TW201111376A - Heterocyclic compounds and their uses - Google Patents

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TW201111376A
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alkyl
indolyl
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Timothy David Cushing
Paul John Dransfield
Turiso Felix Gonzalez Lopez De
Michael G Johnson
Todd Kohn
Vatee Pattaropong
Jillian L Simard
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Amgen Inc
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Description

201111376 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言，本發明係關於磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K) ’且更 特別是PI3K活性之選擇性抑制劑，及使用此種物質之方法。 本申請案係主張2009年6月25日提出申請之美國臨時申 請案號61/220,259之權益，其係據此併入供參考。 【先前技術】 細胞經由3'-磷酿基化磷酸肌醇發出訊息，已牵連多種細 胞過程，例如惡性轉變、生長因子發出訊息、發炎及免疫（關 於回顧，參閱 Rameh 等人，J· Biol Chem，274 : 8347-8350 (1999))。 此酵素係負責產生此等磷醢基化發出訊息產物，磷脂醯肌 醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)，係於最初被確認為與病毒腫瘤 蛋白質及生長因子受體酪胺酸激酶有關聯之活性，其會使 磷脂醯肌醇（PI)及其磷醢基化之衍生物在肌醇環之3·-羥基 上填醯基化（Panayotou 等人，Trends Cell Biol 2 : 358-60 (1992))。 磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽（PIP3)，PI 3-激酶活化作用之主 要產物，在細胞以多種刺激處理時，其含量會增加。這包 括經過對於大部份生長因子以及許多炎性刺激、激素、神 經遞質及抗原之受體之發出訊息，且因此PI3K之活化作用 表示一種（若非最盛行時）與哺乳動物細胞表面受體活化作 用有關聯之訊息轉導事件（Cantley，Science 296: 1655-1657 (2002); Vanhaesebroeck 等人，Annu.Rev.Biochem，70: 535-602(2001))。因此， PI 3-激酶活化作用係涉及廣範圍之細胞回應，包括細胞生 長、潛移、分化及細胞凋零（Parker等人，現代生物學（Current 149187-1 201111376
Biology)，5 : 577-99 (1995); Yao 等人，Science，267 : 2003-05 (1995))。 雖然在Π 3-激酶活化作用後產生之磷醯基化脂質之下游標 的尚未被完全特徵鑒定，但已知含多克激素（pleckstrin)-同源 性（PH)功能部位-與FYVE-指狀功能部位之蛋白質係於結合 至各種填脂酸肌醇脂質時被活化（Stemmark等人，J Cell Sci, 112 : 4175-83 (1999); Lemmon 等人，Trends Cell Biol，7 : 237-42 (1997)) 。含有PH-功能部位之PI3K效應子之兩個組群已在免疫細胞 發出訊息之環境、酪胺酸激酶TEC族群之成員及AGC族群之 • 絲胺酸/蘇胺酸激酶中被研究。具有對PtdIns(3,4,5)P3之表觀選 擇性之含有PH功能部位之Tec族群成員，包括Tec、Btk、Itk 及Etk。PH之結合至PIP3對Tec族群成員之酪胺酸激酶活性係 為重要的（Schaeffer 與 Schwartzberg，Curr.Opin.Immunol. 12 : 282-288 (2000))。藉由Π3Κ調節之AGC族群成員包括磷酸肌醇依賴性 激酶(PDK1)、AKT(亦稱為PKB)及蛋白質激酶C(PKC)與S6激 酶之某些異構重組物。有AKT之三種異構重組物，且AKT 之活化作用係強烈地與PI3K依賴性增生與存活訊息有關 ® 聯。AKT之活化作用係依藉由PDK1之磷醯化作用而定，其 亦具有3-磷酸肌醇-選擇性PH功能部位，以將其添補至細胞 膜，於該處其係與AKT交互作用。其他重要PDK1受質為PKC 與 S6 激酶（Deane 與 Fmman，Anrm.Rev.Immunol· 22_563-598 (2004))。 於活體外，蛋白質激酶C (PKC)之一些異構重組物係直接藉 由 PIP3 活化（Burgering 等人，Nature，376 : 599-602 (1995))。 目前，PI3-激酶族群已以其受質專一性為基礎被區分成三 個種類。種類I PI3K可使磷脂醯肌醇（PI)、磷脂醯肌醇-4-磷 149187-1 201111376 酸鹽及磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸鹽（PIP2)磷醯基化，以個別產 生磷脂醯肌醇-3-磷酸鹽（PIP)、磷脂醯肌醇-3,4-雙磷酸鹽及碟 脂酿肌醇-3,4,5-三填酸鹽。種類Π PI3K會使PI與麟脂酿肌醇-4-磷酸鹽磷醯基化，然而種類III PI3K僅可使PI磷醯基化。 PI 3-激酶之最初純化與分子複製顯現出其係為由p85與 pllO亞單位所組成之異種二聚體（Otsu等人，Cell, 65 : 91-104 (1991) ; Hiles 等人，Cell, 70 : 419-29 (1992))。自當時起，四個不 同種類I PI3K已被確認，稱為ΡΒΚα、召、占及7，各包含不 同110 kDa催化亞單位與調節亞單位。更明確言之，催化亞_ 單位中之三種’意即ρ11〇α、ρΙΙΟΘ &pll05，每一種均會與 相同調節亞單位p85交互作用；然而，pii〇r會與不同調節 亞單位plOl交互作用《如下文所述，各此等PI3K在人類細 胞與組織中之表現型式亦為不同。雖然近來關於ρι 3_激酶之 細胞功能大體上已累積大量資訊，但由個別異構重組物所 扮演之角色並未被完全明瞭。 牛pllOα之複製已被描述。此蛋白質係經確認為相關於暖 酒酵母蛋白質：Vps34p，一種涉及空泡蛋白質處理之蛋白鲁 質。重組ρ110α產物亦被証實會與ρ85 α締合，以在經轉染 之cos-i細胞中產生ΡΙ3Κ活性。參閱mies等人，Cdl，7〇, 4队29 (1992) 。 稱為pllO点之第二種人類pll〇異構重組物之複製係描述 於Hu等人，Mol Cell腦，13 : 7677_88 (1993)中。此異構重組物據 稱會在細胞中與p85締合，且係被遍佈地表現，因pU〇MNA 已被發現於許多人類與老鼠組織中’以及在人類腾靜脈内 149187-1 201111376 皮細胞、Jurkat人類白血病T細胞、293人類胚胎腎臟細胞、 老鼠3Τ3纖維母細胞、HeLa細胞及ΝΒΤ2大白鼠膀胱癌細胞 中。此種寬廣表現指出此異構重組物在發出訊息途徑上係 為廣泛地重要。 π 3-激酶之ρΐιο δ異構重組物之確認，係被描述於Chantfy 等人，】81〇10^111，272:19236-41 (1997)中。已發現人類？11〇(5異 構重組物係以組織限制方式表現。其係在高含量下被表現 於淋巴細胞與淋巴樣組織中’且已被証實係在免疫系統中’ Φ 於1>1 3-激酶所媒介之傳導訊息上扮演一項關鍵角色（Al-Alwan 等人，JI 178 : 2328-2335 (2007) ; Okkenhaug 等人，JI，177 : 5122-5128 (2006); Lee 等人，PNAS，103 ·· 1289-1294 (2006))。P110 (5 亦已被証 實被表現較低量於***細胞、黑色素細胞及内皮細胞中 (Vogt等人，Virology，344 : 131-138 (2006)，且此後已被暗止對乳 癌細胞賦予選擇性潛移性質（Sawyer等人，Cancer Res. 63 ·· 1667-1675 (2003))。關於P110 5異構重組物之細節亦可參閱美國專 利 5,858,753 ; 5,822,910 ;及 5,985,589。亦參閱 Vanhaesebroeck 等人， • Proc Nat. Acad Sci USA, 94 ·· 4330-5 (1997)與國際公報 WO 97/46688。 於各ΡΙ3Κα、/3及（5亞型中，p85亞單位係在標的蛋白質 中，經由其SH2功能部位與經磷醯基化之酪胺酸殘基（存在 於適當順序環境中）之交互作用，而用以使PI3激酶定位至 細胞膜（Rameh等人，Cell, 83 : 821-30 (1995))。p85之五種異構重 組物已被確認（ρ85 α、p85召、ρ55 τ、ρ55 〇:及ρ50 ，其係由三 種基因轉錄。Pik3i:l基因之不同轉錄片段會轉錄出ρ85α、ρ55 α 及 ρ50 α 蛋白質（Deane 與 Fruman，Annu.Rev.Immunol. 22 : 563-598 149187-1 201111376 (2004))。ρ85 α:係被遍佈地表現，然而p85 yS主要係被發現於 腦部與淋巴樣組織中（Volinia 等人，Oncogene, 7 : 789-93 (1992))。 p85亞單位對PI 3-激酶ρΙΙΟα、点或5催化亞單位之締合作 用，顯示係為此等酵素之催化活性與安定性所需要。此外，
Ras蛋白質之結合亦會使ΡΙ 3-激酶活性向上調節。 pllO 7"之複製顯現出Π3Κ酵素族群内之又進一步複雜性 (Stoyanov 等人，Science, 269: 690-93 (1995))。pi 10 γ 異構重組物係 密切相關於pll〇 α與ρ110 0 (在催化功能部位中之45-48%同 一性），但正如所指出，並未利用p85作為標的亞單位。替 · 代地，pllO 7係結合plOl調節亞單位，其亦結合至雜三聚G 蛋白質之冷7亞單位。關於ΡΙ3Κτ*之plOl調節亞單位最初係 由豬中選殖出，而人類正交類似物係隨後確認（Krugmann等 人，JBiolChem，274: 17152-8 (1999))。已知在pl〇l 之 N-末端區域 與pllOr之N-末端區域間之交互作用會經過GySr活化PI3Kr。 最近，plOl-同源物已被確認，p84或p87PIKAP(87kDa之PI3Kr 銜接蛋白質），其係結合pllO 7 (Voigt等人，JBC，281 : 9977-9986 (2006)，Suire 等人，Curr.Biol. 15 : 566-570 (2005))。p87PIKAP在結籲 合pllOr與G/3r，且亦媒介G-蛋白質-偶合受體下游pll〇T之 活化作用之領域上係與plOl同源。不像pl〇l，ρ87ΡΙΚΑΡ係被 高度地表現於心臟中，且對ΡΙ3Κ 7*心臟功能可為重要的。 構成上活性之ΡΙ3Κ多肽係描述於國際公報WO 96/25488 中。此公報係揭示嵌合融合蛋白質之製備，其中稱為中間 SH2 (iSH2)區域之ρ85之102-殘留物片段係經過連結基區域融 合至老鼠pllO之Ν-末端。p85 iSH2功能部位係顯然地能夠以 149187-1 201111376 與完整p85相比之方式活化PI3K活性（Klippel等人，Mol Cell Biol, 14 : 2675-85 (1994))。 因此，PI 3-激酶可藉由其胺基酸特性或藉由其活性界定。 此成長中基因族群之其他成員係包括較遠距相關之脂質與 蛋白質激酶，包括釀酒酵母之Vps34TORl與TOR2(及其哺乳 動物同源物，譬如FRAP與mTOR)、失調毛細管擴張基因產 物（ATR)及DNA依賴性蛋白質激酶（DNA-PK)之催化亞單位。 一般性地參閱 Hunter, Cell, 83 : 1-4 (1995)。 ® Π 3-激酶亦涉及白血球活化作用之許多方面。p85-有關聯 之PI 3-激酶活性已被証實係以物理方式與CD28之細胞質功 能部位締合，後者係為T-細胞之活化作用以回應抗原之重 要共刺激分子（Pages 等人，Nature，369 : 327-29 (1994) ; Rudd， Immunity, 4 : 527-34 (1996))。T細胞經過CD28之活化作用會降 低關於被抗原活化作用之閥值，且增加增生回應之量與延 續時間。此等作用係被連結，以增加多種基因之轉錄，包 括間白血球活素-2 (IL2)，一種重要T細胞生長因子（Fraser等 人，Science，251 : 313-16 (1991))。CD28之突變致使其可能不再 與PI3-激酶交互作用，會導致未能引發IL2生產，這指出PI 3-激酶在T細胞活化作用上之重要角色。 抵抗酵素族群之個別成員之專一抑制劑係提供關於辨認 各酵素功能之無價工具。兩種化合物，LY294002與華特曼寧 (wortmannin)，已被廣泛地作為PI 3-激酶抑制劑使用。但是， 此等化合物係為非專一性Π3Κ抑制劑，因其不會在種類I Π 3-激酶之四種成員中區別。例如，華特曼寧（wortmannin)對各 149187-1 201111376 不同之種類IPI3-激酶之IC50值係在1-lOnM之範圍内。同樣地 ，關於LY294002對各此等PI 3-激酶之IC5 〇值為約1 (Fruman 等人，Ann Rev Biochem, 67 : 481-507 (1998))。因此，此等化合物 在研究個別種類IPI 3-激酶角色上之利用性係為有限。 以使用華特曼寧（wortmannin)之研究為基礎，有証據顯示PI 3-激酶功能亦為白血球經過G-蛋白質偶合受體發出訊息之 一些方面所需要（Thelen 等人，Proc Natl Acad Sci USA, 91 : 4960-64 (1994))。再者，已t正實華特曼寧（wortmannin)與LY294002會阻 斷嗜中性白血球潛移與超氧化物釋出。但是，由於此等化· 合物不會在PI3K之各種異構重組物中區別，故從此等研究 仍然不明瞭何種一或多種特定PI3K異構重組物係涉及此等 現象，且不同種類IPI3K酵素通常會在正常與患部組織兩者 中表現何種功能。數種PI3K異構重組物在大部份組織中之 共表現已困惑分離各酵素活性之努力，直到最近為止。 各種PI3K同功酶活性之分離最近已大有進展，伴隨著發 展以基因方式操控之老鼠，其係允許研究異構重組物-專一 剔除與無活性激酶加入老鼠，及發展對於一些不同異構重 ® 組物之更具選擇性抑制劑。已產生PilOa與ρΐιο々被剔除之 老鼠，並均為胚胎死亡，且關於ρΙΙΟα與/3之表現與功能’ 極少資訊可得自此等老鼠（Bi等人，Mamm. Genome，13 : 169-172 (2002); Bi 等人，J.Biol.Chem. 274: 10963-10968(1999))。又最近， 產生ρΙΙΟα無活性激酶加入老鼠，具有單點突變在ATP結合 袋之DFG主體（pllOoD933 Α)中，其會減弱激酶活性，但保存 突變ρΙΙΟα激酶表現。與被剔除之老鼠成對比，加入途徑係 149187-1 -10- 201111376 保存訊息傳遞複合物之化學計量、骨架功能，且比被剔除 之老鼠更真實地模擬小分子途徑❶類似Ρ11〇ακ〇老鼠，pllO 〇D933A同合子老鼠為胚胎死亡。然而，異型合子老鼠為存 活且能生育’但顯示經由胰島素-受體基材（IRS)蛋白質、胰 島素之關鍵介體、似胰島素生長因子-1及勒帕茄鹼作用之 訊息傳遞嚴重鈍化。對此等激素之有缺陷回應性會導致胰 島素過多、葡萄糖不容許性、攝食過度、增加肥胖及在異 型合子上之降低整體生長（Foukas等人，Nature，441 : 366-370 ® (2006))。此等研究顯現出關於ρΙΙΟα作為IGF-1、胰島素及勒 帕茄鹼發出訊息中之中間物之所定義非多餘角色，其係不 被其他異構重組物取代。吾人將必須等待pllO沒無活性激酶 加入老鼠之說明，以進一步瞭解此異構重組物之功能（老鼠 已被製成但尚未發表；Vanhaesebroeck)。 P110 7剔除與無活性激酶加入老鼠均已被產生，且整體 顯示類似與溫和表現型，具有在先天免疫系統之細胞潛移 上之主要缺陷，及在T細胞之胸腺發展上之缺陷（Li等人， _ Science，287 : 1046-1049 (2000)，Sasaki 等人，Science, 287 : 1040-1046 (2000)，Patmcco 等人，Cell，118 : 375-387 (2004))。
類似pll〇7，PI3K5剔除與無活性激酶加入老鼠已被製成 且為存活，具有溫和與類似表現型。pllO沪91QA突變加入老 鼠係証實關於5在B細胞發展與功能上之重要角色，具有 幾乎不可測得之邊緣區帶B細胞與CD5+ B1細胞，及B-與T 細胞抗原受體發出訊息（Clayton等人，J.Exp.Med. 196 : 753-763 (2002); Okkenhaug 等人，Science, 297: 1031-1034 (2002))。pllO <5D9 丨0 A 149187-1 -11 - 201111376 老鼠已被廣泛地研究，且已闡明5在免疫系統上所扮演之 各種不同角色。τ細胞依賴性與τ細胞非依賴性免疫回應係 在pll05D91QAf被嚴重地減輕，且TH1 (INF-τ)與TH2細胞活 素（IL-4、IL-5)之分泌係被減弱（Okkenhaug 等人，J.Immunol. 177 : 5122-5128 (2006))。具有pllO (5突變之人類病患最近亦已被加 以描述。一個台灣男孩具有原發性B細胞免疫不全與先前 未知病原學之7*-低球蛋白血症，係因單一鹼基對取代， m.3256G變A，在ρ110 δ之表現序列24中之密碼子1021位置 上。此突變會造成在密碼子1021上之錯義胺基酸取代（Ε至 Κ)，其係被定位於pllO (5蛋白質之高度地保守催化功能部 位上。病患未具有其他經確認之突變，且據研究其表現型 係與老鼠中之pll〇 δ.缺乏一致（J〇u等人，Int.J.Immunogenet. 33 : 361-369(2006))。 異構重組物-選擇性小分子化合物已被發展出，伴隨著對 所有種類I PI3激酶異構重組物之不同成功性（Ito等人，J. Pharm. Exp. Therapeut.，321 : 1-8 (2007))。對 α 之抑制劑係為所想 要的，因為在ρΙΙΟα上之突變已於數種固態腫瘤中被確認； 例如α之倍增突變係與50%之卵巢、子宮頸、肺臟及乳癌 有關聯，且活化作用突變已被描述於超過50%之腸癌與25% 之乳癌中（Hennessy 等人，Nature Reviews, 4 ·· 988-1004 (2005))。 Yamanouchi已發展出化合物YM-024，其會同樣有效地抑制α 與5，且個別具8-與28-倍選擇性，勝過yS與γ (Ito等人， J.Pharm.Exp.Therapeut., 321 ： 1-8 (2007)) ° pi 10 冷係涉及血栓形成（Jackson 等人，Nature Med. 11 : 507-514 149187-1 -12- 201111376 (2005))，且對此異構重組物專一之小分子抑制劑係在關於涉 及凝血病症之適應徵之後被想到（TGX-221 : 0.007uM對於/3 ; 14-倍選擇性勝過δ，及超過500倍選擇性勝過7與a) (Ito等 人，J.Pharm.Exp.Therapeut·，321 : 1-8 (2007))。 對pllO 7之選擇性化合物正由數個團體發展中作為關於 自身免疫疾病之免疫壓抑劑（Rueckle等人，Nature Reviews, 5 : 903-918 (2006))。值得注意的是，AS 605240已在風濕性關節炎 之老鼠模式中被註實為有效（Camps等人，Nature Medicine, 11 : ® 936-943 (2005))，且會在系統性狼瘡紅斑病之模式中延遲疾病 展開（Barber 等人，Nature Medicine, 11 : 933-935 (205))。 5-選擇性抑制劑最近亦已被加以描述。最具選擇性化合 物包括喳唑啉酮嘌呤抑制劑（PIK39與IC87114)。IC87114係在 高毫微莫耳範圍（三位數）内抑制pll〇5，且具有針對ρΙΙΟα 之大於100倍選擇性，針對pll〇0係為52倍選擇性，但缺少 針對pll〇T之選擇性（大約8倍）。其未顯示針對所測試之任 何蛋白質激酶之活性（Knight等人，Cell，125 : 733-747 (2006))。使 ^ 用選擇性化合物或以基因方式操控之老鼠（pll05D91()A).， 已証實除了在B與T細胞活化作用上扮演一項關鍵角色以 外，<5亦部份涉及嗜中性白血球潛移與引動嗜中性白血球 活性氧屬前趨物釋放，且會導致抗原-IgE所媒介之肥大細 胞去顆粒化作用之部份阻斷（Condliffe等人，Blood，106 : 1432-1440(2005); Ali 等人，Nature，431: 1007-1011 (2002))。因此，pllO (5係浮現作為許多關鍵炎性回應之重要介體，亦已知其會 參與異常發炎性症狀，包括但不限於自身免疫疾病與過敏 149187-1 -13- 201111376 反應。為支持此觀念，有越來越多衍生自使用基因工具與 藥理劑兩者之研究之ρΐΐοδ標的有效確認數據。因此，使用 <5-選擇性化合物1C 87114與pllO 5D910 Α老鼠，Ali等人（Nature， 431: 1007-1011 (2002))已証實（5係在過敏性疾病之老鼠模式中 扮演一項重要角色。於功能性（5不存在下，被動皮膚過敏 反應（PCA)係被顯著地降低，且可歸因於過敏原_IgE所引致 之肥大細胞活化作用與去顆粒化作用上之降低。此外，占 以IC87114之抑制已在使用卵清蛋白-所引致氣道發炎之氣 0而之老乳模式中被§正貫會顯者地改善發炎與疾病（Lee等人 FASEB，20 : 455-465 (2006)。利用化合物之此等數據係在pll〇占 wioa突變老鼠中，使用藉由不同組群之過敏性氣道發炎之 相同模式確証（Nashed 等人，Eur.J.Immunol. 37 : 416-424 (2007))。 在炎性與自身免疫環境中，有需要pi3K占功能之進一步 :徵鑒定。再者，吾人對Ρ脚之瞭解係需要以之結構 父互作用之進一步詳盡闡述，兩者均具有其調節亞單位且 具有在細胞中之其他蛋白質。亦仍然需要ρ㈣之更有效 與選擇性或專-抑·，以避免與對於同功酶_〇 (胰島 =發出訊息）及々（血小板活化作用）之活性有關聯之潛在 毋物:肖疋5之，pi3K 3之選擇性或專—抑制劑係為進 一步探查此同功酶之角色及發展優越醫藥以調制同功酶 活性所期望的。 【發明内容】 本發明包括具有以下通式之新穎化合物種類 149187-1 14 201111376
其可用以抑制人類PI3K5之生物學活性。本發明之另一方 面係為提供會選擇性地抑制PI3K(5,同時具有抵抗其他PI3K 異構重組物之相對較低抑制功效之化合物。本發明之另一 方面係為提供特徵鑒定人類ΡΙ3Κ5功能之方法。本發明之 另一方面係為提供選擇性地調制人類ΡΙ3Κ5活性，藉以促 進經由ΡΙ3Κ δ機能障礙所媒介疾病之醫療處理之方法。本 發明之其他方面與優點係為在此項技藝中具有一般技術之 技師所立即明瞭。 詳細說明
本發明之一方面係關於具有以下結構之化合物
或其任何藥學上可接受之鹽，其中： X1為C或Ν ; X2 為 C(R4)或 Ν; X3 為 C(R5)或 N; X4為 C(R5)或 N; 149187-1 -15- 201111376 X5為C(R4)或N ;其中X2，X3，X4及X5中不超過兩個為N ; Y 為 NR7、CRaRa、S 或 0 ; η 為 0,1，2 或 3 ; R1係選自Η、齒基、C!-6烷基、q-4齒烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6烷基 NRa Ra、-OC2 _ 6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)- # NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 ORa、-NRaC2-6 烷基 C02Ra、 _NRaC2.6烷基S02Rb、-CH2C(=0)Ra'-CH2C(=0)0Ra、-CH2C(=0)-NRa Ra、-CH2 C(=NRa )NRa Ra、-CH2 ORa、-CH2 0C(=0)Ra、-CH2 0C(=0)-NRaRa、-CH20C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-CH2OC2.6烷基NRaRa、-CH2-〇C2_6烷基 ORa、-CH2SRa、-CH2S(=0)Ra、-CH2S(=0)2Rb、-CH2-S(=0)2NRaRa、-CH2S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-CH2S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra 、-CH2S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-CH2NRaRa、-CH2N(Ra)C(=0)Ra、· -CH2N(Ra)C(=0)0Ra、-CH2N(Ra)C(=0)NRaRa、-CH2N(Ra)C(=NRa)-NRa Ra、-CH2 N(Ra )S(=0)2 Ra、-CH2 N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-CH2 NRa C2 · 6 烷基 NRaRa、-CH2NRaC2_6 烷基 〇Ra、-CH2NRaC2.6 烷基 C02Ra 及-CH2NRaC2-6烷基S02Rb ;或R1為直接-結合、Ch烷基-連 結、OCk烷基-連結、Cm烷基O-連結、N(Ra)-連結或O-連結 之飽和、部份飽和或不飽和3-，4-，5-，6-或7-員單環狀或8-, 9-， 10-或11-員雙環狀環，含有0,1，2, 3或4個選自Ν、Ο及S之原 201111376 子，但含有不超過一個0或S原子，被0, 1, 2或3個取代基取 代，取代基獨立選自il基、Ck烷基、C1Mii烷基、氰基、 硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-OC(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2_6烷基 NRa Ra、-OC2 - 6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)ORa、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2-6烷基NRaRa&-NRaC2_6烷基ORa，其中該環之可採 用碳原子係另外被0, 1或2個酮基或硫酮基取代，且其中該 環係另外被0或1個直接結合、S02連結、C(=0)連結或CH2 連結之基團取代，取代基選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗎 福p林基、六氫p比p井基、六氫p比咬基、環戊基、環己基，其 全部係進一步被0, 1，2或3個獨立Rb基團取代； R2係選自鹵基、C! _ 6烧基、Ci - 4 ώ烧基、氰基、石肖基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6烷基 NRa Ra、-0C2 _ 6 烷基 0Ra、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRaRa 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(:NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6 烷基 NRaRa 及-NRaC2-6 烷基 0Ra ; R3係選自飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀或8-， 9-, 10-或11-員雙環狀環，含有0,1，2, 3或4個選自N、0及S之 149187*1 •17- 201111376 原子，但含有不超過一個〇或s，其中該環之可採用碳原子 係被0, 1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環係被0或1個R2 取代基取代，且該環係另外被0, 1, 2或3個取代基取代，取 代基獨立選自iS基、Ci-6烷基、（^_4 烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2-6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)- · NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa;或R3係選自i基、 C]-6烷基、CV4ii 烷基、氰基、硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 0Ra、 -SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、 -S(=0)2 N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)NRa Ra ' -NRaRa、 -N(Ra )C(=0)Ra、-N(Ra )C(=0)0Ra、-N(Ra )C(=0)NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa)- · NRa Ra、-N(Ra )S(=0)2 Ra、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2 _ 6 烷基 NRa Ra 及-NRaC2.6烷基 0Ra ; R4於各情況中係獨立為H、鹵基、硝基、氰基、C! _4烷基、 OCh烷基、OCh鹵烷基、NHCh烷基、NCCh烷基）C卜4烷 基、C〗-4鹵烷基，或不飽和5-, 6-或7-員單環狀環，含有0, 1，2， 3或4個選自N、Ο及S之原子，但含有不超過一個Ο或S， 被0, 1，2或3個取代基取代，取代基選自ii基、(^_4烷基、Ci_3 149187-1 -18- 201111376 1¾ 烧基、-OC丨-4 烧基、-NH2、-NHC! - 4 炫•基、-N(Ci - 4 烧基）Cl - 4 烧基； R5於各情況中係獨立為Η、鹵基、硝基、氰基、（:丨一烷基、 OCh烧基、〇Ci-4鹵烧基、NHCh炫*基、N(Ci_4烧基）C^-4烧 基或q-4齒烷基； R6係選自鹵基、氰基、OH、OCh烷基、Ch烷基、c!-3 鹵烷基、OCh烷基、NH2、NHCh烷基、N((V4烷基）(：卜4 烷基、-C(=0)0Ra、-C(=0)N(Ra)Ra、-N(Ra)C(=0)Rb ; R7 為 Η、Ch烷基、-C(=0)N(Ra)Ra、-C(=0)Rb 或 q _4 鹵烷基； R8係選自飽和、部份飽和或不飽和5-,6-或7-員單環狀或8-, 9-,10-或11-員雙環狀環，含有〇，1，2,3或4個選自N、〇及S之 原子’但含有不超過一個〇或S，其中該環之可採用碳原子 係被0,1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環係被〇或1個R2 取代基取代’且該環係另外被0, 1，2或3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵基、Q —6烷基、（^_4鹵烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、_C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、 -〇C(=0)Ra、-〇C(=〇)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-〇C2.6烷基 NRaRa、-〇C2 - 6 烧基 0Ra、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-s(=0)2 NRa Ra 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2-6烷基NRaRa及_NRaC2-6烷基0Ra ;或尺8係選自h、 鹵基、Cm烷基、（^·4鹵烷基、氰基、硝基、_c(=〇)Ra、 -C(=0)0Ra、_c(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-〇C(=0)Ra、 149187-1 -19- 201111376 -0C(=0)NRa Ra、-0C(=0)N(Ra )S(=0)2 Ra、-OC2 _ 6 烷基 NRa Ra、-OC2 _ 6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)-C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 NRaRa 及-NRaC2_6 烷基 ORa ;
Ra於各情況下係獨立為H或Rb ;且
Rb於各情況下係獨立為苯基、芊基或^-6烷基，該苯基、 芊基及<^_6烷基係被0，1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵 基、（ν4烷基、Cu鹵烷基、-OCi-4烷基、-ΝΗ2、-ΝΗ(ν4烷 基、-Nf!-4烷基）q-4烷基。 本發明之另一方面為具有以下結構之化合物
或其任何藥學上可接受之鹽，其中： X1為C或N ; X2為 C(R4)或 N ; X3 為 C(R5)或 N; X4 為 C(R5)或 N ; X5為C(R4)或N ;其中X2,X3，X4及X5中不超過兩個為N ; η 為 0, 1，2 或 3 ; R1係選自Η、_基、（V6烷基、（V4鹵烷基、氰基、硝基、 149187-1 -20- 201111376 -C(=0)Ra、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-〇C2-6烷基 NRa Ra、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2_6烷基ORa ;或Ri為直接-結 合、Ch烷基-連結、OCV2烷基-連結、Cu烷基〇-連結或〇-® 連結之飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀或8-, 9-， 10-或11-員雙環狀環，含有0，1,2,3或4個選自Ν、0及S之原 子，但含有不超過一個0或S原子，被0, 1，2或3個取代基取 代，取代基獨立選自_基、（^_6烷基、<^_4鹵烷基、氰基、 硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-OC(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra ' -〇C2.6烷基 NRaRa、-OC2 — 6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=〇)2Ra、-S(=0)2NRaRa ^ 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra'-S(=0)2N(Ra)C(=0)- NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6烷基NRaRa及-NRaC2_6烷基ORa，其中該環之可採 用碳原子係另外被0,1或2個酮基或硫酮基取代； R係選自鹵基、C]- 6烧基、Cl- 4鹵炫基、氮基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -〇C(=：0)Ra、-〇C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-〇C2.6烷基 NRa Ra、-〇C2.6 烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=〇)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra 149187-1 •21 - 201111376 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(:0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6 烷基 NRaRa 及-NRaC2-6 烷基 ORa;或 R1 與 R2—起形 成飽和或部份飽和2-，3-，4-或5-碳橋，被0, 1，2或3個取代基取 代，取代基選自il基、氰基、OH、0(V4烷基、（V4烷基、 Ch鹵烷基、OCh烷基、NH2、NHCh烷基及N((V4烷基）cv4 烧基； R3係選自飽和、部份飽和或不飽和5-,6-或7-員單環狀或8-， 9-, 10-或11-員雙環狀環，含有0,1, 2, 3或4個選自N、Ο及S之 原子，但含有不超過一個Ο或S，其中該環之可採用碳原子 係被0,1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環係被0或1個R2 取代基取代，且該環係另外被0, 1，2或3個取代基取代，取 代基獨立選自齒基、C!-6烷基、C卜4 _烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-0(：2.6烷基 NRaRa、-OC2-6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa;或R3係選自鹵基、 CV6烷基、CV4ii 烷基、氰基、硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、 149187-1 •22· 201111376 -SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、 S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)-C(=0)Ra、-N(Ra )C(=0)0Ra、-N(Ra )C(=0)NRa Ra' -N(Ra )C(=NRa )NRa Ra 、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 及 -NRaC2.6烷基 〇Ra ; R4於各情況中係獨立為H、鹵基、硝基、氰基、（^_4烷基、 OQ-4烧基、OCi-4鹵炫基、NHCj-4烧基、ISKCh烧基）C!-4烧 基、鹵烧基，或不飽和5-，6-或7-員單環狀環，含有〇, 1，2, ® 3或4個選自N、Ο及S之原子，但含有不超過一個〇或s， 被0，1，2或3個取代基取代，取代基選自i基、c1M烷基、q.3 鹵烧基、-OCi-4烧基、-NH2、-NHCi-4烧基、 烷基； R5於各情況中係獨立為Η、鹵基、硝基、氰基、Cl 4烧基、 0(^-4烷基、〇CV4鹵烷基、NHCh烷基、Ν((ν4烷基）(：1·4烷 基或C! _4鹵炫《基； R6係選自鹵基、氰基、OH、OCh烷基、Ch烷基、c
fP 鹵烷基、OCh烷基、NH2、NHCh烷基、nAm烷基）Cl 4 烷基； R7為Η、C]_6烧基或Ci-4鹵炫*基； R8係選自飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀或8_ 9-，10-或11-員雙環狀環’含有〇, 1，2, 3或4個選自n、〇及s之 原子’但含有不超過一個〇或S，其中該環之可採用碳原子 係被0, 1或2個酮基或硫酮基取代’其中該環係被〇或丨個r2 取代基取代’且該環係另外被〇’ 1，2或3個取代基取代，取 149187-1 •23- 201111376 代基獨立選自齒基、烷基、<^_4 _烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2_6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2-6 烷基 NRaRa 及-NRaC2-6 烷基 ORa ;或 R8 係選自 H、 鹵基、CV6烷基、Ch鹵烷基、氰基、硝基、-C(=0)Ra、 · -C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Ra、 -0C(=0)NRa Ra、-0C(=0)N(Ra )S(=0)2 Ra、-OC2 - 6 烷基 NRa Ra、-OC2 - 6 烷基0Ra、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、_S(=0)2N(Ra)-C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2-6烷基 NRaRa及-NRaC2_6烷基 ORa ;
Ra於各情況下係、獨立為H或Rb ; ®
Rb於各情況下係獨立為苯基、苄基或C! _6烷基，該苯基、 芊基及q烷基係被0，1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵 基、c卜4烷基、c^ii烷基、-οον*烷基、-ΝΗ2、-ΝΗ(ν4烷 基、-N((V4烷基）Ch烷基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，X1為N。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 149187-1 -24· 201111376 例，χ1為c。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例， X2 為 C(R4); X3 為 C(R5); X4 為 C(R5);且 X5 為 C(R4)。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 ^例， X2 為 N ; X3 為 C(R5); X4 為 C(R5);且 X5 為 C(R4)。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例， X2 為 C(R4); X3 為 N ; X4 為 C(R5);且 X5 為 C(R4)。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例， X2 為 C(R4); X3 為 C(R5); X4為N ;且 149187-1 -25- 201111376 X5 為 C(R4)。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例， X2 為 C(R4); X3 為 C(R5); X4 為 C(R5);且 X5 為 N。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，化合物係具有以下結構
於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，化合物係具有以下結構
R3〆 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，化合物係具有以下結構 149187-1 -26- 201111376
於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，化合物係具有以下結構
於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1係選自（^_6烷基與cv4ii烷基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1為直接-結合之不飽和5-, 6-或7-員單環狀或8-，9-，10-或 11-員雙環狀環，含有〇, 1, 2, 3或4個選自N、Ο及S之原子， 但含有不超過一個0或S原子，被0, 1，2或3個取代基取代， 取代基獨立選自齒基、Ci_6烷基、C^ii烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa ' -C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2-6烷基 ORa ' -SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0). NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 149187-1 -27- 201111376 、-NRaC2_6 烷基 NRaRa 及 _NRac2_6 烷基 〇Ra， /、甲該環之可採 用碳原子係另外被0, 1或2個酮基或硫明基取代 於另一項具體實施例中，搭配任何上女赤 又我下文具體實施 例’ R為直接-結合之不飽和5-，6-或7-員單環狀環，八有〇 1 2, 3或4個選自N、Ο及S之原子，但含有不超過一個〇或s 原子’被0, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自齒基、 Cu烧基、c】_4鹵烧基、氰基、硝基、_c(=〇)Ra、、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、_〇Ra、_〇c(=〇)Ra、〇c(=〇)NRaRa、 -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-〇C2_6 烷基 NRaRa、_〇C2 6 烷基 〇Ra -SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、_S(=〇)2N(Ra)c(=〇)Ra、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=〇)2N(Ra)C(=〇)NRaRa、-NRaRa、_N(Ra)· C(=0)Ra > -N(Ra )C(=0)0Ra. -N(R^ )C(=0)NRa Ra, .N(Ra )C(=NR^ )NRa Ra 、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6 烧基 NRaRa 及 -NRaC2·6烷基〇Ra ’其中該環之可採用碳原子係另外被〇, i 或2個酮基或硫酮基取代。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例’ R1為苯基或吡啶，此兩者係被〇, I 2或3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵基、q-6烷基及（^_4鹵烷基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例’ R1為亞甲基-連結之飽和、部份飽和或不飽和5_，6_或7_ 員單環狀或8-，9-，10-或11-員雙環狀環，含有〇, 1，2, 3或4個選 自N、〇及S之原子’但含有不超過一個〇或s原子，被CU，2 或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、Ci 6烷基、Ci 4 鹵烷基、氰基、硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、_C(=0)NRaRa、 149187-1 -28- 201111376 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)-S(=0)2Ra、-OC2-6烷基 NRaRa、-OC2-6烷基 〇Ra、_SRa、-S(=0)Ra、 -S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-ORa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)-C(:0)ORa、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2-Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 及-NRaC2.6 烷基 ORa，其中該環之可採用碳原子係另外被0, 1或2個酮基或硫 酮基取代。 ® 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1為伸乙基-連結之飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-' 員單環狀或8-, 9-，10-或11-員雙環狀環，含有0, 1, 2, 3或4個選 自N、0及S之原子，但含有不超過一個Ο或S原子，被0, 1，2 或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、烷基、（^_4 鹵烷基、氰基、硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)-S(=〇)2Ra、-〇C2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、 • -S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)Ra、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)- ORa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、 -N(Ra)C(=0)0Ra ' -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra )C(=NRa )NRa Ra ' -N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 及 -NRaC2_6烷基ORa，其中該環之可採用碳原子係另外被0, 1 或2個酮基或硫酮基取代。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R2係選自鹵基、（^_6烷基、（V4鹵烷基、氰基、硝基、 149187-1 -29- 201111376 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra ' -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、 -0(：(=0)尺3、-0(：(=0如^、-0(：(=0)风113)5(=0)21^、-〇(：2.6烷基 NRaRa、-OC2_6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra' -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra> -S(=〇)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6 烷基 NRaRa 及-NRaC2-6 烷基 〇Ra。 於另一項具體實施例中’搭配任何上文或下文具體實施 例’ R2係選自鹵基、Cu烷基及Ci-4鹵烷基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R2為Η。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R1與R2 —起形成飽和或部份飽和2_，3_，4_或5_碳橋，被〇, 1，2或3個取代基取代’取代基選自_基、氰基、〇Η、_ 4 烷基、Ch烷基、Cu鹵烷基、〇(^-4烷基、NH2、NHCh烷 基及N(C〗-4烧基）C^-4烧基β 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R3係選自飽和、部份飽和或不飽和5_，6_或7員單環狀環， 含有0，1，2,3或4個選自N、〇&S之原子，但含有不超過一 個〇或s，其中該環之可採用碳原子係被〇1或2個酮基或硫 酮基取代，其中該環係另外被〇, j，2或3個取代基取代，取 代基獨立選自_基、Cl_6烷基、Ci 4鹵烷基、氰基、硝基、 -C(=0)R、-C(=0)〇Ra、_c(=〇)NRaRa、c(=NRa)NRaRa、0Ra -0C(=0)Ra、-〇C(=〇)NRaRa、_OC(=〇)N(Ra)s(=〇)2Ra、 149187-1 -30- 201111376 NRa Ra、-OC2 _ 6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 及-NRaC2.6 烷基 ORa。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R3係選自飽和5-，6-或7-員單環狀環，含有1,2,3或4個選 自Ν、Ο及S之原子，但含有不超過一個Ο或S，其中該環 ® 之可採用碳原子係被0, 1或2個酮基或硫酮基取代，其中該 環係另外被〇, 1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵 基、CV6烷基、Q.4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、 -SRa、_S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra )C(=0)Ra、-N(Ra )C(=0)0Ra、-N(Ra )C(=0)NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa)_ NRa Ra、-N(Ra )S(=0)2 Ra、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2.6 烷基 NRa Ra 及-NRaC2_6烷基 ORa。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R3係選自飽和5-，6-或7-員單環狀環，含有1,2,3或4個選 自Ν、Ο及S之原子，但含有不超過一個Ο或S，其中該環 係被0, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自齒基、（^_ 6 烧基及Ch函烧基。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 149187-1 -31 - 201111376 例，R3係選自飽和6-員單環狀環，含有1或2個選自N、〇及 S之原子，但含有不超過一個Ο或S，其中該環係被〇, l 2或 3個取代基取代，取代基獨立選自_基、Cl_6烷基及^ 烧基。 於另一項具體貫施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例’ R3係選自飽和6-員單環狀環，含有1或2個選自N、〇及 S之原子，但含有不超過一個〇或S。 於另一項具體貫施例中’搭配任何上文或下文具體實施 例’ R係選自齒基、Cl _ 6院基、Cl _ 4 _烧基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、，〇Ra、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-〇C(=〇)N(Ra)S(=0)2Ra、-〇c2.6烧基 NRa Ra、-〇C2 - 6 烧基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=〇)2 NRa Ra 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、_N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2-6烷基 〇Ra。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R8係選自飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀或 8-，9-，10-或11-員雙環狀環，含有〇, ][，2, 3或4個選自N、Ο及S 之原子，但含有不超過一個〇或S，其中該環之可採用碳原 子係被0,1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環係被〇或1個 R2取代基取代’且該環係另外被〇, i，2或3個取代基取代， 取代基獨立選自齒基、（^_6烷基、（^-4齒烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=〇)ORa、_c(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 149187-1 -32- 201111376 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2_6烷基 NRa Ra、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6 烷基 NRaRa及-NRaC2-6 烷基 ORa。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R8係選自飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀 • 環，含有0, 1，2, 3或4個選自N、Ο及S之原子，但含有不超 過一個Ο或S，其中該環之可採用碳原子係被0, 1或2個酮基 或硫酮基取代，其中該環係被0, 1，2或3個取代基取代，取 代基獨立選自_基、q _6烷基、（^_4鹵烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2-6烷基 NRa Ra、-OC2.6 烷基 ORa ' -SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2-6 烷基 NRaRa 及-NRaC2-6 烷基 ORa。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R8係選自飽和5-, 6-或7-員單環狀環，含有1或2個選自 N、Ο及S之原子，但含有不超過一個Ο或S，其中該環係 被0, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自i基、（^_6烷基 及C] - 4 1¾烧基。 149187-1 •33- 201111376 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R8係選自鹵基、Ci-6烷基、C!-4鹵烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、 -0C(=0)Ra、-〇C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-0(：2.6烷基 NRa Ra、-〇C2.6 烷基 〇Ra、_SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra ^ -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra ^ -S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、—N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2-6烷基 〇Ra。 於另一項具體實施例中，搭配任何上文或下文具體實施 例，R8為氰基。 本發明之另一方面係關於一種治療PI3K所媒介症狀或病 症之方法。 在某些具體實施例中’ ΡΙ3Κ所媒介之症狀或病症係選自 風濕性關節炎、關節黏連脊椎炎、骨關節炎、牛皮癬關節 炎、牛皮癬、炎性疾病及自身免疫疾病。在其他具體實施 例中，H3K所媒介之症狀或病症係選自心血管疾病、動脈 粥瘤硬化、高血壓、深靜脈血栓形成、中風、心肌梗塞、 不安定絞痛、血栓性插塞、肺插塞、溶解血栓疾病急性 動脈絕血、末梢血栓性堵塞及冠狀動脈疾病。於又再其他 具體實施例中，舰所媒介之症狀或病症係選自癌症、結 腸癌、神經膠質母細胞瘤、子宮内膜癌瘤、肝細胞癌、肺 癌、黑色素瘤、腎細胞癌、曱狀腺癌瘤、細胞淋巴瘤、淋 巴增生病症、小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠質瘤、 149187-1 •34- 201111376 乳癌'***癌、卵巢癌、子宮頸癌及白血病。於又再另 -項具體實施例中，PI3K所媒介之症狀或病症係選自第π 型糖尿病。於又再其他具體實施例中，ΡΙ3Κ所媒介之症狀 或病症係選自呼吸道疾病、枝氣管炎、氣喘及慢性阻塞肺 病。在某些具體實施例中，病患為人類。 本發明之另-方面係關於風濕性關節炎、關節黏連脊椎 炎、骨關節炎、牛皮癣關節炎、牛皮癬、炎性疾病或自身 免疫疾病之/α療’其包括投予根據任何上述具體實施例之 零化合物之步驟。 本發明之另一方面係關於風濕性關節炎、關節黏連脊椎 炎、骨關節炎、牛皮癣關節炎、牛皮癖、炎性疾病與自身 免疫疾病、炎性腸病症、炎性眼疾、炎性或不安定膀胱病 症具有乂性成份之皮膚病苦、慢性炎性症狀、自身免疫 疾病、系統性狼瘡紅斑病（SLE)、重症肌無力、風濕性關節 炎'急性散佈性腦脊髓炎、原發性企小板減少紫癜病、多 • 發性硬化、sj〇egren氏徵候簇與自身免疫溶血性貧血、過敏 性症狀及過敏性之治療，其包括投予根據任何上文或下文 具體實施例之化合物之步驟。 本發明之另一方面係關於藉由pll0(5活性所媒介、依賴該 活性或與其有關聯之癌症之治療，其包括投予根據任何上 文或下文具體實施例之化合物之步驟。 本發明之另一方面係關於選自急性髓樣白血病、脊髓發 育不良徵候簇、脊髓增生疾病、慢性髓樣白血病、τ細胞 急性淋巴胚細胞白血病、Β細胞急性淋巴胚細胞白血病、 149187-1 -35- 201111376 非霍奇金（non-Hodgkin)氏淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、固熊腫 •/田 及乳癌之癌症之治療，其包括投予根據任何上文或下文具 體實施例之化合物之步驟。 本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，其包含根據 任何上述具體實施例之化合物，及藥學上可接受之稀釋劑 或載劑。 本發明之另一方面係關於根據任何上述具體實施例之化 合物作為藥劑之用途。 本發明之另一方面係關於根據任何上述具體實施例之化 合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療風濕性關節 炎、關節黏連脊椎炎、骨關節炎、牛皮癣關節炎、牛皮癬、 炎性疾病及自身免疫疾病。 本發明化合物一般可具有數個不對稱中心，且典型上係 以外消旋混合物形式描繪。本發明係意欲涵蓋外消旋混合 物、部份外消旋混合物及個別對掌異構物與非對映異構物。 除非另有私明，否則下述定義係適用於本專利說明書與 請求項中所發現之術語：
Ca · 烷基係意謂包含最少α個且最多冷個碳原子之 烷基，呈分枝狀、環狀或線性關係或此三種之任何組合， 其中α與/3表示整數。在此段落中所述之烷基亦可含有一 或兩個雙或參鍵。Cl_6縣之實例包括但不限於下列：
μ认 VvxjO 〇 ’’苯并基團，，’單獨或併用，係、意謂二價總4H4=，其 149187-1 -36- 201111376 個 中-個代表為-CH撕H=CH…當以近位方 環時，其係形成苯狀環―例如四氨審、·等。另 .，酮m縣，，術語#、制表示基_ 中）與=s(如在硫代羰基中）。 屯板土 ”齒基”或1，齒素”係意謂選自F、cl'BrAI之齒原子。 ，’Cv-wM基”係意謂如上文所述之絲，其中連接至烧基 鍵4何數目—至少一個—氣原子係被f、口、价或j置換。
雜娘係意謂一種環，其包含至少一個碳原子及至少一 個選自N、〇&s之其他原子。可於請求項中發現之雜環之
149187-1 -37 201111376
”Ca 1螺烷基，'係意謂以成對方式連接 少α個且最多石個碳原子，其係連接至一 譬如： 之燒基環，包含最 個鍵或另一個環、
且為·由兩個 個外部鍵結可 。”可採用之氮原子"係為作為雜環之一部份 單鍵接合（例如六氫吡啶）之氮原子，使得一 用於被例如Η或CH3取代。 ，樂學上可接受之鹽”係意謂藉習时式所製成之鹽，且 係為熟諳此藝者所習知。，，藥理學上可接受之鹽，，係包括無 機與有機酸類之鹼性鹽’該酸類包括但不限於鹽酸、氫； 酸、硫酸、磷酸、甲烧石黃酸、乙烧續酸、韻果酸、醋酸、 卓酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸'反丁烯二酸、琥轴酸、順 丁烯二酸、柳酸、苯甲酸、苯基醋酸、苯乙醇酸等。當本 發明化合物包含酸性官能基譬如羧基時，則對於羧基：適 當藥學上可接受之陽離子對係為熟諳此藝者所習知，且包 括驗金屬、驗土金屬、錄、四級銨陽離子等。關於,，藥理學 上可接受鹽，，之其他實例’可參閱下文與B，等人，jph猶 Sci. 66 : 1 (1977)。 ”飽和、部份飽和或不飽和"係包括以氫飽和之取代基、 以氩完全不飽和之取代基及以氫部份飽和之取代基。 U9187-] -38· 201111376 脫離基” 一般係指可容易地被親核基團，譬如胺、硫醇 或醇親核基團置換之基團。此種脫離基係為此項技藝中所 習知。此種脫離基之實例包括但不限於N-羥基琥珀醯亞 胺、N-經基笨并三唾、鹵化物、三氟曱烧石夤酸鹽、甲苯石黃 酸鹽等。較佳脫離基係在適當情況下指示於本文中。 保護基” 一般係指此項技藝中所習知之基團
二 防止經選擇之反應性基團（譬如羧基、胺基、羥基、酼基等） 遭受不想要之反應，譬如親核性、親電子性、氧化作用、 還原作用等。較佳保護基係在適當情況下指示於本文中。 胺基保護基之實例包括但不限於芳烷基、經取代之芳烧 基、環烯基烷基與經取代之環烯基烷基、烯丙基、經取代 之烯丙基 '醯基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、矽烷基等。 方烧基之λ例包括但不限於字基、鄰-甲爷基、三苯曱基及 二苯甲基，其可視情況被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝 基、醯基胺基、醯基等取代，與鹽，譬如鱗與銨鹽。芳基 之實例包括苯基、茶基、氫⑨基、£基、9鲁苯基第基）、 :基、四甲苯基等。環稀基院基或經取代之環稀基烧基之 實例較佳係具有6·10個碳原包括但不限於環己烯基甲 基等°適#醯基、院氧㈣及芳絲絲基包括Τ氧幾基、 第基、異丁氧幾基、苯甲醯基、經取代之苯甲酿 :丁I基6醯基、三a乙酿基、三氣乙酿基、献醯基 :、:：護基之混合物可用以保護相同胺基，譬如一級胺基 可被方烧基與芳院氧基幾基兩者保護。胺基保護基亦可鱼 彼等所連接之氛形成雜環，例如u-雙 /、 149187-1 -39- 201111376 甲醯亞胺基、琥珀醢亞胺醯基、順丁烯二醯亞胺基等，且 其中此等雜環族基團可進一步包含鄰接芳基與環烷基環。 此外’雜環族基團可經單-、二-或三-取代，譬如硝基鄰苯 二曱醯亞胺基。胺基亦可被保護抵抗不想要之反應，譬如 氧化作用’經過加成鹽之形成，譬如鹽酸鹽、曱苯磺酸、 三氟醋酸等。許多胺基保護基亦適合保護羧基、羥基及疏 基。例如芳烷基《烷基亦為保護羥基與巯基之適當基團， 譬如第三-丁基。 石夕烧基保護基為視情況被一或多個烧基、芳基及芳烧基 取代之矽原子。適當矽坑基保護基包括但不限於三曱基石夕 烧基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基'第三-丁基二甲基 石夕烧基、二甲基苯基矽烷基、1，2_雙（二甲基矽烷基）苯、u_ 雙（一曱基石夕烧基）乙烧及二苯甲基石夕烧基。胺基之石夕烧基化 作用係提供單-或二-碎烷胺基。胺基醇化合物之矽烷基化 作用可導致Ν，Ν，0-三矽烷基衍生物。自矽烷基醚官能基移除 矽烷基官能基，係容易地經由以例如金屬氫氧化物或氟化 銨試劑處理而達成，以不連續反應步驟或當場在與醇基之 反應期間。適當矽烷基化劑係為例如氣化三甲基矽烷、氣 化第三-丁基-二甲基矽烷、氯化苯基二甲基矽烷氣化二苯 曱基矽烷或其與咪唑或DMF之組合產物。關於胺類之矽烷 基化作用與矽烷基保護基移除之方法係為熟諳此藝者所習 知。自相應胺基酸類、胺基酸醯胺類或胺基酸酯類製備此 等胺衍生物之方法，亦為熟諳有機化學（包括胺基酸/胺基 酸醋或胺基醇化學）技藝者所習知。 149187-1 -40- 201111376
等==不會影響分子其餘部份之條件下被移除。此 H 去係為此項技藝中所習知，且包括酸水解作用、氣解 =解Γ方法係涉及移除保護基，譬如移除爷氧幾基， ά歧作用，利㈣/碳，在適當溶《統中，譬如醇、 酉曰酸等或其混合物。第三_ 丁氧 她祕辟 虱蚊基保濩基可利用無機或有 機酸，言如HC1或三氟醋酸，在適當 U田/合劑系統譬如二氧陸園 氣甲以被移除。所形成之胺基鹽可容易地被中和， 而產生自由態胺。緩基保護基，譬如甲基、乙基、爷基、 第一 丁基、4·甲氧苯基甲基等，可在熟諳此藝者所習知之 水解作用與氫解作用條件下被移除。 應庄意的疋，本發明化合物可含有可以互變異構形式存 在之基團，譬如環狀與非環狀脒與胍基團' 雜原子取代之 雜芳基（Y = 〇 ' s、NR)等，其係說明於下述實例中： Τ' ^ NHR· R 人 NHR" R 人 NF Y_ ' NR，
NH
"NR" V-H
NHR丨 人MFT 、NHR. -1 NHR" RN
RHN NHR" 人 RHN* Y*
ΛΛ —種形式係被命名、描述、顯示及/或請求於本文中， 但所有互變異構形式係意欲被固有地包含在此種名稱、描 述、顯示及/或請求項中。 U9187-1 201111376 本發明化合物之前體藥物亦意欲被本發明涵蓋在内。前 體藥物為活性或不活性化合物，其係在前體藥物對病患之 投藥後’經過活體内生理作用’譬如水解作用、新陳代謝 作用等，於化學上被改質成本發明化合物。涉及製造與使 用前體藥物之適合性與技術係為熟諳此藝者所習知。關於 涉及知類之前體藥物之一般討論，可參閱以⑶怒如與丁皿故 蕖物代謝作用回顧165 (1988)，及Bundgaard前體藥物之設計， Elsevier (1985)。經遮蔽之羧酸根陰離子之實例包括多種酯 類，譬如烷基（例如甲基、乙基）、環烷基（例如環己基）、 芳烷基（例如苄基、對-甲氧基苄基）及烷羰基氧基烷基（例 如一甲基乙醯基氧基甲基）。胺類已被遮蔽成為芳基羰基氧 基曱基取代之衍生物，其係在活體内藉由酯酶***釋出 自由態藥物與甲醛（Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989))。而且， έ有S文I生NH基團（譬如咪。坐、醯亞胺、吲嗓等）之藥物已以 Ν-醯氧基甲基遮蔽（Bundgaard前體藥物之設計，Eis^ier (1985))。 羥基已被遮蔽成為酯類與醚類。Ep 〇39,〇51 (31〇肪與[丨此， 4/11/81)係揭示Mannich鹼異羥肟酸前體藥物，其製備及用途。 本專利說明書與請求項係含有物種之清單，使用”選自… 及…”與"係為…或…"（有時被稱為Markush基團）之語文。當此 浯文係被使用於本申請案中時，除非另有述及，否則其係 意謂包括整體基團或其任何單一成員或其任何亞組。此語 文之使用係僅只是為了速記目的，而非意謂以任何方式限 制個別構件或亞組之移除，按需要而定。 【實施方式】 149187-1 -42- 201111376 實驗 使用下列縮寫： aq·- 水溶液 BINAP- 2,2’-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯茶 concd- 濃縮 DCM- 二氣甲烷 DMF- N，N-二甲基甲醯胺 DMSO- 二甲亞颯 Et20- *** EtOAc- 醋酸乙酯
EtOH- h- min- MeOH- NMP- satd- 乙醇 小時 分鐘 曱醇 1-曱基-2-四氫p比11 各酮 室溫 飽和 TFA- 三氟醋酸 THF- 四氫吱喃 X-Phos- 2-二環己基膦基-2’，4',6'-三-異丙基-1，1'-聯苯基 一般 下文所使用之試劑與溶劑，可得自商業來源。iH-NMR光 譜係被記錄在Brnker 400 MHz與500 MHz NMR光譜儀上。顯著 吸收峰係依下列順序列出：質子數，多重性（s，單峰；d， 149187-1 -43- 201111376 雙重峰；t’三重峰；q’四重峰；m，多重峰；brs，寬产 單峰），及偶合常數，以赫k (Hz)表示。質量光譜結果係經 報告為質量除以電荷之比例’接著為各離子之相對豐产（在 括弧中）。電噴霧離子化作用（ESI)質量光譜法分析係在 Agilent 1100系列LC/MSD電喷霧質譜儀上進行。所有化合物均 可以正ESI模式分析，使用乙腈：具有〇.1%曱酸之水作為輸 送溶劑。逆相分析HPLC係使用Agilent 1200系列，在作為固 定相之Agilent Eclipse XDB-C18 5微米管柱（4‘6 x 15〇毫米）上進 行，且以乙腈：具有0.1%TFA之溶離。逆相半製備型HpLc籲 係使用Agilent 11〇〇系列，在作為固定相之phen〇menex 10微米C18管柱（250x21.20毫米）上進行，且以己腈：具有〇 ι% TFA之H2 Ο溶離。
程序A X\(Ri)n-——^ Et02C R2^ h2n 人^ cAX^(Rl)n
H 將經取代之苯胺（1當量）在^定（2當量）中之混合物以燒 基丙二酸二乙醋（1.5當量）處理，並將此經攪拌混合物在13〇 φ °C下加熱24小時。在此段時間後，將反應物以烧基丙二酸 二乙醋（0.5當量）處理’並於13〇t下再加熱以小時。在此段 時間後，使反應物冷卻至室溫，及在減壓下蒸發。使粗產 物溶於DCM中，以飽和重碳酸鹽水溶液洗務，且使已分離 之有機層以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在減壓下蒸發。使 粗產物溶於苯中，並在減壓下蒸發。使粗產物於石夕膠上藉 管柱層析純化（使用己燒：Et〇Acl:〇至3:1之梯度液作為㈣ 149187-1 -44 - 201111376 劑）’以提供經取代之苯基胺基-酮基丙酸乙酯。
程序B
將經取代之苯基胺基-酮基丙酸乙酯（1當量）在THF-水 (4:1 ’ 0.878M)中之混合物，以氫氧化鈉（1_2當量）處理，並於 室溫下攪拌1小時。在此段時間後，以濃]^^使反應物酸化 至pH 2，然後將其以Et0Ac萃取。使已分離之有機層以硫酸 鲁鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，而得經取代之苯基 胺基-氧基丙酸類。
程序C
OH
將本基胺基-氧基丙酸在多填酸(0.6M)中之混合物，於130 °C下攪拌2小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，並 以2M氫氧化鈉水溶液處理，直到沉澱物形成為止。過滤沉 厥物’且以1M氫氧化納水溶液洗務，及在真空下乾燥，而 得經取代之喳啉二醇類。
程序D
將喹啉二醇（1當量）與氣化磷醯（10當量）之混合物在1〇〇 °C下加熱2小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，及 在減壓下蒸發。使所形成之褐色殘留物溶於DCM中，並以 149187-1 201111376 水洗滌。使已分離之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓下蒸發。然後，使產物藉管柱層析純化(使用己烷與
EtO Ac之9至1混合物作為溶離劑），獲得經取代之二氣喳啉 類。
程序E
將經取代之二氣喹啉（1當量）、StiUe試劑（1當量）及肆（三 苯膦）鈀（0.1當量）在甲苯（0.21M)中之混合物，於回流下加熱 過夜。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，並以Et〇Ac 與水處理。使已分離之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過渡，
及在真空中蒸發。管柱層析’獲得經取代之4_氯基喹啉類。 程序F
將經取代之二氯喹啉（1當量）、二羥基硼烷（1當量）、碳 酸鈉（2當量）及肆（三苯膦）鈀（0.1當量）在甲苯_水（5:2，〇15M) 中之混合物’於回流下加熱過夜。在此段時間後，使反應 物冷卻至室溫’並以EtO Ac與水處理。使已分離之有機層以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。管柱層析，獲 得經取代之4-氣基4啉類。
程序G
I (Rl)n Cl
R3 N 149187-1 • 46 - 201111376 將經取代之二氣喹啉（1當量）與胺（R3七，1當量）在異丙 醇（0.4M)中之混合物，於密封管中，在85。匸下加熱過夜。使 反應物冷卻至室溫’並在減壓下浪縮至乾涸。然後’使殘 留物藉由中壓層析純化，獲得其相應之經取代4-氣基喳p林 類。 程序Η
將經取代之4-氣喹啉或4-溴基喹啉（1當量）與胺（R4-Η，1.1 當量）、第三-丁醇鈉（2.5當量）、X-Phos (0.16當量）及參（二苯 亞曱基丙酮）二鈀⑼（0.04當量）在適當溶劑（0.5M)中之混合 物，於油浴或微波反應器中，在110°C下加熱45分鐘。使反 應物冷卻至室溫，並以水稀釋。將混合物以EtOAc、DCM或 10% MeOH : DCM混合物萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫 水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，然後，使殘留物藉 由中壓層析純化，獲得其相應之經取代喹啉類。
程序I
將經取代之4-氣>*奎林或4-漠基〇奎淋（1當置）、另一種含It 149187-1 • 47- 201111376 試劑（R3 -Η ’ U當量）、碳酸鉀（2.5當量）、二-第三-丁基(2·，4，，6，-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基）-膦（0.05當量）、經活化之三 埃分子篩及參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（0.02當量）在適當溶 劑（0.5Μ)中之混合物，於油浴或微波反應器中，在11〇艺下 加熱3小時《使反應物冷卻至室溫，及過濾。於濾液中，添 加水’並將混合物以EtOAc、DCM或10% MeOH : DCM混合物 萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在減 壓下/農縮濾液，然後，使殘留物藉由中壓層析純化，獲得 其相應之經取代U奎P林類。
程序J
程序K
方法1 :
149187-1 -48- 201111376 將經取代之喹啉（1.0當量）、經取代之苯胺（1.0當量）及1，4_ 二氧陸圜中之4.0N鹽酸溶液（ι·〇當量）在MeOH (0.4M)中之混 合物’於微波中’在150°C下加熱2小時。使反應物於DCM 與飽和碳酸氩鈉水溶液之間作分液處理。將有機分離物於 無水硫酸鎂上攪拌’過濾’及在減壓下濃縮濾液，而得產 物’將其在矽膠上藉管柱層析單離。 方法2 : 將經取代之喹啉（2.0當量）、經取代之苯胺（1 〇當量）及14_ 一氧陸圜中之4N鹽酸（〇.1當量）在ι_甲基_2·四氫p比略酮（〇 8M) 中之混合物，於微波中，在15(rc下加熱4小時。使反應物 於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。將有機分 離物以水，接著以鹽水洗滌，於無水硫酸鎂上攪拌，過濾， 及在減壓下濃縮濾液，而得產物，將其在矽膠上藉層析單 離。 4*奎啉胺 4,4··(2·硕基-1，本伸苯基）二嗎福„株 實例1 : Ν_(2,5·二_4·嗎福淋基苯基)_8氟基_3_甲基么㈣啶基)·
A 0 〇、 Ν〇2 — ·νο2
使4-(4-漠基-2-硝基苯基）嗎福淋（5〇〇毫克，i 74毫莫耳）、嗎 福淋(0.3毫升，3.48毫莫耳）、(m毫克，〇 12毫莫耳）、 X-Phos (125 毫克，261 微莫耳、；5 筮-丁 ^ A 代旲斗）及弟二-丁醇鈉懸浮於甲苯（7ι 〇 毫升，666毫莫耳）中，並於流 L卜加熱2小時。在此段時間 後，使反應物冷卻至室溫，及在 隹具二中4發。使殘留物溶 149187-1 -49- 201111376 於EtOAc(80毫升）中，且以NaHC03(飽和水溶液，40毫升）與 鹽水(40毫升）洗滌。使已分離之有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及在真空中蒸發。管柱層析（己烧：EtOAc，1:0至1:2)， 獲得4,4’-(2-硝基-1,4-伸苯基）二嗎福啉。質譜⑽d她=294 2 (M+1)。 2,5-二嗎福琳苯胺
於4,4’-(2_硝基-I，4-伸苯基）二嗎福啉（5 6克，Θ毫莫耳）在籲 EtOAc (90毫升）中之經攪拌溶液内，添加氣化亞錫，二水合 物（18克’ 95毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌1〇分鐘，並 於回流下90分鐘。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫， 且沉澱物形成。收集沉澱物，並以1N Na〇H (4〇毫升）、水（5〇 毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，及在真空下乾燥過夜。在此段 時間後，使固體溶於EtOAc (200毫升）中，且以1N Na〇H (30毫 升）與鹽水、(50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過遽，及在 真空中蒸發，而得2,5-二嗎福琳-苯胺。 · 3-(2-說本基胺基）·2·甲基-3-綱基丙酸乙g旨
根據一般程序A製成，使用2-氟苯胺（17毫升，180毫莫 耳）、吡啶（29毫升，360毫莫耳）及甲基丙二酸二乙酯（46毫 升，270毫莫耳）。使粗製物於矽膠上藉管柱層析純化（使用 己烧.EtOAc 1:0至4:1之梯度液作為溶離劑），獲得3_(2_氟苯 149187-1 -50- 201111376 基-胺基）-2-甲基-3-g同基丙酸乙酯，為淡褐色固體。質譜（ESI) m/e = 239.9 (M+1)。 3-(2-氟苯基胺基）·2·甲基-3-氧基丙酸
根據一般程序Β製成’使用THF (60毫升）中之3-(2-氟苯基 胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯（15.0克，62.7毫莫耳）與NaOH (3.26克’ 81.5毫莫耳），獲得3-(2-氟苯基胺基）-2-曱基_3_氧基 # 丙酸’為白色固體。質譜（ESI)m/e = 212.1 (M+1)。 8-氟基-3-甲基ρ奎琳-2,4-二醇
根據一般程序C製成，使用3-(2-氟苯基胺基）-2-曱基-3-氧基 丙酸（11克’ 52毫莫耳）與多磷酸（8〇毫升），獲得8_氟基_3_曱 基哇啉_2,4_二醇，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 193.9 (M+1)。 2,4-一氣各氣基_3-甲基p奎琳
根據一般程序D製成’使用氟基各甲基p奎琳-2,4-二醇（2.8 克’ 14毫莫耳）與氣化磷醯（14毫升，145毫莫耳），獲得2,4_ 二氯-8-氟基-3-甲基喳啉，為白色固體。質譜(ESI) = 229 9 (M+1)。 4-氣基·8-氟基-3·甲基·2·(峨啶-2-基林
S 149187-1 •51 201111376
根據一般程序E製成’使用甲苯（15毫升）中之2,4-二氯-8-氟基-3-曱基-4：啉（1·〇克’ 4.35毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀⑼（251 毫克，0.22毫莫耳）及2-三丁基錫烷基吡啶6毫升，4.35毫 莫耳）’獲得4-氣基-8-氟基-3-曱基-2-0比。定-2-基）ρ奎琳，為白色 固體。 N-(2,5-二-4-嗎福淋基苯基)-8-氟基-3-甲基-2-(2-ρ比咬基）-4-峻》林胺
根據一般程序Κ製成，使用MeOH (2.0毫升）中之4-氣基-8-氟基-3-甲基-2-(吡啶-2-基）喹啉（95毫克，0.348毫莫耳）、2,5-二嗎福啉苯胺（92毫克’ 0.348毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 4.0M溶液（0.09毫升’ 0.348毫莫耳），並在微波中於150。(：下加 熱2小時《在純化後’獲得N_(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-8-氟基 -3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-峻啉胺，為黃色薄膜。1 η NMR (400 MHz, 氣仿-d) 5 ppm 8·72 (1H，dd，J=4.7, 1.6 Hz), 7.87-8.00 (2H，m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.31-7.45 (4H, m), 7.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.04 (1H，寬廣 s.)，3.90 (4H, t，J=4.9 Hz), 3.68-3.79 (4H, m)，2.99-3.14 (4H， m)，2.86-2.98 (4H，m)，2.42 (3H，s)·質譜(ESI) m/e = 500.2 (M+l)。 實例2 : Ν-(2,5·二-4-嗎福啉基苯基）.8-氟基-3-甲基-2-(2-吡啶 基）-4·ι»奎淋胺 149187-1 -52- 201111376
根據程序A製成，使用3_氟苯胺（18毫升，187毫莫耳）、吡 咬（31毫升，374毫莫耳）及甲基丙二酸二乙酯（48毫升，281 毫莫耳）。使粗製物於矽膠上藉管柱層析純化（使用己烷： EtOAc 1:0至3:1之梯度液作為溶離劑），獲得3 (3氟苯基胺基）_ 2-曱基-3-酮基丙酸乙酯，為淡褐色固體。質譜（ESI)m/e = 24〇1 (M+1) 〇 鲁 氟苯基胺基)-2-曱基-3.氧基丙酸
根據程序Β製成，使用THF (80毫升）中之3_(3_氟苯基胺 基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯（21.0克’ 87.8毫莫耳），獲得3-(3- 氟苯基胺基)-2-甲基-3-氧基丙酸，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 212.1 (M+1) 〇 7-氟基-3-甲基喳啉·2,4·二醇與5-氟基各曱基喳啉_2,4-二醇
根據程序C製成，使用3-(3-氟苯基胺基）_2_曱基_3_氧基丙酸 (19克’ 90毫莫耳）與多構酸（150毫升），獲得7_氟基_3_曱基ρ奎 # -2,4-二醇與5-氟基_3-曱基喹啉-2,4-二醇之混合物。質譜(ESI) m/e= 194.1 (M+1)。 2,4-二氯-7-氟基-3-甲基p奎淋與2,4-二氣-5-氟基_3_甲基p奎u林
ΟΗ ημ f
201111376 根據程序D製成，使用7-氟基-3-甲基喳啉-2,4-二醇與5-氟基 -3-甲基4啉_2,4-二醇（14.0克，72毫莫耳），獲得2,4-二氣-7-氟 基-3-曱基喳啉與2,4_二氯-5-氟基-3-甲基喳啉之混合物，為白 色固體。質譜(ESI) m/e = 230 (M+1)。 4-氣基-5·氟基·3_甲基-2_(p比啶_2_基 >奎啉與4-氣基-7-氟基-3-曱 基-2-㈣啶·2·基)喳啉
根據一般程序Ε製成，使用甲苯（20毫升）中之2,4-二氣-7-春 氟基-3-曱基-U套p林與2,4-二乳-5- It基-3-甲基p奎t»林（1.5克，6.52毫 莫耳）、肆（三苯膦）纪(0) (377毫克，0.326毫莫耳），獲得4-氯 基-7-氟基-3-甲基-2-(p比σ定-2-基）-v>查淋（質譜（ESI) m/e = 273.0 (M+1))與4-氣基-5-氟基-3-甲基-2-〇比咬-2-基）峻p林（質譜（ESI) m/e =273.0 (M+1))之可分離混合物。 N-(2,5-二-4-嗎福淋基苯基)-8-氣基_3_甲基-2-(2-ρ比咬基)·4·ρ查1»林胺 〇°
根據一般程序Κ製成’使用MeOH (0.5毫升）中之4-氣基-5-亂基-3-曱基-2-(p比。定-2-基）β奎淋（52毫克，0.191毫莫耳）、2 5_ 二嗎福啉苯胺（50毫克，0.191毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 4.0Μ溶液（0.048毫升’ 0.191毫莫耳），並在微波中於15〇〇c下 加熱2小時。在純化後’獲得N-(2,5-二-4-嗎福ν»林基笨基）_8_氣 149187-1 -54- 201111376 基-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-喹啉胺，為黃色薄膜。1 η NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 ppm 8.63-8.75 (1H，m)，8.21 (1H，d，J=11.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.83-7.92 (2H, m), 7.57 (1H, td, J=8.2, 5.5 Hz), 7.37 (1H, ddd, J=6.7, 4.5, 2.5 Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.4, 2.9 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.91 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.75-3.85 (4H，m)，3.04-3.11 (8H，m), 2.24 (3H, s)·質譜（ESI) m/e = 230 (M+l).質 譜（ESI)m/e = 500(M+l)。 實例3 ·· N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）-8-氟基·3-甲基-2·(2-吡啶 基)-4·»»奎淋胺 4-氣基-7- IL基-3-甲基-2-(ρ比咬-3-基)ρ套淋與4-氣基-5·氟基-3-甲 基-2_(ρ比咬-3-基）ρ套林
根據一般程序Ε製成，使用曱笨（15毫升）中之2,4-二氣-7-敗基-3-甲基-ϊΐ查ρ林與2,4-二氯-5-氣基-3-曱基ρ套I»林（1.0克，4.35毫 φ 莫耳）、肆（三苯膦）把（0) (251毫克，0.22毫莫耳），獲得4-氣基 -7-氟基-3-曱基-2-0比啶-3-基 >套淋與4-氯基-5-氟基-3-甲基-2-(ρ比 。定-3-基）<»查》林之可分離混合物。 N-(2,5-一 -4-嗎福p林基苯基)-8-1基-3·曱基-2-(2-u比咬基)_4_峻V»林胺 0°
根據一般程序K製成，使用MeOH (0.5毫升）中之4·氣基_5_ 149187-1 -55- 201111376 氟基-3-曱基-2-⑽啶-3-基）喹啉（50毫克，0.183毫莫耳）、2,5-二嗎福B林苯胺（48毫克，0.183毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 4.0M溶液(0.046毫升，〇_183毫莫耳），並在微波中於l5〇°C下 加熱2小時。在純化後，獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）-8-氟 基-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺，為黃色薄膜。1 H NMR (400 MHz, |l -d) δ ppm 8.88 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.72 (1H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=11.3 Hz), 7.99 (1H, dt, J=7.8, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1H, td, J=8.2, 5.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.50 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.15 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.90 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.73-3.85 (4H, m), 2.83-3.13 (8H, m), 2.20 (3H, s). 質譜(ESI) m/e = 500.2 (M+l)。 實例4 : N-(2,5_二-4-嗎福啉基苯基）-8-氟基-3-甲基-2-(2-吡啶 基）-4-p奎林胺
0°
根據一般程序K製成，使用MeOH (0.5毫升）中之4-氣基-7-氟基-3-甲基-2-0比咬-3-基）4: 〇株（57毫克，0.209毫莫耳）、2,5-二嗎福啉苯胺（55毫克，0.209毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 4.0M溶液（0.052毫升’ 0.209毫莫耳）’並在微波中於15(rc下 加熱2小時。在純化後’獲得N-(2,5-二-4-嗎福》林基苯基）_8_敗 基-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。1 η NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8.88 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.72 (1H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 7.99 (1H, dt, J=7.8, 149187-1 -56- 201111376 2.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J=9.2, 6.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J=10.0, 2.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.20-7.31 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.00 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.91 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.66-3.79 (4H, m), 2.99-3.14 (4H, m)，2.86-2.99 (4H，m)，2.31 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 500.2 (M+l)。 實例5 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-7-氟基-3-曱基·2-(1，3-ρ塞唑-2-基)-4-<»奎淋胺
2-(4-氯基各氟基-3-甲基喹啉-2-基)邊唑
根據程序Ε製成，使用甲苯(4毫升）中之2,4-二氣-8-氟基-3-曱基喹啉（250毫克，1.087毫莫耳）、2-三丁基錫烷基嘧唑（0.34 毫升’ 1.087毫莫耳）及肆（三苯膦）纪（〇) (126毫克，0.109毫莫 耳），並於回流下加熱過夜。在純化後，獲得2-(4-氣基-8-氟 基-3-曱基-ρ奎》林-2-基 >塞。坐。 _ Ν-(2,5-_— ·4·嗎福ρ林基本基）-7-氣基-3-甲基·2·(1，3-ρ塞唾·2·基）-4-11奎 嘛胺
根據一般程序Κ製成，使用MeOH (0.5毫升）中之2-(4-氯基 -8-氣基-3-曱基-峻〇林-2-基）p塞峻（46毫克，0.165毫莫耳）、2,5-一嗎福p林苯胺（43毫克，0.165毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 149187-1 •57· 201111376 4.0M溶液（0.041毫升’ 0.165毫莫耳），並在微波中於i5〇°C下 加熱2小時。在純化後’獲得N-(2,5-二-4-嗎福〇林基苯基）_7_氟 基-3-曱基-2-(l，3-p塞吐-2-基）-4_〇查林胺，為黃色薄膜。1 H NMR (500 MHz,氣仿-d) <5 ppm 7.96-8.05 (1Η，m)，7.62 (1Η，s)，7.51-7.56 (1Η, m), 7.39 (2H, t, J=2.3 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 5.92 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.83-3.96 (4H, m), 3.70 (4H, dd, J=5.5, 4.0 Hz), 2.99-3.13 (4H，m)，2.87-2.93 (4H，m)，2_83 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 506.0 (M+l) 〇 實例6 : 6-氣-N-(2,5-二-4·嗎福啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4- 峻淋胺 4,6-二氣-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉
根據程序J製成，使用氯化填醢中之2-胺基-5-氣苯曱酸（1.5 當量）與1-(2-氟苯基）丙-1-酮（1當量），於矽膠上藉層析純化 時’獲得4,6-二氣-2-(2-氣苯基）-3-曱基η查淋。質譜（ESI) m/e = 306.0 (M+1)。 6-氣-Ν·(2,5-二-4-嗎福淋基苯基)_2-(2-敗苯基)-3·甲基-4-峻淋胺
-2-(2-氟苯基)-3-曱基喹啉（116毫克，0.38毫莫耳）、2,5-二嗎福 149187-1 -58 · 201111376 啉苯胺（100毫克，0.38毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之4.0M溶 液（0.095毫升’ 0.38毫莫耳），並在微波中於i5〇°C下加熱2小 時。在純化後’獲得6-氣-N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-2-(2-氟苯 基）-3-甲基-4-喹啉-胺，為黃色薄膜。iHNMR(400MHz,氣仿-d) δ ppm 8.10 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.58-7.67 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.00-6.08 (1H, m), 3.93 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.76 (4H, dd, J=5.9, 3.9 Hz), 3.06 (4H, d, J=1.2 Hz), 2.91-3.02 (4H, m), 2.20 (3H，d，J=2.3 Hz).質譜（ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例7 : N-(2,5-二-4·嗎福啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-7-(三氟 甲基)-4-喳啉胺 o
根據一般程序K製成，使用MeOH (1,0毫升）中之4-氣基 _ -2-(2-氟苯基）-3-甲基-7-(三敗甲基 >套琳（129毫克，0.38毫莫 耳）、2,5-二嗎福啉-苯胺（1〇〇毫克，0.38毫莫耳）及HC1在二氧 陸圜中之4.0M溶液(0.095毫升，0.38毫莫耳），並在微波中於 150°C下加熱2小時。在純化後，獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯 基）-2-(2-氟苯基)-3-曱基-7-(三氟甲基）-4-邊p林胺，為黃色薄膜。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) (5 ppm 8.49 (1H，s)，8.04 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.58-7.72 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m, J=7.9, 7.9, 5.4, 2.0 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 149187-1 -59- 201111376 6.04 (1H, d, J=0.8 Hz), 3.92 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.69-3.80 (4H, m), 3.06 (4H, 寬廣 s.)，2.82-3.00 (4H, m)，2·24 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 567.3 (M+l)。 實例8: N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4·4啉胺 4-氣基-2-(2-1苯基)-3-甲基ρ查淋
根據程序J製成，使用氣化磷醯中之2-胺基苯曱酸（1.5當 量）與1-(2-氟苯基）丙-1-酮（1當量），於石夕膠上藉層析純化時， 獲得4-氣基-2-(2-氟苯基）-3-甲基喳啉。質譜（ESI) m/e = 272.0 (M+1)。 N-(2’5-一 嗎福p林基苯基)·2-(2-氣苯基）-3-曱基-4-峻林-胺
根據一般程序K製成，使用MeOH (1.0毫升）中之4-氣基 -2-(2-氟苯基）-3-曱基喹啉（1〇3毫克，0.38毫莫耳）、2,5-二嗎福 啉苯胺（100毫克’ 0.38毫莫耳）及HC1在二氧陸園中之4.0M溶 液（0.095毫升，0.38毫莫耳），並在微波中於i5〇°c下加熱2小 時。在純化後，獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-2-(2-氟苯基）-3-甲基-4-喳啉胺’為黃色薄膜。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.68-7.76 (1H, m), 7.65 (1H, td, J=7.4, 1.6 Hz), 7.40-7.55 (3H, m), 7.34 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.19 (1H, t, 149187-1 -60- 201111376 J=9.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 6.06-6.20 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 3.67-3.80 (4H, m), 3.01-3.17 (4H, m), 2.88-3.00 (4H，m), 2.21 (3H, d，J=2.3 Hz).質譜（ESI) m/e = 499.2 (M+l)。 實例9 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）-6-氟基-3·甲基-2-(3-吡啶 基)-4-喹啉胺 3-(4-氟苯基胺基)-2-甲基-3-酮基丙酸乙醋
根據一般程序A製成，使用4-氟苯胺（18克，162毫莫耳）、 吡啶（13毫升，162毫莫耳）及曱基丙二酸二乙酯（28毫升，162 毫莫耳）。在純化後，獲得3-(4-氟苯基胺基）-2-曱基-3-酮基· 丙酸乙酯。質譜（ESI) m/e = 240.1 (M+1)。 3-(4-氟苯基胺基)_2-甲基-3-氧基丙酸
F
根據一般程序B製成，使用THF (50毫升）中之3-(4-氟苯基 胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙醋（2〇.〇克，84毫莫耳）與NaOH (4.3 克’ 81.5毫莫耳）。在純化後’獲得3_(4_氟苯基胺基)_2曱基 -3-氧基丙酸，為白色固體。質譜（ESI)m/e = 2122(M+1)。 6-氟基-3-甲基嗜琳_2,4·二醇
根據一般程序C製成，使用3-(4-氟苯基胺基）·2_甲基各氧基 丙酸（15克’ 71毫莫耳）與多磷酸（60毫升），並在n(rc下加 149187-1 -61 · 201111376 熱14小時。在純化後，獲得6-IL基-3-曱基p奎琳_2,4_二醇，為 黃褐色固體。質譜（ESI) m/e = 194.2 (M+1)。
2,4·二氣-6-氟基-3·甲基喳啉 根據一般程序D製成，使用6-氟基-3-曱基喹啉_2,4_二醇(4 〇 克，21毫莫耳）與氣化磷醯（19毫升，207毫莫耳），獲得2,4_ 二氣-6-齓基-3-曱基>»奎，為白色固體。質譜（esi) m/e = 230 0 (M+1) 〇 4-氣基-6-氣基-3-甲基-2-(ρ比咬-3-基 >奎林
根據一般程序F製成，使用甲苯：水(5毫升：2毫升）中之 2,4-二氯-6-氟基-3-曱基啉（300毫克，1.3毫莫耳）、3_峨。定基 二羥基硼烷（160毫克，1_3毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（0)、碳酸 鈉（242毫克，2.28毫莫耳），並在130°C下加熱過夜。在純化 後，獲得4-氯基-6-氟基-3-曱基-2-(?比咬-3-基）ρ奎p林，為白色固 體。 Ν-(2,5·二-4-嗎福林基苯基)-6-氣基-3-曱基-2-(3-ρ比咬基)-4-u奎υ林胺
根據一般程序K製成，使用MeOH (1.0毫升）中之4-氣基-6- 149187-1 -62- 201111376 氟基-3-甲基-2-(吡啶-3-基）喹啉（140毫克，0.51毫莫耳）、2,5-二嗎福啉苯胺（135毫克，0.51毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 4.0M溶液(0.13毫升’ 0.51毫莫耳），並在微波中於15〇°〇下加 熱2小時。在純化後’獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）-6-氟基 -3-甲基-2-(3-吡啶基）-4-喹啉胺。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 8.88 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.72 (1H, dd, J=5.1, 2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 7.99 (1H, dt, J=7.8, 2.2 Hz), 7.43-7.57 (3H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 5.97 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.87-3.99 (4H, m), 3.67-3.80 (4H, m), 3.01-3.13 (4H, m), 2.83-2.98 (4H, m), 2.33 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 500.0 (M+l)。 實例10 : Ν-(2,5·二-4-嗎福啉基苯基）-6·氟基-2-(5-氟基·3·吡啶 基)-3-甲基·4-4啉胺 4-氣基·6·氣基-2-(5-氣基ρ比咬-3-基)-3-曱基1»奎p林
根據一般程序F製成，使用曱苯：水(5毫升：2毫升）中之 2,4-一氣-6-氟基-3-甲基-η奎ρ林（300毫克’ 1.3毫莫耳）、5-氣基口比 啶-3-基二羥基硼烷（160毫克，1_3毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼ (151毫克，0.13毫莫耳）、碳酸鈉（242毫克，2.28毫莫耳），並 在130°C下加熱過夜。在純化後’獲得4-氣基-6-氟基-2-(5-氟 基吡啶-3-基）-3-曱基喳啉，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 291.0 (M+1)。 Ν-(2,5·二-4·嗎福啉基苯基）·6-氟基-2·(5-氟基-3-吡啶基）·3-曱基 149187-1 • 63- 201111376 -4-p奎琳胺
根據一般程序K製成，使用MeOH (1.0毫升）中之4-氣基-6-敗基-2-(5-氣-p比。定-3-基）-3-曱基p奎ρ林（110毫克，0.38毫莫耳）、 2,5-二嗎福啉苯胺（120毫克，0.38毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中 之4.0M溶液（0.09毫升’ 0.38毫莫耳），並在微波中於i5〇°C下 _ 加熱2小時。在純化後，獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）-6-氟 基-2-(5-氟基-3-吡啶基）-3-曱基-4-喹啉胺。1 H NMR (500 MHz,氣 仿-d) δ ppm 8.70 (1H，t，J=1.7 Hz), 8.60 (1H，d，J=2.7 Hz), 8.13-8.22 (1H, m), 7.77 (1H, dt, J=8.8, 2.3 Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.51 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 6.01 (1H, dd, J=2.4, 0.5 Hz), 3.91 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.69-3.79 (4H, m), 3.06 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.90-2.99 (4H, m), 2.34 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 518.1 (M+l)。 實例11 . Ν·(2,5- 一 .4-嗎福'»林基苯基）-6-氣基-2-(5-氣基-3-ρ比咬_ 基)-3-曱基_4-ρ奎琳胺 4-氣基-8-氟基-3-甲基-2-㈣啶-3-基 >套4
根據一般程序F製成，使用甲苯：水(5毫升：2毫升）中之 2,4-二氯-8-氟基-3-曱基奎琳（250毫克，1.1毫莫耳）、3-吡咬基 二羥基硼烷（134毫克’ L1毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀⑼（126毫 149187-1 -64- 201111376 克，0·11毫莫耳）、碳酸鈉（202毫克，1.90毫莫耳），並在130 °C下加熱過夜。在純化後’獲得4-氣基-8-氟基-3-曱基-2-(峨 π定_3_基 >奎p林’為白色固體。質譜（ESI) m/e = 273.0 (M+1)。 N-(2,5-二-4-嗎福琳基苯基）-6-1基-2-(5-氟基-3-p比咬基）-3-甲基 -4-ρ奎琳胺
〇
根據一般程序K製成，使用MeOH (1.0毫升）中之4-氣基-8-氣基-3-甲基-2-(p比。定-3-基）w奎淋（1〇〇毫克，0.37毫莫耳）、2,5_ 二嗎福啉苯胺（97毫克，0.37毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 4.0M溶液(0.09毫升，0.37毫莫耳），並在微波中於15〇t下加 熱2小時。在純化後’獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）-6-氟基 -2-(5-氟基-3-p比啶基）-3-曱基-4-喹啉胺。1 H NMR (400 MHz,氣仿 -d) δ ppm 8.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.71 (1H, dd, 3=4.9, 1.8 Hz), 8.03 (1H, dt, J=7.8, 2.2 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.00 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.86-3.99 (4H, m), 3.64-3.80 (4H, m), 3.01-3.13 (4H, m), 2.86-2.99 (4H，m), 2.34 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 500.2 (M+l)。 實例12 : N-(2,5_二-4-嗎福啉基苯基）-6-氟基-3-曱基-2-(2-吡啶 基)_4-峻淋胺 4-氣基-6-氟基-3-曱基-2七比啶-2-基 >查啉 149187-1 -65- 201111376
吡啶(400毫克，1.1毫莫耳）' 肆（三苯膦）纪⑼（63毫克，〇 〇5 毫莫耳），並在110 C下加熱過夜。在純化後，獲得4氣基_6_ 氟基-3-曱基-2-(p比咬-2-基）峻p林，為白色固體。 N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-6-氟基_3_曱基_2_(2-P比啶基）_4.峻淋胺 〇°
根據一般程序Κ製成’使用MeOH (1.0毫升）中之4-氣基-6-敗基-3-曱基-2-0比咬-2-基）唆I»林（1〇〇毫克，〇 37毫莫耳）、2,5-二嗎福啉苯胺（97毫克’ 037毫莫耳）及HC1在二氧陸園中之 4.0M溶液(0.09毫升，0.37毫莫耳），並在微波中於i5〇°c下加 熱2小時。在純化後，獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-6-氟基 -3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-4 啉胺。1 H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.67-8.81 (1H, m), 8.19 (1H, dd, J=9.0, 5.4 Hz), 7.83-7.94 (2H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.39 (1H, ddd, J=7.3, 4.8, 1.6 Hz), 7.17 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.99 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.84-3.98 (4H, m), 3.65-3.79 (4H, m), 3.06 (4H, dd, J=3.4, 2.0 Hz), 2.83-2.95 (4H, m), 2.39 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 500.2 (M+l)。 實例13 : N-(2，S-二-4·嗎福啉基-3·吡啶基)-7-氟基-2-(2-氟苯基）-3- 149187-1 -66- 201111376 甲基-4-P奎啉胺
根據一般程序K製成，使用MeOH (1.0毫升）中之4-氣基-7-基-2-(2-敗苯基)-3-甲基4 4 (100毫克，0.34毫莫耳）、2,5-二 嗎福啉吡啶-3-胺（91毫克，0.34毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中 之4ΌΜ溶液（0.017毫升，0.069毫莫耳），並在微波中於i5(rc 下加熱2小時。在純化後，獲得N-(2,5-二-4-嗎福琳基-3-P比咬 基）-7-氟基-2-(2-氟苯基）-3-甲基-4-p奎淋胺，為黃色薄膜。1 η NMR (500 ΜΗζ，氣仿-d) (5 ppm δ ppm 7·85 (1Η，寬廣 s.)，7.81 (1Η， dd, J=9.9, 2.6 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=9.2 Hz), 6.85 (1H,寬廣 s_), 6·27 (1H,寬廣 s.), 3.94 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.71-3.80 (4H, m), 3.22 (4H，寬廣 s·), 2.98 (4H,寬廣 s.)，2.18 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 518.2 (M+l)。 實例14 : Ν·(2,5-二-4-嗎福琳基-3-吡啶基)-5-氟基·3.曱基_2-(3-p比 咬基)-4-«臺琳胺
根據一般程序K製成，使用MeOH (1.0毫升）中之4-氣基-5-氟基-3-甲基-2-㈣啶-3-基）喹啉（83毫克，0.30毫莫耳）、2,5-二 149187-1 -67- 201111376 嗎福啉吡啶-3-胺（80毫克，0.30毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中 之4.0M溶液（0.015毫升，0.061毫莫耳），並在微波中於150°C 下加熱2小時。在純化後，獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶 基）-5-1基-3-曱基-2-(3-p比σ定基）-4-p奎p林胺，為黃色薄膜。1 Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) <5 ppm 8.87 (1Η，d，J=2.3 Hz), 8.73 (1Η，dd， J=4.9,1.8 Hz), 7.93-8.03 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=12.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.59-7.64 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 7.16-7.24 (1H, m), 6.37 (1H, d，J=2.7 Hz), 3.87-3.98 (4H，m), 3.75-3.86 (4H，m)，3.22 (4H，寬廣 s.)， 2.95-3.07 (4H，m)，2.19 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 501.2 (M+l)。 實例15 : 2-(7-氟基-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基胺基）·4_嗎福啉 基苯甲腈 4-嗎福<»林基-2-石肖基苯甲猜
於4-氣基-2-硝基苯曱腈（2.0克’ 11毫莫耳）在THF (40毫升） 中之經攪拌溶液内’添加嗎福啉（10克，η毫莫耳）。將反 應物於回流下加熱過夜。在此段時間後，使反應物冷卻至 室溫，然後，使其在Et〇Ac (15〇毫升）與NaHC〇3 (5〇毫升，飽 和水溶液）之間作分液處理。使已分離之有機層以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。管柱層析（己烷：Et〇Ac , 1:0至1:1)，獲得4-嗎福啉基·2_硝基苯曱腈。 2-胺基-4·嗎福啉基苯甲腈 149187-1 -68- 201111376
將4-嗎福啉基_2_硝基苯曱腈（300毫克，0.24毫莫耳）在MeOH (140毫升）中之溶液使用連續流動氫化反應器還原（流率：1 毫升/分鐘’ 10%莫耳Pd/C ’溫度40°C，H2壓力：1〇大氣壓）， 獲得2-胺基_4—嗎福P林基苯甲腈。 2-((7-氟基-2·(2-氟苯基）-3-甲基-4-喳啉基）胺基）.4·(4·嗎福啉基） 苯曱腈
NH,
〇 根據一般程序K製成，使用MeOH (1.0毫升）中之4-氣基-7-氟基-2-(2-氟苯基)-3-甲基p套p林(70毫克，0.24毫莫耳）、2-胺基 -4-嗎福啉基苯曱腈(49毫克，0·24毫莫耳）及HC1在二氧陸園 中之4.0Μ溶液（0.030毫升，0.121毫莫耳），並在微波中於15〇 °C下加熱2小時。在純化後’獲得2-((7-氟基-2-(2-氟苯基）-3-曱基-4-喹啉基）胺基)-4-(4-嗎福啉基）苯曱腈，為黃色薄膜。1 η NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 7.94-8.03 (1Η，m)，7.82 (1Η，dd，J=9.8, 2.7 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.13-7.22 (1H，m)，6.56 (1H，寬廣 s.)，6.41 (1H，dd, J=8.8, 2.2 Hz)，5.81 (1H，d，J=2.7 Hz), 3.68-3.77 (4H，m)，2.98-3.15 (4H，m)，2.12-2.26 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 457.0 (M+l)。 實例16 : 2-((7-1基·3.曱基.2-(3峨啶基）-4-,奎啉基）胺基)-4-(4-嗎 149187-1 -69- 201111376
福啉基）苯甲腈 〇0
根據一般程序K製成，使用NMP (1.0毫升）中之4-氣基-7-氟 基-3-曱基-2-0比啶-3-基 >奎啉（150毫克，0.55毫莫耳）、2-胺基-4-嗎福啉基苯曱腈（112毫克，0.55毫莫耳）及HC1在二氧陸園中 之4.0M溶液（0.028毫升，0.11毫莫耳），並在微波中於150°C下 加熱2小時《在純化後，獲得2-((7-氟基-3-甲基-2-(3-吡啶基）-4-喳啉基）胺基)-4-(4-嗎福啉基）苯曱腈，為黃色薄膜。1 H NMR (500 ΜΗζ，氣仿-d) δ ppm 8.87 (1Η，dd，J=2.0, 0.5 Ηζ)，8.73 (1Η，dd， J=4.9, 1.7 Hz), 7.99 (1H, dt, J=7.8, 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J=9.3, 5.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J=9.8, 2.4 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.33 (1H, ddd, J=9.2, 8.0, 2.6 Hz), 6.46 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J=8.9, 2.3 Hz), 5.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.63-3.76 (4H，m), 2.95-3.09 (4H, m)，2.35 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 440.0 (M+l)。 實例17 : N-(2,5-二-4·嗎福啉基·3·吡啶基)-7- 基-3_甲基-2·(3-ρ比 啶基)·4·峻啉胺
根據一般程序Κ製成’使用ΝΜρ (1.〇毫升）中之4_氣基_7_氟 基-3-甲基-2-0比啶-3-基 >查啉（95毫克，0.35毫莫耳）、2,5-二嗎 福啉吡啶-3-胺（92毫克，0.35毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 149187-1 •70- 201111376 4.0M溶液（0.017毫升，0.07毫莫耳），並在微波中於150°C下加 熱2小時。在純化後，獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-7-氟基-3-曱基-2-(3-吡啶基）-4-喹啉胺。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.87 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.73 (1H, dd, J=5.1, 2.0 Hz), 7.99 (1H, dt, J=7.8, 2.0 Hz), 7.74-7.89 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 7.31 (1H, ddd, J=9.3, 7.9, 2.7 Hz), 6.80 (1H, s), 6.21 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.89-3.99 (4H, m), 3.75 (4H, ddd, J=4.3, 2.7, 2.3 Hz), 3.23 (4H, t, J=4.9 Hz)，2.87-3.01 (4H，m)，2·31 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 501.2 (M+l)。 實例18 : 2·(2-氟苯基）-3-甲基-Ν-(2-(4·嗎福啉基)·5-(3·ρ比啶基）笨 基）_4_Ρ套Ρ林胺
根據一般程序F製成，使用曱苯：水（2〇毫升：4毫升）中 之4-(4-臭基-2-墙基苯基）-嗎福<7林（ΐ·〇克，3.48毫莫耳）、3-ρ比。定 基二羥基棚烧(428毫克，3.48毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（4〇2 鲁 毫克’ 〇·35毫莫耳）及碳酸鈉（646毫克，6.1毫莫耳），並於回 流下加熱12小時。在純化後，獲得4-(2-硝基-4十比啶-3-基）苯 基）嗎福ρ林。 2-嗎福啉基-5_(ρ比啶-3-基）苯胺
將4-〇硝基-4-(峨啶_3_基）苯基）嗎福啉（3〇〇毫克，〇 24毫莫 耳）在MeOH (140毫升）中之溶液使用連續流動氫化反應器還 149187-1 •71 · 201111376 原（流率：1毫升/分鐘，10%莫耳Pd/C，溫度40〇c，H2壓力： 10巴），獲得2-嗎福啉基-5-(吡啶_3_基）苯胺。 2-(2-氟苯基)-3·甲基·Ν-(2-(4·嗎福啉基)_S_(3_P比啶基)苯基)·4·峻啉胺
根據一般程序Κ製成，使用ΝΜΡ (1.0毫升）中之4-氣基-2-(2-氟苯基)-3-曱基喹啉（64毫克，0.23毫莫耳）、2-嗎福啉基-5七比 啶-3-基）苯胺（60毫克’ 0.23毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之 4.0Μ溶液(0.06毫升’ 0.23毫莫耳）’並在微波中於15〇t下加 熱2小時。在純化後’獲得2-(2-氟苯基)-3-曱基-Ν-(2·(4-嗎福啉 基）-5-(3-ρ比啶基）苯基)-4-咬啉胺。1 η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) <5 ppm 8.49 (1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.59-7.76 (4H, m), 7.54 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.31- 7.36 (1H, m)，7.10-7.24 (4H，m), 6.65 (1H,寬廣 s.)，3.97 (4H, t, J=4.7 Hz), 3Ό9-3.30 (4H，m)，2.26 (3H，d，J=2.3 Hz).質譜（ESI) m/e = 491.0 (M+l)。 實例19 : N-(5-(2-胺基-6-甲基·4·喷咬基)-2-(4-嗎福琳基)-苯基）-2-(2-氟苯基)·3-甲基-4·4啉胺
將2-(2-氟苯基）-3-甲基-Ν-(2-嗎福啉基-5-(4,4,5,5-四-甲基-1，3,2- 149187-1 -72· 201111376 二氧删伍園-2-基）苯基）喳啉-4-胺（100毫克，0.185毫莫耳；本 文中所述）、4-氯基—6-曱基嘧啶-2-胺（26.6毫克，0.185毫莫 耳）、碳酸鈉（58.9毫克，0.556毫莫耳）、二氣雙（三苯膦）-鈀⑼ (13.〇毫克，0.019毫莫耳）、ι，4_二氧陸圜（4.0毫升）及水（1.0毫 升）之溶液 於微波中，在120°C下加熱60分鐘。然後，使 混合物冷卻至室溫，並於EtO Ac與水之間作分液處理。使有 機層脫水乾燥（硫酸鎂），且濃縮，及層析，獲得N-(5-(2-胺 基_6_曱基-4-嘧啶基）-2-(4-嗎福啉基）苯基）-2-(2-氟苯基）-3-曱基 -4-+林胺。1H NMR (4〇〇 MHz，TFA)占 8.32 (1H，dd，J=8.8, 2.2
Hz)，7.95-8.17 (5H，m)，7.72 (2H，m)，7.55 (1H，m)，7.40-7.48 (1H，m)， 7.24-7.37 (2H, m), 4.30-4.47 (4H, m), 4.07-4.25 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.09 (3H，寬廣 s·)·質言普（ESI)她=5211 (M+1)。 實例20 : 3·((7氟基-3-曱基-2-(2-峨啶基）·4-〃奎啉基）胺基）-5-(4-嗎 福琳基)-2-Ρ比啶甲腈 5-嗎福1»林基-3-硝基甲基ρ比咬腈
於5-溴基-3-硝基甲基吡啶腈（5.〇克，22毫莫耳）在DMS0 (30 宅升）中之經授拌溶液内，添加嗎福淋（3.8毫升，44毫莫 耳）。將反應物在室溫下攪拌2小時。在此段時間後，將反 應物以EtOAc (300毫升）與水（100毫升）稀釋。使已分離之有 機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。將所形 成之固體以MeOH (15毫升）洗滌，獲得5_嗎福啉基_3硝基甲 基吡啶腈。質譜(ESI) m/e = 235.2 (M+1)。 149187-1 •73· 201111376 3-胺基-5-嗎福淋基甲基p比咬醢胺
於5-嗎福淋基-3-硝基曱基p比咬腈（1〇〇毫克，〇_43毫莫耳） 在EtOAc (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加氯化亞錫，二水合 物（0.41克’ 2.13宅莫耳）。將反應物於回流下加熱15分鐘。 在此段時間後，白色固體係沉澱。過濾此懸浮液’並將所 形成之固體以1.0Μ NaOH (10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌，及 在真空下乾燥’而得3-胺基-5-嗎福啉基曱基吡啶醯胺。質譜 (ESI) m/e = 223.2 (M+1)。 3-胺基-5-嗎福琳基甲基p比咬腈
將3-胺基-5-嗎福啉基曱基吡啶醯胺（〇.35克，157毫莫耳） 在乙腈（10毫升）中之經攪拌溶液，以氯化磷醯（〇 29毫升， 3.15毫莫耳）處理。將反應物於回流下加熱丨小時。在此段 時間後’使反應物冷卻至室溫，及在真空中蒸發。使殘留 物溶於EkO (ίο毫升）中，並以二氧陸圜中之4〇M HQ (〇2毫 升）處理。過濾所形成之固體，及在真空下乾燥，而得3_胺 基-5-嗎福啉基曱基吡啶腈。質譜（ESI) — = 2〇5 2 (Μ+ι)。 3·((7·氟基-3_曱基·2-(2-ρ比啶基)_4·,奎啉基)胺基)-5-(4-嗎福啉基)_2 外匕咬曱月膏 149187-1 •74· 201111376
根據一般程序K製成’使用ΝΜΡ(1.〇毫升）中之4_氣基_7•氟 基-3-曱基-2-0比唆-2-基 >奎淋（93毫克，〇·34毫莫耳）、3-胺基-5-嗎福啉基曱基吡啶腈（70毫克’ 0_34毫莫耳）及HC1在二氧陸 圜中之4.0Μ溶液(0.08毫升’ 〇_34毫莫耳），並在微波中於15〇 | t下加熱2小時。在純化後，獲得3-((7-氟基-3-曱基-2-(2-吡啶 基）_4-<»套〇林基）胺基）-5-(4-嗎福，林基）-2-p比。定甲腈。1 η NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.74 (1Η，dt，J=3.1，1.6 Hz), 7.76-8.00 (5Η，m), 7.31-7.49 (2H, m), 6.46 (1H, s), 5.92 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.68-3.84 (4H, m), 3.00-3.19 (4H，m)，2.42 (3H, s)·質譜（ESI) m/e = 441.0 (M+l)。 實例21 . 3-((5-氟基-3-甲基-2-(2-p比咬基)·4-«»套淋基)胺基)-5_(4_嗎 福啉基)·2·ρ比啶甲腈
• 〇0 根據一般程序Κ製成，使用ΝΜΡ(1_〇毫升）中之4-氣基-5-氟 基-3-甲基-2-(ρ比。定-2-基)〇套淋(93毫克，0.34毫莫耳）、3-胺基_5_ 嗎福啉基甲基吡啶腈（70毫克，0.34毫莫耳）及HC1在二氧陸 圜中之4.0Μ溶液（〇.〇8毫升，0.34毫莫耳），並在微波中於15〇 °C下加熱2小時。在純化後，獲得3_((5_氟基各甲基_2 (2吡咬 基）-4-4:淋基）胺基）-5-(4-嗎福啦基）-2-p比啶甲腈。1H NMR (400 149187-1 •75- 201111376 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.68 (1H，dt，J=3.1，1.6 Hz), 8.00 (1H，d，J=8.6 Hz)， 7.87-7.97 (3H, m), 7.64 (1H, td, J=8.2, 5.5 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=7.0, 4.9, 1.8 Hz), 7.17-7.32 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.75-3.86 (4H, m), 3.17-3.31 (4H，m), 2.29 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 441.1 (M+l)。 實例22: 7-說基-3-甲基-Ν·(2·(4-嗎福啉基)-5-(4-硫代嗎福啉基)_3- 叶匕咬基)_2_(2-p比咬基）-4^奎林胺 4-(3-硝基-5·硫代嗎福啉基吡啶-2_基）嗎福啉
將4-(5-氣基-3-硝基吡啶-2-基）嗎福啉（400毫克，1.64毫莫耳） 在曱苯（15.7毫升’ 147.7毫莫耳）中之經攪拌溶液，以pd2dba3 (75毫克’ 0.082毫莫耳）、x_ph〇s (78毫克，0.16毫莫耳）、第 三-丁醇鉀（368毫克，3.28毫莫耳）及硫代嗎福啉（2〇3毫克， 1.97毫莫耳）處理《將反應物於115°c下加熱過夜。在此段時 間後，使反應物冷卻至室溫，並以Et0Ac (100毫升）與水（5〇 毫升）稀釋。將已分離之有機層以NaHC03(飽和水溶液，40 毫升）' 鹽水(40毫升）洗滌’接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中蒸發。管柱層析（己烷：Et〇Ac，1:〇至1:2)，獲得 4-(3-琐基-5-硫代嗎福啉基吡啶_2_基）嗎福啉，為紅色油。質 譜（ESI) m/e = 311.2 (M+1)。 2-嗎福琳基-5·硫代嗎福啉基吡啶各胺 149187-1 -76- 201111376
Ο
將4-(3-确基-5-硫代嗎福ρ林基ρ比咬-2-基）嗎福琳（140毫克， 0.45毫莫耳）在MeOH (1〇〇毫升）中之溶液使用連續流動氫化 反應還原（流率.1毫升/分鐘，10%莫耳Pd/c，溫度35°C， Η:壓力.10巴），獲付2-嗎福林基-5-硫代嗎福p林基？比σ定_3_胺。 7-氟基-3-曱基-Ν-(2-(4-嗎福啉基）-5-(4-硫代嗎福淋基比咬 基）-2-(2·ρ比咬基)-4-ρ奎11 林胺
根據一般程序Κ製成，使用ΝΜΡ (1.0毫升）中之4-氣基-7-氟 基-3-曱基-2-(p比°定-2-基 >奎ρ林（117毫克，0.43毫莫耳）、2-嗎福 啉基-5-硫代嗎福啉基比啶-3-胺（120毫克，0.43毫莫耳）及HC1 φ 在二氧陸圜中之4.0M溶液（0.11毫升，0.43毫莫耳），並在微 波中於150°C下加熱2小時。在純化後，獲得7-氟基-3-曱基-N-(2-(4-嗎福啉基）-5-(4-硫基嗎福啉基）-3-吡啶基）-2-(2-吡啶基Μη奎 11林胺。 1H NMR (400 MHz, 氯仿 -d) (5 ppm 8.74 (1H， dd， J=4.1， 1.0 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 7.75-7.84 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.40 (1H, ddd, J=7.0, 4.9, 1.8 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.19 (1H, d, 1=2.1 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.31 (4H, ddd, J=4.9, 2.7, 2.5 Hz), 3.23 (4H, % 廣 s.)，2.63 (4H，dt，J=5.1，2.5 Hz)，2.38 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 517.0 149187-1 -77· 201111376 (M+l) 〇 實例23 : Ν-(5-(1，1·二氧化_4_硫代嗎福啉基)_2·(4-嗎福啉基)-3_pH： 咬基）-7-1基-3-甲基-2-(2-p比咬基)_4-心林胺 4-[5-(1，1-二氧化硫代嗎福啉·4·基）_3_硝基吡啶_2·基]嗎福啉
將4-(5-氣基-3-硝基ρ比。定_2_基）嗎福ρ林（5〇〇毫克，2.05毫莫 耳）、硫代嗎福啉ι，ι-二氧化物（333毫克，246毫莫耳）、Pd2dba3 (94毫克，0.10毫莫耳）、x_ph〇s (98毫克’ 〇 2〇毫莫耳）、第三 -丁醇鈉（394毫克’4.1毫莫耳）在曱苯（19.7毫升，184.7毫莫耳） 中之經攪拌溶液，於回流下加熱14小時。在此段時間後， 使反應物冷卻至室溫，並於Et〇Ac (100毫升）與NaHC03 (飽和 水溶液，50毫升）之間作分液處理。將已分離之有機層以鹽 水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中 蒸發。s’柱層析（己烧：EtOAc，1:〇至1:1)，獲得4-[5-(1，1-二 氧化硫代嗎福淋-4-基）-3-硝基吡啶_2_基]嗎福淋。 5-(1，1·二氧化硫代嗎福啉_4·基）_2_嗎福啉_4_基吡啶_3_胺
將4-[5-(1，1-二氧化硫代嗎福啉斗基）3硝基吡啶_2基]嗎福 啉（180毫克，0.53毫莫耳）在Me〇H (1〇〇毫升）中之溶液使用速 續流動氫化反應器還原（流率：丨毫升/分鐘，1〇%莫耳pd/c， 149187-1 -78- 201111376 溫度35°C，H2壓力：20巴），獲得5-(U_
氟基-3-甲基-2-(2-p比咬基)-4-p套林胺
鲁 根據一般程序Κ製成，使用ΝΜΡ(1.〇毫升）中之4_氣基尽氟 基-3-曱基-2-0比啶-2-基 >奎啉（61毫克，〇·22毫莫耳）、5-(1,1-二 氧化硫代嗎福淋-4-基）-2-嗎福ρ林-4-基ρ比咬_3_胺（70毫克，〇 22 毫莫耳）及HC1在二氧陸圜中之4.0Μ溶液(〇.〇5毫升，0.22毫莫 耳），並在微波中於150°C下加熱2小時。在純化後，獲得 N-(5-(l，l-二氧化-4-硫代嗎福淋基）-2-(4-嗎福淋基）-3-p比。定基）-7-氟基-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.74 (1H, dd, J=3.5, 1.2 Hz), 7.87-7.99 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m), # 7.61 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.41 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.32 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.22 (1H, d，J=2.7 Hz), 3.94 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.53-3.67 (4H, m)，3.25 (4H，寬廣 s·)，2.90-3.11 (4H，m)，2.37 (3H，s)_ 質譜（ESI) m/e = 549.3 (M+l)。 實例24 : 4-溴基-2-((7-氟基-3-甲基-2-(2-p比啶基)-4-4淋基)·氧基） 苯曱腈 7-氟基-3-曱基-2-(吡啶-2-基>»奎啉斗醇
149187-1 •79- 201111376 將NMP (2毫升）與水(0.26毫升，14.7毫莫耳）中之4-氣基_7-氟基-3-曱基-2-0比啶-2-基）喹啉（200毫克，0.73毫莫耳）於微波 中在150°C下加熱4小時。然後添加EtOAc (10毫升）。過濾所 形成之沉澱物’獲得7-氟基_3_甲基_2七比啶_2_基碎啉_4醇。 質譜(ESI) m/e = 255.2 (M+1)。 4-溴基-2-((7-氟基-3-曱基-2-(2-p比啶基)-4-p奎啉基）氧基）苯甲腈
於7-氟基-3-甲基-2-(p比〇定-2-基 >奎〇林-4-醇（130毫克，0.51毫莫 耳）在DMF(2.5毫升）中之經攪拌溶液内，添加氫化鈉（184毫 克’ 0.77毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2〇分鐘，然後以 4-溴基-2-氟-苯甲腈（1〇2毫克’ 0.51毫莫耳）處理。將反應物在 室溫下攪拌20分鐘，接著於110°c下12小時。在此段時間後， 使反應物冷卻至室溫，並以Et〇Ac (1〇〇毫升）與Lia (1M水溶 液’ 40毫升）稀釋。使已分離之有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過渡’且在真空中蒸發’及使殘留物藉急驟式層析純化（己 烧：EtOAc，1:〇至2:1)，獲得4_溴基_2_((7_氟基_3_曱基_2 (2吡 啶基）-4-喹啉基）氧基）苯曱腈。〗η NMR (400 MHz，氣仿-d) d ppm 8.75 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.90-7.98 (2H, m), 7.77-7.89 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz)，7.29-7.45 (3H，m), 6.64 (1H, d, J=2.0 Hz)，2.41 (3H，s).質譜 (ESI) m/e = 434.0 [(M+1) (7 9 Br)]與 435.8 [(M+1) (81 Br)]。 實例25 : 2-((7-氟基-3-甲基-2-(2-p比啶基)-4-4啉基）氧基）-4-(4嗎 福啉基)苯曱腈 149187-1 -80- 201111376
根據一般程序Η製成，使用曱苯(6.9毫升）中之4-溴基-2-(7-氟基-3-曱基-2-(ρ比。定-2-基 >奎ρ林-4-基氧基）苯曱腈(7〇毫束，0.16 毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（7.4毫克，0.008毫莫 耳）、X-Phos (7.7毫克，0.016毫莫耳）、嗎福啉（28毫克，0.32 • 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（31毫克，0.32毫莫耳），並於回流下 加熱2小時。在純化後，獲得2-((7-氟基-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-p奎琳基）氧基）-4-(4-嗎福p林基）苯甲腈。1 η NMR (400 MHz，氣仿 -d) δ ppm 8.68-8.78 (1H, m), 7.86-7.95 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J=10.0, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.41 (1H, ddd, J=6.7, 4.6, 2.3 Hz), 7 30-7 36 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 5.83 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.69 (4H dd J=6.1, 3.7 Hz), 2.90-3.10 (4H, m), 2.30-2.46 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 441.0 (M+l) 〇 實例26. N-(2,5-一 -4-嗎福p林基苯基)-7_氣基_2·(2·氣苯基)_3_甲美 •4·峻琳胺 4-氣基-7_氣基-2·(2-氣苯基）-3·曱基峻淋
根據程序J製成’使用氣化鱗醯(45·〇〇毫升，483臺呈：g： 宅冥耳） 中之2-胺基-4-氟苯曱酸(4.90克，31.6毫莫耳）與1-(2_氧笨美） 丙-1-酮（3.70克，24.3毫莫耳），於矽膠上藉層析純化時，庐 149187-1 •81 - 201111376 得產物，為白色固體。質譜(ESI) m/e = 290.0 (Μ+l)。 4-(4-溴基-2-硝基苯基）嗎福啉
Br
於4-溴基-1-氟基-2-硝基苯（10.088克，45.9毫莫耳）在二甲亞 砜（20.00毫升，282毫莫耳）中之溶液内，添加嗎福啉〇〇毫 升’ 68.8毫莫耳）。激烈放熱發展’且溶液轉變成強烈橘紅 色。10分鐘後，LC-MS顯示無起始物質殘留，及所要之產 物佔優勢。將反應物倒入200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中， 並以200毫升Et2〇萃取含水混合物。將醚萃液以1〇〇毫升水， 接著以100毫升鹽水洗滌’然後於無水硫酸鎂上攪拌，過濾， 及使;慮液在減壓下濃縮，而得橘色油。質譜（Esi)= 287.0 與289.0(河+1)。 5·演基-2-嗎福淋基苯胺
Br
在已溶於EtOAc (200.00毫升，2〇43毫莫耳）中之4 (4_溴基_2 硝基苯基）嗎福啉（13.2克，46毫莫耳）之溶液内，在室溫下， 以一份添加全部氣化錫⑼二水合物（52克，23〇毫莫耳）。放 熱發展’且橘色褪色成暗淡黃色。將反應物於環境溫度下 攪拌15分鐘，然後加熱至回流，歷經45分鐘。⑻分鐘後， TLC顯示無起始物f殘留，並使反應物達成平衡至室溫。 將反應物以200毫升邠氫氧化鈉水溶液，接著以ι〇〇毫=水 與50毫升鹽水洗務。將有機分離物於無水硫酸鎂上授掉， 149187-1 •82· 201111376 過濾’及在減壓下濃縮濾液，而得淡黃色固體。質譜（ESI) We = 257.0 與 259.0 (M+1)。 Ν-(5·溴基-2-嗎福啉基苯基)_7-氟基-2-(2-氟苯基)-3-甲基-峻啉-4·胺
根據程序K方法1製成，使用MeOH (100毫升）中之4_氣基 • _7-氟基-2-(2-敗苯基)-3-曱基p奎p林（118毫克，407微莫耳）、5-溴 基-2-嗎福p林基-苯胺（1〇5毫克，407微莫耳）及1,4-二氧陸園中 之4.0N鹽酸（〇.1〇毫升’ 407微莫耳），於矽膠上藉層析純化後， 獲得黃色固體，以EtOAc-DCM-己烷溶劑混合物溶離。質譜 (ESI) m/e = 510.0 與 512.0 (M+1)。 N-(2,5-一 ·4-嗎福ρ林基苯基)-7_氟基-2-(2-氟苯基)-3-甲基·4_ρ奎琳胺jOC0
使N-(5-溴基-2-嗎福啉基苯基）-7-氟基-2-(2-氟苯基)-3-曱基峻 p林-4-胺（50毫克，98微莫耳）、嗎福淋（0.017毫升，196微莫 耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（6.3毫克，6.9微莫耳）、 X-Phos (7_0毫克，15微莫耳）及第三-丁醇鈉（19毫克，196微莫 耳）在曱苯（4.00毫升，37552微莫耳）中之混合物藉由抽氣_ 回填3x而脫氣，然後於油浴中加熱至回流，歷經9〇分鐘， 149187-1 -83- 201111376 於此段時間後，LC-MS顯示僅所要之產物佔優勢。使反應 物達成平衡至室溫’在減壓下濃縮，並使濃縮物於各25毫 升DCM與水之間作分液處理。將有機分離物於無水硫酸鎂 上攪拌，過濾’及在減壓下濃縮濾液，而得黃褐色固體。 將產物於PhenomenexTMC18管柱上藉由逆相HPLC單離，以
MeCN/ 水 + 0.1% TFA 溶離。1H NMR (400 MHz，氣仿-d)占 ppm 7.83 (1H, dd, J=9.2, 6.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J=l〇.〇, 2.5 Hz), 7.52 (1H, td, J=7.4, 2.0 Hz), 7.33-7.45 (1H, m, J=7.9, 7.9, 5.4, 2.0 Hz), 7.15-7.30 (3H, m), 7.06-7.15 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.36 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 5.96 (1H, d, ® J=2.0 Hz), 3.83 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.58-3.75 (4H, m), 2.97 (4H, d, J=2.7 Hz), 2.75-2.92 (4H, m), 2.11 (3H, d, J=2.3 Hz).質譜（ESI) m/e = 517.2 (M+l)。 實例27 : N-(2,5-二-4·嗎福啉基苯基).7氟基.2·(2·氟苯基)·3·甲基 -4·«»奎啉胺 Ν-(5-漠基-2-嗎福1»林基苯基)·7-氟基-3-甲基-2-(ρ比咬-2-基林_4·胺
〇°
根據程序κ方法1製成，使用MeOH (1.50毫升）中之4-氣基 -7-氟基-3-曱基-2-〇比η定-2-基）峻p林（131毫克，480微莫耳）、5- 演基-2-嗎福啉基苯胺（124毫克，48〇微莫耳）及二氧陸圜中之 4.0Ν鹽酸(0.12毫升，480微莫耳）溶液，於矽膠上藉層析純化 後，獲得黃色固體，以Et0Ac_己烷溶劑混合物溶離。質譜（ESI) m/e = 493.0 與 495.0 (M+1)。 149187-1 -84- 201111376
將N-(5-溴基-2-嗎福琳基笨基）-7-氟基_3-曱基-2-(吡啶-2-基） 喹啉-4-胺（40毫克，81微莫耳）、嗎福啉（〇.〇14毫升，162微莫 鲁耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（5.2毫克，5.7微莫耳）' X-Phos (5.8毫克’ 12微莫耳）及第三—丁醇鈉（16毫克，ι62微莫 耳）在甲苯（4.00毫升’ 37552微莫耳）中之混合物加熱至1〇〇 °C，歷經3小時，於此段時間後，TLC與LC-MS顯示無起始 氯喳啉殘留。將反應物以25毫升EtOAc稀釋，並以25毫升水 洗滌。將有機分離物於無水硫酸鎂上攪拌，過濾，及在減 壓下濃縮濾液’而得橘色泡沫狀固體。將產物於矽膠上藉 層析單離’以DCM中之1-5% MeOH溶離，而得產物，為暗淡 •黃色固體。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.65 (1H，dd，J=3.7, 1.0 Hz), 7.75-7.88 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=10.0, 2.5 Hz), 7.30 (1H, ddd, J=7.0, 5.1, 2.0 Hz), 7.06-7.22 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 5.91 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.82 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.55-3.71 (4H, m), 2.98 (4H, d, J=3.1 Hz)，2.74-2.88 (4H，m), 2.30 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 500.2 (M+l)。 實例28 : N-(2，S-二-4_嗎福啉基笨基)-3甲基-2·苯基-4-4啉胺 4·氣基-3-曱基-2-苯基p奎ρ林 149187-1 -85- 201111376
根據程序j製成，使用氯化磷醯中之鄰胺基苯曱酸與苯丙 酮，於矽膠上藉層析純化時，獲得無色固體。質譜（ESI) =254.0 (M+1)。 4,4’-(2-确基-1，4·伸苯基）二嗎福啉
Br
〇°
使4-(4-溴基-2-硝基苯基）嗎福啉（500毫克，1741微莫耳）與 嗎福啉（303微升，3483微莫耳）溶於曱苯（71〇47微升，666992 微莫耳）中。於此經攪拌混合物中，以一份添加x_ph〇s (125 毫克’ 261微莫耳）、第三-丁醇鈉（335毫克，3483微莫耳）及 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（112毫克，122微莫耳）。將反應 物加熱至回流’歷經2小時。在此段時間後，TLC與LC/MS 顯示所要之產物。使反應物冷卻至室溫，及在真空中蒸發。 使殘留物溶於EtOAc (80毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液 (40毫升）與鹽水(40毫升）洗滌。使已分離之有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。管柱層析（己烷：EtOAc， 1:0至1:2)，獲得所要之產物。 2,5-^—嗎福*林苯胺
〇° N〇2
σ νη2 149187-1 -86- 201111376 於4-(4-嗎福〇林基-3-；e肖基苯基）嗎福淋（5600毫克，19毫莫耳） 在EtOAc中之經搜拌溶液内’添加氯化亞錫，二水合物⑽ 克’ 95毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌1〇分鐘，並於回流 下90分鐘。在此段時間後，LCMS顯示所要之產物。使反應 物冷卻至室溫’且收集沉澱物’並以1N氫氧化鈉水溶液、 水及鹽水洗務’及在真空下乾燥過夜。在此段時間後，使 固體洛於EtOAc中’且以in氫氧化納水溶液與鹽水洗滌，脫 水乾燥，過濾’及在真空中蒸發，獲得所要之產物。將濾 液以EtOAc (300窀升）稀釋’並以氫氧化納水溶液與鹽水洗 )條，以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得另 外之所要產物。 Ν·(2,5·二-4-嗎福啉基苯基>3-甲基·2_苯基-4-»»奎啉胺
o
根據程序Κ方法1製成，使用MeOH (3.00毫升）中之4-氯基 -3-曱基-2-苯基-喳啉（150毫克，591微莫耳）、2,5-二嗎福啉苯 胺（156毫克’ 591微莫耳）及二氧陸圜中之4N鹽酸溶液（0.15 毫升，591微莫耳）’於矽膠上藉層析純化，以dCM中之Me0H 梯度液溶離後’獲得產物，為無色固體。1 H NMR (400 MHz,氯 仿-d) 5 ppm 8.18 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.90 (1H，dd，J=8.6, 1.2 Hz)，7.69 (1H， td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.59-7.66 (2H, m), 7.41-7.57 (4H, m), 7.23 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.04 (1H, d, J=2.7 Hz), 149187-1 -87- 201111376 3.88-4.01 (4H, m), 3.69-3.80 (4H, m), 3.02-3.16 (4H, m), 2.88-3.00 (4H, m), 2.32 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 481.3 (M+l)。 實例29 : N-(2,5-二-4·嗎福啉基苯基)-5-氟基-2-(2-氟苯基）_3·甲基 •4-ρ奎淋胺 4-氣基-5-氟基-2-(2-1苯基)-3-甲基ρ奎淋
根據程序J製成，使用氣化磷醯中之1-(2-氟苯基）丙-1-酮與 2-胺基-6-氟苯甲酸，於矽膠上藉層析純化時，獲得無色固 體。質譜（ESI) m/e = 290.0 (Μ+1)。 N_(2,5-一 -4-嗎福淋基本基)-5-說基-2-(2-敗苯基)·3-甲基-4·ρ奎林胺
根據程序Κ方法1製成，使用MeOH (3.00毫升）中之4-氣基 -5-氟基-2-(2-氟苯基）-3-曱基4 〇林（137毫克，473微莫耳）、2,5-二嗎福琳苯胺（125毫克’ 473微莫耳）及二氧陸園中之4N鹽 酸溶液（0.12毫升，473微莫耳），於矽膠上藉層析純化，以 DCM中之MeOH梯度液溶離後，獲得產物，為無色固體。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 8.23-8.51 (1Η，m)，7.96 (1Η，d，J=8.2
Hz), 7.53-7.69 (2H, m), 7.42-7.53 (1H, m, J=7.8, 7.8, 5.5, 2.0 Hz), 7.31-7.40 (1H, m), 7.13-7.26 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J=8.4, 2.9 Hz), 6.12-6.27 (1H, m), 3.92 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.75-3.87 (4H, m), 3.12-3.21 149187-1 -88- 201111376 (2H，m)，3.00-3.12 (4H，m)，2.69-2.98 (2H，m)，2.11 (3H，d，J=2.3 Hz)質 譜（ESI)m/e = 517.3(M+l) 〇 實例30 : N-(2,5: -4-嗎福啉基苯基）_6,7-二氟_2·(2-氟苯基)_3_甲 基-4<奎啉胺 4-氣基-6,7-二I -2-(2-1苯基)-3-曱基p套琳
根據程序J製成’使用氣化磷醯中之丨_(2_氟苯基）丙小酮與 2-胺基-4,5-二氟笨曱酸’於矽膠上藉層析純化時，獲得無色 固體。質譜（ESI) m/e = 308.0 (M+1)。 Ν·(2,5-二-4-嗎福琳基苯基>6,7-二氟_2-(2·氟苯基)-3-甲基·4-峻淋胺
根據程序Κ方法1製成，使用MeOH (3.00毫升）中之4-氣基 -6,7-二氟-2-(2-氟苯基)-3-曱基喳淋（1〇〇毫克，325微莫耳）、2 5_ 二嗎福淋苯胺（86毫克，325微莫耳）及二氧陸圜中之4N鹽酸 溶液（0.081宅升’ 325微莫耳）’於石夕膠上藉層析純化，以dcm 中之MeOH梯度液溶離後，獲得產物，為無色固體β 1 η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) (5 ppm 7.91 (1Η，dd, J=ll.〇, 7.8 Hz), 7.55-7.71 (2Η, m), 7.43-7.54 (1H, m, J=7.9, 7.9, 5.4, 2.0 Hz), 7.31-7.40 (1H, m), 7.09-7.25 (3H, m), 6.46 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.01 (1H, % ^ s.), 3.87-4.05 (4H, m), 3.73-3.83 (4H, m), 3.06 (4H, dd, J=2.5, 1.8 Hz), 2.90-3.01 (4H, m), 2.21 (3H, 149187-1 -89- 201111376 d，J=2.0 Hz).質譜（ESI) m/e = 535.3 (Μ+l)。 實例31 · N-(2，S·二-4-嗎福啉基苯基)-2-(3-氟苯基)各甲基·4_ρ奎啉胺 4-氣基-2-(3-氟苯基)_3_甲基喳啉
根據程序J製成，使用氣化磷醯中之1(3氟苯基）丙小酮與 鄰胺基笨甲酸，於矽膠上藉層析純化時，獲得無色固體。 質譜(ESI) m/e = 272.0 (Μ+1)。 Ν·(2,5-二-4-嗎福琳基苯基)-2-(3-氟苯基)·3_曱基本套琳胺
根據程序Κ方法1製成，使用MeOH (3.00毫升）中之4-氯基 -2-(3-氟苯基）-3-曱基喹啉（127毫克，467微莫耳）、2,5-二嗎福 啉苯胺（123毫克’ 467微莫耳）及二氧陸圜中之4N鹽酸溶液 (0.12毫升，467微莫耳）’於矽膠上藉層析純化，以DCM中 之MeOH梯度液溶離後’獲得產物，為無色固體」hNMR(400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 8.16 (1H，d，J=8.2 Hz), 7_90 (1H，dcU=8.0,1·0 Hz), 7.66-7.75 (1H, m), 7.43-7.56 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.07-7.22 (2H, m), 6.45 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.03 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.88-3.99 (4H, m), 3.67-3.80 (4H, m), 3.01-3.14 (4H, m), 2.88-2.99 (4H, m), 2.32 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 499.1 (M+l)。 實例32 : 7-氣-N-(2,5-二-4·嗎福啉基苯基)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-4- 149187-1 •90- 201111376 峡琳胺 4’7·'—氣·2_(2·氣苯基)-3-甲基p査p林
根據程序J製成，使用氣化磷醯中之1_(2-氟笨基）丙4_酮與 2-胺基-4-氯苯曱酸，於矽膠上藉層析純化時，獲得無色固體。 質譜（ESI) m/e = 305.9 (Μ+1)。 _ 氣_N_(2,5-— -4-嗎福琳基苯基)_2_(2·氟苯基)-3-曱基_4-p查”林胺
〇° 根據程序Κ方法1製成，使用MeOH (3.00毫升）中之4,7-二氣 -2-(2-氟苯基）-3-曱基奎啦（125毫克，408微莫耳）、2,5-二嗎福 苯胺（108毫克，408微莫耳）及二氧陸圜中之4Ν鹽酸溶液 (0.10毫升’ 408微莫耳），於矽膠上藉層析純化，以dcm中 之MeOH梯度液溶離後，獲得產物，為無色固體。1 η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) <5 ppm 8.02 (1Η，d，J=2.3 Hz), 7.72 (1Η，d，J=9.0 Ηζ)，7.46 (1H, td, J=7.4, 2.0 Hz), 7.26-7.40 (2H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.02-7.10 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.31 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 5.91 (1H，寬廣 s.)，3.77 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.59-3.68 (4H，m)，2.91 (4H,寬廣 s.)， 2.74-2.87 (4H，m), 2·06 (3H, d，J=2.0 Hz).質譜（ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例33: N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-3-曱基-2·(2·峨啶基)-4-咬啉胺 2·甲基-3-酮基-3-(苯基胺基）丙酸乙酯 149187-1 • 91 - 201111376
根據程序A製成，使用2-曱基丙二酸二乙酯（24.485克，141 毫莫耳）、苯胺（9.00毫升，99毫莫耳）及吡啶（16毫升），於矽 膠上藉層析純化，以己烷中之EtO Ac梯度液溶離後，獲得產 物’為無色油。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8.66 (1H，寬廣 s-)> 7.55 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.13 (1H, t, J=7.4 Hz), 4.20-4.33 (2H, m), 3.46 (1H, q, J=7.2 Hz), 1.56 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.26-1.39 (3H, m) 〇 2_曱基-3-酮基-3-(苯基胺基）丙酸
根據程序B製成，使用THF (40.00毫升）、水（10.00毫升，555 毫莫耳）及MeOH (10.00毫升）中之2-甲基-3-酮基-3-(苯基胺基）-丙酸乙i旨（8.60克’ 39毫莫耳）與氫氧化鈉（2.00克，50毫莫 耳）’而得產物，為無色固體，使用之而無需進一步純化。 質譜（ESI) m/e = 192.1 。 4-羥基-3-甲基喹啉酮
根據程序C製成，使用25毫升PPA中之2-曱基-3-酮基-3-(苯 基胺基）丙酸（6.51克，34毫莫耳），而得無色固體，使用之而 無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 11.32 (1H， 寬廣 s.)，7.86 (1H，dd，J=8.2, 1.6 Hz)，7.35-7.54 (1H, m)，7_25 (1H，d, J=7.8 149187-1 -92- 201111376
Hz)，7.02-7.20 (1H，m)，2.00 (3H，s)。 2,4·二氯-3-甲基喳啉
根據程序D製成’使用氯化磷醯(20.00毫升）中之4-羥基-3-曱基喹啉-2(1H)-酮（4.51克，25.7毫莫耳），而得黃褐色固體， 使用之而無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.04 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 7.64-7.75 (1H，m), 2.51 (3H, s)。 4-氣基-3·曱基-2七比啶-2-基 >奎啉
根據程序E製成’使用甲苯（ι〇·〇〇毫升）中之2,4_二氣_3_曱 基喹啉（1.038克，4.9毫莫耳）、2-(三丁基錫烷基）P比啶（2.〇克， 5.4毫莫耳）及肆（三苯基_膦）纪⑼(〇 28克，〇 24毫莫耳），在藉 由自EtOAc之沉殿作用，且於矽膠上層析純化，以己烷中之
EtOAc梯度液溶離時，獲得產物，為灰白色固體。質譜（esi) m/e = 255.1 (M+l) 〇 149187-1 Ν·(2,5-二-4·嗎福啉基苯基)_3_甲基-2_(2_p比啶基奎啉胺 〇
根據程序K方法2製成，使用NMP(1毫升）中之4_氣基_3甲 •93· 201111376 基-2-0比啶-2-基 >奎淋（77毫克，302微莫耳）、2,5-二嗎福啉苯 胺（80毫克’ 302微莫耳）及二氧陸圜中之4N鹽酸溶液（7.6微 升’ 30微莫耳）在藉由逆相HPLC純化時，獲得產物，為無色 固體。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8.58-8.72 (1H，m)，8.13 (1H， d, J=8.6 Hz), 7.74-7.90 (3H, m), 7.54-7.68 (1H, m), 7.39 (1H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 5.95 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.74-3.93 (4H, m), 3.52-3.72 (4H, m), 2.99 (4H，d，J=3.9 Hz)，2.72-2.89 (4H，m)，2·31 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 482.2 (M+l)。 實例34 : 2-((2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-，奎啉基)胺基)-4-(4-嗎福啉基） 苯曱腈 4-氣基-2-(2-氟苯基)·3-甲基喹啉
根據程序J製成’使用氯化磷醯（35.00毫升）中之2_胺基苯 甲酸（14.6克’ 106毫莫耳）與ΐ-(2-氟苯基）丙_ι·酮⑼78克，7〇 8 毫莫耳）’於矽膠上藉層析純化，以己烷中之Et〇Ac梯度液 溶離時，獲得產物’為無色固體。質譜(ESI) m/e = 272 〇 (M+1)。 4_嗎福p林基·2·硝基苯甲腊
將4-氯基-2-硝基苯曱腈（7.828克，42.9毫莫耳）與嗎福啉 (4.49毫升，51.5毫莫耳）在DMSO (20.00毫升）中之混合物，於 149187-1 -94- 201111376 室溫下攪拌1小時，於此段時間後，LC-MS顯示少量所要之 產物形成。將反應物加熱至KKTC。24小時後，使反應物達 成平衡至室溫’並倒入各50毫升1N鹽酸水溶液與EtOAc中。 藉過濾收集所形成之橘色沉澱物，以Et〇Ac沖洗，接著在真 空下乾燥。質譜（ESI) m/e = 234.1 (M+1)。 2_胺基-4-嗎福啉基苯曱腈
於4-嗎福啉基_2-硝基苯甲腈（388毫克，1664微莫耳）在醋酸 (6.00毫升’ 104809微莫耳）中之混合物内，在室溫下，全部 立即添加辞粉（1632毫克，24955微莫耳）。放熱發展。將反 應物於環境溫度下攪拌2小時’然後過濾，並以EtOAc沖洗。 在減壓下濃縮濾液’而得微黃色固體。質譜（ESI) We = 2〇4 i (M+1)。 2-((2-(2-氟苯基)-3-曱基.4·Ρ奎啉基)胺基).4.(4•嗎福啉基)_苯甲腈
根據程序Κ方法2製成，使用ΝΜΡ(〇 5〇毫升）中之2胺基斗 嗎福啉基苯甲腈（82毫克，405微莫耳）、4_氯基_2 (2_氟苯基）3_ 甲基喹啉（110毫克，405微莫耳）及二氧陸園中之4Ν鹽酸溶 液（0.010毫升，40微莫耳），於矽膠上藉由層析純化，以DCM 中之EtOAc梯度液溶離時，獲得產物，為黃褐色固體。！ η NMR 149187-1 -95· 201111376 (400 MHz，氯仿-d) (5 ppm 8.11 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.90 (1H，d，J=8.6 Hz)， 7.61-7.74 (1H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 7.32-7.45 (2H, m), 7.26 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.08 (1H, t, J=9.2 Hz), 6.55 (1H, % M s.), 6.31 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 5.76 (1H，寬廣 s·)，3.54-3.73 (4H，in)，2.88-3.11 (4H，m)，2.04-2.23 (3H，m). 質譜（ESI) m/e = 439.1 (M+l)。 實例35 : Ν·(5-(2_胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基）苯基）-2-(2-氟苯 基)-3-曱基-4·ρ奎琳胺 Ν-(5->臭基-2-嗎福ρ林基苯基)_2·(2·反苯基)-3-曱基峻vr林-4-胺
根據程序Κ方法2製成，使用νμρ (0.50毫升）中之4_氯基 -2-(2-氟苯基)-3-曱基4 林（230毫克，848微莫耳）、5-溴基-2-嗎 福啉基苯胺（109毫克，424微莫耳）及二氧陸園中之4Ν鹽酸 溶液（0.011毫升’ 42微莫耳），於矽膠上藉層析純化，以己 烧中之EtOAc梯度液溶離時’獲得無色固體。質譜（Eg) mye = 492.1 與 494.1 (M+1)。 N-(4-(3-(2-(2-氟苯基）-3-曱基喳啉-4-基胺基）_4·嗎福啉基_苯基） 嘧啶-2-基）乙醯胺 149187-1 -96- 201111376 Ο
r?
將Ν-(5-溴基-2-嗎福啉基苯基）_2_(2_氟苯基）_3-曱基-唆啉 胺（100毫克，203微莫耳）、Ν-(4-(三曱基錫烷基）嘧啶_2-基）_ 乙醯胺（91毫克，305微莫耳）及肆（三苯膦）鈀⑼（23毫克，2〇 φ 微莫耳）在甲苯(4.00毫升）中之混合物以氮滌氣，並加熱至 舰和回流。3.5小時後，LC-MS顯示無起始溴化物殘留，且 自熱移除反應物，及在室溫下留置攪拌過夜，然後在減壓 下浪縮。使濃縮物溶於3毫升DMF中，並藉由逆相HPLC純 化。質譜（ESI) m/e = 549.3 (Μ+1)。 Ν-(5·(2-胺基-4-嘧啶基）-2-(4-嗎福啉基）苯基）_2·(2·氟苯基）_3甲 基_4_〃奎琳胺
(1.50毫升，18.0毫莫耳）在乙腈(4.〇〇毫升，76 6毫莫耳）中之 溶液加熱至赃。18小時後，藉由添加氫氧化納使阳呈驗 性。使反應混合物於各30毫升Et〇Ac與水之間作分液處理。 149187-1 •97- 201111376 將有機層於無水硫酸鎂上攪拌，過濾，並使濾液在減壓下 濃縮’而得黃色固體《使產物於矽膠上藉層析純化，以dcm 中之5-10% MeOH溶離，而得無色固體。1 η NMR (400 MHz,氯 仿-d) (5 ppm 8.07-8.27 (2H，m)，7,84 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.51-7.67 (3H，m)， 7.37-7.49 (2H，m)，7.27 (1H，t，J=7.4 Hz)，7.01-7.23 (5H，m), 6.78 (1H，寬 廣 s.)，5.10 (2H，寬廣 s.)，3.87 (4H，t，J=4.5 Hz), 3.11 (4H，寬廣 s.)， 2.06-2.21 (3H，m).質譜（ESI) m/e = 507.2 (M+l)。 實例36 . 2-(2-氣苯基)-3-甲基-N-(2-(4-嗎福淋基)-5_(4_?比咬基）苯 基）_4-P查H林胺
將碳酸納（68毫克，640微莫耳）、p比咬-4-基二經基硼烧（4〇 毫克’ 329微莫耳）、N-(5-、;臭基-2-嗎福淋基苯基）-2-(2-氣苯基）_3_ 甲基-峻啉-4-胺（90毫克’ 183微莫耳）及二氣雙（三苯膦）_鈀（π) (13毫克’ 18微莫耳）在水（2.00毫升）與l，4-二氧陸園（8.00毫 升）中之混合物以氮滌氣，然後在微波容器中加熱，並於13〇 °C下攪拌60分鐘，於此段時間後，LC-MS顯示無起始物質 殘留，及所要之產物佔優勢。將反應物以30毫升水稀釋， 且以3 X 15毫升EtOAc萃取。將合併之有機萃液於硫酸鎂上 攪拌，過濾，及使濾液在減壓下濃縮，而得深褐色油。將 所要之產物於矽膠上藉層析，以1-5% MeOH在DCM中之梯度 149187-1 •98· 201111376 液溶離，而單離成無色固體。iHNMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.55 (2H, dd, J=4.3, 1.6 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.61-7.79 (3H, m), 7.40-7.61 (3H, m), 7.10-7.40 (7H, m), 6.74 (1H, d, J=0.8 Hz)，3.98 (4H, t, J=4.5 Hz)，3.02-3.29 (4H, m), 2.26 (3H，d，J=2.3 Hz).質譜 (ESI) m/e = 491.2 (M+l)。 實例37 : 2-(2-氟苯基>3-甲基_ν·(2-(4-嗎福啉基)-5-(3-硫苯基）苯 基）-4-峻啉胺
嗎基本基）-2-(2-敦苯基）-3-曱基奎ρ林-4-胺（88毫克，179微 莫耳）、噻吩-3-基二羥基硼烷（34毫克’ 268微莫耳）及碳酸鈉 (57窀克’ 536微莫耳）在水（0.25毫升）與1，4-二氧陸圜（1 〇〇毫 • 升）中之混合物以氮滌氣，然後在微波容器中加熱至13(rc， 歷經60分鐘，於此段時間後，TLC顯示無起始物質殘留， 且LC-MS顯示僅所要之產物存在。使反應物於水與Et〇Ac(各 30毫升）之間作分液處理。將有機分離物於無水硫酸鎂上攪 拌，過濾，並使濾液在減壓下濃縮，而得褐色薄膜。將所 要之產物於矽膠上藉層析單離，以己烷中之33%Et〇Ac恒定 組成地溶離，而得無色固體。iHNMR(4〇()MHz>DMSQ_d6)(5 PPm 7.99 (2H, dd, J=15.3, 8.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.71 (iH, dd, J=7.0, 7.0 Hz), 149187-1 •99· 201111376 7.45-7.63 (5H, m), 7.32-7.45 (2H, m), 7.12-7.29 (3H, m), 6.69 (1H, d, J=1.6 Hz)，3.59 (4H，寬廣 s·)，2.91 (4H,寬廣 s.)，2.06 (3H，d，J=1.6 Hz).質譜 (ESI) m/e = 496.1 (M+l)。 實例38 : N-(5-(2-胺基-4-峨啶基)-2-(4-嗎福啉基）苯基）-2-(2-氟苯 基)_3_曱基-4-p奎淋胺 2-(2-氟苯基）-3-甲基-N-(2-嗎福啉基-5-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧 硼伍園·2·基）苯基 >奎啉·4_胺
將Ν-(5-溴基-2-嗎福'•林基苯基）-2-(2-敗苯基）-3-甲基-峻淋_4_ 胺（290 毫克，0.589 毫莫耳）、4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八曱基-2,2，-雙（1,3,2- 二氧硼伍圜）(224毫克，0.883毫莫耳）、雙（三環己基膦）_鈀⑼ (39.3毫克，0.059毫莫耳）及醋酸鉀（69.6毫克，1.178毫莫耳） 在1,4-二氧陸圜（4.00毫升）中之混合物以氮滌氣，然後加熱至 100°C，歷經90分鐘’於此段時間後，LC-MS顯示無起始物 質殘留。將反應物以30毫升Ets Ο稀釋，並經過矽膠塾片過 濾，以30毫升Ε^Ο沖洗。使濾液在減壓下濃縮，而得褐色 油性固體。使粗製物質於石夕膠上藉層析純化，以2〇_3〇% EtOAc在己炫>中之梯度液溶離，而得黃褐色固體。質譜（jgsi) m/e = 540.3 (M+1)。 Ν-(5·(2-胺基-4·ρ比咬基）-2-(4-嗎福琳基）苯基）.2-(2-氣苯基）_3-曱 149187-1 -100- 201111376 基-4-p奎林胺
將2-(2-氟苯基）-3-甲基-Ν-(2-嗎福啉基-5-(4,4,5,5-四-曱基-l，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基）ρ奎啉-4-胺（44.0毫克，0.082毫莫耳）、 _ 4_溴基吡啶-2-胺（14.1毫克，0.082毫莫耳）、二氣雙（三苯膦） 纪（II) (5.73宅克’ 8.16微莫耳）及碳酸鈉（14.68毫克，0.245毫莫 耳）在1,4-二氧陸圜（2.00毫升）與水(0.500毫升）中之混合物， 於微波容器中以氮滌氣，然後在微波中於12〇°c下加熱6〇分 鐘’於此段時間後，LC-MS顯示無起始物質殘留，且所要 .之產物存在。使反應物於30毫升EtOAc與20毫升水之間作分 液處理。將有機分離物於無水硫酸鎂上攪拌，過濾，並使 遽液在減壓下濃縮，而得黃色薄膜》將產物藉由製備型逆 φ 相HpLC單離，獲得無色固體。1HNMR(4〇OMHz，氣仿-φ (5 ppm 8.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.60-7.69 (1H, m), 7.56 (1H, td, J=7.4, 2.0 Hz), 7.34-7.51 (2H, m), 7.26 (1H, t，J=7.4 Hz)，6.99-7.21 (5H，m)，6.63 (2H，dd，J=7.4, 2.3 Hz), 6.43 (1H，寬 廣 s.)，4.44 (2H，d，J=1.2 Hz), 3.88 (4H，t，J=4.7 Hz)，2.94-3.23 (4H，m)，2.15 (3H，d，J=2.3 Hz).質譜（ESI) m/e = 506.2 (M+l)。 實例39 : 8-氣-N-(2,5-二-4-嗎福淋基苯基)-2,3-二甲基-4-峻ι»林胺 149187-1 -101 - 201111376
OH
Cl 將2-氯基苯胺（5.342克，4L9毫莫耳）與2甲基_3酮基丁酸 乙酯（12.1毫升，83·7毫莫耳）在16克ppA中之混合物加熱至 140 C，歷經23小時，然後達成平衡至室溫。添加大約2〇〇 毫升5%氫氧化鈉水溶液，並藉過濾收集所形成之粉紅色沉 澱物，以水沖洗。使粉紅色固體在真空乾燥器中於^。上 脫水乾燥。數小時後，使固體懸浮於熱Et〇Ac中，且藉過濾 收集固體。使所形成之無色固體在減壓下乾燥。質譜（esi) m/e = 208.0 (M+1)。 4,8·二氣-2,3·二甲基喹啉
將8-氯基-2,3-二甲基喹啉斗醇（1 83克，8 81毫莫耳）在氣化 磷醯（10.00毫升）中之混合物加熱至回流，歷經2小時，於此 段時間後’ LC-MS顯示僅產物存在。將反應溶液倒入冰中， 並調整至pH > 10。將含水混合物以2 χ %毫升％料取。將 合併之有機萃液於無水硫酸鎂上攪拌，過濾，且使濾液在 減壓下濃縮，而得淡黃色㈣，並未使其進_步純化。質 譜（ESI) m/e = 226.0 (M+1)。 N-(5-溴基-2-嗎福啉基苯基).8·氣基_2,3•二甲基喳啉_4_胺 149187-1 -102- 201111376
根據耘序K方法1製成，使用Me〇H (J 〇〇毫升）中之4,8_二氣 -2,3-二曱基-P查啉（1〇4毫克，46〇微莫耳）、5溴基_2_嗎福啉基 苯胺（118毫克，460微莫耳）及二氧陸圜中之4N鹽酸溶液 (0.050毫升，200微莫耳），於矽膠上藉層析純化，以甲苯中 之Et2〇梯度液溶離時，獲得無色固體。1H NMR (4〇〇 MHz，氣 仿-d) <5 ppm 7.69 (1H，dd，J=7.4, 1.2 Hz), 7.55-7.63 (1H，m)，7.23-7.30 (1H， m), 6.92-6.98 (1H, m), 6.85-6.92 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.18 (1H, d, J=2.3
Hz)，3.80-3.91 (4H，m)，2.92-3.08 (4H，m)，2.71-2.78 (3H，m)，2.23 (3H，s)。 8-氣-N-(2，S.二-4-嗎福啉基笨基)_2,3_二曱基_4·ρ奎啉胺
於經鐵弗龍加蓋之小玻瓶中，將Ν_(5_溴基_2_嗎福啉基苯 基）-8-氯基-2,3-二曱基喳啉-4-胺（75毫克，168微莫耳）、嗎福 啦(0Ό2毫升’ 252微莫耳）、Pd2dba3(15毫克，17微莫耳）、X-Ph〇s (8毫克’ 17微莫耳）及碳酸铯（82毫克，252微莫耳）在1，4-二 氧陸圜（4.00毫升）中之混合物以氮滌氣，加蓋，並在12〇。〇油 浴中加熱72小時。使反應混合物於25毫升EtOAc與25毫升水 之間作分液處理。將有機分離物於無水硫酸鎂上授拌，過 149187-1 -103- 201111376 濾，並使濾液在減壓下濃縮，而得橘色油《使產物藉製備 型逆相HPLC純化，獲得黃色油。1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.83 (2H, dd, J=11.7, 7.8 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.09-7.18 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 6.60 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.76 (8H, ddd, J=17.8, 4.7, 4.5 Hz), 2.97-3.16 (8H, m)，2.92 (3H, s)，2.24 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 453.1 (M+l)。 實例40 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）_5,7·二氟.3.曱基·2_(2_吡咬 基)-4-峻啉胺
根據程序Η製成’使用曱苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-甲基 -2-(ρ比啶-2-基）《»奎琳（39.8毫克，0.137毫莫耳）與2,5-二嗎福ρ林苯 胺，獲得Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）_5,7_二氟-3-曱基-2-(2-吡啶 基）-4-喹啉胺。1H NMR (CDC13) <5 ppm 8.71 (1Η，d，J=4.7 Ηζ)，8.15 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.82-7.97 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.38 (1H, ddd, J=6.7, 4.7, 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1H, ddd, J=13.3, 8.6, 2.7 Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.4, 2.5 Hz), 6.22 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.90 (4H, t, J=4.3
Hz)，3.76-3.85 (4H，m)，3.05-3.19 (4H, m)，2.92 (4H,寬廣 s.)，2.22 (3H, s). 質譜(ESI) m/e = 518.2 (M+l)。 實例41 : N-(2,5-二-4_嗎福淋基-3-p比咬基）-5,7-二氣·3_甲基-2-(2· (甲硫基）苯基）-4·«»查，林胺之製備 4-氣基·5,7-二氟-3-甲基-2-(2·(甲硫基）苯基>4啉 149187-1 -104- 201111376
根據耘序F製成，使用2,4·二氣-5,7-二氟-3-曱基-<»奎啉(550毫 克2.22毫莫耳）與2-(甲硫基）苯基二羥基硼烷，獲得4_氯基 ，氟3曱基-2-(2-(甲硫基）苯基)喹淋。質譜(ESI) we = 336j (M+1) 〇 N (2,5 一 -4·嗎福啉基·3·吡啶基）_5,7二氟-3_甲基_2_(2_(甲基硫 基）苯基)-4-唆ρ林胺
根據程序Η製成，使用曱苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-曱基 -2-(2-(甲硫基）苯基）ρ奎啉（75 〇毫克，〇 22毫莫耳）與2,5_二嗎福 籲 H定-3-胺’獲得斗(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3- 甲基-2-(2-(甲硫基）苯基)_4-喳啉胺。1 η NMR (CDCl3 ) δ ppm 7 83 (1H, d, J=12.1 Hz), 7.64 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.64 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.34 (1H, td, 1=1.2, 1.2
Hz), 7.25-7.30 (1H，m)，7.03 (1H，ddd，J=13.5, 8.5, 2.5 Hz)，6.42 (1H,寬廣 s·)，3·92 (4H，寬廣 s·)，3.73-3.83 (4H，m)，3.39 (2H，寬廣 s.)，3.03-3.12 (4H，m)，2.85-3.03 (2H，m)，2.41 (3H，s)，1.97 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 564.3 (M+1)。 149187-2 •105- 201111376 實例42 : 乂(2,5-二-4-嗎福啉基·3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(1- 六氫ρ比咬基）·4_ρ奎淋胺 4-氣基-5,7·一氣-3·甲基-2-(六氮ρ比咬·1·基)p查琳
根據程序G製成’使用2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基-喹啉（300 宅克’ 1.21毫莫耳）與六氫ρ比咬’以獲得4-氣基_5,7_二氟_3_曱 基-2-(六氫 ρ比咬-1-基）υ查淋。質譜（ESI) m/e = 297.1 (Μ+1)。 N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-峨啶基）·5,7-二氟-3_曱基-2-(1六氫吡啶 基奎ρ林胺
根據程序Η製成’使用曱苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-甲基 -2-(六氫吡啶-1-基套啉（11〇毫克，0.37毫莫耳）與2,5_二嗎福啉 ρ比。定-3-胺’獲得Ν-(2,5-二嗎福ρ林ρ比。定-3-基）-5,7-二氟-3-曱基 -2-(六氫吡啶-1-基）峻啉-4-胺。1H NMR (CDC13) 5 ppm 7.62 (1Η, 寬廣 s·)，7.53 (1H, d), 7·37 (1H,寬廣 s·)，6.69-6.84 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=2.3 Hz)，3.90 (4H，t, J=4.3 Hz), 3.72-3.84 (4H，m)，3.36 (4H，寬廣 s.)， 3.18 (2H，寬廣 s.)，2.91-3.06 (4H，m)，2.09 (3H，s)，1.47-1.90 (8H，m).質 譜（ESI)m/e = 525.3 (M+l)。 實例43 : N-(5-(2-胺基-6_曱基-4-喊唆基）-2-(4-嗎福淋基)-3-p比咬 149187-2 •106· 201111376 基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-p比啶基)-4-喳啉胺 溴基-2·嗎福啉基吡啶·3-基）·5,7-二氟_3_曱基-2七比啶-2-基） «•奎琳_4-胺
Cl F
根據程序Κ方法2製成，使用4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(吡
啶-2-基）喳啉（538毫克，1·85毫莫耳；本文中所述）、5-溴基-2-嗎福啉基毗啶-3-胺（478毫克，1.85毫莫耳；本文中所述）、1，4-二氧陸園中之4.0Μ鹽酸（0_46毫升，1.85毫莫耳）及ΝΜΡ (1·2毫 升）。然後，使反應物於EtO Ac與水之間作分液處理，並將 自水層沉澱析出之固體藉過濾單離，且經確認為N-(5-溴基 -2-嗎福π林基p比σ定-3-基）-5,7·二氟-3-甲基-2-(1»比咬-2-基°林-4-胺’黃色固體。質譜田51)111^ = 512.0(^1+1)。 5-(5,7-二氟-3-甲基-2-0比咬-2-基）《»奎淋-4-基胺基）-6-嗎福11 林基比 啶-3·基二羥基硼烷
將Ν-(5-溴基-2-嗎福啉基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-0比啶 -2-基）η奎淋-4-胺（395毫克’ 0_77毫莫耳；本文中所述）、 4,4,4，，4’，5,5,5|，5'-八曱基-2,2’-雙（1，3,2-二氧硼伍園）（215毫克’0_85 149187-2 -107- 201111376 毫莫耳）、雙（二環己基膦）|巴(〇) (25·7毫克，〇 039毫莫耳）、醋 酸鉀（113毫克，1.16毫莫耳）及ι，4-二氧陸園（1〇 6毫升）之溶 液，於93 C下攪拌24小時。然後，使反應物冷卻至室溫， 並於EtOAc與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（硫酸 鎂），且濃縮，及層析，獲得5-(5,7-二氟_3_曱基_2七比啶_2_基） 4琳-4-基胺基）-6-嗎福淋基吡啶_3_基二羥基硼烷，為黃色固 體。質譜(ESI)m/e = 478.1 (M+l)。 Ν-(5·(2_胺基·6-甲基-4·嘧啶基）-2-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）_5,7_二 氟_3·曱基-2-(2-ρ比咬基I»林胺
將5-(5,7-二氟-3-曱基-2-(ρ比啶-2-基）ρ奎〇林-4-基胺基）-6-嗎福淋 基p比咬-3-基二經基棚烧（0.026毫莫耳，本文中所述）、4-氯基 -6-曱基嘧啶-2-胺（3.7毫克，0.026毫莫耳）、碳酸鈉（8.18毫克， 0.077毫莫耳）、二氯雙（三苯膦）把(11) (18毫克，2 57微莫耳）、 1,4-一乳陸園（560微升）及水（140微升）之溶液在微波中於12〇 C下加熱60分鐘。然後’使反應物冷卻至室溫，並於Et〇Ac 與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（硫酸鎮），且濃 縮，及層析，獲得N-(5-(2-胺基-6-甲基-4-嘧咬基）-2-(4-嗎福淋 基）-3-p比咬基）-5,7-二說-3-曱基-2-(2-ρ比咬基）-4-p奎琳胺，為黃色 固體。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 8.72-8.81 (1H, m)，8.52-8.61 (1H, m), 7.85-7.96 (2H, m), 7.61-7.71 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.47-7.52 149187-2 -108· 201111376 (1H，m)，7.41 (1H，m)，7.03 (1H, m), 6.84-6.93 (1Ή，m)，5.22 (2H，寬廣 s·)， 3.94 (4H，寬廣 s·)，3.45-3.73 (2H, m)，3.00-3.40 (2H,寬廣 s.), 2.33-2.52 (3H, m)，2.15-2.29 (3H, m).質譜（ESI) m/e = 541.0 (M+l)。 實例44 : N-(2,5-二-4·嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲磺醢基）苯基)-4哧啉胺
4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲磺醯基）苯基 >奎啉
使4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(曱硫基）苯基）喹啉（300毫克， 0.893毫莫耳）溶於氣仿（8毫升）與〇xoneTM(丨65克，2 68毫莫 耳）中’並添加經潤濕之氧化鋁（III) (91〇毫克，8.90毫莫耳）。 將不均勻混合物在65t下激烈攪拌，且回流五小時。添加 另一份之Ox〇neTM(1 65克，2 68毫莫耳）與氧化鋁（m) (91〇毫 克’ 8.90毫莫耳）’並將反應物在65〇c下攪拌激烈過夜。使 • 反應物冷卻至室溫，且在DCM中配成漿液，及過濾。使濾 液濃縮，並使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至5〇% Et0Ac :己烷）’獲得4-氣基-5,7-二氣-3-甲基-2-(2-(曱磺醯基）苯 基)喹啉。質譜(ESI)m/e==368.0(M+l)。 N-(2,5-二-4-嗎福琳基_3_吡啶基）·5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基-項 酿基）本基）_4_?套p林胺 1491S7-2 -109- 201111376
根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-甲基 -2-(2-(甲續醯基）苯基)υ奎琳(70_0毫克，0.190毫莫耳）與2,5-二嗎 福啉吡啶-3-胺，獲得Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟 -3-曱基-2-(2-(甲磺醯基）苯基）-4-喳啉胺。1 H NMR (CDC13) 5 ppm 8.21 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.84 (1H, d, 1=11.7.0 Hz), 7.80 (1H, td, J=7.5, 1.4
Hz)，7.70 (1H, td，J=7.7, 1.4 Hz), 7.54 (1H，寬廣 s·)，7.50 (1H, d, J=9.4), 7_41 (1H，d，J=7.4 Hz)，7.06 (1H，ddd，J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.52 (1H，寬廣 s.), 3.84-4.03 (4H, m), 3.70-3.83 (4H, m), 3.32-3.56 (2H, m), 2.87-3.19 (9H，m)，1.92 (3H, s)·質譜（ESI) m/e = 596.2 (M+l)。 實例45 : Ν·(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,8-二氟-3-甲基-2-(2- 吡啶基)·4·ρ奎啉胺 3_(2,5·*一氣本基胺基）·2-甲基-3-嗣基丙酸乙醋
F F
/ Η2Ν 人f
F 根據程序A製成，使用2,5-二氟苯胺（5.00克，38.7毫莫耳） 與2-曱基丙二酸二乙酯，獲得3_(2,5-二氟苯基胺基）-2-曱基·3· 酮基丙酸乙酯。質譜（ESI) m/e = 258.1 (Μ+1)。 3-(2,5-二氟苯基胺基)-2_曱基-3-氧基丙酸 149187-2 110- 201111376
根據程序B製成’使用3-(2,5-二氟苯基胺基）-2-甲基-3-酮基 丙酸乙酯（3.32克’ 12.9毫莫耳），獲得3-(2,5-二氟苯基-胺基）_2_ 曱基-3-氧基丙酸。質譜（ESI) m/e = 230.1 (M+1)。 5,8-二氟-3-甲基奎琳-2,4·二醇
根據程序C製成’使用3-(2,5-二氟苯基胺基）-2-曱基-3-氧基 丙酸（2.65克，11.6毫莫耳），獲得5,8-二氟-3-曱基喹啉-2,4-二 醇。質譜(ESI)m/e = 212.1(M+l)。 2,4-二氯-5,8-二氟-3-甲基ρ奎淋
OH F
根據程序D製成，使用5,8-二氟-3-曱基喳啉-2,4-二醇（2.15 克’ 10.2毫莫耳），獲得2,4-二氣-5,8-二氟-3-甲基喳啉。質譜(ESI) m/e = 250.0 (M+l) 〇 4-氯基·5,8-二氟_3-曱基-2-(p比啶-2-基 >奎啉 149187-2
Cl F Cl F
根據程序E製成，使用2,4-二氣-5,8-二氟-3-曱基-喹啉（500毫 克’ 2.02毫莫耳），獲得4_氣基_5,8_二氟-3-曱基-2-(P比啶-2-基） • 111 - 201111376 喹啉。質譜阳1)111^ = 291.1〇\4+1)。 N-(5-溴基-2-嗎福啉基吡啶_3_基）_5,8二氟·3甲基_2•⑽啶_2_基） 啥琳-4-胺
根據酸催化程序Κ方法2製成，使用4_氣基_5,8_二氟_3•曱基 -2-⑽啶-2-基）峻啉（300毫克，〗〇3毫莫耳）與5•溴基_2嗎福啉 基吡啶-3-胺，獲得N-(5-溴基-2-嗎福啉基吡啶冬基）_5,8_二氟各 曱基-2々比咬-2-基 >套啉斗胺。質譜（ESI) _ = 512 〇 (M+1)。 乂(2,5-二·4·嗎福淋基·3·Ρ比啶基)_5,8_二氟-3_甲基_2_(2_峨啶基）_4_ 4:琳胺
根據程序Η製成’使用甲苯中之Ν_(5•溴基_2_嗎福啉基吡啶 -3-基）-5,8-二氟-3-甲基-2-0比啶_2-基 >奎啉_4-胺（40.0毫克，0.131 毫莫耳）與噚福啉’獲得Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,8-二 IL -3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-4 啉胺。1H NMR (CDC13) 5 ppm 8.68 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.78-7.96 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.11 (1H, ddd, J=12.8, 8.7, 3.9 Hz), 6.47 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.87-4.01 (4H, m), 3.76-3.87 (4H, m), 149187-2 -112· 201111376 3.15-3.49 (4H，m)，2.98-3.13 (4H, m), 2.26 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 519.2 (M+l) 〇 實例46 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-3-乙基-5,7-二氟-2-(2-峨咬基奎淋胺 2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基）丁酸乙酯
根據程序A製成，使用3,5-二氟苯胺（5.60克，43.4毫莫耳） 與二乙基2-丙二酸二乙酯獲得2-(3,5-二氟苯基胺甲醯基）丁 酸乙酯。質譜（ESI) m/e = 272.0 (M+1)。 2-(3,5-二氟苯基胺曱醯基）丁酸
根據程序B製成，使用2-(3,5-二氟苯基胺曱醯基）-丁酸乙酯 (5.65克，20.8毫莫耳），獲得2-(3,5-二氟苯基胺曱醯基）丁酸。 鲁 質譜(ESI) m/e = 244·1 (M+1)。 3-乙基.5,7-二 I p奎林·2,4-二醇
根據程序C製成，使用2-(3,5-二氟苯基胺曱醯基）丁酸(5.07 克’ 20.9毫莫耳），獲得3-乙基_5,7_二氟喹啉-2,4-二醇。質譜(ESI) m/e = 226.1 (M+l) 〇 2,4·一氣乙基-5,7·二氣峻ρ林 149187-2 .113· 201111376
F 根據程序D製成，使用3-乙基-5,7·二氟p套琳-2,4·二醇（3.00 克，13.3宅莫耳），獲得2,4-二氣-3-乙基-5,7-二氟p套淋。質譜（esi) m/e = 262.0 (M+1) 〇 4·氣基·3_乙基·5,7·二氟.2七比啶-2-基 >套啉
根據私序Ε製成’使用2,4-二氣-3-乙基-5,7-二氟ι -Ρ金υ林（35〇毫 克’ 1.34宅莫耳）’獲得4-氣基-3-乙基-5,7-二I -2-(ρ比。定_2_基） 喹啉。質譜（ESI) m/e = 305.0 (Μ+1)。 Ν-(2,5·二-4-嗎福啉基·3·吡啶基)_3-乙基-5,7-二氟-2-(2-p比啶基)-4- 喳啉胺
根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氣基-3-乙基-5,7-二敗 -2-㈣啶-2-基 >奎啉(40.0毫克’ 0.131毫莫耳）與2,5-二嗎福啉吡 咬-3-胺’獲得N-(2,5-二-4-嗎福ρ林基-3-ϋ比咬基）-3-乙基-5,7-二氟 -2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。1 H NMR (CDC13) 6 ppm 8.70 (1H，td，J=2.4, 1.0 Hz), 7.79-8.00 (2H, m), 7.53-7.66 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.40 (1H, ddd, J=7.3, 4.8, 1.6 Hz), 6.98 (1H, ddd, J=12.8, 8.7, 2.6 Hz), 6.43 (1H, d, 149187-2 -114· 201111376 J=2.3 Hz), 3.87-4.07 (4H, m), 3.73-3.82 (4H, m), 3.15-3.35 (4H, m), 2.93-3.03 (4H, m)，2.70 (2H,寬廣 s.)，0.98 (3H, t, J=7.5 Hz).質譜（ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例47: N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-被啶基)-5,7-二氟-2-(6-甲氧基-2- 外匕咬基)-3-曱基-4-峻v林胺 4_氯基·5,7·二氟-2·(6-甲氧基吡啶-2·基）·3-曱基p查啉
cr n
Ci F ci F
F 根據程序E製成，使用2,4_二氣_5,7_二氟_3_甲基奎啉(25〇毫 克’ 1.01毫莫耳）與2-曱氧基-6-(三丁基錫烷基）吡啶，獲得4_ 氣基-5’7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶_2_基）_3-曱基喳啉。質譜（ESI) ^ = 321.1 (M+1)= 义(2,5.二-4-嗎福u株基_3.p比啶基)_5,7_二氟_2_(6_曱氧基_2_说啶基)_ 甲基-4·峻淋胺
Cl F
F 根據程序H製成，使用曱笨中之4-氯基-5,7-二1-2-(6-甲氧 :比疋-2-基）-3-甲基喳啉（4〇 〇毫克，〇 125毫莫耳）與2,5二嗎 j (6比-定3_胺，獲得N-(2,5_二嗎福琳基吡啶基）_5,7_二氟 曱氧基2吡啶基）各甲基-4-4啉胺。1H NMR (CDC13) 5 149187-2 •115· 201111376 ppm 7.78-7.87 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 7.61-7.68 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=7.2, 0.8 Hz), 6.98-7.09 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J=8.2, 0.8 Hz), 6.45 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.86-4.01 (4H, m), 3.71-3.83 (4H, m), 3.09-3.53 (4H, m), 3.02-3.08 (4H, m), 2.26 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 549.3 (M+l)。 實例48 : 1-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基_3-P比啶基）胺基)-5,7-二氟-3-曱 基-2-u奎琳基)-2-六氫p比咬_ 1-(4-氣基-5,7-二氟-3·甲基p查》林-2-基）六氫p比咬-2-酮
根據程序I製成’使用2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基-»奎啉(250毫 克’ 1.01毫莫耳）與六氫吡啶-2-酮，獲得1-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基喹啉-2-基）六氩吡啶-2-酮。質譜（ESI) m/e = 311.0 (M+1)。 l-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-峨啶基）胺基）-5,7·二氟-3·甲基-2-p奎啉 基）-2-六氫ρ比咬_
根據程序Η製成，使用曱苯中之1-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-<4 Β林-2-基）六氩Ρ比咬-2-酮（35.0毫克，0.113毫莫耳）與2,5-二嗎 福Β林-吨啶-3-胺’獲得1-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基_3-吡啶基）·胺 基）-5,7-二氟-3-曱基-2-4：淋基）-2-六氫吡啶酮。1 η NMR (CDC13 ；) 占 Ppm 8.01 (1H,寬廣 s,)，7.60 (1H，d, J=2.5 Hz), 7.47 (1H，d，J=9.8 Hz)， 149187-2 •116· 201111376 6.99 (1H，ddd，J=13_7, 8.6, 2.5 Hz)，6.51 (1H，寬廣 s.)，4.33 (1H，寬廣 s·)， 3.83-4.01 (4H，m)，3.77-3.83 (4H，m)，3.48-3.59 (1H, m)，3.41 (2H，寬廣 s·)， 3.16 (4H，寬廣 s)，2.89-3.07 (2H，m)，2·50-2·61 (2H，m)，1.88-2.19 (7H，m). 質譜（ESI) m/e = 539.2 (M+l)。 實例49 : Ν-(2,5·二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-N，3-二甲基 -2-(2-p比咬基）·4_ρ奎p林胺 Ν-(5_溴基-2-嗎福淋基ρ比咬-3-基)-5,7-二氟-Ν，3-二甲基-2-0比咬-2-基查淋-4-胺
於Ν-(5-溴基-2-嗎福琳基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-0比咬 -2-基）喹啉-4-胺（本文中所述）（18.0毫克，0.035毫莫耳）在Ν，Ν- 二曱基曱醯胺（2毫升）中之經攪拌溶液内，添加60%氫化鈉 φ (2.11毫克，0.053毫莫耳），接著為碘曱烷(7.5毫克，0.053毫 莫耳）。持續授拌1.5小時。添加水使反應淬滅，並將所形 成之混合物以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以硫 酸鎂脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠 上藉管柱層析純化（0-60% EtOAc/己烷），獲得N-(5-溴基-2-嗎福 淋基吡啶-3-基）-5,7-二氟-N，3-二甲基-2-㈣啶-2-基）邊啉斗胺， 為黃色泡沫物。質譜(ESI) m/e = 526,2, (M+1)。 N_(2,5_二_4_嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-N，3-二甲基_2_(2•吡咬 基）-4·ρ奎琳胺 149187-2 •117- 201111376
將N-(5-/臭基-2-嗎福淋基p比咬_3_基）_5,7_二氣_n，3_二曱基 -2-(吡啶-2-基）峻啉斗胺（12.0毫克，0.023毫莫耳）、參（二苯亞 曱基丙酮）二鈀⑼（2.1毫克，2.280微莫耳）、2_二環己基膦基 -2,4,6，-三異丙基聯苯（2.2毫克，4.56微莫耳）及第三_丁醇鈉（15 毫克，0.153毫莫耳）在曱苯（2毫升）中之經授拌混合物，以 氬滌氣三次，並在真空下放置三次。然後加熱，添加嗎福 p林（9.93微升’ 0.114毫莫耳:），且將混合物加熱至腦它。持續 攪拌21小時。接著，使反應物冷卻至室溫，以水稀釋，並 以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾 燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗產物溶於Me〇H中，且藉 HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液 中）’而產生N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-N，3-二曱 基-2-(2-吡啶基）-4-喹啉胺。1H NMR (400 MHz，CD3 0D) (5 ppm 8_66 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.01 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 7,60 (1H，d，J=2.7 Hz), 7.51 (1H，m)，7.23 (1H，m)，7·10 (1H，寬廣 s·)， 3.82-3.92 (4H, m), 3.35-3.44 (4H, m), 3.31 (4H, m), 3.17-3.28 (4H, m), 2.46 (3H,寬廣 s.)，1.94-2.04 (3H，s);質譜（ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例50與51 : N-(2,5-二-4·嗎福啉基苯基）-5·氟基-3,8-二甲基 2_(2·吡啶基）·4-喳啉胺（實例50)與N-(2,5-二-4-嗎福啉基·3-被啶 149187-2 •118· 201111376 基)-5-氟基-3,8-二曱基-2-(2-p比咬基)_4_峻ο林胺（實例51)之製備
此酯係根據程序Α製成，使用2-曱基丙二酸二乙酯（618毫 升，36.0毫莫耳）、p比。定（3_88毫升’ 47.9毫莫耳）及5-敦基-2-曱基-苯胺（3.00克，23.97毫莫耳）。持續加熱4天。使殘留物 於石夕膠上藉管柱層析純化（0-30% EtOAc/己烧），獲得3-(5-氟基 -2-甲基苯基胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯，為黃褐色固體。 質譜（ESI) m/e = 254.2,（M+1)。 3·(5-氟基-2-曱基苯基胺基)·2·甲基-3·氧基丙酸
此酸係根據程序Β製成，使用THF (10.0毫升）中之3_(5-氟基 -2-甲基苯基胺基）·2-曱基-3-酮基丙酸乙酯（2.45克，9.67毫莫 耳）。使用此粗產物，無需進一步純化。質譜（ESI) m/e = 226.0, Φ (M+1) 〇 5-氟基-3,8-二曱基喹啉-2,4-二醇
此二醇係根據程序C製成，使用（5-氟基-2-曱基苯基-胺 基）-2-甲基-3-氧基丙酸（2.08克，9.24毫莫耳）與多磷酸（1〇毫 升’ 9.24毫莫耳），獲得5-氟基-3,8-二甲基》查淋-2,4-二醇。質 譜（ESI) m/e = 208.1，（M+1)。 149187-2 -119- 201111376 2,4-二氯_5_氟基-3,8-二甲基喹啉
此二氯化物係根據程序D製成，使用5-氟基-3,8-二曱基4： 啉-2,4-二醇（1.9克’ 9.17毫莫耳）與氣化磷醯（8 55毫升，92毫 莫耳）’獲得2,4-二氣-5-氟基-3,8-二甲基喳啉。質譜（ESI)她= 244.1，(M+1)。 4-氣基-5-氟基-3,8-二甲基-2-(p比唆_2_基)p奎琳
此氣化物係根據程序E製成’使用甲苯（1.9毫升）中之2,4,6-二氣-7-氟基-3-曱基峻p林(〇.5〇克，1.9毫莫耳）、2-(三丁基錫烧 基 >比啶（0_77毫升，2.08毫莫耳）、肆三苯膦鈀（0.22克，0.19 毫莫耳）’獲得4-氣基-5-氟基-3,8-二甲基-2-0比啶-2-基）啥啉， 為白色固體。質譜(ESI) m/e = 307_0, (M+1)。 Ν_(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)·5-氟基-3,8·二甲基-2-(2-峨啶基)-4-邊 琳胺與Ν-(2,5·二-4-嗎福啉基-3·吡啶基）-5.氟基-3,8-二甲基.2-(2-叶匕咬基)·4·ρ查p林胺
於二環己基（2，,4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（27.0毫克，0.056 毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（37.0毫克，0.140毫莫耳）、 149187-2 -120· 201111376 2,5-二嗎福啉苯胺（55·〇毫克，0.21毫莫耳）、4-氣基_5-氟基-3,8-二曱基-2十比啶-2-基）峻啉（100.0毫克，ο.%毫莫耳）及pd2dba3 (13.0毫克’ 0.014毫莫耳）在曱苯（3·5毫升）中之經攪拌溶液 内，添加第三-丁醇鈉（84.0毫克，0.87毫莫耳）。將反應混合 物加熱至120 C ’並授拌45分鐘。使反應物冷卻至室溫，且 以水（25毫升）稀釋。將混合物以Et0Ac (3 χ 1〇毫升）與DCM (1 χ 10笔升）萃取。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥，過渡，及在真 空中濃細。使粗產物於石夕膠上藉管柱層析純化（〇至100% a〇Ac在DCM中），而得所要之產物Ν_(2,5_二斗嗎福啉基苯 基）-5-氟基-3,8-二曱基-2-(2-ρ比咬基)-4-峻淋胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) ό ppm 8.69 (1H，寬廣 m.)，8_22 (1H，br m)，8.02-8.12 (1H，m)， 7.89 (1H，寬廣 m·)，7.40 (2H，m)，7.28 (1H，m)，6.98-7.15 (2H，m)，6.24 (1H，寬廣 s.)，3.87-4.00 (4H，br m)，3.80 (4H，br m)，3.09 (8H，寬廣 m.)， 2.77 (3H，s)，2.32 (3H，s);質譜(ESI) m/e = 514.3 (M+l)。進一步溶離 係獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5-氟基-3,8-二曱基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.68 (1H，ddd， J=4.9, 1.8,1.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, m), 7.82 (1H, br d), 7.60 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=13.6, 7.9 Hz), 6·47 (1H，寬廣 s.)，3.88-4.00 (4H，m)，3.75-3.85 (4H, m)，3.23 (4H,寬 廣 s.)，3.03-3Λ3 (4H，m)，2.78 (3H, s)，2.31 (3H, s);質譜（ESI) m/e = 515.2 (M+l)。 實例52 . 6-氣-N-(2,5-二-4_嗎福》»林基-3-p比咬基）-5·氣基-3-曱基 ·2-(2-τ»比啶基)-4-4啉胺之製備 3-(4-氯基-3-氟苯基胺基）-2-甲基-3-酮基丙酸乙酯 149187-2 -121 - 201111376
° K 此酯係根據程序A製成，使用2_甲基丙二酸二乙酯（5 32毫 升，30.9毫莫耳）、吡啶（3.33毫升，41.2毫莫耳）及4-氣基_3_ 乳-本胺（3.00克，20.6毫莫耳）。使殘留物於石夕膠上藉管柱層 析純化（0-30% EtOAc/己烷），獲得3_(4_氣基各氟苯基胺基）2_ 曱基-3-酮基丙酸乙酯，為紅色油。質譜（ESI) m/e = 274^ (M+1)。 3-(4-氣基-3-1苯基胺基)-2-甲基-3-氧基丙酸
0 Η 此酸係根據程序B製成，使用THF (10.1毫升）中之3-(4-氣基 -3-氟苯基胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯（2.75克，1〇·1毫莫耳）， 獲付3-(4-氣基-3-氟苯基胺基）-2-甲基-3-氧基丙酸。質譜（esi) m/e = 245.9 (M+l) 〇 6-氣基-7-氟基_3-甲基喹啉-2,4-二醇與6-氣基-5-氟基-3-甲基峻 琳-2,4·二醇
此二醇類係根據程序C製成，使用3-(4-氯基-3-氟苯基胺 基）-2-曱基-3-氧基丙酸(2.5克，10.2毫莫耳）與多磷酸（1〇毫升， 10.2毫莫耳）’獲得6-氣基-7-氟基-3-曱基喳啉-2,4-二醇與6-氣 基-5-氟基-3-曱基唆淋_2,4-二醇之混合物。質譜（ESI) m/e = 228.1 (M+1)。 2,4,6-三氣_7·氟基·3.甲基喳啉與2,4,6-三氣-5-氟基-3-甲基喳啉 149187-2 • 122· 201111376
此三氯化物係根據程序D製成，使用6-氣基-7-氟基-3-曱基 喳啉-2,4-二醇與6-氣基_5_氟基-3-甲基喹啉-2,4-二醇之混合物 (1.15克’ 5.1毫莫耳），獲得2,4,6-三氣-7-氟基-3-甲基喳啉與 φ 2,4,6·三氣-5·氟基-3-曱基喹啉之混合物（-4:1，當藉1 H NMR分 析測定時）。]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.26 (1Η，d，J=7.8 Hz), 7.65-7.80 (1.4H, m)，2.65-2.72 (4H，m)。 4,6-二氣-5-氟基-3-曱基·2-(ρ比啶_2-基奎啉
經stille偶合之產物係根據程序e製成，使用曱苯（1.90毫 升）中之2,4,6-三氣-7-氟基-3-曱基喹啉與2,4,6-三氣-5-氟基-3-曱 基喹啉之混合物（0.50克，1.90毫莫耳）、2-(三丁基錫烷基）,比 啶（0.77毫升’ 2.08毫莫耳）、肆三苯膦鈀（〇22克，〇 19毫莫 耳）’獲得4,6-二氯-7-氟基_3·曱基-2-(晚啶-2-基啉，為白色 固體。進一步溶離係獲得4,6-二氣-5-氟基-3-甲基-2七比啶-2- 149187-2 -123- 201111376 基）°套p林，為白色固體。質譜(ESI) m/e = 307.0 (Μ+l)。進一步溶 離係獲得4-氯基-7-氟基-3-曱基-2,6-二（峨啶-2-基）-喳啉。 6-氣-N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3·吡啶基）-5-氟基-3-甲基-2-(2-吡咬 基)-4-峻琳胺
於一私己基(2'，4’，6’_二異丙基聯苯-2-基）鱗（0.018克，0.038毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.074克，0.281毫莫耳）、4,6-二氣-5-1基-3-曱基-2-0比0定-2-基）<»套林（0.072克，0.234毫莫耳） 及Pdyba3 (8.59毫克，9.38微莫耳）在甲苯（2.3毫升，0.23毫莫 耳）中之經攪拌溶液内，添加第三-丁醇鈉（0.056克，0.59毫莫 耳）。將反應混合物加熱至120°C，並授拌45分鐘。使反應 物冷卻至室溫，且以水（25毫升）稀釋。將混合物以Et〇Ac (2 χ 10毫升）與DCM (1 X 10毫升）萃取。合併有機層，且以硫酸鎂 脫水乾燥’過渡’及在真空中濃縮。使粗產物於石夕膠上藉 管柱層析純化（0至100% EtOAc/DCM)，而得所要之產物6-氯 -N-(2,5-二-4-嗎福淋基-3-ρ比咬基）-5-氟基-3-曱基-2-(2-p比咬基）-4-口奎口林胺。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.70 (1H，dd，J=4.7, 1.2 Hz), 7.90 (3H，m)，7.57-7_73 (3H，m)，7.39 (1H，m)，6.41 (1H，s)，3.94 (4H，寬廣 s.)，3.80 (4H，br m)，3.22 (4H，寬廣 s.)，3.06 (4H，br m)，2.26 (3H，s)_ 質譜 (ESI) m/e = 535.3 (M+l)。 實例53 : Ν-(2,5·二-4-嗎福啉基-3·吡啶基）-2-(2·〃比啶基比啶并 149187-2 * 124- 201111376 [2,3-d]嘧啶-4·胺之製備 2-0»比啶-2_基)吡啶并[2,3·(1]嘧啶-4-醇 ΟΗ
於2-氟基-3-吡啶羧酸（6.3克，44.6毫莫耳）在DCM (112毫升） 中之Ί擾掉’谷液内’添加二氣化亞硫酿（15.0毫升，205毫莫 耳）。將反應物加熱至40°C ’並持續攪拌3.5小時。接著，使 φ 反應混合物在真空中濃縮，以提供氣化2-氟基菸鹼醯’為 頁色固體。將產物以粗製取至下一步驟。於氣化2氟基於 鹼醯（6.3克，39.5毫莫耳）在乙腈（197毫升，39.5毫莫耳）中之 經攪拌溶液内’添加二異丙基乙胺（27.5毫升，158毫莫耳）， 接著為甲基吡啶醯亞胺醯胺（5.26克，43.4毫莫耳）。將反應 物加熱至90°C，並持續攪拌27小時。過濾反應混合物，且 使濾液在真空中濃縮。將殘留物置於與〇 (1〇〇毫升）中，並 過滤' 此合物，且進一步以Et；2 Ο洗務。使產物在真空下乾燥， # 及以粗製使用於下一反應。質譜（ESI) m/e = 225.1 (M+1)。 4-曱氧基-2七比啶-2-基 >比啶并[2,3-d]嘧啶
將2-(吡啶-2-基）p比啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇（2.00克，8.92毫莫耳） 在氯化磷醯（8.31毫升’ 89毫莫耳）中配成漿液，並加熱至1〇〇 °C ’歷經2小時。接著’使反應物冷卻至室溫，然後在減壓 下濃縮。使殘留物以DCM (100毫升）溶解，且以水（2 X 1〇〇毫 149187-2 -125- 201111376 升）洗條。接著，使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及使殘留物 藉矽膠層析純化（〇至30% MeOH在DCM中），獲得4-曱氧基 -2七比啶-2-基风啶并[2,3-d]嘧啶。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 9.37 (1Η, dd, J=4.7, 2.0 Hz), 9.26 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.05-9.11 (1H, m), 8.95-9.02 (1H, m), 8.90 (1H, m), 8.33 (1H, m), 7.95-8.01 (1H, m), 4.52 (3H, s)。 Ν-(2,5·二-4-嗎福啉基_3·吡啶基）.2.(2.吡啶基)吡啶并[2,3_d]嘧啶 -4-胺
於4·曱氧基-2-0比啶-；2-基 >比啶并[2,3-d]嘧啶（0.050克，0.21毫 莫耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.061克，0.23毫莫耳）在N，N- 二甲基甲醯胺（2.0毫升）中之經攪拌溶液内，添加6〇%氫化鈉 (9.23毫克’ 0.23毫莫耳）。將反應物加熱至6〇°c。持續授拌 過夜。使反應物冷卻至室溫’並添加水以使反應淬滅。將 反應物以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉
管柱層析純化（0至30% MeOH在DCM中），獲得N-(2,5-二-4-嗎 福p林基-3-p比咬基）-2-(2-p比。定基）p比咬并[2,3-d]痛咬-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 9.75 (1Η，d，J=2.7 Ηζ)，9.36 (1Η,寬廣 s·)，9.23 (1H, dd, J=4.4, 1.7 Hz), 8.87 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.70 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.91 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.2, 4.3 149187.2 -126- 201111376
Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 3.94-4.04 (8H, m), 3.43-3.55 (4H, br m), 3.09 (4H, 寬廣 m.).質譜（ESI)m/e = 471.3(M+l)。 實例54 . N-(2,5-二-4-嗎福p林基-3-1»比咬基)-N-乙基-5,7-二I -3-曱 基·2-(2-ρ比咬基)-4-«Ί林胺之製備
於Ν-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(吡啶-2-基） 喹啉-4-胺（0_050克，0.096毫莫耳）在Ν，Ν-二曱基甲醯胺（1.0毫 升）中之經攪拌溶液内，添加碘化乙烷（0.030克，0.193毫莫 耳）’接著為60%氫化鈉（7.71毫克，0.193毫莫耳）。將反應物 加熱至60°C，並持續攪拌41小時。添加水使反應淬滅，且 將所形成之混合物以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機 層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使粗產物 φ 於鹼性氧化鋁上藉管柱層析純化（0-50% EtOAc/己烷），獲得 N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-N-乙基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-峨 啶基）-4-4 啉胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.66 (1H，d，J=4.3
Hz), 8.02 (1H, s), 7.83-7.90 (1H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 7.35 (1H, ddd, J=7.4,4.9, 1.4 Hz), 6.86-7.00 (2H, m), 3.77-3.98 (6H, m), 3.21 (4H，寬廣 s·)，2.95 (4H, s), 2.88 (3H, s)，2.48 (4H，寬廣 s·)，2.12 (3H, s). 質譜（ESI) m/e = 547.3 (M+l)。 實例55: N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-p比啶基）-3-甲基_2,8-二-2_哺唆基 -4-4琳胺之製備 149187-2 -127- 201111376 3-(2-溴苯基胺基）-2-曱基-3·酮基丙酸乙酯
此酯係根據程序Α製成’使用2-曱基丙二酸二乙酿（6.00毫 升，34.9毫莫耳）、吡啶（3.76毫升，46 5毫莫耳）及2溴基苯 胺（4.00克，23.3毫莫耳）。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純 化（0-30% EtOAc/己烷）’獲得3_(2·溴苯基胺基）·2_甲基_3酮基丙 酸乙酯，為黃色固體。質譜（ESI) m/e = 3〇〇 〇 (Μ+1)。 3-(2-演苯基胺基)-2-曱基-3-氧基丙酸
此酸係根據程序Β製成，使用THF(9 〇〇毫升）中之3 (2溴苯 基-胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯（2 7克，9 〇〇毫莫耳），獲得 3-(2-溴苯基胺基）-2-曱基-3-氧基丙酸。質譜（ESI) = 272 〇 (M+1)。
臭基·2,4·二氣_3·曱基p查ir林 OH
Br
此二醇係根據程序C製成，使用3_(2_溴苯基胺基）_2_甲基 氧基丙酸（2.5克，9.19毫莫耳）與多磷酸（1〇毫升，919毫裏 耳）’獲得8-漠基-3-曱基,奎琳_2,4_二醇。將此二醇以粗製使用 於下一反應。此二氣化物係根據程序D製成，使用8溴基 曱基喹啉-2,4-二醇(2·00克，7.87毫莫耳）。持續加熱19小時 149187-2 •128· 201111376 獲得8-溴基-2,4-二氣-3-甲基喹啉。質譜（ESI) m/e = 289.9 (Μ+l)。 8-溴基-4-氣基-3-曱基-2-0»比啶·2-基)峻啉與4-氯基-3·曱基-2,8-二 01比咬_2·基)邊淋
此氣化物係根據程序E製成，使用曱苯（2.2毫升）中之8-溴基-2,4-二氣-3-曱基喹啉（0.32克，ι·ιι毫莫耳）、2-(三丁基錫 烧基 > 比。定(0.45毫升’ 1.23毫莫耳）及肆三苯膦鈀（0.13克，o.ii 毫莫耳）’獲得8-溴基-4-氣基-3-曱基-2-㈣啶-2-基）喹啉，及進 一步溶離係獲得4-氣基-3-曱基-2,8-二（峨啶-2-基）喹啉，為白色 固體。質譜（ESI) m/e = 332Ό (M+1)。 Ν·(2,5·二-4-嗎福啉基_3-吡啶基)_3_曱基_2,8_二比啶基_4_p奎啉·胺
於一環己基（2·’4’，6’-三異丙基聯苯_2_基）膦（〇 〇19克，〇 〇4〇毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3_胺（〇 〇78克，〇 3〇毫莫耳）、4氣 基-3-甲基-2,8-二（ρ比啶_2·基）喳啉（〇 〇82克，〇 25毫莫耳）及 Pd2dba3(9.05毫克’ 9.89微莫耳）在甲苯（25毫升）中之經攪拌 溶液内，添加第三-丁醇鈉（〇 〇59克，〇 62毫莫耳）。將反應混 σ物加熱至12〇t：，並攪拌45分鐘。然後，使反應物冷卻至 149187-2 -129- 201111376 室溫’且以水（10毫升）稀釋。將混合物以EtOAc (3 x 10毫升） 與DCM (10毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮。使粗產物於鹼性氧化鋁上藉管柱 層析純化（0至100% EtOAc/DCM)，而得所要之產物N-(2,5-二-4-嗎福淋基-3-p比。定基）-3-曱基-2,8-二-2-p比咬基-4-p奎淋胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.75-8.84 (1H, m), 8.69 (1H, br m), 8.28 (1H, d, J=7.6 Hz)，8.21 (1H，d, J=7.6 Hz), 7.97 (1H，d，J=7.6 Hz), 7.84 (2H，寬廣 m.)，7.78 (1H，m)，7.62 (2H，dd，J=16.0, 7.8 Hz), 7.28-7.35 (2H,寬廣 m·)， 6.82 (1H，寬廣 s·)，6.25 (1H，寬廣 s.)，3.95 (4H，寬廣 s·)，3.73 (4H，寬 廣 s.)，3.27 (4H，寬廣 s.)，2.93 (4H，寬廣 s.)，2.52 (3H，s).質譜(ESI) m/e =560.2 (M+l)。 實例56 . 8-氣-N-(2,5-二-4-嗎福p林基·3-ρ比咬基)·3_曱基_2.(2·^咬 基）-4-峻啉胺之製備 3·(2-氣本基胺基）-2-曱基-3-嗣基丙酸乙醋
此酯係根據程序Α製成，使用2-甲基丙二酸二乙酯（61毫 升，35.3毫莫耳）、吡啶（3.80毫升，47.0毫莫耳）及2-氯苯胺（3.00 克’ 23.52笔莫耳）。將反應混合物加熱6天。使殘留物於石夕 膠上藉管柱層析純化(0-30%EtOAc/己烷），獲得3-(2-氣苯基胺 基）-2-甲基-3-酮基丙酸乙酯。質譜（ESI) m/e = 256.1 (M+1)。 3-(2-氣苯基胺基)·2-甲基·3_氧基丙酸
149187-2 •130- 201111376 此酸係根據程序B製成，使用THF (7 〇毫升）中之3_(2氣苯 土胺基）2曱基_3-g同基丙酸乙醋（1.8克，7.04毫莫耳），獲得 3-(2-氣苯基胺基）_2_曱基_3氧基丙酸。質譜卿）_ = j (M+1) ° 2,4,8-三氯-3-甲基嗅琳
此二醇係根據程序C製成，使用3-(2-氣笨基胺基）_2_曱基各 氧基丙酸（1.6克’ 7.03毫莫耳）與多磷酸（1〇毫升，7 〇3毫莫 耳）’獲得8-氯基-3-曱基喹啉-2,4-二醇。將此二醇以粗製使用 於下一反應。此三氣化物係根據程序D製成，使用8_氣基各 甲基4淋-2,4-二醇（1,4克，6_68毫莫耳）與氯化磷醯（6.23毫升， 66.8毫莫耳）。將混合物加熱18小時，獲得2,4 8三氯各甲基 4啉。質譜阳1)111/6 = 2459(河+1)。 4,8-二氣-3-曱基-2-0»比啶-2-基 >套啉
此二氯化物係根據程序E製成，使用曱苯（3·85毫升）中之 2,4’8·三氣-3-曱基喹啉（0.475克，1.927毫莫耳）、2-(三丁基錫烷 基风啶(0.780毫升，2.120毫莫耳）、肆三苯膦鈀（0.223克，0.193 毫莫耳），獲得4,8-二氯-3-甲基-2-0比咬-2-基 >奎林，為白色固 體。質譜（ESI) m/e = 289.0 (Μ+1)。 8氣·Ν-(2,5-二-4·嗎福*林基·3-ί»比咬基)-3-甲基-2-(2-p比咬基)-4-p奎p林胺 !49187-2 201111376
於二環己基（2·，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.026克，0.055毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3_胺（0.110克，0.415毫莫耳）、4 8_ 二氣-3-甲基-2-(峨啶_2_基 >奎啉（0.10克，0.35毫莫耳）及Pd2 dba3 (0.013克’ 0.014毫莫耳）在甲苯(3.46毫升）中之經攪拌溶液内， 添加第三-丁醇鈉（0·083克，0.865毫莫耳）。將反應混合物加鲁 熱至120°C ’並攪拌45分鐘。接著，使反應物冷卻至室溫， 且以水（25毫升）稀釋。將混合物以EtOAc (3 X 10毫升）與DCM (1 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及在真空中濃縮。使粗產物於鹼性氧化鋁上藉管柱層 析純化（0至50% EtOAc/己烷），而得所要之產物8-氣-N-(2,5-二 -4-嗎福啉基-3-吡啶基)-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-喹啉胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.71 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.93 (1H，m)，7.82 (1H，d，J=7.4 Hz)，7_76 (1H，寬廣 s.), 7.60 (1H, d, J=2.5 _ Hz)，7.34-7.47 (2H，m)，6.79 (1H,寬廣 s.)，6.21 (1H，寬廣 s·)，3.93 (4H, 寬廣 s.)，3.67-3.79 (4H，m)，3.25 (4H，寬廣 s.), 2.93 (4H，寬廣 s.)，2.49 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 517.2 (M+l)。 實例57 : 5,7-二氟-3·甲基-N-(5-(4-嗎福啉基)-2-(1-六氫吡啶基)-3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-4·峻啉胺之製備 5·漠基-3-硝基·2_(六氮〃比咬·1·基)p比咬 149187*2 •132· 201111376
於含有DMSO (20毫升）中之5-溴基-2-氯基-3-硕基p比咬（5.05 克’ 21.3毫莫耳）之1〇〇毫升圓底燒瓶内，逐滴添加六氫吡啶 (4.2毫升’ 42.6毫莫耳）。將反應物加熱至6〇°C，且以TLC與 LC-MS監測。2.5小時後，LC-MS顯示反應已完成。使混合物 冷卻至室溫，然後以水稀釋。於以EtOAc萃取三次後，合併 有機層，接著以鹽水洗滌’及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在 過;慮後’使混合物在減壓下濃縮’而得橘色油5-漠基-3-jg肖基 -2-(六氫吡啶-1-基）吡。定。4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8·30 (1Η, d, J=2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.39 (4H, d, J=5.7 Hz), 1.75 (6H, m)。 5-溴基-2-(六氫峨咬-1-基 >比咬-3-胺
於5-、;臭基-3->ε肖基·2-(六氫ρ比'^定-1-基）ρ比咬（5_88克，20.5毫莫 耳）在EtOAc (50毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加氣化 錫（II)二水合物（23.5克，104毫莫耳）。在還原劑添加完成時， 將混合物小心地加熱至90°C。1小時後’使反應物於冰浴中 冷卻’接著以1M NaOH、水及鹽水洗滌。於以無水硫酸鈉脫 水乾燥，且過濾後，在減壓下移除有機溶劑。使殘留物以 矽膠層析純化（0-15% EtOAc在己烷中），以提供白色固體，為 5- >臭基-2-(六風p比π定-1-基）p比咬-3-胺。1 H NMR (400 MHz DMSO-d6) (5 ppm 7.57 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.04 (2H, 149187-2 -133- 201111376 s)，2.98 (4H, m)，1.73 (4H，m)，1.58 (2H，m)。 N-(5-溴基-2-(六氫吡啶-1-基比啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基·2·㈣啶 -2-基)ρ查17林·4-胺
將5-溴基-2-(六氫吡啶-1-基风啶-3-胺（0.0537克，0.210毫莫 耳）、4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2々比啶-2-基）ρ奎啉（0.0632克，0.217 毫莫耳）及1，4-二氧陸園中之鹽酸4.0Μ (0.05毫升，0.200毫莫 耳）在ΝΜΡ (0.50毫升）中攪拌，然後在15〇°C下微波。於另外4 小時後，將反應物以EtO Ac稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌一次’且以鹽水一次。於以無水硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及濃縮後，使褐色殘留物以矽膠層析純化（0-40% EtOAc 在己烧中）’而產生主要N-(5-漠基-2-(六氫p比咬-1-基）u比a定-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(p比啶-2-基）p奎琳-4-胺。質譜（ESI) m/e = 510.2 (M+1)。 5,7-二氟-3-甲基·Ν-(5-(4-嗎福啉基）-2-(1-六氫吡啶基>3-吡啶 基)-2·(2·说啶基)-4·，奎啉胺
將Ν-(5-溴基-2-(六氫ρ比咬-1-基）ττ比咬-3-基）_5,7_二氟-3-曱基 149187-2 -134- 201111376
-2-0比啶-2-基）,套啉冬胺（〇 〇241克，〇 〇47毫莫耳）、參（二笨亞 曱基丙酮）二鈀⑼（〇.⑻48克，5.24微莫耳）、2-二環己基膦基 _2,4’6’_三異丙基聯苯（0.0049克，10.28微莫耳）及第三_ 丁醇鈉 (0.015克，0.15毫莫耳）在無水曱苯(〇5毫升）中之經攪拌混合 物，以氬滌氣三次，並在真空下放置三次，然後加熱，經 由注射器添加嗎福啉（0.02毫升，0.23毫莫耳），接著，將混 合物加熱至100°C。21小時後，使反應物冷卻至室溫，然後 以水稀釋，且以Et〇Ac萃取三次。合併有機萃液，並以鹽水 洗務兩次。於以無水硫酸鈉脫水乾燥，且過濾後，在減壓 下移除有機溶劑。在溶於Me0H中，接著經注射器過濾後， 使混合物以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在〇.1% TFA水溶液中），而產生5,7_二氟各曱基_队(5_(4_嗎福啉基>2 (1_ 六虱p比。定基）-3-p比咬基）-2-(2-p比β定基）-4-f查淋胺，為tfA鹽。1 Η NMR (400 MHz, MeOH) <5 ppm 8.79 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.13 (1H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62-7.69 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.37 (1H, ddd, J=13.4, 8.9, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.82 (4H, m), 3.28 (8H，m), 2.17 (3H, s), 1.64 (6H, m).質譜（ESI) m/e = 517.3 (M+l)。 實例58 : Ν·(5_(2·胺基-4-嘧啶基）-2-(4-嗎福啉基）_3.,比啶基）_5,7· 二氟-3-甲基-2_(2-吡啶基)·4·«»查啉胺
將二氣雙（三苯膦）把⑻（19.5毫克，0.028毫莫耳）、碳酸鈉 149187-2 -135- 201111376 (88毫克’ 0.83毫莫耳）、2-胺基-4-氣基嘧啶（35 9毫克，0.28毫 莫耳）、5-(5,7-二氟-3-曱基-2>比啶-2-基 >奎啉_4-基胺基）-6-嗎福 p林基ρ比咬-3-基二羥基删院（0.28毫莫耳；本文中所述）、ι，4_ 二氧陸園（6毫升）及水（1.5毫升）之溶液於微波中在12〇。匸下 加熱60分鐘。然後，使反應物於Et〇Ac與水之間作分液處 理’並使有機層脫水乾燥（硫酸鎂），及濃縮。層析，獲得 N-(5-(2-胺基-4-嘧啶基）-2-(4-嗎福”林基）_3_吡啶基）_5,7-二氟-3-曱 基-2-(2-吡啶基）-4-喹淋胺’為黃色固體。iH NMR (4〇〇 MHz，氣 仿-d) (5 ppm 8.73-8.79 (1H，m)，8.58 (1H，d，J=2.3 Hz), 8.28 (1H，d，J=5.1 鲁
Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 7.63-7.70 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J=6.8, 4.7, 2.2 Hz)，6.98-7.10 (2H, m), 5.35 (2H，寬廣 s.)，3.95 (4H，d, J=2.3 Hz)，3.10-3.70 (4H，m), 2.22 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 527.2 (M+l)。 實例59 : N-(2-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基）-5·(4_嗎福啉基）·3·Ρ比啶 基)_5,7_ —氣-3-甲基-2-(2-ρ比咬基)-4-»»奎《»林-胺之製備 4-(5•溴基-3-硝基吡啶-2-基)-2,2-二甲基嗎福淋
於含有DMSO (10毫升）中之5-溴基-2-氯基-3-硝基吡啶（2.00 克’ 8.43毫莫耳）之1〇〇毫升圓底燒瓶内，逐滴添加2,2二甲 基嗎福琳（可市購得自ChemBridge公司）（1.9毫升，16.9毫莫 耳）。將反應物加熱至60°C，且以TLC與LC-MS監測。2.5小 時後’ LC-MS顯示反應已完成。使混合物冷卻至室溫，然 後以水稀釋。於以EtO Ac萃取三次後，合併有機層，接著以 149187-2 •136· 201111376 鹽水洗滌’及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，使混合 物在減壓下濃縮’而得橘色油’為4_(5•溴基各硝基吡啶_2_ 基）-2,2-二曱基嗎福啉。1 η NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.34 (1H， d, J=2.2 Hz), 8.25 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.87 (2H, m), 3.36 (4H, m), 1.26 (6H, s)。
5-’/臭基-2-(2,2-二曱基嗎福琳基)p比咬_3_胺
於4-(5-溴基-3-硝基吡啶_2_基）-2,2-二甲基嗎福啉（2.22克， 7.03毫莫耳）在Et0Ac (30毫升）中之經攪拌混合物内，分次添 加氣化錫（Π)二水合物（8.94克，39.6毫莫耳）。在還原劑添加 完成時’將混合物小心地加熱至9〇。(：。1小時後，使反應物 冷卻至室溫，接著以lMNaOH、水及鹽水洗滌。於以無水硫 酸鈉脫水乾燥’且過濾後，在減壓下移除有機溶劑。使殘 留物以矽膠層析純化（〇_35% EtOAc在己烷中），以提供無色薄 膜’為5-溴基-2-(2,2-二曱基嗎福P林基）it比咬-3-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (1Η, d, J=2.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.10 (2H，s)，3.83 (2H，m)，2.90 (2H，m)，2.77 (2H，s)，1.24 (6H，s)。 N-(5-溴基-2·(2,2-二甲基嗎福啉基风啶_3·基）·5,7-二氟_3_甲基
149187-2 •137- 201111376 將5->臭基-2-(2,2-一甲基嗎福p林基）p比咬各胺（〇 087克’ 0.31毫 莫耳）、4-氣基-5,7-二氟-3-甲基_2_(吡啶-2-基）喳4 (0.071克，0.25 毫莫耳）及1,4-二氧陸園中之鹽酸4 〇Μ (〇 〇7毫升，〇·28毫莫耳） 在ΝΜΡ (0.5毫升）中攪拌，然後於15(rc下微波。2小時後， 將反應物以EtOAc稀釋’並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一 次’且以鹽水一次。於以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮後，使褐色殘留物以矽膠層析純化（〇 4〇% Et〇Ac在己烷 中）’而產生主要N-(5-溴基-2-(2,2-二甲基嗎福啉基）吡啶-3- 基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(吡啶·2_基）喳啉斗胺。質譜（ESI) m/e = 540.1 (M+1)。 N-(2-(2,2-二甲基·4·嗎福啉基).5_(4-嗎福啉基»比啶基)_5,7•二氟 •3-甲基-2-(2-ρ比咬基)_4_ρ奎琳胺
將Ν-(5-溴基_2_(2,2_二曱基嗎福啉基）吡啶_3基）_5,7二氟_3 甲基-2-〇τ比啶-2-基;^套啉_4_胺（〇 〇61克，〇 η毫莫耳）、2二環己 土膦基2,4，6’-二·異-丙基-1，1L聯苯（0.011克，0.023毫莫耳）、 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) (〇 〇11克，〇 〇12毫莫耳）及第三 丁醇鈉_4克，0.35毫莫耳)在無水曱苯(1〇毫升)中之經攪 拌混合物以氬務氣三次，並在真打放置三次。然後加熱， 經由注射器添加嗎福啉（0.05毫升，0.57毫莫耳），接著，將 149187-2 •138- 201111376 混合物加熱至uxrc。21小時後，使反應物冷卻至室溫，然 後以水稀釋，且以Et0Ac萃取三次。合併有機萃液，並以鹽 水洗滌兩次。於以無水硫酸鈉脫水乾燥，且過濾後，在減 壓下移除有機溶劑。在溶於MeOH中，接著經注射器過濾後， 使混合物以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在〇 1% TFA水溶液中）。濃縮所要之溶離份’然後以Et〇Ac稀釋。在 以飽和碳酸鈉水溶液洗滌兩次，及以鹽水一次後，於減壓 下移除溶劑，而產生N-(2-(2,2-二曱基-4-嗎福啉基）_5_(4_嗎福啉 基）-3-峨咬基）-5,7-二氟各曱基-2-(2-吡啶基）冰,奎啉-胺。1 η NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.71 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.06 (1H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.64 (3H, m), 7.29 (1H, ddd, J=13.7, 9.〇, 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J=2.7 Hz), 4.03 (7H, m), 3.16 (7H, m), 2.10 (3H, s), 1.41 (6H, m).質譜 ESI (正）m/e : 547.3 (M+H)+。 實例60 : 5,7·二氟·3-曱基-Ν-(5·(4-嗎福啉基).3^比啶基)_2_(2_p比啶 基）_4-p查淋胺之製備 5·嗎福ιτ林基吡啶_3_胺
於5-溴基吡啶-3-胺（1.5克，8.67毫莫耳）、X-Ph〇s (0.33克，0.69 笔莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二|巴（〇) (0.32克，〇·35毫莫耳） 及嗎福啉（3.78克’ 43.3毫莫耳）在THF (17.3毫升）中之經攪拌 溶液内’添加鋰雙（三曱基矽烷基）胺在THF中之1〇M溶液 (47.7毫升，47.7毫莫耳^將所形成之混合物加熱至65。〇， 並持續攪拌3小時。接著，使反應物冷卻至室溫，然後倒入 149187-2 -139- 201111376 水（100毫升）中’且以EtOAc (2 X 150毫升）與DCM (2 X 150毫升） 萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化（〇至1〇〇% DCM在EtOAc中），獲得5-嗎福啉基吡啶_3_胺。質譜（ESI) m/e = 180.1 (M+l) 〇 5,7-一氟-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福琳基)-3-ρ比咬基）-2·(2-«»比咬基奎 淋胺
於X-Phos (0.026克，0.055毫莫耳）、5-嗎福啉基吡啶-3-胺 (0_〇74克’ 0.413毫莫耳）、4-氯基_5,7-二氟·3-曱基-2-⑽啶-2-基）- 4啦（0.10克，0.344毫莫耳）及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇) (0.013克’ 0.014宅莫耳）在曱苯（3 44毫升）中之經授拌溶液 内，添加第二-丁醇鈉（0.083克，0.86毫莫耳）。將反應混合物 加熱至120°C，並攪拌45分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫， 且以水（10毫升）稀釋《將混合物以Et〇Ac (2 χ丨〇毫升）與DCM (1 X 10毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水（i χ 2〇毫升）洗滌， 並以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物 於鹼性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至5〇%扮〇/^在己烷中）， 而得所要之產物5,7-二氟_3_甲基_Ν_(Η4_嗎福啉基»比啶基）_ 2-(2-峨咬基）-4-邊啦胺 β 1H NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) 5 ppm 8 7〇 (ιη, d, J=4.5 Hz), 7.95 (1H, s), 7.78-7.92 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=9.8 Hz), 149187-2 •140- 201111376 7.33-7.43 (1H，m)，6.97-7.14 (2H，m)，6.60 (1H，寬廣 s·)，3.79-3.94 (4H，m)， 3.12-3.30 (4H, m)，2.16 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 434.2 (M+l)。 實例61: N-3-(5,7-二氟-3-甲基-2·(2-吡啶基)-4-4啉基)-Ν-2-(3·甲氧 基丙基）-Ν-2-甲基-5-(4-嗎福，林基)·2,3-ρ比啶二胺之製備 5-溴-Ν-(3-曱氧基丙基)-3-硝基吡啶-2·胺
φ 於含有DMSO (20.5毫升）中之5-溴基-2-氣基-3-硝基吡啶 (5.12克，21.6毫莫耳）之100毫升圓底燒瓶内，逐滴添加3-曱 氧基丙胺（4_40毫升，43.1毫莫耳）。將反應物加熱至60°C， 且以TLC與LC-MS監測。2.5小時後，LC-MS顯示反應已完成。 使混合物冷卻至室溫，然後以水稀釋。在以EtO Ac萃取三次 後，合併有機層，接著以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水 乾燥。在過濾後，使混合物在真空中濃縮，獲得淡黃色褐 色固體，為5-溴-N-(3-曱氧基丙基）-3-硝基吡啶-2-胺。1 H NMR _ (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8·62 (1Η，寬廣 s·)，8.54 (1Η，d，J=2.3 Ηζ)，8.43 (1Η, d, J=2.3 Hz), 3.69-3.78 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.40 (3H, s), 1.96(2H，dt，J=12.2,6.2Hz)。 5·溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-曱基-3-硝基吡啶-2-胺
使含有無水DMF (4·5毫升）中之5-溴-N-(3-曱氧基丙基)-3-頌 基吡啶-2-胺（1.0克，3.45毫莫耳）之乾燥圓底燒瓶冷卻至〇°C， 149187-2 141 - 201111376 接著小心地分次添加氫化鈉在礦油中之6〇%分散液①28克， 7.02毫莫耳）。將混合物在〇t下攪拌15分鐘，然後逐滴添加 碘曱烷（0.66毫升，10.6毫莫耳）。在添加完成時，使混合物 m·熱至23 C。19小時後，將反應物小心地以水稀釋，接著 以EtOAc萃取五次。然後，將有機萃液以鹽水洗滌一次，並 以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽 膠上純化（0-25% EtOAc在己烷中），而得淡黃色油，為5_溴_N_ (3-曱氧基-丙基）-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺。1 H NMR (400 MHz， CDC13) 5 ppm 8.31 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.21 (1H, d, 1=2.3 Hz), 3.79 (2H, m), · 3.47 (2H, m)，3·33 (3H，s)，2.86 (3H，s)，2.01 (2H, m)。 5-溴-N2-(3-曱氧基丙基)-N2-曱基吡啶-2,3-二胺
於5-溴-N-(3-甲氧基丙基）-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺（0.76克， 2.51毫莫耳）在EtOAc (10毫升）中之經攪拌混合物内，添加氣 化錫（II)二水合物（2.84克，12.6毫莫耳）。在還原劑添加完成 時’將混合物小心地加熱至90°C。1小時後，使反應物冷卻鲁 至室溫，接著以1M NaOH、水及鹽水洗滌。於以無水硫酸鈉 脫水乾燥，且過濾後，在減壓下移除有機溶劑。使殘留物 以矽膠層析純化（0-50% EtOAc在己烷中），以提供無色液體， 為5-溴-N2-(3-甲氧基丙基）-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (1Η, d, J=2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 5.16 (2H, s), 3.35 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.19 (3H, s), 3.05 (2H, m), 2.61 (3H, s), 1.75 (2H，m)。 149187-2 • 142· 201111376 5->臭-N3-(5,7-二氟-3-甲基-2-〇比咬-2-基）p奎u林_4·基）_n2.(3_曱氧基 丙基）-N2-甲基p比咬-2,3-二胺
使含有無水DMF (4.0毫升）中之5-溴-N2-(3-曱氧基丙基）_N2_ 鲁曱基说咬-2,3-二胺（0.16克’ 0.59毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至〇 °C，接著’小心地分次添加氫化鈉在礦油中之6〇%分散液。 將混合物在0 C下稅摔15分鐘’然後分次添加4-氯基_5,7_二氟 -3-曱基-2-K啶-2-基)啥啉(0.22克’ 0.74毫莫耳）。在添加完成 時’使混合物溫熱至75°C。22小時後，將反應物小心地以 水稀釋，接著以DCM中之5% MeOH萃取五次。然後，將有 機萃液以鹽水洗條一次，並以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過 濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化(0-10%之89:9:1 DCM : φ MeOH :氫氧化銨溶液在DCM中），而得非晶質固體，為主 要5-溴-N3-(5,7-二氟-3-曱基-2-〇比°定-2-基）》奎淋-4-基）-N2-(3-甲氧 基丙基）-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。質譜（ESI) m/e = 528.1 (M+1卜 N-3-(5,7-二氟-3-曱基·2·(2-ρ比咬基）-4-<»奎林基）·Ν-2-(3·甲氧基丙 基）-Ν_2-曱基-5-(4-嗎福啉基)-2,3·峨啶二胺 149187*2 •143· 201111376
將 5-漠-N3-(5,7- — 敗-3-曱基-2-(p比0定-2-基）4 淋 _4_基）_n2—(3-曱 氧基丙基）-N2-曱基ρ比咬-2,3-二胺（0.11克，〇·2ΐ毫莫耳）、參（二 苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（數量？）、2-(二環己基膦基）_2,4,6，_三· 異-丙基-1,1-聯苯（數量？）及第三·丁醇鈉在無水曱苯（3.0毫 升）中之經授掉混合物以氮蘇氣三次，並在真空下放置三 次。然後加熱’經由注射器添加，接著，將混合物加熱至 100°C。19小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以1M Na〇H 溶液處理。在以DCM : MeOH (95:5)萃取兩次後，合併有機物 質，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留 物於矽膠上純化（0-65%之89:9:1 DCM : MeOH :氫氧化銨溶液 在DCM中）’而得淡橘色薄膜’使其進一步以HpLC，1〇 9〇% 在0.1% TFA水溶液中之0.1% TFA乙腈溶液純化。使所要之溶 離份（製備型HPLC滯留時間為-10.5分鐘）濃縮，接著以 EtOAc稀釋。在以飽和碳酸氫納水溶液洗務兩次，並以鹽水 一次後’於減壓下移除溶劑’而產生淡黃色固體，為N_3_(5,7_ 二氟-3-曱基-2-(2-p比咬基）-4-+ p林基）-N-2-(3-曱氧基丙基）-N-2-曱 基-5-(4-嗎福啉基）_2,3_吡啶二胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.76 (1H, m), 7.95 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (2H, m), 7.38 (1H, ddd, J=6.8, 4.8, 2.1 Hz), 7.04 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.86 (4H, 149187-2 •144- 201111376
m), 3.49 (2H, t, Ji=6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.06 (4H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 2.81 (3H, s)，2.21 (3H, s), 1.86 (2H,五重峰，J=6.7 Hz).質譜 ESI (正）m/e : 535.3 (M+H)+。 實例62 : 6-氯-Ν-(2,5·二-4-嗎福啉基-3·峨啶基）-7-甲氧基-3-甲基 -2-(2-ρ比咬基）-4-ρ奎，林胺之製借 3-(4-氣基-3-曱氧苯基胺基)-2-甲基-3-酮基丙酸乙酯
根據程序Α製成，使用2-甲基丙二酸二乙酯（4.91毫升，28.6 毫莫耳）、吡啶（3.1毫升）及4-氣基-3-甲氧基苯胺（3.00克，19,〇4 毫莫耳）。將反應混合物加熱5天。使殘留物於石夕勝上藉管 柱層析純化（0-30% EtOAc/己烷），獲得3-(4-氣基-3-甲氧苯基胺 基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯。質譜（ESI) m/e = 286 1 (Μ+1)。 3-(4·氣基-3-甲氧苯基胺基).2·甲基_3·氧基丙酸
Cl OMe
EtO?C、/ a XI H02C ---► OMe 根據程序B製成，使用THF (13 〇毫升）中之3_(4氯基_3曱氧 苯基-胺基）-2-甲基-3-酮基丙酸乙酯（3 7克，12 95毫莫耳），獲 付3-(4-氯基-3-甲氧苯基胺基）2甲基_3_氧基丙酸。質譜历幻) m/e = 258.1 (M+l)。 2,4,6·三氣甲氧基-3·甲基喳啉
CI OMe ’使用3-(4-氣基-3-曱氧基-苯基胺 此二醇係根據程序c製成 149187-2 •145- 201111376 基）-2-曱基-3-氧基丙酸(2.3克，8·93毫莫耳）與多磷酸（10毫升， 7.03毫莫耳），獲得6-氣基-7-曱氧基-3-曱基啉-2,4-二醇。將 此二醇以粗製使用於下一反應。此三氯化物係根據程序D 製成，使用6-氣基-7-曱氧基-3-曱基喹啉-2,4-二醇（1.4克，6.68 毫莫耳）與氣化磷醯(7.78毫升，83毫莫耳），獲得2,4,6-三氣-7-曱氧基-3-曱基喹啉。質譜（ESI) m/e = 276.0 (Μ+1)。 4,6-二氣-7-甲氧基-3-甲基-2-0»比啶-2-基 >套啉
ci CI
χΥΎα
Cl入 N^^OMe 此二氣化物係根據程序E製成，使用甲苯（5.00毫升）中之 2,4,6-三氣-7-曱氧基-3-曱基峻淋（0.69克，2.49毫莫耳）、2-(三丁 基錫烷基）峨啶（1_〇1毫升，2.74毫莫耳）、肆三苯膦鈀（0.29克， 0.25毫莫耳），獲得4,6-二氯-7-曱氧基-3-曱基-2七比啶-2-基）4 啉，為白色固體。質譜（ESI)m/e = 319.0(M+l)。 6-氣-N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-P比啶基)_7-甲氧基-3-甲基-2-(2-«»比啶 基)-4·ρ奎淋胺
於X-Phos (0.024克，〇.050毫莫耳）、2 5_二嗎福啉吡啶各胺 (0.099克，0,38毫莫耳）、4,6-二氣_7_甲氧基_3_甲基_2_⑽啶_2_ 基）-喹啉（0.10克，0.31毫莫耳）及參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼ 149187-2 •146· 201111376 (0.011克，0.013毫莫耳）在曱苯（3.13毫升）中之經攪拌溶液内， 添加第三-丁醇鈉（0.075克，0.78毫莫耳）。將反應混合物加熱 至120 C，並搜拌45分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，且 以水（25毫升）稀釋。將混合物以Et〇Ac (2 χ 1〇毫升）與dcm (1〇 毫升）萃取。合併有機層，並以鹽水（20毫升）洗滌，及以硫 酸鎮脫水乾燥。使粗產物於鹼性氧化鋁上藉管柱層析純化
(0至50% EtOAc)，而得所要之產物6-氯-N-(2,5-二-4-嗎福淋基_3_ p比σ疋基）-7-甲氧基-3-曱基-2-(2-p比咬基）-4-p奎林胺。1 η NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.72-8.79 (1H, m), 7.80-7.96 (3H, m), 7.63 (2H, br s), 7.37-7.45 (1H，m)，7.27 (1H，m)，6.79 (1H，寬廣 s.)，6.27 (1H，m)，4·06 (3H， s)，3.93 (4H，t，J=4.6 Hz)，3.71-3.81 (4H，m)，3.24 (4H，寬廣 s.)，2.92-3.00 (4H，m)，2.35 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 547.2 (M+l)。
實例63 : 4-胺基·6-(5_((5,7-二氟-3-甲基-2-(2-峨啶基)·4·4啉基)胺 基)-6-(4-嗎福啉基）_3·吨啶基)·5_嘧啶甲腈之製備
於含有DMS0 (4.0毫升）中之5-溴基-2-氣基-3-硝基吡啶（0.99 克’ 4.16毫莫耳）之小玻瓶内，逐滴添加嗎福啉（〇.8毫升，9.19 毫莫耳）。將反應物在23。(：下攪拌，且以TLC與LC-MS監測。 20小時後，LC-MS顯示反應已完成，然後，將混合物以水 稀釋。在以EtO Ac萃取三次後，合併有機層，接著以鹽水洗 滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，使混合物在真 空中濃縮，而得黃橘色固體，為4-(5-溴基-3-硝基吡啶-2-基） 嗎福啉。1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 8.53 (1H，d，J=2.3 Hz), 149187-2 •147- 201111376 8.47 (1H，d，J=2.3 Hz)，3.70 (4H，m)，3·41 (4H，m)。 5-漠基-2-嗎福v林基p比咬-3-胺
於4-(5-溴基-3-硝基吡啶-2-基）嗎福啉（1.02克，3.54毫莫耳） 在EtOAc (30毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加氣化錫⑼ 二水合物（4.01克，17.77毫莫耳）。在還原劑添加完成時，將 混合物小心地加熱至90°C。2小時後，使反應物冷卻至室溫， 並以醋酸乙酯稀釋’接著以1M NaOH、水及鹽水洗滌。於以 無水硫酸鈉脫水乾燥’且過濾後，在減壓下移除有機溶劑。 殘留物係經確認為5-溴基-2-嗎福啉基吡啶-3-胺。1 H NMR (；400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 7.59 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.〇 Hz), 5.19 (2H，s)，3.80 (4H，m)，3.02 (4H，m)。 N-(5-溴基-2-嗎福琳基吡啶-3-基）_5,7_二氟-3-曱基-2-0»比啶-2-基） 4淋-4-胺
使含有無水DMF (10.0毫升）中之5-溴基-2-嗎福啉基吡啶_3-胺（0.3282克，1.272毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至0°C，接著，小 心地分次添加氫化鈉在礦油中之60%分散液（0.125克，3.12 毫莫耳）。將混合物在〇°C下攪拌15分鐘，然後分次添加4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2十比啶-2-基）喹啉（0.46克，1.57毫莫耳）。 149187-2 -148· 201111376
在添加完成時’使混合物溫熱至60°c。18小時後，使反應 物冷卻至室溫，接著小心地以10%碳酸鈉溶液處理。隨後， 將黑色混合物以DCM : MeOH (90:10)萃取五次。然.後，將有 機萃液以鹽水洗滌一次，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過 濾與濃縮後’將黑色殘留物以Me〇H處理，並在旋轉蒸發器 (未使用真空）上於45°C水浴中放置。30分鐘後’將固體過 濾，且以MeOH沖洗兩次’而得黃褐色固體，為N_(5_溴基_2_ 嗎福啉基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(峨啶-2-基）喹啉-4-胺。 質譜(ESI) m/e = 512.1 (M+1)。 4-胺基-6-(5-((5,7-二氟-3-甲基-2_(2-吡啶基）·4·,奎啉基）胺基）-6-(4- 嗎福琳基)-3-ρ比咬基）-5-,咬甲腊
將Ν-(5-溴基-2-嗎福啉基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2十比啶 -2-基 >奎啉-4-胺（0.23克，0.45毫莫耳）、1，1，_雙（二苯基-膦基） —環戊二烯鐵-二氯化鈀(Π) DCM複合物（〇_〇37克，0.046毫莫 耳）、雙（品吶可基）二蝴（0.23克，〇·91毫莫耳）及醋酸卸（0.14 克’ 1.4毫莫耳）在無水DMF (5.0毫升）中之經攪拌混合物，以 致條氣三次，並在真空下放置三次，接著，將混合物加熱 至100 C。2_5小時後’使混合物冷卻至室溫，且以本身使用 無需純化。質譜（ESI) m/e = 478.1 (Μ+1)。將4-胺基-6-氣基嘧啶 •5-甲腈（0.047克’ 0.30毫莫耳）、主要5-(5,7-二氟-3-曱基-2十比啶 149187-2 • 149· 201111376 -2-基 >套〇林-4-基胺基）-6-嗎福u林基p比咬-3-基二經基侧烧（〇 22 克’ 0.45毫莫耳）、肆（三苯膦）纪（0.035克，0.030毫莫耳）及2.0Μ 碳酸鈉（0.60毫升，1.200毫莫耳）在DMF (5.00毫升）中之經攪拌 混合物’以氬滌氣三次，並在真空下放置三次，接著，將 混合物加熱至l〇〇°C。19小時後，使反應物冷卻至室溫，然 後以lMNaOH溶液處理。在以DCM: MeOH(95:5)萃取兩次後， 合併有機物質，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮 後，使殘留物於矽膠上純化（0-65%之89:9:1 DCM : MeOH :氫 氧化銨溶液在DCM中），而得淡橘色薄膜，使其進一步以 HPLC ’ 10-90%在0.1% TFA水溶液中之0.1% TFA乙腈溶液純化。 使所要之溶離份（製備型HPLC滯留時間為-10.5分鐘）濃縮， 然後以EtO Ac稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並 以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而產生淡黃色固體4-胺基-6-(5-((5,7-二氟-3-曱基-2-(2-p)：b β定基）-4-峻淋基）胺基）-6-(4-嗎 福啉基）-3-吡啶基）-5-嘧啶曱腈。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.80 (1H, m), 8.66 (1H, d, 3=23 Hz), 8.62 (1H, s), 7.94 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, ddd, J=6.9, 4.8, 2.0 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=ll.〇 Hz), 7.03 (1H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.7 Hz), 5.68 (2H, s), 3.95 (4H，寬廣 s·)，3.62 (4H，m)，2.30 (3H，s).質譜 ESI (正）m/e : 552.1 (M+H)+ 〇 實例64: N-(2,5·二-1·環己烯-1-基-3-吡啶基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-4啉胺之製備 2,5-二溴基吡啶-3-胺 149187-2 •150· 201111376
於2,5-二溴基-3-硝基吡啶（0.99克’ 3.50毫莫耳）在EtOAc (30.0 毫升）中之經攪拌混合物内’分次添加氣化錫（π)二水合物 (4.02克’ 17.80毫莫耳ρ在還原劑添加完成時，將混合物小 心地加熱至90°C。2小時後，使反應物冷卻至室溫，並以醋 酸乙酯稀釋’接著以1M NaOH、水及鹽水洗滌。於以無水硫 酸鈉脫水乾燥，且過濾後，在減壓下移除有機溶劑。殘留 鲁 物係經轉認為2,5_二溴基？比σ定·3_胺。1HNMR(400 MHz，DMSO- d6) <5 ppm 7.65 (1Η，d，J=2.5 Ηζ)，7.27 (1Η，d，J=2.5 Hz), 5.82 (2Η, br s)。 5-溴基-2-環己烯基吡啶_3_胺與2,5-二環己烯基吡啶_3_胺
將2,5-二溴基p比啶-3-胺（0.2135克，0.848毫莫耳）、1-環己烯 -1-基-二羥基硼烷品吶可酯（0.30毫升，1.40毫莫耳）、肆（三苯 φ 膦）把（0.098克，0.084毫莫耳）及2.0M碳酸鈉（2.0毫升，4.00毫 莫耳）在曱苯（1.5毫升）與乙醇（0.5毫升）中之經授拌混合物 加熱至90°C。2.5小時後’使反應物冷卻至室溫，然後以水 稀釋。在以EtOAc萃取後，使有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾 燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化（0-35% EtOAc 在己炫> 中）’而得白色固體’為5-溴基-2-環己烯基-p比〇定_3· 胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.01 (1Η，d，J=2.0 Hz), 7.10 (1Η， d，J=2_3 Hz), 6.00 (1H，tt，J=3.7, 2.0 Hz)，3.96 (2H，寬廣 s.)，2.45 (2H，m)， 149187-2 • 151， 201111376 2.26 (2H，m), 1.87 (4H，m)。亦單離 2,5-二環己烯基吡啶-3-胺。1 Η NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.0 Hz)，6.16 (1H，m), 6.05 (1H，m)，3.81 (2H，寬廣 s.), 2.48 (4H, m)，2.27 (4H， m)，1.87(8H,m)。 N-(2,5-二-1-環己烯-1-基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶 基)-4—奎淋胺
將主要2,5·二環己烯基吡啶-3-胺（0.047克，0.19毫莫耳）、4-溴基-5,7-二氟-3-曱基-2-(p比啶-2-基）峻啦（0.085克，0.26毫莫 耳）、2-二環己基膦基-2,4,6，-三異丙基聯苯（0.019克，0.039毫 莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（〇_〇18克，0.019毫莫耳） 及第三-丁醇鈉（0.056克，0.58毫莫耳）在無水曱苯（2.〇毫升） 中之經搜掉混合物，以氬蘇氣三次，並在真空下放置三次， 接著，將混合物加熱至100°c。2.5小時後，使反應物冷卻至 室溫。在以EtOAc萃取兩次後，合併有機物質，且以無水硫 酸鎮脫水乾燥。在過濾與濃縮後’使殘留物於矽膠上純化 (0-10%之89:9:1 DCM : MeOH :氫氧化銨溶液在DCM中），而得 不純淡黃色薄膜。使淡黃色薄膜進一步以Hplc，10-90%在 0_1%TFA水溶液中之0.1%TFA乙腈溶液純化。使所要之溶離 份（製備型HPLC滞留時間為-14_1分鐘）濃縮，然後以Et〇Ac 稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以鹽水一次 149187-2 •152· 201111376 後，於減壓下移除溶劑，而產生淡黃色固體，為N-(2,5-二-1-環己烯-1-基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喹啉 胺。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 8.74 (1H，ddd，J=4_9, 1.7, 1.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.91 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.62 (1H, ddd, J=9.7, 2.4, 1.1 Hz), 7.38 (1H, ddd, J=7.4,4.8, 1.2 Hz), 7.33 (1H, d, J=11.5 Hz), 7.00 (1H, ddd, J=13.6, 8.6, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.18 (1H, m), 6.14 (1H, m), 2.48 (2H,寬廣 s·)，2.33 (2H，寬廣 s.)，2.29 (2H, m)，2.22 (2H, m)，2.14 (3H，s), 1.88 (2H，m)，1.79 (4H，m)，1.67 (2H，m).質譜 ESI (正）m/e : ® 509.2 (M+H)+。 實例65: N-(2-(l-環己烯·1-基)-5-(4-嗎福啉基)-3-峨啶基)-5,7-二氟 -3-曱基-2-(2-ί»比咬基)_4~p奎淋胺之製備 N-(5_溴基-2-環己烯基吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2十比啶-2-基） p奎淋-4-胺
使含有無水DMF (5.0毫升）中之5-溴基-2-環己烯基吡啶-3-胺（0.19克，0_76毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至〇。(3，接著，小心 地分次添加氫化鈉在礦油中之60%分散液（0.061克，1.53毫莫 耳）。將混合物在〇°C下攪拌15分鐘，然後分次添加4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(p比°定-2-基）p奎p林(0.26克，0.91毫莫耳）。在添加 完成時，使混合物溫熱至70°C。18小時後，使不完全反應 物冷卻至室溫’接著小心地以10%碳酸鈉溶液處理。隨後， 149187-2 -153- 201111376 將黑色混合物以DCM : -MeOH (90:10)萃取五次。然後，將有 機萃液以鹽水洗滌一次，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過 濾與濃縮後，將黑色殘留物以MeOH處理，並在旋轉蒸發器 (未使用真空）上於45°C水浴中放置。30分鐘後，將固體過 濾，及以MeOH沖洗兩次，而得黃褐色固體，為N-(2-(l-環己 烯-1-基）-5-(4-嗎福啉基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶 基）·4-Ρ查啉胺。1 η NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8·72 (1H, d, J=3.9
Hz), 8.15 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.53 (1H, ddd, J=7.6S 4.9, 1.2 Hz), 7.46 (1H, m.)5 7.01 (1H, s)} 5.92 (1H, m.), 2.37 (1H, dd，J=3.5, 1.8 Hz)，2.16 (3H, s), 1.99 (2H，m)，1.63 (2H，m)，1.46 (2H，m.)。 實例 66 · 1-(5-((5,7-一 IL -3-甲基-2-(2-i>比咬基奎 p林基)胺基)_6_(4_ 嗎福淋基)-3-u比咬基)_4·六氫p比咬甲骑之製備
將N-(5-溴基-2-嗎福啉基吡啶_3_基）_5,7_二氟各曱基_2_(吡啶 -2-基 >查啉-4-胺（〇_〇49克，0.096毫莫耳）、六氫吡啶斗甲腈（可 市購得自Oakwood產物公司）（0.023克，〇·2ΐ毫莫耳）、2_二環 己基膦基-2,4,6，-三異丙基聯苯（0.0097克，0.020毫莫耳）、參（二 苯亞曱基丙酮）二鈀⑼(0.0095克，10·4微莫耳）及第三_丁醇鈉 (0.044克，0.46毫莫耳）在無水甲苯（3 〇毫升）中之經攪拌混合 物，以氬滌氣三次，並在真空下放置三次，接著，將混合 物加熱至lOOt。21.5小時後，使反應物冷卻至室溫然後 149187-2 •154· 201111376 以水處理。在以DCM : MeOH (95:5)萃取兩次後，合併有機物 質，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留 物於鹼性氧化鋁上純化（10-50% EtOAc在己烷中），而得淡黃 色固體，為1-(5-((5/7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉基）胺基）_ 6-(4-嗎福琳基）_3-p比咬基）-4-六氫？比π定-曱腈。質譜ESI (正） m/e : 542.2 (M+H)+ 〇 實例67 . 5,7-—氣-N-(5-(4-甲氧基-1-六氮比咬基）-2-(4-嗎福n林 基)_3_峨啶基)_3·甲基-2-(2-峨啶基)-4^奎啉胺之製備
卞#丨叫久傻，合併有機物 在過濾與濃縮後，使殘留 將N-(5-溴基-2-嗎福淋基p比唆-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(p比。定 -2-基）峻啉-4-胺（〇_〇57克’ 0.110毫莫耳）、4-曱氧基六氫吡啶（可 市購得自Oakwood產物公司）(0.035克，0.30毫莫耳）、參（二笨 φ 亞曱基丙酮）二鈀（0) (0.013克，0.014毫莫耳）、2-二環己基_膦 基-2,4,6，-三異丙基聯苯(0.012克，0.026毫莫耳）及第三_ 丁醇納 (0.056克，0.58毫莫耳）在無水甲苯(3.〇毫升）中之經攪拌混合 物，以氬滌氣三次，並在真空下放置三次，接著，將混合 物加熱至100 C。21.5小時後，使反應物冷卻至室溫，然後 以水處理。在以DCM: MeOH(95:5)萃取兩次後，合併有機物 質，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。 物於驗性氧化紹上純化（0-35〇/〇 EtOAc在己烷中），而得淡黃色 固體，為5,7·二氣_Ν_(5_(4·曱氧基+六氫吡啶基）_2_(4_^ 2啉 149187-2 • 155· 201111376 基）-3-吡啶基）-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。質譜ESI (正;) m/e : 547.2 (M+H)+ 〇 實例68 ·· N-(2,5-二-4-嗎福琳基-3-p比咬基）-5,7-二氟-2-(2-ι»比咬 基)-心奎啉胺之製備 3-(3,5-二氟苯基胺基)-3·酮基丙酸甲酯
根據程序Α製成，使用3,5-二氟苯胺（5.00克，38.7毫莫耳） 與丙二酸二曱酯，獲得3-(3,5-二氟苯基胺基）-3-酮基丙酸甲 0旨。質言普（ESI) m/e = 230.1 (M+1)。 3-(3,5-二氟苯基胺基)-3-氧基丙睃
根據程序B製成，使用3-(3,5-二氟苯基胺基）-3-酮基丙酸曱 酯（1.20克，5.20毫莫耳），獲得3_(3,5·二氟苯基胺基）_3_酮基_ 丙酸。質谱(ESI)m/e = 216.1 (M+1)。 5,7_二氟喹啉-2,4-二醇
根據程序C製成，使用3_(3,5_二氟苯基胺基）_3_酮基_丙酸 (1.10克，5.20毫莫耳）’獲得5,7_二氟喹啉_2,4_二醇。質譜（ESI) m/e= 198.1 (M+1 卜 2,4-二氯-5,7-二氣p奎淋 149187-2 •156· 201111376
HO
F
F 根據程序D製成，使用5,7-二氟喳啉-2,4-二醇（800毫克，4.06 毫莫耳），獲得 2,4-二氣-5,7-二氟喳啉。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7.54 (1H, ddd, J=9.1, 2.6, 1.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.14 (1H, ddd,J=11.5,8.8,2_7Hz)。 4-氣基-5,7-一氣-2-(p比咬-2-基)p套琳
根據程序Ε製成，使用2,4-二氯-5,7-二氟4啉(350毫克，1.50
毫莫耳）’獲得4-氣基-5,7-二氟-2-(吡啶-2-基）喹啉。質譜(ESI) m/e = 277.0 (M+l) ° N-(2,5-二-4-嗎福啉基_3-P比啶基)-5,7-二氟-2-(2-p比啶基)-4^奎啉胺
根據程序Η製成’使用曱笨中之4-氣基-5,7-二氟-2-(吡啶-2-基)-喹啉(40.0毫克’ 0.145毫莫耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺， 獲得N-(2,5-二-4-嗎福淋基-3-吡啶基）-5,7-二氟-2-(2-吡啶基）-4-峻啦胺。1 H NMR (CDC13) <5 ppm 8.65 (1H，d，J=7.2 Hz), 8.62 (1H，dt， J=4.8, 0.8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=17.8 Hz), 7.87 (1H, td, J=7.7, 2.0 Hz)，7.83 (1H，d，J=2.7 Hz)，7.69 (1H，d，J=2.7 Hz), 7.66 (1H,寬廣 s.), 7.36 149187-2 -157- 201111376 (1H, ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Hz), 7.02 (1H, ddd, J=14.1, 8.4, 2.5 Hz), 3.89 (4H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.80-3.87 (4H, m), 3.24 (4H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.03-3.17 (4H，m).質譜(ESI) m/e = 505.1 (M+l)。 實例69: 5,7-二氟-N-(2-(4-甲氧苯基)-5-(4-嗎福啉基)-3-峨啶基)-3-曱基-2-(2-p比啶基)-4^奎啉胺之製備 5-溴基-2-(4-甲氧苯基)-3-硝基吡啶
將2,5-二溴基-3-硝基吡啶（0.2563克，0.909毫莫耳）、4-曱氧 苯基二羥基硼烷（0.14克，0.93毫莫耳）、肆（三苯膦）_鈀（0.072 克，0.062毫莫耳）及2.0M碳酸鈉（2.3毫升，4.60毫莫耳）在曱 苯（3.0毫升）與乙醇（1.0毫升）中之經攪拌混合物加熱至7〇 °C。2.5小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水稀釋。在 以EtOAc萃取後，使有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥。在過 濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化（0-15% EtOAc在己烷 中），而得黃色固體，為5-溴基-2-(4-甲氧苯基）-3-硝基·吡啶。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.88 (1Η, d, J=2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=2_2 Hz), 7.53 (2H，m)，6.99 (2H，m), 3.87 (3H，s)。 5-溴基-2-(4-甲氧苯基 >比啶_3_胺
於5->臭基-2-(4-甲氧苯基）_3_琐基？比D定（〇 19克，0.60毫莫耳） 在EtOAc (10毫升）中之經授拌混合物内，分次添加氣化錫贝) 149187-2 -158- 201111376 二水合物（0.67克’ 3.00毫莫耳）。在還原劑添加完成時，將 混合物小心地加熱至70°C。20小時後，使反應物冷卻至室 溫’並以醋酸乙酯稀釋，接著以1MNaOH、水及鹽水洗滌。 於以無水硫酸鈉脫水乾燥’且過濾後，在減壓下移除有機 溶劑。淡黃色固體係經確認為5_溴基_2·(4-甲氧苯基）吡啶_3· 胺。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 7.90 (1Η，d, J=2.〇 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.36 (2H, s)，3.80(3H，s)。 N_(5-溴基-2-(4-甲氧苯基)p比啶_3·基)_5,7_二氟_3_甲基_2十比咬_2_ 基奎淋"4-胺
使含有無水DMF (5_0毫升）中之5_溴基_2_(4_曱氧苯基）吡啶 ® _3_胺（0.14克，0.52毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至0°C，接著，小 心地分次添加氫化鈉在礦油中之6〇%分散液（〇 〇43克，i 〇7 毫莫耳）。將混合物在ot下攪拌15分鐘，然後分次添加4 氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基）峻淋（0.18克，0.62毫莫 耳）。在添加完成時，使混合物溫熱至6〇〇c。18小時後，使 反應物冷卻至室溫’接著小心地以1〇%碳酸鈉溶液處理。 隨後，將黑色混合物以DCM : MeOH (90:10)萃取五次。然後， 將有機萃液以鹽水洗滌一次，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。 149187-2 -159- 201111376 在過濾與濃縮後，使黑色殘留物於矽膠上純化（50-100% EtOAc在己烧中）’而得主要N-(5->臭基-2-(4-甲氧苯基）p比。定_3_ 基）-5,7-二氟-3-甲基-2七比σ定-2-基）p查琳-4-胺。質譜（ESI) m/e = 533.0 (M+1)。 5,7-二氟-Ν-(2·(4-甲氧苯基)-5-(4-嗎福啉基)-3-p比啶基)_3_甲基_2-(2-p比咬基奎琳胺
將主要N-(5-溴基-2-(4-甲氧苯基）P比啶-3_基）_5,7_二氟_3_甲基 -2-(p比咬-2-基）p奎淋-4-胺（0.093克，〇·18毫莫耳）、2-二環己基膦 基-2,4,6，-三異丙基聯苯(0.017克，0.035毫莫耳）、參（二苯亞甲 基丙酮）二鈀⑼（0.0Π克，0.018毫莫耳）及第三丁醇鈉（〇〇58 克，0.60毫莫耳）在無水曱苯（3 〇毫升）中之經攪拌混合物， 以氬滌氣三次，並在真空下放置三次，然後，將嗎福啉（〇2 毫升，2.30毫莫耳）藉注射器添加至混合物中。在添加完成 ^，將混合物加熱至Hxrc。23.5小日寺後，使反應物冷卻至 至溫，接著以1M Na2C03溶液處理。在以DCM : Me〇H (95:5) 萃取兩次後，合併有機物質，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化（〇_4〇%之89:9:1 DCM: MeOH:氫氧化敍溶液在觀中），而得不純淡黃色薄 膜。使此薄膜接受分析組群，以供SFC純化。於濃縮後， 149187-2 -160- 201111376 殘留物係經確認為5,7-二氟-N-(2-(4-曱氧苯基）-5-(4-嗎福啉 基）-3-p比啶基）-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-4:啉胺。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.74 (1H, m), 8.05 (1H, m), 7.94 (2H, m), 7.76 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.07 (3H, m), 6.99 (1H, m)5 6.54 (1H, m), 3.92 (7H, m)，3.22 (4H, m), 2·22 (3H，s).質譜 ESI (正）m/e : 540.3 (M+H)+。 實例7〇: 5,7-二氟-N-(2-(3-甲氧苯基)-5·(4-嗎福啉基)_3_p比啶基)_3_ 曱基·2_(2-Ρ比啶基)·4_Ρ奎啉胺之製備 5-演基-2-(3-甲氧苯基)-3-硝基ρ比咬
將2,5-二溴基-3-琐基ρ比咬（0.2621克，0.930毫莫耳）、3-曱氧 苯基二羥基硼烷(0.155克，1.02毫莫耳）、肆（三苯膦）-纪（0.076 克’ 0.065毫莫耳）及2.0Μ碳酸鈉（2.4毫升，4.80毫莫耳）在曱 苯（3.0毫升）與乙醇（1.〇毫升）中之經攪拌混合物加熱至7〇 °C。2.5小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水稀釋。在 以EtOAc萃取後，使有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥。在過 濾與濃縮後’使殘留物於矽膠上純化（〇_2〇〇/0 EtOAc在己烷 中），而得黃色固體’為5-溴基-2-(3-甲氧苯基）-3-硝基-吡啶。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.2 Hz)，7.42 (1H，m), 7·14 (3H，m)，3,86 (3H，s)。 5-’;臭基-2-(3-甲氧苯基)p比咬_3_胺
149187-2 -161 - 201111376 於5-溴基-2-(3-曱氧苯基）-3-确基Ρ比啶（〇·ΐ9克，〇·6ΐ毫莫耳） 在EtOAc (10毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加氣化錫（u) 二水合物（0.70克’ 3.10毫莫耳）^在還原劑添加完成時，將 混合物小心地加熱至70°C。23小時後，使反應物冷卻至室 溫’並以醋酸乙酯稀釋，接著以1MNaOH、水及鹽水洗蘇。 於以無水硫酸鈉脫水乾燥’且過濾後，在減壓下移除有機 溶劑。米黃色固體係經確認為主要5_溴基_2_(3_曱氧笨基）峨 啶-3-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7.99 (1H,五重峰，J=L6
Hz), 7.30 (1H, m)，7.12 (2H, m)，6.87 (1H，m)，3.96 (2H，寬廣 s·), 3.72 (3H t，J=1.4Hz)。 N-(5-溴基-2_(3-甲氧苯基 >比啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基_2十比啶_2- 基綠淋各胺
使含有無水DMF (10.0毫升）中之5_溴基·2_(3_甲氧苯基）吡啶隹 -3-胺（0.156克，0.56毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至〇它，接著， 小心地分次添加氫化鈉在礦油中之6〇%分散液（〇 〇454克，
耳）。在添加完成時，使混合物溫熱至6〇t。3小時後，使 反應物冷卻至室溫，接著小心地以1〇%碳酸鈉溶液處理。 隨後，將黑色混合物以DCM: Me〇H(90:10)萃取五次。然後， 149187-2 -162· 201111376 將有機萃液以鹽水洗滌一次，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，將黑色殘留物以MeOH處理，並在旋轉蒸 發器（未使用真空）上於45°C水浴中放置。30分鐘後，將固 體過濾’及以MeOH沖洗兩次，而得黃褐色固體，為主要队(5-漠基-2-(3-曱氧苯基）P比啶_3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2七比啶_2·基） 喳啉 _4·胺。質譜(ESI) m/e = 533.0 (Μ+1)。 5,7-二氟-N-(2-(3-甲氧苯基）-5-(4-嗎福啉基）-3-峨啶基）-3-曱基 -2-(2-p比啶基)_4_p奎琳胺
將N-(5-溴基-2-(3-曱氧苯基）吡啶_3_基）_5,7_二氟_3_曱基_2_(吡 啶-2-基>查啉4-胺（0.103克，0.19毫莫耳）、嗎福啉(004毫升， 〇·46毫莫耳）、參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼⑴〇19克，〇々Μ毫 莫耳）、2-二環己基膦基_2,4,6，-三異丙基聯苯（0 0188克，〇 〇39 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0·058克，〇 6〇8毫莫耳）在無水曱苯 (3.0毫升）中之經攪拌混合物，以氬滌氣三次，並在真空下 放置二次，接著，將混合物加熱至1〇〇e>c。21 5小時後，使 反應物冷卻至室溫，然後以水處理。在以DCM : Me〇H (95:5) 萃取兩-人後，合併有機物質，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（〇 3〇% EtOAc在己烷中）’而得淡黃色固體，為5,7•二氟甲氧 苯基）-5-(4-嗎福嘛基»比啶基）士甲基冬化比咬基卜奎淋胺。 149187-2 •163- 201111376 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.73 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.95 (2H, m), 7.63 (1H, m.), 7.50 (4H, m), 7.05 (2H, m), 6.56 (1H, m.), 3.94 (7H，m)，3.32 (4H，m)，2.24 (3H，s).質譜 ESI (正）m/e : 540.3 (M+H)+ » 實例71 : 5,7-二氟-N-(2-氟基-5-(4·嗎福啉基)-3-p比啶基）-3-甲基 -2-(2-峨啶基)-4^奎啉胺之製備 2-氟基-5-嗎福4基p比咬-3-胺
〇0 將3-胺基-5-溴基-2-氟基峨咬（0.96克，5.02毫莫耳）、L-脯胺鲁 酸(0.12克，1.01毫莫耳）、碳酸鉀（139克，1〇丨毫莫耳）、碘 化銅⑴（0.096克，0.50毫莫耳）及嗎福啉（131毫升，15 〇4毫莫 耳）在無水DMSO (3.0毫升）中之經攪拌混合物，以氬滌氣三 次，並在真空下放置二次，接著，將混合物加熱至。 21.5小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水處理。在以
EtOAc萃取兩次後，合併有機物質，且以無水硫酸鈉脫水乾 燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（1〇_5〇% EtOAc在己烷中），而得白色固體，為2_氟基_5_嗎福啉基吡啶 -3-胺。HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 ppm6.96(lH，t，J =2.6 Hz), 6.75 (1H，dd，J=9.6, 2.7 Hz)，5.25 (2H，寬廣 s.)，3 8〇 (4H，m)，3 〇8 (4H，m)質 譜 ESI (正）m/e : 198.1 (M+H)+。 5,7-二氟-N-(2-氟基-5-(4-嗎福啉基）各峨啶基）3甲基_2·(2·ρ比啶 基)-4·^啉胺 149187-2 -164. 201111376
使2-氟基-5-嗎福淋基吡啶-3-胺（0.12克，0.60毫莫耳）、4-氣 基-5,7-二氟-3-甲基-2-0比啶-2-基）P奎啉(0.261克，0.90毫莫耳）、 參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼（0.055克，0.060毫莫耳）、2-二環-己基膦基-2,4,6，-三異丙基聯苯（0.058克，0_121毫莫耳）及第三-φ 丁醇鈉（0.176克，1 ·83毫莫耳）在無水曱苯（5.0毫升）中之混合 物藉由氮脫氣。將混合物加熱至90°C。21.5小時後，使反應 物冷卻至室溫’然後以水處理。在以EtOAc萃取兩次後，合 併有機物質，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後， 使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（0-60% EtOAc在己烷中），而得 淡黃色固體，為5,7-二氟-N-(2-氟基-5-(4-嗎福啉基）-3-吡啶基）-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-4 啉胺。1 η NMR (500 MHz，CDC13) <5 ppm 8.71 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.93 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.7 Hz), 鲁 7.32 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=7.1 Hz), 3.88 (4H, m), 3.16 (4H, m)，2.23 (3H，s)·質譜 ESI (正）m/e : 452.2 (M+H)+。 實例72 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基)_7_氟基_2_(5_氟基_3_吨 咬基)-3-甲基-4-p奎ι»林胺 4-(5-氣基-3-确基p比咬-2-基)嗎福p林
於5-氯基-2-氟基-3-硝基吡啶(5克，28毫莫耳）在THF (4〇毫 升）中之經攪拌溶液内，添加嗎福啉（4毫升，42毫莫耳）。 149187-2 * 165 - 201111376 將反應物在ot下檀拌十分鐘，於室溫下】小時，並回流四 小時。然後，使反應物冷卻至室溫，溶於Et〇Ac中，且以飽 和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（硫酸 鎂），及濃縮，獲得4-(5-氯基_3-£肖基吡啶_2·基）嗎福啉，為黃 色油。質譜(ESI) m/e = 244.0 (M+1)。 4-(6-嗎福淋基-5-確基吡啶_3基）嗎福啉
於4-(5-氣基-3-硝基吡啶-2-基）嗎福啉（2 48克，1〇毫莫耳； 本文中所述）在甲苯（190毫升）中之經攪拌溶液内，連續添加 嗎福啉（1.8毫升，20毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼ (0.65克，0.71毫莫耳）、2-(二環己基膦基）_2,4,6，_三-異-丙基'μ 聯苯(0.73克’ 1.5毫莫耳）及第三_丁醇鈉（2 〇克，2〇毫莫耳）。 將反應物加熱至回流過夜，冷卻至室溫，及濃縮。使所形 成之殘留物溶於EtOAc中，以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗 滌，並使有機層脫水乾燥（硫酸鎂），及濃縮。管柱層析， 獲付4-(6-嗎福p林基-5-硝基p比。定-3-基）嗎福林，為紅色油。質 譜(ESI)m/e = 295.1 (M+l)。 2,5-二嗎福琳吡咬-3-胺
於4-(5-嗎福》林基-3-硝基p比咬-2-基）嗎福淋（1.22克，4.15毫莫 耳；本文中所述）與EtOAc (50毫升）之正在攪拌溶液中，添 149187-2 -166· 201111376 加氯化錫（π)二水合物（4 52克，2〇 7毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌十分鐘，回流2小時，然後冷卻至室溫。藉過濾移 除固體，並將其與Et〇Ac溶液兩者以水與鹽水洗滌。以1M NaOH使合併之水溶液部份驗化，且將產物以段萃取， 脫水乾燥（硫酸鎂）’及濃縮，獲得2,5_二嗎福啉吡啶各胺， 為米黃色固體。質譜(ESI) η^ = 265.2 (M+1)。 Ν-(2,5·二-4-嗎福琳基各吡啶基）_7_氟基_2_(5氟基各吡啶基）各 甲基-4-ρ奎，林胺
根據程序Κ方法2製成，使用2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（43毫 克，0.16毫莫耳；本文中所述）、4-氣基-7-氟基-2-(5-氟比啶-3-基）-3-甲基喹啉(47毫克，0.16毫莫耳；本文中所述）、1，4-二 氧陸圜中之4.0Μ鹽酸(4微升’ 0.1當量，16微莫耳）及ΝΜΡ (190
微升’ 1.9毫莫耳）。將反應物在微波中於150。(：下加熱4小時。 純化，獲得Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-7-氟基-2-(5-氟基-3-吡啶基)-3-曱基-4-喳啉胺，為黃色固體。iHNMR(400MHz,氣 仿-d) <5 ppm 8.69 (1H, m)，8.60 (1H，d, J=2.7 Hz)，7.84 (1H，m)，7.76 (2H， m), 7.64 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.33 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.21 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.89-3.97 (4H, m), 3.72-3.79 (4H, m), 3.24 (4H, m), 2.89-2.98 (4H, m), 2.33 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 519.0 (M+l)。 實例73 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-峨啶基)·7-氟基-3-甲基-2-(2-p比 149187-2 • 167- 201111376 啶基)-4-P奎啉胺
根據程序K方法2製成’使用2,5-二嗎福P林吡啶-3-胺（143毫 克，0.543毫莫耳；本文中所述）、4-氯基·7_氟基_3_曱基-2七比 °定-2-基）ρ查啦（148毫克，0.54毫莫耳；本文中所述）、ι，4-二氧 陸園中之4.0Μ鹽酸（140微升’ 0.54毫莫耳）及ΝΜΡ (780微升，_ 8·1毫莫耳）。將反應物在微波中於16〇它下加熱三小時。純 化’獲得N-(2,5-二-4-嗎福淋基-3-P比。定基）_7_氟基-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喹啉胺’為黃色固體。iH NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8·75 (1H，dd, J=4.3, 〇·8 Hz)，7.93 (3H，d，J=5.5 Hz)，7.86 (1H，寬廣 s.)，7.60-7.69 (1H，m)，7.38-7.46 (1H，m)，7.29-7.36 (2H，m)，6.31 (1H，寬 廣 s.)，3.91 (4H，寬廣 s.)，3,68-3.81 (4H，m)，3·25 (4H，寬廣 s·)，2.95 (4H, 寬廣 s.)，2.38 (3H，s).質譜（ESI)- = 5012 (M+l)。 實例74 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基)-5-氟基-3·甲基-2-(2-峨鲁 啶基)-4^奎啉胺
根據程序K方法2製成，使用2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（157毫 克’ 0.594毫莫耳；本文中所述）、4·氣基_5·氟基·3·曱基_2七比 149187-2 -168- 201111376 啶-2-基 >奎啉（162毫克，0.59毫莫耳；本文中所述）、1，4-二氧 陸圜中之4.0M鹽酸（150微升，0.59毫莫耳）及NMP (590微升， 7.1毫莫耳），並在微波中於160。下加熱3小時。純化，獲得 N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基>5-氟基-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺，為黃色固體。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.70 (1H， d, J=4.7 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.13-7.24 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=2.7 Hz)，3.88-4.03 (4H, m)，3.77-3.88 (4H，m)，3.01-3.28 (4H,寬廣 s.), 3.04-3.14 (4H, m)，2.23 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 501.2 (M+l)。 實例75 : N-(5-(2,2-二甲基-4-嗎福淋基)-2-(4-嗎福琳基)-3-ι»比咬 基)-7_故基-3-曱基-2-(2-¾1比咬基)-4-ρ奎ν林胺 2,2-二甲基-4-(6-嗎福啉基-5-琐基吡啶-3·基）嗎福啉
使4-(5-乳基-3-硝基ρ比咬-2-基）嗎福淋（850毫克，3_49毫莫耳； • 本文中所述）、2,2-二曱基嗎福啉（480微升，4180微莫耳）、 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（224毫克，0.244毫莫耳）、2_(二 環己基膦基）-2,4,6，-三-異-丙基-1,1-聯苯（249毫克，0.523毫莫 耳）、2-甲基丙-2-醇化鈉（671毫克，6.98毫莫耳），及曱苯（517 毫升）之溶液回流過夜，然後冷卻至室溫，及濃縮。使所形 成之殘留物溶於EtO Ac中’以飽和碳酸虱鈉水溶液與鹽水洗 滌，接著，使有機層脫水乾燥（硫酸鎂）’及濃縮。管柱層 析，獲得2,2-二曱基-4-(6-嗎福啉基-5-硝基吡啶-3-基）嗎福啉， 149187-2 -169· 201111376 為紅色固體。質譜（ESI) m/e = 323.2 (Μ+l)。 5-(2,2-二甲基嗎福淋基)-2-嗎福啦基吡咬-3-胺
將2,2-一曱基-4-(6-嗎福琳基-5-硝基p比。定-3-基）嗎福p林(490毫 克’ 1.52毫莫耳；本文中所述）在3〇毫升Me〇H中之溶液，於 Thalles H-Cube® 氫化器中，使用 i〇〇/0 pd/c CatCart 管柱還原（20 巴，25°C，1毫升/分鐘流率）。然後，使反應混合物濃縮， 以EtOAc稀釋’並以HC1萃取。將水層以DCM洗條，且以 1M NaOH鹼化。將產物以EtOAc萃取’脫水乾燥（硫酸鎂）， 及濃縮’獲得5-(2,2-二甲基嗎福琳基）_2_嗎福琳基吡啶_3_胺， 為米黃色粉末。質譜(ESI) m/e = 293.2 (M+1)。 N-(5-(2,2-二甲基斗嗎福啉基)-2-(4-嗎福啉基)-3-p比啶基)-7-氟基 各甲基-2-(2-«»比咬基)-4«p奎ν»林胺
根據程序K方法2製成，使用4-氣基-7·氟基-3-曱基-2-(吡啶 -2-基）P奎啉（66.3毫克，〇.24毫莫耳；本文中所述）、5·(2,2·二曱 基嗎福ο林基）-2-嗎福琳基ρ比咬_3_胺（71.0毫升，0.243毫莫耳， 本文中所述）、1，4-二氧陸園中之4 〇Μ鹽酸(6〇微升’ 〇 24毫莫 耳）及ΝΜΡ (350微升，3 6毫莫耳），並在微波中於16〇<>c下加 熱3小時。純化，獲得N_(5_(2,2_二曱基斗嗎福啉基）_2 (4_嗎福 149187-2 -170- 201111376 4木基）-3-ρ比咬基）-7-氣基-3-曱基-2-(2-?比。定基）-4-p奎p林胺，為黃色 固體。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 ppm 8.74 (1H, dd，J=3.5, 1.2 Hz)， 7.86-7.95 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.40 (1H, ddd, J=6.9, 5.0, 1.8 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.22 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.72-3.84 (3H, m), 3.65 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.09-3.33 (4H，m)，2.80-2.93 (2H，m)，2.74 (2H，s), 2.37 (3H, s)，1.25-1.31 (4H，m).質 譜(ESI)m/e = 529.2(M+l)。 實例76 : N-(5-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基)-2-(4-嗎福啉基）-3-p比啶 籲 基)_5·氣基-3-曱基-2-(2-p比咬基)-4->»奎11 林胺
根據程序K方法2製成，使用5-(2,2-二曱基嗎福啉基）-2·嗎 福啉基吡啶-3-胺（62毫克，0.213毫莫耳；本文中所述）、4-氯基-5-氟基-3-曱基-2七比啶-2-基)峻啉（58毫克，0.213毫莫耳； • 本文中所述）、1，4-二氧陸圜中之4.0M鹽酸（50微升，0.21毫莫 耳）及NMP (310微升，3·2毫莫耳），並在微波中於160°C下加 熱3小時。純化，獲得N-(5-(2,2-二甲基-4-嗎福啉基）-2-(4-嗎福 p林基）-3-p比σ定基）-5-|t基-3-甲基-2-(2-p比α定基)-4-峻淋胺，為黃色 固體。1H NMR (400 MHz,氯仿-(1)5??1118_70(111,(1，1=4.7也)，7.86-8.04 (4H, m), 7.54-7.66 (2H, m), 7.38 (1H, ddd, J=6.7, 4.7, 2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 6.45 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.3 Hz), 3.78-3.87 (2H, m), 3.02-3.31 (6H，m)，2.88 (2H，s)，2.21 (3H，s) 1.24-1.34 (6H, m).質 149187-2 -171 - 201111376 譜（£51)111^ = 529.2(]\1+1)。 實例77 : 7-氟基-3-甲基-N-(5-((2S)-2-甲基-4-嗎福啉基)_2_(4_嗎福 林基)-3-p比咬基)-2-(2-p比咬基)-44淋胺
使4-(5-氣基-3-硝基ρ比咳-2-基）嗎福淋(2克，8.21毫莫耳；本 文中所述）、2-曱基嗎福啉（996毫克，9.85毫莫耳）、參（二苯 亞曱基-丙酮）二鈀⑼（526毫克，0.58毫莫耳）、2-(二環己基膦 基）-2,4,6，-三-異-丙基-1,1-聯苯(587毫克，1.23毫莫耳）、2-甲基鲁 丙-2-醇化鈉（1·6克，16.4毫莫耳）及曱苯（126毫升，119毫莫耳） 之溶液回流過夜’然後冷卻至室溫，及濃縮。使所形成之 殘留物溶於EtO Ac中，以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌， 並使有機層脫水乾無（硫酸鎮），且濃縮。管柱層析，及對 4性分離’獲得（S)-2-甲基-4-(6-嗎福淋基-5-硝基峨咬_3-基）嗎 褐啉與（R)-2-曱基-4-(6-嗎福啉基-5-硝基吡啶_3_基）嗎福啉，為 紅色固體（絕對組態並未測得，且任意指定）。質譜（ESI) =鲁 309.2 (M+1) 〇 ⑻_5-(2-甲基嗎福啉基)_2_嗎福啉基吡啶_3_胺與识)5 (2甲基嗎 福啦基)-2-嗎福淋基p比咬_3_胺
149187-2 •172· X) 201111376
將（S)-2-甲基-4-(6-嗎福啉基-5-硝基吡啶-3-基）嗎福啉（310毫 克；1.00毫莫耳；本文中所述）與⑻_2_曱基_4_(6_嗎福啉基_5_ 硝基-峨啶-3-基）嗎福啉（250毫克，0.811毫莫耳；本文中所述） 在MeOH (0.006M)中之溶液，於Thalles HCubeTIv^化器中，使 用10%Pd/C CatCartTM管柱個別地還原（2〇巴，25。(：，1毫升/分 _ 鐘流率）。然後，使反應混合物濃縮，以EtOAc稀釋，並以 1M HC1萃取。將水層以DCM洗滌，以lMNaOH鹼化，且將產 物以EtO Ac萃取，脫水乾燥（硫酸鎂），及濃縮，獲得外消旋 產物（並未測得絕對組態），為米黃色固體。質譜（ESI) = 279.2 (M+1) 〇 7-氟基-3-甲基-N-(5-((2S)-2-甲基-4-嗎福啉基)-2-(4-嗎福啉基)-3- 吡啶基)-2-(2-峨啶基)-4^奎啉胺
根據程序K方法2製成’使用（s)-5-(2-甲基嗎福啉基）-2-嗎福 琳基峨啶-3-胺（85毫克’ 0.305毫莫耳；本文中所述）、4·氯基 -7-II基-3-曱基-2-0»比啶-2-基)〇奎淋(83毫克，0.305毫莫耳；本文 中所述）、1，4-二氧陸圜中之4.0M鹽酸（80微升’ 0.31毫莫耳） 及NMP (350微升，3.7毫莫耳），並在微波中於165°c下加熱3 小時。純化，獲得7-氟基-3-曱基-N-(5-((2S)-2-甲基-4-嗎福啉 149187-2 •173- 201111376 基）-2-(4-嗎福林基）-3-p比α定基）-2-(2-?比α定基）-4-p奎琳胺，為黃色 固體（並未測得立體中心之絕對組態）。氣 仿-d) δ ppm 8.70-8.76 (1H, m), 7.85-7.94 (2H，m)，7.75-7.85 (2H，m)，7.59 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=7.1, 5.0, 1.6 Hz), 7.25-7.33 (1H, m), 6.77 (1H, s), 6.23 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.84-3.99 (5H, m), 3.56-3.71 (2H, m), 3.23 (4H，寬廣 s.)，3.15 (1H，dt，J=11.7, 2.2 Hz)，3.02-3.11 (1H，m)，2.63-2.74 (1H，m)，2.31-2.43 (4H，m)，1.16 (3H，d，J=6.4 Hz).質譜(ESI) m/e = 515.2 (M+l) 〇 實例78 : 7-氟基-3-甲基-N-(5-((2R)-2-甲基-4-嗎福啉基)-2-(4-嗎福· 啉基)-3冰啶基)-2-(2-峨啶基)-4~4啉胺
根據程序K方法2製成，使用（R)-5-(2-曱基嗎福啉基）-2-嗎福 啉基吡啶-3-胺（68毫克，0.25毫莫耳；本文中所述）、4-氯基 -7_氟基-3-甲基_2_(p比咬-2-基）峻11 林(67毫克，0.25毫莫耳；本文鲁 中所述）、1，4-二氧陸圜中之4.0M鹽酸(60微升，0.25毫莫耳） 及NMP (280微升，3.0毫莫耳），並在微波中於165°C下加熱3 小時。純化，獲得7-氟基-3-甲基-N-(5-((2R)-2-甲基-4-嗎福啉 基）-2-(4-嗎福林基）-3-ρ比〇定基）-2-(2-1»比°定基）-4-峻>#胺，為黃色 固體（並未測得立體中心之絕對組態）。1H NMR (500 MHz,氯 仿-d) δ ppm 8.68-8.76 (1H，m)，7.84-7.94 (2H，m)，7.75-7.84 (2H，m)，7.58 (1H} d, J=2.7 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=7.3, 4.8, 1.6 Hz), 7.28 (1H, ddd, J=9.2, 149187-2 -174- 201111376 8.0, 2.6 Hz), 6.76 (1H, s), 6.22 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.82-3.97 (5H, m), 3.56-3.72 (2H, m), 3.22 (4H, m), 3.14 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 2.60-2.72 (1H，m)，2,29-2.42 (4H，m)，U5 (3H, d，J=6.4 Hz)·質譜(ESI) m/e = 515.2 (M+l) ° 實例79 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基)_3_甲基-2-(2-峨啶基)-4-奎4胺
根據程序K方法2製成，使用2,5-二嗎福p林'^比α定-3-胺（63.5 宅克’ 0.24毫莫耳，本文中所述）、4-氣基-3-甲基-2-(ρ比咬-2_ 基 >查啉（61.2毫克，〇·24毫莫耳；本文中所述）、1，4-二氧陸圜 中之4.0Μ氣化氫（60微升，0.24毫莫耳）及ΝΜΡ (280微升，2.9 毫莫耳），並在微波中於165。(：下加熱3小時。純化，獲得 Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-3-曱基-2-(2-说啶基）-4-4啉胺， 為黃色固體。4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8_74 (1Η，d, J=4.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J=8.2, 0.8 Hz), 7.71 (1H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.47-7.55 (1H, m), 734-7.45 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.24 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.73 (4H, ddd, J=4.3, 2.7, 2.3 Hz), 3.13-3.36 (4H, m), 2.87-3.01 (4H, m)} 2.39 (3H,s).質譜(ESI) m/e = 483.2 (M+l)。 實例80 . N-(2,5-二-4-嗎福淋基-3-p比咬基)-5,7-二氣-3-甲基-2-(2- p比咬基)-4η»套淋胺 149187-2 -175- 201111376 3-(3,5-二氟苯基胺基)-2-甲基-3-鲷基丙酸乙醋
根據程序A製成，使用2-甲基丙二酸二乙酯（34.5毫升，205 毫莫耳）、吡啶（15.6毫升’ 190毫莫耳）及3,5-二氟笨胺（12 4 克，96毫莫耳）。將反應物加熱至13(rC，歷經2天。純化， 獲仵3-(3,5-一氧本基胺基）-2-甲基-3-晒基丙酸乙醋β質古並（esi) m/6 = 258.2 (M+l) ° 3-(3,5-二氟苯基胺基)-2-甲基·3_氧基丙酸
根據程序Β製成，使用THF(40毫升）中之3-(3,5-二氟苯基胺 基）-2-甲基-3-酮基丙酸乙酯（11.4克，44.3毫莫耳；本文中所述） 與水（10毫升）中之氩氧化鈉（1.22克，53.2毫莫耳）。將反應 物在室溫下攪拌2小時，獲得3-(3,5-二氟苯基胺基）-2-曱基-3-氧基丙酸。質譜(ESI) m/e = 23〇 〇 (M+1)。 5,7_二氟-3-甲基喳啉^邱邱—二酮 〇
根據程序C製成，使用多磷酸(40毫升）中之3-(3,5-二氟苯 基胺基）-2_曱基-3-氧基丙酸（6.70克’ 29.2毫莫耳；本文中所 述），獲得5,7_二氟-3-曱基喳啉-2,4(1H，3H)-二酮。質譜(ESI) m/e = 212_0(M+1)。 149187-2 -176· 201111376 2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基喳啉
0 F
Cl F
F
將 5,7-二 l -3-甲基 <4： π林-2,4(1H，3H)-二酮（5·20 克，24.6 毫莫 耳，本文中所述）在氣化磷;酿(23.0毫升，246毫莫耳）中搜拌， 並於100°C下加熱6小時。然後，於冰上使反應淬滅，且將 產物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂;），過濾， 及濃縮。將所形成之粗製殘留物以MeOH研製，並乾燥，獲 得 2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基喳啉。質譜（ESI) m/e = 248.0 (M+1)。 4·氣基_5,7_二氟_3_甲基-2十比啶-2-基啉
根據程序£製成’使用曱苯中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基-4:琳（1.94克’ 7.8毫莫耳；本文中所述）、2-(三丁基錫烷基） 峨咬(2.9毫升，7.8毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼(0.69克，0.59毫 莫耳）。將反應物在l〇(TC下攪拌比小時，然後冷卻至室溫， 濃縮’並將所形成之殘留物以己烷研製。管柱層析，獲得 4'氣基-5,7-一 U-曱基-2-(p比。定-2-基）p奎淋，為白色固體。質譜 (ESI) m/e = 291.0 (M+1)。 N_(2,5_二_4_嗎福啉基-3-p比啶基)·5,7_二氟各甲基-2-(2-吡啶基)-4· 喳淋胺 149187-2 -177· 201111376
根據程序K方法2製成，使用2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（118毫 克，0.45毫莫耳；本文中所述）、4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2七比 啶-2-基)峻啉（130毫克，0.45毫莫耳；本文中所述）、1，4-二氧 陸園中之4.0M氣化氫（11〇微升，0.45毫莫耳）及NMP (450微 升）。純化’獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-鲁 甲基-2-(2-p比啶基）-4-p查啉胺，為黃色固體。1H NMR (500 MHz， 氣仿-d) 5 ppm 8.66-8.74 (1H，m)，7.85-7.94 (2H，m)，7.73 (1H，d，J=11.0 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 7.38 (1H, ddd, J=6.0, 4.9, 2.8 Hz), 7.02 (1H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.6 Hz), 6.44 (1H, d, J=2.9 Hz), 3.86-3.98 (4H, m), 3.76-3.85 (4H，m)，2.91-3.47 (8H，m)，2.21 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 519.0 (M+l)。 實例81 : N-(2,5-二(4-嗎福淋基）苯基)-3·甲基_2,8-二(2-p比啶基)-4-喳啉胺之製備 4_氣基_3-甲基·2,8·二(f比咬-2-基 >奎《•林 魯
於8-溴基-2,4-二氯-3-甲基p套琳(〇·35克，1.21毫莫耳）在甲苯 (2.4毫升）中之經攪拌溶液内，添加2_(三丁基錫烷基）吡啶 (0.94毫升’ 2.55毫莫耳）與肆三苯膦組（〇 140克，0.12毫莫 耳）。將反應物在l〇〇〇C下攪拌，並持續攪拌19小時。接著， 149187-2 -178- 201111376 使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使粗產物於 矽膠上藉管柱層析純化（〇至50% EtOAc在己烷中），而得所要 之產物4-氣基-3-曱基-2,8-二（p比α定-2-基）ρ奎林，為白色固體。質 譜（ESI) m/e = 332.0 (Μ+1)。 - N-(2,5-二-(4-嗎福啉基)苯基)_3_甲基_2,8_二(2_峨啶基)_4_峰啉_胺
莫耳）、2,5-一嗎福p林苯胺（0_095克，0.36毫莫耳）、4-氣基-3-曱基-2,8-二（吡啶-2-基）喳啉（0.1克，〇·3〇毫莫耳）及pd2dba3 (0.011克’ 0_012毫莫耳）在曱苯（3.00毫升）中之經搜拌溶液内， 添加第三-丁醇鈉（0.072克，0.753毫莫耳）。將反應混合物加 熱至120 C，並擾拌45分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫， 且以水（25毫升）稀釋。將混合物以Et0Ac (2 X 1〇毫升）與DCM (1x10毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水（1χ2〇毫升）洗滌， 並以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性氧化鋁上藉管柱層 析純化（0至50% EtOAc在己烷中），而得所要之產物队(2,5_二 (4-嗎福淋基）本基）-3-甲基-2,8-二（2-ρ比咬基）-4-p查淋胺。iH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.78 (1H, d} J=4.1 Hz), 8.69 (1H, m), 8.30 (1H, m), 8.20 (1H, m), 7.96 (2H, m), 7.80 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.3, 7.3 Hz), 7.32 (2H，m)，7.10 (1H，m)，6.43 (1H，m)，6.03 (1H，寬廣 s)，3.92 (4H，寬 149187-2 -179- 201111376
廣 s)，3.71 (4H，寬廣 s)，3.08 (4H，寬廣 s)，2.91 (4H,寬廣 s)，2 53 (3H s).質譜(ESI) m/e = 559.3 (M+1)。 實例82 : N-乙基-5,7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶 基)-2-(2-峨啶基)-“奎啉胺之製備
於5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福琳基吡啶_3-基）-2-(吡啶_2_基）峻鲁 啉-4-胺（0.06克，0.14毫莫耳）在Ν,Ν-二甲基甲醯胺（丨4毫升） 中之經授掉溶液内，添加氫化納（〇_〇11克，〇·28毫莫耳），接 著為碘化乙烷（0.043克，0.28毫莫耳）。在60°C下持續擾拌2 小時。然後以水（25毫升）使反應淬滅。將混合物以Et〇Acpχ 10毫升）與DCM (1 χ 10毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水Q χ 20毫升）洗蘇，並以硫酸鎮脫水乾燥。使粗產物於驗性氧化 鋁上藉管柱層析純化（0至50% EtOAc在己烷中），而得所要之 產物N-乙基-5,7-二I -3-曱基-N-(5-(4-嗎福淋基）-3-p比咬基）-2-(2-籲 吡啶基）-4-p奎啉胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.74 (1H，d， J=4.7 Hz)，7.83-7.96 (2H，m)，7·74 (2H，m)，7.34-7.50 (2H，m)，7.26 (1H，寬 廣 s)，6.93-7.04 (1H，m)，6.31 (1H，br s)，3.77-3.94 (5H，m)，3.70 (1H，m)， 3.10 (4H，寬廣 s)，2.33-2.40 (3H，s)，1_29 (3H, t，J=7.2 Hz).質譜（ESI) m/e =462.2 (M+l) 〇 實例83 : N-(3-氣基-5-(4-嗎福啉基）苯基)-5,7-二氟-3-甲基 啶基)-4^奎啉胺之製備 149187-2 •180· 201111376 3-氣基-5-嗎福啦基苯胺
〇
於3-溴基-5-氣苯胺（100克，4.84毫莫耳）、二環己基（2，,4，,6'-二異丙基聯苯-2-基）膦（〇·ΐ9克，0.39毫莫耳）、pd2dba3 (0.177 克’ 0.19毫莫耳）及嗎福p林（0.464克’ 5.33毫莫耳）在thf (9.70 毫升）中之經攪拌溶液内。於此混合物中，添加THF中之 φ LHMDS (19.37毫升’ 19·37毫莫耳），並將所形成之反應物加 熱至65°C。持續攪拌2.5小時。接著，使反應物冷卻至室溫， 然後倒入水（100毫升）中，且以EtOAc (2 X 150毫升）與DCM (2 X 150宅升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎮脫水乾燥，並使 粗產物於矽膠上純化（〇至1〇〇% DCM在EtOAc中），獲得3-氣基 -5-嗎福啉基苯胺。質譜（四1)111/6 = 2131(]^+1)。 N-(3-氣基-5-(4-嗎福啉基）苯基)_5,7_二氟_3_甲基_2_(2·吨啶基)4_ 峻琳胺
於一環己基（2，4，6 -二異丙基聯苯_2_基）膦（0.026克，0.055毫 莫耳）、3-氣基-5-嗎福啉基笨胺（〇 〇88克，〇 41毫莫耳）、4_氯 基-5,7-二氟-3-曱基-2-(吡啶-2-基）4琳（〇.1克，0.34毫莫耳）及 Pc^dbaJO.On克，0.0H毫莫耳）在甲笨(34〇毫升）中之經攪拌 149187-2 •181· 201111376 浴液内，添加第三-丁醇鈉（0 083克，0 86〇毫莫耳）。將反應 混合物加熱至120°C，並攪拌45分鐘。然後，使反應物冷卻 至室溫，且以水（25毫升）稀釋。將混合物以Et〇Ac (2 χ 1〇毫 升）與DCM (1 X 1〇毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水（丨χ 2〇 毫升）洗滌’並以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性氧化鋁 上藉官柱層析純化（〇至50% EtOAc在己烷令），而得所要之產 物N-(3-氣基-5-(4-嗎福啉基）苯基）_5,7_二氟_3_曱基_2·(2吡啶 基 Μ-4 啉胺。1Η NMR (400 MHz, CDC13) (5 PPm 8.72 (1Η，ddd，J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.85-7.92 (1H, dt, J=7.9, 1.8 Hz), 7.79-7.85 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.67 (1H，寬廣 s)，7.38 (1H，ddd，J=7.5, 4.8, 1.2 Hz), 7.02 (2H，ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.49-6.54 (1H, m), 6.36 (1H, m), 6.27 (1H, m), 3.79-3.90 (4H, m)，3.09-3.23 (4H，m)，2.17 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 467.2 (M+l)。 實例84 : 3·甲基-N-(5-(4-嗎福啉基)_3_p比啶基)_2,8_二(2-p比啶基)_4_ 喳啉胺之製備
於二環己基(2’，4’，6’-三異丙基聯苯_2_基）膦（0.023克，0.048毫 莫耳）、5-嗎福啉基吡啶-3-胺（0.065克，0.36毫莫耳）、二環己 基（2’，4'，6’·三異丙基聯苯-2-基)膦(0.023克，0.048毫莫耳）、第三 -丁醇鈉（0.072 克，0.75 毫莫耳）及 Pd2dba3(0.011 克，0.012 毫莫 耳）在甲苯（3_00毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物加 熱至120 C，並持續搜摔80小時。然後，使反應物冷卻至室 149187-2 -182· 201111376 溫，且以水（25毫升）稀釋。將混合物以EtOAc (2 x 10毫升）與 DCM (1 X 10毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水（1 X 20毫升） 洗滌’並以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於驗性氧化鋁上藉 管柱層析純化（0至50% EtOAc/己烷），而得所要之產物3-曱基 -N-(5-(4-嗎福啉基>3-吡啶基）-2,8-二（2-吡啶基）-4-喳啉胺。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.79 (1H, dd, J=4.0, 0.9 Hz), 8.68 (1H, dd, J=4.0, 0.9 Hz)，8.23 (1H，dd, J=7.9, 1.1 Hz), 8.11 (1H，dd，J=7.1，1.3 Hz)， 7.88-7.94 (1H, m), 7.80-7.88 (4H，m)，7.72-7.80 (1H，m), 7.44-7.53 (1H，m), 7.31 (2H, m), 6.45 (1H, s), 6.29-6.35 (1H, m), 3.73-3.82 (4H, m), 3.00-3.10 (4H，m)，2.45 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 475.1 (M+l)。 實例85 : Ν·(2,5-二(4-嗎福啉基比啶基)·5,7-二氟-3-甲基-2-(3- 曱基-2-ρ比咬基)-4^奎，林胺之製備 4-氯基-5,7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)ρ套啉
於2,4_二氣-5,7-二氤-3-曱基喳啉(0.17克，0.685毫莫耳）在曱 苯（1.40毫升）中之經攪拌溶液内’添加3_曱基_2_(三丁基錫烷 基）p比咬（0.29克’ 0.75毫莫耳）與肆三苯膦鈀（〇 〇79克，0.069 毫莫耳）。將反應物在1〇〇。<3下攪拌，並持續攪拌68小時。 使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使粗製物質 於矽膠上藉管柱層析純化，以（己烷中之〇 5〇% Et〇Ac)溶離， 以提供4_氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(3-曱基-吡啶基）喳啉，為白 色固體。質譜(ESI) m/e = 305.0 (M+1)。 149187-2 -183- 201111376 N-(2,5-一 (4-嗎福啉基)_3•咐啶基)_5,7·二氟·3_甲基_2_(3_甲基_2外匕 咬基)-4^奎琳胺
於二環己基(2'，4’，6’_三異丙基聯苯_2_基）膦（0.023克，0.047毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3_胺（0.094克，0.354毫莫耳）、4-氣 基-5,7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基）峻啉(0.090克，0.295毫籲 莫耳）及Pd2dba3(10.8毫克，0.012毫莫耳）在曱苯(3 00毫升）中 之經攪拌溶液内，添加第三·丁醇鈉（〇 〇71克，〇 738毫莫耳）。 將反應混合物加熱至12〇°C ’歷經2小時。接著，使反應物 冷卻至室溫’並以水（15毫升）稀釋。將混合物以Et〇Ac(2x 15 毫升）與DCM (1 X 15毫升）萃取《合併有機層，且以鹽水（丨X 2〇 毫升）洗條，及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性氧化鋁 上藉管柱層析純化（0至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產物 N-(2,5-二（4-嗎福琳基）-3-吡啶基)·5,7-二氟-3-曱基-2-(3-甲基-2-吡@ 咬基）-4-ρ奎啉胺。1Η NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 8.56 (1Η, d，J=4.5 Hz), 7.71 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=2.5 Hz), 7.35 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.39 (1H，寬廣 s.)，3·93 (4H，寬廣 s.)，3.76-3.87 (4H，m), 3.23 (4H，寬廣 s.)， 3.05 (4H，寬廣 s·)，2.28 (3H, s)，1.95 (3H,寬廣 s.)·質譜(ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例86 : N-(2,5-二(4·嗎福啉基)_3_p比啶基)_5,7二氟_3_甲基_2_(6-甲基-2-ρ比啶基)_4—奎，林胺之製備 149187-2 -184- 201111376 4-氣基-5,7-· —象·3-甲基-2-(6-甲基_2-\»比咬基奎〇林
Cl F Cl F
於2,4-二氯-5,7-二氟-3-甲基喹啉(0.2克，0.806毫莫耳）在曱 苯（1.60毫升）中之經攪拌溶液内，添加2_甲基_6_(三丁基錫烧 基）吡啶（0.34克，0.89毫莫耳）與肆三苯膦鈀（0.093克，〇.〇81 毫莫耳）。將反應物在l〇〇°C下攪拌，並持續攪拌18小時。 使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使粗製物質 於矽膠上藉管柱層析純化，以（己烷中之〇_5〇% EtOAc)溶離， 以it供4-氣基-5,7-一氟-3-曱基-2-(6-甲基p比α定-2-基奎η林，為白 色固體。質譜(ESI) m/e = 305.0 (M+1)。 N-(2,5-二（4-嗎福啉基)-3-峨啶基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(6-曱基-2-峨 啶基)·4—奎啉胺
於二環己基（T，4'，6’_三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克，0.053毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶胺（0.104克，0.39毫莫耳）、4-氣 基-5,7-二氟-3-曱基-2-(6-曱基吡啶-2-基 >奎啉(0.10克，0.33毫莫 耳）及Pd2 dba3 (0.012克，0.013毫莫耳）在甲苯(3_28毫升）中之經 攪拌溶液内，添加第三-丁醇鈉（0.079克，0.820毫莫耳）。將 149187-2 -185- 201111376 反應混合物加熱至120°c，歷經2小時。然後，使反應物冷 卻至室溫，並以水（15毫升）稀釋。將混合物以EtO Ac (2 X 15 毫升）與DCM (1 x 15毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水（丨χ 20 毫升）洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性氧化鋁 上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產物 N-(2,5-二（4-嗎福啉基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基-2-吡 咬基）-4-4，株胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7,79 (2H, t, J=7.6
Hz), 7.58-7.72 (3H, m), 7.25 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.97-7.07 (1H, m), 6.49 (1H, 寬廣 s.)，3·92 (4H，寬廣 s.)，3·78·3·86 (4H，m)，3.30 (4H，br s), 3.06-3.15 (5H，m)，2.60 (3H，s)，2.18 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例87 : Ν·(2,5-二(4-嗎福啉基)-3-p比啶基)-5,7_二氟_3_甲基_2_(4_ 吡啶基)-4<奎啉胺之製備 4_氯基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-峨啶基啉
於2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基林（1.0克，4.03毫莫耳）在曱苯 (8.06毫升）中之經攪拌溶液内，添加吡啶_4_基二羥基硼烧 (0.743克’ 6.05毫莫耳）、碳酸卸（1 11克，§ 〇6毫莫耳）及肆三 笨膦把（0.466克，0.403毫莫耳）。將反應物在i〇〇〇c下撥拌， 並持續攪拌15小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空 中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉管柱層析純化，以（己烷中 之0-50% EtOAc)溶離，以提供4·氯基·5,7•二氟_3_曱基冬(4•吡啶 基）喹啉，為白色固體。質譜（ESI)滅=291丨（M+1)。 149187-2 -186- 201111376 N_(2,5- (4_嗎福 <»林基)-34比咬基)-5,7-二氣-3-甲基-2-(4-p比咬基)_4_ 喳啉胺
於二環己基（2，，4|，6'-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.026克，0.055毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.109克，0.413毫莫耳）、4-氯 基_5,7->一氣-3-曱基-2-(p比α定-4-基）u奎p林（0.1克’ 0.344毫莫耳）及 Pd2dba3(0_013克，0.014毫莫耳）在曱苯（3.44毫升）中之經搜拌 溶液内’添加第三-丁醇鈉（0.083克，0.860毫莫耳）。將反應 混合物加熱至120°C，並攪拌2小時《然後，使反應物冷卻 至室溫，並以水（15毫升）稀釋。將混合物以EtOAc (2 X 15毫 升）與DCM (1 X 15毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水（丨χ 2〇 毫升）洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性氧化鋁 • 上藉管柱層析純化（0至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產物 ΝΑ，-·一（4-嗎福p林基）-3-ρ比。定基）-5,7-二氣-3-曱基-2-(4-ρ比咬基）_ 4-喳啉胺。質譜（ESI) m/e = 519.2 (M+l). 1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.76-8.83 (2H, dd, J=5.9, 1.6 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.68 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1H, ddd, J=9.3, 2.5, 1.3 Hz), 7.52 (2H, dd, J=4.6, 1.5 Hz), 6.99-7.10 (1H，m), 6.34 (1H，寬廣 s.)，3.91 (4H，br s)，3.78-3.86 (4H，m)， 3.21 (4H，寬廣 s.)，2.99-3.09 (4H，m)，2.16 (3H，寬廣 s.) 實例88 ·· N-(2,5·二(4_嗎福p林基)-3-P比啶基)·5,7_二氟：(2-甲氧基 -3^比咬基)-3-甲基-Ο奎琳胺之製備 149187-3 •187· 201111376 4-氣基-5,7-二氟-2-(2-甲氧基·3_Ρ比啶基)·3·甲基喳啉
於2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喳啉（1_〇克，4.03毫莫耳）在曱苯 (8.06毫升）中之經攪拌溶液内，添加2_甲氧基吡啶_3基二羥 基硼烷（0.925克，6.05毫莫耳）、碳酸鉀（1.67克，12.1毫莫耳） 及肆三苯膦鈀（0.466克，0.403毫莫耳）。將反應物在i〇(rc下 搜拌’並持續攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，及籲 在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉管柱層析純化，以 (己烧中之0-50% EtOAc)溶離，以提供4-氣基-5,7-二氟-2-(2-甲氧 基-3-吡啶基）-3-曱基喳啉，為白色固體。質譜(ESI) m/e = 32u (M+1) ° N-(2,5-二-(4-嗎福啉基)·3_ρ比啶基）_5,7_二氟_2_(2_甲氧基_3吡啶 基)-3-甲基-4^奎淋胺
於二環己基（2’，4’，6，-三異丙基聯苯-2_基）膦（0.024克，0.050毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3_胺（〇 〇99克，〇 37毫莫耳）、4_氣 基-5,7-二-2-(2-曱氧基吡啶·3·基）_3_曱基喳啉(〇 1〇克，〇 312毫 莫耳）及Pd2dba3(0.011克，〇_〇12毫莫耳）在甲苯（3 12毫升）中之 經攪拌溶液内，添加第三-丁醇鈉（〇 〇75克，〇 78毫莫耳）。將 149187-3 -188- 201111376 反應混合物加熱至12(TC，並持續攪拌2小時。使反應物冷 卻至室溫’且以水（15毫升）稀釋。將混合物以EtOAc (2 X 15 毫升）與DCM (1 X 15毫升）萃取。合併有機層，及以鹽水（1 X 20 宅升）洗滌’並以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於驗性氧化紹 上藉管柱層析純化（0至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產物 N-(2,5-二（4-嗎福啉基）-3-吡啶基）·5,7-二氟-2-(2-曱氧基-3-吡啶 基）-3-甲基-4-喹啉胺。1Η NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.33 (1Η， dd，J=4.9, 1.8 Hz)，7.76 (1H，m)，7.64 (2H，寬廣 s·), 7.11 (1H，dd, J=7.2, 5.1 ^ Hz)，7·00 (1H，m)，6.39 (1H,寬廣&:)，3·9“3!^)，3·9”4!!，!^)，3·%- 3.86 (4H，m)，3.39 (2H，寬廣 s.)，3.06 (6H，寬廣 s.), 2.00 (3H，s).質譜 (ESI) m/e = 549.3 (M+l)。 實例89 : N-(2,5-二（4-嗎福淋基)-3-P比啶基)_5,7_二氟_2-(5_甲氧基 比咬基)_3_甲基”林胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-2-(5-甲氧基·3·峨啶基)·3·甲基喳啉
ci F
於2,4-一氣-5,7-二氟-3-曱基ρ奎淋(0.35克，1.411毫莫耳）在曱 苯（2.80毫升）中之經攪拌溶液内，添加3_甲氧基_5_(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-一軋石朋伍圜-2-基）ρ比咬（0.50克’ 2.12毫莫耳）、碳酸 鉀（0.585克，4.23毫莫耳）及肆三苯膦鈀（0.163克，0.141毫莫 耳）。將反應物在KKTC下攪拌，並持·續攪拌15小時。使反 應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽 膠上藉管柱層析純化’以（己烷中之〇_5〇% EtOAc)溶離，以提 149187-3 -189- 201111376 供4-氣基-5,7-二氟-2-(5-曱氧基-3-吡啶基）·3·曱基_喹啉，為白色 固體。質譜(ESI)m/e = 321.1(M+l)。 Ν·(2,5-二（4-嗎福啉基）-3-吡啶基)_5,7_二氟_2_(5_甲氧基_3吡啶 基)-3-甲基-4—奎啉胺
於二環己基（2’，4，，6’-三異丙基聯苯_2-基）膦（0.024克，0.050毫 莫耳）、2,5-二嗎福淋吡啶-3-胺（0.099克，0.37毫莫耳）、4-氣 基·5,7_ — I _2-(5-甲乳基ρ比咬-3-基）-3-曱基峻ρ林（〇·ι〇克，0.312毫 莫耳）及Pd2 dba3 (0.011克，0.012毫莫耳）在曱苯（3.1毫升）中之 經攪拌溶液内’添加第三-丁醇鈉（0.075克，0.78毫莫耳）。將 反應混合物加熱至120°C，並持續攪拌5小時。使反應物冷 卻至室溫’且以水（15毫升）稀釋。將混合物以EtOAc (2 X 15 毫升）與DCM (1 X 15毫升）萃取。合併有機層，及以鹽水（丨χ 2〇 毫升）洗蘇’並以硫酸鎮脫水乾燥。使粗產.物於驗性氧化銘 上藉管柱層析純化（0至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產物 N-(2,5-二（4-嗎福啉基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-2-(5-甲氧基-3-吡啶 基）·3-曱基-4-喳啉胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.43 (2H，t， J=2.1 Hz)，7.80 (1H，寬廣 s.)，7.67 (1H，d, J=2.7 Hz)，7.49-7.54 (1H，m)， 6.99-7.09 (1H，m), 6.38 (1H,寬廣 s.), 3.97 (3H, s)，3.91 (4H,寬廣 s·)， 3.79-3.86 (4H，m)，3.21 (4H，寬廣 s.)，3.00-3.09 (4H，m)，2.18 (3H，s).質 譜（ESI)m/e = 549.3 (M+l)。 149187-3 -190- 201111376 實例90 : N-(2,5-二（4-嗎福啉基)_3-峨啶基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(1- 甲基-1Η-Θ丨嗓_5·基)_4_p奎淋胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基_1H，哚_5·基綠啉
於2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基喳啉（丨.0克，4.03毫莫耳）在曱苯 (8.1笔；升）中之經授拌溶液内’添加μ甲基η卜朵二經基蝴烧 品吶可酯（1.037克，4.03毫莫耳）、碳酸鉀（1.67克，12 〇9毫莫 耳）及肆三苯膦鈀（0.466克，0.403毫莫耳）。將反應物在1〇〇 °C下攪拌，並持續攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫， 及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉管柱層析純化， 以己烷中之0-50% EtOAc溶離，以提供4-氣基-5,7-二氟-3-曱基 -2-(1-曱基-1H-吲哚-5-基）喹啉，為透明固體。質譜（ESI) = 343.1 (M+1)。 φ N_(2,5·二普嗎福淋基Θ·峨啶基Θ，7-:氟各甲基-2-(l-甲基-1H- <嗓-5-基)·4«ρ^ »林胺
於二環己基（2，，4，，6，-三異丙基聯苯冬基）膦（〇 〇22克，〇 〇47毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3_胺（〇 〇93克，〇·35〇毫莫耳）、*氣 149187-3 -191 · 201111376 基-5,7-二乳-3-甲基-2-(1-甲基-1H-叫卜朵-5-基）?》套p林（0.1克，0.292 毫莫耳）及Pd2dba3(10.7毫克，0.012毫莫耳）在甲苯(2.92毫升） 中之經攪拌溶液内，添加第三-丁醇鈉（0.07〇克，〇_73毫莫 耳）。將反應混合物加熱至120°C，並持續授拌2小時。使反 應物冷卻至室溫’並以水（15毫升）稀釋。將混合物以EtOAc (2 X 15毫升）與DCM (1 X 15毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水 (1 X 20毫升）洗滌’及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性 氧化鋁上藉管柱層析純化（0至50%己烷/EtOAc)，而得所要之 產物N-(2,5-二（4-嗎福啉基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(1-甲籲 基-1H-H丨哚-5-基）-4-4 啉胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 7.87 (1H, s), 7.66 (3H, m), 7.46 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.94-7.04 (1H, m), 6.57 (1H，d，J=2.9 Hz)，6.43 (1H，寬廣 s·)，3.89-3.96 (4H，m)，3.88 (3H，s)， 3.83-3.87 (4H，m)，3.30 (4H，br s)，3.03-3.14 (4H，m)，2.20 (3H，s).質譜 (ESI) m/e = 571.3 (M+l)。 實例91 : N-(2,5-二-(4-嗎福啉基)_3_P比啶基)_5,7_二氟_3_甲基：士 甲基-1H-，5卜朵基)-4^*奎琳胺之製備 4·氯基_5,7·二氟-2_(1Η-，5卜呆冰基)-3-甲基喳啉 籲
於2,4-二氯-5,7-二氟-3-甲基峻tr林（1 .〇克，4.03毫莫耳）在甲苯 (8.06毫升）中之經攪拌溶液内，添加1H-啕哚-4-基二羥基蝴院 (0.973克，6.05毫莫耳）、碳酸鉀（1·671克，12.1毫莫耳）及肆 三苯膦鈀（〇_466克’ 0.403毫莫耳）。將反應物在1〇〇。(：下檀拌， 149187-3 •192· 201111376 並持續攪拌19小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空 中濃縮。將粗產物置MDCM中，且過濾，而得所要之產物。 使濾液於矽膠上藉管柱層析純化，以己烷中之〇_5〇% 溶離，以提供4-氣基_5,7-二氟_2-(ih-4哚-4-基）·3-曱基喹啉， 為育色固體。質譜（ESI) m/e = 329.0 (Μ+1)。 N-(2,5-二-(4-嗎福啉基)_3_v比啶基)_5,7_二氟·2_(1H_p5丨嗓 4 基)_3_ 甲 基-4·峻淋胺
Cl F
於二環己基（2’，4，，6，-三異丙基聯苯_2•基）膦（〇 〇23克，〇 〇49毫 莫耳）、2,5-二嗎福淋P比啶_3_胺（〇 〇96克，〇 37毫莫耳）、孓氣 基-5,7-二氟-2-(1Η-’哚-4-基）_3_甲基喳啉⑴.〗克，〇 3〇毫莫耳） 及Pd2dba3(〇,〇ll克，0,012毫莫耳）在曱苯（3 〇4毫升）中之經攪 拌溶液内’添加第三-丁醇鈉⑴〇73克’ 〇.76〇毫莫耳）。將反 應混合物加熱至12(TC，並持續攪拌7小時。使反應物冷卻 至室溫，並以水（15毫升）稀釋。將混合物以Et〇Ac (2 X 15毫 升）與DCM (1 X 15毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水（1 χ 2〇 毫升）洗滌’及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性氧化鋁 上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/Et〇Ac)，而得所要之產物 N-(2,5-二（4-嗎福啉基）_3_吡啶基）·5,7_二氟_2_(1H_吲哚_4_基）_3甲 基冰喹淋胺。iH NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.41 (1H，寬廣 s.)， 149187-3 •193· 201111376 7.81 (1H，寬廣 s)，7.66 (2H，寬廣 s.)，7·51 (1H，m)，7.32 (1H，寬廣 s)， 7.19-7.26 (2H，m)，7.05 (1H，寬廣 S.)，6_44(1H，寬廣 S.)，6.31(1H,寬廣 s.)，3.92 (4H，寬廣 s)，3,80-3.88 (4H，m), 3.27 (4H,寬廣 s)，3.02-3.14 (4H， m)，2.02 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 557.2 (M+l)。 實例92 : N-(2,5-二（4-嗎福啉基）-3-峨啶基）-5,7-二氟-3-曱基 _2_(4-(2-甲基-2-丙基）苯基)-4~p奎林胺之製備 4-氯基-5,7-二氟-3·甲基-2-(4-(2-甲基-2-丙基）苯基)峻啉
於2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喳啉（1.0克，4.03毫莫耳）在曱苯 (8_06毫升）中之經攪拌溶液内，添加4-第三-丁基苯基二羥基 硼烷（1.08克，6.05毫莫耳）、碳酸鉀（1.67克，12.10毫莫耳）及 肆三苯膦鈀（0.47克，0.40毫莫耳）。將反應物在1〇〇。(：下攪拌， 並持續攪拌19小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空 中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉管柱層析純化，以己烷中 之0-50% EtOAc溶離’以提供4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-曱 基-2-丙基）苯基）峻啉，為黃色油。質譜(ESI) m/e = 346.1 (M+1)。 N_(2,5-二 _(4_嗎福啉基)-3-p比啶基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基-2-丙基）苯基)-4-p奎*林胺 149187-3 -194- 201111376
於二環己基（2’，4’，6，-三異丙基聯苯_2_基）膦（0.022克，0.046毫 莫耳）' 2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.092克，0.35毫莫耳）、2-(4-第三-丁基苯基）-4-氣基-5,7-二氟-3-甲基喳啉(0.1克，0.29毫莫 φ 耳）及Pd2 dba3 (1〇·6毫克，0.012毫莫耳）在曱苯（2.89毫升）中之 經攪拌溶液内’添加第三-丁醇鈉（0.069克，0.72毫莫耳）。將 反應混合物加熱至120°C，並持續攪拌1.5小時。使反應物冷 卻至室溫，並以水（15毫升）稀釋。將混合物以Et0Ac (2 x 15 毫升）與DCM(lxl5毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水（lx2〇 毫升）洗滌’及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性氧化鋁 上藉管柱層析純化（0至50%己烷/Et〇Ac)，而得所要之產物 N-(2,5-二（4-嗎福啉基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-(2-曱基-2-鲁 丙基）苯基 H-喳啉胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 7.59-7.73 (3H，m)，7.50-7.57 (4H，m)，6.98 (1H，m)，6,37 (1H，寬廣 s.)，3.92 (4H，寬 廣 s·)，3.79-3.87 (4H，m)，3.25 (4H，寬廣 s.)，2.99-3.09 (4H，m)，2.18 (3H， s)，1.36-1.45 (9H，s).質譜(ESI) m/e = 574.3 (M+l)。 實例93 : N-(2,5-二(4·嗎福啉基)·3·峨啶基)_5,7_二氟_3_甲基_2·(4· (2·甲基-2-丙基）苯基)·Φ^琳胺之製備 氣基·5,7_二氣-3-甲基_2·(5·曱基_2-n比咬基喊淋 149187-3 -195- 201111376
Cl F
Cl F 於2,4-一風· -5,7-二敗-3-曱基峻琳（0.6克’ 2.419毫莫耳）在曱 苯（4.84毫升）中之經攪拌溶液内，添加5-曱基-2-(三丁基錫燒 基）说啶（1.02克，2.66毫莫耳）與肆三苯膦鈀（0.280克，024毫 莫耳）。將反應物在100°C下攪拌，並持續攪拌42小時。使 反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使粗製物質於 矽膠上藉管柱層析純化’以己烷中之〇_5〇% EtOAc溶離，以 供4-氣基-5,7-一氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-^咬基）-p套p林，為白色 固體。質譜氐81)111^ = 305.0 (1^+1卜 N-(2,5-二(4-嗎福啉基)-3-p比啶基)_5,7·二氟各甲基-2_(5-甲基-2-P比 啶基）-4<奎啉胺
於二環己基（2’，4’，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克，0.053毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3_胺（〇 1〇4克，〇·39毫莫耳）、4-氣 基_5,7_—氟_3_曱基-2-(5-曱基p比咬-2-基>»查淋（0.10克，0.33毫莫 耳）及Pd2 dba3 (0.012克’ 0.013毫莫耳）在甲苯（3.28毫升）中之經 攪拌溶液内，添加第三-丁醇鈉（0 079克，〇 82〇毫莫耳）。將 反應混合物加熱至120。(： ’並持續攪拌7小時。然後，使反 應物冷卻至室溫’並以水（15毫升）稀釋。將混合物以Et〇Ac (2 149187-3 •196· 201111376 x 15毫升）與DCM (1 χ 15毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水 (1 X 20毫升）洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性 氧化鋁上藉管柱層析純化（0至50%己烷/EtOAc)，而得所要之 產物N-(2,5-二（4-嗎福p林基）-3-p比咬基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-甲 基-2-吡啶基）-4-4 啉胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 8.55 (1H， d，J=4.9 Hz)，7.70 (2H，m)，7.63 (2H，m)，7.22 (1H，寬廣 s·)，7.02 (1H，m), 6.46 (1H，寬廣 s.)，192 (4H，寬廣 s.)，3.78-3.87 (4H，m)，3.22 (4H, m)， 3.09 (4H，m)，2.50 (3H，s)，2.20 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例94 : N-(2,5-二(4-嗎福淋基)-3_P比咬基)_5,7·二氟_3_甲基_2_(4_ 甲基-2^比啶基)-4>«查啉胺之製備 4-氣基·5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基),查啉
於2,4_二氣-5,7-二氟-3-甲基ρ奎咕（〇.6〇克，2.42毫莫耳）在甲 苯（4.84毫升）中之經攪拌溶液内，添加4_曱基_2·(三丁基錫烷 基 > 比啶（1.02克’ 2.66毫莫耳）與肆三苯膦鈀（〇28〇克，〇 24毫 莫耳）。將反應物在1〇〇。(：下攪拌，並持續攪拌5天。使反應 混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠 上藉管柱層析純化，以己烷中之〇_5〇%Et〇Ac溶離，以提供 4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基吡啶-2-基）p套啉，為白色固 體。質譜（ESI) m/e = 305.0 (M+1)。 N-(2,5-二(4-嗎福啉基)领啶基)_5,7_二氟各曱基部_甲基々比 唆基林胺 149187-3 -197- 201111376
於二環己基（2'，4'，6'_三異丙基聯苯_2-基）膦（0.025克，0.053毫 莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.104克，0.39毫莫耳）、4-氣 基-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基吡啶_2_基）p查淋（0.1克，0.33毫莫 耳）及Pd2dbas(0.012克’ 0.013毫莫耳）在曱笨（3.28毫升）中之經 攪拌溶液内，添加第三-丁醇鈉（0.079克，0.820毫莫耳）。將 反應混合物加熱至12(TC，並持續攪拌2.5小時。然後，使反 應物冷卻至室溫，並以水（15毫升）稀釋《將混合物以EtOAc (2 X 15毫升）與DCM (1 X 15毫升）萃取。合併有機層，且以鹽水 (1 X 20毫升）洗滌’及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物於鹼性 氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之 產物N-(2,5-二（4-嗎福啉基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱 基-2-吡啶基）-4-喳啉胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.53 (1H， d, J=2.2 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (2H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 7.63 (2H, d，J=2.5 Hz)，6.96-7.06 (1H，m)，6.45 (1H,寬廣 s·), 3.92 (4H，寬廣 s.), 3.78-3.87 (4H，m)，3.23 (4H，寬廣 s.)，3.03-3.12 (4H，m)，2.45 (3H，s)，2.22 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例95 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲磺 醯基）苯基)-“奎啉胺之製備 149187-3 -198- 201111376
a^F 〇"ι 根據程序H製成，使用甲苯中之4_氯基·5,7_二氟_3_曱基 -2-(2-(甲磺醯基）苯基 >奎淋(39.0毫克，0.110毫莫耳）及2,5-二嗎 福啉苯胺，獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）_5,7_二氟_3_甲基 φ -2-(2-(甲續醯基）苯基 Η—奎琳胺。1 H NMR (CDC13) <5 ppm 8.21 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.78 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=9.2
Hz)，7.40 (1H, d，J=7.4 Hz)，6.98-7.09 (2H, m)，6.40 (1H,寬廣 s·)，6.24 (1H, 寬廣 s.)，3.90 (4H，m)，3.78 (4H，m)，2.74-3.33 (8H，m)，1.95 (3H，m)_ 質 譜(ESI)m/e = 595.3 (M+l)。 實例96: N-(2,5-二·4-嗎福啉基苯基)-5,7-二氟-3-曱基-2-(1-六氫吡 啶基)-4七啉胺之製備
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(六氫吡啶-1-基林(34.0毫克，0.120毫莫耳）與2,5-二 嗎福啉苯胺，獲得Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）-5,7-二氟-3-甲基 ·2-(1-六氫 ρ比咬基）-4-0奎淋胺。1 H NMR (CDC13) (5 ppm 7.97 (1Η, d， J=7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.67-6.82 (1H} m), 6.45 (1H, d, J=9.6 Hz), 149187-3 •199- 201111376 6.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.88 (4H, t, J=4.3 Hz), 3.70-3.82 (4H, m)5 3.36 (4H, 寬廣 s.)，2.96-3.24 (4H，m), 2.70-2.97 (4H，m)，2.11 (3H，s), 1.58-1.92 (7H, m).質譜(ESI) m/e = 524.3 (M+l)。 實例97:1-(4-((2,5-二-4_嗎福啉基-3-?比啶基)胺基)-5,7-二氟-3-甲 基-2^奎啉基)-2(lHHl：啶酮之製備 2,4-二溴基-5,7-二氟-3-甲基喹啉
將溴化磷醯(40.5克，141毫莫耳）添加至2,4-二氯-5,7-二氟-3-籲 曱基喳啉（5.00克’ 20.2毫莫耳）中。然後，將所形成之混合 固體加熱至100°C。將所形成之熔融體攪拌3.5小時。使反應 物冷卻，接著以DCM (150毫升）稀釋。將此混合物倒入經急 冷之氫氧化鈉溶液（800毫升冰水中之40克NaOH)中。分離液 層’並將水層以DCM(2x500毫升）萃取。使合併之有機層以 硫酸鎂脫水乾燥。然後’使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠， 0至30% EtOAc :己烷）’獲得2,4-二溴基-5,7-二氟-3-曱基喳啉。 質譜(ESI) m/e = 337.9 (M+1)。 籲 1-(4-溴基-5,7-二氟-3-甲基4 p林-2-基)ι»比咬-2(1H)-嗣
此程序係按照如Leung等人；Tetrahedron，2005，第2931頁中所 述。使反應混合物回流16小時，並藉由中壓層析純化（石夕 膠，0至20% EtOAc :己烷），獲得1-(4-溴基-5,7-二氟-3-甲基喳 149187-3 - 200- 201111376 啉-2-基）吡啶-2(1H)-酮。質譜（ESI)m/e = 351.0(M+l)。 1-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-〃比啶基)胺基)-5,7-二氟-3-甲基-2>4:«»林 基)-2(1ΗΧ啶酮
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之1-(4-溴基-5,7-二氟 -3-曱基ρ套琳-2-基）t»比。定-2(lH)-®sj (50.0毫克，0.140毫莫耳）與2,5_ 二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得1-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基） 胺基）-5,7-二氟-3-曱基-2-4:琳基）-2(1Η)-ρ比啶酮。1 H NMR (CDC13) δ ppm 8.29 (1H, dd, J=4.8, 1.1 Hz), 7.80-7.88 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=10.2
Hz), 7.62 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 6.91 (1H, ddd, J=13.3, 8.9, 2.4), 6.35 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.92 (4H, % M s.)5 3.76-3.83 (4H, m), 3.12-3.46 (4H，m), 2.98-3.07 (4H，m)，2.15 (3H, s).質譜（ESI) m/e =535.2 (M+l)。 實例98 : 4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-峨啶基)胺基)-5,7-二氟-3-甲 基-2-，奎啉基)-1-甲基-2·六氫吡畊酮之製備 4-(4-氣基-5,7-二氣-3-甲基p奎淋-2-基）六氮p比味-2-網
使六氫p比畊-2-酮（161毫克，1.613毫莫耳）與2,4-二氣-5,7-二 149187-3 •201 - 201111376 l -3-曱基峻v林（400.0毫克，1.613毫莫耳）溶於t-BuOH (7.00毫 升）中，並在微波中於100°C下加熱30分鐘。僅微量產物存 在。添加碳酸鉀（557毫克，4.03毫莫耳），且將混合物在微 波中於100°C下加熱45分鐘。再一次發現僅微量產物。然後 添加2-(二環己基膦基）-2'，4'，6'Γ三-異-丙基-1，Γ-聯苯（123毫克， 0.258毫莫耳）與Pd2(dba)3 (59.1毫克，0.065毫莫耳），並將混合 物在微波中於120°C下攪拌4小時。接著以水(〜5〇毫升）稀釋 反應物，且將混合物以EtOAc (1 X 100毫升）、DCM (1 X 100毫 升）及10% MeOH : DCM (1 X 100毫升）萃取。使合併之有機層 以硫酸鎂脫水乾燥，並使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠， 0 至 10% MeOH 中之 2M 氨：DCM)，獲得 4-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基 4 # -2-基）六氫 p比畊-2-酮。質譜（ESI) m/e = 312.1 (M+1) » 4-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基ρ奎淋-2-基)-1-甲基六氫！》比味_2-嗣
ΓΛ F
使4-(4-氯基-5,7-二氟-3-甲基口套u林_2·基）六氫峨_ 酮（3〇毫 克，0.096毫莫耳）溶於THF(1.0毫升）中，並添加氫化鈉（1〇〇 毫克，0.42毫莫耳）（60%懸浮液），接著添加峨曱烧（17 〇微 升’ 0.27毫莫耳）。將混合物攪拌1.5小時，然後以水稀釋。 以EtOAc (2 X 15毫升）萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鎖 脫水乾燥。使滤液濃縮’而得所要之產物。質錯（Esi) m/e = 326.0 (M+1)。 4-(4-((2,5-二-4_嗎福琳基-3-1»比啶基)胺基)_5,7_二氟甲基-2-峻琳 149187-3 •202- 201111376 基)-1-甲基-2-六氫ι»比哨· _ 〇
根據程序Η製成，使用曱苯中之1-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-喳啉-2-基）-4-曱基六氫吡畊-2-酮（31.0毫克，0.095毫莫耳）與 φ 2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶 基）胺基）-5,7-二敗-3-甲基-2-0奎p林基）-1-甲基-2-六氫p比p井_。1Η NMR (CDC13) δ ppm 7.67 (1H, d, J-11.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.30 (1H, ddd, J=9.8, 2.4,1.2 Hz), 6.82 (1H, ddd, J=13.4, 8.7, 2.6 Hz), 6.28 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.94-4.09 (2H, m), 3.87-3.94 (4H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 3.77-3.83 (4H，m)，3.69 (2H,寬廣 s.)，3.13-3.39 (2H，m)，3.07-3.11 (1H, m), 3.04-3.06 (1H, m)，3.03 (3H，s), 2.96-3.02 (4H，m)，2.11 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 554.2 (M+l)。 ® 實例99 : l-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3_峨啶基)胺基)-3-已基-5,7-二 氟奎淋基)-2_六氫吡啶輞之製備 1-(4-氣基-3-乙基-5,7-二氟喳啉-2·基）六氫吡啶-2-酮
根據程序I製成，使用2,4-二氯-5,7-二氟-3-乙基喹啉(400毫 克’ 1.50毫莫耳）與六氫吡啶-2-酮，獲得1-(4-氣基-3-乙基-5,7- 149187-3 -203- 201111376 二氟喳啉-2-基）六氫吡啶-2-酮。質譜（ESI) m/e = 325.1 (Μ+l)。 l-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-ι·比啶基)胺基)-3-乙基-5,7-二氟-2-啥啉 基)-2-六氫》•比咬明
喳啉-2-基）六氫吡啶-2-酮（40.0毫克，0.120毫莫耳）與2,5-二嗎 福啉-p比啶-3-胺’獲得1-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-P比啶基）-胺 基）-3-乙基-5,7-二氟-2-喹啉基）-2-六氫吡啶酮。1H NMR (400 MHz， H ^ -d) δ ppm 7.96 (1H, d, J=11.9 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.46 (1H, d，J=9.0 Hz)，6.90-7.07 (1H，m)，6.71 (1H,寬廣 s.)，4.38 (1H，寬廣 s.)， 3.85-4.03 (4H, m), 3.71-3.84 (4H, m), 3.58 (1H, d, J=ll.〇 Hz), 3.34 (2H, ddd, J=11.9, 6.1, 2.9 Hz), 3.08-3.19 (3H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 2.43-2.62 (3H, m), 1.92-2.26 (6H，m), 0.97-1 ·11 (3H，m)_ 質譜（ESI) m/e = 554.2 (M+l)。 實例100 : 1-(3-乙基-5,7-二氟-4-((5-(4-嗎福淋基)_3_P比咬基)胺基)_ 2^奎啉基)-2-六氫吡啶酮之製備
根據程序Η製成，使用甲笨中之1-(4-氣基-3-乙基-5,7-二氟- 149187-3 -204- 201111376 p奎啦-2-基）六氫p比咬-2-酮（40.0毫克，0· 120毫莫耳）與5-嗎福淋 基口比°定-3-胺’獲得1-(3-乙基-5,7-二氟-4-((5-(4-嗎福林基）-3-p比咬 基）胺基）-2-喳啉基）-2-六氫吡啶酮。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 7.84 (2H, dd, J=7.2, 2.3 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.08 (1H, d5 J=11.7 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.65 (1H, t, J=2.3 Hz), 4.24-4.39 (1H, m), 3.80 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.10-3.30 (4H，m)，2.38-2.64 (4H，m)，1.88-2.17 (4H，m)，1.01 (3H，t，J=7.4 Hz).質譜 (ESI) m/e = 468.2 (M+l) ° 實例101 : N-(2,5-二-4-嗎福淋基-3-吡啶基)-7-氟-3-(1-甲基乙基)- 2-(2-〃比啶基)-4^奎啉胺之製備 2-(3-氟苯基胺甲醯基)-3-甲基丁酸乙酯
根據程序Α製成’使用3-氟苯胺（8.70毫升，90毫莫耳）、 p比啶（10.92毫升’ 135毫莫耳）及異丙基丙二酸二乙酯（20.02毫 φ 升’ 99毫莫耳）。使粗製物藉管柱層析純化（己烷：EtOAc， 1:0至4:1)，獲得2-(3-氟苯基胺曱酿基）·3-曱基丁酸乙酯。 2-(3-氟苯基胺曱醯基)-3-甲基丁酸
0 Κ
根據程序Β製成’使用THF (20毫升）中之2-(3-氟苯基胺甲 醯基）-3-甲基丁酸乙酯（5.2克，19.45毫莫耳），獲得2-(3-氟笨 基胺曱醯基）-3-曱基丁酸，為白色固體。 7-敗基-3·異丙基喹啉-2,4-二醇與5·氟基-3-異丙基喹啉-2,4-二醇 149187-3 •205 · 201111376
根據程序C製成，使用2-(3-氟苯基胺曱醯基）-3_曱基_丁酸 (2.4克，10.03毫莫耳）與多磷酸（15毫升），獲得7_氟基_3_異丙 基p奎淋-2,4-二醇與5-氟基-3-異丙基4:琳-2,4-二醇之混合物， 為白色固體。
根據程序D製成，使用7-氣基-3-異丙基p奎啦_2,4-二醇與5-氟基-3-異丙基4琳·2,4-二醇（1.0克，4.5毫莫耳），獲得2,4-二 氣-7-氟基-3-異丙基喹啉與2,4-二氣-5-氟基-3-異丙基喳啉之混 合物’為白色固體。質譜（ESI)m/e = 258 (M+l)。 4-氮基-7-氟基-3-異丙基_2-(n比咬-2·基 >套淋與4-氣基_5_氟基-3- 異丙基-2-(ι*比咬-2-基琳
根據程序E製成’使用甲苯（1〇毫升）中之2,4·二氣·7-氟基-3-異丙基喹啉與2,4-二氯_5_氟基-3-異丙基喳啉(700毫克，2.71毫 莫耳）、肆三苯膦鈮（157毫克，〇.14毫莫耳），獲得4_氣基_7_ 氟基-3-異丙基-2七比啶_2_基）-Ρ奎啉與4-氣基-5·氟基-3-異丙基 -2-0比啶-2-基 >奎啉之可分離混合物。 149187-3 • 206· 201111376
根據程序Η製成，使用曱苯中之4-氯基-7-氟基-3-異丙基 -2-(吡啶-2-基)喳啉(45.0毫克，0.150毫莫耳）與2,5-二嗎福啉吡 啶-3-胺’獲得Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-7-氟基-3-(1-曱基 乙基）-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 5 ppm 8.73 (1H, ddd, J=4.8, 1.7, 0.9 Hz), 7.88 (1H, td, J=7.7, 1.9 Hz), 7.72-7.79 (2H, m), 7.67 (1H, dt, J=7.8, 1.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.2 Hz), 7.23 (1H, ddd, J=9.4, 8.0, 2.5 Hz), 7.13 (1H, s), 6.11 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.83-4.04 (4H, m), 3.67-3.79 (4H, m), 3.49 (2H, ddd, J=12.0, 6.3, 2.6 Hz), 3.25-3.42 (1H, m), 2.97 (2H, ddd, J=11.9S 6.2, 2.6 Hz), 2.85 (4H, t, J=4.8 Hz)，1.52 (3H, d，J=7.2 Hz), 1.12 (3H，d, J=7.0 Hz).質譜(esi)— =529.3 (M+l)。 實例102 : 7氟基-3-(l_甲基乙基)-N-(5-(4-嗎福啉基)_3_峨啶基)_2· (2-峨啶基)-4·«查啉胺之製備
根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氣基-7-氟基_3_異丙基 -2-(吡啶-2-基）邊啉(45.0毫克，0.150毫莫耳）與5_嗎福淋基咕咬 -3-胺，獲得7_氟基-Η1-甲基乙基）#(5-(4_嗎福啉基>3_峨。定 149187-3 .207· 201111376 基）-2-(2-p比啶基）-4-峻啉胺。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 8.69-8.76 (1H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 7.71-7.83 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=7.6, 4.9, 1.2 Hz)} 7.18 (1H, ddd, J=9.2, 8.1, 2.6 Hz), 6.25 (1H, t, J=2.3 Hz), 6.03 (1H, s), 3.71-3.83 (4H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 2.95-3.08 (4H，m)，1.32 (6H，d,J=7.2 Hz).質譜（ESI) m/e = 444.2 (M+l)。 實例103:1-(4-((2,5-二-4-嗎福淋基-3-1»比咬基)_胺基)_5,7_二氟_>3· 甲基_2^奎啉基)-2-四氫吡咯酮之製備
根據程序Η製成，使用曱苯中之1-(4-氣基_5,7-二氟-3-曱基_ ρ奎ρ林_2_基）四氫ρ比p各-2-酮（35_0毫克，0.120毫莫耳）與2,5-二嗎 福琳-Ρ比咬-3-胺，獲得1-(4-((2,5-二-4-嗎福琳基_3_峨咬基）·胺 基）-5,7-二氟-3-甲基-2-4：淋基）-2-四氫峨略酮。iH NMR (400 ΜΗζ， 氣仿-d) (5 ppm 8.09 (1Η，d，J=13.5 Ηζ)，7.65 (1Η，d，J=2.7 Ηζ)，7.42 (1Η， ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.62 (1H, d, J=2.5 Hz), 4.51 (1H，寬廣 s.)，3.92 (4H，寬廣 s.)，3,68-3.86 (4H，m)， 3.22-3.52 (3H，m)，3.15-3.22 (4H，m)，3.02 (2H，寬廣 s·)，2.62 (2H，t，J=7.8 Hz)，2.19-2.37 (2H，m)，2.03 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 525.3 (M+l)。 實例104 : l-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基)-3_p比啶基)胺基)_ 2-p奎*林基)_4_甲基-2-六氮p比喷網之製備 1-(4_氣基_5,7-二策甲基奎琳-2-基)六氫p比1»井_2-嗣 149187-3 -208- 201111376
將2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喹啉(4〇〇·〇毫克，ι_613毫莫耳） 與其他試劑（伴隨著所需要列出之試劑？）、3A分子篩在 t-BuOH (7.00毫升）中合併’且將混合物在微波中於12〇。匸下攪 拌4小時。過濾反應物，然後以EtOAc洗滌。使濾液濃縮至 乾涸，並使殘留物溶於水中，接著以Et〇Ac (2 χ 75毫升）萃取。 ® 使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，且使粗產物藉由中壓 層析純化（矽膠，0至100% EtOAc : DCM至0至10% MeOH中之 2M氨：DCM) ’獲得1普氣基_5,7_二氟_3_曱基喳啉_2_基）六氫 吡畊-2-酮。質譜（ESI)m/e = 312.1(M+l)。
1-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基峻p林_2_基)_4·曱基六氫p比命_2_酮 Cl F
使1-(4-氣基-5,7-二氟-3-曱基4；琳-2-基）六氫吡畊-2-酮（52.0毫 克，0.167毫莫耳）與聚曱醛（5 〇1毫克，〇 167毫莫耳）溶於】5 毫升2:1二氣乙烷：Me0H溶液中。添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（106毫克，0.500毫莫耳），並將反應混合物攪拌65小時。 藉LCMS，反應僅已進展〜3〇%。添加若干氰基硼氫化鈉（5〇 毫克，0.796毫莫耳），使混合物再一次轉變成溶液，並攪拌 過夜。然後，將反應物以DCM與水稀釋。分離液層，且將 有機層以鹽水（1 X 1〇毫升）洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥，而 149187-3 -209- 201111376 得粗製1_(4-氣基_5,7-二氟-3-曱基喳啉-2-基）-4-曱基六氫吡呻 -2-酮。質譜（ESI)m/e = 312.1(M+l)。 H5,7_二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-吡啶基）胺基）-2-喳啉 基M-曱基-2-六氫d比呼網
根據程序Η製成，使用曱苯中之i_(4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-籲 ρ奎啉-2-基）-4-甲基六氫吡畊-2-酮（25.0毫克，0.077毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得ι_(5,7·二氟_3_曱基-4-((5-(4-嗎福啉 基）-3-峨啶基）胺基）_2_喳啉基)-4-甲基-2-六氫吡畊酮。1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 5 i)pm 7.92 (1Η,寬廣 s.), 7.88 (1Η，寬廣 s.)，7.47 (1H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=14.9 Hz), 7.01 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.53 (1H, t, J=2.1 Hz), 4.41 (1H, ddd, J=11.8, 5.2, 5.1 Hz), 3.75-3.89 (4H, m), 3.53-3.67 (1H, m), 3.29-3.43 (1H, m), 3.11-3.27 (5H, m), 2.82-2.96 (2H，m)，2.44 (3H，s)，1.95 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 326.0 籲 (M+1)。 實例l〇5 : 1·(4_((2,5-二_4_嗎福啉基-3-峨啶基)-胺基)-5,7-二氟-3-甲基奎啉基)_4甲基-2-六氫吡畊酮之製備
149187-3 -210- 201111376 根據程序H製成，使用曱苯中之1-(4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-p查淋-2-基）-4-甲基六氫吡畊_2_酮（25 〇毫克，〇 〇77毫莫耳）與 2,5_二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得1-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶 基）胺基）-5,7·二氟-3-曱基-2-喳啉基）-4-曱基-2-六氫吡畊酮。1H NMR (400 MHz，氣仿 _d) <5 ppm 8.12 (1H，寬廣 s.)，7·68 (1H，d)，7.45 (1H，d，J=9.4 Hz)，7.04 (1H, ddd，J=13.6, 8.6, 2.4 Hz)，6.51 (1H，寬廣 s.)， 4.64 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.84-4.00 (6H, m), 3.73-3.84 (4H, m), 3.36-3.54
(3H，m)，3.20-3.36 (2H，m)，3·15 (4H，寬廣 s.)，2.93-3.09 (2H，m)，2.78 (3H， 寬廣 s_)，1.98 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 554.3 (M+l)。 實例106 : 4-(5,7-二氟-3·甲基-4-((5-(4嗎福啉基）-3-峨啶基）胺 基)_2^奎琳基)-1-甲基-2-六氫p比畊酮之製備
根據程序Η製成，使用曱苯中之4-(4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-喳啉-2-基）-1-甲基六氫吡畊-2-酮（31.0毫克，0.095毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉 基）-3-吡啶基）胺基）-2-喹啉基）-1-曱基-2-六氫吡畊酮。1Η NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 7.95 (1H,寬廣 s.), 7.71 (1H，寬廣 s·)，7.31 (1H, ddd, J=9.8, 2.6,1.3 Hz), 6.94 (1H, d, J=13.1 Hz), 6.83 (1H} ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.60 (1H, s), 4.07 (2H, s), 3.84-3.91 (4H, m), 3.67 (2H, t, J=5.4 Hz)，3.53 (2H，t,J=5.4 Hz)，3.13-3.21 (4H，m)，3.03 (3H，s), 2_08 (3H，s).質 譜（ESI) m/e = 469·3 (M+l)。 149187-3 •211- 201111376 實例107 : 1-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）胺 基P林基)·2_四氮P比洛明之製備 1-(4-誤基-5,7·二氣·3·甲基ρ奎it林·2-基）四氫ρ比洛_2-鋼
將2,4-一 /臭基_5,7-二氟·3_曱基4 P林(5〇〇毫克，j 5〇毫莫耳）、 四氫吡咯-2-酮（0.110毫升，丨.％毫莫耳）、碘化銅（1)(14毫克， 0.074毫莫耳）、（1S，2S)_N1N2二甲基環己烷+2二胺（〇 〇23毫鲁 升，〇.150毫莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（630毫克，3.00毫莫耳） 在一氧陸圜（5毫升）中配成漿液，並在微波反應器中於u〇 °C下攪拌2小時。使所形成之漿液溶解，且於水與EtOAc(2x 75宅升）之間作分液處理。將合併之有機層以鹽水（lx 50毫 升）洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物藉由中壓層析純 化（石夕膠’ 0至100% Et〇Ac : DCM)，獲得⑽漠基_5,7_二氟_3_ 甲基邊琳_2_基）四氫m酮。料卿)_=341寧+1)。 1-(5,7-二氟_3_甲基斗((5_(4_嗎福啉基»比啶基）胺基)_2·咬啉基> ·
’使用甲笨中之1-(4-溴基-5,7-二氟-3-曱基 -2-酮（44.0毫克，〇.13〇毫莫耳）與5_嗎福淋 149187-3 •212- 201111376 基吡啶-3-胺，獲得1-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-吡啶 基）胺基）-2-卩奎林基）-2-四氫ρ比哈酮。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) (5 ppm 7.93 (2H, dd, J=4.3, 2.3 Hz), 7.43 (1H, ddd, J=9.5, 2.5, 1.3 Hz), 7.36 (1H, d, J=14.5 Hz), 6.99 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.64 (1H, t, J=2.2
Hz)，4.16 (2H，寬廣 s·)，3.77-3.89 (4H, m)，3.20-3.30 (4H, m), 2.60 (2H，t， J=7_9 Hz)，2.27 (2H，qd，J=7.5, 7.3 Hz)，2.01 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 440.2 (M+l)。
實例108 : 4-((5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3·峨啶基）胺 基)_2—奎啉基)胺基）丁酸之製備
根據程序Η製成，使用曱笨中之1-(4-溴基-5,7-二氟冬曱基 喳啉-2-基）四氫吡咯-2-酮（44.0毫克，0,130毫莫耳）與5-嗎福啉 φ 基吡啶-3-胺，獲得1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-Ρ比啶 基）胺基)-2-ρ奎淋基）-2-四氫Ρ比嘻酮。1Η NMR (400 MHz，MeOH) <5 ppm 7.90 (1H，寬廣 s.)，7.52-7.62 (1H，m)，7.49 (1H，ddd，J=9.6, 1.8, 1.7
Hz), 6.98-7.11 (2H, m), 3.81-3.87 (4H, m), 3.70 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.26-3.30 (4H, m)，2_57 (2H，t，J=6.6 Hz), 2·13 (3H, s), 2.08 (2H,五重峰，j=6.9 Hz). 質譜（ESI) m/e = 458.2 (M+l)。 實例109 : 1-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基)-3-p比啶基)胺基)· 2-4啉基)_2_六氫吡啶酮之製備 1-(4-溴基-5,7-二氟-3-甲基喳啉-2-基）六氫吡啶-2-酮 149187-3 -213- 201111376
Br F Br F
將2,4-二溴基-5,7-二氟-3-曱基喹啉(2 〇〇〇克，5 9〇毫莫耳）、 六氫吡啶-2-酮（590毫克，5,90毫莫耳）、碘化銅⑴（57〇毫克， 0.300毫莫耳）、（is，2S)-Nl,N2-二甲基環己烷{之二胺（〇 〇94毫 升，0.59毫莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（2 5〇克，丨丨9毫莫耳）在 1，4-二氧陸圜（10毫升）中合併，且於微波反應器中攪拌3 5小 時。將反應物以水稀釋’並以Et〇Ac (2 χ 1〇〇毫升）萃取。將 合併之有機層以鹽水洗滌’且以硫酸鎂脫水乾燥。然後， 使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至1〇〇% Et〇Ac:己烷）， 獲得1-(4-漠基-5,7-二氟-3-曱基喹啉_2_基）六氫吡啶_2_酮。質譜 (ESI) m/e = 355.1 (M+1)。 l-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福淋基）-3-吡啶基）胺基奎淋 基)-2-六氮I»比咬嗣
根據程序Η製成，使用甲苯中之ι_(4_溴基_5,7-二氟-3-甲基-喹啉-2-基）六氳吡啶-2-酮（75.0毫克，0.210毫莫耳）與5-嗎福啉 基说°定-3-胺’獲得1-(5,7-二敗-3-甲基-4-((5-(4-嗎福ρ林基）-3-ρ比咬 基）胺基)-2-4啉基）-2-四氫吡咯酮。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) δ ppm 7.90 (1H, d5 J=2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=9.6, 149187-3 -214· 201111376 2.5, 1.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=14.1 Hz), 6.99 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.54 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.22-4.33 (1H, m), 3.82 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.48-3.58 (1H, m), 3.13-3.28 (4H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 1.95-2.04 (3H，m), 1·94 (3H，s)·質譜(ESI) m/e = 454.1 (M+l)。 實例110: 5,7-二氟-N-(2-(2-甲氧苯基)-3-p比啶基)-3-甲基-2-(2-p比啶 基)-4^啉胺之製備
2-(2-甲氧苯基)-3-碗基P比咬
將2,5-二溴基-3-硝基吡啶(〇·32克，1.13毫莫耳）、2-曱氧基- 苯二羥基硼烷（0.19克’ 1,25毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（65.5毫 克’ 0.057毫莫耳）及2.0Μ碳酸鈉（3.0毫升，6.00毫莫耳）在甲
苯（3.0毫升）與EtOH (1.0毫升）中之經攪拌混合物加熱至7〇 °C。19小時後’使反應物冷卻至室溫，然後以水稀釋。在 以EtOAc萃取後，使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。在過濾 與濃縮後’使殘留物於矽膠上純化（0-25% EtOAc在己烷中）， 而得淡黃色固體’為5-溴基-2-(2-曱氧苯基）-3-硝基吡啶。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.93 (1Η, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.0
Hz), 7.66 (1H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.52 (1H, m), 7.16 (1H, td, J=7.5, 1.0 Hz), 6.92 (1H，dd, J=8.3, 0.7 Hz)，3.72 (3H，s)。 2-(2-曱氧苯基)-3-硝基吡啶.4 NMR (；400 MHz，GDG13 以 ppm 8.88 (1H, dd, J=4.9, 1.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=7.4, 1.8 Hz), 7.50 (2H, m), 7.16 (1H, td, J=7.5, 1.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.2 149187-3 •215· 201111376
Hz), 3.72(3H，s).質譜（正）m/e: 230.9(M+1)。 2,5-雙(2-甲氧苯基)-3-硝基吡啶.1H NMR (500 MHz，CDC13 ：) δ ppm 9.05 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J=7.6, 1.7 Hz), 7.50 (3H, m), 7.22 (2H, m), 7.07 (1H, d, 1=8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 3.90 (3H，s), 3.80 (3H，s).質譜（正）m/e : 337.0 (M+l)。 2-(2_甲氧苯基)-3-p比啶胺
於2-(2-曱氧苯基）-3-硕基p比。定（34.3毫克，0.15毫莫耳）在 EtOAc (5.0毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加氣化錫⑼ 二水合物（0.17克，0.76毫莫耳）。在還原劑添加完成時，將 混合物小心地加熱至65°C。19小時後’使反應物冷卻至室 溫，並以EtOAc稀釋，然後以lMNaOH (10毫升）、水（10毫升） 及鹽水（10毫升）洗滌。於以無水硫酸鈉脫水乾燥，且過渡 後’在減壓下移除有機溶劑。殘留物係經確認為主要2_(2_ 曱氧苯基）-3-峨啶胺。質譜（正）m/e: 201.1 (M+1)。 —氟-N-(2-(2-甲氧苯基）-3-p比咬基）-3-甲基-2-(2_p比咬基)_4_P奎 啉胺
使2-(2-曱氧苯基)_3-吡啶胺（3〇_8毫克，0.15毫莫耳）、4_氣基 149187-3 -216· 201111376 -5,7-二氟-3-曱基-2-(2-毗啶基Hr啉(67.8毫克，0.23毫莫耳）、2-二環己基膦基-2,4,6,-三異丙基聯苯（15.5毫克，0.03毫莫耳）、 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) (14.5毫克，0.016毫莫耳）及第三-丁醇鈉（45_1毫克，0.47毫莫耳）在無水曱苯（2.0毫升）中之混 合物藉由氮脫氣。將混合物加熱至90°C。21 ·5小時後，使反 應物冷卻至室溫，然後以水處理。在以EtO Ac萃取兩次後， 將有機層合併，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮 後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（0-30% EtOAc在己烧中）， 而得淡黃色固體，為5,7-二氟-N-(2-(2-曱氧苯基）-3-吡咬基）_3_ 甲基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。1 H NMR (400 Milz，CDC13) 5 ppm 8.67 (1H，m)，8.31 (1H，d，J=4.5 Hz)，7.82 (1H，m)，7.70 (1H，m)，7.54 (3H m)，7.30 (1H，m)，7.18 (1H，m)，7.06 (2H，t，J=7.5 Hz)，7.01 (1H，m)，6.87 (1H，ddd，J=13.2, 8.7, 2.0 Hz)，3.86 (3H，s)，1.82 (3H，寬廣 s.)·質譜（正） m/e : 455.2 (M+l)。 實例111 : N-(2,5-雙(2-甲氧苯基»比啶基)_5,7_二氟_3•曱基_2 (2_ 吡啶基)-4^奎啉胺之製備 2,5-雙(2-甲氧苯基)-3-峨啶胺
於2,5-雙（2-甲氧苯基）_3_確基吡啶（97.3毫克，〇 29毫莫耳） 在EtOAc (5.0毫升）中之經擾拌混合物内，分次添加氣化錫⑼ 二水合物（0.33克，L45毫莫耳）。在還原劑添加完成時將 149187-3 •217- 201111376 混合物小心地加熱至65t。2小時後，使反應物冷卻至室溫， 並以Et0Ac稀釋，然後以lMNaOH (15毫升）、水（15毫升）及鹽 水（15毫升）洗滌。於以無水硫酸鈉脫水乾燥，且過濾後， 在減壓下移除有機溶劑。殘留物係經確認為主要2,5-雙（2-曱 氧苯基）-3-吡啶胺。質譜（正）^e: 3〇71(M+1)。 N-(2,5-雙（2-甲氧苯基）_3_吡啶基）_5,7_二氟_3甲基_2_(2•峨咬 基)-4-^奎淋胺
使2,5-雙（2-甲氧苯基）_3-吡啶胺（37 5毫克，〇 12毫莫耳）、4_ 風基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基）喳啉（Μ 7毫克，〇 19毫莫 耳）、2-二環己基膦基_2,4,6，·三異丙基聯苯（121毫克，〇〇25毫 莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（119毫克，〇〇13毫莫耳） 及第一 -丁醇鈉（36.7毫克，〇.38毫莫耳）在無水甲苯(2〇毫升） 中之混合物藉由氮脫氣。將混合物加熱至赃。21 5小時 後，使反應物冷卻至室溫，然後以水處理。在以萃取 兩次後’將有機層合併’及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過 滤與濃縮i ’使殘留物於鹼性氧化紹上純化（〇 3〇%齡^在 己烷中），而知不純淡黃色薄膜。使薄膜進一步藉册純 化（10-90%之〇.i% TFA乙赌溶液在〇 1% tfa水溶液中）。濃縮所 要之溶離份，接著以Et0Ac稀釋。在以飽和碳酸氫納水溶液 洗滌兩次，並以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而產生 149187-3 -218· 201111376 白色固體，為N-(2,5-雙（2-曱氧苯基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基 -2-(2-吡啶基）-4-p奎啉胺。1 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 8.69 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.84 (1H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.62 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.41 (4H, m), 7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.08 (1H，d, J=8.1 Hz)，7.04 (3H，m), 3.98 (3H, s)，3.83 (3H，s), 2.06 (3H，寬 廣 s.)·質譜 ESI (正）m/e: 561.3(M+1)。
實例 112 : N-(2-(3,6-二氫-2H-*痕喝-4-基）-5-(4-嗎福基）-3-p比咬 基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(2·ϊ»比咬基奎琳胺之製備 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基)-3,6-二氫-21^底喃
使三氟曱烷磺酸3,6-二氫-2Η-略喃-4-基酯（可市購得自J&W Pharmlab) (0.54克，2.338毫莫耳）、雙(品吶可基)二硼(〇_74克， 2.92毫莫耳）、1，1'-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵-二氣化鈀(11) 加成物（0.19克，0.23毫莫耳）及醋酸鉀（0.92克，9.38毫莫耳） • 在無水1，4-二氧陸圜（10.0毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將混 合物加熱至90°C。19小時後，使反應物冷卻至室溫，接著 過濾。於濃縮後，將殘留物於石夕膠上使用己烧中之0-5% EtOAc純化，而產生白色固體’為4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）-3,6-二氫-2H-哌喃。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 6.49 (1H, t, J=2.0 Hz), 4.15 (2H, q, J=2.7 Hz), 3.72 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.19 (2H，tq, J=5.1, 2.7 Hz)，1.23 (12H, s)。 5-演基-2-(3,6-二氫-2H·»1 底味~4-基)-3-頌基p比咬 149187-3 -219- 201111376
將2,5-二溴基-3-硝基吡啶（〇·31克，丨丨丨毫莫耳）、4_(4,4,5,5_ 四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）_3,6_二氫_2H•哌喃（〇 26克，！ 23 毫莫耳）、肆（三笨膦）鈀（647毫克，〇〇56毫莫耳）及2〇M碳酸 鈉（3.0毫升，6.00毫莫耳）在甲笨（3 〇毫升）與Et〇H (1 〇毫升） 中之經攪拌混合物加熱至7〇〇c。19小時後，使反應物冷卻 至室溫，然後以水稀釋。在以Et〇Ac萃取後，使有機層以無鲁 水硫酸納脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上 純化（0-20% EtOAc在己烷中）’而得淡黃色固體，為5_溴基-2_ (3,6-二氫-211-哌喃-4-基)-3-硝基吡啶。11^]\411(4001^2，€〇(：13) δ ppm 8.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.09 (1H, m), 4.30 (2H，q，J=2.8 Hz)，3.94 (2H, t，J=5.4 Hz)，2.61 (2H，m)。 5-漠基-2-(3,6-二氫-211-<痕喊-4-基)-3-?比咬胺
於5-溴基-2-(3,6-二氫-2Η-»痕喃-4-基）-3-琐基p比咬（0.19克，0.69 毫莫耳）在EtOAc (10毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加 氣化錫（II)二水合物（0.78克’ 3.48毫莫耳）。在還原劑添加完 成時’將混合物小心地加熱至65°C。19小時後，使反應物 冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋，然後以⑽NaOH (20毫升）、 水（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌。於以無水硫酸鈉脫水乾 149187-3 •220- 201111376
Ν·(5-漠基-2_(3,6-二纟-2H-略$-4-基»比咬基）_5,7_二氣_3甲基 -2-(2-p比咬基)-44淋胺
• 使含有無水DMF (5.0毫升）中之5_溴基·2_(3,6_二氫_2H哌喃 斗基）-3-吡啶胺（0.17克，0.67毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至〇χ：， 接著，小心地分次添加氫化鈉在礦油中之6〇%分散液（54 9 毫克’ 1.37毫莫耳）。將混合物在〇°c下攪拌15分鐘，然後分 次添加4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-p比咬基 >奎B林（0.22克，0.74 毫莫耳）。在添加完成時’使混合物溫熱至6〇°c。18小時後， 使反應物冷卻至室溫’接著小心地以1〇%碳酸鈉溶液處理。 隨後’將黑色混合物以DCM : MeOH (90:10)萃取五次。然後， ® 將有機萃液以鹽水洗滌一次，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，將褐色殘留物以異丙醇處理，並溫熱至 45°C。30分鐘後，將固體過濾，及以MeOH沖洗兩次，而得 黃褐色固體，為主要N-(5-溴基-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-3-吡 啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。 Ν·(2-(3,6-二氫-2H-旅味 基)-5-(4-嗎福琳基)-3-p比咬基)-5,7-二氟 甲基-2-(2-p比咬基)-4^查淋胺 149187-3 -221 - 201111376
使 N-(5->臭基-2-(3,6-·一 氮-211-0底 °南-4-基）-3-p比咬基）_5 7-二說-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-峻啉胺（35_5毫克，0.07毫莫耳）、2-二環 己基膦基-2,4,6，-二異丙基聯苯(7.1毫克，0.015毫莫耳）、來_(二 苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（6.9毫克，7.54微莫耳）、嗎福啉（〇〇5 毫升，0.57毫莫耳）及第三-丁醇鈉（20.7毫克，0.215毫莫耳） 在無水甲苯(2.0毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將混合物加 熱至100°c。21.5小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水 處理。在以EtO Ac卒取兩次後’將有機層合併，及以無水硫 酸鎮脫水乾燥。在過渡與濃縮後’使淡橘色薄膜藉HPLC， 10-60%在0.1% TFA水溶液中之0.1% tfa乙腈溶液純化。濃縮 所要之溶離份’接著以EtO Ac稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌兩次’並以鹽水一次後’於減壓下移除溶劑，而產 生白色固體’為N-(2-(3,6-二氫-2Η-ν»底喃-4-基）-5-(4-嗎福淋基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-峻啉胺。質譜（正）m/e: 516.3 (M+l)+。 實例113 : 2_(3,5_二氟苯基)-N-(2,5-二冬嗎福啉基苯基）_3·甲基 -1,8-味啶-4-胺之製備 4-氣基-2·(3,5-· —氣苯基)-3-甲基-1，8-嗓咬 149187-3 ‘222· 201111376
經Suzuki偶合之產物係根據程序ρ製成，使用甲苯（6毫升） 中之2,4-二氣-3-曱基-1，8-峰啶（0.4克，！ 877毫莫耳）、3 5二氟 苯基-二羥基硼烷(0.445克，2.82毫莫耳卜pd(pph3 )4 (〇 217克， 0.188毫莫耳）、碳酸鉀（0.519克，3.75毫莫耳），並在95。(：下加 熱18小時。藉管柱層析純化（矽膠；〇_25%段〇^在己烷中）， 獲知4-氣基-2-(3’5-二氟苯基）-3-甲基_ι，8_哈咬，為黃色非晶質 固體。質譜氓81)11^ = 291.0(1^+1)。 2-(3,5-二氟苯基)-N_(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)_3_甲基_18•哈啶_4胺
於4-氣基-2-(3,5-二氟苯基）-3-曱基-ΐ，8·峰π定(4〇毫克，〇 μ毫 莫耳）、4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-t各并[3,2_b]4。定 _6基）嗎福 啉（32毫克，0.14毫莫耳）及XPhos預觸媒（1〇毫克，〇〇14毫莫 耳）在曱苯(4毫升）中之經攪拌溶液内，添加第三-丁醇鈉（26 毫克，0.27毫莫耳），並將反應物於回流下加熱2小時。藉 逆相HPLC純化（1〇至60%乙腈在水中），獲得2_(3,5二氟苯 基）况(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）_3_甲基]，8_峰啶_4_胺。η (400 ΜΗζ，氯仿-d) (5 ppm 9.10 (1Η，dd，J=4.1，2.0 Ηζ)，8.26 (1Η，dd， J=8.4, 2.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 4.1 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.13 (1H, d, 149187-3 -223- 201111376 J=8.6 Hz), 6.91-6.93 (1H, m), 6.48 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 5.96 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.91 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.71-3.73 (4H, m), 3.05 (4H, br s), 2.87-2.90 (4H, m)，2_38 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 518.2 (M+l)。 實例 114 : N-(5-(3,6-二氫-2H-«痕味-4-基)-3-p比咬基）-5,7-二氣 _3_ 曱. 基-2-(2-峨啶基)-4-喹啉胺之製備 N-(5-漠基-3->»比咬基)-5,7-二象-3-甲基-2-(2-p比咬基)-4-峻p林胺
使含有無水DMF (5.0毫升）中之3-胺基-5-溴基吡啶（013 克，0·78毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至〇°c，接著，小心地分次 添加氫化鈉在礦油中之60%分散液（63.6毫克，1.59毫莫耳）。 將混合物在0°C下攪拌15分鐘，然後分次添加4-氣基_5,7_二說 -3-曱基-2-(2-吡啶基）喳淋(0.25克，0.86毫莫耳）。在添加完成 時’使混合物溫熱至6(TC。18小時後，使反應物冷卻至室 溫，接著小心地以10%碳酸鈉溶液處理。隨後，將黑色混 合物以DCM : MeOH (90:10)萃取五次。然後’將有機萃液以 鹽水洗滌一次’及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮 後，將黑色殘留物以MeOH處理，並溫熱至45。(：。30分鐘後， 將固體過濾’及以MeOH沖洗兩次，而得黃褐色固體，為主 要N-(5-漠基-3-峨啶基）_5,7-二氟-3-甲基-2-(2-峨啶基林胺。 N-(5-(3,6-二氫-2H-旅喃-4-基）-3-峨啶基)-5,7-二氟-3-曱基 _2_(2•吨 咬基)-4<臺淋胺 149187-3 -224· 201111376
使n-(5-漠m定基）_5,7_二說_3_甲基_2_(2峨咬基）冰如林 胺（38.0毫克，〇.089毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四甲基_丨，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）-3,6-二氫-2H-喊喃（29_1毫克，0.139毫莫耳）、2_二環己 基膦基-2,6-二曱氧基聯苯（S-Ph〇s) (7 7毫克，〇 〇19毫莫耳卜醋 鲁酸鈀（II) (6.9毫克，10.24微莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（6〇 4毫克， 0.29毫莫耳）在DMF (1毫升）與水（0.05毫升）中之混合物藉由 氮脫氣。將混合物加熱至9〇t。21.5小時後，使反應物冷卻 至室溫，接著以水處理。在以Et〇 Ac萃取兩次後，將有機層 合併’及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘 留物於鹼性氧化鋁上純化（0-35% EtOAc在己烷中），而得不純 黃色殘留物。使淡黃色薄膜進一步藉HPLC純化（1〇·6〇%之 0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液中）。濃縮所要之溶離 φ 份’然後以Et〇Ac稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次， 並以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而產生白色固體， 為 N-(5-(3,6-二氫-2H-略喃-4-基）-3-p比咬基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.76 (1H, m)， 8.31 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.94 (2H, m), 7.69 (1H, m), 7.38 (1H, dddd, J=7.4, 4.9, 1.3, 0.7 Hz), 7.12 (3H, m), 6.25 (1H, m)5 4.33 (2H, q, J=2.7 Hz), 3.94 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.51 (2H, td, J=5.0, 2.2 Hz), 2.17 (3H，s).質譜（正）m7e: 431.1(M+1)。 實例115 : N-(5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-4啉基)-5’-氟基-2’- 149187-3 -225- 201111376 甲氧基·3,4’-聯吡啶-5-胺之製備 Ν-(5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4_喳啉基）-5’-氟基-2，-甲氧基 -3,4’-聯《•比咬-5-胺
使Ν-(5-溴基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉 胺（28.1毫克，0.066毫莫耳）、5-氟基-2-曱氧基吡啶-4-基二羥 基硼烷（可市購得自Asymchem) (17.7毫克，0.104毫莫耳）、2-二環己基膦基-2,6-二曱氧基聯苯（S-Phos) (5.9毫克，0.014毫莫 耳）、醋酸鈀（II) (5.1毫克，7.57微莫耳）及三鹽基性磷酸鉀 (45.1毫克，0.21毫莫耳）在DMF (1.0毫升）與水（0.05毫升）中之 混合物藉由氮脫氣。將混合物加熱至9〇°C。21.5小時後，使 反應物冷卻至室溫，然後以水處理。在以EtOAc萃取兩次後， 將有機層合併，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮 後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（0-35% EtOAc在己烷中）， 而得不純黃色殘留物。使淡黃色薄膜進一步藉HPLC純化 (10-60%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液中）。濃縮所要 之溶離份’接著以EtOAc稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌兩次’並以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而產生白 色固體’為Ν-(5,7·一氣-3-甲基°定基）-4-11套ρ林基）-5’-說基 -2'-曱氧基·3,4'-聯吡啶-5·胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.77 (1H, ddd, J=4.8, 1.8, 0.9 Hz), 8.43 (1H, t, J=1.7 Hz), 8.36 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.94 (2H, m), 7.66 (1H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.40 149187-3 -226- 201111376 (1H, ddd, J=7.4, 4.8, 1.5 Hz), 7.11 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.95 (3H, s)，2.24(3H，s).質譜（正）m/e: 474j(M+1)。 實例116 __恥(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-3-甲基-2-(2-峨啶基)-1,7-峰 咬-4_胺-3-甲基-1，7-Ρ奈咬_2,4_二醇之製備
於3-胺基菸鹼酸曱酯（2.〇克，1314毫莫耳）與丙酸曱酯（3〇 9 毫升’ 329毫莫耳）在THF (30毫升）中之經授拌溶液内，分次 添加第三-丁醇鈉（3.16克，32.9毫莫耳），歷經i分鐘。將反 應物在至下授摔40分鐘’並於1〇〇。(3下4小時。在此段時 間後，使反應物冷卻至室溫，及在真空中蒸發。使所形成 之固體溶於水（20毫升）中，且以l.OM HC1水溶液中和至pH 7。 過濾所形成之沉澱物，及在真空下乾燥過夜，獲得3_曱基 -1，7-峰。定-2,4-二醇。質譜（ESI) m/e = 177.2 (M+1)。 2,4-二氣_3·甲基-1，7_哈咬
將3-曱基-1,7-喑啶-2,4-二醇（0.5克，2_84毫莫耳）在氣化磷醯 (2.64毫升’ 28.4毫莫耳）中之經攪拌懸浮液，於i2(TC下加熱 3小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，及在真空中 蒸發。以Na2 C03水溶液使所形成之殘留物小心地驗化至pH > 10，並將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及在真空下乾 燥，而得2,4-二氣-3-曱基-1,7-嗉啶。H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 9.41 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.72 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J=5.9, 149187-3 -227- 201111376 1.0 Hz)，2.73 (3H，s) 4-氣基-3-甲基-2-(p比咬-2-基)-l，7-峰咬
Stille產物係根據程序E製成，使用甲苯（i〇毫升）中之2 4_ 二氣-3-曱基-1，8-喑啶（200毫克，0.94毫莫耳）、2-(1，1，1-三丁基 錫烧基风啶（346微升，0.93毫莫耳）、Pd(PPh3 )4 (108毫克，〇.〇9 毫莫耳），並於回流下加熱14小時。使反應物冷卻至室溫， 及在真空中蒸發。將所形成之殘留物以己烷研製，並使固 體在真空下乾燥，而得4-氣基-3-曱基_2七比啶-2-基）-1，7-喑啶。 H NMR (400 MHz, a ^ -d) δ ppm 9.53 (1Η, d, J=1.0 Hz), 8.68-8.80 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J=5.8, 0.9 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 7.38-7.49 (1H, m)5 2.70 (3H, s) 沭(2,5_二-4-嗎福啉基苯基)-3-甲基-2-(2-峨啶基)-1,7-峰啶-4-胺
〇 〇0
莫耳）在〒苯（3毫升）中. (53毫克，0.55毫莫耳）， 於4-氣基-3·曱基_2-(吡啶_2_基）-1，7_喑啶（7〇毫克，〇 27毫莫 耳）6_馬福啉基-l'，2,2'，3,5,6-六氫螺(>底喃_4,3，·吡咯并[3,2-b]吡 定](75毫克，〇·27毫莫耳）及χρ^τΜ預觸媒（2〇毫克，〇 〇3毫 之經攪拌溶液内，添加第三·丁醇鈉 ’並將反應物於回流下加熱2小時。 149187-3 •228- 201111376 在此段時間後’使反應物冷卻至室溫，且於Et0Ac (60毫升） 與水（20毫升）之間作分液處理。使已分離之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾’及在真空中蒸發。藉逆相HPLC純化（1〇 至60%乙腈在水中），獲得N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）-3_甲基 -2-(2-吡啶基）-1，7-嗉啶-4-胺。H NMR (400 MHz，氣仿-d) ¢5 ppm 9.54 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.73-8.78 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.91-7.99 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=5.8, 1.1 Hz), 7.41 (1H, td, J=4.9, 3.6 Hz), 7.22 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 6.03 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.89 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.69-3.77 (4H, m), 3.01-3.12 (4H, m), 2.88-2.95 (4H, m)，2.45 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 483.2 (M+l)。 實例117 : 2-节基-N-(2,5-二-4-嗎福淋基-3-ϊ»比咬基)-5,7-二氟-3-甲 基奎p林胺 2-爷基-4-氣基-5,7-二氟_3_甲基喹啉
於螺帽小玻瓶中，連續裝填2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基喳啉 (25〇毫克’ 1.00毫莫耳）、肆（三苯膦）纪⑼（116毫克，〇.1〇毫 莫耳）及無水THF (2.52毫升）。然後，使混合物以Ν2噴射，接 著添加溴化芊基鋅⑼（0.5Μ，在THF中，2.12毫升，1_〇6毫莫 耳）°將反應物於Ν2及60°C下攪拌2小時。然後，使反應物 冷卻至室溫，慢慢地傾倒於飽和氯化銨水溶液與冰上，並 以EtOAc萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04) ’ 及濃縮。接著，將粗產物以甲苯研製，獲得2-芊基-4-氯基-5,7- 149187-3 • 229- 201111376 二氟-3-曱基峻淋（155毫克’ 0.510毫莫耳）。質譜(ESI) m/e = 304.0 (M+1)。 2-节基-N-(2,5-二-4-嗎福淋基-3-说啶基)-5,7-二氟-3-甲基-4·峻淋胺
於螺帽小玻瓶中，裝填2-苄基-4-氣基-5,7-二氟-3-曱基奎淋 (43.3毫克’ 0.143毫莫耳）、2,5-二嗎福琳吡啶-3-胺（56.5毫克， 0.171毫莫耳）、第三-丁醇鈉（4U毫克，0.428毫莫耳）、參（二 苯亞甲基-丙酮）二鈀（0) (19.6毫克，0.021毫莫耳）、2-(二環己 基膦基）-2|,4’，6’，-三-異-丙基-1，1，_聯苯（20.4毫克，0.043毫莫耳） 及曱苯（1.43毫升）。將混合物在i〇5°C及Ν2下攪拌2小時，然 後濃縮’以EtOAc稀釋’並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽 水及1M NaOH洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，且濃縮， 及使所形成之粗產物藉急驟式層析純化，以〇_66% EtOAc在 己烷中之梯度液溶離。這獲得2-芊基-N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-4-喳啉胺（70毫克，0.13毫莫耳），為 黃色固體。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 7.56-7.73 (1H，m)， 7.49-7.55 (1H, m), 7.19-7.27 (5H, m), 6.98 (1H, m), 5.83 (1H, dd, 3=23, 0.4
Hz)，4.40 (2H，寬廣 s·)，3.90 (4H，寬廣 s.)，3.66-3.72 (4H，m), 3.13-3.42 (2H，m)，（2.83-3.13 (2H，m)，2.73 (4H，dd，J=5.1，4.5 Hz)，2.05 (3H, s).質 譜（ESI)m/e = 532.2 (M+l)。 實例118 : N-(2,5-二(4_嗎福淋基)_3_P比咬基)_6,8-二氟-3_曱基_2_(2- 149187-3 •230- 201111376
吡啶基)-4^奎淋胺之製備3-(2,4-二氟苯基胺基)_2_甲基_3_酮基丙酸乙醋 EtO,C ο"
此1曰係根據程序Α製成’使用2-曱基丙二酸二乙酿（5.99毫 升，34.9毫莫耳）、吡啶（3.76毫升，465毫莫耳）及以二氟苯 月女（2.34耄升，23.2毫莫耳）。使殘留物於;ς夕膠上藉管柱層析 純化（0-30% EtOAc/己烷），獲得3_(2,4_二氟苯基胺基）·2曱基_3_ 酮基丙酸乙酯，為紅色油。質譜（ESI)m/e = 258.1 (Μ+1)。3-(2,4-二氟苯基胺基)_2_甲基_3_氧基丙酸 EtO^C、/ ^ -F H02C、 - 0 Μ
F .. F 此酸係根據程序B製成，使用THF (19.8毫升）中之3-(2,4-. 氟-笨基胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯（5.1克，19.83毫莫耳）， 獲付3-(2,4-二I苯基胺基）_2·甲基-3-氧基丙酸。質譜（ESI) m/e = 230.1 (M+1)。
6,8-二氟-3-甲基p奎淋-2,4-二醇
OH
OH
此二醇類係根據程序C製成，使用3-(2,4-二氟苯基-胺基）_2_ 曱基-3-氧基丙酸（4·4克，19.20毫莫耳）與多磷酸（25毫升， 19.20毫莫耳）’獲得6,8-二氟-3-曱基喳啉-2,4-二醇。質譜（ESI) m/e = 212.1 (M+1)。 2,4-二氯-6,8-二氟：甲基喹啉 149187-3 -23卜 201111376
此二氣化物係根據程序D製成，使用6,8-二氟-3-曱基喳啉 -2,4-二醇之混合物（4.05克’ 19.18毫莫耳），獲得2,4-二氯-6,8-二氟-3-甲基喹啉。質譜(ESI) m/e = 247.9 (M+1)。 4-二氣-6,8_二故·3·甲基_2-(p比咬-2-基)p奎淋
經Stille偶合之產物係根據程序E製成，使用曱苯（2毫升） 中之4-二氣-6,8-二氟-3-甲基喳啉(0.518克，2.09毫莫耳）、2-(三 丁基錫烷基）-吡啶（0.81克’ 2.19毫莫耳）、肆三苯膦鈀(0.24克， 0.21宅莫耳），獲得4-亂基-6,8-二氣-3-曱基-2-(ρ比°定-2-基）-口奎 啉，為白色固體。質譜（ESI)m/e = 291.1 (Μ+1)。 N-(2,5-—嗎福比咬-3-基)-6,8-二氟-3·甲基-2-(ι»比咬-2-基）-p奎》林 -4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用甲苯（3 4 毫升）中之二環己基（2，，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.026克， 0.055宅莫耳）、2,5-二嗎福琳ρ比咬-3-胺（0.109克，0.41毫莫耳）、 4-氣基-6,8-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基）喳啉（0.1克，0.34毫莫 149187-3 -232- 201111376 耳）、Pd2dba3 (0.013克，0.014毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.083克， 0.86毫莫耳），於120°C下，歷經3小時。使粗產物於鹼性氧 化鋁上藉管柱層析純化（0至50%己烧/EtOAc)，而得所要之產 物N-(2,5-二嗎福淋？比咬-3-基）-6,8-二氟-3-曱基-2-0比咬-2-基 >奎 琳-4-胺。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) 6 ppm 8.73 (1H, dd, J=1.6, 1.2
Hz), 7.89-8.00 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.40 (1H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.4
Hz)，7.21-7_26(2H，m)，6.70(lH，寬廣 s.)，6.19 (lH，m), 3.95-3.93 (4H,寬 廣 s_)，3.77-3.75 (4H，寬廣 s.)，3·25 (4H，br s)，2.9-2.95 (4H，m)，2·44 (3H， s).質譜（ESI) m/e = 519.2 (M+l)。 實例119 · N-(2,5-一鳴福比咬-3-基)-5,7-二氣-2-(2-氟苯基)_3-甲 基喹啉胺之製備 4-氣基-5,7-·一氣-2-(2-氣苯基)-3-甲基p奎琳
經Suzuki偶合之產物係根據程序ρ製成，使用曱苯（16毫 鲁升）中之2,4_一氣_5,7-二氟-3-甲基p奎淋(2.00克，8.06毫莫耳）、 2-氟基苯-一羥基硼烷（1.24克，8.9毫莫耳）、肆三苯膦把(0.24 克，0.21毫莫耳）、碳酸鉀（223克，1613毫莫耳），於1〇〇。〇下， 歷經48小時，獲得4_氣基_5,7_二氟_2_(2_氟苯基）各甲基_峻啉， 為白色固體。質譜（ESI)m/e = 308.0(M+l)。 Ν·(2,5·二嗎㈣餐_3·基)_5,7.二氣·2_(2_氟苯仏3_甲基峻料胺 149187-3 -233 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（3.3 毫升）中之二環己基（2'，4，,6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， 0.052毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.103克，0.39毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-2-(2-氟苯基）-3-甲基喳啉（0.1克，0.33毫莫 耳）、Pd2dba3 (0.012克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.078克， 0.81笔莫耳）’於120 C下，歷經3小時。使粗產物於驗性氧 化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產 物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-2-(2-氟苯基）-3-曱基4 啉-4-胺。1H NMR (400 MHz，CDCl3-d) <5 ppm 7.59-7.68 (3H，m)， 7.47-7.54 (1H, m)} 7.36 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, ddd, J=13.6, 8.6, 2.6 Hz)，6.42 (1H，寬廣 s.)，3.93 (4H，寬廣 s.)，183 (4H，m)， 3.40 (2H，寬廣 s·)，3.08 (4H，寬廣 s.)，3.01 (2H，br s)，2.07 (3H, d，J=2.〇
Hz).質譜(ESI)m/e = 536.2(M+l)。 實例120: 8·氯-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-7-氟基-3-曱基-2-(峨咬 _2-基Η啉斗胺之製備 3-(2-氣基-3-氟苯基胺基)-2-甲基-3-辆基丙酸乙輯
此酯係根據程序Α製成，使用2-甲基丙二酸二乙醋（5 32毫 升，30·9毫莫耳）、吡啶（3.33毫升，41.2毫莫耳）及2_氣武3 149187-3 -234- 201111376 氟本胺（3.00克’ 20.61宅莫耳），歷經7天。使殘留物於石夕膠 上藉管柱層析純化（0-30% EtOAc/己烷），獲得3-(2-氣基-3-氟笨 基胺基）-2-甲基-3-酮基丙酸乙酯，為紅色油。質譜（ESI) = 274.0 (M+1)。 3-(2_氣基-3-氣苯基胺基)-2-甲基-3-氧基丙酸
此酸係根據程序B製成，使用THF (18 3毫升）中之3_(2_氣基 -3-氟苯基胺基）-2-甲基-3-酮基丙酸乙酯（5 〇克，18.27毫莫 耳），獲得3-(2-氯基各氟笨基胺基）_2_曱基_3•氧基丙酸。質譜 (ESI) m/e = 245.9 (M+1)。 8-氣基-7-氟基-3-甲基p奎淋_2,4·二醇
此一醇類係根據程序c製成，使用3_(2_氣基_3_氟苯基胺 基）-2-甲基-3-氧基丙酸（4 4克，17.91毫莫耳）與多磷酸（25毫 升，19.20氅莫耳）’獲得8-氣基-7-氟基-3-甲基‘啉-2,4-二醇。 質譜（ESI) m/e = 228.0 (Μ+1)。 2,4,8-二氣-7-氟基·3·甲基咬,林 149187-3
此二氣化物係根據程序D製成，使用8-氣基_7_氟基-3-曱基 喳啉2,4-—醇之混合物（3.1克，13.62毫莫耳），獲得2,4,8-三氣 •235 - 201111376 -7-氟1基-3-曱基'1奎琳。質譜（£81)111/6 = 264.0 (1^1+1)。 4,8-二氣-7-氣基-3-甲基-2-(p比咬-2-基)》*奎略
經Stille偶合之產物係根據程序E製成，使用甲苯（2毫升） 中之2,4,8-三氣-7-氟基-3-曱基喳啉(0.6克，2.27毫莫耳）、2-(三 丁基錫烷基）吡啶（0.877克，2.38毫莫耳）、肆三苯膦鈀（0.26 克，0.23毫莫耳），獲得4,8-二氯-7-氟基-3-曱基-2-(吡啶-2-基）鲁 喳啉，為白色固體。質譜（ESI)m/e = 307.0(M+l)。 8-氣-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-7-氟基-3-甲基-2-(吡啶-2-基)喳 啉斗胺
〇° 〇0
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（3.3籲 毫升）中之二環己基（2’，4·，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， 0.052毫莫耳）、2,5-二嗎福”林ρ比啶-3-胺（0.103克，0.39毫莫耳）、 4,8-二氣-7-氟基-3·曱基-2-(ρ比咬-2-基）ρ奎》林（0.1克，0.33毫莫 耳）、Pd2dba3(0.012克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（〇.〇78克， 0.812毫莫耳），於i2〇°c下’歷經3小時。使粗產物於驗性氧 化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產 物8-氣-N-(2,5-二嗎福淋p比〇定-3-基）-7-氟基-3-曱基-2-(p比咬-2-基） 149187-3 •236- 201111376 喳啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13 ) (5 ppm 8.72 (1H，d, J=1.6 Hz)， 8.14 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.75 (1H, br s.)5 7.61 (1H, d, J=0.4 Hz), 7.42-7.39 (1H, m), 7.36 (1H, t, J=8.6 Hz), 6.80 (1H, br s.), 6.19 (1H，寬廣 s·)，3.93 (4H，br s.), 3·74 (4H，m)，3.25 (4H，寬廣 s·)，2.92 (4H,寬廣 m.), 2.47 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 535.2 (M+l)。 實例121: 8-氣-N-(2,5_二嗎福啉吡啶-3-基)-5-氟基-3_甲基-2-㈣啶 _2_基 >奎啉斗胺之製備
3-(2-氣基-5-氟苯基胺基)_2_甲基-3-酮基丙酸乙輯
此酯係根據程序A製成，使用2-曱基丙二酸二乙酯（7.09毫 升’ 41.2毫莫耳）、吡啶（4.45毫升，55.0毫莫耳）及2-氣基-5-氟-苯胺（4.0克’ 27_5毫莫耳），歷經6天。使殘留物於矽膠上 藉管柱層析純化(0-30% EtOAc/己烷），獲得3-(2-氣基-5-氟苯基 胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯，為紅色油。質讀（ESI) m/e = 274,0 • (M+1)。 3-(2-氣基-5-氟苯基胺基)-2-甲基-3-氧基丙酸
此酸係根據程序B製成，使用THF (18.3毫升）中之3-(2-氣基 -5-氟苯基胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯（5.0克，18.27毫莫耳）， 獲得3-(2-氣基-5-1苯基胺基）_2·曱基_3_氧基丙酸。質讀（Esi) m/e = 245.9 (M+1) ° 149187-3 •237· 201111376
此二醇類係根據程序C製成，使用3-(2-氣基·5_氟苯基胺 基）-2·曱基-3-氧基丙酸(4_4克，17.91毫莫耳）與多磷酸卬毫 升，19.20毫莫耳），獲得8-氣基-5-氟基-3-甲基-喳啉_2,4_二醇。 2,4,8-三氯-5-氟基-3-甲基p奎1«林
此三氯化物係根據程序D製成，使用8-氣基-5-氟基-3-曱基 喳啉-2,4-二醇之混合物（1.93克，8.48毫莫耳），獲得2,4,8-三氯 -5-氟基-3-甲基喹 11林。質譜(ESI) m/e = 264.0 (M+1)。 4,8-二氯-5-氟基-3-甲基-2-(p比咬-2-基 >奎淋
經Stille偶合之產物係根據程序E製成，使用曱苯（2毫升） 中之2,4,8-三氣-5-氟基-3-曱基喹啉（0.61克，2.306毫莫耳）、2-(三 丁基錫烷基）-吡啶（0.89克，2.42毫莫耳）、肆三苯膦鈀（0.27克， 0.23毫莫耳），獲得4,8-二氣-5-氟基-3-曱基-2-(吡啶-2-基）-喹啉， 為白色固體。質譜（ESI)m/e = 307.0(M+l)。 8-氣-N-(2,5-二嗎福琳P比咬-3-基)-5-氣基-3-甲基-2-(p比咬-2-基)p奎 淋~4_胺 149187*3 -238- 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用甲苯（3 3 毫升）中之二環己基（2，，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， 0.052毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.103克，0·39毫莫耳）、 鲁 4,8-二氣-5-氟基-3-曱基-2-(ρ比咬-2-基）峻淋（0.1克，0.33毫莫 耳）、PcMba3 (0.012克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0078克， 0.812氅莫耳），於i20°C下’歷經3小時。使粗產物於驗性氧 化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產 物8-氯-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5-氟基-3-曱基-2-(吡啶-2-基） 喹啉-4-胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.67 (1H，m)，8·19 (1H， dt, J—7.8, 1.1 Hz), 7.90-7.92 (1H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.4, 5.1 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.38 (1H, ddd, J=7.6, φ 4-8, 1.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J=12.9, 8.4 Hz), 6.45 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.94 (4H, 寬廣 s·)，3_81 (4H, m)，3.18 (4H，寬廣 s.)，3.09 (4H, m)，2.34 (3H, s).質 譜(ESI) m/e = 535.2 (M+l)。 實例m : 8_氣-N-(2,5-二嗎福琳吡啶基)-5,7-二氟·3_甲基_2十比 啶-2-基>奎啉斗胺之製備 3-(2-氣基-3,5- —故笨基胺基)-2-甲基-3-萌基丙酸己醋
149187-3 -239- 201111376 此酯係根據程序A製成，使用2-曱基丙二酸二乙酯（6 31毫 升，36·7毫莫耳）、吡啶（3.96毫升，48.9毫莫耳）及2_氣基_3,5_ 二氟-苯胺（4.00克，24.46毫莫耳），歷經3天。使殘留物於矽 膝上藉官柱層析純化（0-30% EtOAc/己烧），獲得3-(2-氣基·3 5_ 二氟苯基胺基）-2-曱基-3-酮基丙酸乙酯，為紅色油。質譜（ESI) m/e = 292.0 (M+1)。 3-(2-氯基-3,5-二氟苯基胺基)_2_甲基_3_氧基丙酸
此酸係根據程序B製成，使用THF (17丨毫升）中之3_(2氣基 -3,5-二氟苯基胺基）-2-曱基_3_酮基丙酸乙酯（5 〇克，1714毫莫 耳），獲得3-(2-氣基-3,5-二氟苯基胺基>2_甲基各酮基_丙酸。 質譜（ESI) m/e = 264.0 (M+1)。 8-氣基—氟-3·甲基峻啦-2,4-二醇
胺基>2-甲基-3-氧基丙酸(4 4克，16 69毫莫耳）與多磷酸(25毫
2,4,8·三氯-5,7_二故-3-甲基峻，林
CI CI 149187-3 •240- 201111376 此二氯化物係根據程序D製成’使用8_氣基二氣_3_曱 基峻p林_2,4-一醇之混合物（1.38克，5.63毫莫耳），獲得2,4,8_ 三氣-5,7-二氟-3-曱基喳啉。質譜（批1)111^ = 282.0〇\/1+1)。 4,8-二氣-5,7-二氟-3-甲基-2-(p比咬-2-基)p套琳
經Stille偶合之產物係根據程序e製成，使用甲苯（2毫升） 中之2,4,8-二氯-5,7-二氣-3-曱基p套淋（〇·3克，1 〇6毫莫耳）、2-(三 丁基錫烧基）-<»比啶（0.410克，1.12毫莫耳）、肆三苯膦鈀（〇 123 克，0.106毫莫耳）’獲得4,8-二氯·5,7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基）喳啉，為黃褐色固體。質譜(ESI)m/e = 325.0(M+l)。 8-氮善(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)·5,7-二氟-3-甲基-2-(峨啶-2-基)p奎 «•林-4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（3 ] 笔升）中之二環己基（2'，4'，6'-三異丙基聯苯_2_基）膦（0.023克， 0.049毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶·3-胺（0.098克，0.37毫莫耳）、 4,8-二氣-5,7-二氟-3-甲基-2七比咬-2-基）ϊ»奎淋（0.1克，〇 31毫莫 耳）、PdybadO.Oll克’ 0.012毫莫耳）及第三 丁醇鈉（〇 〇74克， 0.77毫莫耳）’於i2〇°c下’歷經3小時。使粗產物於鹼性氧 149187-3 •241 - 201111376 化銘上藉管柱層析純化（0至50%己院/EtOAc)，而得所要之產 物8-氣-N-(2,5- —嗎福p林p比咬-3-基）-5,7-二氣-3-曱基-2-(p比咬_2· 基）口套啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.68 (1H, d，J=4.6 Hz), 8.18 (1H，d，J=8.0 Hz)，7_93 (1H，td，J=7.7, 1.8 Hz), 7,79 (1H，寬廣 d.，
J=10.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.4, 4.6 Hz), 7.11 (1HS dd，J-13.0, 8.7 Hz)，6.45 (1H，寬廣 s.)，3.93 (4H，s), 3.81 (4H,表觀 dd， J-4.1，2.5 Hz)，3.25 (4H，寬廣 s)，3.09 (4H，表觀 dd，J=5.9, 3.9 Hz)，2.32 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 553.2 (M+l)。 實例123 . 2-(2,3-一甲基苯基)-N-(2,5-二嗎福n林p比咬_3_基)_5,7_二鲁 氟_3·甲基喹啉斗胺之製備 4-氣基-2-(2,3-·一甲基苯基)-5,7-二氣-3-甲基峻p林
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用甲苯(4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基p套淋（〇.5克，2.02毫莫耳）、2,3_ 二甲基苯基-二羥基硼烷(0.333克，2.22毫莫耳）、肆三苯膦鈀· (0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.557克，4 〇3毫莫耳），於1〇〇 °C下，歷經16小時，獲得4-氣基_2-(2,3_二曱基苯基>5,7_二氟 -3-甲基啉，為白色固體。質譜（ESI) _ = 318」（M+1)。 2-(2,3-二甲基苯基)_ν·(2,5-二嗎福啉吡啶_3·基)_5,7-二氟_3•甲基 ρ奎淋《4-胺 •242· 149187-3 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（2.8 毫升）中之二環己基（2’，4’，6’_三異丙基聯苯-2-基）膦（0.022克， 0.045毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.090克，0.34毫莫耳）、 ^ 4-氯基-2-(2,3-二曱基苯基）-5,7-二氟-3-甲基ρ奎淋（0.090克，0.28 毫莫耳）、Pd2dba3(0.010克’ 0.011毫莫耳）及第三-丁醇鈉（〇 〇68 克’ 0.71宅莫耳），於120 C下，歷經1小時。使粗產物於驗 性氧化鋁上藉管柱層析純化（0至50%己烷/EtOAc)，而得所要 之產物2-(2,3-二曱基苯基）-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二I -3-曱基 p查淋-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.71-7.68 (1H, br d, J=10.0 Hz), 7.63 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 6.98-7.11 (2H, m), 6.26 (1H，d，J=2.3 Hz), 3_93 (4H，m), 3.80 (4H，表觀 t，J=4.2 Hz)，3.35 (4H，寬 φ 廣 s)，3.01 (4H，表觀 t，J=4.2 Hz)，2.37 (3H，s)，2.07 (3H，s)，1.94 (3H，s). 質譜（ESI) m/e = 546.3 (M+l)。 實例124 : 2-(3,4-二甲基苯基)-N-(2,5-二嗎福淋^比咬各基)-5,7-二 氟-3-甲基喳啉-4-胺之製備 4-氣基-2-(3,4-二甲基苯基)-5,7-二氣-3-甲基p奎淋
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用曱苯（4毫升） 149187-3 -243 - 201111376 中之2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基喳啉（0.5克，2.02毫莫耳）、3,4-二曱基苯基-二羥基硼烷（0.333克，2.22毫莫耳）、肆三苯膦鈀 (0.23克’ 0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.557克，4,03毫莫耳），於100 °C下，歷經48小時，獲得4-氣基-2-(3,4-二曱基苯基）_5,7_二氟 -3-曱基·喹啉，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 318.1 (M+1)。 2-(3,4-二甲基苯基）-Ν·(2,5-二嗎福啉吡啶_3-基)-5,7-二氟-3-曱基
Cl F
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（2.8 毫升）中之二環己基（2’，4',6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.022克， 0.045毫莫耳）、2,5-二嗎福琳吡啶-3-胺（0.090克’ 0.34毫莫耳）、 4-氣基-2-(3,4-二曱基苯基)-5,7-二氟-3-曱基喳啉(0.090克，0.283 毫莫耳）、Pd2dba3 (0.010克，0.011毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.068 克’ 0.71毫莫耳），於12〇°C下，歷經1小時。使粗產物於鹼 性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要 之產物2-(3,4-二曱基苯基）-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7·二氟 -3-甲基喹啉-4-胺》1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7.71-7.68 (1H, br d, J=10.0 Hz), 7.63 (2H, m), 7.37 (1H, br s), 7.28 (2H, m), 6.98 (1H, ddd, J=13.3, 8_6, 2.5 Hz), 6.36 (1H，d，J=2.2 Hz)，3.92 (4H，m)，3.83 (4H,表觀 t， J=4.3 Hz)，3·25 (4H，寬廣 s)，3.06 (4H，表觀 t，J=4.3 Hz)，2.36 (6H，s), 2.15 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 546.3 (M+l) 149187-3 -244· 201111376 實例125 : N-(2,5-二嗎福淋p比咬-3-基)-5,7-二氟-3-曱基-2-(1-甲基 •1Η-，?丨哚冰基㈤啉斗胺之製備 5,7-二氣-3-甲基-2-(1·甲基-1Η-ρ5丨嗓-4-基)啥林
經Suzuki偶合之產物係根據程序f製成，使用甲苯(4毫升） _ 中之2,4·二氯-5,7-二氟-3-曱基4 〇林（0.5克，2.016毫莫耳）、1-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基哚（0.57克， 2.22毫莫耳）、肆三苯膦|巴（〇·23克’ 〇_20毫莫耳）、碳酸卸（0.557 克，4.03毫莫耳）’於l〇〇°c下，歷經44小時，獲得4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(1-曱基-1Η-啕嘴-4-基 >套淋，為淡黃色固體。質 譜(ESI)m/e = 343.0(M+l)。 N-(2,5-二嗎福淋吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(1·甲基-1Η-Θ卜朵4-基 >奎”林冬胺
Buchwald之產物係根據程序η製成，使用曱苯（2.6毫升）中 之二環己基（2’，4'，6’_三異丙基聯苯-2-基）膦（0.020克，0.042毫莫 耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.083克，0.32毫莫耳）、4-氯基-5,7-二氟-3-甲基-2-(1-曱基-1Η-吲哚-4-基）喹啉（0.090克，0.26毫莫 149187-3 245 - 201111376 耳）、dba3 (9.62毫克，10.50微莫耳）及第三_丁醇鈉（ο.·克， 0.71毫莫耳），於120°C下’歷經3.5小時。使粗產物於驗性氧 化鋁上藉管柱層析純化（0至50%己烧/EtOAc)，而得所要之產 物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(1-甲基-1H-… 11朵-4-基）-p奎 p林-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.79 (3H，d， J=11.5 Hz)，7.65 (1H，m)，7.63 (1H，d，J=2.7 Hz), 7.45 (1H，d，J=8.2 Hz), 7.38 (1H，表觀 t，J=8.2 Hz)，7.22 (1H，d，J=0.6 Hz)，7.09 (1H，d，J=3.1 Hz)，7.02 (3H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.25 (1H, d, J=3.1 Hz), 3_93 (4H，寬廣 s)，3.87 (3H，s)，3.84 (4H，m), 3.25 (4H，寬廣 s)，-3·07 (4H， 寬廣8.)，2.03(311，8).質譜(£31)111/6 = 571.3(^1+1)。 實例126 : N-(2,5-二嗎福琳p比咬-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基 -1H-4丨唑-冬基 >奎啉_4_胺之製備 4-氣基-5,7-一·氣-3-子基-2-(1-甲基-1Η·**5丨嗤-4-基)奎林
經Suzuki偶合之產物係根據程序f製成，使用曱苯(4毫升） 中之2,4-二氣-5,7·二氟-3-曱基喳啉（0.50克，2.02毫莫耳）、1-甲基-1Η-啕唑-4-基二羥基硼烷（0.53克，3.02毫莫耳）、肆三苯 膦鈀（0.23克’ 0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳）’ 於100°C下，歷經17小時，獲得4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(1-曱 基-1H-4唑-4-基 >套啉’為黃色固體。質譜（ESI) m/e = 344.0 (M+1)。 N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3_基）·5,7_二氟各甲基-2-(^甲基_m•啕唑 149187-3 •246- 201111376 -4-基)峻*林>4-胺
Cl F
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（2 6 毫升）中之二環己基（2'，4'，6，-三異丙基聯苯_2_基）膦（0.020克， 0.042毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3·胺（0.083克，〇_32毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(1-曱基_1Η，唑斗基 >套啉（0.090克， 0.26毫莫耳）、Pdjdba3 (9.6毫克，10.50微莫耳）及第三-丁醇鈉 (0.063克，0.66毫莫耳）’於12〇。(：下，歷經3.3小時。使粗產 物於驗性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至5〇%己烷/gtOAc)，獲 得所要之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(1-曱基·1Η-啕唑-4-基 >奎啉-4-胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 7.84 (1H，s), 7.80 (1H，br m)，7·65 (1H，d，J=2.5 Hz)，7.63 (1H，寬廣 s.), 7.53 (4H, s), 7.54 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.05 (1H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.7 Hz), 6.41 (1H，寬廣 s.), 4.16 (3H，s)，3.92 (4H,表觀 t，J=4.8 Hz), 3.85 (4H,表 觀 dd，J=5.7, 3.9 Hz), 3.25 (4H，br s.)，3.08 (11H,表觀 dd, J=4.3, 2.3 Hz)， 2.06 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 572.2 (M+l)。 實例127: N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-7-氟基-3-異丙基-2-(4-甲基 吡啶：基 >套啉-4-胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基-ΙΗ-Θ丨唑-4-基 >奎啉 149187-3 • 247- 201111376
經Stille偶合之產物係根據程序E製成，使用曱苯(2.3毫升） 中之2,4-二氣-7-氟基-3-異丙基喳啉（0.3克，1.162毫莫耳）、4· 甲基-2-(三丁基錫烧基）?比咬（0.489克，1.28毫莫耳）及肆三苯 膦鈀（0.134克，0.12毫莫耳），·於i〇(Tc下，歷經6.5天，獲得 4-氣基-7-氟基-3-異丙基-2-(4-曱基p比咬-2-基）4 p株，為白色固 體。質譜（五81)111/6 = 315.1(]\4+1)。 N-(2,5-—嗎福淋p比咬-3-基）·7·氣基-3-異丙基-2-(4-甲基比唆_2_ 基>»奎淋~4_胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（3.3 毫升）中之二環己基（2，，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， 0.053毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.106克，0.40毫莫耳）、 4-虱基-7-乱基-3·異丙基-2-(4-曱基ρ比。定-2-基）ρ奎〇林（0.105克，0.33 毫莫耳）、Pd2dba3(〇_〇12克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.080 克’ 0.83毫莫耳），於i20°C下’歷經4.6小時。使粗產物於驗 性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要 之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-7-乾基-3-異丙基-2-(4-甲基-叶匕。定-2-基）p奎琳冬胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.58 (1H， 149187-3 -248- 201111376 dd, J=5.1, 0.6 Hz), 7.96 (1H, br s), 7.55-7.62 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.13 (1H, br s), 7.07 (2H, dd, J=4.6, 1.1 Hz), 6.19 (1H, s), 3.96-3.91 (4H, m)，3·71 (4H, m), 3.50 (2H，寬廣 s.), 3.40 (1H，m), 3.00 (1H，br s)，2.86 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.48 (3H, s), 1.52 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.13 (3H, d, J=7.4 Hz). 質譜（ESI) m/e = 543.2 (M+l)。 實例128 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-7-氟基-3-曱基-2-(4-甲基吡 啶-2-基 >奎啉-4-胺之製備 4-氣基-7-氟基-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基綠啉
經Stille偶合之產物係根據程序E製成，使用曱苯（2毫升） 中之2,4-二氯-7-氟基-3-曱基喹啉(0.109克，0.47毫莫耳）、4-甲 基-2-(三丁基錫烷基 >比啶（0.199克，0.52毫莫耳）、肆三苯膦 鈀（0.055克，0.047毫莫耳），獲得4-氣基-7-氟基-3-曱基-2-(4-曱 基>»比咬-2-基>»奎淋’為白色固體。質譜（丑81)111/6 = 287.0(1^+1)。 Φ n_(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-7-氟基-3-甲基-2·(4-甲基吡啶-2-基） 峻嘛*4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用甲苯（2.6 毫升）中之二環己基（2’，4，，6’_三異丙基聯苯_2_基）膦（0.020克， 149187-3 •249· 201111376 0.042毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.083克，0.31毫莫耳）、 4-氯基-7-氟基-3-曱基-2-(4-曱基吡啶-2-基）喹啉（0.075克，0.26 毫莫耳）、Pd2dba3(9.58毫克，10.46微莫耳）及第三-丁醇鈉 (0.063克，0.65毫莫耳），於12(TC下，歷經4.6小時。使粗產 物於鹼性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而 得所要之羞物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-7-氟基-3-曱基-2-(4-甲基吡啶-2-基）喳啉-4-胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.58 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.81 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 7.22 (1H, d, 1=4.9 Hz), 6.74 (1H, s), 6.21 (1H, m), 3.92 (4HS t, J=4.7 Hz), 3.74 (4H，表觀 t，J=5.0, 4·7 Hz)，3.23 (4H，寬廣 s.), 2.92 (6H，表觀 t， J=4.7 Hz)，2.49 (3H, s)，2.36 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 515.2 (M+l)。 實例129 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7·二氟-3-甲基-2-(峨畊-2-基>奎啉斗胺之製備 4-氱基-5,7-二氟-3-甲基-2-㈣畊-2-基奎啉
經Stille偶合之產物係根據程序Ε製成，使用曱苯（4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喳啉(0.5克，2.02毫莫耳）、2-(三 丁基錫烷基）-吡畊（0.818克，2.22毫莫耳）、肆三苯膦鈀(0.233 克，0.20毫莫耳），獲得4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(峨畊-2-基） 喳啉，為白色固體。質譜供31)111/6 = 292.0(]^+1)。 N-(2,5-二嗎福林p比咬-3·基)-5,7-二氣-3-甲基-2-(p比唯-2-基)-p奎淋-4-胺 149187-3 •250· 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（3.1 毫升）中之二環己基（2·,4·，6·-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.024克， 0.049毫莫耳）' 2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.098克，0.37毫莫耳）、 4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(吡畊-2-基）喳啉（0.090克，0.31毫莫 耳）、Pd2dba3 (0.011克，0.012毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.074克， 0.77毫莫耳），於120°C下，歷經5小時。使粗產物於鹼性氧 化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之產 物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(吡畊-2-基）喳 啉 _4-胺。iHNMR(400MHz，CDCl3) δ ppm9.25(lH，d，J=1.6Hz)，8.67 (2H，m), 7.81 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.65 (1H，d，J=2.7 Hz)，7.63 (1H，m)，
7.02-7.10 (1H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.42 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.92 (4H, 寬廣 s.)，3·81 (4H，表觀 t，J=4.3 Hz)，3,25 (4H，寬廣 s), 3.07 (4H,表觀 t， J=4.3 Hz)，2.25 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 520.2 (M+l)。 實例130 · N-(2,5-—嗎福林p比咬-3-基)-5,7-二氣-3-甲基比咬-3-基)P奎啉_4_胺之製備
經Stille偶合之產物係根據程序e製成，使用曱苯（4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喳啉(0.5克，2.02毫莫耳）、3-(三 149187-3 -251 - 201111376 丁基錫院基）-峨咬（0.82克，2.22毫莫耳）、肆三苯膦I巴（〇 23 克’ 0·20毫莫耳）’獲得4-氣基-5,7-二1-3-曱基-2-〇比ρ井-2-基）_ 喳啉’為白色固體。質譜（ESI)m/e = 291.1 (Μ+1)。 N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3_基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(p比啶_3_基）-ν»套淋 -4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用甲苯（3.1 毫升）中之二環己基（2’，4'，6·-三異丙基聯苯_2_基）膦（0.024克， 0_05毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.098克，0.37毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(ρ比。定-3-基 >套淋（0.090克，0.31毫莫 耳）、Pd2dba3(0.011克’ 0.012毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（〇 〇74克， 0.77毫莫耳）’於120°C下’歷經5小時。使粗產物於驗性氧 化鋁上藉管柱層析純化（0至50%己烧/EtOAc)，而得所要之產 物N-(2,5-二嗎福p林ρ比咬-3-基）-5,7-二氣-3-甲基-2-(p比咬_3_基）u套 淋-4-胺。1 HNMR(400MHz，CDC13) <5 ppm8.86(lH，d，J=2.3Hz), 8.73 (1H, dd, J=4.9, 1.8 Hz), 7.99 (1H, dt, J=7.8, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=11.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.62 (1H, br d, J=9.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 7.04 (1H, ddd, J=13.3, 8.4, 2.4 Hz), 6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.91 (4H, m)，3.82 (4H，表觀 t，J=4.1 Hz), 3.23 (4H,寬廣 s.)，3_05 (4H，表觀 t, J=4.3 Hz)，2.18 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 519.2 (M+l)。 實例131 : 2-(2,4-雙（三氟甲基）苯基）-N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3_ 149187-3 •252· 201111376 基)-5,7-二氟-3-甲基喳啉-4-胺之製備
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，俾用曱苯(4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二I -3-曱基ρ奎a林（〇,50克，2.02毫莫耳）、2,4- 雙（三氟-曱基）苯基二羥基硼烷(0.572克，2.22毫莫耳）、肆三 苯膦鈀（0.23克，0·20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳）， • 於l〇〇°C下，歷經22小時，獲得2-(2,4-雙（三氟甲基）苯基）_4_氣 基-5,7-二氟-3-甲基喹啉，為結晶性固體。質譜（ESI) m/e = 426.0 (M+1) ° 2-(2,4-雙（三氟甲基）苯基)-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氣 -3-甲基喳啉冬胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用甲苯（2 ] 毫升）中之二環己基（2，，4i，6l三異丙基聯苯_2_基）膦（〇 〇16克， 0.034毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3_胺（0.067克，0.25毫莫耳）、 2-(2,4-雙（二氟-曱基）苯基）_4_氣基_5,7_二氟-3-甲基p查啦（0.090 克，0.21毫莫耳）、pd2dba3(7 74毫克，8 46微莫耳）及第三·丁 醇鈉（0.051克’ 0.53毫莫耳），於12〇。(：下，歷經75小時。使粗 產物於驗性氧化鋁上藉管柱層析純化（0至5〇%己烷/Et〇Ac)， 149187-3 -253- 201111376 而得所要之產物2-(2,4-雙（三氟曱基）苯基）-N-(2,5-二嗎福啉吡 啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基喳啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.10 (1H，s)，7.98 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.81 (1H，寬廣 s)，7.62 (1HJ=2.4 Hz)，7.59-7.54 (2H，m)，7.10 (1H，ddd，J=13.3, 8.4, 2.5 Hz)，6.24 (1H，寬廣 s·), 3.93 (4H，m)，3.79 (4H，表觀 t，J=4.7 Hz)，3.40 (4H，寬廣 s·)，3.01 (4H， 表觀 t，J=4.9 Hz)，1·92 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 654.3 (M+l)。 實例132 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基 冬(三氟甲基）苯基 >奎琳·4-胺之製備 4_氣基_5,7·二氟_3·甲基-2-(2-甲基冰(三氟曱基）笨基χ»林
經Suzuki偶合之產物係根據程序？製成，使用曱苯(4毫升） 中之2,4-二氣_5,7-二氟-3-曱基4；淋（0.50克，2.02毫莫耳）、2- 甲基-4-(三氟-甲基）苯基二羥基硼烷⑴·411克，2 〇2毫莫耳）、 肆二苯膦鈀（0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（〇 56克，4 〇3毫莫 耳），於HKTC下，歷經3小時，獲得4-氣基_5,7_二氟-3-曱基-2-(2- _ 曱基-4-(二氟曱基）苯基套啉，為黃色油。質譜（ESI) = 372」 (M+1) 〇 N-(2,5-二嗎福啉吡啶各基)_5,7_二氟_3_甲基_2 (2甲基-4-(三氟甲 基）苯基V奎淋《4-胺 149187-3 •254 · 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用甲苯（2 4 毫升）中之二環己基（2，，4，，6'·三異丙基聯苯_2_基）膦（〇 〇18克’ 0.039耄莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.077克，0.29毫莫耳）、 • 4-氯基-5,7_二氟-3-曱基-2-(2-曱基-4-(三氟曱基）苯基）喳啉（0.090 克’ 0.24毫莫耳）、卩士—力74毫克，8 46微莫耳）及第三丁 醇鈉（0.058克’ 0.61毫莫耳），於i2〇°c下，歷經4小時。使粗 產物於驗性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至5〇%己烷/Et〇Ac)， 而得所要之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基-4-(三氟曱基）苯基)P奎啉_4_胺。1 η NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.75 (1H，寬廣 s)，7.58-7.66 (4H，m)，7.38 (1H，m)，7.06 (1H, m)， 6·26 (1H，寬廣 s.)，3.93 (4H,寬廣 s), 3.80 (4H,表觀 t，J=4.1 Hz)，3.20 φ (4H，寬廣 s·)，3.01 (4H，表觀 t，J=4.4 Hz), 2.25 (3H，s), 1.94 (3H，s).質 譜(ESI) m/e = 600.2 (M+l)。 實例133 : 2-(4-氣基吡啶-2-基)-N-(2,5-二嗎福啉-p比啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉斗胺之製備 4-氣基-2-(4-氣基吡啶-2-基)-5,7-二氟-3-甲基喹啉
經Stille偶合之產物係根據程序E製成，使用曱苯（4毫升） 149187-3 -255- 201111376 中之2,4-二氯-5,7-二氟-3-甲基喳啉（0.5克，2.02毫莫耳）、4-氣 基-2-(三丁基錫烷基比啶（0,893克，2.22毫莫耳）、肆三苯膦 鈀（0.23克，0.20毫莫耳），獲得4-氯基-2-(4-氣基吡啶_2-基）-5,7-二氟-3-曱基ρ奎<»林，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 325.0 (M+1)。 2-(4-氣基吡啶-2-基)-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟·3-甲基 **奎淋冬胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（2.8 毫升）中之二環己基（2’，4’，6i-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.021克， 0.044毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.088克，0.33毫莫耳）、 4-氣基-2-(4-氣-Ρ比啶-2-基）-5,7-二氟-3-甲基喳啉(0.090克，0.28毫 莫耳）、Pd2dba3 (10.14毫克，0.011毫莫耳）及第三-丁醇納（0.067 克，0.69毫莫耳），於120°C下，歷經28小時。使粗產物於鹼 性氧化鋁上藉管柱層析純化（0至50%己烷/EtOAc)，而得所要 之產物2-(4-氣基吡啶-2-基）-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二 氟-3-曱基喹啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 8_59 (1H，d， J=5.3 Hz)，7.98 (1H，d，J=0.6 Hz)，7.78 (1H,觉廣 d，J=11.9 Hz)，7.64 (1H， d, J=2.5 Hz), 7.62 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=5.4, 2.1 Hz), 7.03 (2H, ddd, J=13.3, 8.61，2.4 Hz)，6.44 (1H，br s)，3.93 (4H，寬廣 s·)，3·82 (4H，表觀 t， J=4.8 Hz)，3.25 (4H，寬廣 s)，3·08 (4H，表觀 t·，J=4.8 Hz)，2·22 (3H，s). 質譜（ESI) m/e = 553.2 (M+l)。 149187-3 • 256- 201111376 實例134 · 2-(2,4-二甲基苯基)-N-(2,5-二嗎福淋—比啶士基)_5,7_二 氟-3-甲基喹淋_4_胺之製備
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用甲苯（4毫升） 中之2,4-二氯_5,7-二氟-3-甲基4：»林（〇·5〇克，2.02毫莫耳）、2,4-
二甲基-笨基二羥基硼烷（0.333克，2.22毫莫耳）、肆三苯膦鈀 (〇 23克，0·20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳），於1〇〇 °C下，歷經4天，獲得4-氣基-2-(2,4-二甲基苯基）_5,7_二氟_3_ 甲基喳啉，為黃色油。質譜(Esi)m/e = 325.0 (M+l)。 2-(2,4-二甲基苯基）_n-(2,5-二嗎福啦吡啶_3_基)-5,7-二氟-3-甲基 喹啦·4·胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（2.8 毫升）中之二環己基（2，,4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.022克， 0.045毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶_3-胺（0.090克，0.34毫莫耳）、 4-氣基-2-(2,4-二曱基苯基）_5,7_二氟_3_曱基喹啉(〇 〇9〇克，〇 28 毫莫耳）、Pd2dba3(10.4毫克，0.011毫莫耳）及第三-丁醇鈉 (0.068克’ 0.71毫莫耳），於i2〇°c下，歷經3.3小時。使粗產 物於驗性氧化鋁上藉管柱層析純化（0至5〇%己烷/EtOAc)，獲 149187-3 -257- 201111376 得所要之產物2-(2,4-二甲基苯基）-N-(2,5-二嗎福p林p比。定-3-基）-5,7-二氟-3-曱基^^奎'7林-4-胺。1HNMR(400 MHz,DMSO_d6)(5ppm 9.46 (1H, s)5 8.70 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.02 (1H, td, J=7.8, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.7 Hz)，7·89 (1H，dt，J=7.8, 1.2 Hz), 7·67 (1H，寬廣 dd，J=2.2, 1.8 Hz)， 7.65 (2H, dt, J=8.4, 1.6 Hz), 7.52 (1H, ddd5 J=7.6, 4.9, 1.4 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=12.1，9.2, 2.5 Hz)，6.10 (1H，寬廣 s)，3.48 (4H，br s)，3.40-3.30 (8H，m), 2.27 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 546.3 (M+l)。 實例135 : 2-(5-氣基吡啶-3-基）-N-(2,5-二嗎福啉-P比啶-3-基）-5,7- 二氟-3-甲基喳啉·4-胺之製備 4-氣基_2-(5-氯基吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基喳啉
經Suzuki偶合之產物係根據程序f製成，使用甲苯(4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氤-3-曱基喳啉（0.50克，2.02毫莫耳）、3-氣p比啶-5-二羥基硼烧（0.381克，2.42毫莫耳）、肆三苯膦名巴 (0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳），於1〇〇鲁 °C下，歷經·19·5小時，獲得4-氣基-2-(5-氯基吡啶-3-基）-5,7-二 氟-3-甲基-喹啉，為灰白色固體。質譜（ESI)m/e = 325 〇(M+1)。 2-(5-氣基吡啶-3-基)-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3_甲基 ，奎嚇^-胺 149187-3 -258 - 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序H製成，使用曱苯（3」 毫升）中之二環己基（2，，4，，6，-三異丙基聯苯_2_基）膦（〇 〇23克， 0.049毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.098克’ 0.37毫莫耳）、
4-氣基-2-(5-氣-ρ比咬-3-基）-5,7-二U-甲基ρ奎淋（〇.1克，〇 31毫莫 耳）、Pd2 dba3 (0.011克，0.012毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（〇 〇74克， 0.77毫莫耳）’於12〇。(：下，歷經3.2小時。使粗產物於鹼性氧 化紹上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/Et0Ac)，而得所要之產 物2-(5-氣基吡啶-3-基）-N-(2,5-二嗎福》林吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基喳啉-4-胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.71 (2H，dd， J=11.5, 2.2 Hz), 8.00 (1H, t, J=2.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=ll.〇 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.05 (1H, ddd, J=13.1, 8.4, 2.4 Hz.), 6.36 φ (1H，寬廣 s·)，3.91 (4H,寬廣 s·), 3.83 (4H，表觀 t，J=4.7 Hz)，3.22 (4H， 寬廣 s)，3.05 (4H，表觀 t，J=4.9 Hz)，2·18 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 553.2 (M+l)。 實例136 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶 -3-基)-3-甲基喳啉-4·胺之製備 4-氣基-5,7-二氟_2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喳啉
149187-3 •259- 201111376 經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用曱苯(4毫升） 中之2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基喳啉（0.50克，2.02毫莫耳）、6-曱氧基p比咬-3-基二經基删烧（0.308克，2.0宅莫耳）、肆三苯 膦鈀（0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳）， 於100°c下，歷經19.5小時，獲得4-氯基-5,7-二氟-2-(6-甲氧基 吡啶-3-基）-3-甲基-喳啉，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 321.0 (M+l) 〇 Ν-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲 基淋*4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯 毫升）中之二環己基（2'，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.024克， 0.050毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.099克，0.37毫莫耳）、 4-氯基-5,7-二氟-2-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-甲基喹啉(〇·ι克，0.31 毫莫耳）、dbas (0.011克，0.012毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（〇〇75 克，0.78毫莫耳），於120°C下，歷經3.2小時。使粗產物於驗 性氧化紹上藉管柱層析純化（〇至5〇%己烧/Et〇Ac)，而得所要 之產物N-(2,5-一嗎福琳ρ比咬-3-基）_5,7_二敦-2-(6-甲氧基ρ比咬_3_ 基）-3-甲基喳淋-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.45 (1H，d， J=2.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.72 (1H, br d, J=11.2 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.60 (1H, br d, J=8.0 Hz), 7.00 (1H, ddd, J=8.5, 0.7 Hz), 6.92 149187-3 -260- 201111376 (1H, d, J=13.5, 8.6, 2.7 Hz), 6.35 (3H, d, J=2.3 Hz), 4.03 (3H, s), 3.91 (4H, t, J=4.7 Hz)，3·82 (4H,表觀 t，J=4.7 Hz)，3.25 (4H,寬廣 s.)，3.04 (4H,表 觀^=4.9扭)，2.21(311，8).質譜洱81)11^ = 549.3 (]\4+1)。 實例137 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶 -4-基）-3-甲基喹啉-4-胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基喹啉
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用甲苯(4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喳啉（〇.5〇克，2·02毫莫耳）、2-曱氧基吡啶-4-基二羥基硼烷(0.308克，2.0毫莫耳）、肆三苯 膦鈀（0.23克’ 0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳）， 於100°C下，歷經19.7小時，獲得4-氣基-5,7-二氟-2-(2-曱氧基 吡啶-4-基)-3-甲基-ρ奎啉，為灰白色固體。質譜〇 (M+1) 〇 籲 N-(2,5-二嗎福# p比咬-3-基)-5,7-二氟-2·(2-甲氧基p比咬-4-基)-3-甲 基喳啉·4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（31 毫升）中之二環己基（2，，4，,6，-三異丙基聯苯_2_基）膦（0.024克， 149187-3 -261 - 201111376 0.050毫莫耳）、2,5_二嗎福啉吡啶_3_胺（〇 〇99克，0.37毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-2-(2-曱氧基吡啶-4-基）-3-甲基喳啉(0.1克，0.31 毫莫耳）、Pd2dba3(0.011克，0.012毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.075 克’ 0.78毫莫耳），於i2〇°c下，歷經3.2小時。使粗產物於鹼 性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要 之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-2-(2-曱氧基吡啶_4· 基）-3-曱基喳啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.33 (1H， dd, J=5.2, 0.7 Hz), 7.72 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.60 (1H, m), 7.07-7.01 (2H, m), 6.91 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.02 (3H, s), 3.91 ® (4H, t，J=4.7 Hz), 3.83 (4H，表觀 t，J=4.7 Hz)，3.25 (4H,寬廣 s)，3.03 (4H， 表觀 t，J=4.9 Hz)，2_13 (3H，s)·質譜(ESI) m/e = 549.3 (M+l)。 實例138 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3·基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基 吡啶-2-基 >奎啉冰胺之製備 4-氣基·5,7-二氣-3-甲基-2-(4-苯基u比咬-2-基)》»奎'•林
經Stille偶合之產物係根據程序Ε製成，使用曱苯（2毫升） 中之2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基喹啉(〇.3克，1.21毫莫耳）、4-苯 基-2-(三丁基錫烷基）吡啶（0.591克，1.33毫莫耳）、肆三苯膦 鈀（0.140克，0.12毫莫耳）’獲得4-氣基-5,7-二氟-3·甲基-2-(4-苯基吡啶-2-基)喳啉，為黃色固體。質譜（ESI)m/e = 367.0(M+1)。 N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-苯基吡啶·2-基） 喳啉斗胺 149187-3 •262· 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用甲苯（2.7 毫升）中之二環己基（2，，4’，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.021克， φ 0·044毫莫耳）、2,5·二嗎福啉吡啶-3-胺（0.086克，0.33毫莫耳）、 4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-苯基吡啶-2-基）ρ奎啉（0.1克，0.27毫 莫耳）、Pd2 dba3 (0.010克，0.011毫莫耳）及第三-丁醇鈉（〇〇66 克，0.68毫莫耳）’於i2〇°C下，歷經3·25小時◊使粗產物於 鹼性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所 要之產物Ν·(2,5_·—嗎福°林说β定-3-基）-5,7-二敗-3-曱基-2-(4-笨基 ρ比0定-2-基）ρ奎淋-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.75 (1Η, d， J=5.1 Hz), 8.10 (1H, s), 7.76 (3H, m), 7.64-7.61 (3H, m), 7.57-7.49 (3H, m), ® 7.03 (1H，ddd, J=13.5, 8.4, 2.5 Hz), 6.48 (1H，寬廣 s.)，3.93 (4H，表觀 t, J=4.8 Hz)，3.81 (4H，表觀 t，J=4.5 Hz), 3.25 (4H,寬廣 s)，3.09 (11H，表 觀 t，J=4.9 Hz), 2.25 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 595.3 (M+l)。 實例139 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-甲基 吡啶冰基 >奎啉冬胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基ρ比咬-4-基奎琳
Cl F Cl F
149187-3 -263 - 201111376 經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用曱苯（4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喳啉（〇.5〇克，2.02毫莫耳）、2_ 曱基吡啶-4-基二羥基硼烷（〇·28克，2.02毫莫耳）、肆三笨膦 把（0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0_56克，4.03毫莫耳），於 l〇〇°C下，歷經44小時，獲得4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-甲基 p比咬-4-基）峻啉，為白色固體。質譜。 N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3·基)_5,7_二氟·3-甲基_2-(2-甲基吡啶基） 口奎淋胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（2.7 毫升）中之二環己基（2’，4'，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.023克， 0.047毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.094克，0.35毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-曱基ρ比咬-4-基）峻ρ林（0.090克，0.30 毫莫耳）、Pdyba3 (0.011克，α〇ΐ2毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.071 克’ 0.74毫莫耳）’於12〇。(：下，歷經2小時。使粗產物於鹼 性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要 之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7·二氟-3-甲基-2-(2-曱基吡 啶-4-基）喳啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.67 (1H，dd， J=4.9, 0.6 Hz)} 7.71 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1H, ddd, J=9.4, 2.5, 1.4 Hz), 7.39 (1H, br s), 7.28 (1H, br s), 7.04 (1H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.5 Hz), 6.33 (1H, dd, J=2.3, 0.4 Hz), 3.91 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.83 149187-3 -264- 201111376 (4H，表觀 t，J=4.7 Hz), 3.20 (4H，寬廣 s)，3.03 (4H，表觀 t，J=4.9 Hz), 2.69 (3H，s), 2.13 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例140 : 5,7-二氟-3·甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-嗎福啉基吡 啶各基>奎啉冰胺之製備 5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2·基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基） p奎淋胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（2.7 毫升）中之二環己基（2’，4'，仏三異丙基聯苯-2-基）膦（0.023克， 0.047毫莫耳）' 5-嗎福啉基吡啶-3-胺（0.064克，0.35毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基吡啶-2-基）口奎琳（0.09克，0.30 毫莫耳）、Pd2dba3 (0.011克，0.012毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.071 克，0.74毫莫耳），於120°C下，歷經10天。使粗產物於鹼性 氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之 產物5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基I»比咬-2-基）-N-(5-嗎福林基p比。定 -3-基）喹啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.55 (1Η，d，J=4.9
Hz), 7.95 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.65-7.62 (2H, m), 7.20 (1H，m)，6.98-7.07 (2H, m)，6·62 (2H，表觀 t，J=4.5 Hz)，3.86 (4H，t，J=l.9 Hz)，3.20 (4H，t，J=l,9 Hz)，2.48 (3H，s)，2.15 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 448·1 (M+l) 〇 實例141 : 5,7-二氟-3-甲基-2-(5-曱基吡啶-2-基)·Ν-(5·嗎福啉基吡 149187-3 • 265 - 201111376 啶-3-基>奎啉-4-胺之製備 5,7-—氟各甲基-2-(5-甲基p比咬-2-基)-N-(5-嗎福淋基(》比咬各基） p奎《•林_4_胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（2 7 毫升）中之二環己基（2’，4’，6’_三異丙基聯苯-2-基）膦（0.023克，籲 0.047毫莫耳）、5-嗎福淋基吡啶-3-胺（0.064克，0.35毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(5-曱基叶匕。定-2-基）〇奎淋（〇.〇9克，〇.3〇 毫莫耳）、Pd2dba3 (0.011克，0.012毫莫耳）及第三-丁醇鈉（〇 〇71 克，0.74毫莫耳），於120°C下’歷經10天。使粗產物於驗性 氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之 產物5,7-一氣-3-曱基-2-(5-甲基？比°定-2-基）-N-(5-嗎福淋基p比咬 -3-基）-喳淋-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8·55 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.63 (2H, m), 7.19 (1H, # m)，6.98-7.07 (2H，m)，6.62 (1H,表觀 t，J=2.4 Hz), 3.86 (4H，表觀 t，J=4.9 Hz)，3.19 (9H，表觀 t，J=4.9 Hz), 2.48 (3H，s)，2.15 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 448.1 (M+l)。 實例142 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3_基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(6-甲基 吡啶_3_基 >奎啉>4-胺之製備 4-氣基-5,7_二氣-3-甲基-2-(6-甲基I»比咬-3-基 >奎琳 149187-3 -266- 201111376
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用曱苯(4毫升） 中之2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基喳啉（0.50克，2.02毫莫耳）、6-甲基吡啶-3-基二羥基硼烷（0.276克，2.02毫莫耳）、肆三苯膦 纪（0.23克’ 0.20毫莫耳）、碳酸鉀（〇·56克，4.03毫莫耳），於 100°C下，歷經24小時，獲得4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(6-曱基 # 吡啶-3-基>奩啉，為白色固體。質譜阳1)1^ = 305.0 (厘+1)。 N-(2,5-—嗎福11 林**比咬-3-基)-5,7-二氣-3-甲基-2·(6_甲基p比咬-3-基） 邊淋*4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（2.7 毫升）中之二環己基（2，，4，,6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， 0.053毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.104克，0.39毫莫耳）、 4-氣基-5,7-一乱-3-曱基-2-(6-曱基ρ比咬-3-基）邊ρ林（0.1克，0.33毫 莫耳）、Pd2dba3(0.012克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.079 克’ 0.82毫莫耳），於12〇 C下’歷經7天。使粗產物於驗性 氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要之 產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3_基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(6-曱基吡啶 -3-基）喹啉斗胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8·74 (1H，d，J=2.0 149187-3 -267- 201111376
Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J=11.2 Hz), 7.66 (1H, J=2.7 Hz), 7.61 (1H, br d, J=9.2 Hz), 7.36 (4H, d, J=8.0 Hz), 6.98-7.06 (1H, ddd, J=13.3, 8.4, 2.4 Hz), 6.36 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.91 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.81 (4H, 表觀 t，J=4_37 Hz)，3.22 (4H，寬廣 s_)，3·03 (3H，表觀 t, J=4.9 Hz)，2.68 (3H，s), 2.18 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例143 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7·二氟-3-甲基-2-(6-(三氣 甲基)峨啶-3-基)喳啉-4-胺之製備
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用曱苯（4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喳啉(0.50克，2.02毫莫耳）、2-(三 氟曱基）-吡啶-5-二羥基硼烷（0.385克，2.02毫莫耳）、肆三苯 膦鈀（0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳）， 於100°C下，歷經18小時，獲得4-氯基-5,7-二氟-3-甲基-2-(6-(三 氟-曱基）吡啶-3-基)喹啉，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 359.0 (M+l) 〇 Ν-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(6-(三氟-甲基）峨 咬-3-基)淋·4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（2.8 149187-3 -268 - 201111376 毫升）中之二環己基（2，,4’,6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.021克， 0.045毫莫耳）、2,5-二嗎福琳吡啶_3-胺（0.088克，0.34毫莫耳）、 4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(6-(三氟曱基）吡啶-3-基）p奎啉（0.1克， 0.28毫莫耳）、Pd2dba3 (0.010克，0.011毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉 (0.079克’ 0.82毫莫耳）’於not下，歷經43小時。使粗產物 於驗性氧化鋁上藉管枉層析純化（〇至5〇%己烷/gtOAc)，獲得 所要之產物Ν-(2,5·二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(6-春（三氟甲基}吡啶_3-基；)喳啉_4-胺。1 H NMR (4〇0 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.04 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.35 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.69 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.53,(1H, ddd, J=12.9, 9.0, 2.5 Hz), 6.51 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.67 (8H, m)5 3.17 (2H，寬廣 s), 3.02 (4H，m)，2.85 (2H,寬廣 s), 2,06 (3H，s).質譜 (ESI) m/e = 587.2 (M+l)。 實例144 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基 冲匕咬-3-基 >奎>•林-4-胺之製備 赢 4-氯基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基吡啶-3-基 >奎啉
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用甲苯（4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基p奎琳（〇.5〇克，2.02毫莫耳）、4-曱基?比。定-3-二經基棚烧（0.28克，2·02毫莫耳）、肆三苯膦|巴 (0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳），於1〇〇 °C下，歷經45小時，獲得4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡 149187-3 -269- 201111376 °定_3_基）P奎琳’為褐色固體。質譜（ESI)m/e = 305.0(M+l)。 N_(2,5·二嗎福啉吡啶_3·基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基） p奎v林_4·按
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（3.3 毫升）中之二環己基（2'，4，，6，·三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， 0.053毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.104克，0.39毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基ρ比。定-3-基）ρ奎ρ林(0.1克，〇·33毫 莫耳）、Pd2dba3 (0.012克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（(jo” 克，0.82毫莫耳），於120°C下，歷經19小時。使粗產物於驗 性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要 之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基被 啶-3-基）喳啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 8.54 (1H, d， J=5.1 Hz), 8.48 (1H，寬廣 s)，7.78 (1H，d，J=5.7 Hz)，7.65 (1H，m)，7.55 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.51 (1H, ddd, J=13.3, 9.2, 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.34 (1H，s)，3.74 (1H,寬廣 s), 3.65 (4H，表觀 t, J=4.3 Hz),寬廣 s.)，3.19 (2H,寬廣 s)，2.96 (4H，表觀 t, J=5.0 Hz)，2.2 (2H，寬廣 s)，2.15 (3H，s), 1.87 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例145 : Ν-(2,5·二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基 吡啶各基 >套啉斗胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基>«奎啉 149187-3 - 270- 201111376
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用甲苯（4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基奎淋（0.50克，2.02毫莫耳）、2_ 甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧石朋伍園-2-基）?比咬（0.442克， 2.02毫莫耳）、肆三苯膦鈀（0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸斜（0.56 克，4.03毫莫耳），於l〇〇°C下，歷經18小時，獲得4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(6-(六氫p比。定-1-基）说咬-3-基 >套p林，為白色固 體。質譜（ESI)m/e = 305.0(M+l)。 N-(2’5-一嗎福*林I»比咬-3-基)-5,7-二氣-3-甲基-2-(2-甲基ρ比咬-3-基） P奎淋冰胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用甲苯（3.3 毫升）中之二環己基（2'，4，,6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0,025克， 0.053毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.104克，0.39毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-甲基吡啶-3-基）喹啉(0.1克，0.33毫 莫耳）、Pd2dba3 (0.012克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.064 克’ 0.67毫莫耳），於10〇。(3下，歷經43小時。使粗產物於鹼 性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc) ’而得所要 之產物N-(2,5-二嗎福淋p比咬-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-曱基p比 • 27卜 149187-3 201111376 啶-3-基）喳啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.57 (1H， dd, J=4.9, 2.0 Hz)), 7.76 (1H, m), 111 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=2.5 Hz)，7.50 (1H，m)，7.38 (1H，dd，J=7.4, 4.7 Hz)，6.31 (1H，寬廣 s.), 3.73 (4H，寬廣 s)，3.65 (4H，表觀 t，J=4.5 Hz)，3.17 (2H，寬廣 s)，2.94 (4H，表觀 t，J=4.5 Hz)，2.82 (2H，寬廣 s)，2.29 (3H，s)，U7 (3H, s).質譜 (ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例146 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5,7- 二氟-3_甲基喳啉斗胺之製備
4-氣基-2-(6-乙氧基p比咬-3-基)-5,7-二氣-3-甲基奎林
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用曱苯(4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基喹啉（0.50克，2.02毫莫耳）、6-乙氧基吡啶-3-基-二羥基硼烷（0.337克，2.02毫莫耳）、肆三苯 膦鈀（0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳）， 於100 C下’歷經18小時，獲得4-氣基-2-(6-乙氧基峨°定-3-基）-鲁 5,7-二氟-3-曱基邊淋，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 335.0 (M+1)。 N-(2,5-二嗎福啉吡啶·3·基)_2_(6-乙氧基吡啶-3-基）·5,7-二氟-3-甲
Etcr、isr
NO
NH F ίώ, 149187-3 _ 079 - 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用甲苯（3.0 毫升）中之二環己基（2，，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（〇·〇23克， 0.048毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.095克，0.36毫莫耳）、 4-氣基-2-(6-乙氧基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基喳啉（0.1克，〇.3〇 毫莫耳）、Pd2dba3 (0.011克，0.012毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.045 克’ 0.47毫莫耳），於loot：下，歷經2小時。使粗產物於鹼 性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烷/EtOAc)，而得所要 之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-2-(6-乙氧基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基喳啉-4-胺。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J=9.8, 1.7 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=13.1, 9.4, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.44 (1H, d, J=2.7 Hz), 4.40 (2H, q, J=6.9 Hz)，3,58-3.83 (9H，m)，3.16 (2H，寬廣 s·)，2.94-3.06 (5H,m)，2.84 (2H，寬 廣 s.)，2.11 (3H，s), 1.37 (3H，t，J=7.1 Hz).質譜（ESI) m/e = 563.3 (M+l)。 實例147 : N-(2,5·二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-2-(6-氟基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉冰胺之製備 4-氣基·5,7-二氟-2-(6-氟基比咬-3-基)-3-甲基峻淋
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用曱苯(4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基喹啉（〇.50克，2.02毫莫耳）、6-氟基吡啶-3-基-二羥基硼烷（0284克，2.016毫莫耳）、肆三笨 膦鈀（0.23克’ 0_20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克，4.03毫莫耳）， 149187-3 -273· 201111376 於100°c下，歷經47小時’獲得4-氯基-5,7-二氟-2-(6-氟基吡啶 -3-基）-3-曱基喳啉，為白色固體。質譜（ESI) m/e = 3〇9 〇 (M+1)。 N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-2-(6-氟基吡啶-3-基)-3-甲基 p奎》•林~4_胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（3.2 毫升）中之二環己基（2·，4，，6·-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， 0.052毫莫耳）、2,5-二嗎福口林吡啶-3-胺（0.103克，0.39毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-2-(6-氟基ρ比咬-3-基）-3-甲基峻《•林(0.1克，〇_32毫 莫耳）、Pd2dba3 (0.012克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.078 克，0.81毫莫耳）’於l〇〇°C下，歷經2.1小時。使粗產物於鹼 性氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50%己烧/EtOAc)，而得所要 之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-2-(6-氟基吡啶-3-基）-3-甲基喳啉-4-胺。1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) (5 ppm 8.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.27 (1H, td, J=8.2, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.67 (1H, d5 J=10.0 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 6.47 (1H，d，J=2.7 Hz)，3.61-3.77 (8H，m), 3.15 (2H，寬廣 s.)，2.96-3.05 (4H，m)，2.83 (2H，寬廣 s.)，2.06 (3H，s)_ 質譜（ESI) m/e = 563.3 (M+l)。 實例148 : N-(2,5-二嗎福淋峨啶·3-基)-5,7-二氟-3-甲基_2-(2-甲基 吡啶-3-基綠啉斗胺之製備 149187-3 -274- 201111376 N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3_基）_5,7_二氟各甲基_2_(2_甲基吡啶_3_基） 峻淋·4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用甲苯（3.3 毫升）中之二環己基（2’,4'，6'-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， # 0.052毫莫耳）、5-嗎福啉基吡啶-3-胺（0.071克，0.39毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(6-曱基吡啶-3-基 >套啉(0.1克，0.33毫 莫耳）、Pd2dba3(0.012克，0_013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.079 克，0.82毫莫耳），於l〇〇°c下，歷經2.1小時。使粗產物以HPLC 純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液中）。使所 要之溶離份濃縮，然後以EtO Ac稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌兩次後，於減壓下移除溶劑，而產生所要之產物 N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-甲基吡啶-3-基）喳啉-4-胺。1 H NMR (500 MHz，DMS0-d6) <5 ppm 8.72 (1H，d，J=2.2
Hz), 8.50 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J=7.9, 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J=10.0, 1.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.45 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.59 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.67-3.76 (4H, m), 3.05-3.14 (4H, m)，2.56 (3H，s)，2.13 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 448.1 (M+l)。 實例149 : 2-(6-(二甲胺基）吡啶-3-基）-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟各甲基喳啉斗胺之製備 5-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基喳啉-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺 149187-3 • 275 - 201111376
Cl F
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用曱苯(4毫升） 中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基喹啉（0.50克，2.02毫莫耳）、 2-(N，N-二曱基-胺基）吡啶-5-二羥基硼烷水合物（0.335克，2.02 毫莫耳）、肆三苯膦鈀(0.23克，0.20毫莫耳）、碳酸鉀（0.56克， 4.03毫莫耳），於l〇〇°C下，歷經1.3小時，獲得5-(4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-<4啉-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺，為黃色固體。 質譜（ESI) m/e = 344.1 (M+1)。 2-(6-(二甲胺基）吡啶-3-基）-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟 -3-甲基p奎》»林》4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用甲苯（3 〇 毫升）中之二環己基（2，，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.023克， 0.048毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.095克，0.36毫莫耳）、 5-(4-氯基-5,7-二氟-3-甲基喳啉-2-基）-Ν,Ν-二曱基吡啶-2-胺（0.1 克’ 0.30毫莫耳）、Pd2dba3(0.011克，0.012毫莫耳）及第三-丁 醇鈉（0.072克，0.75毫莫耳），於i〇(TC下’歷經2小時。使粗 產物於矽膠上藉管柱層析純化（〇至1〇〇% DCM/MeOH/氫氧化 錄（90/9/1)) ’而得所要之產物2_(6仁曱胺基）p比啶_3•基）_N_(2,5_ 149187.3 -276- 201111376 二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基喳啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (1H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.34-7.45 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.40 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.61-3.80 (8H，m)，3.16 (2H,寬廣 s.)，3.11 (6H，s), 2.95-3.02 (4H，m)，2.13 (3H，s). 質譜(ESI) m/e = 562.3 (M+l)。 實例l5〇 : 2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基 吡啶-3-基 >奎啉>4·胺之製備 ® 2_(6·乙氧基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用甲苯（3.0 毫升）中之二環己基（2，,4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0,023克， Φ 0.048毫莫耳）、5-嗎福基吡啶-3-胺（0.064克，0.36毫莫耳）、 4-氣基-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基喳淋(0.1克，〇.3〇 毫莫耳）、Pd2dba3 (0,011克，0.012毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.072 克’ 0.75毫莫耳），於1〇〇。(3下，歷經43小時。使粗產物於碎 膠上藉管柱層析純化（〇至100% DCM/MeOH/氫氧化銨（90/9/1))， 而得所要之產物2-(6-乙氧基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福 11株基吡咬-3-基）p奎淋-4-胺。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.47 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.45-8.47 (1H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 8.02 (1H, dd, 149187-3 - 277 - 201111376 J=8.5, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, d, J=8.4, 0.6 Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.39 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.67-3.76 (4H, m), 3.05-3.13 (4H, m), 2.16 (3H, s), 1.36 (3H, t，J=7.0 Hz).質譜（ESI) m/e = 478.3 (M+l)。 實例151 : (R)-5,7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-甲基-嗎福啉基)-2-嗎福啉 基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基 >奎啉-4-胺與（S)-5,7-二氟-3-甲基-Ν·(5-(3-甲基嗎福淋基）-2-嗎福《•林基-ρ比咬-3-基）·2·(ρ比咬-3-基)?奎，林-4_ 胺之製備 5-(3-甲基嗎福啉基)-2-嗎福啉基吡啶_3-胺·
於5-溴基-2-嗎福啉基吡啶_3_胺（〇.5克，1.94.毫莫耳）、二環 己基（2’，4’，6’·三異丙基聯苯-2-基）膦（0.074克，0.16毫莫耳）、 Pd2dba3(0_071克，0_08毫莫耳）及3-曱基嗎福啉（0.98克，9.7毫 莫耳）在THF (3.9毫升）中之經攪拌溶液内。於此混合物中， 添加THF中之LHMDS (1.0M，10.65毫升’ 10.65毫莫耳），並將鲁 所形成之反應物加熱至65。(：。將反應物攪拌2.25小時》接著， 使反應物冷卻至室溫，然後倒入水（5〇毫升）中，且以Et〇Ac (2 X 50毫升）與DCM (2 X 50毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸 鎂脫水乾燥’及使粗產物於鹼性氧化鋁上純化（〇_1〇〇% Et〇Ac/ 己烧）’獲付5-(3-曱基嗎福林基）_2_嗎福淋基p比咬_3_胺。質譜 (ESI) m/e = 279.2 (M+1)。 (R)-5,7-二氟-3_甲基-Ν·(5-(3-甲基嗎福啉基)-2-嗎福啉基吡啶_3_ 149187-3 •278- 201111376 基)-2十比啶-3_基）喳啉_4_胺與（S)-5,7-二氟-3-甲基-N-(5-(3_曱基嗎 福"林基)-2-嗎福》林基峨咬-3-基)-2十比咬-3-基 >奎琳I胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用二環己基 (2'，4’，6'_三異丙基聯笨_2_基）膦（〇·〇21克，0.044毫莫耳）、5-(3-曱 • 基嗎福啉基）-2-嗎福啉基吡啶-3-胺（0.092克，0.33毫莫耳）、4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2七比啶-3-基）喳啉(0.08克，0.28毫莫耳）、 PAdbadO.OlO克，0.011毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（〇 〇66克，〇 69 毫莫耳）在甲苯(2.8毫升）中之溶液，於1〇〇。〇下，歷經27小時。 使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化（〇至100% DCM/Me〇H/氫 氧化銨（90/9A))，而得所要之產物5,7-二氟-3-曱基-N-(5-(3-曱基 馬福p株基）-2-嗎福V»林基p比β定_3_基）-2-(p比咬-3-基）峻u林-4-胺。將 對掌異構物之混合物於對掌性1C (3 X 8 X I5公分）上，使用 _ 30%異丙醇（0.1% DEA)/C〇2，在100巴70毫升/分鐘之流率下分 離(230毫微’米’注射體積：1 5毫升，4毫克/毫升），獲得具 有ee為99%之兩種對掌異構物；最初吸收峰（R)_5,7_二氟_3_曱 基-N-(5-(3-甲基嗎福啉基）_2_嗎福啉基吡啶_3_基七比啶各基） 4淋_4-胺或（S)-5,7-二氟-3-曱基-N-(5-(3-曱基嗎福啉基）_2_嗎福 '•林基吡啶-3-基）-2-(吡啶-3-基）-喹啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 6.89 (1H, m), 8.01 (1H, td, J=7.8, 1.8 Hz), 7.90 (1H, m), 7.77 (1H，寬廣 s)，7.66 (1H，m), 7.53-7.46 (3H, m)，6·33 (1H，m)，3.82-3.47 149187-3 •279· 201111376 (10H，m)，3·02-2·88 (5H，m)，2.12 (3H，s)，0.92 (3H,寬廣 s.).質譜（ESI) m/e = 533·2 (M+l)。進一步溶離係獲得⑸_5,7_二氟_3_曱基 -N-(5-(3-甲基嗎福啉基）_2-嗎福啉基吡啶_3-基）-2-(吡啶-3-基）喳 啉-4-胺或（R)-5,7-二氟-3-甲基-N-(5-(3-曱基嗎福啉基）-2-嗎福啉 基吡啶-3-基）-2-(吡啶-3-基）-喳啉_4_胺。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 6.89 (1Η, m), 8.01 (1H, td, J=7.8, 1.8 Hz), 7.90 (1H, m), 7_77 (1H，寬廣 s), 7.66 (1H，m), 7.53-7.46 (3H，m)，6.33 (1H，m), 3.82-3.47 (10H，m)，3.02-2.88 (5H，m)，2.12 (3H，s)，0.92 (3H，寬廣 s.).質譜（ESI) m/e = 533.2(M+l)。此等化合物係經任意指定為R與s。 實例152 : 5,7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-Ν·(5-嗎福啉基 吡啶-3-基 >奎啉斗胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-2·(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基喹啉
經Suzuki偶合之產物係根據程序jr製成，使用甲苯（2.8毫 升）中之2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基p奎琳（0.35克，1_4毫莫耳）、 3-曱氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園·2_基）吡啶（0·50克， 2.12毫莫耳）、肆二本膊纪（0.16克’ 0.14毫莫耳）、碳酸钟（0.49 克’ 4.23毫莫耳）’於100°C下’歷經17.6小時，獲得4-氯基-5,7- 二氟-2-(5-甲氧基ρ比咬-3-基）-3-甲基ρ套琳，為白色固體。質譜 (ESI) m/e = 321.0 (Μ+1)。 5,7-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基）·3-甲基_义(5_嗎福啉基吡啶各 基 >套淋胺 149187-3 •280- 201111376
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用甲苯（3J 毫升）中之二環己基（2’，4，，6，_三異丙基聯苯冬基）膦（〇 〇24克， 0.050毫莫耳）、5-嗎福淋基ρ比咬-3-胺（0.067克，0.37毫莫耳）、 4-氣基-5,7-一乱-2-(5-甲氧基ρ比咬-3-基）-3-甲基ρ查ρ林(〇.1克，0.31 _ 毫莫耳）、PA dba3 (0.011克，0.012毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（0.075 克’ 0.78毫莫耳），於i〇〇t下，歷經1.6小時。使粗產物於矽 膠上藉管柱層析純化（0至100% DCM/MeOH/氫氧化銨（90/9/1))， 而得所要之產物5,7-二氟-2-(5-曱氧基吡啶-3-基）-3-曱基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喳啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.39-8.45 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.59-7.69 (3H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 6.60 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.67-3.77 (4H，m)，3.05-3.17 (4H，m)，2.11 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 464.1 • (M+l) 〇 實例153 : 5,7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-N-(5-嗎福啉基 吡啶-3-基 >奎啉斗胺之製備 5,7-二氟·2·(2-甲氧基吡啶-4-基）·3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)p奎”林>4-胺
149187-3 -281 - 201111376 經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯 毫升）中之二環己基（2’，4’，6'_三異丙基聯苯-2-基）膦（0.024克， 0.050毫莫耳）、5-嗎福ρ林基吡啶-3-胺（0.067克，0,37毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-3-曱基喳啉(〇.1克，〇.3 i 毫莫耳）、Pddba3 (0.011克，0.012毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0075 克，0.78毫莫耳），於i〇〇°c下，歷經46.5小時。使粗產物於 矽膠上藉管柱層析純化(〇至1〇〇% DCM/MeOH/氫氧化銨（90/9/1)) ’而得所要之產物5,7-二氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基）·3-甲基-N-(5-嗎福啦基 P比咬 基淋 _4_胺 β 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 鲁 ppm 8.50 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.30-8.34 (1H, dd, J=5.1, 0.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.64 (1H, m)s 7.58 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.43-7.51 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=5.2,1.5 Hz), 7.03 (1H, s), 6.59 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.70 (4H, m)，3.08 (4H, m)，2_08 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 464.1 (M+l)。 實例154 . N-(2,5- —嗎福林峨咬-3-基)-5,7-二氣-3-甲基-2-(4-乙稀 基吡啶-2-基啉-4-胺之製備 4-氣基-5,7-^ —氣-3-甲基-2-(4-乙稀基ρ比咬_2·基 >套w林
於二環己基（2'，4'，6'_三異丙基聯苯基）膦（0.023克，0.049毫 莫耳）、4-氯基-2-(4-氣基吡啶-2-基）-5,7-二氟-3-曱基啉（〇.1〇 克，0.31毫莫耳）、乙烯基二羥基硼烷MIDA酯（〇 〇56克，〇 31 毫莫耳）及Pdzdba3 (0.011克，0.012毫莫耳）在甲苯（3.1毫升）中 之經攪拌溶液内，添加第三-丁醇鈉（〇 〇74克，〇 77毫莫耳）。 149187-3 •282- 201111376 將反應混合物加熱至赋，並持錢拌76小‘使粗產物 於矽膠上藉管柱層析純化(〇至50%己烷/Et〇Ac)，而得所要之 產物4-氯基-5,7_二敦.3-甲基邻·乙稀基m基心林。質譜 (ESI)m/e = 317.0(M+l)。 Ν-(2,5·二嗎福啉吡啶_3_基似二氟_3_甲基邻·乙烯基吡啶·2_ 基>i：淋·4_胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用甲苯5 毫升）中之二環己基（2'，4|，6’-三異丙基聯苯_2_基）膦（〇,〇19克， 0.040宅莫耳）、2,5-一嗎福淋ρ比咬-3-胺（0.080克，〇.3〇毫莫耳）、 4-氯基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-乙稀基ρ比唆_2_基）ρ奎淋（〇 〇8克， 0.25毫莫耳）、Pd2dba3(0.009克，0.010毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉 φ (0.061克，0.63毫莫耳），於100°C下，歷經4.5小時。使粗產 物於矽膠上藉管柱層析純化（〇至1〇〇% DCM/MeOH/氫氧化錢 (90/9/1))，而得所要之產物N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟 -3-甲基-2-(4-乙稀基p比咬-2-基）》奎〇林-4-胺。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 8.54 (1H，寬廣 s)，8.28 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.83 (1H，d， J=2.7 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.24 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 5.76 (1H, m), 5.41 (1H, dd, 17.8, 1.6 Hz), 3.71-3.76 (4H, m), 3.55-3.60 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.02 (4H, m), 2.40 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 545.2 (M+l)。 149187-3 -283- 201111376 實例155 : 2-(6-(二甲胺基Η啶各基)_5,7_二氟_3_甲基_Ν·(5嗎福 琳基吡咬-3_基>套淋>4-胺之製備 2-(6-(二甲胺基）吡啶-3-基)-5,7-二氟·3·甲基善(5-嗎福啉基_ρ比啶 -3-基 >»奎《# ~4_ 胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用甲笨（3.〇 毫升）中之二環己基（2’，4’，6'-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.023克， 0.048毫莫耳）、5-嗎福啉基吡啶-3-胺（0.064克，0.36毫莫耳）、 5-(4-氯基-5,7-二氟-3-曱基ρ奎淋-2-基）-Ν,Ν-二甲基ρ比咬-2-胺（0.1 克，0.30毫莫耳）與Pd2dba3 (0.011克，0.012毫莫耳）及第三-丁 醇鈉（0.072克，0.75毫莫耳），於l〇〇°C下，歷經2小時。使粗 產物於矽膠上藉管柱層析純化（〇至1〇〇% DCM/MeOH/氫氧化 銨（90/9/1))，而得所要之產物2-(6-(二曱胺基）P比啶-3-基）-5,7-二 氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）4：啉-4-胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (2HS m)5 7.87 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.56-7.59 (2H, m), 7.36 (1H, ddd, J=12.6, 9.5, 2.5 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.55 (1H, t, J=2.2 Hz), 3.70 (4H, m), 3.11-3.06 (10H, m), 2.19 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 477.2 (M+l)。 實例156 : N-(5,7-二氟-3-甲基-2十比啶-3-基X啉-4-基)-2,2,2-三氟 -N_(5_嗎福林基p比咬-3-基）乙釀胺之製備 N-(5,7-二氟-3-甲基-2-0»比啶-3-基)喳啉基)-2,2,2-三氟-N-(5-嗎福 149187-3 -284- 201111376 琳基吡啶-3-基）乙醢胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序H製成，使用曱苯（3.4 毫升）中之二環己基（2’，4’，6’_三異丙基聯苯_2_基）膦（0.026克， 0.055毫莫耳）、5-嗎福啉基吡啶-3_胺（0.074克，0.41毫莫耳）、 籲 4-氣基-5,7-一氣-3-曱基-2-(ρ比咬-3-基）p奎1»林（〇·ι克，0.34毫莫耳） 與Pdzdba3 (0.013克，0.014毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0 〇83克，〇 86 毫莫耳）’於100°C下，歷經2.8小時。使粗製反應混合物經 過氧化鋁填充柱過濾，以（DCM/MeOH ; 3/1)溶離，在真空中 濃縮濾液。使濾液溶於吡啶（1毫升）中，並添加三氟醋酸酐 (1毫升’ 7.1毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時， 然後添加水使反應泮滅’且將混合物以EtOAc萃取。在真空 中濃縮合併之有機相。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化 鲁 （〇至100% DCM/MeOH/氫氧化錢（90/9/1)，而得所要之產物 乂(5,7-二氟-3-甲基-2-(?比。定-3-基）4；'1株-4-基）-2,2,2-三氟-：^-(5-嗎福 淋基 p比。定-3-基）乙醢胺。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.69 (0.6H, m), 8.64 (0.6H, m), 8.36 (0.4H, d, J=2.5 Hz), 8.26 (0.6H, d, J=2.5 Hz), 8·10 (0.4H，寬廣 s)，8.04 (1H，m)，7.97-7.80 (3H，m)，7.78 (0.6H，寬廣 s)， 7.50-7.56 (2H, m), 3.72 (4H, m), 3.25-3.15 (4H, m), 2.41 (1.8H, s), 2.35 (1.2H，s)·質譜（ESI) m/e = 530.2 (M+l)。 實例157 : 2-(6-(環丙基甲氧基>比啶-3-基)-Ν·(2,5-二嗎福啉吡啶 149187-3 -285 - 201111376 _3·基)-5,7-二氟-3-甲基喳啉斗胺之製備 4-氯基-2-(6-(環丙基甲氧基)峨啶-3-基)-5,7二氟-3-曱基^奎淋
F
經Suzuki偶合之產物係根據程序F製成，使用在甲苯(4.〇 毫升）中之2,4-二氣-5,7·二氟-3-曱基p套淋（0.5克，2.0毫莫耳）、 2-(環丙基曱氧基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍園_2_基）ρ比 °定（0.666克’ 2.42毫莫耳）、肆三苯膦纪(〇·23克，〇.2〇毫莫耳）、 碳酸鉀（0.84克，6.1毫莫耳），於i〇〇°c下，歷經18.3小時，獲 得4-氣基-2-(6-(環丙基曱氧基）p比咬_3-基）-5,7-二氟-3-曱基峻 »林’為淡黃色固體。質譜(ESI)m/e = 361.1 (M+1)。 2-(6-(環丙基甲氧基)?比咬-3-基)-N-(2,5-二嗎福》林p比咬_3_基)_5,7_ 二氣-3-甲基p奎p林~4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱笨（2 8 宅升）中之一環己基（2’，4'，6'-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.021克， 0.044毫莫耳）、2,5-一嗎福>*林ρ比咬-3-胺（0.088克，0.33毫莫耳）、 4-氯基-2-(6-(環-丙基甲氧基）峨啶_3_基）-5,7-二氟-3-曱基峻琳 (0.1克’ 0.28毫莫耳）與Pd2dba3(0_010克，0.011毫莫耳）及第二 丁醇鈉（0_067克’ 0.70毫莫耳），於i〇〇t：下，歷經16小時。 149187-3 -286- 201111376 使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化（〇至100% DCM/MeOH/氫 氧化銨（90/9/1)) ’而得所要之產物2-(6-(環丙基曱氧基）-吡啶-3-基）-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基喹啉-4-胺。1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (1Η, d, J=1.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J=10.0, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.43 (1H, d, J=2.7 Hz), 5.75 (1H, s), 4.18 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.57-3.84 (8H, m), 3.15 (2H, 寬廣 s·)，2.99 (4H，m)，2.83 (2H，寬廣 s.)，2.09 (3H, s), 1.23-1.34 (1H，m), 0.54-0.62 (2H, m)，0.33-0.41 (2H，m).質譜（ESI) m/e = 589.3 (M+l)。 實例158 : 8-氣基-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2十比啶-2-基） 峻淋*4-胺之製備
8-氣基-3-甲基_N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2-〇«比啶-2-基 >奎啉冰胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（3.5 毫升）中之二環己基（2’，4’，6’-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.026克， 0.055毫莫耳）、5-嗎福啉基吡啶-3-胺（0.074克，0_42毫莫耳）、 4,8-二氣-3-曱基-2-(吡啶-2-基）喳啉（0.1克，0.35毫莫耳）與 Pd2dba3 (0.013 克，0.014 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.083 克，〇,87 毫莫耳），於100°C下，歷經1.1小時。使粗產物於矽膠上藉 管柱層析純化（〇至100% DCM/MeOH/氫氧化銨（90/9/1))，而得 所要之產物8-氯基-3-曱基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）-2-(吡啶-2- 149187-3 -287 - 201111376 基）喳啉-4-胺。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.69-8.73 (2H， m), 7.95-8.06 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=7.4, 1.2 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.50-7.56 (3H, m), 6.56 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.70 (4H, m), 3.06 (4H, m)5 2.25 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 432.1 (M+l)。 實例159 : 8-氣-N-(2,5-二嗎福琳吡啶-3_基)_3_甲基_2-(4-甲基p比啶 -2-基>奎啉>4-胺之製備 4,8-二氯-3-甲基-2-(4-甲基吡啶_2-基 >奎啉
經Stille偶合之產物係根據程序e製成’使用甲苯（1.2毫升） 中之2,4,8-三氣-3-曱基p奎p林(〇·ΐ5克，0.61毫莫耳）、4-甲基-2-(三 丁基錫烷基）-吡啶（〇·26克，0.67毫莫耳）、肆三苯膦鈀（0.070 克，0.06毫莫耳）’獲得4,8·二氣-3-甲基-2-(4-曱基吡啶-2-基） 喳啉，為淡黃色固體。質譜（ESI)m/e = 303.0 (Μ+1)。 8-氯-N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3_基)_3_曱基-2-(4-曱基吡啶-2-基)τ»奎啉
經Buchwald偶合之產物係根據程序η製成，使用曱苯（3.3 毫升）中之二環己基（2，，4，,6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.025克， 0.053毫莫耳）、2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺（0.105克，0.40毫莫耳）、 149187-3 •288 - 201111376 4,8-二氣-3-曱基-2-(4_甲基ϋ比咬-2-基）p奎株（0·1克，〇·33毫莫耳） 與Pd2 ―3 (0,012克，0.013毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.079克，0.83 毫莫耳），於100 C下，歷經1.6小時。使粗產物於夕膠上藉 管柱層析純化（0至100% DCM/MeOH/氫氧化銨（90/9/1))。使所 要之產物進一步以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在 0.1%TFA水溶液中）。濃縮所要之溶離份，然後以Et〇Ac稀釋。 在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次後，於減壓下移除溶 劑，而產生純產物8-氣-N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-3-曱基-2·(4-曱基吡啶-2-基）ρ奎啉-4-胺。1H NMR (400 MHz, CD2 Cl2) (5 ppm 8.57 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.82 (3H, m), 7.57 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.43 (1H, dd5 J=8.4, 7.4 Hz)，7.27 (1H，d，J=4.3 Hz.)，6.89 (1H，寬廣 s.), 6.22 (1H,寬廣 s·)， 3.88 (4H，寬廣 s.)，3·68 (4H，m), 3·20 (4H，寬廣 s·)，2,90 (4H，m), 2.51 (3H，m)，2.39 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 531.2 (M+l)。 實例160 : 4-(2,5-二嗎福啉吡啶_3_基胺基）_3_甲基·2_(ρ比啶·2_基） 喳啉>8-甲腈之製備 4-(2,5·二嗎福啉吡啶_3_基胺基)_3·甲基_2_㈣啶-2-基 >奎啉-8-甲腈
於^氯-Ν-(2,5-二嗎福啉吡啶_3•基）_3_曱基_2_(ρ比啶_2_基碎啉 -4-胺（0.180克’ 0.35毫莫耳）在μ曱基四氫吡咯_2_酮（3.46毫升） 中之經慢拌溶液内’添加雙（三氟醋酸）鈀（〇 〇17克，0.052毫 莫耳）、2-(二環己基膦基）_2ι，4ι,6’，_三異丙基_聯苯（〇 05〇克，〇 η 149187-3 201111376 毫莫耳）’接著為氰化三-正-丁基錫（0109克，〇35毫莫耳）。 將反應物加熱至160艺，歷經36小時。添加另外〇3當量之雙 (三氟醋酸）鈀與0.6當量之二環己基（2，，4，，6，_三異丙基聯苯_2· 基）膦。將反應物於16(TC下再加熱3小時1後，使反應物 冷卻至23°C。使粗產物經過氧化紹填充柱職，以齡&溶 離。將有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，且過濾，及在 真空中蒸發。使粗產物於氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至5〇% EtOAc/己烧）），而得所要之產物4_(2,5-二嗎福琳吡啶_3_基胺 基）-3 -甲基-2七比。定-2-基 >查淋-8-甲腊。1^^^仅(4001^2,0癒0-^β) ^ PPm 8·72 (1H, ddd, J=4.8, 1.8, 1.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 8.19 (1H, dd, J=8.5, 1.3 Hz), 8.03-8.08 (2H, m), 7.96 (1H, dt, 3=7.9, 1.1 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.53 (1H, ddd, J=7.6, 4.8, 1.3 Hz), 6.55 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.65 (4H, m)，3.39 (4H，m)，2.95 (4H，m)，2.88 (4H, m)，2,19 (3H，s).質譜 (ESI) m/e = 508.3 (M+l)。 實例161 : 8-氣基-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-嗎福淋基吡 啶-3-基)峻啉-4-胺之製備 8-氣基-3-甲基-2-(4-甲基P比咬-2-基)-N-(5-嗎福《•林基p比咬-3-基)-»»套 啉胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用甲苯（2.8 毫升）中之二環己基（2’,4’，6’-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.021克， 149187-3 -290- 201111376 0.044毫莫耳）、5-嗎福淋基吡咬-3-胺（0.060克，0.33毫莫耳）、 4,8-二氯-3-曱基-2-(4-甲基p比咬-2-基）4琳（0.084克，0.28毫莫耳） 與PiMbadO.OlO克，0.011毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（0.067克，〇 7〇 宅莫耳）’於100 C下，歷經1.6小時。使粗產物於氧化紹上 藉管柱層析純化（0至50% EtOAc在己烧中）。使所要之產物進 一步以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水 溶液中）。使所要之溶離份濃縮，然後以EtOAc稀釋。在以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次後，於減壓下移除溶劑，而 _ 產生純產物8-氯基-3-曱基-2-(4-曱基吡啶-2-基）-N-(5-嗎福啉基 吡啶-3-基）喳啉-4-胺。1H NMR (400 MHz，DMS0-d6) ά ppm 8.70 (1Η, s), 8.57 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.6, 1.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J=7.5, U Hz), 7.82 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.77 (1H, s), 7.53-7.57 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 6.57 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.68-3.72 (4H, m), 3·05-3·09 (4H，m)，2.47 (3H，s), 2.22 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 446.1 (M+l) 〇 實例162 : 8-氣-N-(5’-甲氧基-5-嗎福啉基-2,3’-雙吡啶-3-基)-3-甲 基_2_(4-甲基吡啶-2·基>»奎啉冰胺之製備 8-氣-Ν-(5’-曱氧基-5-嗎福啉基-2,3’-聯吡啶-3·基)-3-甲基-2-(4-甲 基ρ比咬-2-基)Ρ奎”林-4-胺
經Buchwald偶合之產物係根據程序Η製成，使用曱苯（2.6 149187-3 •29卜 201111376 毫升）中之二環己基（2，，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（0.020克， 0.042毫莫耳）、5’-曱氧基-5-嗎福啉基-2,3，-聯吡啶-3-胺（0.091克， 0.32毫莫耳）、4,8-二氣-3-曱基-2-(4-曱基吡啶-2-基）喳啉（0.08 克’ 0.26毫莫耳）與Pd2dba3(0.010克，0.011毫莫耳）及第三-丁 醇鈉（0.063克，0.66毫莫耳），於1〇〇。(：下，歷經48.3小時。使 粗產物於氧化鋁上藉管柱層析純化（〇至50% EtOAc在己烷 中）’而得所要之產物8-氣-N-(5'-曱氧基-5-嗎福啉基-2,3，-聯吡 啶-3-基）-3-曱基-2-(4-曱基吡啶-2-基）p奎啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (1Η, d, J=4.9 Hz), 8.35 (1H, s), 8.12 (2H, dd, ® J=4.6, 2.2 Hz), 7.89 (2H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.85 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.53 (1H, t, J=1.6 Hz), 7.34 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=2.7, 1.8 Hz), 5.70-5.72 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.60 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.23 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.27 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 553.3 (M+l)。 ' 實例163: 3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2_基)-4-(5_嗎福啉基吡啶_3_基胺 基>套啉-8-甲腈之製備 3-甲基-2-(4-甲基毗啶-2-基)-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基)-p奎啉 各甲腈 ®
於二環己基(2，，4’，6'_三異丙基聯苯_2_基）膦（〇_〇25克，0.053毫 莫耳）、氰化三-正-丁基錫（0.104克，0.33毫莫耳）、8-氯基-3 曱基-2-(4-甲基吡啶-2-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶_3-基）峻啉_4·胺 149187-3 -292- 201111376 (0·15克，0.33毫莫耳）及Pd2dba3(0.012克，〇·〇ΐ3毫莫耳）在甲笨 (3.30毫升）中之經攪拌溶液内，添加第三_丁醇鈉（〇 〇79克， 0.82毫莫耳）。將反應混合物加熱至1〇(rc，歷經砧小時。然 後’使反應混合物經過氧化鋁填充柱過濾，以（Et〇Ac)溶離， 在真空中濃縮濾液。使粗產物於氧化鋁上藉管柱層析純化 (0至50% EtOAc在己烷中），而得所要之產物。使所要之產物 進一步以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在01% TFA 水溶液中）。使所要之溶離份濃縮’接著以Et〇Ac稀釋。在 以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次後，於減壓下移除溶劑， 而產生純產物3-曱基-2-(4-曱基峨咬-2-基）-4-(5-嗎福琳基吡。定 -3-基胺基>奎啉-8-曱腈。iH NMR (400 MHz，CD2C12) <5 ppm 8.59 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.06 (2H, ddd, J=14.8, 7.9, 1.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.78-7.83 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 7.1 Hz), 7.27 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.43 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.75 (4H, m), 3.05 (4H, m), 2.51 (3H，s), 2.36 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 437.1 (M+l)。 實例164 : 4·(5’·甲氧基-5-嗎福淋基-2,3’-聯吡啶-3-基胺基)-3-甲 基·2_(4甲基ρ比咬-2·基淋_8·甲赌之製備 4-(5，·甲氧基-5-嗎福淋基-2,3’-聯吡啶-3-基胺基)-3-甲基-2-(4-甲 基吡啶-2_基)峻啉-8-甲腈
於二環己基（2'，4'，6'-三異丙基聯苯-2-基）膦（1.9毫克，4.05微 149187-3 -293. 201111376 莫耳）、氰化三-正-丁基錫（8.00毫克，0.025毫莫耳）、8_氣_n-(5'-甲氧基-5-嗎福淋基-2,3'-聯p比咬-3-基）-3-曱基-2-(4-曱基u比a定-2. 基），套琳-4-胺（〇.〇14克’ 〇.025毫莫耳）在丨·甲基四氫吡咯_2_酮 (2.0毫升）中之經攪拌溶液内，添加pd2dba3(〇927毫克，i 〇1 微莫耳）。將反應混合物加熱至l〇(TC，並攪拌21 5小時。使 粗產物經過氧化鋁填充柱過濾，以EtOAc溶離❶在真空中濃 縮濾液。使粗產物於氧化銘上藉管柱層析純化（〇至5〇%
EtOAc在己院中）’而得所要之產物。使所要之產物進一步 以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液鲁 中）。使所要之溶離份濃縮，然後以EtOAc稀釋。在以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次後，於減壓下移除溶劑，而產生 純產物4-(5'-甲氧基-5-嗎福啉基-2,3·-聯吡啶-3-基胺基）-3-曱基 -2-(4-曱基吡啶-2-基）-喳啉-8-甲腈。1H NMR (400 MHz，CD2 Cl2) δ ppm 8.53 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.06-8.15 (2H, m), 7.97 (1H, s), 7.84 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.4, 7.2 Hz)，7.39 (1H，dd，J=2.8, 1.9 Hz)，7.24 (1H, m), 6.30 (1H,寬廣 s.)，5.47 (1H，s)，3.90 (3H，s)，3.64 (4H，t，J=4.9 Hz)，3.25 (4H，寬廣 s.), 2.50 (3H，s),籲 2.43 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 544.2 (M+l)。 實例165: 5,7-二氟-N-(5’-氟基-2’-甲氧基-5-嗎福啉基-2,4’-聯吡啶 _3_基)-3-甲基比咬·2·基 >奎淋-4-胺之製備 5-溪基-5’-氣基-2*-甲氧基-3·碗基-2,4^聯ρ比咬
149187-3 •294- 201111376
兑，2.55毫莫耳）、可市購得自Asymchem之5_氟基_2_曱氧基吡 啶-4-基二羥基硼烷（0.39克，234毫莫耳）、二氯雙三苯基_ 膦）鈀（II) (%毫克，0.13毫莫耳）及丨〇M碳酸鈉（3 5毫升，7 〇 毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（10毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將 混合物加熱至90。〇。21.5小時後，使反應物冷卻至室溫然 後以水處理。在以EtOAc萃取兩次後，將有機層合併，及以 無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，將帶黃色褐色殘 留物以MeOH處理，並在迴轉式蒸發器（未使用真空）上於45 °C水浴中放置。30分鐘後，將固體過濾，且以Me〇H沖洗兩 次，而得黃褐色固體，為5-溴基-5，-氟基-2，-曱氧基硝基_2,4,_ 聯吡啶。1 H NMR (500 MHz, CDC13 ) δ ppm 9.01 (1H，d，J=2.0 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.02 (1H, d, J=4.6 Hz), 4.04 (3H, m)。 5-溪基-5’-故基_2，-甲氧基·2,4’·聯p比咬-3_胺
於5-、;臭基-5’-氟基-2’·曱氧基_3_硝基_2,4，_聯吡啶（〇 22克，〇 67 毫莫耳）在EtOAc (15毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加 氣化錫（II)二水合物（0.76克’ 3.37毫莫耳）。在還原劑添加完 成時，將混合物小心地加熱至70°c。19小時後，使反應物 冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋，然後以1M NaOH、水及鹽水 洗務。於以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮後，使殘 留物於鹼性氧化鋁上純化（045% EtOAc在己烷中），而得殘留 149187-3 -295· 201111376 物’為5-溴基-5'-氟基-2'-曱氧基-2,4，-聯p比。定-3-胺。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.19 (1Η, d, J=2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.29 (1H，d，J=2.0 Hz)，6·89 (1H，d，J=4.9 Hz)，3.95 (3H，s)。 乂(5-溴基-5’-氟基-2’-甲氧基-2,4，-聯1»比咬-3-基)-5,7-二故-3-甲基 -2-(p比咬-2-基y奎啦· *4-胺
使含有無水DMF (3毫升）中之5-溴基-5’-氟基-2，-曱氧基-2,4，-聯ρ比。定-3-胺（54.1毫克’ 0.18毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至〇°c , 接著，小心地分次添加氫化鈉在礦油中之分散液（22 1 毫克’ 0.55毫莫耳）》將混合物在〇°C下攪拌15分鐘，然後分 次添加4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(p比咬-2-基）p查琳（55.7毫克， 0.19毫莫耳）。在添加完成時，使混合物溫熱至7〇〇c。18小 時後’使反應物冷卻至室溫’接著小心地以10%碳酸納溶 液處理。隨後，將黑色混合物以DCM: MeOH (90:10)萃取5次。 然後’將有機萃液以鹽水洗滌一次，及以無水硫酸鎂脫水 乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於驗性氧化鋁上純化 (0-35% EtOAc在己烧中），而得黃色殘留物，為n-(5-溴基-5，-氟基-2’-甲氧基-2,4'-聯吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2七比啶-2-基） p奎淋-4-胺，使用之而無需進一步純化。 5,7-二氟-N-(5’- It基-2’-甲氧基-5-嗎福淋基-2,4’-聯ρ比咬-3-基)-3-甲基-2-(^比咬-2-基)p奎请· ~4_胺 149187-3 -296- 201111376
使N-(5-溴基-5’-氟基-2’-曱氧基_2,4，_聯吡啶各基）_5,7_二氟-3_ 曱基-2-(吡啶-2-基）喳啉-4-胺（50.2毫克，0.091毫莫耳）、嗎福 啉（0.03毫升，0.34毫莫耳）、2-二環己基膦基_2,4,6，_三異丙基 聯苯（9.1毫克，0.019毫莫耳）、參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼（8 5 毫克，9.28微莫耳）、及第三_ 丁醇鈉（267毫克，〇28毫莫耳） 在無水甲笨（3毫升）令之混合物藉由氮脫氣。將混合物加熱 至90°C。21.5小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水處理。 在以EtOAc萃取兩次後，將有機層合併，及以無水硫酸鎂脫 水乾燥。在過濾與濃縮後，使淡橘色薄膜以HPLC，1〇_6〇% 在0.1% TFA水溶液中之0.1% TFA乙腈溶液純化。使不純溶離
份進一步以SFC層析純化，而得白色固體，為5J-二氟-N-(5'-氟基-2'-甲氧基-5-嗎福啉基-2,4'-聯吡啶-3-基）-3-甲基-2-(p比啶-2-基）喹啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13)占 ppm 8.68 (1H,寬廣 s.)， 8.10 (2H, t, J=2.0 Hz), 7.96 (2H, m), 7.66 (1H, m.)5 7.3S (1H, m), 7.07 (2H, m)，6.61 (1H，m)，3_96 (3H，s)，3.91 (4H，m), 3.30 (4H, m)，2.17 (3H，s).質 譜（正）m/e : 559.2(M+1)。 實例166: 5,7-二氟-Ν·(6’-甲氧基-5-嗎福啉基-2,3’-聯吡啶-3-基)-3-甲基-2十比啶-2-基 >奎啉-4-胺之製備 5_演基-6’-甲氧基-3-頌基-2,3’-聯p比咬 149187-3 -297- 201111376
使2,5-二溴基-3-硝基吡啶（0.53克，1.88毫莫耳）、6-甲氧基 吡啶-3-基二羥基硼烷(0.29克，1.9毫莫耳）、反式-二氣雙（三 苯膦）纪(11)(67.4毫克，0.096毫莫耳）及2.0M碳酸鈉（2.9毫升， 5.8毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（6毫升）中之混合物藉由氮脫 氣。將混合物加熱至90°C。7小時後，使反應物冷卻至室溫， 然後以水處理。在以EtOAc萃取兩次後，將有機層合併，及 以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽 膠上純化（0-15% EtOAc在己烷中），而得黃色固體，為5-溴基 -6’-曱氧基-3-硝基-2,3，-聯吡啶。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J=2.5, 0.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.77 (1H，dd，J=8.8, 2.5 Hz)，6.87 (1H，m)，4.01 (3H，s)。 5_溴基-6’-甲氧基-2,3，-聯吡啶：胺
於5-溴基-6'-曱氧基-3-硝基-2,3’-聯吡啶(0_34克，1.10毫莫耳） 在EtOAc (10毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加氣化錫（n) 二水合物（1.26克，5.57毫莫耳）。在還原劑添加完成時，將 混合物小心地加熱至70°C。19小時後，使反應物冷卻至室 溫’並以EtOAc稀釋，接著以1M NaOH、水及鹽水洗滌。於 以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮後，殘留物係經確 s忍為主要5->臭基-6’-甲氧基-2,3’-聯p比〇定-3-胺。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.90 (1HS dd, 149187-3 -298 - 201111376 J=8.6, 2.4 Hz)，7.26 (1H，m)，6.88 (1H，d，J=8.6 Hz)，4.07 (5H, m)。 Ν-(5·漠基-6’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2·〇»比咬 -2-基 >奎淋-4-胺
I 使含有無水DMF (5毫升）中之5-溴基-6，-曱氧基-2,3，-聯吡咬 -3-胺（226.0毫克，0.81毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至〇°c，接著， 小心地分次添加氫化鈉在礦油中之60%分散液（1〇〇 7毫克， 2.52毫莫耳）。將混合物在0°C下攪拌15分鐘，然後分次添加 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-0比啶-2-基 >查啉(353.1毫克，1.21毫莫 耳）。在添加完成時’使混合物溫熱至7〇〇c。3小時後，使 反應物冷卻至室溫’接著小心地以10%碳酸鈉溶液處理。 15¾後’將黑色混合物以DCM : MeOH (90:10)萃取5次。然後， φ 將有機萃液以鹽水洗滌一次，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後’使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（〇 35% EtOAc在己烷中）’而得黃色殘留物’為主要N_(5_溴基·6,·曱 氧基_2,3’_聯吡啶-3-基）-5,7-二I -3-甲基-2-0比啶-2-基 >查啉·4·胺 使用之而無需進一步純化。 5,7-二氣-Ν·(6’-甲氧基_5_嗎福淋基-2,3，-聯ρ比咬-3-基）-3-甲基_2_ 0»比啶-2-基>奎淋-4-胺 149187-3 -299· 201111376
-2七比啶-2-基）p奎啉-4-胺（142.1毫克，0.27毫莫耳）、2-二環己基 膦基-2,4,6，-三異丙基聯笨(X_ph〇s) (25.8毫克，0.054毫莫耳）、 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（25.1毫克，0.027毫莫耳）、嗎福 啦（0.05毫升’ 0.57毫莫耳）及第三·丁醇鈉（74.9毫克，〇.78毫 莫耳）在無水曱苯（5毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將混合 物加熱至100°C。23小時後’使反應物冷卻至室溫，然後以 水處理。在以EtO Ac萃取兩次後’將有機層合併，及以無水 硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化 鋁上純化（5-20% EtOAc在己烷中），而得不純橘色殘留物，使 其進一步以SFC層析純化，而得黃色固體，為5,7-二氟-N-(6，-曱氧基-5-嗎福啉基-2,3’-聯吡啶-3-基）-3-曱基-2-(吡啶-2-基）-喹 啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.74 (2H，m)，8.10 (2H，m)， 7.95 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=6.7, 4.8, 2.0 Hz), 7.01 (3H，m)，6.53 (1H，d, J=2.3 Hz)，4.07 (3H, m)，3.91 (4H，m)，3·24 (4H，m)， 2.23(3H，s).質譜（正）m/e: 541.2(M+1)。 實例167 : 5,7-二氟_N-(2-(2-甲氧苯基)-5_嗎福啉基吡啶-3-基)-3-甲基_2_(峨啶-2-基 >奎啉>4-胺之製備 5·溪基-2-(2-甲氧苯基)-3-破基》^比咬 149187-3 •300- 201111376
使2,5-二漢基-3-石肖基ϊ1比咬(0.533克，1.89毫莫耳）、2-曱氧基 -笨基二羥基硼烷（0.29克，1.91毫莫耳）、反式-二氣雙（三笨 膦）-纪（II) (68·9毫克，0.098毫莫耳）及2.0Μ碳酸鈉（2.9毫升，5.8
Φ莫耳）在1，4-二氧陸圜（6毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將 混合物加熱至90°C。7小時後’使反應物冷卻至室溫，然後 以水處理。在以EtOAc卒取兩次後’將有機層合併，及以無 水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上 純化（0-15% EtOAc在己烧中），而得黃色固體，為5-漠基_2·(2_ 甲氧苯基）-3-硝基吡啶。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 8.93 (1Η， d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 7.51 (1H, m)，7.16 (1H，td, J=7.5, 1.0 Hz), 6.92 (1H，dd，J=8.3, 0.9 Hz)，3.72 (3H，s)。 5-溴基-2-(2-甲氧苯基)峨啶-3-胺
於5-溴基-2-(2-曱氧笨基）-3-确基吡啶(0.2618克，0.85毫莫耳） 在EtOAc (10.0毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加氣化錫 (II)一水合物（0.9667克’ 4.28毫莫耳）。在還原劑添加完成時， 將混合物小心地加熱至70°C。19小時後，使反應物冷卻至 室溫，並以EtOAc稀釋’接著以iM NaOH、水及鹽水洗滌。 於以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮後，殘留物係經 確認為5-溴基-2-(2-曱氧苯基）叶匕咬_3_胺。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.19 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=1.2 Hz), 149187-3 -301- 201111376 7.14 (1H，m)，7.03 (1H，d，J=8.3 Hz)，3.84 (3H，s)。 N-(5-溴基-2-(2-甲氧苯基)峨啶_3_基)_5,7_二氟_3_甲基_2_械啶_2_ 基)p奎p林胺
使含有無水DMF (5毫升）中之5-溴基-2-(2-曱氧苯基）吡啶-3-胺（194.5毫克’ 0.7毫莫耳）之乾燥燒瓶冷卻至〇〇c，接著，小 心地分次添加氫化鈉在礦油中之6〇〇/0分散液（90.8毫克，2.27 毫莫耳）。將混合物在0°C下攪拌15分鐘，然後，分次添加 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2七比啶-2-基)峻啉(308.7毫克，1.06毫莫 耳）。在添加完成時，使混合物溫熱至7〇°c。3小時後，使 反應物冷卻至室溫’接著小心地以碳酸鈉溶液處理。 隨後，將黑色混合物以DCM : MeOH (90:10)萃取5次。然後， 將有機萃液以鹽水洗滌一次’及以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（〇_35% EtOAc在己烷中），而得黃色殘留物，為主要N_(5_溴基_2_(2_ 甲氧苯基）p比啶-3-基）-5,7-二氟-3·甲基-2-(吡啶-2-基）喳淋_4-胺 使用之而無需進一步純化。 5,7-二氟-N-(2-(2-甲氧苯基)_5_嗎福啉基吡啶各基)_3_甲基_2十比 啶-2-基 >奎啉冰胺 149187-3 -302 - 201111376
使N-(5-溴基-2-(2-曱氧苯基）吡啶_3_基）_5,7_二氟_3•曱基_2•(吡 啶-2-基）峻啉斗胺（84.1毫克，0,158毫莫耳）、2_二環_己基膦基 -2,4,6，-三異丙基聯苯（x_ph〇s) (16.6毫克，〇·035毫莫耳）、來（二 苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（15.4毫克’ 0.017毫莫耳）、嗎福啉(〇〇3 毫升，0.345毫莫耳）及第三-丁醇鈉（47 8毫克，〇5毫莫耳）在 無水甲苯（5毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將混合物加熱至 100°c。23小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水處理。 在以EtOAc萃取兩次後’將有機層合併，及以無水硫酸鎮脫 水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化 (5-20% EtOAc在己烧中）’而得不純橘色殘留物。使淡橘色薄 膜進一步以SFC層析純化，而得5,7-二氟-N-(2-(2-曱氧苯基）-5-嗎福淋基p比。定-3-基）-3-甲基-2-0比。定-2-基）ρ奎淋-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.67 (1H, ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.92 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, ddd, J=9.7, 2.5, 1.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J=7.4, 1.8 Hz), 7.46 (1H, m), 7.34 (1H, ddd, J=7.6, 4.8, 1.3 Hz), 7.13 (1H, td, J=7.4, 1.0 Hz), 7.08 (1H, m), 6.96 (1H, ddd, J=13.4, 8.7, 2.3 Hz), 6.65 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.90 (4H, m), 3.29 (4H, m), 1.94 (3H, 寬廣 s.)質譜（正）m/e : 540.3 (M+l)。 實例 168 : N-(5-(3,6-二氫-2H-*痕喃 _4·基 >比啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲 基-2-(4-甲基吡啶-2-基奎啉斗胺之製備 149187-3 •303 - 201111376 5-(3,6-二氫-2Ημ乘喃-4-基)p比啶-3-胺
將3-胺基-5-溴基ρ比啶（0.25克’ 1.4毫莫耳）、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園（0.33克，1.6毫莫 耳）、肆（三苯膦）纪（83.3毫克，0.072毫莫耳）及2.0M碳酸鈉（3.6 毫升’7.2毫莫耳）在曱苯(3.0毫升）與EtOH (1.0毫升）中之經授 拌混合物加熱至70°C。19小時後，使反應物冷卻至室溫， 然後以水稀釋。在以EtOAc萃取後’使有機萃液以無水硫酸 鈉脫水乾燥。在過遽與濃縮後，使殘留物於驗性氧化|呂上 純化（0-35% EtOAc在己烷中），而得白色固體，為5-(3,6-二氫 -2H-哌喃-4-基）吡啶-3-胺。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 8.05 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.95 (1H, m), 6.10 (1H, tt, J=2.9, 1.5 Hz)，4·28 (2H，q，J=2.9 Hz)，3.90 (2H，t, J=5.5 Hz)，3.81 (1H,寬廣 s.)， 2.48 (2H,m)_ 質譜（正）m/e: 177.1 (M+l)。 Ν·(5·(3,6-·一 氮-2H-旅喃-4-基)ϊ*比咬-3-基）_5,7-二氣-3-甲基-2-(4-甲 基》»比咬-2-基)1»奎》林-4-胺
將5-(3,6-二氫-2H-哌喃·4-基）吡啶-3-胺（38.8毫克，0.22毫莫 耳）、4-氣基-5,7-二氣-3-甲基-2-(4-曱基ρ比。定-2-基）峻ρ林（52.8毫 克’ 0.17毫莫耳）、2-二環己基膦基-2,4,6，-三異丙基聯苯(X-Phos) 149187-3 •304- 201111376 (14.4宅克’ 0.03毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二紐⑼（7 2毫 克，7.9微莫耳）及第三-丁醇鈉（45.1毫克，0.47毫莫耳）在無 水曱苯（1.5毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反應 物加熱至l〇〇°C，且以TLC與LC-MS監測。18小時後，使反應 物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac萃取兩次，且以 DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（〇 3〇% EtOAc在己烧中）’而得橘色薄膜，為队(5_(3,6_二氫_2h_喊。南_4_ 基 >比咬-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基吡啶-2-基 >査啉_4-胺。 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.63 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J-2.5 Hz), 7.66 (2H, m), 7.20 (1H, ddd, J=5.0, 1.7, 0.8 Hz), 7.14 (1H, d, J-11.9 Hz), 7.10 (2H, m), 6.20 (1H, tt, J=3.0, 1.5 Hz), 4.32 (2H, q, J=2.7 Hz)，3.93 (2H，t, J=5.4 Hz)，2_55 (5H，m)，2·14 (3H，s).質譜（正） m/e : 445.1 (M+l)。 實例169: 5,7-二氟-N-(2-(4-甲氧苯基)冬嗎福啉吡啶各基)·3_甲基 -2-(4-甲基吡啶-2-基 >奎啉>4-胺之製備 2,5-二溴基吡啶-3-胺
於2,5-二溴基-3-硝基吡啶（0.99克，3‘5毫莫耳）在Et〇Ac (3〇 毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加氣化錫（π)二水合物 (4.0克，17.8毫莫耳）。在還原劑添加完成時，將混合物小心 地加熱至90 C。2小時後，使反應物冷卻至室溫，並以Et〇Ac 稀釋，接著以lMNaOH、水及鹽水洗滌。於以無水硫酸鈉脫 149187-3 -305- 201111376 水乾燥，且過濾後，在減壓下移除有機溶劑。殘留物係經 確認為 2,5-二溴基吡啶-3-胺。1 H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.65 (1H，d, J=2.0 Hz)，7.27 (1H，d，J=2.3 Hz)，5.82 (1H，s)。 5-演基-2-(4-甲氧苯基)》»比咬-3-胺
OH I
日、,
將2,5-二溴基吡啶-3-胺（860毫克，3.41毫莫耳）、4-曱氧苯 基二羥基硼烷（519毫克，3.41毫莫耳）、反式_二氣雙（三苯膦） 鈀（II) (120.5毫克’ 〇_17毫莫耳）及2.0M碳酸鈉（5.1毫升，10.2 毫莫耳）在1，4-二氧陸園（15毫升）中之經攪拌混合物加熱至 90 C。19小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水稀釋。 在以EtOAc萃取後，使有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥。在 過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化（〇_2〇%Et〇Ac在己烷 中），而得白色固體，為5-溴基-2-(4-甲氧苯基）p比咬_3·胺。1 η NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.15 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (2H, m), 7.20 (1H，d，J=2.0 Hz), 7.06 (2H，m)，4.11 (5H，m)。 2-(4-甲氧苯基)-5-嗎福淋基吡咬_3_胺
使5-溴基-2-(4-甲氧苯基）p比啶_3_胺（424 5毫克，丨52毫莫 耳）、2-二環己基膦基_2,4,6，-三異丙基聯苯(x_ph〇s) (58 8毫克， 0_12毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（56」毫克，〇 〇61 毫莫耳）及嗎福啉（0.66毫升，7 58毫莫耳）在無水THF (3 2毫 149187-3 •306· 201111376
升）中之混合物藉由氮脫氣。於此混合物中，逐滴添加thf 中之链雙（二甲基石夕院基）胺1.0M (8.4毫升，8.40毫莫耳），並 將所形成之反應物加熱至60°C。2.5小時後，使反應物冷卻 至室溫，然後倒入水中。在以Et0Ac萃取兩次，且以DCM兩 次後’使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與 濃縮後’使殘留物於矽膠上純化（0_100〇/〇 DCM在EtOAc中）， 而產生2-(4-甲氧笨基）_5-嗎福啉基吡啶_3_胺。1 η NMR (400 MHz， CDC13) <5 ppm 7.84 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.57 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.53 (1H, d，J=2.5 Hz), 3.92 (9H，m), 3.22 (4H, m).質譜（正）m/e : 286.1 (M+l)。 5,7-二氟-N-(2-(4-甲氧苯基)_5_嗎福啉基吡啶_3_基）3·甲基_2_(4_ 甲基p比咬-2-基)j*奎《•林_4_胺
使2-(4-曱氧苯基）_5_嗎福啉基吡啶_3_胺（6〇 3毫克，〇 21毫莫
耳）、4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基吡啶_2_基）p查啉（52.0毫 克’ 0.17毫莫耳）、2-二環己基膦基_2,4,6，_三異丙基聯笨（x ph〇s) (14.7毫克’ 0.031毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（6 8 毫克’ 7.43微莫耳）及第三_ 丁醇鈉（42 9毫克，〇 45毫莫耳）在 無水曱笨（1.5毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反 應物加熱至100°c，且以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反 應物冷部至室溫，然後倒入水中。在以EtO Ac萃取兩次，且 以DCM兩次後’使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾 149187-3 201111376 燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於驗性氧化紹上純化（10_40% EtOAc在己烷中），而得>80%純淡黃色薄膜，將其以異丙醇 研製，而得淡黃色固體，為5,7-二氟-N-(2-(4-曱氧苯基）-5-嗎福 p林基p比。疋-3-基）-3-曱基-2-(4-曱基p比咬-2-基）-P奎p林-4-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.54 (1Η, d, J=5.1 Hz), 8.00 (1HS d, J=2.3 Hz), 7.81 (4H, m), 7.61 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=4.7 Hz)5 7.10 (4H, m), 6.53 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.99 (7H, m), 3.26 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.21 (3H, s). 質譜（正）m/e : 554.2 (M+l)。 實例170: 5,7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)_5_嗎福v林基苯基)_3_ 甲基-2r-(4-甲基〃比咬-2-基 >奎《•林-4-胺之製備 2-氣基-5-嗎福啉基苯胺
使5-溴基-2-氯苯胺（1_〇9克’ 5.29毫莫耳）、2-二環己基膦基 -2,4,6，-三異丙基聯苯（X-Phos) (202毫克，0,42毫莫耳）、參（二苯 亞甲基丙酮）二鈀⑼（198毫克，0·22毫莫耳）及嗎福啉（2.3毫 升，26.4毫莫耳）在無水THF (12毫升）中之混合物藉由氮脫 氣。於此混合物中’逐滴添加THF中之裡雙（三甲基石夕烧基） 胺1.0Μ (25.0毫升，25.0毫莫耳）’並將所形成之反應物加熱 至60°C。2.5小時後’使反應物冷卻至室溫，然後倒入水中。 在以EtOAc卒取兩次，且以DCM兩次後，使合併之有機开以 無水硫酸鎂脫水乾燥。在過滤與濃縮後，使殘留物於石夕膠 上純化（0-45% EtOAc在己烷中），而產生2-氯基-5-嗎福淋基- 苯胺。4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.42 149187-3 -308- 201111376 (2H，m)，4·00 (2H，寬廣 s·)，3.93 (4H，m)，3.22 (4H, m)。 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-嗎福啉基苯胺
將2-氣基-5-嗎福啉基苯胺（608毫克，2 86毫莫耳）、經磨碎 之2-二環己基膦基-2,6-二曱氧基聯苯（S-Ph〇s) (236毫克，0.57 毫莫耳）、醋酸鈀（II) (64.7毫克，〇·29毫莫耳）、6-甲氧基吡啶 • 基-二羥基硼烷（876毫克，5.72毫莫耳）及三鹽基性磷酸鉀 (1.82克，8.59耄莫耳）在DMF (7.0毫升）與水（〇·3毫升）中之經 攪拌混合物以氬滌氣3次，並在真空下放置3次。將反應混 合物小心地加熱至9(TC。21小時後，使反應物冷卻至室溫， 然後以水稀釋’且以EtOAc萃取3次。合併有機萃液，及以 鹽水洗滌兩次《於以無水硫酸鈉脫水乾燥，且過濾後，在 減壓下移除有機溶劑。使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（〇_2〇0/〇 KOAc在己烧中），而得黃褐色固體，為2_(6_甲氧基吡啶_3_ 籲基）-5-嗎福啉基苯胺。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.12 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 6.92 (2H, m), 6.34 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.28 (1H, dd, J=8.4, 2.5 Hz), 4.68 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.78 (4H, m), 3.12 (4H，m).質譜（正）m/e: 286.1 (M+l)。 5,7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶_3_基）_5_嗎福啉基苯基）·3_甲基 -2-(4-甲基ρ比咬-2-基)ρ奎ι»林_4_胺 149187-3 -309- 201111376
使導甲氧基峨咬-3-基)_5_嗎福淋基笨胺(6i」毫克，〇 Μ毫 莫耳）、4-亂基_5,7-二氣-3-曱基-2-(4-曱基p比咬_2_基）p查啉（53 9 毫克0.18毫莫耳）、2-二環己基膦基_2,4,6,三異丙基聯苯
_叫(17.2毫克’ 〇.〇36毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙嗣）二把 ()(7.1毫克7.75槌莫耳）及第三·丁醇鈉（44 4毫克，〇46毫莫 耳)在無纟甲苯(1.5毫升)中之混合物藉由氮脫氣。將所形成 之反應物加熱至loot：，且以TLC與LC_MS監測。2〇小時後， 使反應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac萃取兩次， 且以DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾 燥。在過濾與浪縮後，使殘留物於驗性氧化紹上純化（1〇 3〇% EtOAc在己烷中），而得不純橘色殘留物。使淡橘色薄膜進 一步以HPLC純化（10-90%之〇.i〇/0 tfa乙腈溶液在0.1% TFA水 溶液中）。使所要之溶離份濃縮，然後以Et〇Ac稀釋。在以_ 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以鹽水一次後，於減壓 下移除溶劑’而產生橘色固體，為5,7·二氟-N-(2-(6-曱氧基吡 。定基）-5-嗎福淋基本基）-3-曱基-2-(4-曱基？比。定-2-基）p套p林-4_ 胺。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d ppm 8.64 (1H，d，J=5.1 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.65 (1H, m), 7.58 (4H, m), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.84 (7H, m), 3.18 (4H, m), 2.48 (3H，s)，2.06 (3H，s).質譜（正）m/e : 554.2 (M+l)。 149187-3 -310· 201111376 實例171: 5,7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-嗎福*林基苯基)_3_ 甲基-2-(峨啶-2-基啉·4-胺之製備 5,7-二氟-Ν-(2-(6-甲氧基ρ比咬-3-基）-5-嗎福林基苯基）_3_甲基 -2十比咬 -2·基)^奎〃林·4-胺
使2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-嗎福啉基笨胺（60.7毫克，〇 21毫 莫耳）、4-氣基-5,7-二氟-3-甲基·2-(ρ比咬-2-基 >奎淋（50.9毫克， 0.17毫莫耳）、2-二環己基膦基_2,4,6，_三異丙基聯苯（x ph〇s) (13.9毫克，0.029毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（6 5 *克，7.10微莫耳）及第三_丁醇鈉（43 3毫克，〇.45毫莫耳）在 無水曱苯（1.5毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反 應物加熱至100°C，且以TLC與LC-MS監測。21小時後，使反 應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac萃取兩次，且 以DCM兩次後’使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（1〇 3〇% EtOAc在己烷中），而得不純橘色殘留物。使淡橘色薄膜進 一步以HPLC純化（10-90%之〇 1% TFA乙腈溶液在〇 1% TFA水 溶液中）。使所要之溶離份濃縮，接著以Et〇Ac稀釋。在以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以鹽水一次後，於減壓 下移除〉谷劑，而產生淡黃色固體，為5,7_二氟_N_(2_(6_甲氧基 吡啶-3-基）-5-嗎福啉基苯基）_3_甲基_2_(吡啶_2基）喳啉斗胺。 149187-3 -311 - 201111376 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (1H, ddd, J=4.8, 1.7, 1.0 Hz), 8.13 (1H, m), 7.99 (1H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.78 (1H, dt, J=7.8, 1.0 Hz), 7.69 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.06 (1H} d, J=8.4 Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 6.66 (1H, m), 6.26 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.80 (3H, s)5 3.72 (4H, m)，3.05 (4H，m), 2.09 (3H, s).質譜（正）m/e : 540.3 (M+l)。 實例172: 5,7-二氟-N-(6，-甲氧基-5-嗎福啉基-2,3，-聯吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基 >奎啉-4-胺之製備 5-溴基-6’-甲氧基-3-确基-2,3*-聯吡啶
將2,5-二溴基-3-硝基吡啶（1.57克，5.57毫莫耳）、6-甲氧基-吡啶-3-基二羥基硼烷（1.03克，6.73毫莫耳）、反式-二氣雙（三 苯膦）鈀（II) (0.2克，0.28毫莫耳）及2.0M碳酸鈉（8.4毫升，16.8 毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（27毫升）中之經攪拌混合物加熱至 90°C。19小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水稀釋。 在以EtOAc萃取後，使有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥。在 過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化（0-20% EtOAc在己烷 中）’而得淡黃色固體，為5-溴基-6’-甲氧基-3-硝基-2,3，-聯吡 啶。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.92 (1H，d, J=2.2 Hz), 8.40 (1H， dd, J=2.5, 0.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 6.85 (1H，dd，J=8.7, 0.7 Hz)，4.02 (3H，s)。 5-溴基-6’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-3-胺 201111376
於5-溴基-6'-曱氧基-3-硝基-2,3，-聯吡啶（776.9毫克，2.50毫莫 耳）在EtOAc (25毫升）中之經攪拌混合物内，分次添加氣化 錫（II)二水合物（2.83克’ 12.56毫莫耳）。在還原劑添加完成 時’將混合物小心地加熱至9〇t：。2小時後，使反應物冷卻 至室溫，並以EtOAc稀釋，接著以1M Na〇H、水及鹽水洗滌。 於以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮後，淡黃褐色固 體係經確認為5-溴基-6’-甲氧基_2,3'-聯p比。定-3-胺。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.42 (1H, dd, J=2.4, 0.7 Hz), 7.98 (2H} m), 7.34 (1H，d，J=2.〇 Hz)，6.90 (1H，dd，J=8.6, 0.7 Hz), 5.49 (2H，s), 3.90 (3H，s)。 6’-甲氧基-5-嗎福琳基-2,3，-聯p比咬-3-胺
使5-溴基-6'-曱氧基-2,3'-聯p比啶-3-胺（711毫克，2.54毫莫 耳）、嗎福啉（1.1毫升，12,63毫莫耳）、2-二環己基膦基_2,4,6,· 二異丙基-聯苯(X-Phos) (97.7毫克’ 0.21毫莫耳）及參（二苯亞甲 基丙酮）-二鈀⑼（93.8毫克’ 0.102毫莫耳）在無水THF (6 〇毫 升）中之混合物藉由亂脫氣。於此混合物中，逐滴添加Thf 中之鋰雙（三曱基矽烷基）胺1.0M(14.0毫升，14〇毫莫耳），並 將所形成之反應物加熱至60°C。2.5小時後，使反應物冷卻 至室溫，然後倒入水中。在以EtOAc萃取兩次，且以DCM兩 次後’使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過爐與 149187-4 • 313· 201111376 濃縮後’使殘留物於矽膠上純化（〇_6〇%之89:9:1 DCM: MeOH : 氫氧化錢在DCM中），而得橘色黃褐色固體，為6ι_曱氧基_5_ 嗎福淋基-2,3'-聯吡啶-3-胺。1 η NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.46 (1H, dd, J=2.4, 0.7 Hz), 7.90 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.6, 0.8 Hz), 6.53 (1H, d, J=2.5 Hz)，3.97 (3H，s)，3,89 (4H, m)，3.78 (2H, s), 3.21 (4H，m).質譜 (正）m/e : 287.0 (M+l)。 5,7-二氟-N-(6’-甲氧基_5-嗎福啉基_2,3，_聯吡啶_3_基)_3_甲基_2_(4_ 甲基p比咬-2-基)p套咐《 «4-胺
使6'-曱氧基-5-嗎福淋基_2,3’_聯吡啶-3-胺（51.7毫克，0.18毫 莫耳）、4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基p比咬-2-基）p奎淋（45.2 毫克，0.15毫莫耳）、2-二環己基膦基·2,4,6,-三異丙基聯笨 (X-Phos) (12.6毫克，0.026毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 ⑼(6.4毫克，6.99微莫耳）及第三_ 丁醇鈉（36 6毫克，〇·38毫莫 耳）在無水甲苯（1.5毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成 之反應物加熱至100t，且以TLC與LC-MS監測。18小時後， 使反應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac萃取兩次， 且以DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾 燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（5_5〇% EtOAc在己烷中）’而得不純橘色殘留物。使淡橘色薄膜進 一步以HPLC純化（10-90%之0.1。/。TFA乙腈溶液在ο.〗％ tfa水 149187-4 -314- 201111376 溶液中）。使所要之溶離份濃縮，接著以Et0Ac稀釋。在以 飽和奴@欠氮納水；^液洗務兩次，並以鹽水一次後，於減壓 下移除溶劑，而產生淡黃色固體，為5,7_二氟_N_(6，_甲氧基_5_ 嗎福啉基-2,3’-聯吡啶-3-基）-3-甲基-2-(4-曱基吡啶-2-基）喳啉·4_ 胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.65 (1Η，dd，J=2.4, 0.7 Hz), 8.54 (1H, dd, J=4.9, 0.6 Hz), 8.08 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.61 (1H, ddd, J=9.7, 2.4, 1.4 Hz), 7.20 (1H, ddd, J=5.0, 1.6, 0.8 Hz), 7.00 (3H, m), 6.53 (1H, d, J=2.5
Hz), 4.00 (3H，s)，3.92 (4H，m)，3.25 (4H, m)，2.49 (3H，s)，2.21 (3H, s).質 5普（正）m/e · 555·2 (M+l)。 實例173 . 5,7-一氟-3-甲基-2-(p比咬_2_基）-N-(5-(四氫_2H-«痕畴-4_ 基)u比咬-3-基)p套p林_4·胺之製備 5-(四氫-2Η·«泉味>4-基)》»比咬_3_胺
於含有EtOAc (3.0毫升）與EtOH (1.0毫升）中之5-(3,6-二氫-2Η-喊π南-4-基）p比咬-3-胺（61.6毫克，0.35毫莫耳）之燒瓶内，添加 10%把/活性碳（75.7毫克，0.071毫莫耳）。在滌氣後，將混合 物於氫大氣下在23。(：下攪拌。以TLC與LC-MS監測反應。19 小時後’使反應物經過CeliteTM過濾。於濃縮後，殘留物係 經確認為5-(四氫-2H-旅喃-4-基Η啶-3-胺，使用之而無需純 化。質譜（正）m/e : 179.1 (Μ+1)。 5,7-二氟-3-甲基-2-0»比咬-2-基）·Ν-(5-(四氫-2H-«痕喃-4-基）-p比咬-3-基)ρ奎ρ林-4-胺 149187-4 -315- 201111376
Cl F
使5-(四氫-2H·«痕喃冰基）吡啶_3_胺（71 7毫克，〇 4〇毫莫耳）、 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基_2七比啶-2-基 >套啉（96.7毫克’ 〇·33毫莫 耳）、2-二ί哀己基膦基_2,4,6，_三異丙基聯苯(x_ph〇s) (25 9毫克， 〇·〇54毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（12 8毫克，〇 〇14 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（88 8毫克，〇 92毫莫耳）在無水甲苯 (2.0毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反應物加熱 至l〇〇°C，且以TLC與LC-MS監測。18小時後，使反應物冷卻 至至溫’然後倒入水中。在以Et〇Ac萃取兩次，且以DCM兩 次後’使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾 與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（〇_7〇% Et〇Ac在己 烷中）’而得不純橘色殘留物。使淡橘色薄膜進一步以HpLC 純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在〇,1〇/0 TFA水溶液中）。使所 要之溶離份濃縮’接著以EtOAc稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌兩次，並以鹽水一次後’於減壓下移除溶劑，而 產生淡黃色薄膜，為5,7-二氟-3-曱基-2-(吡啶-2-基）-N-(5-(四氫 -2H-喊喃-4-基）-P比咬-3-基 >套 p株-4-胺。1 H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 8.79 (1Η, m), 8.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.94 (2H, m), 7.65 (1H, ddd, J=9.5, 2.4, 1.2 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=7.5, 4.9, 1.3 Hz)，7.25 (2H，寬廣 s.)，7.08 (2H, m)，4.12 (2H，m)，3.59 (2H，m), 2.85 (1H, m)，2.18 (3H，s)，1.86(4H，m).質譜（正）m/e: 433.1 (M+l)。 實例174: 5,7-二氟-N-(2，-甲氧基-5-嗎福啉基-2,3，-聯吡啶-3-基)-3- 1491874 -316· 201111376 甲基-2-(ρ比咬-2-基)ρ奎淋_4-胺之製備 2-氣基-5-嗎福啦基峨咬-3-胺
使5-溴基-2-氯基吡啶-3-胺（1.01克，4.89毫莫耳）、嗎福啉 (0.85毫升，9.76毫莫耳）、2-二環己基膦基_2,4,6,-三異丙基聯 苯（X-Phos) (187.2毫克，0.39毫莫耳）及參（二苯亞甲基丙酮）二 鈀⑼（180.6毫克，0.20毫莫耳）在無水THF⑼毫升）中之混合 物藉由氮脫氣。於此混合物中，逐滴添加THF令之鐘雙（三 曱基矽烷基）胺1.0M (15.0毫升，15.0毫莫耳），並將所形成之 反應物加熱至60 C。2.5小時後，使反應物冷卻至室溫’然 後倒入水中。在以EtOAc萃取兩次，且以DCM兩次後，使合 併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使 殘留物於鹼性氧化鋁上純化（0-20% EtO Ac在己烷中），而得灰 白色固體，為2-氣基-5-嗎福淋基p比咬_3_胺。1 η NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 7.49 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.57 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.93 (4H, m), 3.49 (2H,s)，3.22 (4H，m)。
N-(2-氣基-5-嗎福林基ί»比咬-3-基)-5,7_二l -3-甲基-2-〇»比咬-2-基） 喹啉斗胺
使2-氯基-5-嗎福淋基吡啶-3-嗥（183.1毫克，0.86毫莫耳）、 4-溪基-5,7-二I -3-曱基-2-(41:。定-2-基)p套淋（160.1毫克，0.48毫莫 149187-4 -317- 201111376 耳）、2-二環己基膦基-2,4,6，-三異丙基聯苯(X-Ph〇s) (37.7毫克’ 0.079毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（17 5毫克，〇.〇19 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（120.7毫克，1.26毫莫耳）在無水曱苯 (3.0毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反應物加熱 至100°C，且以TLC與LC-MS監測。18小時後，使反應物冷卻 至室溫’然後倒入水中。在以EtOAc萃取兩次，並以DCM兩 次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾 與濃縮後’使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（5_2〇〇/〇 Et〇Ac在己 烷中），而得淡黃色固體，為N-(2-氣基-5-嗎福啉基吡啶-3-鲁 基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(p比啶-2-基）峻啉 胺。1 H NMR (500 MHz， CDC13) 5 ppm 8.69 (1H, dt, J=4.8, 1.3 Hz), 7.98 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.41 (1H, q, J=4.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J=13.2, 8.6, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.86 (4H, m), 3.71 (1H, s), 3.17 (4H, m), 2.21 (3H, s). 質谱（正）m/e · 468·1 (M+l)。 5,7-二氟-N-(2’-曱氧基-5-嗎福啉基_2,3，-聯吡啶_3-基）_3-甲基 -2_(p比咬-2-基)，奎咕_4，胺
將N-(2-氣基-5-嗎福啉基吡啶_3·基）_5,7_二氟_3_曱基_2_(吡啶 -2-基）喹啉-4-胺（50.1毫克，0.11毫莫耳）、2•曱氧基吡啶_3基 一羥基硼烷（32.9克，0.22毫莫耳）、經磨碎之2_二環己基膦基 149187-4 -318· 201111376 -2,6-二甲氧基聯苯（S-Phos) (9.1毫克，0.022毫莫耳）、醋酸鈀（π) (2.7毫克，0.012毫莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（7〇 5克，〇 33毫莫 耳）在DMF (1.0毫升）與水（0.04毫升）中之經攪拌混合物以氬 滌氣3次，並在真空下放置3次。將反應混合物小心地加熱 至90°C。21小時後，使反應物冷卻至室溫，然後以水稀釋， 且以EtOAc萃取3次。合併有機萃液，及以鹽水洗滌兩次。 於以無水硫酸鈉脫水乾燥，並過濾後，在減壓下移除有機 溶劑。使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（0-50% EtOAc在己烷 中），而得不純黃色薄膜。使此薄膜進一步以HPLC純化 (10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液中）。使所要之 溶離份濃縮，接著以EtOAc稀釋。在以飽和破酸氫鈉水溶液 洗滌兩次，並以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而產生 固體’為5,7-二乱-Ν-(2、曱氧基-5-嗎福》林基-2,3'-聯ρ比咬-3-基）-3· 曱基-2-(吡啶-2-基）喹啉-4-胺。質譜（正）m/e : 541.2 (M+1)。 實例 175: N-(2,5-雙(3,6-二氫-2H4 喃-4·基)峨啶-3-基)·5,7-二氟-3-甲基-2-(峨啶-2-基碎啉斗胺之製備 2-氣基-5-(3,6-二氫-2Η^痕喃斗基)吡啶-3·胺與2,5-雙(3,6-二氫-2Η-喊喃基)ρ比咬-3-胺
將5-溴基-2-氣基吡啶-3-胺（0.39克，1.9毫莫耳）、2-(3,6-二氫 -2Η-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜（0.48克，2.3毫 莫耳）、經磨碎之2-二環己基膦基-2,6-二甲氧基聯苯（S-Phos) 149187-4 •319· 201111376 (0.15克，0.37毫莫耳）、醋酸鈀(II)(429毫克，〇19毫莫耳）及 三鹽基性磷酸鉀（1.20克，5.7毫莫耳）在DMF (9毫升）與水（〇 4 毫升）中之經授拌混合物以I務氣3次，並在真空下放置3 次。將反應混合物小心地加熱至9〇°c。4.5小時後，使反應 物冷卻至室溫，然後以水稀釋，且以Et〇Ac萃取3次。合併 有機萃液，並以鹽水洗滌兩次。於以無水硫酸鈉脫水乾燥， 且過濾後，在減壓下移除有機溶劑。將殘留物使用矽膠層 析純化（0-100% EtOAc在己烷中），而得淡黃色固體，為2•氣基 -5-(3,6-二氫-2H-威喃-4-基）p比啶-3-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.05 (1H, m), 6.16 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=2.9
Hz), 3.93 (2H，t, J-5.5 Hz)，2.51 (2H，m)。亦單離 2,5-雙（3,6-二氫-2H· 哌喃-4-基）-吡啶-3-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.13 (1H，d， J=2.0 Hz)，7.11 (1H，寬廣 s.)，6.34 (2H，m)，4.46 (4H，m)，4.20 (6H，m), 2.67 (2H，m)，2.55(2H，m).質譜（正）m/e: 259.1 (M+l)。 N_(2,5-雙（3,6-二氫-2H-»»底味-4-基）p比咬-3-基）-5,7-二氟-3-甲基 -2-(p比咬-2-基）p奎琳胺
使2,5-雙（3,6-二氫-2H-哌喃-4-基Η啶-3-胺（47.3毫克，0.18毫 莫耳）、4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(吡啶-2-基 >套啉(47.8毫克， 0.16毫莫耳）、2-二環己基膦基-2,4,6，-三異丙基聯苯（X-Phos) (12.6毫克，0.026毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) (7毫 149187-4 -320- 201111376 克’ 7.6微莫耳）及第二-丁醇納（56.6毫克，0.59毫莫耳）在無 水甲苯（1.5毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反應 物加熱至90°C，且以TLC與LC-MS監測。21小時後，使反應 物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以EtOAc萃取兩次，且以 DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過渡與濃縮後’使殘留物於驗性氧化銘上純化（1〇_3〇% EtOAc在己烷中），而得黃色固體，為ν_(2,5·雙（3,6-二氫-2H-ρ瓜喃-4-基）ρ比。定-.3-基）-5,7-二氣-3-曱基-2-(ϋ比咬-2-基）tr查琳-4-胺。1 H NMR (500 MHz，CDC13) <5 ppm 8.71 (1Η，dt，J=4.9, 1.2 Hz), 8.27 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.96 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=10.3 Hz), 7.03 (2H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.37 (1H, m), 6.19 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=2.7 Hz), 4.04 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.90 (2H, t, J=5.5 Hz)，2.72 (2H，m), 2.45 (2H，m)，2.18(3H，s).質譜（正）m/e: 513.1 (M+l)。 實例176: N-(6’-乙氧基_5-嗎福p林基-2,3’-聯p比咬-3-基)-5,7-二氟-3-甲基_2·(峨啶_2_基峰啉斗胺之製備 Ν-(6’-乙氧基-5-嗎福啉基-2,3’-聯吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基 -2_(ρ比啶-2-基 >奎啉~4_胺
將Ν-(2-氣基-5-嗎福啉基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2七比啶 -2-基）-喳啉-4-胺（32.7毫克，0.07毫莫耳）、6-乙氧基吡啶-3-基 149187-4 -321 - 201111376 二羥基硼烷（14.1毫克，〇〇84毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮） 二鈀⑼（3.3毫克，3.6微莫耳）及三環己基膦（21毫克，”微 莫耳）添加至燒瓶中，接著脫氣，並以氬回填。於燒瓶中， 藉注射器添加1，4-二氧陸圜（0·5毫升）與UM三鹽基性磷酸 鉀水溶液（0_1毫升，0.13毫莫耳p將所形成之反應物加熱至 90 C，且以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反應物冷卻至 室溫，然後倒入水中。在以^仏^萃取兩次，且WDCM兩次 後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與 濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（〇_45% Et〇Ac在己烷 中），而得淡黃色固體，為N-(6，-乙氧基-5-嗎福啉基-2,3，-聯吡 啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2七比啶-2-基）p查啉-4-胺。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.71 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.66 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.10 (2H, m)} 7.94 (2H, d, J=3.9 Hz), 7.68 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.01 (2H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.62 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=7.1
Hz)，3.90 (4H，m)，3.28 (4H，m)，2.28 (3H，s)，1.45 (3H, t，J=7.1 Hz).質譜 (正）m/e : 555.2 (M+l)。 實例177 : 5,7-二氟-N-(4’-甲氧基斗嗎福啉基-聯苯_2_基)-3-甲基 -2-(口比咬·2-基綠淋-4-胺之製備 2-氣基-5-嗎福淋基苯胺
使5-溴基-2-氣苯胺（2.0克，9.74毫莫耳）、嗎福啉（4.3毫升， 49毫莫耳）、2-二環己基膦基-2,4,6,-三異丙基聯苯(χ-Phos) (0.37 克，〇·79毫莫耳）及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（0.37克，0.4 149187-4 -322- 201111376
毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之混合物藉由氮脫氣。於此 混合物中，逐滴添加THF中之1.0M鋰雙（三甲基矽烷基）胺（54 毫升），並將所形成之反應物加熱至6〇。(3。2小時後，使反 應物冷卻至室溫’接著在減壓下濃縮至〜5毫升。於倒入水 中後’將混合物以EtOAc萃取兩次，且以DCM兩次。使合併 之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮後，使殘 留物於矽膠上純化（0-30% EtOAc在己烧中），而產生2-氣基-5-嗎福琳基苯胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.19 (1H，m), 6.41 (2H，m)，4.00 (2H，寬廣 s·)，3.93 (4H，m)，3.22 (4H，m)。 N-(2-氣基-5-嗎福啉基苯基)_5,7_二氟各甲基_2十比啶_2_基查啉
使2-氣基-5-嗎福p林基苯胺（〇j4克’ 0.65毫莫耳）、4-氣基-5,7_ 二氟-3-甲基-2七比啶-2-基）p奎啉（0.15克，0.54毫莫耳）、2-二環 己基膦基-2,4,6，-三-異-丙基·ΐ，ι_聯苯(X-Ph〇s) (41.9毫克，0.088毫 莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼(2〇·7毫克，〇 〇23毫莫耳） 及第三-丁醇鈉（〇·16克，1.7毫莫耳）在無水甲苯（3 〇毫升）中 之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反應物加熱至，且 以TLC與LC-MS監測。18小時後，使反應物冷卻至室溫，然 後倒入水中。在以Et0Ac萃取兩次，且以DCM兩次後，使合 併之有機萃液以無水硫酸鎮脫水乾燥。在過濾與濃縮後， 使殘留物於矽膠上純化（0_4〇〇/〇EtOAc在己烷中），而得灰白色 149187*4 -323 - 201111376 固體，為N-(2-氣基-5-嗎福啉基苯基）_5,7_二氟_3-曱基-2十比啶-2-基 >奎啉 _4_胺。1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 8.73 (1H，m)，7.94 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.37 (1H, ddd, J=7.〇, 5.0,1.7 Hz), 7.33 (2H, m), 7.03 (1H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 6.22 (1H, d, J=2·7 Hz), 3.87 (4H, m)，3.14 (4H，m), 2.18 (3H，s).質譜（正） m/e ： 467.0 (M+l) 〇 5,7_二氟-N-(4’_甲氧基_4-嗎福啉基聯苯_2_基）各甲基_2_㈣啶_2_ 基奎琳-4-胺
將N-(2-氣基-5-嗎福琳基苯基）_5,7_二氟_3-曱基-2七比咬_2-基） 喳啉-4-胺（30.3毫克，0.065毫莫耳）、4-甲氧苯基二羥基硼烷 (15.1毫克，0.099毫莫耳）、三環己基膦（3 2毫克，〇 〇11毫莫 耳）及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（37毫克，4微莫耳）添加 至燒瓶中’接著脫氣，並以氬回填。於燒瓶中，藉注射器 添加1，4-二氧陸圜（1.〇毫升）與UM三鹽基性磷酸鉀水溶液 (0.1毫升’ 0.13毫莫耳）。將所形成之反應物加熱至9〇它，且 以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反應物冷卻至室溫，然 後倒入水中。在以EtOAc萃取兩次，且以DCM兩次後，使合 併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後， 使殘留物於矽膠上純化（0_5〇%Et〇Ac在己烷中），而得不純橘 色殘留物。使淡橘色薄膜進一步以HPLC純化（1〇_9〇%之〇 149187-4 •324· 201111376 TFA乙腊洛液在0.1% TFA水溶液中）。使所要之溶離份濃 縮’然後以EtOAc稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條兩 次’並以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而產生固體， 為5,7-二氟< -N-(4'-甲氧基-4-嗎福>»林基-聯苯-2-基）-3-甲基-2-(p比咬 -2-基）4 啉-4-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.74 (1H, d, J=4.9
Hz), 8.05 (4H, m), 7.46 (1H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.2 Hz), 7.34 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.07 (1H, m), 6.93 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 6.57 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.91 (4H, m), 3.82 (3H, s)} 3.24 (4H, m), 2.03 (3H, s). f tf ( jL ) m/e : 539.2 (M+l)。 實例178 : N-(2-(3,6-二氫-2H-«痕喃-4-基)-5-嗎福啉基苯基)-5,7_二 氟各甲基_2_〇»比咬_2_基)p奎琳>4-胺之製備 N-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃基)-5-嗎福啉基苯基)_5,7-二氟·3·甲基 -2-(口比咬)ι^ Ρ林《4·胺
將Ν-(2-氣基-5-嗎福啉基苯基）_5,7_二氟-3-曱基-2七比啶-2-基） 喳啉-4-胺（33.9毫克，〇.〇73毫莫耳）、2-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-ΐ，3,2-二氧硼伍圜（22.8毫克，〇·11毫莫耳）、 三環己基膦（3.9毫克，0.014毫莫耳）及參（二苯亞曱基丙酮） 二I巴⑼(4.1毫克，4.5微莫耳）添加至燒瓶中，接著脫氣，並 以氫*回填。於燒瓶中，藉注射器添加1，4_二氧陸園（1 〇毫升） 與1·3Μ三鹽基性磷酸鉀水溶液（〇 12毫升，〇16毫莫耳）。將 149187-4 -325· 201111376 所形成之反應物加熱至9〇t，且以TLC與LC-MS監測。19小 時後’使反應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac 萃取兩次’且以DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫 酸鎖脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化 (0-100% EtOAc在己烷中），而得不純橘色殘留物。使淡橘色 薄膜進一步以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在〇.1〇/0 TFA水溶液中）。使所要之溶離份濃縮，然後以Et〇Ac稀釋。 在以飽和碳酸氩鈉水溶液洗滌兩次，並以鹽水一次後，於 減壓下移除溶劑’而產生褐色固體，為n_(2-(3,6-二氫-2H-咬 喃-4-基）-5-嗎福啉基苯基）_5,7_二氟-3-曱基-2-0比啶-2-基）啥啉 -4-月安。iH NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.70 (1H，dt，J=4.8, 1.3 Hz)， 8.00 (3H, m), 7.75 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1H, ddd, J=13.9, 8.3, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.92 (1H, m), 4.29 (2H, d, J=2.5 Hz), 3.94 (6H, m), 3.23 (4H, m)} 2.44 (2H，m)，2.06(3H，s).質譜（正）m/e: 515.2(M+1)。 實例179: 5,7-二氟-N-(3，-甲氧基-5_嗎福啉基-2,4，-聯吡啶-3-基)-3-甲基-2-K啶-2-基 >奎啉斗胺之製備 3-甲氧基吡啶-4-基二羥基硼烷
使4-溴基-3-曱氧基吡啶鹽酸鹽（0.34克，1.5毫莫耳）、1，Γ_ 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氣化鈀（0.13克，0.16毫莫 耳）、雙（品吶可基）二棚（0.47克，1_85毫莫耳）及醋酸鉀（0.75 克’ 7.7毫莫耳）在無水1，4-二氧陸圜（6.0毫升）中之混合物藉 149187-4 -326- 201111376 由氮脫氣。將混合物加熱至9(rc。19小時後，使反應物冷 ”P至至/孤然後過濾、。於濃縮後，殘留物係經確認為3_曱 氧基吡啶-4-基二羥基硼烷，使用之而無需純化。 5,7-二氟甲氧基_5·嗎福啉基_2,4，_聯吡啶_3基）各曱基 -2-(p比咬-2-基奎p林_4_胺
將N-(2-氯基-5-嗎福啉基吡啶各基）_5,7_二氟各甲基_2·(吡啶 -2-基）-喳啉斗胺（60·5毫克，〇 13毫莫耳）、3_甲氧基吡啶斗基 二羥基硼烷（97.1毫克，〇.63毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮） 一鈀⑼（7.5毫克，8.2微莫耳）及三環己基膦（48毫克，〇〇17 毫莫耳）添加至燒瓶中，接著脫氣，並以氬回填。於燒瓶中， 藉注射器添加1，4-二氧陸園（1.〇毫升）與13Μ三鹽基性磷酸 •鉀水溶液（0.3毫升，0.39毫莫耳）。將所形成之反應物加熱至 90 C ’且以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反應物冷卻至 室溫，然後倒入水中。在以扮仏^萃取兩次，且wDCM兩次 後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與 濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（〇_1〇〇% Et〇Ac在己烷 中），而得不純橘色殘留物。使淡橘色薄膜進一步以HpLC 純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液中）。使所 要之溶離份濃縮，接著以Et〇Ac稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌兩次，並以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而 149187-4 •327- 201111376 產生黃色薄膜’為5,7-二-N-(3'-曱氧基-5-嗎福ο林基-2,4'-聯ρ比 啶-3-基）-3-曱基-2-(吡啶-2-基）喳啉-4-胺。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.73 (2H, m), 8.47 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.95 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.69 (1H, dt, J=9.2, 1.2 Hz), 7.41 (1H, ddd, J=7.4, 4.9, 1.4 Hz), 7.06 (1H, ddd, J=13.8, 8.4, 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.5 Hz), 4.15 (3H，s)，3.90 (4H，m)，3.31 (4H，m)，1.94 (3H，s).質譜（正） m/e ： 541.2 (M+l) 〇 實例180: 5,7-二氟-N-(2’-甲氧基-5-嗎福淋基-2,4，-聯p比咬-3-基)-3-甲基-2-〇»比啶_2_基 >奎啉冬胺之製備 5,7-二氟-Ν-(2’-甲氧基-5-嗎福啉基-2,4’-聯吡啶-3-基）-3-甲基 -2-0*比啶-2-基靖啉冰胺
將Ν-(2-氣基-5-嗎福啉基吡啶_3·基）_5,7-二氟-3-曱基-2七比啶 -2-基）-峻淋-4-胺（42_8毫克，0.091毫莫耳）、2-甲氧基吡啶-4-基二羥基硼烷(28.7毫克，0.19毫莫耳）、三環己基膦（5.〗毫克， 0.018毫莫耳）及參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（5 7毫克，6 2微 莫耳）添加至燒瓶中，接著脫氣，並以氬回填。於燒瓶中， 藉注射β添加1，4-二氧陸園（1〇毫升）與丨3Μ三鹽基性磷酸 卸水 >谷液（0.22毫升，〇·29毫莫耳）。將所形成之反應物加熱 至90 C，且以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反應物冷卻 至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac萃取兩次，且以DCM兩 149187-4 •328· 201111376 次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾 與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化鋁上純化（0_100% Et〇Ac在己 烷中）’而得不純黃色殘留物。使淡黃色薄膜進一步以HPLC 純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在〇·1% TFA水溶液中）。使所 要之溶離份濃縮，接著以Et0Ac稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌兩次，並以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而 產生淡黃色固體，為5,7-二氟-N-(2，-甲氧基-5-嗎福啉基-2,4，-聯 吡啶-3-基）-3-甲基-2-(吡啶_2-基）喹啉-4-胺❶1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 ppm 8.69 (lH，dt，J=4.8, 1.4 Hz)，8.35 (lH，m)，8.10 (lH，m)，7.98 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.00 (2H, ddd, J-13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.55 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.05 (3H, m), 3.89 (4H, m), 3·28 (4H，m), 2.31 (3H, m).質譜（正）m/e : 541.2 (m+l)。 實例181: 5,7-二氟-N-(S，-甲氧基_5_嗎福啉基_2,3，_聯吡啶_3_基)_3_ 甲基-2_(ι»比咬_2_基奎ι»林》4_胺之製備 2-氣基-5-嗎福琳基p比唆_3_胺 Br η,
使3-胺基-5-漠基-2-氯吡啶（2 〇克，9 7毫莫耳）、嗎福啉（13 毫升’ 14.9毫莫耳）、2-(二環己基膦基)_2，，4，，6，，-三異丙基-聯苯 (X-Phos) (0.37克’ 〇.8毫莫耳）及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼ (0.36克’ 0.39毫莫耳）在無水THF (15 〇毫升） 中之混合物藉由 氮脫氣。於此混合物中，逐滴添加THF中之1〇M鋰雙（三曱 基石夕炫基）胺（25毫升）’並將所形成之反應物加熱至6(rc。 2.5小時後’使反應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以 149187*4 -329- 201111376
EtOAc萃取兩次，且以DCM兩次後，使合併之有機層以無水 硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於鹼性氧化 鋁上純化（0-20% EtOAc在己烷中），而得灰白色固體，為2-氣 基-5-嗎福啉基吡啶 _3_胺。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.35 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.67 (1H, d, J=2.7 Hz), 5.33 (2H, s), 3.79 (4H, m), 3.11 (4H，m)。 5’-甲氧基-5-嗎福啉基-2,3，_聯吡啶-3-胺
將2-氣基-5-嗎福啉基吡啶-3-胺（0.26克，1.2毫莫耳）、5_曱 氧基吡啶-3-基二羥基硼烷（0·24克，1.6毫莫耳）' 三環己基膦 (42.7毫克，〇_15毫莫耳）及參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（68 4 毫克，0.075毫莫耳）添加至燒瓶中，接著脫氣，並以氬回填。 於燒瓶中，藉/主射器添加1，4_二氧陸園（5 〇毫升）與1 三鹽 基性磷酸鉀水溶液（2.3毫升，3毫莫耳）。將所形成之反應物 加熱至9(TC ’且以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反應物_
(<»比啶-2-基>奎啉>4-胺 149187-4 -330· 201111376
Cl F 1
〇0
使5’-曱氧基-5-嗎福淋基-2,3’-聯峨啶-3-胺（75.1毫克，〇 26毫 莫耳）、4-氣基-5,7-二氟-3-甲基·2·(吡啶_2_基㈣啉（〇 u克，〇 4 宅莫耳）、2-(二環己基膦基）_2，,4,，6,，_三異丙基_聯苯（x ph〇s) (20.7毫克，0.043毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼⑴毫 克，0.012毫莫耳）及第三-丁醇鈉（76 4毫克，〇 8毫莫耳）在無 水曱苯（3.0毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反應 物加熱至100°C，且以TLC與LC-MS監測。18小時後，使反應 物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac萃取兩次且以 DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化（89:9:1 dCM: Me0H: 氫氧化銨在DCM中之30-50%預混合溶液），而得不純黃色固 體。使淡黃色固體進一步以HPLC純化（10-90%之〇.1〇/0 TFA乙 腈溶液在0.1% TFA水溶液中）。使所要之溶離份濃縮，接著 以EtOAc稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以鹽 水一次後’於減壓下移除溶劑，而產生淡黃色固體，為5,7_ 二氟-N-(5'-曱氧基-5-嗎福啉基_2,3，_聯吡啶-3-基）-3-甲基-2-0比 啶-2-基 >奎啉-4-胺。1H NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 8.76 (1H，d， J=1.5 Hz), 8.69 (1H, dt5 J=4.6, 1.3 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.4 Hz)，7.96 (2H，m)，7.82 (1H，寬廣 s.)，7.64 (1H，dt, J=9.4, 1.2 Hz), 7.44 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.97 (3H, s), 3.89 (4H, 149187-4 -331 - 201111376 m)，3.29 (4H，m)，2.24(3H，s)_ 質譜（正）m/e: 541.2 (Μ+l)。 實例182 : 4-(3-(5,7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-，奎啉-4-基胺基)-5-嗎福啉基吡啶-2-基）苯甲腈之製備 4-(3-胺基_5_嗎福啉基吡啶-2-基）苯甲腈
將2-氣基-5-嗎福啉基吡啶-3-胺（0.25克，1.2毫莫耳）、4-氰 基苯基-二羥基硼烷（0.21克，1.4毫莫耳）、三環己基膦（39.4 φ 毫克，0.14毫莫耳）及參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) (64.8克， 0.07毫莫耳）添加至燒瓶中，接著脫氣，並以氬回填。於燒 瓶中’藉注射器添加1，4-二氧陸園（3.0毫升）與1.3M三鹽基性 磷酸鉀水溶液（2.7毫升，3.5毫莫耳）。將所形成之反應物加 熱至90°C ’且以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反應物冷 卻至室溫’然後倒入水中。在以EtOAc萃取兩次，且以DCM 兩次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過 濾與濃縮後’使殘留物於矽膠上純化（89:9:1 DCM : MeOH :氫鲁 氧化銨在DCM中之0-30%預混合溶液），而得淡黃色固體， 為4-(3-胺基-5-嗎福"林基p比n定-2-基）苯甲腈。1 η nmr (5〇〇 MHz， DMSO-d6) δ ppm 7.91 (5Η, m), 6.67 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.19 (2H, s), 3.82 (4H，m)，3_21 (4H，m).質譜（正）m/e : 281.0 (M+l)。 4-(3-(5,7-二氟-3-曱基-2-(p比啶-2-基)p奎啉_4_基胺基)_5_嗎福啉基 峨咬-2-基）苯甲赌 149187-4 •332· 201111376
CN
使4-(3-胺基-5-嗎福啉基吡啶_2_基）苯曱腈（54 9毫克毫 莫耳）、4-氣基-5,7-二氟-3-甲基_2-〇比啶-2-基 >奎啉（85 7毫克， 0.3毫莫耳）、2-(二環己基膦基）_2，，4，，6，，·三異丙基聯笨（x ph〇s) (15.2毫克，0.03毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（82毫 克，9微莫耳）及第三_ 丁醇鈉（58 8毫克’ 〇 6毫莫耳）在無水 甲苯（2.0毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反應物 加熱至100 C，且以TLC與LC-MS監測。18小時後，使反應物 冷卻至至溫’然後倒入水中。在以Et〇Ac萃取兩次，且以DCM 兩次後’使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥β在過 濾與濃縮後’使殘留物於矽膠上純化（89:9:1 DCM : MeOH :氫 氧化録在DCM中之0-45%預混合溶液），而得薄膜，將其以 MeOH研製’而得白色固體，為4-(3-(5,7-二氟-3-曱基-2-0比啶-2-基 >奎啉-4-基胺基）-5-嗎福啉基吡啶-2-基）苯曱腈。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.74 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.98 (2H, m), 7.95 (2H, m), 7.78 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40 (1H, td, J=5.3, 2.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=13.6, 8.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=13.6, 8.4 Hz), 6.55 (1H, d, J=2.0 Hz)，3.90 (4H, m)，3.30 (4H, m), 2_25 (3H, s).質譜（正）m/e : 535.2 (M+l) 〇 實例183: 5,7-二氟-Ν-(2·(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-嗎福啉基 吡啶-3-基)各甲基-2-(峨啶-2-基)喹啉4-胺之製備 149187-4 -333- 201111376 2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)_5_嗎福啉基吡啶_3胺
〇0
將2-氣基-5-嗎福啉基吡啶_3_胺（62毫克，〇 29毫莫耳）、木 甲氧基-2,6-二-甲基苯基二羥基硼烷（〇 〇7克，〇 %毫莫耳）、 一 ％己基膦（12毫克，0.042毫莫耳）及參（二苯亞甲基丙蜩） 二鈀⑼（19毫克，〇.02毫莫耳）添加至燒瓶中，接著脫氣並 以氬回填。於燒瓶中，藉注射器添加M二氧陸圜（3毫升） 與1.3M二鹽基性磷酸鉀水溶液（〇 67毫升，〇 87毫莫耳）。將β 所形成之反應物加熱至9(TC，且以TLC與LC-MS監測。19小 時後，使反應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac 萃取兩次，且以DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫 酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化 (89:9:1 DCM: MeOH:氫氧化銨在DCM中之0-30%預混合溶液）， 而得淡黃色固體，為2-(4·曱氧基-2,6-二甲基苯基）_5_嗎福啉基 吡啶 _3_胺。1H NMR (5〇〇 MHz，CDCI3)占 ppm 7·75 (1H，寬廣 s )，6 75 籲 (3H，m)，3.95 (4H，m), 3.85 (3H，m)，3.54 (2H，寬廣 s.)，3.28 (4H，m)，2 〇4 (6H，s)·質譜（正）m/e: 3i4.2(M+l)。 5,7-二氟-Ν·(2-(4-甲氧基_2,6-二甲基苯基）-5-嗎福啦基峨咬各 基)_3_甲基_2_(〃比咬·2·基)^奎嚇^ »4-胺 149187-4 - 334 - 201111376
使2-(4-甲氧基_2,6_二甲基苯基）_5_嗎福淋基p比啶_3胺（4i毫 克’ 0.13毫莫耳）、4-氯基-5,7-二氟_3.曱基钟比n定冬基)p套啉（57 毫克’ 0.2毫莫耳）、2仁環己基膦基)2,，4，，6，，_三異丙基聯苯 (X-Phos) (7.9毫克，0.017聋；莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼ (7.8毫克，8·5微莫耳）及第三_ 丁醇鈉（36 9毫克，〇 %毫莫耳） 在無水甲苯（2毫升）中之混合物藉由氮脫氣。將所形成之反 應物加熱至100°C，且以TLC與LC_MS監測。18小時後，使反 應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以扭〇八(;萃取兩次，且 以DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化（89:9:1 DCW Me〇H: 氫氧化銨在DCM中之0-60%預混合溶液），而得黃色薄膜， 使其進一步以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液中）。使所要之溶離份濃縮，接著以Et〇Ac稀釋。 在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以鹽水一次後，於 減壓下移除溶劑’而產生淡黃色固體，為5,7-二氟-N-(2-(4-曱氧基-2,6-二曱基苯基）-5-嗎福淋基p比咬-3-基)-3-甲基-2-〇比咬 -2-基）喹啉-4-胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.69 (1H，dt, J=4.7, 1.3 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.93 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.38 (1H, ddd, J=6.1, 4.8, 2.7 Hz), 6.95 (1H, ddd, J=13.3, 8.6, 2.5 Hz), 6.75 (2H, s), 6_60 (2H，m)，3.95 (7H，m)，3.28 (4H，m), 2.21 (3H，s)，2·15 (6H, s).質譜 149187*4 •335- 201111376 (正）m/e · 568.2 (M+1)。 實例184 ·· 5,7_二氟-3-甲基-N-(2-(4-(曱磺醯基)-苯基)-5-嗎福啉基 外匕咬_3·基)_2·(ρ比咬·2_基)ρ奎淋_4_胺之製備 5,7-二氟-3-曱基-Ν-(2-(4-(甲項酿基）苯基）-5-嗎福》#•基比交-3- 基)-2-(ρ比咬-2-基)峻淋·4-胺
將Ν-(2-氣基-5-嗎福啉基吡啶-3-基）·5,7-二氟-3-甲基-2七比啶 -2-基)-pf ρ林_4·胺（60.7毫克’ 0.13毫莫耳）、4-(曱續醯基）苯基二 經基蝴烷(40.1毫克’ 〇.2毫莫耳）、三環己基膦（6.2毫克，0.022 毫莫耳）及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（1〇 4毫克，0.011毫莫 耳）添加至燒瓶中，接著脫氣，並以氬回填。於燒瓶中，藉 注射器添加1，4-二氧陸圜（2.0毫升）與1.3M三鹽基性鱗酸卸 水溶液（0.3毫升’ 0.39毫莫耳）。將所形成之反應物加熱至9〇 C，且以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反應物冷卻至室 溫’然後倒入水中。在以Et0Ac萃取兩次，且以DCM兩次後， 使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮 後，使殘留物於矽膠上純化（89:9:1DCM: Me〇H:氫氧化銨在 DCM中之0-60%預混合溶液），而得薄膜，將其以Me〇H研製’ 而得淡黃色固體，為5,7-二氟-3-曱基-N-(2-(4-(曱磺醯基）苯 基）-5-嗎福淋基吡啶_3_基）_2十比啶_2_基)如林_4_胺β 1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.69 (1H, dt} J=4.8, 1.2 Hz), 8.12 (5H, m), 7.96 (2H, 149187-4 -336- 201111376 m), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=6.8, 4.8, 2.1 Hz), 7.02 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.91 (4H, m), 3.28 (4H, m), 3.09 (3H, s), 2.25 (3H, s). 質譜（正）m/e : 602.0(M+1)。 實例185 : N-(5,7-二氟-3-甲基-2-(吡啶-2-基)峻啉斗基)-2,2,2-三氟 -N-(5’-甲氧基-5-嗎福啉基-2,3’-聯吡啶-3-基)-乙醯胺之製備 N-(5,7_二氟-3-甲基-2十比啶_2_基)喳啉斗基)-2,2,2-三氟-N-(5，-甲氧 基-5-嗎福啉基-2,3’·聯吡啶-3-基）乙醯胺
於螺帽小玻瓶中，裝填5,7-二氟-N-(5，-曱氧基-5-嗎福啉基 -2,3 -聯p比。定-3-基）-3-曱基-2-(p比咬-2-基）V»套淋-4-胺（67.1毫克， 〇·12毫莫耳）、三乙胺（〇.〇3毫升，0.22毫莫耳）及無水DCM (1.0 毫升）。於此黃色溶液中，逐滴添加三氟醋酸酐（〇,〇3毫升， φ 0.21毫莫耳）。將反應物在23。(：下攪拌，且以TLC與LC-MS監 測。2小時後，將反應物以dcm稀釋，然後以水洗滌一次， 並以飽和碳酸氫鈉水溶液一次。使有機層以無水硫酸鎂脫 水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化（89:9:1 DCM . MeOH :氫氧化銨在DCM中之0-60%預混合溶液），而 得育色薄膜’使其進一步以HpLC純化（10-90%之0.1% TFA乙 赌溶液在0.1% TFA水溶液中）。使所要之溶離份濃縮，接著 以EtOAc稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以鹽 水一次後，於減壓下移除溶劑，而產生淡黃色固體，為n_(5,7_ 149187-4 - 337- 201111376 二氟-3-曱基-2-(吡啶-2-基）喹啉-4-基）-2,2,2-三氟-N-(5i-甲氧基-5-嗎福啉基-2,3’-聯吡啶-3-基）乙醯胺。1 H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 9.00 (1Η, s), 8.74 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.52 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.06 (1H, td, J=7.7, 1.5 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J=9.4, 1.6 Hz), 7.66 (3H, m), 6.28 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.71 (4H, t, J=4.3 Hz)，3.05 (4H, m)，2.35 (3H, s).質譜（正）m/e : 637.1 (M+l)。 實例186: 5,7-二氟-N-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-嗎福啉基苯基)-3-甲基-2_㈣啶_2_基 >奎啉斗胺之製備 m 5,7-二氟-Ν-(2-(5·甲氧基p比咬-3-基）·5·嗎福琳基苯基）-3-甲基-2-㈣啶-2-基>奎啉冰胺
將Ν-(2-氣基-5-嗎福啉基苯基）-5,7_二氟_3_曱基_2_(吡啶_2_基） 喳啉_4-胺（62.7毫克，0.13毫莫耳）、5·甲氧基吡啶_3_基二羥基 硼烷(31.9毫克，0.21毫莫耳）、三環己基膦（63毫克，〇〇22毫 莫耳）及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇) (1〇 6毫克，〇 〇12毫莫耳） 添加至燒瓶中，接著脫氣，並以氬回填。於燒瓶中，藉注 射器添加1，4-二氧陸園（2.0毫升）與UM三鹽基性磷酸鉀水 /合液（0.31毫升，〇.4毫莫耳）。將所形成之反應物加熱至9〇 C且以TLC與LC-MS監測。22小時後，使反應物冷卻至室 溫，然後倒入水中。在以Et0Ac萃取兩次，且以DCM兩次後， 使合併之有機萃液以無水硫酸㈣水㈣'。在過濾'與濃縮 1491874 -338- 201111376 後’使殘留物於矽膠上純化（89:9:1 DCM : MeOH :氫氡化鍵在 DCM中之0-45%預混合溶液），而得黃色薄膜，使其進一步 以HPLC純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在0.1% TFA水溶液 中）。使所要之溶離份濃縮，接著以EtOAc稀釋。在以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗蘇兩次，並以鹽水一次後，於減壓下移 除溶劑’而產生黃色固體，為5,7-二氟-N-(2-(5-曱氧基吡啶-3-基）-5-嗎福淋基苯基）-3-甲基-2-(p比。定-2-基）ρ奎淋-4-胺。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.69 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.28 (1H，d，J=2.7 Hz)，7.88 (1H，td，J=7.6, 1.7 Hz)，7.82 (1H，d，J=7.8 Hz)， 7.71 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.36 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.89 (3H, s)，3.86 (4H, m)，3.21 (4H, m)，2.18 (3H，s).質譜（正） m/e : 540.1 (M+l)。 實例187 : 4-(3-(5,7-二氟-3-甲基-2-0»比啶-2-基X啉冬基胺基)-5-嗎福啉基吡啶基）酚之製備
4-(3-(5,7-二氟-3-甲基-2-(ρ比啶-2-基 >奎啉斗基胺基)-5-嗎福啉基
將Ν-(2-氣基-5-嗎福啉基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(吡啶 -2-基）-喳啉-4-胺（60.6毫克，0.13毫莫耳）、4-羥苯基二羥基硼 烷(36.7毫克，0.27毫莫耳）、三環己基膦（7.7毫克，0.027毫莫 149187-4 -339- 201111376 耳）及參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) (12丨毫克，〇 〇13毫莫耳） 添加至燒瓶十，接著脫氣，並以氬回填。於燒瓶中，藉注 射器添加1,4-二氧陸園（2.0毫升）與ι·3Μ三鹽基性磷酸鉀水 溶液（0.3毫升，0.39毫莫耳）。將所形成之反應物加熱至9〇 C，且以TLC與LC-MS監測。19小時後，使反應物冷卻至室 溫’然後倒入水中。在以EtOAc萃取兩次，且以DCM兩次後， 使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮 後’使殘留物於矽膠上純化（89:9:1 DCM : MeOH :氫氧化銨在 DCM申之0-55%預混合溶液），而得薄膜，使其進一步以HpLC · 純化（10-90%之0.1% TFA乙腈溶液在〇·1〇/0 TFA水溶液中）。使所 要之溶離份濃縮，接著以EtOAc稀釋。在以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌兩次’並以鹽水一次後，於減壓下移除溶劑，而 產生黃色固體，為4-(3-(5,7-二氟-3-曱基-2-(吡啶-2-基）喹啉-4-基胺基）-5-嗎福啉基吡啶-2-基）盼。1H NMR (500 MHz，DMS0-d6) δ ppm 9.49 (1Η, s), 8.70 (1H, dq, J=4.8, 0.9 Hz), 8.01 (1H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.65 (2H, m)} 7.54 (4H, ^ m), 6.79 (2H, m), 6.45 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.76 (4H, m), 3.14 (4H, m), 2.13 (3H，s).質譜（正）m/e : 526.2 (M+l)。 實例188 : N-(2-(3-(二氟甲氧基）苯基)-5-嗎福啉基吡啶-3_基)_5,7-二氟-3-甲基·2·(ρ比咬-2_基淋胺之製備 N-(2-(3-(二氟甲氧基）苯基)·5-嗎福《•林基n比咬-3-基)-5,7-二象-3-甲 基-2-(ι»比咬-2-基)峻淋-4-胺 149187-4 -340- 201111376
將N-(2-氣基-5-嗎福啉基吡啶_3_基）_5,7_二氟_3_曱基_2七比啶 -2-基）-喳啉-4-胺（49.1毫克，〇.1〇毫莫耳）、2_(3_(二氟甲氧基） 苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜（56 9毫克，〇 21毫莫 耳）、三環己基膦（5.1毫克，0·018毫莫耳）及參（二苯亞曱基 • 丙酮）二鈀⑼（8·9毫克，9.7微莫耳）添加至燒瓶中，接·著脫 氣，並以氬回填。於燒瓶中，藉注射器添加丨，4_二氧陸園（2 〇 毫升）與1.3Μ三鹽基性磷酸鉀水溶液（〇 21毫升，〇刀毫莫 耳）。將所形成之反應物加熱至9〇°c，且以TLC與LC-MS監 測。19小時後，使反應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在 以EtOAc萃取兩次，並以DCM兩次後，使合併之有機萃液以 無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠 上純化（89:9:1 DCM : MeOH :氫氧化銨在DCM中之0-45%預混 # 合溶液），而得薄膜，將其以MeOH研製，而得黃色固體， 為N-(2-(3-(二氟曱氧基）笨基）-5-嗎福淋基吡啶_3·基）-5,7-二氟 -3-曱基-2-(p比唆-2-基）林-4-胺。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 8.69 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.06 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.59 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.36 (4H, m), 6.54 (1H, d, J=2.4 Hz), 3·76 (4H，m)，3.15 (4H，m)，2.14 (3H, s)_ 質譜（正）m/e : 576.1 (M+l) 〇 實例189 : N-(2-(4-(二氟甲氧基）苯基)_5-嗎福啉基吡啶_3·基)·5,7· 149187-4 -341 - 201111376 二氣_3·曱基_2_(峨咬_2·基)^淋"4·胺之製備 Ν-(2-(4-(二氟甲氧基）苯基)-5-嗎福淋基峨咬基)-5,7-二氣3甲 基·2-(ρ比咬-2-基)ρ奎琳》4-胺
-2-基）-峻淋-4-胺（49.7毫克，0.11毫莫耳）、2·(4_(二氟甲氧基） 本基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-<一氧石朋伍園（58.6毫克，0.22毫莫耳） 0.018毫莫耳）及參（二苯亞曱基丙酮） 三環己基膦（5.1毫克， 二把⑼（8.6耄克’ 9.4微莫耳）添加至燒瓶中，接著脫氣，並 以氬回填。於燒瓶中’藉注射器添加1>4_二氧陸園（2 〇毫升） 與1.3Μ三鹽基性磷酸鉀水溶液（0.21毫升，〇·27毫莫耳）。將 所形成之反應物加熱至90°C，且以TLC與LC-MS監測。19小 時後’使反應物冷卻至室溫，然後倒入水中。在以Et〇Ac 萃取兩次，且以DCM兩次後，使合併之有機萃液以無水硫鲁 酸鎂脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠上純化 (89:9:1 DCM . MeOH .氫氧化敍在DCM中之0-40%預混合溶 液），而得薄膜，將其以MeOH研製，而得淡黃色固體，為 N-(2-(4-(一氟曱氧基）苯基）_5·嗎福淋基p比咬_3-基）-5,7-二氟-3_ 甲基-2十比啶-2-基 >套啉-4-胺。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.69 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.05 (2H, m), 7.86 (2H, m), 7.63 (2H, m, J=8.6 Hz), 7.59 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.09 (3H, m), 6.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.78 (4H, 149187-4 342 · 201111376 m)，3.14 (4H，m)，2.16 (3H，s).質譜（正）m/e : 576j (M+1)。 實例190 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3·基)·5,7-二氟各甲基甲基 p比唆各基 >奎琳冰胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基ρ比咬-3-基>»奎琳
C
於螺帽小玻瓶令，裝填2,4-二氯-5,7-二氟-3-甲基喳啉（6〇〇 # 氅克’ 2·42毫莫耳）、5·曱基吡啶-3-二羥基硼烷（348毫克，2 54 毫莫耳）、二氣雙（三苯膦）纪（11) (170毫克，〇 24毫莫耳）、碳 酸鈉（769毫克，7.26毫莫耳）、l，4-二氧陸圜（6.5毫升）及水（16 毫升）。將混合物在95。(：下授拌22小時，然後，添加另外〇 2 當量之前文所提及之二羥基硼烷，並持續反應18小時。於 完成時，使反應物冷卻至室溫，且於EtOAc與水之間作分液 處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。 使所形成之粗產物藉急驟式層析純化（矽膠，〇_3〇%设〇八(；在 己燒中），獲得4-氣基-5,7-二IL -3-曱基-2-(5-曱基p比α定_3-基）p查 啉。質譜（ESI)m/e = 305.0(M+l)。 N-(2’5-一嗎福'•林比咬-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基n比咬-3-基） p奎琳《4-胺
149187-4 -343- 201111376 於螺帽小玻瓶中’裝填4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(5-曱基-吡啶-3-基）p奎啉（50毫克，〇·ΐ6毫莫耳）、2,5·二嗎福啉吡啶-3-胺（43.4毫克’ 0.16毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（15.0 毫克’ 0.016毫莫耳）、XPh〇s (15.6毫克，0.033毫莫耳）、第三 -丁醇鈉（47.3毫克，0.49毫莫耳）及甲苯（1.5毫升）。將混合物 在105°C下攪拌2小時，然後濃縮。使所形成之殘留物於DCM 與水之間作分液處理，並使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，且 濃縮。使粗製物質於MeOH中藉由再結晶而純化，獲得N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(5-甲基吡啶-3-基）喳啉鲁 -4-胺。質譜（ESI) m/e = 533.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 8.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.78 (1H, 寬廣 s.)，7.67 (1H，d，J=2.5 Hz), 7.63 (1H，d, J=9.4 Hz), 6.98-7.09 (1H，m), 6.32-6.42 (1H，m)，3.91 (4H,寬廣 s.), 3.77-3.86 (4H，m)，3.09-3.41 (4H， 寬廣 s·)，2.99-3.09 (4H，m)，2.48 (3H，s)，2.17 (3H，s)。 實例191 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲硫 基)峨啶-3-基 >奎啉冰胺之製備 氣基_5,7_二氣_3·甲基-2_(5_(曱硫基 >比咬_3_基)p奎琳 鲁
於螺帽小玻瓶中，裝填2,4-二氯-5,7-二氟-3_甲基喳啉（600 宅克，2.42毫莫耳）、5-(曱硫基）?比。定-3-基二經基石朋烧（429毫 克，2·54毫莫耳）、二氣雙（三苯膦)把(11)(17〇毫克，〇24毫莫 耳）、碳酸鈉（769毫克，7.26毫莫耳）、1，4-二氧陸園（65毫升） 149187-4 -344- 201111376 及水（1.6毫升）。將混合物在95°C下攪拌2小時，然後冷卻至 室溫’並於EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥’及濃縮。使粗產物藉急驟式層析 純化（石夕膠，0-30% EtO Ac在己烷中），獲得4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(5-(曱硫基 >比啶-3-基）r查啉。質譜（ESI) m/e = 337.0 (M+1)。 N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲硫基)-p比啶 3-基)p奎淋^4·胺
於螺帽小玻瓶中’裝填4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲基-硫基 >比咬-3-基啉（50毫克，0.15毫莫耳）、2,5•二嗎福啉吡 啶-3-胺（39.2毫克，0.15毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼ (13.6毫克，0.015毫莫耳）、xph〇s (14 2毫克，〇 〇3〇毫莫耳）、 第三-丁醇鈉（42,8毫克，0.445毫莫耳）及曱苯（1.5毫升）。將混 合物在105°C下攪拌2小時，然後濃縮。使所形成之殘留物 於DCM與水之間作分液處理，並使有機層以硫酸鎂脫水乾 燥’且濃縮。使粗製物質於Me〇H中藉由再結晶而純化，獲 知· N-(2,5-:嗎福淋P比啶-3·基）_5,7_二氟·3_甲基甲硫基㈣ 啶-3-基）-4：啉 _4_胺。質譜⑽油=565 〇 (M+1) i H (4〇〇 MHz, CDC13) 5 ppm 8.61 (1H, d5 J=2.3 Hz), 8.59 (1H, s), 7.86 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.09 (1H, m), 6.39 (1H, % ^ s.), 3.92 (4H, % ^ s.), 3.83 (4H，寬廣 s·)，3.05-3.50 (4H，寬廣 ‘ 3 〇5 (4H，寬廣 s )，2 6〇 (3h，认 149187-4 -345 - 201111376 2.18(3H，寬廣 s.)。 實例192 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲磺 醯基 >比啶-3-基)喳啉>4-胺之製備 4·氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-(甲確酿基)p比咬-3-基)《»奎《»林
於4-氯基-5,7-一敗-3-甲基-2-(5-(甲硫基）p比。定-3-基）p套p林（200 毫克’ 0.594毫莫耳）在THF (4.4毫升）與水（1.4毫升）中之正在 攪拌懸浮液内’添加生氧劑（oxone) (913毫克，1.49毫莫耳）。 將反應物在室溫下攪拌18小時，然後倒入15毫升水中，並 攪拌十分鐘。藉過濾單離所形成之沉澱物，接著溶於Et〇Ac 中，以硫酸鎂脫水乾燥’及濃縮，獲得4_氣基-5,7-二氟-3-曱 基-2-(5-(曱項醯基）峨咬-3-基）峻琳。質錯(ESI)牆=369 〇 (M+1)。 N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-S，7-二氟-3-甲基-2-(5-(曱基砜基基辦 咬·3-基)?奎淋~4-胺
於螺帽小玻瓶中，裝填4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(5-(甲基 磺醯基 >比啶-3-基）4:啉(4〇毫克，o.u毫莫耳）、2,5_二嗎福淋 吡啶-3-胺（28_7毫克，0.11毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 (0) (10.0 毫克 ’ 11.0 微莫耳）、X-Phos (10.3 毫克，0 022 毫莫耳）、 149187-4 -346- 201111376 第二-丁醇鈉（31.3毫克，ο.%毫莫耳）及曱苯（11毫升）。將反 應物在105 C下攪拌30分鐘，然後濃縮。使所形成之殘留物 於DCM與水之間作分液處理，並以DCM萃取兩次。使合併 之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，且濃縮，及使粗產物藉急驟 式層析純化（鹼性氧化鋁，〇_6〇% Et〇Ac在己烷中）。這獲得 N-(2,5-二嗎福啉吡啶_3_基）_5,7_二氟_3_曱基_2_(5_(甲磺醯基）吡 啶-3-基 >查淋-4-胺。質譜（ESI) m/e = 597.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 9.26 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.16 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.43 (1H, s), 3.88-4.08 (4H, m), 3.85 (4H，寬廣 s·)，3.23 (4H，寬廣 s·)，3.08 (4H，寬廣 s.)，2.18 (3H, s), 1.57 (3H，s)。 實例 193: N-(5-(2-胺基"^ 咬-4-基)p比咬 _3·基)_5,7_二氟·3_ 甲基 _2_(4_ 曱基吡啶-2-基)p奎啉_4-胺之製備 N-(5-涘基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-峻啉 •4_胺
在氮氣下’於螺帽小玻瓶中，裝填5-溴基p比咬各胺（273毫 克，1.58毫莫耳）在無水DMF (8毫升）中之溶液。於此授拌之 溶液中，慢慢添加氫化鈉（63.0毫克，1.58毫莫耳），5分鐘後， 接著為4-氯基-5,7·二氟-3-甲基-2-(4-曱基吡啶-2-基）喳啉(4〇〇毫 克’ 1.31毫莫耳）。然後，將反應混合物於室溫下撥拌6小 149187-4 -347- 201111376 時。在攪拌2及4小時後， 添加另外數份氫化鈉（1.2當量）。 ;凡成夺以10/〇碳酸納水溶液使反應淬滅，並以⑽Ac萃 取產物。將有機層以鹽尤选欲.，，丨τΑ汾Α5ί…_ 取產物。
-2-基)峻啉-4-胺。質譜_1)_ = 441.0(河+1)。 5-(5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶_2_基)喳啉斗基胺基)吡啶_3 基二羥基硼烷
於螺帽小玻瓶中’裝填N-(5-溴基吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基 -2-(4-曱基吡啶-2-基）喳啉-4-胺（225毫克，0.510毫莫耳）、雙（品 吶可基）二硼（194毫克，0.77毫莫耳）、氣化雙（三苯膦）鈀（π) (35.8毫克，0.051毫莫耳）、醋酸鉀（100毫克，1〇2毫莫耳）及 1,4-二氧陸圜（5毫升）。將混合物在95»C及氮氣下攪拌18小 時’並冷卻至室溫。將所要之產物以DCM與EtOAc萃取，且 使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。這獲得粗製 5-(5,7-二|ι -3-曱基-2-(4-曱基p比。定-2-基）(》查p林-4-基胺基）P比咬_3_ 基二經基棚烧。質错（ESI) m/e = 407.1 (M+1)。 N-(5-(2-胺基嘧啶-4-基）吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡 啶-2-基>奎啉斗胺 149187-4 • 348 - 201111376
於螺帽小玻瓶中，裝填5-(5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶_2-基）喳啉-4-基胺基）p比啶-3-基二羥基硼烷（200毫克，0.49毫莫 耳）、2-胺基-4-氣基。密咬（63.8毫克，0.49毫莫耳）、氣化雙（三 苯膦）把（II) (34.6毫克，0.049毫莫耳）、碳酸鈉（157毫克，1.48 • 毫莫耳）、1，4-二氧陸圜（4毫升）及水（1毫升）。將溶液在95°c 下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。將產物以EtOAc與DCM萃 取，並使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗 製物質藉由急驟式層析純化（鹼性氧化鋁，0-10% MeOH在 DCM中），接著於MeOH中再結晶，而得N-(5-(2-胺基嘧啶-4-基）-吡啶-3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基吡啶-2-基）喳啉-4-胺。 質譜（ESI) m/e = 456.0 (M+l). 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.78 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.56 (1H, d), 8.31 (1H, d, J=5.3 Hz), • 8.13 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.35 (1H，m)，7.09 (1H，s)，6.68 (2H，s), 2·45 (3H，s)，2.20 (3H，s)。 實例194 : 5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基）-N-(2-(曱磺醢 基)-5-嗎福琳基苯基碎嚇·斗·胺之製備
於螺帽小玻瓶中，裝填4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基· 1491874 -349- 201111376 吡啶-2-基）《4啉（50毫克’ 0.16毫莫耳）、2-(曱磺醯基）_5_嗎福 淋基-苯胺（Matrix Scientific ; 50.5 毫克，0.20 毫莫耳）、xph〇s 預 觸媒（CAS 1028206-56-5，24.24 毫克，0.033 毫莫耳）、第三-丁醇 鈉（39.4毫克，0.41毫莫耳）及曱笨（1.5毫升p將混合物於％ C及氮氣下授拌3小時。然後濃縮反應物，並使所形成之殘 留物溶於DCM中。將此溶液以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及濃縮。使所形成之粗產物藉由急驟式層析純化（矽膠， 0-85% EtOAc在己烷中）’獲得5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基-峨啶_2_ 基）-N-(2-(曱確醯基）-5-嗎福啦基苯基 >奎n林-4-胺，為白色固體。 質譜(ESI) m/e = 525.3 (M+l). 4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 8.62 (1H, d, J-6.5 Hz), 8.55 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.79 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.67-7.70 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 6.47-6.52 (1H, m), 5.98-6.01 (1H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.06-3.16 (4H, m)，2.49 (3H，s), 2.28 (3H, s)。 實例195 : 5,7-二氟-3-甲基·Ν-(2-(甲磺酿基)_5·嗎福啉基苯基)_2_ (2·(甲項醯基）苯基>1：琳胺之製備
於螺帽小玻瓶中，裝填4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(曱基-嶒醯基）苯基）4 p林（50毫克，0.136毫莫耳）、2-(曱磺醯基）-5-嗎福啉基苯胺(Matrix Scientific ; 34.8毫克，〇·ΐ4毫莫耳）、XPh〇s 預觸媒（CAS 1028206-56-5 ; 10.0毫克，〇 〇14毫莫耳）、第三丁 149187-4 •350- 201111376 醇鈉（32.7毫克，0.34毫莫耳）及甲苯（1.5毫升）。將混合物於 95°C及氮氣下攪拌18小時。然後濃縮反應物，並使所形成 之殘留物溶於EtO Ac中。將此溶液以水洗滌，且將產物以
EtOAc萃取兩次，及以DCM —次。接著，使合併之有機層以 硫酸鎂脫水乾燥，並濃縮，獲得粗製殘留物，使其藉由急 驟式層析純化（矽膠，0-50% EtOAc在己烷中）。這獲得5,7-二
氟-3-曱基-N-(2-(甲磺醯基）-5-嗎福啉基苯基）-2-(2-(曱磺醯基）_ 苯基）喳啉-4-胺。質譜(ESI) m/e = 588.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 8.78 (1H, % ^ s.), 8.20 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.66-7.86 (3H, m)，7.50 (1H，寬廣 s.)，7.45 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.08 (1H，寬廣 s·)，6.43 (1H，d，J=8.8 Hz)，6,04 (1H，寬廣 s.)，3.72 (4H，t，J=4.6 Hz), 3.17-3.23 (4H， m)，3.16 (3H，s)，3.13 (3H，s)，1.94 (3H, s)。 實例196: 5-氟基-3-曱基-N-(2-(甲磺醯基)-5-嗎福啉基苯基)-2十比 咬-2-基 >奎》林~4·胺之製備
Cl F
於螺帽小玻瓶中，裝填4-氣基-5-氟基-3-曱基-2-㈣啶-2-基）-峻啦（50毫克，0.18毫莫耳）、2-(曱磺醯基）-5-嗎福啉基苯胺 (47·〇 毫克 ’ 0.18 毫莫耳）、xph〇s 預觸媒（CAS 1028206-56-5 ; 27.1 毫克，0.037毫莫耳）、第三-丁醇鈉（441毫克，〇46毫莫耳） 及甲苯（1.8毫升）。將混合物在9〇。(：下攪拌2小時，然後濃縮。 使粗製殘留物溶於EtOAc中，以水洗滌，並使有機層以硫酸 149187-4 -351 - 201111376 鎂脫水乾燥，且濃縮。使粗產物藉逆相HPLC純化（0_70%乙 月月在水中）’獲得5-氣基-3-曱基-N-(2-(曱績醢基)-5-嗎福ρ林基苯 基）-2七比啶-2-基)p奎啉-4-胺，為非晶質米黃色固體。質譜（ESI) m/e = 493,0 (M+1).1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.80 (1H，寬廣 s)， 8.72 (1H，d，J=4.7 Hz)，8.14 (1H，寬廣 s)，7.95 (2H，寬廣 s.)，7.80 (1H，d， J=9.0 Hz), 7.64 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.20 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.04 (1H, s), 3.70-3.81 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.05-3.17 (4H, m), 2.30 (3H，s)。 程序L φ
在室溫下，於六氫吡畊（0.056毫莫耳）與適當醛或酮（Rll_ CHO)(0.056毫莫耳）在Me0H(1.2毫升）中之溶液内，添加氰基 棚氬化納（0.085宅莫耳）。將反應混合物在室溫下搜拌4小 時。使反應混合物濃縮，以移除MeOH。將水添加至殘留物· 中，並以EtOAc(2x5毫升）萃取。使有機層以Na2S〇4脫水乾 燥，且在減壓下濃縮。純化係藉由管柱層析，使用石夕膠 (100-200網目）達成，提供粗製物質，將其使用製備型HpLC 純化，以提供所要之三級胺。 程序Μ 149187-4 -352· 201111376
( 在室溫下，於六氫吡畊（O.li毫莫耳）與適當氣化磺醯(Rll_ S〇2 Cl) (0.11毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液内，添加三乙胺 (0.020毫升，0.17毫莫耳）。將反應混合物在室溫下搜拌3小 時。將水添加至反應混合物中，並以Et〇Ac(2x5毫升）萃取。 使有機層以Naz SO*脫水乾燥，且在減壓下濃縮。純化係藉 由管柱層析，使用矽膠（100-200網目）達成，以提供粗製物質， 將其使用製備型HPLC純化’以提供所要之績醯胺類。
程序N
在室溫下，於六氫吡畊（0·14毫莫耳）在丙酮（3〇毫升）中之 溶液内，添加碳酸鉀（110毫克，0 82毫莫耳）與氣曱酸酯（Rl 1 _ C0C1) (0.14毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將 水添加至反應混合物中，並以Et〇Ac (2 χ 5毫升）萃取。使有 機層以Na2 S04脫水乾燥， 且在減壓下濃縮。純化係藉由管 柱層析’使用石夕膠達成，以提供粗產物，將其使用製備型 HPLC純化，以提供最後胺基甲酸酯類。 程序Ο Boc-去除保護（或第三·丁酯水解作用） 149187*4 -353- 201111376 使胺基曱酸第三·丁酯或第三_丁酯溶於DCM⑴2M)中，並 冷卻至〇°C。然後添加三氟醋酸（1:1體積/體積對上述DCM)， 且使反應混合物慢慢溫熱至室溫。接著，使反應物濃縮至
乾酒’使粗製TFA鹽以飽和碳酸氫鈉溶液自由鹼化。使有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮濾液，而得所要之產物。 程序P
於六氫吡嗜（40毫克，0.090毫莫耳）在THF(1.6毫升）中之溶 液内’添加異氰酸酯（R4_NC〇) (〇 〇9毫莫耳）。將反應混合物 在至溫下攪拌3小時。將水添加至反應混合物中，並以Et〇Ac (2x5毫升）萃取。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，且在減壓下 /辰縮。純化係藉由管柱層析，使用矽膠（100-200網目）達成， 以提供粗製物質，使其使用製備型HPLC純化，以提供最後 月尿類。
程序Q
在室溫下’於六氫吡畊（0.090毫莫耳）與適當羧酸(心/仏玢 (0.14毫莫耳）在THF (丨毫升）中之溶液内，添加EDCI_Ha (〇 14 149187-4 -354- 201111376 毫莫耳）ΗΟΒΤ(0_14毫莫耳)及三乙胺(〇 14毫莫耳卜將反應 混合物在室溫下搜拌3小日寺。將水添加至反應混合物中，並 以Etd (2x5毫升）萃取。使有機層以νμ〇4脫水乾燥，且 在減壓下濃縮°純化係藉由管柱層析，使詩膠⑽-200網 目）達成，以提供粗製物質，將其使用製備型純化， 以提供最後酸胺類。
程序R
在室溫下，於六氫吡畊（〇 Π毫莫耳）在THF (1 〇毫升）中之 溶液内，添加適當氣化醯（R4_C0C1) (0 u毫莫耳）與三乙胺 (0.17毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將水添 加至反應混合物十，並以Et0Ac (2 χ 5毫升）萃取。使有機層 以Naz SO#脫水乾燥，且在減壓下漢縮。純化係藉由管柱層 析，使用矽膠（100-200網目）達成，以提供粗產物，將其使用 製備型HPLC純化，以提供適當醯胺類。 1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-吡啶基）·胺基>2-喳啉 基)·2·六氫p比咬網之製備 H4-溴基-5,7-二氟_3_甲基喳啉-2-基）六氫吡啶-2-網
149187-4 •355· 201111376 將2,4-一溪基-5,7-二氟-3-曱基p套p林（2.00克’ 5.90毫莫耳）、 六氫吡啶-2-酮（590毫克，5.90毫莫耳）、蛾化銅（I) (57.0毫克， 0.300毫莫耳）、（1S，2S)-N1，N2-二曱基環己烷-以工胺（〇 〇94毫 升’ 0.59毫莫耳）及三鹽基性难酸斜（2·5〇克，12.0毫莫耳）在 1，4-二氧陸園（1〇毫升）合併，且於微波反應器中攪拌3 5小 時。將反應物以水稀釋，並以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。將 合併之有機層以鹽水洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。然後， 使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至1〇〇% Et0Ac:己烧）， 獲得1-(4-溴基-5,7-二氟-3-曱基4 林-2-基）-六氫p比。定-2-g同。質譜 (ESI) m/e = 355.1 (M+1)。 1- (5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福琳基)-3-p比咬基)胺基)-2·4:琳基)_ 2- 六氫吡啶酮
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之1-(4-溴基-5,7-二氟 -3-曱基喳啉-2-基）六氫吡啶-2-酮（75.0毫克，0.21毫莫耳）與5-嗎福啉基-吡啶-3-胺，獲得1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉 基）-3-吡啶基）胺基）-2-喳啉基）-2-四氫吡咯酮。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=9.6, 2.5, 1.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=14.1 Hz), 6.99 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.54 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.22-4.33 (1H, m), 3.82 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.48-3.58 (1H, m), 3.13-3.28 (4H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m)5 149187^ •356· 201111376 1.95-2.04 (3H,m), 1.94 (3H，s)。 實例197 · 4-(5,7-· —氣-3-甲基-4-(5-嗎福p林基-p比咬-3-基胺基)ι»^· ι»林 _2_基）-1-乙基六氫p比呼-2-嗣之製備 4-(4-演基-5,7-二氣-3-甲基p奎淋-2-基）六氫p比味-2-嗣
I 基本上使用程序I ’將2,4-二澳基-5,7-二氣-3-曱基p奎p林（500 毫克，1.50毫莫耳）與其他試劑在二氧陸園（5毫升）中配成漿 液’並在微波反應器中於ll〇°C下攪拌2小時。使所形成之 固體柱狀物溶解，且於水與EtOAc (2 X 75毫升）之間作分液處 理。將合併之有機層以鹽水（1x50毫升）洗滌，並以硫酸鎂 脫水乾燥。使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至1〇〇% EtOAc : DCM 至 〇 至 1〇% MeOH 中之 2M 氨：DCM)，獲得 4_(4_ 漠 基-5,7-二氟-3-甲基喳〇林-2-基）六氫？比畊-2-酮（240毫克，0.67毫 •莫耳）。質譜(ESI) m/e = 358.0 (M+1)。 4-(4-演基-5,7-一氟-3-甲基p奎淋-2-基)-1-乙基六氫p比味網
使4-(4-溴基-5,7-二氟-3-曱基喳啉-2-基）六氫吡啩·2_嗣（7〇毫 克，0.20毫莫耳）溶於thf (2.〇毫升）中。於此溶液中，添加 氫化鈉（24.0毫克，L00毫莫耳）(6〇%分散液），接著添加碘化 乙烷（0.16毫升，2.00毫莫耳）。將反應物攪拌過夜。以水使 149187-4 -357- 201111376 反應淬滅’並將混合物以EtOAc (2 x 50毫升）萃取◊將合併之 有機層以鹽水（1 x 25毫升）洗滌’且以硫酸鎂脫水乾燥。使 粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至1〇〇% Et〇Ac :己烷）， 獲得4-(4-溴基_5,7_二氟_3_甲基P奎啉_2_基）4-乙基六氫吡畊_2_ 酮。質譜译51)11^ = 384.1 (1^+1)。 4_(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基)喳啉-2-基)小乙 基六氫p比喷-2-嗣
0
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-(4-溴基-5,7-二氟 _3-曱基p套1•林-2-基）-1-乙基六氮p比喷-2-晒（31.0毫克，0.081毫莫 耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得4-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-吡啶基）胺基）-2-喳啉基）-1-乙基-2-六氫吡畊酮。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.85 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.28-7.36 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.83 (1H, ddd, J=13.3, 8.7, 2.5 Hz), 4.11 (2H, s), 3.81-3.92 (4H, m), 3.72 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.43-3.56 (4H, m), 3.19-3.30 (4H, m), 2.20 (3H, s), 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz).質譜（ESI) m/e = 483.3 (M+l)。 實例198 : 4-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基胺基)-5,7-二氟-3-甲基喹 淋-2-基)-1-已基六氮p比吨-2-網之製備 149187-4 • 358 · 201111376
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-(4-溴基-5,7-二氟 -3-甲基ρ奎琳_2-基）-1-乙基六氫比畊-2-酮（31.0毫克，0.081毫莫 耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得4-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-# 基胺基）-5,7-二氟-3-甲基喹啉-2-基）-1-乙基六氫吡畊-2-酮。TFA 鹽：1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 7.79 (1Η，d，J=2,7 Ηζ)，7.72 (1Η， d, J=11.0 Hz), 7.37-7.46 (1H, m), 6.89 (1H, ddd, J=13.5, 8.5, 2.4 Hz), 6.50 (1H，d，J=2.5 Hz), 6.24 (3H，寬廣 s·)，4.01-4.33 (2H，m), 3.87-4.00 (5H, m), 3.76-3.85 (4H，m)，3.72 (2H，寬廣 s.)，3,15-3.58 (7H，m)，3.01-3.14 (4H，m), 2.14 (3H，s)，1.20 (3H，t，J=7.2 Hz).質譜(ESI) m/e = 568.3 (M+l)。 實例199 : 4-(5,7·二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-峨啶-3-基胺基 >奎啉 -2-基)-1-丙基六氫p比哨 -2-闕之製備 4-(4-溪基-5,7-二敗-3-甲基峻淋-2-基)-1-乙基六氫p比呼_2_嗣
Br F
Ο
使4-(4-溴基-5,7-二氟-3-甲基喹啉_2_基）六氫吡畊_2_酮（7〇毫 克，0.200毫莫耳）溶於THF (2.0毫升）中。於此溶液中，添加 氫化鈉（24.0毫克，0.98毫莫耳）（60%分散液），接著添加卜碘 化丙烷（230微升，2.40毫莫耳）。將反應物攪拌過夜。以水 149187-4 •359- 201111376 使反應淬滅，並將混合物以EtOAc (2 x 50毫升）萃取。將合併 之有機層以鹽水（1 X 25毫升）洗滌’且以硫酸鎂脫水乾燥。 使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至80% Et〇Ac :己烷）， 獲得4-(4-溴基_5,7_二氟-3-甲基4：琳-2-基）-1-丙基六氫〇比畊_2_ 酮。質譜铒81)1^ = 400.1 (^1+1)。 4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福》•林基吡啶-3-基胺基 >奎，林-2-基)小丙 基六氫p比吨-2-網
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-(4-溴基-5,7-二氟 -3-甲基喳啉-2-基）-1-丙基六氫吡畊-2-酮（70.0毫克，0.20毫莫 耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福 11 林基ρ比咬-3-基胺基）υ查ρ林-2-基）-1-丙基六氫p比ρ井-2-酮。TFA 鹽：1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.89 (1Η，d，J=2.3 Ηζ)，7·78 (1Η， d, J=1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.90 (1H, t, J=2.1 Hz), 6.86 (1H, ddd, J=13.3, 8.5, 2.6 Hz), 4.15 (2H, s), 3.82-3.93 (4H, m), 3.74 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.49 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.38-3.46 (2H, m), 3.19-3.31 (4H, m), 2.21 (3H, s), 1.52-1.70 (2H, m, J=14.9, 7.4, 7.4, 7.2 Hz), 0.92 (3H，t，J=7.4 Hz).質譜（ESI) m/e = 497.2 (M+l) » 實例200 : 4-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3_基胺基)_5,7·二氟-3-甲基喳 淋基)-1-丙基六氣p比崎-2-明之製備 1491874 -360- 201111376
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-(4-溴基-5,7-二氟 -3-曱基喹啉_2·基）_ι_乙基六氫吡畊-2-酮（35.0毫克，0.088毫莫 耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得4-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-φ 基胺基）-5,7-二氟-3-甲基喳啉-2-基）-1-丙基六氫吡畊-2-酮。1 Η NMR (TFA 鹽）（4〇〇 MHz，CDC13) 5 ppm 7.79 (1Η，d，J=2.5 Ηζ)，7.72 (1H, d, J=10.8 Hz), 7.40 (1H, ddd, J=9.7, 2.4, 1.2 Hz), 6.88 (1H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 6.47 (1H, d，J=2.7 Hz), 5.94 (3H，寬廣 s.)，3.96-4.35 (3H, m)， 3.87-3.95 (4H, m), 3.77-3.86 (4H, m), 3.54-3.76 (2H, m), 3.12-3.54 (7H, m), 2.99-3.13 (4H, m)，2.14 (3H，s)，1.63 (2H，六重峰，J=7.5 Hz), 0_93 (3H，t， J=7.4 Hz).質譜(ESI) m/e = 582.2 (M+l) 〇 實例2〇l ·· 4·(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基姚啶-3-基胺基 >奎,林 鲁 -2-基)-1-異丙基六氫ρ比啤_2·酮之製備 4-(4-演基_5,7_二氣-3-甲基ρ奎淋-2-基)-1-異丙基六氫比呼_2_綱
Br F
使4-(4->臭基-5,7-一氟-3-曱基p奩 林-2-基）六氫p比_ _2_g同（89毫 克，0.25毫莫耳）溶於THF (2_0毫升）中。於此溶液中，添加 氫化鈉（30.0毫克’ 1.25毫莫耳）（60%分散液），接著添加2_峨 149187*4 -361 - 201111376 化丙烧（750微升，7.50毫莫耳）。將反應物加熱至回流，並 授拌過夜。以水使反應淬滅，且將混合物以Et〇Ac (2 X 5〇毫 升）萃取。將合併之有機層以鹽水（1 χ 25毫升）洗滌，及以硫 酸鎂脫水乾燥。使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至8〇% EtOAc :己烷），獲得臭‘基-5,7-二敗-3-曱基喹-2-基）-1-異 丙基六氫吡畊-2-酮。質譜（ESI) m/e = 400.1 (Μ+1)。 4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5_嗎福啉基吡啶-3-基胺基 >奎啉-2-基)-1-異 丙基六氫峨呼-2-明
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-(4-溴基-5,7-二氟 -3-曱基喳啉-2-基）-1-異丙基六氫吡畊-2-酮（30.0毫克，0.075毫 莫耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎 福啉基吡啶-3-基胺基）喳啉-2-基）-1-異丙基六氫吡畊-2-酮。 TFA 鹽：1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.88 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.78 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.35 (1H, dt, J=9.6, 1.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=1.8 Hz), 6.84 (1H, ddd, J=13.2, 8.6,2.4 Hz), 4.82-4.96 (1H, m), 4.19 (2H, s), 3.82-3.92 (4H, m), 3.74 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.41 (2H, t} J=5.4 Hz), 3.19-3.34 (4H, m)，2.20 (3H, s)，1.17 (6H, d, J=6.8 Hz).質譜(ESI) m/e = 497·2 (M+l)。 實例202 : 4-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基胺基)-5,7-二氟-3-曱基喹 啉-2-基)-1-異丙基六氫吡畊-2·酮之製備 149187-4 - 362 - 201111376
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-(4-溴基-5,7-二氟 -3-曱基喹啉-2-基）-1-乙基六氫吡畊-2-酮（30.0毫克，0.075毫莫 耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得4-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-φ 基胺基）-5,7-二氟-3-曱基喳啉-2-基）-1-異丙基六氫吡畊-2-酮。 TFA 鹽：1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7.75-7.83 (2Η，m)，7.46 (1Η， ddd，J=9.3, 2.2, 1.0 Hz)，6.92 (1H，ddd，J=13.6, 8.5, 2.5 Hz)，6.72 (4H，寬廣 s·)，6.57 (1H，d, J=2.5 Hz)，4.81-4.96 (1H，m)，4_27 (3H，寬廣 s.)，3.87-3.96 (4H, m), 3.76-3.86 (4H, m), 3.20-3.76 (7H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 2.13 (3H, s)，1.20 (6H，d，J=6.8 Hz).質譜（ESI) m/e = 582.2 (M+l) 實例203 : 5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-N-(5-嗎福啉 基吡啶-3-基喊啉-4-胺之製備 • 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基六氫吡畊小基 >奎啉
將2,4-二氯-5,7-二氟-3-甲基喳啉(300毫克，1.20毫莫耳）與1-甲基六氫吡畊（140微升，1.20毫莫耳）在異丙醇（2.4毫升）中 配成漿液，並在微波反應器中於l〇〇°C下加熱6小時。使反 應物冷卻至室溫’且將所形成之柱狀物在EtOAc中配成漿 液，及過濾，獲得4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-甲基六氫吡畊 149187-4 -363· 201111376 小基）喹啉。質譜氓31)1«/6 = 312.1(^4+1)。 5,7-二氟-3-甲基-2-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-N-(5-嗎福淋基吡咬_3- 基綠淋冬胺
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-甲基六氮p比〇井-1-基）p查淋（6〇.〇毫克，〇 19毫莫耳）與 5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基六氫吡 畊-1-基)-N-(5_嗎福淋基P比咬-3-基)P查琳_4_胺。TFA鹽：1HNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.89 (2H, d, J=2.2 Hz), 7.35-7.43 (2H, m), 7.13 (1H, t, J=2.1 Hz), 6.90 (1H, ddd, J=13.5, 8.6, 2.5 Hz), 4.21 (2H, d, J=13.1 Hz), 3.87-3.98 (4H} m), 3.75 (2H, t), 3.61 (2H, d, J=9.6 Hz), 3.29-3.37 (4H, m)，3.20 (2H，t，J=11.0 Hz), 2.88 (3H，s)，2.15 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 455.2 (M+l)。 實例204 : 5,7_二氟-3-甲基-2-(2-(曱磺醯基)_苯基)·Ν_(5_嗎福啉基籲 吡啶-3-基)峻啉_4·胺之製備
基本上根據程序Η製成’使用甲苯中之4_氯基_5,7_二氟_3_ 曱基-2-(2-(曱石黃醯基）苯基）峻琳（75.0毫克，〇.2〇毫莫耳）與5- 149187-4 -364· 201111376 嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(甲磺醯基）苯 基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基 >奎啉-4-胺。1 H NMR (CDC13) 5 ppm 8.19 (1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1H, td), 7.68 (1H, td, J=7.7, 1.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=9.4, 2.4, 1.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.5, 1.3 Hz), 7.02-7.15 (2H, m), 6.55 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.79 (4H，t，J=4.8 Hz), 3.09-3.22 (7H，m)，1.88 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 511.1 (M+l) 〇
實例 205 : N-(5-(3,6-二氫-2H^痕喃-4-基)峨啶-3-基)-5,7-二氟-3-甲 基-2-(2-(甲磺醯基）苯基>4啉·4-胺之製備
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(甲磺醯基）苯基）喹啉（50.0毫克，0.140毫莫耳）與 5-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）吡啶-3-胺，獲得 Ν-(5-(3,6-二氫-2Η-哌 喃-4-基）ρ比咬-3-基）-5,7-二氣-3-曱基-2-(2-(曱石黃酿基）苯基）-u奎ρ林 4-胺。1H NMR (CDC13) <5 ppm 8.23 (2Η, d，J=2.2 Ηζ)，8.20 (1Η，dd， J=8.0,1.2 Hz), 7.75-7.82 (1H, m), 7.68 (1H, td, J=7.7,1.4 Hz), 7.50 (1H, ddd, J=9.3, 2.5, 1.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 6.22 (1H, dt, J=2.9, 1.4 Hz), 4.28 (2H, q, J=2.6 Hz), 3.89 (2H，td, J=5.4, 2.1 Hz), 3.14 (3H，s)，2.33-2.58 (2H, m)，1.86 (3H, s).質譜 (ESI)m/e = 508.1 (M+l)。 實例206: 5,7-二氟-3-甲基-2-嗎福啉基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基） 149187-4 -365- 201111376 喳啉斗胺之製備 4-(4-氣基·5,7-二氟_3·甲基喳琳·2_基)嗎福淋
基本上根據程序G製成，使用4_氣基_5,7_二氟_3_曱基_2_(2_ (曱磺醯基）苯基)喳啉(38〇〇毫克，15〇毫莫耳）與嗎福啉，獲 得4-(4-氯基-5,7-一氟-3-曱基喳淋-2-基）嗎福琳。質譜（esi) m/e = 299.0 (M+l) 〇 5,7-二氟-3-甲基-2-嗎福啉基·Ν_(5·嗎福啉基吡啶冬基鳋啉斗胺
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-(4-氣基-5,7-二氟 -3-曱基喳啉-2-基）嗎福啉(40.0毫克，0.130毫莫耳）與5_嗎福啉 基-峨啶-3-胺’獲得5,7-二氟-3-甲基-2-嗎福啉基-Ν-(5-嗎福啉基 口比 °定-3-基）口套 11 林-4-胺。1 H NMR (CDC13) 5 ppm 7_93 (1Η，d，J=2.3 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.31 (1H, ddd, J=10.1, 2.5, 1.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=12.7 Hz), 6.80 (1H, ddd, J=13.9, 8.7, 2.6 Hz), 6.58 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.79-3.94 (8H, m), 3.33-3.41 (4H, m), 3.16 (4H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 2.08 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 442.1 (M+l)。 實例 207 : N-(5_(3,6-二氩-2H4 喃-4-基 >比啶-3-基）-5,7-二氟 _3_ 甲 基-2-嗎福啉基喳啉4·胺之製備 149187-4 • 366· 201111376
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-(4-氣基-5,7-二氟 -3-甲基喳啉-2-基）嗎福啉（40.0毫克，0.130毫莫耳）與5-(3,6-二 鼠-2H-11瓜喃-4-基）ρ比。定-3-胺’獲得 N-(5-(3,6-二風°南-4-基） 叶匕啶-3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-嗎福啉基喳啉-4-胺。1 H NMR φ (CDC13) (5 ppm 8.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (1H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.4 Hz), 7.03 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J=12.7 Hz), 6.81 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.11-6.19 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=2.7 Hz), 3.93 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.83-3.90 (4H, m), 3.34-3.43 (4H, m), 2.42-2.51 (2H，m)，2.06 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 439.1 (M+l)。 實例208: 5,7-二氣-Ν-(6·-甲氧基-5_嗎福淋基_2,3’_聯p比咬-3-基)_3_ 曱基-2-(2-(曱項醯基）苯基>»奎琳胺之製備
基本上根據程序Η製成，使用曱笨中之4_氯基_5,7_二氟-3_ 曱基-2-(2-(甲磺醯基）苯基)喳啉（5〇‘〇毫克，〇14〇毫莫耳）與6，_ 甲氧基-5-嗎福#基-2,3’-聯Ρ比唆-3-胺，獲得5,7_二氟_队(6，_甲氧 基-5-嗎福ρ林基-2,3’-聯说。定-3-基）-3-甲基_2_(2_(甲磺醯基）_苯基） 149187-4 •367· 201111376 喳啉-4-胺。1 H NMR (CDC13) (5 ppm 8.64 (1H，d，J=1.8 Hz)，8.20 (1H，d， J=7.2 Hz)，8.00 (1H，dd，J=8.5, 2.4 Hz)，7.94 (1H，寬廣 s.)，7.80 (1H，td， J=7.5, 1.4 Hz)，7.70 (1H，td，J=7.7, 1.4 Hz)，7.47 (1H，ddd，J=9.4, 2.4, 1.3 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J=8.6, 0.8 Hz), 6.53 (1H，寬廣 s·)，4.00 (3H，s)，3.78 (4H，t, J=4.7 Hz), 3.02-3.27 (7H, m)， 1.97 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 618.2 (M+l)。 實例209: 5,7-二氟-N-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-嗎福啉基苯基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺醮基）苯基>奎啉_4-胺之製備
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(甲基磺醯基）苯基)p奎啉（5〇.〇毫克，0.140毫莫耳）與 2-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-嗎福啉基苯胺，獲得5,7-二氟-N-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-嗎福啉基苯基）-3-甲基-2-(2-(甲基磺醯基）-苯基 >奎啉-4-胺。1 H NMR (CDC13) <5 ppm 8.34 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.20 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.73-7.83 (2H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (1H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.86 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J=8.5, 0.7 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.4 Hz)，6.32 (1H，寬廣 s.)，3.99 (3H，s)，3.78 (4H，t, J=4.2 Hz), 3.00-3.32 (7H， m)，1.96 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 617.2 (M+l)。 實例210 : 5,7-二氟-2-(5-氟基-2-(曱基磺醯基)-苯基)-3-甲基-N-(5- 1491874 -368 · 201111376 嗎福啉基吡啶-3-基>奎啉斗胺之製備 5-氟基-2-(甲硫基）苯基二羥基硼烷
FOC ^ 使(2-溴基-4-氟苯基)(甲基)硫烷(700毫克，3.17毫莫耳）溶於
THF (5毫升）中，並冷卻至_78°C。於已冷卻之溶液中，逐滴 添加n-BuLi (2_18毫升，3.48毫莫耳）。將反應物於-78°C下授拌 2分鐘，接著，逐滴添加硼酸三異丙酯（0.804毫升，3.48毫莫 耳）’且使反應混合物溫熱至〇°C，歷經大約90分鐘期間。 藉由添加1NHC1溶液使反應淬滅，並攪拌5分鐘。然後，將 混合物以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。將合併之有機層以水（1 χ 3〇毫升）、鹽水（1 X 30毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。接 著，將粗產物以己烷研製。使所形成之固體藉由中壓層析
純化（矽膠，0至50% EtOAc:己烷），獲得5-氟基_2_(曱硫基） 苯基二羥基硼烷。質譜（ESI) m/e = 187.0 (M+1)。 4-氣基-5,7-二氟-2-(5-氟基_2_(甲硫基）苯基)_3_甲基喹味
基本上根據程W製成，使用2,4_二氣_5,7_二氟_3_曱基如林 (270毫克，U0毫莫耳）與5·氣基_2_(甲硫基）笨基二經基翊烧， 獲得4_氣基_5,7_H(5_氟基·2·(曱硫請基)·3·甲基+株。 質譜(ESI) m/e 354.1 (Μ+1)。 149187-4 -369· 201111376 4-氣基-5,7-二氟-2-(5-氟基-2-(曱基磺醯基）苯基)_3_甲基^奎啉
使4-氣基-5,7-二氟-2-(5-氟基-2-(甲硫基）苯基）-3-甲基喳啉 (320毫克’ 0_90毫莫耳）溶於THF (6.7毫升）與水（2.2毫升）之混 合物中。於此溶液中，添加〇x〇neTM(1.40克，2.2毫莫荨）’ 並將所形成之漿液激烈攪拌16小時。將反應混合物添加至 25毫升水中，且激烈授拌1〇分鐘，然後過濾。使沉澱物溶 於EtOAc中’接著以硫酸鎂脫水乾燥。使濾液濃縮，獲得4-氣基-5,7-二氟-2-(5-氟基-2-(曱基續醯基）苯基)_3_曱基。奎t#·。質 譜(ESI)m/e = 386.0(M+l)。 5,7-二氣-2-(5-氟基-2-(甲基項醯基）苯基)_3_甲基_N-(5-嗎福淋基 p比咬-3-基奎淋~4_胺
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氣基-5,7-二氟 -2-(5-氟基-2-(曱基石黃酿基）苯基）-3-曱基峻淋（120.0毫克，0.32毫 莫耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得5,7-二氟-2-(5-氟基-2-(甲基 確酿基）苯基）-3-曱基-Ν-(5-嗎福ρ林基p比咬-3-基）ρ奎淋-4-胺。1 Η NMR (CDC13) δ ppm 8.21 (1H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.93 (1H, d5 J=2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=9.2, 2.5, 1.4 Hz), 7.28-7.41 (2H, m), 149187-4 370· 201111376 7.14 (1H, dd，J=8.2, 2·5 Hz), 7.04-7.12 (1H，m)，6.55 (1H，t，J=2.4 Hz), 3.78 (4H，t，J=4.9 Hz), 3.11-3.24 (4H，m)，3.10 (3H，s), 1.91 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 529.2 (M+l)。 實例211 . 4-(5,7-二氟·3-甲基-4-(5-嗎福啦基p比咬_3_基胺基 >套琳 -2-基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯之製備
4-(4-氣基-5,7-二I -3-曱基Τ»查淋-2-基）六氫p比呼小叛酸第三-丁醋
基本上根據程序G製成，使用異丙醇中之2,4-二氣-5,7-二氟i -3-甲基喳啉(610.0毫克，2.50毫莫耳）與六氫吡畊小緩酸第三 -丁酯’獲得4-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基p套p林·2_基）·六氫p比呼_ι· 羧酸第三-丁酯。質譜(ESI) m/e = 398.2 (Μ+1)。 4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基)_喹啉_2_基）六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯
鲁 Cl F
"tStS P人N人^F Ο 基本上根據程序Η製成，使用甲笨中之4_(4_氣基_5,7•二氟 -3-曱基4淋-2-基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（85 〇毫克，〇 21〇 毫莫耳）與5-嗎福味基吡啶-3-胺，獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）喳啉-2-基）六氫吡畊小羧酸第三_丁 149187-4 -371 - 201111376 酯。iH NMR (CDC13) 5 ppm 7.93 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.70 (1H，d，J=2.2
Hz), 7.29 (1H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.2 Hz), 6.90 (1H, d, 1=12.9 Hz), 6.80 (1H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.57 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.85 (4H, dd, J=5.6,4.0 Hz), 3.52-3.63 (4H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 3.10-3.17 (4H, m), 2.07 (3H, s), 1.5〇 (9H, s).質譜（ESI) m/e = 541.3 (M+l)。 實例212: 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2-(六氫吡啡 -1-基>套啉·4-胺之製備
使4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）-喹琳_2_ 基）六氫吡啩-1-羧酸第三-丁酯（32毫克，0.059毫莫耳）溶於 DCM (1.0毫升）中’並冷卻至〇°c。然後添加三氟醋酸（1 〇〇毫 升，13.0毫莫耳）’且使反應混合物慢慢溫熱至室溫，歷經 1小時期間。接著，使反應物濃縮至乾涸，將粗製TFA鹽以 飽和碳酸氫鈉溶液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮滤液’獲得5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5·嗎福淋基p比咬-3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喹啉-4-胺。1H NMR (CDC13) 5 ppm 7.85 (1Η，d， J=2.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.23 (1H, ddd, 1=10.2, 2.5, 1.4 Hz)} 6.79 (1H, d, J=12.9 Hz), 6.71 (1H, ddd, J=13.9, 8.8, 2.5 Hz), 6.49 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.70-3.83 (4H, m), 3.19-3.32 (4H, m), 3.03-3.12 (4H, m), 2.92-3.03 (4H, m)，2.00 (3H, s)·質譜(ESI) m/e = 441.2 (M+l)。 實例213 : 5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲氧基） 149187-4 372· 201111376 苯基)-N-(5-嗎福啉基吡啶_3_基)峻4 _4_胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基_2_(2_(甲硫基)_5_(三氟甲氧基)_苯基)峻啉
Cl F
^ ^0Η + 〇ίίώΡ —~^ 十、丨丨
基本上根據程序F製成，使用2,4-二氣-5,7-二氟-3-曱基喹啉 (400毫克，1.60毫莫耳）與2·(曱硫基）_5_(三氟甲氧基）苯基二 羥基硼烷，獲得4-氣基_5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(甲硫基）·5-(三氟 曱氧基）苯基)喳啉。質譜阳1)油=420.0(厘+1)。 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲氧基)_苯 基 >奎1•林
使4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(甲硫基）_5-(三氟曱氧基）·笨 基 >套啉（560毫克，1.30毫莫耳）溶於THF (10.0毫升）與水（3.3
毫升）之混合物中。於此溶液中，添加〇x〇neTM(2丨克，3 3 毫莫耳）’並將所形成之漿液激烈攪拌16小時，將反應混合 物添加至25毫升水中’且激烈攪拌10分鐘，然後過濾。使 沉澱物溶於EtOAc中’接著以硫酸鎂脫水乾燥。使渡液濃縮， 獲得4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(曱基磺醯基）_5_(三氟曱氧基） 苯基>查啉。質譜氓81)11^ = 452.0(河+1)。 5,7-二氟-3_甲基-2-(2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲氧基）苯基)_n-(5- 嗎福淋基P比咬-3_基>奎，林"4•胺 149187-4 - 373- 201111376
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(曱基磺醯基)-5-(三氟曱氧基）笨基 >查啉（50.0毫克， 0.11毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得5,7-二氟-3-甲基 -2-(2-(甲基磺醯基）-5-(三氟曱氧基）苯基）_Ν-(5-嗎福啉基-说啶 -3-基 >4 啉-4-胺。1 H NMR (CDC13) (5 ppm 8.25 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7.91 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=14.5 Hz), 7.10 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.54 (1H, t, J=2.3 Hz)，3.79 (4H，t，J=4.8 Hz)，3.07-3.22 (7H，m), 1.89 (3H，s).質 譜（ESI)m/e= 595.2(M+l)。 實例214 : 7-氟基-2-(2-氟基-5-硝基苯基)-3-甲基-N-(5-嗎福啉基 吡啶-3-基)峻啉斗胺之製備 2-(2-氣基-5-确基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍圜
將 Pd(dppf)Cl2 (0.759 克，0.929 毫莫耳）、4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基 -2,2'-雙（1,3,2-二氧硼伍圜）(2.60克，10.22毫莫耳）、2-溴基-1-敗 基-4-硝基苯(2.04克，9.29毫莫耳）及醋酸鉀（2.74克，27.9毫莫 耳）在1，4-二氧陸圜（23_23毫升）中配成漿液，並在l〇〇°C下加 熱’且攪拌1小時。添加另外〇.〇5當量之Pd(dppf)Cl2，並將反 149187-4 •374- 201111376 應物於100°c下再攪拌1.5小時。使反應物冷卻，接著以水豨 釋’且以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以水（1 X 50毫升）、鹽水（1 X 50毫升）洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。使 粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，10至40% EtOAc :己烷）， 獲得2-(2-氟基-5-石肖基苯基）-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧石朋伍圜。 1H NMR (CDC13) 5 ppm 8.65 (1H, dd, J=4.8, 3.0 Hz), 8.33 (1H, ddd, J=9.0, 4.5, 3·1 Hz), 7.18 (1H, dd，J=9.0, 8.0 Hz), 1.39 (12H，s)。 4-氣基-7-氟基-2-(2-氟基-5-硝基苯基)-3-甲基喳啉
與2,4-二氣-7-氟基-3-甲基4琳（〜1:4混合物）之混合物（690毫 克’3.00毫莫耳）及2-(2-氟基-5-硝基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜，獲得4-氣基-7-氟基-2-(2-氟基-5-硝基苯基）-3-甲基 喹啉。質譜氓31)11^ = 335.0(厘+1)。 _ 7_氟基-2-(2-氟基-5·硝基苯基)-3·甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)· p奎p林冰胺
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氯基·7-氟基 氟基-5-硝基苯基)-3-曱基ρ奎淋(26_0毫克，0.078毫莫耳）與5-»馬 福啉基吡啶-3-胺，獲得7-氟基-2-(2-氟基-5-硝基苯基）_3-甲基 149187-4 -375 - 201111376 -N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喹啉-4-胺。1 H NMR (CDC13) (5 ppm 8.58 (1H, dd，J=6.2, 2.8 Hz)，8·39 (1H, ddd，J=9.1，4.4, 2.9 Hz)，8.11 (1H，寬廣 s·)，8.03 (1H，dd，J=9.4, 5.9 Hz)，7_78 (2H，dd，J=9.8, 2.5 Hz), 7.64 (1H，寬 廣 s.)，7.29-7.42 (2H，m)，6.44 (1H，t，J=2.2 Hz)，3.77-3.87 (4H，m)，3.04-3.19 (4H，m)，2.19 (3H，d, J=2.3 Hz).質譜（ESI) m/e = 478.1 (M+l)。 實例215 : N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3·基)-7-氟基-2-(2-氟基-5-硝基苯 基)-3-甲基喳啉斗胺之製備
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氯基-7-氟基-2-(2-氟基-5-琐基苯基）-3-曱基喹啉（150.0毫克，0.45毫莫耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得Ν-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基>7-氟基 -2-(2-氟基-5-硝基苯基）-3-曱基喹啉-4-胺。1 H NMR (CDC13) <5 ppm 8.58 (1H, dd, J=6.2, 2.8 Hz), 8.39 (1H, ddd, J=9.0, 4.3, 2.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J=9.0, 5.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J=9.8, 2.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.32-7.44 (2H，m)，6.90 (1H,寬廣 s·)，6.26 (1H, d, J=1.2 Hz)，3.94 (4H，t， J=4.6 Hz), 3.69-3.85 (4H, m), 3.13-3.32 (4H, m), 2.90-3.03 (4H, m), 2.19 (3H, d，J=2.0 Hz).質譜(ESI) m/e = 563.3 (M+l)。 實例216: N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基)-7-氟基-3-甲基-2-(2-(甲基磺 醯基)-5-硝基苯基啉~4-胺之製備 149187-4 -376- 201111376
基）-3-曱基喳啉-4-胺（66毫克，〇.112毫莫耳）與曱烷亞磺酸，鈉 鹽（12.0毫克，0,112毫莫耳）添加至二甲基乙醯胺（〇24毫升） 隹中，並在微波反應器中於150。匚下放置2小時。採用LCMs , 且〜35。/。起始物質已轉化成所要之產物。將混合物再加熱， 並於150 C下攪拌4小時。然後，將反應物以水（2〇毫升）稀釋， 且以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將合併之有機層以水（1 χ 3〇毫 升）與鹽水（1 X 30毫升）洗滌’及以硫酸鎂脫水乾燥。使混合 物It由逆相製備型HPLC ’使用Phenomenex GeminiTM管柱，1〇 微米，C18，100 人，150x30 毫米，CH3CN/H20 中之 0.1% TFA， 梯度液10%至90%純化’歷經20分鐘，在以飽和碳酸氫納萃 ® 取後，提供N-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基）-7-氟基-3-甲基-2-(2-(甲基 磺醯基）-5-硝基笨基）-喹啉-4-胺。1H NMR (CDC13) <5 ppm 8.48-8.56 (1H, m), 8.40-8.47 (1H, m), 8.31 (1H, s), 7.88-8.04 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=9.5, 2.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.38-7.47 (1H, m), 7.01 (1H, 寬廣 s.)，6·38 (1H，寬廣 s·), 3.89-4.06 (4H, m), 3.76 (4H，t，J=4.6 Hz)， 3.37-3.56 (2H, m), 2.93-3.28 (9H，m)，2.03 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 623.3.3 (M+l)。 實例217 : 3-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基胺基)-7-氟基-3-甲基喹啉 149187-4 -377- 201111376 -2-基)_4_(甲基績酿基）盼之製備
將Ν-(2,5-一嗎福'^ ρ比。定-3-基）-7-氣基-3-甲基-2-(2-(甲基續酿 基）-5-硝基苯基 >查啉-4-胺（3.0毫克，4.8微莫耳）、（Ζ)-苯曱酸 肟（1.0微升’ 9.6微莫耳）、325網目碳酸鉀（2.7毫克，0.019毫 莫耳）及DMSO (9.6微升）在微波反應器中於i〇(Tc下加熱45 分鐘。使反應物冷卻，並以水稀釋。以EtOAc (2 X 35毫升） 萃取混合物。將合併之有機層以鹽水（1 X 20毫升）洗滌，且 以硫酸鎂脫水乾燥。使粗製物質藉由逆相製備型HPLC，使 用 Phenomenex Gemini 管柱，10 微米，C18，100A，150 X 30 毫米， CH3CN/H20中之0.1% TFA，梯度液10%至90%純化，歷經20 分鐘’在以飽和碳酸氫鈉溶液萃取後，提供3-(4-(2,5-二嗎福 啉吡啶-3-基胺基）-7-氟基-3-曱基喹啉-2-基）-4-(曱基磺醞基）籲 酚。1 H NMR (CDC13) <5 ppm 8.00 (1H，寬廣 s.)，7.94 (1H，d，J=8.8 Hz), 7.84 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.65 (1H，寬廣 s.)，7.43 (1H，t，J=8.2 Hz)，6.91 (1H， d，J=8.4 Hz)，6.85 (1H，寬廣 s.)，6·52 (1H,寬廣 s·)，3.83-4.05 (4H，m)， 3.76 (4H，t，J=4.7 Hz)，3.42 (2H，寬廣 s.), 2.93-3.20 (9H, m)，1.99 (3H，寬 廣 s.).質譜（ESI) m/e = 594.2 (M+l)。 實例218 : (+/-)-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基-亞磺醯基)苯基)-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基 >套啉胺之製備 149187-4 -378- 201111376 (+/-)-4-氣基-5,7-二氣-3-甲基_2_(2_(甲基亞磺醯基）苯基綠啉 α OH I B、
OH
Cl F
基本上根據程序F製成’使用2,4_二氣_5,7_二氟_3_曱基喳啉 (250毫克，1.00毫莫耳）與2_(甲基亞磺醯基）笨基二羥基硼烷， 獲知4-氯基-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亞磺醯基）苯基）喹啉。 質譜(ESI) m/e = 352.1 (M+1)。
(+/-)-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基亞磺醯基）苯基嗎福啉基· 1(1比咬-3-基〃林《4-胺
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之(+/-)-4-氯基-5,7-二 氟-3-曱基-2-(2-(曱基亞磺醯基）苯基)ρ奎啉(3〇.〇毫克，0.085毫莫 耳）與5-嗎福啉基吡啶-3·胺，獲得5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(曱基亞 磺醯基）苯基）-Ν-(5-嗎福淋基吡啶-3-基）喳淋-4-胺。1 H NMR (CDC13) δ ppm 8.22 (1H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.73 (1H, td, J=7.7, 1.3 Hz), 7.63 (1H, td, J=7.5, 1.3 Hz), 7.50 (1H, ddd, J=9.2, 2.5, 1.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=14.1 Hz), 7.08 (1H, ddd, J=13.9, 8.4, 2.5 Hz), 6.60 (1H, t, J=2.2 Hz), 3.80-3.93 (4H，m)，3.12-3.28 (4H，m), 2.87 (3H，s)，1.98 (3H，s).質譜（ESI) m/e =495.2 (M+l)。 149187-4 -379- 201111376 實例219:(+/-)具(2,5-二嗎福啉吡啶_3-基）-5,7-二氟-3-甲基-2_(2-(甲基亞磺醯基）苯基>奎啉冰胺之製備
0
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之(+/_)_4_氯基-5,7-二 氟-3-曱基-2-(2-(甲基亞項醯基）苯基)ρ套咏（22.0毫克，0.063毫莫 耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得（+/-)-Ν-(2,5-二嗎福啉-ρ比啶 -3-基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(曱基亞石黃醯基）苯基）ρ套ρ林_4-胺。1 Η NMR (CDC13) 5 ppm 8.21 (1Η, d，J=8.0 Hz), 7.91 (1Η,寬廣 s.)，7.76 (1Η， td, J=7.6, 1.4 Hz), 7.66-7.71 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.08 (1H, ddd, J=13.5, 8.5, 2.4 Hz), 6.38 (1H，寬廣 s.)，3_92 (4H，寬廣 s.)，3.84 (4H，t，J=4.8 Hz), 3.19-3.54 (3H, m), 3.00-3.18 (5H，m)，2.55-2.97 (3H，m)，2.01 (3H，寬廣 s·).質譜(ESI) m/e = 580.3 (M+l) 〇 實例220 : 5,7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(甲基-績醯基）苯基)_N_(5_ 嗎福11 林基ί*比咬-3·基奎淋~4_胺之製備 (2-溴基-4-曱基苯基)(甲基)硫烷
使2-溴基小氟基-4-曱苯（2.00克，10.6毫莫耳）溶於二曱基乙 醯胺（5.3毫升）中，並添加硫代曱醇鈉（0_82克，11.6毫莫耳）。 149187-4 -380· 201111376 將反應物在125°C下加熱5.5小時。然後，使反應物冷卻至室 溫’且攪拌過夜。接著，將反應物以水（200毫升）稀釋，並 以醋酸乙醋（3 X 125毫升）萃取混合物。將合併之有機層以水 (1 X 150毫升）、鹽水（1 χ ι〇〇毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水乾 燥。使粗產物藉由中壓層析純化（石夕膠，〇至4〇% Et〇Ac ••己 烧）’獲得（2-溴基-4-甲基苯基）-(甲基)硫烷。iHNMR(CDCl3) δ ppm 7.38 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.06 (1H, d), 2.47 (3H, s), 2.31(3H，s)。 5-甲基_2-(甲硫基）苯基二羥基硼烷
使（2-溴基-4-曱基苯基）(曱基）硫烷（700毫克，3.20毫莫耳） 溶於THF (5.0毫升）中，並冷卻至_78。(：。於已冷卻之溶液中， 逐滴添加正-丁基鋰（2.2毫升，3.60毫莫耳）。將反應物於-78 C下攪拌2分鐘’接著逐滴添加硼酸三異丙酯（〇 82毫升，3 56 _ 宅莫耳），且使反應混合物溫熱至0。(：，歷經大約90分鐘期 間。藉由添加1NHC1溶液使反應淬滅，並攪拌5分鐘。然後， 以EtOAc (2 X 50毫升）萃取混合物。將合併之有機層以水（1 χ 3〇毫升）' 鹽水（1 X 30毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。接 著’將粗產物以EtOAc與己烷研製，獲得5-曱基-2-(甲硫基）_ 笨基二羥基硼烧。使母液藉由中壓層析純化（矽膠，〇至30% EtOAc :己烷），獲得更多所要之產物。質譜（ESI) m/e = 183 ^ (M+l)= 149187-4 -381 - 201111376 4氣基_5,7-二氟_3_甲基_2-(5-甲基-2-(甲硫基)苯基>奎啉
I Cl F
sx OH 基本上根據程序F製成，使用2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基4啉 (13〇毫克’ 0.51毫莫耳）與5_曱基_2_(曱硫基）苯基二羥基硼烷， 獲传4-氯基-5,7_二氟-3-曱基-2-(5-曱基-2-(甲硫基）苯基）-喹啉。 質譜（ESI) m/e = 35〇 〇 (Μ+1)。 4·氣基_5,7-二氟·3_甲基-2-(5-甲基-2-(甲基磺醯基）苯基啉 CA Ρ
將4-氣基_5,7-二氟冬曱基-2-(5-曱基-2-(曱硫基）苯基）喹啉 (160毫克’ 0.46毫莫耳）在THF (3.4毫升）與水（U毫升）之混合 物中配成毁液。添加〇x〇neTM(7〇〇毫克，1 1毫莫耳），並將 混合物激烈攪拌過夜。然後，將反應混合物倒入水（25毫升） 中’且稅拌10分鐘。接著過遽混合物’及以水洗務。使沉 澱物溶於EtOAc(50毫升）中，並以硫酸鎂脫水乾燥。使滤液 濃縮，獲得粗製4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(5-曱基_2_(曱基磺醢 基）苯基)-峻 ρ林。質譜(ESI)m/e = 382.0(M+l)。 5,7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基：(甲基磺醯基）苯基)-N_(5_嗎福啉基 吡啶-3-基 啉_4_胺 149187-4 -382 - 201111376
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(曱基績盤基）苯基)ρ奎ρ林(60.0毫克，0.16毫莫 耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得5,7-二氟-3-甲基-2-(5-曱基 -2-(曱基石黃醯基）苯基）-Ν-(5-嗎福ρ林基ν比咬-3-基 >奎*»林-4-胺。1 ϋ _ NMR (CDC13) δ ppm 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.83-7.92 (2H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.00-7.24 (3H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 3.79 (3H, t, J=4.9 Hz), 3.09-3.25 (4H, m), 3.07 (2H, s), 2.50 (2H, s), 2.04 (1H, s), 1.89 (3H, s), 1.26 (2H, t，J=7.1 Hz).質譜（ESI) m/e = 525.3 (M+l)。 實例221 : N-(2,5-二嗎福比咬-3-基)-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基 -2-(甲基^ 基)苯基g胺之製備
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-氯基_5,7_二氣_3_ 甲基-2-(5-曱基-2-(曱基確醯基）笨基)ρ奎淋（5〇·〇毫克，〇·ΐ3毫莫 耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得沁(2,5-二嗎福琳_峨咬_3_ 基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基-2-(曱基磺醯基）苯基μ奎啉_4_胺。 H NMR (CDC13) δ ppm 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J=12 5 Hz) 149187-4 -383- 201111376 7.42-7.58 (3H，m)，7.21 (1H，寬廣 s.)，7.05 (1H，ddd，J=13.6, 8.6, 2.6 Hz), 6.53 (1H，寬廣 s.)，3.84-4.04 (4H, m)，3.78 (4H，d，J=4.3 Hz)，3.41 (2H，寬 廣 s.)，2.85-3.21 (9H，m)，2.50 (3H，s)，1.93 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 610.3 (M+l) 〇 實例222 : 2-(4-環己基六氫吡畊小基)_5,7_二氟各甲基·N_(5_嗎福 啉基吡啶-3-基 >奎啉冬胺之製備 4-氣基-5,7-二氟-3-甲基-2-(六氫吡p井_1_基)，奎吨2,2,2-三氟醋酸鹽
F 使4-(4-氣基-5,7-二氟-3-曱基p奎琳基）六氫p比畊-1-叛酸第 三-丁酯（370毫克，0.93毫莫耳）溶於二氯曱烷（3 〇毫升）中’ 並冷卻至0°C。添加三氟醋酸(0.5〇毫升，6 5毫莫耳），且將 混合物攪拌2小時，同時溫熱至室溫。然後，使混合物濃縮，
並以EtOAc研製。過濾漿液，獲得4氣基_5,7二氟_3_甲基_2_(六 氫吡井-1-基）峻啉2,2,2-三氟醋酸鹽。質譜（ESI)牆=298 1 (M+l)。
將4·氣基·5,7·二氟_3_甲基：(六氫吨。井_1_基）如林2,2,2-三敦 醋酸鹽（75毫克，0.18毫莫耳、、- i夫斗）、二乙胺（0.025毫升，0.18毫莫 149187-4 -384- 201111376 耳）及環己酮（0.019毫升，0.18毫莫耳）添加至3毫升2:1二氣 乙烷/MeOH混合物中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（12〇毫克， 0.55毫莫耳），並將漿液於室溫下攪拌45小時。然後添加氰 基硼氫化鈉（55毫克，〇.87毫莫耳），且將漿液於室溫下攪拌 4.5小時。添加另一份氰基硼氫化鈉（55毫克，〇 87毫莫耳）， 並將反應物加熱至80。(：，且攪拌過夜。使反應物冷卻，接 著以DCM與水稀釋。分離液層，並將水層以Et〇Ac (2 χ 75毫 升）萃取。合併液層，且以鹽水（lx 50毫升）洗滌，及以硫酸 鎂脫水乾燥。使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至1〇〇% EtOAc :己烧），獲得4_氣基_2_(4_環己基六氫吡畊小基）·5,7-二 氟-3-甲基喹啉。質譜(ESI) m/e = 298.1 (Μ+1)。 2_(4·環己基六氫吡畊小基）_5,7_二氟_3_甲基_N_(5_嗎福啉基峨 咬-3-基)》»奎淋>4-胺
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-氣基-2-(4-環己基 -六氫吡畊-1-基）-5,7-二氟-3-曱基喳啉(22.0毫克，0.058毫莫耳） 與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得2-(4-環己基六氫吡畊-1-基）-5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喳啉-4-胺。1 H NMR (CDC13) δ ppm 7.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=12.9 Hz), 6.78 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.57 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.79-3.91 (4H, m), 3.35-3.61 (4H, m), 3.07-3.23 (4H, m), 149187-4 -385 - 201111376 2.70-2.98 (4H, m), 2.06 (3H, s), 1.91-2.03 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 1.67 (lH，d，J=12.9 Hz), 1.05-1.41 (6H，m).質譜（ESI) m/e = 524.3 (M+l)。 實例223 : 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2-(4-苯基六 氫吡畊-l-基 >奎啉-4-胺之製備 4-氯基_5,7_二氟-3·甲基-2-(4-苯基六氫吡，井小基 >奎啉
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-氯基-5,7-二氟-3-甲基-2-(六氫吡畊-1-基 >奎啉2,2,2-三氟醋酸鹽（75.0毫克，0.18 毫莫耳）與埃苯（添加1.0當量之三乙胺，以構成TFA鹽），獲 付4-氯基-5,7-二敗-3-甲基-2-(4-苯基六氫ρ比ρ丼小基）_ρ奎ντ林。質言番 (ESI) m/e = 374.2 (Μ+1)。 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福淋基p比咬-3-基)-2-(4-苯基六氫比哨 -1-基 >套|»林-4-胺
基本上根據程序H製成，使用曱笨中之4_氣基·5,7_二氟_3_ 曱基-2-(4-本基六氫ρ比ρ井4-基）ρ奎淋(4〇·〇毫克，ο.〗〗毫莫耳）與 5-嗎福啉基吡啶_3_胺，獲得5,7_二氟_3_甲基_Ν_(5_嗎福啉基-峨 0定-3-基）-2-(4-苯基六氫吡畊-1-基）ρ奎琳_4_胺。1 η NMR (CDC13) 149187-4 •386· 201111376 δ ppm 7.94 (1Η, d, J=2.5 Hz), Ί.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.01 (2H, dd, J=8.8, 1.0 Hz), 6.87-6.96 (2H, m), 6.81 (1H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.61 (1H, t, J-2.3 Hz), 3.81-3.88 (4H, m), 3.48-3.57 (4H, m), 3.29-3.45 (4H，m)，3.18 (4H，dd，J=5.8, 4.0 Hz)，2.12 (3H, s).質譜（ESI) m/e = 517.3 (M+l)。 實例224 : 2-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福淋基-P比咬_3-基胺基奎淋 _2_基胺基)醋酸，氨鹽之製備 2-(4-溴基-5,7-二氟-3-甲基t*查淋-2-基胺基）醋酸曱酯
將2-異丁醯基環己酮（〇·〇86毫升，〇 51毫莫耳）、甘胺酸甲 酉旨鹽酸鹽（480毫克，3·9毫莫耳）、2,4-二溴基-5,7-二氟-3-甲基 喳淋（870毫克’ 2.6毫莫耳）、碘化銅（I) (24毫克，0.13毫莫耳） 及碳酸铯(2.5克’ 7.70毫莫耳）在DMF (3.0毫升）中配成漿液， 並於/由/谷中在70 C下授拌2小時。添加另一份之破化銅⑴ # (24毫克’ 0.13毫莫耳）與2-異丁醯基-環己酮（0.086毫升，0.51 毫莫耳）’且再加熱1.5小時。未發現進一步進展。然後， 將反應混合物以水稀釋，及以Et〇Ac (2 χ 1〇〇毫升）萃取。將 合併之有機層以1Ν氣化鋰（ί χ 5〇毫升）與鹽水（ί X 5〇毫升）洗 滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。接著，使殘留物藉由中壓層析 純化（石夕膠’ 0至40% EtOAc :己烷），獲得2-(4·溴基-5,7-二氟-3- 曱基喹啉-2-基胺基）醋酸甲酯。質譜（ESI) we = 347 〇 (M+l)。 2-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶_3_基胺基奎啉·2_基胺基） 149187-4 •387· 201111376 醋酸，氨鹽
Br F
I ^yS
〇Y^N^N^^F Ο H 基本上根據程序H製成，使用曱苯中之2-(4-溴基-5,7-二氟 -3-曱基喳啉-2-基胺基）醋酸曱酯（55.0毫克，0_16毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，使TFA鹽經過以MeOH中之0至2M氨溶 離之SCX官柱溶離後’獲得2-(5,7-二氣-3-曱基-4-(5-嗎福I»林基 吡啶-3-基胺基 >查啉-2-基胺基）醋酸，氨鹽。1HNMR(CDC13) 5 ppm 7.80 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.17-7.26 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.78-6.88 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.80 (4H, dd, J=5.8, 4.0 Hz), 3.23-3.29 (4H, m)，2.17 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 430.1 (M+l)。 實例225 : 4-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基胺基）-5,7-二氟-3-甲基喳 «•林_2_基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯之製備
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之4-(4-氯基-5,7-二氟 -3-曱基4：淋-2-基）六氫ρ比畊-1-羧酸第三·丁酯（240.0毫克，〇 60 毫莫耳）與2,5-一嗎福ρ林峨咬-3-胺，獲得4-(4-(2,5-二嗎福u林外匕 啶-3-基胺基)-5,7-二氟-3-曱基p奎淋-2-基）六氫吡_ _ι_羧酸第三-丁酯。4 NMR (CDC13) δ ppm 7.62 (1H，d，J=2.7 Hz)，7.57 (1H，山 149187-4 - 388 - 201111376 J=11.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.80 (1H, ddd, J=13.4, 8.8, 2.5 Hz), 6.25 (1H，d，J=2.5 Hz), 3.88-3.94 (4H，m)，3.72-3.83 (4H, m)，3.62 (4H,寬廣 s·)， 3.36 (4H，寬廣 s·)，3.15 (4H，寬廣 s.)，2.90-3.04 (4H，m)，2.11 (3H，s)， 1.48-1.56 (9H, m).質譜（ESI) m/e = 626.3 (M+l)。 實例226 : 1-(3-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-v比啶-3-基胺基） 喳啉-2-基)-4-(甲基磺醯基）苯基）乙酮之製備 H3-溴基-4-(甲硫基）苯基）乙酮
使1-(3-溴基-4-氟笨基）乙酮（2.00克，9.20毫莫耳）與硫代曱 醇鈉（0.710克，10.1毫莫耳）溶於二甲基乙醯胺（4.6毫升）中， 並將漿液於微波反應器中在120°C下加熱1小時。以水（30毫 升）稀釋反應混合物，且將混合物以EtOAc (2 X 100毫升）萃 取。以水（1 X 75毫升）洗滌合併之有機層，及以硫酸鎂脫水 乾燥。使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至75% EtOAc : 己烷），獲得1-(3-溴基-4-(曱硫基）苯基）乙酮。質譜（ESI) m/e = 245.1 (M+1)。 1-(4·(甲硫基）-3-(4,4,5,5·四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基)-乙酮 \ -Π
將PdCls (dppf)-DCM加成物（260毫克，0.32毫莫耳）、雙（品啊 可基）二硼（600毫克，2.4毫莫耳）、1_(3_溴基-4-(甲硫基）苯基） 149187-4 • 389· 201111376 乙酮（52〇毫克’ 2.1毫莫耳）及醋酸鉀（630毫克，6·4毫莫耳） 添加至一氧陸園（5.3毫升）中’並在微波反應器中於刚。c下 加熱卜J、時。添加另一份1〇〇毫克觸媒，且將反應物再一次 加熱2小時。以水稀釋反應混合物，並將混合物以Et〇Ac(2x 50毫升)萃取。將合併之有機層以水(1 χ5〇毫升)與鹽水。χ 25毫升）洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物藉由中壓層 析純化（矽膠，〇至45%Et〇Ac:己烷），獲得1(4(曱硫基）_3· (4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧硼伍園_2_基）苯基）乙酮。質譜（esi) =293.2 (M+1)。 1-(3-(4-氣基-5,7-二氟_3_甲基喳啉_2_基)_4_(甲硫基）苯基)_乙酮
基本上根據程序F製成，使用2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基喳啉 (150毫克’ 0.59毫莫耳）與ι_(4•(甲硫基）_3_(4,4,5,5_四_曱基]，3,2_ 二氧硼伍園-2-基）苯基）乙酮，獲得丨_(3_(4氯基_5,7二氟_3曱基 喹淋-2-基)-4-(甲硫基）苯基）乙酮。質譜（ESI)疏=378] (M+1)。 1-(3-(4-氣基-5,7_二氟-3-甲基喳啉_2_基)_4·(甲基磺醯基)·苯基）乙酮
將1-(3-(4-氣基-5,7-二氟·3-曱基喳啉_2_基）-4-(甲硫基）苯基）-乙酮（230毫克，0.61毫莫耳）添加至THF (4.6毫升）與水（1.5毫 升）之混合物中。於乳白色溶液中，添加0xoneTM(94〇毫克， 149187-4 - 390- 201111376 1.5毫莫耳），並將反應物攪拌2.5天。添加另—份之〇χ〇η6ΤΜ (940毫克，1.5毫莫耳），伴隨著相同量之ΤΗρ與如最初之水 量。將漿液激烈攪拌過夜。然後，將反應物倒入水中，且 激烈攪拌10分鐘。過濾混合物，並以水洗滌。使沉澱物溶 於EtOAc中，及以硫酸鎂脫水乾燥。使粗產物藉由中壓層析 純化（矽膠，〇至100%EtOAc:己烷），獲得H3 (4氯基_5,7_二 氟-3-甲基喹啉·2-基）-4-(甲基磺醯基）苯基）乙酮。質譜（ESI) =410.0 (M+1)。 1-(3-(5,7-二氣-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶_3_基胺基)峻啉_2_基 4-(曱基磺醯基）苯基）乙酮
氟-3-甲基喳淋-2-基）-4-(甲基磺醯基）苯基）乙酮（150.0毫克， 0.35毫莫耳）與5-嗎福琳基吡啶-3-胺，獲得1-(3-(5,7-二氟-3-甲 基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）峻啉-2-基）-4-(甲基磺醯基）-苯 基）乙酮。WNMRCCDCl〕）5 ppm 8.17-8.35 (3H,m)，7_94_8.13(2H，m)， 7.76 (1H, s), 7.54-7.66 (1H, m), 7.17 (1H, ddd, J=13.0, 8.5, 2.4 Hz), 6.73 (1H, s), 3.72-3.88 (4H, m), 3.18-3.33 (4H, m), 3.10 (3H, s), 2.70 (3H, s), 1.96 (3H, s).質譜(ESI) ra/e = 553.2 (M+1)。 實例227 : (+/-)-1-(3-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺 149187-4 -391 - 201111376
使1-(3-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福4基吡啶-3-基胺基）P查琳_2_ 基M-(甲基績醢基）苯基）乙酮（4〇毫克’ 0 072毫莫耳）溶於thf ^ (1,00毫升）中，並冷卻至〇。〇。於此溶液中，添加THF中之1M 氫化鋰鋁（0.072毫升，0.072毫莫耳），並使反應混合物溫熱 至至/凰’歷經1.5小時期間。然後’將反應物經由Fieser與只⑵沉 (第1卷）中所發現之方法處理，且將混合物於短矽膠充填柱 上過濾，及以EtOAc洗滌。使濾液濃縮，獲得（+/-)+(3-(5,7- 一氟-3-曱基-4-(5-嗎福琳基p比。定-3-基胺基）_峻琳·2-基）-4-(甲基 磺醯基）-苯基）乙醇。1H NMR (CDC13) 5 ppm 8_14 (1Η，dd，J=8.2,4.1 Hz), 7.93 (1H, t5 J=2.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J=4.1, 2.5 Hz), 7.68 (1H, ddd, φ J=18.5} 8.3, 1.6 Hz), 7.42-7.58 (3H, m), 7.09 (1H, ddd, J=13.4, 8.6, 2.5 Hz), 6.63-6.73 (1H, m), 5.06 (1H, q, J=6.7 Hz), 3.78 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.20 (4H, q, J=3.9 Hz), 3.12 (3H, d, J=1.6 Hz), 1.91 (3H, d, J=5.3 Hz), 1.57 (3H, d, J=6.7 Hz).質譜(ESI)m/e = 555.2(M+l)。 實例228 : 2-(4-乙基六氫吡畊-l-基)_5,7·二氟_3·甲基-N-(5-嗎福啉 基吡啶-3-基 >奎啉-4-胺之製備 149187-4 •392- 201111376
使5,7-二氟-3-曱基_N_(5_嗎福啉基吡啶_3_基）_2·(六氫吡畊小 基）-喳啉-4-胺（50毫克，αι1毫莫耳）溶於二氣乙烷（13毫升） 與MeOH (0.63亳升）之混合物中。添加乙酸（6·4微升，〇 u毫 莫耳）與二乙酿氧基删氫化納（72毫克，0.34毫莫耳），並將 • 混合物攪拌過夜。添加少量（50毫克）氰基硼氫化鈉，以驅 動反應至元成。以飽和碳酸氫納溶液使反應淬滅’且以 EtOAc萃取。接著’使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並濃縮濾 液。使粗製物質藉由逆相製備型HPLC ,使用phen〇menex GeminiTM 管柱 ’ 1〇 微米，Ci8 ’ 100人，15〇χ3〇 毫米，CH3cN/H2〇 中之0.1% TFA ’梯度液1〇%至95%純化，歷經20分鐘，以提 供2-(4-乙基六氫吡畊小基）_5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡 啶-3-基 >奎啉-4-胺。然後’使此鹽藉由經過sex管柱以MeOH 9 中之〇至2M氨溶離而自由驗化，而得所要之產物，為自由 態鹼。TFA 鹽：1H NMR (CDC13) δ ppm 7·86 (2H，dd，J=4.3, 2.2 Hz)， 7.61 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.20 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.89 (1H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.3 Hz), 4.24 (2H, d, J=14.7 Hz), 3.86-3.95 (4H, m), 3.77 (2H, t, J=13.2 Hz), 3.63 (2H, d, J=12.3 Hz), 3.26-3.38 (4H, m), 3.15 (4H, q, J=7.2 Hz)，2.13 (3H，s)，1.39 (3H, t，J=7.3 Hz).質譜（ESI) m/e = 469.3 (M+l)。 實例229 : 1-(4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基比啶-3-基胺基） 149187-4 -393 - 201111376 峻琳-2-基)六氫p比啤小基）乙酮之製備
使5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福琳基吡啶·3_基）_2-(六氫吡畊_1_ 基）-4啉-4-胺（50毫克，〇_11毫莫耳）溶於THF (丨！毫升）中，並
添加三乙胺（24.0微升，0.17毫莫耳）與醋酸酐（u.o微升，〇 u 毫莫耳）’且將混合物攪拌過夜。然後，以水使反應淬滅， 並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮濾液。 使粗製物質藉由逆相製備型HPLC ’使用Phenomenex Gemini管 柱 ’ 10微米，C18，ΙΟΟΑ，150x30 毫米，CH3CN/H20 中之 〇.1〇/0 TFA，梯度液10%至95%純化’歷經20分鐘，在以碳酸氫鈉 處理後’提供1-(4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福ρ株基p比α定-3-基胺 基）ρ奎啉-2-基）-六氫吡畊-1-基）乙酮：1 η NMR (CDC13) δ ppm 8.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J=9.6, 1.2 Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 6.86 (1H, ddd, J=13.0, 8.4, 2.3 Hz), 3.77-3.95 (6H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.23-3.37 (4H, m), 2.19(311，8)，2.16(311，8).質譜(£81)111/6 = 483.3 (]'4+1)。 實例230 : 5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)-六氫吡畊-i_基)·Ν_ (5_嗎福淋基吡啶-3-基>»奎琳冰胺之製備 149187-4 -394- 201111376
使5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶_3-基）-2-(六氫吡畊-μ 基）^奎琳-4-月女（50毫克，o.ii毫莫耳）溶於]毫升）中， 並添加二乙胺（24.0微升，0.170毫莫耳）與氣化曱烷磺醯（88 微升，0.11毫莫耳），且將混合物攪拌過夜。然後，以水使 反應泮滅’並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥， 及濃縮濾液。使粗製物質藉由逆相製備型HpLC，使用 PhenomenexGeminiTM管柱，1〇微米，C18，100人，15〇χ3〇毫米， CH3 CN/H2 Ο中之0.1% TFA，梯度液10%至95%純化，歷經20 分鐘，以提供5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(曱基-項醯基）六氫吡畊小 基）-Ν-(5-嗎福啉基吡啶_3_基）ρ奎啉-4-胺，為TFA鹽《使化合物 經過SCX管柱以MeOH中之0至2Μ氨溶離，獲得自由態胺。 TFA 鹽：1H NMR (CDC13) <5 ppm 7.84-7.97 (2H，m)，7.81 (1H, d，J=2.2 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=9.5, 2.4, 1.2 Hz), 7.10 (1H, t, J=1.9 Hz), 6.85 (1H, ddd, J=13.2, 8.6, 2.5 Hz), 3.79-3.96 (4H, m), 3.60-3.77 (4H, m), 3.36-3.48 (4H, m), 3.22-3.35 (4H, m), 2.84 (3H，s), 2.16 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 519.2 (M+l) ° 實例231 : 4-(4-(3,3-二甲基-1-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)脲基)-5,7·二 氟-3-甲基喳啉-2-基)-N，N-二甲基六氫吡畊-1-羧醯胺⑴與4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基)，奎啉-2-基)-Ν，Ν·二甲 基六氫吡啩-1-羧醯胺(2)之製備 149187-5 -395- 201111376
使5,7-二氟_3-曱基-N-(5-嗎福啉基吡啶_3_基）_2_(六氫吡畊小 基）-P奎啉斗胺（50毫克，0.11毫莫耳）溶於DCM(l.〇〇毫升）中， 並添加三乙胺（0.024毫升，0.Π0毫莫耳），接著為二甲基氣 化胺曱醯（10.0微升，0.11毫莫耳），且將反應物攪拌過夜。 然後，以水使反應淬滅，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸 鎂脫水乾燥，及濃縮濾液。使粗製物質藉由逆相製備型_ HPLC ’ 使用 PhenomenexGeminiTM管柱，1〇微米，C18，ιοοΑ， 150 X 30 毫米，CH3 CN/H2 Ο 中之 0.1% TFA，梯度液 10% 至 95% 純 化，歷經20分鐘，以提供4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡 °疋-3-基胺基）p奎琳·2-基）-N，N-二曱基六氫p比p井_ι_叛醯胺與 4-(4-(3,3-二甲基-1-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）-脲基）-5,7-二氟-3-曱 基喳啉-2-基）-Ν,Ν-二曱基六氫吡畊-1-羧醯胺，使化合物經過 SCX管柱以MeOH中之0至2Μ氨溶離，獲得自由態胺，⑴TFA 鹽：iH NMR (CDC13) (5 ppm 8·00 (1H，寬廣 s.)，7.58-7.69 (1H，m)，籲 7.42-7.53 (1H，m)，7.12 (1H，寬廣 s.)，6.81 (1H，ddd，J=12.1，8.6, 2.4 Hz)， 3.74-3.84 (4H, m), 3.51-3.61 (4H, m), 3.39-3.51 (4H, m), 3.20-3.28 (4H, m), 3.16 (3H，寬廣 s.), 2.94 (3H，寬廣 s·)，2.90 (6H，s)，2.28 (3H，s).質譜 (ESI) m/e = 583.3 (M+l). (2) TFA 鹽：1H NMR (CDC13) (5 ppm 9.06 (1H， d, J=5.9 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.43-7.58 (2H, m)，6.83 (1H, ddd，J=12.6, 8.3, 2.3 Hz)，3.83-3.99 (4H，m)，3.72 (4H，寬廣 s.)，3·47 (4H,寬廣 s·), 3.26-3.41 (4H，m)，2·91 (6H，s)，2.07 (3H，s).質譜 149187-5 •396· 201111376 (ESI) m/e = 512.2 (Μ+l)。 實例232 : 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶_3_基）具(2,2,2三 氣乙基)-2-(4-(2,2,2-二氣乙基）六氮p比呼_1_基丨^奎啦冰胺⑴與5 7 二氣-3-甲基-N-(5-嗎福淋基p比咬-3-基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙基）六 氫吡畊小基 >奎啉_4_胺（2)之製備
使5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶_3_基）_2_(六氫吨„井 基）-峻,林冰胺（50毫克，〇.n毫莫耳）溶於二氯曱烷（1〇〇毫升） 中，並添加三乙胺（0.024毫升，0.17毫莫耳），接著為三氟甲 院1增®夂2,2,2-二氣乙醋（0.016笔升’ 0.11毫莫耳）。將混合物搜 拌24小時。添加另一份之三乙胺（〇 〇24毫升，〇 17毫莫耳）與 二氟曱烧續酸2,2,2-三氟乙g旨（〇_〇16毫升，〇 η毫莫耳），且再 攪拌4.5天。然後’以水使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。使 有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮濾液。使粗製物質藉由 逆相製備型HPLC，使用Phenomenex GeminiTM管柱，1〇微米， C18 , 100A, 150x30 毫米，CH3CN/H20 中之 〇.i%TFA，梯度液 10%至95%純化，歷經20分鐘，以提供5,7_二氟丨曱基_N (5_ 嗎福啉基吡啶-3-基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡畊小基）喹啉 -4-胺（2)與5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福淋基p比咬_3-基）_n_(2,2,2-三 氟乙基）-2-(4-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡畊小基）峻琳_4·胺⑴，為 TFA鹽。使化合物經過SCX管柱以MeOH +之〇至2M氨溶 離，獲得自由態胺。⑴TFA 鹽：iHNMR(MeOD) (5 ppm7.76-7.88 149187-5 -397- 201111376 (2H，m)，7.34 (1H，d, J=9.6 Hz)，6.81 (1H，寬廣 s·)，6·75 (1H，ddd, J=12,0, 9.1, 2.5 Hz), 5.21 (2H, q, J=7.8 Hz), 3.69-3.80 (4H, m), 3.38-3.49 (4H, m), 3.12-3.22 (4H, m), 3.08 (2H, q, J=9.5 Hz), 2.78-2.95 (4H, m), 2.17 (3H, s). 質譜（ESI) m/e = 605.2 (M+l)。（2) TFA 鹽：1H NMR (CDC13) (5 ppm 9.03 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.46-7.57 (2H, m), 6.80 (1H, ddd, J=12.5, 8.4, 2.3 Hz), 3.86-3.98 (4H, m), 3.77 (4H，寬廣 s.)，3.28-3.40 (4H，m)，3.15 (2H，q, J=9.4 Hz)，2.84-3.06 (4H, m)，2·08 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 523.3 (M+l)。 實例233 . 4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福》林基v比咬-3-基胺基)峻琳 -2-基）六氫吡呼-1-羧酸甲酯之製備
使5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福株基p比咬-3-基）-2-(六氫p比η井-1-基）-P套p林-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）溶於丙酮中，並將碳酸 鉀（94毫克，0.68毫莫耳）與氯甲酸曱酯（0.035毫升，0.45毫莫 耳）在微波反應器中於80°C下加熱2.5小時。然後以水稀釋反 應物，且以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃 縮遽液。使粗製物質藉由逆相製備型HPLC，使用Phenomenex
GeminiTM管柱 ’ 10微米 ’ C18，100人，150x30 毫米，CH3CN/H20 中之0.1% TFA，梯度液10%至95%純化，歷經2〇分鐘，以提 供4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福淋基p比咬-3-基胺基）4淋_2_基） 六虱p比ρ井-1-叛酸曱醋，為TFA鹽。使化合物經過sex管柱以 149187-5 - 398 - 201111376
MeOH中之0至2M氨溶離，獲得自由態胺。tfa鹽：1H NMR (CDC13) δ ppm 8.75 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.84 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.34 (1H, s), 6.84 (1H, ddd, J=12.7, 8.4, 2.2 Hz), 3.82-3.93 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.66-3.74 (4H, m), 3.57-3.65 (4H, m), 3.21-3.41 (4H，m)，2.12(3H，s).質譜（ESI)m/e = 499.2(M+l)。 實例234 : 1-(4-(5,7-二氟-3-甲基斗(5_嗎福啉基-峨啶-3-基胺基）
喳啉-2-基）六氫吡畊小基)_2_甲基丙小酮之製備
使5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福u林基P比啶·3·基）·2_(六氫吡p井小 基）-喳啉-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）溶於THF (u毫升）中，並 添加三乙胺（24.0微升’ 〇·17毫莫耳）與異丁酸酐（u 〇微升， 0.11毫莫耳）’且將混合物攪拌過夜。然後，以水使反應淬 滅’並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮 遽液。使粗製物質藉由逆相製備型HPLC，使用phen〇menex
GeminiTM管柱 ’ 1〇微米，C18 ’ IOOA ’ 150x30 毫米，CH3CN/H20 中之0.1% TFA ’梯度液10%至95%純化，歷經20分鐘，以提 供1-(4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）喳啉_2_ 基）六氫吡畊-1-基）-2-曱基丙-1-酮，為tfa鹽。使化合物經過 SCX管柱以MeOH中之〇至2M氨溶離’獲得自由態胺。TFA 鹽：iHNMRCCDCl〗）5 ppm8.57(lH，d，J=6.7Hz)，7.85(2H，dd，J=13.3, 2.0 Hz)，7.52 (1H，d，J=9.4 Hz)，7.29 (1H，寬廣 s·)，6.86 (1H，ddd，J=12.9, 149187-5 •399· 201111376 8.4, 2.5 Hz)，3.85-3.92 (4H，m)，3_84 (2H，寬廣 s.)，3.75 (2H，寬廣 s.)，3.69 (2H，寬廣 s.)，3.60 (2H，寬廣 s·)，3.24-3.34 (4H，m)，2.86 (1H，七重峰， J=6.7 Hz)，2.15 (3H，s)，1.17 (6H，d，J=6.8 Hz).質譜(ESI) m/e = 511.3 (M+l) 〇 實例235: 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2-(4-(苯磺醯 基）六氫吡啩-1-基峰啉_4-胺之製備
使5,7-一氟-3-曱基-N-(5-嗎福'»林基p比0定-3-基）-2-(六氫p比井-1-基）-峻'•林-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）溶於DCM (1.1毫升）中， 並添加三乙胺（24.0微升，0.17毫莫耳）與氣化苯磺醯（15.0微 升’ 0.11毫莫耳），且將混合物攪拌過夜。然後，以水使反 應淬滅，並以EtO Ac萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及 濃縮濾液。使粗製物質藉由逆相製備型HPLC，使用Phenomenex
GeminiTM管柱，1〇微米，C18，100A，150x30 毫米，CH3CN/H20 籲 中之0.1% TFA，梯度液10%至95%純化，歷經20分鐘，以提 供5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）-2-(4-(苯磺醯基）六 氫吡畊-1-基）〇奎琳-4-胺’為TFA鹽。使化合物經過SCX管柱以 MeOH中之0至2M氨溶離，獲得自由態胺。TFA鹽：1H NMR (CDC13) δ ppm 7.65-7.77 (3H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 6.63-6.78 (2H, m), 3.64-3.78 (4H, m), 3.38 (4H, d, J=4.9
Hz)，3.04-3.21 (8H, m)，2.02 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 581.2 (M+l)。 149187-5 -400- 201111376 實例236:5，Ά2·(4-異丙基六氫吡味 啉基吡啶-3-基靖啉冰胺之製備
-1-基)-3-甲基_ν-(5-嗎福
使5,7-二氟_3_甲基邻_嗎^林基峨咬各基叫六氣七井小 基⑷林-4-胺（50毫克，〇.u毫莫耳）溶於三氯乙烧（13毫升） 與MeOH (630微升）之混合物中。添加丙嗣(8 3微升m毫莫 耳）與二乙醯氧基硼氫化鈉（72毫克，〇 34毫莫耳），並將混 合物擾拌過夜。添加少量（5〇毫克）氰基錢化鈉，以驅動 反應至完成，且在8〇°C下加熱，歷經短暫期間。以飽和碳 酸氫鈉溶液使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。接著，使有機層 以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮濾液。使粗製物質藉由逆相製 備型 HPLC，使用 Phenomenex GeminiTM 管柱，w 微米，，
100人，150 X 30 毫米，CH3CN/H20 中之 0.1% TFA，梯度液 10% 至95%純化’歷經20分鐘，以提供5,7-二氟-2-(4-異丙基六氫 吡畊-1-基）-3-曱基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基啉-4-胺，為TFA 鹽。使化合物經過SCX管柱以MeOH中之0至2M氨溶離，獲 得自由態胺。TFA 鹽：1H NMR (CDC13) <5 ppm 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz)， 7.80 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.34 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.16 (1H, t, J=2.1 Hz), 6.87 (1H, ddd, J=13.6, 8.6, 2.6 Hz), 4.27 (2H, d, J-14.7
Hz), 3.87-3.98 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=13.7 Hz), 3.40-3.57 (3H, m), 3.27-3.38 (4H，m)，3.04-3.27 (2H, m)，2.13 (3H，s)，1.36 (6H，d, J=6.7 Hz)·質譜（ESI) 149187-5 •401 · 201111376 rn/e = 483.2 (Μ+l)。 實例237: (4-(5,7-二氣·3_曱基邻.嗎福4基峨啶·3基胺基磅啉 -2-基）六氫ρ比ρ井-1-基)(苯基）甲鋼之製備
使5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5-嗎福啉基吡啶各基）·2_(六氫吡畊小 基）-Ρ奎啉-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）溶於THF (1 J毫升）中並_ 添加三乙胺（24.0微升’ 0.17毫莫耳）與氣化苯曱醯（13〇微 升，0.11耄莫耳），且將混合物授拌過夜。然後，以水使反 應淬滅，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及 濃縮濾液。使粗製物質藉由逆相製備型HpLC，使用
PhenomenexGeminiTM管柱 ’ 1〇微米 ’ ci8，1〇〇人，150x30 毫米，
CH3 CN/H2 0中之0.1% TFA ’梯度液ι〇〇/0至95%純化，歷經2〇 分鐘，以提供（4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福p林基p比啶-3-基胺基） 喳啉-2-基）六氫吡畊-1-基）(苯基）曱酮，為TFA鹽。使化合物經鲁 過SCX管柱以MeOH中之0至2M氨溶離，獲得自由態胺。TFA 鹽：1H NMR (CDC13) (5 ppm 10.93 (3H，寬廣 s.)，8.48 (1H，d，J=6.3 Hz)， 7.84 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.35-7.54 (6H, m)} 7.17-7.24 (1H, m), 6.84 (1H, ddd, J=12.8, 8.5,2.5 Hz), 3.88-4.07 (2H, m)5 3.79-3.88 (5H，m)，3.47-3.79 (5H，m)，3.21-3.33 (4H, m)，2，12 (3H，s).質譜（ESI) m/e =545.2 (M+l)。 實例238: 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2-(4十比啶-3- 149187-5 *402- 201111376 基）六氫峨喷-1-基)p奎琳-4-胺之製備
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之5,7-二氟-3-曱基 -Ν-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喳啉-4-胺（50.0毫 克，0.11毫莫耳）與3-溴基吡啶，獲得5,7-二氟-3-甲基-Ν-(5-嗎 福啉基吡啶-3-基）-2-(4-(吡啶-3-基）六氫吡畊-1-基）喳啉-4-胺。 NMR (CDC13) δ ppm 8.53 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 7.63-7.71 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, dd5 J=9.6, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.86 (1H, ddd, J=13.3, 8.5, 2.4 Hz), 3.85-3.94 (4H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 3.52-3.61 (4H, m), 3.24-3.36 (4H, m), 2.22 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 518.2 (M+l)。 實例239: 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2-(4-丙基六 氫吡啼-1-基 >奎啉-4-胺之製備
基本上根據程序L製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉 基吡啶-3-基）-2-(六氫吡畊小基）喹啉斗胺（50.0毫克，0.11毫莫 耳）與丙搭，獲得5,7-二氟-3-甲基'^-(5-嗎福淋基-!1比11定_3· 基）-2-(4-丙基六氮吡畊-1-基）喹啉-4-胺。TFA鹽：4 NMR 149187-5 •403- 201111376 (CDC13) 5 i)pm 11.75 (2H，寬廣 s.)，7.86 (1H，d，J=6.7 Ηζ)，7·76 (1H，d， J=l.8 Hz)，7.70 (1H，d，J=2.2 Hz)，7·26_7·33 (1H，m)，7.16-7.24 (1H，m)，6.82 (1H, ddd, J=13.1, 8.7, 2.5 Hz), 4.13 (2H, d, J=13.9 Hz), 3.81-3.95 (4H, m), 3.68 (2H, t, J=12.7 Hz), 3.55 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.21-3.36 (4H, m), 3.10 (2H, t, J=10.1 Hz), 2.89-3.01 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.70-1.91 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.4Hz).質譜(ESI)m/e = 483.3 (M+l)。 實例240 : 5,7-二氟-2-(4-(異丙基磺醯基）六氫吡畊-1-基)-3-甲基 -N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基綠啉斗胺之製備
基本上根據程序Μ製成，使用5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉 基吡啶-3-基）-2·(六氫吡畊-1-基 >奎啉-4-胺（50.0毫克，0.11毫莫 耳）與氣化異丙基磺醯，獲得5,7-二氟-2-(4-(異丙基砜基基）六 氫吡畊-1-基）-3-曱基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基 >奎啉-4-胺。TFA 鹽：1H NMR (CDC13) <5 ppm 9.29 (3H，寬廣 s.)，8.51 (1H，d，J=7.8 Hz)， 7.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45-7.57 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 6.86 (1H, ddd, J=13.0, 8.4, 2.3 Hz), 3.82-3.98 (4H, m), 3.70 (4H, d, J=5.1 Hz), 3.58 (4H，d，J=4.7 Hz)，3.28-3.38 (4H，m)，123 (lH，五重峰， J=6.8 Hz), 2.10 (3H，s)，1.37 (6H，d，J=6.8 Hz).質譜（ESI) m/e = 547.3 (M+l) 〇 實例241: 4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基比啶-3-基胺基 >奎啉 -2-基)-N-甲基六氫吡畊小叛醢胺之製備 149187-5 • 404· 201111376
使5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶_3_基）_2_(六氫吡畊小 基）-喳啉-4-胺（50毫克，〇.U毫莫耳）溶於25毫升thf中。添 加三乙胺（0.095毫升，0.68毫莫耳）與三光氣（84微升，〇〇57
毫莫耳），並將所形成之溶液攪拌2小時。添加二異丙基乙 胺（0.041毫升，0.24毫莫耳）與THF中之2Mf胺溶液（〇〇63毫 升，0.13毫莫耳），且將反應混合物攪拌過夜。添加重複數 液份之試劑，及按照如上述之程序。然後，使反應淬滅， 並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮濾液。 使粗製物質藉由逆相製備型HPLC，使用Phenomenex GeminiTM 管柱 ’ 10微米 ’ C18，ΙΟΟΑ，150x30 毫米，CH3CN/H20 中之 0.1% TFA ’梯度液10%至95%純化’歷經20分鐘，以提供TFA 鹽。使化合物經過SCX管柱以MeOH中之0至2M氨溶離，獲 得自由態胺。TFA 鹽：1H NMR (CDC13 ) 6 ppm 7.76 (1H，d，J=2.3 Hz)， 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 6.76 (1H, ddd, J=12.8, 8.7, 2.4 Hz), 6.65-6.71 (1H, m), 3.70-3.81 (4H, m), 3.44-3.56 (4H, m)5 3.34-3.38 (4H, m)，3.10-3.18 (4H，m), 2.75 (3H，s), 2·14 (3H, s).質譜(ESI) m/e = 498.2 (M+l) 〇 實例242 : 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2-(4-新戊基 六氫吡畊-1-基>奎啉冰胺之製備 149187-5 -405- 201111376
基本上根據程序L製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福琳 基吡啶-3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）p奎啉-4-胺（67.0毫克，〇.15毫莫 耳）與三甲基乙醛，獲得5,7-二氟-3·曱基-N-(5-嗎福啉基-吡。定 -3-基）-2-(4-新戊基六氮p比畊-1-基 >奎〇林-4-胺。TFA鹽：1 H NMR (CDC13) (5 ppm 7.68-7.82 (3H, m), Ί2Ί-Ί32 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 6.84 (1H, ddd, 1=13.2, 8.5, 2.3 Hz), 3.94-4.16 (2H, m), 3.83-3.95 (6H, m), 3.47-3.82 (2H, m), 3.26-3.39 (5H, m), 3.06-3.26 (1H, m), 2.87 (2H, s), 2.08 (3H，s)，1.15 (9H，s).質譜(ESI) m/e = 511.3 (M+l)。 實例243 . 5,7-二氣-3-甲基-N-(5-嗎福p林基p比咬-3-基)-2-(4-(四氫 2Κμ痕喃斗基）六氫吡畊-1-基 >奎啉-4-胺之製備
基本上根據程序L製成，使用5,7-二氟-3-甲基-Ν-(5-嗎福啉 基外b α定-3-基）-2-(六氫ρ比ρ井-1-基）峻淋-4-胺（67.0毫克，0.15毫莫 耳）與二氫-2Η-哌喃-4(3Η)-酮，獲得5,7-二氟-3-甲基-Ν-(5-嗎福 ρ林基？比°定-3-基）-2-(4-(四氮-2Η-17底π南-4-基）六氮ρ比ρ井-1-基）ρ奎ρ林 -4-胺。1H NMR (CDC13) 5 ppm 4 NMR 7.93 (1Η，d, J=2.5 Ηζ)，7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (1H, ddd, J=10.0, 2.6, 1.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=12.7 149187-5 -406- 201111376
Hz), 6.79 (1H, ddd, J=13.9, 8.7, 2.4 Hz), 6.58 (1H, t, J=2.3 Hz), 4.07 (2H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 3.80-3.92 (4H, m), 3.46-3.53 (4H, m), 3.41 (2H, td, J=11.7, 1.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 2.75-2.93 (4H, m), 2.06 (3H, s), 1.87 (2H，d，JN12.3 Hz)，1.61-1.78 (2H, m).質譜（ESI) m/e = 525.4 (M+l)。 實例244 : 4-(4-(2,5-二嗎福淋吡啶-3-基-胺基)-5,7-二氟-3-甲基喳 啉-2-基）六氫吡畊小羧酸甲酯之製備
4-(4-氯基-5,7-二氟-3-甲基p奎淋-2-基）六氫ρ比味-1·叛酸甲酯 Cl F
將4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-2-(六氫p比p井-1-基）嗅啦2,2,2-三氣 醋酸鹽（150毫克，0:37毫莫耳）、碳酸鉀（360毫克，2.60毫莫 耳）及氣曱酸曱酯（0.11毫升’ 1.50毫莫耳）添加至丙酮（3 〇毫 升）中。將渡液在微波反應器中於80 C下加熱3小時。濃縮 反應混合物，並使殘留物於水與EtO Ac之間作分液處理。以 鲁 EtOAc (2 X 50毫升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水（1 χ 毫升）洗務，且以硫酸鎂脫水乾燥，而得粗製4_(4_氯基_5 7-一氣_3_曱.基ρ奎ρ林-2-基）六虱?比ρ井-1-叛酸曱g旨。質譜（esi) m/e = 356.2 (M+1)。 4-(4-(2,5-二嗎福啉毗啶-3-基胺基)-5,7-二氟-3-甲基峻,林_2_基）六 氫吡啩-1-羧酸甲酯 149187-5 -407· 201111376
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之4-(4-氣基-5,7-二氟 -3-甲基喳啉-2-基）六氫吡畊-1-羧酸曱酯（40.0毫克，0.11毫莫 耳）與2,5-二嗎福啉吡啶-3-胺，獲得4-(4-(2,5-二嗎福啉吡啶-3-基胺基）-5,7-二氟-3-甲基喳啉-2-基）六氩吡畊-1-羧酸曱酯。TFA φ 鹽：iH NMR (CDC13) d ppm 11.48 (4Η，寬廣 s.)，8.30 (1Η，d，J=16.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.04 (1H, ddd, J=13.8, 8.1, 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.87-3.95 (4H, m), 3.80-3.86 (4H, m), 3.78 (3H，s)，3.73 (4H，寬廣 s.)，3.59 (4H,寬廣 s·)，3.20-3.55 (4H，m)， 3.10-3.19 (4H，m)，2.05 (3H，s).質譜（ESI) m/e = 584.3 (M+l)。 實例245 : 1-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基^比啶-3-基胺基 >奎啉 _2_基）-5,5-二曱基六氫吡啶-2-酮之製備 5,5-二甲基六氮p比咬-2-嗣
按照J· Med. CAem. 1977 ,第1180頁中所概述之程序，使用4,4-二曱基-5-酮基戊腈(4.00克，32.0毫莫耳），以獲得5,5-二曱基 -六氫 p比。定-2-S同。質譜（ESI) m/e = 128.2 (M+1)。 1-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基喳啉-2-基)-5,5-二甲基六氫吡啶·2-酮 149187-5 •408· 201111376
Cl F
0.472 毫莫耳）、2,4-二氯-5,7-二氟-3-甲基喹啉(XantPhos) (780 毫 克’ 3.20毫莫耳）、5,5-二曱基六氫吡啶_2-酮（4〇〇毫克，3.20 毫莫耳）、碳酸铯（1.40克’ 4.40毫莫耳）及Pd2(dba)3(14〇毫克， 0.160毫莫耳）在1，4-二氧陸園（8.5毫升）中配成漿液，並在微 鲁波反應器中於1〇〇 c下加熱3小時。使反應物冷卻，接著以 EtOAc與DCM稀釋。然後，將漿液過濾，且濃縮濾液。使殘 留物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至50% EtOAc : DCM)，獲得 1-(4-氯基-5,7-二氟-3-曱基峻淋-2-基）-5,5-二曱基六氫口比咬-2-酮。質譜(ESI)m/e = 339.1 (M+l)。 將4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二曱基二苯并哌喃（273毫克， 1-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福淋基吡啶·3-基胺基)喳啉-2-基)-5,5- 一甲基六氮口比咬-2-明
基本上根據程序Η製成，使用曱苯中之1-(4-氣基-5,7-二氟 '3·甲基喹啉-2-基）-5,5-二曱基六氫吡啶-2-酮（24.0毫克，0.071 毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得1-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）喳啉-2-基）-5,5-二曱基六氫吡啶-2-g同。TFA 鹽：iHNMR^CDCld 占 ppm8.06(lH，cU=7.2Hz)，7.94(lH, d, J=1.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.48 (1H, dt, J=9.2, 1.2 Hz), 7.01 (1H, 149187-5 •409· 201111376 ddd, J=13.1, 8.5, 2.4 Hz), 6.73-6.82 (1H, m), 4.06 (1H, d, J=12.1 Hz), 3.71-3.89 (4H, m), 3.13-3.41 (5H, m), 2.58-2.74 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.82-1.97 (1H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.22 (6H, d, J=10.8 Hz). 質譜（ESI) m/e = 482.4 (M+l)。 實例246 : (S)-4-(5,7-二氟-3-甲基-4_(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基） 喹淋基)-2-甲基六氫吡畊_ι_羧酸第三_丁酯之製備 (S)-4-(4-氯基-5,7-一 I -3-甲基峻》林-2-基)-2-甲基-六氫ρ比哨-1-叛
Cl F
基本上根據程序G製成’使用2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基喳啉 (1.00克’ 4.10毫莫耳）與⑸_2_甲基六氫吡畊小羧酸第三丁 酯，獲得（S)-4-(4-氣基-5,7_二氟_3_甲基喳啉_2_基）_2_曱基六氫吡 σ井-l-叛酸第三-丁酯。質譜（ESI)牆=412 3 (M+1)。 149187-5 (S)-4-(5,7· 一氣-3-甲基·4·(5_嗎福啉基吡啶_3_基胺基）_峻n 基)-2-甲基六氫吡畊小叛酸第三_丁酯
基本上根據程序Η製成，使用甲苯中之⑻斗(4_氯基_5,7_二 象3甲基4琳-2·基)_2•曱基六氫^井小叛酸第三丁自旨⑽毫 克〇.85毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶_3•胺，獲得⑻_4_(5,7_二氟 •410- 201111376 -3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶_3_基胺基）喳啉-2-基）-2-曱基六氫 吡畊-1-羧酸第三-丁 酯。1 H NMR (CDC13) δ ppm 7.93 (1H, d, JN2.3 Hz)，7.69 (1H，d，J=2.2 Hz), 7.29 (1H，ddd, J=10.0, 2.5, 1.4 Hz)，6.89 (1H，d, J=13.1 Hz), 6.80 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.38 (1H，寬廣 s·), 3.98 (1H，d, J=13.3 Hz), 3.79-3.91 (4H, m)，3.64-3.75 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.32 (1H, td, J=12.7, 3.1 Hz), 3.16 (4H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=12.8, 3.8 Hz), 2.92 (1H, td, J=12.5, 3.3 Hz), 2.09 (3H, s), 1.50 (9H，s), 1.29 (3H，d, J=6.7 Hz).質譜(ESI) m/e = 555.3 (M+l)。 實例247 : (S)-5,7-二氟-3-曱基-2-(3-甲基-六氫吡畊-l-基）_N-(5-嗎 福淋基峨咬-3·基淋4·胺之製備
基本上根據程序〇製成，使用（S)_4_(5,7_二氟_3_曱基_4_(5_嗎 φ 福淋基11比啶基胺基）喹琳-2-基）-2-甲基-六氫吡畊-1-羧酸第 三-丁酿（270毫克，0.48毫莫耳），獲得（s)-5,7-二氟-3-曱基-2-(3-曱基六氩吡畊-1-基）-N-(5-嗎福淋基p比咬-3-基）p套琳_4_胺。1Η NMR (CDC13) δ ppm 7.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40 (1H, d, 1=2.2 Hz), 7.27 (1H，寬廣 s.)，7.20 (1H, ddd，J=9.8, 2.5，1.2 Hz)，6.69-6.81 (2H，m)， 3.67-3.84 (6H, m), 3.41 (1H, ddd, J=9.8, 6.7, 2.5 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.07-3.13 (4H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.2, 10.5 Hz), 2.04 (3H, s)，1.30 (3H, d).質譜(ESI) m/e = 455.4 (M+l)。 實例248 :⑸-4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶_3_基胺基） 149187-5 -411 - 201111376 4琳-2·基)-：2-甲基六氫吡啡小羧酸甲酯之製備
基本上根據程序N製成，使用（s)-5,7-二氟-3-曱基-2-(3-曱基 六氫吡畊-1-基）-N-(5-嗎福〇林基吡啶-3-基）峻淋-4-胺（50毫克， 0.11毫莫耳）與氣甲酸曱酯，獲得⑸_4_(5,7_二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）喹啉_2_基）-2-曱基六氫吡畊-1-羧酸 曱酯。WNMR^CDCIJ 5 ppm7.94(lH，d，J=2.3Hz)，7.69(lH，d，J=2.2 Hz), 7.30 (1H, ddd, J=10.0, 2.6, 1.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=12.9 Hz), 6.81 (1H, ddd，J=13_9, 8.8, 2.5 Hz)，6.58 (1H，t，J=2.4 Hz)，4·43 (1H，寬廣 s.)，4.03 (1H, d，J=13.5 Hz)，3.86 (4H，dd，J=5.7, 3.9 Hz)，3.76 (3H，s)，3.71 (1H，d， J=9.8 Hz), 3.52-3.64 (1H, m), 3.38 (1H, td, J=12.8, 3.2 Hz), 3.17 (4H, dd, J=5.7, 4.1 Hz), 3.12 (1H, dd, J=12.8, 3.8 Hz), 2.93 (1H, td, J=12.6, 3.4 Hz), 2.10 (3H，s)，1.32 (3H，d，J=6.8 Hz).質譜（ESI) m/e = 513.3 (M+l)。 實例249 : (S)-5,7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基）六氫吡 畊-1-基)-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)峻啉4胺之製備
基本上根據程序Μ製成，使用（S)-5,7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基 六氫吡，井-1-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喳啉-4-胺（50毫克， 149187-5 -412- 201111376 0.11毫莫耳）與氣化曱基磺醯，獲得（s)_5,7_二氟_3_甲基_2_(3_ 甲基-4-(甲基磺醯基）六氫吡畊_i-基）-Ν_(5·嗎福啉基吡啶_3_基） 口奎 ρ林-4-胺。1H NMR (CDC13) 6 ppm 7.95 (1Η，d，J=2.5 Ηζ)，7.66 (1Η，d， J=2.3 Hz), 7.30 (1H, ddd, J=9.9, 2.5, 1.3 Hz), 6.92 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.83 (1H, ddd, J=13.9, 8.7, 2.6 Hz), 6.60 (1H} t, J=2.3 Hz), 4.15-4.28 (1H, m), 3.86 (4H, dd, J=5.7,4.1 Hz), 3.65-3.80 (2H, m), 3.58 (1H, dt, J=12.9,1.9 Hz), 3.51 (1H, td, 1=12.3, 2.9 Hz), 3.22 (1H, dd, 1=12.9, 3.5 Hz), 3.13-3.19 (4H, m), 3.06 (1H, td, J=12.3, 3.2 Hz), 2.93 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.41 (3H, d, J=6.8 Hz).質譜(ESI) m/e 〒 533.2 (M+l)。 實例250 : 4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3_基胺基 >奎啉 _2_基）六氫吡呼-1-羧酸異丙酯之製備
根據程序N製成，使用5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喳啉-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）與氣 曱酸異丙酯，獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基-吡啶-3-基 胺基）喳啉-2-基）六氫吡畊-1-羧酸異丙酯。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.22 (m, 6H), 2.09 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.27-3.31 (m, 4H), 3.54 (br s, 4H), 3.69 (t, J=4.4 Hz, 4H), 4.81 (m, 1H) 6.49 (br s, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).質譜(ESI) m/e = 527.3 (M+l)。 實例251 : 4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶_3-基胺基啉 149187-5 -413- 201111376 基）六氣哺畊小羧酸新戊酯之製備
根據程序N製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 基）_2•(六氫吡畊-1-基 >奎啉-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）與氯 甲酸新戊S旨’獲得4_(5,7_二氟_3_曱基冬(5_嗎福啉基_吡啶_3_基 胺基）峻啦_2_基）六氫吡畊-1-羧酸新戊酿。1H NMR (DMSO-d6) (5 ppm 0.93 (br s，9H)，2.09 (br s，3H)，3.05 (t，J=4.4 Hz，4H)，3.29-3.33 (m， 4H), 3.58 (br s, 4H), 3.69 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.74 (s5 2H), 6.50 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.51 (d, J=2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.4 Hz, 1H)，8.36 (s，1H).質譜(ESI) m/e = 555.3 (M+l)。 實例252 . 4-(5,7-一氣-3-甲基-4-(5-嗎福*林基峨咬-3-基胺基)τ»奎》»林 -2-基）六氫吡畊小羧酸乙酯之製備
根據程序Ν製成，使用5,7-二氟-3-甲基-Ν-(5-嗎福啉基比啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）峻啉_4_胺（5〇毫克，0.11毫莫耳）與氯 甲酸乙酯，獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺 基）喳啉-2-基）六氫吡畊-1-羧酸乙酯。1H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.04-3.06 (m, 4H), 3.27 (s, 4H), 3.55 (s, 149187-5 -414- 201111376 4H), 3.68-3.70 (m, 4H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.49 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.29 (dd, J=9.8 Hz, J=2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2 Hz, 1H)，8.38 (s, 1H).質 It (ESI) m/e = 513.1 (M+l)。 實例253 : 5,7-二氟-2-(4-(2-氟苯基磺醯基)-六氫吡啩小基)_3•甲 基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基 >奎啉斗胺之製備
根據程序Μ製成，使用5,7-二氟-3-曱基·Ν-(5-嗎福啉基吡啶 -3-基）-2-(六氫ρ比畊-1-基）峻淋-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）與氣 化2-氟基苯-1-績酿，獲得5,7-二氟-2-(4-(2-氟苯基-確g篮基）_六氫 p比p井-1-基）-3-曱基-N-(5-嗎福p林基p比。定-3-基）ρ奎林-4-胺。1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.00 (br s, 3H), 3.04 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.26 (br s5 4H), 3.33-3.37 (m, 4H), 3.68 (t, J=4.0 Hz, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), φ 7.26-7.29 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H)，8.35 (s，lH).質譜(ESI) m/e = 599.4 (M+l)。 實例254 : 5,7-二氟-2-(4-(3-氟苯基磺醮基)-六氫吡畊_；[_基)_3_甲 基·Ν-(5·嗎福淋基吡啶·3_基)p奎淋冰胺之製備
根據程序Μ製成，使用5,7-二氟-3-甲基-Ν-(5-嗎福啉基吡啶 149187-5 •415- 201111376 -3-基）-2-(六氫pj：b p井-1-基）p套p林-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）與氯 化3-氟基苯-1-磺醢，獲得5,7-二氟-2-(4-(3-氟苯基-績醯基）-六氫 p比p井-1-基）-3-曱基-N-(5-嗎福ρ林基p比咬-3-基^查啦-4-胺。1H NMR (DMSO-d6) <5 ppm 1.96 (br s, 3H), 3.03 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.14 (br s, 4H), 3.34-3.36 (m, 4H), 3.68 (t, J=4.4 Hz, 4H), 6.47 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.71-7.77 (m, 2H), 8.36 (s，1H)_ 質譜（ESI) m/e = 599.4 (M+l)。 實例255 : 5,7-二氟-2-(4-(4-氟苯基磺酿基）-六氫吡畊小基)_3_甲 基-N-(5_嗎福淋基比咬-3-基奎《•林-4-胺之製備
根據程序Μ製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫p比p井-1-基）p奎〇林-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）與氣 化4-氟基苯-1-確醯’獲得5,7-二氟-2-(4-(4-氟苯基-續醯基）_六氫 p比畊-1-基）-3-曱基-N-(5-嗎福啦基p比。定-3-基 >奎p林-4-胺。1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.97 (br s, 3H), 3.04 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.11 (br s, 4H), 3.33-3.37 (m, 4H), 3.69 (t, J=4.4 Hz, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H)，8.34 (s，1H).質譜（ESI) m/e = 599.4 (M+l)。 實例256 : 2-(4-(乙基項醯基）六氫p比喷-1-基)-5,7_二氟_3_甲基_n_ (5-嗎福啉基吡啶-3-基 >奎啉斗胺之製備 201111376
根據程序Μ製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）p奎啉-4-胺（50毫克，〇·11毫莫耳）與氣 化乙基磺醯’獲得2-(4-(乙基磺醯基）六氫吡畊_ι_基）_5,7_二氟 -3-曱基-Ν-(5_嗎福琳基吡啶-3-基）<4啉-4-胺。1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.05-3.11 (br s, 4H), 3.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.33 (br s, 8H), 3.69 (m, 4H), 6.51 (br s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H)，7.28-7.31 (m，1H)，7.46 (s, 1H), 7.74 (s，1H)，8.39 (s，1H).質譜(ESI) m/e = 533.4 (M+l)。
實例257: 5,7-二氟-3-甲基-Ν·(5-嗎福啉基吡啶各基)-2-(4+比啶-3-基績醢基）六氫P比_ -1-基 >奎嚇冰胺之製備
根據程序Μ製成，使用5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5·嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喳，林-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）與氣 化ρ比咬-3-續醯’獲得5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5-嗎福淋基？比咬-3-基）-2-(4-(吡啶-3-基磺醯基）六氫吡畊-1-基）喳淋_4_胺。1 H NMR (OUSO-άβ) δ ppm 1.98 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.04 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.33-3.37 (m, 4H), 3.69 (t, J=4.4 Hz, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 149187-5 •417· 201111376 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.90-8.91 (m, 1H), 8.95 (d, J=2.4 Hz，1H).質譜(ESI) m/e = 582.4 (M+l)。 實例258 ·· 4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基 >奎啉 基）六氫吡畊-1-羧酸異丁酯之製備
根據程序N製成’使用5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喳啉-4-胺（50毫克，0.11毫莫耳）與氯 曱酸異丁酯’獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基 胺基）4啉-2-基）六氫吡畊-1-羧酸異丁醋。1 η NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.86-0.92 (m, 6H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.09 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.57 (br s, 4H), 3.69 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.13-7.19 (m} 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.517 (s, 1H)，7.78 (d, J=2 Hz, 1H)，8.36 (s, 1H).質譜(ESI) m/e = 541,4 (M+l)。 實例259 : (R)-4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基） 喳啉-2-基)·2·甲基六氫吡畊小羧酸第三·丁酯之製備 (R)-4-(4-氣基-5,7- 一氟-3-甲基p奎”林-2-基)-2-曱基六氫p比啡小叛 酸第三-丁酯
149187-5 -418· 201111376 根據裎序G製成，使用2,4-二氣-5,7_二氟-3-甲基啉（1·〇〇 克’ 4.10毫莫耳）與⑻-2-甲基六氫吡畊-ΐ_羧酸第三-丁酯，並 使用DBU作為鹼，獲得（R)-4-(4-氣基_5,7_二氟-3-甲基喳啉-2- 基）_2_曱基六氫吡嗜-1-羧酸第三-丁酯。質譜（ESI) m/e = 412.1 (M+l) 〇 (R)_4_(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）-喳啉 基)-2-甲基六氫吡畊+羧酸第三丁酯
根據程序Η製成，使用甲苯中之(r)_4-(4-氯基-5,7-二氟-3-曱 基4啉-2-基）-2-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（230毫克，0.56 毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶_3·胺，獲得（r)_4-(5,7-二氟-3-甲基 -4-(5-嗎福啉基吡啶-3_基胺基 >查啉_2_基）·2_甲基六氫吡。井小 φ 羧酸第三-丁 酯。1 H NMR (CDC13) 5 ppm 7.94 (1Η，d，J=2.3 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (1H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.2 Hz), 6.88 (1H, d, J=12.9 Hz), 6.80 (1H, ddd, J=13.9, 8.6, 2.5 Hz), 6.58 (1H, t, J=2.3 Hz), 4.38 (1H, % s.), 3.98 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.85 (4H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.70 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.56 (1H, dt, J=12.9, 1.8 Hz), 3.32 (1H, td, J=12.7, 3.1 Hz), 3.14-3.21 (4H, m), 3.11 (1H, dd, J=12.8, 3.8 Hz), 2.92 (1H, td, 1=12.5, 3.3
Hz), 2.10 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.29 (3H, d，J=6.8 Hz).質譜(ESI) m/e = 555.7 (M+l)。 實例260 : (R)-5,7-二象-3-甲基-2-(3-甲基-六氫n比味_1_基)_n_(5嗎 149187-5 •419· 201111376 福淋基吡啶_3_基)峻啉_4_胺之製備
根據程序Ο製成，使用（r)_4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基 叶匕°定-3-基胺基 >奎淋-2-基）-2-甲基六氫p比畊-1-叛酸第三-丁酯 (165毫克’ 0.30毫莫耳），獲得（r)_5,7-二氟-3-曱基-2-0曱基-六氫吡畊-1-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喹啉-4-胺。1 H NMR (CDC13) δ ppm 7.91 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=12.7 Hz), 6.76 (1H, ddd, J=13.8, 8.7, 2.5 Hz), 6.55 (1H, t, J=2.3 Hz), 3.76-3.90 (4H, m), 3.65 (2H, d, J=12.3 Hz), 3.11-3.19 (4H, m)，2_89-3.ll (4H，m)，2.62 (1H，dd，J=12.7, 10.2 Hz)，2.10 (1H,寬廣 s·)， 2.06 (3H，s)，1.14 (3H，d，J=6.3 Hz).質譜(ESI) m/e = 455.2 (M+l)。 實例261 : (R)-4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基） 喹啉-2-基)-2-甲基六氫吡畊-1-羧酸甲酯之製備
根據程序L製成，使用（R)-5,7-二氟-3-曱基-2-(3-曱基-六氫吡 11 井-1-基）-N-(5-嗎福p林基ρ比。定-3-基）p奎〇林-4-胺（32毫克，0.070毫 莫耳）與氣甲酸甲酯’獲得（R)-4-(5,7-二氟-3-曱基斗(5-嗎福啉 基峨°定-3-基胺基 >奎琳-2-基）-2-曱基六氫p比p井·μ叛酸曱酯。 149187-5 •420- 201111376 TFA 鹽：1 H NMR (CDC13) 6 ppm 8.67 (3H，寬廣 s.)，8.29 (1H, d，J=7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J=9.8, 1.4 Hz), 7.19 (1H, s), 6.88 (1H, ddd, J=13.0, 8.4, 2.5 Hz), 4.41-4.59 (1H, m), 4.09 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.81-3.93 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.37-3.53 (2H, m), 3.18-3.36 (5H, m), 2.17 (3H, s), 1.31 (3H, d, J=6.8 Hz). 質譜（ESI) m/e = 513.3 (M+l)。 實例262 : (R)-5,7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基）六氫吡 畊-1-基)-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)咬啉冬胺之製備
根據程序Μ製成，使用（R)-5,7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-六氫吡 畊-1-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喳淋-4-胺（32毫克，0.070毫 莫耳）與氯化曱基磺醯，獲得（R)-5,7-二氟-3-甲基-2-(3-甲基-4-φ (曱基磺醯基）六氫吡畊-1-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喳啉-4-胺。TFA 鹽： d, J=1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 6.99 (1H, s), 6.88 (1H, ddd, J=13.4, 8.5, 2.5 Hz), 4.21-4.33 (1H, m), 3.82-3.93 (5H, m), 3.72 (2H, t, J=12.5 Hz), 3.50-3.63 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J=13.3, 3.5 Hz), 3.17-3.27 (1H, m), 3.15-3.34 (4H, m), 2.94 (3H，s)，2.19 (3H，s)，1.43 (3H，d，J=6.8 Hz).質譜（ESI) m/e = 533.2 (M+l)。 實例263 :環戊基(4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺 基奎啉-2-基）六氫吡啡-1-基）甲酮之製備 149187-5 •421 - 201111376
根據程序R製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基)-2-(六氫吡畊-1-基 >套啉-4-胺（40.0毫克，0.09毫莫耳）與氣 化環戊碳醯，獲得環戊基(4-(5,7·二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡 咬-3-基胺基）。奎11 林-2-基）六氫p比喷-1-基）曱酮。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.73 (m, 8H), 2.10 (br s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 4H), 3.24 (br s, 2H), 3.33 (br s, 4H), 3.65-3.70 (m, 6H), 6.51 (br s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).質譜(ESI) m/e = 537.4 (M+l)。 實例264: (4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-p比啶-3-基胺基>»查啉 -2-基）六氫吡畊-1-基)(四氫-2H·喊喃-4-基)-甲酮之製備
根據程序R製成，使用5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喳啉_4-胺（40.0毫克，0.09毫莫耳）與四 氫-2H-哌喃-4-氣化碳醯，獲得（4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉 基p比咬·3-基胺基）峻琳-2-基）六氫p比p井-1-基）(四氫-2H-喊喃-4-基）曱酮。WNMIUDMSO-c^) δ ppml.55-1.67(m，4H)，2.10(brs，3H)， 2.91-2.96 (m, 1H), 3.05 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.24 (br s, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H), 149187-5 •422· 201111376 3.64 (br s, 2H), 3.69 (t, J=4.0 Hz, 7H), 3.85-3.88 (m, 2H), 6.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).質譜（ESI) m/e = 553.4 (M+l)。
實例265 : 5,7-二氟-2-(4-(異丁基磺醢基）六氫吡畊-l-基)_3_甲基 -N-(5_嗎福啉基吡啶-3-基)p奎啉斗胺之製備
根據程序Μ製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）咬啉_4·胺（5〇·〇毫克，〇·ιι毫莫耳）與氣 化異丁基磺醯’獲得5,7·二氟_2_(4_(異丁基磺醯基）六氫吡畊+
基）-3-曱基-Ν-(5-嗎福淋基ρ比。定_3-基）峻啦_4_胺。NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.11 (br s, 3H), 2.12-2.16 (m, 1H) 2.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 3.33-3.37 (m, 8H), 3.69 (t, J=9.2 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.79 (s，lH)，8.41 (S，1H).質譜（ESI) m/e = 561.4 (M+l)。 實例266 : 4-(5,7-二氟·3_甲基斗(5_嗎福啉基嘁啶_3_基胺基峰啉 -2-基)-N-異丙基六氫吡畊小羧醢胺之製備 149187-5
根據程序P製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基-P比啶 •423 - 201111376 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喳啉-4-胺（50.0毫克，〇·ιι毫莫耳）與異 氰酸異丙酯，獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶_3-基 胺基）4:啉-2-基）-Ν-異丙基六氩吡畊小 d6) (5 ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.08 (br s, 3H), 3.04-3.06 (m, 4H), 3.24 (br s, 4H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 6.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (d，J=2 Hz, 1H)，8.35 (s，1H)·質譜(ESI) m/e = 526.4 (M+l)。 實例267 : 2-(4-(環戊基確酿基）六氫峨呼4-基)·5,7·二策_3_甲基 -N-(5_嗎福琳基峨咬-3-基 >奎4冬胺之製備
根據程序Μ製成’使用5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基 >查啉-4-胺（50.0毫克，0.11毫莫耳）與氣 化壞戊基續醯’獲得2-(4-(環戊基續S&基）六氫p比p井-1-基）-5,7_ 二氟-3-曱基-N-(5-嗎福p林基p比°定-3-基）p奎p林-4-胺。1H NMR (CDC13) δ ppm 1.54-1.58 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 3.05 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.39 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.69 (t, J=3.6 Hz, 5H), 6.51 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30 (d, J=11.2 Hz，1H)，7.52 (s，1H)，7.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)_ 質譜(ESI) m/e = 573.1 (M+l)。 實例268: (4-(5,7-二氟-3-甲基-4_(5-嗎福啉基-P比啶-3-基胺基 >奎啉 -2-基）六氫吡畊-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)-甲酮之製備 149187-5 -424- 201111376
Ο 根據程序Q製成，使用5,7_二氟_3-曱基-Ν-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊·卜基)喳啉斗胺(40 0毫克’ 〇 〇9毫莫耳）與6_ 曱基菸驗酸，獲得（4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶_3_基 胺基）喳啉-2-基）六氫吡畊小基曱基吡啶_3·基）甲酮。！ η NMR (DMSO-d6) (5 ppm 2.09 (br s, 3H), 2.50-2.52 (m, 4H), 3.03-3.05 (m, 4H), 3.33-3.40 (m, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.82 (br s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.14-7.20 (m5 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.51 (d，J=2.4 Hz，1H)，7·78 (br s, 2H)，8.37 (s，1H), 8.54 (d，J=2.4 Hz, 1H).質 譜(ESI) m/e = 560.4 (M+l)。 實例269: (4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基嘁啶-3_基胺基 >奎啉 -2-基）六氫吡畊-1-基)(鳴啶·2·基）甲酮之製備
〇 根據程序Q製成’使用5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5-嗎福啉基比啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喹啉·4_胺(4〇.〇毫克，〇 〇9毫莫耳）與嘧 咬-2-缓酸，獲得（4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基-Ρ比啶-3-基胺 基 >查淋-2-基）六氫吡畊-μ基）(嘧啶_2·基）ψ_〇ιΗΝΜΙΙ(ΟΜ30-d6) δ ppm 2.09 (br s} 3H), 3.04 (m, 4H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 149187-5 •425 · 201111376 4H), 3.68 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.63 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.93 (d，J=5.2 Hz，2H).質譜（ESI) m/e = 546.9 (M+l)。 實例270: (4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-P比啶-3-基胺基)4啉 -2-基）六氫吡畊-1-基)(嘧啶-4-基）甲酮之製備
〇 根據程序Q製成，使用5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫ρ比呼-1-基)ρ奎ρ林-4-胺（40.0毫克，0.09毫莫耳）與鳴 啶-4-羧酸，獲得（4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基-Ρ比啶-3-基胺 基）喳啉-2-基）六氫吡畊-1-基）(嘧啶-4-基）f_»1HNMR(DMSO-d6) δ ppm 2.10 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.84-3.86 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H). 質譜（ESI) m/e = 546.9 (M+l)。 實例2Ή : (4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基 >奎啉 _2·基）六氮p比呼-1-基)(5·甲基〃失喊-2-基）甲網之製備
149187-5 -426- 201111376 根據程序R製成，使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基-P比啶 -3-基）-2-(六氫峨p井_ι_基 >奎林冬胺（5〇 〇毫克，〇1ι毫莫耳）與& 曱基呋喃-2-氯化碳醯，獲得(4_(5,7_二氟_3_甲基_4_(5_嗎福啉基 说咬-3-基胺基)峻啉_2_基）六氫吡畊小基）(5_甲基呋喃_2基）甲 晒。1 H NMR (CDC13) (5 ppm 2.11 (br s，3H)，2.49 (br s，3H)，3.06 (t，J=5.6
Hz, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.69 (t, 1=5.6 Hz, 4H), 3.86 (br s, 4H), 6.27 (br s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.94 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.53 (br s，1H), 7.79 (br s, 1H)，8.37 (s，1H).質譜（ESI) m/e = 549.0 (M+l) 〇 實例272: (4-(5,7_二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基毗啶-3_基胺基奎啉 -2-基）六氫吡畊_1_基)吟唑_5_基）甲酮之製備
根據程序Q製成，使用5,7-二氟-3-甲基-Ν-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫峨畊-1-基）4 π林-4-胺（40.0毫克，〇.〇9毫莫耳）與。号 唑-5-羧酸’獲得（4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基-峨啶-3-基胺 基）峻琳-2-基）六氫ρ比井-1-基）卜号唑_5·基）曱酮。iH NMR (DMS0-d6) δ ppm 2.11 (s, 3H), 3.06 (br s, 4H), 3.33-3.39 (m, 4H), 3.69 (br s, 4H), 3.86 (br s, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.53 (s, 1H)，7.78 (br s，2H)，8J8 (s，1H)，8.59 (s，1H).質譜(ESI) m/e = 535.9 (M+l)。 實例273.4-(5,7-二氟-3-曱基-4_(5-嗎福》»林基_?»比咬_3_基胺基)11奎|1林 149187-5 -427- 201111376 -2-基)·Ν-乙基六氫吡畊-1-羧醯胺之製備 r
根據程序P製成’使用5,7-二氟-3-曱基-N-(5-嗎福啉基比啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基)喳吨-4-胺（50.0毫克，0.11毫莫耳）與異 氰酸乙醋’獲得4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福p林基p比。定-3-基胺 基）4 u林-2-基）-Ν-乙基六氫ρ比ρ井-1-緩醯胺。1 η NMR (DMSO-d6) (5 ppm 1.03 (t, J=6.4 Hz, 3H), 2.08 (br s, 3H), 3.05-3.11 (m, 6H), 3.25 (br s, 4H), 3.44-3.45 (m, 4H), 3.68-3.69 (m, 4H), 6.49 (br s, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).質譜(ESI) m/e = 512.1 (M+l)。 實例274. (4-(5,7-二氣-3-甲基-4-(5-嗎福p林基-p比咬-3-基胺基)p奎n林 -2-基）六氫吡畊-1-基）(1H-咪唑-2-基）甲酮之製備 κι Μ €
根據程序Q製成，使用5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基）-2-(六氫吡畊-1-基）喳啉-4-胺（40.0毫克，0.09毫莫耳）與 1Η-咪唑-2-羧酸，獲得（4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-吡啶 -3-基胺基）喳啉-2-基）六氫吡畊-1-基）(1Η-咪唑-2-基）曱酮。1Η NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.13 (br s, 3H), 3.06 (br s, 4H), 3.33-3.39 (m, 4H), 149187-5 -428- 201111376 3.69 (br s, 4H), 3.84-3.85 (m, 2H), 4.66-4.69 (m, 2H), 6.50 (br s, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.79 (s，1H)，8.38 (br s, 1H)，12.96 (s，1H).質譜（ESI) m/e = 534.9 (M+l)。 實例275: (4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基-峨啶-3-基胺基 >奎啉 _2_基）六氫吡畊小基）($唑-4-基）甲酮之製備
〇C
根據程序Q製成，使用5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基-p比啶 -3-基）-2-(六氫吡畊小基）喳啉斗胺（4〇.〇毫克，〇 〇9毫莫耳）與哼 。坐-4-羧酸’獲得（4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基比啶-3-基胺 基 >奎啉-2-基）六氫吡畊-卜基）(u号唑_4_基）
d6) 5 ppm 2.11 (br s, 3H), 3.05 (t, J=4A Hz, 4H), 3.32-3.37 (m, 4H), 3.69 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.80 (br s, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, • 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.54 (s, 1H)S 8.62 (s，1H).質譜(ESI) m/e = 536.0 (M+l)。 實例276: (4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基比啶-3-基胺基奎啉 -2-基）六氫吡畊小基峨啶_3_基）甲酮之製備
根據程序Q製成，使用5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基-吡啶 149187-5 -429- 201111376 -3-基）-2-(六氫吡啼-1-基）喳啉_4_胺(40.0毫克，0.09毫莫耳）與終 驗酸’獲得（4-(5,7-二敗-3-曱基-4-(5-嗎福p林基ρ比。定-3-基胺基） 喹啉-2-基）六氫吡畊-1-基）(吡啶-3-基）曱酮。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s5 3H), 3.05 (br s, 4H), 3.32-3.40 (br s, 4H), 3.54 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.84 (br s, 2H), 6.50 (br s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.56 (br s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (s，2H).質譜、(ESI) m/e = 545.7 (M+l) 〇 實例277: 5,7-二氟-2-(4-異丁基六氫p比呼-1-基)-3-甲基_n-(5-嗎福 啉基吡啶-3-基 >奎啉~4_胺之製備
根據程序1製成，使用5,7-二氟-3-曱基以-(5-嗎福啉基-11比啶 -3-基）-2-(六氫p比p井-1-基）ιΊ林-4-胺（25.0毫克，0.056毫莫耳）與 3-曱基丁醛，獲得（4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基-胺基）ρ奎林-2-基）六氫ρ比畊-1-基）(吡啶-3-基）曱酮。1 H NMR鲁 (DMSO-d6) δ ppm 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.06 (br s, 3H), 2.11 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.29-3.32 (m, 8H), 3.69 (t, J=4.4 Hz, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.51 (s, 1H)，7.77 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.32 (s，1H)_ 質譜(ESI) m/e = 497.1 (M+l)。 實例278 : 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基)-2-(4-(3,3,3-三氟丙基）六氫吡畊小基奎啉斗胺之製備 149187-5 -430- 201111376
根據程序L製成’使用5,7_二氟_3•甲基_N_(5_嗎福啉基_吡啶 -3-基）-2-(六氫ρ比《•井-1-基）峻琳_4_胺（25.0毫克，0.056毫莫耳）與 3,3,3-二氟丙酸·，獲得5,7-二氣-3-曱基-N-(5-嗎福林基p比口定-3-基）-2-(4-(3,3,3-三氟丙基）六氫吡畊小基）p奎啉_4_胺。lHNMR(DMSO-d6) 5 ppm 2.07 (br s，3H)，2.50 (m(埋藏），2H)，2.60 (br s，6H)，3.04 (br s, 4H), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.69 (br s, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.26-7.28 (m，1H)，7_51 (s，1H), 7.77 (s, 1H), 8.32 (s，1H).質譜(ESI) m/e = 537.1 (M+l) 〇 實例279 : 1-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-p比啶-3-基胺基奎啉 -2_基)-4,4-二甲基四氫吡咯_2_酮之製備
H4-氣基-5,7-二氟·3·甲基喳啉-2-基)-4,4-二甲基四氫吡咯-2-酮 將2,4-二氯-5,7-二氟-3-曱基喳啉（1.50克，6.20毫莫耳）、（9,9-二曱基-犯-二苯并哌喃-4,5-二基）雙（二苯膦）（乂&池11〇8)(540毫 克，0.93毫莫耳）、4,4-二曱基四氫吡咯-2-酮（700毫克，6.20 毫莫耳）、碳酸绝（2.80克，8.70毫莫耳）及Pd2(dba)3(280毫克， 0.31毫莫耳）在21毫升無水1,4-二氧陸圜中配成漿液，伴隨著 1，〇克經活化之3A分子篩。將反應物於10(TC下油浴中之加熱 149187-5 -431 - 201111376 1 J時。然後，使反應物冷卻至室溫，以Et〇Ac稀釋，並於 矽藻土墊上過濾。濃縮濾液，且使殘留物藉由中壓層析純 化（石夕膠’ 0至30% Et0Ac : DCM)，獲得氣基_5,7二氣_3_ 曱基喳啉-2-基）-4,4-二曱基四氫吡咯_2_酮。質譜（ESI) = 325 1 (M+1) 〇 1-(5,7-二氟_3_甲基·4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）喳啉-2-基)-4,4· 二甲基四氫p比洛-2-酮
根據程序Η製成，使用曱苯中之^(4-氯基-5,7-二氟-3-曱基-口奎琳-2-基）-4,4-二曱基四氫ρ比η各-2-酮（150毫克，0.46毫莫耳） 與5-嗎福啉基吡啶_3_胺，獲得1-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基 ρ比。定-3-基胺基查淋·2-基）-4,4-二甲基四氫ρ比略-2-酮。1 H NMR (CDC13) δ ppm 8.11 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.3, 1.1 Hz), 7.02 (1H, ddd, J=13.3, 8.6, 2.5 Hz), 6.82 (1H, t，J=2.2 Hz)，3.91 (2H，寬廣 s.), 3.71-3.85 (4H，m)，3.25-3.39 (4H， m)，2.44 (2H，s)，2.09 (3H，s)，1.34 (6H，s).質譜(ESI) m/e = 468·3 (M+l)。 實例280 : l-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基4比啶-3-基胺基 >奎啉 基）一氮四困-2-酮之製備 1-(4-氣基_5,7_二氟-3-甲基喳啉-2-基）一氮四園-2-酮 149187-5 • 432· 201111376
Cl F
Cl F
將 2,4-一 氣-5,7-二氟-3-曱基 p奎 <»林（1.90 克，7.70 毫莫耳）、（9,9_ 二曱基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基）雙（二苯膦）（XantPhos) (670毫 克，1.20毫莫耳）、一氮四園·2·酮（550毫克，7.70毫莫耳）、 碳酸鉋（3.50克’ 11.0毫莫耳）及Pd2(dba)3(35〇毫克，〇 39毫莫耳） 在26毫升無水二氧陸圜中配成漿液，伴隨著1.0克經活化之 3A分子篩。將反應物於100°c下油浴中之加熱3小時。然後， 使反應物冷卻至室温，以EtO Ac稀釋，並於矽藻土墊上過 濾。濃縮濾液，且使殘留物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至 30°/〇 EtOAc : DCM)，獲得 1-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基喳啉 _2-基） 一氮四園-2-酮。質譜（ESI)m/e = 283.1 (M+1)。 1-(5,7-二氟-3- f基-4-(5-嗎福淋基吡啶-3·基胺基）峻啦_2_基）一 氮四園-2-酮
根據程序Η製成’惟使用氯基（2_二環己基膦基_2，，4，,6,_三_ 異-丙基-1，Γ-聯苯基）[2-(2_胺基乙基）苯基]鈀（11)曱基第三_丁 基醚加成物（X-Phos預觸媒）與碳酸|色作為驗，伴隨著甲苯中 之1-(4-氯基-5,7-二氟-3-甲基喹啉_2，基）一氮四園_2酮（5〇毫 克’ 0.18毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶_3_胺，獲得丨_(5,7_二敗_3_ 149187-5 -433- 201111376 曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）喳啉-2-基）一氮四園-2-酮。 TFA 鹽：1H NMR (CDC13) <5 ppm 9.20 (1H，寬廣 s.)，8.11 (1H，d，J=2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.44 (1H, ddd, J=9.4, 2.6, 1.3 Hz), 6.98 (1H, ddd, J=13.3, 8.6, 2.5 Hz), 6.75 (1H, t, J=2.2 Hz), 4.05 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.78-3.94 (4H, m), 3.22-3.36 (4H, m), 3.17 (2H, t, J=5.0 Hz), 2.25 (3H,s)_ 質譜(ESI) m/e = 426.2 (M+l)。 實例281 : (S)-4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-P比啶-3-基胺基） 喳啉-2-基)-N, 2-二甲基六氫吡畊-1-羧醯胺之製備
根據程序N製成，使用（S)-5,7-二氟-3-曱基-2-(3-曱基-六氫吡 畊-1-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基 >奎啉-4-胺（50.0毫克，0.11毫 莫耳）與異氰酸甲酯，獲得（S)-4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉 基吡啶-3-基胺基 >奎啉-2-基）-N，2-二曱基六氫吡畊-1-叛醯胺。 NMR (CDC13) δ ppm 7.94 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (1H, ddd, J=10.0, 2.5, 1.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.81 (1H, ddd, J=13.8, 8.7, 2.5 Hz), 6.59 (1H, t, J=2.3 Hz), 4.49 (1H, q, J=4.9 Hz), 4.18-4.31 (1H, m), 3.78-3.91 (5H, m), 3.69-3.78 (1H, m), 3.60 (1H, dt, J=12.8, 1.7 Hz), 3.37 (1H, td, J=12.4, 3.1 Hz), 3.09-3.23 (5H, m), 2.96 (1H, td, J=12.4, 3.5 Hz)，2.87 (3H，d，J=4.7 Hz)，2.10 (3H, s)，1.31 (3H，d).質譜(ESI) m/e = 512.2 (M+l)。 實例282 : (R)-4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基4比啶-3-基胺基） 149187-5 -434- 201111376 咬啉-2-基)-N，2-二曱基六氫吡畊小羧醯胺之製備
根據程序N製成，使用（R)-5,7-二氟-3·甲基-2-(3-曱基-六氫吡 畊-1-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喹啉-4-胺（50.0毫克，0.11毫 莫耳）與異氰酸曱酯，獲得（R)-4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉 基吡啶-3-基胺基）,查啉-2-基）-N，2-二曱基六氫吡畊-1-羧醯胺。 1 H NMR (CDC13) (5 ppm 7.93 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=12.7 Hz), 6.79 (1H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.58 (1H, t, J=2.3 Hz), 4.58 (1H, q, J=4.3 Hz), 4.16-4.29 (1H, m), 3.78-3.92 (5H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.36 (1H, td, J=12.4, 3.3 Hz), 3.11-3.25 (5H, m), 2.95 (1H, td, J=12.4, 3.4 Hz), 2.85 (3H, d5 J=4.5 Hz), 2.09 (3H，s)，1.30 (3H，d，J=6.7 Hz).質譜（ESI) m/e = 512.3 (M+l) 〇 實例283 : (R)-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-甲基六氫吡呼-1-基)-N-(5-嗎 福11林基吡啶·3_基)》»奎淋胺之製備 (R)-4-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基喹啉-2-基）-3-甲基六氫吡畊-1-羧
根據程序G製成’使用2,4-二氯-5,7-二氟-3-甲基-喹啉（1.00 149187-5 -435· 201111376 克，4.10毫莫耳）與（R)-3-甲基六氫吡啡-1-羧酸第三-丁酯，並 使用DBU (1.0當量）作為鹼，獲得⑻斗(4-氯基-5,7-二氟-3-曱基 喳啉-2-基）-3-甲基六氫吡p井-1-羧酸第三·丁酯。質譜（ESI) m/e = 412.1 (M+1)。 (R)-4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）-喳啉-2-基)_3_甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯
根據程序Η製成，使用曱苯中之(R)_4_(4_氣基-5,7-二氟-3-甲 基4:淋-2-基）-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三·丁酯（31〇毫克， 0.075毫莫耳）與5_嗎福啉基吡啶各胺，獲得-二氟各 曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶_3_基胺基）喳啉_2_基）_3_曱基-六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯。質譜(ESI) m/e = 555 5 (M+1)。 (R)-5,7-二氟·3·甲基_2_(2_甲基六氫吡畊小基) n (5嗎福啉基口比 咬-3-基奎淋_4-胺
叶匕°定-3-基胺基）喳啉_2_基m其亡急π吐」 (25毫克， 根據程序〇製成，使用（R)_4_(5,7_: a _3_曱基叫5•嗎福琳基 〇定-3-基胺基）喳啉_2_基m其亡急π _ (25毫克，
毫克， 149187-5 -436· 201111376 氫吡畊-1-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）喳啉-4-胺。1H NMR (CDC13) (5 ppm 7.93 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.33 (1H, dt, J=9.7, 1.2 Hz), 6.99-7.09 (1H, m), 6.87 (1H, ddd, J=13.7, 8.6, 2.5 Hz), 6.61 (1H, t, J=2.3 Hz), 4.06-4.23 (1H, m), 3.78-3.92 (4H, m)5 3.50-3.73 (2H, m), 3.32-3.49 (3H, m), 3.08-3.27 (5H, m), 2.07 (3H, s), 1.40 (3H, d, J=6.8 Hz). 質譜(ESI) m/e = 455.2 (M+l)。
實例284 : (R)-4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基） 喳啉-2-基)各甲基六氫吡畊-1-羧酸甲酯之製備
根據程序L製成，使用（R)-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-曱基-六氫吡 11井-1-基）-N-(5-嗎福啉基吡啶-3-基）p奎啉-4-胺（15.0毫克，0.033毫 莫耳）與氣曱酸曱酯，獲得（R)-4-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉 基1。定-3-基胺基）p奎p林-2-基）-3-曱基六氫p比11 井-1-敌酸曱自旨。 TFA 鹽：iHNMR(CDCl3)(5ppm8.11-8.35(lH，m)，7.91(lH，寬廣 s_)， 7·85 (1H，寬廣 s·)，7.52 (1H，d, J=10.4 Hz)，7.21 (1H，寬廣 s.)，6.84 (1H， ddd，J=12.8, 8.6, 2,6 Hz)，4.03-4.33 (2H，m), 3.96 (1H，寬廣 s.)，3.82-3.91 (4H, m), 3.77 (3H} s), 3.51-3.71 (2H, m), 3.36 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.26-3.33 (4H，m)，3.22 (1H,寬廣 s.), 2.13 (3H，s)，1·32 (3H，d, J=6.7 Hz).質譜 (ESI)m/e = 513.3(M+l)。 實例285 : (S)-l-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基） 喳啉-2-基）四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯之製備 149187-5 -437- 201111376 (8)-1-(4-氯基-5,7-二氟-3-甲基喹啉-2-基）四氫吡咯-2-羧酸第三_
丁酯 將2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基喳啉(300毫克，1.20毫莫耳）、（s)_ 四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯（620毫克，3.60毫莫耳）及三乙胺 (50微升’ 3.60毫莫耳）在乙腈(7.6毫升）中合併。然後，將混 合物在微波反應器中於14CTC下加熱90分鐘。接著，使反應 混合物濃縮至乾涸，並以水(〜25毫升）與醋酸(2毫升）稀釋殘 留物。將此混合物WDCM (2x75毫升）萃取。將合併之有機 層以水（50毫升）與鹽水（50毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水乾 燥。使爐液濃縮，以獲得⑸小(4•氣基_5,7_二氟_3_曱基喳啉_2_ 基）四氫吡咯·2-綾酸第三-丁酯。質譜（孤)油=如2 (M+1)。 (S)-l-(5,7-二氟-3·甲基_4_(5_嗎福啉基吡啶各基胺基，奎啉_2_基） 四氫p比洛_2_叛酸第三_丁酯
㈣& 製成’使用甲苯中之(S)-l-(4·氯基-5,7-二敗-3-甲 基士林-2-基）四氫吨口各錢酸第三_ 丁醋（26〇毫克，_毫莫 149187-5 •438 · 201111376 耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得（S)-l-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）喹啉-2-基）四氫吡咯-2-羧酸第三-丁 酯。1H NMR (CDC13) <5 ppm 7.80 (1H, d，J=2.2 Hz)，7.65-7.75 (2H，m)， 7.07-7.17 (1H，m)，6.90 (1H，寬廣 s.)，6.60 (1H，ddd，J=13.1，8.8, 2.5 Hz)，
4.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.83-3.94 (1H, m), 3.77-3.83 (4H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 3.15-3.26 (4H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.08-2.19 (1H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 1.45 (9H, s). f If (ESI) m/e = 526.3 (M+l) 〇 實例286 : (S)-l-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-峨啶-3-基胺基） 喳啉基）四氫吡咯·2_羧酸，氨鹽之製備
根據程序Ο製成，使用（S)-l-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基 吡啶-3-基胺基）p|：啉-2-基）四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯（133毫 ® 克，〇·25毫莫耳），獲得（S)-l-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡 。定-3-基胺基）峻淋-2-基）四氫ρ比σ各_2·叛酸，氨鹽。1H NMR (DMSO-d6) (5 ppm 8.21 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.87-7.07 (2H, m), 6.51 (1H, s)5 4.64 (lH；t, J=7.2 Hz), 3.72-3.83 (1H, m), 3.67-3.72 (4H, m), 3.56-3.67 (1H, m), 2.99-3.13 (4H, m), 2.25-2.38 (1H, • m)，2.06 (3H, s), 1.80-2.03 (3H，m).質譜(ESI) m/e = 470.2 (M+l)。 實例287 : (S)-l-(5,7-二氟-3-甲基-4_(5-嗎福啉基-峨啶-3-基胺基） p奎琳-2-基)-N-甲基四氫峨洛-2-叛酿胺之製備 149187-5 -439- 201111376
使（S)-l-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福琳基P比啶_3-基胺基 >套w林 -2-基）四氫吡咯-2-羧酸(72毫克’ 0.15毫莫耳）溶於DMF (1.0毫 升）中。添加DIEA(0.13毫升，0.77毫莫耳）與六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并***-1-基）-l，l，3,3-四曱基錁甲胺鹽（HATU) (70毫克，籲 0.18毫莫耳）’接著添加THF中之2M曱胺（0.15毫升，0.31毫莫 耳）。將反應物攪拌過夜。然後以水稀釋反應物，且以Et0Ac (2 x 50毫升）萃取。將合併之有機層以1M氣化鋰溶液（1 x 2〇 毫升）、鹽水（1 X 20毫升）洗滌’並以硫酸鎂脫水乾燥。接著， 使粗產物藉由中壓層析純化（矽膠，0至7% MeOH中之2M 氣.DCM) ’獲得不純產物。亦使此物質藉由逆相製備型 HPLC ’ 使用 PhenomenexGemini 管柱，1〇微米，C18 , 100A，150
X 3〇毫米’ CH3 CN/H2 Ο中之0.1% TFA ’梯度液10%至95〇/0純化，籲 歷經分鐘，以提供（S)-l-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基 >奎p林-2-基）-N-曱基四氫p比洛-2-叛醯胺之TFA鹽。然 後，將此鹽以飽和碳酸氫納處理，而得所要之產物。1H NMR (乙腈-d3) (5 ppm 7.77 (1Η，d，J=2.0 Ηζ)，7·66 (1Η，s), 7.61 (1Η，d，J=3_l Hz)，7.16 (1H, d，J=10.0 Hz)，6.96 (1H，寬廣 s·)，6.77-6.89 (1H，m), 6.77 (1H，寬廣 s.)，4.84 (1H，t，J=7.8 Hz)，3.81-3.95 (1H，m)，3.69-3.79 (4H，m)， 3.56 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.10-3.25 (4H, m), 2.63 (3H, d, J=4.7 Hz), 2.28 (1H, 149187-5 •440· 201111376 m，J=6.8 Hz)，2.19 (3H，s)，2.00 (1H，m，J=4.5 Hz), 1,74-1.91 (2H，m)·質譜 (ESI) m/e = 483.3 (M+l)。 實例288 : (R)-l-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福》«林基p比咬_3_基胺基） p奎琳-2-基）四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯之製備 (R)-l-(4-氣基-5,7-二敦-3-甲基p奎*林-2-基）四氫p比略-2-叛酸第三_ 丁酯
將2,4-二氣-5,7-二氟-3-甲基4 〇林(450毫克，1.8毫莫耳）、（R)-四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯（780毫克，4_50毫莫耳）及三乙胺 (0.63毫升，4.5毫莫耳）在乙腈（11毫升）中合併。然後，將混 合物在微波反應器中於140°C下加熱90分鐘。接著，使反應 混合物濃縮至乾涸，並以水（35毫升）與醋酸（3毫升）稀釋， 以使溶液酸化。將此混合物以EtOAc (1 X 100毫升）與DCM (1 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以水（5〇毫升）與鹽水（5〇毫 升）洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。使濾液濃縮’以獲得（R)小(4-乳基-5,7-一氣-3-曱基p奎1»林-2-基）四氫ρ比洛-2-叛酸第三-丁醋。 質譜（ESI) m/e = 383.2 (Μ+1)。 (R)-l-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3_基胺基)-p奎啉-2-基） 四氫吡咯·2_羧酸第三-丁酯 149187-5 -441 - 201111376
根據程序Η製成，使用曱苯中之(R)-l-(4-氣基-5,7-二氟-3-曱 基喹啉-2-基）四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯（350毫克，0.91毫莫 耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得（R)-l-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福》林基p比。定-3-基胺基）p查n林-2-基）四氫p比u各-2-缓酸第三-丁 酯。1H NMR (CDC13) <5 ppm 7·90 (1H，d，J=2.3 Hz), 7.77 (1H，d，J=2.2 Hz), 7.10 (1H, ddd, J=10.3, 2.4, 1.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=12.5 Hz), 6.66 (1H, ddd, J=14.〇, 8.9, 2.5 Hz), 6.61 (1H, t, J=2.3 Hz), 4.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.77-3.90 (5H, m)5 3.56-3.68 (1H, m), 3.12-3.21 (4H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 2.13-2.21 (1H，m)，2.12 (3H，s)，1.90-2.07 (2H，m)，1.44 (9H，s)_ 質譜（ESI) m/e = 526.3 (M+l) 〇 實例289 : (R)-l-(5,7-二氣-3-甲基-4-(5-嗎福琳基-p比咬-3-基胺基） 奎'•林-2-基）四氫吡咯_2_羧酸，氨鹽之製備
根據程序0製成，使用二氟_3·曱基斗(5_嗎福啉基 吡啶-3-基胺基）喳啉_2_基）四氫吡咯_2_羧酸第三_丁能阳〇毫 克，〇.48毫莫耳）’獲得（R)-l-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡 149187-5 -442- 201111376 啶-3-基胺基）喳啉-2-基）四氫吡咯-2-羧酸，氨鹽。1H NMR (DMSO-d6) (5 ppm 8.26 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0
Hz), 6.92-7.11 (2H, m), 6.52 (1H, s), 4.69 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.74-3.86 (2H, m), 3.69 (4H, d, J=5.1 Hz), 3.58-3.67 (1H, m), 3.07 (4H, dd, J=5.5, 3.7 Hz), 2.23-2.39 (1H，m)，2.08 (3H, s)，1.80-2.05 (2H，m).質譜（ESI) m/e = 470.2 (M+l) 〇 實例290 ·_ (R)-l-(5,7-二氟-3_甲基-4_(5-嗎福啉基·ρ比啶-3-基胺基） 喳啉-2-基)-Ν-甲基四氫吡咯_2·羧醯胺之製備
使⑻-1-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基 >奎淋 -2-基）四氫ρ比η各-2-叛酸，氨鹽（50毫克，〇.1〇毫莫耳）溶於dmf (1.0毫升）中。添加三乙胺（〇·〇29毫升，0.21毫莫耳）、六氟碌 _ 酸(V)溴基參四氫ρ比洛-1-基鱗(PyBr〇p) (12〇毫克，〇 26毫莫耳） 及THF中之2.0M甲胺（1.0毫升，2_1毫莫耳）。將反應物搜拌 過夜。然後’以水稀釋反應物’並以醚（3 X 30毫升）萃取。 將合併之有機層以1M氯化裡溶液（1 X 30毫升）與鹽水（1 χ 3〇 毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。使粗製物質藉中壓層析 純化（矽膠，0至7% MeOH中之2Μ氨：DCM)，獲得（r)-i_(5,7_ 二氟-3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3·基胺基）P奎啉基）_N_曱基 四氫吡咯-2-羧醯胺。1H NMR (CDCI3) 5 ppm 7.94 (1H，d，J=2.5 Hz), 149187-5 -443- 201111376 7.76 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.29 (1H，寬廣 s.)，6.99 (1H, d，J=13.9 Hz)，6.75 (1H，ddd，J=14.0, 8.7, 2.5 Hz)，6_65 (1H，寬廣 s_)，6.62 (1H，寬廣 s·), 5.16 (1H, t, J=7.g Hz), 3.78-4.01 (5H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 3.11-3.29 (4H, m), 2.78 (3H, d, J=5.1 Hz), 2.30-2.44 (1H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.02-2.09 (lH,m)，1.80-1.98 (lH，m).質譜（ESI) m/e = 483.3 (M+l)。 實例291 : (R)-l-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基-峨啶-3-基胺基） 喳啉-2-基)-Ν,Ν-二甲基四氫吡咯-2-羧醯胺之製備 ΝΙ
使（R)_ 1-(5,7-·一敗-3-曱基-4-(5-嗎福〃林基p比咬-3-基胺基）p查ϊ»林 -2-基）四氫吡咯-2-羧酸，氨鹽（67毫克，0.14毫莫耳）溶於DMF (1.0毫升）中。添加三乙胺（0.038毫升，0.28毫莫耳）、六氟碗 酸（V)漠基參四氫吡咯-1-基鱗（PyBrop) (160毫克，〇 34毫莫耳） 及THF中之2.0M二曱胺（1.4毫升，2_8毫莫耳）。將反應物攪· 拌過夜。然後，以水稀釋反應物，並以醚（3 X 3〇毫升）萃取。 將合併之有機層以1M氣化鋰溶液（1 X 30毫升）與鹽水（1 X 30 毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。使粗製物質藉由中壓層 析純化（石夕膠’ 0至8% MeOH中之2M氨：DCM)，獲得（R)-l-(5,7-二氟-3-曱基-4-(5-嗎福p林基扯°定-3-基胺基）峻淋-2-基）-N，N-二曱 基四氫吡咯-2-羧醯胺。1H NMR (CDC13) 5 ppm 7.88 (1H，d，J=2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=11.2 Hz), 6.94 (1H, d, J=10.6 Hz), 149187-5 -444 - 201111376 6.68 (1H, t, J=2.1 Hz), 6.63 (1H, ddd, J=13.8, 8.9, 2.5 Hz), 5.13-5.29 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 3.58-3.69 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.18 (4H, dd, J=5.7, 3.9 Hz), 3.02 (3H, s), 2.17-2.36 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.88-2.11 (2H, m).質譜（ESI) m/e = 497.2 (M+l)。 實例292 : (S)-4-(5,7-二氟-3-甲基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基） 喳啉-2-基)_3_甲基六氫吡畊小羧睃第三-丁酯之製備 (S)-4-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基奎琳-2-基)-3-甲基六氫p比呼-1-叛酸 第三-丁酯
將2,4-二氯-5,7-二氟-3-甲基喹啉（150毫克，0.60毫莫耳）在N-曱基四氫吡咯酮（1.0毫升）中配成漿液，並添加（S)-3-甲基六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（110毫克，0.54毫莫耳）與碳酸铯（360 毫克’ 1.10毫莫耳），且將反應混合物在微波中於12〇°C下加 熱2.5小時。然後以水（15毫升）稀釋反應混合物，並將混合 物以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。將合併之液層合併，且以 水（1 X 100毫升）與鹽水（1 x 3〇毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，及使殘留物藉由中壓層析純化（矽膠，〇至15%
EtOAc :己烷），獲得（s)-4-(4-氣基-5,7-二氟-3-甲基喹啉-2-基）-3-曱基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯。質譜（ESI) m/e = 412.1 (M+1)。 (S)-4-(5,7-二氟·3-曱基-4-(5-嗎福啉基吡啶-3-基胺基）-喹啉-2-基)-3_甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 149187-5 -445- 201111376
根據程序Η製成，使用甲苯中之（S)-4-(4-氣基-5,7-二氟-3-曱 基喳啉-2-基）-3-曱基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（52.0毫克， 0.13毫莫耳）與5-嗎福啉基吡啶-3-胺，獲得⑸-4-(5,7-二氟-3-曱 基-4-(5-嗎福琳基ρ比。定-3-基胺基ρ林-2-基）-3-曱基六氫被p井 -1-羧酸第三-丁 酯。1 H NMR (CDC13) (5 ppm 7.91 (1H，d，J=2.3 Hz)， 7.71 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.25-7.33 (1H，m)，6.96 (1H，d，J=12.1 Hz)，6.79 (1H， ddd，J=13.8, 8.8, 2.6 Hz)，6.57 (1H，t，J=2.3 Hz), 4.01 (1H,寬廣 s.)， 3.88-3.96 (1H，m)，3,81-3.88 (4H，m)，3.76 (1H，寬廣 s.)，3.34-3.48 (2H，m)， 3.25 (2H，寬廣 s.)，3.11-3.18 (4H，m)，2.08 (3H，s)，1.50 (9H, s)，1.17 (3H，d， J=6.5 Hz)_ 質譜（ESI) m/e = 555.3 (M+l)。 實例293:⑶-5,7-二氣-3-甲基-2-(2-甲基六氫p比呼-1-基)嗎福 啉基吡啶-3-基 >奎啉斗胺之製備
根據程序Ο製成，使用⑶_4·(5,7_二氟_3·甲基_4·(5•嗎福ρ林基 ρ比。定-3-基胺基 >查啉-2-基）-3-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三_丁醋 (30.0毫克，〇_〇54毫莫耳），獲得（s)_5,7_二氟_3·曱基_2 (2·甲基_ 八虱p比_ -1-基）-N-(5-嗎福淋基p比咬_3_基）u奎p林-4-胺β 1 η nmr 149187-5 -446 - 201111376 (CDC13) δ ppm 7.92 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=13.1 Hz), 6.80 (1H, ddd, J=13.8, 8.8, 2.6 Hz), 6.56 (1H，t，JN2_3 Hz), 3.88-4.00 (1H，m)，3.81-3.88 (4H, m)，3.71 (2H,寬廣 s.)， 3.36-3.47 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J=12.3, 3.7 Hz), 3.03-3.19 (5H, m), 2.91 (1H, dd, J=12.3, 3·9 Hz)，2.07 (3H, s)，1·27 (3H，d, J=6.7 Hz).質譜（ESI) m/e = 455.2 (M+l)。 實例294 : N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)_3-甲基-2-(2-峨啶基 啶_4_胺各甲基-1,8-啥啶-2,4-二酵之製備
於2-胺基菸鹼酸曱酯（1.3克’ 8.54毫莫耳）與丙酸曱酯（20,08 毫升，214毫莫耳）在THF(20毫升）中之經攪拌溶液内，分次 添加第二-丁醇鈉（2.053克，21.36毫莫耳），歷經1分鐘。將反 應物在室溫下攪拌40分鐘，然後於1〇〇它下4小時。在此段 時間後’使反應物冷卻至室溫，及在真空中蒸發。使所形 成之固體溶於水（20毫升）中，並以i.OM HC1水溶液中和至pH 7。過濾所形成之固體，及在真空下乾燥過夜，獲得3_曱基 -1，8-喑啶-2,4-二醇，為黃褐色固體。質譜（ESI) 177 2 。 2,4·二氣-3·甲基·1，8-哈咬
將3-曱基-1，8-嗉啶_2,4·二醇（〇·82克，4奶毫莫耳）在氣化磷 醢(4.34毫升，46.5毫莫耳）十之經攪拌懸浮液，於12〇。〇 IWC下加 及在真空 熱3小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫 149187-5 -447· 201111376 中蒸發。以Naz CO3水溶液使所形成之殘留物小心地鹼化至 pH>10 ’並過濾所形成之固體，以水洗滌，及在真空下乾燥， 而得2,4-二氣-3-甲基-l，8-喑啶。HNMR(；400 MHz，CDα3；)(5ppm 9.11 (1H, dd, J=4.3, 2.0 Hz), 8.57 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.3, 4.2 Hz)，2.72 (3H，s)。 4-氣基-3-甲基-2-(>*比咬-2-基)-l，8-»»奈咬
經Stille偶合之產物係根據程序Ε製成，使用2,4-二氯-3-曱 基-1，8·喑啶（540毫克，2.53毫莫耳）、2-(1,1,1-三丁基-錫烷基） ρ比。定（933微升，2.53毫莫耳）、曱苯中之Pd(PPh3)4(l〇毫升）， 並於回流下加熱14小時。使反應物冷卻至室溫，及在真空 中蒸發。將所形成之殘留物以己烷研製，並使固體在真空 下乾操，而得4-氯基-3-曱基-2-(ρ比咬-2-基）-1，8-峰咬。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 9.14 (1H, dd, J=4.3, 2.0 Hz), 8.72 (1H, ddd, J=4.9, 1.8, 1.0 Hz), 8.65 (1H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 8.09 (1H, dt, J=8.0, 1.1 Hz), φ 7·9〇 (1H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.3, 4.2 Hz), 7.40 (1H, ddd, J=7.6, 4.8,1.3 Hz), 2.75 (3H, s) 义(2,5-二-4_嗎福啉基苯基)-3-甲基-2-(2-峨啶基)-1,8-峰啶-4-胺
於4-氯基-3-甲基-2-(吡啶-2-基）-l，8-嗉啶（48.6毫克，0.19毫莫 149187-5 -448- 201111376 耳）、2,5-二嗎福啉笨胺（50毫克，0.19毫莫耳）&XPh〇s預觸媒 (14毫克’ 0.019毫莫耳）在曱笨(4毫升）中之經授拌溶液内， 添加第三-丁醇鈉（36毫克，0.38毫莫耳），並將反應物於回流 下加熱2小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，且於 EtOAc (60宅升）與水（20耄升）之間作分液處理。使已分離之 有機層以MgSCU脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。藉逆相 HPLC純化，獲得>|-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）_3_甲基_2_(2吡啶 基）-1，8-喑啶-4-胺。H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 9.08 (1H, dd， J=3.9, 1.7 Hz)，8.71 (1H，寬廣 s.)，8.26 (1H，dd，J=8.3, 1.7 Hz)，8.16 (1H，d， J=7.8 Hz), 7.88-7.96 (1H, m), 7.39 (2H, dd, J=8.3, 4.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 5.99 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.90 (4H, t, J=4.4
Hz)，3.66-3.77 (4H，m), 3.05 (4H，寬廣 s.)，2.82-2.93 (4H，m)，2.51 (3H, s). 質譜（ESI) m/e = 483.2 (M+l)。 實例295 : 3-甲基-N-(5-(4-嗎福淋基)-3^比咬基)_2_(2_p比咬基)_i，8_ 喑啶-4-胺之製備
於4-氣基-3-甲基-2-(11比咳-2-基）-1,8-峰。定（7〇毫克，〇·27毫莫 耳）、5-嗎福淋基ρ比。定-3-胺（49毫克，0.27毫莫耳）及xphos預 觸媒（20毫克’ 0.027毫莫耳）在甲本(4毫升）中之經擾拌溶液 内’添加第三-丁醇鈉（52毫克，0.55毫莫耳），並將反應物於 回流下加熱2小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫， 149187-5 -449· 201111376 且於EtOAc (60毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。使已分 離之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。藉 逆相HPLC純化，獲得3-曱基-N-(5-(4-嗎福琳基）-3-P比啶基）-2-(2-吡啶基）-1,8-喑啶-4-胺。H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 9.03 (1H， dd, J=4.1, 2.0 Hz), 8.69 (1H, ddd, J=4.8, 1.7, 1.1 Hz), 8.20 (1H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 8.08 (1H, dt, J=7.9, 1.1 Hz), 7.84-7.93 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.31-7.42 (2H, m), 6.51-6.61 (1H, m), 6.37 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.74-3.87 (4H, m)，3.00-3.10 (4H, m)，2.47 (3H，s).質譜(ESI) m/e = 399.2 (M+l)。 生物學檢測 PI3K之重組表現 以多His標記標識於N-末端之PI3ka、冷及（5之全長pll〇亞 單位’係在sf9昆蟲細胞中與具有p85之桿狀病毒表現載體共 表現。使P110/p85異種二聚體藉由連續Ni-NTA、Q-HP、Superdex-100層析純化。將經純化之α、冷及5同功酶在_20〇c下，儲 存於 20mM Tris，pH 8, 0.2M NaCl，50% 甘油，5 mM DTT, 2 mM 膽酸
Na中。以多His標記標識N-末端之殘缺PI3Kr，殘基114-1102 , 係於Hi5昆蟲細胞中以桿狀病毒表現。使7同功酶藉由連續 Ni_NTA、Superdex-200、Q-HP 層析純化。將 r 同功酶在 _80°C 下，冷凍儲存於NaH2 P04，PH 8, 0.2M NaCl, 1%乙二醇，2mM分毓 基乙醇中。
a β (5 r 50 mM Tris pH 8 pH 7.5 pH 7.5 pH 8 MgC12 15mM 10 mM lOmM 15 mM 膽酸Na 2mM 1 mM 0.5 mM 2mM DTT 2mM 1 mM 1 mM 2mM 149187-5 •450· 201111376 ATP 1 μΜ 0.5 μΜ 0.5 μΜ 1 (Μ PIP2 無 2.5 μΜ 2.5 無 時間 1小時 2小時 2小時 1小時 [酵素] 15 ηΜ 40 ηΜ 15 ηΜ 50 ηΜ 活體外PI3K酵素檢測
PI3K Alphascreen® 檢測（PerkinElmer，Waltham, MA)係用以度量 四種磷酸肌醇3-激酶試驗名單之活性：ΡΙ3Κα、ΡΙ3ΚΘ、PI3Kr 及Π3Κ (5。酵素反應緩衝劑係使用無菌水（Baxter，Deerfield, IL) 與 50 mM Tris HC1 pH 7, 14 mM MgCl2,2 mM 膽酸鈉及 100 mM NaCl 製成。於實驗當天，添加新的2 mM DTT。Alphascreen緩衝劑 係使用無菌水與 10 mM Tris HC1 pH 7.5, 150 mM NaCl，0.10% Tween 20及30 mM EDTA製成。於實驗當天，添加新的ImM DTT。 用於此項檢測之化合物來源板為384-井Greiner透明聚丙烯 板，含有在5 mM下之待測化合物，並稀釋1:2，涵蓋22種濃 度。第23與24行僅含有DMSO，因此等井係個別包含正與負 對照組。來源板係經由將每井0.5微升轉移至384-井光板 (PerkinElmer，Waltham, MA)中而複製。 將各PI3K異構重組物在酵素反應緩衝劑中稀釋成2X工作 儲備液。將ΡΙ3Κα稀釋至1.6 nM，將PI3KyS稀釋至0.8 nM，將 PI3Kr 稀釋至 15 nM，並將 ΡΙ3Κδ 稀釋至 1.6 nM。將 ί>Ι(4,5)Ρ2 (Echelon Biosciences，Salt Lake City, UT)稀釋至 10 //Μ，並將 ATP 稀 釋至20 /zM。此2x儲備液係被使用於Ρΐ3Κα與PI3K冷之檢測。 關於PI3Kr與Π3Κ(5之檢測，係將ΡΙ(4,5)Ρ2稀釋至10 _，並 將ΑΤΡ稀釋至8 ，以製備類似2χ工作儲備液。Alphascreen 149187-5 -451 - 201111376 反應溶液係使用得自抗-GST Alphascreen套件（PerkinElmer, Waltham, ΜΑ)之珠粒製成。Alphascreen試劑之兩份4X工作儲備 液係在Alphascreen反應缓衝劑中製成。在一份儲備液中，將 生物素化-IP4 (Echelon Biosciences，Salt Lake City，UT)稀釋至 40 nM， 並將鏈黴胺基酸-供體珠粒稀釋至80微克/毫升。在第二份 儲備液中，將 PIP3 -結合蛋白質（Echelon Biosciences，Salt Lake City， UT)稀釋至40 nM，並將抗-GST-受體珠粒稀釋至80微克/毫 升。作為負對照組，將在》Ki濃度（40 /zM)下之參考抑制劑 加入第24行，作為負（100%抑制）對照組。 使用384-井多重滴器（Titertek，Huntsville，AL)，將10微升/井之 2X酵素儲備液添加至檢測板之第1-24行中，供各異構重組 物用。然後，將10微升/井之適當受質2x儲備液（含有20_ ATP用於PI3K α與檢測，及含有8 //Μ ATP用於PI3K r與（5 檢測）添加至所有板之第1-24行中。接著，將板在室溫下培 養20分鐘。於黑暗中，將1〇微升/井之供體珠粒溶液添加至 板之第1-24行中，以使酵素反應淬滅。將板在室溫下培養3〇 分鐘。仍然於黑暗中’將10微升/井之受體珠粒溶液添加至 板之第1-24行中。然後，將板在黑暗中培養1.5小時。板係 在Envision多模式板讀取器（PerkinElmer, Waltham, MA)上，使用 680毫微米激發濾光鏡與520-620毫微米發射濾光鏡讀取。 替代活體外酵素檢測 檢測係以25微升，使用上述最後濃度之成份，在白色聚 丙烯板（Costar 3355)中進行。磷脂醯肌醇磷醯基受體， PtdIns(4,5)P2 P4508，係得自 Echelon Biosciences。α 與 7"同功酶 149187-5 -452- 201111376 之ATPase活性並未在此等條件下被PtdIns(4,5)P2大為刺激，因 此係自此等同功酶之檢測省略。使待測化合物溶於二甲亞 颯中，並以三倍序列稀釋液進行稀釋。每試驗井添加DMSO (1微升）中之化合物，並測定相對於未含有化合物之反應之 抑制，使用與未使用酵素。在室溫下檢測培養後，使反應 停止，且殘留ATP係藉由添加等體積之市購ATP生物發光套 件（Perkin Elmer EasyLite)，根據製造者之說明書測定，並使用 AnalystGT發光計偵測。 藉由抗-IgM之人類B細胞增生刺激 單離人類B細胞： 自Leukopac或自人類新鮮血液單離PBMC。利用Miltenyi擬 案與B細胞單離套件II，單離人類B細胞-人類B細胞係利用 AutoMacs.管柱純化。 人類B細胞之活化作用 使用96井平底板，板50000個/井經純化之B細胞，在B細 胞增生培養基（DMEM + 5% FCS，10 mM Hepes，50 2-巯基乙 醇）中；150微升培養基，含有250毫微克/毫升CD40L-LZ重組 蛋白質（Amgen)與2微克/毫升抗人類IgM抗體（Jackson
ImmunoReseach Lab. # 109-006-129)，與含有 PI3K 抑制劑之 50 微升 B細胞培養基混合，並在37°C培養器中培養72小時。於72 小時後，以0.5-1 uCi/井3H胸苷脈衝標識B細胞，歷經過夜〜18 小時，並使用TOM採集器採集細胞。 藉由IL-4之人類B細胞增生刺激 單離人類B細胞： 149187-5 •453 - 201111376 自Leukopac或自人類新鮮血液單離PBMC。使用Miltenyi擬 案-B細胞單離套件，單離人類B細胞。人類B細胞係藉由 AutoMacs.管柱純化。 人類B細胞之活化作用 使用96-井平底板，板50000個/井經純化之B細胞，在B細 胞增生培養基（DMEM + 5% FCS，50 //M 2-酼基乙醇，10 mM Hepes)中。培養基（150微升）含有250毫微克/毫升CD40L-LZ重 組蛋白質（Amgen)與10毫微克/毫升IL-4 (R&D系統#204-IL-025)， 與含有化合物之50 150微升B細胞培養基混合，並在37°C培 ® 養器中培養72小時。於72小時後，以0.5-1 uCi/井3H胸苷脈 衝標識B細胞，歷經過夜~18小時，並使用TOM採集器採集 細胞。 專一 T抗原（破傷風類毒素）所引致之人類PBMC增生檢測 人類PBMC係製自冷凍儲備液，或其係使用Ficoll梯度液自 新鮮人類血液純化。使用96井圓底板，與板2xl05個PBMC/ 井，使用培養基（RPMI1640 + 10% FCS，50 uM 2-毓基乙醇，10 mM Hepes)。關於IC5 〇測定，PI3K抑制劑係以半對數增量及以一 ® 式三份，自10 /zM測試至0.001 //Μ。在1微克/毫升下添加破 傷風類毒素，Τ細胞專一抗原（Massachusetts大學實驗室），並 在37°C培養器中培養6天。於6天後，收集上層清液，供IL2 ELISA檢測，然後將細胞以3H-胸苷脈衝〜18小時，以度量增 生。 關於偵測種類la與種類III PI3K之抑制之GFP檢測 AKT1 (PKBa)係藉由被有絲***原因子（IGF-1、PDGF、胰島 149187-5 -454- 201111376 素、凝血酶、NGF等）活化之種類IaPI3K調節。為回應有絲 ***原刺激，AKT1係自細胞溶質移位至細胞膜。 叉頭（FKHRL1)為AKT1之受質。其當藉由AKT磷醯基化時 係為細胞質（存活/生長）。AKT之抑制（鬱積/細胞凋零）_叉 頭移位至核。 FYVE功能部位係結合至PI(3)P。大部份係藉由pi3K種類III 之構成作用產生。 AKT細胞膜起縐檢測(CHO-lR-AKTl-EGFP細胞/GE保健) ® 以檢測緩衝液洗滌細胞。在檢測緩衝液中，以化合物處 理1小時。添加1〇毫微克/毫升胰島素。在1〇分鐘後，於室 溫下固定，並成像。 又頭移位作用檢測(MDAMB468叉頭-DiversaGFP細胞) 在生長培養基中，以化合物處理細胞1小時。固定與成 像。 種類111 Π(3)Ρ 檢測(m〇S EGFP-2XFYVE 細胞/GE 保健) φ 以檢測緩衝液洗滌細胞。在檢測緩衝液中，以化合物處 理1小時。固定與成像。 關於所有3種檢測之對照組均為10 uM華特曼寧(wortmannin) ·· AKT為細胞質 又頭為核 使PI(3)P自内囊胞耗乏 生物標記物檢測：CD69或B7.2 (CD86)表現之B-細胞受體刺激 肝燐脂化人類全血液係以10微克/毫升抗-IgD (Southern Biotech，#9030-01)刺激。然後，將90微升經刺激之血液每井 H9187-5 -455- 201111376 分成數液份，置於96-井板中，並以已稀釋於IMDM + 10% FBS (Gibco)中之10微升不同濃度（自10至0.0003 μΜ)之阻斷化合 物處理。將試樣在37°C下一起培養4小時（用於CD69表現） 至6小時（用於B7.2表現）。將經處理之血液（50微升）轉移至 96-井深井板（Nunc)，用於以 10 微升各 CD45-PerCP (BD Biosciences ，#347464)、CD19-FITC(BD Biosciences，#340719)及 CD69-PE(BD Biosciences，#341652)之抗體染色。將第二份50微升經處理之 血液轉移至第二個96-井深井板用於以10微升各CD19-FITC (BD Biosciences，#340719)與 CD86-PeCy5(BD Biosciences，#555666) 之抗體染色。所有染色均於室溫下，在黑暗中進行15-30分 鐘。接著，使血液溶解，並在室溫下，使用450微升FACS 溶解溶液（BD Biosciences，#349202)固定15分鐘。然後，於FACS 分析前，將試樣在PBS + 2% FBS中洗滌2X。將試樣在用於 CD69染色之CD45/CD19雙重陽性細胞或用於CD86染色之 CD19陽性細胞上選通。 r逆向篩檢：關於磷醯基_ακτ表現之人類單細胞之刺激 將人類單細胞細胞株ΤΗΡ-1保持在RPMI + 10% FBS (Gibco) 中。於刺激前一天，細胞係在血球計上，使用錐藍排除計 數’並在每毫升培養基1 X 1〇6個細胞之濃度下懸浮。然後， 將100微升細胞加上培養基（1 xl〇5個細胞）每井分成數液 份，置於4-96-井深井培養皿中，以測試八種不同化合物。 以不同濃度（自10至0.0003 /M)之阻斷化合物處理之前，使 細胞靜止過夜。將已稀釋於培養基（12微升）中之化合物在 37°C下添加至細胞中，歷經10分鐘。將人類MCP-1 (12微升， 149187-5 -456- 201111376 R&D Diagnostics，#279-MC)在培養基中稀釋，並於50毫微克/ 毫升之最後濃度下添加至各井中。刺激係在室溫下持續2 分鐘。將經預熱之FACS Phosflow溶解/固定缓衝劑（1毫升37 °C ) (BD Biosciences，#558049)添加至各井中。接著，將板於37 °C下培養另外10-15分鐘。使板在1500 rpm下旋轉1〇分鐘，吸 出上層清液，並將1毫升冰冷90% MEOH添加至各井中，伴 隨著激烈振盪。然後，於抗體染色前，將板在_7〇°C下培養 過夜，或於冰上30分鐘。使板旋轉，並在PBS + 2% FBS (Gibco) 中洗滌2X。吸出洗液，並使細胞懸浮於其餘緩衝劑中。將 在1:100下之兔子ρΑΚΤ (50微升，細胞發出訊息’ #4058L)於室 溫下，添加至各試樣中，歷經1小時，伴隨著振盪。將細胞 洗滌，並在1500 rpm下旋轉10分鐘。吸出上層清液，並使細 胞懸浮於其餘緩衝劑中。於室溫下，添加在1:5〇〇下之二次 抗體，山羊抗兔子 Alexa 647 (50 微升，Invitrogen ’ #A21245)， 歷經30分鐘，伴隨著振盪。接著，將細胞在緩衝劑中洗滌 IX，並懸浮於150微升緩衝劑中，供FACS分析。於流式細 胞儀上操作之前，細胞需要藉由以吸量管吸取而被極良好 地分散。細胞係在LSR II (Becton Dickinson)上操作，並於正向 與側面散射上選通，以測定ρΑΚΤ在單細胞個體群中之表現 程度。 r逆向篩檢：關於在老鼠骨髓中之磷醯基-Ακτ表現之單細 胞刺激 將老鼠股骨解剖自五隻雌性BALB/c老鼠（查理士河 (Charles River)實驗室），並收集至 RPMI + 10% FBS 培養基（Gibco) 149187-5 -457- 201111376 中。移除老鼠骨髓，其方式是切割股骨之末端，並使用25 號針頭，以1毫升培養基沖洗。然後，將骨髓使用21號針頭 分散於培養基中。培養基體積係被增加至20毫升，且細胞 係在血球計上，使用錐藍排除計數《接著，細胞懸浮液係 被增加至每1毫升培養基7.5 X 106個細胞，並將1〇〇微升（7.5 X 105個細胞）每井分成數液份，置於4-96-井深井培養皿（Nunc) 中，以測試八種不同化合物。以不同濃度（自10至0.0003 μ Μ)之阻斷化合物處理之前，使細胞在37°C下靜止2小時。將 已稀釋於培養基（12微升）中之化合物在37°C下添加至骨髓 細胞中，歷經10分鐘。將老鼠MCP-1 (12微升，R&D Diagnostics ’ #479-JE)在培養基中稀釋，並於50毫微克/毫升之最後濃 度下添加至各井中。刺激係在室溫下持續2分鐘。將1毫升 37°C經預熱之FACS Phosflow溶解/固定緩衝劑（BD Biosciences， #558049)添加至各井中。然後，將板於37°C下培養另外10-15 分鐘。使板在1500 rpm下旋轉10分鐘。吸出上層清液，並將 1毫升冰冷90% MEOH添加至各井中，伴隨著激烈振盪。接 著，於抗體染色前，將板在-70°C下培養過夜，或於冰上30 分鐘。使板旋轉，並在PBS + 2% FBS (Gibco)中洗滌2X。吸出 洗液，並使細胞懸浮於其餘緩衝劑中。然後，在室溫下每 井添加Fc阻斷液（2微升，BD Pharmingen，#553140)，歷經10 分鐘。於阻斷後，將已稀釋於緩衝劑中之50微升原始抗體； 在 1:50 下之 CDllb-Alexa488 (BD Biosciences，#557672)、在 1:50 下 之 CD64-PE (BD Biosciences，#558455)及在 1:100 下之兔子 ρΑΚΤ (細胞發出訊息，#4058L)於室溫下添加至各試樣中，歷經1 149187-5 •458· 201111376
小時，伴隨著振盪。將洗滌緩衝劑添加至細胞中，並在1500 rpm下旋轉10分鐘。吸出上層清液，並使細胞懸浮於其餘緩 衝劑中。於室溫下，添加在1:500下之二次抗體；山羊抗兔 子 Alexa 647 (50 微升，Invitrogen，#A21245)，歷經 30 分鐘，伴 隨著振盪。接著，將細胞在緩衝劑中洗滌IX，並懸浮於100 微升緩衝劑中，供FACS分析。細胞係在LSRII (Becton Dickinson) 上操作，並於CDllb/CD64雙重陽性細胞上選通，以測定ρΑΚΤ 在單細胞個體群中之表現程度。 ρΑΚΤ活體内檢測 媒劑與化合物係在抗-IgM FITC (50微克/老鼠）（Jackson免疫 研究，West Grove, PA)之以靜脈内方式注射（0.2毫升）前15分 鐘，藉由灌食法（Oral Gavage Needles Popper & Sons, New Hyde Park, NY)，以經口方式投予（0.2毫升）老鼠（轉基因細胞系3751， 雌性，10-12 週大，Amgen 公司，Thousand Oaks, CA)。於 45 分鐘 後，使老鼠在C02室内犧牲《經由心臟穿刺抽取血液（0.3毫 升）（lcc 25 克注射器，Sherwood，St. Louis, MO)，並轉移至 15 毫 升圓錐形小玻瓶（Nalge/Nunc國際，Denmark)中。血液係立即以 6.0 毫升 BD Phosflow 溶解 / 固定緩衝劑（BD Bioscience，San Jose, CA)固定，翻轉3X，並放置在37°C水浴中。移除脾臟之一半， 並轉移至含有0.5毫升PBS (Invitrogen公司，Grand Island, NY)之 eppendorf 管件中。使用組織研磨機（Pellet Pestle, Kimble/Kontes， Vineland, NJ)，將脾臟壓碎，並立即以6.0毫升BD Phosflow溶解 /固定緩衝劑固定，翻轉3X，且放置在37°C水浴中。一旦組 織已被收集，老鼠即被頸部脫位，並處置屍體。於15分鐘 149187-5 •459- 201111376 後，自37°C水浴移除15毫升圓錐形小玻瓶，並放置在冰上， 直到組織被進一步處理為止。使壓碎脾臟經過70微米細胞 粗濾器（BD Bioscience，Bedford，MA)過濾至另一個15毫升圓錐 形小玻瓶中，並以9毫升PBS洗滌。使脾細胞與血液在2,000 rpm下旋轉10分鐘（冷），並吸出緩衝劑。使細胞再懸浮於2.0 毫升冷（-20 °C ) 90% 曱醇（Mallinckrodt Chemicals，Phillipsburg, NJ) 中。慢慢添加曱醇，同時使圓錐形小玻瓶快速地渦旋。然 後，將組織儲存於-20°C下，直到細胞可被染色供FACS分析 為止·。 多劑量TNP免疫作用 血液係在免疫作用前，於第0天，藉由後眶眼睛流血收 集自7-8週大BALB/c雌性老鼠（查理士河（Charles River)實驗 室）。使血液凝結30分鐘，並在血清微遽器管（Becton Dickinson) 中，於10,000 rpm下旋轉10分鐘。收集血清，分成數液份在 Matrix管件（Matrix Tech.公司）中，並儲存於-70°C下，直到進行 ELISA為止。老鼠係在免疫作用前及在後續時期，以經口方 式被給予化合物，以分子之生命為基礎。然後，使老鼠以 50 微克 TNP-LPS (Biosearch Tech.，#T-5065)、50 微克 TNP-Ficoll (Biosearch Tech.，#F-1300)或 PBS 中之 100 微克 TNP-KLH (Biosearch Tech.，#T-5060)加上 1% 明礬（Brenntag，#3501)免疫。TNP-KLH 加上明象溶液係在免疫作用前，經由每10分鐘溫和地翻轉 混合物3-5次，歷經1小時而製成。於第5天，在最後處理後， 老鼠係被C02犧牲，及心臟穿刺。使血液凝結30分鐘，並在 血清微濾器管中，於10,000 φΐη下旋轉10分鐘。收集血清， 149187-5 •460- 201111376
分成數液份在Matrix管件中，並儲存於-70°C下，直到進行進 一步分析為止。接著，在血清中之TNP-專一 IgGl、IgG2a、IgG3 及 IgM 含量係經由 ELISA 度量 β TNP-BSA (Biosearch Tech.， #T-5050)係用以捕獲TNP-專一抗體。使用TNP-BSA (10微克/毫 升），以塗覆384-井ELISA板（Coming Costar)過夜。然後，將板 洗滌，並使用10% BSA ELISA阻斷溶液（KPL)阻斷1小時。於 阻斷後，將ELISA板洗滌，並將血清試樣/標準物連續性地 稀釋，且使其結合至板，歷經1小時。將板洗滌，並將Ig-HRP 共軛二次抗體（山羊抗-老鼠IgGl，Southern Biotech # 1070-05， 山羊抗-老鼠 IgG2a，Southern Biotech #1080-05，山羊抗-老鼠 IgM，Southern Biotech #1020-05，山羊抗-老鼠 IgG3，Southern Biotech # 1100-05)在1:5000下稀釋，並於板上培養1小時。TMB 過氧化酶溶液（得自KPL之SureBlue Reserve TMB)係用以呈現 抗體。將板洗滌，並使試樣在TMB溶液中顯像大約5-20分 鐘’依所分析之Ig而定。以2M硫酸使反應停止，且板係在 450毫微米之OD下讀取。 下列化合物顯示得自上述PI3K (5 Alphascreen®檢測之有關 聯活性： 化合物 (lR)-l-(3-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-峨啶 基）胺基)-2-4啉基）-4-(曱基磺醯基）苯基）乙醇 0.001572 1-(3-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-说啶基） 胺基）-2-喳啉基)-4-(甲基磺醯基）苯基）乙酮 0.002176 1-(5-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）胺基）-5,7-二氟 -3-曱基-2-4淋基)-2-p比咬基）-3-四氫p比洛醇 0.036272 149187-5 • 461 · 201111376 化合物 ----- Κ\(μΜ) 忠;以=以福燦_基赃 0.203443 0.038589 巧’7 一氟-3- ▼基-4-((5-(4-嗎福啉基»比 基）-2-峻啉基）-4,4-二甲基-2-四氫吡咯酮 土 ♦ 0.021398 l-(p二氣-3-曱基-4-((5-(4-嗎福琳 &Τ3^ΓΪΤ^~ 基）-2-4琳基）-2-—氮四園_j 土）胺 0.027163 L(^，7-二氟-3_曱基斗((5-(4-嗎福啉基）_3-咐咬基）胺 基）-2-p奎琳基）-L-脯胺酸 & 0.00937 1-(5,7-二敗-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基^ 基）-2-喳啉基）-D-脯胺酸 0.059878 1-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基»比啶基） 基）-2-p查淋基）-N-甲基-D-脯胺醯胺 0.010387 1-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基»比啶基）胺 基）-2-喹啉基）-N，N-二甲基-D-脯胺醯胺 0.010341 4-(5,7-一氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3-吡啶基 >胺 基）-2-p奎啉基）-1-六氫吡畊鲮酸L甲基乙醋 0.038794 ^’3-一甲基苯基）善(2,5-二-4-嗎福啉基_3_ρ比啶 基）-5,7-二氟-3-曱基-4-ρ奎琳胺 0.012912 2-(2,4-雙（二氟甲基）苯基）_化(2,5-二—4-嗎福啦基_3_ 叶匕咬基）-5,7-—氣-3·甲基-4-ρ奎p林胺 0.344364 2_(2’4_一甲基苯基）具(2,5-二-4-嗎福淋基_3-Ρ比咬 基）-5,7-«一氣-3-曱基-4-ρ奎琳胺 0.026825 2-(3,4-一甲基苯基)—队(2,5-二-4-嗎福淋基-3-ρ比ϋ定 基）-5,7-^一敦-3-曱基-4-ρ奎琳胺 0.101441 2-(3,5-二氟苯基)-Ν-(2,5-二-4-嗎福琳基苯基)_3_曱基 -1，8-喑啶-4-胺 0.5815 2_(4-(2,2_二甲基丙基）_1_六氫?比Ρ井基）_5,7二氟·3甲 基-Ν-(5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）_4-喹啉胺 0.09878 2-(4-(環戊基羰基)小六氫吡畊基）_5,7二氟_3曱基 -Ν-(5-(4-嗎福ρ林基）_3-Ρ比咬基）_4-Ρ奎ρ林胺 0.041954 149187-5 •462- 201111376
0.028399 isr嗎福淋基… 0.015271 0.011207 0.028371
0.04764 0.180248 氟-3-曱基·(‘ 3- "I ΐ _ϋ基_4-_((5_(4嗎福p林基》比咬基 >胺 基）-2-4。林基）-1-六虱吡畊2,2_二曱基丙酯 t(f，tt氟；曱基_4_((5_(4_嗎福。林基》比°定基)-基）-2-峻>林基）-1-六氫吡畊^^2-甲基丙酯 胺 0.02436 0.290851 0.09904 0.108285 U9187-5 •463- 201111376 化合物 Ki(/zM) 3-((5’7-二氟-3-曱基·2_(2_吡啶基)_4-喳啉基）胺基)-5- (4-嗎福琳基）_苯曱月奮 0.007971 _4_嗎福Ρ林基_3_?比°定基）胺基）_7_氟基各 甲基-2-喳啉基)-4-(曱基磺醯基）酚 0.017461 基-2-(4_甲基吡啶基）-4-((5_(4-嗎福啉基）-3_吡 °疋基）胺基）-8-喳淋甲腈 0.057302 3-曱基-N-(5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）_2-(2_吡啶基）_ 1，8-咬。定-4-胺 0.7160 4_((2’5_二_4_嗎福啉基-3-吡啶基）胺基)-3-曱基-2-(2-**比D定基）-8-^1查琳曱腈 0.054359 4-((5,7-二氟-3-曱基_2-(2-吡啶基)-4-峻啉基）胺基）_5_ (5-曱氧基-3-吡啶基）_2_(4_嗎福啉基）苯曱腈 0.00787 4-((5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡。定基)-4-«奎p林基）胺基）_2_ (4-嗎福p林基)_苯甲腈 0.484139 4-((5 -曱氧基-5-(4-嗎福啉基)_2,3，-聯吡啶_3·基）胺 基）-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-8-P套啉曱腈 0.232579 4-(3-((5,7-一氟-3-曱基-2-(2-ι»比咬基）-4-4 p林基）胺 基)-5-(4-嗎福啉基）_2_吡啶基）苯甲腈 0.005509 4-(3-((5,7-一氣-3-曱基_2-(2-ι»比咬基）_4-〇奎琳基）胺 基）-5-(4-嗎福啉基）_24啶基谢 0.000285 4-(4-似，：)-二·4_嗎福啉基_3_吡啶基）胺基）_5,7_二氣_3_ 曱基-2-喹啉基）小乙基_2_六氫吡畊酮 0.001286 4-(4-((2,5-一 -4-嗎福 ρ林基-3-Ρ比。定基）胺基）_5,7·二氟 _3_ 甲基-2-喹啉基）_1_丙基_2_六氫吡畊酮 0.001835 4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-Ρ比啶基）胺基）_5 7_二氣_3_ 曱基-2-喹啉基甲基乙基）_2_六氫吡畊酮亂 0.002375 4-(4-((一甲基胺甲醯基）(5-(4-嗎福啉基»比啶基） 胺基）-5,7-一 氟-3-曱基-2->4: β林基）_ν，Ν-二甲基·ι__ι~ 氫吡畊羧醯胺 〃 0.081596 4-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啦基）_3·ρ比咬基）胺 基）-2-0套ρ林基)-1-乙基-2-六氫u比ρ井酮 0.013171 149187-5 -464- 201111376
t(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福P株基）冬峨咬臭 基）-2-4淋基)-N-甲基-1-六^吡畊敌醯胺土 0.016469 巧，7-〒氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福n林基》比咬基）胺 林基甲基乙&小六氫峨p井緩酿^ 0.050567 -- ------二 / …工u vu ，| 戌 aifl ηχ =，7-一氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基»比啶基）胺 基）-2-喹琳基）-N-乙基-1-六氫吡畊羧醯胺 0.02475 0.149717 5‘7-^氟-2_(4-((2_氤苯基)磺醯基）4_六氫吡畊基)-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福淋基）-3-吡。定基）-4-喳啉胺 0.06637 5’7-二氟-2-(4-((3-氟苯基)確醯基)_丨_六氫吡畊基)_3_ 曱基-Ν-(5-(4-嗎福淋基)-3-ρ比咬基）-4-喳啉胺 氟_2普(111_°米°坐_2,基幾基六氫Ρ比畊基)_3 甲基 -Ν-(5-(4-嗎福淋基)-3-η匕咬基)-4-4，林胺 5,7~二氟:2-(5-氟基-2-(甲基磺醯基）苯基)_3_曱基_Ν_ (5-(4-嗎福ρ林基）·3-υ比咬基）_4-t>奎a林胺 5,7-二氟-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)·3_曱基-N-(5-(4-嗎福 g林基）-3-峨。定基)-4-ρ奎琳胺 5,7-—氟-3-甲基-2-((2R)-2-甲基-1-六氫 p比 >»井基）-N-(5-(4-嗎福琳基)-3-p比。定基)-4-峻p林胺 5,7-二_氟各甲基-2-((2S)-2-甲基小六氫吡畊基）-N-(5-(4-嗎福p林基)_3_g比咬基）-4-<»奎琳胺 5,7-二氟-3-甲基-2-((3R)-3-甲基-1-六氫吡畊基）-N-(5-(4-嗎福淋基）-3-p比。定基）_4-p奎琳胺 5/-二氟_3·甲基冬((3R)-3-曱基-4-(甲基磺醢基)-1-六 虱17比畊基）-N-(5-(4-嗎福淋基）-3-p比咬基）-4-峻琳胺 149187-5 0.061104 0.054359 0.002914 0.037391 0.015903 0.078067 0.044266 0.243933 •465- 201111376 化合物 Ki(^Ni) f:7-一、?1 -3_ 曱基 _2_((3S)_3_ 甲基-1·六氫吡 p井基）-N-(5-(4_嗎福琳基）-3-p比唆基）-4-<»查琳胺 0.020633 、/-一氟-3-曱基-2-(2-((S)-甲基亞磺醯基）苯基 (4-嗎福β林基）_3-Ρ比咬基）_“奎琳胺 0.00389 氟-3-曱基-2-(2-(曱基磺醯基）·5·(三氟曱氧基） 本基）-Ν-(5-(4-嗎福ρ林基）-3-ρ比咬基）_4-υ套琳胺 0.004182 5:7·—氣-3-甲基-2-(2-(甲基磺醯基）苯基）_Ν_(5-(4-嗎 福ρ林基）-3-峨咬基）-4-ρ奎I»林胺 0.003242 5 7-一氟-3-曱基·2·(2_吡啶基）_Ν_(5_(四氫_2Η ι派 基）·3-ρ比。定基奎琳胺 0.209149 V-—氟-3-曱基-2-(4-((1-甲基乙基)績醯基）小六氫 叶匕ρ井基）-Ν-(5-(4-嗎福琳基）-3-ρ比咬基）-4·ρ查琳胺 0.053428 5’7-一氟-3-曱基-2-(4-((2-甲基丙基)石黃醢基）小六氫 叶匕11井基）-Ν-(5-(4-嗎福琳基）-3-p比α定基）_4-Ρ奎ρ林胺 0.071297 5^7-一氟-3-甲基-2-(4-((5-甲基-2-呋喃基）幾基）小六 氫峨畊基)-Ν-(5-(4-嗎福啉基>3-咐啶基)·4·峻啉胺 0.078247 ^’7-— U-曱基-2-(4-((6-曱基-3-Ρ比。定基）幾基）小六 氫吡畊基）-Ν-(5-(4-嗎福啉基）-3-峨啶基）_4_峻啉胺 0.180331 5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(1-甲基乙基)小六氫吡畊基)· Ν-(5-(4-嗎福ρ林基）-3-ρ比d定基）_4_ρ套ρ林胺 0.011349 5,7_— It -3-甲基-2-(4-(2-甲基丙醯基）小六氫ρ比„井 基）-N-(5-(4-嗎福>»林基）-3-ρ比》定基）_4-P奎淋胺 0.033256 5,7_二氟-3-甲基-2-(4-(甲基續醯基）小六氫？比p井基）_ N-(5-(4-嗎福淋基）-3-p比咬基）-4->«奎琳胺 0.045475 5,7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-1-六氫ρ比ρ井基）善(5·(4_嗎 福ρ林基）-3^比σ定基）-4-峻ρ林胺 ' 0.035173 5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基-2-ρ比咬基）1(2-(曱基項 酿基）-5-(4-嗎福p林基）苯基）-4-ρ奎淋胺 0.000821 5,7-二氟-3-曱基-2-(4-甲基-2-Ρ比咬基）_Ν-(5-(4·嗎福琳 基）-3·ρ比咬棊）-4->»奎ρ林胺 0.019203 5,7-二氟-3-甲基-2-(4-嗎福淋基）-Ν-(5-(4-嗎福淋基）_ 3-0比。定基）-4-峻ρ林胺 0.055656
149187-5 • 466- 201111376
化合6 ' ---— Κί(^) S Γ4 1、:3:甲* _2_(5-曱基—2_(曱基石黃醯基）苯基)_Ν--(4-馬^>林基>3_峨啶基）冰峻啉胺_ i7)-^ ίΊ '2·^ °" ^ }-N-(5-(4-^ ^ ^ c η — λτ -----—---- 0.001349 0.019052 I ti(ί甲/从咬基师(4_嗎福啦 0.019106 ί ((Μ嗎福淋基㈣咬基）氧基)· i7 ;iv3-甲基-Ν_(2_(4-(曱基續醯基）苯基）_5-(4-嗎 啉基»比啶基）-2-(2-吡啶基>4-峻啉胺 0.051924 0.002152 氟-3-甲基-Ν-(2-(曱基確醯基）_5_(4_嗎福„林基） 本基）-2-(2-(甲基磺醯基）苯基）_4_喹啉胺 0.000827 5 7-一氟_3_甲基_N_(H(3R) 3甲基斗嗎福啉基) 嗎福啉基）-3-吡啶基）-2-(3-吡啶基>4-喹啉胺 0.069546 5,7·二氟-3-曱基-N-(5_((3S)-3-甲基本嗎福琳基）_2_(4_ j福p林基）-3-p比。定基）-2-(3-p比咬基）-4-t>奎τ·林胺 0.021383 ;一齓-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福淋基）-3-ρ比唆基）_2-(ι_ $氫p比畊基）-4-4:淋胺 0.087071 H一氟-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福ν林基）_3_ρ比咬基)_2_(2_ 四氫ρ比ρ各基）-4-ι>比咬基）-4-4淋胺 '一氣*3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福ρ林基）-3-ρ比咬基)·2·(4· p，3-崎唑-5-基羰基）-1-六氫吡畊基）冰,奎啉胺 · 0.314608 0.048003 5,7-—亂-3-甲基-N-(5-(4-嗎福p林基)_3-p比唆基）_2_(4_ °坐-4·-基幾基}-1-六氫u比p井基卜4^查啦胺 0.014544 5,7-二氟-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福ο林基）_3^比D定基）_2_(4_ ^2,2,2-三氟乙基）小六氫吡畊基）_4·,奎啉胺 _ _ 0.040726 5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福ρ林基）_3_ρ比咬基)_2_(4_ (2-嘴咬基幾基）-1-六氫ρ比畊基）冬峻琳胺土 0.645015 5,7-二氣-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福 ρ林基）_3-(!比 0定基）_2_(4_ (3-ρ比。定基）-1-六氫ρ比ρ井基）-4-4淋胺 0.011783 5,7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎福p林基）_3_p比咬基）_2_(4_ 吡咬基績醯基)-1-六氫吡畊基）-4-4 〃林胺 0.067526 149187-5 -467· 201111376 化合物 5,7-二氣-3-曱基-Ν-(5·(4-嗎福琳基）_3_^比0定基）·2_(4· (3-ρ比咬基数基)-1-六鼠ρ比哨基）_4·ρ套ρ林胺 0.342586 5,7-二說-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福琳基）_3_?比D定基）_2_(4_ (4-嘧啶基羰基)-1-六氫吡畊基)_4_峻B林胺 0.099122 5,7-二氣-3-曱基-N-(5-(4-嗎福淋基)_3_p比咬基）_2_(4_ (苯石黃醯基）-1-六氫ρ比p井基）-4-4：淋胺 0.033425 5,7-«一 說-3-曱基-N-(5-(4-嗎福 p林基）_3_p比。定基）_2_(4· (本基数基）·1-六風？比p井基）-4-u奎d林胺 0.087896 5,7-一亂-3-曱基·Ν-(5-(4-嗎福琳基）各叶匕η定基）-2-(4_ (四氫-：2H-哌喃冰基羰基)小六氫毗畊基)冬喹啉胺 0.05574 5,7-« —氣曱基-N-(5-(4-嗎福 p林基）比。定基）_2_(4_ 苯基-1-六氫咐ρ井基）-4-4:淋胺 0.078105 5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福啉基）_3-Ρ比啶基）_2_(4_ 丙基-1-六氯ρ比ρ井基）-4-ρ奎淋胺 0.013517 5,7-一敗-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福ρ林基）_3_ρ比唆基）_2_(6_ (1-六氫吡啶基）-3-吡啶基）-4-4啉胺 0.517251 5,7 ^一 氣-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福 ρ林基）·3·Ρ比 σ定基） (1-六氫峨ρ井基）-3-ρ比唆基）-4-。奎淋胺 0.432086 5,7_—、氟·3_甲基-Ν-(5-(4_嗎福琳基》比咬基)_2_(6_ (4-嗎福琳基）-3-ρ比咬基）_4_峻ρ林胺 0.444498 5,7-一氟-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福啉基）_3-ρ比啶基）_Ν· 十：^乙基)-2_(4_(2,2,2-三1乙基)-1_六氫ρ比口井 基）-4-4琳胺 0.493253 5 7-一 1 -Ν-(2-(2-曱氧苯基）-5-(4-嗎福啉基»比啶 基）-3-曱基-2-(2-ρ比。定基）-4-4: ρ林胺 0.008527 Yr、,-N-(2-(4-甲氧基_2,6_二曱基苯基）-5-(4-嗎福 淋基）-3-峨啶基）_3_甲基_2-(2_吡啶基）·4_ρ套啉胺 0.000972 5/]了氟-Ν-(2-(4_甲氧苯基）-5-(4-嗎福啉基）-3-吡咬 基）-3-甲基-2-(4-曱基-2-ρ比。定基）-4-ρ奎琳胺 0.005983 t 曱氧基_3_ρ比。定基）-5-(4-嗎福ρ林基） 本基）-3-甲基-2-(2-ι»比咬基）-4-ρ奎琳胺 0.000627 149187-5 -468- 201111376
化合物 Ki(^M) 5,7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-p比咬基）-5-(4-嗎福淋基） 苯基)-3-曱基-2-(2-(曱基項醯基）苯基)_4-Ρ奎琳胺 0.002725 5,7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-P比。定基）-5-(4-嗎福》林基） 苯基）-3 -甲基-2-(4-曱基-2-p比π定基)_4_p奎p林胺 0.003594 0.003193 5,7_二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-P比咬基）-5-(4-嗎福啦基） 笨基）-3 -曱基-2-(2-p比唆基）-4-4 τ*林胺 土 5,7-二氟-N-(4’-曱氧基-4-(4-嗎福淋基）-2-聯苯基 甲基_2-(2-外|： σ定基）·4-ρ查淋胺 0.038541 5-氟基-3-曱基-Ν-(2-(曱基磺醯基）_5_(4-嗎福啉芙、芏 基）-2-(2-咕啶基）-4-喹啉胺 1)本 0.000485 0.047451 7-氟基-2-(2-氟基-5-硝基苯基）_3-甲基-Ν-(5-(4-$ ϋ 啉基）-3-吡啶基Μ-喳啉胺 Ρ 馬細 8-氣基-3-曱基-2-(4-甲基-2-吡啶基）_ν_(5_(4_嗎福淋 基）-3-ρ比咬基）-4-唆琳胺 0.002393 S-氣基-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）_2 啶基）-4-ρ奎啉胺 土 ^ V比 0.007445 8氣-Ν-(2,5-一 -4-嗎福琳基_3_Ρ比η定基）_3_曱基 基-2-峨唆基）-4-4 ρ林胺 （甲 0.009488 8基，:St基 0.002854 0.002571 82-t2-； 8氣N (2,5 一 -4-馬福淋基_3_?比咬基）_7翁芙 -2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺 疋丞）/鼠基-3-甲基 0.022644 0.045527 ^(5,7 一氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3_峨咬其 基）_2_喹啉基）-1-六氫吡畊羧酸乙啤 土） PR、4 fS 7 一备 1 m 卄--------—. L5’7 一既·3·T 基 _4_((5_(4_嗎福-林基）-3-峨哈 & >±1±^ )-2- f ^ 畊 i 酸曱 1 0.184659 甲基小六氫吡畊羧酸甲酷疋基) 0.015006 其、脸ϋ一太氣Λ甲基(((嗎福n林基)冬咐。定 曱基小六氫吡畊钕酴审讲 0.031752 149187-5 •469- 201111376 化合物 Κί(μΜ) 4-(4-((2,5-二-4-嗎福》林基-3-1»比咬基）胺基）_5,7-二氟-3- 甲基-2-ν»奎琳基）-1-六氫吡畊羧酸甲酯 0.007019 4-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福》林基）-3-ρ比π定基）胺 基）-2-峻淋基）-1-六氫吡畊羧酸曱酯 0.009229 Ν-(2-(3-(一亂甲氧基）苯基)-5-(4-嗎福ρ林基）-3-ρ比淀 基）-5,7-二敗-3-曱基-2-(2-ρ比唆基）-4-ρ奎ρ林胺 0.002262 Ν-(2·(3,6-一氫-2Η-喊喃-4-基）-5-(4-嗎福p林基）苯基）_ 5,7·'—說-3-曱基-2-(2-ρ比。定基）-4—奎ρ林胺 0.007652 Ν-(2-(4-(一氟曱氧基）苯基）-5-(4-嗎福淋基）_3_ρ比π定 基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-ρ比咬基）-4-ρ套琳胺 0.001247 Ν-(2,5-一 -3,6-二氫-2Η-喊喃-4-基-3-Ρ比。定基）_5 7-二氟 -3-甲基-2-(2-ρ比咬基）-4-ρ奎淋胺 ’ 0.003075 =-(2,5-一 -4-嗎福啉基-3-吡啶基）_2_(4_乙烯基_2_吡啶 基）-5,7-二氟-3-甲基-4-n套》林胺 0.118869 一 -4-嗎福啉基-3-吡啶基）_2-(6-乙氧基_3_吡啶 基）-5,7-二氟-3-曱基-4-p查p株胺 0.025549 ί ί ~3^ °" ^>5 a ^ 0.006219 1^-(2,5-一 -4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟_2-(2-甲氢 基斗吡啶基）-3-甲基-4-喹啉胺 （甲氧 TVT 广勹 C _ λ -«« It AA - ----- 0.033402 N-(2,5-一 -4-馬钿啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟·2_(6-翁美 -3-ρ比嘴基）-3-曱基_4_峻淋胺 土 0.01853 =⑹-一 -4-嗎福啉基_3-ρ比啶基）_5,7_二氣 基-3-吡啶基）-3-曱基斗喹啉胺 贶（甲氧 0.033163 iyz，：）一 -4-嗎福啉基_3_峨啶基）_5,7_二氣_3 -2-(1-曱基-1Η-<哚-4-基）斗喹啉胺 齓T基 0.016051 =(2,5 一 -4-馬福啉基_3_吡啶基）_5,7_二氣_3美 -2-(1-甲基-1Η-啕唑-4-基）-4-ρ奎啉胺 土 0.008604 '一广嗎福琳基各咐咬基)_5,7_二氟_3-曱美 -2-(2-ρ比口井基）-4-峻琳胺 土 0.007954 ^ 一 _4_馬福啉基各吡啶基）_5,7-二氣_3·甲美 -2-(2-甲基-4-(三氟曱基）苯基）冰喳啉胺氟 土 0.248439
149187-5 -470- 201111376 化合物 Ki(_ N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氣_3-甲基 -2-(2-甲基-4-p比咬基奎淋胺 0.026485 N-(2,5-二-4-嗎福》林基-3-p比0定基）-5,7-二氟-3-甲基 -2-(2-甲基-3-p比咬基）-4-ρ奎林胺 0.001712 Ν-(2,5-一^ -4-嗎福ρ林基-3-ρ比。定基）-5,7-二氟-3-曱基 -2-(2-(1-六虱ρ比ρ井基）-4-p》b σ定基）-4-»»奎淋胺 0.034711 Ν-(2,5-二-4-嗎福ί林基-3-吡咬基）-5,7-二氟-3-曱基 -2-(2-(4-曱基-1-六氫吡畊基）-4-ιτ比啶基）_4^套ρ株胺 0.014972 Ν-(2,5-二-4-嗎福ρ林基-3-ϊ1比咬基）-5,7-二氟-3-曱基 -2-(2-(1-四鼠p比a各基）-4-?比咬基）-4-ρ奎ρ林胺 0.040698 二-4-嗎福ρ林基-3-峨σ定基）-5,7-二氟-3-甲美 -2-(2-((S)-曱基亞橫醯基）苯基）-4-。套?林胺 0.050976 N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二敦各曱A -2-(3-p比定基）-4-σ查π林胺 0.008427 Ν_(2,5-«_4-嗎福ρ林基-3-^7比σ定基）·5,7-二敗-3-甲美 -2-(4-曱基-2-ρ比咬基）-4-咬林胺 0.236809 Ν-(2,5-一 -4-嗎福ρ林基-3-吨。定基）-5,7-二氟-3-甲基 -2-(4-苯基-2-ρ比咬基)-4-ρ奎ρ林胺 0.047914 Ν-(2,5-— -4-嗎福ρ林基-3-ρ比嘴基）-5,7-二氟-3-甲芙 -2-(4-甲基-3-ρ比。定基）-4-口奎ρ林胺 1 0.001613 0.011989 N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二^^ -2-(4-曱基-1-六氫u比p井基）-4-p奎1»休胺 N-(2,5-一 -4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二 - -2-(5-甲基-2-(甲基績酉篮基）苯基）-4-p奎p林胺 土 0.008216 N-(2,5-一 -4-嗎福 b林基-3-p比。定基）_5,7-二 1 _3_ 甲芙 -2-(5-甲基-3-p比咬基）-4-*»奎p林胺 & 0.008924 N-(2,5-— -4-嗎福p林基各叶匕α定基）-5,7-二就-3-甲其 -2-(5-(曱硫基）-3-p比咬基)-4-<»奎琳胺 0.011313 N-(2,5-—· -4-嗎福 p林基-3-口比。定基）-5,7-二 1 -3-甲夷 -2-(5-(曱基磺醯基）-3-p比啶基）冰,查啉胺 & 0.083818 N-(2,5-—' ·4-嗎福 p林基-3-p比咬基）-5,7-二 l 甲美 -2-(6-曱基-3-p比变基）-4-p奎淋胺 & 0.017958 149187-5 •471 . 201111376 化合物 - Ki(^M) N-(2’5- 4-嗎福p林基_3_P比咬基）_5,7_二ι _3_甲基 -2-(6-(4-嗎福啉基）各吡啶基）_4_喹啉胺 土 0.067541 N-(2’5- 4-嗎福u林基_3-p比π定基）_5,7_二氣冬曱基 -2-(6-(二氟甲基)_3-p比π定基)_4_)ΐ奎淋胺 0.023167 N_(2,5_ — -4二嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基 -2-(6-(1-六氫吡啶基）_3_吡啶基）4_喳啉胺 土 0.044002 N-(2’5-一 -4二嗎福啉基_3_吡啶基）_5,7_二敗_3_曱基 -2-(6-(1-六氫吡畊基）_3·吡啶基）_4_喹啉胺 土 0.056334 N-(2,5-— -4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氣-3-曱基 -2-(6-(4-曱基_；[_六氫吡畊基)_3•吡啶基）冰喳啉^ 0.295372 M-(2’5-一 -4-嗎福啉基_3·吡啶基）_5,7_二氟冬曱基 -2-(6-(4-曱基小六氫吡啶基)_3_吡啶基）冰喹啉^安 0.133712 0.04676 N-(2,5-一 -4-嗎福啉基_3-吡啶基）-5,7-二氟-3·曱基 -2-(6-(1-四氫吡咯基）_3-吡啶基）_4_喳啉胺 土 N-(2’5-二-4-嗎福啉基_3-吡啶基）_6,8_二氟_3_曱基 -2-(2-p比。定基）_4·!»奎淋胺 0.344602 Ν_(2,5_二嗎福啉基-3-吡啶基)-7-氟基-2-(2-氟基-5-硝基苯基）-3-甲基-4-喳啉胺 0.011225 Ν-('2’5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）·7_氟基_3_(1_曱基乙 基）-2-(4-曱基_2-Ρ比咬基)-4-4：琳胺 0.01427 Ν-〇二-4-嗎福淋基-3-外匕啶基）_7_1基-3-曱基-2-(2-(曱基確酿基)-5-硝基苯基)-4-啥琳胺 0.008254 Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基)_7-氟基_3_曱基-2-(4- 曱基-2-吡啶基）_4_喳啉胺 0.035108 Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)-3-甲基_2-(2-吡啶基）-1,7-喑啶-4-胺 0.8765 Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基)_3_曱基_2-(2-吡啶基)-1,8- 喑咬-4-胺 0.5820 Ν-(2-氣基·5-(4-嗎福啉基）-3•吡啶基）-5,7-二氟-3-甲 基-2-(2-1?比β定基）·4-ρ套淋胺 0.004257 Ν-(5-(2-胺基-4,嘧啶基）-3-吡啶基）·5,7-二氟-3-曱基 -2-(4-曱基-2-Ρ比。定基）-4-ρ查淋胺 0.005344 149187-5 -472· 201111376 化合物 Ki(_ N-(5-(3,6-—氮 辰喃-4-基）-3-0比 β定基）-5,7-二氣-3· 曱基-2-(2-(曱基續醯基）苯基）-4-ρ奎ρ林胺 0.00178 Ν-(5-(3,6-—氣-2Η-派喃-4-基）-3-0比嗔基）-5,7-二敦-3·^ 曱基-2-(4-嗎福淋基）-4-ρ奎琳胺 0.068344 Ν-(5-(3,6-—氮·2Η-喊喃-4-基）-3-ρ比咬基）-5,7-二氣-3-曱基-2-(4-甲基-2-ρ比咬基）-4-ρ奎淋胺 0.014357 Ν-(5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(甲基磺醯基）苯基)-4-4啉 基）-6’-曱氧基-5-(4-嗎福啉基）-2,3'-聯吡啶-3-胺 0.001764 Ν-(5,7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-喹啉基）-2,2,2-三 氟-Ν-(5'-曱氧基-5-(4-嗎福啉基）-2,3，-聯吡啶-3-基）乙 醯胺 0.226866 Ν-(5,7-二氟各曱基-2-(2-吡啶基）-4-喹啉基）-2'-曱氧 基-5-(4-嗎福淋基）_2,3'-聯ρ比咬-3-胺 0.121214 Ν-(5,7-一鼠-3-曱基-2-(2h?比咬基）-4-峻ρ林基曱氧 基-5-(4-嗎福Ρ林基）_2,4’_聯ρ比α定-3-胺 0.007931 Ν-(5,7-一氟-3-曱基-2·(2-ρ比咬基)-4-口奎琳基曱氧 基-5-(4-嗎福ρ林基）-2,4’-聯p比咬-3-胺 0.007683 Ν-(5,7-一氣-3-甲基-2-(2-υ比。定基)-4^奎琳基）-5'-氟基 -2·-曱氧基-5-(4-嗎福"林基）-2,4，-聯ρ比咬-3-胺 0.023523 Ν-(5,7-—氣-3-甲基-2-(2-ρ比咬基）-4-。奎ρ林基）-5匕曱氧 基-5-(4-嗎福ρ林基）-2,3’-聯ρ比α定-3·胺 0.000512 Ν-(5,7-一氣-3-甲基-2-(2-ρ比咬基）-4-<»奎琳基）-6’-乙氧 基-5-(4-嗎福啉基）_2,3’_聯吡啶-3-胺 0.002617 Ν-(5’7-—氟-3-曱基-2-(2-ρ比。定基）-4-峻p林基)-6’-曱氧 基-5-(4-嗎福淋基）-2,3^聯吡啶-3-胺 0.001536 =-(5’7-二氟-3-曱基-2-(3-吡啶基）-4-喳啉基）-2,2,2-三 氟-N-(5-(4-嗎福啉基）-3-p比啶基）乙醯胺 0.047279 N-(5,7-一亂-3-曱基-2-(4-甲基-2-p比咬基）-4-唆p林基）_ 6 -曱氧基-5-(4-嗎福p林基）-2,3*-聯p比咬-3-胺 0.00318 N-(5,7-_氣-3-甲基-4-((5-(4-嗎福p林基）-3-p比咬基）胺 基）_2“查琳基）甘胺酸 0.131362 149187-5 *473- 201111376 化合物 ΚΪ(μΜ) Ν-(8-氣基-3-曱基-2-(4-甲基-2-ρ比咬基）_4_Ρ奎ρ林基)_5，— 甲氧基-5-(4-嗎福啉基）_2,3'_聯吡啶-3-胺 0.009005 (2R)-4-(5,7-—氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福 p林基）-3-p比 〇定 基）-胺基）-2-峻啉基）_2_曱基-1-六氫吡畊羧酸第二_ 丁酯 0.832472 (2S)-4-(5,7-一氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福琳基）-3-p比 β定 基）-胺基）-2-喹啉基）-2-曱基-1-六氫吡。井羧酸第三、 丁醋 0.112091 (3S)-4-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福琳基）-3-p比咬 基）-胺基）-2-P奎P林基）-3-甲基-1-六氫p比p井叛酸第：r _ 丁酯 — 0.358484 1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福P林基）各峨σ定基）胺 基）-2-ρ奎ρ林基）_l—脯胺酸第三_ 丁酯 0.002217 1-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4·嗎福啉基)_3_?比。定基）胺 基）-2-喳啉基)_d_脯胺酸第三·丁酯 0.018012 4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）胺基）_5,7_二氟_3_ 曱基-2-4淋基）_1_六氫咕畊叛酸第=_ 丁酯 0.034086 ^(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3_p比啶基）胺 基）-2-喹啉基）-i-六氫吡畊羧酸第=丁醋 0.353121 關於治療PI3K5所媒介之疾病，譬如風濕性關節炎、關 即黏連脊椎炎、骨關節炎、牛皮癣關節炎、牛皮癬、炎性 疾病及自身免疫疾病，本發明化合物可以口服方式非經 腸方式、藉由吸入喷霧、直腸方式或局部方式，在含有習 用藥學上可接受載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方中投藥。 於本文中使用之非經腸一詞，包括皮下、靜脈内、肌内、 胸骨内、灌注技術或腹膜腔内方式。 本文中疾病與病症之治療係意欲亦包括本發明之化合 物，其醫藥鹽，或任一種醫藥組合物，對咸認需要預防治 149187-5 -474- 201111376 療例如風濕性關節炎、關節黏連脊椎炎、骨關節炎、牛皮 癬關節炎、牛皮癬、炎性疾病及自身免疫疾病等之病患（意 即動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類）之預防投藥f〜 關於以本發明化合物及/或本發明組合物治療ρΐ3 κ占所 媒介之疾病、癌症及/或高血糖之劑量服用法係以多種因素 為基礎，包括疾病之類型，病患之年齡、體重、性別、醫 療症狀，症狀之嚴重性、投藥途徑及所採用之特定化合物。 因此，劑置服用法可廣泛地改變，但可例行性地使用桿準 方㈣定。每千克體重每天約_毫克錢毫克，較佳為約 0:1宅克至10毫克/公斤’更佳為約〇25毫克至i毫克/公斤之 譜之劑量程度，可用於本文中所揭示之所有使用方法。 本發明之具醫藥活性化合物可根據製藥學之習用方法處 =以製造藥用劑，供投藥至病患’包括人類及其他哺乳 勁物。 服投藥，醫藥組合物可呈例如膠囊、片劑、懸浮 液或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有特定量活性成 伤之劑量單位形式製 ,^ 此寻可含有一數量之活性 至^I1至2000毫克，較佳為約1至500毫克，更佳為約5 泛地改 ' 。供人類或其他哺乳動物用之適當曰服劑量可廣 欠，依病患之症狀及其他 使用例行方法測定。 4 U -人可 活性成份亦可作成與適當 之組合物 U(包括鹽水、右旋糖或水） 01至約心…投樂。每日非經腸劑量服用法係為約 笔/公斤全身體®，較佳為約0.1至約10毫克/公 149187-5 •475 - 201111376 斤，而更佳為約0.25毫克至丨毫克/公斤。 可注射製劑’譬如無菌可注射水性或油性懸浮液， ::知技藝，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑 ^可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在^主 非A腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在D· 丁 作成溶液。其令可採 一： j设又姊劑與溶劑，係為水、鈦 =二等渗氯化鋼溶液。此外，習用上係採用無菌不 揮發油作為溶劑或懸浮媒f。對此項目的而言任何 之不揮發油均可被採用，包括合成單或二酸甘㈣。此I卜， 月曰肪酸類，譬如油酸，已發現可用於可注射劑之製備上。 性之/腸投藥用之栓劑可經由將藥物與適當無刺激 =形劑(譬如可可立脂與聚乙二醇)混合而製成，該賦形 以在-般溫度下為固體’但在直腸溫度下為液體，因此將 在直腸中熔解，並釋出藥物。 本發明化合物之活性成份之適當局部劑量係為每日一至 較佳為—或兩次，投予α1毫克至15G毫克。對於局部 投樂而言’活性成份可佔配方之請1%至·w/w，例如㈣ 至挪重量比，惟其可佔配方多達· w/w，但較佳為不超過 5% w/w，而更佳為〇.1%至1%。 適合局部投藥之配方，係包括適合經過皮膚穿透之液體 或半液體製劑(例如擦劑、洗劑、軟膏、乳膏或糊劑），及 適合投予眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。 對投藥而言，一般係將本發明化合物與一或多種適於所 指示投藥途徑之佐劑合併。可將化合物與乳糖、蔗糖、澱 149187-5 -476- 201111376 粉粉末、烷酸之纖維素酯、硕 更月曰s文、滑石、硬脂酸鎂、 化鎮、鱗酸與硫酸之鈉盘艇趟 〇鈣鹽、***膠、明膠、海萍酴 鈉、聚乙烯基四氫吡咯及/沈取π μ G谷及/或聚乙烯醇混合，並壓片 膠，以便於投藥。或者，太務日日#人t ^ ^ 丰發明化合物可被溶解於鹽水、 水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、 坷玉未油、化生油、棉籽油、 芝麻油、西黃蓍樹勝及/蠖久猶 次各種緩衝劑令。其他佐劑與投筚 模式係為醫藥技藝上所習知。并令丨4、 ,、 π S知載劑或稀釋劑可包括時間延
遲物質’譬如單硬脂酸甘油酯戋_ 曰4 一硬脂酸甘油酯，單獨或 具有蠟，或此項技藝中所習知之其他物質。 醫藥組合物可以固體形式（包括顆粒、粉末或检劑）或以 液體形式（例如溶液、懸浮液或乳化液）組成。可使醫藥电 合物接受習用醫藥操作，譬如滅菌，及/或可含有習用佐 劑’譬如防腐劑、$定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。 供口服投藥之固體劑型可包括膠囊、片劑、丸劑、粉末 及顆粒。在此種固體劑型中，可將活性化合物盥至少一種 惰性稀釋劑混合，譬如嚴糖、乳糖或澱粉。此種劑型，如 在正常實施中，亦可包含惰性稀釋劑以外之其他物質，例 如潤滑劑，譬如硬脂㈣。在膠囊、片劑及丸劑之情況中， 此劑型亦可包含緩衝劑。片劑與丸劑可另外被製成具有腸 溶性塗層。 供口服投藥之液體劑型可包括藥學上可接受之乳化液、 溶液、懸浮液、糖毁及㈣，含有此項技藝中常用之惰性 稀釋劑，譬如水。此種組合物亦可包含佐齊丨，譬如潤濕、 增甜、矯味及芳香劑。 149187-5 477· 201111376 二合物可具有—或多個不對稱碳原子且因此係 广構物形式，以及以外消旋或非外消旋混合 人：式存在。光學異構物可根據習用方法藉由外消旋混 解析而獲得，例如藉由非對映異構物鹽之形成，經 由以光學活性酸或驗處理。適當酸之實例為酒石酸、二乙 酸、二苯甲醯基酒石酸、二曱苯甲醯基酒石酸及 樟月命項酸，然後藉由S仆於田 入私4 °曰曰化作用’分離非對映異構物之混 二，接者自此等鹽釋出光學活性驗。關於分離光學異構 勿之一種不同方法，係涉及利用對掌性層析管柱，經最適 且地選擇，以使對掌異構物之分離達到最大程度。又另一 種了採用之方法，係涉及合成共價非對映異構物分子，其 Π是使本發明化合物與呈活化形式之光學上純酸或光學 八 、成之非對映異構物可藉習用方式 刀·，譬如層析、蒸館、結晶化作用或昇華作用然後水 以釋放對掌異構上純化合物。本發明之光學活性化合物 ^樣地利用活性起始物f獲得。此等異構物可呈自由態 酸、自由態鹼、酯或鹽形式。 :樣地’本發明化合物可以異構物存在，其係為具有相 3子S 1_其中原子，相對於彼此，係以不同方式排列 之化合物。特定言之，本發明化合物之伸炫基取代基通常 ,較佳係經排列，並被***如關於各此等基團之定義中所 * &之刀子内，從左邊解讀至右邊。但是，在某些情況申， 熟諳此藝者將明瞭的是，可製備本發明化合物，其中此等 取代基係以相對於分子中其他原子之取向逆轉。意即，欲 149187-5 •478· 201111376 被***之取代基可與上文所指出者相同，惟其係以逆取向 被***分子中。熟諳此藝者將明瞭的是，本發明化合物之 異構形式係欲被解釋為被涵蓋在本發明之範圍内。 本發明化合物可以衍生自無機或有機酸類之鹽形式使 用。此等鹽包括但不限於下列：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻 酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、笨甲酸鹽、苯石黃酸鹽、酸 性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸 鲁鹽、％戊烧丙酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烧績酸鹽、葡萄糖 庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁 烯一酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙烷磺 酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、f烧石黃酸鹽、於驗酸鹽、 2-莕磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、 2-丙酸苯鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽及十 烧酸鹽。而且’鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如 • 低碳烷基_化物，譬如甲基、乙基、丙基及丁基氣化物、 >臭化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，例如二曱基、二乙基、 一丁基及二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物，譬如癸基、月桂基、 肉丑蔬基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物’芳烷基鹵化 物’例如爷基與苯乙基溴化物’及其他。於是獲得水或油 可溶性或可分散性產物。 可被採用以形成藥學上可接受酸加成鹽類之酸類，其實 例包括無機酸類，譬如鹽酸、硫酸及磷酸，與有機酸類， 譬如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。其他實例包括 149187-5 •479- 201111376 或與有機鹼 與驗金屬或驗土金屬，譬如鈉U或鎖 之鹽。 —亦被涵蓋於本發明範圍内者為含有叛酸或經基之基園之 藥學上可接受s旨類，包括本發明化合物之代謝上不安定醋 ^前體藥物形式。代謝上不安定s旨係為可產生例如血液含 里上之增加’且延長化合物之相應未經酯化形式之功效者。 前體藥物形式係為當被投予時未呈分子之活性形式者，但 其在一些活體内活性或生物轉變，譬如新陳代謝作用，例 如酵素或水解***之後，係變成具治療活性。關於涉及酯 類之引體藥物之一般时論，可參閱svensson與丁皿吐藥物代謝 回顧 165 (1988) ’ 及 Bundgaard 前體藥物之設計，Elsevier (1985)。 經遮蔽之羧酸根陰離子之實例包括多種酯類，譬如烷基（例 如甲基、乙基）、環烷基（例如環己基）、芳烷基（例如苄基、 對-甲氧基卞基）及烷羰基氧基烷基（例如三甲基乙醯基氧 基甲基）。胺類已被遮蔽成為芳基羰基氧基曱基取代之衍生 物，其係在活體内藉由酯酶***，釋出自由態藥物與甲醛 (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989))。而且，含有酸性 NH 基團嬖 如咪。坐、醯亞胺、吲哚等之藥物已以N_醯氧基曱基遮蔽 (Bundgaard前體藥物設計，Elsevier (1985))。羥基已被遮蔽成為 酯類與醚類。EP 039,051 (Sloan 與 Little，4/11/81)係揭示 Mannich 驗 異羥肟酸前體藥物，其製備及用途。本發明化合物之酯類 可包括例如曱基、乙基、丙基及丁基酯類，以及在酸性部 份基團與含有羥基部份基團之間所形成之其他適當酯類。 代謝上不安定酯類可包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、 149187-5 •480· 201111376 異丙氧基甲基、〇；-甲氧基乙基，一些基團，譬如a_((Ci_c4) 烧氧基）乙基’例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、 異丙氧基乙基等；2-酮基-1，3-二氧伍圜烯-4-基曱基，譬如5-曱基-2-酮基-1，3,二氧伍圜烯斗基甲基等；q -C3烷硫基曱基， 例如甲硫基甲基、乙硫基曱基、異丙硫基曱基等；醯氧基 曱基’例如三曱基乙醯基氧基甲基、α_乙醢氧基曱基等； 乙氧羰基-1-曱基；或α•醯氧基取代之甲基，例如α·乙醯 氧基乙基。 • 再者，本發明化合物可以結晶性固體存在，其可自常用 溶劑結晶，譬如乙醇、Ν，Ν_二甲基_甲醯胺、水或其類似物。 因此，本發明化合物之結晶形式可以母體化合物或其藥學 上可接受鹽之多晶型物、溶劑合物及/或水合物存在。所有 此種形式同樣地係欲被解釋為落在本發明之範圍内。 雖然本發明化合物可以單獨活性藥劑投藥，但其亦可與 一或多種本發明化合物或其他藥劑合併使用。當以組合投 藥時，治療齊!可被調配成個別、组合物，其係在相同時間或 不同時間下給予，或治療劑可以單一組合物給予。 前文僅只是本發明之說明例而已’並非意欲將本發明限 制於所揭示之化合物。對熟諳此藝者顯而易見之變型與改 變，係意欲在本發明之範圍與本性内，其係被界定於隨文 所附之請求項中。 自前文說日月’熟言音此藝者可容易地確定本發明之必要特 徵，且在未偏離其精神與範圍下，可施行本發明之各種改 變與修正，以使其適合各種用途與狀況。 149187-5 •481 -

Claims (1)

  1. 201111376 七、申請專利範圍： 一種具有以下結構之化合物：
    或其任何藥學上可接受之鹽，其中： X1為C或N ;
    X2 為 C(R4)或 N ; X3 為 C(R5)或 N ; X4 為 C(R5)或 N ; X5為C(R4)或N ;其中X2,X3,X4及X5中不超過兩個為N ; Y 為 NR7、CRaRa、S 或 Ο ; η 為 0，1，2 或 3 ; R1係選自Η、鹵基、（^_6烷基、（V4鹵烷基、氰基、硝 基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2-6烷基 NRa Ra、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、-N(Ra )S(=0)2 Ra、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、 -NRa C2 _ 6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 _ 6 烷基 ORa、-NRa C2 6 烷基 C02 Ra、 -NRaC2.6烷基 S02Rb、-CH2C(=0)Ra、-CH2C(=0)0Ra、-CH2C(=0)-NRaRa 、-CH2C(=NRa)NRaRa 、-CH2 ORa 、-CH2 0C(=0)Ra 、 149187-5 201111376 -CH20C(=0)NRaRa、-CH20C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-CH2OC2.6烷基 NRa Ra、-CH2 OC2 _ 6 烷基01^、-(：11281^、-〇^3(=0)1^、-(：1123(=0)2-Rb、-CH2S(=0)2NRaRa、-CH2S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-CH2S(=0)2-N(Ra)C(=0)0Ra、-CH2S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-CH2NRaRa、 -CH2N(Ra)C(=0)Ra、-CH2N(Ra)C(O)0Ra、-CH2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -CH2N(Ra)C(=NRa)NRaRa ' -CH2N(Ra)S(=0)2Ra ' -CH2 N(Ra )S(=0)2 -NRaRa、-CH2NRaC2.6 烷基 NRaRa、-CH2NRaC2_6 烷基 ORa、 -CH2NRaC2-6烷基 C02Ra及-CH2NRaC2-6烷基 S02Rb ;或 R1 為直 接-結合、Ch烷基-連結、OCu烷基-連結、Ch烷基O-連鲁 結、N(Ra)-連結或0-連結之飽和、部份飽和或不飽和3-, 4-, 5-， 6-或7-員單環狀或8-，9-，10-或11-員雙環狀環，含有0, 1，2, 3或 4個選自N、0及S之原子，但含有不超過一個Ο或S原子， 被0, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、q _6烷 基、Ch 鹵烷基、氰基、硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、、 -SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、· -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)_ C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa，其中該環之可採用碳原子 係另外被0, 1或2個酮基或硫酮基取代，且其中該環係另外 被0或1個直接結合、S02連結、C(=0)連結或CH2連結之基 團取代，取代基選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗎福啉基、 149187-5 •2- 201111376 六氫吡畊基、六氫吡啶基、環戊基、環己基，其全部係進 —步被0, 1，2或3個獨立Rb基團取代； R2係選自鹵基、CV6烷基、q-4鹵烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、-S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)_ NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、-N(Ra )S(=0)2 Ra、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、 -NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2-6烷基 ORa ; R3係選自飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀或 8-，9-, 10-或11-員雙環狀環，含有0, 1，2, 3或4個選自N、Ο及 S之原子，但含有不超過一個Ο或S，其中該環之可採用碳 原子係被0, 1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環係被0或 1個R2取代基取代，且該環係另外被0, 1，2或3個取代基取 代，取代基獨立選自il基、烷基、（^_4鹵烷基、氰基、 硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、 -S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra )(：(=0)-ORa、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、 -N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2.6 烷基 NRa Ra 及-NRa C2 - 6 烷基 ORa ; 或R3係選自i基、CV6烷基、Q-4鹵烷基、氰基、硝基、 149187-5 201111376 -C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra ' -〇C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra' -S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、—N(Ra)C(=0)Ra'-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)-NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、-N(Ra )S(=0)2 Ra、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、 -NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2-6烷基 ORa ; R4於各情況中係獨立為H、鹵基、硝基、氰基、C! -4烷 基、OCh烷基、OCh鹵烷基、NHCh烷基、Ν((ν4烷基）Ch 烧基、Ci · 4 ώ烧基’或不飽和5-，6-或7-員早ί哀狀環，含有 0，1，2,3或4個選自>1、〇及5之原子，但含有不超過一個〇 或S，被0, 1，2或3個取代基取代，取代基選自鹵基、q _4 烷基、Ch鹵烷基、-OCh烷基、-NH2、-NHCh烷基、-ΝΚη 烧基）_4烧基； R5於各情況中係獨立為Η、鹵基、硝基、氰基、Cj -4烷 基、OCi-4烷基、烷基、NHCh烷基、N(CV4烷基）Ch 烷基或烷基； R6係選自鹵基、氰基' OH、OCh烷基、Cb4烷基、Ch 鹵烷基、OCu烷基、NH2、NHCh烷基、Ν((^-4烷基）C】-4 烷基、-C(=0)0Ra、-C(=〇)N(Ra)Ra、-N(Ra)C(=0)Rb ; R7 為 Η、C! -6烷基、-C(=0)N(Ra)Ra、-C(=0)Rb 或 C〗.4 鹵烷基； R8係選自飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀或 8-，9-，10-或11-員雙壤狀環，含有0, 1，2, 3或4個選自n、Ο及 S之原子’但含有不超過一個Ο或S，其中該環之可採用碳 149187-5 • 4- 201111376 原子係被0, 1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環係被〇或 1個R2取代基取代，且該環係另外被〇, ；!，2或3個取代基取 代，取代基獨立選自i基、（：卜6烷基' C^ii烷基、氰基、 硝基、-C(=0)Ra、-C(=0)0Ra、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -0Ra、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2_6 烷基 NRaRa、-〇C2_6 烷基 0Ra、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2Ra、 -S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)_ • ORa、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Ra、 -N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2 - 6 烷基 NRa Ra 及-NRa C2 _ 6 烷基 0Ra ; 或R8係選自H、鹵基、C!-6烷基、q-4鹵烷基、氰基、硝基、 -C(=0)Ra、-C(=0)ORa、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Ra、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra、-OC2.6烷基 NRa Ra、-0C2 _ 6 烷基 0Ra、-SRa、-S(=0)Ra、-S(=0)2 Ra、-S(=0)2 NRa Ra、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra、-S(=0)2N(Ra)C(=0). • NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Ra、-N(Ra)C(=0)0Ra、-N(Ra)C(=0)_ NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、-N(Ra )S(=0)2 Ra、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、 -NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2.6烷基 0Ra ; Ra於各情況下係獨立為H或Rb ;且 Rb於各情況下係獨立為苯基、芊基或C! _6烷基，該苯 基、芊基及(^_6烷基係被0, 1，2或3個取代基取代，取代基 選自鹵基、Ch烷基、Cu鹵烷基、-OCh烷基、-NHyNHCy 烷基、-n(cv4烷基）Cp4烷基。 2.如請求項1之化合物，其中此化合物為： 149187-5 201111376 (lR)-l-(3-(5’7-:氟·3_曱基_4_((5_(4_嗎福啉基）各吡啶基）胺 基）-2-喳啉基)-4-(曱基磺醯基）苯基）乙醇； 1-(3-(5’7·υ·曱基斗((5_(4-嗎福琳基》比咬基)胺基）2-喹啉基)-4-(甲基磺醯基）苯基）乙酮； 1-(5-(4-((2’5-二斗嗎福啉基-3_Ρ比咬基）胺基）5,7二甲基 -2-ρ查淋基）-2-ρ比咬基）-3-四氫ρ比略醇； 1-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）·胺基）2-喹 琳基）-2-六氫吡啶酮； 1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）各吡啶基）胺基）2喹 琳基）-5,5-二曱基-2-六氫吡啶酮； 1-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-°馬福Ρ林基»比。定基）_胺基成峻 琳基）-4,4-二曱基-2-四氫吡咯酮； 1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基»比啶基）胺基）2峻 琳基）-2-—氮四園_ ; 1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）_胺基）_2-喹 啉基)-L-脯胺酸； 1-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）·3_ρ比啶基）胺基）·2喳 啉基)-D-脯胺酸； 1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啦基）_3_p比啶基）·胺基查 啉基）-N-甲基-D-脯胺醯胺； 1-(5,7-二氟_3_甲基-4-((5-(4-嗎福啦基）_3_?比。定基）胺基）_2_口奎 啉基）-N，N-二甲基-D-脯胺醯胺； 4-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）胺基）2峻 p林基）-1-六氫ρ比P井叛酸1-甲基乙酷； 149187-5 -6- 201111376 2-(2,3-二曱基苯基）-N-(2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基）_5 二 鼠-3-甲基-4-峻p林胺； 2-(2,4-雙（三氟甲基）苯基）_N_(2,5•二斗嗎福啉基_3吡啶 基）-5,7-二氟-3-曱基-4-n查p林胺； 2-(2,4-二甲基苯基）-N_(2,5-二-4-嗎福啉基各吡啶基7_二 氟-3-甲基-4-n奎p林胺； 2-(3,4-一甲基苯基）-N-(2,5-二-4-嗎福啉基各吡啶基）_5 7_二 氟-3-曱基-4·ρ^。林胺； 2-(3,5-二氟苯基）|(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）_3甲基丨,8啼 啶-4-胺； 2-(4-(2,2_二曱基丙基）小六氫吡„井基）5 7·二氟_3曱基谷(5_ (4-嗎福淋基）-3-ρ比淀基）-4-峻琳胺； 2-(4-(環戊基羰基）小六氫吡畊基）_5,7二氟各曱基_Ν_(5_(4_ 嗎福ρ林基）-3-ρ比。定基）-4-υ奎琳胺； 2-(4-(環戊基磺醯基）小六氫吡畊基）5,7二氟_3甲基Ν_沙 (4-嗎福ρ林基）_3_ρ比υ定基)_4-ρ奎u林胺； 2-(4-(乙基磺醯基Η_六氫吡畊基）_5,7_二氟各曱基·ν_(5_(4_ 嗎福p林基）-3-Ρ比η定基）_4_峻!》株胺； 2-(4-乙醯基小六氫吡畊基）_5,7_二氟各曱基_Ν_(5_(4_嗎福啉 基）-3-ρ比。定基）-4-峻淋胺； 2-(4-氣基-2-吡啶基）-Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基各吡啶基）_5,7•二 氟-3-曱基-4-峻ρ林胺； 2-(4-¾己基-1-六氩吡畊基）_5,7_二氟各曱基_Ν (5_(4_嗎福啉 基）-3-吡咬基）-4-峻琳胺； 149187-5 201111376 2-(4-乙基-1-六氫峨畊基）-5,7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎福琳 基）-3-吡啶基）-4-4啉胺； 2-(5-氣基-3-t1比咬基）-N-(2,5-二-4-嗎福p林基_3^比σ定基）_5,7_二 敗-3-曱基-4-峻ρ林胺， 2-(6-((3R)-3-(二甲胺基）-1-四氫 ρ比 口各基）-3-ρ比咬基）_Ν-(2,5-二 -4-嗎福n林基-3-ρ比。定基）-5,7-二說-3-曱基-4-ν»套《林胺； 2-(6-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基）-3-吡啶基）_ν_(2,5-二-4-嗎福淋 基-3-ρ比咬基）-5,7-二H -3-曱基-4-ρ套啦胺； 2-(6-(環丙基甲氧基）-3-ι»比°定基）-Ν-(2,5-二-4-嗎福琳基-3-Ρ比· 啶基）-5,7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-(二曱胺基）-3-ρ比啶基）-5,7-二氟-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福ρ林 基）-3-p》b咬基）-4->1奎淋胺， 2-(6-(二甲胺基）-3-吡啶基）-N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡咬 基）-5,7-二氟-3-曱基-4-喹啉胺； 2- (6-乙乳基-3-p比。疋基）-5,7-一氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎福淋基）_3_ 峨σ定基）-4-p套p林胺， 4-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福α林基）_3_p比。定基）胺基）_2_p查· 11 林基）-1-六氫吡畊羧酸2,2-二甲基丙酯； 4-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福p林基）_3_P比咬基）胺基）_2_4 啉基）-1-六氫吡畊羧酸2-甲基丙酯； 3- ((5,7-一氟-3-曱基-2-(2-p比咬基）_4_p奎p林基）胺基）_5·(4_嗎福 啉基）苯曱腈； 3-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）胺基）-7·氟基冬曱基_2_ 喹啉基)-4-(曱基磺醯基）酚； 149187-5 201111376 3-甲基-2-(4-甲基_2_吡啶基）4_((5 (4嗎福啉基»比啶基）胺 基)-8-p奎啦甲腈； 3- 曱基-N-(5-(4-嗎福啉基）各吡啶基）-2 (2吡啶基喑啶 -4-胺； 4_((2,5_二斗嗎福啉基各吡啶基）胺基）-3-甲基-2-(2-吡啶 基）-8-u查p林曱腈； 4- ((5,7-二氟-3-曱基_2_(2_吡啶基）_4_喹啉基）胺基）_5_(5_甲氧 基-3-吡啶基）-2-(4-嗎福啉基）苯曱腈； 4_((5,7_二氟各曱基_2_(2-吡。定基）-4-4啉基）胺基）-2-(4-嗎福 啉基）苯曱腈； 4 ((5甲氧基-5-(4-嗎福ρ林基）聯ρ比咬_3_基）胺基）各甲基 -2-(4-甲基-2-吡啶基）_8_喳啉甲腈； 4-(3-((5,7-二氟-3-甲基_2_(2_吡啶基）冬喳啉基）胺基）5 (4_嗎 福琳基）-2-峨咬基）苯甲腈； 4-(3-((5’7-二氟-3·甲基_2_(2_ρ比咬基）_4_如林基）胺基）5 (4嗎 福ρ林基）-2-峨咬基）酌·； 4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基）胺基>5,7_二氟_3甲基 奎林基）-1-乙基-2-六氫ρ比ρ井酮； 4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基）胺基）_5,7_二氟_3_甲基_2_ 11查11 林基）-1-丙基-2-六氫ρ比啡酮； 4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-毗啶基）胺基）_5,7_二氟_3_曱基_2_ 喹啉基）-1-(1-甲基乙基）-2-六氫吡畊酮； 4-(4-((一甲基胺甲醢基）(5-(4-嗎福淋基）_3_吡咬基）胺基）、 5,7-二氟-3-甲基-2-喳啉基）-Ν，Ν-二甲基-1，六氫吡畊羧醯胺； 149187-5 201111376 4-(5,7-二氟-3-甲基_4_((5普嗎福啉基）_3_p比啶基）_胺基）_2-喳 11林基）-1-乙基-2-六氫p比〇井酮； 4-(5,7-—氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3-吡啶基）_胺基）_2喹 p林基）-1-丙基-2-六氫ρ比啡酮； 4-(5,7-二I -3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基>3-p比啶基）_胺基）2喹 琳基）-1-(1-曱基乙基）_2_六氫吡畊酮； 4-(5,7-二氟各甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）·3_吡啶基）_胺基）2·喳 0林基）-Ν，Ν-二曱基-μ六氫说畊羧醯胺； 4-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）_3-吡啶基）_胺基）冬喹鲁 啦基）-Ν-甲基-1-六氫咕畊缓醯胺； 4 (5,7 一敗-3-曱基-4-((5-(4-嗎福ρ林基）_3·ρ比咬基）_胺基）_2_ρ套 琳基）-Ν-(1-曱基乙基）_ι_六氫吡畊羧醯胺； 4 (5,7 一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福1»林基）_3·ρ比σ定基）_胺基）_2_唆 ρ林基）-Ν-乙基-1-六氫ρ比ρ井缓醯胺； 5.7- 二氟-2-(2-曱氧基-4-吡啶基）-3-曱基_Ν-(5-(4-嗎福啉基）_3_ 吡咬基）-4-峻淋胺； 5’7-二氟-2-(4-((2-氟苯基）磺醯基）-ΐ·六氫吡畊基）_3_甲基_Ν_ · (5-(4-嗎福ρ林基）_3-ρ比咬基）-4-ρ奎p林胺； 5.7- —氟-2-(4-((3-1苯基）續醯基）-1_六氫ρ比啡基）各甲基 (5-(4-嗎福ρ林基）_3-Ρ比α定基）_4-4 ρ林胺； 5’7-一氣-2-(4-(1Η-_ °坐-2-基幾基）-1_六氩ρ比井基）曱基 (5-(4-嗎福ρ林基）-3_ρ比咬基）-4-ρ奎ρ林胺； 5,7~二氟-2-(5-氟基-2-(甲基續醯基）苯基）_3_曱基·Ν_(5_(4嗎 福淋基）-3-ρ比咬基）-4-11奎ρ林胺； 149187-5 -10- 201111376 5.7- —氟-2-(5-甲氧基-3-P比咬基）-3-曱基-N-(5-(4-嗎福淋基）_3_ 吡。定基）-4-喳琳胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-((2R)-2-甲基-1-六氫p比畊基）_N-(5-(4-嗎福 淋基）-3-p比σ定基）-4-峻》林胺； 5.7- —氟-3-曱基-2-((2S)-2-甲基-1-六氫吡畊基）_ν_(5-(4-嗎福 ρ林基）-3-ρ比σ定基）-4-峻啦胺； 5.7- —氟-3-曱基-2-((3R)-3-甲基-1-六氫吡啡基）_ν-(5-(4-嗎福 淋基）-3-p比咬基)-4-ρ奎淋胺； 5.7- 二氟-3-甲基-2-((3R)-3-甲基-4-(甲基磺醯基）-1_六氫吡畊 基）-N-(5-(4-嗎福淋基）冬?比咬基）_4^查P株胺； 5/7-二氟-3-甲基-2-((3S)-3-曱基-1-六氫吡畊基）-N-(5-(4-嗎福 p林基）-3-#b °定基）-4-p查ρ林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(2-((S)-曱基亞磺醯基）苯基）1(5-(4-嗎福 p林基）-3-吡。定基）-4-4琳胺； 5.7- 二氟-3-甲基-2-(2-(曱基磺醯基)-5-(三氟甲氧基）苯基）_N_ (5-(4-嗎福f林基)-3-p比咬基）_4_p奎p林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(2-(曱基磺醯基）苯基）-N-(5-(4-嗎福啉基）_ 3-p比α定基）-4·峻淋胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）-Ν-(5-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-3-ρ比 唆基Μ-4： 〇林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(4-((1-曱基乙基）績醯基）小六氫吡畊基）_ Ν-(5-(4-嗎福啉基)_3_吡啶基）斗喹啉胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(4-((2-曱基丙基)續醯基）-1-六氫吡啩基）_ Ν-(5-(4-嗎福琳基）_3_吡啶基）_4_喹啉胺； 149187-5 -11 - 201111376 5’7-二氟_3-甲基-2-(4-((5-甲基-2-呋喃基）羰基）-1-六氫吡畊 基）-Ν-(5-(4-嗎福Ρ林基）_3_ρ比咬基）_4_ρ奎ί林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(4-((6-曱基-3-吡啶基）幾基）-1-六氫吡畊 基）-N-(5-(4-嗎福淋基）_3_p比。定基奎琳胺； 5,7_二氟-3-曱基-2-(4-(1-曱基乙基）-1-六氩吡畊基）_n-(5-(4-嗎 福p林基）-3-吨咬基）-4-〇奎琳胺； 5,7_二氟-3-曱基-2-(4-(2-甲基丙醯基)小六氫P比畊基）_ν·(5-(4-嗎福'•林基）-3-p比咬基）-4-峻p林胺； 5.7- 一氟-3-甲基-2-(4-(甲基確醯基）-1-六氫p比畊基）_Ν_(5·(4_ _ 嗎福林基）_3_ρ比咬基）_4_ρ套u林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(4-曱基-1-六氫吡畊基）_ν_(5_(4_嗎福淋 基）-3-吡啶基）-4-+淋胺； 5’7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基-2-吡啶基）_Ν-(2-(曱基磺醯基）_5_ (4-嗎福淋基）苯基）_4-峻ρ林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(4-甲基-2-吡啶基）_Ν-(5-(4-嗎福啉基）_3_吡 。定基）-4-ρ套琳胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(4-嗎福淋基）_Ν_(5_(4_嗎福琳基）_3吡啶鲁 基）-4-^«奎Ρ林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-2-(5-曱基-2-(甲基磺醯基）苯基）_ν (5 (4嗎 福啉基>3-吡啶基）-4-喹啉胺； 5.7- 二氟冬甲基-2-(5-曱基-2-吡啶基）_Ν_(5_(4•嗎福啉基）3•吡 啶基）-4-喳啉胺； 5.7- 二氟-3-甲基-2-(6-曱基-3-吡啶基）·Ν_(5_(4_嗎福啉基）3吡 咬基）-4^查淋胺； 149187-5 -12- 201111376 5’7_—亂-3-曱基-4-((5-(4-嗎福w林基）-3-u比a定基）氧基）_2_(2_外匕 啶基）喹啉； 5.7- 二氟-3-甲基-N-(2-(4-(甲基磺醯基）苯基）·5_(4嗎福淋 基）-3-吡啶基）-2-(2-吡啶基）-4-喳啉胺； 5J-—氟-3-甲基-Ν-(2-(甲基續酿基）-5-(4-嗎福Ρ林基）_笨基）_2_ (2-(甲基磺醯基）苯基）-4-喳啉胺； 5.7- 二I -3-曱基-N-(5-((3R)-3-曱基-4-嗎福啉基）·2_(4_嗎福淋 基）-3-峨°定基）-2-(3-ρ比咬基）-4·ρ奎琳胺； 5.7- 二氟-3-甲基-N-(5-((3S)-3-甲基斗嗎福啉基）_2_(4_嗎福啉 基）-3-说β定基）-2-(3-p比咬基）-4-峻琳胺； 5.7- 二I -3-曱基-N-(5-(4-嗎福啉基）冬峨啶基）2 (1六氫说 畊基）-4-喳啉胺； 5.7- 二襄-3-曱基-N-(5-(4-嗎福琳基）_3·ρ比啶基）2 (2 (1_四氫吨 咯基）-4-吡啶基）-4-喳啉胺； 5，7_二氟各甲基-Ν-(5·(4-嗎福琳基）·3_ρ比啶基成㈣，3气唑 -5-基幾基)-1-六氫咐p井基）-4-唆ρ林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-N-(5-(4-嗎福啉基）_3_吡啶基）2 (4 (1，3嘮唑 -4-基幾基）-1-六氮p比哨基）-4-tf套p林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-N-(5-(4-嗎福啉基>3_吡啶基）2 (4 (2,2 2三 氟乙基)小六氫?比p井基奎p林胺； 5.7- 二氟-3-曱基-N-(5-(4-嗎福啉基)各峨啶基)_2_(4_(2·嘧啶基 羰基）-1-六氫吡畊基）-0奎琳胺； 5.7- 二敗-3-曱基-N-(5-(4-嗎福说其、q 6 # 细1f基）·3·吡啶基）-2-(4-(3-吡啶 基)-1-六氫峨p井基)-4-p奎淋胺； 149187-5 • 13， 201111376 5.7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎福啉基）_3_峨啶基）_2_(4_(3吡啶基 績醯基）-1-六氫p比p井基）-4-»1奎p林胺； 5.7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎福啉基»比啶基）_2_(4_(3_吡啶基 羰基)-1-六氫吡畊基）-4-4 胺； 5,7_二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎福啉基）_3_p比啶基）_2_(4_(4_嘧咬基 羰基）-1-六氫吡畊基）-4-喹B林胺； 5,7_二I -3-曱基-N-(5-(4-嗎福啉基»比啶基(苯磺醯 基）-1-六氫吡畊基）-4-喳啉胺； 5.7- 二氣-3-曱基-N-(5-(4-嗎福P林基）_3_?比咬基）_2_(φ(苯基叛 基）-1-六氮p比啡基）-4-17查琳胺； 5.7- 一氟-3-曱基-N-(5-(4-嗎福p林基)_3_p比〇定基）_2_(4_(四氫_2η· 哌喃-4-基羰基）-1-六氫吡畊基）-4-喳啉胺； 5.7- — H -3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福淋基）_3·ρ比。定基）_2_(4_苯基小六 氫吡畊基）-4-喹淋胺； 5J-—氟》-3-曱基~Ν-(5-(4-嗎福u林基）_3_^ 0定基）_2_(4_丙基小六 氫吡畊基）-4-喹啉胺； 5.7- 二氟-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福啉基）_3_ρ比啶基设分仏六氫吡 啶基）-3-吡啶基）-4-喹啉胺； 5.7- 二氟-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福啉基）—3_ρ比啶基ρκμ六氫吡 呼基）-3-ρ比。定基）-4-»奎ρ林胺； 5.7- 一鼠-3-甲基~Ν-(5-(4-嗎福》林基）·3_ρ比〇定基）_2_(6-(4-嗎福淋 基）-3-ρ比唆基）-4-峻淋胺； 5.7- 二氟-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福啉基）_3_ρ比啶基）_ν_(2,2,2-三氟 乙基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基）小六氫峨畊基)_4^查啦胺； 149187-5 -14- 201111376 5.7- 二氟-N-(2-(2-甲氧苯基）-5-(4-嗎福琳基）_3-p比咬基）各甲 基-2-(2-ρ比咬基）-4-p奎p林胺； 5.7- 二氟-N-(2-(4-甲氧基-2,6-二曱基苯基）-5-(4-嗎福啉基）_3_ 吡啶基）-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-<»奎啉胺； 5’7-二氟-1^-(2-(4-曱氧苯基）-5-(4-嗎福淋基）_3-11比11定基）_3_曱 基-2-(4-甲基-2-ρ比咬基）-4-p套淋胺； 5.7- 二氟-N-(2-(5-曱氧基-3-ρ比咬基）-5-(4-嗎福淋基）_苯基）_3_ 曱基-2-(2-p比咬基）-4-p奎p林胺； 5’7_二氟-N-(2-(6-曱氧基-3-p比。定基）-5-(4-嗎福淋基）_苯基）_3_ 曱基-2-(2-(甲基橫醯基）苯基)-4-+ p林胺； 5.7- 二氟-N-(2-(6-曱氧基-3-p比咬基）-5-(4-嗎福淋基）_笨基）_3_ 曱基-2-(4-甲基-2-p比咬基）-4-p奎林胺； 5.7- 一氟-N-(2-(6-甲氧基-3-p比咬基）-5-(4-嗎福淋基）_苯基）_3_ 甲基-2-(2-p比咬基)-4-t>奎琳胺； 5.7- 二氟-N-(4'-甲氧基-4-(4-嗎福淋基）-2-聯苯基）·3_曱基 -2-(2-?比°定基）-4-ρ奎琳胺； 5-氣基-3-曱基-Ν-(2-(甲基續醯基）-5-(4-嗎福p林基）_苯基）_2_ (2-1»比°定基）-4-峻淋胺； 7- 氣基-2-(2-亂基-5-頌基苯基）-3-曱基-Ν-(5-(4-嗎福ρ林基）_3_ p比咬基）-4-4 ρ林胺； 8- 氣基-3-曱基-2-(4-曱基-2-ρ比咬基）-Ν-(5-(4-嗎福啦基）-3-ρ比 咬基）-4-峻淋胺； 8-氣基-3-甲基-Ν-(5-(4-嗎福琳基）-3-吡啶基）-2-(2-吡啶基）-4- 唆琳胺； 149187-5 -15- 201111376 8氣N (2,5~— _4'嗎福啉基-3-吡啶基）_3_曱基_2·(4_曱基_2-吡 。定基)-4-4 p林胺； 8氯N (2,5-— _4-嗎福啉基_3_吡啶基）_5,7_二氟_3_曱基_2_(2_ p比咬基)-4-4：琳胺； 8氣N (2,5- — -4-嗎福啉基_3-吡啶基）_5_氟基_3_曱基_2 (2吡 。定基）-4-4 p林胺； 8-氯N (2’5-_ -4-嗎福啉基各吡啶基）7_氟基_3曱基以2吡 。定基）-“奎淋胺； 4-(5,7-一氟-3-甲基_4_((5_(4_嗎福啉基）_3_吡啶基）胺基）冬喳鲁 °林基）-1-六氫Ρ比叫·竣酸乙醋； (2R)-4-(5,7-:免_3_曱基_4_((5_(4_嗎福啉基）_n定基）胺基> 2-p套淋基）-2-曱基_1_六氫？比P井叛酸曱醋； (2S)-4-(5,7-二氟-3_曱基斗((5_(4_嗎福啉基）3吡啶基）胺基）_ 2-ρ|· η林基）-2-甲基-1-六氫p比p井致酸甲醋； (3R)-4-(5’7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基»比啶基）胺基）· 2-p奎淋基）-3-甲基-1-六氫p比V»井緩酸曱酉旨； 4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）胺基）_5 7二氟·3甲基_2鲁 喹淋基）-1-六氫吡畊羧酸甲酯； 4-(5,7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎福啉基）各吡啶基）胺基喹 啉基）-1-六氫吡畊羧酸曱酯； N-(2-(3-(二敗甲氧基）苯基）-5-(4-嗎福啉基）各吡啶基）5,7_二 氟-3-曱基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉胺； N-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5-(4-嗎福啉基）苯基）5,7二氟 -3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-喹啉胺； ^9187-5 201111376 N_(2-(4_(二氟甲氧基）苯基）-5-(4-嗎福啉基）各吡啶基）_5,7_二 亂-3- T基-2-(2-吡啶基）_4_喳啉胺； N-(2,5-二-3,6、二氫 _2H-哌喃 _4_基 _3_吡啶基）5,7 二氟 _3·甲基 -2-(2-吡啶基）-4-嗜淋胺； N_(2’5·二斗嗎福啉基-3-吡啶基）-2-(4-乙烯基-2-吡啶基）_5,7_ 二氟-3-曱基-4-咹啦胺； N-(2,5-二冰嗎福啉基-3-吡啶基）-2-(6-乙氧基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-4-嗜„林胺； N_(2,5_二_4_嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-2-(2-氟笨基）-3-曱 基-4-喹啉胺； N-(2’5-二嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-2-(2-曱氧基-4-吡 。定基)-3-曱基-4-嗜p林胺； N-(2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基）_5,7_二氟_2_(6_氟基·3_吡啶 基）-3-曱基-4-唆琳胺； N_(2,5_二_4·嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-2-(6-甲氧基-3-吡 φ 啶基>3-甲基-4-喳啉胺； N_(2,5·二-4'嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(1-甲基 -1H-吲哚斗基)_4_喳啉胺； N-(2,5_二·4_嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(1-曱基 -1Η-吲唑斗基）_4_峻啉胺； Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）·5,7-二氟-3-曱基-2-(2-吡畊 基)-4-P套Ρ林胺； 队(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-曱基 _4-(三氟曱基）苯基）_4-P套啉胺； 149187-5 -17- 201111376 N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-曱基 -4-p比。定基）-4-p查p林胺； N-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-曱基 -3-p》b。定基）-4-ρ奎p林胺， N-(2,5-.一 -4-嗎福 ρ林基-3-ρ比 σ定基）-5,7-二氣-3-曱基-2-(2-(1-六 氫吡畊基）-4-吡啶基）-4-喹胺； Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-(4-曱 基_1_六氮？比ρ井基）-4-ρ比α定基）-4-^ ρ林胺； Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(1-四· 氫ρ比π各基）-4-?比。定基）-4-<»查ρ林胺； Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(2-((S)-曱 基亞磺醯基）苯基）-4-喹啉胺； N-(2,5-二-4-嗎福ρ林基-3-p比α定基）-5,7-二敦-3-曱基-2-(3-?比。定 基）-4-ρ奎p林胺； Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基 -2-ρ比σ定基）-4-峻ρ林胺， Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-苯基® -2-ρ比。定基）-4-4 ρ林胺； Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基 -3-ρ比σ定基）-4-0查ρ林胺， Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(4-曱基 _1_六氮ρ比ρ井基）-4-ρ套ρ林胺， Ν-(2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基-2-(5-曱基 -2-(甲基磺醯基）苯基）-4-喹啉胺； 149187-5 -18- 201111376 ^-(2,5-一 嗎福p林基、3^比咬基）、5 7 -3-p比唆基）-4-峻啦胺； N-(2,5-—^ -4-嗎福琳基_3_u比咬基）_5 7 一 基）-3-p比咬基）-4·ρ查〃林胺； Ν-(2,5-^-4-嗎福 p林基-3-Ρ比咬基）_5 7 «* 確酿基）-3-p比咬基）-4-峻p林胺； N-(2,5-*— 嗎福淋基-3-p比咬基）_5 7 _ -3-吡啶基）-4-嗜淋胺； N-(2,5- 一 4-嗎福p林基_3-峨σ定基）·5 7 . 福ρ林基）-3-ρ比。定基）-4·ρ奎啦胺； Ν-(2,5--— -4-嗎福 ρ林基σ定基7 一 曱基）-3·ρ比咬基）-4-ρ套淋胺； Ν-(2,5->— 嗎福p林基_3·ρ比咬基）_5 7 氫吡啶基）-3-吡啶基）_4·喹u林胺； Ν-(2,5- 一 _4·嗎福 π林基 _3-ϊτ比咬基）·5 7_ 鼠口比ρ井基）_3-ρ比。定基）_4-峻淋胺； Ν-(2,5-« — _4-嗎福 ρ林基-3-ρ比咬基）_5 基-1-六氫吡畊基>3-扯啶基）冰+啉胺； Ν-(2,5-二-4-嗎福淋基各咐σ定基）_5,7· 基小六氫吡啶基）_3_吡啶基>4·喹啉胺； Ν-(2,5-二-4·嗎福 ρ林基-3-ρ比。定基）_5,7_. 氫峨略基)-3-吨咬基)_4-邊α林胺·， Ν-(2,5-二4-嗎福啉基_3_吡啶基）_6,8__ 基Μ-喳啉胺； 149187-5 氟、3·曱基-2-(5-曱基 氟'3-曱基-2-(5-(曱硫 曱基-2-(5-(曱基 氟'3-曱基·2-(6-曱基 氣、3-甲基-2-(6-(4-嗎 氟'3-曱基_2-(6-(三氟 '氣'3-甲基-2-(6-(1-六 -1-3-甲基-2-(6-(1-六 '氟-3-甲基-2-(6-(4-甲 、氣-3-甲基-2-(6-(4-甲 ~ 氟-3-甲基-2-(6-(1-四 •氟~3-甲基-2-(2-吡啶 •19- 201111376 N-(2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基）_7_氟基_2_(2_氟基_5_硝基笨 基）-3-甲基-4-喹啉胺； N-(2,5-二-4-嗎福啉基·3·吡啶基）_7_氟基_3 (1_曱基乙基）·2_屮 甲基-2-ρ比咬基）-4-4:淋胺； 义(2,5-二-4-嗎福啉基冬吡啶基）7氟基_3曱基·2识曱基 績醢基）-5-确基苯基)-4-u查Ρ林胺； N-(2,5-二-4-嗎福啉基_3_吡啶基氟基各曱基_2 (4曱基_2_ 吡啶基）-4-喳啉胺； N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）_3_甲基_2 (2吡啶基）17峰啶斗_ 胺； N-(2,5-二-4-嗎福啉基苯基）·3_甲基·2 (2吡啶基喑啶-4_ 胺； Ν-(2-氯基-5-(4-嗎福啉基）各吡啶基）_5,7_二氟-3-曱基-2-(2-吡 啶基）-4-喹啉胺； Ν-(5-(2-胺基-4-嘧啶基）-3-吡啶基）_5,7_二氟-3-曱基-2-(4-曱基 -2-ρ比咬基）-4->»套淋胺； Ν-(5-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基· -2-(2-(曱基續酿基）苯基）-4-ρ奎V»林胺； Ν-(5-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-甲基 -2-(4-嗎福啉基）-4-喳啉胺； Ν-(5-(3,6-二氮-2Η-哌喃-4-基）-3-吡啶基）-5,7-二氟-3-曱基 -2-(4-曱基-2-ρ比咬基）-4-ρ奎ρ林胺； Ν-(5,7-二氟-3-甲基-2-(2-(曱基磺醯基）苯基）-4-喹啉基）-6匕曱 氧基-5-(4-嗎福啉基）-2,3'-聯吡啶-3-胺； 149187-5 -20- 201111376 N-(5,7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）_4-喹啉基）_2,2,2_三氟 _n_(5l 甲氧基-5_(4_嗎福p林基）_2,3'-聯咐σ定各基）_乙醯胺； 义(5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基）_4·喳啉基）_2，_曱氧基_5_(4· 嗎福ρ林基）-2,3'-聯ρ比。定-3-胺； Ν-(5,7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）-4-峻啉基）_2，_曱氧基_5_(4_ 嗎福〇林基）-2,4'-聯ρ比咬-3-胺； 队(5’7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）_4_喳啉基）_3，_曱氧基_5_(4_ 嗎福ρ林基）-2,4'-聯？比。定-3-胺； Ν-(5,7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）_4_喹啉基）_5，_氟基_2,曱氧 基-5-(4-嗎福啉基）_2,4’_聯吡啶-3-胺； Ν-(5’7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基）_4_喳啉基）_5，_甲氧基_5_(4· 嗎福Ρ林基）-2,3'-聯Ρ比α定-3-胺； Ν-(5,7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基）-4-喳啉基）_6，_乙氧基_5·(4_ 嗎福<»林基）-2,3'-聯ρ比β定-3-胺； Ν-(5,7-二氟-3-曱基-2-(2-吡啶基）_4_喳啉基）_6，_曱氧基_5_(4_ 嗎福啉基）-2,3'-聯吡啶-3-胺； ]^(5,7-一氣-3-曱基-2-(3-口比11定基）-4-1>奎淋基）_2,2,2-三氣-；^-(5-(4-嗎福啦基）_3_吡啶基）乙醯胺； Ν·(5,7-二氟-3·曱基-2-(4-甲基-2-吡啶基）_4_喹啉基）_6，_曱氧 基-5-(4-嗎福啉基）-2,3，-聯吡啶-3-胺； Ν-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基»比啶基胺基）2_喹 ρ林基）甘胺酸； Ν·(8-氯基-3-甲基-2-(4-曱基-2-ρ比。定基）_4_Ρ奎淋基）_5'_甲氧基 -5-(4-嗎福啉基）-2,3·-聯吡啶-3-胺； 149187-5 -21 · 201111376 (2R)-4-(5,7-二氣-3-曱基-4-((5-(4-嗎福琳基）-3-p比。定基）胺基）· 2-»奎淋基）-2-曱基-1-六氫p比畊羧酸第三_丁酯； (2S)-4-(5,7-二氣-3-曱基-4-((5-(4-嗎福p林基）-3-ρ比咬基）胺基）_ 2-口奎淋基）_2_曱基小六氫π比ρ井緩酸第三_丁酯； (3S)-4-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福琳基）_3_p比咬基）胺基）_ 2-口奎琳基）-3-曱基-1-六氫吡畊羧酸第三-丁酯； 1-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-吡啶基）胺基 啉基）-L-脯胺酸第三-丁酯； 1-(5,7-一氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福》林基）-3-P比。定基）胺基）奎 11 林基）-D-脯胺酸第三-丁酯； 4-(4-((2,5-二-4-嗎福啉基-3-吡啶基）胺基）_5,7_二氟-3-曱基_2· p奎11 林基）-1-六氫吡畊羧酸第三-丁酯；或 4-(5,7-二氟-3-曱基-4-((5-(4-嗎福啉基）-3-吡啶基）胺基）_2_喹 淋基）-1-六氫吡畊羧酸第三-丁酯；或其任何藥學上可接受 之鹽。 3. 如請求項1之化合物，其係用於治療風濕性關節炎、關節 黏連脊椎炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬、炎性疾 病與自身免疫疾病、炎性腸病症、炎性眼疾、炎性或不安 定膀胱病症 '具有炎性成份之皮膚病苦、慢性炎性症狀' 自身免疫疾病、系統性狼瘡紅斑病（SLE)、重症肌無力、風 濕性關節炎、急性散佈性腦脊髓炎、原發性血小板減少紫 癜病、多發性硬化、Sj〇egren氏徵候簇與自身免疫溶血性貧 血、過敏性症狀或過敏性。 4. 如請求項1之化合物，其係用於治療藉由pll〇<5活性所媒 149187-5 -22- 201111376 介、依賴該活性或與其有關聯之癌症。 5. —種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，及藥學上 可接受之稀釋劑或載劑。
    149187-5 •23- 201111376 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (R6jV1 丫R8r3AJ^y
    149187-1
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