TW201114744A - New HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes - Google Patents

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TW201114744A
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piperidine
decylamine
acid
carboxylic acid
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TW099130350A
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Jean Ackermann
Aurelia Conte
Werner Neidhart
Matthias Nettekoven
Stanley Wertheimer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

201114744 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作HSL抑制劑之新穎氮雜環衍生物。 本發明尤其係關於式（I)化合物
R1為二曱基丙基、二曱基丁基、環丙基烷基、吡唑基、 甲基-三氟甲基-1H-吡唑基、嗎啉基、苯基、2_氣苯基、4_ 甲基苯基或4-曱氧基苯基； R2為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； R3為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； R4為氫、鹵素、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； R5為氫或烷基； R6為2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基n比啶_3_基、鹵烷氧基 °比啶-3-基、噠嗪基、烷氧基噠嗪基、烷基-三氟甲*_1H_ °比唑基、苯基或經取代之苯基，其中經取代之苯基為在4_ 位置經選自以下之取代基取代的苯基：氣、異丙基、經基 烷基、異丙氧基、環烷基烷氧基、鹵烷氧基、商烷氧基烧 基、烷氧羰基烷氧基、羧基烷氧基、羥基烷氧基、烧氧基 齒烧氧基及輕基齒烧氧基’且其中在4-位置經取代之苯基 149900.doc 201114744 視情況進—步經—個獨立地選自i、三氟甲氧基、燒氧幾 基烧氧基及沒基烧氧羰基之取代基取代，其中若R6為笨基 或在4-位置經氯取代之苯基，則a2為〇 ; A為幾基或_S(〇)2_ ; A2 為單鍵、_ch2CH2-或 G ;
及其醫藥學上可接受之鹽； 其限制條件為不包括1 _(曱笨_4_磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4_ 一氟甲氧基-本基）-醯胺；(曱苯_4_續醯基）_略。定_4_甲酸 [2-(4-二氟甲氧基_笨基）_乙基]_醯胺；丨_苯磺醯基-哌啶_4_ 甲S文（4-異丙基_本基）_醯胺；1 _(曱苯_4_續酸基）_0辰。定_4_曱 酸（4-異丙基-苯基）_醯胺；丨彳‘曱氧基_苯磺醯基）_哌啶-4_ 曱@义（4-二I曱氧基_苯基）_醯胺；1_苯續醯基_η底咬甲酸 (4-三氟曱氧基-苯基）_醯胺；ι_(4_曱氧基-苯磺醯基）_哌 啶-4-甲酸（4-二氟曱氧基-苯基醯胺；丨气‘甲氧基_苯磺醯 基）-0底啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺；ι_(4_曱氧基-苯磺 醯基）-哌啶-4-甲酸（4-氣-2-氟-苯基）-醯胺；1-苯甲醯基_哌 咬-4-曱酸（4-異丙基-苯基）_醯胺；ι_(2_氯-苯甲醯基）_哌 咬-4-甲酸（4-異丙基-苯基）_醯胺；ι_笨石黃醯基_娘咬_4_曱酸 (1-苯基-環丙基甲基）_醯胺及丨_(甲苯_4_磺醯基）_哌啶_4_甲 酸（1-苯基-環戊基曱基）-醯胺。 【先前技術】 149900.doc 201114744 白色脂肪組織（WAT)之主要生理作用為當其他組織需要 能I時供應能量。在哺乳動物中，白色脂肪組織為主要能 量儲存庫，其在能量過剩期間聚積呈三酸甘油酯（tag)形 式的燃料儲備（Wang M.等人，Chem. Bi〇i.，2〇〇6, 13, 1〇19_ 1027 ; Gregoire F.M.等人，Physiol. Rev·，1998，78，783- 809)。然而’與TAG合成亦高度發生於肝臟中產生極低密 度脂蛋白（VLDL)不同’脂肪分解提供脂肪酸作為其他器 吕所用之能源為脂肪細胞所獨有。TAG釋放游離脂肪酸 (FFA)係以有序且受調控之方式進行（Unger R H，Annu
Rev. Med· 2002，53，319-336 ; Duncan R.E.等人，2007, Annu Rev Nutr, 27，79-101 ; Jaworski K.等人，2007，Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol，293，G1-4)，其受兒茶 酚胺刺激且受諸如胰島素、升糖素及腎上腺素之激素調 控。 WAT中咸信促使三酸甘油醋之激素調控性水解之最重要 的酶為激素敏感脂酶（HSL)。該酶亦存在於肝臟、骨路 肌、膜臟及腎上腺中。在基本狀態中，其具有針對其受質 的最小活性。激素刺激脂肪細胞可活化蛋白激酶A，致使 HSL及脂滴包被蛋白周脂素（perilipin)構酸化。周脂素之磷 酸化使其自脂滴移出且使填酸化HSL自細胞溶質遷移至脂 滴，在此處磷酸化HSL催化三酸甘油酯水解（Wang M.等 人，Chem. Biol·，2006, 13, 1019-1027)。 導致循環性非酯化脂肪酸（NEFA)增加之脂肪細胞脂肪分 解調節異常與肥胖症及共病狀（包括Π型糖尿病之形成）有 149900.doc 201114744 關（Unger R.H，Aniui· Rev. Med. 2002，53，3 19-336)。肥胖 或抗胰島素個體具有增加之内臟脂肪組織庫。該等庫含有 高含量之HSL蛋白（Large，V.等人，1998, J. Lipid. Res. 39, 1688-1695)且因為其抵抗胰島素介導之對脂肪分解的抑制 作用而展現增強之脂肪分解活性。由此引起游離脂肪酸之 血漿含量增加，由於三酸甘油酯在除WAT外之組織（諸如 肝臟、胰臟及肌肉）中積累而進一步加劇胰島素抗性。三 酸甘油醋之異位沈積導致以下病理性效應，諸如肝臟中產 生葡萄糖增加、騰臟分泌騰島素減少及骨路肌中葡萄糖吸 收及脂肪酸氧化減少。因此，因HSL活性增強而引起的 FFA血漿含量增加在肥胖及π型糖尿病個體中造成且加重 胰島素抗性。另外，增加之FFA與脂肪組織所產生之發炎 性細胞因子TNF-α的增加有關G. s. ,1995，j.
Clin· Invest· 95, 2409-2415) 〇TNF-a另外藉由活化絲胺酸 激酶（諸如JNK-1)來中斷胰島素信號傳導，該等激酶使 IRS-1磷酸化’從而抑制胰島素信號傳導（Ga〇，ζ·等人， Mol Endocrinol，2004，18，2024-2034)。因此’經由抑制 HSL重整過高之血漿FFA及三酸甘油酯含量，會減少三酸 甘油酯在除WAT以外之組織（諸如肝臟、肌肉及胰臟）中之 累積，從而降低肝臟葡萄糖輸出、增加肌肉脂肪酸氧化且 改良β-細胞功能。亦會減少產生發炎性細胞因子，從而進 一步減少FFA產生，且改良胰島素信號傳導。增加之FFA 亦與高心血管風險有關’包括動脈粥樣硬化及心肌功能障 礙（Lopaschuk 等人，PhySi〇i Rev 2005，85，1093-129 ; 149900.doc 201114744
Oliver，MF，QJM 2006, 99, 701-9)。亦已證明在健康患者中 長期低劑量脂質輸注會誘發不受其代謝效應影響的内皮活 化作用之標記物（Cusi 等人 ’ J. Cardiometab Syndl· 2〇〇9, 3，141-6)。此處顯示，適度脂質輸注可增加内皮活化作用 之標記物ET-1、ICAM-1、VCAM-1。此外，高脂肪分解活 性及增加之FFA會在咼血壓大鼠中增強胰島素抗性及造成 高血壓（Manriege等人，J Physiol Biochem 2〇()9，65，33_ 41) ° 由於HSL·為主要的激素調控性脂酶，因此，已知在抗騰 島素狀態期間’胰島素抑制脂肪分解之能力降低且造成 FFA增加，亦即脂肪中毒（lipotoxicity)。該等脂肪酸集中 於肝臟中，導致增加TAG產生，封裝於所分泌之VLDL 中。肝臟中亦會累積脂質，引起脂肪肝表型。脂肪分解在 糖尿病及肥胖症期間增加，造成該表型。因此，降低hsl 活性會減少FFA釋放至A液中’由此限制FFA供應至肝臟 中用於TAG合成。因此，HSL抑制劑在治療NAFLD(非酒精 性脂肪肝病）及NASH(非酒精性脂肪變性肝炎）時可具有 益效應（Jeffry R. Lewis等人，Dig Dis Sci 2〇1()，55: 5< 578)。 【發明内容】 本發明之目標為式⑴化合物及其上述鹽及醋，及其用作 治療活性物質之用^製造該等化合物、中間體、含有該 等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酿之醫藥組合物、藥 物的方法·，該等化合物、鹽或“於治療或預防疾病之用 149900.doc 201114744 途，尤其治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動 脈粥樣硬化或肥胖症之用途，及該等化合物、鹽或酯用於 製備供治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動脈 粥樣硬化或肥胖症用之藥物之用途。 單獨或組合之術語「烷基」表示具有】至8個碳原子之直 鏈或分支鏈烷基，較佳為具有1至6個碳原子之直鏈或分支 鏈烷基，且尤其較佳為具有丨至4個碳原子之直鏈或分支鏈 烷基。實例為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛 基’較佳為甲ά、乙基、異丙基、第三丁基及異構戊基。 尤其較佳烧基為甲基、異丙基及第三丁基。 皁獨或組合之術語「環烷基」表示具有3至8個碳原子之 環烷基環，且較佳為具有3至6碳原子之環烷基環。實例為 %丙基、甲基_環丙基、二甲基環丙基、環丁基、甲基環 丁基、環戊基、曱基-環戊基、環己基、甲基_環己基、^ 曱基-¾己基、環庚基及環辛基。較佳環烷基為環丙基。 單獨或組合之術語「烷氧基」表示式烷基_〇_之基團， 其中術語「烧基」具有以上指定之意義，諸如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二 丁乳基及第三丁氧基，較佳&甲氧基及異丙氧基。尤其較 佳之烷氧基為異丙氧基。 單獨或組合之術語「羥基烷基」表示如前所定義之烷 基’其中-或多個氫原子經經基置換。經基燒基之實例為 红甲基、’!乙基、羥丙基及二羥基丙基。較佳之羥基烷基 149900.doc 201114744 為羥曱基。 I獨或組合之術語「鹵素」表示氟、氯、溴或碘，且較 佳為氟或氣。 單獨或、’且S之術語「齒烧氧基」表示如前所定義之燒氧 :公― ^ | , 土 ’/、中一或多個氫原子經鹵素原子置換。鹵烷基之實例 為氣*曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三 11甲基乙氧基、三氟二曱基乙氧基或五氟乙氧基。較佳齒 院氧基為三氣曱氧基。 單獨或組合之術語「羰基」表示-c(o)-基團。 單獨或組合之術語「羧基」表示-C(0)0H-基團。 單獨或組合之術語「羥基」表示-OH基團。 單獨或組合之術語「磺醯基」表示-S(0)2-基團。 術語「保護基」係指用以阻斷諸如胺基或羥基之官能基 之反應性的基團。保護基之實例為第三丁氧基羰基 (Boc) '节氧羰基（Cbz)、苐基曱氧基羰基（Fin〇c)或苄基 (Bn)較佳保g蒦基為第三丁氧基幾基（b〇c)及节基（Bn)。 保護基之裂解可使用熟習此項技術者已知之標準方法來 進行，諸如氫化或在酸（例如HC1或TFA ’較佳為TFA)存在 下’或在鹼（例如三乙胺）存在下。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸 之生物有效性及特性、合乎生物學或其他方面需要的彼等 鹽。該等鹽係用以下酸形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，較佳為鹽酸；及有機 酸’諸如乙酸 '丙酸、乙醇酸、丙酮酸 '草酸、順丁烯二 149900.doc •10- 201114744 酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯 甲酸、肉桂酸、杏仁酸、乙磺酸、對甲笨磺酸、水揚酸、 N·乙醯基半胱胺酸及其類似酸。另外，此等鹽可藉由將無 機驗或有機鹼添加至游離酸中而製備。衍生自無機驗之鹽 包括（但不限於）鈉鹽、鉀鹽、鐘鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及 其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括（但不限於）以下者之 鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然產 生的經取代之胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙 胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺 酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似 物。式（I)化合物之尤其較佳之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸 鹽、甲磺酸鹽及擰檬酸鹽。 式（I)化合物亦可經溶劑化，例如經水合。溶劑化可在製 造過程中實現或可例如因最初無水式⑴化合物之吸濕特性 而發生（水合）。術語醫藥學上可接受之鹽亦包括生理學上 可接受之溶劑合物。 i萬冬上了接受之酷」意s胃通式⑴化合物可在官能義 處衍生化以提供能夠在活體内轉化回母體化合物之衍生 物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩 定之酯衍生物，諸如曱氧基甲酯、甲基硫甲酯及特戊醯氡 基甲酉旨。另外，類似於代謝上不穩定之醋，能夠在活體内 產生I式（I)之母體化合物的通式⑴化合物之任何生理學上 可接受之等效物皆屬於本發明之範嘴内。式⑴化合物之# 佳醫藥學上可接受之酯為曱酯及乙酯。 149900.doc 201114744 式（i)化合物可含有數個不對稱中心，且可呈以 在：光學純對映異構體、對映異構體之混合物(：形式存 旋體）、《學純非對映異構體、非對映異構體之^外消 非對映異構性外消旋體' 或非對映異構性外消旋體 物。 展合 根據Cahn-Ingold_Prei〇g協定，不對稱碳原子可罝 「R」或「S」構型。 ，、有 較佳為式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 更佳為式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，尤其 化合物。 /、J () R1為二甲基丙基、二曱基丁基、環丙基烷基、甲基-三 氟甲基-lH-α比唑基、嗎啉基、苯基、2_氣苯基' 4·曱基笨 基或4-曱氧苯基的式（I)化合物亦更佳。 此外，R1為二甲基丙基、苯基、2_氣苯基或4曱基苯基 的式（I)化合物較佳。 R為二甲基丙基的式⑴化合物尤其較佳。 R為苯基、2-氣苯基或4-曱基苯基的式⑴化合物亦尤其 較佳。 R1為4-曱基苯基的彼等式（I)化合物尤其較佳。 η為0、1、2或3的式（I)化合物較佳。 η為0的式（I)化合物尤其較佳。 R2為氫或羥基烷基的式（I)化合物更佳。 R2為氫的式⑴化合物尤其較佳。 R2為羥甲基的式⑴化合物亦尤其較佳。 149900.doc 12 201114744 本發明之另一較佳實施例為式⑴化合物其中Al 為-s(〇)2·。 ' A為單鍵或G的式（I)化合物亦較佳。 此外’ A2為單鍵的式⑴化合物較佳。 R為氫的式（I)化合物亦較佳。 R4為氫、曱基、羥曱基或氟的式⑴化合物較佳。 r4為氫的式（I)化合物尤其較佳。 R為氫或甲基的式（I)化合物更佳。 r5為氫的式（I)化合物尤其較佳。 本發明之另一較佳實施例為式⑴化合物，其中尺6為2,3_ 氫笨并吱喃基、烧基。比。定_ 3 -基、院氧基嚏嗪基、烧基_ 二氟曱基-1H-吡唑基或經取代之笨基，其中經取代之苯基 為在4-苯基經選自以下之取代基取代的苯基：氣、異丙 基、羥基烷基、異丙氧基、環烷基烷氧基、函烷氧基、烷 氧基#烧氧基及經基鹵烧氧基。 更佳為式（I)化合物’其中R6為經取代之苯基，其中經取 代之苯基為在4-位置經選自以下之取代基取代的苯基： 氣、異丙基、羥基烷基、異丙氧基、環烷基烷氧基、鹵烷 氧基、烷氧基齒烷氡基及羥基齒烷氧基。 更佳為式（I)化合物，其中R6為經取代之苯基，其中經取 代之苯基為在4-位置經選自異丙氧基或鹵烷氧基之取代基 取代的苯基。 尤其較佳為彼等者，其中R6為經取代之苯基，其中經取 代之笨基為在4-位置經異丙氧基取代之苯基。 I49900.doc 13 201114744 亦尤其較佳為彼等者，其中R6為經取代之苯基，其中經 取代之苯基為在4-位置經鹵烷氧基取代之笨基。 此外較佳為式（I)化合物，其中R6為經取代之苯基，其中 經取代之苯基為在4-位置經三氟曱氧基取代之苯基。 較佳式（I)化合物之實例係選自： 1_苯續酿基-略°定-4-曱酸（6-異丙基比咬-3-基）_酿胺； 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（6-曱氧基-噠嗪-3-基）-醯胺； (外消旋）-1 -(曱苯-4-石黃酿基）-0底咬-4-曱酸乙基_[4_(2,2,2_ 三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸曱基-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[6-(2,2,2-三氟-l-曱基-乙氧基）-吡啶_3-基]-醯胺； 1-(曱本-4-績酿基）_派σ定-4-曱酸（4 -異丙氧基-苯基）-酿 胺； 1-(2-環丙基-乙醯基）_哌啶_4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺； 1-(3-環丙基-丙醯基）_ 0底。定_4-曱酸（4_異丙基-苯基）-醯 胺； 1-(3,3-二曱基-丁醯基）_哌啶甲酸（4_異丙基-苯基）-醯 胺； (2S，4S)-l-(2-氣-苯磺醯基）_2_羥甲基-哌啶_4_曱酸甲基-(4-三氟曱氧基·苯基）_醯胺； (2R，4R)-l-(2-氣-笨磺醯基）_2·羥甲基-哌啶-4-甲酸甲基- 149900.doc -14- 201114744 (4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺； 1-苯磺醯基-4-(3-甲氧基-丙基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙氧 基-苯基）-臨胺， 1_(曱苯_4_磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-二氟曱氧基-苯基）-醯 胺； 1_(曱苯_4_磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-醯胺； 1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（2-氟-4-異丙氧基-苯基）-醯胺； 1_(曱苯_4_磺醯基）-哌啶-4-曱酸曱基-(4-三氟甲氧基-苯 基）-醯胺； 1-(甲笨-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-醯胺； 4-氟-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯 基）-醯胺； 4-氟-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基-苯基）- 醯胺； 1_(甲苯_4_磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-環丙基曱氧基-苯基）-醯胺； 1-(3,3-二曱基-丁醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯 基）-醯胺； 1_(曱本-4 -石黃酿基定-4-曱酸[4-(2 -經基-乙基）-苯基]_ 酿胺； (2S，4S)-2-曱氧基曱基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸 149900.doc -15 - 201114744 (4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺； (2R，4R)-2-曱氧基甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸 (4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺； (外消旋）-1-(2-氣-苯磺醯基）-4-羥曱基-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2 -二氣-1-曱基-乙氧基）-本基]-酿胺’ (外消旋）-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]_酿胺， 1 _苯石黃醯基-4-經曱基-π底咬-4-甲酸（4-三氣甲氧基-苯基）-醯胺； (外消旋）-1-苯磺醯基-4-羥曱基-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； 1-(2-氯-苯磺醯基）-4-羥曱基-哌啶-4-曱酸（4·三氟曱氧 基-苯基）-醯胺； 4_氟_1_(4_甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧 基-苯基）-醯胺； 1-(2_氯-苯磺醯基）-4-氟-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯 基）-醯胺； 4-甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺； (外消旋）-4-氟-1-(曱苯-4-磺醯基）_哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]_醯胺； 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4·曱酸[4-(2,2,2-三氟_1，ι·二甲 基-乙氧基）-苯基]-醯胺： (外消旋）-1-(曱苯-4-續醯基）·0底啶_4_曱酸[斗兴1 -環丙基- 149900.doc -16· 201114744 乙氧基）-苯基]-醯胺； 1-苯磺醯基-哌啶-4-曱酸（1-乙基-5-三氟甲基-1H-。比唑-3-基）-醯胺； (2S，4S)-l-(2-氣-苯磺醯基）.-2-羥甲基-哌啶-4-甲酸（4-三 氟甲氧基-苯基）-醯胺； (2R,4R)-1-(2-氣-苯磺醯基）-2-羥曱基-哌啶-4-曱酸（4-三 氣曱氧基-苯基）_酿·胺， 1-(嗎啉-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯 胺； 1-(2-氣-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯 胺； 1-(2 -氣-苯續酿基）-°底。定-4-曱酸（4-異丙氧基-苯基）-酿 胺； (外消旋）-1-(2-氣-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-酷胺， 4-氟-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺； (2S,4S)-2-羥甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三 氟曱氧基-苯基）-醯胺； (2R，4R)-2-羥甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三 氟曱氧基-苯基）-醯胺； (外消旋）-4-甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(2-氣-苯曱醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟- 149900.doc -17- 201114744 1-甲基-乙氧基）-苯基]-酿胺； 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-羥甲基-乙氧基）-苯基]-酿胺； 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基·•苯基酿胺； 1- (4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4_異丙氧基-苯基）_ 醯胺； (外消旋）-1-苯磺醯基-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4_(2,2,2_三氣_ 1,1-二曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺； 4-羥甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶_4-甲酸三敗甲氧 基-苯基）-醯胺； (外消旋）-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4气3,3,3-三氟- 2- 羥基-丙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4_(3,3,3-三氟-2-曱氧基-丙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-扣甲酸[4_(2,2’2_二氟-1-曱氧基曱基-乙氧基）-苯基]-醢胺； 4-羥甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4_(2,2,2-二氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； 卜(4,4-二甲基-戊醯基）_哌啶-4-甲酸（4_二氟曱氧基_苯 基）-酿胺； 1-苯磺醯基-4-曱基·哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯 胺； 1-(2-氣-苯磺醯基）-4-曱基-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）_醯胺； 149900.doc •18· 201114744 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-((R)-3-甲氧基-1-三氟 曱基-丙氧基）-苯基]-醯胺； 1_(甲苯_4_磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-((R)-3-羥基-1-三氟曱 基-丙氧基）-苯基]-酿胺， 1-(2 -氣-本石頁酿基）-派。定-4-曱酸[1-(4 -氣-苯基）-壞丙基曱 基]-醯胺； 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸[1-(4-氣-苯基）-環丙基甲基]-醯 胺； 4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺；及 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基）-環丙基曱 基]-酸胺。 其他尤其較佳之式（I)化合物之實例係選自： 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙氧基-苯基）-醯 胺； (2S,4S)-1-(2-氣-苯磺醯基）-2-羥甲基-哌啶-4-曱酸曱基-(4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺； (211,411)-1-(2-氣-苯磺醯基）-2-羥曱基-哌啶-4-曱酸曱基-(4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺； b(曱苯_4_磺醯基）-哌啶-4-曱酸曱基-(4-三氟曱氧基-苯 基）-S备胺； 1-(3,3-二甲基-丁醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯 基）-酿胺； 1-苯磺醯基-4-羥曱基-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）- 149900.doc -19- 201114744 醯胺； l-(2 -氯-苯確酿基）-4 -氟- π底〇!定_4-甲酸（4 -二氟j曱氧基-苯 基）-醯胺； (外消旋）-1-(2-氣-苯磺醯基）_哌啶_4-曱酸[4-(2,2,2-三氟- l_曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (2S，4S)-2-羥曱基-1-(曱笨·4_磺醯基）_哌啶-4-曱酸（4-三 氟曱氧基-苯基）-醯胺； (2R，4R)-2-羥甲基-1-(曱笨_4_石黃醯基）_哌啶_4_曱酸（4-三 氟甲氧基-苯基）-醯胺；及 1-苯磺醯基-4-曱基-哌啶_4_曱酸（4·三氟曱氧基-苯基）_醯 胺。 式（I)化合物之製造方法為本發明之目標。 本發明之式（I)化合物可以有序或彙集合成途徑製備。本 發明之合成展示於下列流程中。進行所得產物之反應及純 化所需的技術已為熟習此項技術者所知。若在反應期間產 生對映異構體或非對映異構體之混合物，則該等對映異構 體可藉由本文中所描述之方法或熟習此項技術者已知之方 法（諸如對掌性層析）來分離。以下方法描述中所用之取代 基及下標具有本文中指定之意義。 式⑴化合物可如流程1中所概述、應用鋁介導之酯至醯 胺之轉化（溫勒伯反應（Weinreb reacti〇n))來輕易獲得。因 此，藉由在回流溫度下，在諸如甲苯之溶劑中加熱式 化合物與通式（IV)之胺及氯化二甲基鋁。或者，可使用二 鳴烷作為溶劑且可使用三甲基紹作為有機金屬試劑（流程 149900.doc -20· 201114744 1)。 通式⑴化合物亦可根據流程1、以分步法合成，其中首 先使式（II)化合物在標準條件下，在室溫或回流溫度下， 於諸如曱醇或乙醇之溶劑中，經由NaOH水溶液處理而水 解’得到相應酸（III)。該等酸可隨後在室溫或高溫下，在 諸如二乙胺、N-曱基-嗎琳或胡氏驗（Hunig’s base)之存在 下’在諸如乙腈、THF或DMF之溶劑中使用諸如EDC、 BOP或CDMT之標準縮合劑與式（IV)之胺縮合，產生式（1) 化合物。或者，式（ΠΙ)之酸可首先轉化為相應酸氯化物（例 如在二氣曱烷及作為鹼之三乙胺中使用乙二醯氣，或使用 亞硫酿氣）且隨後與式（IV)之胺反應產生式⑴之醯胺。
流程1 R'
RT或回流 (III) EDC, THF 或 CDMT, CH3CN Η R5 R° (IV) AI(Me)2CI,甲苯, 回流
H
NIR
R
R
R
\)/ /(V 炫基為例如曱基或乙基 149900.doc 21 201114744 合成式（I)化合物之另一替代性方法概述於流程2中。 因此’開始形成經適當保護之式（IIa)化合物，其中PG為 與所用反應條件相容之保護基，例如苄基、Boc或Cbz，該 4保s蒦基隨後與式（iv)之胺及氣化二甲基鋁在回流溫度 下、在曱本中反應中直接轉化為式（ia)化合物，或經由式 (Ilia)之酸且隨後與式（IV)之胺偶合的分步反應中產生式 (la)化合物。保護基可隨後藉由標準條件移除，例如在室 溫下’於二氯甲烷溶劑中使用三氟乙酸進行B〇c裂解，產 生式（lb)化合物。隨後在標準條件下，在ThF、二氣甲 烷、DMF或其類似物中，在諸如DMAP或三乙胺之鹼存在 下或於吡啶中與式（V)化合物縮合則獲得式（I)化合物。式 (VI)之羧酸可在諸如THF、乙腈之溶劑中及例如胡氏鹼或 三乙胺或DMAP之鹼中與諸如EDC、BOP及其類似物之適 當縮合試劑一起用於反應，產生通式（I)化合物，其中A1為 羰基。 149900.doc •22· 201114744 流程2
FT
RT或回流
FT
H
EDC, THF 或
CDMT, CH3CN i\rA、6 (iv)
i5 R
R AI(Me)2CI,曱苯， 回流 PG、 o
Η
R 2 、 A Γ NIR la) 脫除保護基
R
R r、a1^x (V)
或 R1-C〇2H (VI) EDC 或 BOP (I) 烷基為例如甲基或乙基 PG為例如苄基、Boc或Cbz X為鹵素，較佳Cl 用於流程1至2之起始物質可由市售化合物或文獻中所述 之化合物、應用此項技術中已知及流程3中所概述之一般 反應程序製備。 因此，R4為烷基或烷氧基烷基之式化合物係由式 (VII)化合物來製備，其中PG為與所用反應條件相容之 149900.doc -23- 201114744 護基，例如苄基、Boc或Cbz，該式（VII)化合物可市購或 已知於文獻中。式（VII)化合物可隨後在低溫下於諸如THF 之溶劑中以諸如LDA之鹼處理，隨後與式（VIII)化合物（其 中R4為烷基或烷氧基烷基且X為鹵素，諸如氣或溴）反應產 生式（Ila)化合物。如上已概述，該等化合物可隨後脫除保 護基且與式（V)或（VI)化合物反應產生式（II)化合物。 流程3
LDA, THF, -5°C R4-X (VIII)
脫除保護基
X為鹵素，較佳C1或Br 烷基為例如曱基或乙基 保護基為例如苄基、Boc或Cbz 式（la)化合物（其中R4為羥基烷基）可如流程4中所述由相 149900.doc -24- 201114744 …式（X)化。物（其中R7為节氧基院基）藉由應用如上所述 *勒伯反應以Al(Me)2Cl作為引起!^中同時醯胺形成及 节基裂解的試劑來製備。或者，R7中之节基可如此項技術 中已知而單獨脫除。 流程4
〇/烧基 (IX) Η 烧基為例如曱基或乙基 AI(Me)2CI，曱苯， 回流
FT V (丨V〉
式（IX)化合物（其中R7為苄氧基烷基）可 似於式（Ila)化合物來製備。 如流程5中所述 类貝 流程5 0
0* •烷基R7_x㈧
LDA, THF, -5°C 0
(IX〉 X為鹵素，較佳C1或Br 烷基為例如甲基或乙基 保護基為例如苄基、Boc或Cbz 較佳為製備如前所定義之式（I)化合物的方 149900.doc •25- 201114744
(Ο 其包含： a)式（II)化合物在式（iv)化合物存在下反應
R
基 Η
NIR 6 、、RIV)
/IV
R
R 2 \ 1 5 \—/ 較佳在式A1(烷基）3或A1(烷基）2χ之有機鋁化合物存在 下’尤其在三曱基鋁或氣化二曱基鋁存在下，在溶劑中， 尤其在曱笨或二噁烷中，且在室溫與溶劑回流溫度之間的 溫度下’尤其在溶劑回流溫度下反應，其中Rl、R2、R3、 R4、R5 ' R6、A1及A2係如前所定義； b)式（III)化合物在式（IV)化合物存在下反應； R3
μ
R6 (I) 車乂佳在縮合試劑存在下’尤其在EDC ' BOP或CDMT存 在下，在鹼存在下，尤其在三乙胺、N-甲基-嗎啉或胡氏 149900.doc • 26 · 201114744 驗存在下’在溶劑中，尤其在乙腈、THF或DMF中，且 在1 〇 C與冷劑回流溫度之間的溫度下，尤其在室溫下反 應’其中R、R2、R3、R4、R5、R6、A1及A2係如前所定 義； c)式（X)化合物在式（IV)化合物存在下反應；
較佳在鹼存在下，尤其在吡啶、三乙胺或DMAp存在 下’在 >谷劑中，尤其在吡啶、tHF或二氯甲烷中，且 在20 C與溶劑回流溫度之間的溫度下，尤其在室溫下反 應’其中R、R2、R3、R4、R5、R6、A1及A2係如前所定義 且X為鹵素，尤其為氣； d)式（lb)化合物在式（v)化合物存在下反應；
較佳在鹼存在下，尤其在吡啶、三乙胺或DMAp存在 下’在溶劑中’尤其在吡啶、THF或二氯曱烷中，且 在-20 C與溶劑回流溫度之間的溫度下，尤其在室溫下， 149900.doc -27- 201114744 其中R1、R2、R3、r5、r6、V及八2係如前所定義且χ 為鹵素，尤其為氣； 或 e)式（lb)化合物在式（VI)化合物存在下反應；
較佳在縮合試劑存在下，尤其在Edc、BOP或CDMT存 在下’在驗存在下，尤其在三乙胺、N•甲基-嗎啉或胡氏 驗存在下’在溶劑中’尤其在乙腈、THF或DMF中， 在-l〇°C與溶劑回流溫度之間的溫度下，尤其在室溫下， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及a2係如前所定義且A〗為羰 基。 較佳中間體係選自： 苯磺醯基-4-(3-曱氧基-丙基）_哌啶-4-甲酸乙酯； 4氣-1-(曱本-4-石黃酿基）_旅。定_4_曱酸乙S旨， 4 -氣-1-(曱本·4-續酿基）_〇底〇定_4_曱酸； 4-苄氧甲基-哌啶-1，4-二甲酸ι_第三丁基酯4-乙酯； 4-苄氧曱基-哌啶-4-甲酸乙酯； 4-苄氧甲基-1-(苯磺醯基）-哌啶·4_曱酸乙酯； 4-氟-4-(4-三氟曱氧基-苯胺甲醯基）_哌啶-1-曱酸第三丁 基酿； 149900.doc •28- 201114744 4-氟-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺； 4-甲基-4-(4-三氟曱氧基-苯胺曱醯基）-哌啶-1-甲酸第三 丁基酯； (2S，4S)-l-(2-氯-苯磺醯基）-哌啶-2,4-二曱酸4-甲酯； (2R,4R)-l-(2-氯-苯磺醯基）-哌啶-2,4-二曱酸4-曱酯； (25.45) -1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(4-三氟曱氧基-苯胺曱醯 基）-哌啶-2-甲酸； (2R,4R)-1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(4-三氟曱氧基-苯胺甲醯 基）-哌啶-2-甲酸； 1-(嗎啉-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸乙酯； 1-(嗎啉-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸； (2 8,43)-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-2,4-二甲酸4-甲酯； (211，41〇-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-2,4-二甲酸4-曱酯； (25.45) -l-(曱苯-4-磺醯基）-4-(4-三氟曱氧基-苯胺曱醯 基）··哌啶-2-甲酸； (2R,4R)-l-(曱苯-4-磺醯基）-4-(4-三氟曱氧基-苯胺曱醯 基）-哌啶-2-甲酸； (外消旋）-4-甲基-4-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯胺 甲醯基]-哌啶-1 -甲酸第三丁基酯； (外消旋）-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基）-苯基]-酿胺， 4-苄氧曱基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸乙酯； 4-氟-1-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸乙酯；及 149900.doc -29- 201114744 4_氟-1-(1-甲基-3-二氟甲基- iH-n比哇續醯基）-〇底β定-4- 甲酸。 本發明之另一目標為如上所述適用作治療活性物質之式 (I)化合物。 本發明之另一目標為選自以下之適用作治療活性物質之 化合物：1-(甲苯-4-績醯基）-娘。定_4_甲酸（4-三氟甲氧基-苯 基）-醯胺、1-(甲苯-4-磺醯基）_哌啶_4_甲酸[2-(4-二氟甲氧 基·苯基）-乙基]-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶_4_甲酸（4-異丙基-苯 基）-醯胺、1-(4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲 氧基-苯基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、1-(4-曱氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-二氟 曱氧基-苯基）-醯胺、1-(4-曱氧基-苯磺醯基）-哌啶_4_曱酸 (4·異丙基·苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基-苯磺醯基）_哌啶·4-甲 酸（4-氣-2-氟-苯基）-醯胺、1-苯甲醯基-哌啶_4-曱酸（4_異 丙基-苯基）-醯胺、1-(2-氯-苯甲醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙 基-笨基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（丨_苯基-環丙基甲 基）-醯胺及1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（1-苯基-環戊基 曱基）-醯胺。 同樣，本發明之目標為醫藥組合物’其包含治療惰性載 劑及如上所述之式（I)化合物或選自以下之化合物：1 -(曱 苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、1_ (曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙 基]-醯胺、1-笨磺醯基-哌啶-4-甲酸（4_異丙基_苯基）-醯 149900.doc •30· 201114744 胺、1-(甲苯-4-磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4_異丙基_苯基）_醯 胺、1_(4·曱氧基_苯磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4_三氟曱氧基苯 基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶甲酸（4_三氟甲氧基-苯基）_ 醯胺、1-(4-甲氧基-苯磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4_二氟曱氧基_ 苯基）-醯胺、1-(4-曱氧基_笨磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4·異丙 基-苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基_苯磺醯基）_哌啶_4_甲酸（4-氯 2-氟-苯基）-醯胺、1-笨曱醯基-哌啶_4_甲酸（4_異丙基-笨 基）-醯胺、1-(2-氣-苯曱醯基）_哌啶_4-甲酸（4_異丙基-苯 基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶_4_曱酸（1_苯基_環丙基曱基 醯胺及1-(甲苯-4-磺醯基）_哌啶_4_甲酸（1_苯基-環戊基曱 基）-醯胺。 較佳為包含治療惰性載劑及如上所述之式（I)化合物的醫 藥組合物。 本發明之目標亦為如上所述之式（I)化合物、1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙基]-醯 胺、1-笨磺醯基-哌啶_4_甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(曱 苯-4-磺醯基）-哌啶·4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(4-甲 乳基-本石黃酿基）-〇底π定_4_甲酸（4-三氣曱氧基-苯基）_酿胺、 1-苯確醯基-略。定-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基-笨磺醯基）-哌。定_4-甲酸（4-二氟甲氧基-苯基）-醯 胺' 1 -(4-曱氧基-苯石黃醯基）-略咬-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基-笨磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-氣-2-氟-苯 基）-醯胺、1-苯曱酿基-略β定-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-酿 149900.doc -31 · 201114744 胺、1-(2-氣-苯曱醯基）·哌啶_4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（1-苯基-環丙基曱基）_醯胺或 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（1-苯基-環戊基甲基）_醢胺 用於製備供治療或預防由例如與激素敏感脂酶相關之病症 引起的疾病之藥物。 更佳為如上所述之式（I)化合物、1_(甲苯-4-磺醯基）-哌 啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）_醯胺、1_(曱苯_4_磺醯基）-娘啶_4_曱酸[2-(4-二氟曱氧基-苯基）_乙基]_醯胺、卜苯磺 醯基-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醢胺、1-(甲苯_4_磺醯 基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺' 1-(4-甲氧基-苯磺 醯基）-派啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、1_苯磺醯 基-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）_醯胺、ι_(4-甲氧基_ 苯磺醢基）-哌啶-4-甲酸（4-二氟曱氧基-苯基）-醯胺、ι_(4-曱氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）·醯胺、1 -(4-甲氧基-苯磺醯基哌啶_4-曱酸（4-氯-2-氟-苯基）-醯胺、 1-苯曱醢基-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1_(2_氣· 苯曱醯基）-哌啶·4_曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-苯磺醯 基-派。定-4 -甲酸（ι_苯基_環丙基甲基）_酿胺或ι_(曱苯_4_石黃 醯基）-°底啶-4-曱酸（1-苯基-環戊基曱基；)_醯胺用於製備供 治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動脈粥樣硬 化或肥胖症之藥物。 亦更佳為如上所述之式（I)化合物、(甲苯_4-磺醯基）_ °底咬-4·曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）_醯胺、ι_(曱苯_4_磺醯 基）-派°定_4-曱酸[2-(4-二氟曱氧基-苯基）-乙基]-醯胺、1-苯 149900.doc •32- 201114744 確醯基-哌啶-4-曱酸（4_異丙基-苯基）_醯胺、1_(甲苯-4-磺 醯基）-派咬-4-甲酸（4_異丙基-苯基）-酸胺、1_(4_甲氧基-笨 確醯基）-派。定_4_甲酸（4_三氟甲氧基-苯基）_醯胺、1-苯績醯 基底咬-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）_醯胺' 1-(4-曱氧基_ 苯磺醯基）-哌啶_4-甲酸（4-二氟曱氧基-苯基）-醯胺、ι_(4_ 曱氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）_醯胺、 (4-曱氧基-苯項醯基）-旅。定-4-甲酸（4-氣-2-氟-苯基）_醯胺、 1 _本曱酿基-。底σ定_4 -甲酸（4·異丙基-苯基）-酿胺、1_(2_氣· 苯曱醯基）-哌啶_4_曱酸（4-異丙基-苯基）_醯胺、丨-苯石黃醯 基-π底咬_4_曱酸（1-苯基-環丙基曱基）·酿胺或ι_(甲苯石黃 醯基）-哌啶_4-曱酸（1-苯基-環戊基曱基）_醯胺用於製備供 治療或預防心血管疾病、心肌功能障礙或發炎之藥物。 尤其較佳為如上所述之式（I)化合物用於製備供治療或預 防糖尿病用之藥物。 此外較佳為如上所述之式⑴化合物用於製備供治療或預 防II型糖尿病用之藥物。 本發明之另—較佳實施例為如上所述之式（I)化合物或選 自以下之化合物用於製備供治療或預防糖尿病、代謝症候 群、—血脂異f、動脈粥樣硬化或肥胖症之藥物的用途：卜 (甲苯-4-石黃醯基）♦ 定_4_甲酸（4_三氣甲氧基·苯基）_酿胺、 Η曱苯-4-磺醯基)_哌啶_4_甲酸[2-(4·二氟曱氧基-苯基卜乙 基]-醯胺、1-笨續酿基·Μ_4•甲酸（4_異丙基苯基）_酸 胺、1-(曱苯—4_磺醯基)·哌啶·"酸(4_異丙基_苯朴醯 胺1_(4_甲氧基-苯續醯基）-哌啶-4-甲酸（4·三氟甲氧基苯 149900.doc •33· 201114744 基）-醯胺、1-苯磺醯基_哌啶_4_甲酸（4_三氟甲氧基_苯基）_ 醯胺、1-(4-曱氧基_苯磺醯基）_哌啶_4_甲酸（4_二氟甲氧基_ 苯基）-酿胺、1-(4-甲氧基-苯磺醯基）_哌啶_4_甲酸（4_異丙 基-苯基）-醯胺、1·(4_甲氧基_苯磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4_氯_ 2-氟-苯基）-醯胺、苯曱醯基_哌啶_4_曱酸（4_異丙基-苯 基）-SI胺、1-(2-氯-苯曱醯基）_哌啶_4-曱酸（4_異丙基-苯 基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶_4_曱酸苯基_環丙基曱基）_ 醯胺及1-(曱苯-4-磺醯基哌啶_4_曱酸（1_苯基-環戊基曱 基）-醯胺。 本發明之另一較佳實施例亦為如上所述之式（I)化合物或 選自以下之化合物用於製備供治療或預防心血管疾病、心 肌功能障礙或發炎之藥物的用途：1_(曱苯_4-磺醯基）_哌 啶_4_曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）_醯胺' 甲苯_4·磺醯基）· 哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟曱氧基-苯基）-乙基]_醯胺、丨_苯磺 醯基-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1_(曱苯_4-磺醯 基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、ι_(4-曱氧基-苯續 醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、1-苯績醯 基-哌啶_4_甲酸（4-三氟甲氧基·苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基_ 苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-二氟甲氧基-苯基）-醯胺、ι_(4_ 甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、卜 (4 -曱氧基-苯石黃酿基）-^e定-4-甲酸（4 -氣-2 -氟-苯基）-酿胺、 1-苯甲醯基-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、氣· 苯甲醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1_笨續醯 基-哌啶_4_甲酸（1-笨基-環丙基甲基）_醯胺及1-(甲笨_4_確 149900.doc -34- 201114744 醯基）-略啶-4-甲酸（ι_笨基-環戊基曱基）_醯胺。 尤其較佳為如上所述之式⑴化合物用於製備供治療及預 防糖尿病用之藥物之用途。 此外較佳為如上所述之式（I)化合物用於製備供治療及預 防II型糖尿病用之藥物之用途。 當根據任一種所述方法製造時，本發明之另一目標包含 如上所述之式⑴化合物或選自以下之化合物：曱苯_4_ 磺醯基）_哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺、(曱苯_ 4-磺醯基）—哌啶_4_曱酸[2_(4_二氟甲氧基_苯基）_乙基]-醯 胺、1-苯磺醯基-哌啶_4_甲酸（4-異丙基-苯基）_醯胺、丨_(曱 苯-4-磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4_異丙基-苯基）_醯胺、i_(4_曱 氧基•苯磺醯基）-哌啶_4_曱酸（4_三氟曱氡基_苯基）_醯胺、 1-苯磺醯基-哌啶-4_f酸（4_三氟曱氧基_苯基）_醯胺、1(4_ 甲氧基-苯磺醯基）_哌啶_4_甲酸（4_二氟曱氧基-苯基）_醯 胺、1-(4-甲氧基-苯續醯基）_哌啶_4_甲酸（4_異丙基苯基）_ 醯胺、1-(4-曱氧基·苯磺醯基）_哌啶_4_甲酸（4_氣_2_氟-笨 基）-醯胺、1-苯曱醯基-哌啶·4_曱酸（4_異丙基-苯基）_醯 胺、1-(2-氣-苯甲醯基哌啶_4_甲酸（4_異丙基―苯基）_醯 胺、1-苯磺醯基-哌啶_4_甲酸（1_苯基_環丙基甲基）_醯胺及 1-(曱苯-4-磺醯基）_哌啶_4_甲酸（1_苯基-環戊基甲基醯 胺。 當根據任一種所述方法製造時，較佳為如上所述之式⑴ 化合物。 本發明之目標亦為治療或預防糖尿病、代謝症候群、血 149900.doc •35· 201114744 脂異常'動脈粥樣硬化或肥胖症之方法，該方法包含投與 有效量之如上所述之式（I)化合物或選自以下之化合物：1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）_醯胺、 1- (甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙 基]-醯胺、1-苯績酿基-π底β定_4_曱酸（4-異丙基_苯基）-醯 胺、1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺、1-(4-曱氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯 基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、1-(4-曱氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-二氟曱氧基-苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙 基·苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-氣- 2- 氟-苯基）-醯胺、1-苯甲醯基·哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯 基）-醯胺、1-(2-氣-苯曱醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯 基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（1-苯基-環丙基甲基）-醯胺及1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（1-苯基-環戊基曱 基）-酿胺。 亦較佳為治療或預防心血管疾病、心肌功能障礙或發炎 之方法，該方法包含投與有效量之如上所述之式（I)化合物 或選自以下之化合物：1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸 [2-(4-二氟甲氧基·笨基）-乙基]-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱 酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基·苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸 149900.doc -36 - 201114744 (4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基_笨磺醯基）_哌啶_ 4-曱酸（4-二敦曱氧基-苯基）-醯胺、ι_(4_曱氧基—苯磺醯 基）-派。定-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-酿胺、ι_(4_甲氧基苯績 醯基）-°底。定-4 -曱酸（4 -氯-2-|L -苯基）-醯胺、1_苯曱酿基_派 啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、ι_(2_氯-苯甲醯基）_哌啶_ 4-曱酸（4-異.丙基-苯基）_酿胺、i_苯續酿基_D底咬_4_甲酸（1 _ 苯基-環丙基甲基）-醯胺及1-(曱苯_4_磺醯基）_哌啶_4_甲酸 (1-苯基-環戊基甲基）-醯胺。 尤其較佳為治療或預防糖尿病之方法，該方法包含投與 有效量之如上所述之式（I)化合物。 此外較佳為治療或預防II型糖尿病之方法，該方法包含 投與有效量之如上所述之式⑴化合物。 本發明之另一較佳實施例為如上所述之式（I)化合物、1 -(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、 1- (甲苯-4-磺醯基）-哌啶_4_曱酸[2_(4-二氟曱氧基-笨基）_乙 基]-酿胺、1-苯續酿基-旅咬曱酸（4-異丙基-笨基）_酿 胺、1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶_4_曱酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺、1 -(4-甲氧基-苯石黃醯基）_。底。定_4_曱酸（4-三氟曱氧基··苯 基）-醯胺、1 -苯績酿基底。定甲酸（心三氣甲氧基-苯基）-醯胺、1-(4-曱氧基-苯磺醯基）·哌啶_4_甲酸（4-二氟甲氧基-苯基）-醯胺、1-(4-曱氧基-苯磺醯基）_哌啶_4-曱酸（4-異丙 基-苯基）-醯胺' 1-(4-甲氧基-笨磺醯基哌啶-4-甲酸（4-氯- 2- 氟-苯基）-醯胺、1_苯甲醯基_哌啶_4_曱酸（4-異丙基-苯 基）-醯胺、1-(2-氣-苯曱醯基）_哌咬_4-甲酸（4-異丙基-苯 149900.doc •37· 201114744 基）-醯胺、1-苯磺醯基_哌啶_4_甲酸（1_苯基-環丙基曱基）_ 醯胺或1-(曱笨.4-績酿基）底咬·4_甲酸（卜苯基-環戊基甲 基）Sit胺用於製備供治療或預防非酒精性脂肪肝病及非酒 精性脂肪變性肝炎用之藥物。 車乂 it為如上所述之式⑴化合物用於製備供治療或預防非 酒精性脂肪肝病及非酒精性脂肪變性肝炎用之藥物。 本發明之另一較佳實施例為如上所述之式（I)化合物或選 自以下之化合物用於製備供治療或預防非酒精性脂肪肝病 及非酒精性脂肪變性肝炎用之藥物的用途：卜（甲苯_4_磺 醯基）-哌啶-4-曱酸（4_三氟曱氧基_苯基）_醯胺、(曱笨_4_ 磺醯基）-哌啶-4-曱酸[2·(4·二氟曱氧基-苯基）_乙基]-醯 胺、1-苯磺醯基·•哌啶_4_曱酸（4_異丙基_苯基）_醯胺、丨（甲 苯-4-磺醯基）-哌啶_4_曱酸（4_異丙基_苯基）_醯胺、-曱 氧基-苯磺醯基）-哌啶_4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基醯胺、 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯基）_醯胺、ι_(4_ 曱氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-二氟曱氧基-苯基）_醯 胺、1-(4-曱氧基-苯石黃醯基）_哌啶_4_曱酸（4-異丙基-苯基）_ 醯胺、1-(4-曱氧基-苯磺醯基）_哌啶_4_甲酸（4-氣-2-氟-苯 基）-醯胺、1-苯曱醯基-哌啶_4_曱酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺、1-(2-氣-苯甲醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-曱酸（1-苯基-環丙基甲基）_醯胺及 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（1-苯基-環戊基曱基）-醯 胺。 較佳為如上所述之式（I)化合物用於製備供治療或預防非 149900.doc •38· 201114744 酒精性月曰肪肝病及非酒精性脂肪變性肝炎用之藥物的用 途。 本發明之目標亦為治療或預防非酒精性脂肪肝病及非酒 精性脂肪變性肝炎之方法’該方法包含投與有效量之如上 所述之式（I)化合物或選自以下之化合物：！_(甲苯_4_綠酿 基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、1_(甲苯_4_石黃 醯基）-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟曱氧基·苯基）-乙基]•醯胺、^ 苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、ι_(曱笨_4_ 石黃醯基）-α辰°定-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醢胺、1-(4-曱氧基_ 苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、丨_苯石黃 酿基-0底α定-4-曱酸（4-二氣曱乳基-苯基）-酸胺、ι_(4_曱氧 基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-二氟曱氧基-苯基）_醯胺、卜 (4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基醯胺、 1-(4-曱氧基-苯磺醯基）_哌啶-4-曱酸（4-氣-2-氟-苯基）_醯 胺、1-苯曱醯基-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、ι_(2_ 氣-苯曱醯基）-哌啶甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-苯磺 醯基-哌啶-4-甲酸（1-苯基-環丙基甲基）-醯胺及1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（1-笨基-環戊基曱基）-醯胺。 較佳為治療或預防非酒精性脂肪肝病及非酒精性脂肪變 性肝炎之方法’該方法包含投與有效量之如上所述之式（I) 化合物。 分析程序 產生人類全長激素敏感性脂蘇-His6 : 1)選殖：自帟售人類大腦polyA+RNA製備cDNA，且在 149900.doc -39- 201114744 重疊PCR中用作模板，產生具有3，_出36標籤之全長人類 HSL ORF的。將該全長***物選殖至pFast_BAc載體中， 且驗證若干單一純系之DNA序列。採用來自具有3'His6標 籤之正確全長純系的DNA來轉型大腸桿菌菌株 DH10BAC。使用所得穿梭載體DNA產生經滴定之桿狀病 毒儲備液’供產生蛋白質。經編碼之HSL的序列與
Swissprot條目Q〇5469—致，其具有額外c端His6標籤。 2)蛋白質純化：培養液：5.5 L，表現人類全長HSL-His6 之High 5細胞’ 48小時，含有25 μΜ E-64。細胞計數： 1·78χ101()個細胞/毫升，90%存活率。
將細胞解凍。在冰上，.將細胞以3.75 X 1 07個細胞/毫升懸 浮於含有 10% 甘油、25 mM Tris-Cl、300 mM NaCl、10 mMp米。坐、1 〇 mM 2-疏基乙醇、2 pg/ml抑肽素、2 pg/mL亮 肽素、2 pg抗蛋白酶（antipain)/mL之驗性緩衝液（pH 8.0， 4°C)中，使最終體積為475 ml。清潔3x30秒，添加Lubrol PX直至0.2°/。最終濃度，隨後在4。(：下攪拌15分鐘且在4°C 下以25kxg離心60分鐘。使可溶性蛋白質與60 ml經過預洗 滌且平衡之Ni-NTA瓊脂糖（Qiagen 30210)混合，隨後在4°C 下顛倒翻滾45分鐘，以1000 rpm離心5分鐘，讓樹脂沈降5 分鐘。移除上清液，在離心容器中使用5個體積之含有 0.2% Lubrol PX之鹼性緩衝液洗滌樹脂。再次離心，隨後 棄去上清液。將樹脂傾倒於拋棄式過濾裝置（Nalge 450-0080)之0_8 μηι膜上且以5個體積之含有0.2% Lubrol PX之 鹼性緩衝液洗滌。隨後在4°C下以30個體積之含有60 mM 149900.doc •40· 201114744 咪唑之鹼性緩衝液（pH 7.5)洗滌。在4°C下，由樹脂與5個 體積之25 mM Tris-Cl、300 mM NaCn、200 mM咪唑、10 mM 2-酼基乙醇（pH 7.5)之缓衝液顛倒翻滾30分鐘，以溶離 蛋白質。於拋棄式過濾裝置（Millipore SCGP U02 RE)之0·2 μιη膜上捕捉樹脂且將溶離液收集於儲液器中。使用30 k MWCO離心過濾裝置（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022)濃縮溶離液至20 mL。隨後在4°C下，相對於2 L 10% 甘油、25 mM Tris-Cl、300 mM NaCl、0.2 mM EDTA、0_2 mM DTT(pH 7.5)透析隔夜兩次。使用 0.22 μπι 拋棄式過遽裝置（Millipore SCGP00525)過渡蛋白質。利用 280 = 0.67 cm·1 mg·1，由280 nm下之吸光度計算蛋白質濃 度。總產量為235 mg。蛋白質儲存在-8〇°C下。 人類激素敏感脂酶（HSL)酶抑制分析： 使用2,3-二疏基-1-丙醇三丁酸醋（Aldrich，St. Louis， MO)作為受質藉由比色分析量測HSL酶活性。含有1.5 mM 2,3-二酼基l-丙醇三丁酸酯（DMPT)之100mMMOPS(pH 7·2，0.2 mg/ml無脂肪酸BSA)通常藉由在4°C下進行音波處 理來製備為均質懸浮液。測試化合物（含於DMSO中之2 mM儲備液）於DMSO中連續稀釋3倍。化合物溶液於含有 1.5 mM DMPT之溶液中稀釋24倍且向384孔微定量盤 (Corning Costar)中每孔添加18 μΐ。每孔添加12微升人類 HSL(15 pg/ml)且反應混合物在37°C下培育20分鐘。添加6 微升含有12 mM二硫-雙-(2-硝基苯曱酸）(DTNB)之DMSO與 1.2% SDS及0_60/。Triton X-100且在室溫下培育混合物15分 149900.doc -41 - 201114744 鐘。藉由在 Envision 讀取器（PerkinElmer Life ⑻ Analytical Sciences，Shelton，CT)上讀取 4〇5 腿下之吸光度 監測產物產生。 細胞分析： 使用以下分析量測化合物對完整細胞（脂肪細胞）中脂肪 分解之抑制作用。 3T3-L1前脂肪細胞於200 μΐ生長培養基（DMEM/1〇%小牛 血清/1 x抗生素-抗真菌素）中以20,〇〇〇個細胞/孔之密度塗佈 於96孔板中直至匯合。匯合後48小時，移除培養基且使用 分化培養基（DMEM/10% FBS/lx抗生素_抗真菌素加上：1 μΜ IBMX(3 -異丁基-1-甲基黃σ票吟）(鱗酸二醋酶抑制劑）、1 μΜ***（Dexamethasone) 、 1 μΜ羅格列酮 (Rosiglitazone)、10 pg/ml騰島素）使細胞分化為脂肪細 胞。在該培養基十培育細胞3天且隨後將培養基更換為分 化後培養基（DMEM/10% FBS加上：1〇 pg/ml胰島素）且再 培育細胞3天。隨後將培養基更換為維持培養基 (DMEM/10% FBS)。每3天向細胞饋入維持培養基直至使 用。脂肪分解分析可在分化開始後9-14天在96孔盤中進 行。 脂肪分解分析如下進行。使用200 μΐ克-林二氏碳酸氫鹽
Hepes 緩衝液（Krebs Ringer Bicarbonate Hepes buffer) (KRBH)/3% BSA洗滌脂肪細胞兩次。測試化合物在DMS〇 中為10 mM且首先在DMSO中稀釋至5 mM。隨後於DMSO 中連續稀釋5倍（5 mM至320 pM)。隨後將每一種化合物於 149900.doc -42- 201114744 KRBH/3% BSA中稀釋200倍（最終為0.5% DMSO)。所得溶 液最終介於25 μΜ至1_6 pM範圍内。添加150 μΐ經稀釋化合 物至各孔中（一式三份）且在37°C下預培育細胞30分鐘。向 各孔中添加弗斯可林（Forskolin)(最終濃度為50 μΜ)且在 37°C下培育細胞120分鐘。收集1〇〇 μΐ置於新96孔盤中用於 甘油分析。使用甘油測定套組（Sigma)測定甘油產生量。 實例 HSL hum IC5〇 (μΜ) 1 0.08 2 0.24 3 12 4 3 5 0.12 6 0.12 7 0.07 8 0.8 9 0.35 10 0.2 11 0.08 12 0.92 13 0.12 14 0.16 15 0.47 16 0.04 17 0.77 18 0.55 19 0.74 20 0.17 21 0.2 實例 HSL hum IC5〇 (μΜ) 22 0.7 23 0.11 24 1.14 25 0.09 ~^26 0.22 27 0.95 "^28 0.66 ____* 29 0.28 ~Τ〇 0.18 ""Tl 0.48 _ •一 32 0.92 33 Ί 0.13 "Τ4 0.09 35 1.13 — 1 一 36 0.05 0.6 0.02 ""T9 0.04 ""To 0.07 ""Τι 0.32 ___— "… 42 0.04 實例 HSL hum IC5〇 (μΜ) 43 0.81 44 0.62 45 0.15 46 0.04 47 0.07 48 0.04 49 0.09 50 0.81 51 0.33 52 0.86 53 0.66 54 0.08 55 1.42 56 0.26 57 0.25 58 0.54 59 0.29 60 0.07 61 0.64 62 0.53 63 1.09 64 1.49 149900.doc • 43· 201114744 如上所述之化合物具有0.005 μΜ與1000 μΜ之間的IC50 值，較佳化合物具有0.01 μΜ與15 μΜ之間的IC5〇值，尤其 較佳之化合物具有0.01 μΜ與0·5 μΜ之間的IC5Q值。該等結 果已藉由使用上述HSL酶抑制分析獲得（μΜ意謂微莫耳濃 度）。 式（I)化合物、1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲 氧基-苯基）-醯胺、1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[2-(4-二 風*曱氧基·苯基）-乙基]-醯胺、1-苯石夤酿基-〇辰咬-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(甲苯-4-磺醯基）-哌咬-4-曱酸（4-異 丙基-苯基）-醯胺、1-(4·甲氧基·苯磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4-二氟甲氧基-苯基）-醯胺、1-苯石黃醯基-α底咬-4-曱酸（4-三氟 甲氧基_本基）-酿胺、1 -(4-曱氧基-苯續酸基）_ υ底u定_4_甲酸 (4-二氟曱氧基-苯基）-醯胺、ι_(4-曱氧基-苯磺醯基）_哌啶_ 4-甲酸（4-異丙基-苯基醯胺、丨气扣曱氧基-苯磺醯基哌 °定-4·曱酸（4-氯-2-氟-苯基）-醯胺、；[_苯甲醯基_哌啶_4_甲 酸（4-異丙基-笨基）-醯胺、丨_(2_氣_苯曱醯基）_哌啶_4_曱酸 (4-異丙基-本基）-醯胺、卜苯續酸基_D底咬甲酸（ι_苯基_ 環丙基甲基）-醯胺、1_(甲苯_4_磺醯基）_哌啶_4_甲酸（1_苯 基-環戊基曱基）-S基胺及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物 (例如呈醫藥製劑形式）。醫藥製劑可内部投與，諸如經口 (例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明 膠膠囊、洛液、乳液或懸浮液形式）、經鼻（例如呈鼻噴劑 形式）或經直腸（例如呈栓劑形式）投與。然而，亦可非經腸 投與，諸如肌内或靜脈内（例如呈注射溶液形式）。 149900.doc -44- 201114744 式（I)化合物、1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱 氧基-苯基）-醢胺、1 -(甲苯-4-續酿基）-。底。定-4-曱酸[2-(4_ — 氟曱氧基-苯基）-乙基]-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4· 異丙基-苯基）-酿胺、1-(曱苯-4-績酿基）-β底。定_4_甲酸（4-異 丙基-苯基）-醯胺、1 -(4-曱氧基-苯石黃酿基）-υ辰。定_4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-三氟 曱氧基-苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基-苯磺醯基哌啶_4-甲酸 (4-二氟甲氧基-苯基）-醯胺、1-(4-甲氧基·苯確酿基）_旅咬-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、ι_(4-曱氧基_苯磺醯基）-哌 啶_4_曱酸（4-氣-2-氟-苯基）-醯胺、；1_苯曱醯基-哌啶_4_甲 酸（4_呉丙基-苯基）- 、 (4-異丙基-苯基）_醯胺、丨―苯磺醯基_哌啶_4_甲酸（i_苯基 環丙基曱基）-醯胺、(甲苯I確酿基）·娘K甲酸卜苯 基-環戊基甲基）·醯胺及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學 上呈惰性之無機或有機佐劑加卫以產生錠劑:包衣疑劑、 糖衣樂丸及硬明膠膠囊。乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑 石、硬脂酸或其鹽等可用作例如錠劑 膠囊之該等佐劑。 々樂丸及硬明膠 適合於軟明膠勝囊之佐劑為例 固體物質及液體多元醇等。 /田、蠟、脂肪、半 適合於製備溶液及糖衆之 糖、轉化糖、葡萄糖等。 水、多元醇、蔗 適合於注射溶液之佐劑為例如 植物油等。 醇、多元醇、甘油、 149900.doc •45· 201114744 適合於栓劑之佐劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、 半固體多元醇或液體多元醇等。 此外，省藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩 定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於 改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含 有其他有治療價值之物質。 根據本發明，式（I)化合物、丨_(甲苯_4_磺醯基）_哌啶-4_ 曱酸（4-二氟甲氧基-苯基）_醯胺、丨_(曱苯_4_磺醯基）_哌啶_ 4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙基]_醯胺、卜苯磺醯基_ 哌啶曱酸（4_異丙基-苯基）-醯胺、1-(甲苯-4-磺醯基）-哌 啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）_醯胺、丨_(4_曱氧基_苯磺醯基）_ 哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）_醯胺、^苯磺醯基_哌啶_ 4-甲酸（4-二氟甲氧基-苯基醯胺、丨_(4_曱氧基_苯磺醯 基）-n底η疋-4-甲酸（4- 一乱曱氧基-苯基）-酿胺、1 _(4_曱氧其_ 苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）_醯胺、丨_(4曱氧 基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-氣-2-氟·苯基）_醯胺、丨_苯甲 醯基-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）_醯胺、丨-^—氯-苯甲醯 基）-哌啶·4-曱酸（4-異丙基·苯基）_醯胺、^苯磺醯基-哌啶_ 4-甲酸（1-苯基-環丙基甲基）_醯胺、丨_(甲苯_4_磺醯基）_哌 啶-4-曱酸（1-苯基-環戊基曱基分醯胺及其醫藥學上可接受 之鹽可用於預防或治療糖尿病、代謝症候群、血脂異常、 動脈粥樣硬化及肥胖症。劑量可在廣泛限度内變化且當然 將適於各特定狀況下之個別需求。一般而言，在經口投藥 之狀況下’每公斤體重約〇·1 mg至2〇 mg、較佳每公斤體 149900.doc •46- 201114744 重約0.5 mg至4 mg(例如每人約300 mg)，分成較佳ι3次可 由例如相同里組成之個別劑量的日劑量應為適當的。然 而’顯然’當顯示需要時’可超過上文指定之上限。 【實施方式】 本發明在下文中由無限制性特徵之實例來說明。 若以對映異構體之混合物形式獲得製備性實例，則可分 離純對映異構體。 實例1 : 1-(甲苯-4-確酿基）-旅咬_4_甲酸（4-三氟曱氧基-笨 基）-酿胺
在室溫及氬氣氛圍下用N-曱基-嗎啉（0.2 g)處理含於乙 腈（40 mL)中之1-[(4-甲基苯基）續醯基]_4_哌啶甲酸（0.283 g)及2-氣-4,6-二曱氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)且在室溫下攪拌 混合物2小時。隨後添加4-三氟甲氧基-苯胺（〇.丨76 g)且繼 續在室溫下攪拌20小時直至反應完全。將反應混合物分配 於乙酸乙醋與1 M HC1水溶液之間，分離各層且有機層以2 M KHCO3水溶液洗滌’隨後經Na2s〇4乾燥。蒸出溶劑，殘 餘物藉由急驟層析（AcOEt/庚烷，〇至30%之梯度）純化，得 到呈白色固體狀之1_(曱苯_4_石夤酿基）底咬_4_曱酸（4_三氟 149900.doc -47· 201114744 甲氧基-苯基）-醯胺（0.298 g)。MS (ESI): 443.1 (MH+)。 實例2 : 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（6-異丙基-吡啶-3-基）-醯胺
與實例1類似，該物質係獲自1-(苯磺醯基）-4-哌啶曱酸 (0.094 g)及6-異丙基-吡啶-3-基胺（0.084 g)，得到所需呈白 色固體狀之1-苯磺醯基-哌啶-4-曱酸（6-異丙基-吡啶-3-基）_ 醯胺（0.039 g)。MS (ESI): 388.2 (MH+)。 實例3 : 1-苯磺醢基-旅啶-4-甲酸（6-甲氧基-噠嗪-3_基）_醯胺
與實例1類似，該.物質係獲自1-(苯磺醯基）-4-哌啶甲酸 (0.094 g)及6-曱氧基-噠嗪-3-基胺（0.044 g)，得到所需呈灰 白色固體狀之1-苯磺醯基-哌啶-4-曱酸（6-曱氧基·建噪_3· 基）-醯胺（0.012 g)。MS (ESI): 377.1 (MH+)。 實例4 :(外消旋）-1-(甲苯-4-磺醯基）·哌啶-4-甲酸乙基_[4_ (2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺 149900.doc •48· 201114744
與貫例1類似，該物質係使用EDC作為偶合劑、DMAP作 為鹼及THF作為溶劑、自1-[(4_曱基苯基）磺醯基]_4_哌啶甲 酸（〇·14 g)及（外消旋）_乙基_[4_(2,2,2_三氟_丨甲基_乙氧基）_ 苯基]-胺（0.116 g)獲得’得到所需呈白色結晶固體狀之（外 消旋）-1-(曱苯-4-石黃驢基）-旅咬_4_甲酸乙基-[4_(2,2,2-三氟- 1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺（0.187 g)。MS (ESI): 499.3 (MH+)。 (i)製備起始物質（外消旋）-乙基-[4_(2,2,2_三氟甲基-乙氧 基）-苯基]-胺： 該物質係由（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯胺 如下製備：首先進行標準乙醯化反應（乙酸酐，DMAP作為 鹼）’隨後使用標準文獻程序用LiAlH4還原。 (Π)製備（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_笨胺： a)在室溫、氬氣氛圍下’向1·氟_4_硝基-苯（4.24 g)及（外 消旋）-1，1，1-三氟-丙-2-醇（4.563 g)於乙腈（50 ml)中之溶液 中添加Cs2C〇3(13.04 g)且回流加熱混合物1〇小時。隨後使 用經稀釋之HCL水溶液酸化且分配於乙酸乙酯與水之間。 分離各層’經NajO4乾燥且隨後蒸出溶劑，得到呈棕色油 狀之（外消旋）-1-硝基-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯 (6.74 g)，其無需進一步純化即可使用。 149900.doc -49- 201114744 b)在室溫、大氣壓下，含於甲醇（80 ml)中之（外消旋）-1-硝基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯（6.74 g)經 Pd/C(10°/〇，500 mg)氫化12小時。濾除催化劑且真空濃縮 遽液，得到所需呈淡黃色油狀之（外消旋）-4-(2,2,2-三H -1· 曱基-乙氧基）-苯胺（5_8 g)。MS (ESI): 206.1 (MH+)。 實例5 :(外消旋）-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶_4_甲酸甲基-【4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基】-醯胺
與實例4類似’該物質係獲自1 -[(4曱基苯基）磺醯基]-4-哌啶曱酸（0.014 g)及（外消旋）-曱基·[4-(2,2,2-三氟-1-甲基_ 乙氧基）-苯基]-胺（0.11 g) ’得到所需呈灰白色結晶固體狀 之（外消旋）-1-(甲苯-4-項醯基）-派。定_4_曱酸曱基_[4_(2,2,2-二氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-酿胺（0.123 g)。MS (ESI): 485.3 (MH+) 〇 製備起始物質（外消旋）-曱基-[4-(2,2,2-三|1_1_曱基-乙氧 基）-苯基]-胺： 該物質係由（外消旋）-4-(2,2,2-三氟_丨_曱基_乙氧基苯胺 如下製備.首先使用含於一氣曱燒中之二碳酸二甲酿進行 標準曱氧基羰基化反應（在室溫下攪拌12小時），隨後根據 標準文獻程序用LiAlH4還原。 實例6 :(外消旋）-1-(甲苯-4-確酿基）_旅唆·4甲酸【6_(2,2,2- 149900.doc 50· 201114744 二氣-1-甲基-乙氧基）-η比咬-3-基]-酶胺
與實例4類似，該物質係獲自1-[(4_曱基苯基）磺醯基]_4_ 哌啶曱酸（0_14 g)及（外消旋）-6-(2,2,2_三氟_丨_曱基-乙氧 基）-吡啶-3-基胺（0.1 g)，得到所需呈灰白色結晶固體狀之 (外消旋）-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶甲酸[6-(2,2,2-三氟-1- 曱基-乙氧基）-0比咬-3-基]-醯胺（0.2 g)。MS (ESI). 4721 (MH+)。 製備起始物質（外消旋）-6-(2,2,2-三氟-丨_甲基-乙氧基）·α比 啶-3-基胺： 0在鼠氣氣圍下，向2 -氣-5 -硝基-π比0定（ι·74 g)及ι，ι 1_三 氟-丙-2-醇（1.097 g)於DMF(1 5 ml)中之溶液中添加冰冷卻 之NaH(0.528 g，含於油中之55%懸浮液）。在室溫下搜拌 混合物3小時，隨後分配於***與水之間，分離各層，經 NajO4乾燥且蒸出溶劑’得到呈棕色油狀之（外消旋）_5_確 基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-'»比11定（2_28笆），其無需進 一步純化即可用於下一步驟中。 ii)在室溫及大氣壓下，含於甲醇（30 ml)中之（外消旋）-5-石肖基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-η比咬（2.23 g)經 Pd/C(10%，5 00 mg)氫化12小時。濾除催化劑且真空移除 溶劑，得到所需呈棕色油狀之（外消旋）-6-(2,2,2-三氟-1-甲 149900.doc -51 - 201114744 基-乙氧基）-吡啶-3-基胺（1.91 g)。MS (ESI): 270.0 (MH+)。 實例7 : 1-(曱苯_4_磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基-苯 基）-酿胺
與實例1類似，該物質係獲自1-[(4-甲基苯基）磺醯基]_4_ 哌啶甲酸（0.142 g)及4-異丙氧基-苯胺（0.079 g)，得到所需 呈灰白色固體狀之1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙 氧基-苯基）-醯胺（0.12 g)。MS (ESI): 417.3 (MH+)。 實例8 : 1-(2-環丙基-乙醯基哌啶-4-甲酸（4-異丙基_苯 基）-酿胺
步驟A) : 4-(4-異丙基-苯胺曱醯基）_哌啶_丨_甲酸第三丁基酯 在冰冷卻及氬氣氛圍下用N-曱基-嗎啉（3.034 g)處理含 於乙腈（50 mL)中之哌啶·M_二曱酸單第三丁基酯（2 293 “ 及2-氣-4,6-二甲氧基-l，3,5-三嗪（1_84 g)且在〇°c下攪拌混 149900.doc •52- 201114744 合物2小時。隨後逐滴添加含於乙腈中 π 共丙基-苯胺 (1.42 g)且在室溫下攪拌反應混合物48小時。 τ 將反應混合 物分配於乙酸乙酯與1 M HC1水溶液之間，分離各層且以2 M KHCO3水溶液洗滌水層，隨後經]^43〇4乾燥。蒸出溶 劑。殘餘物隨後以AcOEt/***/庚烷濕磨，得到所需呈白 色固體狀之4-(4-異丙基-笨胺曱醯基）_哌啶_丨·甲酸第三丁 基酯（1.68 g)。MS (ESI): 347.28 (MH+)。 步驟B):哌啶-4-曱酸（4-異丙基·苯基）_醯胺 將4-(4-異丙基-苯胺曱醯基）_派咬_ 1 -曱酸第三丁基醋 (1.68 g)溶解於二氣甲烷（50 ml)中，在〇〇c及氬氣氛圍下添 加二乙酸（2·75 g)且在室溫下授拌混合物12小時。再添 加三氟乙酸（1 · 1 g)且繼續攪拌1.5小時至反應完全。將反應 混合物分配於二氣甲烷與1 M NaOH水溶液之間，分離各 層且水層以2 M KHCO3水溶液洗滌，隨後經Na2s〇4乾燥。 蒸出溶劑，殘餘物以***/庚烷濕磨，得到所需呈白色固 體狀之哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）_醯胺（1 g)，其直接用 於下一步驟。 步驟C) : 1-(2-環丙基-乙醯基）·哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯 基）-醯胺 將環丙基乙酸（0.055 g)溶解於乙腈（6 ml)中，在室溫、 氬氣氛圍下添加乙基-二異丙基-胺（0.129呂）、8〇?(〇.221 g)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後在室溫下逐滴添加 含於乙腈（2 ml)中之哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）_醯胺 (0.123 g)且攪拌反應混合物12小時直至反應完全。隨後將 H9900.doc -53- 201114744 M HC1水溶液之間’分離各層且水 其分配於乙酸乙酯與1 層以2 M KHCO3水溶液洗滌，隨後經]^323〇4乾燥。蒸出溶 劑，殘餘物藉由急驟層析（Ac〇Et/庚烷，〇至6〇%之梯度）純 化，彳寸到呈灰白色固體狀之1-(2-環丙基_乙醯基）_哌啶_4_ 曱酸（4_異丙基-苯基）-醯胺（0.1 58 g)。MS (ESI): 329.17 (MH+)。 實例9 . 1-(3_環丙基-丙醯基）哌啶_4甲酸（4異丙基苯 基）-醯胺
與實例8之步驟c)類似，由哌啶_4_曱酸（4-異丙基-苯基）-醢胺（0.123 g)、3_環丙基丙酸（0.057 g)製備呈白色固體狀 之該物質（〇·ΐ24 g)。MS (ESI): 343.17 (MH+)。 實例10 : 1(3-環丙基·丙醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基·笨 基）_醢胺
149900.doc • 54· 201114744 與實例8之步驟C)類似，由派咬_4_甲酸（4_異丙基_苯基）_ 醯胺（0.123 g)、3,3-二甲基-丁酸（0·058 g)製備呈白色固體 狀之該物質（0.135 g)。MS (ESI): 345.29 (MH ) ° 實例11 :實例11a (2S，4S)-l-(2-氯-苯磺醯基）_2_羥甲基-哌 啶-4-曱酸甲基_(4_三氟甲氧基-苯基）_醯胺與實例Ub (2R，4R)-l-(2-氣-苯磺醯基）-2-羥甲基-哌啶_4_甲酸甲基-(4_ 三氟甲氧基-苯基）-醯胺之外消旋混合物
在室溫、氬氣氛圍下，將實例36(實例36a (2S，4S)-l-(2-氣-苯磺醯基）-2-羥甲基-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）-酿fe·與貫例36b (2R,4R)-1-(2-氣-苯確酿基）-2-經曱基-旅 。定-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺之外消旋混合 物）（0.083 g)溶解於THF(5 ml)中’添加第三丁醇鉀（〇〇37 g)且在至下撥拌混合物1小時。隨後添加埃代甲烧（2.3 2 149900.doc -55- 201114744 g)且在室溫下再攪拌混合物4〇分鐘。隨後用3 M HC1水溶 液使混合物酸化’攪拌5分鐘，吸附於矽膠上且藉由急驟 層析（AcOEt/庚烷’ 〇至5〇%之梯度）分離所需產物，得到呈 黏油狀之（2S，4S)-l-(2-氯-苯磺醯基）_2_羥甲基-哌啶_4_曱酸 曱基-(4-三氟曱氧基-苯基）_醯胺與（211，411)_1_(2_氯_苯磺醯 基）-2-羥甲基-哌啶_4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基）·醯胺之 外消旋混合物（0.026 g)。MS (ESI): 489.08 [(Μ-Η20)Η+]。 實例12 : 1-苯磺醯基_4_(3_甲氧基_丙基）_哌啶_心甲酸（4_異 丙氧基-苯基）-醯胺
步驟A) : 4-(3 -甲氧基-丙基）-。底咬-1，4-二曱酸ι_第三丁義西t 4-乙酯 在-5 °C '氬氣氛圍下向預冷卻之THF溶液（200 ml)中添^ 加LDA(2 Μ ’含於THF/庚烷/乙苯中，16.24 ml)，隨後逐 滴添加含於THF(50 ml)中之哌啶-1，4·二甲酸卜第三丁基妒 4-乙酯（4.4 g，4·2 ml)。在-5°C至〇°C之間攪拌混合物3小時 且在0°C下緩慢添加1 -溴-3 -甲氧基丙烧（4.97 g)。隨後在室 149900.doc •56· 201114744 溫下授拌混合物隔夜，基屮〜 為出/谷劑，將殘餘物溶解於乙酸乙 酉旨中且以水、隨後以走、.生Μ ... 皿水洗滌。分離各層，有機層經硫酸 鈉乾燥且隨後蒸出，得到所雨 付王』所而呈淺棕色油狀之4_(3_曱氧 基-丙基）-σ底咬-1 4-二甲酿1π # & Λ Τ齔1-苐二丁基酯4-乙酯（6.058 g)， 其無需進-步純化即可用於下一反應步驟。 步驟B): 4♦甲氧基.丙基）·娘。定_心曱酸乙酷 在氬氣氛圍下，將4_(3-曱氧基-丙基）-哌啶·Μ_二曱酸^ 第三丁基酯4-乙酯(6 g)溶解於二氣甲烷(2〇〇 _中添加 TFA(35.6 ml)且在至溫下攪拌反應混合物3小時。溶劑連同 大部分TFA 一起蒸出’將殘餘物溶解於二氣曱烧（刚ml) 中且在冰冷卻下以2 M KHc〇3處理。分離各層，有機層以 水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到3·63呂呈 淺棕色油狀之4-(3-曱氡基-丙基）_哌啶_4_甲酸乙酯，其無 需進一步純化即可用於下—反應步驟。 步驟C) : 1-苯磺醯基_4_(3_曱氧基_丙基）_哌啶_4_曱酸乙酯 在氬氣氛圍下，將4-(3-曱氧基-丙基）_哌啶_4_甲酸乙酯 (3.36 g)溶解於吡啶（80 ml)中，添加苯磺醯氯（2 59 且在 室溫下攪拌混合物隔夜。蒸出吡啶，將殘餘物溶解於乙酸 乙酯中且以0.05 M HC1及鹽水洗滌。分離各層，經硫酸鈉 乾燥有機層，隨後真空移除溶劑且粗油在矽膠上藉由急驟 層析（AcOEt/庚烷，〇至25%之梯度）純化，得到呈黃色半固 體狀之1-本續醯基-4-(3 -曱氧基-丙基）-旅。定曱酸乙酯 (4.15 g)。MS (ESI): 370.16 (MH+)。 步驟D) . 1 -本％酿基-4-(3-曱氧基-丙基）-u底咬_4_曱酸（4_異 149900.doc -57- 201114744 丙氧基-苯基）-醯胺 在氬氣氛圍下，將1-苯磺醯基_4_(3_曱氧基_丙基）_哌啶_ 4·曱酸乙酯（〇·3 g)溶解於曱苯（1〇爪丨）中，添加4_(異丙氧 基）-苯胺（0.147 g)，隨後添加含於庚烷中之氣化二曱基鋁 (1.8 ml, 〇·9 mol)。回流加熱混合物3小時，再添加‘（異丙 氧基）-苯胺（0.173 g)及含於庚烷中之氣化二曱基鋁（18 ml) 且繼續回流3小時。隨後冷卻反應混合物至室溫，添加水 (1 ml)且攪拌混合物10分鐘◊蒸出溶劑，使殘餘物吸附於 矽膠上且藉由急驟層析（AcOEt/庚烷，0至25%之梯度）分離 所需呈白色固體狀之1-苯磺醯基-4-(3-曱氧基-丙基）-哌啶_ 4-曱酸（4-異丙氧基-苯基）_醯胺（0.047 g)。MS (ESI): 475.22 (MH+)。 實例13 : 1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-二氟甲氧基-笨 基）-醯胺
與實例1類似，該物質係獲自1-[(4-甲基苯基）磺醯基]-4-哌啶甲酸（0.142 g)及4-二氟甲氧基-苯胺（〇·〇8 g)，得到所 需呈白色固體狀之1-(曱苯-4-磺醯基）·哌啶-4-甲酸（4-二氟 甲氧基-苯基）-醯胺（0.069 g)。MS (ESI): 425.20 (MH+)。 149900.doc -58· 201114744 實例14 氧基)-笨基卜醯胺 (甲苯-4-項醯基）-旅咬_4_甲駿【4-(2,2,2-三I _乙
與實偏 、、1類似，該物質係獲自1 _[(4_曱基苯基）石黃醯基]-4- 底疋甲酸（0_〇99 g)及4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯胺（〇·〇8 g)， 付到所需呈淺棕色固體狀之1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4·甲 1[4·(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-醯胺（0.1 g)°MS (ESI): 435.1 8 (ΜΗ+) ο 實例15 : 甲苯-4-磺醢基）-哌啶_4-甲酸（2-氟-4-異丙氧 基-苯基）_醯胺
與實例1類似’該物質係獲自1-[(4-曱基苯基）磺醯基]-4-哌啶曱酸（0.099 g)及2-氟-4-異丙氧基-苯胺（0.072 g)，得到 所需至淺棕色固體狀之1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（2- 149900.doc -59- 201114744 氟-4-異丙氧基-苯基）_醯胺（〇·1 g)。MS (ESI): 435.18 (MH+) 〇 實例16 : 1-(甲苯-4-磺醢基）-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧 基-苯基）-醯胺
與實例4類似，該物質係獲自1-[(4-曱基苯基）磺醯基]_4_ 旅咬甲酸（0.283 g)及曱基-(4-三氟甲氧基-苯基）_胺（0.187 g) ’得到所需呈灰白色結晶固體狀之(曱苯_4_磺醢基）_哌 啶-4·曱酸甲基-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_醯胺 (0.318 g)。MS (ESI): 457.3 (MH+)。 實例17 : 1-(甲苯_4_磺酿基）_哌啶-4-甲酸（2,3·二氫-苯并呋 喃基）-醯胺
與實例1類似，該物質係獲自1-[(4-甲基苯基）磺醯基]_4_ 曱酸（0.G99 g)、2,3_二氫·苯并吱。南_5_基胺（()〇6l g)， 付到所需呈淺灰白色固體狀之卜(曱苯磺醯基)_哌啶_4· 甲文（2,3 一氫-笨并呋喃基）-醯胺（0.08 g)。MS (ESI): 149900.doc 201114744 401.19 (MH+)。 實例18 . 4-氟-1-(甲苯-4-磺醯基）_哌啶_4甲酸（4_三氟甲氧 基-苯基）-醯胺
步驟A) : 4-氟-1-(甲苯-4-磺醯基）_哌啶_4_甲酸乙酯 將4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯（1.263 g)(其合成描述於專利申. 請案US2004/10013中）溶解於吡啶（7〇 ml)中，添加對曱笨 磺醯氯（1.5 1 2 g)且在室溫、氬氣氛圍下攪拌混合物48小 時。隨後蒸出溶劑，將殘餘物分配於Ac〇Et與HC1水溶液 之間，分離有機層，以鹽水洗務，經硫酸納乾燥且真空濃 縮得到棕色油狀物’其藉由急驟層析（Ac〇Et/庚烷，〇至 25%之梯度）純化，得到所需呈白色固體狀之4_氟_丨_(曱苯_ 4-石黃醯基）-旅啶-4-曱酸乙酯（2.086 g)。MS (ESI): 330.0 (MH+)。 步驟B) · 4 -氣-1-(甲苯-4-石黃酸基）-〇底咬-4-甲酸 在室溫及氬氣氛圍下，將4-氟-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌咬_ 4-甲酸乙酯（2.08 g)溶解於MeOH(70 ml)中，在室溫下添加 3 Μ N a Ο Η水浴液（8 _ 4 2 m 1)且在室溫下授掉混合物12小 時。蒸發溶劑且緩慢添加3 M HC1以將pH調整至1 -2之間。 隨後用AcOEt萃取混合物兩次，收集有機層，以鹽水洗 149900.doc -61 - 201114744 滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淺棕色固體狀之粗4•氟-H甲苯_4_石黃醮基）_〇底咬_4_甲酸（1·9 g)，其無需進一步純 化即可用於下一反應步驟。 步驟C) : 4-氟-1-(甲苯_4-磺醯基）_哌啶_4·甲酸（4_三氟？氧 基-苯基）-醯胺 與實例1類似，該物質係由4_氟_丨_(甲苯磺醯基）_哌 啶-4-曱酸（0.2 g)及4-三氟曱氧基_苯胺（0·118 製造，得到 所需呈白色固體狀之4-氟-1-(曱苯_4_磺醯基）_哌啶_4-甲酸 (4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺（〇」g)。MS (ESI): 461.2 MH+)。 實例19 : 4-氟-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧 基-苯基）-醯胺
與實例1類似，該物質係由4-氟-1 _(曱笨-4-磺醯基）-哌 啶-4-甲酸（〇·2 g)及4-異丙氧基-苯胺（0.1 g)製造’得到所需 呈灰白色固體狀之4-氟-丨-(曱苯-4-磺酿基底啶-4-曱酸（4-異丙氧基-苯基）_醯胺（0.112 g)。MS (ESI): 435.3 (MH+)。 實例20 : 1-(甲苯-4-續酿基）-旅咬-甲後（4-環丙基曱氧基-苯基）-醯胺 149900.doc •62· 201114744
與實例1類似，該物質係獲自^[(扣甲基苯基）磺醯基]-4-哌啶甲酸（0.142 g)、4-環丙基曱氧基-苯胺（0.098 g)，得到 所需呈深棕色固體狀之1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-環丙基甲氧基-苯基）-醯胺（0.048 g)。MS (ESI): 429.23 (MH+)。 實例21 : 1-(3,3-二甲基-丁醯基）·裱啶-4-甲酸（4_三氟甲氧 基-苯基）-醯胺
步驟A) : 4-(4-三氟甲氧基-苯胺甲醯基）-哌啶-1-甲酸第三 丁基酯 與實例8之步驟A)類似，自哌。定-1，4_ —甲酸單第三丁基 酯（2.293 g)及4_三氟甲氧基-苯胺（1·86幻獲得所需呈灰白 149900.doc -63- 201114744 色固體狀之4-(4-三氟曱氧基-苯胺曱醯基）-哌啶-1-曱酸第 三丁基酯（2.39 g)，其直接用於下一反應步驟。 步驟B):哌啶_4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺 與實例8之步驟B)類似，由4-(4-三氟曱氧基-苯胺曱酿 基）-哌啶-1-甲酸第三丁基酯（2.35 g)且以含於二氣甲烷中 之三氟乙酸（5.52 g)脫除保護基來獲得所需呈淡黃色固體 狀之哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基·苯基）-醯胺（1.3 g)，其直 接用於下一反應步驟。 步驟C) · 1-(3,3-二甲基-丁酿基）-α底°定-4-甲酸（4-三氣曱氧 基-苯基）-醯胺 與實例8之步驟C)類似，由哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基_ 苯基）-醯胺（0·1 g)、3,3-二曱基-丁酸（0.041 g)獲得所需呈 白色固體狀之1-(3,3-二曱基-丁醯基）-哌啶-4-甲酸（4_三氣 曱氧基-苯基）-醯胺（0_1 g)。MS (ESI): 387.19 (MH+)。 實例22 : 1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(2-羥基-乙基）_ 苯基卜醯胺
與實例1類似，該物質係獲自1-[(4-曱基苯基）磺醯基]_4_ 哌啶甲酸（0.142 g)、2-(4-胺基-苯基）-乙醇（0.069 g)，得到 149900.doc -64· 201114744 所需呈白色固體狀之1_(曱苯_4·磺醯基）_哌啶_4_甲酸[4_(2_ •基-乙基）-笨基]-醯胺（〇 048 g)。MS (ESI): 403.1 (MH+)。 實例23 :實例23a (2S，4S)-2-甲氧基甲基_1_(甲苯-4-磺醯 基）-派咬-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基醯胺與實例23b (2R，4R)-2-曱氧基甲基〇·(甲苯_4_磺酿基）·哌啶_4甲酸（4_ 二氟甲氧基-苯基）-醢胺之外消旋混合物
實例23a
實例23b 該物質係藉由使用碘代甲烷（2.34 g)、根據實例11中所 述之程序、使實例42(實例42a (2S，4S)-2-經曱基-1-(甲苯_ 4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯基）_醯胺與42b (2R，4R)-2-經曱基-1-(甲苯-4-續醯基）_D辰咬_4_曱酸（4-三氟 曱氧基-苯基）-醯胺之外消旋混合物）(0.083 g)甲基化而獲 付’其呈淡黃色油狀（26 mg)。MS (ESI): 487.25(MH+)。 149900.doc •65- 201114744 實例24 : 1-(2-氣-苯磺醯基）-4-羥甲基-哌啶-4·甲酸[4-(2,2,2-三氟·ι·甲基-乙氧基）_苯基卜酿胺
步驟A : 4-苄氧曱基-哌啶4,4-二曱酸1-第三丁基酯4-乙酯 在_5°C、氬氣氛圍下向預冷卻之THF溶液中添加LDA(2 Μ ’含於THF/庚烷/乙苯中，17.5 ml)且隨後逐滴添加哌 啶-1，4-二曱酸1_第三丁基酯4_乙酯（5 g)於THF中之溶液， 保持溫度在約-7。(：下。混合物在-1(TC與-5。(：之間攪拌2小 時’隨後在-5t下用苄基氯曱基醚（5.47 g)緩慢且逐滴處 理。混合物在〇°C下攪拌1小時且在室溫下攪拌48小時。蒸 出溶劑’將殘餘物分配於AcOEt與水之間。分離各層，有 機層以鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由 急驟層析（AcOEt/庚烷，〇至5%之梯度）純化，得到所需呈 淺棕色油狀之4-苄氧甲基-哌啶-i，4-二甲酸丨_第三丁基酯4_ 乙酯（5.79 g)。MS (ESI): 378.4 (MH+)。 步驟B) : 4-苄氧甲基-哌啶_4_甲酸乙酯 與實例8之步驟B)類似，該物質係藉由含於二氯甲烷 ml)中之三氟乙酸（5.35 ml)使4-苄氧甲基 1_第三丁酯（3 g)脫除保護基而獲得，得至 狀之4_苄氧甲基-0底啶甲酸乙酯（2.3 g) (MH+)。 基-派°定-1，4-二曱酸 得到所需呈淺棕色油 g)。MS (ESI): 278.2 149900.doc -66- 201114744 步驟C) : 4-苄氧曱基-1-(2-氣·苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸乙賴 與實例12之步驟C)類似，該物質獲自4-苄氧甲基、哌啤 4-曱酸乙酯（2.19 g)、2-氣-苯磺醯氯（1.667 g)，得到所需 呈淡黃色黏油狀之4-苄氧曱基-1-(2-氯-苯磺醯基）-哌咬、 • 甲酸乙酯（2.7 g)。MS (ESI): 452.0(MH+)。 ' 步驟D) · 1-(2-氮-苯石黃酿基）-4-經曱基底σ定-4-甲酸[4 (2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺 與實例12之步驟D)類似，該物質獲自4-苄氧曱基-ΐ_(2_ 氯-苯石黃醯基）-娘咬-4-甲酸乙酯（〇_3 g)、（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯胺（0.177 g)及氣化二甲基鋁（2.21 ml，0.9 mol，含於庚烧中），得到所需呈掠色黏油狀之1 · (2-氯-苯磺醯基）-4-羥曱基-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基）-苯基]-酿胺（0.138 g)。MS (ESI): 521.2 (MH+)。（节基同時在所用反應條件下裂解。） 實例25 :(外消旋）-1_(甲苯-4-確醯基）-痕咬-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧基）-苯基]-醯胺
與實例4類似，該物質獲自卜[(4-曱基苯基）磺醯基]_4-派 0定曱酸（0.34 g)、（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基） 苯胺（0.2 g)，得到所需呈淺棕色結晶固體狀之（外消旋）_ 1 - 149900.doc -67- 201114744 (甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲甚 办-乙氧 基）-苯基]-醯胺（0.25 g)。MS (ESI): 470.5 (MH+)。 實例26 : 1·苯橫酿基-4-經甲基-哌唆-4-甲酸（4-三氣甲氧 基·苯基）-醯胺
步驟A) : 4-苄氧甲基-1-(笨磺醯基）-哌啶-4-曱酸乙鴨 與實例12之步驟C)類似，該物質獲自4-苄氣甲 τ暴_派 啶-4-甲酸乙酯（2_ 19 g)、苯磺醯基（1.395 g) ’得到所需呈 淡黃色黏油狀之4-苄氧甲基-1-(苯磺醯基）_哌啶-4-甲酸乙 酯（2_46 g)。MS (ESI): 418.2 (MH+)。 步驟B) : 1-苯磺醯基-4-羥甲基-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧 基-苯基）-酿胺 與實例12之步驟D)類似，該物質獲自4-苄氧曱基_丨_(苯 磺醯基）-哌啶-4-曱酸乙酯（0.3 g)、4-三氟曱氧基-苯胺 (0_1 65 g)及氣化二甲基鋁（2.4 ml, 0.9 mol，含於庚烷中）， 得到所需呈淺棕色固體狀之1-苯磺醯基-4-羥曱基-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺（0_1 g)。MS (ESI): 459.2 (MH+)。（苄基同時在所用反應條件下裂解。） 實例27 :(外消旋）_ι·苯磺醯基-4-羥甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基】·醯胺 149900.doc -68 * 201114744
與實例12之步驟D)類似’該物質獲自4-苄氡甲基-ΐ·(苯 石夤醯基）-略咬-4-曱.酸乙醋（0_3 g)、（外消旋）-4-(2,2,2 -三 氟-1-曱基-乙氧基）_苯胺（0.192 g)及氣化二曱基銘（2.4 ml， 0.9 mol ’含於庚烷中），得到所需呈淡黃色固體狀之（外消 旋）-1-苯石黃醯基_4-經甲基-。辰。定-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧基）-苯基]-醯胺（0.142 g)。MS (ESI): 487.3 (MH+)。（苄基同時在所用反應條件下裂解。） 實例28 : 1-(2-氣·苯磺醯基）_4_羥甲基-哌啶·4_甲酸（4-三氟 甲氧基-苯基）-醯胺
與貫例12之步驟D)類似，該物質獲自4-苄氧曱基-1 -(2-氣-苯磺醯基）·哌啶-4-甲酸乙酯（0.3 g)、4-三氟甲氧基-笨 胺（〇.153 g)及氣化二曱基鋁（2.21 ml，0.9 mol，含於庚烷 中）’付到所需呈橙色黏油狀之1_(2_氯-苯磺醯基）_4_羥甲 基_哌啶曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺（0.1 g)。MS (ESI): 493·2 (MH+)。（苄基同時在所用反應條件下裂解。） 實例29 · 4-氟·甲氧基_苯磺醯基）哌啶_4甲酸（4_三氟 149900.doc -69- 201114744 甲氧基-苯基）_醯胺
步驟A) : 4-氟_4-(4-三氟曱氧基-苯胺曱醯基）-哌啶甲酸 第三丁基酯 與實例1類似’由4-氟-哌啶-1，4-二甲酸單第三丁基酯 (0.5 65 g)(其合成描述於w〇2〇〇8/98977 * )及4_三敦甲氧基· 笨胺（〇·405 S)獲得呈灰白色固體狀之4-氟-4-(4-三氟1曱氧 基-苯胺甲醯基）_哌啶_丨-曱酸第三丁基酯（0.64 g)。Ms (ESI): 405·1 ([M-Η]·)。 步驟Β) : 4-氟-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺 與實例8之步驟B)類似，該物質係藉由含於二氣曱烷（7〇 ml)中之三氟乙酸（〇·73 ml)使4-氟-4-(4-三氟曱氧基-苯胺甲 醯基）-派啶-1-曱酸第三丁基酯（0.684 g)脫除保護基而獲 得，得到呈白色固體狀之4-氟-哌啶-4-曱酸（4·三氟曱氧基_ 苯基）-醯胺（0.439 g)。MS (ESI): 307.1 (MH+)。 步驟C) : 4-說-1-(4-甲氧基-苯續醯基）_旅咬_4-曱酸（4-三i 甲氧基·笨基）-酿胺 在室溫及氬氣氛圍下，將4-氟·哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧 基-苯基）-醯胺（0.1 g)及4-曱氧基苯磺醯氣（0 067 g)溶解於 吡啶（10 ml)中且在室溫下攪拌24小時。蒸出溶劑，使殘餘 149900.doc •70- 201114744 物吸附於矽膠上且藉由急驟層析（Ac〇Et/庚烷，0至25%之 梯度）純化，得到所需呈白色固體狀之‘氟“^各曱氧基_苯 磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯基;)_醯胺（0.075 g)。 MS (ESI): 475.1 (MH+)。 實例30 : 1-(2-氣-苯磺醯基）_4-氟-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧 基-苯基）-酿胺
與實例29之步驟C)類似，由4-氟-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱 氧基-苯基）-醯胺（0.1 g)及2-氣苯磺醯氣（0.069 g)獲得呈白 色固體狀之1-(2-氣-笨磺醯基）-4-氟-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲 氧基-苯基）-醯胺（0.125 g)。MS (ESI): 479.1 (MH+)。 實例31 : 4-甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）_哌啶-4-甲酸（4-三氟甲 氧基-苯基）·醯胺
步驟A) : 4-甲基-4-(4-三氟曱氧基-苯胺甲醯基）-哌啶-1-甲 酸第三丁基酯 與實例1類似，由4_甲基-哌啶-1，4-二曱酸單第三丁基酯 149900.doc •71 · 201114744 (1·〇 g)及4-三氟曱氧基-苯胺（0.728 g)獲得呈無色油狀之4_ 曱基-4-(4-三氟曱氧基-苯胺甲醯基）-哌啶-1-曱酸第三丁基 酯（0.75 g)。MS (ESI): 401.4 ([M-Η]·)。 步驟B) : 4-甲基-哌啶_4_甲酸（4-三氟甲氧基-苯基醯胺 與實例8之步驟B)類似，該物質係藉由含於二氣甲烷（7〇 ml)中之三氟乙酸（〇 86 ml)使4-曱基_4-(4-三氟曱氧基-笨胺 甲醯基派啶曱酸第三丁基酯（0·75 g)脫除保護基而獲 得，得到呈無色黏油狀之4-甲基-哌啶·4_甲酸（4-三氟甲氧 基-苯基）-醯胺（0.34 g)。MS (ESI):303_3 (ΜΗ+)。 步驟C . 4-甲基_ι_(曱苯-4-石黃酿基）_旅。定_4_曱酸（4-三氟曱 氧基-苯基）-醯胺 與貫例29之步驟C)類似’由4-甲基-派唆-4-曱酸（4-三氟 曱氧基_笨基）_醯胺（〇.34 g)、對曱苯磺醯氯（0.2 14 g)獲得 王白色固體狀之4-甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-二氣甲氧基-苯基）_ 醯胺（0.3 g)。MS (ESI): 455.3 (MH+)。 實例32 .(外消旋）-4-氟(曱笨-4-績醯基）-旅咬-4-甲暖[4-(2,2,2-三氟4•甲基·乙氧基）_笨基】醯胺
與實例1類似，該物質由4-氟曱苯_4_磺醯基哌啶_4_ 曱酉夂（〇.15 g)、（外消旋）·4-(2,2,2-三氟-l_曱基-乙氧基）-笨 149900.doc -72· 201114744 胺（0.102 g)製造，得到所需呈灰白色固體狀之（外消旋）_4_ 氟-1-(曱苯-4-石黃醯基）-派°定_4_甲酸[4-(2,2,2-三氟-1_曱基-乙氧基）-苯基]-酿胺（〇.〇25 g)。⑽（ESI): 489.25 (MH+)。 實例33 : 1-(甲苯磺醯基）·哌啶_4·曱酸【4_(2,2,2_三氟· 二甲基-乙氣基苯基]酿胺
與實例4類似’該物質獲自1-[(4-曱基苯基）磺醯基]-4-哌 。定甲酸（0.288 g)、4-(2,2,2-三氟-二甲基-乙氧基）·苯胺 (0.219 g)，得到呈淺灰色結晶固體狀之ι_(曱苯_4_磺醯基 哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1，1-二曱基_乙氧基）_苯基]_醯胺 (0.376 g) 〇 MS (ESI): 485.3 (MH+)。 製備起始物質4-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基）_苯胺： i) 在氬氣氛圍下，在冰冷卻下向1-氟-4-硝基-苯（2.82 g) 及1，1，1_三氣-2-曱基-丙-2-醇（2.3 1111)於01\4?(9〇1111)中之溶 液中添加NaH(0 · 9 1 4 g，含於油中之5 5 %懸浮液）且在室溫 下攪拌混合物3小時。隨後將其分配於***與水之間，分 離各層’經Na2S04乾燥且蒸出溶劑，得到呈棕色油狀之N 石肖基- 4_(2,2,2-二氟-1，1-二甲基-乙氧基）-苯（4.9 g)，其無需 進一步純化即可用於下一步驟中。 ii) 在室溫及大氣下’含於曱醇（30 ml)中之1-石肖基_4_ (2,2,2-三氟-1}1_ 二甲基-乙氧基）_ 苯（4 9 g)經 pd/c(1()0/〇， 149900.doc -73- 201114744 500 mg)氫化12小時。濾除催化劑且真空移除溶劑，得到 所需呈棕色油狀之4_(2,2,2_三氟—二甲基-乙氧基苯胺 (4.2 g) ’其無需進一步純化即可用於下一步驟中。 實例34 :(外消旋）-1_(曱苯·4_磺醯基）-哌啶_4_甲酸[4-(1-環 丙基-乙氧基）-苯基卜醯胺
與實例4類似，該物質獲自i_[(4-甲基苯基）磺醯基]-4-哌 啶曱酸（0.288 g)、（外消旋）-4-(1-環丙基-乙氧基）-苯胺 (0_18 g)，得到所需呈淺灰色結晶固體狀之（外消旋）_1-(甲 苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(1-環丙基-乙氧基）_苯基]-醯 胺（0.306 g)。MS (ESI): 443.3 (MH+)。 製備起始物質（外消旋）-4-( 1 -環丙基-乙氧基）-苯胺： 與實例4 ii)中所述之程序類似，自卜氟-4-硝基-苯及卜環 丙基-乙醇獲得該物質。 實例35 : 1-苯磺醢基-哌啶-4-甲酸（1-乙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基）-醯胺
149900.doc • 74· 201114744 與實例1類似，該物質獲自1-(苯磺醯基）-4-哌啶甲酸 (0.094 g)及1-乙基-5-三氟曱基-1H-吡唑-3-基胺（0.063 g)， 得到所需呈灰白色固體狀之1-苯磺醯基-哌啶-4-曱酸（1-乙 基-5-三氟曱基-1H-吡唑-3-基）-醯胺（0.075 g)。MS (ESI): 431.13 (MH+)。 實例36:實例36a (2S，4S)-l-(2-氯苯磺醯基）-2-羥甲基-哌 啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺與實例36b (2R，4R)-1-(2-氣-苯磺醯基）-2-羥甲基-哌啶-4-甲酸（4-三氨曱氧基-苯 基）-醯胺之外消旋混合物
實例36a
實例36b 步驟八）：（2 8,43)-1-(2-氯-苯磺醯基）-哌啶-2,4-二曱酸4-曱 酯與（2R，4R)-l-(2-氣-苯磺醯基）-哌啶-2,4-二曱酸4-曱酯之 外消旋混合物 將（2S，4S)-哌啶-2,4-二曱酸4-曱酯鹽酸鹽與（2R,4R)-哌 啶_2,4_二曱酸4-曱酯鹽酸鹽之外消旋混合物（0.32 g)(藉由 149900.doc -75- 201114744 使（2S，4S)-哌啶_2,4-二甲酸2·第三丁基酯4_曱酯與（2R，4R)_ 0底°疋-2,4-一甲酸2-第三丁基酯4-甲酯之混合物之第三丁基 酉曰裂解所製備（關於製備：M Del Bosco，Tetrahedron卷51, 第 31期，第 8545 頁））及 Na2CO3(0_425 g)溶解於水（1〇 ml) 中。隨後添加2-氡苯續醯氣（0J47 g)且在室溫下授拌混合 物12小時。隨後將反應混合物分配於HC1水溶液與八〇〇扮 之間，分離有機層’經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到所需 呈無色黏油狀之（2S，4S)-l-(2-氣·苯磺醯基哌啶_2,4_二曱 酉文4曱@曰與（2R，4R)-1-(2 -氯-苯石夤醯基）辰咬_2,4-二曱酸心 曱酿之外消旋混合物（0 42 g)。MS (ESI): 36〇 2 ([Μ Η]_)。 步驟B) . (2S，4S)-l-(2-氣-苯項醯基）-4-(4-三氟甲氧基_苯胺 曱醯基）-哌啶-2-甲酸與（2R，4R)-l-(2-氣-苯磺醯基）_4_(4_三 氟曱氧基-苯胺曱醯基）-派。定-2-曱酸之外消旋混合物 在室溫、氬氣氛圍下，將苯磺醯基）_哌 啶-2,4-二曱酸4-甲酯與（2R，4R)-l-(2-氯-苯磺醯基）_哌啶_ 2，4_一曱酸4·曱酯之外消旋混合物（0.426 g)溶解於甲笨（1〇 ml)中。隨後添加4-三氟曱氧基-苯胺（0.229 g)，接著添加 含於庚烧中之氯化二甲基鋁（0.9 mol，2_88 m丨）。回流加熱 混合物3小時’冷卻至室溫且使用3 μ HC1水溶液酸化，接 著沈殿析出不溶性物質。在室溫下再攪拌混合物12小時， 蒸出溶劑，使殘餘物吸附於矽膠上且藉由急驟層析 (MeOH/CHKl2，0至5%之梯度）純化，得到所需呈黏油狀 之（2S，4S)-1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(4-三氟甲氧基-苯胺曱醯 基）-哌啶-2-曱酸與（2R，4R)-l-(2-氣-苯磺醯基）-4-(4-三氟甲 M9900.doc •76· 201114744 氧基-苯胺曱醯基）-哌啶-2-曱酸之外消旋混合物。MS (ESI): 507.1 (MH+) ° 步驟C) : (2S，4S)-1-(2-氯-苯磺醯基）-2-羥甲基-哌啶-4-甲酸 (4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺與（2R,4R)-l-(2-氣-苯磺醯基）_2-羥曱基-略啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺之外消旋混 合物 將（2S,4S)-l-(2-氯-苯磺醯基）-4-(4-三氟曱氧基-苯胺曱醯 基）-哌啶-2-甲酸與（2R，4R)-1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(4-三氟曱 氧基-苯胺甲醯基）-哌啶-2-甲酸之外消旋混合物（0.38 g)溶 解於THF中，冷卻至〇。〇且在氬氣氛圍下逐滴添加删烧-THF複合物（1 mol，含於THF中，1.58 ml)。混合物在〇°C 下搜拌1小時且在室溫下再攪拌12小時。隨後向混合物中 添加37% HCl(〇.2 ml)且繼續攪拌5分鐘。蒸出溶劑，使殘 餘物吸附於矽膠上且藉由急驟層析（EE/庚烷，〇至30%之梯 度）純化’得到所需呈白色泡沫狀之（2S，4S)-l-(2-氣-苯磺 醯基）-2-羥甲基-哌啶_4_甲酸（4_三氟甲氧基-苯基醯胺與 (2R，4R)-l-(2 -氣-苯項酿基）_2_經曱基-旅咬_4-曱酸（4-三氟 曱氧基-苯基）-醯胺之外消旋混合物（120 mg)。· MS (ESI): 493.08 (MH+)。 實例37 : 1-(嗎琳_4_續醯基）旅咬_心甲酸（4_三氟甲氧基_苯 基）-酿胺 149900.doc •77- 201114744
步驟A) : 1-(嗎啉_4_磺醯基）哌啶_4_甲酸乙酯 溶解於二氣曱烷（6〇 ml)中之哌啶_4_曱酸乙酯（0.943 g)在 室溫、氬氣氛圍下，首先用4_二曱基胺基吡啶（1 465 g)處 理，隨後用嗎啉-4-磺醯氣（1.13 6 g)逐滴處理，且在室溫下 攪拌反應混合物12小時至反應完全。隨後將反應混合物分 配於二氯曱烷與1 N HCL水溶液之間，分離各層且有機層 以2 M KHCO3水溶液洗滌，隨後經Na2S〇4乾燥。蒸出溶 劑，得到呈淡黃色固體狀之1-(嗎啉_4_磺醯基）_哌啶_4_甲 酸乙酯（1.9 g) ’其直接用於下一步驟。 步驟B): 1-(嗎嚇-4-石黃醯基）-°底咬-4-甲酸 在室溫下用2 M NaOH(15.5 ml)處理溶解於甲醇（8〇 ml) 中之1-(嗎琳-4-績醯基）-旅咬-4-曱酸乙g旨（1.9 g)且隨後在 85°C下加熱混合物12小時。隨後蒸出溶劑，將殘餘物分配 於二氣甲烷與1 N HCL之間’分離各層且有機層以2 M KHCO3水溶液洗滌’經NaJCU乾燥且真空濃縮，得到呈白 色固體狀之1-(嗎嚇>-4 -石黃酿基）-π辰π定-4-甲酸（]_ 37 g)。 (ESI): 277.08 ([M-Η]·)。 步驟C) : 1-(嗎啉-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4_三敗甲氧基-苯 基）-醢胺 149900.doc • 78· 201114744 -4-甲酸（0.097 與實例1類似，由1-(嗎啉-4-磺醯基）_派咬 g)及4-三氟曱氧基-苯胺（〇·〇62 g)獲得呈灰白色固體狀之卜 (嗎啉-4-磺醯基哌啶-4-曱酸4-三氟甲氧基·苯胺（〇 〇52 g)。MS (ESI): 438.29 (MH+)。 實例38 : 1-(2-氣-苯罐酿基）-旅唆甲酸（4_三氣甲氧基_苯 基醯胺
與貫例1類似，由1 -(2-亂-本續酿基）_u底。定_4_曱酸（〇. 1 〇6 g)及4-二氟甲氧基_苯胺（〇_062 g)獲得呈灰白色固體狀之卜 (2-氣·苯磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4_三氟甲氧基_苯基）_醯胺 (0.082 g)。MS (ESI): 463.21(MH+)。 實例39 · 1-(2 -氣-苯橫酿基）-娘咬_4_甲酸（4_異丙氧基-苯 基）-醯胺
149900.doc -79- 201114744 g)及4-異丙氧基-苯胺（0.053 Θ獲得呈灰白色固體狀之1-(2-氯-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基-苯基）-醯胺（0.116 g)。MS (ESI): 437.26 (MH+)。 實例40 :(外消旋）-1-(2-氣-苯確醯基）-派咬-4-甲酸【4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基】_醯胺
與實例1類似，由1_(2-氣_苯項醯基）_β底。定-4_甲酸（0 106 8)及（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯胺（0.072 8) 獲得呈灰白色固體狀之（外消旋）_ 1 _(2_氣-苯石黃醯基）底 啶_4·曱酸[4_(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺（〇.135 g)。MS (ESI): 491.15 (ΜΗ+)。 實例41 : 4-氟-Μ甲苯磺醯基）·哌啶曱酸（4-異丙基_ 苯基）-醯胺
與實例1類似’該物質由4-氟_ 1 ·(甲苯_4-/6黃酷基底咬_4 149900.doc •80· 201114744 曱酸（0.2 g)、4-異丙基-苯胺（0.09 g)製造，得到所需呈淺 棕色固體狀之4-氟-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙 氧基-苯基）-醯胺（0.047 g)。MS (ESI): 419.3 (MH+)。 實例42:實例42a (2S，4S)-2-羥甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌 啶·4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺與實例42b (2R，4R)-2-羥甲基-1-(甲苯-4_磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯 基）-醯胺之外消旋混合物
實例42a
實例42b 步驟A) : (28,48)-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-2,4-二甲酸4-曱 酯與（2R,4R)-l-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-2,4-二曱酸4-甲酯之 外消旋混合物 與實例36之步驟A)類似，自（2S,4S)-哌啶-2,4-二曱酸4-曱酯鹽酸鹽與（2R，4R)-哌啶-2,4-二曱酸4-曱酯鹽酸鹽之外 消旋混合物（0.3 g)與4-甲基-苯磺醯氣（0.294 g)之反應獲得 所需之（28,48)-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-2,4-二曱酸4-曱酯 與（2R,4R)-l-(曱苯-4-磺醯基）_哌啶-2,4-二曱酸4-曱酯之外 149900.doc •81 - 201114744 消旋混合物（0.3 5 g)，其呈白色固體狀。MS (ESI): 342.06 (MH+)。 步驟B) : (2S，4S)-1-(曱苯·4-磺醯基）-4-(4-三氟曱氧基-苯胺 曱醯基）-哌啶-2-曱酸與（2R，4R)-l-(曱苯-4-磺醯基）-4-(4-三 氟曱氧基-苯胺曱醯基）-略咬-2-甲酸之外消旋混合物 與實例36之步驟B)類似，自（2S,4S)-l-(甲苯-4-磺醯基）-略咬-2,4-二曱酸4-曱酯與（2R，4R)-l-(曱苯-4-磺醯基）·哌 。定-2,4-二甲酸4-甲酯之外消旋混合物（0.392 g)與含於庚烷 中之氣化一曱基I呂（0.9 mol，2.93 ml)之反應獲得所需之 (2S，4S)-l-(曱苯-4-磺醯基）-4-(4-三氟甲氧基-苯胺甲醯基）_ 旅咬-2-甲酸與（2R，4R)-l-(曱苯-4-磺醯基）-4-(4-三氟曱氧 基-苯胺曱醯基）-哌啶-2-曱酸之外消旋混合物（〇.22 g)，其 呈棕色固體狀。MS (ESI): 487.2 (MH+)。 步驟C) : (2S，4S)-2-羥曱基-1-(曱苯_4_磺醯基）-哌啶_4-曱酸 (4-三氟曱氧基-苯基醯胺與（2r，4R)_2_羥甲基小（曱苯μα黃酿基 底啶 _4_曱酸 （4-三氟 曱氧基-苯基）_醯胺之外消旋 混合物 與實例36之步驟C)類似，自（2S，4S)-l-(曱苯-4-磺醯基）_ Μ4·二氟曱氧基-苯胺甲醯基）_哌啶_2_甲酸與（2R，4R)_i_ (曱苯-4-磺醯基）-4-(4-三氟甲氧基-苯胺曱醯基）_哌啶·2—曱 酸之外消旋混合物（0.22 g)與硼烷_THF複合物（1 m〇l，含於 THF中’ 0.68 ml)之反應獲得所需之（2S，4S)_2_羥甲基小 (甲苯-4·磺醯基）_哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯基）_醯胺與 (2R，4R)-2-羥甲基_1-(曱苯_4-磺醯基）_哌啶_4_曱酸（4-三氟 149900.doc -82- 201114744 曱氧基-笨基）-醯胺之外消旋混合物（0.09 g)，其呈白色固 體狀。MS (ESI): 473.2 (MH+)。 實例43 :(外消旋）-4-甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶_4_甲酸 [4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-酿胺
步驟A):(外消旋）-4-曱基-4-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯胺甲醯基]-哌啶-1-曱酸第三丁基酯 與實例1類似’由4-曱基-略咬-1，4-二曱酸單第三丁基酯 (0.6 g)及（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯胺 (0.5 06 g)獲得呈棕色固體狀之（外消旋）-4-曱基-4-[4-(2,2,2-三氟-1 -曱基-乙氧基）-苯胺曱醯基]-哌啶-1 -曱酸第三丁基 酯（1.31 g)。MS (ESI): 429.4 ([Μ-ΗΓ)。 步驟B):(外消旋）-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧1基）-苯基]-酿胺 與實例8之步驟B)類似，該物質係藉由含於二氯曱烷（50 1111)中之三氟乙酸（4.57 1111)使（外消旋）-4-甲基-4-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯胺曱醯基]-哌啶-1-曱酸第三丁基 酯（1.3 1 g)脫除保護基而獲得，得到呈棕色油狀之（外消 旋）-4-甲基-略咬-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-曱基-乙氧基）-苯 基]-醯胺（0.82 g)。MS (ESI): 331.2 (MH+)。 149900.doc -83- 201114744 4 甲酸 步驟C):(外消旋）-4-甲基4-(甲苯-4-磺醯基）-喊17定-[4-(2,2,2-三氟-1-T基-乙氧基）_苯基]-醯胺 .— 4 —甲 與實例29之步驟C)類似’由（外消旋）-4-甲基-咏°疋 " 1、對曱 酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）·苯基]-醯胺（0·8 g; 苯磺醯氣（〇·46 g)獲得呈白色固體狀之（外消旋）-4-f基^ (曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧 基）-苯基]-醯胺（0.149 g)。MS (ESI): 484.53 (MH+)。 β承後[4- 實例44 :(外消旋）-1-(2-氣-苯曱醯基）-哌啶-4- T (2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基】-醯胺
與實例4類似，由1-(2-氣-苯曱醯基）-哌啶-4-甲酸（0·267 §)及（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯胺（〇,205 §) 獲得呈白色結晶固體狀之（外消旋）-1-(2-氣-苯甲醯基）-哌 啶—4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺（0.423 g) 〇 MS (ESI): 455.3 (MH+)。 實例45 :(外消旋）-1·(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-羥甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺 149900.doc -84- 201114744
在室溫及氬氣氛圍下，用ΒΒΓ3(0 5 mo丨，含於二氯曱烷 中，2 ml)處理實例54)之產物（外消旋）_丨_(曱苯_4磺醯基）_
醢胺（240 mg)於一氣曱院中之溶液且在室溫下檀拌2小 時。隨後將反應混合物溶解於***中，以1 N HC1水溶液 洗滌’分離各層，有機層經硫酸鈉乾燥且蒸出，得到所需 呈淺紅色結晶固體狀之（外消旋）_1_(曱笨-4-磺醯基）_略 啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-羥曱基-乙氧基苯基]•醯胺。 MS (ESI): 487_3 (MH+)。 實例46 : 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺
與實例1類似’由1_(苯續醯基）-4-旅。定甲酸（0·094 g)及4_ 三氟曱氧基-苯胺（0.062 g)獲得呈白色固體狀之1-苯項酿 基底咬-4-曱酸（4_三氟曱氧基_苯基）_醯胺（〇·095 g)。MS -85- 149900.doc 201114744 (ESI): 429.3 (MH+)。 實例47 : 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基-苯基）_酿胺
與實例1類似，由1-(苯磺醯基）-4-哌啶甲酸（〇.094 g)及4_ 異丙氧基-苯胺（〇·〇53 g)獲得呈白色固體狀之1-苯磺醯基-哌啶曱酸（4-異丙氧基-苯基）-醯胺（0.11 g)。MS (ESI): 403·4(ΜΗ+)。 實例48 : 1-(4-甲氧基-苯續醯基）-痕咬-4-甲酸（4-三氟甲氧 基-苯基醯胺
與實例1類似，由1-(4-曱氧基-苯磺醯基）-哌啶_4_甲酸 (〇_1 g)及4-三氟甲氧基-苯胺（0_062 g)獲得呈白色固體狀之 1-(4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基 醯胺（0.068 g)。MS (ESI): 459.3 (MH+)。 實例49 : 1-(4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基_ 149900.doc • 86· 201114744 苯基）-醯胺
與實例1類似，由1-(4-甲氧基苯磺酿基）_哌啶-4-曱酸 (0.1 g)及4-異丙氧基-苯胺（0·062 g)獲得呈白色固體狀之ΙΟ- 曱氧基 -苯確 醯基）-旅咬 -4· 甲酸 （4-異 丙氧基 -苯基 ）-醯胺 (0.097 g)。MS (ESI): 431.3 (ΜΗ+)。 實例50 :(外消旋）-1-苯橫醯基-4·甲基-旅咬-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基）-苯基】-醯胺
與實例29之步驟C)類似，由（外消旋）-4-曱基-哌啶-4-甲 酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺（〇·3 g)、苯磺 醯氯（0.1 54 g)獲得呈白色固體狀之（外消旋）-4-曱基-1-(甲 苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）· 苯基]-醯胺（0.164 g)。MS (ESI): 485.3 (MH+)。 實例51 : (4-羥甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶·4_甲酸（4-三 氟甲氧基-苯基）-醯胺 149900.doc -87- 201114744
步驟A) : 4-苄氧曱基_ι·(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸乙隨 與實例12之步驟〇類似，該物質係獲自4-苄氧甲基^底 啶-4-曱酸乙酯（2.3 g)、對曱苯磺醯氣（1.58 g)，得到所需 呈淡黃色黏油狀之4-苄氧曱基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌交_4_ 曱酸乙酯（2.46 g)。MS (ESI): 432.3 (MH+)。 步驟B) : 4-羥曱基-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟j 曱氧基-苯基）-醯胺 與實例12之步驟D)類似，該物質係獲自4-苄氧曱基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸乙酯（〇.7 g)、4-三氟曱氧基-苯胺（0.575 g)及氣化二曱基|呂（4.5 ml，0.9 mol，含於庚烧 中），得到所需呈白色固體狀之4-羥甲基-1 -(甲苯-4-磺醯 基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）_醯胺（〇.5 g)。MS (ESI): 471.1 (MH+)。（苄基同時在所用反應條件下裂解。） 實例52 :(外消旋）-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(3，3,3-三1-2-幾基丙氧基）-苯基】-酿胺
149900.doc •88· 201114744 與實例4類似，由ι_[(4_甲基苯基）磺醯基]-4-哌啶甲酸 (0.185 g)與4-[3,3,3-三氟_2-(四氫-哌喃-2-基氧基）_丙氧基]_ 苯胺（0.2 g)反應且隨後用THF/1 N HC1(8 ml/2 ml)使粗偶合 產物之四氫哌喃基保護基裂解（在室溫下，歷時20分鐘）， 獲得呈白色結晶固體狀之（外消旋）-1·(甲苯-4-磺醯基）-哌 啶-4-曱酸[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基）-苯基]-醯胺（0.286 g)。MS (ESI): 487.2 (MH+)。 製備起始物質4-[3,3,3-三氟-2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙氧 基]-苯胺： 該物質根據實例33步驟i)、ii)中所述之程序由丨_氟_4_硝 基-苯及3,3,3 -二鼠- 2- (四氫-α底。南_2_基氧基）_丙_1_醇獲得。 上述反應順序中所用之3,3,3-三氟_2_(四氫_哌喃_2_基氧 基）-丙-1-醇係由3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸甲酯根據基本上已 知之文獻程序’藉由首先引入四氫哌喃基保護基（3 二 氫-2Η-哌喃，二氯曱烷，室溫）且隨後用含於THF中之 UAIH4還原酯基而獲得，得到所需3,3,3_三氟·2_(四氫-哌 。南-2 -基氧基）-丙-1-醇。 實例53 :(外消旋(曱苯-4_磺醯基）_哌啶_4甲酸[4 (3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙氧基）_苯基卜酿胺
149900.doc -89- 201114744 與實例4類似，由l-[(4-甲基苯基）續酿基]-4-0底咬甲酸 (0.144 g)及（外消旋）-4-(3,3,3-三氟-2-曱氧基-丙氧基）-苯胺 (0.12 g)獲得呈淺紅色結晶固體狀之（外消旋）-1-(曱苯-4-磺 醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙氧基）-苯基]-醯胺（0.16 g)。MS (ESI): 501·2(ΜΗ+)。 製備起始物質（外消旋）-4-(3,3,3-三氟-2-曱氧基-丙氧基）-苯 胺： (a)根據實例33i)中所述之程序、經由1-氟-4-硝基-苯與 3,3,3-三氟-2-(四氫-°底喃-2-基氧基）-丙-1-醇之反應獲得2-[2,2,2-三氣.-1-(4-石肖基-苯氧基曱基）-乙氧基]-四氫-σ底喃。 該化合物隨後以THF/1N HC1處理（20分鐘室溫）以除去四氫 哌喃基保護基且在室溫下使用含於DMF中之碘代曱烷並使 用NaH作為鹼將其烷基化（2小時），得到1-硝基_4-(3,3,3-三 i* -2-曱氧基-丙氧基）_苯，其隨後如實例33ii)中所述氫 化’得到所需化合物（外消旋）_4-(3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙 氧基）-苯胺。 實例54 :(外消旋(甲苯_4_磺醯基哌啶4-甲酸卜 (2,2,2-三氟-1_甲氧基甲基-乙氧基）_苯基卜醯胺
149900.doc -90· 201114744 與實例4類似，由l-[(4-甲基苯基）石黃酸基]_4_0底咬曱酸 (0.283 §)及（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲基_乙氧基）· 苯胺（0.235 g)獲得呈淺灰色結晶固體狀之（外消旋）_ 1 _(甲 苯-4 -石黃醯基）-0底咬-4 -甲酸[4-(2,2,2 -三氟_i -甲氧基甲基_乙 氧基）-苯基]-醯胺（0.35 g)。MS (ESI): 501.2(MH+)。 製備起始物質（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱氧基曱基_乙氡 基）-苯胺. 該物質係根據實例33 i)、ii)中所述之程序，由1 ·氟石肖 基-苯及（外消旋三氟-3-曱氧基-丙-2-醇獲得。 實例55 :(外消旋）-4-羥甲基-1-(曱苯-4-磺醯基哌啶_4_甲 酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]•醯胺
與實例1 2之步驟D)類似，該物質獲自4-苄氧曱基-1 _(甲 苯_4_績醯基）-〇辰。定-4-甲酸乙酉旨（0.3 g)、（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯胺（0.214 g)及氣化二曱基鋁（L93 ml，〇·9 mol，含於庚烷中），得到所需呈淡黃色固體狀之 (外消旋）-4-羥曱基-1·(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）苯基μ醯胺（〇·2 g)。MS (ESI): 499.2 (MH+)。（苄基同時在所用反應條件下裂解。） 實例56 : 1-(4,4-二甲基-戊醯基哌啶_4_甲酸（4-三氟甲氧 I49900.doc -91 · 201114744 基-苯基）-酿胺
與實例8之步驟C)類似，該物質係由哌啶-4-甲酸（4-三氟 曱氧基-苯基）-醯胺（0.144 g)及4,4-二甲基-戊酸（0.065 g)來 製備’得到所需呈灰白色固體狀之1-(4,4-二曱基-戊醯基）_ 哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺（0.178 g)。MS (ESI): 401.25 (MH+)。 實例57 : 1-苯磺醯基-4-甲基-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基_ 苯基醯胺
與實例29之步驟C)類似，由4-甲基-哌啶-4-甲酸（4_三氣 曱氧基·苯基）-醯胺（0.123 g)、苯磺醯氯（0.072 g)獲得呈灰 白色固體狀之1-苯磺醯基-4-曱基-哌啶-4-甲酸（4-三氣甲氧 基-苯基）-醯胺（〇·1 g)。MS (ESI): 443.3 (MH+)。 149900.doc -92· 201114744 實例58 : 1_(2_氣_苯磺醯基）-4-甲基··哌啶-4_甲酸（4_三氟甲 氧基-苯基）-醯胺
與實例29之步驟C)類似，由4-曱基底啶_4_甲酸（4_三氟 甲氧基-苯基）-醯胺（0.123 g)、2 -氯-苯增醯氣（0.086 g)獲得 呈灰白色固體狀之1-(2-氯-苯磺醯基）-4-甲基-哌啶-4-甲酸 (4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺（0.1 g)。MS (ESI): 477.1 (MH+)。 實例59 : 1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-曱氡基-1-三氟甲基-丙氧基）-苯基]-醢胺
與實例4類似，由卜[(4-甲基苯基）磺醯基]_4_哌啶甲酸 (0.1 7 g)及4-(R)-3-曱氧基-1-三氟曱基-丙氧基）_苯胺（〇15 g)獲得呈白色結晶固體狀之1-(甲苯-4-續醯基）_σ底咬-4-甲 酸[4-((R)-3-曱氧基-1-三氟曱基-丙氧基）_苯基]_醯胺（0.276 g)。MS (ESI): 515.3 (MH+)。 製備起始物質4-(R)-3-曱氧基-1-三氟曱基-丙氧基）_苯胺： 該物質係根據實例33 i)、ii)中所述之程序，使卜氟_4_硝 149900.doc •93- 201114744 基-苯與（3R)-1，1，1-三氟-4-甲氧基-丁-2-醇（文獻：專利申 請案JP07242601)反應來獲得。 實例60 : 1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3·經基_j· 三氟甲基-丙氧基）-苯基】-酿胺
在室溫及氬氣氛圍下’用BBr3(0·5 mol, 1 ml)處理含於 二氯甲烷（2 mi)中之實例59)之產物1-(甲苯_4_磺醯基）_〇底 。定-4-曱酸[4-((R)-3-曱氧基-1-三氟甲基-丙氧基）_苯基]_醯 (0.1 05 g)2小時。隨後將混合物分配於乙域與1 n jjCL水 溶液之間’分離各層’有機層經硫酸納乾燥且蒸出，得到 所需呈淺棕色結晶固體狀之1_(甲苯_4·磺醯基哌啶_4_甲 酸[4-((R)-3·經基-1-三氟甲基-丙氧基）_苯基]_醯胺（〇 〇73 g)。MS (ESI): 501.2 (MH+)。 實例61 : 1-(2-氣-苯續醯基）_派咬_4_甲酸[1-(4-氯-苯基）-環 丙基甲基]-醯胺
與實例1類似’由1 -(2-氣-笨磺醯基）-哌啶_4_甲酸（0.106 149900.doc -94- 201114744 g)及〇[1-(4_氯-苯基）-環丙基]-曱胺（0.076 g)獲得呈白色固 體狀之1-(2-氣-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸[1-(4-氣-苯基）-環丙 基曱基]-醯胺（0.1 g)。MS (ESI): 467·21(ΜΗ+)。 實例62 : 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸[1-(4-氣-苯基）_環丙基曱 基]-醢胺
ρ
VlH
與實例1類似，由1-(苯磺醯基）·4·哌啶曱酸（0.094 g)及 C-[ 1-(4-氯-苯基）-環丙基]-甲胺（0.076 g)獲得呈白色固體狀 之1-苯磺醯基-哌啶-4-曱酸[1-(4-氣-苯基）-環丙基甲基]-醯 胺(0_113 g)。MS (ESI): 433.22 (MH+)。 實例63 : 4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H·吡唑_4_磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺
步驟A) : 4 -氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-。比。坐-4-績酿基）-〇底σ定-4 -甲酸乙醋 與實例1 8之步驟Α)類似，由4-氟-哌啶_4_甲酸乙酯（0.2 149900.doc -95· 201114744 g)及1-曱基-3-三氟曱基dH-11比唑_4·磺醯氣（0.284 g)獲得呈 撥色固體狀之4-氟-1-(卜曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-4-續醢 基）-哌啶-4-甲酸乙酯（0.37 g)。MS (ESI): 388·1(ΜΗ+)。 步驟Β) : 4-氟-1-(1-甲基-3-三氟曱基-1Η-吼唑-4-磺醯基）-11底唆_ 4 -曱酸 與實例18之步驟B)類似’由4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸乙酯（0.21 g)且使用含於甲 醇（20 ml)中之3 N NaOH水溶液（1.82 ml)水解’獲得所需呈 淡黃色固體狀之4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑_4_磺 醯基）-哌啶-4-曱酸（0.198 g)。MS (ESI): 358.2 ([M-Η]·)。 步驟C) : 4-氟-1-(1-甲基-3-三氟曱基-1Η-°比0坐-4-石黃醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺 與實例1類似’該物質係由4-氟-1 -(1 -曱基-三氟曱基-1H-0比0坐-4-石夤醯基）-0底0定-4-甲酸（〇· 176 g)及4-三氟甲氧基-苯胺（0.087 g)製造，得到所需呈白色固體狀之心氟-丨气1·甲 基-3-三氟甲基-1H-0比0坐-4-續醯基）_0底0定-4-曱酸（4-三氟曱 氧基-苯基）-醯胺（〇.04 g)。MS (ESI): 519.28 (MH+)。 實例64 : 1-(甲苯-4-續醯基）-哌啶_4_甲酸[1(4-氣-苯基）-環 丙基甲基]-醯胺
149900.doc • 96· 201114744 與實例1類似，由l-[(4-曱基苯基）磺醯基]-4-哌啶曱酸 (0.099 g)及 C-[l-(4-氯 苯基）-環丙基]-甲胺（0.076 g)獲得呈 白色結晶固體狀之1 _ -(曱苯-4-石夤醯基）-。底咬-4-甲酸[ι_(4_ 氯-苯基）-環丙基甲基]-醯胺（0.126 g)。MS (ESI): 447.19 (MH+)。 實例A 式⑴化合物可作為 活性成分以本來已知之方式用於製備 以下組成之錠劑： 每個鍵劑 活性成分 200 mg 微晶纖維素 155 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 沒丙基曱基纖維素 20 me 425 mg 實例B 式⑴化合物可作為 以下組成之膠囊： 活性成分以本來已知之大* 式用於製備 每個膠囊 活性成分 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 me 220.0 mg 149900.doc -97-

Claims (1)

  1. 201114744 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物
    其中： R1為二曱基丙基、二甲基丁基、環丙基烷基、π比唑 基、甲基-三氟甲基-1Η-吡唑基、嗎啉基、苯基、2-氣苯基、4-甲基苯基或4_曱氧基苯基； R為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； R為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； R為氫、函素、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； R 為氫或烧基； R為2,3_二氫-苯并呋喃基、烷基吡啶-3-基、鹵烷氧基 °比啶-3-基、噠嗪基、烷氧基噠嗪基、烷基-三氟甲 基-1H--比唑基、苯基或經取代之苯基，其中經取代 之苯基為在4-位置經選自以下之取代基取代的笨 基：氣、異丙基、羥基烷基、異丙氧基、環烷基烷 氣基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基烷氧 基、羧基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基鹵烷氧基及 殛基齒烷氧基，且其中在4-位置經取代之苯基視情 况在另一位置進一步經一個獨立地選自氟、三氟曱 149900.doc 201114744 則A2為G ; A1為羰基或_s(〇)2_ ; A為單鍵、-CH2CH2-或G ; G 為 氧基、烷氧羰基烷氧基及羥基烷氧羰基之取代基取 代其中若R6為苯基或在4-位置經氣取代之苯基，
    為〇、卜2、3、4或5 ; 及其醫藥學上可接受之鹽； 限制條件為不包括1 _(曱苯_4_績醯基）_旅d定曱酸（4_ 二氟甲氧基·苯基醯胺；丨_(曱苯_4_磺醯基）_哌啶_4_甲 酸[2-(4-二氟甲氧基_苯基）_乙基]_醯胺；！_苯磺醯基-哌 疋-4-曱酸（4-異丙基_苯基）_醢胺；丨_(甲苯_4_項醯基）_旅 啶-4-曱酸（4·異丙基-苯基）_醯胺；ι·(4_曱氧基—苯磺醯 基）-派。定-4-曱酸（4_三氟曱氧基-苯基）_醯胺；卜苯磺醯 基_〇底°定-4-曱酸（4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺；1-(4-甲氧基-苯石黃醯基）-哌啶-4-曱酸（4-二氟甲氧基-苯基）-醯胺；1_(4_ 甲氧基-苯磺醯基）·哌啶_4_甲酸（4-異丙基-苯基醯胺； 1-(4-甲氧基-苯磺醯基）·哌啶_4_甲酸（4_氯_2_氟_苯基）_醯 胺；1-苯曱醯基-哌啶_4_曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺；卜 (2-氯-苯曱醯基）·哌啶·4_甲酸（4_異丙基—苯基）_醯胺；卜 苯磺醯基-哌啶-4-曱酸（1-苯基-環丙基曱基）_醯胺及ι_(曱 苯-4-石黃醯基）-哌啶_4-曱酸（1-苯基-環戊基甲基）-醯胺。 2.如請求項1之化合物，其中Ri為二甲基丙基、苯基、2·氯 149900.doc -2- 201114744 苯基或4-曱基苯基。 3 .如請求項1或2之化合物，其中Rl為4-曱基苯基。 4. 如請求項1或2之化合物’其中n為0。 5. 如請求項1或2之化合物，其中R為氫或經基烧基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中Α為-S (0)2-。 7. 如請求項1或2之化合物，其中A2為單鍵。 8. 如請求項1或2之化合物，其中R6為經取代之苯基，其中 經取代之苯基為在4_位置經選自異丙氧基或鹵烷氧基之 取代基取代的苯基。 9. 如請求項1或2之化合物，其中R6為經取代之苯基，其中 經取代之苯基為在4-位置經三氟曱氧基取代之苯基。 10. 如請求項1之化合物，其係選自： 1-本續g蓝基_n底咬_4_甲酸（6-異丙基-°比°定-3-基）-酿胺； ^笨續醯基-哌啶-4-甲酸（6-甲氧基-噠嗪-3-基）-醯胺； (外消旋）-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸乙基-[4- (2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸曱基-[4- (2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋(甲苯_4_磺醯基）_哌啶_4_甲酸[6_(2,2,2_三 氟甲基-乙氧基）-〇比啶_3_基]_醯胺； 1 (甲苯-4-石黃醯基）-旅。定_4_甲酸（4-異丙氧基-苯基）-醯 胺； (2 丙基-乙酿基）_ n底咬_ 4 _曱酸（4-異丙基_本基）-酿 胺； 149900.doc 201114744 1-(3-環丙基-丙醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯 胺； 1-(3,3-二曱基-丁醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺； (2S，4S)-1-(2-氣-苯磺醯基）-2-羥曱基-哌啶-4-曱酸曱 基- (4-三氣曱氧基-苯基）-酸胺； (2R，4R)-1-(2-氣-苯磺醯基）-2-羥甲基-哌啶-4-曱酸曱 基- (4-二氣曱氧基-苯基）-酿胺， 1 -苯績酿基-4 - ( 3 -甲氧基-丙基）-痕。定-4 -甲酸（4 -異丙氧 基-苯基）-醯胺； 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-二氟甲氧基-苯基）-醯胺； 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-苯基]-醯胺； 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（2-氟-4-異丙氧基-苯 基）-醯胺； 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸曱基-(4-三氟曱氧基-苯 基）-醯胺； 1-(曱苯-4-石夤酿基）-0底B定-4 -曱酸（2,3-二氮-苯并α夫喃- 5-基）-醯胺； 4-氟-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧基-苯 基）-醯胺； 4-亂-1-(曱苯-4 -石黃酸基）-旅D定-4-甲酸（4-異丙氧基-苯 基）-醯胺； 149900.doc 201114744 1_(甲苯-4_磺醯基哌啶-4-曱酸（4-環丙基甲氧基-苯 基）-醯胺； 1-(3,3-二曱基-丁醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯 基）-醯胺； 1_(曱苯_4_磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2-羥基-乙基）-苯 基]-醯胺； (2S,4S)-2-曱氧基曱基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸 (4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺； (2R，4R)-2-曱氧基甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸 (4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺； (外消旋）-1-(2-氣-苯磺醯基）-4-羥甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三 氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-酿胺； 1-苯磺醯基-4-羥曱基-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯 基）-酸胺， (外消旋）-1-苯磺醯基-4-羥曱基-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； 1-(2-氣-苯磺醯基）-4-羥曱基-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧 基-苯基）-酿胺， 4-氟-1-(4-曱氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧 基-苯基）-酿胺， 1-(2-氣-苯磺醯基）-4-氟-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯 基）-酿胺， 149900.doc 201114744 4·曱基-1-(曱苯-4-橫醯基）-娘咬-4-曱酸（4-三氟甲氧基_ 苯基）-醯胺； (外消旋）·4-氟-1-(曱苯-4-磺醯基）_哌啶_4_甲酸[4_ (2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； 1_(甲笨_4-石夤醯基）-哌咬曱酸[4-(2,2,2~三氟_1,1_二 甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(曱苯-4-續醯基）·哌啶_4_曱酸[4_(丨_環丙基_ 乙氧基）-苯基]_醯胺； 1-苯磺醯基-哌啶-4-曱酸（1-乙基_5·三氟甲基_115_吡唑-3-基）-醯胺； (2S，4S)-l-(2 -氣-本和酿基）-2-經曱基底〇定_4_曱酸（4_二 氟曱氧基-苯基）-醯胺； (2R，4R)-1_(2-氯苯石黃醯基）_2_經甲基_0底唆_4_曱酸（4_ 三氟甲氧基-苯基）-醯胺； 1-(嗎琳-4-續驢基）-派。定-4-甲酸（4-三氟子氧基-苯基）_ 醯胺； 1 -(2-氣-苯石黃酿基）-。底咬-4-曱酸（4-三氟曱氧基_苯基）_ 醯胺； 1-(2-氣-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基_苯基）-醯 胺； (外消旋）-1-(2-氣-苯石黃酿基）-π瓜〇定_4_甲酸[4_(2,2 2 -三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； 4-氟-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）-醯胺； 149900.doc 201114744 (2S，4S)-2-羥甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-三 氟曱氧基-苯基）-醯胺； (2R,4R)-2-羥甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟甲氧基-笨基）-醯胺； (外消旋）-4-曱基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-醯胺； (外消旋）-1-(2-氣-苯曱醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-酿胺； 1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三氟-1-羥曱 基-乙氧基）-苯基]-醯胺； 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基-苯基）-醯胺； 1-(4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-異丙氧基-苯 基）-醯胺； (外消旋）-1-苯磺醯基-4-曱基-哌啶-4-曱酸[4-(2,2,2-三 亂-1,1-二曱基-乙氧基）-苯基]-酸胺， 4-羥甲基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4-三氟曱氧 基-苯基）-醯胺； (外消旋）-卜（甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸[4-(3,3,3-三 氟>-2-經基-丙氧基）-苯基]-SE胺； (外消旋）-1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(3,3,3-三 氣-2-曱氧基-丙氧基）-苯基]-酸胺； (外消旋）-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三 氟-1-甲乳基曱基-乙氧基）-苯基]-酿胺； 4-羥曱基-1-(曱苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-(2,2,2-三 149900.doc 201114744 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； j淑縫（4 -三氣曱氧基·苯 1·(4,4-二甲基-戊醢基）-哌啶-4-甲酸1 基）-醯胺； 1-苯磺醯基-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4_三氟甲氧基-苯基)_ 醯胺； 1-(2-氯-苯石黃醯基）-4-甲基-娘咬甲1(4 — I曱氧基 苯基）-醯胺； 1-(甲苯-4-續醯基）-旅啶-4-曱酸[4-((R)_3_甲氧基小三 氟曱基-丙氧基）-苯基]-醯胺； 1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[4-((R)_3經基三氟 曱基-丙氧基）-苯基]•醢胺； 1-(2-氣-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸[1-(4-氣-苯基）-環丙基 甲基]-醯胺； 1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸[1-(4-氣-苯.基）-環丙基曱基]_ 醯胺； 4-氣-1-(1-曱基-3-三氟甲基-1Η-°比〇坐-4-石黃醒基）-〇底〇定_ 4-甲酸（4·三氟曱氧基-苯基）-醯胺；及 1-(甲苯_4-磺醯基）-哌啶-4-甲酸[1-(4-氣-苯基）_環丙基 甲基]-醯胺。 11.如請求項1之化合物，其係選自： 1-(曱苯_4-磺醯基）·哌啶-4-甲酸（4-異丙氧基-苯基）_醯 胺； (2S，4S)-l-(2-氣·苯磺醯基）-2-羥曱基-哌啶_4_甲酸甲 基-(4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺； 149900.doc 201114744 哌啶_4-曱酸曱 (2R，4R)-1-(2 -氣-苯石黃醯基）-2-羥甲基_ 基-(4-三氟曱氧基_苯基醯胺； 1-(甲苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸甲基_ 盎_(4-二氟曱氧基-笨 基）-酿胺； 酸（4_三氟曱氧基·笨 1-(3,3-二曱基-丁醯基）-哌啶-4-甲 基）-酿胺； 1 -本〜酿基-4-乾甲基-〇底咬-4-甲酸二知 ν _二氟曱氧基-笨 基）-St胺； 氟甲氧基-苯 1_(2-氣-苯續醯基）-4-氟-旅。定-4-甲酸（4_ r 基）-醯胺； (外消旋）-1 -(2-氣-苯石黃酿基）-呢。定4 ^ 疋 4_ 曱酸[4-(2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-醯胺； 曱酸（4-三 (2S，4S)-2-羥甲基_1_(甲苯_4_磺醯基哌啶 氟曱氧基-苯基）-醯胺； 啶-4-甲酸（4- (2R，4R)-2-羥曱基_丨_(曱苯_4_磺醯基哌 三氟甲氧基-苯基）-醯胺；及 1_苯續酸基I甲基♦定_4-曱酸&三氣曱氧基-苯基）- 酿胺。 12. 一種製備如請求項1至1 1中任一 Ig痛h 王ιιτ饮項所定義之式⑴化合物 的方法，其包括： a)由式（II)化合物在式（IV)化合物存在下反應； 149900.doc 201114744 FT
    U R°
    R° (丨丨） (I) b)由式（III)化合物在式（IV)化合物存在下反應； RJ
    Η 、Ν，Α、 R3 Rc (IV) RJ R
    R。 (I) ;)由式（X)化合物在式（IV)化合物存在下反應；
    d)由式（lb)化5物在式（v)化合物存在反應；
    e)由式（IbMt &物在式（VI)化合物存 反應； 149900.doc •10· 201114744
    其中Ri、R、RW、r5、r6、α^α2係如請求項4 所定義且X為鹵素，且其中在步驟幻中八1為羰基。 13.如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。 14· 一種選自以下之化合物：丨_(曱苯_4_磺醯基）_哌啶_4_曱酸 (4-三氟甲氧基-苯基）-醯胺、丨·（甲苯_4_磺醯基）_哌啶-4_ 曱酸[2-(4-二氟曱氧基-苯基）_乙基]_醯胺、丨_笨磺醯基_ 哌啶-4-甲酸（4-異丙基-苯基）_醯胺、ι_(曱苯_4-磺醯基> 哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(4-曱氧基-笨續酿 基）-哌啶-4-曱酸（4-三氟曱氧基-苯基）-醯胺、1·笨績醯 基-α辰0定-4-甲酸（4-三氣甲氧基-本基）-酿胺' 1-(4 -甲氧基_ 苯磺醯基）-哌啶-4-曱酸（4-二氟甲氧基-苯基）-醯胺、1_(4_ 曱氧基-苯磺醯基）-哌啶-4-甲酸（4_異丙基-苯基）-醯胺、 1-(4-甲氧基-苯磺醯基）-哌啶-4_曱酸（4_氣_2_氟-笨基）-醯 胺、1-苯曱醯基-哌啶-4-曱酸（4-異丙基-苯基）-醯胺、1-(2-氣-苯甲醯基）-哌啶-4-甲酸（4_異丙基-苯基）_醯胺、1-苯磺醯基-哌啶-4-甲酸（1-苯基-環丙基甲基）-醯胺及1-(甲 苯-4-磺醯基）-哌啶-4-曱酸（1-苯基-環戊基曱基）-醯胺， 其用作治療活性物質。 1 5. —種醫藥組合物，其包含治療彳胃性載劑及如凊求項1至 11或14中任一項之化合物。 149900.doc -11 - 201114744 16. 17. 18. 如請求項]、9 , Λ 、 、、1 1及1 4中任一項之化合物，其用於 供治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動 脈粥樣硬〖或肥胖症之藥物。 種I月求項1至u或14中任一項之化合物的用途，係 #於製備供治療或預防糖尿病、代謝症候群、血沪里 吊、動脈粥樣硬化或肥胖症之藥物。 " :!!:1、2、1。、11及14中任—項之化合物，其係根 據士 5月求項12之方法製造。 149900.doc 12· 201114744 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    149900.doc
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