JP3778207B2 - 2−シアノ−4−フルオロピロリジン誘導体又はその塩 - Google Patents
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Description
インクレチンは経口により栄養物が摂取された後に腸管から分泌され、膵β細胞に作用しインスリン分泌を増強させることで血糖を調節するホルモンである。2型糖尿病患者ではインクレチン作用が減弱していることが知られており(非特許文献2)、この作用減弱が糖尿病の発症要因の一つと考えられている。このことから、インクレチン作用を増強させることで糖尿病患者の食後高血糖を改善し得るのではないかと考えられている。
現在、生体内で最も強力なインクレチン作用を示す化合物として、グルカゴン様ペプチド(以下、「GLP−1」という。)が知られている。このGLP−1は血中に分泌された後、速やかに不活性化されるが、この不活性化は主にDPP−IVによる切断によるものであることが知られている(非特許文献3)。また、DPP−IVにより切断された不活性型GLP−1はGLP−1受容体に結合し、活性型GLP−1の結合を阻害するため、さらにGLP−1のインクレチン作用が減弱すると考えられている(非特許文献4)。
これらのことから、DPP−IV阻害薬により活性型GLP−1の不活性化を防ぐことで、インクレチン作用を増強させることができ、結果として糖尿病患者などでみられる食後高血糖を是正することができると考えられる。また、インクレチンは生体の糖濃度依存的なインスリン分泌を増強させることから、DPP−IV阻害薬は既存のインスリン分泌薬にみられる低血糖などの副作用がない安全な治療薬となることが期待される。
一方、DPP−IV阻害活性を有する化合物として、いくつかの2−シアノピロリジン誘導体が知られている(特許文献1〜7)。
この中でも特に国際公開第WO02/30890号パンフレット(特許文献5)には、一般式(A)で示される化合物が開示され、糖尿病の予防・治療、損なわれた耐糖能によって誘発若しくは増悪されるその他の疾患、高インスリン血症、糖尿病合併症の予防・治療における効果が期待される旨が記載されている。
(式中の記号は、該公報参照)
また、同WO02/38541号パンフレット(特許文献6)には、一般式(B)で示される化合物が開示され、Zucker Fattyラットの経口糖負荷試験において有意に血糖値の上昇を抑制することが記載されている。
(式中の記号は、該公報参照)
また、同WO03/002553号パンフレット(特許文献7)には、一般式(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)で示される化合物が開示され、糖尿病、肥満等の疾患の治療に有用であることが記載されている。
(式中の記号は、該公報参照)
このような状況下、さらに優れたDPP−IV阻害作用を有する薬剤の開発が切望されている。
Mentlein R.著、「レギュレイトリー・ペプタイド」(Regulatory Peptide)、1999年、第85巻、p.9−24 Nauck M.A.著、「ダイアベトロジア」(Diabetologia)、1986年、第29巻、p.46−52 Drucker D.J.著、「ダイアベーツ」(Diabetes)、1998年、第47巻、p.159−169 Knudsen L.B.著、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー」(European Journal of Pharmacology)、1996年、第318巻、p.429−435
即ち、本発明によれば、DPP−IV阻害薬として有用な、下記一般式(I)で示される2−シアノ−4−フルオロピロリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が提供される。
[式中の記号は以下の意味を示す。
A:ピペリジン−4−イル、オキセタン−3−イル、ピロリジン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、ピラゾリジン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、若しくはテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル。なお、これらの基はそれぞれ置換されていてもよい。
但し、プロパン−2−スルホニル、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、2−ナフタレン−1−イルエタンスルホニル、7,7−ジメチル−6−オキソノルボルナン−1−イルメタンスルホニル、4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、4−ニトロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、ベンゾオキサゾール−2−イル、及びベンジルからなる群より選択される基で置換されているピペリジン−4−イル;プロパン−2−スルホニル、3−シアノピリジン−6−イル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、及び4−フルオロベンジルからなる群より選択される基で置換されているピロリジン−3−イル;及び、エトキシカルボニルで置換されている8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルを除く。]
なお、上記一般式(I)におけるAとして、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいピペリジン−4−イル、若しくは8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルであり;特に一般式(II)で示される基が好ましい。
[式中の記号は以下の意味を示す。
B:カルボニル、スルホニル、若しくは単結合。
R1:それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール若しくは芳香族ヘテロ環。
R2: −OH及び−O−低級アルキルからなる群より選択される1つの基で置換されていてもよい低級アルキル、又は−H。]
また、上記一般式(II)におけるBとして、好ましくは、カルボニル若しくはスルホニルである。
また、上記一般式(II)におけるR1として、好ましくは、置換されていてもよい低級アルキルであり;さらに好ましくは、−OH及びフルオロからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキルであり:特に好ましくは、−OH及びフルオロからなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよいメチル若しくはエチルであり、最も好ましくは、−OHでそれぞれ置換されていてもよいメチル若しくはエチルである。
また、上記一般式(II)におけるR2として、好ましくは、−OHで置換されていてもよい低級アルキルであり;さらに好ましくは、−OHでそれぞれ置換されていてもよいメチル若しくはエチルであり;特に好ましくは、メチル、エチル若しくはヒドロキシメチルであり;最も好ましくは、メチルである。
なお、本発明の2−シアノ−4−フルオロピロリジン誘導体は、2−シアノ−4−フルオロピロリジンの1位にアミノメチレンカルボニルを介して置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環が置換している点に化学構造上の特徴を有し、DPP−IV阻害作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。
一般式(I)で示される化合物のうち、好ましくは、Aがそれぞれ置換されていてもよいピペリジン−4−イル、若しくは8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルである化合物であり;
さらに好ましくは、Aが上記一般式(II)で示される基である化合物であり;
特に好ましくは、Aが上記一般式(II)で示される基であり、Bがカルボニル若しくはスルホニルであり、R1が置換されていてもよい低級アルキルであり、R2がメチル、エチル若しくはヒドロキシメチルである化合物であり;
最も好ましくは、Aが上記一般式(II)で示される基であり、Bがカルボニル若しくはスルホニルであり、R1が−OH及びフルオロからなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよいメチル若しくはエチルであり、R2がメチルである化合物である。
これらの化合物のうち、特に
4−フルオロ−1−({[1−(メタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}アセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル、
4−フルオロ−1−({[4−メチル−1−(メタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}アセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル、
4−フルオロ−1−{[(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、
4−フルオロ−1−{[(1−グリコロイル−4−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、
4−フルオロ−1−{[1−フルオロアセチル−4−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、
4−フルオロ−1−{[(1−ホルミルピペリジン−4−イル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、
4−フルオロ−1−{[(1−ホルミル−4−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、若しくは、
4−フルオロ−1−({[1−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}アセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル、又はその製薬学的に許容される塩が好ましく、その中でも特に、
4−フルオロ−1−({[4−メチル−1−(メタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}アセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル、若しくは、
4−フルオロ−1−{[(1−グリコロイル−4−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、又はその製薬学的に許容される塩が好ましい。
また、一般式(I)で示される化合物のうち、好ましい別の態様としては、Aが上記一般式(II)で示される基であり、かつBがカルボニルである化合物を挙げることができる。
また、本発明によれば、上記いずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物;特に、インスリン依存性糖尿病(1型糖尿病)、インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)、インスリン抵抗性疾患、若しくは肥満の治療剤及び/若しくは予防剤である、上記いずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物;DPP−IV阻害剤である、上記いずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物が提供される。
本発明化合物をさらに説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」とは、C1−6の直鎖又は分枝状のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。
「アリール」とは、炭素原子からなるC6−14の単環乃至三環の芳香環の1価基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチルであり、好ましくはフェニルである。
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1種以上のヘテロ原子を有する単環乃至三環の芳香環の1価基を意味し、具体的には例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、キナゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル等が挙げられ、好ましくはピリジルである。
Aにおける、置換が許容された「ピペリジン−4−イル、オキセタン−3−イル、ピロリジン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、ピラゾリジン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、若しくはテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル」において許容される置換基としては、これらの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、1つ以上、好ましくは1つ乃至4つの置換基を有していてもよい。また、一般式(I)でAと結合するNH基と直接結合するAの炭素原子を含め、環上の炭素原子又は窒素原子上に置換基を有していてよい。なお、環上の硫黄原子は酸化されていてもよい。
炭素原子上の置換基としては、置換基群X;−OH;−O−置換基群X;ハロゲン;−CO−置換基群X;−COO−置換基群X;−SO2−置換基群X;−CONRR’;を挙げることができる。好ましくは、−OH、−O−低級アルキル、−O−アリール、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはアリールを挙げることができ、好ましくは−OH及びフルオロからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである。
ここで、R及びR’は、同一又は異なって、−OHで置換されていてもよい低級アルキル又は−Hを示す(以下同様)。また、「置換基群X」とは、−OH、−O−低級アルキル、−O−アリール、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、非芳香族ヘテロ環若しくは芳香族ヘテロ環を示す(以下同様)。
一方、窒素原子上の置換基としては、置換基群X;−CO−置換基群X;−COO−置換基群X;−SO2−置換基群X;−CONRR’;を挙げることができる。好ましくは、−OH、−O−低級アルキル、−O−アリール、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール若しくは芳香族ヘテロ環;−SO2−低級アルキル(−OH、−O−低級アルキル、−O−アリール、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)、−SO2−アリール(−OH、−O−低級アルキル、−O−アリール、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい)を挙げることができる。
ここで、「低級アルケニル」とは、C2−6のアルケニルを意味し、具体的には例えば、ビニル、アリル、1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニルが挙げられる。
「低級アルキニル」とは、C2−6のアルキニルを意味し、具体的には例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、C3−14の炭素環の1価基を意味し、架橋環も包含される。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、ボルニル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルキル」が部分的に不飽和であるC3−14の炭素環を意味し、具体的には例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルが挙げられる。
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモであり、特に好ましくはフルオロである。
また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明には後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、一般式(I)で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式(I)に変換される化合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Prog.Med.5:2157−2161(1985)に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163〜198ページに記載されている基が挙げられる。
(製造法)
本発明化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(thirdedition)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
以下に、代表的な製造法を示す。
(式中、Aは上述の定義を、Xはハロゲン、スルホニルオキシ基等の脱離基を意味する)
本反応は化合物(II)に対する、一般式A−NH2で表されるアミン(III)のアルキル化反応により本発明化合物(I)を製造する方法である。本反応は無溶媒あるいは溶媒を用いて反応を行うことができ、用いる溶媒としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、アセトンのようなケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。
本反応においては、塩基の添加が反応の円滑な進行に有用である。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機アミン等が挙げられる。
さらに、本発明化合物中に含まれるいくつかの化合物は、以上のようにして得られた化合物(I)から公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は公知の方法による造塩処理を施しその塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。また、光学活性な化合物は、適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
従って、本発明化合物はこれらの作用に基づき、インスリン依存性糖尿病(1型糖尿病)、特にインスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)、インスリン抵抗性疾患、及び肥満等の治療及び/又は予防に有用である。
本発明化合物の優れたDPP−IV阻害作用は、以下に示す試験方法により確認された。
(1)DPP−IV阻害作用測定試験
DPP−IV活性測定の手順は、以下の通りである。反応は、96ウェルプレートを用いて行った。25mM Tris−HCl、140mM塩化ナトリウム、10mM塩化カリウム、1%ウシ血清アルブミン、0.01mM Gly−Pro−AMC(BACHEM)からなる水溶液に種々の濃度の被験化合物を加えた反応液(95μl/ウェル)に対し、健常成人ボランティアより採取した血漿を5μl加え室温で20分間インキュベーションした。反応後、各ウェルの蛍光強度(Exitation 355nm/Emission 460nm)を測定(ARVO、PerkinElmer)した。測定結果は、同一条件の3ウェルの値を平均して算出した。
溶媒添加群に対する阻害率を算出し、ロジスティック解析によりIC50値を求めた。その結果を表1に示す。
上記に示すように、本発明化合物はDPP−IV阻害作用を示した。
(2)マウスにおけるDPP−IV阻害作用持続評価試験
各群5例の雄性ICRマウス(日本SLC)に対し、蒸留水に溶解した被験化合物を10mg/kgの用量で経口投与し、対照群には蒸留水のみを経口投与した。化合物投与後0.5、6及び12時間後に眼窩静脈叢より採血をした。採取した血液は直ちに遠心分離を行い、血漿を分取し、血漿中DPP−IV活性を測定した。
血漿中DPP−IV活性測定の手順は、以下の通りである。なお反応は、96ウェルプレートを用いて行った。25mM Tris−HCl、140mM塩化ナトリウム、10mM塩化カリウム、1%ウシ血清アルブミン、0.01mM Gly−Pro−AMC(BACHEM)からなる水溶液(95μl/ウェル)に採取した血漿5μl加え室温で20分間インキュベーションし、蛍光強度(Exitation 355nm/Emission 460nm)を測定(ARVO、PerkinElmer)した。
対照群より採取した血漿を加えたウェルの蛍光強度を100%として被験化合物投与マウスの血漿中におけるDPP−IV活性を算出し、対照群との活性の差を被験化合物による阻害率とした。その結果を表2に示す。
(3)ラットにおけるDPP−IV阻害作用持続評価試験
各群5例の雄性SDラット(日本クレア)に対し、蒸留水に溶解した被験化合物を10mg/kgの用量で経口投与し、対照群には蒸留水のみを経口投与した。化合物投与後0.5,6及び12時間後に尾静脈より採血をした。採取した血液は直ちに遠心分離を行い、血漿を分取し、(2)に示したマウスにおけるDPP−IV阻害作用持続評価試験と同様の手法を用いて、血漿中DPP−IV活性を測定した。
対照群より採取した血漿を加えたウェルの蛍光強度を100%として被験化合物投与ラットの血漿中におけるDPP−IV活性を算出し、対照群との活性の差を被験化合物による阻害率とした。その結果を表3に示す。
表中、比較化合物1とは、上記特許文献5記載の実施例4−9の化合物であり、比較化合物2とは、上記特許文献5記載の実施例4−17の化合物であり、比較化合物3とは、上記特許文献7記載の実施例33の化合物である。比較化合物1〜3の構造を以下に示す。
上記表2及び表3に示すように、本発明化合物は良好な経***性を有し、その活性は比較化合物と比べて、投与後6時間及び12時間後でも十分な持続性を有することが示された。
本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の1種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人1日当たり経口で0.1〜500mg、非経口で0.01〜100mgが好ましく、これを1回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1つ以上の活性化合物が、少なくとも1つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有してもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性化合物のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート80(商品名)等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース)、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
参考例1
クロロアセチルクロリド0.73mlのクロロホルム14mlの溶液に氷冷下、特許記載の方法(国際公開第WO02/38541号パンフレット)と同様の方法で合成した(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド一塩酸塩1.4gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン3.0mlのクロロホルム10mlの懸濁液を滴下し、反応混合物を氷冷下30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣のクロロホルム14ml溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物2.4mlを滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に0.1M塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製することにより、0.84gの(2S,4S)−1−(クロロアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルを得た。
NMR:2.33−2.67(2H,m),3.60−4.05(2H,m),4.35−4.55(2H,m),4.95−5.05,5.30−5.60(2H,m).
参考例1と同様に、表4に示す参考例2〜4を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例5
J.Med.Chem.(1991),34,656−663、J.Heterocycl.Chem.(1982),19,485−488に記載の方法に準拠し合成した、tert−ブチル exo−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルカルバマート 塩酸塩790mgの塩化メチレン10ml及びN,N−ジメチルホルムアミド5mlの懸濁液に、トリエチルアミン1.3gおよびメタンスルホニルクロリド1.05gを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、ジエチルエーテル−ヘキサンにて結晶化することにより、600mgのtert−ブチル exo−8−(メタンスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルカルバマートを無色固体として得た。
参考例5と同様に、表4に示す参考例6〜16を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例17
無水酢酸4.7mlとギ酸1.9mlの混合溶液にtert−ブチル ピペリジン−4−イルカルバマート2.0gのクロロホルム溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加えEtOAcにて抽出し、有機層を1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム:MeOH=50:1)にて精製することによりtert−ブチル(1−ホルミルピペリジン−4−イル)カルバマート1.7gを得た。
参考例17と同様に、表4に示す参考例18を、対応する原料を使用して製造した。
参考例19
tert−ブチル ピペリジン−4−イルカルバマート3.0gの塩化メチレン60ml溶液に、トリエチルアミン2.5ml、HOBt2.4g、ヒドロキシ酢酸1.3gおよびWSCD塩酸塩3.5gを加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液を加えEtOAcで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム:MeOH=50:1)にて精製することによりtert−ブチル[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート2.8gを得た。
参考例19と同様に、表4に示す参考例20〜24を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例25
トリホスゲン418mgの塩化メチレン10ml溶液に氷冷下、tert−ブチル ピペリジン−4−イルカルバマート 塩酸塩1.0gおよびトリエチルアミン0.6mlの塩化メチレン15ml懸濁液を加えた。反応混合物を氷冷下2時間攪拌した後、ピペリジン358mgおよびトリエチルアミン0.6mlの塩化メチレン5ml溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えEtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエーテルにて洗浄することによりtert−ブチル[1−(ピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバマート440mgを得た。
参考例25と同様に、表4に示す参考例26及び27を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例28
tert−ブチル[1−(チオモルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバマート1.0gの塩化メチレン10mlに氷冷下、m−クロロ過安息香酸2.0gを加えた。反応混合物を室温まで昇温し、18時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えEtOAcで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄することによりtert−ブチル[1−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバマート607mgを得た。
参考例29
tert−ブチル ピペリジン−4−イルカルバマート500mg及びフルオロ酢酸エチル345mgのトリフルオロエタノール1ml溶液を8時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に1M塩酸水溶液を加え、EtOAcで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製することによりtert−ブチル[1−(フルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート345mgを得た。
参考例29と同様に、表4に示す参考例30を対応する原料を使用して製造した。
参考例31
参考例5の化合物500mgのEtOAc15mlの溶液に4M塩化水素のEtOAc溶液15mlを加え、室温で9時間攪拌した。生じた固体を瀘取することにより、400mgのexo−8−(メタンスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルアミン 塩酸塩を無色固体として得た。
参考例31と同様に、表4に示す参考例32〜49を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例50
参考例22の化合物1.4gのMeOH30mlの溶液に10%パラジウム担持炭素300mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより、400mgの2−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエタノールを無色固体として得た。
参考例50と同様に、表4に示す参考例51〜55を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例56
参考例42の化合物2.2gに6M塩酸水溶液20mlを加え、24時間還流した。反応液を濃縮し、残渣にトルエン及びMeOHを加え再び濃縮した。得られた残渣をMeOH−ジエチルエーテルで結晶化後、濾取することにより1.22gの[4−アミノ−1−(メタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]メタノールを得た。
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様)。
Rf:参考例番号、
Salt:塩(HCl:塩酸塩、fum:フマル酸塩、無記載:フリー体)、
Strucutre:構造式、
Data:物理化学的データ(NMR:(CH3)4Siを内部標準とし、DMSO−d6を測定溶媒とした、1H−NMRにおけるピークのδ[ppm]、FAB−MS:FAB質量分析値、m.p.:融点)、
Me:メチル、Boc:t−ブチルオキシカルボニル、Ms:メタンスルホニル、Bn:ベンジル。
実施例1と同様に、表5及び表6に示す実施例2〜47を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様)。
Ex:実施例番号、
A:一般式中の置換基、
tBu:t−ブチル、Et:エチル、n−Pr:n−プロピル、i−Pr:イソプロピル、Ac:アセチル。
以下、表7にいくつかの実施例化合物のNMRデータを示す。
以下、表8に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。
なお、表中の記号は以下の意味を示す。
No:化合物番号。
Claims (6)
- 以下の群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩:
4-フルオロ-1-({[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル;
4-フルオロ-1-({[4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル;
4-フルオロ-1-{[(1-グリコロイルピペリジン-4-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル;
4-フルオロ-1-{[(1-グリコロイル-4-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル;
4-フルオロ-1-{[1-フルオロアセチル-4-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル;
4-フルオロ-1-{[(1-ホルミルピペリジン-4-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル;
4-フルオロ-1-{[(1-ホルミル-4-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル;及び、
4-フルオロ-1-({[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル。 - 以下の群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩:
(2S,4S)-4-フルオロ-1-({[4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-4-フルオロ-1-{[(1-グリコロイル-4-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-4-フルオロ-1-{[1-フルオロアセチル-4-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル;及び、
(2S,4S)-4-フルオロ-1-{[(1-ホルミル-4-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル。 - 請求項1、請求項2、若しくは請求項3記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
- インスリン依存性糖尿病(1型糖尿病)、インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)、インスリン抵抗性疾患、若しくは肥満の治療剤である、請求項4記載の医薬組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤である、請求項4記載の医薬組成物。
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US20090156465A1 (en) | 2005-12-30 | 2009-06-18 | Sattigeri Jitendra A | Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
CN101395131B (zh) | 2006-03-08 | 2012-11-14 | 杏林制药株式会社 | 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体 |
WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
US8937181B2 (en) * | 2006-04-13 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
TW200815353A (en) * | 2006-04-13 | 2008-04-01 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and their use |
US7727978B2 (en) * | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
CN101230058A (zh) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
ATE550319T1 (de) * | 2007-03-22 | 2012-04-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats |
US8927504B2 (en) | 2007-04-03 | 2015-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Combined use of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor and sweetener |
US8399486B2 (en) | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
GB2465132B (en) * | 2007-09-21 | 2012-06-06 | Lupin Ltd | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
US8765736B2 (en) * | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
EP2231687A4 (en) * | 2008-01-10 | 2012-11-14 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | NEW DERIVATIVES OF ACYL-CYANPYRROLIDINES |
CL2008003653A1 (es) * | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
RU2487866C2 (ru) * | 2008-01-23 | 2013-07-20 | Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
EP2322499A4 (en) | 2008-08-07 | 2011-12-21 | Kyorin Seiyaku Kk | PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE |
JPWO2010018866A1 (ja) * | 2008-08-14 | 2012-01-26 | 杏林製薬株式会社 | 安定化された医薬組成物 |
WO2010146597A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
BR112012025592A2 (pt) | 2010-04-06 | 2019-09-24 | Arena Pharm Inc | moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos |
US8450499B2 (en) * | 2010-04-20 | 2013-05-28 | Syngenta Crop Protection Llc | Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides |
SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
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WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
RU2485952C2 (ru) * | 2011-08-18 | 2013-06-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN103788070B (zh) * | 2012-10-26 | 2017-10-20 | 南京华威医药科技开发有限公司 | Dpp‑4抑制剂类多聚物 |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
CN105985357A (zh) * | 2015-02-12 | 2016-10-05 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效dpp-iv抑制剂 |
EA201791982A1 (ru) | 2015-03-09 | 2020-02-17 | Интекрин Терапьютикс, Инк. | Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии |
CA3058806A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Coherus Biosciences Inc. | Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
WO2001055105A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-08-02 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
TW583185B (en) | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
US6849622B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-02-01 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds |
TWI243162B (en) * | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
JP4399253B2 (ja) | 2001-06-20 | 2010-01-13 | ワイス | プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−1(pai−1)のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体 |
GB0115517D0 (en) | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
US7183290B2 (en) * | 2001-06-27 | 2007-02-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
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