A取代或非經取代之苯并噻唑， R為氫、南辛、按其 j. … 基鹵烷基、㈣烷基、烷氡美 烧基或齒烷氧基烷基， 儿氣基 R為曱基或鹵曱基， P為0，且 合物。 經取代或非經取 經取代或非經取 於仔在的情形 4)環B為經取代或非經取代之 代之嘧啶、經取代或非經取代之咐 -54- 201247635 代之嘮唑、經取代或非經取代之噻唑 代之n經取代或非絲代之苯、 或非經取 之苯并嘮唑或經取代或非經取代之苯并噻唑：非經取代 R3為曱基或鹵曱基， R1為甲基或鹵甲基， p為0， 於:子在的情形’ R7為氫或齒素的化合物。 5)環B為經取代或非經取代之 代…、經取代或非經取代 、：取代或非經取 代之嘮唑、唑取代$北έ- !取代或非經取 厶取代或非經取代之噻唑、 代之吡唑、經取抑·^ ，、取代或非經取 -笨…： 代之笨、經取代或非經取代 、本开吟唑或經取代或非經取代之笨并噻唑， r3為甲基或鹵甲基，
Rl為甲基或鹵甲基， 惟，R3及R1同時不為曱基， P為0， 於存在的情形， 6)環B為經取代 取代之吡听， R7為氫或鹵素的化合物。 或非經取代之°比啶或經取代或非 經 R3為甲基或鹵甲基，
Rl為甲基或鹵甲基， 准，R及R1不同時為曱基， P為0， 於存在的情形， 7)環B為經取代 R7為氫或鹵素的化合物。 或非經取代之。比啶或經取代或非經 -55- 201247635 取代之°比听， 其中取代基為選自鹵素、氰基、經 基、環貌基烷基、烷氧基、齒烷氧基、 基胺基、環烷基胺基及環烷基之1個以」 R為甲基或齒甲基，
Rl為甲基或鹵甲基， 惟，R3及R1不同時為甲基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化 8) 環B為經取代或非經取代之吡啶、 代之嘧啶、經取代或非經取代之吡畊、 代之号。坐、經取代或非經取代之嘆峻、 弋之比唑、經取代或非經取代之苯、經 之笨并嘮唑或經取代或非經取代之苯并 R3為鹵甲基， 為曱基， P為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化 9) % B為經取代或非經取代之吡啶 取代之。比_， R3為鹵甲基，
Rl為曱基， P為0， 於存在的情形，R7為氫或齒素的化 )t B為經取代或非經取代之吡咬 基、燒基、鹵燒 炔基、胺基、烷 .之基， 合物。 經取代或非經取 經取代或非經取 經取代或非經取 取代或非經取代t 。塞β坐， 合物。 或經取代或非經 合物。 或經取代或非經 -56- 201247635 取代之11比听， 其中取代基為選自齒素、氰基、羥基、烷基、鹵烷 基、環烧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、炔基、胺基、烷 基胺基、環烷基胺基及環烷基之丨個以上之基， R3為鹵甲基， R1為甲基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 11)環B為
(式中，RB1為氰基，rB2為⑴羥基、可經選自取代基 群α之1個以上之基取代的烷基、（ίΗ)烷氧基、（iv)炔基、 (V)院基胺基、（νΟ環烷基胺基或（vii)環烷基）， R3為氫、 鹵素、烷基、函烷基、羥基烷基、烷氧基 烷基或li烷氧基烷基， R為甲基或鹵甲基， P為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 12)環B為
(式中’R1為氰基’rB2為羥基 '烷基、齒烷基、環烷基 烧基、烧氧基、炔基、烷基胺基或環烷基）， 烷氧基 R3為氮、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基烷基、 -57- 201247635 烷基或南烷氧基烷基， R為甲基或_甲基， P為〇， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 13)環B為
(式中’ RB1為氡基，rb2為烷基、鹵烷基、環烷基烷基、 炔基或環烷基）、 R為氫、齒素、燒基、齒烧基、經基烧基、院氧基 烷基或齒烷氧基烷基， R為曱基或鹵曱基， P為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 14)環B為
(式中’ RBI為氰基，rb2為⑴羥基、（Η)可經選自取代基 群α之1個以上之基取代的烷基、（iii)烷氧基、（iv)炔基、 (v)院基胺基、（vi)環烷基胺基或（vii)環烷基）， R3為甲基或鹵曱基， R1為曱基或鹵曱基， 惟’ R3及R1不同時為曱基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 -58- 201247635 15)環B為
(式中，RB3為烧基、li烧基或函烧氧基，rB4為羥基、胺 基、烷基胺基或環烷基胺基） R3為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基 烷基或函烷氧基烷基， R1為甲基或鹵甲基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 16)環B為
(式中’ RB3為烷基、齒烷基或齒烷氧基，rB4為羥基、胺 基、烧基胺基或環烷基胺基）
烷基、函烷基、羥基烷基、烷氧基 烷基或鹵烷氧基烷基， R為甲基或鹵甲基， ρ為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 17)環B為
(式中，RB3為烷基 、胺基、烷某脸其 鹵烷基或画烷氧基， 為氫、羥基 烷基胺基或環烷基胺基） -59- 201247635 R3為曱基或鹵曱基， R1為甲基或鹵曱基， 惟’ R3及R1不同時為甲基、 p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物 18)環B為
胺 (式中，R為院基、鹵烧基或鹵燒氧基，rB4為_ 基、烧基胺基或環烧基胺基） ^ R3為甲基或鹵甲基， R為曱基或鹵曱基， 惟’ R3及R1不同時為甲基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或齒素的化合物。 本發明化合物因具有BAC_制作用，而有用於作 為由於類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉積所誘發的疾 病之治療劑、預防劑及/或症狀改善劑，例如阿兹海默氏 型認知症（阿茲海默氏症、阿茲海默氏型老年認知症等） 、唐氏症（Down Syndrome)、記憶障礙、普恩蛋白（pri〇n) 病（庫貝氏病，Creutzfeldt-Jakob disease等）、輕度認知障 礙（MCI)何蘭型遺傳性類殿粉性腦出血、腦類殿粉灰管 障礙、其變性認知症' 混合型認知症（例如阿茲海默氏症 與血管性認知症之併發等）、伴隨帕金森氏病之認知症、 伴隨進行性核上麻痒之認知症、伴隨皮質基底核變性症 -60- 201247635
去症瀰/曼性路易氏體（diffuse Lewy body)型阿茲海 默氏病、老年黃斑變性症、帕金森氏病、類澱粉*** 病等之治療劑、預防劑及/或症狀改善劑。 S 所謂「阿茲海默氏症之治療」#情形，包含Μ。之 症化之預防、及豕族性阿茲海默氏症之發病預防等。 所謂「阿兹海默氏症治療用醫藥組成物」的情形，包含 用以預防MCI之重症化的醫藥組成物、及用以預防家族 性阿茲海默氏症之發病的醫藥組成物等。 本發明化合物不僅具備BACE1抑制活性，亦具備作 為醫藥之有用性，具有下述任-者或全部之優異特徵。 a)對 CYP 酵素（例如 ’ CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 CYP2D6 ' CYP3A4等）之抑制作用弱。 b)顯不间生物可利用率、適度的清除率等良好的藥 物動態* c) 代謝安定性高。 d) 對CYP酵素（例如，CYP3A4)於本說明書記載的測 量條件之激度範圍内不會顯示不可逆的抑制作用。 e) 不具有變異原性。 f) 心血官系統的風險低。 g) 顯示高溶解性。 h) 腦移行性高。 i) 經口吸收性高。 j) 半哀期長。 k) 非蛋白質結合率高。 l) Ames試驗為陰性。 201247635 本發明化合物因對B ACE 1的抑制活性高、及/或對其 他酵素的選擇性高，成為可減輕副作用的醫藥品。再者 ，於細胞系統内之類澱粉β產生抑制效果高，尤其因於腦 内之類澱粉β產生抑制效果高，可成為優異的醫藥品;又 ’作為具有適當的立體化學的光學活性體，可成為對副 作用之更安全的廣邊際範圍的醫藥品。 投與本發明之醫藥組成物的情形，可經口投與，亦 可非經口投與之任一方法來投與。經口投與製劑係依據 通常方法調製為㈣、顆粒劑、散劑、膠囊劑等之通常 使用的劑型為宜。非經口投與製劑以注射劑等之通常使 用的任一種劑型亦可適當地投與。本發明有關之化合物 因經口吸收性高，可適當地使用作為經口劑。 因應必要，本發明化合物之有效量可與適合其劑型 的賦形劑、結合劑、崩解劑、爛滑劑等之各種醫藥用添 加劑來混合’而作成醫藥組成物。 本發明之醫藥組成物之投與量係考慮患者之年齡、 體重、疾病的種類或程度、投與路徑等來設定者為所欲 的，成人於經口投與的情形，通常為0.05〜100mg/kg/日 ，較佳為0.1〜10mg/kg/日之範圍内。非經口投與的情形 則依投與路徑而大不相同，通常為^⑽5〜iQmg/kg/日， 較佳為 0.01 〜Img/Jcp/FI 夕 IS! h 一 g kg/日之ί&圍内。其1日1次〜分成數次投 與為宜。 本發明化合物以該化合物之作用之增強或該化合物 之投與量之減少等為目的，可與乙醞膽鹼酯酶抑制劑等 其他阿兹海默氏症治療劑(以下，簡稱為併用藥劑)組合 -62- 201247635 來使用。此時，本發明化合物與併用藥劑之投與時期並 未限定’可將此等對投與對象於同時投與，亦可以時間 差來技與。再者，本發明化合物與併用藥劑可以含有各 別活性成分的2種類之製劑被投與，亦可呈含有兩者之活 性成分的單一製劑被投與。 併用藥劑之投與量可以臨床上使用的用量為基準加 以適宜選擇。又’本發明化合物與併用藥劑之配合比可 依投與對象、投與途徑、對象疾病、症狀、組合等加以 適宜選擇。例如，投與對象為人類時，相對於本發明化 合物1重量份，併用藥劑可使用0.01 ~100重量份。 就併用藥劑而言，例如，鹽酸多奈哌齊（donepezil) 、他克林（tacrine)、加蘭他敏（galantamine)、卡巴拉丁 (rivastigmine)、札那旅齊（zanapezil)、美金剛（memantine) 、長春西；丁（vinpocetine)等。 [實施例] 以下舉例實施例及試驗例以進一步詳細說明本發明 ’但本發明並未限定於此等例。 又’本說明書中使用的縮寫表示以下意義。
Me 甲基 B〇c 三級丁氧基羰基
Ms甲烷磺醯基
Ac 乙醯基 TFA 三氟乙醯基 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMAP 4-二曱基胺基吡啶 -63- 201247635 DM SO 二曱基亞砜 EDC 1 -乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 WSCD - HC1 b乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽 DAST (一乙基胺基）三敗化硫 HOBt 1-經基苯并三〇坐 各實施例所獲得的NMR分析係以300MHz進行，使用 DMS0-d6、CDC13來測量。 又，1Η-NMR係於重氣仿（CDC13)溶媒，將四曱基矽 统作為内部標準來測量。或者，於重二曱基亞砜 (DMSO-d6)中測量。δ値為ppm，結合常數⑴以Hz為標題 。數據中，s意指單線、d意指雙線、t意指三重線、111意 才曰多重線、br意指寬廣線、brs意指寬廣單線。 表中有RT的情形，表示LC/MS :液體層析法/質量分 析中之停留時間，並以下列條件來測量。
條件A 管柱：XBddge(往冊商標）018(5μιη、丨 d 4 6x5〇mm) (Waters) 流速：3 mL/分鐘 1^檢測波長：254nm 移動相：[A]為含有〇.1%甲酸的水溶液、[B]為含有〇 ι% 甲酸的乙腈溶液 梯度：於3分鐘進行10%-100%溶媒[B]之線性梯度，丄分 鐘維持100%溶媒[B]。
條件B -64 - 201247635 管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2pm 、 j j ςΛ 〇υ><3.0mm) (Shimadzu) 流速：1.6 mL/分鐘 管柱烘箱：5 0 °C UV檢測波長：254nm 移動相：[A]為含有0· 1 %甲酸的水溶液、[B]為含有〇 i % 甲酸的乙腈溶液 梯度：於3分鐘進行10%-1〇〇%溶媒[B]之線性梯度，丄八 鐘維持100%溶媒[B]。 實施例1 化合物（1-4)之合成 -65- 201247635
第一步驟 烯丙基溴化鎖（1 0 0 m 1、1 · 0 Μ喊溶液）以四氫吱喃 -66 - 201247635 (100 ml)稀釋，於-78度添加化合物（1)(1^0 g)之四氫吱 喃溶液（50 ml)，並攪拌45分鐘。於反應液中添加飽和氯 化氨水、乙酸乙酯，以水及食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥 ’減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化，獲得 化合物（2)(6.1 g)。 'H-NMR(CDCl3) δ: 1.24(9H, s), 1.69(3H, s), 2.82(1H, dd5 J- 13.6, 7.1 Hz), 2.97(1H, dd, J= 13.6, 6.6 Hz), 4.12(1H, s), 5.13-5.20(2H, m), 5.5 9 - 5.7 0 (1 H, m), 6.98(1H, dd, J = 11-6, 9.1 Hz), 7.55-7.63(2H, m), 9.20(1H, s). 第二步驟 將化合物（2)(6.52 g)溶解於丙酮（99 ml)及水（33 ml) ’於至溫添加N -甲基味琳氧化物（4.65 g)及卸锇酸鹽 二水合物（244 mg) ’攪拌6.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水 浴液，其次加入乙酸乙酯，並以食鹽水洗淨，以硫酸鈉 乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得非鏡像異構物混合物 (3)(8.30 g)。 第三步驟 將鏡像異構物混合物（3)(8.30 g)溶解於二氣曱烷 (105 ml) ’於至溫添加‘二甲基胺基0比咬（202 mg)及。比咬 (1.7 3 mi)，並搜拌1〇分鐘。於室溫，反應液中添加乙酸 奸（1.721111)之二氯曱烷（7.0 ml)溶液，並攪拌40分鐘。之 後’添加飽和氣化氨水、乙酸乙酯’並以1 0%檸檬酸水 ♦液、水及食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，而於減壓下餾 除溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化’獲得非鏡像異構 物混合物（4)(6.20 g)。 -67- 201247635 第四步驟 將Dess-Martin試劑（5.71 g)懸浮於二氣？烧（5〇叫 ，室溫下，添加非鏡像異構物混合物⑷(“Ο)之二氯甲 烧⑺溶液，關㈣分鐘。之後，添㈣和碳㈣ 納水溶液、飽和硫代硫酸納水溶液、乙酸乙醋，以飽和 碳酸氫納水溶液、水及食鹽水洗淨。以硫酸納乾燥，減 壓下餾除溶媒，獲得粗生成物（5)(5 13 g)。 'H-NMR(CDCl3) δ: 1.29(9H, s), 1.79(3Η5 s),2.12(3Hs s), 3.35(1H, d, J= 18.2 Hz), 3.54(1H, d, J= 18.2 Hz), 4.54(1H, d, J= 16.2 Hz), 4.74(lHj d5 J= 16.2 Hz)s 515(1H, s), 7.01-7.06(1H, m), 7.54-7.55( 1H, m)5 7.63-7.65(lH, m), 8.49(1H, s). 第五步驟 將粗生成物（5)(4.98 g)溶解於甲醇（3〇 ml),於室溫 添加4·0Μ鹽酸水溶液(3 99 ml)，並攪拌)小時。減壓餾除 溶媒’添加乙酸^，並以水萃取1加飽和碳酸氫納 水溶液，並以氣仿萃取，以硫酸納乾燥。減壓下儲除溶 媒’獲得粗生成物（6)(2.62 g)。 第六步驟 將粗生成物（6)(2.62 g)溶解於乙酸乙酯（4〇 ml)，於〇 度添加碳酸卸（1.99 g)之水（7·〇 ml)溶液及硫光氣（827 μ1) 之乙酸乙錯（11 ml)溶液’並攪拌3〇分鐘。於反應液中添 加水，接著添加乙酸乙酯，以食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾 燥。減壓下餾除溶媒，獲得粗生成物（7)(2 96 g)。 第七步驟 -68- 201247635 將粗生成物（7)(2.96 2)、玄^ 0 g)，合解於二氣甲烷（4〇 ml)，室 溫下’添加雙（2,4-二甲氫其ϋ甘、 Τ氧基苄基）胺（2.62 g)，並攪拌一 晚。減壓餾除溶媒，所獾佳& & ^ 1獲仵的殘渣以層析法純化，獲得 化合物（8)(2.50 g)。 'H-NMRCCDCM 5： 1.79(3h, s),2.18(3„, s)5 3.34( 1 H, d, ^=16.7 Hz), 3.79-3.80(14H, m)5 4.50(lH, d, 1=16.7 Hz), 4.66-4.78(4Η, m)> 6.46-6.50(4H, m), 6.74(1H, s), 6.97-7.04(2H5 m), 7.12(2H, d5 J= 8.6 Hz), 7.61(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.19(1H, s). 第八步驟 將化合物（8)(2.39 g)溶解於乙腈（17 ml)，於室溫添 加N，N-二異丙基乙基胺（1 15 ml)及碘甲烷（4i3 並攪 拌20小時。再添加碘甲烷（4〖3 μ1)，並攪拌7小時。於反 應液中添加乙酸乙酯’以1 · 〇 Μ鹽酸水溶液、飽和碳酸氫 鈉水、水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下館除溶 媒，獲得粗生成物（9)(2.43 g)。 'H-NMR(CDC13) δ: 1.82(3H, s), 2.05(3H, s), 2.1〇(3H, s), 3.75-3.81(14H, m), 4.48-4.59(5H, m), 4.9〇(iHj d, J= 17 η Hz), 6.45-6.48(4H, m), 6.99-7.10(4H, m), 7.74.7 75(1H m), 8.20(1H, br s). 第九步驟 將粗生成物（9)(4.50 g)溶解於t-丁醇（9〇 ml)，於室溫 添加乙酸（6.98 ml)，並於90度攪拌2.5小時。之後，減壓 德除溶媒’添加飽和碳酸氫鈉水溶液’接著添加乙酸乙 酯，並以水及食鹽水洗淨。以硫酸納乾燥，減壓下館除 -69- 201247635 溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化，獲得化合物（丨〇)(2 34 g) 0 丨 H-NMR(CDC13) δ: 1.58(3H, s), 1.92(3H, s), 3.76-3.79(12H, m), 4.31(2H, d, J= 15.2 Hz), 4.44(1H, d, J= 13.1 Hz), 4.53(1H, d, J= 13.1 Hz), 4.77(2H, d, J= 15.2 Hz), 5.68(1H, s), 6.44-6.46(4H, m), 6.97-7.02(lH, m), 7.14-7.1 8(3H, m), 7.48(1H, s), 7.82-7.84( 1 H, m). 第十步驟 將化合物（10)(60.5 mg)溶解於四氩呋喃（0.6 ml)、曱 醇（0.6 ml)及水（0.6 ml) ’室溫下，添加碳酸鉀（48 5 mg) ’並於5 0度授拌3 · 5小時。其次，添加水、乙酸乙酯，並 以食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲 得的殘渣以層析法純化，獲得化合物（丨丨）（38 2 mg)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.55(3H, s), 3.22(2H, br s), 3.77(6H, s), 3.80(6H, s), 3.97(2H, s), 4.32(2H, d, J= 16.2 Hz), 4.81(2H, d, J= 16.2 Hz), 5.58(1H, d, J= 3.5 Hz), 6.37(1H, dt, J= 8.4, 3.5 Hz), 6.45-6.49(4H, m), 6.58(1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 6.71(1H, dd, J= 11.4, 8.4 Hz), 7.19(2H, d, J= 8.4 Hz). 第十一步驟 將5 -氰基甲基n比啶酸一水合物（37〇 mg)溶解於曱醇 (0.35 ml)’室溫下添加DMT-MM(24.8 mg)，並授拌15分 鐘。添加化合物（11)(35.0 mg)之曱醇（〇.7 ml)溶液，並攪 拌8小時。之後，添加水，接著添加乙酸乙酯，並以食鹽 水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘 -70- .201247635 渣以層析法純化，獲得化合物（12)(20.9 mg)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.61(3H, s), 3.71(6H, s), 3.78(6H, s), 3.99(2H, d, J= 5.5 Hz), 4.37(2H, d, J= 16.0 Hz), 4.78(2H, d, J= 16.0 Hz), 5.63(1H, d, J= 3.1 Hz), 6.42-6.45(4H, m), 7.02(1H5 dd, J= 11.1, 8.8 Hz), 7.20(2H, d, J= 8.8 Hz), 7-41(lH5 dd, J= 6.7, 2.7 Hz), 8.04-8.09(1H, m), 8.18(1H, dd> J= 8.1, 1.5 Hz), 8.38(1H, d, J= 8.1 Hz), 8.9〇(lH, d, J = 15 Hz), 9.51(1H, s). 第十二步驟 將化合物（12)(37.6 mg)溶解於三氟乙酸（丨丨爪1)，於
至溫添加苯曱醚（42 μΐ)，並於80度攪拌19 s ϊ A ， 小時。之後 、+加2. 〇M碳酸鈉水溶液（8 · 5 ml)，接著添加乙萨 ^ 並以食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下文 曰 獲犋沾a 觸除溶媒。所 又得的殘渣以層析法純化後，以乙酸乙 . η*己烧使固 隨祈出而濾取，獲得化合物（1-4)(13.8 mg)。 實施例2化合物（1-17)之合成 -71- 201247635
NH2
F
第一步驟 將化合物（10)(1.27 g)溶解於曱醇（12.7 ml)，室溫下 ，添加曱醇鈉（1.8 ml、1 ·0 Μ曱醇溶液），並攪拌1.5小時 。其次添加飽和氣化氨水、乙酸乙醋，並以食鹽水洗淨 。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層 析法純化，獲得化合物（13)(1.05 g)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.58(3H，s)，3.7 7 - 3.7 9 ( 1 3 H, m), 3.99(2H, s), 4.33(2H, d, J= 16.2 Hz), 4.80(2H, d, J= 15.7 -72- 6 201247635 m)，6.98(1H，t，J= 9 s)，7.81·7·82(1Η，m).
Hz), 5.60(1H, s), 6.44-6.47(4H Hz), 7.16-7.17(3H, m), 7.50(iHj 第二步驟 將化合物（1 3)(278 mg)溶解於_ ' —乳甲燒（4.2 ml)，於0 度添加DAST(85 μΐ)，並糌抹v八地 μ) χ筏件35分鐘。再添加ϋΑ8Τ(57μ1) ’並於室溫搜拌2小時。之後，、天^< 便添加飽和碳酸氫鈉水、乙 酸乙酯，並以水及食鹽水洗淨， Μ硫酸鎂乾燥，而於減 壓下餾除溶媒。所獲得的綠，杏丨、，a ^ 更付扪殘渣以層析法純化，獲得化合 物（14)(1 13 mg)。 lH-NMR(CDCl3)s:1.58(m76(6H，s)，3.79(6H，s) 4.34(2H, d5 J= 16.2 Hz), 4.64-4.81(4H, m)55.77(lH, s) 6.44-6.46(4H, m), 6.99(1H, t, J= 9.1 Hz), 7.14-7.16(3H m), 7.46(1H, s), 7.84(1H, br s). 第三步驟 將化&物（14)(93 5 mg)溶解於四氫呋喃（〇 9爪1)、甲 醇（〇·9⑹）及水（〇·9叫，室溫下，添加碳酸鉀（39.8 mg) ’並於50度撥拌5小時。其次，添加水、乙酸乙醋，並以 水及食•水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下館除溶媒。所 獲得的殘渣以層析法純化，獲得化合物（1 5)(72 2 mg)。 'H-NMR(CDC13) δ： 1.56(3H, s), 3.22(2H, s), 3.76(6H, s), 3.80(6H, s), 4.33(2H, d, J= 16.0 Hz), 4.67(2H, d, J= 47.9 Hz)’ 4.79(2H，d, J= 16 〇 Hz)，5 74( 1H，dd，J= 4 7，3 2
Hz)，6.37(1H，dt，8 5，3 2 Hz)，6 45 6 48(4H，m)， 6.56(1H} dd, J= 6.9, 2.9 Hz), 6.71(1H, dd, J= 11.6, 8.5 Hz), 7.17(1H, s), 7.19(ih, s). -73- 201247635 第四步驟 於化合物（15)(60.5 mg)之二甲基甲醯胺（1 〇 ml)溶液 中添加5-氰基曱基吡啶酸一水合物（21 8 mg)、丨羥基苯 并二唑一水合物（20.1 mg)、4_二甲基胺基吡啶（1 3 及WSCD · HC1(25.1 mg)，並搜拌5〇分鐘。之後，添加飽 和碳酸氫鈉水，接著添加乙酸乙酯，並以水及食鹽水洗 淨，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以 層析法純化，獲得化合物（1 6) (7 2.9 m g H-NMR(CDC13) δ: 1.62(3Η, s), 3.71(6Η, s), 3.77(6Η, s), 4.39(2Η, d, J= 16.0 Hz), 4.7〇(4H, d, J= 48.1 Hz), 4.77(4H, d, J= 16.0 Hz), 5.80(1H, dd, J= 4.7, 3.1 Hz), 6.41-6.44(4H, m), 7.02(1H, dd, J= n.3, 8.8 Hz), 7.18Γ2Η ^ s), 7,1(1H, dd, J= ,7, 2, L)； 8.〇6-8.11(lH, m), 8.18(1H, dd, J= 8.0, 2.0 Hz), 8.38(1H, d, J= 8.0 Hz), 8.90(1H, d, J= 2.0 Hz), 9.50(1H, s). 第五步驟 將化合物（16)(60.1 mg)溶解於三氟乙酸（18m丨），於 室溫添加苯甲醚（67 μΐ) ’並於80度攪拌14小時。之後， 添加2.0Μ碳酸鈉水溶液（13 5 mi)，接著添加乙酸乙酯， 並以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒 。所獲得的殘渣以層析法純化後，以乙酸乙酯、η己烷 使固體析出而濾取，獲得化合物（I_17)(21 7 mg)。 實施例3 化合物（I - 2)之合成 -74 - 201247635
第一步驟 將化合物（13)(296 mg)溶解於二氣甲烷 |少凡ml)，於 室溫添加Dess-Martin試劑（252 mg)，並搜摔I〗】時 添加Dess-Martin試劑（97 mg)，並攪拌2小時。再度，添 加Dess-Martin試劑（9 7 mg)，並攪拌30分鐘。之後，添加 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、乙酸乙 醋’並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及食鹽水洗淨，以硫 酸鈉乾燥’並於減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層析 法純化，獲得化合物（17)(289 mg) » 丨H-NMR(CDC13) δ: 1.65(3H，s)，3·76(6Η，s)，3·78(6Η，s)， 4.41(2Η, d, J= 16.2 Hz), 4.82(2Η, d, J= 16.2 Hz), 6.41-6.46(4H, m), 6.59(1H, s), 7.03(1H, t, J= 9.9 Hz), -75- 201247635 7.15-7.20(3H，m)，7·45(1Η，s)，7.88(1H，d, J= 6·6 Hz)， 9.20(1H，s). 第二步驟 將化合物（17)(269 mg)溶解於二氣甲烷（4 〇 ml)，於〇 度添加DAST(137 μΐ) ’並於室溫下攪拌2.5小時。再添加 DAST(55 μΐ)，於室溫攪拌2小時。之後，添加飽和碳酸 氫納水、乙酸乙酯’並以水及食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥而於減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化， 獲得化合物（18)(82 mg)。 H-NMR(CDC13) δ: 1.60(3H, s), 3.76(6H, s), 3.79(6H, s), 4.35(2H, d, J= 16.7 Hz), 4.76(2H, d, J= 16.7 Hz), 5.79-6.06(2H, m), 6.43-6.46(4H, m), 7.01(1H, t, J= 10.4 Hz), 7.13(3H, s), 7.15(3H, s), 7.45(1H, s), 7.84(1H, s). 第三步驟 將化合物（18)(77.7 mg)溶解於四氫呋喃（0.8 ml)、曱 醇（0.8 ml)及水（0.8 ml)，室溫下，添加碳酸鉀（32.2 mg) ’並於5 0度攪拌5小時。其次，添加乙酸乙酯，以水及及 食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得 的殘渣以層析法純化，獲得化合物（1 9)(63.3 mg)。 1H-NMR(CDC13) δ: 1.56(3H, s), 3.22(2H, br s), 3.76(6H, s), 3.80(6H, s), 4.34(2H, d} J= 16.0 Hz), 4.77(2H, d, J = 16.0 Hz), 5.89(1H, t, J= 54.0 Hz), 5.95-5.97(lH, m), 6.38(1H, dt, J= 8.4, 3.4 Hz), 6.44-6.47(4H, m), 6.52(1H, dd, J= 6.8, 3.0 Hz), 6.72(1H, dd, J= H-4, 8.5 Hz), 7.15(1H, s), 7.18(1H, s). -76- 201247635 第四步驟 於化合物（19)(54.8 mg)之二甲基甲醯胺（〇·82 ml)溶 狀中添加5 -氰基甲基n比咬酸一水合物（19.1 mg)、1-經基 苯并三。坐一水合物（17.6 mg)、4-二甲基胺基吡啶（1.2 mg) 及WSCD· HC1(22.1 mg)，並攪拌40分鐘。之後’添加飽 和碳酸氫鈉水，接著添加乙酸乙酯，並以水及食鹽水洗 淨’以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以 層析法純化，獲得化合物（2〇)(59.0 mg)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.63(3H, s), 3.71(6H, s), 3.77(6H, s), 4.40(2H, d, J= 15.9 Hz), 4.74(2H, d, J= 15.9 Hz), 5.92(1H, t, J= 54.0 Hz), 6.0 1-6.02(1 H, m), 6.41-6.44(4H, m)3 7.04( 1 H, dd, J= 11.1, 8.8 Hz), 7.17(1H, s), 7.19(1H, s), 7.41(1H, dd, J= 6.9, 2.7 Hz), 8.06-8.12( 1H, m), 8.18(1H, dd, J= 8.1, 2.0 Hz), 8.38(1H, d, J= 8.1 Hz), 8.90(1H, d, J= 2.0 Hz), 9.51(1H, s). 第五步驟 將化合物（20)(5 0.8 mg)溶解於三氟乙酸（ι·5 ml)，於 室溫添加苯甲醚（55 μΐ)，並於80度攪拌15小時。之後， 添加2.0Μ碳酸鈉水溶液（11.3 ml)，接著添加乙酸乙醋， 並以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下館除溶媒 。所獲得的殘渣以層析法純化後，以乙酸乙醋、n•己产 使固體析出而濾取，獲得化合物（1-2)(17.6 mg)。 實施例4 化合物（1-1 8)之合成 -77- 201247635
*f3c
、0
1-18 第一步驟 將化合物（13)(246 mg)溶解於二氣曱烷（3.7 ml)，於 室溫添加三乙基胺（79 μΐ)及曱烷磺醯基氣（44 μΐ)，並攪 拌3 0分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯 ，並以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶 媒，獲得粗生成物（21)(284 mg)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.60(3H, s), 2.75(3H, s), 3.77(6H, s), 3.79(6H, s), 4.35(2H, d, J= 16.2 Hz), 4.57(2H, s), 4.79(2H, d, J= 16.2 Hz), 5.83(1H, s), 6.44-6.46(4H, m), 7.01(1H, t, J= 9.6 Hz), 7.14-7.1 9(3H, m), 7.48(1H, s), 7.82(1H, d, J= 7.1 Hz). 第二步驟 -78- 201247635 將化合物（21)(263 mg)溶解於曱醇（2.6 ml),室溫下 ，添加曱醇鈉（710μ1、1.0M曱醇溶液），並於4〇度攪拌3 小時。再添加曱醇納（1.1 ml、1.〇 μ曱醇溶液），於40度 攪拌1.5小時。其次，添加四氫呋喃（2·6 ml)、水（2.6 ml) 及碳酸鉀（100 mg)，並於50度攪拌6小時。於反應液中添 加水、乙酸乙酯’並以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥 ’減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化，獲得 化合物（22)(172 mg)。 ^i-NMRCCDCb) δ: 1.55(3H, s), 3.21(2H, br s), 3.26(3H, s), 3.75-3.81 (14H, m), 4.33(2H, d, J= 16.2 Hz), 4.79(2H, d;, J= 16.2 Hz), 5.59(1H, d, J= 3.2 Hz), 6.36(1H, dt, J= 8.5, 3.2 Hz), 6.43-6.47(4H, m), 6.58(1H, dd, J= 6.9, 3.1 Hz), 6.70(1H, dd, J= 11.4, 8.5 Hz), 7.18(1H, s), 7.21(1H, s). 第三步驟 於化合物（22)(142 mg)之二曱基曱醯胺（2」^1)溶液 中添加5 -氰基甲基吡啶酸一水合物（5〇i mg)、卜羥基苯 并三》坐一水合物（46‘2 mg)、4-二曱基胺基吡啶（3>1 mg) 及WSCD . HC1(5 7.8 mg)，並攪拌ι·5小時。之後，添加 飽和碳酸氫鈉水’接著添加乙酸乙酯，並以水及食鹽水 洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣 以層析法純化，獲得化合物（23)(162 mg)。 •H-NMRCCDCh) δ: 1.61(3H, s), 3.28(3H, s), 3.71(6H, s), 3.76(6H, s), 3.83(2H, s), 4.38(2H, d, J= 16.0 Hz), 4.7 7(2H, d, J= 16.0 Hz), 5.64( 1H, d, J= 3.4 Hz), 6.40-6.43(4H, m), 7.01(1H, dd, J= 11.2, 8.8 Hz), 7.19(1H, -79- 201247635
s)> 7·22(1Η, s), 7.40(1H, dd， 6 7 9 <7 T • / 5 厶7 Hz) 8.05-8.10(1H’ m)，8.17(1H，dd，8.2, 2.1 Hz)，8 3 8( 1 h， d，J= 8.2 Hz)，8·89-8·90(1Η，m)，9.49(lH’ s) ’ 第四步驟 將化合物（23)(129 mg)溶解於三氟乙酸（38如），於 室溫添加苯甲醚（142 μΐ)，並於8〇度攪拌14小時。之後、 添加2.0Μ碳酸鈉水溶液（29 ml)，接著添加乙酸乙酿並 以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。 所獲得的殘渣以層析法純化後，以乙酸乙酯、n_己院使 固體析出而濾取’獲得化合物（1-18)(49.9 mg)。 實施例5 化合物（1-1 6)之合成 o2n
24 *o2n
25
NC
NH2
1-16 -80- 201247635 第一步驟 將依據專利文獻2或4記載之方法所調製的化合物 (24)(441 mg)溶解於乙酸乙酯（8 ml)，添加碳酸奸（672 mg)、水（4 ml) ’並於冰浴中冷卻。添加三光氣（48 1 mg) 之乙酸乙酯（2 ml)溶液，並於0°C攪拌2小時。於反應液中 添加水’並以乙酸乙酯萃取，有機層以水、餘和食鹽水 洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒，獲得化 合物（25)(48 1 mg)。 丨 H-NMR(CDC13) δ: 1.87(s，3H), 2.26(dd，J= 14.2, 4.5 Hz， ΓΗ), 2.53(dd, J= 14.2, 6.1 Hz, 1H), 3.09(s, 3H), 3.3〇(s, 3H)，4.38(dd，J= 6.1，4.5Hz，1H)，7.20(dd, J= li.i，9·ι Hz, 1H), 8.18-8.23(m, 1H), 8.52-8.55(m, 1H). 第二步驟 於化合物（25)(480 mg)之四氫呋喃（i〇 ml)溶液中添 加二烯丙基胺（1 8 8 mg) ’並於室溫攪拌1 5小時。於反應 液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，所 獲得的殘渣以管柱層析法純化’獲得化合物（26)(602 mg) 〇 'H-NMR(CDCl3)5: 1.98(s, 3H), 2.05(dd, J= 14.7, 6.1 Hz, 1H), 2.25(dd, J= 14.7, 4.6 Hz, 1H), 3.27(s, 6H), 3.29(s, 6H), 3.8 2-3.94 (m, 4H), 4.19(dd, J= 6.1, 4.6 Hz, 1H), 5.21-5.28(m, 4H), 5.78-5.88(m, 2H), 6.41(s, 1H), 7.14(dd，J= 11.2，9.1 Hz, 1H), 8.09-8.14(m, 1H), 8.19-8.23(m, 1H). -81- 201247635 第三步驟 於化合物（26)(400 mg)之丙酮（8 ml)溶液中添加 lmol/L硫酸（3.0 3 ml)並於室溫攪拌5小時。於反應液中添 加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉 水、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鱗乾無。減壓下 餾除溶媒而獲得化合物（27)(351 mg)。 'H-NMR(CDCl3)5: 1.75(s, 3H)S 3.06(d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.70(d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.83-3.94(m, 4H), 5.22-5.30(m, 5H), 5.79-5.89(m, 2H), 7.17(dd, J= 11.2, 9.1 Hz, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 8.22-8.28(m, 1H), 9.74(s, 1H). 第四步驟 於化合物（27)(263 mg)之乙腈（5 ml)溶液中添加五氧 化二磷（1.60 g)，並回流2小時。於反應液中添加冰，以 飽和碳酸氫鈉水將反應液作成鹼性。以乙酸乙酯萃取， 有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後， 減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣以管柱層析法純化而獲 得化合物（28)(51.8 mg)。 ,H-NMR(CDC13)5: 1.59(s, 3H), 3.85(dd, J= 15.7, 5.6 Hz, 2H), 4.10(dd, J= 15.7, 5.6 Hz, 2H), 5.17-5.22(m, 4H), 5.54(dd, J= 6.1, 3.5 Hz, 1H), 5.84-5.95(m, 2H), 6.4〇(d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 10.6, 8.6 Hz, ih) 8.06-8.11(m, 1H), 8.63-8.66(m, 1H). 第五步驟 於化合物（28)(55 mg)之甲苯（5 ml)溶液中添加鐵粉 (9 3 mg)、氣化銨（53.3 mg)、水（1 ml)，並於 100°C 攪拌 18 -82 - 201247635 小時。於反應液中添加水、碳酸钟並作成驗性後，使用 矽藻土過濾’濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和 食鹽水洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥，獲得化合物（29)(50.9 mg)。 'H-NMR(CDC13)6: 1.55(s, 3H), 3.49(br, 2H), 3.86(dd, J= 15.7, 5.6 Hz, 2H), 4.05(dd, J= 15.7, 5.6 Hz, 2H), 5.13-5.21(m, 4H), 5.55(dd, J= 6.1, 3.0 Hz, 1H), 5.81-5.92(m, 2H), 6.34(d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.43-6.48(m, 1H), 6.77(dd, J= 11.7, 8.6 Hz, 1H), 6.98-7.01(m, 1H). 第六步驟 將化合物（29)(50.9 mg)、5 -氰基曱基0比咬酸水合物 (3 3.7 mg)、HOBt水合物（31.0 mg)、DMAP(2.1 mg)溶解 於 DMF(1 ml)。EDC鹽酸鹽（38.9 mg)與 DMF(0,5 ml)—起 加入，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉 水’以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和碳酸氩鈉 水、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓 下餾除溶媒，所獲得的殘渣以管柱層析法純化而獲得化 合物（30)(66.9 mg)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.60(s, 3H), 3.85(dd, J= 16.2, 5.6 Hz, 2H), 4.15(dd, J= 16.2, 5.6 Hz, 2H), 5.20-5.26(m, 4H), 5.58(dd, J= 6.1, 3.0 Hz, 1H), 5.88-5.99(m, 2H), 6.38(d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.03(dd, J= 11.2, 8.6 Hz, 1H), 7.74-7.77(m, 1H), 7.92-7.97(m, 1H), 8.20(dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.43(dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.90(d, J= 1.0 Hz, 1H), 9.79(brs, 1H). -83- 201247635 第七步驟 於化合物（30)(66.9 mg)、13_二曱基巴比 (barbituric acid)(145 mg)之二氣甲烷（1 ml)溶液中 肆（三苯基膦）鈀（17.9 mg)，將系統内脫氣，並以氮 。氣氣環境下’回流4小時。添加肆（三苯基膦）鈀（1 7 ，再回流2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水， 酸乙酯萃取’有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨。 水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶媒，所獲得的殘邊 桂層析法純化，獲得化合物（1_16)(3 1.8 mg)。 貫施例6 化合物（I - 3 1)之合成 妥酸 添加 >取代 9 mg) 以乙 以無 以管 -84- 201247635
1-31 第一步驟 氮氣環境下，將化合物31(參照wo 20〇5〇77〇5〇)溶解 於（1.15g、3.99mmol)四氫呋喃（2〇mL)，冰冷下添加三乙 基胺（0.67mL、4.79mmol)、氯甲酸異丁酯（〇 63mL、 4.79mmol) ’並攪拌30分鐘。濾取析出的鹽，減壓餾除濾 液。將殘潰溶解於四氫呋喃（20mL)，於-1(TC歷經5分鐘 -85- 201247635 添加氫化蝴納（317mg、8.38mmol)之水溶液（5mL)。於同 溫度攪拌1小時後，將反應液注入冰水中，以乙酸乙酷萃 取。有機層依序以水、飽和氣化鈉水溶液洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣藉由交付矽膠層析法純 化，收集以己烷/乙酸乙酯=1 : 1溶出的部分，獲得化合 物 32(763mg、產率 70%)。 'H NMR(CDC13)5: 1.44(d, J= 6.3 Hz, 6H), 3.37(t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.83((1, J= 5.7 Hz, 2H), 5.33(q, J= 6.3 Hz, 1H), 8.08(dd, J= 0.3, 2.4 Hz, 1H), 8.71(dd, J= 0.3, 2.1 Hz, 1H). 第二步驟 將化合物32(763mg、2.78mmol)溶解於二氣甲坑 (20mL) ’添加·一氧化猛（2.5g、27.8mmol)，並於室溫授 拌2 0小時。反應液以石夕藻土過遽，減壓镏除渡液。殘造 藉由交付矽膠層析法純化’收集以己烷/乙酸乙醋: 1 溶出的部分，獲得化合物33(63 8mg、產率84%)。 !H NMR(CDC13)5: 1.46(d, J= 6.3 Hz, 6H), 5.93(q, j= 6.3 Hz, 1H), 8.37(dd, J= 0.3, 1.8 Hz, 1H), 8.92(d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.58(t, J= 0.3 Hz, 1H). 第三步驟 將化合物33(638mg、2.34mmol)溶解於二氣甲院 (5mL) ’冰冷下添加雙（2-甲氧基乙基）胺基三氟化硫 (1.73mL、9_37mmol)，並於室溫攪拌1小時。將反應液注 入飽和碳酸氫納水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層依 序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓濃縮。殘渣藉由交付矽膠層析法純化，收集以己 -86- 201247635 烷/乙酸乙酯=5 : 1溶出的部分，獲得化合物34(596mg、 產率86%)。 *H NMR(CDC13)6: 1.43(d, J= 6.3 Hz, 6H), 5.34(q, 6.3 Hz, 1H), 7.45(t, J= 54.9 Hz, 1H), 8.28(d, J= 1-8 Hz, 1H), 8.87(t, J= 0.9 Hz, 1H). 第四步驟 將化合物34(596mg、2.02mmol)溶解於四氫呋喃/曱 醇（9mL、10: 1)，添加2mol/L之氫氧化鈉水溶液（4.05mL 、8.10mol)，並於室溫搜拌4小時。反應液以2mol/L之鹽 酸作成酸性，以氣仿萃取。有機層以飽和氣化納水溶液 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，獲得化合物 35(489mg、產率 96%)。 NMR(DMSO-d6)6: 7.49(t, J= 54.6 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.96(s, 1H). 第五步驟 將化合物 35(93mg、0.369mmol)及化合物 36(1 52mg、 〇.335mmol)溶解於N，N-二曱基曱醯胺（1.5mL)，添加1-羥 基苯并三。坐（62mg、0.402mmol)、4-二甲基胺基》比咬（4，lmg 、0.034111111〇1)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺 (77mg、〇.402mmol)，並於室溫攪拌4小時。將反應液注 入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和氣化 納水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣 藉由交付矽膠層析法純化，收集以己烷/乙酸乙酯=3 : i 溶出的部分’而獲得化合物37(236mg、產率99〇/〇)。 MS: m/z= 688.9 [(M+H) + ], -87- 201247635 第六步驟 將化合物37(236mg、0.343mmol)溶解於二氯甲炫 (3mL) ’ 添加二-三級 丁基二碳酸酯（〇 lmL、〇.412mmol) 、4 - 一甲基胺基0比咬（4.1mg、〇.〇34mmol)，並於室溫授 拌3 0分鐘。減壓濃縮反應液，殘渣藉由交付矽膠層析法 純化，收集以己烷/乙酸乙酯=3 : 1溶出的部分，獲得化 合物 38(259mg、產率 96%) » MS: m/z= 788.4 [(M + H) + ]. 第七步驟 於氮氣環境下’將化合物38(259mg、0_329mmol)及 氰化鋅（5 8mg、0.494mmol)溶解於N-曱基吡咯啶酮（4mL) ’添加鋅（12.9mg、0.198mmol)、雙（三·三級丁基膦）鈀 (5 0.5mg、〇.〇9 9mmol)，並於 l〇〇°c 攪拌 1.5小時。將反應 液注入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水飽和 氣化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。 殘 >査藉由交付矽膠層析法純化，收集以己烷/乙酸乙酯 :1溶出的部分，獲得化合物39(i77mg、產率73%)。 MS: m/z= 734.1 [(M + H) + ]· 第八步驟 使化合物39(1 77mg、0.241 mmol)溶解於甲酸（0.92 mL)，於至溫搜拌丨6小時。將反應液於冰冷下注入飽和碳 酸鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽 和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮 。於所獲得的殘渣中添加己烷_乙酸乙酯而使固體析出後 ，藉由濾取而獲得化合物L3K90 5mg、產率87%)。 -88- 201247635 NMR(CDC13)5: 1.52(3H, s), 4.83(2H, d, J= 47.7 Hz), 5.71(1H, dd, J= 2.1, 5.1 Hz), 5.94(2H, s), 7.15(1H, dd, J = 9.0, 11.7 Hz), 7.70(1H, t, J= 54.6 Hz), 7.72(1H, dd, J = 3.3, 5.7 Hz), 7.89(1H, 2.7, 6.6 Hz), 8.85(1H, s), 9.31(1H, d, J= 0.9 Hz), 10.95(1H, s). MS: m/z= 434.3 [(M + H) + ]. 實施例7 化合物（1-78)之合成 -89- 201247635
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OMe 47
第一步驟 氮氣環境下，將2-曱基烯丙基鎂氯化物（200ml、 -90- 201247635 1()0mo1)之四氫呋喃溶液以乾冰-丙酮冷卻至-5〇°C。於其 中，將化合物40(9.41g、31.0mmol)溶解於四氫呋喃 (3 8mL)而逐滴添加’於_5〇〇c攪拌3 〇分鐘。於飽和氯化銨 水溶液中添加反應液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水 、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除 溶媒’所獲得的殘渣藉由使用矽膠管柱層析法純化（己烧 -乙酸乙S旨）而獲得化合物41(5.56g、產率50%)。 ,H-NMR(CDC13)5: 1.26(8, 9H), 1.25(s, 3H)1.82(s, 3H), 2.75((1, J= 13.2 Hz, 1H), 2.95(d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.71(s, 2H)} 4.90(s, 1H), 7.37(dds J= 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43(d, J= 5.2 Hz, 1H). 第二步驟 將化合物41(14.3g、39.7mmol)溶解於四氫呋喃 (214mL)及水（143mL)之混合溶媒，冷卻至〇。〇。於其中依 序添加過碘酸鈉（18.7g、87mmol)、及锇（VI)酸釺二水合 物（7 3 2mg、1.9 9mmol) ’並於0°C攪拌3小時。追加過碘酸 鈉（2_55g、11.9mmol)，再於0°C攪拌30分鐘後，過滤除去 析出的固體，濾液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層 以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下 餾除溶媒’所獲得的殘渣藉由使用石夕膠管柱層析法純化（ 己烷-乙酸乙酯），獲得化合物42(11.7g、產率82%)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.32(8, 9H), 1.58(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.：22(d, J= 17.8 Hz, 1H), 3.85(d, J= 17.8 Hz, 1H), 5.51(S} 1H), 7.29(dd, J= 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.70(d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23(d, J= 5.3 Hz, 1H). -91- 201247635 第三步驟 將化合物42(11.7g、32.3mmol)溶解於甲醇（70mL)， 添加4mol/L鹽酸甲醇溶液（64.7mL、i29mmol)，並於室溫 攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取 。有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓餾 除溶媒而獲得化合物43(8.37g、產率94%)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.40(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.82(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.53(d, J= 17.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J= 5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.87(d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30(d, J= 5.5 Hz, 1H). 第四步驟 將化合物43(8.24g、32.0mmol)溶解於乙酸乙g旨 (82mL)，添加碳酸氫鈉（I3.5g、160mmol)、水（80mL)， 而於0 °C激烈攪拌’逐滴添加硫代氣甲酸苯酯（5.1 9mL、 3 8.5〇1!11〇1)’於0°(：攪拌1小時》於其中添加雙（2,4-二曱氧 基苄基）胺（12.2g、38.5mmol)，於〇°C攪拌45分鐘後，升 溫至室溫並搜掉1 5分鐘。添加飽和碳酸氫納水溶液，以 乙酸乙酯萃取，有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥 。減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣藉由使用矽膠管柱層 析法純化（己烷-乙酸乙酯），獲得化合物44(14.9g、產率 76%) 〇 'H-NMR(CDCl3)5: 1.71(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.80(s, 6H), 3.81(s, 6H), 4.02(s, 2H), 4.91(s, 4H), 6.44-6.56(m, 4H), 7.11-7.28(m, 3H), 7.45(s, 1H), 8.15(d, J= 5.2 Hz, 1H). 第五步驟 -92- 201247635 將化合物44(14.9吕、24.1111111〇1)溶解於二曱基曱醯胺 (170mL)，添加碳酸鉀（8.34g、60.3mmol)、破乙烷（9.75mL 、121mmol)，於8〇t攪拌7小時。添加水，以乙酸乙酯萃 取’有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥。減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣藉由使用矽膠管柱 層析法純化（己烷-乙酸乙酯），獲得化合物4 5 (1 3.7 g、產 率 88%)。 1H-NMR(CDC13)6: 0.93(t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.75(s, 3H), 2.48-2.69(m, 1H), 3.05(d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.17(d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.77(S, 6H), 3.81(s, 6H), 4.49(d, J= 15.3 Hz, 2H), 4.57(d, J= 15.3 Hz, 2H), 6.45-6.49(m, 4H), 7.13(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 8.27-8.31(m, 1H). 第六步驟 將化合物45( 13.7g、2 1.3mmol)溶解於t- 丁基醇 (4 80mL)，添加乙酸（24.4mL、426mmol)並於 100°C 攪拌 1 小時。將反應液減壓濃縮2倍，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 淨後’以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，所獲得的 殘渣藉由使用矽膠管柱層析法純化（己烷-乙酸乙酯），獲 得化合物46(5_56§、產率45%)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.54(s, 3H), 1.78(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.83(s, 6H), 4.46(d, J= 16.2 Hz, 2H), 4.68(d, J= 16.2 Hz, 2H), 5.25(s, 1H), 6.45-6.53(m, 4H), 7.17-7.29(m, 3H), 7.73(d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.33(d, J= 5.2 Hz, 1H). 第七步驟 將4,5’-雙（二苯基膦）-9,9’_二甲基咕噸（12〇nig、〇 2〇8 -93- 201247635 mmol) ' 參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(63.4mg、〇.〇69mmol) 溶解於二嘮烷（10mL)，脫氣後於室溫攪拌15分鐘，添加 碳酸鉋（271 mg、0.831 mmol)，並將化合物 46(429mg、0.692 mmol)'及5-氟曱氧基吡哜-2-甲醯胺（118nig、0 692mm〇l) 懸浮於二嘮烷（5.0mL) ’並於80°C攪拌3小時，於90°C搜 拌7小時。藉由矽藻體過濾去除不溶固體，減壓下餾除濾 液，所獲得的殘渣藉由使用矽膠管柱層析法純化（己烷_ 乙酸乙酯）而獲得化合物47 (3 6 1 g、產率7 8 %)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.57(s, 3H), 1.80(s, 3H), 3.74(s, 6H), 3.80(s, 6H), 4.44(d, J= 16.1 Hz, 2H), 4.76(d, J= 16.1 Hz, 2H), 5.35(s, 1H), 6.08-6.15(m, 1H), 6.26-6.32(m, 1H), 6.44-6.52(m, 4H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.30-7.33(m, 1H), 8.03-8.09(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.53(d, J= 5.8 Hz, 1H), 9.09(s, 1H), 9.32(s, 1H). 第八步驟 將化合物47(347mg、〇.516mmol)溶解於三氟乙酸 (1 1.9mL、154mmol) ’ 添加苯甲醚（〇.395mL、3.61mmol) 並於80 C授拌7小時。將反應液加到1 mol/L氫氧化納水溶 液，以氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒 ，所獲得的殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法（己烷—乙酸乙 酯）純化，獲得化合物I-78(132mg、產率61%)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.59(s, 3H), 1.82(s, 3H), 5.26(s, 1H), 6.16(d, J= 51.0 Hz, 2H),, 7.60(d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.83(dd, J= 5.4, 2.3 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.54(d, J= 5.7 Hz, 1H)S 9.09(s, 1H), 9.62(s, 1H). -94 - 201247635 實施例8 化合物（1-91)之合成
第一步驟 -95- 201247635 氮氣環境下’於吡啶氫溴酸鹽高溴化物（pyridinium hydrobromide perbromide)(2 5.7g)中添加曱苯（60mL)，冰 溫下授拌1 0分鐘後’添加化合物48 (1 〇g)。於室溫攪拌3.5 小時後’使用碳酸鈉水溶液來淬火（quench)。有機相以 水、食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液後，減壓 下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於乙腈（100mL)，添加 氟化鉀（16.82g)、18-冠-醚（1.91g)，並於90°C攪拌12小時 。再於1 0 0 °C攪拌2 3小時後，減壓下餾除溶媒。於殘渣中 添加水’並以乙酸乙酯萃取。有機相以食鹽水洗淨後， 以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液後，減壓下餾除溶媒。殘潰 藉由碎膠層析法純化，獲得化合物4 9 (3.8 0 g)。 1H-NMR(CDC13)5: 5.36(1H, d, J= 3.7 Hz), 5.51(1H, d, J= 3.7 Hz), 7.17(1H, dd, J= 11.1, 8.3 Hz), 7.30(1H, t, J= 7.5 Hz), 7.56-7.63( 1 H, m), 8.00-8.06( 1H, m). 第二步驟 氮氣環境下，將化合物49(1.52g)溶解於曱苯（7 6mL) ’添加（R)-2-甲基丙院-2 -續醢胺（1.30g)、原鈦酸四乙醋 (13.75mL)。於8(TC攪拌70分鐘後，以乙腈稀釋。添加水 (1.12mL) ’以矽藻土過濾。減壓下濃縮濾液，以石夕膠層 析法純化而獲得化合物50(1.59g)。 1H-NMR(DMSO-d6)5: 1.19(9H, s), 5.60(2H, dd, J= 129.8, 46.2 Hz), 7.27-7.32(2H, m), 7.48-7.57(2H, m). 第三步驟 氮氣環境下，將二異丙基胺（15.02mL)溶解於四氮吱 喃（80mL)，於-78°C攪拌10分鐘於於後，於同溫逐滴添加 -96- 201247635 η-丁基鋰己烷溶液（1.65mol/L、63.9mL)。於冰溫搜掉3〇 分鐘後’再於-78 °C攪拌1 0分鐘。於同溫逐滴添加乙酿乙 酸t-丁基酯（8.6mL)之四氫呋喃（34mL)溶液，搜拌1 〇分鐘 。於同溫逐滴添加率氣鈦三異丙氧氣化物（34 3g)之四氣 呋喃（33mL)溶液，並攪拌5分鐘。於同溫逐滴添加化合物 50(6.83g)之四氮呋喃（33mL)溶液，並攪拌3〇分鐘。使用 風!化敍水溶液淬火後’以乙酸乙g旨萃取0有機相以水、 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液後，減壓下館 除溶媒’以石夕膠層析法加以粗純化。將所獲得的粗純化 物（8.7 5g)溶解於鹽酸1，4-二嘮烷溶液（4mol/L、87mL)， 於60°C攪拌50分鐘。減壓下餾除溶媒，將殘渣溶解於鹽 酸水溶液（6mol/L、87mL) »於85°C攪拌105分鐘後，冰溫 下使用氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液加以中和。以乙 酸乙酯萃取，有機相以食鹽水洗淨。以硫酸鎮乾燥後， 過濾萃取液。減壓下餾除溶媒’以矽膠層析法純化而獲 得化合物51(3.89g)。 lH-NMR(CDCl3)5: 2.05(3H, s), 2.29(2H, s), 3.17(2H, dd, J= 136.4, 17.2 Hz), 4.55(2H} ddd, J= 47.5, 41.5, 9.0 Hz), 7.01(1H, dd, J= 12.8, 8.1 Hz), 7.17(1H, dd, J= 7.5, 7.5 Hz), 7.23-7.31(lH, m), 7.62-7.68( 1H, m). 第四步驟 將化合物5 l(3.69g)溶解於乙酸乙酯（64mL)，添加將 碳酸氫鈉（5.08g)溶解於水（31mL)的水溶液。冰溫下添加 氯曱酸4-硝基苯酯（3.83g)，並於同溫攪拌2〇分鐘。於同 溫添加雙（2，4-二曱基苄基）胺（6.58 g)，並攪拌20分鐘。再 -97- 201247635 於室溫搜拌5 0分鐘後’添加水。將分液的有機相以食聰 水洗淨’以硫酸鎂乾燥’過濾萃取液。減壓下顧除遽液 ，以矽膠層析法純化’而獲得化合物52(9.75g)。 'H-NMR(CDC13)5: 2.04(3H, s), 3.1 7-3.66(2H, m) 3.74(6H，s)，3.80(6H, s), 4.41(4H，dd，J= 43.2，16.2 Hz)’ 5.11(2H，ddd，J= 47.2，12.8，9.1 Hz)，6.31(1H 、’ 6.44-6.47(4H，m)，6.97-7.15(4H，m)，7.20-7.33(2H，m) 第五步驟 將化合物52(9.62g)溶解於四氩呋喃（l92mL)，添力口 Burgess試劑（8.24g)。25分鐘回流攪拌後，於室溫添加a 水。以乙酸乙酯萃取，並以食鹽水洗淨。有機相以硫酸 鎂乾燥，過濾萃取液。減壓下餾除濾液，以矽膠層析法 純化，獲得化合物53(6.71g)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.79(3H, s), 3.74(6H, d, J= 〇.6 Hz) 3.80(6H, d，J= 0.8 Hz)，4.40(2H，ddd，J= 122.1，48.0, 8 l
Hz), 4.55(4H, dd, J= 54.9, 15.9 Hz), 5.26-5.27( 1H, m) 6.42-6.45(4H, m), 6.92-7.〇2(2H, m), 7.17(3H, d, J= 7 6 Hz), 7.59(1H, t, J= 7.9 Hz). 第六步驟 將化合物53(6.71g)溶解於三氟乙酸（67mL)，並添加 苯甲醚（9.52mL)。於80°C攪拌17小時後，使用碳酸鈉水 溶液加以中和。以乙酸乙酯萃取，並以食鹽水洗淨。有 機相以硫酸鎂乾燥’並過濾萃取液。減壓下餾除濾液， 以矽膠層析法純化，獲得化合物54(2.89g)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.84(3H, d, J= 0.9 Hz), 4.22-4.72(4H, -98- 201247635 m), 5.21-5.22(1H, m), 7.00(1H, ddd, J= 12.1, 8.1, 1.3 Hz), 7.14(1H, td, J= 7.5, 1.3 Hz), 7.20-7.27(lH, m), 7.63(1H, td, J= 7.8, 1.9 Hz). 第七步驟 冰溫下’將化合物54(3〇5mg)溶解於三氟乙酸 (:l ,8mL) ’於-18°C攪拌3分鐘。於同溫各別逐滴添加濃硫 酸（0.45mL)、硝酸（74μί)。於-13。(：攪拌20分鐘後，使用 碳酸鈉水溶液加以中和。以乙酸乙酯萃取，並以食鹽水 洗淨。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾萃取液。減壓下餾除 濾液’以矽膠層析法純化，獲得化合物55(3 1 7mg)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.86(3H, s), 4.27-4.66(4H, m), 5.17-5.18(lH,m),7.16(lH, dd, J= 10.2, 9.0 Hz), 8.15(1H, ddd, J= 9.0, 4.0, 2.8 Hz), 8.60(1H, dd, J= 6.5, 2.8 Hz). 弟八步驟 將化合物55( 1.28g)溶解於四氫呋喃（12mL)，於室溫 添加 Boc20(2.62mL)、DMAP(55mg)。於同溫攪拌 20·5 小 時後，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣藉由矽膠層析法 純化而獲得化合物56(2.1 5g)。 1H-NMR(CDC13)5: 1·51(18Η， s), 1.91(3H， s), 4.35-4.73(2H, m), 5.1 3-5.1 4( 1 H, m), 7.20(1H, dd, J= 9.g} 8.9 Hz), 8.19(1H, ddd, J= 8.9, 3.6, 2.9 Hz), 8.58(1H, dd, J= 6.6, 2.9 Hz). 第九步驟 將化合物56(2.1 5g)溶解於四氫呋喃（丨〇 5mL)，添加 乙醇（21mL)、還原鐵（1.99g)。於其中添加將氣化錢 -99- 201247635 (2.85g)溶解於水（10.5mL)的水溶液，並於60〇C攪拌95分 鐘。過濾反應液，以乙酸乙酯萃取。有機相以食鹽水洗 淨’以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液，減壓下餾除濾液。殘 渣藉由矽膠層析法純化而獲得化合物57( 1.53g)。 'H-NMR(CDCl3)6: 1.50(18H, s), 1.88(3H, s), 3.54(2H, br s)，4.49(2H，ddd，J= 80.2，47.7，8‘8 Hz)，5.16-5.17(ih， m)，6.52(1H，dt，J= 8.5, 3.3 Hz)，6.82(1H，dd，J= 11.4, 8.5
Hz), 6.92(1H, dd, J= 6.3, 3.3 Hz). 第十步驟 將化合物57(1 lOmg)溶解於二曱基甲醢胺（1,5mL), 於室溫添加5 -曱氧基η比听-2-叛酸醯胺（44.9mg)、HOBt — 水合物（44.6mg)、DMAP(2.96mg)、EDC鹽酸鹽（55.8g)。 於同溫授拌4 0分鐘後，使用飽和碳酸氫納水淬火，以乙 酸乙酯萃取。有機相以食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過 濾萃取液’減壓下餾除濾液。殘渣藉由矽膠層析法純化 而獲得化合物58(1 32mg)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.51(18H, s), 1.90(3H, s), 4.06(3H, s), 4.55(2H, ddd, J= 80.7, 47.4, 8.9 Hz), 5.1 9-5.21 (1H, m), 7.08(1H, dd, J= 11.1, 9.0 Hz), 7.50(1H, dd, J= 6.5, 2.7 Hz), 8.08-8.09(lH, m), 8.23(1H, ddd, J= 9.0, 4.2, 2.7 Hz), 8.99(1H, s), 9.58(1H, s). 第十一步驟 將化合物58(130mg)溶解於甲酸（847μ[)，室溫下揽 拌3.5小時。使用碳酸納水溶液加以中和後，以乙酸乙g旨 萃取。有機相以水、食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾 -100- 201247635 以層柝法純化。所獲得的 液使固化而濾取。所獲得 液洗淨，風乾後，經真空 萃取液後’減壓下餾除溶媒， 粗純化物使用己烷-乙酸乙g旨溶 的白色固體以己烷-乙酸乙酿溶 乾燥而獲得化合物I-91(65mg；)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.85(3H s') 4 、η，s)，4.06(3U，s)，4.32(2H, br s), 4.47(2H, ddd, J= 89.7 47 4 〇 0 〜.4，8.2 Hz), 5.22-5.23(lH, m)， 7.04( 1H， dd， J= 1 1 2 R β u 、 ’ ’ 8·8 Hz)，7·65-7·69(1Η，m)， 7.97( 1H，ddd，J= 8·8，4 2 3 r» w、 ，，夂0 Hz)，8.12-8.15(1H，m)， 8.99-9.00(1H，m)，9·50(1Η，s). 參考例1 化合物（Π -1)之合成 0、A 工>.
第一步驟 將化合物（3 1)(4 65 mg)溶解於三氟乙酸（1〇 ml)，於室 溫添加苯曱醚（557 mg)，並於80°C攪拌14小時。將反應 液回到室溫，以碳酸鈉水溶液加以中和後，添加乙酸乙 S旨並以水、食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液後 ’減壓下餾除溶媒’以矽膠層析法純化而獲得化合物 (32)( 1 87 mg)。 -101- 201247635 MS ; m/z 332 [M + + H] 'H-NMR(CDC13)6: 1.57(3Hsds J= 1 · 1 Hz), 1.79(3H, d, J = 1.1 Hz), 5.24(1H, dd, J= 2.7, i>2 HZ), 7.03(1H, dd J = H.l58.7Hz)5 7.5 3 (lH5dd5J=6.7,2.9Hz)57 66( 1 H ddd} J= 8.7, 3.9, 2.9 Hz). 第二步驟 將化合物（32)(21 mg)溶解於四氫呋喃（0.50 ml)，於 室溫添加二碳酸-三級丁酯（69 mg)、N，N_二甲基_4_胺基 吡啶（4 mg)。於同溫攪拌3小時後，添加碳酸鉀（26 、水(0.25 m"’再攪拌2小時’並靜置一晚。於反應液中 添加乙酸乙酯並以水、食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過 濾萃取液後，減壓下餾除溶媒，將所獲得的殘渣溶解於 酸二-三級丁酯（69 四氫呋喃（0.50 ml)，於室溫添加二碳 mg)、N，N-二甲基-4-胺基吡啶（4 mg)。於同溫攪拌1小時 後，減壓下顧除溶媒。所獲得的殘渣藉由石夕膠層析法純 化，獲得化合物（33)(37 mg)。 MS ; m/z 636.6 [M + + H] 第三步驟 氣氣環境下’將化合物（33)(80 mg)溶解於乙酸乙酯 (3 ml)，於室溫添加曱苯磺酸·〗水合物（238 mg)，並於同 >jbi授样2日。於反應液添加異丙基域（3 mi)’去除上清液 。殘渣以乙酸乙酯/異丙基醚（1 /1)溶液（2 m 1)洗淨2次後， 浴解於一氯曱烧（lml)。添加異丙基謎（3 ml)’並去除上 清液，藉由使殘渣於真空下乾燥，獲得化合物 mg)。 -102- 201247635 參考例2 化合物（Π-2)之合成
將化合物（34)(430mg)溶解於四氫呋喃（2ml)、曱醇 (2.5ml)及水（2.5ml)，室溫添加碳酸鉀（359mg)，於60度 加熱攪拌4小時。反應結束後，添加水（丨oml)，並以乙酸 乙醋（2 0ml X 2)萃取。以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮溶媒，獲 得油狀物質（3 1 9mg)。所獲得的油狀物質不純化而直接使 用於下一反應。 將所獲得的油狀物質（3 1 9 m g)溶解於四氫吱喃（5 m 1) ’於室溫添加三乙基胺（0.225ml)及碳酸二三級丁酯 (〇_301 ml)，並攪拌24小時。反應結束後，添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（l〇ml)，並以乙酸乙酯（20mlX2)萃取》以硫酸 鎮乾燥’減壓濃縮溶媒，獲得化合物（35)(342mg)。 MS ; m/z 402 [M+ + H] 1H-NMR(CDC13)8: 1.52(s, 9H), 1.57(s, 3H), 3.88(dd, J = !8-〇, 6.0 Hz, 2H), 4.04(dd, J= 15.0, 6.0 Hz, 2H), 5.15(m, -103- 201247635 2H), 5.20(d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.55(dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 5.91(m, 2H), 6.34(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.91(dd, J= 10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.43(m, 1H). 第二步驟 將化合物（35)(334mg)溶解於二氣曱烷（5ml)，於室溫 添加1，3二甲基巴比妥酸（779mg)。再進行脫氣操作，並 添加P d (P P h 3) 4 (9 6 m g)，加熱回流4小時。反應結束後，減 壓下除去溶媒，所獲得的殘渣以胺基管柱層析法及矽膠 管柱層析法純化，獲得化合物（36)(1 80mg)。 MS ; m/z 322 [M + + H] 1H-NMR(CDC13)6: 1.51(s, 9H), 1.62(s, 3H), 5.52(dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 6.34(d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 6.95(dd, J= 12.0, 9.0 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.44(br, 1H). 第三步驟 將化合物（36)(128mg)溶解於乙酸乙酯（3ml)，於室溫 添加甲苯磺酸一水合物（3 7 9mg)，並攪拌20小時。反應結 束後，添加二異丙基醚，所獲得的固體以乙酸乙酯洗淨 ，獲得化合物（II-2)(137mg)。 MS; m/z 222 [M + + H] 與上述同樣地合成以下之化合物。表中，RT表示保 持時間（分鐘）。 -104- 201247635 表 1-1]
化合物 编敌 構造式 NMR(溶媒：位移值上升哦序） MS [M+1] LC/MS RT LC/MS 方法 1-1 f-°Y^n h \°^2 1H-NMR (CDCB) δ： 1.61 (3Η, s), 1.80 (3Η, d, J = 0.6 Hz), 4.25 (2H, tx s), 5.26 (1H, dd, J = 2.4,1.1 Hz), 6.06(1H, dd, J = 3.2,2.0 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 3.2, 2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J =11.3. 8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 7.88 (1H, ddd, J =8.7, 4.0, 29 Hz), 8.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.47 (1H, brs). 390 1.14 A I-2 1H-NMR (CDCB) δ： 1.68 (3H, s), 4.34 (2K brs), 5.95-5.96 (1H, m), 5.96 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.2, 8.6 Hz), 773 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.88-7.92 (1K m), 8.20 (1H, dd, J = 8.1,20 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.88-8.89 (1H, m), 9.85 (1H, s). 402 1.35 A 1-3 Γ 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3H, s), 4.26 (2K br s), 4.74 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.74 (1K dd.J = 5.1,2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.2, 9.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 8.20 (1H, del, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.89 (1H. d,J= 2.0 Hz), 9.84(1 H.s). 384 1.26 A ]~4 OH N 夂 、。丫 NH2 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (3H, s), 3.80-3.89 (2K m), 5.09 (1H. t, J = 5.8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.78 (2H, s), 7.13 (1H, dd,J = 11.4, 8.9 Hz), 7.71 -7.75 (1K m), 7.97 (1H, dd, J = 7.4, 2.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1K eld, J = 8.1, 2.0 Hz), 9.19-9.20 (1H, m), 10.77 (ms). 382 0.91 A I—5 X 、^。γΝΗ2 1 H-NMR (CDCI3)6: 1.61 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.80 (3H, d, J = 1.0 Hz), 4.17 (2H, br s). 5.26-5.26 (1H, m), 6.80 (1H, t, J = 55.5 Hz). 7.04 (1H. dd, J = 11 ·2, Hz). 7.63 (1H, dd. J = 6.8, 2.8 Hz), 7.92-7.96 (1K m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.75 (1H, s), 9.93 (1H. s). 391 1.22 A 1—-6 «\vF 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.61 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.79 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.01 (3H, t, J = 13.4 Hz), 4.16 (2H, brs), 5.25-5.25 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.28 (1H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.83 (1H, s). 421 1.38 A -105- 201247635 表 1·2]
化合物 iA&t 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1) LC/MS RT LC/MS 方法 1-7 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.60 (3Η, d, J = 1.0 Hz), 1.80 (3H. d, J = 1.0 Hz). 2.13 (3H, t, J = 14.2 Hz), 4.20 (2H, s), 5.25-5.26 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 11.2, 8.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.15 (1H,s). 9.47 (1H, s). 422 1.29 A 1-8 丫 Γ〇γΝΗ, % 士 1H-NMR (CDQ3) δ: 1.65 (3H, s), 5.57 (1K dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 6.37 (1H, d, J =6.0Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 69.0Hz), 7.70 (1K dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 7.84 (1H, m), 8.27 (1H, s), 9.03(1H, s), 9.45 (1H, s). 394 1.27 Θ 1-9 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.65 (3H, s), 5.57 (1K dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 6.37 (1H, d, J =6.0Hz), 7.06 (1H, dd, J = 12.0Hzf 9.0Hz)( 7.64 (1H, dd, J = 9.0Hz, 3.0Hz), 7.91 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.65 (1H, s). 370 0.99 B 1-10 A# 1 H-NMR (CDCI3)6: 1.69 (3H, s), 4.15 (3K s), 5.59 (1H, dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 6.41 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.08 (1H, J = 12.0Hz, 9.0Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0Hz, 3.0Hz), 7.92 (1H, m), 8.18 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.53 (1H, s). 358 1.1 B 卜1 1 νΎν γνΝΗ2 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (3H, s), 176 (3H, s), 5.26 (1H, s), 5.68 (2H, s), 7.36 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.58 (1K d, J = 8.1 Hz), 9.20 (1H, s), 10.82 (1H, s). 382 1.26 B ]一 12 ^Ο^ΝΗ2 1 H-NMR pMSO-d6) δ: 1.60 (3H, s), 5.54 (1H, d( J= 6.1 Hz), 5.71 (2H, s). 6.56 (1H, d, J = 6.1 Hz)( 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.29 (1K d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.20 (1H, s), 10.83 (1H, s). 368 1.16 B 1-13 νη2 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.69 (3H, s), 1.84 (3H, d, J = 1.0 Hz), 5.29 (1H, br s), 5.52 (1K d, J = 11.0 Hz), 5.95 (1H, d, J = 17.7 Hz), 678 (1H, dd, J= 177, 11.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 11.4, 87 Hz), 7.66 (1H, dd, J =7.0, 2.8 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 8.23 (1K d, J= 8.2 Hz), 8.60 (1H, dt J = 2.0 Hz), 9.97 (1H, s). 367 1.37 A -106- 201247635 [表 1-3]
化合物 構造式 NMR(溶媒：位移值上升哦序） MS [M+1J LC/MS RT LC/MS 方法 1-14 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.64 (3Η, d, J = 0.8 Hz), 1.81 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.37 (1H, s), 5.26-5.27 (1H, br m), 7.03 (1H, dd. J = 11.4, 8.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 7.0, 2.8 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 8.8, 4.1, 2.8 Hz), 7.94-7.98 (1H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 9.90 (1H,s). 365 1.44 A 1-15 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.63 (3H, s), 1.81 (3H, s), 5.28 (1H, brs), 6.78 (1H,t, J = 54.4 Hz), 7.01-7.10 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J= 8.6, 3.5 Hz), 8.89 (1H, s)t 9.50 (1K s), 9.62 (1H, s). 】-.16 <〇γΝΗ2 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.56 (3H, brs), 4.11 (2K br), 5.56 (1H, dd, J = 6.1,2.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.06 (1 K dd, J = 11.2, 8.6 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 4.1, 3.0 Hz), 7.91-7.95 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.1,2.0 Hz), 8.43 (IH.d. J= 8.1 Hz), 8.89 (1Kd,J=2.0 Hz), 9.85 (1H, s). 352 1.04 B 卜17 F 、0 NH2 ^Vx^1 1 H-NMR (CDCI3) 6: 1.66 (3H, s), 4.26 (2H, br s), 4.74 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 5.1 · 2.5 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 11.2, 9.1 Hz), 7.69 (1H. dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.42(1 H,d, J= 8.1 Hz), 8.89 (1H_d,J=2.0Hz), 9.84(1H, s> 1-18 OMe Ννχ, Xr 1 H-NMR (CDCI3) <5 ： 1.65 (3H, s). 3.35 (3H, s). 357 (2H, s)t 4.24 (2H, br s), 5.59 ¢1K d, J =2.5 Hz), 7.05 (1H. dd, J = 11.4. 8.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.90-7.94 (1H, m), 8.20 (1H, ddt J = 8.1, 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.84 (1H, s). 396 1.26 A -107- 201247635 表 1-4]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升项序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 卜19 F Chiral 1H-NMR(C0C6) d: 1.6Θ (3H, s), 4.81 (2H, d,J = 47.4 Hz), 5.49 (1H,d, J = 4.2Hz),7.27 7.43(1H,t.J = 7-8 Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 8.24 = Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.1(0.9 Hz), 8.94 9.91 (1H, m). 366 1.04 B 卜21 F Chiral IH-NMR(CDCB) d: 1.64 (3H, s), 4.81 (2H, d,J=47.4 Hz), 5.45 (1H,d, J = 4.2Hz),6.15 (2H, d, J = 51 Hz). 7.22 (1H,d, J = 8.1 Hz)t7.37(1H,dlJ = 8.1 Hz), 7.72 (2H, m), 8.29 (1H, s), 9.09 (1H,s), 9.51 (1H, s). 390 1.08 B 1-22 F Chiral 1H-NMR(COCt3) d: 1.65 (3H, s), 4.82 (2H, d, J=47.4 Hz), 5.47 (1H,d, J = 4.2Hz),6.79 (1H,t, J = 54.6 Hz), 7.24 (1H( m), 7.39 (1H, d,J = 8.1 Hz), 7.74 (2H,m), 8.92 (1H,s),9.53 (1H, s), 9.66(1 H,s). 392 1.08 B 1-23 F F Chiral 、Vyn 1H-NMR(CDCI3) d:1.63 (3H, s), 475 (2H, d,J = 47.7 Hz), 5.43 (1H,d, J = 4.8Hz),6.70 (1H,t,J= 52.2Hz). 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (2H, m),8.39 (1H,s)t8.63(1H,s). 381 1.01 B 1-24 F Chiral IH-NMR(CDCG) d: 1.63 (3H, s), 3.94 (3H,s), 4.75 (2H, d, J = 477 Hz), 5.44 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.14 (1H, d,J = 8.1 Hz), 7.46 (1H,s), 7.60 (1H,s)( 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.54 (1H, s)" 387 1.16 B -108- 201247635 [表 1-5]
化合物 鴆號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT La MS 條件 1-25 F F Chiral ^°rx S〇rN 1H-NMR(CDCI3) d: 1.63 (3H, s), 2.57 (3H,s), 4.65 (2H, td, J = 13.2, 3.9 Hz), 4.75 pH.d，J = 47.7 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.17 (1H,tt,J = 55.2, 4.2 Hz), 7.20 (1H,d,J = 8.1 Hz), 7.35(1H,t,J= 8.1Hz), 770 = 8.1Hz), 7.750^^), 8.84 (1H,s), 9.57 (1H,s). 436 1.34 B 1-26 F Chiral 九。Vr# 1H-NMR (CDCI3) d: 163 (3H, s), 2.81 (3H, s), 4.29(2H,td, J = 12.9, 3.9 Hz), 4.75 (2H, d,J = 47.4 H2),5.46(1H.d, J = 4.8 Hz), 6.13(1H,tt, J=55.2, 4.2 Hz), 7.10 (1H,d,J= 2.7Hz), 7.16(1H,d, J=8.1 Hz), 7.34 J = 8.1Hz), 7.63, (1H,d. J = 8.1Hz), 8.15 (1H,s), 10.0 (1H,s). 435 1.27 B 1-27 F Chiral 1H-NMR(CDCI3)d: 1.65 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 47.7H^, 5.47 (1H,d,J= 4.5 Hz), 7.24 (1H,d, J = 8.1 Hz),7.38(1H,t, J = 8.1 Hz), 7.68(1 H, m), 7.72 (1H,d, J = 8.1 Ηζ),8.03(1ΗΛ J = 54.9 Hz), 8.54 (1H,s), 8.96 (1H,s), 10.00 (1H,s). 416 1.18 B 1-28 F Chiral 1H-NMR(CDCI3)d; 1.72 (3H, s), 2.86 (3H, s), 4.80(2H, d, J = 47.7 Hz), 5.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.18 (1H,d,J = 8.1 Ηή, 7.38(1H,t, J=8.1 Hz), 7.69 (1H,m), 773 (1H,d,J = 8.1 Hz), 7.93(1H,s)( 8.72 (1H(s), 10.06 (1H,s). 380 1.1 B 1-29 F Chiral 1H-NMR (CDCI3)5:1.66 (3H, s),2.80 (3H,s), 4.72 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.75-5.77 (IH.m), 6.72 (1H,t, J=55.5 Hz), 7.00 (1H,dd,J = 87,11.1Hz),7.67- 7.73 (2H,m), 7.79-7.84 (1H, m), 8.45 (1H,s). 423 1.25 B -109- 201247635 表 1-6]
化合物 编號 搆造弍 NMR(溶媒：伹移偟上升项序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-30 F Chiral 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3Η, s), 2.80 (3Η, s), 4.40(2Kbrs), 4.73 (2H,d,J = 47.7 Hz), 5.46 (2H,d· J = 46.8 Hz), 5.74(1 H. dd,J =2.4, 4.8 Hz), 7.02(1 H, dd, 9.0,11.4 Hz), 7.62-7.65 (2H, m), 7.89 (1H, ddd, J = 1.5, 2.7· &7 Hz), &40(1Η, s). 10.16 (1H,s). 405 1.17 B 1-31 F Chiral V 丫 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.52 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 47.7Hz), 5.71 (1H,dd, J = 21(5.1 Hz), 5.94 (2Hts)(7.15(1H, dd, J = 9.0, 11.7 Hz), 7.70(1H,t, J = 54.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 3.3, 5.7 Ηή, 7.89(1H, 2.7, 6.6 Hz), 8.85 (1H,s), 9.31 (1H, d, J = 0.9 H^( 10.95 (1H, s). 434 1.17 B 1-32 F Chiral F^°rx Vtn 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3H, s), 4.73 (2H,d,J= 47.6 Hz). 4.86 (2H,q, J = 8.3 Hz), 5.73 (1H,dd, J = 47,2.4 Hz), 7,04 (1H,dd, J=11.4, 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 6.9, 27 Hz), 7.87 (1H,ddd,J = 8.7, 4.1,2.9 Hz), 6.29(1H,d( J=1.4 Hz), 9.00 (1H,d, J = 1.4 Hz), 9.47 (1H, s). 458.6 1.27 B 1-33 F Chiral Frx S〇rN tVnxx" 1H-NMR (CEXI3)6:1.65 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 47.7H2), 5.72 (1H,dd,J = 4.9,2.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J= 11.4, 8.8 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.60 (1H, dd,J=6.9, 2.7Hz))7.91 (1H, ddd, ϋ=8.8,4.2,2.9Η2), 8.33 (1H,d, J = 2.1 Hz), 9.58 (1H, s). 395.4 1 B 卜34 F Chiral 1H-NMR (CDCI3)5:1.65 (3H, s)· 4.73 (2H,d_J = 47.6 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.9,2.3 Hz), 7.03 (1H,dd, J=11.3, 8.8 Hz), 7.56 (1H,dd, J = 6.9,2.8 Hz), 7.88(1H,d, J = 2.1 Hz), 7.94 (1H,ddd, J = 8.7, 4.0, 3.0 Hz), 8.44(1H,d, J=1.8H2), 970 (1H,s), 427.2 1.19 B -110- 201247635 [表 1-7]
化合物 編號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 J-35 F F Chiral F~( 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3Ht s)· 4.73 (2H，d，J = 47.6 Hz), 5.72 (1H,dd, J=4.4(2.6Hz), 7.03 (1H,dd, J=11.3, 8.8 Hz), 7.05 (1H,d, J = 2.7 Hz), 7.20 (1H,t,J=60 Hz), 7.60(1H, dd, J = 6.6, 27 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.7, 4.0,2.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.62 (1H,s). 398.5 1 B J-36 F Chral W 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 47.6 Hz), 5.73 (1H,dd, J= 4.4, 2.4 Hz), 7.05 (1H,dd, J= 11.1, 8.8 Hz), 7.62(1H,dd, J = 6.6,2.8Hz), 7.90 (1H,ddd, J = 9.2, 47, 2.2 Hz), 8.69(1Kd, J = 1.5Hz), 9.63 (1H,s). 402.1 0.99 B 1-37 F Chral F 1H-NMR (COCO) δ: 1.65 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 47.7 Hz), 574 (1H,dd, J = 4.7, 2.5 Hz), 7.03 (1H,dd, J=11.4, 8.9 Hz), 7.51 (1H,dd, J = 67, 2.7 Hz), 7.99 (IH.ddd, J = 8.7, 4.2, 2.2 Hz), 8.19(1Kd, J = 2.3Hz), 8.69 (1H,d,J = 2.1 Hz), 9.64 (1H,s). 461.1 1.27 B 1-38 F Chiral ^ VrN 1H-NMR (CDCI3) δ： 172 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 47.4 Hz), 5.41 (2H,d,J = 47.0 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.5,2.4 Hz), 7.03 (1H, dd,J= 11.4, 8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 7.78 (1H, ddd,J=8.8, 4.1,2.9 Hz), 8.31 (1H,d, J=1.4Hz), 8.69 (1H,s). 381.4 0.92 B 1-39 F Chiral /0rx ^〇ΓΝ NrVNxx^ 1H-NMR(CDd3)5:1.67(3H, s), 3.94 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 48.1 Hz), 5.73 (1H, dd, J=4.7, 2.7 Hz), 7.02 (1H, dd,J = 11.4, 8.7 Hz), 7.46 (1H,s), 7.57(1 H, dd,J=6.9, 3.0 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 9.1,4.5,3.2 Hz), 9,51 (1H,s). 405.5 1.15 B -Ill - 201247635 [表 1-8]
化合物 编號 搆造式 NMR(苏媒：位移值上什順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-40 F Chiral "9V逆 1H»NMR(CDCI3)&1.66(3H, s),4.73(2H, d, J=47.6 Hz), 5.72(1H,dd, J = 4.7,2.2Hz)_ 7.03 (1H,dd,J= 11.4, 8.9 Hz), 7.61 (1H,dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.63 (1H, 10,1,1.8 Hz), 7·90 (1H, ddd,J=8.7, 4.0, 3.0 Hz), 9.62(1 H,s). 411.1 1.12 B 卜41 F Chiral XT 1H-NMR (CDCB) 6： 1.66 (3H, s),4.73 (2H, d, J = 47.6 Hz), 574 (1H,dd, J = 4.7,2.6 Hz), 7.06 (1Ht dd, J=11.3, 8.8 Hz), 7.70 (1H,dd,J = 6.9,2.9 Hz), 7.88 (1H,ddd, J = 8.8, 4.0, 2.9 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.58 (2H,s). 428.5 1.2 B 1-42 F Chl-al 1 H-NMR (CDCB) δ： 1.67 (3H, s), 474 (2H, d, J = 47.6 Hz), 5.74 (1H,dd, J = 4.7,2.6Hz), 5.80 (2H,d,J = 53.4 Hz), 7.04 (1H,dd,J=11.4, 8.8Hz), 7.56 (1H,dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.66 (1H, dd,J=6.9, 2.8 Hz), 7.90 (1H, ddd,J=8.8,4.2( 2.8 Hz), 8.28 (1H,d, J = 8.7H2),8.40 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.58(1 H,s). 407.1 1.13 B 1-43 F Chiral Vx S〇rN 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3H, s). 3.38 (1H|S), 4,75 (2H,d,J = 47.6 Hz), 5.75 (1H,dd.J = 4.5. 2.3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 11.3( 8.8 Ηή,7.θ9(1Η, dd,J=6.9, 2.6 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 8.8, 4AZ9H2), 7.98 (1H, dd, J = 8.1,1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz)( 8.68(1 K d,J = 1.3Hz), 9.58(1 H,s). 383.1 1.16 B 1-44 F Chiral 1H-NMR(CDCI3) δ: 1.17-1.20 (4H, m), 1.66 (3H,s), 213-221 (1H, m), 4.73 (2K d,J= 47.7 Hz). 5.73(1H,dd, J = 4.7, 25 Hz).7O4(1H,dd,J =11.4· 8.9 Hz), 7.65 (1H, dd,J = 7.0,28 Hz), 7.89 (1H,ddd, J = 87,4.2, 2.9 Hz), 8.43 (1H, d,J = 1.3 Hz), 9.25 (1H, d,J = 1.3Hz), 9.60(1 H,s). 400 1.2 B •112- 201247635 :表 1-9]
化合物 編珑 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 卜45 F Chiral 1H-NMR(CDCB) δ: 1.79 (3Η, s), 4.75 (2H,d,J = 47.7 Hz), 5.94 (1H,d, J = 4.7 Hz), 6.15 (2H, d, J = 51.1Hz), 7.37 (1H, d,J = 9.6 Hz), 7.82-7.85 (2H, m), 8.28 (1H,s), 9.07(1H,s)( 9.52 (1H,s). 424 1.19 B 1-46 F Chiral 1H-NMR(CDCI3) δ: 1.78 (3H, s),4.75 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.96 (1H,d, J = 4.7 Hz), 6.78 (1H, t,J =54.4 Hz), 7.38(1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.90 (1H,s), 9.51 (1H,s), 9.65 (1H,s). 426 1.17 B 1-47 F F Chiral 1H-NMR (CIDCt3) δ: 178 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.65 (3H, td, J = 13.3, 4.1 Hz),475(2H, d, J = 47.5 Hz), 5.96 (1H,d, J=4.9 Hz), 6.17 (1H,tt,J = 59.1, 3.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86-7.89 (2H, m), 8.83 (1H, s), 9.57 (1H,s). 470.1 1.39 B 1-48 F F Chiral 人 S〇r nWntx 1H-NMR(CDCI3)5:1.76 (3H, s), 2.58 (3H,s), 4.52(3H,td, J =13.8, 4.1 Hz), 4.74 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.93 (1H, d, J=4.7 Hz), 6.11 = 54.8, 4.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H,s), 7.75-7.78 (2H, m), 9.54 (1H,s). 471.1 1.4 B 1-49 F Chiral F' Vv 1H-NMR(CDCB)5: 1.76 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 47.8 Hz), 5.44 (2H, d, J = 47.2 Hz), 5.94 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz) ,7.77-7.82 (2H, m), 8.34 (1H,s),8.68 (1H,s). 396.9 1.04 B -113- 201247635 [表 1-10]
化合物 搆造弍 NMR(i&媒：位移值上升堋序） MS (M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 卜50 F Chiral S〇rN 1H-NMR(CDCI3)5:1.79 (3H, s), 4.76 (2H, d, J=47.8 Hz), 5.66 (2H,d, J = 46.4Hz), 5.96 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.90 (2H, m), 874 (1H,s),9,43(1H(s), 9.68 (1H,s). 408 1.09 B J-51 F Chiral 1H-NMR(CDCB)5:1.77(3H, s), 4.75 (2H, d, J=47.5 Hz), 5.98 (1H,d, J = 4.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.01 (1H(t,J = 54.9 Hz), 8.55 (1H,s), 8.96 (1H,s), 10.00(1 H, s). 450 1.33 B 1-52 F F Chiral 、VrN 1H-NMR(CDCI3) 5:1.65 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=47.6 Hz), 5.72 (1H,dd, J = 4.7,2.7Hz), 6.68 J=52.4 Hz), 7.03 (1H, dd,J= 11.3, 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd(J = 6.8, 2.8 Hz), 779 (1H, ddd,J=8.9, 4.0, 3.2 Hz), 8.37 (1H,s), 8.61 (1H,s). 399.1 1.02 B 1-54 F Chiral 1H-NMR(CDCI3)5:1.66 (3H, s), 4.74 (2H，d,J = 47.6 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 4.7, 2.4 Hz), 6.15 (2H,d,J= 51.0 Hz), 7.05 (1H.dd, J =11,4,8.8 Hz)· 7.76 (1H,dd, J = 6.9, 27 Hz), 7.88 (1H, ddd,J=8.8, 4.2, 2.9 Hz), 8.26 (1H,d,J= 1.4 Hz), 9.06 (1H, d, J= 1.4 Ηή, 9.48 (1H, s). 408.4 1.06 A 1-55 F Chiral F^X ^(Υ ΝΛΝιχ 1H*NMR (CDCI3) δ: 167 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 47.6 Hz), 5.74 (1Hpdd, J=4.7, 2.6 Hz), 679 (1Htt, J=54.4 Hz), 7.06 (1H, ddtJ =11.3, 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.89 (1H, ddd,J=8.8, 4.2, 2.8 Hz), 8.90 (1H,s), 9.50 (1H,s), 9.62(1 H,s). 410.1 1.08 B -114- 201247635 表 1-1 1]
化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-56 F Chiral S〇rN H-NMR(CDCI3) d: 1.66 (3H, s), 4.74 (2H,d,J= 47.7 Hz), 5.65 (2H, d, J = 46.2Hz), 5.75 (1H, m), 7.04 (1H,dd,J= 11.4, 8.7 Hz), 7.75 (1H,dd, J = 6.9, 27 Hz), 7.85 (1H,m), 8.69 (1H, s),9.40(1H,s), 9.65 (1H, brs). 392 1.01 B 1-57 F Chiral H-NMR(CDCI3)d: 1.65(3H, s), 279 (3H, s), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 473 (2H, d,J = 47.7 Hz), 5.73 (1H, m), 6.13 (1H, tt,J=54.6,3.9 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 11.4, 8.7 Hz), 7.10 (1Hfm),7.57(1K dd,J=6.9, 27 Hz), 7.89 (1H, m), 8.13 (1H, m), 10.01 (1H, brs). 453 1.32 B 1-58 H-NMR (CDCI3) d: 1.65 (3H, s),279(3H(s), 4.47 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.73 (2H,d, J = 47.7 Hz), 5.74 (1K m), 7.02 〇H, dd. J=11.4, 9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J =27 Hz), 7.57 (1H, dd,J = 6.9, 27 Hz), 7.90 (IH.m), 8.14 (1H, m), 10.00 (1H, brs). 471 1.46 B 1-59 H-NMR (CDCI3) d: 1.66 (3H, s),280(3Ks), 4.73(2H,d, J = 47.7 Hz), 574 (1H, m), 7.01 (1H,dd,J = 11,4.9.0 Hz), 7.30 (1H, m),7.58(1H,dd,J=6.9| 3.0 Hz), 7.90 (1H,ddd, J = 9.0, 4.2.3.0 Hz), 8.22(1 H,m), 10.02 (1H, brs). 421 1.2 B 卜-60 F Chiral 1H-NMR(CDCO)5: 1.66 (3H, s),277(3Ks), 3.33 (1H,s), 4.73 (2H, d, J = 47.6Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.9, 2.4 Hz), 7.02 (1H,dd,J = 11.4, 8.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.0, 27 Hz), 7.71 (1H, d,J = 1.1 Hz), 7.89 (1H, ddd,J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8Hz), 10.09 (1H, s). 397 1.38 A -115- 201247635 [表 1-12]
化合物 鴆珑 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1J LC/MS RT LC/ MS 條件 1-61 F Chiral NVr ^ tVnX5^ 1H-NMR(CDCI3)&1.65 (3H, s),281 (3H,s), 473 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.8, 26 Hz), 7.03 (1H,dd,J= 11.3, 8.8 Hz), 7.66 (1H,dd,J = 6.9, 27 Hz), 7.84 (1H,ddd, J = 8.8, 4.1,2.9 Hz), 7.90 (1H, brs), &61 (1H, d, J = 1.8Hz), 9.97 (1H.s). 398 119 A 1-62 f F Chiral FVr S〇rN 1H-NMR(CDCI3)6:1.69(3H, s), 4.75 (2H，d,J= 47.5 Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.7, 2.4 Hz), 6.80(1H,t, J=55.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.71 (1K dd, J = 6.9, 27 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 8.8,3.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.2Ηή,8.37 (1H, d,J=8.1 Hz), 874 (1H, s), 9.95(1H,s). 409 1.27 A 1-63 F Chiral jVnix 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.80 (3H, s),4.03(4Ks), 4.79 (2H, d, J = 47.2 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 43, 23 Hz), 7.07 (1H,dd,J= 114, 8.9 Hz), 7.61 (1H,dd, J = 7.0, 28 Hz), 7.64 (1H,d, J=1.3 Hz), 7.92 (1H, ddd(J=8.9, 4.2, 28 Hz), 8.47 (1H,d,J= 1.5 Hz), 9.69 (1H,s). 414 1.08 A 1-64 P Chiral 一 Vr* 1H-NMR(CDCI3)6:1.40(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (3H,s), 4.36 (2H,q，J = 7.1 Hz), 4.73(2H,d, J = 47.7 Hz), 5.73(14 dd,J = 4.8,2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 11.¾ 8.8 Hz), 7.42 (1H.S), 7.58 (1H dd, J = 7.1(2.9 Hz) ,7.78 (1H, ddd, J = 8.8t 4.2,2.9 Hz), 9.50 (1H,s). 419 1.4 A 1-65 F Chiral 1H-NMR(CDCI3)6:170 (3H, s), 4.75 (2H,d,J= 47.5 Hz), 5.52 (2H,d,J = 47.2 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.6, 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd,J = 11.4, 8.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7,0, 2.8 Hz), 7.89-7.94 (2H, nn), 8.31 (1H, d,J = 8.1 Hz), 8,61 (1H.s), 9.97(1 K s). 391 1.26 A -116- 201247635 表 1-13]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] icms RT ia MS 條件 1-66 F Chiral S〇rN Vr欢 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.67 (3Η, s), 4,73 (2H,d,J= 47.5 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.7, 2.4 Hz), 6.20 (2H(s), 6.71 (1H, dd, J = 10.1, 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 11.¾ 8.8 Hz), 7.61 (1H,dd,J = 7.0,2.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 24Hz),7.79(1H.ddd, J = 8.7· 4.2,2.9 Hz), 9.81 (1H,s). 392 1.27 A ]-67 426 1.19 B 1-68 N^s. N〇liral 348 1.11 B 1-69 N灸 0、^ NChiral 391 1.16 B 1--70 I Chiral Vx °X^N ^VNOC 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.16 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1.17 (3H, d( J = 6.1 Hz), 1.64(^,5),3.60-3.69 (1Km),3.91 (2H, s), 4.23 (2H, brs), 5.57 (1H, d, J=2.5Hz), 7.05(1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.66 (1Kdd,J = 6.8, 2.8 Hz), 7.89-7.93(14 m), 8.19(1H, dd, J = 8.1,20 Hz), 8.42(1 H, d,J = 8.1 Hz), 8.88 (1H, d,J = 20 Hz), 9.83 (1H,s). 424 1.36 A -117- 201247635 表 1-14]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-71 F Chiral Vi ^CTN 1H-NMR (CDCI3)6:1.65(3H, s), 4.23 (2H, br s).4.73 (2H,d, J = 47.7 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5.1,2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Η2),7.5Θ(1Η, dd, J = 6.8,2.0 Hz), 7.91-7.95 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.0H2),8.76 (1H, d,J= 2.0 Hz)_ 9.67(1 H, s). 418 1.16 A 卜72 F Chiral -°rx SlYn Ν^Νιχ 1H-NMR (CDCI3) 5:1.65 (3H, s), 4.07(3Hs), 4.25 (2H(brs), 4.73 (2H, d, J = 47.7 Hz), 573 (1H. dd, J = 4.8, 23 Hz), 7.04 (1H, dd( J = 11.4, 8.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz) ,7.66-7.90 (1H, m),ai4(1H, d, J = 1.0 Hz), 9.01 (1H,d, J = 1.0 Hz), 9.49 (1H, s). 390 1.17 A 1-73 \^〇v^NChiral 1H-NMR(CDCI3)6: 1.61 (3H, s), 1.84 (3Ks), 5.28 (1H, s). 7.66 (1H, d, J = 1.9H2), 7.87 (1H dd,J = 5.6, 1.8 Hz), 8.25( 1H, = Hz). 8.46 (1H, d.J=8.0Hz), 8.58 (1H,d, J = 5.5Hz), 8.94 (1H,s),9.99 (1H, s). 349 0.9 B 1-74 1H-NMR (CDCI3)5:1.58(3H, s), 1,82 (3H,s), 5.26 (1H,s), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd,J= 5.6,1.9 Hz)· 7.92 (1H, ddJ = 2.0.0.8 Hz), 8.50 (1H, dd, J=2.0, 0.8 Hz), 8.51 (1H, d,J = 5.6 Hz). 9.90(1 H. s). 392 1.08 Θ 1-75 \ ^0、/NChiral °^v^r F 1H-NMR (CDCI3)6:1.86 (3H, s),201 (3H,s), 5.62 (1H,s), 7.66 (1H,s), 8.14 (1H, t,J=27 Hz), 8.23 (1H, d,J=1.9Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.8H2)(8.81 (1H, d,J = 2.2H2), 10.30 (1H, s)_ 426 1.18 B -118- 201247635 表 1-15]
化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-76 \ 〆〇、/NChiral 1H-NMR(CDCI3)5:1.60(3H, s), 1.84 (3H,s), 4.17 (1H,s), 5.28 (1H,s), 7.60 (1H, d,J = 1.6 Hz), 7.70 (1H,dd,J = 10.2, 1.9 Hz), 7.87 (1H,dd,J = 5.5, 1.9 Hz), 8.45 (1H,d,J= 1.1 Hz), 8.55(1H, d, J = 55Hz), 9.81 (1H, s). 376 1.17 B 1-77 \^〇^/Nchiral 1H-NMR(CDCI3)& 1.60(3H, s), 1.84 (3H,s), 5.28 (1H,s), 7.A0-7.A7 (1Km),7.60(1K d, J = 19 Hz), 7.87 (1H,dd, J = 5.5,2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55 (1H,d,J= 5.5 Hz), 9.78(1 H,s). 360 0.94 B [-78 C 〇 \z0\r/N〇'iral 1H-NMR (CDC13) δ: 1.59 (3H, s),1.82(3H,s),5.26(1H,s), 6.16(2H, d, J = 51.0 Hz), 7.60 (1H,d,J=2.3Hz), 7.83 (1H, dd, J = 5.4,23Hz), 8.30 (1H, s)fa54(1H( d, J=5.7Hz), 9.09 (1H,s), 9.62 (1H, s) 373 1.08 B 1-79 N<s. ^^^〇vs^^NChiral ^VV^T 1H-NMR(CDCI3)&1.85(3H, s), 199 (3H,s), 5.57(1 H,s), 7.67 (1H(s), 8.09 (1H, d,J = 5.5 Hz), 8.18 (1H,s), 8.56 (1H, d,J=5.5 Hz), 8.85(1 H,s), 10.43 (1H, s). 383 0.96 B 1-80 >°νχ f 1H-NMR(CDCI3)5:1.40(3H, s), 1.63 (3H,s), 4.69 (2H, q, J = 8.2 Hz), 5.07 (1H,s), 7.43 (1H, d(J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 5.5.2.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.35 (1H,d,J= 5.5 Hz), 8.84 (1K d(J=1.2Hz), 9.43 (1H,s). 423 1.24 B -119- 201247635 [表 1-16] 化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升成序） MS [M+1]
LC/MS RT ΙΟ MS 條件 1-81
Chiral 1H-NMR(CDCt3)5:1.14-1.24 (4H. m), 1.50(3H,s), 1.82(3H, s), 213-2.24 (1H, m), 5.25(1H, s), 7.62(1H,d,J = 21Hz), 7.82 (1H, dd,J=5.5, 2.1 Ηή, 8.44 (1H, d,J = 1.1H2), 8.52 (1H,d, J =5.5 Hz), 9.25(1 H,d, J=1.2Hz), 974 (1H,s). 1.15
B 1-82
Chiral 1H-NMR(CDCB)5:1.59 (3H, s), 1.82 (3H, d, J = 1.1 Hz), 5.26(1H,s)( 6.80(1H,t, J = 54.3 Hz), 7.65 (1H, d( J = 2.1 Hz), 7.83 (1H, dd,J = 5.6,2.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.93 (1H,s), 9.52 (1H, d, J = 0.8Hz)( 9.75 (1H, brs). 1.01 Θ /NChirai 1-83
1H-NMR(CDCI3)6:1.59(3H, s), 1.82 (3H,s), 3.40 (1H|S), 5.25 (1H,s), 7.61 (1H, d, J = 20 Hz), 7.86 (1H,dd, J = 5.5, 20 Hz), 7.98 (1H,dd,J = 8.1, 20 Hz), 8.25 (1H,d,J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.5Hz), a69(1H, d, J = 1.8H2), 10.04 (1H,s)._ 1.06 1-84
Chiral 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.58 (3H, s), 1.82 (3H,s), 3.95 (3H, s), 5.25 (1H,s),7.47 (1H, s). 7.51 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.78(1 H, dd, J=5.6, 22H2), 8.48 (1H, d, J = 5.6H2),9.67(1Ks). 1.02
B 85 —o
N
.Chiral 1H-NMR(CDCI3) δ: 1.61 (3H, s), 1.84 (3H,s), 4.10 (3H,s), 5.28 (1H,s), 7.62 (1H, d( J = 1.7 Hz), 7.86 (1H,dd_J= 5.5, 20 Hz), 8.19 (1H,s), 8.55(14 d, J = 5.5 Hz), 9.05(1 H,s), 9.66 (1H,s). 0.96 Θ -120- 201247635 [表 1-17]
化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LOMS RT LC/ MS 條件 1-86 F Chiral 人。Ί 1 H-mR (CDCI3) δ: 1.69 (3Η, s), 4.69(2Η, td, J=13.4, 3.4 Hz), 4.74 (2H,d,J= 47.7 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 4.9,23Hz), 6.19 (1H, tt, J = 54.9, 4.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J=6.3, 3.2 Hz), 7.90-7.97 (1H, m), a29 (1H, s), 9.04 (1H,s), 9.51 (1H,s). 440 1.2 B 1-87 ρ F Chiral 人 νχ Scy 1 f+NMR (CDCI3) δ: 1.67 (3H, s),4.55(2H, td, J=13.3, 4.2 Hz), 476 (2H, d,J=47.8H2), 5.73-5.78 (1H, m),6.13(1H, tt, J = 55.3, 42 Hz), 7,04 (1H, cfd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.53-7.65 (2H, nn), 7.76-7.85 (1H, m), 9.52 (1H, s). 455 1.32 B 1-88 F f Chiral F^x Vr 1H-NMR (CDCI3)6:1.71 (3H, s),214(3H, t,J=18.9 Hz), 4.78 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.78 (1H, dd, J=4.9, 2.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 11.2,8.7Hz), 7.73 (1H, dd,J=6.9, 29 Hz), 7.95 (1H, ddd( J = 8.7, 4.2,2.9 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.4Hz), 9.53 (1H, s), 9.68 (1H,s). 1-89 c Λ X^O-v^Nchiral A逆 1H-NMR (CDCI3)5:1.85 (3H, s),4.30(2H brs), 4.47 (2H, ddd,J= 88.5, 47.6, 8.4 Hz), 5.22-5.23 (1H, m), 6.05-6.23 (2H, m),7.05(1H, dd,J=11.1, 8.8 Hz), 770 (^,0^0 = 6.4, 23 Hz), 7.92-7.97 (1H,吋， &26·8.28(1Η,γτ〇, 9.06*9.07 (1H, m). 9.50(1 Η, s). 408 1.29 A 1-90 NChiral 1H-NMR (CDCI3)5:1.86 (3H( s), 4.32(2H, brs), 4.47 (2H, ddd.J = 85.8, 47.5. 8.7 Hz), 5.23(1H, s), 7.07(1H,dd, J = 11.1,8.8 Hz), 7.70-7.74 (1H, m), 7.97-8.02 (1H,m),8.17-8.20 (1H, m),8.41 (1Kd,J = 8.1 Hz), 8.87-8.88 (1H, rrj), 9.85 (ms). 364 1.16 A -121 - 201247635 [表 1-18]
化合物 编珑 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-91 N々士 1H-NMR (CD03) δ: 1.85 (3Η, s), 406 (3H.s), 4.32 (2H,brs), 4.47 (2H, ddd, J=89.7, 47.4, 8.2 Hz), 5.22-5.23 (1H, m), 7.04 (1H.dd, J = 11.2, Hz), 7.65· 7.69 (1H.m), 7.97 (1Kddd,J = 8.8, 4.2, 3.0 Hz), 8.12-8.15 (1H, m), 8.99-9.00 (1H, m), 9.50 (1H,s). 390 1.2 A 1-92 F Chral 丫丫N 1H-NMR (CIXI3) δ: 1.85 (3H, s), 4.33 (2H, brs), 4.46 (2H, ddd, J = 88.2, 47.7, 8.6 Hz), 5.22-5.23(1H, m),&98-7.40 (3H,m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.85-7.92 (2H,m), 8.64 (1H,s). 398 1.15 A 1-93 F—v >x^OVs^N〇iiral 1H*NMR (CDC13) & 185 (3H, s), 4.30 (2H, br s), 4.46 (2H, ddd.J = 88.1, 47.0, 8.5 Hz), 5.21-5.22 (1H, m)· 5.345.51 (2H, m), 7.03 (1H,dd,J = 11.2, 8.8 Hz), 7.62-7.66 (1H,m), 7.89 (1H, ddd.J = 8.8, 4.2,2.9 Hz), 8.31-8.32 (1H, m),8.66(1Ks). 381 1.05 A 1-94 。 \/0\/N〇iral 1H-NMR(CDCG)6:1.85 (3H, s),3.93 (3H,s), 4.30 (2H,brs), 4.46 (2H, ddd, J = 92.5, 47.7, 8.5 Hz), 5.22-5.23 (1H, m), 7.01 (1H, dd,J = 11.3, 8.8 Hz), 7.44-7.45 7.60-7.64 (1H, m), 7.87 (1H, ddd.J = 8.8,4.3, 24 Hz), 9.51 (1H,s). 405 1.31 A 1-95 F Chiral F nCVx?f 1H-NMR(CDCI3)6:1.86 (3H, s), 4.48 (2H, ddd, J = 84.2, 47.6, 8.5 Hz), 5.23-5.24 (1H, m), 678 (1H,t, J=54.4Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.2( 8.9 Hz), 7.72-7.76(1H,m), 7.97 (1H, ddd.J = 8.9,4.0, 3.0 Hz), 8.89-8.90(1H, m), 9·50(1Η· s), 9_64 (1H,s). 410 1.2 A 1-96 Vi 1H-NMR(CDCI3)6:1.85 (3H, s), 3.37 (1H, s), 4.22-4.72 (4H, m), 5.23 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.05 (1H, dd. J = 11.3, 8.8 Hz), 7.69-7.72 (1H,m), 7.948.03 (2H, m), 8.23 (1H,d,J = 8.1 Hz), 8.67 (1K dt J = 1.8Hz), 9.91 (1H,s). 383 1.31 A -122- .201247635 表 1-19] 化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升噸序） MS [MH] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-97 F Άη XT 1H-NMR (DMSO-d6) D 1.62 (3H,s), 4.94 (2H, d, J = 47.6 Hz), 578(1 H, d, J=5.4Hz), 5.91 (1H, s), 7.39(1 H, dJ = 8.7 Hz),7.85(1Kdd, J = 8.7,26 Hz), 8.18(1K d,J= 2.6 Hz), 8.29 (1H,dd, J=8.2,0.8Hz), 8.59 (^^^=8.2,2.1 Hz), 9.21 (1H, dd, J=2.1,0.8Hz), 10.91 (1H,s). 400 1.1 Θ 1-98 F c 丨 ^〇^νη2 τι η XJ Me Ο 1H-NMR(CDCI3)Q1.66 (3H, s), 277 (3H,s), 4.73(2H,d1 J = 36 Hz), 5.75 (1ΗΛ J = 3Hz), 7.02 (IH.dd, J=3,9Hz),7.60-7.61 7.62 (1H,d, J = 3 Hz), 7.86*7.88 (1H, m), 8.34 (1H,d,J = 3Hz)l10.0(1H, s). 407 1.49 B 1-99 Vs Η V XlTXMe 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.95 (3H, s), 3.46 (1H,s), 4.86 (2H, m), 5.88(1H, dd, J=3.8.2.0Hz). 7.12(1H,dd, J=11.3, 8.8Hz), 7.64(1H, dd, J=7.0,2.5Hz), 7.89 (1H,ddd,J = 8.8, 4.3, 2.5 Hz), 7.97( 1ΗΛ」=55.0 Hz), 8.33 (1H,brs), 877 (1H, brs), 10.15 (1H,s). 433 1.33 B 1-100 F F Ο ^〇γΝΗ2 Η Τί Me Ο 403 1.14 B 1-101 F F Ω k^〇yNH2 ΝΗ2 〇 K^kf 1H-NMR (CDCI3) D 4.73 (2H, d, J = 47.6Hz), 5.74 (1H, m), 6.02 (2H, d, J = 51.6Hz),7.02 (1H,dd,J= 11.^8.8 Hz), 7.52 (1H,s), 7.63 7.73(1 H, m), 9.50(1 H, s). 423 1.16 B ί —102 ΝΗ 0 A 1 H-NMR (CDCI3) □ 0.29 (2H, m), 0.56 (2H, m), 1.14 (1H, m), 3.36 (2H,dd,J=6.8_ 5.6 Hz). 3.96 (3H,s), 4.73 (2H, d. J = 47.6 Hz), 5.72 (1H, m), 7.01 (^^¢1^=11.2,8.8 Hz), 7.33 〇H, s), 7.52 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.79 (1H, m), 9.54 (1H, s). 459 1.62 Θ -123- 201247635 [表 1-20]
化合物 垛號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [MM] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-103 F 1H-NMR(CDCI3) d: 076 (2H, m), 1.20-1.22 (2H, m), 1.66 (3H, s), 3.45 (1K m). 4.74 (2H, d,J = 36Hz),575(1H(t J = 3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 3,9Hz), 7.57 (1H(4 J = 3Hz),7.68 (1H, m), 7.89 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 3Hi〇,9.96 (1H, s). 424 1.18 B 1-104 F F Π 、^〇γΝΗ2 矿 NH O K^KF 1-105 F P n k^VNH2 M，〇 1-106 F SVY^Xe Me O 1H>NMR(CDCI3)Q177(3H, s), 2.86 (3H, s), 4.75 pH,d,J = 477 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.8 Hz)(7.35 (1H,4 J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, 4 J = 2.0 Hz), 7.87 (1H,dd, 8.7,24 Hz), 7.94 (1H, s), 8.69 (1H,s). 10.04 (1Ks). 414 1.17 B 1-107 F N& k^〇YNH2 V^y η XI YiN 士 1H-NMR (CD03) δ: 0.76-0.79 (2H,m), 1.21-1.25 (2H,m), 1.77 (3H,s), 3.44-3.49 (1H, m), 475 (2H,d, J = 47.9 Hz), 5.97 (1H,d, J = 5.0Hz),7.36(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz)，7.82(1K4J = 2.5Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7,2.5 Hz), 8.60 (1H, 4 J= 1.8Hz), 10.01 (1H,s). 440 1.2 B 1-108 F Vi h X^NH2 1H-NMR(CD03) 6:0.78(2H, m), 1.25 (2H,m)l 1.64 (3H,s), 3.51 (1H, m)t 4.76 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.46 (1H, d,J=4.8 Hz), 7.22 (1Km),7.38(1H,t,J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.65(1H, brt, J= 1.9Hz), 7.77 (1H, m), 8.64 (1H, ^ J = 1.8 Hz), 9.99(1 H,s). 406 1.14 B -124- 201247635 表 1-21]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：伹移值上升順序） MS [MM] LC/MS RT ια MS 條件 [-109 F NH2 丫ϊ Η Χί 1H-NMR (CDCI3) Q 1.33 (3H, t J = 7.2 Hz), 3.32(2H, q, J = 7.2 Hz)_4.74(2H,4 J = 47.6Hz), 5.74(1H,m)( 7.05 (1H, dd( J = 11.2, 8.8 Hz), 7.58 (1H, rr}, 7.92 (1H, m), 7.97(1^5), a70 (1H,s), 10.01 (1H,s). 412 1.2 B 1-110 F Ν 么 ^〇γΝΗ2 丫卜XI WN^Me Me 人 Me〇 1-111 F Vi H ViNH2 1-112 νΎν VvnH2 F 1-113 F N 义 k^〇YNH2 丫ϊ H XI cf3 o K^kf 1H-NMR (CDCI3) □ 1.65 (3H, s), 4.74 (2H.4 J=36Hz), 5.75 (1H, m)( 7.06 (1H, dd, J=3,9 Hz),7.55-7.56(1H,m), 7.97-7.99 (1H,m), 8.50 (1H, s), 9.02 (1H,s),9.65(1H,s). 452 1.14 B -125- 201247635 [表 1-22] 化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-114 νη2 Ο 1HNMR (CDCI3) d:1.76 (3H, s), 475 (2H,d, J = 48.0Hz), 5.94(1H. m), 6O2(2H,d, J = 51.6 Hz), 7.33 (1H, d,J=8.4 H2),7.54(1Ks), 7.75-7.80 (2H,m)( 9.56 (1H,s) 439 1.22 B 【一1 15 1H-NMR: 1.63 (3H,S), 4.76 (2H,d, J= 48 Hz), 5.45(1 H,d, J = 4.0 Hz), 6.03 (2H, d, J = 52 Hz),7.18(1Kd.J=4.0Hz), 7.35(1H,t J=4.0H2), 7.62 7.67 (1H, d, J=4.0 Hz),9.57(1H,s). 405 1.14 B 1-116 FVX Η VlNH2 N^YNY^e ΝΗ2 Ο 1H-NMR (CDC(3)6: 1.65 (3H, s), 474 (2Htd, J = 47.7 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.6, 2.6 Hz), 6.49 (1H,t,J= 54.8 Hz), 7.02 (1H,dd,J =11.¾ 8.6 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 8.05 (1H, s), 9.71 (1H,s). 425 1.16 B 【一 117 Ρ F 丄 ^〇yNH2 ΝΗ Ο 1-118 F 1 k^〇^NH2 Fr^\t η XX Me，Ο -126- 201247635 表 1-23]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS 【MM] LC/MS RT La MS 條件 1-119 F Ν. ^〇γΝΗ2 丫 ϊ Η XX 1-120 F k^O NH2 Ϊ-121 Ύ VvNH2 OH 〇 K^F 1-122 F F O k/O^NHs ^η Ύΐ OH O 1-123 X k/〇^NH2 Fr"l η ΎI 丫1γΝ 丫十<Me OH O ^Af 1-124 NH2 ^ Λ D: 1H-NMR(CDa3) δ： 1.65 (3Η, s), 4.74 (2H,d.J = 47.7 Hz), 5.02 (2H, s), 5.74 (1H, dd,J = 4.8, 2.4 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.8,17 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 11.3, &8 Hz), 7.62 (1H, dd,J = 6.9, 2.81^),7.87-7.91 (1H, m), 9.38 (1H, s). 423 0.98 B -127- 201247635 [表 1-24]
化合物 坞號 搆违弍 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [Mf1] LC/MS RT ia MS 條件 1-125 F k/VNH2 /NH O 1H-NMR(CCX：I3) 0 3.04 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.99 (3H,s), 4.73(2H,(i J=48.0 Hz) ,572 (1H,m)t 7.01 (1H, dd, J=11.2, 8.8 Hz), 7.31 (1H,s), 7.58 (1H, m), 7.77 (1H, m), 8.58 (1H, m)( 9.52 (1H,s). 419 1.38 B 1-126 F ^〇γΝΗ2 γΝΗ 0 K^f 1H-NMR(CDC0)D1.29 (6H, d, J = 68Hz), 3.98 (3H,s), 4.25 (1H, m), 4.73 (2H, d, J = 47.6 Hz), 5.72 (1H, m)(7.01 (1H, dd, J=11.2, 8.8 Hz), 7.32 (1H,s). 7.50(1H, m), 7.83 (1H, m), 8.58 (1H, m), 9.53 (1H,s). 447 1.56 B 1-127 °χ F [\ΗτχΝ 1H-NMR (CDCI3) Q 1.67 (3H, s), 4.30 (2H, brs), 474 (2H( d, J =36 Hz), 5.72(14 t( J = 3Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.27 (1H,s), 7.54 (1H, m), 8.3^8.38 (1H, m), 8.91 (1H,s),9.95(1Ks). 418 0,92 B 1-128 Ύ I F k^C^NH2 I 〇 kAF 1H-NMR(CDCe)D1.65 (3H, s), 3.70 (1H, s). 4.82 (2H, d, J = 36H4 5.73(1ΗΛ J=3Hz), 7.03 (1H, dd, J=3,9H2)( 7.54 7.56(1H, m), 7,98(1H.d, J = 3 Hz), 8.02-6.46(1 Km), 8.46 (1H, d, J = 3Hz),9.81 (1H, s). 417 1.21 B 1-129 γχ η χτΝΗ2 1H-NMR(CDC(3)D1.66(3H, s), 4.09 (3H, s), 474 (2H, d, J = 36 Hz), 575 (1K m), 7.06 (1H, dd, J = 3,9Hz), 7.76-778 (1Ht m), 7.83-7.86 (1Km), 7.90 (1H,s), 8t 62(1 H,s), 9.92(1 H, s)- 414 1.08 B 1-130 F 丫ΤΙ Η 女2 1H-NMR (CDQ3) δ: 1.66 (3H, s), 2.81 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 477 Hz), 5.74(14 dd, J = 4.9, 24 Hz), 6.62 (1H,t,J = 72.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.40 (1H, d. J=2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J=7.0, 2.8 Hz), 7.90 (1H( ddd, J = 8.7, 4.2, 2.8 Hz), 8.28(1H, d, J=2.5 Hz), 10.01 (1H,s). 439 1.24 B -128- 201247635 表 1-25]
化合物 编扰 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+-1] LC/MS RT La MS 條件 1-131 Ύ ΎνΝΗί 1H-NMR (CD03) δ: 1.69 (2Η, brs), 1.86 pH, s), 2.84 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J=47.8,8.7Hz), 462 (1H, ddd, J = 47.8, 8.7, 1.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.0H2),7.68(1H, dd, J =6.8, 2.8 Hz), 7.93(1 K d, J = 1.0Hz)( 7.97(1H,ddd, J = a8,4.3, 28 Hz), 8.67 (1K d, J = 1.5 Hz), 10.03(1H, s). 398 1.07 B 1-132 ρΤϊΝΧΧ 1H-NMR(CDCe) 01.68(^, s), 4.75 (2H, d,J = 36H2), 5.76 (1H, m), 6.07(2H,cl J=36 Hz)v7.04(1Kddt J = 6,6Hz), 7.65-7.66 (1H, m), 779-7.81 (IH.rn), 8.43 (1H,s), 8.78 (1H, s), 9.96 (1H,s). 416 1.19 B 1-133 F NH2 o K^a 1H-NMR(CDCe)D3.95 (3H, s), 4.76 (2H, d(J=47.6 Hz), 5.93 (IH.d, J = 4.8Hz)(7.34 (1H, d, J = 8.4Hz),7.48(1H, s), 7.78-7,62 (2H, m), 9.58(1H, s). 421 1.21 B 1-134 \ F— I F 1^0 nh2 ^ Η XI 1H-NMR (CDC13) D 1.80 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 36Hz), 5.96 (1ΗΛ J = 3H2), 7.37(1Htdt J = 6Ηε), 7.71 (1H, d, J= 3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 3,6Hz),8.51 (1H,s),9.05(1Ks), 9.73 (1H, s). 468 1.22 B 1-135 F— F F k^〇^NH2 1H-NMR (DMSO-d6); 1.46 (3Hts), 4.83 (2H, d, J = 48Hz), 5.63 (1H,^J = 8.0 Hz), 5.87 PKm), 7.22(1H,d J = 8.0Hz), 7.33(1H,t J=8.0Hz), 7.63 (2H, m}, 9.06 (1H, s), 9.42 (1H,s), 10.86 (1H,s). 434 1.09 B 1-136 F 1% k^〇、xNH2 1 H-NMR (C〇a3):1.64(3K s), 4.77 (2H, d, J = 47.6 Ηή, 5.45 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (2H, d,J = 4a4Hz), 7.24 (1H, m), 7.38 (1H, t,J = 7.6Hz)( 7.64 (1Ks), 7.72 (1H,d,J = 7.6 Hz), 8.45 (1H,s), 8.85 (1H, s), 10.01(14 s). 398 1.14 B -129- 201247635 表 1-26]
化合物 編％ 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-142 Ύ H VrNH2 NH2 o 1H-NMR (CDCI3) □ 1.66 (3H, s), 4.74 (2H,d, J = 36Hz), 575 (1H,t, J=3Hz), 6.40 (2H, brs), 7.03 (1H,cW( J=3,6Hz), 7.29 (1H,d,J= 3 Hz)_ 7.69-7.74 (2H,m), 8.05(1H, d, J = 3H^, 9.91 (1H, s). 399 1.07 B 1-143 F ΡΛ^〇γΝΗ2 Vr hfXI VVNrr- Me O K^f 1H-NMR1.67 (3H, s), 285 (3H, s), 5.96 (1H,s), 5.96 (1H, t.J = 56 Hz), 7.06 (1H, dd, J = U 8.0 Hz), 7,66 (1K dd,J=4.0, 4.0 Hz), 7.89 (1K m),7.94 (1H, s), 8.70 (1H,s), 10.01 (1H, s). 416 1.14 B 1-144 nh2 〇 1H-NMR1.67 (3H, s), 5.95 (1H, s), 5.95(1H,t, J = 56 Hz), 6.02 (2H,d, J = 52 H2), 7.04(1 H, dd,J = 12, β.ΟΗζ), 7.55 (1H, s), 7.63 (1H,ddtJ = 8.0, 4.0 Hz), 7.78 (1H,m),9.52 (1H,s). 441 1.29 B 1-145 F vx h f ViNH2 NrVNrr- NH2 〇 \^KF 1-146 nh2 o 1H-NMR (CDCI3): 1.63 (3H, s), 4.76 (1H,d, J=48H2), 5.45 (1H,d, J= 4.0 Hz), 6.03(1 H,d, J = 52 Hz),7.1S(1H( d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H,t, ^ = 8.0 Hz), 7.62 (1H,s), 777 (1H, d, J = 8.0 Hz). 405 1.14 B 1-147 nh2 〇 lk^?kC( 1H-NMR (CDCI3)Q4.75 (2H, d, J = 48.0 Hz), 5.94(1 H,m), 6.02 (2H,d,J = 51.6 Hz), 7.33 (1H,d, J=8.4 Hz), 7.54 (1H, s),7.75*7,80(2H,m), 9.56(1 H, s)· 439 1.22 B -130- 201247635 表 1-27]
化合物 編珑 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-148 F Νγχ Η ΧΐΝΗ2 1H-NMR(CDCI3) :1.78(3H, s), 4.76 (2H,d, J = 33Hz),6.01 (1Hlt,J = 3Hz),6.08(2H,dl J =39 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3Hz), 8.43 (1H,s)t 8.76 (1H, s), 9.95 (1H, s)· 432 1.19 B Μ 49 FVx H ViNH2 nh2 o 1H-NMR(CDCI3) ： 1.67 (3H, s), 4.77(1H,d, J = 48 Hz), 5.45 (1H,d, J = 4.0Hz),6.51 (1H,t, J = 56 Hz), 7.23 (1H, m), 7.37 (1H,m)t 7.66 (2H,m), 8.14 (1H,s), 9.80(1 H, s). 407 1.17 B 卜150 f Vx H S〇r NrSrNiY^- NH2 o 1H-NMR(CDCI3) ： 1.77 (3H, s)t 4.8 (1H, d,J=48 Hz), 5.98 (1H,d, J = 4.0 Hz). 6.51 (1H_t J =56 Hz), 7.35 (1H, d, J =8.0 Hz),7.77(1H,d. J = 8.0, 4.0 Hz), 7.85 (1H,d,J = 4.0 Hz), s), 9.79 (1H,s). 441 1.21 B Μ 51 Me^O NH2 1H NMR(CDCl3)d: 1.86 (3H, s), 4.34 (1H,dd,J = 47.8, 8.7 Hz), 4.48 (2H, brs),4.61 (1H, dd, J = 47.8, 87 Hz), 5.24(1 H, s), 6.09 (2H,d, J = 48.4Hz)1 7.07 (1H, m),7.70(1H, m), 7.91 (1H, m), 8.44 (1H,s), 8.81 9.99 (1H,s). 416 1.2 B 1-152 F 〇 ^ Me O NH2 NH2 O K^f 1H-NMR(CDCI3) ： 1.85 (3H, s), 4.32 (1H,dd,J = 48.0, 9.0 Hz), 4.63 (1H,ddd,J = 47.6, 9.0, 1.6 Hz), 5.24 (1H, m), 6.03 (2H,dq, J = 45.6, 2.0 Hz), 7.03 (1H,dd, J= 11.2, 8.8 Hz), 7.56 (1H,s), 7.65 (1H, m), 7.87 (1H, m), 9.55 (1H, s). 423 1.18 B M53 1 Me O NH2 F^rRr^F nh2 o 1H-NMR (CDCI3)：1.86(3H, s), 4.34 (1H.dd,J = 48,8.0 Hz),4.64(1H,dd, J=44, 4.0 Hz), 5.24 6.51(1 H,t,J =56 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 8.0 Hz), 7.70 7.88 (1H( m), 8.12(1H, s), 9.78(1H, s). 425 1.17 B -131- 201247635 [表 1-28]
化合物 编酕 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升堋序） MS [IVK1] LC/MS RT ia MS 條件 M54 ° ^c. 1H-NMR(CDC3) δ: 9.90(1.0Η, s). 8.89(1.0ΗΛ J = 〇-9Hz), e.42(1.0HldlJ=e-1Hz)l 8.20 (1.0Η, dd, J = 8.1,1.9Hz), 7.98 (10H, dd, J = 8.6, 25 Hz), 7.90 (1.0H,d, J= 2.5 Hz)_ 7,39 (1.0H, d, J=8.6Hz),5.55 (1.0H,d, J = 1.0 Hz), 4.70 (2.0H,ddd,J= 170.0, 47.4,8.7 Hz), 4.33 (2〇K brs),1.87 (3.0H, s). 400 1.14 B 1-155 Vn VvnHj 1HNMR (CDCi3)d:1.65(2H, s), 2.94 (3H,s), 4.04 (3Hs), 4.73 (2H, d,J= 48.0 Hz), 5.73 (IH.m), 7.03(1H, dd, J=11.2, 8.8 Hz), 7.56 7.90 (IH.m), 7.99 (1H,s)( 9.78 (1H, s) 404 1.21 B M56 1HNIVR (COCO) d: 4.32 (2K brs),4.32(1H, ddd, ϋ=47.6ί 8.5,11 Hz), 4.66 (1H, ddd, J = 47.6,8.5,1.5 Hz), 5.56 (1H, dd, J=6.3, 29 Hz), 6.56 (1H, d, J =63 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 11.3,8.9 Hz), 7.78 (1H, dd,J = 67, 2.8 Hz), 8.01 (1H, ddd,J = 8.9, 4.1,28 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.42 (1H,dd,J = a2,0.9Hz), 8.89 (1H,dd, J = 2.0, 0.9Hz),9.89(1H(s). 370 0.94 B 1-157 rl 〇γΝΗ2 1HNMR (CDCB)d:1.86 (3H, d, J = 0.9Hz), 4.33 (1H, dd, J = 47.7,8.5 Hz), 4.35 (2H, brs), 4.63 (1Ht ddd,J = 47.7, 8.5,1.6 Hz), 5.24 (1K m), 7.06 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 771 (1H, dd, J=6.8, 2.9 Hz)f 7.88 (1H, dd, J = a4,2.3Hz), 8.00 (1H, ddd, J = a8, 4.1, 2.9 H2〇, 8.24(1H, d, J =8.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 23 H^,9.85(1H.s). 393 1.19 B 1-158 Vi h\tNHi 1HNMR (COCO) d: 1.57 (3H, s), 2.65 (3H, dt, J = 6.12 Hz), 4.25 (2H, brs), 5.48 (1H, d,J = 3 Hz), 5.93 (1H. tt,J = 3,42 Hz), 7.05(1H, dd, J = 6,12 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 7.86-7.90 (IH.m), 8.20(1H,dd, J = 3,6 Hz),8.41 (1H,4 J=6Hz),8.87 (1H, d, ϋ=3Ηή,9.84 (1H,s). 416 1.08 B -132- 201247635 [表 1-29]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [_ LC/MS RT ia MS 條件 1-159 F-j-F O 1H-NMR1.67(3H,s), 596(1 Η, s), 5.96(1H(t, J=56Hz), 7.08 (1Η, dd, J=12, 8.0 Hz), 7.61 (1Ht dd, J=4.0, 4.0 Hz), 7.95 &50(1H, s),9.01 (1H, s),9.64 (1H,s). 470 1.19 B Μ 60 Ύ f°rNH2 Wntx^f 1H NIVR (CDCG) d: 2.86 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 4.31 (1H,dd, J=47.7, 8.5 Hz), 4.66 (1H, ddcU = 47.7, a 5· 1.3 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 6.3, 3.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.07(1H, dd,J = 11.1l8.8Hz))7.e9(1Hl ddIJ = 6.5,28H^l7.94(1Hl d, J = 1.5Hz), 8.00 (1H, ddd, J = a8,4.^28Hz), 8.71 (1H,d, J = 1.5 Hz), 10.05 (1H,s). 384 1.01 B 1-161 Cl A /)γΝΗ2 1H NIVR (COCO) d: 4.26 (2H, brs), 4.31 (1H,ddd,J= 47.8, 87,1.0 Hz), 4.67 (1H, ddd,J = 47.8, 8.7,1.6 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 6.4, 2.8 Hz), 6.56 (1H, d, J =6.4Hz), 7.07(1H,dd, J = 11.3, 8.9 Hz), 775 (1H, dd, J = 6.7, 2.8 Hz), 7.69 (1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.01 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 28 Hz), 8.25 (1H, d, J = a4Hz), 8.57(1H,4 J = 2.4 Hz),9.86(1Ks). 379 1.08 B 1-162 C，^V^ Cl o K^f 1HNMR(CDCB)d: 4.29 (2H, brs),4.31 (1K dd, J= 47.7,8.5 Ηή,4.66 (1H, ddd, J = 47.4, 8.5.1.3 Hz), 5.55 (1H, del J = 6.3, 2.8 Hz), 6.55 (1H, d,J = 6.3 Hz), 7.06(14 dd,J = 11.3, 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd,J=6.5, 2.8 Hz), 7.91(1 Kd,J = 20 Ηή, 8.05(1 H, ddd, J = 8.8,4.2, 2.8 Hz), 8.47 (1H,d,J = 2.0 Hz), 9.77 (1H,s). 413 1.18 B Μ63 Ί 1HNIVR (CDCI3)d: 4.30 (2H, brs), 4.32 (1H,dd.J= 477,8.5 H^,4.66(1Kddd, J = 47.7, 8.5,1.5 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 6.09 (1H, m), 6.22 6.55(1H,4 J = 6.3 Hz), 7.07(1H, dd( J=11.3,8.8 Hz), 7.75 (1H, del, J = 6.5, 28 Hz), 7.98 (1H, ddd, J = 8.8,4.1, 2.8 Hz), 8.29 (1K d, J = 1.3 Hz), 9.08 (1H,d, J = 1.3 Hz), 9.52 (1H,s). 394 1.03 B -133- 201247635 表 1-30]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移偟上升项序） MS [IVM] LC/MS RT LC/ MS 绦件 1-164 1H-NMR(CDCI3) δ: 10.08 (1.0Η, s). 8.69(1.0H,d, J = 1.3 Hz),7.98(1.0H,dd, J=8.7,2.6 Hz), 7.94(1.OH, d,J = 1.3H2), 7.82(1.OH, d, J = 2.6 Hz), 7.36 (1.0H, d,J = 8.7 Hz), 5.56 (1.0H(d, J = 1.0 Hz), 4.70 (20H(ddd,J= 167.3, 47.5,8.7 Hz), 4,41 (2.0H, brs),2.85 (3.0Hrs), 1.87(3.0H,s). 414 1.22 B 1-165 ri ν〇γΝΗ2 〇以c丨 1H-NMR (CDCI3) δ: 9.89 (1.0H, s), 8.56(1.OH, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1.0H,d,J= 8.4 Hz), 7.98 (1.0H, dd, J=8.6,27H2)( 7.90-7.87 (2.0H, m),7.37 (1.0H, d, J = 8.6 Hz), 5.55 (1.0H, d, J = 0.9 Hz), 4.70 (2.0H,cWd,J= 182.2, 47.5,8.7 H2),4.33(1.6H, brs)(1.87 (3.0H, s). 409 1.33 B 1-166 0 ^C, 1 H-NMR (CDCI3) δ: 9.55 (1.0H, s), 9.07 (1.0H,d,J = 1,1 H2). 8.28 (1.0H,d(J = 1.1 Hz), 7.97 (1.0H,dd, J=6.6, 2.6 Hz), 7.87 (1.0H, d, J = 2.6 Hz), 7.37 (1.0H, d, J = 8.6 Hz), 6.15 (2.0H,ddd,J= 51.1, 4.9,1.9 Hz), 5.55(1.OH, d(J = 0.9Hz), 4.70 (20H,ddd,J = 175.5, 47.5, 8.7 Hz), 4.37 (20H.br s), 1.86i3 0H s) 424 1.17 B 1-167 r Λ /O^NH2 NH2 o K^f 1HNMR (CDCI3) d:4.28 (2H, brs)(4.31 (1H, ddd, J=47.7, 8.6,1.0 Hz), 4.66 (1H, ddd, J = 477, 8.6,1.5 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 5.96 6.09 (1H,m), 6.55(1H,d, J = 6.3 Hz), 7.05 (1H, dd,J = 11.3. 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J= 6.7, 2.9 Hz), 7.88(1 H, ddd, J=8.B( 4.3.29 Hz), 9.56 (1H,s). 409 1.13 B 1-168 1H-NMR 0.78 (2H, m), 1.23 (2H,m)l1.67 (3H( s), 3.48 (1H, m), 5.96 (1H, m), 5.96 (1H, t,J =56 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 12, 8.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd,J=8.0, 4.0 Hz), 7.91 (1H, m), 8.62 (1Ks),9.97(1Ks). 442 1.31 B -134- 201247635 表 1-31]
化合物 編號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-169 。諸 1H-NMR1.67(3H,s), 5.95 (1H, d, ϋ = 4.0Ηζ),5.96(1ΗΛ J = 56 Hz), 7.06(1Kdd,J = 12, 8.0 Hz), 7.62 (1H,dd,J = 8.0, 4.0 Hz), 7.92 (IH.rn), 8.45 (1H, s),9.74 (1H,s). 445 1.26 B 1-170 1H-NMR1.67 (3H, s), 5.95 (1H, m), 5.96 (1ΗΛ J = 56Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0,4.0 Hz), 7.73 (1H,m),7.88 (1H, m), 8.24 (1H(d(J=8.0Hz), 8.55 (1H,d, J=4.0Hz), 9.83 (1H,s). 411 1.3 β II-1 Me Ο NH2 Τ π H2NTX：e 2TsOH 1H-NMR(CD30D) δ: 1.85 (3H,s), 2.01 (3H,d, J=1.1 Hz), 2,36 (6H,s), 5.44 (1H,t, J = 1.0 Hz), 7.22 (4K d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, dd)J = 11.4, 87 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=8.7, 4.2, 27 Hz), 7.54 (1H,dd(J = 6.9, 27 Hz), 7.67 (4H(d,J = 8.2 Hz). 236 0.45 A Π-2 〇 nh2 H2NW 2Ts〇H 1H-NMR pMSO-d6) δ; 1.79 (s, 3H), 2.29 (s, 6H),5.69(d, J = 6.0 Hz, 1H),6.99 (d(1H, J = 6.0 Hz,1H), 7.12(d, J=9.0Hz, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.31 (mJH), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 8.60 (br,1H), 9.30 (br,1H), 10.4 (br, 1H). H-3 VlNH2 H2NllMe 2HCI 1H-NMR (MeOD)5:1.99 (3H, s), 5.02 (2H,d,J = 47.1 Hz), 6.04 (1H, d. J = 4.6Hz), 7.43 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.49-7.53(1H, m), 7.56(1H,dd,J = 7.1,2.5 Hz). 254 0.4 A 201247635 表 1-32] 化合物 編號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升頌序） MS [M+1] LC/MS RT Ley MS 條件 D-4 OMe V°tNH2 H2NTi 2HCI 1H-NMR (MeOD)6:1.94 (3H. s), 3.38 (3H,s), 4.08 (2H,s), 579 (1H.S), 7.39 (1H, dd, J = 11.7, 8.6 Ηή, 7.45-7.49 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=6.6,25 Hz). 2Θ6 0.52 A Π— 5 F L^O nh2 HC， ΧΪ HC. H2N^C 1H-NMR (DM90-d6)5:1.85 (3H, s), 5.03 (2H,d, J = 47.2 Hz), 5.94(1H,d, J = 4.6Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.17 (1H, s), 7.32 (1H.d,J = 8.4 Hz), 8.67 (1Ht brs), 9.42(1H, brs)t10.74(1H,s). 270 0.7 B U-6 VvNH2 h2nv〇< ]J HCI HCI 1H-NMR(DMS0-d6) d: 1.79 (3H,s), 5.05 (2H,d,J = 47.2 Hz), 6.1¾ (1H, d, J=4.0H2), 7.20 7.29-7.31 (2H, νή, 7.46(1H,t, J = 8.〇Hz), 8.88(1H, br), 9.60 (1H.br), br). 236 0.47 已 Π-7 o、^nh2 HCI Ύ 1 HCI 1H-NIVlR(DM90-d6) δ: 2.00 (3H,s), 487 (2Htd,J = 46.6 Hz), 5.55(1 H,s), 7.28-7.40 (3H, m), 8.84 (1Kbrs), 9.66 (1H, brs). 254 0.4 Θ 表中
XNt,X 意指 nh2 以下之化合物亦可同樣地合成 -136- 201247635 .0、/NR2aR2b
R1 及
GX 者之化合物。惟 (b) 之組合（a，b)為以下任 al~a7及bl〜bl05為以下之基。
-137- 201247635
(b6) (b7) (b8) (b9) (b10)
-138- 201247635
Br
N Cl (b38)
-V^s (b39) (b40) (b41)
Br,
Cl
S (b42) (b43)
(b47)
(b44)Cv J
S" (b45) (b46) (b48) (b49) ^
為骨為bv (b50) (b51) (b52) (b53) ^F
S
(b54)
Cl
Br. (b56) (b57) (b58) (b59)
139- 201247635
(a，b) = (al，bl)，（al，b2)，（al，b3)，（al，b4)，（al，b5)，（al，b6)，（al ，b7)，（al，b8),(al，b9)，（al，bl0)，（al，bll)，（al，bl2)，（al，bl3)， (al，bl4)，（al，bl5),(al,bl6)，（al，bl7)，（al，bl8)，（al，bl9)，（a I，b20)，（al，b21)，（al，b22)，（al，b23)，（al，b24)，（al，b25)，（al， b26)，（al，b27)，（al，b28),(al，b29),(al,b3 0)，（al，b3 l)，（al,b3 2)，（al，b3 3)，（al，b3 4)，（al，b3 5)，（al，b3 6)，（al，b3 7)，（al，b3 8) -140- 201247635 ，（al，b39)，（al，b40)，（al，b41),(al，b42)，（al，b43)，（al，b44)，（ al，b45)，（al，b4 6)，（al，b47)，（al，b4 8)，（al，b49)，（al，b50)，（al ，b5 1)，（al，b52)，（al,b53)，（al，b54),(al，b55)，（al，b56)，（al，b 5 7),(al，b5 8)，（al，b59)，（al，b60)，（al，b61)，（al，b62)，（al，b63 )，（al，b64)，（al，b6 5)，（al，b66)，（al，b67)，（al，b6 8)，（al，b69)，（ al，b7 0)，（al，b71)，（al，b7 2)，（al，b7 3)，（al，b74)，（al，b7 5)，（al ，b76)，（al，b77)，（al，b78)，（al，b79)，（al，b80)，（al，b81)，（al，b 8 2),(al，b8 3)，（al，b84)，（al，b8 5)，（al，b8 6)，（al，b8 7)，（al，b8 8 )，（al，b8 9)，（al，b90)，（al，b91)，（al，b92)，（al，b93),(al，b94)，（ al，b95)，（al，b96)，（al，b97)，（al，b98)，（al，b99),(al，bl00)，（a I，bl01)，（al，bl02)，（al，bl03)，（al，bl04)，（al，bl0 5)，（a2，bl) ，（a2，b2)，（a2，b3)，（a2，b4),(a2，b5)，（a2，b6),(a2，b7)，（a2，b8)，（ a2,，b9)，（a2，bl0)，（a2，bl I)，（a2，bl2)，（a2，bl3)，（a2，bl4)，（a2, bl 5),(a2，bl6),(a2，bl7)，（a2，bl8)，（a2，bl9)，（a2，b20)，（a2，b2 I)，（a2，b22)，（a2，b2 3)，（a2，b24)，（a2,b2 5),(a2，b26)，（a2，b27) ，（a2，b28)，（a2，b29)，（a2，b30)，（a2，b3 I)，（a2,b32)，（a2，b3 3)，（ a2，b34)，（a2，b3 5),(a2，b3 6),(a2，b3 7)，（a2，b3 8)，（a2，b3 9)，（a2 ，b40)，（a2，b41),(a2,b42)，（a2，b43)，（a2，b44)，（a2，b45)，（a2，b 46)，（a2，b47),(a2，b4 8),(a2，b49)，（a2,b50),(a2，b5 I)，（a2，b5 2 )，〇2，b5 3),(a2，b5 4)，（a2，b5 5)，（a2，b5 6)，（a2，b57)，（a2，b5 8)，( a2，b5 9)，（a2,b60)，（a2，b61)，（a2，b62)，（a2，b6 3)，（a2，b64)，（a2 ，b6 5)，（a2，b66),(a2，b67)，（a2，b68)，（a2，b69)，（a2，b70),(a2，b 71),(a2，b72)，（a2,b73)，（a2，b74)，（a2，b7 5)，（a2，b7 6)，（a2，b77 )，Ca2，b78)，（a2，b79)，（a2，b80)，（a2，b81)，（a2，b82)，（a2，b83)，( a2，b84)，（a2，b8 5)，（a2，b8 6)，（a2，b8 7)，（a2，b8 8)，（a2，b8 9)，（a2 -141 - 201247635 ，b90)，（a2，b91)，（a2，b92)，（a2，b9 3)，（a2，b94)，（a2，b9 5)，（a2，b 96)，（a2，b97)，（a2，b9 8)，（a2，b99)，（a2，b 100)，（a2，bl01)，（a2，b 102)，（a2，bl03)，（a2，bl04)，（a2，bl05)，（a3，bl)，（a3，b2)，（a3，b 3) ，（a3，b4)，（a3，b5)，（a3，b6)，（a3，b7)，（a3，b8)，（a3，b9)，（a3，bl 0)，（a3，bl I)，（a3，bl2)，（a3，bl3)，（a3，bl4)，（a3，bl5)，（a3，bl6) ，（a3，bl7)，（a3，bl8)，（a3，bl9)，（a3，b20)，（a3，b21),(a3，b22)，（ a3，b23)，（a3，b24)，（a3，b25)，（a3，b26)，（a3，b27)，（a3，b2 8)，（a3 ，b29)，（a3，b3 0)，（a3，b3 I)，（a3，b3 2)，（a3，b3 3)，（a3，b3 4)，（a3，b 3 5)，（a3，b3 6)，（a3，b3 7)，（a3，b3 8)，（a3，b3 9)，（a3，b40)，（a3，b41 )，（a3，b42)，（a3,b43)，（a3，b44)，（a3，b45)，（a3，b46)，（a3，b47)，( a3，b48)，（a3，b49)，（a3，b5 0)，（a3，b5 I)，（a3，b5 2),(a3，b5 3)，（a3 ，b5 4)，（a3，b5 5)，（a3，b5 6)，（a3，b5 7)，（a3，b5 8),(a3，b5 9)，（a3，b 60)，（a3，b61)，（a3，b62)，（a3，b6 3)，（a3，b64)，（a3，b6 5),(a3，b66 )，（a3，b67)，（a3，b6 8),(a3，b69)，（a3，b70)，（a3，b71)，（a3，b72)，( a3，b7 3)，（a3，b74)，（a3，b75)，（a3，b7 6)，（a3，b77)，（a3，b7 8)，（a3 ，b79)，（a3，b80)，（a3，b81)，（a3，b82)，（a3，b83)，（a3，b84)，（a3，b 8 5)，（a3，b8 6)，（a3，b8 7)，（a3,b8 8)，（a3，b89)，（a3，b90)，（a3，b91 )，（a3，b92)，（a3，b9 3)，（a3，b94)，（a3，b95)，（a3，b96)，（a3，b97)，( a3，b9 8)，（a3，b99)，（a3,bl00)，（a3，bl01)，（a3，bl02)，（a3，bl03 )，（a3，bl04)，（a3，bl05)，（a4，bl)，（a4，b2)，（a4，b3)，（a4，b4)，（a4 ，b5)，（a4，b6)，（a4，b7)，（a4，b8)，（a4，b9)，（a4，bl0)，（a4,bll)，（a 4，bl2)，（a4，bl3)，（a4，bl4)，（a4，bl5)，（a4，bl6)，（a4，bl7)，（a4, bl8)，（a4，bl9)，（a4，b20)，（a4，b21)，（a4，b22)，（a4，b23)，（a4，b2 4) ，（a4，b2 5)，（a4，b2 6)，（a4，b2 7)，（a4，b2 8)，（a4，b2 9)，（a4，b3 0) ，（a4，b31)，（a4，b32)，（a4，b3 3)，（a4，b34),(a4，b3 5)，（a4，b3 6)，（ -142- 201247635 a4，b3 7)，（a4，b3 8)，（a4，b3 9)，（a4，b40)，（a4，b41)，（a4，b42)，（a4 ，b43)，（a4，b44)，（a4，b45)，（a4，b46),(a4,b47)，（a4，b48)，（a4，b 49)，（a4，b5 0)，（a4，b5 I)，（a4，b52)，（a4，b5 3)，（a4，b54)，（a4，b5 5 )，（a4，b5 6)，（a4，b5 7)，（a4，b5 8)，（a4，b5 9)，（a4，b60)，（a4，b61)，（ a4，b62)，（a4，b63)，（a4，b64),(a4，b6 5)，（a4，b66)，（a4，b67)，（a4 ，b6 8)，（a4，b6 9)，（a4，b7 0)，（a4，b71)，（a4，b7 2)，（a4，b73)，（a4，b 74)，（a4，b75)，（a4，b7 6)，（a4，b77)，（a4，b7 8)，（a4，b7 9)，（a4，b80 )，（a4，b81)，（a4，b8 2)，（a4，b8 3)，（a4，b84)，（a4，b8 5)，（a4，b8 6)，（ a4，b8 7)，（a4，b8 8)，（a4，b8 9),(a4，b90)，（a4，b91)，（a4，b92)，（a4 ，b9 3),(a4，b94)，（a4，b95)，（a4，b96)，（a4，b97)，（a4，b9 8)，（a4，b 99),(a4，bl00)，（a4，bl01)，（a4，bl02)，（a4，bl03)，（a4，bl04)，（ a4,bl05)，（a5，bl)，（a5，b2)，（a5，b3)，（a5，b4)，（a5，b5),(a5，b6)， (a5，b7)，（a5，b8)，（a5,b9)，（a5，bl0)，（a5,bl I)，（a5，bl2)，（a5，b 13)，（a5，bl4)，（a5，bl5)，（a5，bl6)，（a5，bl7)，（a5，bl 8)，（a5，bl9 ),Ca5，b20)，（a5，b2 1)，（a5，b22)，（a5，b23),(a5，b24)，（a5，b2 5)，( a5，b26)，（a5,b27)，（a5，b2 8)，（a5，b29)，（a5，b30)，（a5，b3 l)，（a5 ，b3 2)，（a5，b3 3)，（a5，b34),(a5，b3 5),(a5，b3 6)，（a5，b3 7)，（a5，b 3 8)，（a5，b3 9)，（a5，b40)，（a5，b41)，（a5,b42)，（a5，b43)，（a5，b44 )3(a5,b45),(a5,b4 6),(a5,b4 7),(a5,b48),(a5,b49),(a5,b5 0),( a5,b51),(a5,b52),(a5,b53),(a5,b54),(a5,b5 5),(a5,b56),(a5 ,b5 7),(a5,b58),(a5,b59),(a5,b60),(a5,b61),(a5,b62),(a5,b 63)，（a5,b64)，（a5，b6 5)，（a5，b66)，（a5，b67)，（a5，b6 8)，（a5，b69 )，（a5，b70)，（a5，b7 1)，（a5，b72)，（a5，b73)，（a5，b74)，（a5，b75)，( a5，b76)，（a5，b77),(a5，b7 8)，（a5，b79)，（a5，b8 0)，（a5，b81)，（a5 ，b8 2)，（a5，b8 3)，（a5，b84)，（a5，b8 5)，（a5，b8 6)，（a5，b8 7)，（a5，b -143- 201247635 8 8)，（a5，b8 9)，（a5，b90)，（a5，b91)，（a5，b92)，（a5，b93)，（a5，b94 )，（a5，b95)，（a5，b96)，（a5，b97)，（a5，b98)，（a5，b9 9)，（a5，bl00) ，（a5，bl01)，（a5，bl02)，（a5，bl03)，（a5，bl04)，（a5，bl05)，（a6， bl)，（a6，b2)，（a6，b3),(a6，b4)，（a6，b5)，（a6，b6)，（a6，b7),(a6，b 8)，（a6，b9)，（a6，bl0)，（a6，bl I)，（a6，bl2)，（a6，bl3)，（a6，bl4)，( a6，bl5)，（a6，bl6)，（a6，bl7)，（a6，bl 8)，（a6，bl9)，（a6，b20)，（a6 ，b21)，（a6，b22)，（a6，b23)，（a6，b24)，（a6，b25)，（a6，b26)，（a6，b 27)，（a6，b28)，（a6，b29)，（a6，b3 0)，（a6，b3 1)，（a6，b3 2)，（a6，b3 3 )，（a6，b34)，（a6，b3 5)，（a6，b3 6)，（a6，b3 7)，（a6，b3 8)，（a6，b3 9),( a6,b40),(a65b41),(a6,b42),(a6,b4 3),(a6,b44),(a6,b4 5),(a6 ，b4 6)，（a6，b47)，（a6，b48)，（a6，b49)，（a6，b50)，（a6，b5 l)，（a6，b 5 2)，（a6，b5 3)，（a6，b54)，（a6，b5 5)，（a6，b5 6)，（a6，b5 7)，（a6，b5 8 )，（a6，b59)，（a6，b60)，（a6，b61)，（a6，b62)，（a6，b6 3)，（a6，b64)，( a6，b65)，（a6，b66)，（a6，b67)，（a6，b68),(a6，b69)，（a6，b70)，（a6 ，b7 1)，（a6，b72)，（a6，b73)，（a6，b74)，（a6，b75)，（a6,b76)，（a6，b 7 7)，（a6，b7 8)，（a6，b79)，（a6，b8 0)，（a6，b81)，（a6，b8 2)，（a6，b8 3 )，（a6，b84)，（a6，b8 5)，（a6，b8 6)，（a6，b87)，（a6，b8 8)，（a6，b8 9)，( a6，b90)，（a6，b91)，（a6，b92)，（a6，b93)，（a6,b94),(a6，b95)，（a6 ，b9 6)，（a6，b97)，（a6，b9 8)，（a6，b9 9)，（a6，bl00)，（a6，bl01)，（a6 ，bl02),(a6，bl03)，（a6,bl04)，（a6，bl05)，（a7，bl)，（a7，b2)，（a7 ，b3)，（a7，b4)，（a7，b5)，（a7，b6)，（a7，b7)，（a7，b8)，（a7，b9)，（a7, bl0)，（a7，bl I)，（a7，bl2)，（a7，bl3)，（a7，bl4)，（a7，bl5)，（a7，bl 6),(a7，bl7)，（a7，bl 8)，（a7，bl9)，（a7，b20)，（a7,b21)，（a7，b22) ，（a7，b2 3)，（a7，b24),(a7，b25)，（a7，b26),(a7,b27)，（a7，b28)，（ a7，b29)，（a7，b3 0)，（a7，b31)，（a7，b3 2)，（a7，b3 3)，（a7，b3 4)，（a7 -144 - 201247635 ，b3 5)，（a7，b36)，（a7，b37)，（a7，b38)，（a7，b39)，（a7，b40)(a7，b 4 1),(a7,b42),(a7,b43),(a75b44)5(a75b45),(a75b46),(a75b47 )，（a7，b48)，（a7，b49)，（a7，b5G)，（a7，b5l)，（a7b52)(a7，b5 a7，b54)，（a7，b55)，（a7，b56)，（a7，b57)，（a7，b58)，（a7，b59)⑷ ，b6〇)，（a7，b61)，（a7，b62)，（a7，b63)，（a7，b64)，（a7，b65)，（a’7b 66),(a7,b67),(a75b68)5(a75b69),(a75b70)j(a75b71),(a75bi2 ),(37^73),(37^74)3(&7^75),(37^76)5(&7^77)5(&7^78) r a7,b79),(a7,b80),(a73b81)}(a7,b82)}(a75b83)5(a75b84)5U7 ,b85),(a7,b86))(a75b87)5(a7,b88)}(a75b89)5(a7Jb90))(a7b 91)5(a75b92),(a75b93)3(a7,b94),(a7}b95)5(a75b96),(a75b97 ),(a7,b98),(a75b99)5(a7,bl00),(a75bl0i)5(a75bl02),(ai b1 〇3)，(a7，bl04)，(a7，bl〇5) 〇 ’ 以下，s己載本發明化合物之生物試驗例。 (5式驗例1 ·· B A C E1抑制作用之測量） 於96孔Half area piate(黑色盤；c〇aster公司製）之各 孔中置入48.5μ1之基質胜肽（生物素 XSEVNLDAEFRHDSGC_Eu: χ = ε_ 胺基 _η 己酸、Eu =銪穴 狀化合物（cryptate))溶液，各別添加〇 5μ1之本發明化合 物（（DMSO :二曱基亞砜溶液）及ιμ1之重組人類 BACE1(R&D systems公司製）添加後，於3〇〇c使反應3.5 小時。基質胜肽係藉由使生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC (胜肽研究所製）與穴狀化合物TBPCOOH mono SMP(CIS bio international公司製）反應而合成。基質胜肽之最終濃 度為18nmol/L、重組人類BACE1之最終濃度為7.4nmol/L ’反應緩衝液係使用乙酸鈉緩衝液（50mm〇l/L乙酸納 -145- 201247635 pH5.0、0.008% Triton X-100)。反應結束後，於各孔中 各添加50μ1之溶解於磷酸緩衝液（15〇111111〇1/1^〖211?04· ΚΗ2Ρ〇4 ρΗ7·0、〇_〇〇8 % Triton Χ-100、0.8mol/L KF)之 8 · 0pg/ml 之鏈黴抗生物素（streptavdin)-XL66 5 (ClS bio international公司製），於30°C靜置45分鐘。之後，螢光 強度（激發波長320nm、測量波長620nm及665nm)使用 Wallac 1420 Multilabel Counter(Perkin Elmer life sciences公司製）來測量。酵素活性由各測量波長之計數 率（ΙΟΟΟΟχ計數665/計數620)求得，算出抑制50%酵素活 性的用量（IC5(〇。
化合物 1-2. IC50 値 0.005 3pmol/L 化合物 1-4 . IC50値0.0106pmol/L 化合物 Ι·8 . IC50値0.0103pmol/L 化合物 1-11 · IC50値 0.064pmol/L 化合物 1-1、3、5、9〜10、12〜19、21~24、27〜43、 45 、 46 、 48〜52 、 54〜68 、 70〜80 、 83〜101 、 103 、 1〇6〜1〇9 、113、 116、 128、 130〜136、 142、 143、 144及 146〜170 亦IC5q値為Ιμπιοΐ/L以下。 (試驗例2 :細胞中的β類澱粉（Αβ)產生抑制作用之測量） 將使人類野生型βΑΡΡ過度表現的神經母細胞瘤 SH-SY5Y細胞（SH/APPwt)調製為8χ105個細胞/mL，每i 孔各接種150μ1於96孔培養盤（Falc〇n公司製），於37»c， 5%二氧化碳培養箱内培養2小時。之後，將事先添加· 懸浮本發明化合物（DMSO :二曱基亞砜溶液）成為 2μ1/50μ1培養基的溶液添加至細胞液。即，最終〇1^8〇濃 -146· 201247635 度成為1%、細胞培養液成為200μ1。由添加被驗化合物培 養24小時後’各回收1 〇 〇 μΐ之培養上清液，測量其中所含 的Α β量。 Αβ量之測量方法係於384孔Half area plate(黑色盤 ;Coaster公司製）中置入均一系時間分解螢光（HTRF)測 1 试劑（Amyloidpi-40胜肽；CIS bio international 公司 )1〇μ1、及培養上清液1〇μ1並混合，遮光而於4°C靜置一晚 。之後’螢光強度（激發波長337nm、測量波長620nm及 665nm)使用勞光微量盤讀數儀（Microplete reader) (Artemis K-101 ;古野電氣公司）來測量。Αβ量係由各測 量波長之計數率（lOOOOx計數665/計數62〇)求得，由至 少相異的6用量算出50%抑制Αβ產生的用量（IC50)。 以下之化合物係IC5〇値為1 μιηο 1 /L以下。 1-6、7、26、44、81、82、125及 129。 (試驗例3 :大鼠腦内β類澱粉減少作用） 使本發明化合物懸浮使於〇,5%曱基繊維素，調製成 最終濃度為2mg/mL’對雄性Crl: SD大鼠（7〜9週齡）以成 為1 〇mg/kg的方式經口投與。基劑對照組僅投與〇 5%甲基 繊維素’以各組3〜8隻實施投與試驗《投與3小時後將腦 摘出’單離大腦半球’並測量重量後，快速地於液態氮 中使冷凍’保存於-8 01：至萃取日。冷凍的大腦半球於冰 冷下移至Teflon(註冊商標）製均質器，添加重量的4倍體 積的萃取緩衝液（含有1%(：1^?3({3-[(3-氣醯胺丙基）二 甲基錄基]-1-丙烷磺酸鹽})、2〇inin〇l/L Tris-HCl(pH8.0) 、150mmol/L NaC卜 Complete(R〇che公司製）蛋白酶抑制 -147- 201247635 劑），重複上下振動2分鐘均質化而可溶化。將懸浮液移 至離心用試管，於冰上放置3小時以上，之後，於， 1〇〇,〇〇〇xg下，離心20分鐘。離心後’將上清液移至_ 澱粉40測量用之此13八盤（和光純藥工業製：製品編號 294-62501)。ELISA測量依據隨附之說明來進行。減少作 用係相對於各試驗之基劑對照組之腦内P類澱粉4〇的比 率而算出。 (試驗例4: CYP3A4螢光MBI試驗） CYP3 A4螢光MBI试驗係調查由於代謝反應之本發 明化合物之CYP3A4抑制的增強的試驗。藉由（^^^酵 素（大腸菌表現酵素）使7_苄氧基三氟曱基香豆素（7_bfc) 脫苄基化，產生發出螢光的代謝物7羥基三氟甲基香豆 素（7-HFC)。將7-HFC生成反應作為指標來評價CYp3A4 抑制。 反應條件如以下所示：基質5.6μιη〇1/ί 7-BFC ;預 反應時間〇或3 0分鐘；反應時間1 5分鐘；反應溫度 25°C (室溫）；CYP3A4含量（大腸菌表現酵素）預反應時 62.5pmol/mL、反應時6.25pmol/mL(l〇倍稀釋時）；本發 明化合物濃度 0.625、1.25、2.5、5、1〇、2〇μιη()1α(6 點）。
於96孔盤中添加作為預反應液之於K pi緩衝液 (PH7.4)中添加酵素、本發明化合物溶液之上述預反應組 成’以基質及K-Pi緩衝液作1/10稀釋的方式將其一部份 移至另一 96孔盤中，添加輔酶NADPH作為指標而開始反 應（無預反應），指定時間反應後’藉由添加乙腈/〇 5m〇i/L -148- 201247635
Tns(三經基胺基甲烷）= 4/1(v/v)將反應停止。又於殘餘 預反應液亦添加NADPH而開始預反應（有預反應），指定 時間預反應後’使基質及K_pi緩衝液被稀釋為的方 式於另盤中移置一部份而開始作為指標的反應。指定 時間反應後，藉由添加乙腈/〇 5m〇丨/L Tds(三羥基胺基甲 烷) = 4/l(V/V)而停止反應。進行各別指標反應的盤以螢 光盤讀數儀測量為代謝物的7-HFC之螢光値（Ex = 42〇nm 、.Em = 535nm)。 將於反應系統中僅添加作為溶解本發明化合物的溶 媒DMSO者作為對照組（1〇〇%)，算出添加本發明化合物溶 液的各別濃度中的殘存活性（。/〇)，使用濃度及抑制率藉 由分類評定模型0〇gistic model)之逆推定算出IC5〇。IC5〇 値之差為5μΜ以上的情形作為（+ )，邛厘以下的情形作為 (-)。 化合物I -1 : (_) (試驗例5 : CYP抑制試驗） 使用市售之集合人類肝微粒體，作為人類主要CYp5 分子種類（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的基 質代謝反應’將7-乙氧基試齒靈（7_eth〇xyres〇rufin)之〇· 脫乙基化（CYP1A2)、甲苯磺胺丁脲（t〇lbutamide)之甲基_ 氫氧化（CYP2C9)、美芬妥英（mephenytoin)之4’ -氫氧化 (CYP2C19)、右美沙芬（dextr〇meth〇rphan)之 〇脫甲基化 (CYP2D6)、特非那丁（terfenadine)之氫氧化（CYp3A4)作 為指標’由各別的代謝物生成量評價由本發明化合物所 抑制的程度。 -149- 201247635 反應條件如下：基質 0.5pmol/L乙氧基試鹵靈 (CYP1A2)、 ΙΟΟμιηοΙ/L 曱苯磺胺丁脲（CYP2C9) ' 50pmol/LS-美芬妥英（CYP2C19)、5pmol/L 右美沙芬 (CYP2D6)、1 μηιοΙ/L特非那丁（CYP3A4);反應時間 15 分鐘；反應溫度37°C ;酵素集合人類肝微粒體0.2mg 蛋白質/mL ;本發明化合物濃度1、5、10、20pmol/L(4 點）。 於96孔盤中添加作為反應溶液之於50 mmol/L Hep es 緩衝液中添加上述組成之各5種基質、人類肝微粒體、本 發明化合物、添加辅酶NADPH，而開始作為指標的代謝 反應。37°C、反應15分鐘後，添加甲醇/乙腈= l/l(v/v)溶 液而停止反應》3000rpm、1 5分鐘之離心操作後，以螢光 盤讀數儀定量離心上清液中之試鹵靈（CYP1 A2代謝物） ，以LC/MS/MS定量羥基甲苯磺胺丁脲（CYP2C9代謝物） 、4’-羥基美芬妥英（CYP2C19代謝物）、去曱右美沙芬 (dextrorphan)(CYP2D6代謝物）、特非那丁醇代謝物 (CYP3A4代謝物）。 於反應系統中僅添加溶解本發明化合物的溶媒 DMS0者作為對照組（1〇〇%)，算出添加本發明化合物溶液 的各別濃度下的殘存活性（％)，使用濃度及抑制率，藉由 分類評定模型之逆推定算出IC5〇。 化合物1-9 : 5種> 20μΜ (°式驗例 6 .波動 Ames試驗（Fluctuation Ames Test)) 評價本發明化合物之變異原性。 將冷4保存的鼠傷寒沙門桿菌（Salm〇nella -150- 201247635 typhimurium TA98 株、TA100 株）20μί 接種於 l〇 mL 液體 營養培養基（2.5% Oxoid nutrient broth No.2)，於 37°C 振 盪前培養10小時。TA98株係將9mL之菌液離心（2000xg 、10分鐘）而去除培養液。於9mL之Micro F緩衝液（K2HP〇4 :3_5g/L、KH2P04 : lg/L、（NH4)2S04 : lg/L、檸檬酸三 鈉二水合物：〇.25g/L、MgS04 · 7H20 : 0.1g/L)中將菌懸 浮’添加於110mL之Exposure培養基（含生物素：8gg/mL 、組胺酸：0.2pg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF緩衝液 )’丁入100株係對3.161111^菌液添加£乂？〇81^6培養基12〇1111^ 而調製試驗菌液。本發明化合物DMSO溶液（由最高用量 50mg/mL至2〜3倍公比作數階段稀釋），各別將12μί之作 為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之於非代謝活性化條 件對ΤΑ98株為50pg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶 液、對TA100株為〇.25pg/mL之2-(2-呋喃基）-3-(5-硝基- 2- 呋喃基）丙烯醯胺DMSO溶液、於代謝活性化條件下對 TA98株為40pg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液、對TA100株為 20 pg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，與試驗菌液588 μι(於代 謝活性化條件係試驗菌液498pL與S9mix 90μί之混合液） 混和’於3 7 °C振盪培養9 0分鐘。將暴露本發明化合物的 菌液460μί與Indicator培養基（含生物素：8gg/mL、組胺 酸.0_2pg/mL、葡萄糖：8mg/mL、漠曱酌紫（bromcresol purple): 37.5pg/mL 的 MicroF緩衝液）2300μΕ混和，各 50μί 分注微量盤48孔/用量，於37°C靜置培養3日。含有因胺 基酸（組胺酸）合成酵素基因突然變異而獲得增殖能力的 菌的孔’因pH變化而由紫色變成黃色，計數每1用量之48 -151- 201247635 與陰性對照組比較來評價 ，陽性者表示為（+ )。 孔中的變成黃色的菌增殖孔， 。變異原性為陰性者表示為（-) (試驗例7-1 :溶解性試驗） 將本發明化合物之10mM DMS〇溶液之2倍稀 (12點）添加至媒體（Jp i、Jp_n)(2%)，由4小時後之混濁 度，將溶解性作3階段評價（高：>4〇μΜ，巾：3 低：< 3μΜ)。 化合物1-5 :高（jp_n) (試驗例7-2 :溶解性試驗） 本發明化合物之溶解度係於添加1 %dms〇之條件下 來決定。以DMSO調製l〇mm〇l/L化合物溶液，將本發明 化合物溶液6μί添加至PH6.8人工腸液（於O.2m〇1/L碟酸 一氫鉀s式液250mL添加〇.2mol/L NaOH試液118mL、水而 作成1000mL)5 94pL中。於25°C使靜置16小時後，吸引過 濾混液。濾液以曱醇/水= 1/1 (V/V)作2倍稀釋，藉由絕對 校正線法，使用HPLC或LC/MS/MS測量濾液中濃度。 (試驗例8 :代謝安定性試驗） 使市售之集合人類肝微粒體與本發明化合物反應一 定時間’藉由比較反應樣品及未反應樣品而算出殘存率 ’評價本發明化合物經由肝臟被代謝的程度。 含人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL的0.2mL之緩衝液 (50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化钟、l〇mmol/L 氣化鎂）中，於lmmol/L NADPH存在下使於37°C反應0分 鐘或30分鐘（氧化反應）。反應後，於甲醇/乙腈=1/1 (v/v) 溶液之1 OOpL中添加反應液50pL，並混合，於3000rpm離 -152- 201247635 心15分鐘。此離心上清液中之本發明化合物以lC/ms/ms 定量’反應後之本發明化合物之殘存量將〇分鐘反應時之 化合物量作為100%來計算。 化合物1-8 : 99% (試驗例9 : hERG試驗） 以本發明化合物之心電圖QT間隔延長之風險評價 為目的，使用使人類ether-a-g0-g0相關基因（hERG)通道 表現的HEK293細胞，檢討本發明化合物對心室再極化過 程中負擔重要任務的延遲整流K+電流（lKr)的作用。 全自動膜片鉗系統（patch clamp systen〇 (PatchXpress 7000A，Axon lnstruments Inc.)，以全細胞 膜片鉗（whole-cell patch clamp)法，將細胞保持於_8〇mv 之膜電位後，記錄+40mV之去極化刺激2秒鐘、再以-50mV 之再極化刺激2秒鐘之際所誘發的。發生的電流安定後 ’室溫條件下’使本發明化合物以目的濃度溶解的細胞 外液（NaCl : 135mmol/L、KC1 : 5.4mmol/L、NaH2P04 : 〇.3mmol/L > CaCl2 · 2H20 ： 1.8mmol/L ' MgCl2 · 6H2〇 : lmmol/L、葡萄糖：i〇mm〇1/L、HEpES(4_(2_·基乙基）」 °底啡乙烧磺酸、4-(2-羥基乙基）_i -哌啡乙烷磺酸）： 10mmol/L、ρΗ = 7·4)適用於細胞10分鐘。由所獲得的Ijcr 使用解析軟體（DataXpress ver,l、Molecular· Devices Corporation) ’以保持膜電位中的電流値為基準來測量最 大尾電流之絕對値。再者，算出對本發明化合物適用前 之最大尾電流的抑制率，與媒體適用組（〇丨％二甲基亞砜 溶液）作比較，評價本發明化合物對之影響。 -153- 201247635 (試驗例1 〇:粉末溶解度試驗） 於適當容器内放入適量本發明化合物，於各容器中 各添加200 pL之溶出試驗第1液（將氣化鈉2.Og溶解於鹽 酸7.0mL及水而作成lOOOmL)、溶出試驗第2液（ρΗ6·8之碟 酸鹽緩衝液1容量中添加水1容量）、20mmol/L牛續膽酸鋼 (TCA)/溶出試驗第2液（於TCA1.08g添加溶出試驗第2液 作成10 0 m L)。試驗液添加後溶解的情形，適當地追加本 發明化合物。密閉並於37°C震盪1小時後過濾，於各遽液 lOOpL中添加曱醇ΙΟΟμΕ進行2倍稀釋。稀釋倍率因應必 要而變更。確認無氣泡及析出物，密閉並震盡Q藉由絕 對校正線法使用HPLC來定量本發明化合物。 (試驗例1 1 : BA試驗） 經口吸收性之檢討 實驗材料及方法 (1) 使用動物：使用小鼠或SD大鼠。 (2) 飼育條件：使小鼠或SD大鼠自由攝取固體飼料及 滅菌自來水。 (3) 投與量、分組之設定：經口投與、靜脈内投與以 規定之投與量投與。如以下方式設定各組（每一化合物之 投與量有變更）。 經口投與 1〜30mg/kg(n = 2〜3) 靜脈内投與 0.5〜10mg/kg(n = 2〜3) ^ (4)投與液之調製：經口投與係作成溶液或懸浮液來 投與。靜脈内投與係作成可溶化而投與。 (5)投與方法··經口投與係藉由經口套管而強制地投 -154- 201247635 與至胃内。靜脈内投與係藉由附注射針的注射器由尾靜 脈來投與。 (6) 評價項目：經時採血’血漿中本發明化合物濃产 使用L C / M S / M S來測量。 (7) 統計解析：關於血漿中本發明化合物濃度推移， 使用非線形最小二乘法程式W i η Ν ο η 1 i η (註冊商標）來算 出血漿中濃度-時間曲線下面積（A U C )，由經口投與組及 靜脈内投與組之A U C算出本發明化合物之生物可利用率 (BA)。 化合物 1-16 : 98.3% (試驗例1 2 :腦移行性試驗） 以0.5mg/mL/kg之用量靜脈内投與本發明化合物至 大鼠，30分鐘後於異氟烷（iS0fiurane)麻醉自大動脈全採 血使放血而死。 之後’摘出腦’以蒸餾水調製20-25%之均質物。 另一方面’所獲得的血液經離心處理後成為血漿。 之後’腦樣品係，將對照組金襞以1 : 1添加於金毀樣品 之後’以1 : 1添加對照組血漿於腦樣品，以1 : i添 加對照組腦於血漿樣品，使用LC/MS/MS測量各別之樣品 。所獲得的測量時之區域比（腦/血漿）作為腦Kp値。 (試驗例1 3 : Ames試驗） 使用鼠傷寒沙門桿菌（Salmonella typhimurium) TA98、TA100、TA1 535、TA1 537及大腸菌（Escherichia c〇li)WP2uvrA作為試驗菌株，藉由預培養法於非代謝活 性化條件下及代謝活性化條件下實施Ames試驗，調查本 -155- 201247635 發明化合物之基因突然變異誘發性之有無。 (試驗例14 : P-gp基質試驗） 將人類M D R1表現細胞或親細胞作成單層培養的透 明孔之單側添加本發明化合物，使反應一定時間，算出 自頂側（Apical)至基底外側（Basolateral)方向（Α4Β)及自 基底外側至頂側方向（B — A)之膜透過係數，算出MDR1 表現細胞及親細胞之流出比（Efflux Ratio)(ER ; B —A及 A —B之膜透過係數之比）値後，比較MDR1表現細胞及親 細胞之ER値’判斷本發明化合物是否為p_gp基質。 製劑例 以下所示製劑例不過為例示之用，並無意將本發明 之範圍受限於此等任一例。 製劑例1 錠劑 本發明化合物 1 5mg 乳糖 1 5mg 硬脂酸鈣 3mg 均一混合除硬脂酸鈣 以外之上述成分，破碎造粒而 乾燥’作成適當大小的顆粒劑。其次添加硬脂酸鈣而壓 縮成形成錠劑。 製劑例2 膠囊劑 本發明化合物 1()mg 硬脂酸鎂 l〇mg 乳糖 80mg 均一混合上列材料作成粉末或細粒狀之散劑。將其 填充至膠囊容器作成膠囊劑。 -156- 201247635 製劑例3 顆粒劑 本發明化合物 30g 乳糖 26 5 g 硬脂酸鎂 5 g 充分混合上述材料，壓縮成型後，粉砕、整粒，過 篩作成適當大小的顆粒劑。 [產業上之可利用性] 本發明化合物可成為有用於作為由類澱粉β蛋白質 之產生、分泌及/或沉積所誘發的疾病之治療或預防劑的 醫藥。 【圖式簡單說明】 無。 [主要元件符號說明】 無0 -157-

Claims (1)

  1. 201247635 七、申請專利範圍··
    (I) 的鹽， 經取代之碳環或 經 -χ==為-CR7=或·N= 環B為經取代或非 取代之雜環， 、為、經取代或非,經取代之垸基、經取 代之稀基、_取寸，& 、！取代或非經取代之炔基、經 取代之醯基、菌甚、热’ … 氣基羧基、經取代或非經 基幾土、經取代或非經取代之稀氧基幾基 非經取代之块氧基m基、經取代或非經取 基、經取代或非經取代之硫胺甲酿基、經 取代之2f環式基或經取代或非經取代之雜〕 R及R各自獨立為氫、經取代或非經 、經取代或非經取代之醯基、經取代或非 氧基羰基或經取代或非經取代之胺甲醯基 R及R4各自獨立為： 氫、齒素、羥基、經取代或非經取代之 取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代 經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經 氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代 代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、 t代或非經 [或非經取 代或非經 -代之烷氧 經取代或 之胺曱醢 代或非經 式基， 代之烷基 取代之烷 烷基、經 之炔基、 取代之烯 或非經取 經取代或 -158- 201247635 非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之酿基、經取 代或非經取代之酿氧基、氰基、石肖基、㈣、經取代 或非經取代之院氧基幾基、經取代或非經取代之稀氧 基幾基、經取代或非經取代之块氧基幾基、經取代或 非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺甲酿基、經 取代或非經取代之硫胺甲酿基、經取代或非經取代之 胺續醯基、經取代或非經取代之燒基亞續酿基、經取 代或非經取代之烯基亞續酿基、經取代或非經取代之 炔基亞績酿基、經取代或非經取代之院基續醯基、經 取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之 快基磺酿基、經取代或非經取代之碳環式基、經取代 或非經取代之碳環氧基、 基、經取代或非經取代之碳” ί取代之碳環硫 基、經取代或非經取 代之反環貌氧基、經取代或非經取代之碳環氧基幾基 、經取代或非經取代之碳環亞續醯基、經取代或非經 取代之碳醯基、經取代或非經取代之雜環式基、 經取代或非經取代之雜環氧基、經取代或非經取代之 :環硫基、經取代或非經取代之雜環炫基、經 =代之：環烧氧基、經取代或非經取代之雜環氧 取代或非經取代之雜環亞續醯基或經取代 或非經取代之雜環磺醯基， 哩取其經取代或非經取代之燒基、經取代或非 非經取代之醯基， 飞，、i取代或 R6各自獨立為：_素、經基、經取代或非經取代 -159- 201247635 坑基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取 代之块基、經取代或非經取代之烧氧基、經取代或非 經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取 代;非經取代之院硫基、經取代或非經取代之烯硫基 、·生取代或非經取代之快硫基、經取代或非經取代之 =基、經取代或非經取代之酿氧基、氰基、硝基、缓 基、經取代或非經取代之烧氧基幾基' 經取代 取代之烯氧基幾基、經取代或非經取代之块氧基㈣ 、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺 甲醯基、經取代或非經取代之硫胺〒酿基、瘦取 非經取代之胺石黃醯基'經取代或非經取代之烧基亞績 酿基、經取代或非經取代之稀基亞續酿基、經 非經取代之炔基亞項醯基、經取代或非經 & 續酿基、經取代或非經取代之稀基續酿基或經取= 非經取代之炔基磺醯基， 一 R7為氫、齒素、經基 '經取代或非經取代之烧臭 、經取代或非經取代之浠基、經取代或非經取代之： 基=取代或非經取代之炫氧基、經取代或非經取代 之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代 經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、瘦取 代或非經取代之块硫基、經取代或非經取代之酿基、 經取代或非經取代之酿氧基、氰基、靖基、缓基、經 取代或非經取代之院氧基幾基、經取代或非經取代之 烯氧基幾基、經取代或非經取代之快氧基幾基、經取 代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺ρ醯基 -160- 201247635 、經取代或非經取代 也 ;IL胺甲醯基、經取代或非經取 代之胺續酿基、經取杆七 生取代或非經取代之烷基亞磺醯基、 經取代或非經取代之烯基亞續酿基、經取代或非經取 代之快基亞續si基、經取代或非經取代之烷基磺醯基 、’里取代或非經取代之烯基磺醯基或經取代或非經取 代之炔基磺醯基， P為0〜3之整數； 惟，以下之化合物除外：
    (式中，D為氘））。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可容許的 鹽’其中R3為氫、鹵素、或經取代之烧基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可容許的 鹽，其中R3為經鹵素取代之烧基。 •161· 201247635 第1項之化合物或其製藥 基，-Χ=為-CR7=，ρ為 〇， %： B為經取代或非經取代之碳環，或 ’環B為經取代之雜環 具有1個之二_烷基、 氧基。 4 _如申請專利範圍 鹽’其中R3為甲 任一者之條件： Ur7為氣基 2) r7為氟基 3) r7為氟基 代基而言，至少 乙氧基或單鹵曱 上可容許的 且滿足以下 ’作為環B之取 稀基、炔基、鹵 5 .如申請專利範圍 上可容許的鹽，
    第1至4項中任一項之化合物或其製藥 其中
    弟i芏：）項中任 6 ·如申請專利範圍 上可容許的鹽， 7.如申請專利範圍 上可容許的鹽，
    上可容許的鹽 經取代或非經取 、經取代或非經 唑、經取代或非 苯、經取代或非 代之苯并噻唑。 $疋化合物或其製藥 ^中R1為經鹵素取代夕/垂λ， η之石厌數1〜3之烷基 第1至5項中任+ 人 $之化合物或其製藥 其中R1為碳數1〜 J之非經取代之烷基。 第1至7項中任一項之化合物或其製藥 其中環B為經取代或非經取代之… 代之°密°定、經取^斗-V、4 取代或非經取代之吡听 取代之唑、經敌欢+ 、乂取代或非經取代之噻 經取代之吡唑、姆街 4取代或非經取代之 經取代之苯并嗒_ + 1 ,、 5坐或經取代或非經取 -162- 201247635 9·如 上 基 或 代 烷 取 非 10. 如 上 11. 如 藥 12. - 任 13·- 請 可 14·- 利 許 1 5，如 藥 申請專利範圍第1至8項中任-項之化合物或其製藥 可容許的鹽’其中環Β為可經⑽以上選自齒素、氰 、羥基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代 非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取 或非經取代之烧氧基、經取代或非經取代之 經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之 硫基、經取代或非經取代之稀疏基、經取代或非經 代之炔硫基、經取代或非經取代之胺基及經取代或 經取代之環烷基之基所取代。 申請專利範圍第1至9項中任-項之化合物或其製藥 可容許的鹽，其中R4為氫。 ’ 申請專利範圍第1至1〇項中任-項之化合物或其製 上可容許的鹽’其中Rh及皆為氫。 種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第丨至丨丨項中 一項之化合物或其製藥上可容許的鹽。 種具有BACEi抑制活性之醫藥組成:，農含有如申 專利範圍第項中任—項之化合物或其製藥上 容許的鹽。 種抑制BACE1活性之方法，其特徵為投與如申往專 範圍第丨至1丨項中任一項之化合物或其製藥上^容 的鹽。 申請專利範圍第1至11項中任一項 τ 孭之化合物或其製 上可容許的鹽’其用於抑制BACE1活性。 -163- 201247635 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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