TW201217361A - Method of treating abnormal cell growth - Google Patents
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Description
201217361 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於c-Met/HGFR及VEGF抑制劑用於治療哺乳 動物之不正常細胞生長之用途。特定而言,本發明提供治 療罹患癌症之哺乳動物之方法。特定而言,本發明提供治 療罹患轉移性癌症之哺乳動物之方法。特定而言,本發明 提供抑制轉移性癌症之方法。 本申請案主張於20 10年9月29日申請之美國臨時申請案 第61/387,934號之權利,該臨時申請案之内容據此以全文 引用的方式併入本文中。 【先前技術】 已顯示VEGF(血管内皮生長因子)信號傳導路徑之成負 在生理性及病理性血管生成中起重要作用。因此,FDA最 近批准了貝伐單抗(bevacizumab)( —種抗VEGF單株抗 體),其在癌症療法中開創了新紀元(Ferrara N等人, Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 2005; 438 (7070): 967-74)。除如貝伐單抗般阻斷配位體之外,數種 其他靶向VEGF路徑之RTKI(受體酪胺酸激酶抑制劑)(諸如 舒尼替尼及索拉非尼(sorafenib))亦經FDA批准或處於各種 開發階段(Ivy SP 等人,An overview of small-molecule inhibitors of VEGFR signaling. Nat Rev Clin Oncol 2009; 6 (10): 569-79)。然而,儘管在多個治療背景中展示功效及 存活益處,大部分患者仍然最終將展現出疾病進展。 正廣泛研究造成該無反應性之分子及細胞機制。自血管 158393.doc 201217361 生成觀點來看,若干研究已表明腫瘤細胞及基質(主要包 含纖維母細胞、外被細胞、脊髓細胞及間質幹細胞之非腫 瘤區室)均經由活化替代性血管生成因子來促成對抗血管 生成療法之抗性的顯現,該等替代性血管生成因子諸如有 FGF-2(纖維母細胞生長因子(Casanovas Ο等人,Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors. Cancer cell 2005;8(4):299-309))、Bv8(多彩鈐蟾Variegata) (Shojaei F 等人,Bv8 regulates myeloid-cell-dependent tumour angiogenesis. Nature 2007; 450 (7171): 825-31))及 PDGF(jk小板衍生生長因子(Fischer C等人,Anti-PIGF inhibits growth of VEGF(R)-inhibitor-resistant tumors without affecting healthy vessels. Cell 2007; 131 (3): 463-75))。
已知HGF(肝細胞生長因子/分散因子)/c_Met路徑在不同 發育階段中以及在腫瘤形成中起重要作用(You WK等人, The hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway as a therapeutic target to inhibit angiogenesis. BMB reports 2008; 41 (12): 833-9)。當HGF在間質源性細胞中富集時, c-Met亦高度表現於上皮細胞中。亦已發現c_Met表現於若 干其他細胞類型十’包括内皮細胞、神經細胞、造丘細胞 及外被細胞。已在若干癌症類型(諸如膀胱癌、乳癌、胃 癌、結腸癌及腎癌)中鑑別出c-Met及HGF之表現(Peruzzi B 等人,丁argeting the c-Met signaling pathway in cancer. Clin 158393.doc 201217361
Cancer Res 2006; 12(12): 3657-60)。已提出 c-Met之活化經 由信號傳導路徑(諸如PIK3/Akt、Src、STAT3及Ras/Mek) 引起腫瘤細胞之增殖、存活及侵襲性升高(Comoglio PM等 人,Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience. Nature reviews 2008; 7(6): 504-16 ; Maulik G 等人,Role of the hepatocyte growth factor receptor, c-Met, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition. Cytokine & growth factor reviews 2002; 13(1): 41-59)。已顯示c-Met活化經由旁分泌 HGF主要藉由誘導内皮細胞增殖、遷移及存活在血管結構 中誘發腫瘤血·管生成(Birchmeier C等人,Met, metastasis, motility and more. Nat Rev Mol Cell Biol 2003;4( 12):915-25) »亦已顯示HGF經由上調VEGF(—種關鍵的血管生成誘 導物)以及經由下調凝血栓蛋白-1(1)11>01111303卩011(1丨11-1)(一種 有效的血管生成抑制劑)表現來促進jk管生成(Zhang YW等 人,Hepatocyte growth factor/scatter factor mediates angiogenesis through positive VEGF and negative thrombospondin 1 regulation. PNAS 2003; 100(22): 12718-23)。與VEGF類似,c-Met及HGF之表現均係由HIF-Ια(缺 氧誘導因子)所誘導,從而進一步使c-Met/HGF在不利微環 境條件下起促進血管生成、細胞存活及侵襲之作用 (Pennacchietti S等人,Hypoxia promotes invasive growth by transcriptional activation of the met protooncogene. Cancer cell 2003; 3(4): 347-61 ; Wang GL等人,Characterization of 158393.doc 201217361 hypoxia-inducible factor 1 and regulation of DNA binding activity by hypoxia. J-Biol-Chem 1993 268(29): 21513-8) o 與此等觀察結果一致,臨床發現指示c-Met路徑之活化在 癌症患者中為較差的預後因子(Abounader R等人,Scatter factor/hepatocyte growth factor in brain tumor growth and angiogenesis. Neuro-oncology 2005;7(4):436-51 ; Garcia S 等人,Poor prognosis in breast carcinomas correlates with increased expression of targetable CD 146 and c-Met and with proteomic basal-like phenotype. Human pathology 2007; 38(6): 830-41 ; Peghini PL 等人,Overexpression of epidermal growth factor and hepatocyte growth factor receptors in a proportion of gastrinomas correlates with aggressive growth and lower curability. Clin Cancer Res 2002; 8(7): 2273-85)。最近的研究已指示HGF高度表現於 自抗VEGF治療抗性腫瘤分離之骨髓CDllb+Grl +細胞中 (Shojaei F 等人,Tumor refractoriness to anti-VEGF treatment is mediated by CD 1 lb + Grl+ myeloid cells. Nature biotechnology 2007; 25(8): 911-20)。然而,對於 HGF在腫瘤血管生成中及尤其在介導對VEGF抑制劑之抗 性中之作用的充分理解尚待確定。 把向腫瘤血管生成之藥劑(尤其VEGF抑制劑)已向癌症 患者提供益處。與其他抗癌劑類似’腫瘤復發在用血管生 成抑制劑治療之患者中已成為主要挑戰之一。最近有關臨 床前模犁之報導表明在經抗VEGF治療之腫瘤中,替代性 158393.doc 201217361 血管生成路徑之活化為對療法無反應的機制之一(Bergers G等人,Modes of resistance to anti-angiogenic therapy. Nat Rev Cancer 2008; 8(8): 592-603)。另外,最近的兩個獨立 研究表明抗血管生成療法可能會由於腫瘤細胞侵襲性升高 而誘發腫瘤進展及轉移(Ebos JM等人,Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer cell 2009;15(3): 232-9 ; Paez-Ribes M 等人, Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer cell 2009;15(3):220-3 1)。總 體而言,此等觀察結果已強調在臨床背景中優化此類藥劑 之應用的需要。 【發明内容】 下文所述之本發明之各實施例可與本文所述之本發明之 任何其他實施例組合,但該其他實施例同與其所組合之該 實施例不一致。 在一實施例中,本發明提供一種治療有治療需要之哺乳 動物之癌症的方法,其包含投與治療有效量之VEGF抑制 劑及治療有效量之c-Met/HGFR抑制劑的步驟。在某些實 施例中,哺乳動物為人類。在某些實施例中,癌症係選自 由以下組成之群:結腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎 癌、肝細胞癌、多形性膠質母細胞瘤及胰臟神經内分泌贅 瘤。在某些實施例中,VEGF抑制劑係選自由以下組成之 群:舒尼替尼、SU-14813、PF-337210、貝伐單抗及阿西 158393.doc 201217361 替尼(axitinib)。在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為阿西替尼。在某些 實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗。在某些實施例中, VEGF抑制劑為SU-14813。在某些實施例中,VEGF抑制劑 為PF-3 3 7210。在某些實施例中,c-Met/HGFR抑制劑為克 卓替尼或PF-04217903。在某些實施例中,c-Met/HGFR抑 制劑為克卓替尼。在某些實施例中,c-Met/HGFR抑制劑 為PF-04217903 »在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替 尼且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。在某些實施例中, VEGF抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903 。 在某 些實施 例中, VEGF抑制劑 為阿西 替尼且 c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。在某些實施例中,VEGF 抑制劑為阿西替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903 » 在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗且c-Met/HGFR 抑制劑為克卓替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝 伐單抗且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施 例中,VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為克 卓替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為PF-337210且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為PF-337210且c-Met/HGFR抑制劑為 PF-04217903。
在另一實施例中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含 以可在治療上有效於治療哺乳動物癌症之量組合的VEGF 158393.doc 201217361 抑制劑及c-Met/HGFR抑制劑。在另一實施例中,本發明 提供一種治療有治療需要之哺乳動物之癌症的方法,其包 含投與本發明之醫藥組合物的步驟。在某些實施例中,癌 症係選自由以下組成之群:結腸癌、非小細胞肺癌、黑色 素瘤、腎癌、肝細胞癌、多形性膠質母細胞瘤及胰臟神經 内分泌贅瘤。在某些實施例中,VEGF抑制劑係選自由以 下組成之群:舒尼替尼、SU-14813、PF-337210、貝伐單 抗及阿西替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為阿西替尼。在某些 實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗。在某些實施例中, VEGF抑制劑為SU-14813。在某些實施例中,VEGF抑制劑 為PF-337210。在某些實施例中,c-Met/HGFR抑制劑為克 卓替尼或PF-04217903。在某些實施例中,c-Met/HGFR抑 制劑為克卓替尼。在某些實施例中,c-Met/HGFR抑制劑 為PF-042 17903。在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替 尼且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。在某些實施例中, VEGF抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中,VEGF抑制劑為阿西替尼且 c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。在某些實施例中,VEGF 抑制劑為阿西替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。 在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗且c-Met/HGFR 抑制劑為克卓替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝 伐單抗且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施 例中,VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為克 158393.doc 201217361 卓替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903 »在某些實施例中, VEGF抑制劑為PF-337210且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為PF-337210且c-Met/HGFR抑制劑為 PF-04217903。 在另一實施例中,本發明提供一種抑制哺乳動物血管生 成之方法,其包含投與治療有效量之VEGF抑制劑及c-Met/HGFR抑制劑的步驟。在某些實施例中,哺乳動物為 人類。在某些實施例中,癌症係選自由以下組成之群:結 腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝細胞癌、多形 性膠質母細胞瘤及胰臟神經内分泌贅瘤。在某些實施例 中,VEGF抑制劑係選自由以下組成之群:舒尼替尼、311-14813、PF-337210、貝伐單抗及阿西替尼。在某些實施例 中,VEGF抑制劑為舒尼替尼。在某些實施例中,VEGF抑 制劑為阿西替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐 單抗。在某些實施例中,VEGF抑制劑為SU-14813。在某 些實施例中,VEGF抑制劑為PF-337210。在某些實施例 中,c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼或PF-04217903。在某 些實施例中,c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。在某些實 施例中,c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施 例中,VEGF抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為克 卓替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為阿西替尼且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 158393.doc •10· 201217361 尼。在某些實施例中,VEGF#制劑為阿西替尼且c Met/HGFR抑制劑為pF_G42179()3。在某些實施例中, VEGF抑制為貝伐單抗且e_Met/HGFR^制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗且 Met/HGFR抑制劑為pF_G42179()3。在某些實施例中, VEGF抑制劑為SU_14813且心_咖抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為su_i48i3且^ Met/HGFR抑制劑為PF_G42179G3。在某些實施例中, VEGF抑制劑為卯_33721〇且c_Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中’ VEGF抑制劑為ρρ_3372ι〇且
Met/HGFR抑制劑為 pf-04217903。 在另-實施例中’本發明提供—種抑制有治療需要之哺 乳動物之血管生成的方法,其包含投與本發明之醫藥組合 物的步驟。在某些實施例令,哺乳動物為人類。在某些實 施例中,癌症係選自由以下組成之群:結腸癌、非小細胞 肺癌 '黑色素瘤、腎癌、肝細胞癌、多形性膠質母細胞瘤 及胰臟神經内分泌贅瘤。在某些實施例中,VEGF抑制劑 係選自由以下組成之群:舒尼替尼、su_14813、pF_ 337210、貝伐單抗及阿西替尼。在某些實施例中,vegf 抑制劑為舒尼替尼。在某些實施例中,vegf抑制劑為阿 西替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗。在 某些實施例中,VEGF抑制劑為SU_14813。在某些實施例 中’ VEGF抑制劑為PF-337210。在某些實施例中,c_ Met/HGFR抑制劑為克卓替尼或pF_042179〇3。在某些實施 I58393.doc • 11 . 201217361 例中,c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。在某些實施例 中,c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例 中,VEGF抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為克卓 替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為阿西替尼且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為阿西替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為貝伐單抗且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗且c-Met/HGFR抑制劑為PF-〇42l7903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為PF-33 7210且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為PF-337210且c-Met/HGFR抑制劑為 PF-04217903。 在另一實施例中,本發明提供一種治療有治療需要之哺 乳動物之轉移性癌症的方法,其包含投與治療有效量之 VEGF抑制劑及c-Met/HGFR抑制劑的步驟。在某些實施例 中,哺乳動物為人類。在某些實施例中,癌症係選自由以 下組成之群:結腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、 肝細胞癌、多形性膠質母細胞瘤及胰臟神經内分泌贅瘤。 在某些實施例中,VEGF抑制劑係選自由以下組成之群: 158393.doc •12· 201217361 舒尼替尼、SU-14813、PF-337210、貝伐單抗及阿西替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替尼。在某些 實施例中’ VEGF抑制劑為阿西替尼》在某些實施例中, VEGF抑制劑為貝伐單抗。在某些實施例中,VEGF抑制劑 為SU-14813。在某些實施例中,VEGF抑制劑為PF-337210 。 在某 些實施 例中, C-Met/HGFR抑制 劑為 克卓替 尼或PF-04217903。在某些實施例中,C-Met/HGFR抑制劑 為克卓替尼。在某些實施例中,c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替尼且 c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。在某些實施例中,VEGF 抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。 在某些實施例中,VEGF抑制劑為阿西替尼且c-Met/HGFR 抑制劑為克卓替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為阿 西替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施 例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗且c-Met/HGFR抑制劑為克 卓替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為PF-337210且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為PF-337210且c-Met/HGFR抑制劑為 PF-04217903。 在另一實施例中,本發明提供一種抑制有治療需要之哺 158393.doc -13- 201217361 乳動物之轉移的方法,其包含投與治療有效量之VEGF抑 制劑及c-Met/HGFR抑制劑的步驟。在某些實施例中,轉 移在淋巴結中發生。在某些實施例中,轉移在結腸中發 生。在某些實施例中,哺乳動物為人類。在某些實施例 中,癌症係選自由以下組成之群:結腸癌、非小細胞肺 癌、黑色素瘤、腎癌、肝細胞癌、多形性膠質母細胞瘤及 騰臟神經内分泌贅瘤。在某些實施例中,VEGF抑制劑係 選自由以下組成之群:舒尼替尼、SU-14813、PF-3 3 7210、貝伐單抗及阿西替尼。在某些實施例中,VEGF 抑制劑為舒尼替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為阿 西替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗。在 某些實施例中,VEGF抑制劑為SU-14813。在某些實施例 中,VEGF抑制劑為PF-337210。在某些實施例中,c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼或PF-042 17903。在某些實施 例中,c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。在某些實施例 中,c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例 中,VEGF抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為克卓 替尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為舒尼替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為阿西替尼且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為阿西替尼且c-Met/HGFR抑制劑為PF-04217903 »在某些實施例中, VEGF抑制劑為貝伐單抗且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為貝伐單抗且c- 158393.doc -14- 201217361
Met/HGFR抑制劑為pF-〇4217903。在某些實施例中, VEGF抑制劑為SU-14813且c-Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為su_14813且e-Met/HGFR抑制劑為PF_042179〇3。在某些實施例中, VEGF抑制劑為卩?-337210且c_Met/HGFR抑制劑為克卓替 尼。在某些實施例中,VEGF抑制劑為c_
Met/HGFR抑制劑為 pf_〇42 1 7903。 【實施方式】 定義 除非另外指日月,否則如本文所用之術語「不正常細胞生 長」係扣不党正常調節機制支配(例如失去接觸性抑制)之 細胞生長。 除非另外指明’否則如本文所用之術語「治療/處理」 意謂逆轉、減輕該術語所適用之病症或病狀或—或多種該 病症或病狀之症狀或抑制其進展。除非另外指日月,否則如 本文所用之術語「治療」係指如緊接上文所定義之「治療, 處理」般之治療/處理作用。 :本文所用之術語「血管生成抑制劑」包括任何抑制新 ^ (亦即血管生成)之物質。血管生成抑制劑可為任 :藉由結合/抑制VEGF、抑制咖、抑制内皮細胞之細胞 /殖、細胞,移及存活、誘導内皮細胞>周亡、活化免疫系 制^調血官生成刺激物 '刺激血管生成抑制劑形成、抑 &膜降解及其類似機制來起作用之物質。 如本文所用之術語「轉移」意謂疾病(此處為癌症或不 158393.doc 201217361 ::二胞生長)自一個器官或部分擴散至另—個不相鄰的 “或。P刀。如本文所用’轉移可為局部轉移,盆中某此 起源=原發腫瘤之癌細胞獲得在局部區域中穿透及浸满周 圍正吊組織之能力’從而形成新的腫瘤(有時稱為「子 腫瘤)。如本文所用’轉移亦可為淋巴擴散,其中某些二 源於原發腫瘤之癌細胞在獲得穿透淋巴結壁或淋巴血管壁 的能力之後’纟能夠在血流中循環(有時稱為「循環腫瘤 細胞」)至體内其他部位及組織。如本文所用,轉移亦可 為血源性擴散,其中某些起源於原發腫瘤之癌細胞在爽得 穿透血管壁的能力之後,其能夠在血流中循環(有時㈣ 「循環腫瘤細胞」)至體内其他部位及組織。轉移過程可 為任何已知涉及癌細胞在身體另一部分、另—器官或另一 組織中增殖之過程。舉例而t,在腫瘤細胞自原發腫瘤: 達另一部位靜止之後,細胞可再穿透血管或壁,繼續擴增 且最終形成另一臨床上可偵測之腫瘤。當腫瘤細胞轉移 時’新腫瘤被稱為繼發性或轉移性腫瘤,且其細胞如同起 源腫瘤中之彼等細胞。舉例而言,此意謂若乳癌轉移至肺 部’則繼發性腫瘤係由不正常***細胞組成,而非不正常 肺部細胞。因而,肺部中之腫瘤被稱為轉移性乳癌,而非 肺癌。由本文中所描述之轉移過程及此項技術中已知者得 知’轉移之部位包括(但不限於)肺、肝、腦及骨骨各。 如本文所用之「VEGF抑制劑」包括任何抑制或結合 VEGF或VEGF-R之物質。除非另外指明,否貝本文中所有 對於所用VEGF抑制劑之提及均包括對於其醫藥學上可接 158393.doc -16· 201217361 受之鹽、溶劑合物、水合物及錯合物以及其醫藥學上可接 受之鹽之溶劑合物、水合物及錯合物(包括其多晶型物、 立體異構體及同位素標記形式)的提及。舉例而言,一種 較佳VEGF抑制劑為舒尼替尼,其如本文所用係指舒尼替 尼蘋果酸鹽(亦即Sutent®)以及舒尼替尼之游離鹼及舒尼替 尼之任何其他醫藥學上可接受之鹽。 一種較佳VEGF抑制劑為由下式表示之舒尼替尼(5_(5_ 氟-2-側氧基-ΐ,2·二氫吲哚_(3Z)_亞基曱基)_2,4_二甲基_ih_ 吡咯-3-甲酸(2-二乙胺基乙基)_醯胺)··
其為在多種實體腫瘤類型中均顯示具有功效之新賴口服癌 症藥物。舒尼替尼靶向多個受體酪胺酸激酶抑制劑(包括 PDGFR、KIT及VEGFR) ’ ^為—種有效且有選擇性的抗血 管生成劑。舒尼替尼或其L_蘋果酸鹽亦稱為smi248、 SU011248、舒尼替尼蘋果酸鹽(usan/wh〇名稱)或 sutent™(l·蘋果酸鹽)。如本文中所使用之術語「舒尼替 尼」包括5-(5-氟-2-側氧基_u_二氫。弓卜朵…办亞基甲基)· 2,4-二f基-1H-。比洛-3-甲酸(2_二乙胺基乙基)_醯胺及其醫 藥學上可接丈之鹽(包括L_蘋果酸鹽及sutentTM)。 舒尼#尼《&成及特定多晶型物係描述於美國專利第 158393.doc 201217361 6,5 73,293號、第7,435,832號及第7,125,905號、美國專利 公開案第2003-0229229號及第2005-0059824號以及J.Μ. Manley, M.J. Kalman, B.G. Conway, C.C. Ball, J.L. Havens 及 R. Vaidyanathan, 「Early Amidation Approach to 3-[(4-amido)pyrrol-2-yl]-2-indolinones」,J. Org. Chem. 68, 6447-6450 (2003)中。舒尼替尼及其L-蘋果酸鹽之較佳調 配物係描述於美國專利公開案2004-0229930及PCT公開案 第WO 2004/024127號中。較佳給藥方案係描述於美國專利 公開案 2005-01 82 122 及 PCT 公開案第 WO 2006/120557 號 中。此等參考文獻之揭示内容以全文引用的方式併入本文 中 〇 除以上引用之彼等文獻之外的若干參考文獻描述舒尼替 尼與其他藥劑之组合。舉例而言,美國專利公開案第 2003 -02 1 64 1 0號描述化合物1與環加氧酶抑制劑之組合。 美國專利公開案第2004-0152759號描述化合物1與若干藥 劑之組合,該等藥劑諸如有CPT-11 (伊立替康(irinotecan) (Camptosar™)) ' 多西他赛(docetaxel)及 5-氟尿0密咬(5-FU)。其他關於舒尼替尼及其用途之參考文獻包括美國專 利第7,211,600號及第7,119,209號以及?(:1'公開案第评0 2006/101692 號、第 WO 2003/015608 號、第 WO 2003/ 035009 號、第 WO 2004/045523 號及第 WO 2004/075775 號。此等參考文獻之揭示内容以全文引用的方式併入本文 中〇 其他較佳VEGF抑制劑包括(但不限於)具有以下結構之 158393.doc • 18- 201217361 阿西替尼(6-[2-(甲基胺甲醯基)苯硫基]d-E-P-O比啶-2-基) 乙烯基]吲唑,AG-13676)(Pfizer Inc.): Η 、ch3 〇%^Ν’
IT 其為選擇性VEGF及PDGF抑制劑,描述於美國專利第 6,534,524號、第 6,884,890號及第 7,141,581號以及PCT公開 案第WO 2008/122858號及第WO 2006/123223號中,該等 文獻之揭示内容以全文引用的方式併入本文中;具有以下 結構之 SU-14813(5-[(Z)-(5-氟-2-侧氧基-l,2-二氫-3H-吲哚· 3-亞基)曱基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2,4-二甲 基-1Η-°比口各-3-曱醯胺)(Pfizer Inc.): 〇
其為直接涉及觸發腫瘤生長、進展及存活之信號傳導級聯 之受體酪胺酸激酶(RTK)的有效選擇性口服抑制劑。SU-14813 為 VEGF、PDGFRa及 PDGFRP、KIT 及 FLT3 之抑制 158393.doc •19- 201217361 劑,且描述於美國專利第6,653,308號及第7,247,627號以及 一些有關舒尼替尼所引用之參考文獻中’該等文獻之揭示 内容以全文引用的方式併入本文中;具有以下結構之1^-3 37210(N,2-二曱基-6-(7-(2-嗎啉基乙氧基)喹啉-4-基氧基) 苯并0夫喃-3-曱醢胺)(PHzer Inc.):
其為選擇性VEGF抑制劑,描述於美國專利第7,381,824號 及PCT公開案第WO 2007/017740號中,該等文獻之揭示内 容以全文引用的方式併入本文中。 其他VEGF抑制劑包括(但不限於)阿瓦斯汀(Avastin)(貝 伐單抗,Genentech)、抗VEGF單株抗體及VEGF抑制劑’ 其描述於例如美國專利第6,534,524號、第5,834,504號、第 5,883,113 號、第 5,886,020 號、第 5,792,783 號、第 6,653,308號及第6,235,764號(出於所有目的,各參考文獻 均以全文引用之方式併入本文中)以及WO 99/24440、WO 95/21613、WO 99/61422、WO 98/50356、WO 99/10349、 WO 97/32856、WO 97/22596、WO 98/54093、WO 98/02438、WO 99/16755 及 WO 98/02437(所有該等文獻均 158393.doc -20- 201217361 以王文引用之方式併入本文中)中。 如本文所用之術語「c_Met/HGFI^p制劑」包括任何抑 制或結合c-Met或其配位體HGFR之物質。除非另外指明, 否則本文中所有對於e捕T/HGFR抑制劑之提及包括對於 • 纟醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及錯合物以及 醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物、水合物及錯合物(包 括其多晶型物、立體異構體及同位素標記形式)的提及。 一種尤其較佳的c-Met/HGFR抑制劑為由下式表示之克 卓替尼((R)-3-(H2,6_二氣_3_氟苯基)乙氧基)_5_(1十底唆_4_ 基基)。比咬 _2_胺):
其為在多種實體腫瘤類型中均顯示具有功效之新賴口服癌 症藥物。克卓替尼靶向蛋白酪胺酸激酶,包括c-Met/HGFM ALK。克㈣尼亦稱為pF G234i()66。如本文 所用之術言吾「克卓替尼」包括(r)_Hi_(2,6_二氯_3亂苯 基)乙氧基派咬·4_基>IHh4^)d㈣_2_胺及其 醫藥學上可接受之鹽。 158393.doc -21 - 201217361 克卓替尼、其合成及特定多晶型物係描述於美國專利第 7,230,098號、美國專利公開案第2006-0046991號及第 2008-0293769號中。此等參考文獻之揭示内容以全文引用 的方式併入本文中。 適用於實施本發明之c-Met/HGFR抑制劑係描述於例如 WO 2007/0265272、WO 2009/068955、WO 2006/086484、 WO 2005/030140 、 WO 2008/051808 、美國專利 4,923,986 ' 美國專利 7,7 13,969、美國專利 7,579,473 中, 所有該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。 另一種尤其較佳的c-Met/HGFR抑制劑為由下式表示之 PF-04217903(2-(4-(3-(喹啉-6-基曱基)-3Η-[1,2,3]***幷 [4,5-b]吡嗪-5-基)-1Η-吡唑-1-基)乙醇):
其為新穎口服癌症藥物。克卓替尼靶向蛋白酪胺酸激酶, 包括c-Met/HGFR及ALK。如本文所用之術語「PF-0421 7903 」 包括 (R)-3-( 1-(2,6-二氣-3_ 氟苯基 ) 乙氧基 )-5-(1-(哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-胺及其醫藥學上可接 受之鹽(包括其磷酸鹽 PF-04217903、其合成及特定多晶型物係描述於美國專 利第7,732,604號及美國專利申請案第12/745,411號(對應於 158393.doc -22- 201217361 PCT公開案第WO 2009/068955號)中。此等參考文獻之揭 示内容以全文引用的方式併入本文中。 其他適用於實施本發明之c-Met/HGFR抑制劑包括(但不 限於)AMEP(Bioalliance)、EMD-1204831(Merck KgaA/EMD Serono) ' INCB-028060(Incyte/Novartis) ' ARQ197(ArQule) ' AMG102(Amgen)及 RG-3638(Roche/Genentech),且此等抑 制劑描述於 WO 2007/0265272、WO 2009/068955、WO 2006/086484 > W02005/030140 ' WO 2008/051808、美國 專利4,923,986、美國專利7,713,969、美國專利7,579,473 中,所有該等參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成 鹽及鹼鹽(包括二鹽)。適合的酸加成鹽係由可形成無毒鹽 之酸形成。實例包括乙酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛 酸鹽、六氟磷酸鹽 '海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸 鹽/淳化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋 果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、曱硫酸 鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、 草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸 二氫鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、曱苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。適合的鹼鹽係由可形成無 毒鹽之驗形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素 158393.doc -23- 201217361 鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離 胺酸鹽、鎂鹽、葡曱胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸 胺鹽及鋅鹽。關於適合的醫藥學上可接受之鹽的综述,參 見 Stahl 及 Wermuth 之「Handbook of Pharmaceutical Salts.
Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH, Weinheim
Germany,2002),其揭示内容以全文引用之方式併入本 文0 本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可容易地藉由在適 當時將化合物溶液與所需酸或鹼混合在一起來製備。鹽可 自溶液中沈澱出來且藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑加以 回收。鹽中離子化程度可自完全離子化變為幾乎未離子化。 本發明之化合物可以非溶劑化形式與溶劑化形式存在。 本文中使用術語「溶劑合物」來描述包含本發明之化合物 及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子 複合物。當溶劑為水時,採用術語「水合物」。本發明之 醫藥學上可接受之溶劑合物包括水合物及溶劑合物,其中 結晶之溶劑可經同位素取代(例如〇2〇、dr丙酮、d DMSO) 〇 6 位素,諸如分別為2h、3h 本發明亦包括標記同位素之化合物,除—或多個原子 具有不同於通常在自然界中所發現之原子f量或質量數 原子質量或質量數的原子置換以外,其與本文中所述 VEGF抑制劑h_Met抑制劑相同。可併入本發明化合物 之同位素實例包括氣、石炭、氮、氧、碟、硫、氣及氣之 14 Ό C、15N、 158393.doc -24· 201217361 p p、 s、18f及36ci。含有上述同位素及/或其他原子 之八他同位素的本發明之化合物及該化合物之醫藥學上可 接受之鹽屬於本發明範田壽内。本發明之某些標記同位素之 化合物,例如併有諸如4及,4c之放射性同位t之彼等化 &物適用於藥物及/或基質組織分佈檢定。氚化同位素(亦 即3H)及碳14同位素(亦即14c)因其易於製備及可偵測性而 尤其較佳此外’用諸H (亦即2H)之較重同位素取代由 於較大的代謝穩定性而可提供某些治療優勢,例如增加活 體内半衰期或降低劑量需求,且因此在一些情況下可為較 佳。標記同位素之化合物一般可藉由進行有關未經標記之 化合物所描述之程序、用易於獲得之標記同位素之試劑替 代未經同位素標記之試劑來製備。 本發明之範疇内亦包括諸如蘢形物、藥物-主體包合錯 合物之錯合物,其中與以上提及之溶劑合物對比,藥物及 主體以化學計量或非化學計量之量存在β φ包括含有兩種 或兩種以上可為化學計量或非化學計量之量之有機及/或 無機組分的藥物錯合物。所得錯合物可經離子化,部分離 子化或未經離子化。關於該等錯合物之综述,參見 Haleblian^J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (1975#-8^ ), 該參考文獻之揭示内容以全文引用之方式併入本文。 詳細敘述 除非另外指明,否則本文中所有對於所用c_met/hgfr 抑制劑或VEGF抑制劑之提及包括對於其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物及錯合物以及其醫藥學上可接受 I58393.doc -25- 201217361 之鹽之溶劑合物、水合物及錯合物(包括其多晶型物、立 體異構體及同位素標記形式)的提及。 在本發明研究中,吾人測試舒尼替尼(靶向VEGF、 PDGFR-β、CSF-1R ' c-Kit及 Fit3 之 RTKI)在臨床前模型中 之功效且鑑定對療法具抗性/敏感性之腫瘤。對抗性或敏 感性腫瘤中之蛋白質裂解物之分析發現在前者中HGF表現 較多。使用高度選擇性c-Met抑制劑(PF-04217903及克卓替 尼(PF-02341066))及舒尼替尼之組合治療與任一單一藥劑 相比在抑制腫瘤生長上具有累加效應。此等結果指示 HGF/c-Met軸在舒尼替尼抗性腫瘤中之功能作用。 吾人研究針對舒尼替尼之抗性的模式,舒尼替尼在臨床 上獲准用於轉移性RCC(腎細胞癌)及伊馬替尼(imatinib)抗 性GIST(胃腸道基質腫瘤)且在若干試驗中用於多種腫瘤類 型(包括肺癌、結腸癌及乳癌)(Smith JK等人,Emerging roles of targeted small molecule protein-tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Oncology research 2004*14(4- 5):175-225 ; van der Veldt AA等人,Sunitinib for treatment of advanced renal cell cancer: primary tumor response. Clin
Cancer Res 2008;14(8):2431-6)。在當前研究中舒尼替尼於 鼠類細胞株中之功效及與最近報導(Shojaei F等人,Nature biotechnology 2007 ; Shojaei F 等人,PNAS 2009)之比較指 示在抑制腫瘤生長中阻斷受體所介導之信號傳導如阻斷配 位體般有效。未來研究可能確定在臨床前模型中阻斷 VEGF路徑與抑制配位體比較是否存在獨特的跡象。 158393.doc •26· 201217361 吾人將吾等之研究聚焦在c-Met路徑上的原因在於若干 研究已表明此路徑在發育、腫瘤形成及血管生成中具有重 要作用°存在至少三種不同的與腫瘤令c_Met路徑之活化 有關的機制:i)配位體所介導之經由結合HGF所達成之活 化;ii) c-Met基因座之擴增;及丨丨丨^在卜]^“受體激酶域中 起犬邊作用(Smith JK等人,Oncology research 2004; van der Veldt AA等人,Clin Cancer Res 2008)。值得注意的 是’由於並無一個細胞株顯示出活體外或活體内對不同濃 度之c-Met抑制劑有顯著反應,所以吾等資料表明在本發 明研九中c-Met係經由結合HGF而活化。因此,在吾等模 型中’需要較大濃度之HGF來活化腫瘤中之c_Met路徑。 Μ瘤或内皮細胞中HGF表現之缺乏表示在抗性腫瘤中基質 作為HGF來源之角色。活體外資料指示儘管腫瘤及内皮細 胞均暴露於HGF ’但是僅後者能夠增殖,由此提供血管生 成為此等腫瘤中HGF之主要標靶的假設。儘管在腫瘤中濃 度較大,但是HGF似乎並不在企清中釋放。脊髓群體之評 估進一步證實HGF對血管生成之直接作用,因為在敏感性 腫瘤中c-Met抑制及HGF上調均不影響脊髓細胞在周邊血 液或腫瘤中之動力學。 為了測試舒尼替尼治療是否在臨床前模型中影響轉移, 吾人以原位方式研究H460-GFP及C〇1〇205-GFP腫瘤之轉移 月力。GFP轉導允許追縱活的動物内臟中之腫瘤生長。五 人在Anti-Cancer Inc中監督及進行全部程序,Anti-Cancer
Inc為腫瘤生物學及臨床前模型成像領域中之領先的公司 I58393.doc •27- 201217361 —— ο 因此,此等研究顯示出乎意外的結果,亦即C-Met抑制 劑可潛在地作為任何腫瘤類型之治療方案之一部分添加至 VEGF抑制劑中,其中索坦(sutent)處理經由以下機制弓丨起 c-Met路徑之活化:i)HGF上調及/或ii)c-Met受體過度表現 及/或iii)c-Met受體活化。本發明可獲得特定應用之癌症包 括(但不限於)結腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、 肝細胞癌、多形性膠質母細胞瘤及胰臟神經内分泌贅瘤。 投藥 適合在本發明中使用之化合物可以任何向患者提供益處 之方式投與。c-Met/HGFR抑制劑及VEGF抑制劑之不同組 合可能在投藥途徑及給藥方案上需要變化。不同癌症類型 亦可能在投藥途徑及給藥方案上需要變化。基於任何因素 組合,本發明涵蓋所有在投藥上的變化,該等因素諸如有 所治療癌症之類型、所投與之c-Met/HGFR抑制劑、所投 與之VEGF抑制劑、所投與之c-Met/HGFR抑制劑之較佳給 藥方案、所投與之VEGF抑制劑之較佳給藥方案或所治療 患者之需要。 適合在本發明中使用之化合物可藉由連續投與來進行投 藥。連續投與可包括投與VEGF抑制劑,繼之以投與c-Met/HGFR抑制劑。連續投與可包括投與c-Met/HGFR抑制 劑,繼之以投與VEGF抑制劑。連續投與可基於c-Met/HGFR抑制劑或VEGF抑制劑之較佳給藥方案。連續投 與可易於基於任一或多個以下因素進行調節:所治療癌症 158393.doc -28- 201217361 之類型、所投與之c_Met/HGFR抑制劑、所投與之v 制劑、所投與之c_Met/HGFR抑制劑之較佳給藥 : 投與之VE_制劑之較佳給藥方案或患者之需要/、、 適合在本發明t使用之化合物可藉由將仰仍抑制劑愈 c-Met/HGFR抑制劑相伴投與來進行投藥。相伴投與可^ 以下形式:含有至少一種c_Met/HGFR抑制劑與至少—種 VEGF抑制劑之組合的單一醫藥組合物、或同時將至少一 種c-Met/HGFR抑制劑與至少—種VEGF抑制劑藉由不同投 藥途徑、醫藥組合物或不同給藥媒劑投與來進行給藥。 無論藉由單—f藥組合物、連續給藥或相伴給藥進行投 藥:兩種或兩種以上適用於本發明之化合物或其代謝物均 可月b同時存在於患者體内。此外,無論藉由單一醫藥組合 物、連續給藥或相伴、給藥進行㈣,兩種或兩種以上適用 於本發明之化合物或其代謝物均可能不存在於患者體内。 投藥途徑可包括(但不限於)以下中之任一者:經口投 藥、非經腸投藥、局部投藥、吸入/鼻内投藥、直腸/*** 内才又某、經眼投藥或熟習此項技術者已知之任何其他投藥 途&。適用於本發明之c_Met/HGFR抑制劑及VEGF抑制劑 之投藥途徑可能相同或不同。 經口投藥 適合在本發明中使用之化合物可經口投與。經口投藥可 包括呑服,以便化合物進入胃腸道中,或可使用經頰或舌 下投藥’藉此化合物自口直接進入血流中。 適於經口投藥之調配物包括固體調配物,諸如錠劑、含 158393.doc -29- 201217361 有微粒之膠囊、液體或散劑、***錠(包括填充液體之口 含錠)、咀嚼劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、固溶體、脂 質體、臈(包括黏膜黏著劑)、卵形栓劑、喷霧及液體調配 物0 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配 物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑’且通常包括醫藥學 上可接受之載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱 基纖維素或合適的油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。亦 可藉由將例如來自藥囊之固體復原來製備液體調配物。 本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型,諸 如 Liang及 Chen之 Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6),981-986 (2001)中所述之彼等劑型,該文獻之揭示内容 以王文引用的方式併入本文中。 對於錠劑劑型而言,視劑量而定,藥物可構成劑型之i 重量%至80重量%,更通常為劑型之5重量%至6〇重量%。 除藥物外,錠劑通常亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥 基乙酸澱粉鈉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯 羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、 甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳院基取代之羥丙基纖維 素、殿粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言,崩解劑 將構成劑型之1重量%至25重量%,較佳為5重量%至2〇重 量 〇/〇。 黏合劑一般用以賦予錠劑調配物内聚性質。合適黏合劑 包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、 158393.doc -30- 201217361 聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基 甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑’諸如乳糖(單水合 物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖 醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱 粉及二水合磷酸氫二弼。 錠劑亦可視情況包括表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及 聚山梨醇酯8 0)及滑動劑(諸如二氧化矽及滑石粉)。當存在 時,表面活性劑之量通常為錠劑之〇2重量%至5重量%, 且滑動劑通常為錠劑之0.2重量%至1重量0/〇。 錠劑一般亦含有潤滑劑,諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸辞、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉 之混合物。潤滑劑通常以錠劑之〇 25重量%至丨〇重量%、 較佳為0.5重量%至3重量。/。之量存在。 其他S知成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑 及味覺掩蔽劑。 例示性錠劑含有多達約80重量%之藥物、約10重量。/〇至 約90重量%之黏合劑、約〇重量%至約85重量%之稀釋劑、 約2重罝°/〇至約1 〇重量。/。之崩解劑及約〇 2 5重量°/。至約1 〇重 量%之潤滑劑。 錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。或者錠 劑摻合物或摻合物部分可在製錠之前經濕式造粒、乾式造 粒或熔融式造粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包括一 或多個層且可經包衣或未經包衣;或經囊封。 錠劑之调配物係詳細論述於H. Lieberman及L. Lachman 158393.doc •31 - 201217361 之「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,第 1 卷」, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) 中,該文獻之揭示内容以全文引用之方式併入本文。 用於經口投藥之固體調配物可經調配為立即及/或改進 釋放調配物。改進釋放調配物包括延遲釋放調配物、持續 釋放調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、靶向釋 放調配物及程式化釋放調配物。 適合的改進釋放調配物係描述於美國專利第6,1〇6,864號 中。諸如高能分散液及滲透及包衣顆粒之其他適合的釋放 技術之詳情可見於Verma等人,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),i-14 (2001)中。在 W〇 00/35298 中描述使用 口嚼錠來達成控制釋放。該等參考文獻之揭示内容以全文 引用的方式併入本文中。 非經腸投藥 無針注 碳水化 但對於 亦可將本發明之化合物直接投與血流、肌肉或體内器官 :。適於非經腸投藥之方式包括靜脈内投藥、動脈内投 藥、腹膜内投藥、勒内投藥、心室内投藥、尿道内投藥、 胸骨内投藥、顧内投藥、肌肉内投藥及皮下投藥。用於非 經腸投與之適合的裝置包括針(包括微針)注射器 射器及輸注技術。 非經腸調配物通常為水溶液’其可含有諸如越 合物及緩衝劑(較佳緩衝至3至9之阳值)之賦形但對於 :些應用而言,可將其更適當地調配為無菌非水性溶液或 ^形式,以與諸如無菌無熱原質水之適合㈣㈣合使 158393.doc -32- 201217361 用。 例如藉由冷凍乾燥在無菌條件下製備非經腸調配物可容 易地使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來實現。 用於製備非經腸溶液之本發明化合物的溶解性可藉由使 用適當調配技術(諸如併入溶解增強劑)來增強。 可將用於非經腸投藥之調配物調配為立即及/或改進釋 放調配物。改進釋放調配物包括延遲釋放調配物、持續釋 放調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、靶向釋放 調配物及程式化釋放調配物。因此,可將本發明之化合物 調配為固體、半固體或搖變性液體,以作為提供活性化合 物之改進釋放的植人式藥物儲槽之形式來投藥。該等調配 物之貝例包括經藥物塗覆之血管支架及?(31^八微球體。 局部投藥 亦可將本發明之化合物局部投與至皮膚或黏膜 皮技與或透皮投與。用於此目的之典型調配物包括凝膠、 水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、發泡 體、膜、皮膚貼片、橋米紙囊劑、植入物、海緯、纖維、 端帶及微乳液。亦可使们旨質體。典型載劑包括醇、水、 礦物油、液態石壤、白石壤、甘油、聚乙二醇及丙二醇。 可併入滲透增強劑,參見,例如,Finnin及Μ%⑽之^
Pharm Sci, 88 (1〇) 955-QSS ; 958 (1999年1〇月)。局部投與之其 他方式包括藉由電穿孔法、離子導人療法、超音波藥物透 入療法、料波電渗法及微針或無針(例如p〇wderjectTM、 叫⑽™等)注射來傳遞。此等參考文獻之揭示内容以全 158393.doc -33 - 201217361 文引用的方式併入本文中。 可將用於局部投藥之調配物調配為立即及/或改進釋放 調配物。改進釋放調配物包括延遲釋放調配物、持續釋放 調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、乾向釋放調 配物及程式化釋放調配物。 吸入/鼻内投藥 本發明之化合物亦可通常以乾粉形式(單獨地,作為混 合物’例如與乳糖乾摻合;或作為混合組分顆粒,例如與 諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合)自乾粉吸入器、或作為氣溶 膠喷霧自使用或不使用適合的推進劑(諸如丨,丨,丨,2_四氟乙 烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之加壓容器、泵、喷霧器、霧 化益(at〇mizer)(較佳為利用電流體動力學來產生細霧之霧 化或霧化器(nebulizer)而鼻内或藉由吸入投與。對於鼻 内使用而t ’散劑可包括生物黏著劑,例如聚葡萄胺糖或 環糊精。 M貝務器 水 ....... 衍蝨Vatomizer)取務4匕器 (nebuhzer)含有本發明化合物之溶液或懸浮液,其包含例 如乙醇、乙醇水溶液或用於活性物f之分散、增溶或延長 * 、替代剎、作為溶劑之推進劑及視情況選用之界 面活性劑,諸如脫永 尺山4糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳 酸。 在用於乾粉或懸淬 s ώ & — 液調配之前,將藥物產物微米尺寸化 至適於糟由吸入僖谈 ^ ^ 、之大小(通常小於5微米)。此可藉由任 何適當粉碎方法達成, =如螺旋噴射研磨、流化床喷射研 158393.doc 201217361 磨、用以形成奈米顆粒之超臨界流體加工、高壓均質化或 喷霧乾燥。 用於在吸入器或吹入器中使用之膠囊(例如,由明膠或 HPMC製成)、發泡藥及藥筒可經調配以含有本發明化合 物、適合的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能改質劑(諸如 /-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為 無水物或呈單水合物形式,較佳為後者。其他適合的賦形 劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果 糖、蔗糖及海藻糖。 用於使用電流體動力學來產生精細薄霧之霧化器之合適 溶液調配物每次致動可含有1 Kg至20 mg本發明之化合 物,且致動體積可自丨μ1至丨〇〇 μ1變化。典型調配物包括 本發明之化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化納。可替 代丙二醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將合適香料(諸如薄荷醇及左薄荷醇Oevomentho丨))或 甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至彼等欲用於吸入/鼻内投 藥之本發明之彼等調配物中。 用於吸入/鼻内投藥之調配物可使用例如聚(DL-乳酸-乙 醇I )(PGLA)來調配為立即及/或改進釋放調配物。改進釋 放調配物包括延遲釋放調配物、持續釋放調配物、脈衝釋 放調配物、控制釋放調配物' 靶向釋放調配物及程式化釋 放調配物。 在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下,藉助於傳遞計量之量 之闊門來確定劑量單位。通常配置根據本發明之單位以投 158393.doc -35· 201217361 與含有所要量之本發明化合物的計量劑量或「喷吹量 (puff)」。總的每曰劑量可以單一劑量投與,或更通常以分 開劑量在一日内投與。 直腸/***内投藥 本發明之化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸劑之形式 經直腸或經***投與。可可脂為典型栓劑基質,但適當時 可使用各種替代物。 可將用於經直腸/經***投藥之調配物調配為立即及/或 改進釋放調配物。改進釋放調配物包括延遲釋放調配物、 持續釋放調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、乾 向釋放調配物及程式化釋放調配物。 經眼投藥 本發明之化合物亦可通常以於等張、pH值經調整之無菌 生理鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液之滴劑的形式直接 投與至眼睛或耳朵。適於經眼及耳投藥之其他調配物包括 軟膏、生物可降解型(例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)及 非生物可降解型(例如聚矽氧)植入物、糯米紙囊劑、隱形 眼鏡及微粒或囊狀系統’諸如囊泡(ni〇s〇rne)或脂質體。可 將t合物(諸如交聯聚丙烯酸、聚乙稀醇、玻糖越酸、纖 維素聚合物(例如羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或曱 基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠(gelan gUm)))與防 腐劑(诸如氣苄烧銨)一起併入。該等調配物亦可藉由離子 導入療法傳遞。 可將用於經眼/經耳投藥之調配物調配為立即及/或改進 158393.doc -36· 201217361 釋放調配物。改進釋放調配包括延遲釋放調配物、持續釋 放調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、輕向釋放 調配物或程式化釋放調配物。 其他技術 為了以上述任何投藥模式使用,可將本發明之化合物與 可溶巨分子實體(諸如環糊精及其合適衍生物或含有聚乙 二醇之聚合物)組合,以便改良其溶解性、溶解速率、味 覺掩蔽性、生物可用性及/或穩定性。 舉例而言’發現藥物-環糊精錯合物—般適用於多數劑 型及投藥途徑。包合錯合物與非包合錯合物均可使用。作 為與藥物直接錯合之替代情形,環糊精可用作輔助添加 劑,亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。針對此等目的最常 用的為α-環糊精、β-環糊精及γ_環糊精,其實例可見於
PCT公開案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中,該等參考文獻之揭示内容以全文引用的方 式併入本文中。 劑量 所投與活性化合物之量將取決於所治療之個體、病症或 病狀之嚴重程度、投藥速率、化合物之特性及指定醫師之 判斷。然而,有效劑量在單次或分次劑量下通常在每天每 公斤體重約O.OOi mg至約_啤之範圍内,較佳為約〇〇1 毫克/公斤/天至約35毫克/公斤/天。對於7〇公斤之人類而 言,有效劑量將會達到每天約0‘07 mg至約7〇〇〇 mg,較佳 為每天約0.7 mg至約2500 mg。在一些情況下,低於上述 I58393.doc •37- 201217361 範圍之下限之劑 在不引起任何有害副作全足夠,而在其他情形下, 量,通常將該等更u下’可使用甚至更大之劑 各部分之套組 1分成若干小劑量讀全天投與。 ;“如出於治療特定疾病或病狀之 與活性化合物之细八 m 要投 σ,因此在本發明之範B壽内可宜將函錄 〆兩種以上醫藥组合物 ,> 物)以適於共ϋέΒ a, 之化合 '、又。、’、σ务之套組形式組合。因此,本發明 之:、'且包括兩種或兩種以上單獨醫藥組合物(其中至少一 者3有本發明之化合物)及用於獨立保存該等組合物之構 件諸如谷裔、分隔瓶或分隔領袋。該種套組之—實例為 用於封裳k劑、膠囊及其類似物之熟知發泡包裝。 ,本毛明之套組尤其適用於例如經口及非經腸投與不同劑 型,適用於以不同劑量間隔投與獨立組合物,或適用於彼 此相互滴夂之獨立組合物。為了有助於順應性,套組通常 包括投藥說明書’且可具備記憶輔助物。 實例 一般程序腫瘤植入及治療 裸小鼠係購自Jackson(ME,USA)或Charles Rivers實驗室 (MA,USA)且根據由Pfizer IACUC(機構動物管理及使用委 員會(Institutional Animal Care and Use Committee))提供之 準則飼養。當前研究中之所有腫瘤細胞株均自ATCC(美國 組織培養中心;Manassas, VA)獲得’且培養於補充有麵胺 醯胺(2 mM)及胎牛血清(FBS ; 10%)之RPMI 1640 158393.doc -38- 201217361 (invitrogen, CA)中。在植入時,將腫瘤細胞(每隻小鼠 lxlO6個細胞)再懸浮於100 μΐ培養基及100 μΐ低生長因子基 底膠(matrigel growth factor reduced)(BD BioSciences,CA) 中,且皮下植入於側腹區域之一中。每日一次使用經口投 藥途徑,以80 mg/kg舒尼替尼或PF-04217903(45 mg/kg)或 兩種化合物之組合來治療具有腫瘤之小鼠。腫瘤體積係使 用如(Zou HY 等人,An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer research 2007; 67(9):4408-17)所描述之測徑規測量法進行評估。 HUVEC(人類臍靜脈内皮細胞)及C166細胞分別購自Lonza Inc.(Lonza,CA)及ATCC。在活體外檢定中,使HUVEC生 長於補充有由供應商(Lonza Inc,Lonza CA)所提供之生長 因子混合液之EBM2培養基中,且使C166生長於補充有 FBS(10%)之 DMEM(invitrogen,CA)中。 一般程序2 :組織學 將經福馬林(formalin)固定之腫瘤嵌入石蠟中且使用冷 凍切片機切片(4 μιη)。在實驗室中使用DAB免疫染色方案 將腫瘤切片以小鼠抗CD3 1抗體(BD BioSciences,CA)染 色。為了定量血管表面積(VSA),自各載片及各處理獲取 在2〇x放大倍數下之腫瘤圖像。接著,突顯CD31 +細胞之 區域且使用 Image-Pro 軟體(MediaCybernetics,Bethesda, Maryland)將像素定量。血管密度係藉由將CD3 1-像素除以 158393.doc -39- 201217361
圖像全部區域像素來計算β 一般程序3 : ELISA 將腫瘤樣本快速冷凍於液氮中,且保持在_7〇〇c。將總 蛋白自各樣本中提取出來且使用BCA蛋白質檢定(Pierce, IL)來定量。腫瘤及血清中HGF及總Met之含量係藉由 ELISA套組(R&d System, CA)使用由製造商所提供之方案 進行量測》將類似方法應用於量測條件培養基或腫瘤裂解 物中之HGF含量。 一般程序4 :流動式細胞測量術
藉由機械破碎,接著使用RBC裂解緩衝液(eB ioscience, CA)裂解紅血球而自腫瘤中獲取單細胞懸浮液。周邊血液 單核細胞(PBMNC)亦藉由使用RBC裂解緩衝液 (eBioscience,CA)裂解紅血球來獲得。在4。〇下將腫瘤細胞 及 PBMNC 均以抗小鼠 CDUb_APC(BD Biosciences,CA)及 抗小鼠Grl-PE(BD Biosciences,CA)染色30分鐘,接著用 PBS-FBS (3〇/〇)洗條兩次。在 FACS Calibur 儀器(BE) Bioscience,CA)中分析經染色樣本,且使用ceu Quest(BD
Biosciences,CA)或 FCS Express(De Novo Inc,CA)軟體分 析腫瘤及jk液中CD11 b+Grl +細胞之出現率》類似地,為 量測細胞表面之c-Met表現’將活體外生長之細胞株及内 皮細胞以結合?£之抗小鼠0-^161;(68丨〇3(^611(^,0八)染色。為 自分析中排除死細胞’將細胞在於Calibur儀器上分析之前 以 7-AAD(7-胺基-放線菌素 D ; BD Biosciences,CA)染色。 一般程序5:活體外檢定 158393.doc -40- 201217361 將包括B16F1、Tib6、EL4、LLC及内皮細胞之細胞株、 HUVEC及C166以每孔104個細胞接種於經組織培養處理之 24孔板中。使細胞生長於如上所述之標準培養基中。以不 同濃度(2 μηι、0.2 μηι及 0.02 μιη)之舒尼替尼、PF-04217903及兩種化合物之組合處理細胞4天。藉由在 Coulter 計數儀(Coulter Counter Machine,BD Biosciences, CA)中計數細胞來量測化合物之功效。應用類似方法,使 用三種不同濃度(10 ng/ml ; 100 ng/ml ;及200 ng/ml)之各 配位體來評估HGF或VEGF在細胞增殖上之作用。 實例1:鑑別對舒尼替尼治療具抗性或敏感性之細胞株。· 舒尼替尼抗性
使用一般程序1,將包括B16F1、Tib6、EL4及LLC之鼠 類細胞株植入裸小鼠(n=6)中。將細胞(每隻小鼠1 X 106個) 植入於加有100 μΐ低生長因子基底膠之100 μΐ培養基中。 植入後次曰開始以舒尼替尼(80 mg/kg)或媒劑治療。資料 代表兩個獨立研究之一。與使用抗VEGF單抗之最近報導 (Shojaei F 等人,Tumor refractoriness to anti-VEGF treatment is mediated by CD1 lb+Grl+ myeloid cells. Nature biotechnology 2007;25(8):911-20)類似,B16F1 及 Tib6腫瘤對舒尼替尼敏感且發現EL4及LLC腫瘤對該療法 具有抗性。 如圖1中所說明,B16F1(圖1A)及Tib6(圖1B)腫瘤對舒尼 替尼敏感,而EL4(圖1C)及LLC(圖1D)腫瘤在療法開始之 後不久即顯示出對治療具有抗性。此等結果與研究抗 158393.doc -41 - 201217361 VEGF單抗在相同細胞株中之功效的先前報導(Sh〇jaei F等
人,Nature biotechnology 2007 ; Shojaei F 等人,PNAS 2009)—致,此指示在抗VEGF與VEGF路徑之小分子抑制 劑對比中類似的腫瘤反應性趨勢。 舒尼替尼與阿西替尼抗性比較 使用一般程序1,如所描述將EL4或LLC腫瘤植入裸小鼠 (n=10)中。在植入之後一天開始以媒劑、舒尼替尼(8〇 mg/kg SID)或阿西替尼(35 mg/kg BID)進行治療。在舒尼 替尼與阿西替尼之間’ EL4或LLC之腫瘤生長抑制完全類 似。因此,抑制PDGF-R、CSF-1R及C-Kit路徑與單獨抑制 VEGF相比並未在腫瘤生長抑制方面提供任何優勢。 除VEGF路徑之外,舒尼替尼亦靶向若干其他信號傳導 路徑,諸如PDGF-RB(血小板衍生生長因子受體)、CSF_ 1R(群落刺激因子#c_kit(Sun L等人發現之5_[5_說_2_側氧 基-1,2-二氫吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基_1H_吡咯_3_曱 酸(2-二乙胺基乙基)醯胺,一種靶向血管内皮及血小板衍 化生長因子受體酪胺酸激酶之新穎酪胺酸激酶抑制劑,
Journal of Med Chem 2003;46(7):1116-9)。為 了瞭解舒尼替 尼對此等其他路徑之抑制是否在對療法之反應性中起作 用,吾人在抗性腫瘤中比較舒尼替尼與阿西替尼(一種選 擇性 VEGF 抑制劑(Hu-Lowe DD 等人,N〇nclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. 158393.doc •42- 201217361
Clin Cancer Res 2008;14(22):7272-83))之功效(圖 1E及圖 IF)。由於無腫瘤對治療作出反應,因此舒尼替尼與阿西 替尼顯示出對EL4(圖1E)及LLC(圖1F)之腫瘤生長均無統計 學上可辨別的影響。因此,此等腫瘤似乎對舒尼替尼之其 他標靶(諸如PDGF-RB、CSF-1R及c-kit)具有抗性。 實例2 : HGF在抗性腫瘤中表現不同且主要靶向内皮細胞 在經媒劑治療及經舒尼替尼治療之腫瘤中血清及腫瘤中之 HGF量測 使用一般程序1,將B16F1、Tib6、EL4及LLC細胞植入 裸小鼠(n=6)中且如所描述以舒尼替尼或媒劑進行治療。 在末端分析時,使用一般程序3,將總蛋白自各樣本中提 取出來且加以定量。ELISA資料顯示自不具有腫瘤之小鼠 至所有具有腫瘤之小鼠,血清中HGF濃度均逐漸降低,表 明HGF在腫瘤中高度集中且不釋放至血液循環中(圖2a)。 <’衣而,抗性腫瘤與敏感性腫瘤相比,尤其在經舒尼替尼治 療之小鼠中,腫瘤中之HGF含量顯著較高(p<〇 〇5)(圖 2B)。此等資料指示HGF之較大濃度可能與對舒尼替尼之 抗性有關。 鑑別腫瘤中HGF之來源 將抗性及敏感性細胞株以及内皮細胞(HUvec&ci66)及 臓仍(用於HGF表現之陽性對照物)均以每孔5χ ι〇5個細 胞接種於經組織培養處理之6孔板各孔令。在常氧(2〇% 〇2)及缺氧條件(1%⑹之培育箱t將細胞培育72小時。自 各孔移除條件培養基,且收集細胞並保存於贼。使用 158393.doc •43· 201217361 一般程序3進行HGF ELISA。無論氧濃度多少,腫瘤及内 皮細胞均不富集HGF,表明基質區室可能為腫瘤塊中HGF 之主要來源(圖2C)。與人類纖維母細胞株(Mrc5)(Jiang WG 等人,Reduction of stromal fibroblast-induced mammary tumor growth, by retroviral ribozyme transgenes to hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor, c-MET. Clin Cancer Res 2003;9(11):4274-81)—致,在蛋白質 裂解物及條件培養基中均發現NIH3T3細胞高度富集HGF。 HGF主要把向內皮細胞 按照一般程序4 ’研究腫瘤細胞及内皮細胞(HUVEC及 C166)之細胞表面c-Met表現之流動式細胞測量。流動式細 胞測量分析指示腫瘤細胞在細胞表面上表現最小量之c_ Met,而c-Met在内皮細胞中具有更多表現(p<0 〇5)(圖 2D)。 實例3 : HGF涉及腫瘤/内皮細胞增殖 按照一般程序5,將腫瘤細胞(B16F1、Tib6、EL4及 LLC)及内皮細胞(HUVEC及C166)以每孔104個之密度接種 於經組織培養處理之24孔板中且生長於補充有1% FBS之 普通培養基中。以三種不同濃度(10 ng/ml ; 1〇〇 ng/ml及 200 ng/ml)之HGF及VEGF處理細胞。培育4天後,使用 Coulter計數儀計數細胞。VEGF及HGF均不影響腫瘤細胞 中之細胞增殖(圖3 A)。相反地,兩種生長因子均促進内皮 細胞之增殖(圖3B)。 實例4 :在敏感性或抗性腫瘤中組合治療(舒尼替尼加pF_ 158393.doc • 44 - 201217361 04217903)之功效 按照一般程序1 ’將B16F1、Tib6、EL4及LLC細胞(每隻 小鼠1 X 106個細胞)植入裸小鼠(n=6)中。在植入後一天開始 治療,且每週量測腫瘤體積兩次》 如圖4A及圖4B中所說明,PF-04217903單一療法並不抑 制任何敏感性腫瘤之腫瘤生長,指示在此等腫瘤中缺乏c_ Met路徑之活化。或者,由於存在VEGF,對PF-04217903 單一療法反應之缺乏亦可意謂腫瘤生長中VEGF路徑之作 用。此外,在B16F1(圖4A)及Tib6(圖4B)敏感性腫瘤中組 合治療與舒尼替尼單一療法相比在腫瘤生長上不存在顯著 差異’此表明在此等腫瘤中缺乏c_Met路徑之作用。然 而’組合治療與任一單一方案相比,顯著抑制兩種抗性腫 瘤(EL4 ’·圖 4C ’ 及 LLC ;圖 4D)之生長(ρ<〇·〇5)。 實例5 : 抗性或敏感性腫瘤中之血管定量 按照一般程序2,分析敏感性及抗性腫瘤兩者之血管結 構(圖5Α)。CD3 1染色之圖像係選自各部分(各部分四個圖 像且總共達到二十四個圖像),且血管密度係藉由用CD31 + 像素之信號強度除以圖像總面積來計算。在敏感性腫瘤 中,與經媒劑治療之腫瘤相比,如由cD31陽性區域所測 知,舒尼替尼顯著降低血管密度(p<〇 〇5)。然而,舒尼替 尼作為單-藥劑與組合方案比較,組合治療並不影響金管 达度。由PF-G4217903抑制e_Met並不顯著改變敏感性或抗 性腫瘤之it 結構’進—步表明VEGF在促進腫瘤生長及 158393.doc •45· 201217361 血管生成中之作用。在抗性腫瘤中,與經媒劑治療之腫瘤 相比’舒尼替尼抑制血管系統。另外,在抗性腫瘤中,組 合療法與單獨舒尼替尼相比顯著降低血管表面積。 内皮細胞選擇性 按照一般程序5,將腫瘤細胞(B16F1、Tib6、EL4及 LLC;圖5B)及内皮細胞(HUVEC及C166;圖5C)以每孔104 個之密度接種於12孔組織培養板中且生長於如所描述之標 準培養基中。將舒尼替尼、PF-0421 7903或兩種化合物之 組合以三種不同濃度(包括2 μιη、〇 2 μηι及〇 〇2添加 至各孔中》將細胞在細胞培育箱中培育4天,且如所描述 在Coulter計數儀中計數。舒尼替尼及組合在藥理學上相關 之濃度下顯著抑制内皮細胞增殖(圖5B),而腫瘤細胞既不 受藥劑影響亦不受組合影響(圖5C)。 實例6 :舒尼替尼及PF_02341〇66之組合抑制H46〇 nsclc (非小細胞肺癌)中原位腫瘤之轉移 將細胞原位植入於裸小鼠肺中。簡言之,瘤株係藉由將 H460-GFP細胞(每隻小鼠lxl〇6個細胞)皮下植入裸小鼠體 内而產生°在對數期時自皮下植入物收集腫瘤,且维持在 RPMI-1640培養基(Sigma_Alrdrich)中。自培養基中移除壞 死腫瘤’且將活組織切成2 〇1112至25 cm2之薄片。以異氟 烷麻醉接受者小鼠,且以碘及酒精消毒手術區域。橫向切 開動物之左胸壁,繼之以在左肺上第三及第四肋骨之間的 肋骨間切開。針對各小鼠,將兩個相同的H460-GFP腫瘤 片段植入肺表面。植入後閉合胸腔’且藉由胸腔穿刺術使 158393.doc •46- 201217361 肺再膨脹。所有手術程序均係使用放大顯微鏡(01yinpus) 在經HEPA過濾之層流護罩中進行。 允許小鼠在治療開始之前自外科手術干預中恢復知覺72 小時。將小鼠分成4組(n=l 0),開始包括媒劑、舒尼替 尼、PF-02341066及組合(舒尼替尼及pf-02341066之組合) 的治療。在植入後2 3天對小鼠施以安樂死,且收集腫瘤用 於組織化學分析。在研究之最後一天使用開放綠色螢光探 針成像(open green fluorescent probe imaging,GFP 圖像)獲 取動物影像’以評估原發腫瘤生長及向其他器官之轉移。 如圖6中所說明,GFP圖像(圖6A)以及最終的腫瘤重量(圖 6B)並不展現媒劑與任何單一藥劑或組合治療之間的顯著 差異。因此,舒尼替尼或組合方案並不完全抑制原發腫瘤 生長,此表明除VEGF及HGF以外的其他血管生成介體可 能涉及H460腫瘤生長。對肺中或淋巴結中轉移之分析表明 舒尼替尼並不抑制腫瘤轉移,然而PF-02341066或組合治 療減少轉移之發生(圖6C)。 實例7 :舒尼替尼及PF_〇2341066之組合抑制c〇LO205結 腸直腸瘤十原位腫瘤之轉移 將C〇1〇2〇5-GFP細胞(每隻小鼠5x丨〇6個細胞)皮下植入裸 小鼠體内,產生瘤株。當腫瘤生長達到對數期時,對小鼠 施以安樂死。將腫瘤厚塊分離且維持在RPMI 164〇培養基 (Sigma-Aldrich)中,以移除壞死腫瘤且維持活組織用於盲 腸内植入。使用碘及醇消毒接受者之手術區域,且以氣胺 酮(Ketamine)、乙醯丙嗪(Acepromazine)與甲苯噻嗪 158393.doc •47· 201217361 (Xylazine)之混合物麻醉小鼠。在盲腸内植入中,將裸小 鼠之左側中間腹部切開約1公分且移除結腸漿膜以允許植 入兩片腫瘤(各為2 cm2至2.5 cm2)。為了閉合腹腔,使用絲 質縫合線分別縫合腹部肌肉及皮膚。全部程序係在層流護 罩中在解剖顯微鏡下進行。 允a午原位植入之小鼠自外科手術干預中恢復知覺約72小 時且當腫瘤達到75 mm3至1 〇〇 mm3時開始治療。將小鼠分 成4組且投與包括媒劑、舒尼替尼、?17_〇2341〇66及舒尼替 尼與PF-02341066之組合的治療化合物。每週獲取經治療 之動物的GFP圖像且在腫瘤植入後丨4週終止研究。使用 FluorVivo成像系統(indec Bi〇systems)藉由計算垂直次要尺 寸(W,寬度)及主要尺寸(L,長度)來量測腫瘤尺寸。 對具有腫瘤之小鼠GFP圖像之分析指示舒尼替尼、媒劑 與PF-02341066之間無顯著差異(圖7A)。然而,經組合治 療之小鼠顯示腫瘤體積及腫瘤重量有顯著減小或降低(圖 7B)。此外,對向結腸中之淋巴結及其他區域轉移之分析 顯示舒尼替尼及pF_02341066均不抑制轉移,而組合治療 由於沒有任何小鼠顯示轉移病灶至其他器官,所以完全阻 斷轉移(圖7C)。 【圖式簡單說明】
圖1 ·對舒尼替尼治療有抗性或敏感之細胞株的鑑別。 B16F1(圖1Α)及Tib6(圖1Β)腫瘤對舒尼替尼敏感,且發現 EL4(圖1C)及LLC(圖1D)腫瘤對該療法具有抗性。(圖丨£及 圖1F)抑制PDGF-R、CSF-1R及c-Kit路徑與單獨抑制VEGF 158393.doc -48- 201217361 相比並未在腫瘤生長抑制方面提供任何優勢。舒尼替尼與 阿西替尼相比在EL4(圖1E)或LLC(圖1F)之腫瘤生長抑制上 完全類似。 圖2 ·内皮細胞(而非腫瘤細胞)主要由HGF/c_Met轴所靶 向。在經媒劑治療及經舒尼替尼治療之腫瘤中血清(圖2A) 及腫瘤(圖2B)中之HGF量測。橫條表示經舒尼替尼治療或 經媒劑治療之腫瘤中HGF的平均濃度土SEM。(圖2C)HGF主 要表現於艟瘤塊中之基質區室中。(圖2D)c_Met主要表現 於内皮細胞中。圖像為各列比較e_Met表現(紅色列)與同型 對照組(黑色列)之代表性直方圖。當c_Met在腫瘤細胞中表 現極少時’其高度富集於内皮細胞中。 圖3.内皮細胞(而非腫瘤細胞)之增殖係由hgjt所誘 導。將腫瘤細胞(B16F1、Tib6、EL4、LLC ;圖3A)及内皮 細胞(HUVEC及C166 ;圖3B)以每孔1〇4個之密度接種於經 組織培養處理之24孔板中,且生長於補充有10/〇 FBS之普 通培養基中。以三種不同濃度(10 ng/ml ; 100 ng/ml&2〇() ng/ml)之HGF及VEGF處理細胞。培育4天後,使用c〇u丨如 計數儀計數細胞。星號指示經HGF處理或經VEGF處理之 細胞與PBS對比之顯著差異β 圖4 :舒尼替尼與PF-04217903之組合與舒尼替尼單一療 法相比具有累加效應。在敏感性或抗性腫瘤中組合治療 (舒尼替尼加上PF-04217903)之功效。將B16F1(圖4A)、 Tib6(圖4B)、EL4(圖4C)及LLC(圖4D)細胞(每隻小鼠lxi〇6 個細胞)植入裸小鼠(n=6)中。在植入後一天開始治療,且 158393.doc •49· 201217361 每週量測腫瘤體積兩次。各圖 表示SEM。星號指示當比較舒 差異(p<〇.〇5)。 表示平均腫瘤體積,且橫條 尼替尼與組合治療時之顯著 圖5·抑制血管生成為 ^ t 战為組合治療影響腫瘤生長的機制之 一。在抗性或敏感性腫瘤中 腐中之血管定量(圖5A)。CD31染& 之圖像係選自各部分(各邱 刀(谷。P分四個圖像且總共達到二十四 個圖像),且血管密度係鹑 '、曰由用CD31+像素之信號強度除以 圖像總面積來計算。橋你I _ τ _ 知' 條表不平均血管密度iSEM。星號 指示當比較舒尼替尼盥紐人 '、、··&’口療時之顯著差異(p<〇 〇5)(圖 5B及圖5C) 〇内皮細胞(而非腫瘤細胞)對使用舒尼替尼及 PF 04217903之組合治療敏感。資料代表兩個獨立研究之 星號私示田比較單獨舒尼替尼與媒劑時之顯著差異, 且♦指不當在相應濃度下比較組合治療與舒尼替尼或 04217903對細胞數目之影響時的顯著差異。 圖6 :單一藥劑及組合治療在H460肺原位腫瘤(丨ung orthotopic tumor)中對原發性與轉移性腫瘤生長之有效 性》GFP圖像(圖6A)以及最終的腫瘤重量(圖6B)並未在媒 劑與任何單一藥劑或組合治療之間顯示顯著差異。對肺中 或淋巴結中轉移之分析(圖6 C)表明舒尼替尼並不抑制腫瘤 轉移,然而克卓替尼或組合治療減少轉移之發生。 圖7 :單一藥劑及組合治療在C〇1〇205結腸原位腫瘤中對 原發性與轉移性腫瘤生長之有效性。具有腫瘤之小鼠的 GFP圖像(圖7A)指示在舒尼替尼、媒劑與克卓替尼之間無 顯著差異,但指示組合治療與舒尼替尼及克卓替尼之差 158393.doc -50- 201217361 異。經組合治療之小鼠顯示原發腫瘤體積及原發腫瘤重量 有顯著減小或降低(圖7B)。對向結腸中之淋巴結及其他區 域轉移之分析(圖7C)顯示舒尼替尼及PF-02341066均不抑 制轉移,而組合治療完全阻斷轉移。 158393.doc -51 -
Claims (1)
- 201217361 七、申請專利範圍: 1. 一種VEGF抑制劑及C-Met/HGFR抑制劑之用途,其係用 於製備用以為有治療需要之哺乳動物治療癌症的藥物, 其中該藥物包含治療有效量之該VEGF抑制劑及治療有 * 效量之該c-Met/HGFR抑制劑。 * 2.如請求項1之用途,其中該哺乳動物為人類。 3. 如請求項1之用途,其中該癌症係選自由以下組成之 群·結腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝細胞 癌 '多形性膠質母細胞瘤及胰臟神經内分泌贅瘤。 4. 如請求項1至3中任一項之用途,其中該VEGF抑制劑係 選自由以下组成之群:舒尼替尼(sunitinib)、SU-14813、 PF-337210、貝伐單抗(bevacizumab)及阿西替尼 (axitinib)。 5. 如請求項1至3中任一項之用途,其中該VEGF抑制劑為 舒尼替尼。 6. 如請求項1至3中任一項之用途,其中該VEGF抑制劑為 阿西替尼。 7·如請求項1至3中任一項之用途,其中該VEGF抑制劑為 * 貝伐單抗。 - 8.如請求項1至3中任一項之用途,其中該VEGF抑制劑為 SU-14813。 9_如請求項1至3中任一項之用途,其中該VEGF抑制劑為 PF-337210 。 10.如請求項1至3中任一項之用途,其中該C-Met/HGFR抑制 158393.doc 201217361 劑為克卓替尼(crizotinib)或 PF-04217903。 11. 12. 13. 14. 15. 16. 如請求項1至3中任一項之用途,其中該〇_厘以/11(}1^抑制 劑為克卓替尼。 如請求項1至3中任一項之用途’其中該VEgf抑制劑為 舒尼替尼且該c_Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。 如請求項1至3中任一項之用途’其中該VEGF抑制劑為 阿西替尼且該C-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。 如請求項1至3中任一項之用途’其中該VegF抑制劑為 貝伐單抗且該c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。 如請求項1至3中任一項之用途,其中該VEGF抑制劑為 SU_14813且該c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。 如請求項1至3中任一項之用途,其中該VEGF抑制劑為 PF-33721 0且該c-Met/HGFR抑制劑為克卓替尼。 158393.doc
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI752901B (zh) * | 2015-01-16 | 2022-01-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 合併用醫藥 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10166142B2 (en) | 2010-01-29 | 2019-01-01 | Forsight Vision4, Inc. | Small molecule delivery with implantable therapeutic device |
CA2818612C (en) | 2010-11-19 | 2020-12-29 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
DK2844282T3 (da) | 2012-05-04 | 2019-07-15 | Pfizer | Prostata-associerede antigener og vaccine-baserede immunterapiregimener |
AU2014236455B2 (en) * | 2013-03-14 | 2018-07-12 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
JP2015057974A (ja) * | 2013-09-18 | 2015-03-30 | 学校法人順天堂 | 患者原発性大腸癌の個別化転移モデルマウスの作製方法 |
MY182793A (en) | 2014-08-08 | 2021-02-05 | Forsight Vision4 Inc | Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof |
JP2016155776A (ja) * | 2015-02-24 | 2016-09-01 | 学校法人兵庫医科大学 | 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0303697B1 (en) | 1987-03-09 | 1997-10-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
JP4464466B2 (ja) | 1996-03-05 | 2010-05-19 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | 4―アニリノキナゾリン誘導体 |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
TR199900048T2 (xx) | 1996-07-13 | 1999-04-21 | Glaxo Group Limited | Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler |
WO2000035298A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Chewing gum containing medicament active agents |
CA2289102A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
JP2002501532A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 新規血管形成阻害薬 |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
ATE368665T1 (de) | 1997-08-22 | 2007-08-15 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
EP1017682A4 (en) | 1997-09-26 | 2000-11-08 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS |
CN1280580A (zh) | 1997-11-11 | 2001-01-17 | 辉瑞产品公司 | 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物 |
HUP0103617A2 (hu) | 1998-05-29 | 2002-02-28 | Sugen, Inc. | Protein kinázt gátló, pirrolilcsoporttal helyettesített 2-indolszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek alkalmazása |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
US7141581B2 (en) | 1999-07-02 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use |
CA2395461C (en) | 1999-12-22 | 2010-05-25 | Sugen, Inc. | Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds |
CA2399358C (en) | 2000-02-15 | 2006-03-21 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
AR042586A1 (es) | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
RS53251B (sr) | 2001-08-15 | 2014-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Kristali koji sadrže n-[2-dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-2-okso-3h-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1h-pirol-3- karboksamid so jabučne kiseline, procesi za njihovu pripremu i njihovi preparati |
TWI259081B (en) | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
AU2003216282A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company Llc | Process for preparing indolinone derivatives |
HN2003000272A (es) | 2002-09-10 | 2008-07-29 | Pharmacia Italia Spa | Formulaciones que comprenden un compuesto de indolinona |
AR042042A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Sugen Inc | Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular |
US20040209937A1 (en) | 2003-02-24 | 2004-10-21 | Sugen, Inc. | Treatment of excessive osteolysis with indolinone compounds |
GEP20084341B (en) | 2003-02-26 | 2008-03-25 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
WO2005023765A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2 |
EP2210607B1 (en) | 2003-09-26 | 2011-08-17 | Exelixis Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer |
KR20060058728A (ko) | 2003-10-02 | 2006-05-30 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 피롤-치환된 인돌리논 화합물의 염 및 다형체 |
US20050182122A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-08-18 | Bello Carlo L. | Method of treating abnormal cell growth using indolinone compounds |
BRPI0418102A (pt) | 2003-12-23 | 2007-04-27 | Pfizer | derivados de quinolina |
ATE463486T1 (de) | 2004-08-26 | 2010-04-15 | Pfizer | Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer |
SI1846406T1 (sl) | 2005-02-09 | 2011-02-28 | Arqule Inc | Maleimidni derivati, farmacevtski sestavki in postopki za zdravljenje raka |
BRPI0607579A2 (pt) | 2005-03-23 | 2009-09-15 | Pfizer Prod Inc | uso de anticorpo anti-ctla4 e indolinona para a preparação de medicamentos para o tratamento de cáncer |
WO2006120557A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Pfizer Inc. | Anticancer combination therapy using sunitinib malate |
JP2008540629A (ja) | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ファイザー・インク | 非晶形のvegf−r阻害剤を含む医薬組成物 |
US7928226B2 (en) | 2005-08-08 | 2011-04-19 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Salts and polymorphs of a VEGF-R inhibitor |
TW200714620A (en) | 2005-08-30 | 2007-04-16 | Zeon Corp | Cycloolefin addition polymer, its composite and molding, and optical material |
AU2006323025B2 (en) | 2005-12-05 | 2012-07-05 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of a c-Met/HGFR inhibitor |
NL2000613C2 (nl) | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
KR20090071612A (ko) | 2006-10-23 | 2009-07-01 | 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 단백질 키나제 조정제로서의 바이시클릭 트리아졸 |
CA2682859C (en) | 2007-04-05 | 2013-10-08 | Pfizer Products Inc. | Crystalline forms of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl)indazole for treatment of abnormal cell growth in mammals |
US20110039856A1 (en) | 2007-11-29 | 2011-02-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor |
JP5699075B2 (ja) * | 2008-05-14 | 2015-04-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 癌の治療のためのvegf(r)阻害剤および肝細胞増殖因子(c−met)阻害剤との組合せ |
WO2010045344A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising a c-met antagonist and a vegf antagonist |
-
2011
- 2011-09-15 WO PCT/IB2011/054042 patent/WO2012042421A1/en active Application Filing
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI752901B (zh) * | 2015-01-16 | 2022-01-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 合併用醫藥 |
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