KR101369551B1 - 당뇨병의 치료에 유용한 ｈｓｌ 억제제 - Google Patents

당뇨병의 치료에 유용한 ｈｓｌ 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 목적은, 상기 화학식 I의 화합물, 및 이의 전술된 염 및 에스터, 치료 활성 성분으로서의 이들의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법, 질병의 치료 또는 예방, 특히 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도, 및 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다:
화학식 I
Figure 112012028599932-pct00093

상기 식에서,
A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 특허청구범위 제1항에 정의된 바와 같다.

Description

당뇨병의 치료에 유용한 ＨＳＬ 억제제{HSL INHIBITORS USEFUL IN THE TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은, HSL 억제제로서 유용한 신규한 아자사이클릭 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012028599932-pct00001
상기 식에서,
R1은 다이메틸프로필, 다이메틸부틸, 사이클로프로필알킬, 피라졸릴, 메틸-트라이플루오로메틸-1H-피라졸릴, 모폴린일, 페닐, 2-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R3은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6은 2,3-다이하이드로-벤조푸란일, 알킬피리딘-3-일, 할로알콕시피리딘-3-일, 피리다진일, 알콕시피리다진일, 알킬-트라이플루오로메틸-1H-피라졸릴, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 염소, 이소프로필, 하이드록시알킬, 이소프로폭시, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시카본일알콕시, 카복시알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시할로알콕시 및 하이드록시할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 4-위치에서 치환된 페닐이고, 4-위치에서 치환된 페닐은 불소, 트라이플루오로메톡시, 알콕시카본일알콕시 및 하이드록시알콕시카본일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 다른 위치에서 선택적으로 추가로 치환되고, R6이 페닐, 또는 4-위치에서 염소로 치환된 페닐인 경우, A2는 G이고;
G는
Figure 112012028599932-pct00002
이고;
A1은 카본일 또는 -S(O)2-이고;
A2는 단일 결합, -CH2CH2- 또는 G이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 단
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드; 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드; 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드가 아니다.
백색 지방 조직(WAT)의 주된 생리학적 역할은, 다른 조직에서 에너지가 필요한 경우 이를 공급하는 것이다. 포유동물에서는, 백색 지방 조직이 에너지 과잉 시기 동안 트라이아실글리세롤(TAG) 형태로 연료 비축물을 축적하는 주요 에너지 저장 축적부위(depot)이다(문헌[Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-10271; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev., 1998, 78, 783-809]). 그러나, 초저밀도 지질단백질(VLDL) 생산을 위해 간에서 높은 수준으로 일어나는 TAG 합성과 달리, 다른 기관에서 사용되는 에너지 공급원으로서의 지방산의 공급을 위한 지방 분해는 지방 세포에서 유일하다. TAG로부터 자유 지방산(FFA)의 방출은, 카테콜아민에 의해 자극되고 호르몬(예컨대, 인슐린, 글루카곤 및 에피네프린)에 의해 제어되어 질서있고 제어된 방식으로 진행된다(문헌[Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336; Duncan R.E. et al, 2007, Annu Rev Nutr, 27, 79-101; Jaworski K. Et al, 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, G1-4]).
호르몬-제어된 트라이글리세라이드의 가수분해를 담당하는 것으로 생각되는 WAT에서 가장 중요한 효소는 호르몬-민감성 리파제(HSL)이다. 이 호르몬은 또한, 간, 골격근, 췌장 및 부신에도 존재한다. 상기 호르몬은 기본 상태에서는 이의 기질에 대해 최소 활성을 갖는다. 호르몬에 의한 지방 세포의 자극은 단백질 키나제 A를 활성화시켜, HSL 및 지방 소적 코팅 단백질 페릴리핀의 인산화를 제공한다. 페릴리핀의 인산화는, 지방 소적으로부터 페릴리핀을 제거하고, 인산화된 HSL을 시토졸로부터 지방 소적으로 이동시켜, 트라이글리세라이드의 가수분해를 촉진한다(문헌[Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-1027]).
비-에스터화된 지방산(NEFA)의 순환을 증가시키는 지방 세포의 지방 분해에 대한 조절장애는 비만증 및 공-이환율(co-morbidity)(유형 2 당뇨병의 발달 포함)과 관련된다(문헌[Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336]). 비만인 또는 인슐린-내성 개체는, 증가된 내장 지방 조직 축적부위를 갖는다. 이러한 축적부위는 증가된 수준의 HSL 단백질을 함유하고(문헌[Large, V. et al., 1998, J. Lipid. Res. 39, 1688-1695]), 이것이 지방분해의 인슐린-매개된 억제에 대해 내성을 갖기 때문에 증가된 지방 분해 활성을 나타낸다. 이는, 자유 지방산의 플라즈마 수준을 증가시키며, 이로써 WAT 이외의 다른 조직(예컨대, 간, 췌장 및 근육)에서의 트라이글리세라이드의 축적으로 인한 인슐린 내성을 추가로 악화시킨다. 트라이글리세라이드의 이소성 침착은, 간에서의 글루코스 생산 증가, 췌장으로부터의 인슐린 분비 감소, 및 골격근에서의 글루코스 흡입 감소 및 지방산 산화 감소와 같은 병리학적 효과를 제공한다. 따라서, 증가된 HSL 활성으로 인한 FFA의 증가된 플라즈마 수준은, 비만인 및 유형 2 당뇨병 환자에서의 인슐린 내성에 기여하고, 이를 악화시킨다. 또한, 증가된 FFA는 지방 조직에 의한 염증성 사이토킨 TNF-알파의 증가된 생산에 관한 것이다(문헌[Hotamisigil, G. S. ,1995, J. Clin. Invest. 95, 2409-2415]). TNF-알파는 또한 세린 키나제, 예컨대 인산화된 인슐린 신호화를 약하게 하는 IRS-1을 인산화시킨 JNK-1의 활성화에 의해 인슐린 신호화를 혼란시킨다(문헌[Gao, Z. et. al., Mol Endocrinol, 2004, 18, 2024-2034]). 따라서, HSL의 억제를 통해, 과장된 플라즈마 FFA 및 트라이글리세라이드 수준을 회복하는 것은, WAT 이외의 조직(예컨대, 간, 근육 및 췌장)에서의 트라이글리세라이드의 축적을 감소시켜, 간 글루코스 생산량 감소, 근육 지방산 산화 증가 및 b-세포 기능 개선을 제공한다. 염증성 사이토카인 생산이 또한 작아지고, 이는 FFA 생산의 추가 감소 및 개선된 인슐린 신호화를 야기한다. 증가된 FFA는 또한 증가된 심혈관 위험, 예컨대 죽상동맥경화증 및 심근 기능이상과 관련된다(문헌[Lopaschuk, et. al., Physiol Rev 2005, 85, 1093-129; Oliver, MF, QJM 2006, 99, 701-9]). 건강한 환자에서 만성 저-투여량 지질 주입이 이의 대사 효과와는 독립적인 내피 활성화의 마커를 유도함이 증명되었다(문헌[Cusi, et. al., J. Cardiometab. Syndr. 2009, 3, 141-6]). 보통의 지질 주입이 내피 활성화-ET-1, ICAM-1, VCAM-1의 마커를 증가시킴이 제시되었다. 또한, 보다 높은 지질 분해 활성 및 증가된 FFA는 고혈압 래트에서 증가된 인슐린 내성 및 고혈압을 야기하였다(문헌[Mauriege, et. al. J Physiol Biochem. 2009, 65, 33-41]).
HSL은 주요 호르몬-제어된 리파제이기 때문에, 인슐린 내성 상태 동안, 지방 분해를 억제하는 인슐린의 능력은 감소되고, 증가된 FFA(즉, 지방독성(lipotoxicity))에 기여한다. 이러한 지방산은 간에 수집되어, TAG(이는, VLDL 내로 포장되어 분비됨)의 증가된 생산을 유발한다. 또한, 간에서 지질이 축적되고, 지방간 표현형을 유발한다. 지방 분해는, 이러한 표현형에 기여하는 당뇨병 및 비만증 동안 증가한다. 따라서, HSL의 활성을 감소시키는 것이, 혈액으로의 FFA의 방출을 감소시켜, TAG 합성을 위한 간으로의 FFA 공급을 제한할 것이다. 따라서, HSL 억제제는, NAFLD(비알콜성 지방간 질병) 및 NASH(비알콜성 지방간염(steatohepatitis))의 치료에 이로운 효과를 가질 수 있다(문헌[Jeffry R. Lewis et al, Dig Dis Sci 2010, 55: 560-578]).
본 발명의 목적은, 상기 화학식 I의 화합물, 및 이의 전술된 염 및 에스터; 치료 활성 성분으로서의 이들의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; 질병의 치료 또는 예방, 특히 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 및 이성질체 펜틸, 특히 바람직하게는 메틸, 이소프로필 및 3급-부틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알콕시"라는 용어는 식 알킬-O-(이때, "알킬"이라는 용어는 상기 제시된 의미를 가짐)의 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 이소프로폭시를 의미한다. 특히 바람직한 알콕시는 이소프로폭시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록시알킬"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 상기된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 다이하이드록시프로필이다. 바람직한 하이드록시알킬은 하이드록시메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 할로알킬의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다. 바람직한 할로알콕시는 트라이플루오로메톡시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "카본일"이라는 용어는 -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "카복시"라는 용어는 -C(O)OH- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록시"라는 용어는 -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "설폰일"이라는 용어는 -S(O)2- 기를 의미한다.
용어 "보호기"는 작용기, 예컨대 아미노 기 또는 하이드록시 기의 반응성을 차단하는데 사용된 기를 지칭한다. 보호기의 예는 tert-부틸옥시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메틸옥시카본일(Fmoc) 또는 벤질(Bn)이다. 바람직한 보호기는 tert-부틸옥시카본일(Boc) 및 벤질(Bn)이다.
보호기의 분리는 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 수소화에 의해, 또는 산, 예컨대 HCl 또는 TFA, 바람직하게는 TFA, 또는 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 수행된다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것은 아니다. 상기 염은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)을 사용하여 형성된다. 또한, 이러한 염은, 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(예컨대, 자연발생적 치환된 아민), 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등)의 염을 포함한다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화(예컨대, 수화)될 수 있다. 용매화는, 제조 과정 도중에 수행되거나, 예를 들어 화학식 I의 초기 수화 화합물의 흡습성의 결과로서 일어날 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 또한 생리학적으로 허용되는 용매화물도 포함한다.
"약학적으로 허용되는 에스터"란 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용 기에서 유도체화될 수 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는, 생리학적으로 허용되고 물질대사적으로 변화되기 쉬운 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 등가물(이는, 상기 물질대사적으로 변하기 쉬운 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 이내이다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 바람직한 에스터는 메틸 및 에틸 에스터이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물(예컨대, 라세미체), 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따라, 상기 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 구조일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터가 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 다이메틸프로필, 다이메틸부틸, 사이클로프로필알킬, 메틸-트라이플루오로메틸-1H-피라졸릴, 모폴린일, 페닐, 2-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 더욱 바람직하다.
또한, R1이 다이메틸프로필, 페닐, 2-클로로페닐 또는 4-메틸페닐인 화학식 I의 화합물 바람직하다.
R1이 다이메틸프로필인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 페닐, 2-클로로페닐 또는 4-메틸페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
R1이 4-메틸페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
n이 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
n이 0인 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 수소 또는 하이드록시알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 하이드록시메틸인 화합물이 또한 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 A1이 -S(O)2-인 화학식 I의 화합물이다.
A2가 단일 결합 또는 G인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
A2가 단일 결합인 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 수소, 메틸, 하이드록시메틸 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R4가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R5가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R6이 2,3-다이하이드로-벤조푸란일, 알킬피리딘-3-일, 알콕시피리다진일, 알킬-트라이플루오로메틸-1H-피라졸릴 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 염소, 이소프로필, 하이드록시알킬, 이소프로폭시, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알콕시 및 하이드록시할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 4-위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
R6이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 염소, 이소프로필, 하이드록시알킬, 이소프로폭시, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알콕시 및 하이드록시할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 4-위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R6이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 이소프로폭시 또는 할로알콕시인 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R6이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 이소프로폭시로 4-위치에서 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
R6이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 할로알콕시로 4-위치에서 치환된 페닐인 화합물이 또한 특히 바람직하다.
R6이 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 트라이플루오로메톡시로 4-위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (6-이소프로필-피리딘-3-일)-아미드;
1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (6-메톡시-피리다진-3-일)-아미드;
(rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
(rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
(rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
1-(2-사이클로프로필-아세틸)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
1-(3-사이클로프로필-프로피온일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
1-(3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
(2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (2-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일)-아미드;
4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-사이클로프로필메톡시-페닐)-아미드;
1-(3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아미드;
(2S,4S)-2-메톡시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2R,4R)-2-메톡시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
(rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(rac)-1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-플루오로-1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(rac)-4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
(rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(1-사이클로프로필-에톡시)-페닐]-아미드;
1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
(2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
(rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
(2S,4S)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2R,4R)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(rac)-4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
(rac)-1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
(rac)-1-벤젠설폰일-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
4-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드;
(rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로폭시)-페닐]-아미드;
(rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
4-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
1-(4,4-다이메틸-펜탄오일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-벤젠설폰일-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드;
1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드;
4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 및
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드.
화학식 I의 화합물의 더욱 특히 바람직한 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
(2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
(2S,4S)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2R,4R)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 및
1-벤젠설폰일-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드.
상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 하나의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에서 도시된다. 이러한 반응 및 결과 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 공정의 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 상기 제시된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 아미드로의 에스터의 알루미늄-매개된 전환(웨인렙(Weinreb) 반응의 적용에 대해 반응식 1에 약술된 바와 같이, 용이하게 입수된다. 따라서, 화학식 II의 화합물을 환류 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 화학식 IV의 아민 및 다이메틸알루미늄 클로라이드와 함께 가열한다. 다르게는, 다이옥산을 용매로서 사용하고, 트라이메틸알루미늄을 유기금속 시약으로서 사용할 수 있다(반응식 1).
또한, 화학식 I의 화합물의 합성은, 화학식 II의 화합물이 실온 또는 환류 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중 수성 NaOH에 의한 처리에 대한 표준 조건 하에 먼저 가수분해되어 상응하는 산(III)을 제공하는 단계적인 방법으로, 달성될 수 있다. 이어서, 이들은 EDC, BOP 또는 CDMT와 같은 표준 축합 시약을 트라이에틸아민, N-메틸-모폴린 또는 휘니히(Hunig) 염기와 같은 염기의 존재 하에 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 사용하여 화학식 IV의 아민과 축합될 수 있다. 다르게는, 화학식 III의 산은 먼저 염기로서 트라이에틸아민 및 메틸렌 클로라이드 중 옥살릴 클로라이드, 또는 티온일 클로라이드에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환된 후, 화학식 IV의 아민과 반응하여 화학식 I의 아미드를 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112012028599932-pct00003
화학식 I의 화합물을 합성하는 또 다른 방법은 반응식 2에 약술된다.
따라서, PG가 적용된 반응 조건과 상용가능한 보호기, 예컨대 벤질, Boc 또는 Cbz인 화학식 IIa의 화합물로부터 출발하여, 이어서, 이들은 환류 온도에서 톨루엔 중 화학식 IV의 아민 및 다이메틸알루미늄 클로라이드와의 반응 시 화학식 Ia의 화합물로 직접 전환되거나, 또는 화학식 IIIa의 산 및 이어서 화학식 IV의 아민에 의한 후속 커플링에 의해 단계적으로 화학식 Ia를 제공한다. 이어서, 보호기는 표준 조건, 예컨대 실온에서 용매로서 메틸렌 클로라이드 중 트라이플루오로아세트산을 사용하는 Boc 분리에 의해 제거되어 화학식 Ib의 화합물을 제공한다. DMAP 또는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 THF, 메틸렌 클로라이드, DMF 등 중에서, 또는 피리딘 중에서 표준 조건 하에 화학식 V의 화합물과의 후속 축합은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 VI의 카복실산은 용매, 예컨대 THF, 아세토나이트릴 및 염기, 예컨대 휘니히 염기 또는 트라이에틸아민 또는 DMAP 중에서 EDC, BOP 등과 같은 적절한 축합 시약과 함께 반응에 사용되어 A1이 카본일인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112012028599932-pct00004
반응식 1 및 2에 사용되는 출발 물질은 당해 분야에 공지되고 반응식 3에 약술된 일반적인 반응 과정을 적용함으로써 시판 중인 화합물 또는 종래 문헌에 기술된 화합물로부터 제조될 수 있다.
따라서, R4가 알킬 또는 알콕시알킬인 화학식 II의 화합물은 시판 중이거나 종래 문헌에 공지된, PG이 적용된 반응 조건과 상용되는 보호기, 예컨대 벤질, Boc 또는 Cbz인 화학식 VII의 화합물로부터 제조된다. 이어서, 화학식 VII의 화합물은 THF와 같은 용매 중에서 저온에서 LDA와 같은 염기에 의해 처리되고, 이어서, R4가 알킬 또는 알콕시알킬이고, X가 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬인 화학식 VIII의 화합물과 반응하여 화학식 IIa의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 이들은 탈보호되고, 상기 약술된 바와 같이, 화학식 V 또는 VI의 화합물과 반응하여 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112012028599932-pct00005
R4가 하이드록시알킬인 화학식 Ia의 화합물은, R7에서 벤질 기 분리 및 동시 아미드 형성을 야기하는 시약으로서 Al(Me)2Cl을 사용하는 상기 웨인렙 반응을 적용함으로써, R7이 벤질옥시알킬인 상응하는 화학식 IX의 화합물로부터 반응식 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 다르게는, R7에서 벤질 기는 당해 분야에 공지된 바와 같이 별개로 제거될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112012028599932-pct00006
R7이 벤질옥시알킬인 화학식 IX의 화합물은 화학식 IIa의 화합물에 대한 유사 방법에 의해 반응식 5에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112012028599932-pct00007
하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 바람직하다:
Figure 112012028599932-pct00008
(a) 바람직하게는, 식 Al(알킬)3 또는 Al(알킬)2X의 유기알루미늄 화합물, 특히 트라이메틸알루미늄 또는 다이메틸알루미늄 클로라이드의 존재 하에, 용매, 특히 톨루엔 또는 다이옥산 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도, 특히 용매의 환류 온도에서 하기 화학식 IV의 존재 하의 하기 화학식 II의 반응(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1 및 A2는 상기 정의된 바와 같음);
Figure 112012028599932-pct00009
(b) 바람직하게는, 축합 시약, 특히 EDC, BOP 또는 CDMT의 존재 하에, 염기, 특히 트라이에틸아민, N-메틸-모폴린 또는 휘니히 염기의 존재하에, 용매, 특히 아세토나이트릴, THF 또는 DMF 중에서, -10 ℃ 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서, 하기 화학식 IV의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 III의 화합물의 반응(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1 및 A2는 상기 정의된 바와 같음):
Figure 112012028599932-pct00010
(c) 바람직하게는, 염기, 특히 피리딘, 트라이에틸아민 또는 DMAP의 존재 하에, 용매, 특히 피리딘, THF 또는 메틸렌 클로라이드 중에서, -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서, 하기 화학식 IV의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 X의 화합물의 반응(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1 및 A2는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 특히 염소임):
Figure 112012028599932-pct00011
(d) 바람직하게는, 염기, 특히 피리딘, 트라이에틸아민 또는 DMAP의 존재 하에, 용매, 특히 피리딘, THF 또는 메틸렌 클로라이드 중에서, -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서, 하기 화학식 V의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 Ib의 화합물의 반응(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1 및 A2는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 특히 염소임); 또는
Figure 112012028599932-pct00012
(e) 바람직하게는, 축합 시약, 특히 EDC, BOP 또는 CDMT의 존재 하에, 염기, 특히 트라이에틸아민, N-메틸-모폴린 또는 휘니히 염기의 존재 하에, 용매, 특히 아세토나이트릴, THF 또는 DMF 중에서, -10 ℃ 내지 용매의 환류 온도, 특히 실온에서, 하기 화학식 VI의 화합물의 존재 하의 화학식 Ib의 화합물의 반응(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A2는 상기 정의된 바와 같고, A1은 카본일임):
Figure 112012028599932-pct00013
바람직한 중간체는 하기 화합물로부터 선택된다:
벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산;
4-벤질옥시메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터;
4-벤질옥시메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
4-벤질옥시메틸-1-(벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
4-플루오로-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
4-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터;
(2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터;
(2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산;
(2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산;
1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산;
(2S,4S)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터;
(2R,4R)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터;
(2S,4S)-1-(톨루엔-4-설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산;
(2R,4R)-1-(톨루엔-4-설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산;
(rac)-4-메틸-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐카바모일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(rac)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
4-벤질옥시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터; 및
4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산.
본 발명의 다른 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 목적은 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
상기 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이 바람직하다.
또한, 본 발명의 목적은, 예컨대 효소 호르몬-민감성 리파제와 관련된 질환에 의해 유발된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I의 화합물, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 또는 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드이다.
당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I의 화합물, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 또는 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드가 또한 바람직하다.
또한, 심혈관 질병, 심근 기능이상 또는 염증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I의 화합물, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 또는 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드가 더욱 바람직하다.
당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 더욱 바람직한 양태는 심혈관 질병, 심근 기능이상 또는 염증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화학식 I의 화합물의 용도이다.
당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I의 화합물의 용도가 더욱 바람직하다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법 중 하나에 따라 제조된, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상기 방법 중 하나에 따라 제조된 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명의 목적은 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 심혈관 질병, 심근 기능이상 또는 염증의 치료 또는 예방 방법이 바람직하다.
효과량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이 특히 바람직하다.
효과량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이 더욱 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I의 화합물, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 또는 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드이다.
비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화학식 I의 화합물의 용도이다.
비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명의 목적은 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
효과량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이 바람직하다.
분석 절차
전장(full length) 인간 호르몬-민감성 리파제-His 6 의 생산
(1) 클로닝: 시판되는 인간 뇌 폴리A+ RNA로부터 cDNA를 제조하고, 중첩(overlapping) PCR에서 주형으로 사용하여, 3'-His6 태그를 갖는 전장 인간 HSL ORF를 생성하였다. 이 전장 삽입체를 pFast-BAC 벡터 내로 클로닝하여, 몇몇 단일 클론의 DNA-서열을 확인하였다. 3'-His6 태그를 갖는 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli, E. coli) 균주 DH10BAC를 형질전환시켰다. 생성 백시미드(bacmid) DNA를 사용하여, 단백질 생성을 위한 적정된(titered) 배큘로바이러스 원액을 생성하였다. 코딩된 HSL의 서열은, 추가적인 C-말단 His6 태그를 갖는 스위스프로트 도입(Swissprot entry) Q05469와 일치하였다.
(2) 단백질 정제: 배양: 5.5 ℓ, 전장 인간 HSL-His6을 고발현하는 세포 5개, 48시간, 25 μM의 E-64 함유. 세포 계수: 1.78 x 1010 세포/㎖, 90% 생존.
세포를 해동시켰다. 얼음 상에서, 기본 완충액(Base Buffer)(10%의 글리세롤, 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 10 mM의 이미다졸, 10 mM의 2-머캅토에탄올, 2 ㎍의 펩스타틴/㎖, 2 ㎍의 류펩틴/㎖, 2 ㎍의 안티페인/㎖ 함유, pH 8.0, 4℃) 내에, 475 ㎖의 최종 부피 내에 3.75 x 107 세포/㎖를 갖도록 세포들을 현탁시켰다. 3×30초로 위생처리를 수행하고, 0.2%의 최종 농도로 루브롤(Lubrol) PX를 첨가하고, 이어서 4 ℃로 15분 동안 교반하고, 4 ℃로 25k × g으로 60분 동안 원심분리하였다. 가용성 단백질을, 60 ㎖의 미리 세척되고 평형화된 Ni-NTA 아가로스(Agarose)(퀴아겐(Qiagen) 30210)와 혼합하고, 4 ℃로 45분 동안 빙글빙글 회전시키고, 1,000 rpm에서 5분 동안 원심분리시키고, 이어서 레진(resin)을 5분 동안 침전시켰다. 상청액을 제거하고, 상기 레진을, 0.2%의 루브롤 PX를 함유하는 기본 완충액 5 부피를 사용하여 원심분리 용기 내에서 세척하였다. 다시 원심분리를 수행하고, 이어서 상청액을 버렸다. 레진을 일회용 필터 유닛(낼지(Nalge) 450-0080) 내의 0.8 ㎛의 막 상에 붓고, 0.2%의 루브롤 PX를 함유하는 기본 완충액 5 부피를 사용하여 세척하였다. 이어서, 60 mM의 이미다졸을 함유하는 기본 완충액(pH 7.5, 4℃) 30 부피로 세척하였다. 5 부피의 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 200 mM의 이미다졸, 10 mM의 2-머캅토에탄올(pH 7.5, 4 ℃)을 사용하여, 4 ℃로 30분 동안 상기 완충액을 빙글빙글 회전시켜 단백질을 용출시켰다. 상기 레진을 일회용 필터 유닛(밀리포어(Millipore) SCGP U02 RE)의 0.2 ㎛의 막 상에 포집하고, 용출물을 저장기 내에 수집하였다. 상기 용출물을, 30k MWCO 원심성 필터 장치(사르토리우스 비바사이언스 비바셀(Sartorius Vivascience Vivacell) 100, VC1022)를 사용하여 20 ㎖로 농축하였다. 이어서, 밤새도록 4 ℃에서, 2 ℓ의 10%의 글리세롤, 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 0.2 mM의 EDTA, 0.2 mM의 DTT(pH 7.5, 4 ℃)에 대해 2회 투석하였다. 0.22 ㎛의 일회용 필터 유닛(밀리포어 SCGP00525)을 사용하여 상기 단백질을 여과하였다. 280 nm에서의 흡광도로부터 상기 단백질의 농도를 계산하였다(280 = 0.67 cm-1 mg-1 사용). 수율은 총 235 mg였다. 상기 단백질을 -80 ℃에 저장하였다.
인간 호르몬-민감성 리파제 ( HSL ) 효소 억제 분석
기질로서 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(알드리치(Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 사용하는 비색계 분석에 의해, HSL 효소 활성을 측정하였다. 전형적으로, 100 mM의 MOPS 중의 1.5 mM의 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(DMPT)(pH 7.2) 및 0.2 mg/㎖의 무-지방산 BSA를 4 ℃의 초음파처리에 의해 균질 현탁액으로 제조하였다. 시험 화합물(DMSO 중의 2 mM의 원액)을 연속적으로 DMSO에 3배 희석하였다. 이 화합물 용액을, 1.5 mM의 DMPT-함유 용액으로 24배 희석하고, 384-웰 마이크로플레이트(코닝 코스타(Corning Costar))에 18 ㎕/웰을 가했다. 12 ㎕/웰의 인간 HSL(15 ㎍/㎖)을 가하고, 이 반응 혼합물을 37 ℃로 20분 동안 배양하였다. 여기에, DMSO 중의 12 mM의 다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB) 6 ㎕, 1.2%의 SDS 및 0.6%의 트리톤(Triton) X-100을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 배양하였다. 엔비젼 판독기(Envision Reader)(퍼킨엘머 라이프 앤드 어낼리티컬 사이언시스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences), 미국 코네티컷주 쉘톤 소재) 상에서 405 nm에서의 흡광도를 판독함으로써, 생성물 생성을 모니터링하였다.
세포 분석
하기 분석을 사용하여, 온전한 세포(지방 세포)에서의 지방 분해를 억제하는 화합물의 효과를 측정하였다.
3T3-L1 전(pre)-지방 세포를 합치(confluent) 상태가 될 때까지, 200 ㎕의 성장 배지(DMEM/10%의 소 혈청/1x 안티바이오틱-안티마이코틱(antibiotic-antimycotic)) 내에서 20,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트 내로 평판 배양하였다. 48시간의 후-합치 상태에서, 상기 배지를 제거하고, 분화 배지(DMEM/10%의 FBS/1x 안티바이오틱-안티마이코틱 플러스(Antibiotic-Antimycotic PLUS): 1 μM의 IBMX(3-이소부틸-1-메틸잔틴)(포스포다이에스터라제의 억제제), 1 μM의 덱사메타손(Dexamethasone), 1 μM의 로시글리타존(Rosiglitazone), 10 ㎍/㎖의 인슐린)를 사용하여, 세포들을 지방 세포로 분화시켰다. 상기 배지 내에서 세포를 3일 동안 배양하고, 이어서 상기 배지를 후-분화 배지(DMEM/10%의 FBS PLUS: 10 ㎍/㎖의 인슐린)로 교체하고, 세포들을 추가로 3일 동안 배양하였다. 이어서, 상기 배지를 유지 배지(DMEM/10%의 FBS)로 교체하였다. 세포들은, 사용 시까지 상기 유지 배지로 매 3일 동안 영양을 공급받았다. 96-웰 플레이트에서의 분화 개시 후 9 내지 14일 후에, 지방 분해 분석을 수행하였다.
상기 지방 분해 분석은 다음과 같이 수행하였다. 지방 세포를 200 ㎕의 크렙스 링거 바이카보네이트 헤프스 완충액(Krebs Ringer Bicarbonate Hepes Buffer; KRBH)/3%의 BSA로 2회 세척하였다. 시험 화합물의 농도는 DMSO 중의 10 mM이었고, 초기에 DMSO 중의 5 mM로 희석되었다. 이어서, 이를 연속적으로 DMSO에서 5배 희석하였다(5 mM에서 320 pM로). 이어서, 각각의 화합물을 KRBH/3%의 BSA(0.5%의 DMSO, 최종) 내로 200배 희석하였다. 생성 용액은 25 μM 내지 1.6 pM 최종 범위였다. 희석된 화합물 150 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고(3회), 세포를 37 ℃로 120분 동안 예비-배양하였다. 포르스콜린(Forskolin)(50 μM, 최종)을 웰에 가하고, 세포를 37 ℃로 120분 동안 배양하였다. 글리세롤 분석을 위해, 100 ㎕를 수집하여 새로운 96-웰 플레이트에 두었다. 글리세롤 결정 키트(시그마(Sigma))를 이용하여, 생성된 글리세롤의 양을 결정하였다.
Figure 112012028599932-pct00014
Figure 112012028599932-pct00015
Figure 112012028599932-pct00016
상기 화합물은 0.005 μM 내지 1,000 μM의 IC50 값을 갖고, 바람직한 화합물은 0.01 μM 내지 15 μM의 IC50 값을 갖고, 특히 바람직한 화합물은 0.01 μM 내지 0.5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 HSL 효소 억제 분석을 사용하여 수득되었다(μM은 마이크로몰을 의미한다).
화학식 I의 화합물, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예컨대, 비강 스프레이의 형태) 또는 직장으로(예컨대, 좌제의 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대, 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드, 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드, 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드, 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 및 비만의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에 개별적인 조건에 정합될 것이다. 일반적으로, 경우 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 이루어질 수 있는 1 내지 3개의 개별 투여량으로 분할된, kg 체중 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 kg 체중 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 개인 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적절하다. 그러나, 상기 상한치가 처방되는 경우에 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명은 비제한적으로 하기 실시예에 의해 예시된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체가 분리될 수 있다.
실시예
실시예 1: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00017
아세토나이트릴(40 ㎖)중 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.283 g) 및 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(CDMT)을 실온에서 아르곤 대기 하에 N-메틸-모폴린(0.2 g)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.176 g)을 이어서 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 1M HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 2M 수성 KHCO3으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헵탄, 0 → 30% 구배)로 정제하여 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.298 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 443.1 (MH+).
실시예 2: 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (6-이소프로필-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112012028599932-pct00018
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-(페닐설폰일)-4-피페리딘카복실산(0.094 g) 및 6-이소프로필-피리딘-3-일아민(0.084 g)으로부터 수득하여 목적 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (6-이소프로필-피리딘-3-일)-아미드(0.039 g)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 388.2 (MH+).
실시예 3: 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (6-메톡시-피리다진-3-일)-아미드
Figure 112012028599932-pct00019
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-(페닐설폰일)-4-피페리딘카복실산(0.094 g) 및 6-메톡시-피리다진-3-일아민(0.044 g)으로부터 수득하여 목적 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (6-메톡시-피리다진-3-일)-아미드(0.012 g)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 377.1 (MH+).
실시예 4: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00020
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.14 g) 및 (rac)-에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아민(0.116 g)으로부터 커플링제로서 EDC, 염기로서 DMAP 및 용매로서 THF를 사용하여 목적 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.187 g)를 결정질 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 499.3 (MH+).
(i) 출발 물질인 (rac)-에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아민의 제조:
이러한 물질을 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터, 먼저, 표준 아세틸화 반응(아세트산 무수물, 염기로서 DMAP) 및 이어서 표준 문헌 과정을 사용하는 LiAlH4에 의한 환원에 의해 제조하였다.
(ii) (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민의 제조:
(a) 아르곤 대기 하의 아세토나이트릴(50 ㎖) 중 1-플루오로-4-나이트로-벤젠(4.24 g) 및 (rac)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(4.563 g)의 용액에 실온에서 Cs2CO3(13.04 g)을 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 이어서, 묽은 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서, 용매를 증발 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 갈색 오일로서 (rac)-1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠(6.74 g)을 수득하였다.
(b) 메탄올(80 ㎖) 중 (rac)-1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠(6.74 g)을 대기압 하에 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하여 목적 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(5.8 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 206.1 (MH+).
실시예 5: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00021
이러한 물질을 실시예 4와 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.014 g) 및 (rac)-메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아민(0.11 g)으로부터 수득하여 목적 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.123 g)를 결정질 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 485.3 (MH+).
출발 물질인 (rac)-메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아민의 제조:
이러한 물질을 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터, 먼저 메틸렌 클로라이드 중 다이메틸 다이카본에이트를 사용하는 표준 메톡시카본일화 반응(실온에서 12시간 교반), 및 이어서 표준 문헌 과정에 따른 LiAlH4에 의한 환원에 의해 제조하였다.
실시예 6: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112012028599932-pct00022
이러한 물질을 실시예 4와 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.14 g) 및 (rac)-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민(0.1 g)으로부터 수득하여 목적 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드(0.2 g)를 결정질 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 472.1(MH+).
출발 물질인 (rac)-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민의 제조:
(i) 아르곤 대기 하의 DMF(15 ㎖) 중 2-클로로-5-나이트로-피리딘(1.74 g) 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(1.097 g)의 용액에 빙랭 NaH(0.528 g, 오일 중 55% 현탁액) 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에터 및 물 사이에 분배하고, 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거하여 (rac)-5-나이트로-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 갈색 오일(2.28 g)로서 수득하였다.
(ii) 메탄올(30 ㎖) 중 (rac)-5-나이트로-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘(2.23 g)을 대기압 하에 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 (rac)-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민(1.91 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 270.0 (MH+).
실시예 7: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00023
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.142 g) 및 4-이소프로폭시-페닐아민(0.079 g)으로부터 수득하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드(0.12 g)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 417.3 (MH+).
실시예 8: 1-(2-사이클로프로필-아세틸)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00024
단계 A): 4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
아세토나이트릴(50 ㎖) 중 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(2.293 g) 및 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(1.84 g)을 빙랭 아르곤 대기 하에 N-메틸-모폴린(3.034 g)으로 처리하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세토나이트릴 중 4-이소프로필-페닐아민(1.42 g)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 1M HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 2M 수성 KHCO3으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발 제거하였다. 이어서, 잔사를 AcOEt/다이에틸 에터/헵탄으로 마쇄하여 목적 4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(1.68 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 347.28 (MH+).
단계 B): 피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
4-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(1.68 g)를 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(2.75 g)을 0 ℃에서 아르곤 대기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 트라이플루오로아세트산(1.1 g)을 첨가하고, 반응을 완료할 때까지 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 수성 1M NaOH 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 2M 수성 KHCO3으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터/헵탄으로 마쇄하여 목적 피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(1 g)를 후속 단계에 직접 사용되는 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C): 1-(2-사이클로프로필-아세틸)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
사이클로프로필아세트산(0.055 g)을 아세토나이트릴(6 ㎖)에 용해시키고, 에틸-다이이소프로필-아민(0.129 g), BOP(0.221 g)를 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세토나이트릴(2 ㎖) 중 피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(0.123 g)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 수성 1M HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 2M 수성 KHCO3으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헵탄, 0 → 60% 구배)로 정제하여 1-(2-사이클로프로필-아세틸)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(0.158 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 329.17(MH+).
실시예 9: 1-(3-사이클로프로필-프로피온일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00025
이러한 물질을 실시예 8 단계 C)와 유사하게 피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(0.123 g) 및 3-사이클로프로필프로피온산(0.057 g)으로부터 백색 고체(0.124 g)로서 제조하였다. MS (ESI): 343.17 (MH+).
실시예 10: 1-(3-사이클로프로필-프로피온일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00026
이러한 물질을 실시예 8 단계 C)와 유사하게 피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드(0.123 g) 및 3,3-다이메틸-부티르산(0.058 g)으로부터 백색 고체(0.135 g)로서 수득하였다. MS (ESI): 345.29 (MH+).
실시예 11: (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸 -(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-아미드인 실시예 11a 및 (2R,4R)-1-(2-클로로- 벤젠설폰일 )-2- 하이드록시메틸 -피페리딘-4- 카복실산 메틸 -(4- 트라이플루 오로메톡시- 페닐 )-아미드인 실시예 11b의 라세미 혼합물
Figure 112012028599932-pct00027
실시예 36((2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 36a 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드의 실시예 36b의 라세미 혼합물)(0.083 g)을 THF(5 ㎖)에 실온에서 아르곤 대기 하에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(0.037 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(2.32 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 이어서, 3M 수성 HCl에 의해 혼합물을 산성화시키고, 5분 동안 교반하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 목적 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헵탄, 구배 0 → 50%)에 의해 단리하여 (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.026 g)의 라세미 혼합물을 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 489.08 [(M-H2O)H+].
실시예 12: 1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00028
단계 A): 4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터
아르곤 대기 하의 사전-냉각된 THF 용액(200 ㎖)에 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 2M, 16.24 ㎖)를 첨가하고, 이어서 THF(50 ㎖) 중 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터(4.4 g, 4.2 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 -5 내지 0 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 1-브로모-3-메톡시프로판(4.97 g)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조한 후, 증발 제거하여 목적 4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터를 추가 정제 없이 후속 반응 단계에 사용되는 연갈색 오일(6.058 g)로서 수득하였다.
단계 B): 4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터(6 g)를 아르곤 대기 하의 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)에 용해시키고, TFA(35.6 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 TFA와 함께 용매를 증발 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(800 ㎖)에 용해시키고, 빙랭 하에 2M KHCO3으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 3.63 g의 4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 추가 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용되는 연갈색 오일로서 수득하였다.
단계 C): 1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(3.36 g)를 아르곤 대기 하에 피리딘(80 ㎖)에 용해시키고, 벤젠설폰일 클로라이드(2.59 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.05M HCl 및 염수로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하고, 조질 오일을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헵탄 구배 0 → 25%)로 정제하여 1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(4.15 g)를 황색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): 370.16 (MH+).
단계 D): 1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.3 g)를 아르곤 대기 하에 톨루엔(10 ㎖)에 용해시키고, 4-(이소프로폭시)-아닐린(0.147 g) 및 이어서 헵탄 중 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.8 ㎖, 0.9M)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 추가의 4-(이소프로폭시)-아닐린(0.173 g) 및 헵탄 중 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.8 ㎖)를 첨가하고, 3시간 동안 계속 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 목적 1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드(0.047 g)를 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헵탄, 구배 0 → 25%)로 단리하여 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 475.22 (MH+).
실시예 13: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00029
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.142 g) 및 4-다이플루오로메톡시-페닐아민(0.08 g)으로부터 수득하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.069 g)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 425.20 (MH+).
실시예 14: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00030
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.099 g) 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민(0.08 g)으로부터 수득하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아미드(0.1 g)를 연갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 435.18 (MH+).
실시예 15: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (2-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00031
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.099 g) 및 2-플루오로-4-이소프로폭시-페닐아민(0.072 g)으로부터 수득하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (2-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-아미드(0.1 g)를 연갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 435.18 (MH+).
실시예 16: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00032
이러한 물질을 실시예 4와 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.283 g) 및 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민(0.187 g)으로부터 수득하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.318 g)를 결정질 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 457.3 (MH+).
실시예 17: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일)-아미드
Figure 112012028599932-pct00033
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.099 g) 및 2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일아민(0.061 g)으로부터 수득하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일)-아미드(0.08)를 밝은 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): 401.19 (MH+).
실시예 18: 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00034
단계 A): 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.263 g)(미국 특허출원 제US2004/10013호에 기술된 합성)를 피리딘(70 ㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰일 클로라이드(1.512 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발 제거하고, 잔사를 AcOEt 및 수성 HCl 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헵탄, 구배 0 → 25%)로 정제하여 목적 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.086 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 330.0 (MH+).
단계 B): 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산
4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.08 g)를 MeOH(70 ㎖)에 실온에서 아르곤 대기 하에 용해시키고, 3M 수성 NaOH(8.42 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 3M HCl을 천천히 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 조질 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(1.9 g)을 추가 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용되는 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 C): 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.2 g) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.118 g)으로부터 제조하여 목적 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 461.2 MH+).
실시예 19: 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00035
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.2 g) 및 4-이소폭시-아닐린(0.1 g)으로부터 제조하여 목적 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드(0.112 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 435.3 (MH+).
실시예 20: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-사이클로프로필메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00036
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.142g) 및 4-사이클로프로필메톡시-페닐아민(0.098 g)으로부터 제조하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-사이클로프로필메톡시-페닐)-아미드(0.048)를 암감색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 429.23 (MH+).
실시예 21: 1-(3,3- 다이메틸 - 부티릴 )-피페리딘-4- 카복실산 (4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-아미드
Figure 112012028599932-pct00037
단계 A): 4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 8 단계 A)와 유사하게, 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(2.293 g) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(1.86 g)으로부터 4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(2.39 g)를 후속 반응 단계에서 직접 사용되는 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 B): 피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
실시예 8 단계 B)와 유사하게, 4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(2.35 g)로부터 메틸렌 클로라이드 중 트라이플루오로아세트산(5.52 g)에 의한 탈보호에 의해 목적 피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(1.3 g)를 후속 반응 단계에서 직접 사용되는 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 C): 1-(3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
실시예 8 단계 C)와 유사하게, 피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g) 및 3,3-다이메틸-부티르산(0.041 g)으로부터 목적 1-(3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 387.19 (MH+).
실시예 22: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00038
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.142 g) 및 2-(4-아미노-페닐)-에탄올(0.069 g)로부터 제조하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아미드(0.048)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 403.1 (MH+).
실시예 23: (2S,4S)-2-메톡시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 23a 및 (2R,4R)-2-메톡시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 23b의 라세미 혼합물
Figure 112012028599932-pct00039
실시예 23a
Figure 112012028599932-pct00040
실시예 23b
이러한 물질을 실시예 42((2S,4S)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 42a 및 (2R,4R)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 42b의 라세미 혼합물)(0.083 g)의 메틸화에 의해, 실시예 11에 기술된 과정에 따라 메틸 요오다이드(2.34 g)를 사용하여 연황색 오일(26 mg)로서 수득하였다. MS (ESI): 487.25(MH+).
실시예 24: 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00041
단계 A): 4-벤질옥시메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터
아르곤 대기 하의 사전-냉각된 THF 용액에 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 2M, 17.5 ㎖)를 -5 ℃에서 첨가하고, 이어서, 온도를 약 -7 ℃로 유지하면서, THF 중 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터(5 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -10 내지 -5 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, -5 ℃의 벤질 클로로메틸 에터(5.47 g)로 천천히 처리하고, 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 AcOEt 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헵탄, 구배 0 → 5%)로 정제하여 목적 4-벤질옥시메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터(5.79 g)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 378.4 (MH+).
단계 B): 4-벤질옥시메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
이러한 물질을 실시예 8 단계 B)와 유사하게 메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 중 트라이플루오로아세트산(5.35 ㎖)에 의한 4-벤질옥시메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(3 g)의 탈보호에 의해 제조하여 목적 4-벤질옥시메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.3 g)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 278.2 (MH+).
단계 C): 4-벤질옥시메틸-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 12 단계 C)와 유사하게 4-벤질옥시메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.19 g) 및 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드(1.667 g)로부터 제조하여 목적 4-벤질옥시메틸-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.7 g)를 점성 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 452.0(MH+).
단계 D): 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
실시예 12 단계 D)와 유사하게 4-벤질옥시메틸-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.3 g), (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.177 g) 및 다이메틸알루미늄 클로라이드(2.21 ㎖, 헵탄 중 0.9M)로부터 제조하여 목적 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.138 g)를 갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 521.2 (MH+). (벤질 기가 적용된 반응 조건하에 동시에 분리되었다.)
실시예 25: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00042
이러한 물질을 실시예 4와 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.34 g) 및 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.2 g)으로부터 제조하여 목적 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.25 g)를 연갈색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 470.5 (MH+).
실시예 26: 1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00043
단계 A): 4-벤질옥시메틸-1-(벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 12 단계 C)와 유사하게 4-벤질옥시메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.19 g) 및 벤젠설폰일(1.395 g)로부터 제조하여 목적 4-벤질옥시메틸-1-(벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.46 g)를 점성 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 418.2 (MH+).
단계 B): 1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
이러한 물질을 실시예 12 단계 D)와 유사하게 4-벤질옥시메틸-1-(벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.3 g), 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.165 g) 및 다이메틸알루미늄 클로라이드(2.4 ㎖, 헵탄 중 0.9M)로부터 제조하여 목적 1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 459.2 (MH+). (벤질 기가 적용된 반응 조건하에 동시에 분리되었다.)
실시예 27: (rac)-1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00044
이러한 물질을 실시예 12 단계 D)와 유사하게 4-벤질옥시메틸-1-(벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.3 g), (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.192 g) 및 다이메틸알루미늄 클로라이드(2.4 ㎖, 헵탄 중 0.9M)로부터 제조하여 목적 (rac)-1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.142 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 487.3 (MH+). (벤질 기가 적용된 반응 조건하에 동시에 분리되었다.)
실시예 28: 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00045
이러한 물질을 실시예 12 단계 D)와 유사하게 4-벤질옥시메틸-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.3 g), 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.153 g) 및 다이메틸알루미늄 클로라이드(2.21 ㎖, 헵탄 중 0.9M)로부터 제조하여 목적 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g)를 주황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 493.2 (MH+). (벤질 기가 적용된 반응 조건하에 동시에 분리되었다.)
실시예 29: 4-플루오로-1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00046
단계 A): 4-플루오로-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 1과 유사하게 4-플루오로-피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(0.565 g)(국제 특허공개 제WO2008/98977호 기술된 합성) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.405 g)으로부터 4-플루오로-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.64 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 405.1 ([M-H]-).
단계 B): 4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
실시예 8 단계 B)와 유사하게, 메틸렌 클로라이드(70 ㎖) 중 트라이플루오로아세트산(0.73 ㎖)을 사용하는 4-플루오로-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.684 g)의 탈보호에 의해 4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.439 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 307.1 (MH+).
단계 C): 4-플루오로-1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g) 및 4-메톡시벤젠설폰일 클로라이드(0.067 g)를 실온에서 아르곤 대기 하에 피리딘(10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헵탄, 구배 0 → 25%)로 정제하여 목적 4-플루오로-1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.075 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 475.1 (MH+).
실시예 30: 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00047
실시예 29 단계 C)와 유사하게, 4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g) 및 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드(0.069 g)로부터 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.125 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 479.1 (MH+).
실시예 31: 4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00048
단계 A): 4-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 1과 유사하게, 4-메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(1.0 g) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.728 g)으로부터 4-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.75 g)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 401.4 ([M-H]-).
단계 B): 4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
실시예 8 단계 B)와 유사하게, 메틸렌 클로라이드(70 ㎖) 중 트라이플루오로아세트산(0.86 ㎖)을 사용하는 4-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.75 g)의 탈보호에 의해 4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.34 g)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI):303.3 (MH+).
단계 C): 4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
실시예 29 단계 C)와 유사하게, 4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.34 g) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(0.214 g)로부터 4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.3 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 455.3 (MH+).
실시예 32: (rac-4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00049
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.15 g) 및 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.102 g)으로부터 제조하여 목적 (rac)-4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.025 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 489.25 (MH+).
실시예 33: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00050
이러한 물질을 실시예 4와 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.288 g) 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐아민(0.219 g)으로부터 제조하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.376 g)를 연회색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 485.3 (MH+).
출발 물질인 4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐아민의 제조:
아르곤 대기 하의 DMF(90 ㎖) 중 1-플루오로-4-나이트로-벤젠(2.82 g) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올(2.3 ㎖)의 용액에 NaH(0.914 g, 오일 중 55% 현탁액)를 빙랭 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이에틸 에터 및 물 사이에 분배하고, 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거하여 1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤젠을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 갈색 오일(4.9 g)로서 수득하였다.
(ii) 메탄올(30 ㎖) 중 1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤젠(4.9 g)을 실온에서 대기 하에 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐아민(4.2 g)을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 34: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(1-사이클로프로필-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00051
이러한 물질을 실시예 4와 유사하게 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.288 g) 및 (rac)-4-(1-사이클로프로필-에톡시)-페닐아민(0.18 g)으로부터 제조하여 목적 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(1-사이클로프로필-에톡시)-페닐]-아미드(0.306 g)를 연회색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 443.3 (MH+).
출발 물질인 (rac)-4-(1-사이클로프로필-에톡시)-페닐아민의 제조:
이러한 화합물을 실시예 4 (ii)에 기술된 과정과 유사하게 1-플루오로-4-나이트로-벤젠 및 1-사이클로프로필-에탄올로부터 제조하였다.
실시예 35: 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드
Figure 112012028599932-pct00052
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 1-(페닐설폰일)-4-피페리딘카복실산(0.094 g) 및 1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일아민(0.063 g)으로부터 제조하여 목적 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드(0.075 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 431.13 (MH+).
실시예 36: (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 36a 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 36b의 라세미 혼합물
Figure 112012028599932-pct00053
실시예 36a
Figure 112012028599932-pct00054
실시예 36b
단계 A): (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터의 라세미 혼합물
(2S,4S)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 (2R,4R)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 하이드로클로라이드(0.32 g)의 라세미 혼합물((2S,4S)-피페리딘-2,4-다이카복실산 2-tert-부틸 에스터 4-메틸 에스터 및 (2R,4R)-피페리딘-2,4-다이카복실산 2-tert-부틸 에스터 4-메틸 에스터의 혼합물로부터의 tert-부틸 에스터 분리에 의해 제조됨(제조 방법: 문헌[M Del Bosco, Tetrahedron Vol 51, No 31, pp 8545])) 및 Na2CO3(0.425 g)을 물(10 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드(0.347 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 HCl 및 AcOEt 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터의 목적 라세미 혼합물(0.42 g)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 360.2 ([M-H]-).
단계 B): (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산의 라세미 혼합물
(2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터의 라세미 혼합물(0.426 g)을 아르곤 대기 하에 실온에서 톨루엔(10 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.229 g) 및 이어서 헵탄 중 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9M, 2.88 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 3M 수성 HCl로 산성화시키면 불용성 물질이 침전되었다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 더욱 교반하고, 용매를 증발 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 구배 0 → 5%)로 정제하여 (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산의 목적 라세미 혼합물을 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 507.1 (MH+).
단계 C): (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드의 라세미 혼합물
(2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산(0.38 g)의 라세미 혼합물을 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 보란-THF 착물(THF 중 1M, 1.58 ㎖)을 아르곤 대기 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 더욱 교반하였다. 이어서, 37% HCl(0.2 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 계속 교반하였다. 용매를 용매를 증발 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EE/헵탄, 0 → 30% 구배)로 정제하여 (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 및 (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(120 mg)의 목적 라세미 혼합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): 493.08 (MH+).
실시예 37: 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00055
단계 A): 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
아르곤 대기 하에 메틸렌 클로라이드(60 ㎖)에 용해된 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.943 g)를 실온에서 먼저 4-다이메틸아미노피리딘(1.465 g)으로 처리하고, 이어서 모폴린-4-설폰일 클로라이드(1.136 g)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 수성 1N HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 2M 수성 KHCO3으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.9 g)를 후속 단계에 직접 사용되는 연황색 고체를 수득하였다.
단계 B): 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산
메탄올(80 ㎖)에 용해된 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.9 g)를 실온에서 2M NaOH(15.5 ㎖)로 처리한 후, 혼합물을 85 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 1N HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 2M 수성 KHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(1.37 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 277.08 ([M-H]-).
단계 C): 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
실시예 1과 유사하게, 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.097 g) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.062 g)으로부터 1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민(0.052 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 438.29 (MH+).
실시예 38: 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00056
실시예 1과 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.106 g) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.062 g)으로부터 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.082 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 463.21(MH+).
실시예 39: 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00057
실시예 1과 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.106 g) 및 4-이소프로폭시-아닐린(0.053 g)으로부터 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드(0.116 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 437.26 (MH+).
실시예 40: (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00058
실시예 1과 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.106 g) 및 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.072 g)으로부터 (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.135 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 491.15 (MH+).
실시예 41: 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00059
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.2 g) 및 4-이소프로필-아닐린(0.09 g)으로부터 제조하여 목적 4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드(0.047 g)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 419.3 (MH+).
실시예 42: (2S,4S)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 42a 및 (2R,4R)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드인 실시예 42b의 라세미 혼합물
Figure 112012028599932-pct00060
실시예 42a
Figure 112012028599932-pct00061
실시예 42b
단계 A): (2S,4S)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 및 (2R,4R)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터의 라세미 혼합물
실시예 36 단계 A)와 유사하게, (2S,4S)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 및 (2R,4R)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터의 목적 라세미 혼합물(0.35 g)을 (2S,4S)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 (2R,4R)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 하이드로클로라이드의 라세미 혼합물(0.3 g)과 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(0.294 g)의 반응에 의해 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 342.06 (MH+).
단계 B): (2S,4S)-1-(톨루엔-4-설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산 및 (2R,4R)-1-(톨루엔-4-설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산의 라세미 혼합물
실시예 36 단계 B)와 유사하게, (2S,4S)-1-(톨루엔-4-설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산 및 (2R,4R)-1-(톨루엔-4-설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산의 목적 라세미 혼합물(0.22 g)을 (2S,4S)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터 및 (2R,4R)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-2,4-다이카복실산 4-메틸 에스터의 라세미 혼합물(0.392 g)과 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.264 g) 및 헵탄 중 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9M, 2.93 ㎖)의 반응에 의해 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 487.2 (MH+).
단계 C): (2S,4S)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 및 (2R,4R)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드의 라세미 혼합물
실시예 36 단계 C)와 유사하게, (2S,4S)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드 및 (2R,4R)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드의 목적 라세미 혼합물(0.09 g)을 (2S,4S)-1-(톨루엔-4-설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산 및 (2R,4R)-1-(톨루엔-4-설폰일)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피페리딘-2-카복실산의 라세미 혼합물(0.22 g)과 보란-THF 착물(THF 중 1M, 0.68 ㎖)의 반응에 의해 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 473.2 (MH+).
실시예 43: (rac)-4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00062
단계 A): (rac)-4-메틸-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐카바모일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 1과 유사하게, 4-메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(0.6 g) 및 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.506 g)으로부터 (rac)-4-메틸-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐카바모일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(1.31 g)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 429.4 ([M-H]-).
단계 B): (rac)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
실시예 8 단계 B)와 유사하게, 메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 중 트라이플루오로아세트산(4.57 ㎖)을 사용하는 (rac)-4-메틸-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐카바모일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(1.31 g)의 탈보호에 의해 (rac)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.82 g)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 331.2 (MH+).
단계 C): (rac)-4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
실시예 29 단계 C)와 유사하게, (rac)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.8 g) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(0.46 g)로부터 (rac)-4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.149 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 484.53 (MH+).
실시예 44: (rac)-1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00063
실시예 4와 유사하게, 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산(0.267 g) 및 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.205 g)으로부터 (rac)-1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.423 g)를 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 455.3 (MH+).
실시예 45: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00064
메틸렌 클로라이드 중 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시메틸-에톡시)-페닐]-아미드(240 mg)(실시예 54의 생성물)를 실온에서 아르곤 대기 하에 BBr3(메틸렌 클로라이드 중 0.5M, 2 ㎖)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이에틸 에터에 용해시키고, 수성 1N HCl로 세척하고, 층을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발 제거하여 목적 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시메틸-에톡시)-페닐]-아미드를 결정질 연적색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 487.3 (MH+).
실시예 46: 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00065
실시예 1과 유사하게, 1-(페닐설폰일)-4-피페리딘카복실산(0.094 g) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.062 g)으로부터 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.095 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 429.3 (MH+).
실시예 47: 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00066
실시예 1과 유사하게, 1-(페닐설폰일)-4-피페리딘카복실산(0.094 g) 및 4-이소프로폭시-페닐아민(0.053 g)으로부터 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드(0.11 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 403.4(MH+).
실시예 48: 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00067
실시예 1과 유사하게, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.1 g) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.062 g)으로부터 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.068g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 459.3 (MH+).
실시예 49: 1-(4- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-4- 카복실산 (4- 이소프로폭시 -페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00068
실시예 1과 유사하게, 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.1 g) 및 4-이소프로폭시-페닐아민(0.062 g)으로부터 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드(0.097 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 431.3 (MH+).
실시예 50: (rac)-1-벤젠설폰일-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00069
실시예 29 단계 C)와 유사하게, (rac)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.3 g) 및 벤젠설폰일 클로라이드(0.154 g)로부터 (rac)-4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드)(0.164 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 485.3 (MH+).
실시예 51: (4- 하이드록시메틸 -1-(톨루엔-4- 설폰일 )-피페리딘-4- 카복실산 (4-트 라이플루오로메톡 시- 페닐 )-아미드
Figure 112012028599932-pct00070
단계 A): 4-벤질옥시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 12 단계 C)와 유사하게, 4-벤질옥시메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.3 g) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(1.58 g)로부터 목적 4-벤질옥시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2.46 g)를 점성 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 432.3 (MH+).
단계 B): (4-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
실시예 12 단계 D)와 유사하게, 4-벤질옥시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.7 g), 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.575 g) 및 다이메틸알루미늄 클로라이드(4.5 ㎖, 헵탄 중 0.9M)로부터 목적 (4-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.5 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 471.1 (MH+). (벤질 기가 적용된 반응 조건하에 동시에 분리되었다.)
실시예 52: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00071
실시예 4와 유사하게, 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.185 g) 및 4-[3,3,3-트라이플루오로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐아민(0.2 g)으로부터 실온에서 20분 동안 THF/1N HCl(8 ㎖/2 ㎖)에 의한 테트라하이드로피란일 보호기의 후속 분리에 의해 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드(0.286 g)를 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 487.2 (MH+).
출발 물질인 4-[3,3,3-트라이플루오로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐아민의 제조:
이러한 물질을 실시예 33의 (i) 및 (ii)에 기술된 과정에 따라 1-플루오로-4-나이트로-벤젠 및 3,3,3-트라이플루오로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로판-1-올로부터 수득하였다.
상기 반응 단계에 사용된 3,3,3-트라이플루오로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로판-1-올을 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터로부터, 본질적으로 공지된 문헌의 과정에 따라 먼저 테트라하이드로피란일 보호기(3,4-다이하이드로-2H-피란, 메틸렌 클로라이드, 실온)를 도입하고, 이어서 THF 중 LiAlH4로 에스터 기를 환원시켜 목적 3,3,3-트라이플루오로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로판-1-올을 수득하였다.
실시예 53: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로폭시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00072
실시예 4와 유사하게, 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.144 g) 및 (rac)-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로폭시)-페닐아민(0.12 g)으로부터 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로폭시)-페닐]-아미드(0.16 g)를 연적색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 501.2(MH+).
출발 물질인 (rac)-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로폭시)-페닐아민의 제조:
(a) 실시예 33 (i)에 기술된 과정에 따른 1-플루오로-4-나이트로-벤젠 및 3,3,3-트라이플루오로-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로판-1-올의 반응에 의해 2-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-나이트로-펜옥시메틸)-에톡시]-테트라하이드로-피란을 수득하였다. 이어서, 상기 화합물을 THF/1N HCl(20분, 실온)로 처리하여 테트라하이드로피란일 보호기를 제거하고, 실온에서 DMF 중 메틸 요오다이드 및 염기로서 NaH로 알킬화시켜(2시간) 1-나이트로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로폭시)-벤젠을 수득하고, 이어서, 실시예 33 (ii)에 기술된 바와 같이 수소화시켜 목적 화합물인 (rac)-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로폭시)-페닐아민을 수득하였다.
실시예 54: (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00073
실시예 4와 유사하게, 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.283 g) 및 (rac) 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시메틸-에톡시)-페닐아민(0.235 g)으로부터 (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.35 g)를 연회색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 501.2(MH+).
출발 물질인 (rac) 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시메틸-에톡시)-페닐아민의 제조:
이러한 물질을 실시예 33 (i) 및 (ii)에 기술된 과정에 따라 1-플루오로-4-나이트로-벤젠 및 (rac)-1,1,1-트라이플루오로-3-메톡시-프로판-2-올로부터 수득하였다.
실시예 55: (rac)-4-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00074
실시예 12 단계 D)와 유사하게, 4-벤질옥시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.3 g), (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.214 g) 및 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.93 ㎖, 헵탄 중 0.9M)로부터 목적 (rac)-4-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드(0.2 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 499.2 (MH+). (벤질 기는 적용된 반응 조건 하에 동시에 분리되었다.)
실시예 56: 1-(4,4-다이메틸-펜탄오일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00075
이러한 물질을 실시예 8 단계 C)와 유사하게 피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.144 g) 및 4,4-다이메틸-펜탄산(0.065 g)으로부터 제조하여 목적 1-(4,4-다이메틸-펜탄오일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.178 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 401.25 (MH+).
실시예 57: 1- 벤젠설폰일 -4- 메틸 -피페리딘-4- 카복실산 (4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-아미드
Figure 112012028599932-pct00076
실시예 29 단계 C)와 유사하게, 4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.123 g) 및 벤젠설폰일 클로라이드(0.072 g)로부터 1-벤젠설폰일-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 443.3 (MH+).
실시예 58: 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00077
실시예 29 단계 C)와 유사하게, 4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.123 g) 및 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드(0.086 g)로부터 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.1 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 477.1 (MH+).
실시예 59: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00078
실시예 4와 유사하게, 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.17 g) 및 4-(R)-3-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐아민(0.15 g)으로부터 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드(0.276 g)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 515.3 (MH+).
출발 물질인 4-(R)-3-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐아민의 제조:
이러한 물질을 실시예 33 (i) 및 (ii)에 기술된 과정에 따라 1-플루오로-4-나이트로-벤젠 및 (3R)-1,1,1-트라이플루오로-4-메톡시-부탄-2-올(일본 특허 제JP07242601호)의 반응에 의해 수득하였다.
실시예 60: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드
Figure 112012028599932-pct00079
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드(0.105 g)(실시예 59의 생성물)를 실온에서 아르곤 대기 하에 2시간 동안 BBr3(0.5M, 1 ㎖)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 다이에틸 에터 및 수성 1N HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발 제거하여 목적 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드(0.073 g)를 연갈색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 501.2 (MH+).
실시예 61: 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드
Figure 112012028599932-pct00080
실시예 1과 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.106 g) 및 C-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-메틸아민(0.076 g)으로부터 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드(0.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 467.21(MH+).
실시예 62: 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드
Figure 112012028599932-pct00081
실시예 1과 유사하게, 1-(페닐설폰일)-4-피페리딘카복실산(0.094 g) 및 C-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-메틸아민(0.076 g)으로부터 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드(0.113 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 433.22 (MH+).
실시예 63: 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112012028599932-pct00082
단계 A): 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 18 단계 A)와 유사하게, 4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.2 g) 및 1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일 클로라이드(0.284 g)로부터 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.37 g)를 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 388.1(MH+).
단계 B): 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산
실시예 18 단계 B)와 유사하게, 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.21 g)로부터, 메탄올(20 ㎖) 중 수성 3N NaOH(1.82 ㎖)를 사용하는 가수분해에 의해 목적 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.198 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 358.2 ([M-H]-).
단계 C): 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
이러한 물질을 실시예 1과 유사하게 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산(0.176 g) 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.087 g)으로부터 제조하여 목적 4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드(0.04 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 519.28 (MH+).
실시예 64: 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드
Figure 112012028599932-pct00083
실시예 1과 유사하게, 1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-피페리딘카복실산(0.099 g) 및 C-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-메틸아민(0.076 g)으로부터 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드(0.126 g)를 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 447.19 (MH+).
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용하였다:
Figure 112012028599932-pct00084
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용하였다:
Figure 112012028599932-pct00085

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112012028599932-pct00086

    상기 식에서,
    R1은 다이메틸프로필, 다이메틸부틸, 사이클로프로필알킬, 피라졸릴, 메틸-트라이플루오로메틸-1H-피라졸릴, 모폴린일, 페닐, 2-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이고;
    R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R3은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    R6은 2,3-다이하이드로-벤조푸란일, 알킬피리딘-3-일, 할로알콕시피리딘-3-일, 피리다진일, 알콕시피리다진일, 알킬-트라이플루오로메틸-1H-피라졸릴, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 염소, 이소프로필, 하이드록시알킬, 이소프로폭시, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시카본일알콕시, 카복시알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시할로알콕시 및 하이드록시할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 4-위치에서 치환된 페닐이고, 4-위치에서 치환된 페닐은 불소, 트라이플루오로메톡시, 알콕시카본일알콕시 및 하이드록시알콕시카본일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 다른 위치에서 선택적으로 추가로 치환되고, R6이 페닐, 또는 4-위치에서 염소로 치환된 페닐인 경우, A2는 G이고;
    G는
    Figure 112012028599932-pct00087
    이고;
    A1은 카본일 또는 -S(O)2-이고;
    A2는 단일 결합, -CH2CH2- 또는 G이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 단
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드; 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드; 1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드; 1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드 및 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 다이메틸프로필, 페닐, 2-클로로페닐 또는 4-메틸페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 4-메틸페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2가 수소 또는 하이드록시알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    A1이 -S(O)2-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    A2가 단일 결합인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R6이 이소프로폭시 또는 할로알콕시로 4-위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R6이 트라이플루오로메톡시로 4-위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (6-이소프로필-피리딘-3-일)-아미드;
    1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (6-메톡시-피리다진-3-일)-아미드;
    (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    1-(2-사이클로프로필-아세틸)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-(3-사이클로프로필-프로피온일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-(3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (2-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일)-아미드;
    4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-사이클로프로필메톡시-페닐)-아미드;
    1-(3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아미드;
    (2S,4S)-2-메톡시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2R,4R)-2-메톡시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (rac)-1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-플루오로-1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (rac)-4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(1-사이클로프로필-에톡시)-페닐]-아미드;
    1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    4-플루오로-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    (2S,4S)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2R,4R)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (rac)-4-메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    (rac)-1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    (rac)-1-벤젠설폰일-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    4-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-아미드;
    (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로폭시)-페닐]-아미드;
    (rac)-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    4-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    1-(4,4-다이메틸-펜탄오일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-벤젠설폰일-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-((R)-3-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    4-플루오로-1-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 및
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    (2S,4S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2R,4R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-벤젠설폰일-4-하이드록시메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-아미드;
    (2S,4S)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2R,4R)-2-하이드록시메틸-1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드; 및
    1-벤젠설폰일-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. (a) 하기 화학식 IV의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 II의 화합물의 반응:
    Figure 112012028599932-pct00088

    [이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1 및 A2는 제1항에 정의된 바와 같다];
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 III의 화합물의 반응:
    Figure 112012028599932-pct00089

    [이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1 및 A2는 제1항에 정의된 바와 같다];
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 X의 화합물의 반응:
    Figure 112012028599932-pct00090

    [이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1 및 A2는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다];
    (d) 하기 화학식 V의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 Ib의 화합물의 반응:
    Figure 112012028599932-pct00091

    [이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1 및 A2는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다]; 또는
    (e) 하기 화학식 VI의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 Ib의 화합물의 반응:
    Figure 112012028599932-pct00092

    [이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A2는 제1항에 정의된 바와 같고, A1은 카본일이다]
    을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 [2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-다이플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드;
    1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    1-벤젠설폰일-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로프로필메틸)-아미드; 및
    1-(톨루엔-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 (1-페닐-사이클로펜틸메틸)-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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