TW201202242A - 6-(alkyl-or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl)benzo-thiazole derivatives: preparation, and use as medicaments and as MET inhibitors - Google Patents

6-(alkyl-or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl)benzo-thiazole derivatives: preparation, and use as medicaments and as MET inhibitors Download PDF

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TW201202242A
TW201202242A TW100110835A TW100110835A TW201202242A TW 201202242 A TW201202242 A TW 201202242A TW 100110835 A TW100110835 A TW 100110835A TW 100110835 A TW100110835 A TW 100110835A TW 201202242 A TW201202242 A TW 201202242A
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cyclopropyl
triazolo
sulfanyl
alkyl
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Eric Bacque
Dominique Damour
Conception Nemecek
Antonio Ugolini
Sylvie Wentzler
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Sanofi Aventis
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

201202242 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎6-(烷基-或環烷基_***并嗒畊_硫烷 基）苯并噻唑衍生物、其製備方法、所得新穎中間物、其 作為藥物之用途、含有其之醫藥組合物及該等6_***并塔 哨"·硫烧基苯并〇塞唾衍生物之新穎用途。 本發明更特定言之係關於經由調節蛋白質、尤其激酶之 活性而具有抗癌活性之新穎6·(烷基_或環烷基_***并嗒 p井-硫烧基）苯并。塞〇坐衍生物。 【先前技術】 迄今為止，化學療法中所用之大多數市售化合物具有細 胞毒性，且對患者造成副作用及耐受性之嚴重問題。若所 用藥物選擇性地作用於癌細胞而排除健康細胞，則此等作 用可爻限制。因此，限制化學療法之不適宜作用的一種解 決方案可在於使用作用於代謝路徑或此等路徑中主要表現 在癌細胞中而不會表現或僅少量地表現在健康細胞中的組 成成分的藥物。激酶蛋白為催化特異性蛋白質殘基（諸如 酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基）之羥基磷酸化的酶家族。 該等鱗8文化可在很大程度上改變蛋白質之功能：因此，激 S#蛋白在調節夕種細胞過程（尤其包括細胞代謝及增瘦、 細胞黏著及運動、細胞分化或細胞存活）中起重要作用， 特定激酶蛋白在細胞週期事件之起始、發展及完成中起主 要作用》 在激酶蛋白之活性參與之各種細胞功能中，特定過程提 154635.doc 201202242 疾病之具吸引力之〜可尤其提及之實例包 S纟及控制細胞週期以及細胞增殖，以激酶蛋白 ^主要作用。此等過程為實體腫瘤以及其他疾病之生長 ”必需.誶言之’抑制該等激酶之分子能夠限制不適宜 之細胞增殖（諸如癌症中觀察到之細胞增殖），且可干涉神 經退化性疾病（諸如阿茲海默氏病（Alzhei贿，s…咖）或 神經兀凋亡）之預防、調節或治療。 【發明内容】 本發明之一標的為對激酶蛋白具有抑制作用之新穎衍生 物。因此’本發明之產物可尤其用於預防或治療可藉由抑 制激酶蛋白而調節之疾病。 本發明之產物經由調節激酶活性尤其展示抗癌活性。需 要調節活性之激酶中，MET以及蛋白f ΜΕτ之突變體為較 佳。 本發明亦關於該等衍生物用於製備供治療人類用之藥物 的用途。 因此，本發明之一目的在於提出因尤其作用於激酶而具 有抗癌活性之組合物。需要調節活性之激酶中，MET為較 佳0 在以下藥理學部分中，生物化學測試中及細胞株上展示 本專利申請案之產物因此尤其抑制MET之自體磷酸化活性 及生長取決於MET或其突變形式之細胞的增殖。 MET或肝細胞生長因子受體為具有酪胺酸激酶活性之受 體’其尤其表現在上皮及内皮細胞中。HGF，肝細胞生長 154635.doc 201202242 因子，描述為MET之特異性配位體。HGF由間葉細胞分泌 且活化MET受體，從而使MET受體均二聚。因此，受體在 催化域之酪胺酸Y1230、Y1234及Y1 235上變得自體磷酸 化。 用HGF刺激MET會誘發細胞增殖、擴散（或分散）及運 動、抗凋亡、侵襲及血管生成。 發現MET以及HGF過度表現於許多人類腫瘤及多種癌症 中。亦發現MET在胃腫瘤及膠質母細胞瘤中擴增。亦描述 腫瘤中，尤其激酶域中，以及近膜域及SEMA域中有MET 基因之許多點突變。過度表現、擴增或突變使得受體可經 組成性活化且使其功能去調節。 因此，本發明尤其係關於激酶蛋白MET及其突變體之新 穎抑制劑，其可用於抗增殖及抗轉移治療，尤其腫瘤學 中 〇 本發明亦關於激酶蛋白MET及其突變體之新穎抑制劑， 其可用於抗血管生成治療，尤其腫瘤學中。 本發明之一標的為式（I)產物：
其中 R1表示烷基、環烷基或環烷基烷基；視情況如下所示經 154635.doc 201202242
Rb表示氫原子或氟原子； w表示氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經烷 基、烷氧基、雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團自身 視情況如下所示經取代；或基團C〇R，其中R表示： -環院基、雜環烷基或烷基’均視情況經一或多個選自 氫原子、羥基、烷基及烷氧基及環烷基、雜環烷基、 雜芳基、苯基及NR3R4基團之基團取代，該等基團自 身視情況如下所示經取代； -烧氧基，視情況經烷基、雜環烷基或NR3R4取代，該 等基團自身視情況如下所示經取代；或基團_〇_雜環 烷基’視情況如下所示經取代； -或基團NHR2，其中R2表示氫原子或環烷基、雜環烷 基或烷基，均視情況經一或多個可相同或不同且選自 經基及烧氧基及雜環烧基、雜芳基、苯基及Nr3r4基 團之基團取代，該等基團自身視情況如下所示經取 代； -其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環 烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基，均視情況經一或多 個可相同或不同且選自羥基、烷氧基、NH2、NH烷 基、N(烷基）2、雜環烷基、雜芳基及苯基的基團取 代，該等取代基團自身視情況如下所示經取代；或者 R3及R4與其所連接之氮原子一起形成3至1〇員環狀基 團其視情況含有一或多個選自〇、s、N及NH之其 他雜原子，其中該視情況存在之§可能為8〇或3〇2形 154635.doc 201202242 式’此基團’包括其可能含有之任何NH，視情況如 下所示經取代； 上文定義之所有該等烷基、環烷基、雜環烷基、-0-雜 環烷基、雜芳基及苯基、及R3AR4與其所連接之氮原子 一起可形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下之 基團取代：鹵素原子、羥基、側氧基（〇χ〇)、烷氧基、-〇_ CO-R5、-COOH、COOR5、-CONH2、CONHR5、ΝΗ2、 NHR5、NR5R5’、-NH-CO-R5 及-S02-烷基-基團、及烷 基、環烷基、雜環烷基、烷基-雜環烷基、CO-雜環烷基、 苯基、CH2-苯基、c〇-苯基、雜芳基及S-雜芳基，使得在 該等取代基團中’該等烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷 基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自_素原子及 羥基、側氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基及含有1至4個 碳原子之烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ烷基及Ν(烷基）2的基團取代， 上文定義之所有該等環烷基、雜環烷基、-0-雜環烷 基、雜芳基及苯基亦視情況經基團Si(烷基）3取代； 上文定義之所有該等環烷基及雜環烷基可在環之一個碳 上經螺環烷基或螺雜環烷基取代，或視情況在環之兩個碳 上經稠合之環烷基或雜環烷基取代； R5及R5'可相同或不同，表示烷基或環烷基，視情況經 一或多個選自自素原子及羥基、含有1至4個碳原子之烷基 及烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的基團取代， 該等烷基表示含有1至10個碳原子之烷基； 該等環烷基含有至多3至7個碳原子； 154635.doc 201202242 該等式（!）產物為任何可m肖旋、對映異構或非對映 異構性異構體形式，以及該等式（1)產物與無機及有機酸或 與無機及有機鹼之加成鹽。 本發明之-標的亦為如上文或下文所定義之式⑴產物， 其中 R1表示烷基、環烷基或環烷基烷基；視情況如下所示經 取代；
Rb表示氫原子或氟原子； W表示氫原子n⑽基或雜環㈣，視情況經烧 基、烷氧基、雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團自身 視情況如下所示經取代；或基團c〇R，其中R表示： -¼烷基、雜環烷基或烷基，視情況經一或多個選自氫 原子、羥基、烷基及烷氧基及環烷基、雜環烷基、雜芳 基、苯基及NR3R4基團之基團取代，該等基團自身視情況 如下所示經取代； 烧氧基，視情況經雜環院基或NR3R4取代，該等基團 自身視情況如下所示經取代；或基團雜環烷基，視情 況如下所示經取代； -或基團NHR2 ’其中R2表示氫原子或環烷基、雜環烷基 . 或烷基，均視情況經一或多個可相同或不同且選自羥基及 烷氧基及雜環烷基、雜芳基、苯基&NR3R4基團之基團取 代，所有該等基團均視情況如下所示經取代； 其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環烷 基、雜環烷基及苯基，均視情況經一或多個可相同或不同 154635.doc 201202242 且選自羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團、及 雜環烷基、雜芳基及苯基的基團取代，該等取代基團自身 視情況如下所示經取代；或者R3及R4與其所連接之氮原 子一起形成3至10員環狀基團，其視情況含有一或多個選 自Ο、S、N及NH之其他雜原子，其中該視情況存在之S可 能為SO或S02形式’此基團’包括其可能含有之任何 NH ’視情況如下所示經取代； 上文定義之所有該等烷基、環烷基、雜環烷基、_〇_雜 環烷基、雜芳基及苯基、及们及以與其所連接之氮原子 一起可形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下之 基團取代：鹵素原子、羥基、側氧基、烷氧基、_〇_c〇_ R5、NH2、 NH烷基、N(烷基）2及-S02-烷基、及烷基、環 烷基、雜環烷基、CH2-雜環烷基、苯基、CH2_苯基、c〇_ 苯基、雜芳基及S-雜芳基，使得在該等取代基團中，該等 烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視 情況經一或多個選自齒素原子及羥基、側氧基、含有丨至4
烷基及N(烷基）2的基團取代； R5表示烧基或環烧基；
與無機及有機鹼之加成鹽。
其中R1具有任一 Rb表示 標的亦為如上文或下文所定義之3 ‘一其他技術方案中所定義之意義 154635.doc •】0. 201202242 氫原子或氟原子，且w表示氫原子；烷基、環烷基或雜環 烷基，視情況經視情況如下所示經取代之烷基、雜環烷基 或NR3R4基團取代；或基團c〇r，其中R表示： -%烷基、雜環烷基或烷基，視情況經烷基、雜環烷基 或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況如下所示經 取代； -烷氧基，視情況經雜環烷基或NR3R4*團取代，該等 基團自身視情況如下所示經取代；或〇_雜環烷基，視 情況如下所示經取代； -或基團NHR2，其中R2表示氫原子或烷基，視情況經 雜環烷基或NR3R4取代；該等基團自身視情況如下所 示經取代； 其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環烷 基及雜環烷基，視情況經一或多個可相同或不同且選自烷 氧基、雜環烷基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團之基團取 代；或者R3及R4與其所連接之氮原子一起形成3至7員環 狀基團，其視情況含有一或多個選自〇及NH之其他雜原 子，此基團，包括其所含之視情況存在之NH，視情況如 下所示經取代； 上文疋義之所有該等烷基、雜環烷基及雜環烷基、 及R3及R4與其所連接之氮原子一起可形成之該等環狀基 團視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原子、羥 基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基）2及-S02-烷基、及 烷基、壤烷基、雜環烷基、CH2_雜環烷基、苯基、eH2_ 154635.doc • 11 - 201202242 苯基及雜芳基，使得在該等取代基團中，該等烷基、烷氧 基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或 多個選自鹵素原子及羥基、含有丨至4個碳原子之烷基及烷 氧基、環烷基、環烷基烷基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的 基團取代； 該等式（I)產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對映 異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機酸或 與無機及有機鹼之加成鹽。 本發明之一標的亦為如上文所定義之式⑴產物，其中： R1表示烷基、環烷基或環烷基烷基；視情況如下所示經 取代；
Rb表示氫原子或氟原子； —w表不氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經烷 氧基、雜㈣基或NR3R4錢取代，該等基團自身視情況 如下所示經取代；或基團COR，其中R表示： -環烷基、雜環烷基或烷基（CH3)，均視情況經一或多 個選自_素原子、羥基及烷氧基、及環烷基、雜環烷 基雜芳基、苯基及NR3R4基團之基團取代，該等基 團自身視情況如下所示經取代； 烷氧基，視情況經烷基、雜環烷基或NR3R4取代，該 等基團自身視情況如下所示經取代；或基團-0-雜環 烷基，視情況如下所示經取代； -或基團NHR2,其中R2表示氫原子或我基、雜環烧 基或烷基，均視情況經一或多個可相同或不同且選自 154635.doc •12· 201202242 羥基及烷氧基及雜環烷基、雜芳基、苯基及NR3R4基 團之基團取代，該等基團自身視情況如下所示經取 代； -其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環 烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基，均視情況經一或多 個可相同或不同且選自羥基、烷氧基、NH2、NH烷 基、N(烷基）2、雜環烷基、雜芳基及苯基的基團取 代，該等取代基團自身視情況如下所示經取代；或者 R3及R4與其所連接之氮原子一起形成3至10員環狀基 團（4,5,6)，其視情況含有一或多個選自Ο、S、N及NH 之其他雜原子，其中該視情況存在之S可能為SO或 S02形式；此基團，包括其可能含有之任何NH，視情 況如下所示經取代； 上文定義之所有該等烷基、環烷基、雜環烷基、-0-雜 環烷基、雜芳基及苯基、及R3及R4與其所連接之氮原子 一起可形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下之 基團取代：鹵素原子、羥基、側氧基、烷氧基、-0-(：0-R5、-COOH、C00R5、-C0NH2、CONHR5、NH2、 NHR5、NR5R5'及-NH-C0-R5基團、及烷基、環烷基、雜 環烷基、烷基-雜環烷基、C0-雜環烷基、苯基、CH2-苯 基、C0-苯基、雜芳基及S-雜芳基，使得在該等取代基團 中，該等烷基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視 情況經一或多個選自li素原子及羥基、側氧基、含有1至4 個碳原子之烷基、環烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及 154635.doc •13· 201202242 N(貌基）2的基團取代， 上文定義之所有該等環烷基、雜環烷基、-Ο-雜環烷 基、雜芳基及苯基亦視情況經基團Si(烷基取代； 上文定義之所有該等環烷基及雜環烷基可在環之一個碳 上經螺環烷基或螺雜環烷基取代，或視情況在環之兩個碳 上經桐合之環烷基或雜環烷基取代； R5及R5’可相同或不同，表示烷基或環烷基，視情況經 一或多個選自齒素原子及羥基、含有丨至4個碳原子之烷基 及烧氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的基團取代， 該等院基表示含有1至10個碳原子之烷基； 該等環烷基含有至多3至7個碳原子； 該等式⑴產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對映 異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機酸或 與無機及有機鹼之加成鹽。 因此’本發明之一標的為如上文所定義之式⑴產物，其 中： R1表示烷基、環烷基或環烷基烷基；視情況如下所示經 取代；
Rb表示氫原子或氟原子； W表示氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經烷 氧基、雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況 如下所示經取代；或基團COR，其中R表示： -環烧基、雜環烧基或烧基，均視情況經一或多個選自 鹵素原子、羥基及烷氧基、及環烷基、雜環烷基、雜 154635.doc -14- 201202242 芳基、苯基及NR3R4基團之基團取代，該等基團自身 視情況如下所示經取代； _烷氧基，視情況經烷基、雜環烷基或NR3R4取代，該 等基團自身視情況如下所示經取代；或基團-〇_雜環 院基，視情況如下所示經取代； _或基團NHR2，其中R2表示氫原子或環烷基、雜環烷 基或烧基，均視情況經一或多個可相同或不同且選自 羥基及烷氧基及雜環烷基、雜芳基、苯基及NR3R4基 團之基團取代，該等基團自身視情況如下所示經取 代； -其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環 烧基、雜環烧基、雜芳基及苯基，均視情況經一或多 個可相同或不同且選自羥基、烷氧基、NH2、NH烷 基、N(烷基）2、雜環烷基、雜芳基及苯基的基團取 代’該等取代基團自身視情況如下所示經取代；或者 R3及R4與其所連接之氮原子一起形成3至1〇員環狀基 團，其視情況含有一或多個選自〇、S、N及NH之其 他雜原子’其中該視情況存在之S可能為s〇或S02形 式；此基團，包括其可能含有之任何NH，視情況如 下所示經取代； 上文所定義之所有該等烷基、環烷基、雜環烷基、_〇_ 雜環烷基、雜芳基及苯基、及R3及R4與其所連接之氮原 子一起可形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下 之基團取代：鹵素原子、羥基、側氧基、烷氧基、-0-C0- 154635.doc -15· 201202242 R5、-COOH、COOR5、-CONH2、CONHR5、NH2、 NHR5、NR5R5’及_NH-CO_R5基團、及烷基、環烷基、雜 環烧基、烷基-雜環烷基、CO-雜環烷基、苯基、CH2-苯 基、CO-苯基、雜芳基及S-雜芳基，使得在該等取代基團 中，該等烷基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視 情況經一或多個選自_素原子及經基、側氧基、烧基及含 有1至4個碳原子之烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的基 團取代， 上文定義之所有該等環烷基、雜環烷基、雜環烷 基、雜芳基及苯基亦視情況經基團Si(烷基）3取代； 上文疋義之所有έ亥等環院基及雜環院基可在環之一個碳 上經螺環烷基或螺雜環烷基取代，或視情況在環之兩個碳 上經稠合之環烷基或雜環烷基取代； R5及R5’可相同或不同’表示烷基或環烷基，視情況經 一或多個選自齒素原子及羥基、含有丨至4個碳原子之烷基 及烧氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的基團取代， 該等院基表示含有1至1〇個碳原子之烷基； s亥等環院基含有至多3至7個碳原子； 該等式（I)產物使得一或多個氫原子可分別經一或多個氘 原子置換，該等式⑴產物為任何可能之外消旋、對映異構 或非對映異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及 有機酸或與無機及有機驗之加成鹽。. 因此，本發明之一標的為如上文所定義之式⑴產物其 不包含任何氘原子。 154635.doc 201202242 因此，本發明之一標的亦為如上文所定義之式（i)產物， 其中一或多個氫原子分別經一或多個氘原子置換。 更特定言之，本發明之一標的亦為如上文所定義之式⑴ 產物，其中如上文所定義之基團w之一或多個氫原子分別 經一或多個氘原子置換。 本發明之一標的亦為如上文或下文所定義之式⑴產物， 其中 R1表示烷基、環烷基或環烷基烷基；視情況如下所示經 取代；
Rb表示氫原子或氟原子； W表不氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經烷 氧基、雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況 如下所示經取代；或基團c〇R，其中R表示： •環烷基或烷基，視情況經一或多個選自齒素原子、羥 基及烧氧基、及環炫基、雜環院基、雜芳基、苯基及 NR3R4基團之基團取代，該等基團自身視情況如下所 示經取代； _烷氧基，視情況經雜環烷基或犯^尺4取代，該等基團
羥基及烷氧基及雜環烷基、雜芳基、 團之基團取代，該等基團均視情況如 苯基及NR3R4基 下所示經取代； 154635.doc •17· 201202242 其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環烷 基、雜環烷基及笨基，均視情況經一或多個可相同或不同 且選自羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團、及 雜環烧基、雜芳基及苯基的基團取代，該等取代基團自身 視情況如下所示經取代；或者R3及R4與其所連接之氮原 子一起形成3至10員環狀基團，其視情況含有一或多個選 自Ο、S、N及NH之其他雜原子，其中該視情況存在之3可 能為SO或S 02形式，此基團，包括其可能含有之任何 NH，視情況如下所示經取代； 上文所定義之所有該等烧基、環烧基、雜環烧基、 雜環烷基、雜芳基及苯基、及尺3及R4與其所連接之氮原 子一起可形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下 之基團取代：鹵素原子、經基、側氧基、烧氧基、_〇_C〇_ R5、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團、及烷基、環烷基、 雜環烧基、CH2-雜環烷基、苯基、CH2-苯基、C0-苯基、 雜芳基及S-雜芳基，使得在該等取代基團中，該等烷基、 %烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個 選自_素原子及羥基、側氧基、烷基及含有丨至4個碳原子 之院氧基、NH2、NH烧基及N(垸基）2的基團取代； R5表示院基或環烧基； 該等式（I)產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對映 異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機酸或 與無機及有機鹼之加成鹽。 本發明之一標的亦為如上文或下文所定義之式⑴產物， 154635.doc •18- 201202242 其中
Rb表示氫原子或敗原子； R1具有上文所定義之任何意義，且W表示氫原子；烧 基、環烷基或雜環烷基，視情況經雜環烷基4NR3R4基團 取代’該等基團視情況如下所示經取代；或基團C〇R，其 中R表示： -環烷基或烷基，視情況經雜環烷基或NR3R4基團取 代’該專基團自身視情況如下所示經取代； -烷氧基，視情況經雜環烷基或NR3R4*團取代，該等 基團自身視情況如下所示經取代；或〇_雜環烧基，視 情況如下所示經取代； -或基團NHR2,其中R2表示氫原子或烷基，視情況經 雜環院基或NR3R4取代；該等基團自身視情況如下所 示經取代； 其中们及R4可相同或不同，選自氮原子及院基及雜環 烧基，視情況經-或多個可相同或不W選自院氧基、雜 環絲、卿、崎基及咐基）2基團之基團取代；或者 R3及R4與其所連接之氛廣 &接之氣原子-起形成 ✓、視情況3有一夺客相 '联& 面…0請之其他雜原子，此基 團，匕括其所含之視情況存 取代. 之ΝΗ視情況如下所示經 上文定義之所有該等雜環 R4與其所連接之氮原子之2魏基、及R3及 經-或多個選自《下之基團取:成=狀基團視情- 弋·鹵素原子、羥基、燒氧 154635.doc 201202242 基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團、及烷基、環烷基、雜 環烷基、CH2-雜環烷基、苯基、CH2苯基及雜芳基，使 得在該等取代基團中，該等烷基、雜環烷基、苯基及雜芳 基自身視情況經一或多個選自函素原子及羥基、含有丨至4 個碳原子之烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的基 團取代； 該等式⑴產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對映 異構f生異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機酸或 與無機及有機鹼之加成鹽。 在式（I)產物中及在下文中： -術語炫基表示直鏈及適當時分支鏈曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基、異戊基、己基、異己基以及庚基、辛基、壬基及癸 基，以及其直鏈或分支鏈位置異構體：上述清單中含有1 至6個碳原子之烷基，且更特定言之含有丨至4個碳原子之 烷基為較佳； •術語烧氧基表示直鏈及適當時分支鏈甲氧基、乙氧 基、丙氧基或異丙氧基、第二或第三直鏈丁氧基、戊氧基 或己氧基以及其直鏈或分支鏈位置異構體：上述清單中含 有1至4個碳原子之烷氧基為較佳； -術語鹵素原子表示氣、溴、碘或氟原子，且較佳為 氯、溴或氟原子。 -術語環烷基表示含有3至1〇個碳原子之飽和碳環基團， 且因此尤其表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 154635.doc •20- 201202242 基； •因此，術語雜環烷基表示雜有一或多個可相同或不同 且選自氧、氮及硫原子之雜原子的3至1〇員單環或雙環碳 環基團：可提及之實例包括嗎琳基、硫代嗎琳基、氣丙唆 基、氮雜環丁烧基、㈣基、㈣基、高^井基、^比㈣ 基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四 氫哌絲、四氫硫代哌喃基及側氧基二氫嗒畊&、或者氧 雜環丁縣或硫雜環丁统基，所有此#基_視情況經取 代，可注思到，此等雜環院基可包含由兩個環成員形成之 橋以形成例如氧雜_5_氮雜雙環[…]纽或氛雜螺[3,3]庚 烷基團或其他氮雜雙環烷或氮雜螺烷環。 -術語芳基及”基分別表示不飽和或部分不飽和單環 或雙％、奴環及雜環基團，其不超過12員，可能含有 •C⑼環成員’雜環基團含有一或多個可相同或不同且選 自0、N及S之雜原子’其中N在適當時視情況經取代； •因此，術語芳基表示6至12員單環或雙環基團’例如苯 基二萘基、聯苯、節基、第基及慧基，更特定言之為苯基 及萘基甚至更特定言之為苯基。可注意到，含有 -c(0)環成員之碳環基團為例如四氫萘酮基團； 因此，術叩雜芳基表示5至12員單環或雙環基團·單環 雜芳基，例如嚷吩基（諸如2-嚷吩基及3·嗟吩基）、咬喃基 (諸如2-呋喃I、3_呋喃基）、哌喃基、咄咯基、吡咯啉 基、°比吐淋基、.坐基"比絲定基（諸如2_吼。定基、 3-吡啶基及4,啶基）、吡畊基、嘧啶基、嗒喷基、噁唑 154635.doc •21 · 201202242 基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻***基、 噁二唑基、異噁唑基（諸如3_異噁唑基或4•異噁唑基）、呋 。占基、游離或鹽化之四唑基，所有此等基團均視情況經取 代，其中更特定言之為噻吩基（諸如2_噻吩基及3噻吩 基）、呋喃基（諸如2-呋喃基）、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉 基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基及嗒畊 基，此等基團視情況經取代；雙環雜芳基，例如苯并噻吩 基（諸如3-苯并噻吩基）、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉 基、二氫喹啉基、喹啉酮（quin〇l〇ne)、四氫萘酮、金剛烷 基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、伸乙 基二氧基苯基、噻嗯基、苯并。比咯基、苯并咪唑基、苯并 噁唑基、硫代萘基、巧，朵基、氮雜，嗓基、，唑基嘴呤 基、噻吩并吡唑基、四氫吲唑基、四氫環戊二烯并吡唑 基、二氫呋喃并吡唑基、四氫吡咯并吡唑基、側氧基四氫 ㈣并Μ基、四氫㈣并㈣基、四氫β比咬并吼唾基或 側氧基二氫吡啶并吡唑基’所有此等基團均視情況經取 作為雜芳基或雙環基團之實例，更特定言之可提及痛咬 基、°比咬基、吼洛基、氮雜。弓卜朵基、十坐基或吼唾基，視 情況如上所示經-或多個相同或不同取代基取代。 式⑴產物之m基可用熟習此項技術者已知之各種基團鹽 化或酯化，其中可提及之實例包括： -在鹽化化合物中’無機鹼，諸如一當量鈉、鉀、鋰、 辑、鎮或敍，或有機驗，例如甲胺、.丙胺、三甲胺、二乙 154635.doc •22- 201202242 胺、三乙胺、N，N-二曱基乙醇胺、參（羥基曱基）胺基甲 烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己胺、嗎啉、苯甲基 胺、普魯卡因（procaine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸或N-甲基還原葡糖胺， •在酯化化合物中，形成烷氧基羰基（例如曱氧基羰基、 乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基）之烷基， 此等烷基可經選自例如鹵素原子及羥基、烷氧基、醯基、 醯氧基、烷基硫基、胺基及芳基之基團取代，例如在氯甲 基、羥基丙基、曱氧基曱基、丙醯氧基甲基、甲基硫基甲 基、二甲基胺基乙基、苯甲基或苯乙基中。 式（I)產物與無機或有機酸之加成鹽可為例如與以下形成 之鹽：鹽酸、氫溴酸、氫埃酸、硝酸、硫酸、填酸、丙 酸、乙酸、三氟乙酸、曱酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁 烯二酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬 胺酸或抗壞血酸、烷基單磺酸（例如甲烷磺酸、乙烷磺 酸、丙烷磺酸）、烷基二磺酸（例如甲烷二磺酸、α，β_乙烷 二磺酸）、芳基單磺酸（諸如苯磺酸）及芳基二磺酸。 可再次提及，立體異構在其最廣泛意義上可定義為具有 同一結構式但各種基團在空間中之排列不同之化合物的異 構’尤其諸如在取代基可位於軸向或平伏位置之經單取代 之環己烷、及乙烷衍生物之各種可能性旋轉構形中。然 而’由於雙鍵或環上固定取代基的各種空間排列而存在另 一種類型之立體異構’其經常稱作幾何異構或順反異構。 術語「立體異構體」在本專利申請案中以其最廣泛意義使 154635.doc -23- 201202242 用’且因此涉及以上所指示之所有化合物。 本發明之一標的亦為如上文或下文所定義之式⑴產物， 其中R1表示烷基或環烷基或環烷基烷基； 其中烷基含有1至2個碳原子且環烷基含有3至6個碳原 子；
Rb表示氫原子或氟原子； W表不氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經烷 基、雜環烷基或NR3R4基團取代；或基團c〇R，其中尺表 不 · -環烷基、雜環烷基或烷基，視情況經烷基 '雜環烷基 或NR3R4基團取代’該等基團自身視情況如下所示經 取代； _ 0-雜環烷基，視情況如下所示經取代； -或基團NHR2,其中R2表示氫原子聽基，視情況經 雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況如 下所示經取代； 其中R3及R4可相同或不同，表示氫原子或烷基或環烷 基，視情況經基團N(烷基）2取代，或者们及以與其所連接 之氮原子一起形成環狀基團，其視情況含有一或多個選自 Ο及NH之其他雜原子，此基團，包括其所含之視情況存在 之NH，視情況經取代； 上文定義之所有該等烷基、雜環烷基及_〇_雜環烷基、 及R3及R4與其所連接之氮原子一起可形成之該等環狀基 團視情況經-或多個選自以下之基團取代：齒素原子、經 154635.doc •24- 201202242 基、側氧基、院氧基、NH2、NH烧基、N(院基）2及-S02-烷基、及烷基、環烷基、雜環烧基、烷基_雜環烷基、c〇_ 雜環燒基及本基，s亥等取代基團自身視情況經一或多個選 自鹵素原子及羥基、含有1至4個碳原子之烷基、環烷基、 環烷基烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的基團取 代； 該等式（I)產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對映 異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機酸或 與無機及.有機驗之加成鹽。 本發明之一標的尤其為如上文或下文所定義之式⑴產 物，其中 R1表示烧基或環院基或環烧基烧基； 其中烧基含有1至2個碳原子且環烷基含有3至6個碳原 子；
Rb表示氩原子或氟原子； W表示氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經雜 環烧基或NR3R4基團取代；或基團c〇R，其中r表示： -環烧基或烷基’視情況經雜環烷基或NR3R4基團取 代，該等基團自身視情況如下所示經取代； • Ο -雜ί哀烧基’視情況如下所示經取代； -或基團NHR2 ’其中R2表示氫原子或烷基，視情況經 雜環烧基或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況如 下所示經取代； 其中R3及R4可相同或不同，表示氫原子或烷基，或者 154635.doc •25· 201202242 R3及R4與其所連接之氮原子一起形成環狀基團，其視情 況含有一或多個選自〇&NH之其他雜原子，此基團，包括 其所含之視情況存在之NH，視情況經取代； 上文定義之所有該等雜環烷基及_〇_雜環烷基、及尺3及 R4與其所連接之氮原子—起可形成之該等環狀基團視情況 經一或多個選自以下之基團取代：齒素原子、羥基、側氧 基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團、及烷基、環 烷基、雜環烷基、烷基-雜環烷基、C〇_雜環烷基及苯基， 该等取代基團自身視情況經一或多個選自鹵素原子及羥 基、含有1至4個碳原子之烷基、環烷基及烷氧基、NH2、 NH烷基及N(烷基）2的基團取代； 該等式（I)產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對映 異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機酸或 與無機及有機驗之加成鹽。 本發明之一標的亦為如上文或下文所定義之式⑴產物， 其中：
Rb表示氫原子或氟原子； R1表示烷基或環烷基或環烷基烷基； 其中烷基含有1至2個碳原子且環烷基含有3至6個碳原 . 子； W表不氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經雜 環烷基或NR3R4基團取代；或基團c〇R，其中R表示： -環院基或院基，視情況經基團NR3R4取代，該基團自 身視情況如下所示經取代； 154635.doc -26 - 201202242 -〇-雜環烷基’視情況如下所示經取代； _或基團NHR2，其中R2表示氫原子或烷基，視情況經 雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況如 下所示經取代； 其中R3及R4可相同或不同，表示氫原子或烷基，或者 R3及R4與其所連接之氮原子一起形成環狀基團，其視情 況含有一或多個選自〇及ΝΗ之其他雜原子，此基團，包括 其所含之視情況存在之ΝΗ ’視情況經取代； 上文定義之所有該等雜環烷基及_〇_雜環烷基、及幻及 R 4與其所連接之氮原子—起可形成之該等環狀基團視情況 經一或多個選自以下之基團取代：齒素原子、羥基、烷氧 基、ΝΗ2、ΝΗ烧基及Ν(烧基）2基團、及烷基、環烧基、雜 環焼基及苯基，該等取代基團自身視情況經—或多個選自 齒素原子及經基、含有…個碳原子之燒基及院氧基、 ΝΗ2、ΝΗ烷基及Ν(烷基）2的基團取代； 該等式⑴產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對映 異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機酸或 與無機及有機驗之加成鹽。 如上文戟義之雜環燒基尤其表示氮雜環庚烧基、嗎琳 基、料°定基ϋ基及㈣基，其自身視情況如上文或 下文所定義經取代。 在NR3R4如上文所定義形成環時，該胺基環可尤其選自 η対啶基，啉基、派啶基、氮呼基、嗎啉 基及㈣基，此等基團自身視情況如上文或下文所示經取 154635.doc •27· 201202242 代。 更特定言之，基團NR3R4可選自咣咯啶基、嗎啉基、哌 咬基及娘P井基， 適當時視情況在一或多個碳或氮原子上經一或兩個選自 i素原子及環烷基、雜環烷基及烷基之基團取代，該等取 代基團自身視情況經一或多個可相同或不同且選自鹵素原 子及烷基、羥基及烷氧基之基團取代。 詳言之，在式（I)產物中，環烷基可表示環己基或環丙 基。 本發明尤其係關於如上文所定義之式⑴產物，其中Rb 表示氟原子。 本發明尤其係關於如上文所定義之式⑴產物，其中Rb 表不風原子。 因此，本發明之一標的為對應於以下各式之如上文或下 文所定義之式（I)產物： -W6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_6]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1，3-笨并售唾冬基卜3·[2_(嗎琳I基）乙基]脲 • 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4 3_6]嗒畊_3·基）硫烷基]_ 1，3-苯并嗟嗤胺 _ #-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4 3_6]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑_2_基卜2_(嗎啉基）乙醯胺 • 2-(4-環丙基哌畊_1_基）_沁{6_[(6環丙基[^，糾***并 [4’3 6]»合畊_3_基）硫烧基]-1，3-苯并0塞唑_2_基}乙酿胺 • #-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_y嗒畊_3_基）硫烷 154635.doc •28- 201202242 基]-I，3·苯并°塞°坐。-基丨^^气‘氟派咬-丨-基丨乙醯胺 -#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[4_(嗎啉_4-基）哌啶_ι_基]乙醯胺 -#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(2-乙氧基乙基）哌畊-丨_基]乙 酿胺 _ N-(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-办]嗒畊-3-基] 硫烷基}-1,3-苯并噻唑-2-基）-2-(4-環丙基哌畊·ι_基）乙醯胺 -#-(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基] 硫院基}-1,3-苯并°塞嗤-2-基）-2-(嗎啦_4-基）乙醯胺 -(3/?)-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并嗟。坐-2-基}胺基甲酸1-甲基η比嘻咬_3_基酯 -(3*S)-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸1-曱基吡咯啶_3·基酯 -{6-[(6-環丙基[1，2,4]二〇坐并[4,3-办]<»荅p井_3_基）硫烧基]-1，3-苯并°塞°坐-2-基}胺基甲酸1-甲基n底咬-4-基酯 -{6-[(6-環丙基[1，2,4]二唾并[4,3-6]°荅p井-3-基）硫炫基]_ 1，3-苯并噻唑-2-基}胺基曱酸1-(2-氟乙基）哌啶_4-基酯 -(3i?)-(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基]硫烷基}-1，3-苯并噻唑-2-基）胺基曱酸1-曱基吡咯啶-3-基酯 -(3幻-(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基]硫烷基}-l，3-苯并噻唑-2-基）胺基曱酸l-甲基吡咯啶·3· 基酯 154635.doc •29· 201202242 • 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-δ]嗒畊·3-基）硫烷基] [2-(4,4-二氟哌啶-1-基）乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 -2-(4-環丙基哌畊-1-基）-ΛΜ6-[(6-曱基[1，2,4]***并 [4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 • #-{6-[(6-甲基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}環丙烷曱醯胺 -#-{6-[(6_曱基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3 -苯并°塞°坐-2-基}-2-(嗎琳-4-基）乙酿胺 -1-(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基] 硫烷基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-3-[2-(嗎啉-4-基）乙基]脲 -Ν·(6-{[6-(環己基曱基）[ι，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基] 硫院基}·1，3-笨并噻唑-2-基）環丙烷曱醢胺 -Ν-(6-{[6-(環丙基）[1，2,4]***并[4 3_b]嗒畊·3·基]硫烷 基卜1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]·1’3-苯并噻唑-2·基卜2-[(2H8)嗎啉·4-基]乙醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊·3·基）硫烷 基]-5-氟-1，3-苯并噻唑_2-基}-2-(嗎啉_4_基）乙醢胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-乙基哌基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}_2-[(2R，6S)-2,6-di甲基嗎啉-4-基] 乙醯胺 _ Ν-{6·[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷 154635.doc •30· 201202242 基]-1，3-苯并噻唑_2-基}-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-8_ 基）乙醯胺 -2-[4-(環丙基甲基）哌畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基[12,4j 三。坐并[4,3-b]。荅》井-3-基）硫烧基]-1，3 -苯并嗔唾-2-基}乙 醯胺 -2-(4-環丁基派p井-1-基）-N- {6-[(6-環丙基[1，2,4]三。坐并 [4,3-b]D荅**井-3-基）硫烧基]-1,3 -苯并°塞°坐-2-基}乙醯胺 -2-(4-環丙基-3,5-di甲基哌ρ井-1-基）-Ν-{6·[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-笨并噻唑_2_ 基}乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒呼_3_基）硫烧 基μυ·苯并噻唑-2-基}-2-[(lS，4S)-2-氡雜_5_氮雜雙環 [2,2，1]庚-5-基]乙醯胺 'L ，一 u J %、叮· -丞；办；ίΐ λτο 基…-苯并。塞嗤_2-基}-2-(8_氧雜_3j雜雙環[3,2，^-3_ 基）乙醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]五D坐并[4,3外答呼_3基）硫烷 基]-5-氟-1，3-苯并㈣-2-基}-2_(4_乙基派啡.卜基）乙醯胺 _ Ν-{6-[(6·環丙基Π，2,4]三唾并[4,3外答喷-3-基）琉烷 基]山3-苯并°塞°坐_2-基}-2例丙I基氧基…定-!•基]乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基Π，2,4]三唾并[4,3外答喷小基）硫烷 基⑷-苯并㈣-2-基}-2-[4-⑷乙基^井小基）㈣小基] 乙醯胺 154635.doc •31 · 201202242 -：^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-15]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚-6-基） 乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(1-曱基哌啶-4-基）哌畊-1-基] 乙醢胺 ->1-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]哌 啶-1-基}乙醯胺 ->1-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[(3 8)-3-甲基嗎啉-4-基]乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(嗎啉-4-基甲基）哌啶-1-基]乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙 環[2,2,1]庚-5-基]乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-側氧基哌啶-1-基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基）-2-(3-曱氧基氮雜環丁烷-1-基）乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(。比咯啶-1-基）哌啶-1-基]乙 154635.doc -32- 201202242 醯胺 -：^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯弁°塞°坐-2-基}-2-[4-(2-輕基乙基）π底p井-1 -基]乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(吡咯啶-1-基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-羥基。比咯啶-1-基）乙醯胺 -：^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3 -苯弁π塞。坐-2-基}-2-(3 -敗π比洛〇定-1 -基）乙酿胺 -2-[(lS,4S)-5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-2-基]-Ν-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 -2-[4-(4-環丙基哌畊-1-基）哌啶-1-基]-Ν-{6-[(6-環丙基 [1,2,4]***并[4,3-1?]嗒_-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 -^[-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并°塞α坐-2-基}-2-[1-(2,2 -二說乙基）派。定-4-基]乙 醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基] 乙醯胺 -2-(4-環丙基嗎啉-2-基）-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并 [4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 154635.doc -33- 201202242 -2-(4-環丙基嗎啉-3-基）-N-{6-[(6-環丙基[ι，2,4]***并 [4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(2-曱基丙_2-基）哌畊-1-基]乙 醯胺 -2-[4-( 丁 -2-基）哌畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]*** 并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑_2-基}乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基卜2-[4-(甲基磺醯基）哌畊-1-基]乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒β井-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯并β塞α坐-2-基}_2-[4-(丙-2 -基）略ρ井-1-基]乙酿胺 -N2·環丙基-N-{6-[(6-環丙基[l,2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-*}-Ν2-乙基甘胺醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-N2-乙基-N2-丙-2-基甘胺酿胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}〜2-[2-(二甲基胺基）乙基]-N2-乙 基甘胺醯胺 -2-[4-(1-環丙基哌啶-4_基）哌畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-15]嗒畊-3-基）琉烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酿胺 -2-{4-[1-(環丙基甲基）〇底咬-4-基]π底p井-l-基 }_N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-l，3-苯并噻 154635.doc •34· 201202242 唑-2-基}乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-羥基哌啶-1-基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-本并°塞°坐-2-基}-2-(3-曱氧基。比洛。定-1 -基）乙酿胺 -义{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯弁。塞吐-2-基}-2-[3-(二乙基胺基比略·17定-1-基]乙 醯胺 -：^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并°塞°坐-2-基}-2-[3-(2-乙氧基乙氧基）°比π各咬-1 · 基]乙醯胺 -2-[4-(1-環丙基乙基）哌畊-1-基]-Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4] ***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并°塞β坐-2-基}-2-(1-曱基派。定-4-基）乙酿胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并°塞。坐-2-基}-2-(1-曱基α底β定-2-基）乙酿胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-笨并噻唑-2-基}-2-(1-曱基。比咯啶-3-基）乙醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-4-曱基嗎啉-2-甲醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-笨并噻唑-2-基}-1-甲基哌啶-3-曱醯胺 154635.doc -35- 201202242 -N-{6-[(6-環丙基[i，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-笨并噻唑基哌啶_4_曱醯胺 -2-[1-(環丙基甲基）哌啶_4_基]·ν_{6 [(6•環丙基[12,4] ***并[4,3-b]嗒啡_3-基）硫烷基卜丨，^苯并噻唑_2_基}乙 醢胺 -N-{6-[(6-環丙基以’2,4]***并[4 3 b]嗒畊_3基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑·2-基卜丨，4_二曱基哌畊_2_甲醯胺 -6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3基）硫烷基卜 N-(l -乙基°比η各咬·3-基）_1，3_苯并嘆唾_2胺 -6-[(6·環丙基[1，2,4]***并[4 3 b]嗒畊_3基）硫烷基]_ Ν-[1·(四氫呋喃-2-基曱基）哌啶_4_基苯并噻唑_2_胺 以及該等式（I)產物與無機及有機酸或與無機及有機鹼之加 成鹽。 本發明之一標的亦為製備如上文所定義之式⑴產物之任 何方法。 本發明之產物可由習知有機化學方法製備。以下流程 1、2、3及4說明用於製備式⑴產物之方法。在此方面其 不應關於製備所主張化合物之方法而對本發明之範嘴構成 限制。 因此’本發明之如上文所；t義之式⑴產物可尤其根據以 下流程1、2、3及4中所述之方法製備。 因此’本發明之一標的亦為根據如下所定義之流程！製 備式⑴產物之方法。 因此’本發明之一標的亦為根據如下所定義之流程2製 154635.doc -36 - 201202242 備式⑴產物之方法。 二二本發明之一標的亦為根據如下所定義之流程3製 備式（I)產物之方法。 因此本發明之一標的亦為根據如下所定義之流程4製 備式⑴產物之方法。 # 的通用途獲 流程1 ·合成通式（j)及（Ia)之化合物
在上述流程1中，取代基R1及W具有上文對於式（I)產物 所提供之含義。式（D)化合物中之取代基Z表示氫、氰基或 硫基，使得在此情況下，化合物（D)表示對稱二硫化物。 154635.doc •37- 201202242 通式（i)化合物可藉由以下獲得： -途控1 ’將鏈W引入硫氰酸2_胺基-1，3-苯并噻唑_6·基 醋（C)(當Rb=H且Rb=F時，為專利WO 10/007 318中所 述之市售化合物）上’繼而與化合物（B)根據熟習此項 技術者已知、且尤其專利WO 09/056 692中所述之常 用方法或根據下文在流程2、3及4中所述之方法反 rig · /¾ > -途徑2 ’使化合物（b)與硫氰酸2-胺基-1，3_苯并噻唑_6_ 基醋（C)反應，繼而根據熟習此項技術者已知且尤其 專利WO 09/056 692中所述之常用方法或根據下文在 流程2、3及4中所述之方法引入鏈w。 在W為保護基（諸如胺基曱酸酯或第三丁基或者諸如環 丙基甲醯胺之基團）的情況下，通式（la)之2-胺基衍生物亦 可藉由例如在鹽酸介質中脫除衍生物（I)之保護基而獲得。
化合物（B)可為市售產品，或根據熟習此項技術者已知 之常用方法，經由偶合反應，例如在例如專利WO 05/009 957中所述之條件下，在約70°C之溫度下，在雙（三第三丁 基膦）鈀存在下，在溶劑（諸如四氫呋喃）中使3,6-二氣*** 并嗒畊與式ZnBrRl (其中R1如上文所定義）之溴基鋅偶合而 獲得。 154635.doc -38- 201202242 流程2 :合成通式（la)、（lb)之化合物的途徑
在上述流程2中，取代基R、r 1、R3、R4及Rb具有上文 對於式（I)產物所指示之含義。 通式（lb)之苯并噻唑羧醯胺可由硫氰酸2_胺基_丨，3_苯并 噻唑-6-基酯（C)經由下述途徑1或2製備。
通式（D1)及（G)之化合物可由硫氰酸2_胺基心》苯并噻 154635.doc •39· 201202242 吐-6-基酯（C)或式（ia)化合物，例如藉由在約60°C之溫度 下’在溶劑（諸如二噁烷）中與氣乙醯氯（E)反應而獲得。
化合物（D2)及（D3)(使得R3及R4不為H)及式（lb)之羧醯胺 可由式（D1)或式（G)之氣乙醯基化合物，例如用以下獲 得： -胺鹽酸鹽（F)，在約20°C之溫度下，在溶劑（諸如4-曱 基嗎琳）中，或在二異丙基乙胺存在下，於二氣甲烷 與二噁烷之50/50混合物中，或在約2〇。(：之溫度下， 在溶劑（諸如DMSO)中， -胺（F) ’其自身用作溶劑或於溶劑（諸如dms〇)中，在 約20°C之溫度下。 式（F)之胺為市售產品或經由熟習此項技術者已知之方 法獲得。舉例而言，根據M.L· GiUaspy，B.A. Lefker等人 在[(1-乙氧基環丙基）氧 TL 1995, 36, 41，7399所述之方法， 基](三甲基）矽烷及冰醋酸存在下執行環丙烷化，繼而添加 氰基蝴氫化鈉。 基-1，3·苯并。塞》坐-6-基及式（B)化合物製備。 更特定言之，通式（la)及（lb)之苯并噻唑可在約8〇t之溫 度下，在例如D，L-二硫蘇糖醇及磷酸二氫鉀存在下，於容 劑（諸如乙醇）中由式（D2)或（D3)之化合物或由式（〇之2 = 154635.doc -40. 201202242 通式（if)之苯并噻唑羧醯胺可由通式（Ia)之胺例如藉由與 式（0)之酸反應而製備： -在約20C之溫度下，在；ν-[3-(二甲基胺基）丙基]·#，·乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽存在下，於溶劑（諸如吡啶）中， -或在20°C與回流溫度之間的溫度下，在N_乙基二異丙 胺及2,4,6-三氧化2,4,6-三乙基]，3,5,2,4,6_三氧雜三亞鱗境 (phosphinane)及催化用N,N_二曱基吡啶_4胺存在下，於溶 劑（諸如2-曱基四氫咬喃）中。 式⑼之酸為市售產品或經由熟習此項技術者已知之方 法獲得。舉例而言，根據M.L. Gillaspv ρι λ Β·Α. Lefker等人 TL 1995, 36, 41，7399所述之方法，在『n ’ u -己氧基環丙基）氧 基](三甲基）矽烷及冰醋酸存在下執行包. 艰S能基之酸的 環丙烧化，繼而添加氰基删氫化納。 154635.doc 41· 201202242 流程3 :合成通式（id)之胺基甲酸酯的途徑
在上述流程3中，取代基R1及Rb具有上文對於式⑴產物 所指示之含義。在式（Id)及（D5)之化合物中，取代基R5使 得OR5表示烷氧基，視情況經烷基、雜環烷基或NR3R4取 代，該等基團自身視情況經取代；或視情況經視情況經取 代之基團0-雜環烷基取代，如通式⑴產物中所示。 在上述流程3中’通式（Id)之苯并噻唑胺基甲酸酯可由硫 氰酸2·胺基-1，3-苯并。塞唾-6-基酯（C)經由下述途徑1或2製 備。
式（D4)及（Ic)之胺基曱酸酯可由硫氰酸2_胺基]，3_笨并 154635.doc •42· 201202242 售唾-6-基酯（C)或由式（ia)化合物，例如根據專利w〇 09/056 692中所述之方法，藉由在約20°C之溫度下，在溶 劑（諸如四氫呋喃）中，在鹼（諸如碳酸氫鈉）存在下與式（N) 之氯碳酸苯酯反應而製備。
通式（D5)及（Id)之胺基甲酸酯可藉由例如在約7〇〇c之溫 度下’在溶劑（諸如四氫呋喃）中使式（D4)之胺基甲酸笨酯 或式（Ic)化合物與通式（H)之醇（其中R5如上文所定義）反應 而獲得。 更特定言之，通式（Id)之苯并噻唑胺基曱酸酯可在例如 D，L二硫蘇糖醇及磷酸二氫鉀存在下，在溶劑（諸如乙醇） 中且在約80 C之溫度下由式（D5)化合物及式（B)化合物製 備。 154635.doc •43· 201202242 流程4:合成通式（ie)之胺基化合物的途徑
在上述流程4中，取代基以及尺化具有上文對於式⑴產 物所指示之含義。在式（Ie)化合物中，取代基尺6表示如通 式（I)產物中所示視情況經取代之烷基、環烷基或雜環烷 基0 通式（Ie)之2-胺基苯并嗔π坐化合物可由硫氰酸2_胺基 1，3-苯并嗟。坐-6-基醋（C)經由下述途徑1或2製備。
Br 式（K)及（Μ)之化合物由式（C)之硫氰酸2_胺基_丨，3_苯并噻 J54635.doc 201202242 。坐-6-基酯或由式（Ia)化合物，例如根據專利w〇 09/056 692 中所述之方法，藉由在〇。(：與-20〇C之間的溫度下，在溶劑 (諸如乙腈）中用亞硝酸烷酯及溴化亞銅處理而獲得。
(〇6) 通式（D6)及（Ie)之化合物可由式（κ)或式（⑷之^溴_13_ 苯并噻唑-6-基及通式（L)之胺（其中R6如上文所定義）例如 在微波照射下’在溶劑（諸如四氫呋喃）中在約14〇。〇之溫度 下持續約5分鐘而獲得。 更特定言之，通式（Ie)之2-胺基苯并噻唑化合物可例如 在D，L-二硫蘇糖醇及磷酸二氫鉀存在下，在溶劑（諸如乙 醇）中且在約80。(：之溫度下由式（D6)化合物及式（B)化合物 製備。 式（Dl)、（D2)、（D3)、（D4)、（D5)及（D6)之化合物為流 程1中所定義之通式D之產物，其中w表示如上所示之意 義。 式（la)、（lb)、（Ic)、（Id)及（Ie)之化合物為流程丨中所定 義之通式（I)之產物，其中…表示如上所示之意義。 本發明之一標的亦為作為新穎工業產物之如上文所定義 的式（C)、（Dl)、（D2)、（D3)、（D4)、（D5)、（D6)、（G)、 (K)及（M)之合成中間物，其中R1、❿、R3、R4、R5&R6 具有上文所示且下文再次提及之定義： 154635.doc •45- 201202242
—些為已知的且可購得；此 熟習此項技術者已知之常用 得0 如上所示，在起始物質中， 等產物或其他起始物質可根據 方法’例如由其他市售產品獲 熟習此項技術者應瞭解，為執行前述本發明之方法，^ 能必需為胺基、羧基及醇官能基引入保護基以避免副万 應0 可提及以下保護反應性官能基之實例的非詳盡清單·· -羥基可例如經如下烷基保護，諸如第三丁基、三甲基 石夕烧基、第三丁基二甲基矽烷基、甲氧基曱基、四氫哌喃 基、苯f基或乙醯基， -胺基可例如經乙醯基、三苯曱基、笨甲基、第三丁氧 基幾基、BOC、苯甲氧基羰基或酞醯亞胺基或肽化學中已 知之其他基團保護。 154635.doc • 46- 201202242 酸官能基可例如以酯形式經保護，該等酯由容易裂解之 酯（諸如苯曱酯或第三丁酯或肽化學中已知之酯）形成。 可使用之各種保護基之清單見於熟習此項技術者已知之 手冊及例如專利BF 2 499 995中。 可注意到，必要及必需時，經由以上所示之方法由此獲 得的中間產物或式（I)產物可進行熟習此項技術者已知之一 或多個如下轉化反應以獲得其他中間物或式⑴之其他產 物，例如： a) 酯化酸官能基之反應， b) 使酯官能基皂化為酸官能基之反應， c) 使游離或酯化羧基官能基還原為醇官能基之反應， d) 將燒氧基g能基轉化為經基官能基或者將經基官能基 轉化為烷氧基官能基之反應， e) 移除經保護反應性官能基可帶有之保護基的反應， f) 用無機或有機酸或用鹼獲得相應鹽之鹽化反應， g) 將外消旋形式解析為經解析產物之反應， 該等由此獲得之式（I)產物為任何可能之外消旋、對映異 構或非對映異構性異構體形式。 反應a)至g)可在熟習此項技術者已知之常用條件（例如下 文所示之條件）下執行。 a) 上述產物必要時可在可能之羧基官能基上進行酯化反 應’該等酯化反應可根據熟習此項技術者已知之常用方法 執行。 b) 上述產物之酯官能基可能轉化為酸官能基，必要時可 154635.doc -47· 201202242 在熟習此項技術者已知之常用條件下，尤其藉由酸性或驗 性水解’例如在醇介質中（例如在甲醇中）用氫氧化鈉或氫 氧化卸或者用鹽酸或硫酸執行。 息化反應可根據熟習此項技術者已知之常用方法，例如 在溶劑（諸如甲醇、乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷）中，在 氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下執行。 C)上述產物之可能之游離或酯化羧基官能基必要時可經 由熟習此項技術者已知之方法還原為醇官能基：可能之酯 化羧基官能基必要時可經由熟習此項技術者已知之方法且 尤其在溶劑（例如四氫呋喃、二噁烷或***）中用氫化鋰鋁 還原為醇.官能基。 上述產物之可能之游離羧基官能基必要時可尤其用氫化 硼還原為醇官能基。 d)上述產物之可能之烷氧基官能基（尤其諸如甲氧基）必 要時可在熟習此項技術者已知之f用條件下，例如在溶劑 (諸如二氯甲烷)中用三溴化硼，用吡啶氫溴酸鹽或鹽酸 鹽’或者在回流下’在m乙酸中用㈣酸或鹽酸轉 化為羥基官能基。 e)移除保護基(諸如如上所示之保護基)可在熟習此項去 術者已知之f用條件下執行，尤其經由酸性水解用_ 如鹽酸對甲苯續酸、f酸或三氟乙酸）執行， 或者經由催化氫化執行。 酿酿亞胺基可用肼移除。 )上述產物乂要時可例如用無機或有機酸或用無機或有 154635.doc •48- 201202242 機鹼，根據熟習此項技術者已知之常用方法進行鹽化反 應：該鹽化反應可例如在例如鹽酸或酒石酸'檸檬酸或甲 烷磺酸存在下，在醇（例如乙醇或甲醇）中執行。 g)上述產物之可能之光學活性形式可藉由根據熟習此項 技術者已知之常用方法解析外消旋混合物而製備。 如上文所定義之式⑴產物及其酸加成鹽具有適宜藥理學 特性，尤其由於其如上所示之激酶抑制特性。 本發明之產物尤其適用於治療腫瘤。 因此，本發明之產物亦可提高常用抗腫瘤劑之治療作 為筚物的ΓΓ整其治療用途，且本發明之一標的尤其為作 可二、，文所定義之式⑴產物，該等式⑴產物為任何 映異構或非對映異構性異構體形式，以 藥；=產物與醫藥學上可接受之無機及有機酸或與醫 、予上了接又之無機及有機鹼之加成鹽。 各=之，本發明之-標的為作為藥物的對應於以下 基广…三嗤并㈣…⑷硫院 2_基卜3_[2-(嗎啉-4-基）乙基]脲 &笨：環:2基:邮^ .沁{6_[(6·環丙基Π，2,4]三唾并[4 3小 笨并0塞0坐~2·基卜嗎嘛-4.基）乙醯胺土硫燒 4(4·環丙基叫1·基）邻裕環丙基Π，2,4]三唾并 154635.doc •49· 201202242 [4,3-6]嗒畊-3-基）疏炫•基]-1，3-笨并噻唑_2_基）乙醯胺 -#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_^嗒畊_3_基）硫烷 基]-1,3-苯并°塞嗤-2-基}-2-(4-^ η底咬_ι·基）乙酿胺 -#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_6]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(嗎啉_4_基）哌啶基]乙醢胺 -#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4 3_6]嗒畊_3基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(2-乙氧基乙基）哌畊_丨_基]乙 醯胺 -Ν-(6-{[6-(環己基甲基）[1，2,4]***并[4,3-ά]嗒畊-3-基] 硫烷基}-1，3·苯并噻唑-2-基）-2-(4-環丙基哌畊-丨-基）乙醯胺 -#-(6-{[6-(環己基甲基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基] 硫烷基}-1,3-苯并噻唑-2-基）-2-(嗎啉-4-基）乙醯胺 -(3i?)-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-办]嗒畊-3-基）琉烧 基]-1，3 -苯并"塞11 坐-2-基}胺基曱酸ι_曱基β比p各咬_3_基商旨 -(3<S)-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三。坐并[4,3-办]。荅啡-3-基）硫炫 基]-1,3-苯并°塞D坐_2-基}胺基甲酸1-甲基η比洛咬_3_基酯 -{6-[(6-環丙基[1，2,4]二。坐并[4,3-Ζ)]««荅 <»井-3-基）硫炫基]_ 1,3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸1_甲基哌啶-4-基酯 -{6-[(6-環丙基Π，2,4]***并[4,3-Ζ>]嗒畊-3-基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸1-(2-氟乙基）哌啶-4-基酯 -(3/?)-(6-{[6-(環己基甲基）[1,2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基]硫烷基}-1，3-苯并嗟唾-2-基）胺基甲酸1-甲基吡咯啶-3-基醋 (35>(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-0]嗒畊-3- 154635.doc •50· 201202242 基]硫烷基}-l，3-苯并噻唑_2_基）胺基甲酸l_甲基吡咯啶-3-基酉旨 -6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-#-[2-(4,4-二氟°辰咬-1-基）乙基]-1，3-苯并°塞》坐-2-胺 -2-(4-環丙基哌'*井-1-基）-#-{6-[(6-甲基[1，2,4]***并 [4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 -#-{6-[(6-甲基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環丙烷曱醯胺 -#-{6-[(6-甲基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3 -本并°塞嗤-2-基}-2-(嗎琳-4-基）乙酿胺 -1-(6-{[6-(環己基曱基）[ι，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基] 硫烧基}-1，3-苯并噻唑_2·基）-3-[2-(嗎啉-4-基）乙基]腺 _ Ν_(6-{[6·(環己基甲基）[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基] 硫烷基}-1，3-笨并噻唑基）環丙烷甲醢胺 _ N_(6_{[6-(環丙基）[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫烷 基}-1，3-笨并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺 -N-{6-[(6-環丙基***并[4,3_b]嗒喷-3_基）硫烷 基]-1，3-苯并》塞唾_2•基卜2[(2H8)嗎啉_4基]乙醯胺 _ N-{6_[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啫-3-基）硫烷 基]-5-氟-1，3-苯并噻唑_2_基}_2_(嗎啉_4基）乙醯胺 -#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_6]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑_2-基}-2-(4-乙基哌畊-1-基）乙醢胺 -#-{6-[(6-環丙基[12 4]***并[4 3_6]嗒喵_3_基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑_2_基}_2_[(2R 6S) 2 6二曱基嗎啉_4_基] 154635.doc -51· 201202242 乙酿胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒p井_3·基）硫尸 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(1，4-二氧雜_8-氮雜螺[4,5]癸_8 基）乙醯胺 -2-[4-(環丙基曱基）哌畊-1-基]-Ν-{6-[(6·環丙基[12 4] 三0坐并[4,3-b]。荅ρ井-3-基）硫烧基]-1，3 -苯并〇塞唾-2-基}乙 醯胺 -2-(4-環丁基D底ρ井-1-基）-Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三。坐并 [4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 -2-(4-環丙基-3,5-二甲基哌畊-卜基）-N-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2_ 基}乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊_3-基）硫烷 基]-1，3 -苯并售β坐-2-基}-2-[(lS，4S)-2 -氧雜-5 -氮雜雙環 [2,2，1]庚-5-基]乙酿胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2，1]辛_3· 基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-5-氟-1，3-苯并嘆"坐-2-基}-2-(4·乙基派p井-1-基）乙酿胺 -Ν·{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯并〇塞唾-2-基}-2-[4-(丙-2 -基氧基）派咬基]乙 醯胺 -Ν·{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啡-3-基）硫烷 154635.doc • 52- 201202242 基]-1，3-苯弁°塞。坐-2-基}-2-[4-(4 -乙基娘p井-1 -基）。辰°定-1 -基] 乙醯胺 -义{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-1)]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚-6-基） 乙醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯并α塞β坐-2-基}-2-[4-(1-曱基。底σ定-4-基）派哨 -1 -基] 乙醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-{4-[(4-曱基哌畊-1-基）羰基]哌 啶-1-基}乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯弁°塞。坐-2-基}-甲基嗎嚇 -4-基]乙酿胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(嗎啉-4-基甲基）哌啶-1-基]乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[(lS,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙 環[2,2，1]庚-5-基]乙醯胺 -义{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-15]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-側氧基哌啶-1-基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-曱氧基氮雜環丁烷-1-基）乙 醯胺 154635.doc •53- 201202242 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(°比咯啶-1-基）哌啶-1-基]乙 醢胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(2-羥基乙基）哌啡-1-基]乙 酿胺 -7V-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(。比咯啶-1-基）乙醯胺 -#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙醯胺 -#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-δ]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-氟°比咯啶-1-基）乙醯胺 -2-[(lS，4S)-5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-2-基] {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-l，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 -2-[4-(4-環丙基0底p井-1-基）0底0定-1-基]-N-{6-[(6-環丙基 [1,2,4]***并[4,3-b]嗒啡-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[1-(2,2-二氟乙基）哌啶-4-基]乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶_4_基] 乙醯胺 -54- 154635.doc 201202242 -2-(4-環丙基嗎琳-2-基）-N-{6-[(6-環丙基[i，2,4]***并 [4,3-13]"荅<»井_3-基）硫烧基]-1，3-苯并嘆11坐_2-基}乙醯胺 -2-(4-環丙基嗎淋-3-基）-N-{6-[(6-環丙基[i，2,4]***并 [4,3-b]塔井-3-基）硫烧基]-1,3-苯并塞嗤_2_基}乙醯胺 -Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并嘆唾-2-基}-2-[4-(2-甲基丙_2_基）派p井-1·基]乙 醢胺 -2-[4-(丁 -2-基）派畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基[ι，2,4]*** 并[4,3-b]»荅畊-3-基）硫烧基]-1，3-苯并嚷唾_2_基}乙酿胺 -Ν·{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒'•井-3-基）硫烷 基]-1,3 -苯并》塞唆-2-基} -2-[4-(甲基續醯基）派哨__1_基]乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啡-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯并°塞哇-2-基}-2-[4-(丙-2 -基）n辰呼_1·基]乙酷胺 -N2-環丙基-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三。坐并[4,3-b]"荅p井_ 3 -基）硫院基]-1，3 -苯并°塞β坐-2-基}-N2 -乙基甘胺酿胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}^2-乙基-N2-丙-2·基甘胺醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒呼-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-*}-N2-[2-(二甲基胺基）乙基]-N2-乙 基甘胺醯胺 -2-[4-(1-壤丙基娘咬-4-基）派p井-1-基]-N-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-1>]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 154635.doc -55- 201202242 -2-{4-[1-(環丙基甲基）。底。定·4-基]派井-l-基 }-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻 唑-2-基}乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-羥基哌啶-1-基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-甲氧基吡咯啶-1·基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[3-(二乙基胺基）吡咯啶_丨_基]乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[3-(2-乙氧基乙氧基比咯啶—b 基]乙醯胺 -2-[4-(1-環丙基乙基）哌畊·卜基]-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4] ***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基l·1，3·苯并噻唑-2-基}乙醯胺 -Ν-{6·[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基）乙醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3,苯并噻唑-2-基}-2-(1-甲基哌啶-2-基）乙醢胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(1_甲基°比咯啶-3-基）乙酿胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-4-甲基嗎啉-2-曱醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒呼-3-基）硫烷 154635.doc -56- 201202242 基]-1，3-笨并噻唑_2-基卜1-曱基哌啶-3-甲醯胺 • N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]塔畊-3-基）硫院 基]-1，3-笨并噻唑_2-基}-1-甲基哌啶-4-甲醯胺 -2-[1-(環丙基曱基）略咬-4-基]-N-{6-[(6-環丙基[1,2,4] 二°坐并[4,3-b]塔p井-3-基）硫烧基]-1,3 -笨并嚷。坐_2_基}乙 醯胺 -N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1，3-笨并噻唑_2_基}_1，4-二甲基哌畊_2_曱醯胺 -6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊_3_基）硫烷基卜 N-(l-乙基吡咯啶_3_基）_13_苯并噻唑_2•胺 • 6-[(6-環丙基[丨，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷基]_ Ν·[1-(四氫呋喃_2_基甲基）哌啶笨并噻唑_2胺 以及該等式（I)產物與醫藥學上可接受之無機及有機酸或與 醫藥學上可接受之無機及有機鹼之加成鹽。 本發明亦關於如下醫藥組合物，其含有如上文所定義之 式（I)產物或此產物之醫藥學上可接受之鹽或此產物之前藥 中之至少一者作為有效成分，及適當時含有醫藥學上可接 受之載劑。 因此，本發明涵蓋如下醫藥組合物，其含有至少一種如 上文所定義之藥物作為有效成分。 本發明之該等醫藥組合物適#時亦可含有其他抗有絲分 裂藥物（尤其諸如基於紫杉醇、順翻、__***劑及其類 似物之抗有絲***藥物）之有效成分。 ’、 此等醫藥组合物可經口投與、非經腸投與或藉由局部施 154635.doc •57- 201202242 用於皮膚及黏膜而局部投與，或經由靜脈内或肌肉内注射 投與。 此等組合物可為固體或液體且可為人類醫藥中常用之任 何醫藥形式，例如簡單錠劑或糖衣錠劑、丸劑、***鍵、 凝膠膠囊、滴劑、顆粒、可注射製劑、軟膏、乳膏或凝膠 劑；其根據常用方法製備。有效成分可與此等醫藥組合物 中常用之如下賦形劑一起併入其中，諸如滑石、*** 膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性媒 劑、動物或植物來源之脂肪物質、石蠟衍生物、二醇、各 種濕潤劑、分散劑或乳化劑及防腐劑。 對於成人而言，可視所用產物、所治療患者及所研究之 病患而變化的常用劑量可為例如每天0.05至5 g，或較佳每 天0.1至2 g。 本發明之-標的亦為如上文所定義之式⑴產物或此等產 物之醫藥學上可接受之鹽的用途’其係用於製備供抑制激 酶蛋白之活性用的藥物。 本發明之—標的亦為如上文所定義之式⑴產物之用途， 其係用於製備供治療或預防特徵為激酶蛋白之活性去調節 之疾病用的藥物。 該藥物尤其欲用於治療或預防哺乳動物之疾病 本發明之一標的亦為如上文所定義之用途 白為路胺酸激酶蛋白。 其中激酶蛋 其中酪胺酸 本發明之一標的亦為如上文所定義之用途 激酶蛋白為MET或其突變形式。 154635.doc -58· 201202242 本發明之一標的亦為如上文所定義之用途，其中 白在細胞培養物中。 丈 本發明之-標的亦為如上文所定義之用途，其中激酶蛋 白在β南乳動物中β 本發明之-標的尤其為如上文所定義之式⑴產物之用 途，其係用於製備供預防或治療與不受控増殖有關之疾 用的藥物。 、； 本發明之一標的尤其為如上文所定義之式⑴產物之用 途，其係用於製備供治療或預防選自以下群之疾病用的藥 物：血管增生病症、纖維變性病症、「腎隔」細胞增殖病 症、代謝失調、過敏、哮喘、血栓形《、神經系統疾病、 視網膜病、牛皮癬、類風濕性關節炎、糖尿病、肌肉退化 症、細菌感染（尤其單核細胞增多性李氏菌（ζ 感染）及癌症。 因此，最特定言之，本發明之一標的為如上文所定義之 式（I)產物之用途，其係用於製備供治療或預防腫瘤疾病且 尤其治療癌症用之藥物。 在此等癌症中，注意力集中於治療實體或液體腫瘤及治 療抗細胞毒性劑之癌症。 所提及之本發明產物可尤其用於治療原發性腫瘤及/或 轉移，尤其胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、腸癌或*** 癌、肺癌（NSCLC及SCLC)、膠質母細胞瘤、曱狀腺癌、膀 胱癌或乳癌、黑色素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤、肉瘤、腦 癌、喉癌、淋巴系統癌症、骨癌及胰腺癌。 154635.doc -59- 201202242 本發明之一標的亦為如上文所定義之式（1)產物之用途， 其係用於製備欲用於癌症化學療法之藥物。 欲用於癌症化學療法之該等藥物可單獨或組合使用。 本專利申請案之產物尤其可單獨投與或與化學療法或放 射療法組合投與，或者與例如其他治療劑組合投與。 該等治療劑可為常用抗腫瘤劑。 可提及之激酶抑制劑包括丁内酯、黃酮吡多 (flavopiddol)及2·(2_羥基乙基胺基）_6_苯甲基胺基_9曱基 嗓呤（稱作奥洛母新（〇l〇m〇ucine))。 本發明之一標的亦為作為新穎工業產物之如上文所定義 且下文再次提及之式（c)、（Dl)、（D2)、（D3)、（D4)、 (D5)、（D6)、（G)、（κ)及（M)之合成中間物：
154635.doc -60 - 201202242 其中R1、Rb、R3、R4、R5及R6具有如上文對於式（I)產物 所示之定義。 以下實例為式（I)產物，其說明本發明，但不限制本發 明。 【實施方式】 實驗部分 另外使用之微波為Biotage，Initiator™ 2.0，最大為400 W，2450 MHz機器。 在303 K之溫度下，在Brtiker Avance DRX-400光譜儀上 獲得400 MHz下之1H NMR譜，其中化學位移（δ，以ppm 計）為在用作參照之溶劑二曱亞砜-d6(DMSO-d6)(2.5 ppm) 中之化學位移。 質譜（MS)經由方法A、方法B或方法C獲得：
LC/MS中所用之分析條件 方法A 在Waters UPLC-SQD機器上獲得譜圖 電離：電噴霧，正離子及/或負離子模式（ES+/-) 層析條件： •管柱：AcquityBEHC18-1.7 μπι-2.1 x50 mm •溶劑：A : H2O(0.1%曱酸）B : CH3CN(0.1%甲酸） •管柱溫度：50°C •流速：1 ml/min •梯度（2分鐘）：在0·8分鐘内，5%至50% B ; 1.2分鐘： 100% Β ; 1.85分鐘·· 100% Β ; 1.95 ·· 5% Β 154635.doc -61 - 201202242
方法B 在Waters ZQ機器上獲得譜圖 電離：電喷霧，正離子及/或負離子模式（ES+/-) 層析條件： •管柱：XBridge C18-2.5 μηι-3χ50 mm •溶劑：A : H2O(0.1%甲酸）B : CH3CN(0.1% 甲酸） •管柱溫度：70°C •流速：0.9 ml/min
•梯度（7分鐘）：在5.3分鐘内，5%至100% B ; 5·5分鐘： 100% Β ; 6.3分鐘：5% Β 方法C 獲得譜圖： 在 Waters UPLC-SQD機器上 電離：電喷霧，正離子及/或負離子模式（ES+/-) 層析條件： •管柱：Acquity UPLC BEH C18-1.7 μιη-2.1χ30 mm •溶劑：A : Η20(0·10/〇 曱酸）Β : CH3CN(0.10/〇甲酸） •管柱溫度：45°C •流速：0.6 ml/min •梯度（2分鐘） : 時間（分鐘） % A %B 0 95 5 1 50 50 1.30 0 100 154635.doc 201202242 1.45 0 100 1.75 95 5 2 95 5 或在 Waters UPLC- -XEVO/Qtof機器上 電離：電喷霧，正離子模式（ES + ) 層析條件： •□管柱：Acquity UPLC BEH C1 8-1.7 μιη-2· lxioo mm .□溶劑：A : H2O(0.10/o 甲酸）B : CH3CN(0.1〇/〇 甲酸） •□管柱溫度：55°C •□流速：0.55 ml/min
•□梯度（11分鐘）：在8.3分鐘内，5%至97% B ; 8.6分鐘： 100% B ; 9分鐘：5% B 實例1 : 1-{6·[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b】嗒畊_3_基）硫 烧基]-1，3·笨并嗔唾_2-基}-3-丨2-(嗎琳_4_基）乙基】腺 a) 環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]- 1，3-苯并噻唑_2_基嗎啉_4_基）乙基]脲可以如下方式 製備： 在10 cm3三頸燒瓶中，將〇.217 g Η2·(嗎啉_4基）乙基]_ 3-(6-硫燒基_ι，3_苯并售。坐_2_基）腺及0125 g 3-氯-6-環丙基 [1,2,4]二。坐并[4,3-办]塔ρ井溶解於3.5 cm3正丁醇中。在氛氣 噴射下將所得溶液脫氣約15分鐘。添加n 57 g磷酸鉀於 1.1 cm3水中之溶液，且使混合物在氬氣下回流約2〇小時。 冷卻至約20 C之溫度之後，渡出不溶物質。用5〇 cm3乙 酸乙酯稀釋母液，且用50 cm3水洗滌。用5〇 cm3乙酸乙酯 I54635.doc •63· 201202242 再萃取水相兩次。經硫酸鎂乾燥經合併之有機相，過渡且 在減壓下濃縮至乾。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二 氣甲烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得0.061 g呈白色 固體狀之1-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫 烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基）乙基]脲，其特 徵如下： 炼點：244-246。〇（考夫勒塊（KSflerblock)) 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.88至 0.98 (m 2印；1.〇6至1.13(111，2印；2.17至2.26(111，111);2.37至2.46 (m，6 H); 3·25 至 3.35 (部分遮蔽之多重峰，2 H); 3.59 (m，4 H); 6.77 (寬多重峰，1 H); 7 29 (d，J=9 8 Hz，1 H); 7 43 (dd，*/=1.7及 8.6 Hz，1 H); 7.56 (d，J=8.6 Hz，1 H); 8.05 (d， ’1·7 Hz’ 1 H); 8·26 (d，/=9.8 Hz，1 H); 10.89 (寬多重峰， 1 Η) ，
質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + ： m/z 497; [M-H]-: m/z 495 b) 3氣-6-%丙基[12,4]***并[4 3 6]嗒畊可以如下方式製 備： 在氬氣喷射下向0.7 g 3,6·二氯[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊 於1〇 cm3四氫呋喃中之溶液中添加llu⑽3漠（環丙基）辞 於四氣咬喃中之〇·5 M溶液。約15分鐘之後，添加〇 〇95 g 雙（一第二丁基膦）鈀且使混合物回流2小時❶濃縮反應混合 物及一氧化矽營柱急驟層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇 154635.doc •64- 201202242 (98/2，以體積計）]之後’獲得〇 345 g泡沫。將此泡珠溶解 於5 cm —曱氧基乙烷中，添加i em3 i N氫氧化鈉且在 約9(TC之溫度下維持溶液約30分鐘。冷卻至約2〇χ：之溫度 之後，將溶液傾倒於l〇〇cm3水中且用50cm3乙酸乙酿萃取 二次。用50 cm3水洗滌經合併之有機相三次，經硫酸鎂乾 燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。獲得〇·299 g呈淺黃色固體 狀之3-氯-6-環丙基Π，2,4]ι唑并[4,3外荅畊，其特徵如 下： m NMR (彻 MHz，s (ppm)，DMS〇姆 i 別至 i 22 (m 4 H); 2.17^2.36 7.29 (d, ^9.8 Hz, 1 H); 8.27 (d, •7=9.8 Hz, 1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.57 ; [M+H] + : m/z 195 l-[2-(嗎琳-4-基）乙基]_3·(6_硫院基w•苯并嗟峻·2•基） 脲如專利WO 2009/056 692中所述製備。 實例2 L環丙基fl，2,4】三唾并【4 3_b卜终3基）硫燒 基]-1,3-苯并嘆嗤-2-胺 —6-U6·環丙基Π，2,4]三料[4,3_6則_3基）魏基]H 笨并。塞嗤-2-胺可以如下方式製備. 將〇.451 g硫氰酸2·胺基笨并w_6m4 3_氣_6·環丙基[1，2,4]三唾并[4,3爾_於53 em3乙醇中之 溶液及0.012 g磷酸二氫鉀於2 4 cm3 ^上 — 4 em水中之溶液的懸浮液用 氬氣脫氣約1小時。添加丨.22 1 + S ，4 一硫_dl_穌糖醇且使混 154635.doc -65- 201202242 合物回流約20小時》 冷卻至約20°C之溫度之後，將混合物傾倒於丨〇〇 cm3飽 和碳酸氫鈉溶液中且用1〇〇 cm3二氣甲烷萃取三次。用1〇〇 cm3水及1〇〇 cm3飽和氣化鈉溶液洗滌經合併之有機相三 次’經硫酸鎂乾燥’過濾且在減壓下濃縮^二氧化矽管柱 急驟層析[溶離劑：二氯曱烷/甲醇（95/5，以體積計）]之 後，獲得0.134 g呈白色固體狀之6_[(6_環丙基[124]*** 并[4,3-6]»答°井-3-基）硫院基]_1，3_苯并嗔。坐_2-胺，其特徵如 下： 熔點：218-225。〔：（步奇（Buchi.)) 1H NMR (400 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 0.97 (m, 2 H); 1.11 (m，2 H); 2.23 (m，i h); 7.25至 7.30 (m，2 H); 7.35 (dd，*7=2.0 及 8.6 Hz，1 h); 7.63 (寬單峰，2 H); 7.86 (d， ^=2.0 Hz, 1 H); 8.24 (d, /=9.7 Hz, 1 H)
質譜:方法A 滞留時間Tr(分鐘）=〇63 ; [m+h]+: m/z 341; [M H] : m/z 339 實例3 · Ν-{6·[(6-環丙基[12 4】***并[4 3 b】塔ρ井·3•基）硫 基】1’3苯并嗟唾基}·2_(嗎琳_4基）乙醯胺 Μ ^{6·[(6·環丙基Π，2,4]三口坐并[4,3-6]塔口井-3·基）硫烷基]_ ’苯并噻唑-2-基卜2-(嗎啉_4·基）乙醯胺可以如下方式製 備： 氯氣嘴射下’向0·238 g Ν，Ν，-(二硫烷二基二-l，3-苯并 嗟0坐-6,2-二其彳雔Γο —'签’又〖2·(嗎啉·4_基）乙醯胺]及0 15〇 g 3_氣_6-154635.doc • 66 · 201202242 環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊於i〇 cm3乙酵中之懸浮液 中添加0.004 g鱗酸二氫钟於2.4 cm3水中之溶液。將混合物 在氬氣下脫氣約30分鐘’添加0.432 g l，4-二硫-DL-蘇糖醇 且使混合物回流約20小時。 冷卻至約2 0 C之溫度之後’將混合物傾倒於5 〇 c m3水 中’藉由添加飽和碳酸氫納溶液調節pH值為約9，且用50 cm乙酸乙酯萃取所得混合物三次。用5〇 cm3水及5〇 cm3飽 和氯化納溶液洗條經合併之有機相三次，經硫酸鎖乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑： 一氯曱烧/曱醇（96/4，以體積計）]之後，獲得〇142 g呈白 色固體狀之#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-办]嗒畊·3_ 基）硫烷基]_1，3_苯并噻唑_2-基}-2-(嗎啉-4-基）乙醯胺，其 特徵如下： 熔點：255。(：（步奇） 1Η NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.88至 0.96 (ηι 2 H); 1·〇2至 1.12 (m，2 H); 2· 18至 2.27 (m，1 H); 2.53 (部分 遮蔽之多重峰，4 H); 3.33 (s，2 H); 3.56 至 3.63 (m，4 H); 7.30 (d，J=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，《7=2.0&8.5Hz，lH)· 7.69 (d5 J=8.5 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H)； 8.27 (d •/=9.8 Hz，1 H); 12.18 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.66 ; [M+H] + : m/z 468; [M+2H]2+: m/z 234.5 (基峰） [M-H]-: m/z 466 154635.doc -67- 201202242 b) iV，#’-(二硫烷二基二-丨，^苯并噻唑_6，孓二基）雙[2·(嗎啉· 4-基）乙醜胺]可以如下方式製備： 在約2(TC之溫度下搜拌丨g硫氰酸2_[(氣乙酿基）胺基 1，3-苯并噻唑-6-基酯於1〇 cm3嗎啉中之懸浮液約2〇小時。 將所得溶液在減壓下濃縮至乾。二氧化矽管柱急驟層析 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇（98/2，以體積計）]之後，獲得 0.634 g呈淡米色泡沫狀之#，#·_(二硫烷二基二— I%苯并噻 唑-6,2-一基）雙[2-(嗎啉-4-基）乙醯胺]，其特徵如下：
Rf—氧化矽TLC=0.19 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（98/2, 以體積計）] 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 2.54 (部分遮蔽 之夕重峰，8 H)，3.55 至 3.66 (m，8 H); 3.74 (s，4 H); 7.57 (<1(1，>/-1.7及8.6 112，2 11);7.72(<1，*/=8.6 112，2 11);8.19(£1.， •/=1.7 Hz，2 Η) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.74 ; [M+H] + : m/z 617; [M+2H]2+: m/z 309 (基峰） [M-H]-: m/z 615 c)硫氰酸2-[(氯乙醯基）胺基卜丨，;^苯并噻唑_6_基輯可以如 下方式製備： 使2 g硫氰酸2-胺基-1，3-苯并噻唑-6-基酯於25 cm3二嗔 烧中之懸浮液達到約6 0 C之溫度。向所得溶液中逐滴添加 用5 cm3二噁烷稀釋之1 cm3氣乙醯氣溶液。在約6〇〇c ^授 拌混合物4.5小時，隨後添加〇· 1 Cm3氯乙醯氯且在相同溫 154635.doc -68- 201202242 度下再攪拌所得混合物4小時》冷卻至約20°C之後，藉由 抽吸濾出所形成之沈澱物，用20 cm3二噁烷洗滌一次，隨 後用10 cm3***洗滌三次且在空氣中乾燥。 獲得2.77 g呈白色固體狀之硫氰酸2-[(氣乙醯基）胺基]-1，3-苯并噻唑_6_基酯，其特徵如下： 熔點：196-19VC(考夫勒塊） 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.82 ; [M+H] + ： m/z 284; [M-H]-: m/z 282 實例4 : 2-(4-環丙基哌畊-1-基）_Ν-{6·【(6·環丙基[^4]*** 并[4,3-b]嗒井-3-基）硫烷基】-1，3-苯并噻唑_2-基}乙醯胺 a) 2-(4-環丙基哌畊-1·基環丙基[12 4]***并 [4,3-6]嗒》井-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2-基}乙醯胺可以 如下方式獲得： 將0.288 g硫氰酸2-{[(4-環丙基哌p井小基）乙醯基]胺基卜 1，3-苯并噻唑-6_基酯、〇.15〇 g 3_氣_6_環丙基***并 [4,3-6]嗒啡於1〇 cm3乙醇中之溶液及〇.〇〇4 g磷酸二氬鉀於 2.4 cm水中之溶液的懸浮液用氬氣脫氣3〇分鐘，繼而添加 0.432 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇。使懸浮液回流約18小時。冷 部至約2(TC之溫度之後，將混合物傾倒於5〇 cm3水中，藉 由添加飽和碳酸氫鈉溶液調節？11值為約9,且用％ em3二 氣甲烧萃取所得混合物三次。㈣W水洗祕合併之有 機相三次’經硫酸鎮乾燥，過遽且在減壓下濃縮至乾。二 氧化石夕管柱急驟層析[溶離劑：二氯曱烧/曱醇（95/5，以體 154635.doc •69· 201202242 積計）]之後’獲得0.078 g呈白色固體狀之2_(心環丙基派 畊-1-基）-7V-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊_3_基）硫 烷基]-1，3·苯并噻唑-2-基}乙醯胺，其特徵如下： 熔點：205-210°C(考夫勒塊） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.22至 〇 3〇 (m, 2 H); 0.39 (m，2 H); 0.87至 0.95 (m，2 H); [(^至！ 13 (m 2 H); 1.61 (m，1 H); 2.22 (m，1 H); 2.46 至 2.59 (部分遮蔽之 多重峰，8 H); 3.31 (s，2 H); 7.30 (d，·7=9.8 HZ，1 H); 7.48 (dd，>/=2.0&8.4HZ,lH);7.70(d，</=8.4HZ，iH);814(d， •/=2.0 Hz，1 H); 8.28 (d，*7=9.8 Hz，1 H); 12.00 (寬多重峰， 1 Η) 質譜：方法B 滯留時間Tr(分鐘）=2.92 ; [M+H] + : m/z 507; [M+2H]2 + : m/z 254 (基峰） [M-H]-: m/z 505 b)硫氰酸2-{[(4-環丙基哌畊_i_基）乙醯基]胺基卜丨，％笨并 噻唑-6-基酯可以如下方式製備： 向〇.1 g硫氰酸2·[(氯乙醯基）胺基]_1，3_苯并噻唑_6_基酯 於2 cm3 4-甲基嗎啉中之懸浮液中添加〇〇84 g丨·環丙基娘 畊二鹽酸鹽且攪拌懸浮液18小時。在減壓下濃縮至乾及二 氧化石夕管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/甲醇（95/5，以體 積計）]之後’獲得0.081 g呈白色固體狀之硫氰酸2_{[(4_環 丙基娘1*井-1-基）乙醯基]胺基}_1，3_苯并<1塞11坐_6_基醋，其特 徵如下： 154635.doc •70· 201202242
Rf:氧化矽TLC = 0.14[溶離劑：二氯甲烷/曱醇（95/5，以 體積計）] 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.24至 0.30 (m， 2 H); 0.36至 0.44 (m，2 H); 1.61 (m，1 H); 2.48至 2.62 (部分 遮蔽之多重峰，8 H); 3.34 (s，2 H); 7.69 (dd，《7=2.0 及 8.6 Hz, 1 H)； 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 12·23 (寬多重峰，i H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.62 ; [M+H] + ： m/z 374; [M-H]-: m/z 372 實例5 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫 炫基]-1，3-苯并嘆嗤-2-基}-2-(4-敦旅咬-1-基）乙酿胺 a) #-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-本弁售β坐_2-基}-2-(4-氟η底咬-1-基）乙酿胺可如實例4-a 製備’但以0.246 g硫氰酸2-{[(4-氟哌啶-1-基）乙醯基]胺 基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯、0.137 g 3-氣-6-環丙基[1,2,4]三 唑并[4,3-6]嗒畊、0.004 g磷酸二氫鉀於6 cm3水中之溶液 及0.432 g 1,4-二硫-DL-蘇糖醇於8 cm3乙醇中之溶液為起 始物。二氧化石夕管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烧/甲醇 (98/2，以體積計）]之後’獲得0.076 g呈白色固體狀之#· {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫院基 苯并噻唑-2-基}-2-(4-氟哌啶-1-基）乙醯胺，其特徵如^ : 熔點：207-227°C (步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.89至 0.95 (m 154635.doc -71. 201202242 2 H); 1.03至 1.12 (m，2 H); 1.40至 1.61 (m，2 H); 1.66至 1.90 (m，2 H); 2.16 至 2.26 (m, 1 H); 2.42 至 2.63 (部分遮蔽之多 重峰，3 H); 2.79 至 2.95 (m，1 H); 3.40 (m, 2 H); 4.55 至 4.79 (m，1 H); 7.30 (d，《/=9.8 Hz, 1 H); 7.48 (dd，J=2.0及 8.6 Hz， 1H); 7.70 (d, 7=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, /=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d’《7=9·8 Hz，1 H); 12.11 (宽多重峰，i h) 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.63 ; [M+H] + : m/z 484; [M+2H]2 + : m/z 242.5 (基峰） [M-H]-: m/z 482 b)硫氰酸2-{[(4-氟哌啶-^基）乙醯基]胺基卜i，3苯并噻 嗤-6-基酯可以如下方式製備： 向0.3 g硫氰酸2-[(氣乙醯基）胺基]-丨，％苯并噻唑_6_基酯 於5 cm3 N-乙基二異丙胺中之懸浮液中添加〇 163 g 4_氟哌 啶鹽酸鹽。在約20t之溫度下攪拌混合物約18小時。向反 應混合物中添加5 cm3二氣甲烷及5 cm3二噁烷且繼續攪拌2 天。在減壓下濃縮至乾及二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑.一氣甲院/甲醇（98/2，以體積計）]之後，獲得〇 246 g 呈米色固體狀之硫氰酸2-{[(4-氟哌啶q•基）乙醯基]胺基卜 1，3-苯并嘆η坐-6-基醋’其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC = 0.78 [溶離劑：二氣曱烷/甲醇（9〇/1〇, 以體積計）] 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 1.42至 1.63 (m 2 H); UUmo (m，2 H); 2.43至2別（部分遮蔽之多重峰 154635.doc •72- 201202242 3 H); 2.83至 2·95 (m，1 H); 3.44 (m，2 H); 4.57至 4.79 (m，1 H)，7.70 (dd，《/=2.0及 8.6 Hz, 1 H); 7.86 (d, ι/=8·6 Hz，1 H); 8.40 (d，《/=2.0 Hz，1 H); 12.27 (寬多重峰，i h) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.54 ; [M+H] + : m/z 351; [M-H]-: m/z 349 303733v 實例6 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3_b】嗒畊_3_基）硫 燒基]-1，3-苯并嗔峻-2-基}-2-[4-(嗎琳-4-基）旅唆_i_基】乙 醯胺 a) iV-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1’3-苯并喧唾-2-基}-2-[4-(嗎啭-4-基）娘咬-i_基]乙醢胺可 如實例4-a製備，但以0_3 g硫氰酸2-({[4-(嗎啉-4-基）哌啶-1-基]乙醯基}胺基）-1，3-苯并噻唑-6-基酯、0.140 g 3-氣-6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒啩於9 cm3乙醇中之溶液及 0.006 g磷酸二氫鉀於4 cm3水中之溶液及0.403 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二 氣甲烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得0 081 g呈白色 固體狀之#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒'•井-3-基） 硫烧基]-1，3-苯并售°坐-2-基}-2-[4-(嗎琳-4-基）娘咬-1-基]乙 醯胺，其特徵如下： 熔點：142-144°C (步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 0.93 (m, 2 H); 1.08 (m，2 H); 1.37至 1.51 (m，2 H); 1.73 (m，2 H); 2.04至 2.26 (m，4 H); 2.45 (m，4 H); 2_91 (m，2 H); 3.29 (經遮蔽之 I54635.doc -73- 201202242 單♦，2 H); 3.56 (m，4 HV 7 7.30 (dj J=9 s Hz> ! H); 7 46 (dd，l/=1.8&8.6Hz，lHV7fiWd / 65 (d，J==8 6 Hz，！ H); 8.10 (寬 單峰，1 H); 8.27 (d，《/=9.8 Hz 1 μ、 . ^ nz’ 1 H); 10.2^^.58 (極寬多 重峰，1 H) 質譜：方法30561 1v 滯留時間Tr(分鐘）=0.56 ; [M+H] + : m/z 551; m/z 549 —, w 4基）〇底啶-1-基]乙醯基}胺基）_1，3- 苯并嗟唑-6-基酯可以如下方式製備. 在约20C之/皿度下攪拌i g硫氰酸2_ [(氣乙醯基)胺基]_ M-苯并㈣-6-基醋、0.9〇2 g 4十底咬4-基）嗎琳及ι〇 ‘ N-乙基二異丙胺於2〇 cm3二氣甲烷及2〇 Gy二噁烷中之溶 液2天。濃縮反應混合物至乾之後，藉由二氧化矽管柱急 驟層析[溶離劑：二氣曱烷/曱醇（95/5，以體積計）]純化殘 餘物，且獲得0.887 g呈白色固體狀之2_({[4_(嗎啉_4基）哌 啶-1-基]乙酿基}胺基）-1，3-苯并噻唑-6-基，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.33 [溶離劑：二氣甲烷/曱醇（9〇/1〇， 以體積計）] 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 1.46 (m，2 H). 1.74(111，2 11);2.11(«，>/=3.5及11.1112，111);2.20(111，2 H); 2.44 (m，4 H); 2.92 (m，2 H); 3.34 (s，2 H); 3.56 (m, 4 H); 7.69 (dd, /=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.84 (d，*7=8.6 Hz, 1 H); 8·39 (d，《/=2.0 Hz, 1 H); 12.12 (寬多重峰，1 H)
質譜：方法A 154635.doc -74- 201202242 滯留時間Tr(分鐘）=0.45 ; [M+H] + : m/z 418; [M-H]-: m/z 416 實例7 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫 烧基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-【4-(2-乙氧基乙基）哌畊-1-基] 乙醯胺 a) #-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3功]嗒畊-3-基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑_2-基}-2-[4-(2-乙氧基乙基）哌畊-丨_基]乙醯胺 可如實例4-a製備，但以0.2 g硫氰酸2_({[4-(2-乙氧基乙基） 0底畊-1-基]乙酿基}胺基）_1，3_笨并噻唑_6_基酯、〇 〇96 g 3· 氣-6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]。荅p井於9 cm3乙醇中之溶 液及0.003 g墻酸二氫斜於4 cm3水中之溶液及〇.274 g 1，4_ 二硫-DL-蘇糖醇為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑.一氯甲烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得〇 〇85 g 呈白色固體狀之ΛΓ-{6-[(6-環丙基[ι，2,4]三。坐并[4,3-6]塔畊_ 3-基）硫烷基]-1，3·苯并噻唑_2_基卜2_[4_(2_乙氧基乙基）哌 11 井-1-基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：136°C (步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 0.91 (m, 2 H); 1.06 至 1.12 (m，5 H); 2.22 (m，i H); 2 43 至 2 57 (部分遮蔽 之多重峰，10 H); 3.32 (s，2 H); 3.37 至 3.48 (m，4 H); 7.30 (d，《/=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，/=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.70 (d， /=8.6 Hz，1 H); 8.14 (d，*/=2.0 Hz, 1 H); 8.28 (d，《7=9.8 Hz， 1 H); 12.11 (寬多重峰，1 h)
質譜：方法B 154635.doc •75- 201202242 滯留時間Tr(分鐘）=2.94 ; [M+H] + : m/z 539; [M+2H]2 + : m/z 270 (基峰） [M-H]-: m/z 537 b)硫氰酸2-({[4-(2-乙氧基乙基）哌畊q-基]乙醯基丨胺基 1，3·苯并噻唑-6-基酯可如實例6_b製備，但以1 g硫氰酸2-[(氣乙醯基）胺基]-1，3-笨并噻唑·6_基酯、〇·9ΐ8 g 1-(2-乙氧 基乙基）哌畊及10 cm3 N-乙基二異丙胺於2〇 cm3二氣曱烷 及20 cm二°惡烧中之溶液為起始物。二氧化;g夕管柱急驟層 析[溶離劑：二氣曱烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 0.448 g呈黃色固體狀之硫氰酸2_({[4_(2_乙氧基乙基）哌__ 1-基]乙醯基}胺基）-1，3-苯并嗟唑_6_基酯，其特徵如下： 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 1.08 (t, J=TΛ Hz，3 H); 2.37至2.5 8 (部分遮蔽之多重峰，10 h); 3.34 (s，2 H); 3·37至 3,51 (m，4 H); 7·69 (dd，J=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.84 (d，/=8.6 Hz, 1 H); 8.39 (d，·7=2.0 Hz，1 H); 12.21 (宽 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滞留時間Τι·(分鐘）=0.62 ; [M+H] + : m/z 406; [M-H]-: m/z 404 實例8 : N-(6-{[6-(環己基甲基）[1，2,4]***并【4,3-b]嗒啩-3_ 基1硫烷基}-l，3-苯并噻唑-2-基）-2-(4-環丙基哌哜·1_基）乙 醯胺 a) JV-(6-{[6·(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒啩-3-基]硫 烧基}-1，3-苯并°塞°坐-2-基）-2-(4-環丙基π底π井-1-基）乙酿胺可 154635.doc • 76 - 201202242 如實例4-a製備，但以0 298 g硫氰酸2{[(4_環丙基哌啩卜 基）乙醯基]胺基}-l，3-苯并噻唑-6-基酯、0.2 g 3-氯-6-(環 己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊、〇.〇〇4§磷酸二氫鉀於 2.5 cm水中之溶液及0 447 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇於10 cm3 乙醇中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑.二氣甲烷/甲醇（95/5 ’以體積計）]之後，獲得〇」22 g 呈白色固體狀之ΛΓ-(6-{[6-(環己基甲基）[12,4]***并[4,3-办]嗒啡-3-基]硫烷基卜ι，3-苯并噻唑_2_基）_2_(4_環丙基哌 畊-1-基）乙酿胺，其特徵如下： 熔點：140-144°C(考夫勒） 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 0.26 (m, 2 H); 0.34至 0.43 (m，2 H); 0.71 至 0.88 (m，2 H); 0.95至 1.12 (m, 3 H); 1.38 至 1.52 (m，5 H); 1.56 至 1.65 (m，2 H); 2.45 至 2.58 (部分遮蔽之多重峰，8 H); 2.65 (d，/=7.1 Hz，2 H); 3.25至 3.35 (部分遮蔽之多重峰，2 H); 7_34 (d，《7=9.5 Hz，1 H); 7.45 (dd，*7=1.5及 8.3 Hz，1 H); 7.66 (d，*7=8.3 Hz，1 H); 8.09 (d, /=1.5 Hz，1 H); 8.31 (d，《7=9.5 Hz，1 H); 12.11 (寬 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.84 ; [M+H] + : m/z 563; [M-H]-: m/z 561 b)3-氯-6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3·6]嗒畊可如實 例Ι-b製備，但以1.5 g 3,6-二氣[^4]***并[^^嗒。井、 23.8 cm3溴（環己基曱基）鋅於四氫呋喃中之〇 5 M溶液及 154635.doc -77· 201202242 0.203 g雙（二第三丁基膦）鈀於3〇 cm3四氫呋喃中之溶液為 起始物，由此獲得0.686 g呈油狀之3氯_6 (環己基甲 基）Π，2,4]***并[4,3-6]嗒畊，其特徵如下：
Rf—氧化矽TLC=0.48 [溶離劑：二氣曱烷/甲醇（95/s， 以體積計）]
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.98 ; [M+H] + ： m/z 251 實例9 . N-(6-{【6-(環己基甲基）【1，2,4]***并[4,3-b】嗒哨·_3-基】硫燒基}-1，3-苯并嘆唑-2-基）-2-(嗎琳-4-基）乙醯胺 #-(6-{[6-(環己基甲基）[i，2,4]***并[43_6]嗒畊_3_基]硫 烷基}-1,3-苯并噻唑-2-基）-2-(嗎啉-4-基）乙醯胺可如實例3_ a製備，但以0.238 g N，N'-(二硫烷二基二_ι,3·苯并噻唑_ 6,2-二基）雙[2-(嗎啉·4_基）乙醯胺]、〇 193 g 3_氣_6_(環己 基甲基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊、0.004 g填酸二氫卸於 2.4 cm3水中之溶液及0.432 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇於1〇 cm3 乙醇中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑：二氣甲烷/甲醇（98/2 ’以體積計）]之後，獲得0.051 g 呈白色固體狀之沁(6-{[6-(環己基甲基）[1，2,4]***并[4,3-办]嗒畊-3-基]硫烷基}-1，3_苯并噻唑基）-2-(嗎啉-4-基）乙 醯胺，其特徵如下： 熔點：200-2〇2°C (考夫勒塊） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.72至 0.87 (m， 2 H); 0.96至 1.12 (m，3 H); 1.39至 1.53 (m，5 H); 1.59 (m，1 154635.doc •78· 201202242 H); 2.52 (部分遮蔽之多重峰，4 H); 2.65 (d，·7=7.1 Hz，2 印；3.32(3,2 11);3.54至3.64(111，4印；7.34((1，7=9.5 1^1 H); 7·45 (dd，·7=2·0及 8.6 Hz，1 H); 7.65 (d，J=8.6 Hz，1 H). B.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.31 (d, J=9.5 Hz, 1 H); 12.18 (χ 多重峰，1 H) 質譜：方法B 滞留時間Tr(分鐘）=3.63 ; [M+H] + : m/z 524; [M-H]-: m/z 522 實例10 : (3R)-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3_b】„荅呼-3· 基）硫烷基】-1，3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸ι_甲基吡略咬 基酯 a) (3Λ)-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）琉燒 基]-1，3-苯并噻唑_2-基}胺基甲酸1_甲基吡咯啶_3_基酷可如 實例4-a製備，但以〇.2〇 g (3i?)-(6-硫氰基-ΐ，3_苯并噻唑_2_ 基）胺基曱酸1-甲基吡咯啶·3_基酯、0.097 g 3-氣-6-環丙其 [1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊、0.003 g磷酸二氫鉀於3 cm3水中 之溶液及0.280 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇於6 cm3乙醇中之溶 液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/ 甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得0.149 g呈白色固體狀之 (3/?)-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-Z>]嗒畊_3_基）硫烷基]· 1，3-苯并噻唑-2-基}胺基曱酸卜甲基吡咯啶_3_基酯，其特 徵如下： 熔點：175-192°C (步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.86至 0.96 (m， 154635.doc -79- 201202242 2 H); h〇5 至 m (m，2 H); 1.77至 1·88 (m，1 H); 2.16至 2.36 (m，3 H); 2.29 (s，3 H); 2.62至 2.80 (m，3 H); 5.17至 5.29 (m’ 1 H); 7.29 (d，J=9.8 Hz，！ H); 7 46 (dd，J=2 〇及8 6 Hz， 1 H); 7.64 (d, 7=8.6 Hz, 1 H); 8.11 (d, J=2.〇 Hz, 1 H); 8.27 (d，*7=9.8 Hz，1 H); 12.01 (寬多重峰，丄 H) 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + ： m/z 468; [M-H]-： m/z 466 b) (3i?)-(6-硫氰基·ι，3·苯并噻唑_2_基）胺基甲酸丨·甲基吡咯 啶-3-基酯可以如下方式製備： 使含2 g (6-硫氰基_ι，3_苯并噻唑_2-基）胺基甲酸苯酯之 20 cm3四氫呋喃及124 g 甲基吡咯啶_3_醇的溶液回 流約1小時。冷卻至約2〇。〇之溫度之後，在減壓下濃縮至 乾且進行二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯甲烷/曱醇 (95/5 ’以體積計）]，獲得1 g呈白色固體狀之（3/^)-(6-硫氰 基-1,3-苯并噻唑-2-基）胺基甲酸1-甲基吡咯啶_3-基酯，其 特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.39 [溶離劑：二氣曱烷/甲醇（90/10， 以體積計）]
1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 1.72至 1.90 (m， 11^;2.17至2.37(111，2 1^;2.26(3,3 11);2.58至2.78(〇1，3 H);5.20(m，iH);7.63(dd，/=1.5&8.8Hz，lH);7.75(d， Hz，1 H); 8.31(寬單峰，1 H); 12.34 (寬多重峰，1 Η) 質譜：方法A 154635.doc -80 - 201202242 滯留時間Tr(分鐘）=〇.54 [M+H] + : m/z 335； [M-H]-: m/z 333 (6-硫氰基-1，3-笨并噻唑_2_基）胺基曱酸苯酯如專利w〇 2009/056 692中所述製備。 實例11 : (3S)-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b】嗒啡_3_ 基）硫烷基】-1,3-苯并噻唑_2-基}胺基甲酸1·甲基吡咯啶·3_ 基酯 a) (3幻-{6-[(6-環丙基[ι，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}胺基曱酸1·甲基吡咯啶_3_基酯可如 實例4-a獲得，但以〇.2〇 g 硫氰基-l，3-苯并噻唑_2_ 基）胺基甲酸1-甲基吡咯啶-3-基酯、0.097 g 3-氯-6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-6]塔啡、0,003 g麟酸二氫鉀於3 cm3水中 之溶液及0.280 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇於6 cm3乙醇中之溶 /夜為起始物。一氧化^夕管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烧/ 曱醇（95/5’以體積5十）]之後’獲得〇·〇70 g呈白色固體狀之 (3«SH6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,34]嗒畊_3_基）硫烷基]_ 1，3 -苯并嗟唾-2-基}胺基曱酸1 -甲，基υ比η各咬_基g旨，其特 徵如下： 熔點：155-159.8°C (步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.89至 0.96 (m， 2 H); 1.05 至 1.12 (m，2 H); 1.72至 1.88 (m，1 H); 2.1 ό至 2.30 (m，3 H); 2.25 (s，3 H); 2.56至 2.76 (m, 3 H); 5 15至 5 23 (m，1 H)，7.29 (d，《7-9.8 Hz，1 H); 7.45 (dd, «/=2.0及 8.6 Hz 1 H); 7.63 (d, 7=8.6 Hz, 1 H); 8.10 (d, J=2.〇 Hz, 1 H); 8 27 154635.doc 201202242 (d，《7=9.8 Hz，1 H); 12.13 (寬多重峰，1 η) 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）= 0.61 ; [M+H] + :m/z 468;基峰：m/z367 [M-H]-: m/z 466 b) (35)-(6-硫氰基-1，3-苯并噻唑_2_基）胺基曱酸丨_甲基吡咯 啶-3-基酯可如實例ΙΟ-b製備，但以2 g (6-硫氰基-丨’弘苯并 °塞°坐-2-基）胺基曱酸苯醋於2〇 cm3四氫0夫喃中之溶液及1 24 g (3*S)-1-甲基吡咯啶-3-醇為起始物》二氧化矽管柱急驟層 析[溶離劑：二氣甲烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 1.2 g呈白色固體狀之（35>(6-硫氰基-1，3-苯并噻唑_2_基）胺 基甲酸1-曱基吡咯啶-3-基酯，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.40 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇（90/10, 以體積計）] 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 1.76至 1.89 (m， 1 H); 2·19至 2.34 (m，2 H); 2.27 (s，3 H); 2.61 至 2.81 (m，3 H); 5.12至 5.30 (m，1 H); 7.66 (dd，/=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.78 (d, >7=8.6 Hz，1 H); 8.35 (d，/=2.0 Hz，1 H); 12.17 (寬 多重岭，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.53 ; [M+H] + : m/z 335; [M-H]-: m/z 333 實例12 : {6-[(6-環丙基[1，2,4】***并【4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基】-1，3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸1-甲基哌啶-4-基酯 154635.doc • 82 - 201202242 a) {6-[(6-環丙基[^,4]***并[4,3_6]嗒畊_3_基）硫烷基]_ Μ-苯并噻唑-2_基}胺基甲酸1-曱基哌啶-4-基酯可如實例 4-a製備，但以0.418 g (6-硫氰基-1，3-苯并噻唑-2-基）胺基 甲酸1-曱基哌啶_4_基酯、0.195 g 3-氣-6-環丙基[H4]三 β坐并[4,3-6]塔p井、0.006 g填酸二氫斜於6 cm3水中之溶液 及0_518 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇於12 cm3乙醇中之溶液為起 始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/甲醇 (90/10 ’以體積計）]之後，獲得0.077 g呈白色固體狀之{6· [(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]_i，3_苯 并噻唑-2-基}胺基甲酸1-曱基哌啶-4-基酯，其特徵如下： 熔點：51.5-51.6°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.87至 0.97 (m，2 H); 1.04至 1.14 (m，2 H); 1.54至 1.71 (m，2 H); 1·82至 1.95 (m，2 H); 2.08至 2.15 (m, 2 H); 2.17 (s，3 H); 2.20至 2.27 (m，1 H); 2.62 (m，2H); 4.69 (m，1 H); 7.29 (d，《7=9.8 Hz，1 H); 7.42 (d，/=8.6 Hz，1 H); 7.57 (寬多重峰，i h); 8.06 (寬單峰，1H); 8.26 (d，*7=9.8 Hz，1 H); 12.07 (寬多重 峰，1 H)
質譜：方法B 滯留時間Tr(分鐘）=2.92 ; [M+H] + : m/z 482; [M-H]-： m/z 480 b) (6·硫氰基-1，3-苯并噻唑-2-基）胺基甲酸基哌啶_4_基 酯可如實例l〇-b製備，但以〇.5 g (6·硫氰基-i,3-苯并噻唑· 2·基）胺基甲酸苯酯於5 cm3四氫呋喃中之溶液及〇35i g ^ 154635.doc •83- 201202242 曱基哌啶-4-醇為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑：二氣甲烧/甲醇（95/5,以體積計）]之後，獲得〇 422 g 呈白色固體狀之（6_硫氰基_U-苯并售峻_2_基）胺基甲酸卜 曱基哌啶-4-基酯，其特徵如下：
Rf—氧化矽TLC=0.24 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（9〇/1〇， 以體積計）] 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm)5 DMSO-d6): 1.60J. 1.74 (m, 2 H)，1.94 (m’ 2 H); 2.17 (m，2 H); 2.19 (s，3 H); 2·60至 2.72 (m，2 H); 4.77 (m，1 H); 7.65 (dd, */=2.0及 8.6 Hz，1 H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.35 (d, 7=2.0 Hz, 1 H); 12.11 (寬多重峰，1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.62 ; [M+H] + : m/z 349; [M-H]-： m/z 347 實例13 : {6-【(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b】嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸1-(2_氟乙基）哌啶_4基酯 a) {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸丨-^-氟乙基）哌啶_4_基酯可如 實例4-a製備，但以0.250 g (6-硫氰基_l53_苯并噻唑_2_基） 胺基曱酸1-(2-氟乙基）哌啶·4_基酯、0.128 g 3-氯-6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3乃]嗒畊、0.004 g磷酸二氫鉀於6 cm3水中 之溶液及0.370 g 1，4-二硫_DL-蘇糖醇於8 cm3乙醇中之溶 液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/ 曱醇（95/5 ’以體積計）]之後，獲得〇.037 g呈白色固體狀之 154635.doc • 84 - 201202242 {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2-基}胺基甲酸ι_(2_氟乙基）哌啶_4_基酯，其特 徵如下： 熔點：146-156°C(步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.89至 0,97 (m， 2 H); 1.06至 1.12 (m，2 H); 1.57至 1.69 (m，2 H); 1·87至 1.97 (m，2 H); 2.18至 2.24 (m，1 H); 2.25至 2.34 (m，2 H); 2.63 〇(1，>/=4.9及28.6 1^，2 11);2.72至2.83(111，2 11);4.52(1(!， •7=4.9及 47.7 Hz，2 H); 4.73 (m，1 H); 7.29 (d，*7=9.8 Hz, 1 H); 7.43 (d，《7=8.6 Hz，1 H); 7.60 (寬多重峰，1 H); 8.07 (寬 單峰，1 H); 8.26 (d，《7=9.8 Hz，1 H); 12.10 (寬多重峰，1 Η)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.64 ; [M+H] + : m/z 514; [M-H]-: m/z 512 b) (6-硫氰基-l，3_苯并噻唑·2_基）胺基曱酸1-(2氟乙基）哌 啶-4-基酯可如實例i〇_b製備，但以〇5 g (6_硫氰基·13苯 并°塞°坐-2-基）胺基曱酸苯g旨於1〇 cm3四氫吱喃中之溶液及 0.449 g 1-(2-氟乙基）略η定_4_醇為起始物。二氧化石夕管柱急 驟層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（98/2，以體積計）]之後， 獲得0.198 g呈白色固體狀之（6_硫氰基_13_苯并噻唑。基） 胺基甲酸1-(2-氟乙基）哌啶·‘基酯，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLO0.44 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇（9〇/1〇, 以體積計）] 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 1.59^. i.72 (m 154635.doc • 85 - 201202242 2 H); 1.93 (m，2 H); 2.24至 2.38 (m，2 H); 2·63 (td，·7=4.9及 28.6 Hz，2 H); 2·72至 2.85 (m，2 H); 4.53 (td，《7=4.9及 47.9 Hz，2 H); 4.78 (m，1H); 7.66 (dd，J=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.78 (d，*7=8.3 Hz，1 H); 8.35 (d，^/=2.0 Hz, 1 H); 12.22 (寬多重 峰，1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + : m/z 381; [M-H]-: m/z 379 實例14 : (3R)-(6-{【6-(環己基甲基）【1，2,41***并[4,3-b]嗒 畊-3·基】硫烷基卜苯并噻唑_2_基）胺基甲酸^甲基〇比咯 啶-3-基酯 (3/?)-(6-{[6-(環己基曱基）[ij，4]***并[43功]嗒畊_3_基] 硫烷基}-1，3-苯并噻唑_2_基）胺基甲酸卜曱基吡咯啶_3_基酯 可如實例4-a製備，但以〇.2〇 g 硫氰基-丨，^苯并噻 唑-2-基）胺基曱酸1•曱基吡咯啶·3_基酯、〇 125 g 3_氣_^ (環己基甲基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊、〇_〇〇3 g磷酸二氫 鉀於3 cm3水中之溶液及〇.28〇 g 14二硫_DL蘇糖醇於6 cm乙醇中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑·一氣甲烷/曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲得〇 〇24 g -呈白色固體狀之（3/?)-(6-{[6-(環己基曱基）[丨，^]***并 - [4,3-6]〇合啡-3-基]硫烷基笨并噻唑·2_基）胺基甲酸卜 甲基吡咯啶-3-基酯，其特徵如下： 熔點：101-175°C (步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 0.78J.0.92 154635.doc • 86 - 201202242 2 Η); 0·99至 1.13 (m，3 H); 1 ·43至 1.58. (% 5 η); 1 ·63 (m，1 印；1.79(111，111);2.17至2.29(111，2扣；2.25(3,311);2.58 至 2.73 (m，5 H); 5.17 (m，1 H); 7.33 (d，^/=9.8 Hz, 1 H)_ 7.42 (dd，*7=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.58 (寬二重峰，J=8 6 Hz，丄 H); 8.04 (寬單峰，1 H); 8.30 (d，《7=9.8 jjz，i h); 12.03 (寬 多重峰，1 H)
質譜：方法A 滯留時間1^(分鐘）=0.81; [M+H] + : m/z 524; [M-H]-: m/z 522 實例15 : (3S)-(6-{[6-(環己基曱基Ml，2,4】***并[4 3_b]嗒 呼_3-基]硫炫基}-l，3-苯并噻唑-2-基）胺基甲酸1•甲基吼洛 咬-3 -基香旨 (35>(6·{[6·(環己基甲基）[1，2,4]三。| 并 硫烷基}-l，3-苯并噻唑-2-基）胺基曱酸^甲基吡咯啶_3_基酯 可如實例4-a製備，但以0.20 g⑽_(6_硫氛基苯并嗔 。坐-2-基）胺基曱酸！-甲基㈣咬基酯、〇125 ^ %氣-6_ (環己基甲基）Π，2,4]三嗤并[4,3#答n井' 〇 〇〇3 _酸二氫 卸於3⑽3水中之溶液及〇.280 g认二硫-DL-蘇糖醇於6 cm3乙醇中之溶液為起始物。二氧切管柱急驟層析[溶離 劑·一氯曱烷/曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲得〇_〇97 g 呈白色固體狀之（3幻-(6-{[6-(環己基甲基）Π，2,4]***并 [4,3功]嗒叫一3-基]硫烷基卜丨’夂笨并噻唑_2_基）胺基甲酸卜 曱基吡咯啶-3-基酯，其特徵如下： 熔點：18(M87°C (步奇） 154635.doc -87- 201202242 lHNMR(400 MHz，δ(ppm)，DMSOd6):o,76至0.91(m， 2 H); 0.99至 1.14 (m，3 H); 1.39至 1.55 (m，5 H); 1·61 (m，1 H); 1.79 (m，1 H); 2.17至 2.31 (m，2 H); 2.25 (s，3 H); 2.56 至 2.77 (m，5 H); 5.19 (m，1 H); 7.34 (d，《/=9 5 Hz，1 H); 7.43 (dd，《7=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.61 (d，《/=8.6 Hz, 1 H); 8.06 (d，J=2.0 Hz，1 H); 8.31 (d，/=9.5 Hz，1 h); 12.06 (寬 多重峰，1 H)
質譜：方法B 滯留時間Tr(分鐘）=3.41 ; [M+H] + : m/z 524; [M-H]-: m/z 522 實例16 : 6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-b]嗒畊_3·基）硫烷 基]-N-【2-(4,4-二l略咬-1-基）乙基】-1，3 -苯并嗟唾_2_胺 a) 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]。荅畊-3-基）硫炫基]_#- [2-(4,4-二11»底咬-1_基）乙基]_1，3-苯并〇塞嗤_2-胺可如實例 4-a製備，但以〇.297 g硫氰酸2-{[2-(4,4-二氟哌啶_丨·基）乙 基]胺基}-1，3-苯并嗟唑-6-基酯、0.136 g 3-氣-6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊、0.004 g磷酸二氫鉀於6 cm3水中 之溶液及0.392 g 1,4-二硫-DL-蘇糖醇於8 cm3乙醇中之溶 液為起始物《二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱院/ 甲醇（95/5，以體積計）]之後’獲得〇·165 g呈淺黃色固體狀 之6-[(6·環丙基H4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基] [2气4,4-二氟哌啶-1-基）乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特徵 如下： 熔點：55°C (考夫勒） 154635.doc -88- 201202242 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92至 0.99 (m 2 H); 1.06至 1.14 (m，2 H); 1.86至 2.03 (m，4 H); 2.16至 2.30 (m，1 H); 2.53 至 2.63 (m，6 H); 3·48 (q，J=6.2 Hz，2 H); 7.28 (d，《7=9.5 Hz，1H); 7.30至 7.38 (m，2 H); 7.87 (d，J=l.2 Hz，1 H); 8.11 (寬三重峰，/=6.2 Hz, 1 H); 8.24 (d，*7=9.5
Hz, 1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.64 ; [M+H] + ： m/z 488; [M-H]-: m/z 486 b)硫氰酸2-{[2-(4,4-二氟哌啶-丨_基）乙基]胺基卜i，3_苯并 噻。坐-6-基酯可以如下方式製備： 向0.5 g硫氰酸2-溴_1，3-苯并噻唑_6_基酯於5 cm3四氫呋 喃中之溶液中添加0.363 g 2-(4,4-二氟哌啶-1-基）乙胺。將 混合物在微波照射下在約14〇〇c之溫度下維持約5分鐘。在 減壓下濃縮至乾且進行二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑： 二氣甲烷/曱醇（98/2，以體積計）]之後，獲得〇·297 g呈橙 色油狀之硫氰酸2-{[2-(4,4-二氟哌啶_ι_基）乙基]胺基卜丨，3_ 笨并噻唑-6-基酯，其特徵如下：
Rf—氧化石夕TLC = 0_40 [溶離劑：二氯甲烷/曱醇（95/5 , " 以體積計）] 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 1.88^2.01 (m, 4 H)> 2.57 (m, 4 H); 2.61 (t, J=6.3 Hz, 2 H); 3.51 (m, 2 H); 7.45 (d，Hz，1 H); 7.50 (dd，/=2.0及 8.6 Hz, 1 H); 8.〇6 (d, J-2.〇 Hz，1 H); 8.27 (寬三重峰，/=5.5 Hz，1 H) 154635.doc •89· 201202242
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.5 5， [M+H] + ： m/z 355; [M-H]-: m/z 353 硫氰酸2-漠-1，3-苯并°塞°坐-6-基醋如專利w〇 2009/056 692中所述製備。 實例17 : 2-(4-環丙基哌畊-1-基）-Ν·{6·【(6-甲基丨三唾 并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基】-1，3-苯并噻唑_2_基}乙酿胺 2·(4-環丙基旅畊-1-基）-iV-{6-[(6-曱基[1，2,4]***并[4 3_ 办]。荅喷-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑_2_基}乙醯胺可如實例 4-a製備，但以0.110 g硫氰酸2-{[(4-環丙基哌畊基）乙醯 基]胺基}-1，3-苯并°塞。坐-6-基酯、0.050 g 3-氣甲基 [1，2,4]二。坐并[4,3-ά]。合11井於5 cm3乙醇中之溶液及〇 〇〇2 g镇 酸二氫鉀於1.2 cm3水中之溶液及0.165 g 14 —二硫_DL_蘇糖 醇為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/ 曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲得0 〇72 g呈白色固韙狀之 2-(4-環丙基哌畊-1-基）-#-{6-[(6-甲基[1，2,4]***并[4,3-6] 。合呼-3-基）硫烧基]-1，3-苯并售〇坐_2-基}乙醯胺，其特徵如 下。 熔點：156-166°C (步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 0.27 (m, 2 H); 0.39 (m，2 H); 1.59 (m，1 H); 2.45至2.59 (部分遮蔽之多重 峰，11 H); 3.22 (s，2 H); 7.34 (d，J=9.5 Hz，1 H); 7.50 (dd， J-2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.69 (d，《/=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d， •/=2.0 Hz, 1 H); 8.31 (d，J=9.5 Hz，1 H); 12.50 (極寬多重 154635.doc -90- 201202242 峰，1 Η) 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.55 ; [M+H] + : m/z 481; [M-H]-: m/z 479 3-氯-6·甲基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊為市售產品。 實例IS : N-{6-【(6-甲基[I，2,4】***并【4,3_b】嗒畊_3_基）硫燒 基】-1,3-苯并噻唑-2-基}環丙烷甲醯胺 ^-{6-[(6-曱基[1，2,4]二0坐并[4,3-6]〇荅 〇井-3-基）硫院基] 1，3·苯并噻唑-2-基}環丙烷甲醯胺可如實例4_a製備，但以 0·5〇〇 g硫氰酸2-[(環丙基羰基）胺基]-1，3-苯并噻唾_6基 酉曰、0.306 g 3-氣-6-曱基[1，2,4]三嗤并[4,3-6]。荅口井於22 cm3 乙醇中之溶液及0.010 g磷酸二氫鉀於5.6 cm3水中之溶液及 1.008经1，4-二硫-0!^-蘇糖醇為起始物。獲得〇.144§呈白色 固體狀之#-{6-[(6-曱基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒，井基）硫 烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環丙烷甲醯胺，其特徵如下： 熔點：260°C (考夫勒） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.93 (m，4 jj). 1.96 (m, 1 H); 2.55 (s, 3 H); 7.34 (d5 /=9.5 Hz, 1 H)； η 49 (dd，*/=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.68 (d，《7=8.6 Hz, 1 H); 8.10 (d */=2.0 Hz，1 H); 8.31 (d，/=9.5 Hz，1 H); 12.61 (寬多重峰 1 Η) 質譜：方法B 滯留時間Tr(分鐘）=3.44 ; [M+H] + : m/z 383; [M-H]-: m/z 382 154635.doc -91- 201202242 硫氰酸2-[(環丙基幾基）胺基]_1，3_苯并嗟唾_6_基酯如專 利WO 2009/056 692中所述製備。 實例19 : N-{6-[(6-甲基【1，2,4】***并[4,3-b】嗒畊-3-基）硫烷 基】-1，3-苯并噻唑-2-基卜2-(嗎啉-4-基）乙醯胺 甲基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}·2-(嗎啉-4-基）乙醢胺可如實例3_a製 備，但以0.180 g N，N，·（二硫烷二基二_丨，3_苯并噻唑·6,2•二 基）雙[2-(嗎啉-4·基）乙醯胺]及0.098 g 3-氣-6-甲基[1，2,4] ***并[4,3-6]嗒畊於8 cm3乙醇中之溶液、〇.〇〇3 g磷酸二 氫鉀於1.8 cm3水中之溶液及〇.327 g i，4_二硫_DL蘇糖醇為 起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/甲醇 (95/5，以體積計）]之後，獲得〇 1〇4 8呈白色固體狀之^ {6-[(6-曱基[1，2,4]***并[4,3功]嗒畊-3-基）硫烷基]_!，夂笨 并噻唑-2-基}-2-(嗎啉-4-基）乙醯胺，其特徵如下： 熔點：242-243°C (考夫勒塊） 1H NMR (400 ΜΗζ, δ (ppm), DMSO-d6): 2.53 (m, 4 H)· 2.55 (s，3 H); 3.34 (s，2 H); 3.61 (m，4 H); 7.34 (d, «/=9 5 Hz，1 H); 7.50 (dd，J=l.7及 8.6 Hz，1 H); 7.71 (d，《7=8.6 Hz 1 H); 8.14 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.32 (d, J=9.5 Hz, 1 H)； 12.17 (寬多重峰，1 H) ’
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.52 ; [M+H] + : m/z 442; [M-H]-: m/z 440 實例20 : l-(6-{[6-(環己基甲基）口，2,4]***并丨七苫吨丨嗒，井、 154635.doc •92- 201202242 3-基】硫燒基卜1，3-苯并嗟唾-2-基嗎琳_4_基）乙基】服 1-(6-{[6_(環己基甲基）[1，2,4]***并[4,3_6]塔畊_3•基]硫 烧基}-1，3-苯并嚷。坐-2-基）-3-[2-(嗎κ基）乙基]腦可如實 例卜&製備，但以〇.2l7 g H2-(嗎啉·4_基）乙基]_3(6_硫烷 基-1，3-苯并售唾-2-基）腺及〇·16〇 g 3_氣_6 (環己基^ 基）Π，2,4]三哇并[4,3-6]塔喷於3 cm3正丁醇中之溶液及 0.157 g磷酸鉀於1_1 cm3水中之溶液為起始物。二氧化矽管 柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/曱醇（98/2，以體積叶）]之 後，獲得0.074 g呈白色固體狀之(環己基曱 基）[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊·3-基]硫烷基卜丨，3_苯并噻唑 2-基）-3-[2-(嗎淋-4-基）乙基]脲，其特徵如下： 熔點：212-214°C(考夫勒塊） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.75至 〇.9〇 2 H); 1.01 至 1.13 (m，3 H); 1.41 至 1.57 (m，5 H); 1.63 (m ! H); 2.37至 2.44 (m，6 H); 2.67 (m，2 H); 3.26 (部分遮蔽之 多重峰，2 H); 3.59 (m，4 H); 6·76 (寬多重峰，1 H); 7.33 (d •/=9.5 Hz，1 H); 7.40 (dd，*7=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7·53 (d /=8.3 Hz，1 H); 8.02 (d，*/=2.0 Hz，1 H); 8.30 (d，《/=9.5 Hz 1 H); 10.87 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滞留時間T r (分鐘）=0.7 7 ; [M+H] + :m/z 553;基峰：m/z397 [M-H]-： m/z 551 實例21 : N-(6-{【6-(環己基甲基）[l，2,4]***并[4,3-b】嗒畊 154635.doc -93- 201202242 3-基】硫烷基卜l，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醢胺 N-(6-{[6-(環己基甲基）[12 4]***并[4,3_b]嗒畊·3基]硫 烷基}-1，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺可如實例A”製 備，但以0_146 g硫氰酸2_[(環丙基羰基）胺基卜丨，％笨并噻 唑_6·基酯、0·110 g 3_氯-6-(環己基甲基）[1，2,4]***并 [4,3-6]嗒畊於6 cm3乙醇中之溶液及0 0025 g磷酸二氫鉀於 1.4 cm3水中之溶液及0 245 g丨，4_二硫_DL_蘇糖醇為起始 物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/甲醇 (98/2，以體積計）]之後，獲得〇 〇77 §呈白色固體狀之 (6-{[6-(環己基曱基）[u〆]***并[4,3_b]嗒畊·3基]硫烷 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺，其特徵如下： 熔點：254-258°C (步奇） 1H NMR (400 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 0.82 (m, 2 H); 0.94 (m，4 H); 0.99至 l.ii (m，3 h); 1.39至 1.55 (m，5 H); 1.60 (m，1 H); 1.98 (m，1 H); 2.66 (d，《7=7.1 Hz，2 H); 7.34 (d, «7=9.5 Hz，1 H); 7.45 (dd，J=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.67 (d， */=8.6 Hz, 1 H); 8.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.32 (d, J=9.5 Hz, 1 H); 12.67 (宽多重峰，i h) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=1.08 ; [M+H] + ： m/z 465; [M-H]-: m/z 463 實例22 : N-(6-{[6-(環丙基）丨i，2,4】***并[4,3-b]嗒畊-3-基] 硫燒基}·1，3-苯并噻唑_2-基）環丙烷甲醯胺 Ν-(6-{[6-(環丙基）[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啡-3-基]硫烷 154635.doc • 94· 201202242 基}-l，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺可如實例4 a製備， 但以0.50 g硫氰酸2_[(環丙基羰基）胺基]_!，3_笨并噻唑·6•基 酯、0.353 g 3_氣_6_(環丙基曱基）[^，划***并[4,3功]嗒〇井 於16 cm3乙醇中之溶液及〇 〇1〇 g磷酸二氫鉀於2 3 cm3水中 之溶液及1_01 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇為起始物。二氧化矽 管柱急驟層析[溶離劑：二氯曱烷/甲醇（98/2，以體積計）] 之後’獲得0.177 g呈白色固體狀之n_(6_{[6_(環丙基甲 基）[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫烷基}-1，3_苯并噻唑_ 2-基）環丙烧甲醯胺，其特徵如下： 熔點：307-320°C (步奇） 1H NMR (400 ΜΗζ，δ (ppm), DMSO-d6): 0.86至 0.98 (m 6 H); 1.08 (m，2 H); 1.99 (m, 1 H); 2.21 (m, 1 H); 7.29 (d， >9.8 Hz，1 H); 7.47 (dd，《/=2.1 及 8.6 Hz，1 H); 7.69 (d */=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (d, /=2.1 Hz, 1 H); 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H); 12.68 (寬單峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.87 ; [M+H] + : m/z 409; [M-H]-： m/z 407 實例23 : N-{6-[(6-環丙基丨1，2,4]***并【4,3_b】嗒畊-3-基）硫 燒基卜1，3-苯并售唑_2-基}-2-[(2H8)嗎琳-4-基】乙酿胺 a) #-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基卜 1，3-笨并噻唑-2-基}-2-[(2H8)嗎啉_4_基]乙醯胺可以如下方 式製備： 向 0.150 g 2-氣-7V-{6-[(6-環丙基[ι，2,4]***并[4,3-6]嗒 154635.doc -95- 201202242 畊-3-基）硫烷基]-i，3_苯并噻唑_2_基}乙醯胺於5 cm3二氣甲 烷中之懸浮液中添加0.0625 cm3 N_乙基二異丙胺及〇〇38 g (2,2,3,3,5,5,6,6-2118)嗎啉。在約20〇(：之溫度下攪拌混合物1 小時。添加0.055 g (2,2,3,3,5,5,6,6-2118)嗎啉且攪拌約18小 時之後’添加 0.100 g (2,2,3,3,5,5,6,6-2118)嗎啉及0.125(：1113 N-乙基二異丙胺’且用5 cm3二甲亞砜稀釋混合物。 攪拌所得溶液一小時，隨後傾倒於1〇〇 cm3水中且用 cm3二氣甲烷萃取三次。用5〇 水洗滌經合併之有機 相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。二氧化矽管柱 急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/曱醇（98/2，以體積計）]之 後，獲得0.098 g呈白色固體狀之#環丙基[12 4] 一 唾并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-i，3-苯并噻唑基} 2 [(2H8)嗎啉-4-基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：247-247.5。(：（步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.91 (m 2 H). 1.09 (m，2 H); 2.21 (m，1 H); 3.33 (s，2 H); 7.30 (d，5 Hz，1 H); 7.47 (dd，/=2.2及 8.6 Hz，1 H); 7.68 (d，7=8 6 Hz 1 H); 8.12 (d，《7=2.2 Hz，1 H); 8.27 (d，《7=9.5 Hz，1 H). 12·16 (寬單峰，1 H) ’
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + : m/z 476; [M-H]-: m/z 474 b) 2-氣-W-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊_3·基）碎 烷基]-1，3·苯并噻唑-2-基}乙醯胺可如實例3-c製備，彳旦以 154635.doc •96- 201202242 〇·375 g 6_[(6_環丙基π，2,4]***并[4,3_ό]嗒畊冬基）硫烷 基]-1，3-笨并噻唑_2_胺及〇114 cm3氣乙醯氯於i5 em3二噁 烷中之溶液為起始物。獲得0.471 g呈黃色固體狀之2_氣_ …（^⑽-環丙基^”***并^义^嗒喷士基丨硫烷基卜 1，3-苯并噻唑_2_基丨乙醯胺，其特徵如下：
Rf—氧化矽TLC = 0.38 [溶離劑：二氯曱烷/甲醇（95/5 , 以體積計）]
質譜：方法C 滯留時間Tr(分鐘）=1.17 ; [M+H] + ： m/z 417; [M-H]-: m/z 415 c)6-[(6-環丙基[i，2,4]***并[4,34]嗒畊_3_基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑_2_胺可如對於實例2所示製備或以如下方式 製備： 將 0.585 g N-(6-{[6-(環丙基）^,2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3- 基]硫烷基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺於25 cm3 6 N 鹽酸水溶液中之懸浮液在約7 〇 t之溫度下維持約6小時， 繼而添加2 cm3 12 N鹽酸水溶液，且在相同溫度下攪拌所 得混合物約8小時。冷卻至約5°c之溫度之後，藉由添加 30%氫氧化鈉調節PH值為約9_10。藉由抽吸濾出固體，用 水洗滌直至中性且在空氣中乾燥。獲得〇 375 g呈黃色固體 狀之6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4 3功]嗒畊_3_基）硫烷基]· 1，3-苯并售》坐-2-胺，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.07 [溶離劑：二氯曱烷/甲醇（95/5， 以體積計）] 154635.doc -97- 201202242 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.64 ; [M+H] + ： m/z 341; [M-H]-: m/z 339 實例24 : Ν-{6-[(6·環丙基丨1，2,4】***并[4,3-b]嗒畊_3_基）硫 炫基】-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基}_2_(嗎啉-4-基）乙醯胺 a) N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]_ 5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(嗎啉-4-基）乙醯胺可以如下方 式製備： 向 0.150 g 2-氣-#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒 _ -3-基）硫烷基]-5-氟-i，3-苯并噻唑_2-基}乙醯胺於5 cm3 一甲亞石風中之溶液中添加0.223 cm3嗎琳。在約20°C之溫度 下攪拌混合物1小時，隨後傾倒於1〇〇 cm3水中且用1〇〇 cm3 一氣甲院萃取二次。用100 cm3水洗務經合併之有機相三 次’經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮》二氧化矽管柱 急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/曱醇（98/2，以體積計）]之 後’獲得0.2178呈白色固體狀之#_{6-[(6_環丙基[124]三 唑并[4,3功]嗒啡-3-基）硫烷基]_5_氟-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(嗎琳-4-基）乙醢胺，其特徵如下： 熔點：254°C (考夫勒） 1H NMRs普（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.89 (m，2 H); 1.07 (m, 2 H); 2.20 (m, 1 H); 2.53 (m, 4 H)； 3.35 (s, 2 H); 3.60 (m, 4 H); 7.30 (d5 J=9.8 Hz, 1 H); 7.68 (d, 7=10.3 Hz, 1 H); 8.16 (d, 7=7.3 Hz, 1 H); 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H); 12.33 (寬多重峰，1 H) 154635.doc • 98 - 201202242
質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.67 ; [M+H] + : m/z 486; [M-H]-： m/z 484 b) 2-氣-#-{6-[(6-環丙基[i，2,4]***并[4,3_6]嗒畊_3基）硫 烷基]-5-氟-1，3-苯并噻唑_2-基}乙醯胺可如實例3_c製備， 但以0.320 g 6-[(6-環丙基[^4]***并[4 3 6]嗒畊_3基）硫 烷f ]-5-氟-1,3-苯并噻唑_2_胺及〇 〇93 cm3氯乙醯氯於$ cm二噁烷中之溶液為起始物。獲得〇 372 g呈黃色固體狀 之2-氣-iV-{6-[(6-環丙基Π，2,4]***并[4 3_6]嗒畊基）硫 烷基]-5-氟-1，3·苯并噻唑_2_基}乙醯胺，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC = 0.29 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（95/5， 以體積計）]
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=〇.9〇 ; [M+H] + ： m/z 435； [M-H]-: m/z 433 c)6-[(6-環丙基[i，2,4]***并[4,3功]嗒畊_3_基）硫烷基]-5_ 敦+3-笨并。塞。坐_2-胺如實例23_c製備，但以〇4 g n-(6-{[6-(環丙基）[1，2,4]三唾并[4,3_b]。荅，井-3_基]硫院基}_5_氟_ 1,3_笨并嗟。坐_2·基）環丙烷曱醯胺於16 cm3 6 N鹽酸水溶液 中之'合液為起始物。獲得0.33 g呈黃色固體狀之6-[(6-環丙 基Π’2,4]二唑并[4,3_6]嗒畊·3_基）硫烷基卜5_氟-i，3苯并噻 唑胺，其特徵如下：
Rf-氧化矽TLC = 〇.15 [溶離劑：二氯曱烷/曱醇（95/5， 以體積計）] i54635.doc -99- 201202242 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.73 ; [M+H] + : m/z 359; [M-H]-： m/z 357 d) Ν-(6·{[6-(環丙基）[l，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫烷 基}-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺可如實例4-a製 備’但以0.50 g硫氰酸2-[(環丙基羰基）胺基]5-氟-1，3-苯并 嗟峰-6-基酯、0.365 g 3-氣-6-(環丙基曱基）[1，2,4]***并 [4,3-6]嗒畊於15 cm3乙醇中之溶液及0.010 g磷酸二氫鉀於 2 cm3水中之溶液及0.954 g 1，4-二硫-DL-蘇糖醇為起始 物。獲得0.400 g呈黃色固體狀之N-(6-{[6-(環丙基甲 基）[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫烷基}-5-氟-1，3-苯并 °塞嗤-2-基）環丙烷甲醯胺，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC = 0.26 [溶離劑：二氣曱烧/甲醇（95/5， 以體積計）] 質譜：方法C 滯留時間Tr(分鐘）=1.24 ; [M+H] + ： m/z 427; [M-H]-: m/z 425 硫氰酸2-[(環丙基羰基）胺基]5-氟-1，3-苯并噻唑基酷 可如專利WO 09/056 692中所述製備。 實例25 : #-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-6】嗒畊-3-基）硫 烧基]-1，3 -苯并嗟吐-2-基}-2-(4_乙基旅**井-1·基）乙酿胺 #-{6-[(6-環丙基[I，2,4]***并[4,3功]嗒畊-3-基）硫烷基]· 1，3 -本并嘆β坐_2-基}-2-(4-乙基略*•井-1-基）乙醯胺可如實例 24製備，但以〇.2 g 2-氣-iV-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三唾并 154635.doc -100- 201202242 [4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-i，3-苯并噻唑_2_基丨乙醯胺及 0.120 g 1-乙基哌畊於6 cm3二甲亞砜中之溶液為起始物。 二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/甲醇（9〇/1〇， 以體積計）]之後’獲得0.138 g呈白色固體狀之#_{6_[(6_環 丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-i，3-苯并噻唑_ 2-基}-2-(4-乙基旅p井-1-基）乙酿胺，其特徵如下： 熔點：186°C (考夫勒） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 0.98 (t, /=7.2 Hz, 3 H); 1.09 (m, 2H); 2.21 (m, 1 H); 2.27 至2.5 8 (部分遮蔽之多重峰，i〇H); 2.30 (q，/=7.2 Hz，2 H); 7.30 (d，/=9.8 Hz.l H); 7.48 (dd，·7=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7·69 (d，/=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d，《7=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d，《7=9.8 Hz，l H); 12.06 (寬多重峰，1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0_60 ; [M+H] + : m/z 495; [M-H]-: m/z 493 實例26 : ΛΓ-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒啩-3-基）硫 烷基】-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[(211，68)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙醯胺 #-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3功]嗒畔-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}_2-[(2R,6S)-2,6-二曱基嗎啉_4_基]乙醯 胺可如實例24製備，但以0.3 g 2-氯-#-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]_1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺及0.182 g (2R，6S)-2,6-二曱基嗎淋於6 cm3二甲 154635.doc -101- 201202242 亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑：二氣曱烷/曱醇（98/2，以體積計之後，獲得〇〇83 g 呈白色固體狀之仏{6-[(6-環丙基Π，2,4]***并[4,3_ft]嗒畊· 3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}_2-[(2R，6S)-2,6-二曱基嗎 啉-4-基]乙醯胺，其特徵如下： 溶點.218-221 C(步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m, 2 H); 1.04 (d, J=6A Hz, 6 H); 1.09 (m, 2 H); 1.89 (t, J=li.9 Hz, 2 H); 2.21 (m，1 H); 2.77 (寬二重峰，J=11.9 Hz，2 H); 3 35 至3.45 (經遮蔽之多重峰，2 H); 3 62 (m，2 H); 7 (d， •/=9.8 Hz，1 H); 7.47 (dd，/=2.2及 8.3 Hz，1 H); 7.68 (d， /=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 8.27 (d5 J=9.8 Hz, 1 H); 12.06 (極寬多重峰，i h) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.67 ; [M+H] + : m/z 496; [M-H]-: m/z 494 實例27 : N_{6](6-環丙基口以】三嗤并[4,3-b】.荅併_3_基）硫 烷基】-1，3·苯并嘆唾_2_基}·2_(Μ_二氧雜_8兔雜螺[45】癸_ 8-基）乙醯胺 Ν-{6·[(6-環丙基[U 4]三啥并[4 3帅答呼·3·基）硫院基]_ 1,3-苯并噻唑-2-基}·2_(1，4_二氧雜_8氮雜螺[4,5]癸基） 乙酿胺可如實例24製備，但以〇.3 g 2•氣環丙基 [1，2’4]三°坐并Κ3·6]°荅喷·3·基）硫院基]_1，3·苯并嗟。坐_2_ 基}乙酿胺及0.227 g κ二氧雜·8_氮雜螺[4,5]癸烧於6 ^ 154635.doc -102. 201202242 一甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶 離劑.二氣甲烷/曱醇（95/5，以體積計之後，獲得〇 112 g呈白色固體狀之N-{6-[(6-環丙基以又糾***并[4,3_b]嗒 畊_3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2-基卜2_(1，4_二氧雜_8_氮雜 螺[4,5]癸-8-基）乙醯胺，其特徵如下： 熔點：216-216.5°C(步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m’ 2 H); 1·〇9 (m，2 H); 1.65 (m，4 H); 2.21 (m，i h); 2.60 (m，4 H); 3·35 (s，2 H); 3.86 (s，4 H); 7.30 (d，《7=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，*7=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.69 (d，*7=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (d， J=2.〇 Hz，1 H); 8.28 (d，·7=9.8 Hz，1 H); 12.08 (極寬多重 峰，1 Η)
質譜：方法A 滯留時間1>(分鐘）=0.61; [M+H] + ： m/z 524; [M-H]-: m/z 522 實例28 : 2-[4-(環丙基甲基）哌畊-l-基】-N-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷基】^孓苯并噻唑_2_ 基}乙醢胺 2·[4-(環丙基甲基）派畊-i_基]-Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三 嗤并[4,3-b]嗒啩基）硫烷基]-1,3-笨并噻唑-2-基}乙醯胺 可如實例24製備，但以〇.3 g 2-氣·ΑΜ6-[(6-環丙基 二咕并[4,3-6]嗒畊·3-基）疏烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯 胺及0.222 g 1·(環丙基甲基）哌畊於6 cm3二曱亞颯中之溶 液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯曱烷/ 154635.doc • 103- 201202242 甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得0.069 g呈白色固體狀之 2-[4·(環丙基曱基）哌畊_1_基]-N-{6-[(6-環丙基三嗤 并[4,3-b]嗒畊“3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2_基}乙醢胺， 其特徵如下： 熔點：217°C (步奇） 1H NMR譜（400 ^41^，5(??111)，0?480-(16):〇.〇5(1112 11)· 0.44 (m，2 H); 0.80 (m, 1 H); 0.91 (m，2 H); ΐ·〇8 (m 2 H); 2.17 (d，《/=6.6 Hz，2 H); 2.21 (m，1 H); 2.41 至 2.5 8 (部分遮 蔽之多重峰，8 H); 3.32 (s，2 H); 7.30 (d，《7=9.8 Hz，！ H); 7.48 (dd，《7=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.70 (d，*7=8.6 Hz，！ H); 8.14 (d，*/=2.0 Hz，1 H); 8.28 (d，*7=9.8 Hz，1 H); 12.09 (寬 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.63 ; [M+H] + : m/z 521; [M+2H]2 + : m/z 261 (基峰） [M-H]-： m/z 5 19 實例29 : 2-(4-環丁基哌畊-1-基）·Ν-{6-[(6-環丙基[H4]三 嗅并[4,3-b]塔哨^-3-基）硫燒基】-1，3-苯并嗟唾-2-基}乙酿胺 2-(4-環丁基υ底井-1-基）-Ν-{6-[(6 -環丙基[1，2,4]三0坐并 [4,3-b]塔井-3-基）硫烧基]-1,3-苯并β塞唾-2-基}乙醯胺可如 實例24製備’但以0.3 g 2-氣-iV-{6-[(6-環丙基[ι,2,4]三0坐 并[4,3-ό]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺、 0.200 g 1-環丁基哌畊二鹽酸鹽及0.442 cm3 Ν-乙基二異丙 胺於6 cm3二甲亞礙中之溶液為起始物。二氧化石夕管枉急 -104- 154635.doc 201202242 驟層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（95/5 ’以體積計）]之後’ 獲得0.089 g呈白色固體狀之2-(4-環丁基哌畊-1-基）-N-{6_ [(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啩-3-基）硫烷基l·1，3·苯 并噻唑-2-基}乙醯胺，其特徵如下： 熔點：102.4°C(步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.91 〇, 2 H); 1.09 (m，2 H); 1.60 (m，2 H); 1·74 (m，2 H); 1·89至 1·98 (m， 2 H); 2.21 (m，1 H); 2.27 (m，4 H); 2.54 (部分遮蔽之多重 峰，4 H); 2.69 (m，1 H); 3.23 (s，2 H); 7.30 (d，/=9.7 Hz，1 H); 7.47 (dd，·7=2.0及 8.6 Hz, 1 H); 7.69 (d，/=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d，*7=2.0 Hz，1 H); 8.28 (d，J=9.7 Hz，1 H); 12.04 (寬 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.63 ; [M+H] + : m/z 521; [M+2H]2 + : m/z 261 [M-H]-: m/z 519 實例30 : 2-(4-環丙基-3,5-二甲基哌畊-1-基）-N-{6-[(6-環丙 基[1,2,4】***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基】-1，3-苯并噻峻-2-基}乙醯胺 2-(4-環丙基-3,5 -二曱基哌_ _ι_基）_N-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-1)]嗒畊_3-基）硫烷基]-1，3-苯并嘍唑-2-基}乙醯胺可如實例24製備，但以〇 3 g 2-氯-#-{6-[(6-環丙 基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊_3_基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺、0.213 g 1·環丙基_2,6_二甲基哌畊二鹽酸鹽及 154635.doc -105- 201202242 0.442 cm3 N-乙基二異丙胺於6 cm3二曱亞砜中之溶液為起 始物。二氧化石夕管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烧/曱醇 (95/5 ’以體積計）]之後’獲得0.047 g呈白色固體狀之2_(4· 環丙基-3,5-二曱基娘p井-1-基）-N-{6-[(6-環丙基[12,4]三》坐 弁[4,3-b]。荅喷_3 -基）硫烧基]-1，3 -本并°塞唾-2 -基丨乙酿胺， 其特徵如下： 熔點：173-196°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.38 (m，2 H); 0.52 (m，2 H); 0.91 (m，2 H); 1.09 (m，2 H); l.io (d, J=6.5
Hz, 6 H); 1.38 (m, 1 H); 2.03 (m, 2 H); 2.21 (ms χ H)； 2.53 (部分遮蔽之多重峰，2 H); 2.69 (m，2 H); 3.22至3.35 (部分 遮蔽之多重峰，2 H); 7.30 (d，>9.5 Hz，1 h); 7.47 (dd， 2.1 及 8.4 Hz，1 H); 7.67 (d，*7=8.4 Hz，1 h); 8.12 (d， >2.1 Hz，1 H); 8.27 (d，J=9.5 Hz，1 H); 12.01 (寬多重峰， 1 Η)
質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.65 ; [M+H] + ： m/z 535; [M-H]-： m/z 533 實例31 : N-{6-[(6-環丙基口’2,4]三㈣【43b]塔呼_3基）硫 炫基】-1’3-苯并嗟峻-2-基卜2_[(18,48)·2·氧雜·5氮雜雙環 [2,2，1]庚-5-基]乙醯胺 Ν·{6-[(6-環丙基[…]三唾并[4,3外荅咯3_基）硫炫基]_ 苯并㉝ϋ基}_2_[(1S傅2_氧雜_5_氮雜雙環[…] 庚-5-基]乙醯胺可如實例24製備，但以〇3。·氣善㈣& 154635.doc -106 - 201202242 環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻 唑-2-基}乙醯胺、0.127 g (lS，4S)-2·氧雜-5-氮雜雙環 [2,2，1]庚院鹽酸鹽及0.295 cm3 N-乙基二異丙胺於6 cm3二 甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑：二氣曱烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得〇〇43 g 呈白色固體狀之N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三唾并[4,3-b]。荅《•井_ 3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[(lS,4S)-2-氧雜-5_氮 雜雙環[2，2，1]庚-5-基]乙酿胺，其特徵如下： 熔點：217-218°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1·〇9 (m，2 H); 1.60 (寬二重峰，/=9.5 Hz，1 H); 1.82 (寬二 重峰，《7=9.5 Hz，1 H); 2.21 (m，1 H); 2·54 (d，/=10.1 Hz，1 H); 2·94 (dd，·7=1·8及 10.1 Hz, 1 H); 3.53 (m，3 H); 3.58 (寬 單峰，1 H); 3.86 (d，*7=7.6 Hz，1 H); 4.35 (寬單峰，1 H); 7.30 (d，J=9.5 Hz，1 H); 7.47 (dd，·7=2.1 及 8.4 Hz, 1 H); 7.67 (d, 7=8.4 Hz, 1 H); 8.12 (d, /=2.1 Hz, 1 H); 8.27 (d, •/=9.5 Hz，1 H); 12.08 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.56 ; [M+H] + : m/z 480; [M-H]-: m/z 478 實例32 : N-{6-[(6-環丙基【1，2,4】***并【4,3-b]嗒啩-3-基）硫 烷基】-1，3·苯并噻唑-2-基}-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2，1】辛_ 3-基）乙醯胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]· 154635.doc •107· 201202242 1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2，1]辛、基） 乙醯胺可如實例24製備，但以〇.4 g 2_氣-浴{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-6]嗒，井-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑、入 基}乙醯胺、0.187 g 8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2,1]辛烷鹽酸鹽 及0.362 cm3 N-乙基二異丙胺於6 cm3二甲亞砜中之溶液為 起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/甲醇 (98/2，以體積計）]之後，獲得〇 1〇5 g呈白色固體狀之… {6-[(6·環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3· 苯并噻唑-2-基}-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2，ι]辛_3_基）乙醯 胺，其特徵如下： 熔點：193-195°C (步奇） 1H NMRsf (400 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 0.92 (m, 2 H); 1.09 (m, 2 H); 1.72 (m, 2 H); 1.92 (m, 2 H); 2.22 (m, 1 H)； 2.45 (寬二重峰，7=10.5 Hz，2 H); 2.59 (寬二重峰，7=10.5 Hz, 2 H); 3.27 (s, 2 H); 4.21 (m, 2 H); 7.31 (d, 7=9.8 Hz, 1 H); 7.47 (dd，/=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7_69 (d，《/=8.3 Hz，1 H); 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.29 (d, 7=9.8 Hz, 1 H); 12.12 (% 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.72 ; [M+H] + :m/z 494;基峰：m/z341 [M-Η]-： m/z 492 實例33 : N-{6-【(6·環丙基u，2,4]***并【4,3_b】嗒啡_3基）硫 烷基】-5-氟·1，3-苯并噻唑·2_*}_2·(4-乙基哌畊·i基）乙 154635.doc • 108 · 201202242 醢胺 N-{6-[(6-% 丙基[1，2,4]二唑并[4,3-b]嗒哜-3-基）硫烷基]_ 5-氟-1，3·苯并噻唑-2-基}-2-(4-乙基哌畊_丨_基）乙醯胺可如 實例24製備’但以〇·2 g 2-氯-#-{6-[(6-環丙基[ι，2,4]*** 并[4,3乃]嗒畊-3-基）硫烷基]-5·氟-i，3_苯并噻唑_2•基}乙醯 胺及0.140 cm3 1-乙基哌啡於3 em3二曱亞砜中之溶液為起 始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇 (90/10，以體積計）]之後，獲得(jug g呈白色固體狀之义 {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啼-3-基）硫烷基]^-氟― 1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-乙基哌啩-i_基）乙醯胺，其特徵 如下： 熔點：226°C (考夫勒） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm), DMSO-d6): 0.90 (m，2 H); 0.98 (t，《7=7.2 Hz，3 H); 1.08 (m，2 H); 2.20 (m, 1 H); 2.30 (q，*7=7.2 Hz，2 H); 2.39 (寬多重峰，4 H); 2.54 (寬多重峰， 4 H); 3.26 (部分遮蔽之多重峰，2 H); 7.31 (d，·7=9.5 Hz，1 H); 7.68 (d, 7=10.3 Hz, 1 H); 8.16 (d, J=1 Λ Hz, 1 H)； 8.28 (d，/=9.5 Hz，1 H); 12.27 (寬多重峰，1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.62 ; - [M+H] + : m/z 513; [M+2H]2+: m/z 257 [M-H]-: m/z 511 實例34 : N-{6-【(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b】嗒畊-3-基）硫 烷基】-l，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(丙-2-基氧基）哌啶-1-基]乙 154635.doc -109· 201202242 酿胺 Ν-{6·[(6-環丙基[1，2,4]三唾并[4,3-b]。荅味-3-基）硫烷基]- I，3-苯并嗟。坐ι基卜2_[4_(丙_2基氧基）娘啶卜基]乙醯胺 可如實例24製備，但以〇.3 g 2_氣_#_{6_[(6環丙基[ι24] 一坐并[4,3-办]"答〃井-3-基）硫烧基μι%苯并售嗤_2_基丨乙醯 胺、0.168 g 4-(丙-2-基氧基）哌啶鹽酸鹽及〇 3〇7 em3 \_乙 基二異丙胺於8 cm3二甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化 矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/曱醇（95/5，以體積 什）]之後，獲得0.147 g呈白色固體狀之N-{6-[(6-環丙基 [1’2,4]***并[4,3-1)]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2- 基}-2-[4-(丙-2-基氧基）〇底咬_ι_基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：148-149。(：（步奇） 1H NMR譜(400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1.05 (d, J=6.4 Hz, 6 H); 1.09 (m, 2 H); 1.42 (m, 2 H); 1.78 (m, 2 H); 2.22 (m, 1 H); 2.31 (m, 2 H); 2.73 (m, 2 H); 3.31 (s，2 H); 3.35 (部分遮蔽之多重峰，1 H); 3.67 (m，1 H); 7.30 (d，*/=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd, /=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.70 (d, 7=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.28 (d, •/=9.8 Hz, 1 H); 12.14 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.68 ; [M+H] + : m/z 524; [M-H]-: m/z 522 實例35 : N-{6-[(6-環丙基丨1，2,4】***并[4,3-b】嗒畊-3-基）硫 烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(4-乙基哌畊-1-基）哌啶-1- 154635.doc •110· 201202242 基】乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3 -苯并0塞0坐-2-基}-2-[4-(4-乙基派p井-1-基）η底咬-1-基]乙 醯胺可如實例24製備，但以〇.3 g 2-氯-iV-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]·1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺、0.185 g 1-乙基-4-(娘咬-4-基）娘》•井及0.123 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二曱亞颯中之溶液為起始物。二 氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烧/甲醇（90/10，以 體積計）]之後，獲得0.089 g呈白色固體狀之N-{6-[(6-環丙 基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啩-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑 基}-2-[4-(4-乙基哌畊-1-基）哌啶-1-基]乙醯胺，其特徵如 下： 熔點：160_165°C (步奇） 1H NMR譜（400]\11^，5(卩卩111)，〇]^8〇-(16):0.92(111，2^1)· 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H); 1.08 (m, 2 H); 1.47 (m, 2 H); l.7l (m，2 H); 2_07 至 2.55 (部分遮蔽之多重峰，14 H); 2.90 2 H); 3.31 (s, 2 H); 7.30 (d, 7=9.5 Hz, 1 H); 7.48 (dd J=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.70 (d, «7=8.6 Hz, 1 H); 8.14 〇 •/=2.0 Hz，1 H); 8.28 (d，《7=9.5 Hz，1 H); 12.01 (寬多重峰 1 Η) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.48 ; [M+H] + : m/z 578; [M+2H]2+: m/z 289.5 [M-H]-： m/z 576 154635.doc 201202242 實例 36 : N-{6-[(6-環 炫基】-1，3-苯并售唾 基）乙醯胺 丙基[1，2,4】***并【4,3_b】嗒哜·3基）硫 •2-基}-2-(2-氧雜-6-氮雜螺【3,3]庚_6_ Ν刺6·環丙基Π，2,4]三蝴4,3b則·3基）硫烧基]- 1，3-本并噻唑-2_基}_2_(2氧雜冬氮雜螺[3,3]庚冬基)乙醯 胺可如實例24製備，如 取備但以〇.3 g 2-氣-iV-{6_[(6_環丙基 [1’2’4]三嗤并[4,3#荅基）硫烧基卜^•苯并售吐_2_ 基}乙酿胺、0.104 e 9签X*产 g 氣雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷草酸鹽（2:1) 及（K310 em 3 乙基二異丙胺於8 cm3二曱亞硬中之溶液 為起始物。一氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯曱烷/甲 醇（95/5 ’以體積叶）]之後，獲得0.031 g呈白色固體狀之N- {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]。荅_ -3_基）硫烷基]山％ 苯并噻唑-2-基}-2-(2-氧雜·6·氮雜螺[3,3]庚_6_基）乙醯胺， 其特徵如下： 溶點· 178-188C(步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); l‘〇9 (m，2 H); 2.21 (m，i h); 3.30 至 3·40 (部分遮蔽之多重 峰，2 H); 3.46 (s，4 H); 4.61 (s，4 H); 7·30 (d，·7=9·8 Ηζ，1 H); 7.47 (dd，《7=2.2及 8.6 Hz, 1 H); 7.67 (d，*7=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (d，*/=2.2 Hz，1 H); 8.29 (d，/=9.8 Hz，1 H); 12.15 (寬 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.56 ; [M+H] + ： m/z 480; [M-H]-: m/z 478 I54635.doc -112- 201202242 2-氧雜_6-氮雜螺 .1τ ’]庚烧草酸鹽（2:1)如 Angewandte
Chemical Int. Ed. 2〇η» . 7,4512·4515中所述製備。 實例 37 · 1^-{6-[(6_環农 * 丙基[1，2,4】***并[4,3-b】嗒畊-3-基）硫 燒基]-1,3-苯并嗟唾 叹_2-基卜2_[4_(1_甲基哌啶_4基 畊 基】乙醢胺 N {6 [(6 ^ ^ ^[1,2,4]^^ 4 [4,3-b]^^-3-^)^L^^]-1，3苯并嗟！ 2-基卜2_[4_(1_甲基旅咬_4_基）派味卜基]乙 醯胺可如實例24製備，但以〇3 g 2_氣_^(6_[(6_環丙基 [1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊_3_基）硫烷基]·丨，3苯并噻唑_2_ 基}乙醯胺、0.185 g 1_(1_甲基哌啶_4_基）哌畊及〇 123 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二曱亞砜中之溶液為起始物。二 氧化石夕管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烧/甲醇（8〇/2〇，以 體積計）]之後’獲得0.179 g呈白色固體狀之N-{6-[(6-環丙 基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啩-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(1-甲基n底咬-4-基）派畔-1-基]乙醯胺，其特徵如 下： 熔點：202-247, 6°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.91 (m，2 H); 1.08 (m, 2 H); 1.39 (m, 2 H); 1.69 (m, 2 H); 1.81(m, 2 H); 2.09 (m，1 H); 2.12 (s, 3 H); 2.21 (m，1 H); 2.45至 2.55 (部 分遮蔽之多重峰，8 H); 2_76 (m, 2 H); 3.35至3.45 (經遮蔽 之單峰，2 H); 7.30 (d，/=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，·7=2.0及 8.6 Hz, 1 H); 7.70 (d, /=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (ds J=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d，/=9.8 Hz，1 H); 11.94 (寬多重峰，1 H) 154635.doc •113- 201202242 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=〇.5(); [M+H] + : m/z 564;基峰：m/z 467 [M-H]-: m/z 562 實例38 : N-{6-[(6-環兩基丨H4】***并【43b】塔呼_3·基）琉 烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基卜2_{4_[(4_甲基哌畊4 —基）羰基]哌 啶-l-基}乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷基]_ 1’3-苯并隹峻-2-基卜2-{4-[(4-曱基哌畊-1_基）羰基]哌啶_1_ 基}乙醯胺可如實例24製備，但以ο ] g 2_氣_#_{6_[(6·環丙 基[1，2,4]二唑并[4,3-6]嗒p井-3_基）硫烷基]·13_苯并噻唑_2_ 基}乙醯胺、〇.266 g (4_曱基哌畊-1-基）（哌啶-4-基）曱酮二 鹽酸鹽及0.442 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二甲亞砜中之 溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲 烷/甲醇（90/10 ’以體積計之後’獲得〇 〇8i g呈砂色固體 狀之N-{6-[(6-環丙基[124]***并[43b]嗒畊_3基）硫烷 基]-1，3-苯并"塞唾-2-基卜2-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]哌 啶-l-基}乙醯胺，其特徵如下： 熔點：251°C (步奇） 1H NMRf#(40〇 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 0.91 (m, 2 H); 109 (m，2 H); i·52至 1.73 (m，4 H); 2.19 (寬單峰，3 H); 2.20至 2.36 (m，7 H); 2.55 (m，1 H); 2.88 (m，2 H); 3.33 (s， 2 H); 3.47 (寬多重峰，4 H); 7 3〇 (d，J=9 5 Hz，i H); 7 48 (dd, 7=2.0^8.6 Hz, 1 H); 7.70 (ds 7=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, 154635.doc -114· 201202242 •/=2.0 Hz，1 H); 8.28 (d，/=9.5 Hz，1 H); l2.〇6 (寬多重峰， 1 Η) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.48 ; [M+H] + : m/z 592; [M+2H]2+: m/z 296_5 (基峰^ [M-H]-: m/z 590 實例39 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b]嗒哨·3_基）硫 烧基】-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[(3S)-3-甲基嗎琳_4_基]乙 醯胺 Ν·{6-[(6-環丙基[1，2,4]三唾并[4,3-b]°荅畊_3_基）硫院基]-1,3-苯并嗟唑-2-基}-2-[(3S)-3-甲基嗎琳-4-基]乙醯胺可如 貫例24製備，但以0.3 g 2_氯-_/v_{6-[(6-環丙基[ι，2,4]三嗤 并[4,3-办]〇合p井-3-基）硫烧基]_ι，3_苯并售唾_2_基丨乙醯胺、 0.095 g (3S)-3-甲基嗎啉及0.123 cm3 Ν-乙基二異丙胺於8 cm 一甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析 [>谷離劑：二氯曱烷/曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 〇·170 g呈白色固體狀之Ν·{6_[(6_環丙基[12 4]***并[4 3_ bp合畊-3-基）硫烷基]-1，3_笨并噻唑_2_基卜2_[(3S)_3_曱基嗎 啉-4-基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：143°C (步奇） 1H NMR4(400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.87至 0.95 (m, 5 H), 1.08 (m, 2 H); 2.22 (m, 1 H)； 2.531.2.64 (m, 2 H); 2.74 (td, ^=2.7^π.5 Hz, 1 H); 3.13 (dd, /=9.0^ 11.〇 Hz，1 H); 3.34 (〇16.4 Hz，i H); 3 55 ⑼，J=2 7及 u 5 154635.doc -115- 201202242 Ηζ，1Η);3.58((!，·/=16·4Ηζ，1Η);3.62((1ί1，*/=2.7&11.〇 Hz, 1 H); 3.69 (td，《7=2.7及 11.5 Ηζ，1 H); 7.29 (d, *7=9.5 Hz，1 H); 7.49 (dd，/=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.71 (d，*7=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, 7=2.0 Hz, 1 H); 8.28 (d, /=9.5 Hz, 1 H); 12.06 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0,64 ; [M+H] + :m/z 482;基峰：m/z341 [M-H]-: m/z 480 實例40 : Ν·{6-[(6_環丙基[i，2,4]***并[4,3-b]嗒啡-3-基）硫 炫基】-1,3-苯并隹嗤-2-基卜2_【4-(嗎啉-4-基甲基）哌啶-1-基】 乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(嗎啉-4-基甲基）哌啶-1-基]乙醯 胺可如實例24製備，但以〇 3 g 2_氣環丙基 [1’2,4]二唾并[4,3-6]嗒唯·3·基）硫烷基]·丨，3•苯并噻唑_2_ 基}乙醯胺、0.241 g 4-(哌啶-4-基甲基）嗎啉二鹽酸鹽及 0.442 cm N-乙基二異丙胺於8cm3二曱亞砜中之溶液為起 始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/曱醇 (90/10 ’以體積計）]之後，獲得〇 198 g呈極淺粉色固體狀 之Ν-^·[(6_環丙基Π，24]三唾并[4,3罐基）硫炫朴 1’3-苯并嗟唾-2_基}_2_[4_(嗎淋冰基甲基）略咬-卜基]乙醯 胺，其特徵如下： 炫點.189-191°C (步奇） 154635.doc • 116 - 201202242 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.90 (m，2 H); 1.08 (m, 2 H); 1.15 (m, 2 H); 1.49 (m, 1 H); 1.65 (m, 2 H); 2.08至 2.26 (m，5 H); 2.30 (m，4 H); 2.86 (m，2 H); 3.20至 3.40 (部分遮蔽之多重峰，2 H); 3.55 (m，4 H); 7.30 (d， •/=9.5 Hz，1 H); 7.48 (dd，J=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.69 (d， J=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, 7=9.5 Hz, 1 H); 11.88 (寬多重峰，1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0·48 ; [M+H] + ： m/z 565; [Μ-Η]-: m/z 563 實例41 : Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫 烷基】-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基卜2-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜 雙環[2,2，1】庚-5·基】乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷基]_ 5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基卜2-[(lS，4S)-2-氧雜_5_氮雜雙環 [2,2，1]庚基]乙醯胺可如實例24製備，但以〇 255 g 2_氣_ #-{6-[(6·環丙基[1，2,4]***并[4,3功]嗒畊_3_基）硫烷基]_5_ 氟-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺、〇1〇3 g (1S，4S)_2氧雜_5_ 氮雜雙環[2,2，1]庚烷鹽酸鹽及〇 24〇 cm3 Ν·乙基二異丙胺 於6 cm 一甲亞硬中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟 層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（98/2，以體積計）]之後，獲 得0.123 g呈白色固體狀之义{6_[(6_環丙基[I，]〆]***并 [4,3-b]令畊-3-基）硫烷基]·5_敗]，3_苯并噻唑_2_基}·2_ [(lS，4S)-2-氧雜_5_氮雜雙環⑽⑴庚：以乙醯^其特 154635.doc -117- 201202242 徵如下： 熔點：206°C (考夫勒） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.89 (m，2 H); 1·〇7 (m，2 H); 1.61 (寬二重峰，《7=9.7 Hz，1 H); 1.83 (寬二 重峰，7=9.7 Hz，1 H); 2·21 (m，1 H); 2.53 (寬二重峰， •/=10.2 Hz，1 H); 2.94 (dd，《7=1.8及 10.2 Hz，1 H); 3.51 至 3.63 (m, 4 H); 3.86 (d, 7=7.8 Hz, 1 H); 4.35 (t, J=2.2 Hz, 1 H); 7.30 (d，《7=9.5 Hz, 1 H); 7.68 (d，/=10.3 Hz，1 H); 8.17 (d，·7=7.3 Hz，1 H); 8.27 (d，*7=9.5 Hz，1 H); 12.01 (寬多重 峰，1 H)
質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + ： m/z 498; [M-H]-: m/z 496 實例42 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫 烧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-側氧基哌啶-1-基）乙酿胺 n_{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2-基}_2_(4_側氧基哌啶-1-基）乙醯胺可如實 例24製備，但以0.3 g 2-氣-#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并 [4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺、 0.144 g哌啶_4_酮鹽酸鹽及0.283 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm _甲亞颯中之溶液為起始物。二氧化石夕管柱急驟層析 [溶離劑：二氣甲烷/曱醇（98/2，以體積計乃之後，獲得 0.16〇呂呈白色固體狀之1^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-b]。荅畊-3-基）硫烷基]-i，3_苯并噻唑_2-基}-2-(4-側氧基哌 154635.doc •118· 201202242 咬-1 -基）乙醯胺’其特徵如下： 熔點：143。(：（步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1.08 (m, 2 H); 2.22 (m, 1 H); 2.40 (t, 7=6.1 Hz, 4 H); 2.88 (t, J=6.1 Hz, 4 H); 3.52 (s, 2 H); 7.30 (d, J=9.8 Hz, 1 H)； 7.48 (dd，J=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7_70 (d，《7=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.28 (d, /=9.8 Hz, 1 H); 12.24 (% 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.55 ; [M+H] + ： m/z 480 實例43 : N-{6-[(6-環丙基ny***并【4 3_b】嗒畊_3基）硫 烷基】-l，3-苯并噻唑_2_基}_2_(3_甲氧基氮雜環丁烷“基）乙 醯胺 N-{6-[(6-環丙基[υ〆]***并[4 3_b]嗒畊_3·基）硫烷基]_ 1’3-苯并嗟唾基卜2·(3_曱氧基氮雜環丁烷_丨·基）乙醯胺 可如實例24製備，但以〇3 g 2_氯環丙基 二唑并[4,34]嗒畊_3_基）硫烷基]_丨，3苯并噻唑_2_基丨乙醯 胺、〇.116 g 3·甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽及0.295 cm3 N-乙 基二異丙胺於8 cm3二甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化 矽官柱急驟層析[溶離劑：二氯甲烷/曱醇（95/5，以體積 计）]之後，獲得0.159 g呈白色固體狀之冰{6_[(6·環丙基 [1，2,4]***并[4,3_b]嗒喑_3_基）硫烷基卜以-苯并噻唑·2· 基}-2-(3_甲氧基氮雜環丁燒-1-基）乙醯胺，其特徵如下： 154635.doc -119· 201202242 炼點· 156-161°C (步奇） 1H NMRtf(400 MHz, δ (ppm), DMSO-d6)： 〇.92 (m, 2 H); 1.08 (m，2 H); 2.21 (m，丄 H); 3.01 (m，2 H); 3.15 (s, 3 H); 3.42 (s, 2 H); 3.63 (m, 2 H); 4.01 (m, 1 H); 7.3〇 (d, 7=9.8
Hz，1 H); 7.47 (dd，《/=2.0及 8·6 Hz，1 H); 7.68 (d，*/=8.6 Hz， 1 H); 8.13 (d, 7=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, y=9.8 Hz, 1 H); U.IO (寬多重峰，i h) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=〇.58 ; [M+H] + : m/z 468; [M-H]-: m/z 466 實例44 : N-{6-[(6-環丙基μ’2,4】***并[4,3-b】嗒畊-3-基）硫 烷基]-1，3-苯并噻唑_2-基}-2-【4-(吼咯啶-1-基）哌啶基】乙 酿胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒喑-3·基）硫烷基]· 1 ’3本并°塞唾-2-基} -2-[4-( >»比u各B定_丨_基）。底咬_ι_基]乙酿胺 可如實例24製備，但以〇.3 g 2_氯项_{6_[(6_環丙基[124] 一 0坐并[4,3-0]〇合喷-3-基）硫烧基]_ι，3·苯并η塞。坐_2_基}乙 醯、0.213 g 4-(吡咯啶-1-基）哌啶二鹽酸鹽及〇 455 cm3 Ν_ 乙基二異丙胺於8 cm3二曱亞砜中之溶液為起始物。二氣 化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（8〇/2〇，以體 積計）]之後’獲得0.132 g呈白色固體狀之N-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2· 基}-2-[4-(吡咯啶-1-基）哌啶_ι_基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：144-148.8°C (步奇） 154635.doc •120- 201202242 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0_92 (m，2 H); 1.08 (m, 2 H); 1.44 (m, 2 H); 1.65 (m, 4 H); 1.80 (m, 2 H); 1.95 (m, 1 H); 2·16至 2.27 (m，3 H); 2.46 (m，4 H); 2.84 (m， 2 11);3.20至3.40(部分遮蔽之多重峰，2印；7.30((1，>/=9.7 Hz，1 H); 7.48 (dd，《7=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.69 (d，/=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, J=9.7 Hz, 1 H); 12.00 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.52 ; [M+H] + : m/z 535; [M-H]-: m/z 533 實例45 : N-{6-【(6-環丙基[1，2,4】***并【4,3-b】嗒畊-3-基）硫 烷基】-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(2-羥基乙基）哌啩-1-基]乙 醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3_基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(2-羥基乙基）哌畊-1-基]乙醯胺可 如實例24製備’但以0.3 g 2-氣i-{6-[(6-環丙基[H4]三 。坐并[4,34]嗒畊-3-基）硫烷基]_1，3_苯并噻唑·2_基}乙醯 胺、0.122 g 2-(哌畊-1-基）乙醇及〇.123 cm3 N-乙基二異丙 胺於8 cm3二曱亞砜中之溶液為起始物。二氧化石夕管柱系 驟層析[溶離劑：二氣曱烷/甲醇（90/10，以體積計）]之隻 獲得0.185邑呈白色固體狀之]^-{6-[(6-環丙基[124]_ [4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3·笨并噻唑基丨ο 丞 W-[4-(2-羥 基乙基）°底11 井-1-基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：177-178.5°C (步奇） 154635.doc -121. 201202242 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.90 (m，2 H); 1.08 (m, 2 H); 2.21 (m, 1 H); 2.37 (t, 7=6.4 Hz, 2 H); 2.40 至 2.58 (部分遮蔽之多重峰，8 H); 3.31 (s，2 H); 3.48 (t， •7=6.4 Hz，2 H); 4.33 (寬多重峰，1 H); 7.30 (d，J=9.8 Hz，i H); 7.48 (dd，/=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.69 (d，*7=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d，>7=2.0 Hz，1 H); 8.27 (d，/=9.8 Hz，1 H); 12.03 (寬 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.58 ; [M+H] + : m/z 511; [M-H]-: m/z 509 實例46 : iV-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3乃】嗒啡_3_基）硫 烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(吡咯啶-1-基）乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3功]嗒畊-3-基）硫烷基]_ 1，3 -苯并°塞°坐-2-S}-2_(e比洛咬-1-基）乙酿胺可如實例24製 備’但以0.3 g 2-氣-#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-办] 嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺、0.060 cm3 吡咯啶及0.123 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二甲亞砜中之 溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱 烷/曱醇（95/5 ’以體積計）]之後，獲得0.091 g呈白色固體 狀之iV-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(。比咯啶-1-基）乙醯胺，其特徵 如下： 熔點：237-239°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0·92 (m，2 H); 154635.doc •122· 201202242 1.08 (m，2 H); 1.72 (m，4 H); 2.22 (m，1 H); 2·62 (m, 4 H); 3.46 (s，2 H); 7.30 (d, *7=9.8 Hz，1 H); 7.47 (dd，J=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.68 (d，《7=8.3 Hz，1 H); 8.13 (d，《/=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d，J=9.8 Hz，1 H); 11.81 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + ： m/z 452; [M-H]-： m/z 450 實例47 : TV-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒哨_3_基）硫 烷基】-l，3-苯并噻唑-2-基}-2_(3-羥基吡咯啶·1_基）乙醯胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]塔〇井-3-基）硫烧基]_ 1，3 -苯并》塞β坐-2-基}-2-(3-輕基°比洛咬-1-基）乙酿胺可如實 例24製備，但以〇.3 g 2-氯-#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并 [4,3-6]塔<»井-3 -基）硫院基]-1，3-苯并嗟嗤-2-基}乙醯‘胺、 0.107 cm3吡咯啶-3-醇及0.123 cm3 Ν-乙基二異丙胺於8 cm3 二曱亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶 離劑：二氣甲烷/曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲得0.099 g呈白色固體狀之ΛΓ-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒 畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2-基}_2-(3-羥基吡咯啶-ΐ_ 基）乙醯胺，其特徵如下： 熔點：219-221°C (步奇） 1H NMRIt(400 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 0.92 (m, 2 H); W (m，2 H); L60 (m，1 H); 2.01 (m，1 H); 2.21 (m，1 H); 2.56 (寬多重峰，2 H); 2.80 (寬多重峰，2 H); 3.50 (寬多重 峰，2 H); 4.20 (寬多重峰，i H); 4 87 (寬多重峰，i H); 7 3ι 154635.doc •123- 201202242 (d，/=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，《7=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.70 (d， J=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.29 (d, /=9.8 Hz, 1 H); 12.13 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.56 ; [M+H] + : m/z 468; [M-H]-: m/z 466 實例48 : iV-{6-【(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-A】嗒畊-3-基）碰 烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-氟吡咯啶-1-基）乙醢胺 >1-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-氟吡咯啶-1-基）乙醯胺可如實例 24製備，但以0.3 g 2-氣-7V-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并 [4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]_1，3_苯并噻唑-2-基}乙醯胺、 0.157 g 3-氟吡咯啶鹽酸鹽及〇·4〇 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二曱亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析 [溶離劑：二氣曱烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 0.214 g呈白色固體狀之#_{6-[(6_環丙基[12 4]***并[4 3· ά]塔p井-3-基）硫烷基]-13·苯并噻唑_2_基氟吡咯啶· 卜基）乙醯胺，其特徵如下： 熔點：143。(：（步奇） 1H NMRtf(400 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 0.91 (m, 2 H); 1.07 (m，2 H); 1.82至 2.00 (m，1 H); 2.05 至 2.18 (m, 1 H); 2.21 (m，1 H); 2.54 (m，1 H); 2.82 (m，1 H); 2.86至 2.99 (m， 2 H); 3.51 (m} 2 H); 5.22 (dm, /=55.8 Hz, 1 H); 7.30 (d, •/=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，^/=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.70 (d， 154635.doc -124· 201202242 ^=8.3 Hz, 1 H); 8.14 (d, 7=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, 7=9.8 Hz, 1 H); 12_20 (寬多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + ： m/z 470； [M-H]-: m/z 468 實例49 : 2-【(lS，4S)-5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2,2，1】庚-2-基]環丙基[1，2,4】***并[4,3-6】嗒畊-3-基）硫烷 基】-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 a) 2-[(lS，4S)-5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[^:^庚-之-基] {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-W嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2_基}乙醯胺可如實例24製備，但以0.3 g 2-氣-#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺、〇·129 g (iS，4S)_2_環丙基_2,5_ 二氮雜雙環[2,2，1]庚烷及0.307 cm3 N_乙基二異丙胺於8 cm3二甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 0.053 g呈白色固體狀之2_[(18,48)_5•環丙基_2,5_二氮雜雙 環[2,2’1]庚-2-基]1{6_[(6_環丙基[12 4]三。坐并[4 3朴答 畊-3-基)硫烷基]-1’3_苯并噻唑_2_基}乙醯胺，其特徵如 下： 熔點：145-171°C(步奇） 1H NMR譜（400 MHz 、τλλ/tc〜 V ηζ，δ (PPm)，DMSO-d6): 0.27 (m，2 H); 〇.48 (m，2 H); 〇.91 (m，2 H); 1.08 (m，2 H); 1.60 (d，J=9.8
Hz, 1 H); 1.67 (d, J=9.8 Hz, 1 H); 2.00 (m, ! H)； 2.22 (m, 1 154635.doc -125- 201202242 H); 2.69至2.83 (m，4 H); 3.25至3.42 (部分遮蔽之多重峰 H)； 3.50 (m, 2 H); 7.29 (d, J=9.5 Hz, 1 H); 7.48 (dd, jJ2 2 及 8.6 Hz, 1 H); 7.69 (d, */=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d，j=2」 1 H); 8.28 (d，J=9.5 Hz，1 H); 12.85 (寬多重峰，！ H)、
質譜：方法A 滯留時間丁1'(分鐘）=〇.61; [M+H] + ： m/z 519; m/z sly b) (lS，4S)-2-環丙基-2,5_二氮雜雙環[2,2，1；]庚貌可以如 方式製備： 向1.63 g (lS，4S)-5·環丙基-2,5-二氮雜雙環[^丨]庚烷一 2-甲酸2-甲基丙·2_基酯於！ 5 cm3二氣曱烷中之溶液中逐滴 添加7.85 cm3三氟乙酸。在約2〇。〇之溫度下攪拌溶液約a 小時。在減壓下濃縮至乾之後，將殘餘物溶解於15 cy水 中且藉由逐滴添加3〇%氫氧化鈉調節pH值同時維持溫度 在約〇°C下。用1〇〇 cm3二氯曱烷萃取水相三次。用i〇〇 em3 水洗滌經合併之有機相兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減 壓下濃縮。獲得0.633 g呈黃色油狀之（is，4S)-2-環丙基-2,5_二氮雜雙環[2,2，1]庚烷，其特徵如下： 1H NMR譜（4〇〇 ΜΗζ，δ (ppm), DMSO-d6): 0.21 至 0.41 (m，4 H); 1.38 (寬二重峰，j=9.8 Hz，1 H); 1.59 (寬二重峰， •/=9·8 Hz，1 H); 1·94 (m，1 H); 2·4ό (寬二重峰，J=9 3 Hz，！ H); 2.66 (dd，/=2.4及 9.8 Hz，1 H); 2.82 (dd，/=2.4及 9.3 Hz’ 1 H); 2.99 (寬二重峰，/=9.8 Hz，1 H); 3.27 至 3.35 (部 分遮蔽之多重峰，1 H); 3.40 (m，1 Η) 154635.doc _ 126· 201202242
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=〇.ι3 ; [M+H] + ： m/z 139 C) (1S’4S)_5_f丙基·2’5·二氮雜雙環[如麻·2·甲酸2. 甲基丙-2-基醋可以如下方式製備. 向⑽8(18,48)-2,5_二氮雜雙環[2,21]庚烧_2_甲酸2_甲 基丙-2-基醋於18 W甲醇中之溶液中添加8i8 g仏 基環丙基）氧基Κ三甲基）钱、5·37 cm3冰醋酸幻g从分 子篩。在約2(TC之溫度下攪拌溶液約3〇分鐘之後，添加 2.36 g氰基硼氫化鈉且將混合物維持在回流下約2小時。冷 卻至約20°C之後，將混合物傾倒於100 cm3水中且藉由添 加碳酸氫鈉使pH值達到約9。用1 〇〇 cm3二氯曱烷萃取混合 物三次。用100 cm3水洗滌經合併之有機相三次，經硫酸 鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。二氧化矽管柱急驟層 析[溶離劑：二氣曱烷/甲酵（98/2 ’以體積計）]之後，獲得3 g呈無色油狀之（lS，4S)-5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚 烷-2-曱酸2-曱基丙-2-基酯，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC = 0.21 [溶離劑：二氣曱烷/曱醇（95/5， 以體積計）] 質譜：方法A 滯留時間1>(分鐘）=0.31; [M+H] + ： m/z 239 實例50 : 2-[4-(4-環丙基哌畊·1-基）哌啶_1-基]-N-{6-【(6-環 丙基[1，2,4】***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑- 154635.doc -127· 201202242 2-基}乙酿胺 a) 2-[4-(4-環丙基哌畊卜基）哌啶“基] n_{6_[(6環丙基 [1，2,4]二"坐并[4,3、b]嗒畊·3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑 基}乙酿胺可如實例24製備，但以0.3 g 2-氣-#-{6-[(6-環兩 基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酿胺、0.3 g丨·環丙基_4_(哌啶_4_基）哌畊三氟乙酸自旨 及0.43 cm N-乙基二異丙胺於8 cm3二曱亞砜中之溶液為 起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯曱烷/曱醇 (90/10，以體積計）]之後，獲得0.088 g呈白色固體狀之2-[4-(4_環丙基哌。井-1-基）哌啶-1-基]-Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4] 二。坐并[4,3-b]塔啡_3_基）硫烷基卜込弘苯并噻唑_2_基丨乙醯 胺，其特徵如下： 熔點：143°C (步奇） 1H NMRIf(400 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 0.25 (m, 2 H); 0.38 (m, 2 H); 0.92 (m, 2 H); l.〇9 (m, 2 H); 1.46 (m, 2 H); 1.54 (m，1 H); 1.69 (m，2 H); 2.05至 2.26 (m，4 H); 2.36至 2.58 (部分遮蔽之多重峰，8 H); 2 89 (m, 2 H); 3 2〇至3 4〇 (經遮蔽之多重峰，2 H); 7.30 (d，/=9.5 Hz，1 H); 7.48 (dd， •7=2.1 及 8.6 Hz，1 H); 7.69 (d，/=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 8.27 (d, /=9.5 Hz, 1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.52 ; [M+H] + : m/z 590; [M-H]-： m/z 5gg b) 1-環丙基-4-(哌啶-4-基）哌畊可以如下方式獲得： 154635.doc -128- 201202242 向1 g 4-(4-環丙基哌畊_l_基）哌啶_丨_曱酸2_曱基丙_2_基 醋於10 cm3二氣曱烷中之溶液中逐滴添加3 7 cm3三氟乙 酸。在約20 C之溫度下授拌約1小時之後，在減壓下濃縮 溶液至乾。獲得1.2 g呈白色固體狀之丨_環丙基_4_(哌啶_4_ 基）哌畊三氟乙酸酯，其特徵如下： 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.65 (m，4 H); 1.55 (m, 1 H); 1.70 (m, 2 H); 2.10 (m, 2 H); 2.32 (m, 1 H); 2.815.2.97 (m, 2 H); 2.99^.3.24 (m, 8 H); 3.40 (m, 2 H); 8.37至8_83〇,2 11) 質譜：方法A 滯留時間丁1*(分鐘）=0.11; [M+H] + ： m/z 210 c) 4-(4-環丙基哌畊_i_基）哌啶_i_甲酸2_甲基丙_2_基酯可如 貫例49-c製備，但以3 g 4-〇底畊-1-基）痕咬·ΐ·曱酸2-甲基 丙-2-基酯、11.15 cm3 [(1·乙氧基環丙基）氧基](三甲基）矽 烧、6.37 cm3冰醋酸、2.8 g氰基硼氫化鈉於21 cm3曱醇中 之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣 甲院/甲醇（95/5 ’以體積計）]之後，獲得3.05 g呈白色固體 狀之4-(4-環丙基哌畊·ι_基）哌啶_丨_甲酸2_甲基丙_2_基酯， 其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.21 [溶離劑：二氯曱烷/甲醇（95/5， 以體積計）] 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.25 (m，2 H); 0.39 (m, 2 H); 1.23 (m, 2 H); 1.39 (s, 9 H); 1.58 (m, 1 H); 154635.doc -129- 201202242 1·7〇 (m，2 H); 2.31 (m, 1 H); 2.39 至 2.54 (部分遮蔽之多重 峰，8 H); 2.70 (m, 2 H); 3.92 (m，2 Η) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.43 ; [M+H] + ： m/z 310 實例51 : N-{6-【(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫 炫基】-1，3-苯并噻唑_2j}_2-[M2,2_二氟乙基）哌啶_4_基】 乙醯胺 Ν-{6-[(6·環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-笨并噻唑_2_基}_2-[i-(2,2-二氟乙基）哌啶_4-基]乙醯胺 可以如下方式製備： 向〇·4 g 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑_2_胺於10 cm3吡啶中之溶液中添加2 25 g # [3 ( —曱基胺基）丙基]-V -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及ο.?〗 S [1-(2,2-一氟^乙基）°底咬-4-基]乙酸。在約2〇°c之溫度下揽 拌約4小時之後，在減壓下濃縮混合物至乾，溶解於“ cm3水中且用100 cm3二氯甲烷萃取三次。用i〇〇 Gy水及 100cm3飽和氣化鈉溶液洗滌經合併之有機相三次，經硫酸 鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。二氧化 析[溶離劑：二氣甲坑/甲醇州，以體積計）]之後 b]°合畊-3-基）硫烷基]-i，3-苯并噻唑_2_基卜2•[丨_(2,2_二氟乙 基）派啶-4-基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：264-266°C (步奇） I54635.doc •130- 201202242 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm), DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1.09 (m, 2 H); 1.22 (m, 2 H); 1.61 (m, 2 H); 1.78 (m, 1 H)； 2.13 (m, 2 H); 2.22 (m, 1 H); 2.40 (d, J=6.S Hz, 2 H); 2.67 (此1/=4.5及15.7出，2 11);2.85(111，2 11);6.09(«，>/=4.5及 55.8 Hz，1 H); 7.29 (d，7=9.5 Hz，1 H); 7.47 (dd，*7=2.0及 8.6 Hz, 1 H); 7.67 (d, 7=8.6 Hz, 1 H); 8.11 (d, 7=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d，/=9.5 Hz，1 H); 12.32 (寬多重峰，1 H)
質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.64 ; [M+H] + : m/z 530;基峰：m/z 341 [M-H]-： m/z 528 實例52 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫 烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基卜2-[l-(2,2,2_三氟乙基）哌啶-4-基】乙醜胺 N-{6-[(6-環丙基[u〆]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并嘆唾-2-基}-2-[1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基]乙醯 胺可如實例51製備，但以〇·4 g 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并 [4’3_6]°荅"井·3·基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-胺、2.25 g #-[3-(—甲基胺基）丙基]乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及〇 73 g [1 二氟乙基）π底咬_4_基]乙酸於1〇 cm3。比β定中之溶液 為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯曱烷/曱 "° 以體積汁）]之後’獲得0.176 g呈白色固體狀之 {6_[(6_環丙基[H4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基卜丨，3_ 本并塞圭_2-基}_2_[1_(2,2,2-三氟乙基）娘咬_4-基]乙醯胺， 154635.doc _131· 201202242 其特徵如下： 熔點：265-274°C (步奇） 1H NMR譜(400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.91 (m, 2 H); 1- 09 (m, 2 H); 1.25 (m, 2 H); 1.62 (m, 2 H); 1.78 (m, 1 H); 2- 21 (m, 1 H); 2.30 (m5 2 H); 2.41 (d, 7=6.8 Hz, 2 H); 2.89 (m, 2 H); 3.11 (q, J=l〇.3 Hz, 2 H); 7.29 (d, 7=9.5 Hz, 1 H); 7.47 (dd，/=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.68 (d，J=8.3 Hz, 1 H); 8.12 (d，*7=2.0 Hz，1 H); 8.27 (d，*7=9.5 Hz，1 H); 12.35 (寬 多重峰，1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.82 ; [M+H] + ： m/z 548; [M-H]-: m/z 546 實例53 . 2-(4-環丙基嗎淋-2-基）-N-{6-[(6-環丙基丨i，2,4]三 嗤并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-I，3-苯并噻唑_2_基}乙酿胺 a) 2-(4-環丙基嗎琳-2-基）-N-{6-[(6-環丙基[ι，2,4]三β坐并 [4,3-b]塔11井-3-基）硫烧基]-1，3 -苯并°塞°坐-2-基}乙酿胺可如 實例51製備，但以0.4 g 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-έ] 嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-胺、2.25 g沁[3-(二曱 基胺基）丙基]乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及0.87 g (4_環丙 基嗎啉-2-基）乙酸鹽酸鹽於10 cm3吡啶中之溶液為起始 物。二氧化石夕管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烧/曱醇 (95/5’以體積計）]之後，獲得〇.1〇6§呈白色固體狀之2_(4_ 環丙基嗎嚇·j -基）-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三。坐并[4,3-b]»又 p井-3-基）硫烧基]-1,3-苯并**塞峻-2-基}乙醯胺，其特徵如 154635.doc -132- 201202242 下： 熔點：231-244°C (步奇） 1H NMR譜（400 ^1出，3咖111)，〇]^80-(16):〇.32〇,2 11)· 0.41 (m, 2 H); 0.91 (m, 2 H); 1.09 (m, 2 H)； 1.64 (m, 1 H); 2.08 (m，1 H); 2.17至 2.30 (m，2 H); 2.62至 2.72 (m，3 H); 2.87 (m，1 H); 3.39 (m，1 H); 3.72 (m，1 H); 3.82 (m，1 H); 7.69 (d, /=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (d, 7=2.2 Hz, 1 H); 8.27 (d, •/=9·8 Hz，1 H); 12.40 (寬多重峰，i h) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.62 ; [M+H] + : m/z 508; [M-H]-: m/z 506 b) (4-環丙基嗎啉_2-基）乙酸可以如下方式獲得： 向0.567 g (4-環丙基嗎啉-2-基）乙酸曱酯於5 cm3甲醇中 之溶液中逐滴添加4.3 cm3 1 N氫氧化鈉水溶液。在約2〇β(： 之溫度下攪拌混合物約2小時。在減壓下濃縮至乾之後， 將殘餘物溶解於1G em3水中且藉由添加5 N鹽酸水溶液使 PH值達到約在減壓下濃縮混合物至乾且獲得〇 87〇 g呈 白色固體狀之（4-環丙基嗎啉-2-基）乙酸鹽酸鹽，其特徵如 下： 、主 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.12 ; [M+H] + ： m/z 186 Ο (4-環丙基嗎啉_2_基）乙酸曱酯可如實例49_c製備，伸以 154635.doc •133- 201202242 1 g嗎啉-2-基乙酸甲酯、5.78 cm3 [(1•乙氧基環丙基）氧 基](三甲基）石夕烧、3·3 cm3冰醋酸及^5 g氰基硼氫化鈉於 7 cm曱醇中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶 離劑：二氣甲烷/曱醇（98/2，以體積計）]之後，獲得〇 567 g呈無色油狀之乙酸（4-環丙基嗎啉基）酯，其特徵如 下：
Rf二氧化矽TLC = 0.68 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（9〇/1〇， 以體積計）] 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMS〇-d6): 0.30 (m，2 H); 0.40 (m, 2 H); 1.62 (m, 1 H); 2.02 (m, 1 H); 2.24 (td, /=3.4 及 11.4 Hz，1 H); 2.40 (dd，《7=8.1 及 15.4 Hz，1 H); 2.49 (dd， •/=5.1 及 15.4 Hz，1 H); 2.70 (m，1 H); 2.83 (m，1 H); 3.39 〇(1，</=2.7及11.2 1^，111);3.61(3,3 1^);3.64至3.75(111,2 H)
質譜：方法A 滞留時間丁1*(分鐘）=0.11; [M+H] + ： m/z 200 實例54 : 2-(4-環丙基嗎啉-3-基）-N-{6-【(6-環丙基[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-I，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 a) 2-(4-環丙基嗎啉-3-基）-N-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并 [4,3-b]嗒叫· -3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2_基}乙醯胺可如 實例Μ製備，但以0.4 g 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6] 嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-胺、2.25 g #-[3-(二曱 基胺基）丙基]-ΛΓ'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及0.782 g (4-環丙 154635.doc .134- 201202242 基嗎淋-3-基）乙酸鹽酸鹽於i〇 cm3 °比咬中之溶液為起始 物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇 (95/5，以體積計）]之後，獲得0.153 g呈白色固體狀之2_(4_ 環丙基嗎淋-3-基）-Ν-{6·[(6-環丙基[1，2,4]三。坐并[4,3-b]。荅 啡-3-基）硫烧基]-1，3-笨并嘆峻-2-基}乙酿胺，其特徵如 下： 熔點：229-234°C (步奇） 1H NMR譜(400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.22 (m，1 H); 0.31 至 0.47 (m，3 H); 0.91 (m, 2 H); 1.08 (m，2 H); 1.69 (m， 1 H); 2.22 (m，1 H); 2.40 (m，1 H); 2.49 (部分遮蔽之多重 峰，1 H); 2.79 (m，1 H); 2.96 (m，1 H); 3.05 (m，1 H); 3.23 (m, 1 H); 3.49 (m, 1 H); 3.62 (m, 2 H); 7.29 (d, J=9.8 Hz, 1 H); 7.48 (dd, J=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.69 (d，/=8.3 Hz, 1 H); 8.12 (d，《7=2.0 Hz，1 H); 8.27 (d，《7=9.8 Hz，1 H); 12.46 (寬 多重峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.64 ;
[M+H] + : m/z 508; [M-H]-： m/z 506 b) (4-環丙基嗎啉-3-基）乙酸可如實例53_b製備，但以丨29 g (4-環丙基嗎啉-3-基）乙酸乙酯及9 〇7 cm3 i N氫氧化鈉水 /谷液於10 cm曱醇中之溶液為起始物。獲得239 g呈白色 固體狀之（4-環丙基嗎啉-3-基）乙酸鹽酸鹽，其特徵如下： 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.12 ; 154635.doc -135- 201202242 [M+H] + :m/zl86;基峰：m/zl79 c) (4-環丙基嗎啉-3-基）乙酸乙酯可如實例49_e製備，但以 1 g嗎琳-3-基乙酸乙酯、5.78 cm3 [(1-乙氧基環丙基）氧 基](三甲基μ夕烷、3.3 cm3冰醋酸及1.45 g氰基硼氫化鈉於 7 cm3甲醇中之溶液為起始物。獲得ι·29 g呈無色油狀之（4_ 環丙基嗎啉-3-基）乙酸乙酯，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.5 8 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇（90/10， 以體積計）] 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 〇.〇9至 0.46 (m, 4 H); 1.10 (t, 7=7.3 Hz, 3 H); 1.59 (m, 1 H); 2.21 (dd, «/=7.3及 15.9 Hz，1 H); 2.30 (m，1 H); 2.60至 2.74 (m，2 H); 2.76至 2.88 (m, 1 H); 3.10 (m, 1 H); 3.37 (m, 1 H); 3.51 (m, 2 H); 3.98 (q, /=7.3 Hz, 2 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.24 ; [M+H] + : m/z 214 實例55 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b]嗒哜-3·基）硫 烷基】-1,3-苯并噻唑_2_基卜2-[4-(2-甲基丙_2·基）哌畊·i基] 乙醯胺 N-{6_[(6-環丙基[^,4]***并[4,3-b]嗒畊·3_基）硫烷基]-1，3-本并嘆吐-2-基}_2-[4-(2-甲基丙-2-基）〇辰Ρ井_ι_基]乙醯 胺可如實例24製備，但以〇.4 g 2-氣-7V-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]二。坐并[4,3-6] 〇荅畊-3-基）硫烧基]_ι，3·苯并嗟吐-2-基}乙酿胺、0.177 g 1-(2-甲基丙-2-基）0底p井及0.180 cm3 N- 154635.doc -136- 201202242 乙基二異丙胺於8 cm3二甲亞硬中之溶液為起始物。二氧 化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/甲醇（95/5，以體積 計）]之後，獲得0.120 g呈白色固體狀之ν-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]三°坐并[4,3-1)]'1荅'1井-3-基）硫烧基]-1，3-苯并嗟1>坐_2- 基}-2-[4-(2-甲基丙-2-基）〇底ρ井-1-基]乙醯胺，其特徵如 下： 熔點：146-149°C(步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1.00 (s，9 H); 1.09 (m，2 H); 2.22 (m，1 H); 2.54 (經遮蔽之 多重峰，4 H); 3.33 (經遮蔽之多重峰，6 H); 7.30 (d，《7=9.5
Hz, 1 H); 7.48 (dd，*/=2.0及 8·6 Hz，1 H); 7.69 (d，《7=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (d, /=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, 7=9.5 Hz, 1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.62 ; [M+H] + : m/z 523; [M-H]-: m/z 521 實例56 : 2_[4-(丁 -2-基）哌畊基卜N_{6_【(6·環丙基丨12 4] ***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基】-u-苯并噻唑_2_基}乙 醢胺 2-[4-(丁-2-基）哌畊·1_基]·Ν·{6_[(6_環丙基[12 4]***并 [4,3-b]嗒喷-3-基）硫烷基卜丨，；^苯并噻唑_2_基}乙醯胺可如 實例24製備，但以〇·4 g 2_氯_#_{6_[(6_環丙基[丨又糾*** 并[4,3-δ]嗒畊-3-基）硫烷基]-丨，3•笨并噻唑_2_基}乙醯胺、 0.177 g 1_(丁 _2-基）哌畊及〇 18〇 cm3 N乙基二異丙胺於8 cm 一甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析 154635.doc -137- 201202242 [溶離劑：二氣曱烷/曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 〇.l43 g呈白色固體狀之2-[4-( 丁-2-基）哌畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]二。坐并[4,3-b]»»荅p井-3-基）硫炫基]-1,3 -笨并0塞 唑-2-基}乙醯胺，其特徵如下： 熔點：222-237°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.84 (t，《/=7.5 Hz，3 H); 0.92 (m，5 H); 1.08 (m，2 H); 1.24 (m，1 H); 1.46 (111，111);2.22(«，>/=4.9及8.2 1^，111);2.34至2.46(111，1 H); 2.53 (經遮蔽之多重峰，4 h); 3·33 (經遮蔽之多重峰，6 H); 7_30 (d，J=9.5 Ηζ，1 H); 7·48 (dd，J=2.0及 8.6 Ηζ，1 H); 7.70 (d, 7=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, /=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, •/=9.5 Hz，1 H) 質谱.方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.65 ; [M+H] + ： m/z 523; [M-H]-: m/z 521 實例57 : N-{6-[(6-環丙基[i，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫 烷基]-l，3-笨并噻唑·2_基卜2-[4-(甲基磺酿基）哌畊-1-基]乙 •Όχ JJSs N-{6-[(6-環丙基[i，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-^3-笨并噻唑-2-基}-2-[4-(甲基磺醯基）哌畊-1-基]乙醯胺可 如實例24製備，但以0.4 g 2-氯-#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三 唾并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醢 ·250 g 1-(甲基續醯基）η底畊鹽酸鹽及0.442 cm3 Ν-乙 基一異丙胺於8 cm3二曱亞颯中之溶液為起始物。二氧化 154635.doc 201202242 矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/曱醇（98/2，以體積 計）]之後，獲得〇.244 g呈白色固體狀之Ν-{6·[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并嘆„坐 基}-2-[4-(甲基續酿基）D底p井-1-基]乙酿胺，其特徵如下： 熔點：233-240°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m 2 H); 1.08 (m, 2 H); 2.20 (m, 1 H); 2.65 (t, 7=4.9 Hz, 4 H)； 2.88 (s, 3 H); 3.14 (m, 4 H); 3.42 (s, 2 H); 7.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H); 7.48 (dd, ·7=2·0及 8.6 Hz, 1 H); 7.69 (d，/=8.3 Hz，1 H); 8.13 (d，/=2.0 Hz，1 H); 8.27 (d，/=9.5 Hz，1 H); 12.17 (寬 單峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.72 ; [M+H] + ： m/z 545; [M-H]-: m/z 543 實例58 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b】嗒畊_3_基）硫 烷基]-1，3·苯并噻唑-2_基卜2_[4_(丙-2-基）哌畊4基】乙醢胺 N-{6-[(6-環丙基[^4]***并[4,3_b]嗒啩·3_基）硫烷基]_ 1，3_苯并噻唑_2_基}_2_[4_(丙_2_基）哌畊“-基]乙醯胺可如 實例24製備，但以0_4 g 2-氯-AM6-K6-環丙基[^川*** 并[4,3-6]嗒畊_3·基）硫烷基]_i，3_苯并噻唑_2_基）乙醯胺、 〇·\60 § 1-(丙-2-基）派呼及0.180 cm3 乙基二異丙胺於8 cm 一甲亞硬中之溶液為起始物。二氣化碎管柱急驟層析 [溶離劑：二氣曱烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 0.174 g呈白色固體狀之Ν·{6_[(6_環丙基[12 4]***并[4 3· 154635.doc •139· 201202242 b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-笨并噻唑_2_基}_2-[4-(丙-2-基）哌 p井-1-基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：207-210°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.89 (m，2 H); 0.96 (d，*7=6.6 Hz, 6 H); 1.08 (m，2 H); 2.21 (m，1 H); 2.45 (m，4 H); 2.5 3 (m，4 H); 2.61 (m，1 H); 3.32 (經遮蔽之多重 峰，2 H); 7.30 (d，《7=9.5 Hz，1 H); 7.48 (dd，·7=2.1 及 8.4 Hz， 1 H); 7.69 (d, 7=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d，7=9.5 Hz，1 H); 12.08 (寬單锋，i h) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.62 ; [M+H] + : m/z 509; [M-H]-: m/z 507 實例59 : N2-環丙基-N-{6_[(6·環丙基[1,2,4】***并[4,3-b】 嗒畊-3-基）硫烷基苯并噻唑-2-*}-N2-乙基甘胺醯胺 N2-環丙基-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三嗤并[4,3-b]°荅p井- 3-基）硫炫*基]·1，3_本并隹°坐-2-基}-N -乙基甘胺酿胺可如貫例 24製備，但以〇.4 g 2-氣-#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并 [4,3-6]嗒哨^3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺、 0.106 g N-乙基環丙胺及0.180 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析 [溶離劑：二氣曱烷/曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 0.110 g呈白色固體狀之N2-環丙基-N-{6-[(6-環丙基Π，2,4] 三0坐并[4,3-b]°荅**井-3-基）硫烧基]-1,3 -苯并β塞u坐_2-基}以-乙基甘胺醯胺，其特徵如下： 154635.doc •140· 201202242 熔點：194-203°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm), DMSO-d6): 0.40 (m，4 H); 0.91 (m，2 H); 1.02 (t，J=7.2 Hz，3 H); 1.09 (m，2 H); 2.11 (m, 1 H); 2.23 (m, 1 H)； 2.77 (q, 7=7.3 Hz, 2 H)； 3.52 (s, 2 H); 7.30 (d，《7=9.5 Hz，1 H); 7.47 (dd，/=2.1 及 8.4 Hz, 1 H); 7.68 (d, 7=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 8.27 (d, •/=9.5 Hz，1 H); 12.04 (寬單峰，i h)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=〇.67 ; [M+H] + : m/z 466; [M-H]-: m/z 464 實例60 : Ν-{6·[(6·環丙基[H4】***并[4,3_b]嗒畊_3基）硫 烷基】·1，3-苯并噻唑-2-基卜N2_乙基_N2_丙·2_基甘胺醯胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒，井-3-基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑-2-基} ·Ν2_乙基_N2_丙·2_基甘胺醯胺可如實例 24製備，但以〇·4 g 2_氣_沁{6_[(6_環丙基[^4]***并 [4,3-6]嗒畊-.3-基）硫烷基H，3_苯并噻唑_2_基}乙醯胺、 ⑽N-乙.基二異丙胺於8 。二氧化矽管柱急驟層析 ，以體積計）]之後，獲得 0.108 g N-乙基丙-2-胺及 0.180 cm3二曱亞砜中之溶液為起始物 [溶離劑：二氣曱烷/曱醇（95/5 0.060 g呈白色固體狀2N_{6_[(6_環丙基[124]***并 b]嗒畊-3-基）硫烷基并噻唑_2_基}七2_乙基π、丙 2-基甘胺醯胺，其特徵如下： 熔點：128-158°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.91 (m，2 H) 154635.doc 201202242 0-99 (m, 9 H); 1.09 (m, 2 H); 2.22 (m, 1 H); 2.59 (q, /=7.1 Hz，2H);3.02(dt，J=6.6&13.2Hz，lH);3.35(s，2H); 7.30 (d，J=9.5 Hz，1 H); 7.48 (dd，*7=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (d, 7=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, •/=9·8 Hz，1 H); 11.55 (寬單峰，1 H) 質谱·方法A 滯留時間1>(分鐘）=〇.61; [M+H] + : m/z 468; [M-H]-: m/z 466 實例61 : N-{6-[(6-環丙基丨1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫 烷基】-1，3-苯并噻唑-2j}_N2-[2-(二甲基胺基）乙基]-N2-乙 基甘胺醯胺 N-{6-[(6-環丙基[ι，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑·2_基}_Ν2·[2_(二甲基胺基）乙基]_N2乙基甘胺 醯胺可如實例24製備，但以04 g 2_氣·環丙基 [1’2’4]***并[4,3功]嗒畊_3_基）硫烷基]_i，3苯并噻唑_2_ 基}乙醯胺、0.145 g N·-乙基_N，N-二甲基乙_12_二胺及 0.180 cm N-乙基二異丙胺於8 cm3二甲亞砜中之溶液為起 始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/曱醇 (9〇/10以體積5十之後，獲得0.037 g呈米色固體狀之N-{6-[(6-環丙基H4]三嗤并[4 3 b]塔呼 苯并塞坐2基卜N -[2-(二甲基胺基）乙基]·N2_乙基甘胺醯 胺，其特徵如下： 溶點.260-261。〇 (步奇） 1H 醒R4(4G() ΜΗζ，δ (ppm), dms〇·柳㈣（叫 2 取 154635.doc 201202242 0·98 (t，J=7.3 Hz，3 H); 1.09 (m，2 H); 2.21 (m，1 H); 2.34 (s’ ό H); 2.48 (m，2 H); 2.68 (m，4 H); 3.37 (經遮蔽之多重 峰，2 H); 7.29 (d，j=9.8 Hz，i H); 7 45 (dd，/=2 2及 8 6 Hz, 1 H); 7.65 (d, 7=8.3 Hz, 1 H); 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, J=9.3 Hz, 1 H)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.64 ; [M+H] + : m/z 497； [M-H]-： m/z 495 實例62 : 2-[4-(l·環丙基哌啶_4基）哌畊小基卜N_{6_[(6環 丙基[1,2,4]***并[4,3-b]嗒畊_3_基）硫烷基】-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 a) 2-[4_(1-環丙基哌啶_4•基）娘畊_丨基]·N_{6_[(6_環丙基 [1’2,4]三》坐并[4,3-|3]嗒唯_3_基）硫烷基]_1，3-苯并噻唑_2- 基}乙醯胺可如實例24製備，但以〇·4 g 2-氣-iV-{6-[(6-環丙 基[1，2,4]三吐并[4,3-6]嗒。井_3_基）硫烷基]_ι,3-苯并噻唑-2- 基}乙醯胺、0.465 g 1_(丨_環丙基哌啶_4_基）哌。井三氟乙酸 醋及0.820 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二甲亞颯中之溶液 為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/甲 醇（90/10 ’以體積計）]之後，獲得〇 195 §呈白色固體狀之 2-[4-(1-環丙基哌啶基）哌〇井_丨_基卜N-{6_[(6_環丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊_3_基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2- 基}乙醯胺，其特徵如下·· 熔點：196-200°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.24 (m，2 H); 154635.doc •143- 201202242 0.38 (m，2 H); 0.90 (m，2 H); 1.09 (m，2 H); 1.30 (m，2 H); 1.54 (m，1 H); 1.69 (m，3 h); 2.09 (m，6 H); 2.23 (m，1 h); 2.56 (經遮蔽之多重峰，4 H); 2 93 (山 /=12.0 Hz，2 H); 3.29 (經遮蔽之單峰，2 h); 7 3〇 (d，/=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，/=2.1 及 8.4 Hz，1 H); 7.70 (d，*7=8.3 Hz, 1 H); 8.M (d， •/=2.0 Hz’ 1 H); 8.28 (d，/=9.5 Hz，1 H); 12.07 (寬單峰，工 H)
質譜：方法A 滯留時間1>(分鐘）=〇.51; [M+H] + : m/z 590; [M-H]-： m/z 588 b) 1-(1-環丙基哌啶-4-基）哌畊可如實例50-b中所述製備， 但以1 g 4-(1-環丙基哌啶_4、基）哌畊―卜甲酸2-甲基丙_2_基 酯及3.7 cm3三氟乙酸於10 cm3二氯甲烷中之溶液為起始 物。獲得1.3 g呈白色固體狀之•環丙基哌啶_4_基）哌畊 三氟乙酸酯，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.08 [溶離劑：二氣甲烷/曱醇/28〇/〇氨 水（80/10/1，以體積計）]
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.09 ; [M+H] + ： m/z 210 c) 4-(1-環丙基哌啶·4_基）哌畊曱酸2_曱基丙_2_基酯可如 實例49-c製備，但以i g 4-(哌啶基）哌畊_丨_甲酸2_甲基 丙-2-基酿、3.71 cm3 [(1_乙氧基環丙基）氧基](三曱基）石夕 烷、2.10 cm3冰醋酸、0.93 g氰基堋氣化鈉及〇 5 g 3A分子 154635.doc •144· 201202242 篩於7 cm3甲醇中之溶液為起始物。二氧化石夕管柱急驟層 析[溶離劑：二氯甲烷/曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 1.01 g呈白色固體狀之4-(1_環丙基哌啶·‘基”底畊卜甲酸 2-甲基丙·2-基酯，其特徵如下：
Rf二氧化石夕TLC=0_36 [溶離劑：二氣曱燒/甲醇（9〇/1〇, • 以體積計）]
質谱：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=〇.25 ; [M+H] + ： m/z 310 實例63 ·· 2-{4-[1-(環丙基甲基）旅咬_4_基】娘味小基卜N{6_ [(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b】嗒畊_3_基）硫烷基】-13笨 并噻唑_2-基}乙醯胺 &)2-{4-[1-(環丙基曱基）哌啶_4_基]哌啡_1_基卜1^_{6_[(6_環 丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊_3_基）硫烷基卜^·苯并噻唑-2-基}乙醯胺可如實例24製備，但以〇4 g 2_氣项_{6_[(6_環 丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊_3_基）硫烷基]_13_笨并噻唑_ 2-基}乙醯胺、0.485 g i_tl_(環丙基甲基）哌啶_4基]哌畊三 氟乙酸酯及0.820 cm3 N—乙基二異丙胺於8 cm3二甲亞颯中 之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣 甲烷/甲醇/28%氨水（8〇/10/1，以體積計）]之後，獲得〇 〇5〇 g呈白色固體狀之2-{4-[1-(環丙基曱基）哌啶·4_基]哌畊 基}-Ν·{6_[(6-環丙基[1，2,4]三唾并[4,3_b]。荅_小基）硫烷 基]-1,3-笨并》塞。坐-2-基}乙酿胺，其特徵如下： 熔點：200-203°C (步奇） 154635.doc -145· 201202242 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.08 (m，2 H); 0- 46 (m, 2 H); 0.80 (m, 1 H); 0.92 (m, 2 H); 1.07 (m, 2 H)； 1- 42 (m, 2 H); 1.72 (m, 2 H); 1.95 (m, 2 H); 2.17 (m, 4 H)； 2.53 (經遮蔽之多重峰，8 H); 3.02 (d，《7=10.8 Hz，2 H); 3.31 (經遮蔽之多重峰，2 H); 7.30 (d，/=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，·7=2·0及 8.6 Hz，1 H); 7.70 (d，/=8.3 Hz，1 H); 8.14 (d， •/=2.0 Hz，1 H); 8.28 (d，/=9.5 Hz，1 H); 11.99 (寬單峰，i H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.52 ; [M+H] + ： m/z 604; [M-H]-: m/z 602 b) i-n-(環丙基曱基）哌啶-4-基]哌畊可如實例5〇_b中所述 製備’但以0.499 g 4-[1-(環丙基甲基）哌啶基]哌畊甲 酸2-甲基丙-2-基酯及1.77 cm3三氟乙酸於5 cm3二氣甲院中 之浴液為起始物。獲得〇72 g呈白色固體狀之卜丨丨气環丙基 甲基）哌啶-4-基]哌畊三氟乙酸酯，其特徵如下：
Rf —氧化矽TLC=0.32 [溶離劑：氯仿/甲醇/28〇/〇氨水 (72/18/3，以體積計）]
質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）= 0·10 ; [M+H] + ： m/z 224 勾(環丙基甲基）哌啶_4_基]哌畊甲酸2_甲基丙_2-基 酯可以如下方式製備： 向0.5 g 4-(哌啶_4_基）哌畊_丨_甲酸2_甲基丙基酯於1〇 154635.doc -146 - 201202242 cm3乙腈t之溶液中添加0.3 8 g (溴甲基）環丙烷及2 42 g碳 酸絶。在約20°C之溫度下攪拌所得懸浮液約18小時。過濾 且在減壓下濃縮之後，藉由二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑：二氯甲烷/甲醇（90/10，以體積計）]純化殘餘物，且獲 得0.499 g呈白色固體狀之4_Π_(環丙基甲基）哌啶_4_基]哌 畊-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0_27 [溶離劑：二氯曱烷/甲醇（9〇/1〇, 以體積計）]
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.26 ; [M+H] + ： m/z 324 實例64 : N-{6-[(6-環丙基[H4】***并[4 3 b】嗒畊·3•基）硫 烷基卜1，3-苯并噻唑-2-基}_2_(4_羥基哌啶^基）乙醢胺 N-{6-[(6-環丙基⑴以]三。坐并[4,3外荅喷·3·基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-羥基哌啶-ΐ_基）乙醯胺可如實例 24製備，但以〇·4 g 2_氯项_{6_[(6_環丙基[124]***并 [4,3-6]嗒呼-3-基）硫烷基苯并噻唑_2_基}乙醯胺、 0.172 g哌啶-4-醇鹽酸鹽及〇.40 cm3 N_乙基二異丙胺於8 cm 一甲亞砜中之 >谷液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析 [溶離劑：二氯曱烷/甲醇（95/5，以體積計）]之後，獲得 0.277 g呈白色固體狀之沁{6_[(6_環兩基***并[4,3_ b]嗒畊-3-基）硫烷基苯并噻唑基卜2_(4羥基哌啶-1-基）乙醯胺，其特徵如下： 熔點：181-192°c(步奇） 154635.doc -147- 201202242 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm), DMSO-d6): 0.91 (m，2 H); 1.09 (m, 2 H); 1.44 (m, 2 H); 1.71 (m, 2 H); 2.26 (m, 3 H); 2.76 (m，2 H); 3.3 0 (經遮蔽之多重峰，2 H); 3.46 (m，1 H); 4.53 (寬單峰，1 H); 7.30 (d，《7=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd， •/=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.70 (d，/=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d， «/=2.0 Hz，1 H); 8.27 (d，/=9.5 Hz，1 H); 12.00 (寬單峰，1 Η) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）= 0.56 ; [M+H] + ： m/z 482; [M-H]-: m/z 480 實例6S : N-{6-【(6-環丙基【1，2,4】***并【4,3-b】嗒畊-3-基）硫 烷基】-1,3-苯并噻唑-2-基卜2-(3-曱氧基吡咯啶-1-基）己醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]· 1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(3 -曱氧基吡咯啶-1-基）乙醯胺可如 實例24製備’但以〇.4 g 2-氣-#-{6-[(6-環丙基[1，2,4]*** 并[4,3-6]嗒呻-3-基）硫烷基]·ι，3·苯并噻唑-2-基}乙醯胺、 0.172 g 3-曱氧基吡咯啶鹽酸鹽及〇 4〇 cm3 Ν-乙基二異丙胺 於8 cm3二甲亞砜中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟 層析[溶離劑：二氣甲烷/曱醇（95/5，以體積計）]之後，獲 得0.228 g呈白色固體狀之Ν-{6_[(6·環丙基[1，2,4]***并 [4,3-b]嗒畊-3·基）硫烷基]·1，3-笨并噻唑基）-2-(3-曱氧基 。比咯啶-1-基）乙醯胺，其特徵如下： 熔點：212-229。(：（步奇） 1Η NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m, 2 H); 154635.doc •148· 201202242 1.07 (m, 2 H); 1.68 (m, 1 H); 1.99 (m, 1 H); 2.22 (m, 1 H)； 2.0 (m，2 H); 2.72 (m, 1 H); 2.86 (dd，J=6.1 及 10.0 Hz, 1 H); 3.18 (s, 3 H); 3.45 (s, 2 H); 3.89 (m, 1 H); 7.30 (d, >9.5 Hz，1 H); 7.48 (dd，*7=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.70 (d， ^=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, /=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, J=9.5 Hz, 1 H); 12.03 (寬單峰，！ h) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=〇.6〇 ; [M+H] + : m/z 482; [M-H]-: m/z 480 實例66 : N-{6-[(6-環丙基丨1，2,4】***并[4,3_b】嗒畊-3·基）琉 烷基]-1,3-苯并噻唑_2-基}-2-[3-(二乙基胺基）吡咯啶基】 乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}_2-[3-(二乙基胺基）吡咯啶_丨_基]乙醯胺 可如實例24製備’但以〇.4 g 2-氣-iV-{6-[(6-環丙基H4] 一 0坐并[4,3-ά]。合p井-3-基）硫烧基]-ΐ，3·苯并〇塞。坐_2_基丨乙醯 胺、0.177§队：^-二乙基吡咯啶-3-胺及〇.18〇(；1113>^乙基二 異丙胺於8 cm3二甲亞颯中之溶液為起始物。二氧化矽管 柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/曱醇（80/20，以體積計之 後，獲得0.157§呈白色固體狀之1^{6_[(6_環丙基[1，2,4]三 唾并[4,3-b]塔畊-3 -基）硫烧基]-1，3 -苯并σ塞唆_2_基 (二乙基胺基）吡咯啶-1-基]乙醯胺，其特徵如下： 熔點：128-162°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm), DMSO-d6): 〇 91 (m 8 H)· 154635.doc -149- 201202242 1.08 (m, 2 H); 1.62 (m, 1 H); 1.94 (m, 1 H); 2.21 (m, 1 H); 2·53 (經遮蔽之多重蜂，6 H); 2.65 (m, 2 H); 2.76 (t，《7=8.1 Hz, 1 H); 3.43 (m, 2 H); 7.30 (d, /=9.5 Hz, 1 H); 7.48 (dd, •7=2.0及 8.6 Hz, 1 H); 7.69 (d, *7=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d， •/=2.0 Hz，1 H); 8.27 (d，*7=9.5 Hz，1 H); 12.10 (寬單峰，1 Η)
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=〇·59 ; [M+H] + ： m/z 523; [M-H]-: m/z 521 實例67 : N-{6-[(6-環丙基丨1,2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3·基）硫 烷基】-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[3-(2-乙氧基乙氧基）吼咯啶-1 -基]乙酿胺 >^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-15]嗒畊-3-基）硫烷基]· I，3-苯并噻唑_2-基}_2-[3-(2-乙氧基乙氧基）°比咯啶-1-基]乙 酿胺可如實例24製備，但以〇.4 g 2-氯-AM6-K6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-6]嗒《»井-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醢胺、0.244 g 3-(2-乙氧基乙氧基）吡咯啶鹽酸鹽及 0.4〇0 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二曱亞砜中之溶液為起 始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/曱醇 (95/5，以體積計）]之後，獲得〇179 g呈白色固體狀之n_ {6-[(6-環丙基Π，2,4]***并[4,3_b]嗒啡_3基）硫烷基w，％ 苯并噻唑-2-基}-2-[3-(2-乙氧基乙氧基）吡咯啶_丨_基]乙醯 胺，其特徵如下： 熔點：128-134°C (步奇） 154635.doc 201202242 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.90 (m，2 H); 1.08 (m, 5 H); 1.68 (m, 1 H); 2.02 (m, 1 H); 2.23 (m, 1 H)； 2.60 (m，2 H); 2.73 (q，J=8.3 Hz，1 H); 2.86 (dd，《7=6.1 及 10.0 Hz，1 H); 3.37至 3·53 (m，8 H); 4.03 (m，1 H); 7.30 (d, /=9.8 Hz，1 H); 7.48 (dd，《7=2.0及 8.6 Hz, 1 H); 7.69 (d， •7=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (d，>7=2.0 Hz，1 H); 8.27 (d, «/=9.5 Hz， 1 H); 12.12 (寬單峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.65 ; [M+H] + : m/z 540; [M-H]-: m/z 538 實例68:2-【4-(1-環丙基乙基）哌畊_1-基】_1^_{6_【(6_環丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基】-l，3_苯并噻唑_2_ 基}乙醯胺 2-[4-(1-環丙基乙基）哌畊_丨_基]環丙基[124] ***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基卜丨，％苯并噻唑_2•基}乙醯 胺可如實例24製備，但以0.4 g 2_氣劣_{6_[(6環丙基 [1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基卜丨，％苯并噻唑·2_ 基}乙醯胺、0.283 g 1-(1-環丙基乙基）哌畊二鹽酸鹽及〇.6〇 cm3 N-乙基二異丙胺於8 cm3二曱亞砜中之溶液為起始物。 二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯曱烷/甲醇（95/5，以 體積計）]之後，獲得0‘187 g呈白色固體狀之2_[4_(1_環丙基 乙基）旅畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基⑴以]***并[4,3_b]塔 畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2_基}乙醯胺，其特徵如 154635.doc •151· 201202242 熔點：156-176°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): -0.02 (m，1 H); 0.23 (m，1 H); 0.38 (m，l H); 0.51 (m，1 H); 0.71 (m，1 H); 0.92 (m, 2 H); 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3 H); 1.08 (m, 2 H)； 1.68 (m, 1 H); 2.22 (m，1 H); 2.52至 2.58 (m，6 H); 2.66 (m， 2 H); 3.31 (寬單峰，2 H); 7.30 (d，/=9.5 Hz，1 H); 7.48 (dd， •7=2.0及 8.3 Hz，1 H); 7.70 (d，*7=8.6 Hz，1 H); 8.14 (d， •7=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d，《/=9.5 Hz，1 H); 12.00 (寬單峰，i H) 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=3.42 ; [M+H] + : m/z 535 實例69 : N-{6-[(6-環丙基[i，2,4]***并[4,3-b】嗒畊-3-基）硫 燒基】-1,3-苯并嗟嗤-2-基}-2-(1-甲基旅咬-4-基）乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2·(1-甲基哌咬-4-基）乙醯胺可以如下 方式製備： 向0.4 g 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫燒 基]-1，3-苯并噻唑-2-胺、0.273 g (1-甲基哌啶-4-基）乙酸鹽 酸鹽、0.014 g N，N-二甲基吡啶-4-胺及0.96 cm3 N-乙基二 異丙胺於1 _5 cm3 2-甲基四氫呋喃中之懸浮液中逐滴添加 1.35 g 2,4,6-二氧化2,4,6-三乙基-1，3,5,2,4,6-三氧雜三亞膦 烧。在約70°C之溫度下加熱所得橙色溶液約1小時。 冷卻至約20°C之後’將混合物傾倒於50 cm3水中且藉由 154635.doc •152- 201202242 添加1 N碳酸氫鈉使pH值達到約8-9。用50 cm3二氣曱烷萃 取混合物三次。用50 cm3水及50 cm3飽和氯化納水溶液洗 滌經合併之有機相三次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下 濃縮至乾。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/甲 酵/28%氨水（80/10/1，以體積計）]之後，獲得0.121 g呈白 色固體狀之N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒喷-3-基）硫烧基]-1，3 -苯并售"坐-2 -'基}-2-(1-曱基d底咬_4_基）乙醯 胺，其特徵如下： 熔點：235-257°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1.08 (m，2 H); 1.23 (dt，《7=3.9及 12.0及 12.2 Hz，2 H); 1.60 (d，*/=14.2 Hz, 2 H); 1.73 (m，1 H); 1·83 (td，/=2.0及 11.7 Hz，2 H); 2.12 (s，3 H); 2.22 (tt，《7=4.9及 8.2 Hz，1 H); 2·41 (d, J=1 Λ Hz, 2 H); 2.71 (d, 7=11.7 Hz, 2 H); 7.30 (d, 7=9.5
Hz，1 H); 7·47 (dd，·7=2·0及 8.3 Hz，1 H); 7.68 (d，《7=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (d, y=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, 7=9.5 Hz, 1 H); 1236 (寬單峰，i h) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.60 ; [M+H] + ： m/z 480; [M-H]-： m/z 478 實例70 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫 烷基1-1,3-苯并噻唑-2-基卜2-(1-甲基哌啶-2-基）乙酿胺 Ν·{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊_3_基）硫烷基]-1,3-笨并噻唑_2_基}_2_(ι_曱基派咬_2-基）乙醯胺可如實例 154635.doc -153- 201202242 69製備’但以0.4 g 6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]塔啡-3-基）硫烧基]-1，3-苯并0塞0坐-2-胺、0.22 g (1-曱基〇底咬_2_ 基）乙酸、0.014 g Ν，Ν-二甲基0比咬-4-胺、0.723 cm3 Ν-乙 基二異丙胺及1.35 g 2,4,6-三氧化2,4,6-三乙基-1，3,5,2,4,6- 三氧雜三亞膦烧為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離 劑：二氣甲烷/曱醇（95/5 ’以體積計）]之後，獲得〇 186 g 呈白色固體狀之N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]。荅_ -3-基）硫烧基]-1,3 -苯并°塞°坐-2-基}-2-(1-曱基π底咬_2_基）乙 醯胺，其特徵如下： 熔點：209-214°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1.08 (m，2 H); 1.28 (m，2 H); 1.38至 1.66 (m，4 H); 2.10 (td， •/=2.7及11.〇沿，111);2.21(111，4 11);2_55(經遮蔽之多重 峰，2 H); 2.74 (m，2 H); 7.29 (d，*7=9.5 Hz，1 H); 7.47 (dd， J_2.1 及 8.4 Hz, 1 H); 7.68 (d，7=8.6 Hz，1 h); 8 11 (d， •7=1.5 Hz，1 H); 8.27 (d，7=9.5 Hz，1 H); 12.49 (寬單蜂，i Η) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.63 ; [M+H] + : m/z 480; [M-H]-: m/z 478 實例71 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b】嗒畊_3_基）硫 烧基]-1，3-苯并嗟嗅-2-基}-2-(1-甲基π比洛咬-3·基）乙酿胺 1^-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三〇坐并[4,3-1)]。荅《>井_3_基）硫烧基]_ 1,3 -笨并售嗤-2-基}-2-(1-甲基β比洛咬-3-基）乙酿胺可如實 154635.doc -154- 201202242 例69製備’但以（Μ g 6_[(6_環丙基[124]***并[43_h嗒 ’-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2-胺、0.202 g (1-甲基吡咯 咬-3-基）乙酸、0.014 g N，N-二甲基吡啶-4-胺、0.723 cm3 N-乙基二異丙胺及1.35 g 2,4,.6-三氧化2,4,6-三乙基· 1，3,5,2,4,6-三氧雜三亞膦烧於1.5 cm3 2 -曱基四氫吱喃中之 溶液為起始物《二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲 烧/甲醇（80/20，以體積計）]之後，獲得0125 g呈白色固體 狀之N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(1-甲基。比咯啶基）乙醯胺，其 特徵如下： 熔點：216-222°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1·〇8 (m, 2 H); 1.41 (m, 1 H); 1.97 (m, 1 H); 2.21 (m, 5 H); 2-45 (m, 2 H); 2.57 (m, 3 H); 2.65 (m, 1 H); 7.30 (d, 7=9.5
Hz，1 H); 7.48 (dd，/=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.69 (d，*7=8.6 Hz， 1 H); 8.13 (d, /=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, 7=9.5 Hz, 1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + :m/z 466; [M-H]-: m/z 464 實例72 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b]嗒畊·3-基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑_2-基}-4-甲基嗎啉-2-甲醯胺 n_{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3_基）硫烷基]_ 1，3 -本并"塞唾-2-基}-4-甲基嗎琳-2-甲醯胺可如實例69製 154635.doc •155· 201202242 備，但以0.4 g 6-[(6-環丙基***并[43_0]嗒畊_3_基） 硫烷基]-1，3-苯并噻唑_2·胺、〇·256 g 4•甲基嗎啉_2_甲酸鹽 酸鹽、0.014 g N，N-二甲基吡啶_4_胺、〇 963 cm3 N乙基二 異丙胺及1.35 g 2,4,6-三氧化2,4,6-三乙基_1，3,5,2,4,6-三氧 雜三亞膦烷於1.5 cm3 2-曱基四氫呋喃中之溶液為起始 物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱烷/甲醇 (95/5，以體積計）]之後，獲得0.136 g呈白色固體狀之义 {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷基]_13· 笨并β塞》坐-2-基}-4-曱基嗎琳_2-曱醯胺，其特徵如下： 熔點：179°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.91 (m，2 H); 1.0B (m, 2 H); 2.17 (m, 6 H); 2.54 (m, 1 H); 2.85 (dd, J=1.7 &11.5Hz，lH);3.61(ddd，《/=2.7&10.0&11.2Hz，lH); 3.91 (dt，《7=3.1 及 11·3 Hz，1 H); 4.32 (dd，/=2.9及 9.0 Hz，1 H); 7.30 (d，*7=9.5 Hz，1 H); 7.48 (dd，/=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.28 (d, •/=9.5 Hz，1 H); 12.22 (寬單峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + : m/z 468; [M-H]-: m/z 466 實例73 : N-{6-【(6-環丙基[1，2,4】***并丨4,3-b】嗒畊-3-基）硫 烷基卜1,3-苯并噻唑-2-基}-1-甲基哌啶-3-甲醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫炫基]_ 1，3_笨并噻唑-2-基}-1-甲基哌啶-3-曱醯胺可如實例69製 154635.doc -156- 201202242 備，但以0.4 g 6-[(6-環丙基[ι，2,4]***并[4,3-6]嗒。井基） 硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-胺、0 253 g丨_甲基哌啶_3_甲酸鹽 酸鹽、0.014 g N，N-二甲基吡啶_4_胺、〇 963 cm3 N_乙基二 異丙胺及1.35 g 2,4,6-三氧化2,4,6-三乙基-1，3,5,2,4,6-三氧 雜二亞膦烷於1.5 cm3 2-甲基四氫呋喃中之溶液為起始 物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇 (90/10，以體積計）]之後，獲得〇 212 §呈白色固體狀之ν· {6-[(6-環丙基[l，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3_基）硫烷基]13_ 苯并噻唑-2-基}-1-甲基哌啶_3-甲醯胺，其特徵如下： 熔點：248-25 1°C (步奇） 1H NMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.92 (m，2 H); 1.08 (m, 2 H); 1.47 (m, 2 H); 1.67 (m, 1 H); 1.84 (m, 1 H); 1.94 (t, 7=10.3 Hz, 1 H); 2.13 (ts J=l〇.〇 Hz, 1 H); 2.21 (m, 4 H); 2.63 (d, 7=11.5 Hz, 1 H); 2.80 (m, 2 H); 7.30 (d, */=9.8 Hz，1 H); 7.47 (dd，*7=2.0及 8.6 Hz，1 H); 7.69 (d， ^=8.3 Hz, 1 H); 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.27 (d, /=9.5 Hz, 1 H); 12.42 (寬單峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間丁1*(分鐘）=0.61; [M+H] + : m/z 466; [M-H]-: m/z 464 實例74 : N-{6-[(6-環丙基[1，2,4】***并[4,3-b】嗒畊-3-基）硫 烷基】-1，3-苯并噻唑-2-基}-1-甲基哌啶-4-甲醯胺 >^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-1)]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基} -1 -曱基哌啶-4-曱醯胺可如實例69製 154635.doc -157- 201202242 備’但以0‘4 g 6-[(6·環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒啩-3-基） 硫烷基]-1，3-苯并噻唑胺、〇 253 g卜曱基哌啶甲酸鹽 酸鹽、0.014 g N，N_二曱基吡啶·4_胺、ο.%〗cm3 N_乙基二 異丙胺及1,35 g 2,4,6-三氧化2,4,6-三乙基-1，3,5,2,4,6-三氣 雜三亞膦烷於丨.5 cm3 2_曱基四氫呋喃中之溶液為起始 物。一氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣甲烷/甲醇 (9〇/1〇，以體積計）]之後，獲得0.210 g呈白色固體狀之Ν· {卜以-環丙基以又^***并^义心荅命小基㈣烷基卜^· 苯并噻唑-2-基}-1_曱基哌啶·4_甲醯胺，其特徵如下： 熔點：261_270°C(步奇） 1H NMRtf(400 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 0.92 (m, 2 H); 1·〇8 (m，2 H); 1.64 (qd，/=3.2及 13.0 Hz，2 H); 1.84 (m，4 H)； 2.16 (s, 3 H); 2.22 (m, 1 H); 2.46 (m, 1 H)； 2.81 (d, ^=11.7 Hz, 2 H); 7.30 (dj y=9.5 Hz, 1 H); 7.47 (dd, 7=2.0 及 8.3 Hz, 1 H); 7.69 (d，J=8.6 Hz，1 H); 8.13 (d，*/=2.0 Hz， 1 H); 8.27 (d，J=9.5 Hz，1 H); 12.36 (寬單峰，1 H) 質譜：方法A 滞留時間Tr(分鐘）=0.59 ; [M+H] + : m/z 466; [M-H]-: m/z 464 實例75 : 2-[l-(環丙基甲基）旅咬-4-基】-N-{6· [(6-環丙基 【1，2,4】***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基】_1，3-笨并嗟唑_2_ 基}乙酿胺 a)2-[l_(環丙基甲基）哌啶_4_基]-N-{6-[(6-環丙基[12 4] 三。坐并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯 -158- 154635.doc 201202242 胺可如實例69製備，但以〇·4 g 6_[(6_環丙基[^，糾***并 [4,3 6]荅井-3-基）硫烧基]_ 1，3_苯并嘆唾胺、〇 330 g [1_ (環丙基曱基）哌啶_4_基]乙酸鹽酸鹽、〇 〇14 g n，n_二甲基 吡咬-4-胺、0.963 cm3 N-乙基二異丙胺及135 g 2,4,6_三氧 化2,4,6-三乙基mw—三氧雜三亞膦烷於15⑽3 2_甲 基四氫呋喃中之溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（90/10，以體積計）]之後，獲得 0.069 g呈白色固體狀之（環丙基曱基）哌啶_4基]N_ {6-[(6-環丙基[i’2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3基）硫烷基]_13· 苯并噻唑-2-基}乙醯胺，其特徵如下： 熔點：229-233°C (步奇） 1H 1NJMR譜（400 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 〇.〇4 (m，2 H); 0.43 (m, 2 H); 0.79 (m, 1 H); 0.93 (m, 2 H); 1.08 (m, 2 H); 1.22 (m, 2 H); 1.63 (d, J=12.5 Hz, 2 H); 1.75 (m, 1 H); 1.89 (t, /=11.0 Hz, 2 H); 2.13 (d, J=6.6 Hz, 2 H); 2.22 (m, 1 H); 2.41 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 2.91 (d, J=11.2 Hz, 2 H); 7.29 (d, •7=9.8 Hz，1 H); 7.47 (dd，*7=2.1 及 8.4 Hz，1 H); 7.67 (d, 7=8.8 Hz, 1 H); 8.11 (d, /=1.1 Hz, 1 H); 8.27 (d, /=9.5 Hz, 1 H); 12.28 (寬單峰，1 H) 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.66 ; [M+H] + : m/z 520; [M-H]-: m/z 518 b)[l-(環丙基甲基）哌啶-4-基]乙酸可如實例53-b製備， 但以0.509 g [1-(環丙基甲基）哌啶-4-基]乙酸乙酯及3.39 154635.doc -159- 201202242 cm 1 N氫氧化鈉水溶液於丨〇 cm3乙醇中之溶液為起始物。 獲得0.760 g呈白色固體狀之[丨_(環丙基甲基）哌啶_4基]乙 酸鹽酸鹽，其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.43 [溶離劑：氣仿/甲醇/28%氨水 (60/30/5，以體積計）]
質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.15 ; [M+H] + : m/z 198 c)U-(環丙基曱基）哌啶-4-基]乙酸乙酯可如實例63_〇製 備，但以0.500 g哌啶_4_基乙酸乙酯、〇 59 g (溴曱基）環丙 烷及3.80 g碳酸鉋於1〇 cm3乙腈中之溶液為起始物。二氧 化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（9〇/1〇，以體 積計）]之後，獲得0.509 g呈無色油狀之π_(環丙基曱基）哌 °定-4 -基]乙酸乙酯’其特徵如下：
Rf二氧化矽TLC=0.24 [溶離劑：氣仿/曱醇（9〇/1〇，以體 積計）] 質譜：方法A 滯留時間Tr(分鐘）=0.28 ; [M+H] + : m/z 226 實例76 : Ν·{6-[(6-環丙基[i，2,4]***并[43b】嗒畊·3•基）硫 烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-1，4_二曱基哌啡_2_甲醯胺 a)N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒啼_3_基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2_基}-1，4_二曱基哌畊_2_曱醯胺可如實 例69製備，但以0.4 g 6-[(6-環丙基[丨又糾***并嗒 154635.doc _ 160- 201202242 畊-3-基）硫烷基]·13·笨并噻唑·2胺、〇33〇 g 二甲基 哌呼I甲酸鹽酸鹽、0.014 g N，N-二曱基吡咬|胺、12〇 咖3 N-乙基二異丙胺及1.35 g 2,4,6-三氧化2,4,6_三乙基_ 1，3’5,2,4,6-三氧雜三亞膦烷於15 cm3 2_曱基四氫呋喃中之 溶液為起始物。二氧化矽管柱急驟層析[溶離劑：二氣曱 烷/甲醇（9W5 ’以體積計）]之後，獲得〇⑶g呈米色固體 狀之N-{6-[(6-環丙基***并[4,3_b]嗒啩_3基）硫烷 基]_1，3_苯并噻唑-2-基}_1，4_二曱基哌畊_2_甲醯胺，其特 徵如下： 熔點：165-166。(：（步奇） 1H NMR譜（300 ΜΗζ，δ (ppm)，DMSO-d6): 0.93 (m，2 H); 1.08 (m，2 H); 2.18 (s，3 H); 2.19 (s，3 H); 2.20至 2.37 (m，4 H); 2.53 (m，1 H); 2.69 (dd，/=4.3及 11.2 Hz, 1 H); 2 83 (m， 1 H); 3.13 (dd，/=3.5及 8·6 Hz，1 H); 7.30 (d，《/=9 6 Hz，！ H); 7.47 (dd，《7=1·9及 8.5 Hz，1 H); 7.69 (d, /=8.5 Hz, 1 H); 8.12 (d，》/=2.0 Hz, 1 H); 8.28 (d，《7=9.6 Hz，1 H); 12 21 (寬 單峰，1 H)
質譜：方法A ' 滯留時間Tr(分鐘）=0.58 ; [M+H] + ： m/z 481; [M-H]-: m/z 479 實例77 : 6-[(6-環丙基【1，2,4】***并[4,3-b】嗒畊-3·基）硫烷 基】-Ν-(1-乙基吡咯啶-3-基）-1，3·苯并噻唑-2-胺 a)6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基卜 N-(l-乙基。比η各咬-3-基）-1，3-苯并。塞《圭-2-胺可以如下方式製 154635.doc •161· 201202242 備： 在20°C下將162 mg 3-[(2-溴-l，3-苯并噻唑-6-基）硫烷基]-6-環丙基[l，2,4]***并[4,3·b]嗒畊於2cm3N-曱基吡咯啶 酮、1 cm3三乙胺及274 kL 1-乙基吡咯啶-3-胺之混合物中 之溶液置於微波管中。在30秒之預攪拌時間之後，在8〇°c 下於^波反應益中擾掉反應混合物3 X 5分鐘。在減壓下濃 縮反應混合物至乾。藉由於25 g Merck二氧化石夕桶上層 析’藉由固體沈積繼而用99:1至80:20二氣曱烷/(二氣甲 院.38/甲醇.17/氨水：2)之梯度稀釋來純化殘餘物β由 此獲得136 mg呈米色固體狀之6-[(6-環丙基[1，2,4]三峻并 [4,3-b]〇荅ρ井-3 -基）硫烧基]-N-(l -乙基》»比哈°定-3-基）_ι，3 -苯并 噻唑-2-胺，其特徵如下： 1H NMR譜 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0 96 (m, 2 H); 1.01 (t, 7=7.2 Hz, 3 H); 1.11 (m, 2 H); 1.66 (m, 1 H); 2.15至2.27(!〇,2 11);2.34(111，111);2_414，1/=7.2112,2 H); 2.52 (部分遮蔽之多重峰，1 H); 2_61至2.76 (m，2 H); 4.29 (m, 1 H); 7.28 (d, 7=9.5 Hz, 1 H); 7.34 (m, 2 H); 7.86 (t, 7=1.3 Hz, 1 H); 8.24 (d, J=9.5 Hz, 1 H); 8.34 (d, /=6.6 Hz, 1 H) 質譜： 滞留時間Tr(分鐘）=3.09 ; [M+H] + : m/z 438 ； b)3-[(2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基）硫烷基]-6-環丙基nq ***并[4,3-b]嗒畊： 154635.doc -162· 201202242 在20°c下將8 cm3乙腈、8 cm3 N-甲基吼嘻。定酮及624 pL 含2.5 g溴化亞銅之亞硝酸第三丁酯及丨12 g 6_[(6_環丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 之混合物分配於四個微波管中。在3 〇秒之預攪拌時間之 後’在80°C下於微波反應器中攪拌混合物5分鐘。將反應 介質傾倒於20 cm3水中。添加5 cm3 28%氨水溶液且隨後用 3x70 cm3乙酸乙酯萃取混合物。用3〇 cm3水，隨後用30 cm3鹽水依次洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾，隨後在 減壓下蒸發至乾》藉由於丨丨7 g Merck二氧化石夕桶上層析， 藉由固體沈積繼而用99.5 :〇.5至98:2二氣曱烷/甲醇之梯度 稀釋而純化所得棕色固體。由此獲得56〇 mg呈淺黃色固體 狀之3-[(2-漠-U3-苯并噻哇_6基）硫烷基]6-環丙基[124] 二嗤并[4,3-b]嗒畊’其特徵如下： 質譜： 滯留時間Tr(分鐘）=〇.98 ; [M+H] + : m/z 404 ； 實例78 : 6-[(6-環丙基Μ，μ , ^ 丞U，2,4】***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-Ν·【1-(四氫吱味 2基甲基）哌啶-4-基]-1，3-苯并噻唑- 2-胺 6-1(6-環丙基[1，2,41 = „也 # 坐并[4,3-b]嗒呼-3-基）硫烷基]-N- [1-(四氫呋喃-2-基甲基λ w χ )底咬·4-基]-1，3-笨并噻唑-2-胺可以 類似於實例77之方式製偌 衣爾’但以162 mg 3-[(2-漠-1,3-苯并 0塞0坐-6-基）硫院基]-6 -環岛甘r 衣兩基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊77b 於2 cm3 N-曱基吡咯啶獅 3 1 c m三乙胺及6 3 6 m g 1 -(四氮 154635.doc • 163 · 201202242 呋喃-2-基甲基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽半水合物之混合物中之 溶液為起始物。由此獲得104 mg呈白色固體狀之6_[(6_環 丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-Ν-[ι·(四氫0夫 喃-2-基甲基）哌啶-4-基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特徵如 下： 1Η NMR譜NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm): 0 97 (m 2 H); 1.10 (m，2 H); 1.39至 1.54 (m，3 H); 1.691183 (m，2 H); 1.86至 1.97 (m，3 H); 2.01 至 2.17 (m，2 H); 2·23 (m，i 11);2.35((1，*/=5.9 112,2 11);2.76至2.96(〇1，2幵）；3.55至 3.76 (m, 3 H); 3.90 (m, 1 H); 7.28 (d, J=9.5 Hz, l H)； η 33 (m，2 H); 7.85 (t，《7=1.3 Hz，1 H); 8.13 (d，*7=7.6 Hz，1 H). 8.24 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 質譜： 滯留時間Tr(分鐘）= 0.63 ; [M+H] + : m/z 508; [M+2H]2 + : m/z 254.5 (基峰） [M-H]-: m/z 506 實例79 :醫藥組合物 製備對應於下式之錢劑： 實例1之產物.......................〇.2 g 最終錠劑之賦形劑..........重1 g (賦形劑之詳情：乳糖、滑石、派粉、硬脂酸鎂）。 實例80 :醫藥組合物 製備對應於下式之錠劑： 0.2 g 實例15之產物 154635.doc 201202242 最終錄:劑之賦形劑...... (賦形劑之詳情：乳糖、 實例81 :醫藥組合物 •jig 滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 製備對應於下式之錠劑： 實例25之產物.................. . g 最終錠劑之賦形劑.........重j g (賦形劑之詳情：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 實例1及15被視為醫藥製備之實例，必要時此製備可能 用本專利申請案中所說明之其他產物執行。 藥理學部分： 實驗方案 I) MET細胞質域之表現及純化 表現為桿狀病毒： 將 pFastBac(Invitrogen)中之重組 DNA His-Tev-MET(956- 1390)轉染於昆蟲細胞中’且在數個病毒擴增步驟之後， 測試最終桿狀病毒儲備液中相關蛋白質之表現。 在27C下用重組病毒感染72小時之後，藉由離心收集 S F 21細.胞培養物，且在-8 0 C下儲存細胞離心塊。 純化： 將細胞離心塊再懸浮於溶解緩衝液（緩衝液A [50 mM HEPES，pH 7.5，250 mM NaCl，甘油 l〇〇/0，TECP 1 mM] ; + Roche Diagnostics無EDTA蛋白酶抑制劑混合液， 參考1873580)中，在4°C下攪拌直至均質，隨後使用「杜 恩斯（Dounce)」機器以機械方式溶解。 154635.doc > • 165· 201202242 離心之後，將溶解上清液在4°C下與鎳螯合樹脂（出3-Trap 6 Fast FlowTM，GE Healthcare)— 起培育 2小時。用 20 體積緩衝液A洗滌之後，將懸浮液裝填於管柱中，用緩衝 液B(緩衝液A+ 290 mM咪唑）之梯度溶離蛋白質。 彙集根據電泳分析（SDS PAGE)含相關蛋白質之溶離份， 藉由超濾（10 kDa截留）濃縮，且注射於用緩衝液A平衡之 排阻層析管柱（SuperdexTM 200，GE Healthcare)上。 酶法裂解組胺酸標記之後，將蛋白質再注射於用緩衝液 A平衡之新IMAC鎳螯合層析管柱（His-Trap 6 Fast F1owtm， GE Healthcare)上。最終將用緩衝液B之梯度溶離且電泳 (SDS PAGE)之後含有相關蛋白質之早期溶離份彙集且儲存 在-80°C下。 為製備自體磷酸化之蛋白質，在添加ATP 2 mM、MgCl2 2 mM及Na3V04 4 mM之後將前述溶離份在室溫下培育1小 時。用5 mM EDTA使反應停止之後，將反應混合物注射於 用緩衝液A + Na3V04 4 mM預平衡之HiPrep去鹽管柱（GE Healthcare)上，且彙集含相關蛋白質之溶離份（SDS PAGE 分析）且儲存在-80°C下。藉由質譜（LC-MS)且藉由肽圖譜 檢驗磷酸化程度。
II)測試A、B及C A)測試A: 96孔形式中之HTRFMET測試 在室溫下，在於DMSO 4.3%(νο1/νο1)中濃度範圍為14.3 μΜ至0.24 ηΜ(增量為3)之欲評估分子或其溶劑（DMSO 4.3°/。)（對於陽性對照組）存在下，將MET 7.1 ηΜ預培育於 154635.doc • 166· 201202242 35 μΐ 體積之反應緩衝液（MOPS 10 mM(pH 7.0)、Tween 20 0.01%(重量/體積）、1^^0：125 111]^、01'丁1111]^)中30分鐘。 亦製備陰性對照組，其無酶且無抑制劑，但在分子之溶劑 (反應緩衝液及DMSO 4.3%)存在下。預培育30分鐘之後， 藉由在反應缓衝液中添加兩種受質poly (GAT)及ATP之15 μΐ混合物起始酶促反應。則反應培養基中之濃度為poly (GAT) 1 pg/ml、ATP 10 μΜ、酶 5 nM、抑制劑 10 μΜ 至 0.17 ηΜ及DMSO 3%(vol/vol)。在室溫下培育5分鐘之後， 用每孔 30 μΐ MOPS 10 mM(pH 7.0)、氣化鉀 400 mM、BSA 0.1%、EDTA 133 mM、80 ng抗生蛋白鏈菌素 61SAXLB Cis-Bio Int.及18 ng抗磷酸酪胺酸Mab PT66-銪穴狀化合物 之混合物使反應停止。在4°C下擱置隔夜之後，使用專用 於時差式螢光傳遞量測之讀取器在兩個波長（620 nm及665 nm)下進行讀數。由所得665/620比率計算相對於無抑制劑 之對照組的抑制百分比。 此測試A中對於實驗部分中所說明之式（I)產物獲得之結 果為IC5〇值低於500 ιιΜ且尤其100 nM。 Β)測試Β :對MET自體磷酸化之抑制；ELISA技術 (pppY1230, 1234, 1235) a)細胞溶解物：將MKN45細胞以每孔20 000個細胞接種 於96孔培養板（Cell coat BD polylysine)中之 200 μΐ RPMI + 10% FCS +1% L-麩醯胺酸之混合物中，隨後在37°C下置 於培育箱中24小時以使其黏著。 接種次日，用六種濃度之產物單次（monoplicate)處理細 154635.doc •167- 201202242 胞1小時。用相同最終量之DMSO處理六個對照孔。 產物稀釋：以10 mM於純DMSO中之儲備液為起始物， 用純DMSO製備1 mM至3 μΜ之範圍（增量交替地為3.3及 3)。用培養基製備1/50中間稀釋液，且隨後向細胞（200 μΐ) 中直接添加10 μΐ此等稀釋液。最終範圍為1000至3 ηΜ。 在培育結束時，小心地移除上清液且用200 μΐ PBS沖洗 細胞。直接向孔中添加1〇〇 μΐ溶解緩衝液且在4°C下培育培 養板30分鐘。 溶解緩衝液：10 mM Tris HCl(pH 7.4)、100 mM NaCl、 1 mM EDTA、1 mM EGTA、1% Triton X-100、10%甘油、 0.1% SDS、0.5%去氧膽酸鹽，向其中每10 mL緩衝液臨時 添加抗蛋白酶錠劑及抗磷酸酶錠劑（Roche)。 將100 μΐ溶解物轉移至V形底聚丙烯培養板中，且立即 執行ELISA，或將培養板冷凍於-80°C下。 b) ELISA 磷酸化 MET BioSource/Invitrogen 套組 KHO0281 向套組培養板之各孔中添加80 μΐ套組稀釋緩衝液+20 μί 細胞溶解物或20 μΐ溶解緩衝液（對於空白組）。在室溫下， 在緩和攪拌下培育培養板2小時。 用400 μΐ套組洗滌緩衝液沖洗孔四次。隨後在室溫下與 100 μΐ抗磷酸化MET抗體一起培育培養板1小時。 用400 μΐ套組洗滌緩衝液再次沖洗孔四次。隨後在室溫 下與100 μΐ抗兔HRP抗體一起培育培養板30分鐘（除僅含色 素原之孔以外）。 再用400 μΐ套組洗滌緩衝液沖洗孔四次之後，添加100 154635.doc •168- 201202242 pL色素原且在室溫下在黑暗中培育培養板3〇分鐘。 用100 μΐ停止溶液使反應停止。在45〇 ηΜ下以〇丨秒於 Wallac Victor板讀取器上進行讀數0 此測试B中對於貫驗部分中所說明之式（I)產物獲得之結 果為IC5〇值低於500 nM且尤其1〇〇 nM。 C)測試C :用14C-胸苦脈衝量測細胞增殖 在37C及5% C〇2下，以每孔10 〇〇〇個細胞之比率將18〇 μΐ MKN45細胞接種於96孔Cytostar培養板中RPMI +1〇〇/0胎 牛血清+ 1% L·麩醯胺酸之混合物中4小時。此4小時培育之 後’添加10 μΐ根據對於ELISA提及之稀釋方法呈20倍濃縮 溶液形式的產物。在1〇個濃度下自1〇〇〇 nM至0.03 nM(增 量交替地為3,3及3)雙重複測試產物。 處理72小時之後’添加1〇 μι 10 gCi/ml "c_胸苷以每孔 獲得0.1 pCi。24小時脈衝及96小時處理之後，於Micr〇_ Beta機器（perkin-Elmer)上量測14C-胸苷之併入量。 所有測s式步驟均在Bio mek 2000或Tec an站上自動完成。 此測試C中對於實驗部分中所說明之式⑴產物獲得之結 果為IC5〇值低於500 nM且尤其低於1〇〇 nM。 以下藥理學結果表中提供對於上述實驗部分中所說明之 產物獲得的結果，如下： 對於測試A ’+符號對應於低於5 〇〇 nM且++符號對應於 低於100 nM， 對於測試B，+符號對應於低於500 nM且++符號對應於 低於100 nM， 154635.doc -169- 201202242 對於測試C，+符號對應於低於500 nM且++符號對應於 低於100 nM。 藥理學結果表： 實例編號 測試A 測試B 測試C 1 ++ ++ ++ 2 ++ -I-+ 3 ++ ++ -H- 4 -H- ++ -f+ 5 ++ ++ 6 ++ ++ ++ 7 ++ ++ ++ 8 ++ + + 9 + + -Η- 10 ++ ++ ++ 11 ++ ++ ++ 12 ++ ++ 13 ++ ++ 14 + ++ + 15 + + + 16 ++ ++ ++ 17 + + 18 -H- HH- -Η- 19 ++ + + 20 ++ -H- ++ 21 + ++ 22 ++ ++ ++ 23 ++ -Η- 24 ++ ++ ++ 25 -H- -Η- 26 -H- ++ 27 ++ -Η- 28 ++ 29 ++ ++ ++ 30 ++ ++ ++ 31 ++ ++ -Η- 32 ++ ++ ++ 33 ++ ++ ++ 34 ++ ++ ++ 35 ++ ++ ++ 36 ++ ++ ++ 37 -H- 4-+ ++ 38 ++ ++ 39 -H- ++ -Η- 40 ++ ++ ++ 41 -Η- 154635.doc •170- 201202242 42 -Η- -Η- ++ 43 ++ ++ ++ 44 -Η- ++ 45 ++ ++ ++ 46 ++ -Η- ++ 47 ++ ++ ++ 48 Η· ++ ++ 49 ++ -Η- ++ 50 ++ ++ ++ 51 ++ ++ -Η- 52 -Η- -Η- 53 ++ 4-+ ++ 54 ++ -Η- ++ 55 ++ ++ ++ 56 ++ ++ -Η- 57 ++ ++ 58 -Η- +-l· 59 ++ -Η- ++ 60 -Η- + + 61 -Η- ++ ++ 62 ++ -Η- ++ 63 ++ -h+ -Η- 64 ++ ++ -Η- 65 -Η- -Η- ++ 66 -Η- -Η- ++ 67 ++ -Η- ++ 68 ++ ++ -h-h 69 ++ ++ ++ 70 ++ ++ -Η- 71 ++ ++ -hh 72 + + + 73 ++ -Η- ++ 74 ++ 75 ++ -Η- ++ 76 + + - 77 + + + 78 ++ ++ -171 - 154635.doc

Claims (1)

  1. 201202242 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)產物，
    其中： R1表不烧基、環烷基或環烷基烷基；視情況如下所示 經取代； Rb表示氫原子或氟原子； W表示氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經 烷基、烷氧基、雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團 自身視情況如下所示經取代；或基團COR，其中R表 示： 環烷基、雜環烷基或烷基’均視情況經一或多個選 自氫原子、經基、烷基及烷氧基及環烷基、雜環烷 基、雜芳基、苯基及NR3R4基團之基團取代，該等基 團自身視情況如下所示經取代； 烷氧基，視情況經烷基、雜環烷基或NR3R4取代， 該等基團自身視情況如下所示經取代；或基團_〇雜環 烷基’視情況如下所示經取代； 或基團NHR2,其中R2表示氫原子或環烷基、雜環 烷基或烷基，均視情況經一或多個可相同或不同且選 自經基及烧氧基及雜環烷基、雜芳基、笨基及NR3R4 154635.doc 201202242 基團之基團取代，該等基團自身視情況如下所示經取 代； 其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環 烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基，均視情況經一或多 個可相同或不同且選自羥基、烷氧基、NH2、NH烷 基、N(烷基）2、雜環烷基、雜芳基及苯基的基團取 代，該等取代基團自身視情況如下所示經取代；或者 R3及R4與其所連接之氮原子一起形成3至10員環狀基 團，其視情況含有一或多個選自〇、S、N及NH之其他 雜原子，其中該視情況存在之S可能為SO或S02形 式；此基團，包括其可能含有之任何NH，視情況如下 所示經取代； 上文所定義之所有該等烷基、環烷基、雜環烷基、-〇-雜環烷基、雜芳基及苯基、及R3及R4與其所連接之氮原 子一起可形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以 下之基團取代：鹵素原子、羥基、側氧基、烷氧基、-〇-C0-R5、-C00H、COOR5、-C0NH2、C0NHR5、NH2、 NHR5、NR5R5,、-NH-C0-R5 及-S02-烷基-基團、及烷 基、環烷基、雜環烷基、烷基-雜環烷基、C0-雜環烷 基、苯基、CH2-苯基、C0-苯基、雜芳基及S-雜芳基， 使得在該等取代基團中，該等烷基、烷氧基、環烷基、 雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵 素原子及羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基、環 烷基、環烷基烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2 154635.doc 201202242 的基團取代， 上文所定義之所有該等環烷基、雜環烷基、-〇·雜環烷 基、雜芳基及笨基亦視情況經基團Si(烷基）3取代； 上文所定義之所有該等環烷基及雜環烷基可在環之一 個碳上經螺環烷基或螺雜環烷基取代，或視情況在環之 兩個碳上經調合之環烷基或雜環烷基取代； R5及R5’可相同或不同，表示烷基或環烷基，視情況 經一或多個選自鹵素原子及羥基、含有1至4個碳原子之 烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的基團取代， 該等烧基表示含有丨至⑺個碳原子之烷基； 該等環烷基含有至多3至7個碳原子； 該等式（I)產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對 映異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機 酉义或與無機及有機驗之加成鹽。 2.如請求項1之式（I)產物，其中 Ri表示燒基、環烷基或環烷基烷基；視情況如下所示 經取代； Rb表示風原子或氟原子； W表示氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情況經 烷基、烷氧基、雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團 自身視情況如下所示經取代；或基團C〇r，其中R表 不 · 環烧基 '雜環烷基或烷基’視情況經一或多個選自 氫原子、羥基、烷基及烷氧基及環烷基、雜環烧基、 154635.doc , 201202242 雜芳基、苯基及NR3R4基團之基團取代，該等基團自 身視情況如下所示經取代； 烷氧基，視情況經雜環烷基或]^113114取代，該等基 團自身視情況如下所示經取代；或基團_〇_雜環烷基， 視情況如下所示經取代； 或基團NHR2 ’其中R2表示氫原子或環烷基、雜環 烧基或烧基，均視情況經一或多個可相同或不同且選 自羥基及烷氧基及雜環烷基、雜芳基、苯基及NR3R4 基團之基團取代，所有該等基團均視情況如下所示經 取代； 其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環烷 基、雜環烷基及苯基，均視情況經一或多個可相同或不 同且選自羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基 團、及雜環烷基、雜芳基及苯基的基團取代，該等取代 基團自身視情況如下所示經取代；或者R3及尺4與其所連 接之氮原子一起形成3至1〇員環狀基團，其視情況含有 一或多個選自〇、S、N及NH之其他雜原子，其中該視情 況存在之S可能為SO或S02形式，此基團，包括其可能 含有之任何NH，視情況如下所示經取代； 上文所定義之所有該等烷基、環烷基、雜環烷基、 雜環烷基、雜芳基及苯基、及R3&R4與其所連接之氮原 子一起可形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以 下之基團取代：鹵素原子、羥基、侧氧基、烷氧基、 C0-R5、NH2、NH烷基、N(烷基）2及-S02-烷基、及烷 154635.doc 201202242 基、環烷基、雜環烷基、CH2_雜環烷基、苯基、CH2j 基、co-苯基、雜芳基及s•雜芳基，使得在該等取代基 團中，該等烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、苯基及 雜芳基自身視情況經一或多個選自齒素原子及羥基、側 氧基、含有1至4個碳原子之烷基、環烷基、雜環烷基及 烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2的基團取代； R5表示烧基或環炫基； .該等式（I)產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對 映異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機 酸或與無機及有機鹼之加成鹽。 3.如其他請求項中任一項之式（I)產物，其中R1具有其他請 求項中任一項中所定義之意義，Rb表示氫原子或氟原 子，且W表示氫原子；烷基、環烷基或雜環烷基，視情 況經烷基、雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團視情 況如下所示經取代；或基團COR，其中r表示： 環烷基、雜環烷基或烷基，視情況經烷基、雜環烧基 或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況如下所示經取 代； 烷氧基，視情況經雜環烷基或NR3R4基團取代，該等 基團自身視情況如下所示經取代；或〇_雜環烷基，視情 況如下所示經取代； 或基團NHR2，其中R2表示氫原子或烧基，視情況經 雜％烧基或NR3R4取代；該等基團自身視情況如下所示 經取代； 154635.doc 201202242 其中R3及R4可相同或不同，選自氫原子及烷基、環烷 基及雜環烷基，視情況經一或多個可相同或不同且選自 烷氧基、雜環烷基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團之基 團取代；或者R3及R4與其所連接之氮原子一起形成3至7 員環狀基團，其視情況含有一或多個選自〇及NH之其他 雜原子，此基團，包括其所含之視情況存在之NH，視情 況如下所示經取代； 上文所疋義之所有該等烷基、雜環烷基及_0_雜環烷 基、及R3及R4與其所連接之氮原子一起可形成之該等環 狀基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：齒素原 子、羥基、烷氧基、NH2、NH烷基' N(烷基）2及-S02-烷基、及烷基、環烷基、雜環烷基、CH2_雜環烷基、苯 基、CH2-苯基及雜芳基，使得在該等取代基團中，該等 烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身 視情況經一或多個選自齒素原子及羥基、含有丨至4個碳 原子之烷基及烷氧基、環烷基、環烷基烷基、NH2、nh 烷基及N(烷基）2的基團取代； 該等式（I)產物為任何可能之外消旋、對映異構或非對 映異構性異構體形式，以及該等式⑴產物與無機及有機 酸或與無機及有機鹼之加成鹽。 4.如其他凊求項中任一項之式（I)產物，其中： R1表示烧基或環烷基或環烷基烷基； 其中烧基含有1至2個碳原子且環院基含有3至6個碳原 子； 154635.doc -6 - 201202242 Rb表示氫原子或氟原子； W表不虱原子；烧基、環院基或雜環烧基，視情況經 烷基、雜環烷基或NR3R4基團取代；或基團COR，其中 R表示： 環烷基、雜環烷基或烷基，視情況經烷基' 雜環烷 基或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況如下所示 經取代； 〇-雜環院基’視情況如下所示經取代； 或基團NHR2，其中R2表示氫原子或烷基，視情況 經雜環烷基或NR3R4基團取代，該等基團自身視情況 如下所示經取代； 其中R3及R4可相同或不同，表示氫原子或烷基或環烷 基，視情況經基團N(烷基）2取代，或者们及尺4與其所連 接之氮原子一起形成環狀基團，其視情況含有一或多個 選自Ο及NH之其他雜原子，此基團，包括其所含之視情 況存在之NH，視情況經取代； 上文所定義之所有該等烧基、雜環烧基及_〇_雜環烧 基、及R3及R4與其所連接之氮原子一起可形成之該等環 狀基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：齒素原 子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烧基）2 及-S02-烷基、及烷基、環烷基、雜環烷基、烧基_雜環 烧基、CO-雜環烧基及笨基，該等取代基團自身視情況 經一或多個選自鹵素原子及羥基、含有1至4個碳原子之 烧基、環烧基、環烧基烧基及烧氧基、NH2、NH烧基及 154635.doc 201202242 N(烷基）2的基團取代； 該等式⑴產物為任何可能之外消旋、對映異構或非 映異構性異構㈣式，以及料式⑴產物與無機及 酸或與無機及有機驗之加成鹽。 5•如其他請求項中任一項之式⑴產物，其對應於 式： 環丙基U，2,4b唑并[4 3斗荅味_3基）硫烷 基]-1，3·苯并嗟唾-2_基}_3_[2_(嗎琳冬基）乙基]脲 6 [(6環丙基[u〆]三。坐并[4 3_0]塔_ _3基）硫烷基]_ 1，3-苯并嗟唾-2-胺 則6-[(6-環丙基π，2,4]三唆并[4,3斗荅呼_3•基）硫烷 基]1,3本并塞唾_2_基}-2-(嗎琳_4-基）乙酿胺 2-(4-環丙基哌畊_丨_基）_沁{6_[(6環丙基[12 4]***并 [4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]_ι，3·苯并噻唑_2•基}乙醯胺 ΑΜ6-[(6-環丙基[^4]***并[4,3_6]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1，3·苯并噻唑_2_基卜2_(4_氟哌啶·卜基）乙醯胺 #-{6-[(6-環丙基[i’2,4]***并[4,3_6]嗒畊_3_基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑_2_基}_2_[4_(嗎啉_4基）哌啶卜基]乙 醯胺 #-{6_[(6-環丙基[^4]***并[4 3 6]嗒畊·3•基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑_2•基卜2_[4_(2-乙氧基乙基）哌畊_丨_基] 乙醯胺 N-(6-{[6-(環己基甲基）[1，2,4]***并[43·6]嗒畊_3_基] 硫烷基卜1，3·苯并噻唑-2-基）-2-(4-環丙基哌畊_1_基）乙 154635.doc 201202242 醯胺 iV-(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3功]嗒畊-3-基] 硫烷基}-1,3-苯并噻唑-2-基）-2-(嗎啉基）乙醯胺 (3i?)-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊_3·基）硫烷 基]-1，3-苯并嚷0坐-2-基}胺基甲酸1·甲基„比略咬_3_基酯 (3<S)-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯并嗟°坐-2-基}胺基甲酸ι_曱基n比略咬_3_基酉旨 {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]_ 1，3-苯并°塞°坐-2-基}胺基甲酸1-甲基派咬_4-基酯 {6-[(6-% 丙基[1，2,4]二。坐并[4,3-6]β荅p井-3-基）硫炫>基]·· l，3-苯并°塞唑-2-基}胺基甲酸l-(2-氟乙基）β底咬·4-基酯 (3及）-(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]***并[4,3-Ζ>]嗒畊-3-基]硫烷基}-1，3 -苯并噻唑-2-基）胺基甲酸1·甲基吡洛啶-3-基醋 (3<S)-(6-{[6-(環己基曱基）[1，2,4]三》坐并[4,3-6]塔 ρ井-3· 基]硫院基}-1，3-苯并嘆。坐-2-基）胺基曱酸ι_曱基。比η各咬-3-基酯 6-[(6-環丙基[I,2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-#-[2·(4,4-二氟哌啶-1-基）乙基]·1，3-笨并噻唑-2-胺 2-(4-環丙基哌畊-1-基）-#-{6-[(6-曱基[1，2,4]***并 [4,3-6]〇荅畊-3-基）硫烧基]-1,3-苯并噻唾-2-基}乙酿胺 #-{6-[(6-曱基[1，2,4]***并[4,3-6]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環丙烷甲醯胺 #-{6-[(6-曱基[1，2,4]***并[4,34]嗒啡-3-基）硫烷基]- 154635.doc -9- 201202242 1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(嗎啉_4-基）乙醯胺 1-(6-{[6-(環己基甲基）[124]***并[43办]嗒__3基] 硫烷基}-1，3-苯并噻唑_2·基）_3_[2_(嗎啉_4_基）乙基]脲 N-(6-{[6-(環己基甲基）[12,4]***并[4 3 b]嗒畊_3基] 硫烷基}-1，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺 N-(6-{[6-(環丙基***并[4,3 b]嗒畊_3•基]硫烷 基}-1，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺 N-{6-[(6-環丙基[^4]***并[4 3_b]嗒畊_3基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑_2-基}-2-[(2118)嗎啉_4_基]乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3基）硫烷 基]-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(嗎啉基）乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3_b]嗒畊_3基）硫烷 基]-1，3-本并嗓嗤-2-基}-2-(4 -乙基0底p井-i_基）乙酿胺 Ν-{6·[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啩_3_基）硫院 基]-1，3-本并嗟〇坐-2-基}-2-[(211，68)-2,6-二甲基嗎琳_4 基]乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三。坐并[4,3-b]嗒畊_3·基）硫燒 基]-1，3 -本并售。坐-2-基}-2-(1，4 -一氧雜_8_氮雜螺[4,5]癸_ 8-基）乙酿胺 2-[4-(環丙基甲基）哌畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基[i，2,4] 二0坐并[4,3-b]。荅17井-3-基）硫院基]_ 1，3-苯并〇塞。坐_2_基）乙 酿胺 2-(4-環丁基略p井-1-基）-N-{6-[(6-環丙基[丨，2，4]三。坐并 [4,3-b]。荅”井-3-基）硫烧基]-1，3-苯并°塞唾-2-基}乙醯胺 154635.doc • 10- 201202242 2-(4-環丙基-3,5-二甲基哌畊-1-基）-N-{6-[(6-環丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒0井-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2,2,1]庚-5-基]乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2，1]辛-3-基）乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-5 -氣-1,3 -苯并°塞°坐-2-基}-2-(4 -乙基派11井-1 -基）乙酿胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒呼-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(丙-2-基氧基）哌啶-1-基]乙 醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啫-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(4-乙基哌畊-1-基）哌啶-1-基]乙醯胺 义{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚-6-基） 乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(1-曱基哌啶-4-基）哌畊-1-基]乙醯胺 义{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-1?]嗒畊-3-基）硫烷 154635.doc -11 - 201202242 基]-1,3-苯并噻嗦-2-基}-2-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]哌 啶-1-基}乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[(38)-3-曱基嗎啉-4-基]乙醢胺 ]^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-1)]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(嗎啉-4-基甲基）哌啶-1-基] 乙醢胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜 雙環[2,2，1]庚-5-基]乙醯胺 义{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-1)]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(4-側氧基哌啶-1-基）乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基）乙 醯胺 义{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-13]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3 -苯并°塞σ坐-2-基}-2-[4-(。比洛°定-1 -基）°底°定-1 -基]乙 醯胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(2-羥基乙基）哌畊-1-基]乙 醢胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(吡咯啶-1-基）乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 154635.doc -12- 201202242 基]-1,3-苯并噻唑-2-基丨-2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啩-3-基）硫烷 基]-1，3-笨并噻唑-2-基}-2-(3-氟吼咯啶-卜基）乙醯胺 2-[(13,43)-5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-2-基]-^^ {6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]_ 1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 2-[4-(4-環丙基哌畊-1-基）哌啶-1-基]-N-{6-[(6-環丙基 [1,2,4]***并[4,3-b]嗒啩-3-基）硫烷基]-1,3-笨并噻唑-2-基}乙醯胺 >^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-1)]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[1-(2,2-二氟乙基）哌啶-4-基] 乙醯胺 1^-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-1>]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基] 乙醯胺 2-(4-環丙基嗎啉-2-基）-Ν-{6·[(6-環丙基[1，2,4]***并 [4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 2-(4·環丙基嗎啉-3-基）-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并 [4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]_1，3_本弁嗟0坐-2-基}-2-[4-(2-曱基丙-2 -基）〇底**井-1-基] 乙醯胺 2-[4-( 丁 -2-基）哌畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]*** 并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 154635.doc -13- 201202242 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]三0坐并[4,3-b]塔p井-3-基）硫烧 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(甲基磺醯基）哌畊-1-基]乙 醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[4-(丙-2-基）哌畊-1-基]乙醯胺 N2-環丙基-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-*}-N2-乙基甘胺醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3·基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}·Ν2-乙基-N2-丙-2-基甘胺醯胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-笨并噻唑-2-基}-N242-(二甲基胺基）乙基]-N2-乙 基甘胺醯胺 2-[4-(1-環丙基哌啶-4-基）哌畊-1-基]-N-{6-[(6-環丙基 [1,2,4]***并[4,3-1>]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 2-{4-[1-(環丙基曱基）哌啶基]哌畊-l-基 }-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并 噻唑-2-基}乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -本并°塞嗤-2-基}·_2-(4 -經基派π定-1-基）乙酿胺 Ν-{6-[(6_環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(3-甲氧基"比咯啶-1-基）乙醯胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-[3-(二乙基胺基）咕咯啶-1-基] 154635.doc • 14 - 201202242 乙酿胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒啡-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-[3-(2-乙氧基乙氧基）。比咯啶-1-基]乙醯胺 2-[4-(1- ί哀丙基乙基）痕啡-1 -基]-N -{6-[(6-壤丙基 [1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3 -苯并°塞0坐-2-基}-2-(1-曱基派咬-4-基）乙酿胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯并喔嗤-2-基}-2-(1-曱基旅咬-2-基）乙酿胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(1-甲基。比咯啶-3-基）乙醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-甲基嗎啉-2-曱醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯弁°塞α圭-2 -基} -1 -甲基〇底。定-3 -曱酿胺 Ν-{6-[(6-環丙基[1,2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1，3 -苯弁°塞°坐-2-基}-1-甲基派0定-4-甲酿胺 2-[1-(環丙基曱基）哌啶-4-基]-N-{6-[(6-環丙基[1，2,4] ***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙 醯胺 N-{6-[(6-環丙基[1，2,4]***并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫烷 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-1,4-二曱基哌畊-2-曱醯胺 154635.doc -15- 201202242 6-[(6-環丙基Π，2,4]三。坐并[4,3外Η·]』）硫烧基]_ N-(l-乙基°比嘻啶-3-基）-1，3·苯并噻唾_2_胺 Μ(6·環丙基[1，2,4]三㈣[4,3姻__3基）硫烧基]_ Ν-Π-(四氫吱喃-2·基曱基…定+基⑴苯并嗟嗤冬胺 以及該等式（I)產物與無機及有機酴 ，機奴或與無機及有機鹼之 加成鹽。 6. 一種製備如其他請求項申任一項 W <式⑴產物的方法，其 具有以下流程I : 流程1 :
    在以上流程1中’取代基R1及W具有如請求項1至4中 154635.doc -16· 201202242 任一項中對於該等式⑴產物所提供之含義，且式化 合物中之取代基Z表示氫、氰基或硫基，使得化入物（〇) 表示對稱二硫化物。 7. —種製備如請求項1至5中任一項之式（I)產物的方法，其 具有以下流程2 : ' 流程2 :
    在流程2中’取代基Rl、R3、R4及Rb具有如請東 至4中任一項中對於該等式⑴產物所提供之含義。 8, 一種製備如其他請求項中任一項之式（I)產物的方法 ，其 154635.doc •17· 201202242 具有以下流程4 : 流程4 :
    R' (la) (D6)
    XjCV-ΒΓ 'r, m 在M上流程4中，取代基^及扑具有如請求項1至4中 任人項中對於該等式⑴產物所提供之含義，且在式（Ie) 化《物中，取代基尺6表示視情況經取代之烷基、環烷基 或雜環烷基，如該等通式⑴產物所示。 9. 10. =:求項1至5中任—項之式⑴產物以及該等式⑴產物與 4藥學上可接文之無機及有機酸或與醫藥學上可接受之 無機及有機驗之加成鹽，其係作為藥物。 如請求項5之式⑴產物以及該等式⑴產物與醫藥學上可 接受之無機及有機酸或與醫藥學上可接受之無機及有機 鹼之加成鹽，其係作為藥物。 154635.doc -18- 201202242 η. —種醫藥組合物，其含有如請求項1至5中任—項之式⑴ 產物或此產物之醫藥學上可接受之鹽或此產物之前藥中 之至少一者作為有效成分，及醫藥學上可接受之載劑。 12. —種如請求項i至5中任一項之式⑴產物或此等產物之醫 藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供抑制激酶蛋 白MET及其突變形式之活性用的藥物。 13· —種如請求項1至5中任一項之式⑴產物之用途，其係用 於製備供治療或預防選自以下群之疾病用的藥物：血管 增生病症、纖維變性病症、「腎隔」細胞增殖病症、代 謝失調、過敏、哮喘、血栓形成、神經系統疾病、視網 膜病、牛皮癬、類風濕性關節炎、糖尿病、肌肉退化 症、細菌感染（尤其單核細胞增多性李氏菌（Ιζ·ίί6η·α 感染）及癌症。 14. 一種如請求項1至5中任一項之式（I)產物之用途，其係用 於製備供治療癌症用之藥物。 15. 如請求項14之用途，其係用於治療實體或液體腫瘤。 16·如請求項14或15之用途，其係用於治療抗細胞毒性劑之 癌症。 17.如請求項14至16中一或多項之用途’其係用於治療原發 性腫瘤及/或轉移，尤其胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、腸 癌或***癌、肺癌（NSCLC及SCLC) '膠質母細胞瘤、 甲狀腺癌、膀胱癌或乳癌、黑色素瘤、淋巴或骨髓造血 腫瘤、肉瘤、腦癌、喉癌、淋巴系統癌症、骨癌及騰腺 癌0 154635.doc 19- 201202242 種如吻求項1至5之式⑴產物之用途，其係用於製備用 於癌症化學療法之藥物。 19· ^如D月求項！至5之式⑴產物之用途，其係用於製備用 於單獨或組合癌症化學療法之藥物。 2〇·如請求項1至5中任一項之式⑴產物，其係作為激酶抑制 劑。 21.如請求項⑴中任—項之式⑴產物，其係作為赠抑制 劑。 .種口成中間物’其具有如請求項6至8中所定義且下文 中再次提及之式（C)、（Dl)、（D2)、（D3)、（D4)、（D5)、 (D6)、（G)、（K)及（Μ)，其係作為新穎工業產物：
    (Κ) 其中Rl、Rb、R3、R4、R5及R6具有對於如請求項1至 4中任一項之式（I)產物所示之定義。 154635.doc -20- 201202242 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    154635.doc
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