ES2250731T3 - Derivados de 2-amino-4-heteroariletil tiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa inductible. - Google Patents
Derivados de 2-amino-4-heteroariletil tiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa inductible.Info
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Abstract
9.- Procedimiento de preparación según la reivindicación 8, caracterizado porque la ciclización se hace en medio ácido a una temperatura cercana a 100°C. 10.- Procedimiento de preparación según la reivindicación 9, caracterizado porque el medio ácido es preferentemente el ácido clorhídrico 6N 11.- Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II) tal como se definen la reivindicación 8 y en la cual Het tiene el mismo significado que en la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (IIa): siendo Ra un grupo protector de la formación amina y Rb un grupo protector de la función -amino-alcohol a la acción de un derivado de boro y X-Het con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIb): que se somete a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIc) que se somete a la acción de terc-butilisotiocianato con el fin de obtener un compuesto de fórmula (II):
Description
Derivados de
2-amino-4-heteroariletil
tiazolina y su utilización como inhibidores de
NO-sintasa inductible.
La presente invención se refiere a la utilización
de derivados de
2-amino-4-heteroariletil-tiazolina
de fórmula:
o sus sales farmacéuticamente
aceptables como inhibidores de NO-sintasa
inductible.
La invención tiene por objeto la utilización de
los derivados de
2-amino-4-heteroariletil-tiazolina
de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y
tratar las enfermedades en las cuales está implicada una producción
anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de
NO-sintasa inductible (NOS-2 o
iNOS), conteniendo las composiciones farmacéuticas los nuevos
derivados de
2-amino-4-heteroariletil-tiazolina
y sus sales farmacéuticamente aceptables y los nuevos derivados de
2-amino-4-heteroariletil-tiazolina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un radical
difusible implicado en numerosos procesos fisiológicos y
patológicos. Se sintetiza por oxidación de la
L-arginina, una reacción catalizada por una familia
de enzimas denominada sintasa del monóxido de nitrógeno o
NO-sintasa (NOS), referenciada en el Sistema
Internacional de Nomenclatura de las enzimas bajo el número E. C.
1.14.13.39.
Se conocen tres isoformas de NOS, dos de las
cuales son constitutivas y una inductible:
- -
- se aisló una NOS neuronal (NOS-1 o nNOS) y se clonó en el origen a partir de tejido nervioso en que es una enzima constitutiva. La NOS-1 producida del NO en respuesta a distintos estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores membranales según un mecanismo dependiente del calcio y de la calmodulina.
- -
- se puede inducir una NOS inductible (NOS-2 o iNOS) en respuesta a estímulos inmunológicos, tales como por ejemplo, de citoquinas o de antígenos bacterianos en diferentes células tales como por ejemplo los macrófagos, las células endoteliales, los hepatocitos, las células gliales, así como un gran número de otros tipos de células. La actividad de esta isoforma no se controla por el calcio. Es por eso que una vez inducida produce grandes cantidades de NO en tiempos prolongados.
- -
- una NOS endotelial (NOS-3 o eNOS) es constitutiva y calcio/calmodulina dependiente. Se identificó en el origen en las células del endotelio vascular donde genera NO en respuesta a estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores membranales.
El NO producido por las isoformas constitutivas
neuronales y endoteliales (NOS-1 y
NOS-3) está implicado generalmente en funciones de
señalización intercelular. Por ejemplo, las células endoteliales
que revisten la pared interna de los vasos sanguíneos inducen la
relajación de las células musculares lisas subyacentes mediante la
producción de NO. Así, contribuye a la regulación de la presión
arterial.
El NO producido en gran cantidad por la isoforma
inductible NOS-2, entre otros, está implicado en
los fenómenos patológicos asociados a los procesos inflamatorios
agudos y crónicos en una gran variedad de tejido y de órganos.
Una producción excesiva de NO por inducción de
NOS-2 participa así de patologías degenerativas del
sistema nervioso como por ejemplo la esclerosis múltiple, la
isquemia cerebral focal o global, los traumatismos cerebrales o
espinales, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la
jaqueca, la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad y la
epilepsia. Además, más allá del sistema nervioso central, la
inducción de NOS-2 está implicada en numerosas
patologías de componentes inflamatorios tal como, por ejemplo, la
diabetes, la aterosclerosis, la miocarditis, la artritis, la
artrosis, el asma, el síndrome del colón irritable, la enfermedad de
Crohn, la peritonitis, el reflujo gastro-esofágico,
la uveítis, el síndrome de Guillain-Barré, la
glomerulonefritis, el lupus eritematoso, la psoriasis. Igualmente,
la NOS-2 está implicadas en el crecimiento de
algunas formas de tumores tal como, por ejemplo, de los epiteliomas,
de los adenocarcinomas o de los sarcomas, y en las infecciones por
bacterias intracelulares o extracelulares, Gram positivos o Gram
negativos.
En todas las situaciones en que una
superproducción de NO es nefasta, parece por tanto deseable
disminuir la producción de NO por la administración de sustancias
capaces de inhibir la NOS-2. Sin embargo, teniendo
en cuenta las funciones fisiológicas importantes jugadas por la
isoforma constitutiva NOS-3 en particular en la
regulación de la presión arterial, es primordial que la inhibición
de la isoforma NOS-2 afecte lo menos posible a la
isoforma NOS-3. En efecto, se conoce que la
administración de inhibidores no selectivos de las isoformas de NOS
conduce a una vasoconstricción y a un aumento de la presión
arterial (Moncada, S., Palmer, R. M. J. y Higgs, E. A.,
Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a
pathway for the regulation of cell function and comunication,
Biochem. Pharmacol., 1989, 38: 1709-1715).
Estos efectos sobre el sistema cardiovascular son deletéreos en la
medida en que disminuye la aportación de nutrimentos a los tejidos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos que
presentan una actividad inhibidora frente a las
NOS-2 significativamente más potente que su
actividad inhibidora frente a las
\hbox{NOS-3.}
Especialmente, en las solicitudes de patentes
internacionales WO94/12165, WO95/11231 y WO96/14842, se describen
inhibidores de NOS derivados de tiazolina.
La presente invención se refiere a la utilización
de los derivados de
2-amino-4\pmheteroariletil-tiazolina
de fórmula (I) en la cual:
Het representa un radical
2-tienilo, 3-tienilo,
2-pirimidilo, 5-pirimidilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo o 5-tiazolilo para la
preparación de medicamentos útiles para prevenir o tratar las
enfermedades en que está implicada una producción anormal de
monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de
NO-sintasa inductible (NOS-2 o
iNOS).
Los compuestos de fórmula (I) presentan uno o
varios átomos de carbono asimétricos y pueden, por lo tanto,
presentarse en forma de racémico, de enantiómeros y de
diastereoisómeros; éstos, así como sus mezclas, forman igualmente
parte de la invención.
Por otra parte, los compuestos de fórmula (I)
pueden presentarse, bajo la forma tautómera (Ia):
Estos tautómeros forman igualmente parte de la
invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) útiles según
la invención se pueden citar los siguientes compuestos:
4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente
aceptables,
y más particularmente los compuestos
siguientes:
(+)-(4R)-4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Entre los compuestos útiles según la invención y
particularmente preferidos se puede citar el compuesto
siguiente:
4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
su racémico, sus enantiómeros,
tautómeros así como sus sales farmacéuticamente
aceptables,
y más particularmente el compuesto siguiente:
(4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
La invención se refiere igualmente a las
composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un
derivado de fórmula (I) para el cual Het representa un radical
2-tienilo, 3-tienilo,
2-pirimidilo, 5-pirimidilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo o 5-tiazolilo así como
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por ciclización de un derivado de fórmula:
en que Het tiene el mismo
significado que en la fórmula
(I).
Esta ciclización se efectúa generalmente en medio
de un ácido tal como el ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una
temperatura cercana a 100ºC. Se utiliza en general el ácido
clorhídrico 6N.
Los derivados de fórmula (II) se pueden obtener
según el esquema de la reacción siguiente:
en estas fórmulas Het tienen los
mismos significados que en la fórmula (I), Ra es un grupo protector
de la función amina tal como los descritos por T. W. GREENE,
Protective groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991) y Rb es un
grupo protector de la función
\beta-amino-alcohol tal como los
descritos por T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis,
J. Wiley-Interscience Publication (1991).
Preferentemente, el grupo protector de la función amina es un
radical acetilo o terc-butiloxicarbonilo, y el
grupo protector de la función
\beta-amino-alcohol es un radical
isopropilideno o bencilideno. X representa un átomo de halógeno,
preferentemente bromo o yodo, o bien un radical
perfluoralquilsulfonato.
La reacción a se efectúa generalmente en
presencia de un derivado de boro tal como el
9-borabiciclononano o el disiamilborano en el seno
de un disolvente aromático tal como el tolueno o bien en el sena de
un disolvente eterado tal como el THF, a una temperatura
comprendida entre 10ºC y la temperatura de ebullición del medio de
la reacción. Luego, se añaden al medio de la reacción una solución
acuosa de un hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de
sodio o de potasio, seguido de un complejo de un metal de
transición tal como el tetrakistrifenilfosfina de paladio o bien el
difenilfosfinoferrocenil de dicloruro de paladio, seguido de HetX.
Se calienta la mezcla resultante a la temperatura de ebullición del
medio de la reacción.
La reacción de desprotección b para los
compuestos para los cuales Ra es un grupo protector de la función
amina y Rb es un grupo protector de la función
\beta-amino-alcohol se efectúa por
cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la técnica y,
especialmente, los descritos por T. W. GREENE, Protective groups in
Organic Synthesis, J. Wiley Interscience Publication (1991).
Preferentemente cuando el grupo protector de la función amina es un
radical terc-butiloxicarbonilo, y el grupo
protector de la función
\beta-amino-alcohol es un radical
isopropilideno o bencilideno, esta reacción se efectúa en medio de
un ácido tal como el ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una
temperatura cercana a 25ºC. Se utiliza en general el ácido
clorhídrico 6N. Cuando el grupo protector de la función amina es un
radical acetilo, y el grupo protector de la función
\beta-amino-alcohol es un radical
isopropilideno o bencilideno, esta reacción se efectúa en medio de
un ácido como el ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una
temperatura próxima al punto de ebullición del medio de la reacción.
Se utiliza en general el ácido clorhídrico 6N.
La reacción c se efectúa por acción del
terc-butil isotiocianato, en el seno de un
disolvente inerte tal como un alcohol alifático
(1-4C) (preferentemente, metanol o etanol), en
presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina, a
temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición
del medio de la reacción.
Se aíslan los compuestos de fórmula (I) y se
pueden purificar por los métodos conocidos habituales, por ejemplo,
por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I)
se pueden obtener por desdoblamiento de racémicos por ejemplo por
cromatografía sobre columna quiral según PIRCKLE W. H. y coll.,
asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación
de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los
diastereoisómeros se pueden preparar según los métodos clásicos
conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los
precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
transformar eventualmente en sales de adición con un ácido mineral u
orgánico por acción de un ácido en el seno de un disolvente
orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente
clorado. Estas sales forman igualmente parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato,
hidrobromuro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato,
gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato,
metileno-bis-b-oxinaftoato,
nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato,
tartrato, teofillinacetato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
NO-sintasa inductible o de
NO-sintasa de tipo 2 (NOS-2) y así
son útiles para la prevención y el tratamiento de los desordenes
unidos a una producción excesiva de NO tales como la esclerosis
múltiple, la isquemia cerebral, focal o global, los traumatismos
cerebrales o espinales, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral
amiotrófica, la jaqueca, la depresión, la esquizofrenia, la
ansiedad, la epilepsia, la diabetes, la aterosclerosis, la
miocarditis, la artritis, la artrosis, el asma, el síndrome del
colón irritable, la enfermedad de Crohn, la peritonitis, el reflujo
gastro-esofágico, la uveítis, el síndrome de
Guillain-Barré, la glomerulonefritis, el lupus
eritematoso, la psoriasis, el crecimiento de algunas formas de
tumores tal como, por ejemplo, los epiteliomas, los adenocarcinomas
o los sarcomas, y las infecciones por bacterias intracelulares o
extracelulares, Gram positivos o Gram negativos.
Sus actividades como inhibidores de
NOS-2 y NOS-3 fueron determinadas
por la medida de la conversión de
[^{3}H]-L-arginina en
[^{3}H]-L-citrulina por,
respectivamente, una fracción enzimática NOS-2
extraída de pulmones de ratas o de ratones previamente tratados por
lipolisacáridos (10 mg/kg i.p. 6 horas antes de la recogida del
tejido) y por una preparación comercial de NOS-3
recombinante de buey. Se incubaron los compuestos durante un tiempo
que va de 20 a 30 minutos a 37ºC en presencia de 5 \muM (para
actividad NOS-2) o 10 \muM (para actividad
NOS-3) de
[^{3}H]-L-arginina, 1 mM de NADPH,
15 \muM de tetrabiopterina, 1 \muM de FAD, 0,1 mM de DTT en un
tampón HEPES (50 mM, pH = 6,7) que contiene 10 \mug/ml de
calmodulina y 1,25 mM de CaCl_{2} cuando se midió la actividad
NOS- 3. Se detiene la incubación por adición de tampón HEPES frío
(100 mM, pH = 5,5) que contiene 10 mM de EGTA y 500 mg de una resina
catiónica intercambiadora de ion (AG50W-X8,
contraion: Na^{+}) para separar la
[^{3}H]-L-arginina de la
[^{3}H]-L-citrulina. Después de 5
minutos de decantación, se midió la radiactividad que permanece en
la fase líquida con un contador de centelleo en presencia de un
líquido de centelleo apropiado. El rendimiento de la recuperación
de la L-[^{3}H]-citrulina formada se pudo estimar
utilizando la
L-[ureido-^{14}C]-citrulina como
patrón externo.
La actividad NOS-2 o
NOS-3 se expresó en pico(s) de
[^{3}H]-L-citrulina formada por
minuto y por miligramo de proteína contenido en el medio de la
reacción.
En este ensayo sobre la enzima
NOS-2, la CI_{50} de los compuestos de fórmula
(I) es inferior o igual a 10 \muM.
Se mide la selectividad por la relación CI_{50}
NOS- 3/CI_{50} NOS-2. Esta selectividad es
superior a 30.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una
toxicidad baja. Su DL_{50} es superior a 40 mg/kg por vía
subcutánea en el ratón.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención de
manera no limitativa.
Se calienta una mezcla de 0,72 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(2-tien-3-il-etil)-etil]-tiourea
en 20 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 5N bajo
agitación magnética a una temperatura cercana a 100ºC durante 18
horas. A continuación, se evapora el medio de la reacción bajo
presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y se
recoge el residuo obtenido con 20 cm^{3} de etanol y se concentra
de nuevo según las condiciones anteriormente mencionadas. Se tritura
el residuo de evaporación en 5 cm^{3} de etanol, se filtra, se
lava por 2 veces con 2 cm^{3} de etanol y por 2 veces con 5
cm^{3} de éter dietílico. Se seca el producto en la estufa bajo
vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 20ºC. Se obtienen 0,28 g
de hidrocloruro de
(4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido de color beige que se funde a aproximadamente
150ºC. Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,85 a 2,10 (mt:
2H); 2,70 (mt: 2H); de 3,30 a 3,45 (mt: 1H); 3,69 (dd, J = 11 y 7,5
Hz: 1H); 4,21 (mt: 1H); 7,05 (dd, J = 5 y 1,5 Hz: 1H); 7,26 (mt:
1H); 7,50 (dd, J = 5 y 3 Hz: 1H), 9,10 (mf: 1H); 9,61 (mf: 1H);
10,27 (s amplio: 1H).
Se agita magnéticamente una solución de 1,2 g de
hidrocloruro de
(2R)-2-amino-4-(3-tienil)-1-butanol
en 40 cm^{3} de etanol, añadida a 1,1 cm^{3} de
terc-butilisotiocianato y a 1 cm^{3} de
trietilamina bajo atmósfera inerte a una temperatura cercana a
20ºC, luego se calienta durante 20 horas a una temperatura cercana a
50ºC. Se concentra el medio de la reacción bajo presión reducida (2
kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se purifica el residuo de
evaporación por cromatografía bajo presión de argón (70 kPa), sobre
una columna de gel de sílice (granulometría 60-200
\mum; diámetro 3,6 cm y altura 20 cm), utilizando como eluyente
una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40
en volúmenes) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Se reúnen las
fracciones que contienen el producto esperado y se evaporan bajo
presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen 0,73 g de
N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-l-(2-tien-3-iletil)-etil]-tiourea,
en forma de un aceite incoloro. Espectro de R.M.N. ^{1}H (300
MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s, 9H);
de 1,60 a 1,95 (mt: 2H); 2,60 (t amplio, J = 8 Hz: 2H), 3,38 (mt:
1H); 3,50 (mt: 1H), 4,26 (mf: 1H); 4,80 (mf: 1H); 7,01 (dd, J = 5 y
1,5 Hz: 1H); de 7,15 a 7,25 (mt: 2H); 7,20 (s: 1H); 7,46 (dd, J = 5
y 3 Hz: 1H).
Se agita una suspensión de 1,8 g de
2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oxazolidina-3-carboxilato
de terc-butilo en 5 cm^{3} de una solución acuosa
de ácido clorhídrico 5N y 5 cm^{3} de dioxano a una temperatura
cercana a 20ºC durante 3 horas. A continuación, se evapora la
mezcla de la reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2 kPa)
a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,3 g de hidrocloruro
de
(2R)-2-amino-4-(3-tienil)-1-butanol
en forma de un aceite espeso. Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,70 a 1,95 (mt:
2H); 2,70 (t amplio, J = 8 Hz 2H), 3,05 (mt: 1H), 3,50 (dd, J = 11
y 6 Hz: 1H); 3,64 (dd, J = 11 y 4 Hz: 1H); 7,02 (dd, J = 5 y 1,5
Hz: 1H), 7,23 (d amplio, J = 3 Hz: 1H); 7,49 (dd, J = 5 y 3 Hz 1 H);
8,02 (mf: 3H).
Se añaden a una suspensión de 1,5 g de
(4R)-2,2-dimetil-4-vinil-oxazolidina-carboxilato
de terc-butilo en 33 cm^{3} de tolueno, agitada
bajo atmósfera inerte, 26,4 cm^{3} de una solución de
9-borabiciclo-[3,3,1]-nonano. Se
calienta el medio de la reacción a una temperatura cercana a 70ºC
durante 30 minutos. Se retira la calefacción momentáneamente para
añadir 5,3 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5N en 2 cm^{3}
de agua y al cabo de un minuto, se añaden 0,23 g de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (0) y 0,81
cm^{3} de 3-bromo-tiofeno. A
continuación, se prosigue la calefacción durante 22 horas a una
temperatura cercana a 90ºC. Después del enfriamiento de la mezcla de
la reacción a una temperatura cercana a 20ºC, se añaden 100 cm^{3}
de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida
(2 kPa) a temperatura cercana a 40ºC. Se purifica el residuo de
evaporación por cromatografía (70 kPa), sobre una columna de gel de
sílice (granulometría 60-200 \mum, diámetro 3,6 cm
y altura 30 cm), utilizando como eluyente una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y
recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Se reúnen las fracciones que
contienen el producto esperado y se evaporan hasta sequedad bajo
presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen así 1,8 g de
(4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oxazolidina-3-carboxilato
de terc-butilo, en forma de un aceite de color
amarillo. Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 100ºC, \delta
en ppm): 1,45 (s: 9H); 1,54 (s: 6H), de 1,75 a 2,10 (mt: 2H); 2,65
(mt: 2H); 3,75 (dd, J = 9 y 2 Hz: 1H); 3,85 (mt: 1H); 3,94 (dd, J =
9 y 6 Hz: IH); 6,99 (d amplio, J = 5 Hz: 1H), 7,14 (mt: 1H); 7,40
(dd, J = 5 y 3 Hz: 1 H).
Las composiciones farmacéuticas según la
invención están constituidas por un compuesto de fórmula (I) o un
isómero o un tautómero o una sal de dicho compuesto, en estado puro
o en forma de una composición en la cual se asocia a cualquier otro
producto farmacéuticamente compatible, pudiendo ser inerte o
fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se
pueden emplear por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración
oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, tabletas) o gránulos. En estas composiciones, el
principio activo según la invención se mezcla con uno o varios
diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa
o sílice, bajo corriente de argón. Igualmente, estas composiciones
pueden comprender, sustancias distintas que los diluyentes, por
ejemplo uno o varios lubricantes tales como el estearato de
magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un
barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen
diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, los
aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones
pueden comprender sustancias distintas que los diluyentes, por
ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes,
aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral, pueden ser preferentemente soluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se
pueden emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol,
aceites vegetales, en particular, el aceite de oliva, ésteres
orgánicos inyectables, por ejemplo, el oleato de etilo u otros
disolventes orgánicos convenientes. Igualmente, estas composiciones
pueden contener adyuvantes, en particular, agentes humectantes,
agentes isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y
estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias maneras,
por ejemplo, por filtración aseptizante, incorporando a la
composición agentes esterilizantes, por irradiación o por
calentamiento. Igualmente, se pueden preparar en forma de
composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el
momento de su empleo en agua estéril o en cualquier otro medio
estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios,
gotas nasales o aerosoles.
En terapéutica humana, los compuestos según la
invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la
prevención de la esclerosis múltiple, la isquemia cerebral, focal o
global, los traumatismos cerebrales o espinales, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer,
lo esclerosis lateral amiotrófica, la jaqueca, la depresión, la
esquizofrenia, la ansiedad, la epilepsia, la diabetes, la
aterosclerosis, la miocarditis, la artritis, la artrosis, el asma,
el síndrome del colón irritable, la enfermedad de Crohn, el
peritonitis, el reflujo gastro-esofágico, la
uveítis, el síndrome de Guillain-Barré, la
glomerulonefritis, el lupus eritematoso, la psoriasis, el
crecimiento de algunas formas de tumores como por ejemplo los
epiteliomas, los adenocarcinomas o los sarcomas, y las infecciones
por bacterias intracelulares o extracelulares, Gram positivos o
Gram negativos.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
generalmente, está comprendida entre 1 mg y 100 mg al día por vía
oral para un adulto con dosis unitarias que van de 0,5 mg a 50 mg
de sustancia activa.
De una manera general, el médico determinará la
posología conveniente en función de la edad, del peso y de todos los
demás factores propios del sujeto a tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran composiciones
según la invención:
Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas
de gelatina con dosis de 50 mg de producto activo que tiene la
composición siguiente:
- Compuesto de fórmula (I) | 50 mg |
- Celulosa | 18 mg |
- Lactosa | 55 mg |
- Sílicecoloidal | 1 mg |
- Carboximetilalmidón sódico | 10 mg |
- Talco | 10 mg |
- Estearato de magnesio | 1 mg |
Se preparan según la técnica habitual comprimidos
con dosis de 50 mg de producto activo que tiene la composición
siguiente:
- Compuesto de fórmula (I) | 50 mg |
- Lactosa | 104 mg |
- Celulosa | 40 mg |
- Polividona | 10 mg |
- Carboximetilalmidón sódico | 22 mg |
- Talco | 10 mg |
- Estearato de magnesio | 2 mg |
- Sílice coloidal | 2 mg |
- \begin{minipage}[t]{110mm} Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) c.s.p. 1 comprimido con sistema de película terminado en 245 mg \end{minipage} |
Se prepara una solución inyectable que contiene
10 mg de producto activo que tiene la composición siguiente:
- Compuesto de fórmula (I) | 10 mg |
- Ácido benzoico | 80 mg |
- Alcohol bencílico | 0,06 ml |
- Benzoato de sodio | 80 mg |
- Etanol a 95% | 0,4 ml |
- Hidróxido de sodio | 24 mg |
- Propilenglicol | 1,6 ml |
- Agua | c.s.p. 4 ml. |
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la cual Het representa un
radical 2-tienilo, 3-tienilo,
2-pirimidilo, 5-pirimidilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo o
5-tiazolilo
sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se elige entre
4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque se elige
entre:
(+)-(4R)-4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 utilizado para preparar un medicamento.
5. Composición farmacéutica, caracterizada
porque comprende en un medio farmacéuticamente aceptable, un
compuesto según una cualquiera de reivindicaciones 1 a 3.
6. Medicamento según la reivindicación 4,
caracterizado porque contiene al menos un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación
terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las cuales está
implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por
inducción de NO-sintasa inductible
(NOS-2).
7. Medicamento caracterizado porque
contiene al menos un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación terapéutica en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) tales como se definen en la reivindicación 1,
caracterizado porque se cicliza un derivado de fórmula:
en la cual Het tiene los mismos
significados que en la reivindicación
1.
9. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 8, caracterizado porque la ciclización se
hace en medio ácido a una temperatura cercana a 100ºC.
10. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 9, caracterizado porque el medio ácido es
preferentemente el ácido clorhídrico 6N.
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (II) tal como se definen la reivindicación 8
y en la cual Het tiene el mismo significado que en la
reivindicación 1, caracterizado porque se somete un compuesto
de fórmula (IIa):
siendo Ra un grupo protector de la
formación amina y Rb un grupo protector de la función
\beta-amino-alcohol a la acción de
un derivado de boro y X-Het con el fin de obtener
un compuesto de fórmula
(IIb):
que se somete a la acción de un
agente de desprotección con el fin de obtener un compuesto de
fórmula
(IIc)
que se somete a la acción de
terc-butilisotiocianato con el fin de obtener un
compuesto de fórmula
(II):
12. Como productos intermedios, los compuestos
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(2-tien-3-iletil)-etil]-tiourea;
hidrocloruro de
(2R)-2-amino-4-(3-tienil)-1-butanol;
(4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oxazolidina-3-carboxilato
de terc-butilo.
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